Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Gilenya (fingolimod hydrochloride) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L04AA27

Updated on site: 07-Oct-2017

Ime zdravilaGilenya
ATC kodaL04AA27
Substancafingolimod hydrochloride
ProizvajalecNovartis Europharm Ltd

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

GILENYA 0,5 mg trde kapsule

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena trda kapsula vsebuje 0,5 mg fingolimoda (v obliki klorida).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula

Kapsula velikosti 16 mm s svetlo rumenim neprozornim pokrovčkom in z belim neprozornim telesom ter z oznako ”FTY0.5 mg”, natisnjeno s črnim barvilom na pokrovčku, in z dvema radialnima obročema, natisnjenima z rumenim barvilom na telesu kapsule.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Gilenya je indicirano kot samostojna terapija, ki spreminja potek bolezni pri zelo aktivni recidivno-remitentni multipli sklerozi, za naslednji skupini odraslih bolnikov:

-bolniki z zelo aktivno boleznijo kljub celotnemu in ustreznemu poteku zdravljenja z najmanj enim zdravilom, ki spreminja potek bolezni (za izjeme in podatke o vmesnih obdobjih brez zdravljenja glejte poglavji 4.4 in 5.1).

ali

-bolniki s hitro razvijajočo se hudo recidivno remitentno multiplo sklerozo, opredeljeno z dvema ali več zagoni, ki bolnika onesposobijo, v enem letu in z eno ali več lezijami, ki so pri magnetno resonančnem slikanju možganov vidne po okrepitvi z gadolinijem, ali znatnim povečanjem površine lezij T2 v primerjavi s predhodnim nedavnim magnetno resonančnim slikanjem.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje sme uvesti in nadzorovati samo zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem multiple skleroze.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila Gilenya je ena 0,5-miligramska kapsula, ki jo bolnik vzame peroralno enkrat na dan. Zdravilo Gilenya je mogoče jemati s hrano ali brez nje.

Enak postopek spremljanja kot ob prvi uvedbi zdravljenja je priporočen v primeru, da je bilo zdravljenje prekinjeno:

za 1 dan ali več v prvih 2 tednih zdravljenja,

za več kot 7 dni v 3. in 4. tednu zdravljenja,

za več kot 2 tedna po prvem mesecu zdravljenja.

Če je prekinitev zdravljenja krajša od zgoraj navedenih, je treba z zdravljenjem nadaljevati z naslednjim odmerkom po načrtovanem razporedu (glejte poglavje 4.4).

Posebne skupine bolnikov

Starejši ljudje

Pri bolnikih, ki so stari 65 let ali več, je pri uporabi zdravila Gilenya potrebna previdnost zaradi nezadostnih podatkov o varnosti in učinkovitosti zdravila (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic

V osnovnih študijah multiple skleroze zdravila Gilenya niso proučevali pri bolnikih z okvaro ledvic. Na podlagi rezultatov študij klinične farmakologije pri bolnikih z blago do hudo okvaro ledvic prilagajanje odmerkov ni potrebno.

Okvara jeter

Bolniki s hudo okvaro jeter (Child-Pugh stopnje C) zdravila Gilenya ne smejo uporabljati (glejte poglavje 4.3). Čeprav pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter ni potrebno prilagajanje odmerkov, je pri uvajanju zdravila tem bolnikom potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Bolniki s sladkorno boleznijo

Zdravila Gilenya niso proučevali pri bolnikih z multiplo sklerozo, ki imajo sočasno tudi sladkorno bolezen. Pri teh bolnikih je potrebna previdnost pri uporabi zdravila Gilenya zaradi možnosti povečanja tveganja za makularni edem (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Pri teh bolnikih je treba izvajati redne oftalmološke preglede za odkrivanje morebitnega makularnega edema.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Gilenya pri otrocih, starih od 0 do 18 let, še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

4.3Kontraindikacije

Ugotovljen sindrom imunske pomanjkljivosti.

Bolniki s povečanim tveganjem za oportunistične okužbe, vključno z bolniki z oslabljenim imunskim odzivom (tudi bolniki, ki v tem času prejemajo imunosupresivna zdravila ali imajo oslabljen imunski odziv zaradi predhodnega zdravljenja).

Aktivne hude okužbe, aktivne kronične okužbe (hepatitis, tuberkuloza). Ugotovljena aktivna maligna bolezen.

Huda okvara jeter (Child-Pugh stopnje C).

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bradiaritmija

Uvedba zdravila Gilenya povzroči prehodno znižanje srčne frekvence, lahko pa je povezana tudi z upočasnitvijo atrioventrikularnega prevajanja, kar vključuje tudi posamezna poročila o pojavljanju prehodnega kompletnega atrioventrikularnega bloka, ki spontano izzveni (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Srčna frekvenca se začne zniževati v eni uri po prejemu prvega odmerka, njeno znižanje pa je največje v prvih 6 urah. Ta učinek po odmerjanju traja tudi v naslednjih dneh, čeprav je običajno manj izražen in običajno v naslednjih tednih oslabi. Ob nadaljevanju zdravljenja se povprečje srčne frekvence v enem mesecu vrne na vrednost blizu izhodiščne, vendar se lahko zgodi, da se pri

posameznih bolnikih srčna frekvenca do konca prvega meseca ne vrne na izhodiščno vrednost. Motnje prevajanja so bile praviloma prehodne in brez simptomov. Običajno zaradi njih ni bilo potrebno zdravljenje, izzvenele pa so v prvih 24 urah zdravljenja. Znižanje srčne frekvence, ki jo povzroči fingolimod, je po potrebi mogoče odpravljati s parenteralnimi odmerki atropina ali izoprenalina.

Vsem bolnikom je treba pred prejemom prvega odmerka zdravila Gilenya in 6 ur po njem posneti EKG in izmeriti krvni tlak .Vse bolnike je treba v obdobju teh 6 ur spremljati glede znakov in simptomov bradikardije in jim vsako uro izmeriti krvni tlak in srčno frekvenco. V navedenem 6-urnem obdobju je priporočeno neprekinjeno spremljanje EKG (v realnem času).

Če pride do simptomov bradiaritmije po odmerjanju, je treba začeti z ustreznim kliničnim zdravljenjem in bolnika spremljati, dokler simptomi ne izzvenijo. Če bolnik v času spremljanja po prvem odmerku potrebuje farmakološke ukrepe, ga je treba v zdravstveni ustanovi zadržati na spremljanju še preko noči in po prejemu drugega odmerka zdravila Gilenya ponoviti enak postopek spremljanja kot po prvem odmerku.

Če srčna frekvenca po 6 urah doseže najnižjo vrednost po prejemu prvega odmerka (kar kaže, da še ni prišlo do največjega farmakodinamičnega učinka na srce), je treba spremljanje bolnika podaljšati za najmanj 2 uri in do zvišanja srčne frekvence. Tudi v primeru, da je srčna frekvenca po 6 urah še vedno nižja od 45 utripov na minuto ali posnetek EKG kaže, da je na novo prišlo do atrioventrikularnega bloka druge ali višje stopnje ali da traja interval QTc ≥500 msec, je treba spremljanje bolnika podaljšati (najmanj preko noči), dokler ugotovljene motnje ne izzvenijo. Če kadarkoli pride do atrioventrikularnega bloka tretje stopnje, je prav tako treba podaljšati spremljanje bolnika (najmanj preko noči).

Pri bolnikih, ki so prejemali fingolimod, so poročali o zelo redkih primerih inverzije vala T. Če pride do inverzije vala T, mora zdravnik, ki predpisuje zdravilo, preveriti, da bolnik nima hkrati tudi znakov ali simptomov ishemije miokarda. Če obstaja sum na ishemijo miokarda, se je treba posvetovati s kardiologom.

Bolniki z atrioventrikularnim blokom druge stopnje Mobitz tipa II ali z atrioventrikularnim blokom višje stopnje, s sindromom bolnega sinusnega vozla ali s sinuatrialnim blokom, bolniki z anamnezo simptomatske bradikardije ali rekurentne sinkope in bolniki s pomembnim podaljšanjem intervala QT (z intervalom QTc, ki traja >470 msec pri ženskah oziroma >450 msec pri moških) naj ne uporabljajo zdravila Gilenya zaradi tveganja za resne motnje srčnega ritma. Bolniki z ugotovljeno ishemično boleznijo srca (kar vključuje tudi angino pektoris), s cerebrovaskularno boleznijo, z anamnezo miokardnega infarkta, s kongestivnim srčnim popuščanjem, z anamnezo zastoja srca, z neurejeno hipertenzijo ali s hudo obliko apneje v spanju slabo prenašajo pomembno bradikardijo, naj zato ne uporabljajo zdravila Gilenya. Pri takih bolniki lahko pride zdravljenje z zdravilom Gilenya v poštev samo v primeru, da pričakovane koristi zdravljenja presegajo potencialna tveganja. Pri tem se je treba pred začetkom zdravljenja posvetovati s kardiologom glede ustreznega spremljanja bolnika ob uvedbi zdravljenja, priporočeno je podaljšanje spremljanja bolnika najmanj preko noči (glejte tudi

poglavje 4.5).

Uporabe zdravila Gilenya niso proučevali pri bolnikih z aritmijami, pri katerih bi bilo potrebno zdravljenje z antiaritmiki razreda Ia (na primer s kinidinom ali z dizopiramidom) ali razreda III (na primer z amiodaronom ali s sotalolom). Antiaritmike razredov Ia in III pri bolnikih z bradikardijo povezujejo s primeri torsades de pointes. Ker uvedba zdravila Gilenya povzroča znižanje srčne frekvence, se ga ne sme uporabljati sočasno z navedenimi zdravili.

Izkušenj z uporabo zdravila Gilenya pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zaviralce adrenergičnih receptorjev beta, zaviralce kalcijevih kanalčkov, ki znižujejo srčno frekvenco (kot sta verapamil ali diltiazem), ali druga zdravila, ki lahko znižajo srčno frekvenco (na primer ivabradin, digoksin, zaviralce holinesteraze ali pilokarpin), je malo. Ker je uvedba zdravila Gilenya povezana tudi z znižanjem srčne frekvence (glejte tudi poglavje 4.8, Bradiaritmija), lahko pri sočasni uporabi navedenih učinkovin v času uvajanja zdravila Gilenya pride do hude bradikardije in srčnega bloka.

Bolnikom, ki se že zdravijo z navedenimi učinkovinami, se zaradi možnosti aditivnega učinka na srčno frekvenco zdravila Gilenya ne sme uvesti (glejte tudi poglavje 4.5). Pri teh bolnikih lahko pride zdravljenje z zdravilom Gilenya v poštev samo v primeru, da pričakovane koristi presegajo potencialna tveganja. Če je pri bolniku predvideno zdravljenje z zdravilom Gilenya, se je treba pred začetkom zdravljenja posvetovati s kardiologom glede zamenjave navedenih zdravil za druga zdravila, ki ne znižujejo srčne frekvence. Če zdravila, ki znižuje srčno frekvenco, ni mogoče ukiniti, se je treba s kardiologom posvetovati glede ustreznega spremljanja bolnika po prvem odmerjanju, pri čemer je priporočeno spremljanje bolnika najmanj preko noči (glejte tudi poglavje 4.5).

Pri ponovni uvedbi zdravila Gilenya lahko spet pride do učinkov na srčno frekvenco in atrioventrikularno prevajanje, kar je odvisno od trajanja prekinitve in časa od začetka zdravljenja z zdravilom Gilenya. Enak postopek spremljanja kot ob prvi uvedbi zdravljenja je priporočen v primeru, da je bilo zdravljenje prekinjeno:

za 1 dan ali več v prvih 2 tednih zdravljenja,

za več kot 7 dni v 3. in 4. tednu zdravljenja,

za več kot 2 tedna po prvem mesecu zdravljenja.

Če je prekinitev zdravljenja krajša od zgoraj navedenih, je treba z zdravljenjem nadaljevati z naslednjim odmerkom po načrtovanem razporedu.

Interval QT

V podrobni študiji intervala QT z odmerki 1,25 oziroma 2,5 mg fingolimoda je v stacionarnem stanju v času, ko je bil še vedno prisoten negativni kronotropni učinek zdravila, zdravljenje s fingolimodom povzročilo podaljšanje intervala QTcI (individualno korigiranega intervala QT) z zgornjo mejo 90- odstotnega intervala zaupanja ≤13,0 ms. Povezava med fingolimodom in odzivom s podaljšanjem intervala QTcI ni odvisna od višine odmerka ali izpostavljenosti zdravilu. Ni zanesljivih znakov, da bi se zaradi zdravljenja s fingolimodom povečala pogostnost izrednih dolžin intervala QtcI (QtcI outliers), in sicer niti absolutnih niti glede na izhodiščno vrednost.

Klinični pomen te ugotovitve ni znan. V študijah multiple skleroze niso opažali klinično pomembnega vpliva na podaljšanje intervala QT, vendar v klinične študije niso bili vključeni bolniki s povečanim tveganjem za podaljšanje intervala QT.

Pri bolnikih s pomembnimi dejavniki tveganja, na primer s hipokaliemijo ali s prirojenim podaljšanjem intervala QT), se je najbolje izogibati sočasni uporabi zdravil, ki lahko podaljšajo interval QTc.

Okužbe

Bistven farmakodinamičen učinek zdravila Gilenya je od odmerka odvisno znižanje števila perifernih limfocitov na 20-30 % izhodiščne vrednosti. Do tega pride zaradi reverzibilne sekvestracije limfocitov v limfatičnem tkivu (glejte poglavje 5.1).

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Gilenya je treba pridobiti nedaven (kar pomeni iz obdobja zadnjih 6 mesecev oziroma po prekinitvi predhodnega zdravljenja) izvid hemograma (kompletne krvne slike). Hemogram je priporočeno pregledovati periodično med zdravljenjem, in sicer po

3 mesecih, nato pa najmanj enkrat na leto, ter v primeru znakov okužbe. Če je pri bolniku potrjeno absolutno število limfocitov <0,2x109/l, je treba zdravljenje prekiniti do normalizacije, ker so v kliničnih študijah pri bolnikih z absolutnim številom limfocitov <0,2x109/l prekinili zdravljenje s fingolimodom.

Pri bolnikih s hudo okužbo je treba zdravljenje z zdravilom Gilenya odložiti do ozdravitve.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Gilenya je treba pri bolnikih oceniti, ali so imuni na virus noric. Za bolnike, pri katerih anamneze noric ni potrdil zdravstveni strokovnjak oziroma nimajo dokumentacije o opravljenem celotnem cepljenju proti virusu noric, je priporočeno, da opravijo testiranje na prisotnost protiteles proti virusu varicella-zoster pred začetkom zdravljenja z zdravilom Gilenya. Pri bolnikih, ki nimajo prisotnih protiteles proti virusu noric, je priporočeno celotno

cepljenje s cepivom proti noricam pred začetkom zdravljenja z zdravilom Gilenya (glejte poglavje 4.8). Začetek zdravljenja z zdravilom Gilenya je treba odložiti še za en mesec, da lahko cepljenje začne učinkovati v celoti.

Učinki zdravila Gilenya na imunski sistem lahko povečajo tveganje za okužbe, tudi za oportunistične (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih z znaki okužbe v času zdravljenja so potrebni učinkoviti diagnostični in terapevtski ukrepi. Bolnikom, ki prejemajo zdravilo Gilenya, je treba naročiti, da v času zdravljenja obvestijo svojega zdravnika, če opazijo simptome okužbe.

Če pride do resne okužbe, je treba razmisliti o začasni prekinitvi jemanja zdravila Gilenya, pred ponovno uvedbo zdravila pa je treba pretehtati razmerje med koristmi in tveganji zdravljenja.

V okviru izkušenj po prihodu zdravila na trg so poročali o primerih kriptokoknega meningitisa, ki je glivična okužba, in sicer po približno 2 do 3 letih zdravljenja, čeprav ni točno znano, za kakšno vrsto povezanosti s trajanjem zdravljenja gre (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih s simptomi in znaki, ki lahko pomenijo kriptokokni meningitis (na primer glavobol s pridruženimi psihičnimi spremembami, kot so zmedenost, halucinacije in/ali osebnostne spremembe), je treba takoj uvesti diagnostično obravnavo. Če je postavljena diagnoza kriptokoknega meningitisa, je treba odmerjanje fingolimoda prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. V primeru, da bi bila pri bolniku smiselna ponovna uvedba fingolimoda, je potreben multidisciplinaren pristop (posvet s specialistom infektologom).

Po izdaji dovoljenja za promet z zdravilom so pri zdravljenju s fingolimodom poročali o progresivni multifokalni levkoencefalopatiji (PML) (glejte poglavje 4.8). PML je oportunistična okužba, ki jo povzroča virus John-Cunningham (virus JC) in je lahko smrtna ali povzroči hudo invalidnost. Primeri PML so se pojavljali po približno 2 do 3 letih samostojnega zdravljenja brez predhodne izpostavljenosti natalizumabu, čeprav ni točno znano, za kakšno vrsto povezanosti s trajanjem zdravljenja gre. Primeri PML so se pojavljali tudi pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z natalizumabom, za katerega je znano, da je povezan s PML. PML se lahko razvije samo v primeru okužbe z virusom JC. Pri izvajanju testa za določanje prisotnosti protiteles proti virusu JC je treba upoštevati, da vpliva limfopenije na točnost tega testiranja pri bolnikih, ki se zdravijo s fingolimodom, niso proučili. Poleg tega je treba opozoriti, da negativen izvid tega testa ne izključuje možnosti naknadne okužbe z virusom JC. Pred začetkom zdravljenja s fingolimodom je potrebno opraviti magnetnoresonančno (MR) slikanje (običajno v roku 3 mesecev) za primerjavo s kasnejšimi izvidi. Zdravniki morajo biti med rednim MR slikanjem (v skladu z nacionalnimi in lokalnimi priporočili) pozorni na lezije, ki bi lahko bile znak PML. Pri bolnikih z oceno povečanega tveganja za PML je MR slikanja mogoče opravljati tudi v okviru intenzivnejšega spremljanja bolnika. Če obstaja sum na PML, je treba pri bolniku takoj opraviti diagnostično MR slikanje, zdravljenje s fingolimodom pa prekiniti do izključitve možnosti, da gre za PML.

Po prekinitvi zdravljenja lahko izločanje fingolimoda traja tudi do dva meseca in v tem času je še vedno potrebno pozorno spremljati bolnike glede morebitnih okužb. Bolnikom je treba naročiti, naj obvestijo svojega zdravnika, če v največ 2 mesecih po prekinitvi jemanja fingolimoda opazijo simptome okužbe.

Makularni edem

Pri 0,5 % bolnikov, ki so jemali fingolimod 0,5 mg, so opisovali makularni edem s simptomi motenj vida ali brez njih, do česar je prišlo večinoma v prvih 3-4 mesecih zdravljenja (glejte poglavje 4.8). Zaradi tega je 3-4 mesece po začetku zdravljenja priporočeno opraviti oftalmološki pregled. Če bolnik kadarkoli v času zdravljenja toži o motnjah vida, mu je treba pregledati očesno ozadje, vključno z makulo.

Pri bolnikih z anamnezo uveitisa in pri tistih s sladkorno boleznijo je tveganje za makularni edem povečano (glejte poglavje 4.8). Zdravila Gilenya niso proučevali pri bolnikih z multiplo sklerozo in s sočasno sladkorno boleznijo. Za bolnike z multiplo sklerozo in s sočasno sladkorno boleznijo ali z anamnezo uveitisa je priporočeno, da opravijo oftalmološki pregled pred začetkom zdravljenja, v času zdravljenja pa hodijo na kontrolne preglede.

Nadaljevanja zdravljenja z zdravilom Gilenya pri bolnikih z makularnim edemom niso ocenjevali. Če pri bolniku pride do makularnega edema, je priporočena prekinitev zdravljenja z zdravilom Gilenya. Pri odločanju glede ponovne uvedbe zdravljenja z zdravilom Gilenya po izzvenetju makularnega edema je treba upoštevati možne koristi in tveganja za posameznega bolnika.

Jetrna funkcija

Pri bolnikih z multiplo sklerozo, ki so prejemali zdravilo Gilenya, so poročali o zvišanih vrednostih jetrnih encimov, zlasti alanin- aminotransferaze (ALT), pa tudi gama-glutamiltransferaze (GGT) in aspartat-aminotransferaze (AST). V kliničnih študijah je do zvišanja vrednosti alanin-aminotransferaze na trikratnik zgornje meje normalnih vrednosti (ZMN) ali več prišlo pri 8,0 % bolnikov, ki so prejemali fingolimod 0,5 mg, v primerjavi z 1,9 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Do zvišanja na 5-kratno vrednost ZMN je prišlo pri 1,8 % bolnikov s fingolimodom in pri 0,9 % bolnikov s placebom. V kliničnih študijah so jemanje fingolimoda prekinili, če je zvišanje preseglo 5-kratno vrednost ZMN. Po ponovni uvedbi zdravila je pri nekaterih bolnikih prišlo do ponovnega zvišanja vrednosti jetrnih aminotransferaz, kar potrjuje vzročno povezanost s

fingolimodom. V kliničnih študijah je do zvišanja vrednosti aminotransferaz prihajalo kadarkoli med zdravljenjem, v večini primerov pa v prvih 12 mesecih. Vrednosti aminotransferaz v serumu so se normalizirale v približno 2 mesecih po prekinitvi zdravljenja s fingolimodom.

Uporabe zdravila Gilenya niso proučevali pri bolnikih z že prisotno hudo okvaro jeter (Child-Pugh stopnje C) in ti bolniki zdravila ne smejo uporabljati (glejte poglavje 4.3).

Zaradi imunosupresivnega delovanja fingolimoda je treba pri bolnikih z aktivnim virusnim hepatitisom zdravljenje odložiti do ozdravitve.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Gilenya je treba pridobiti nedavne podatke o vrednostih aminotransferaz in bilirubina (v času zadnjih 6 mesecev). Če bolnik nima kliničnih simptomov, je treba koncentracije jetrnih aminotransferaz določiti po 1, 3, 6, 9 in 12 mesecih zdravljenja in periodično tudi kasneje. Če se koncentracije jetrnih aminotransferaz zvišajo nad 5-kratno vrednost

ZMN, je treba uvesti pogostejše preiskave, vključno z določanjem vrednosti bilirubina in alkalne fosfataze (AF) v serumu. Če ponovna preiskava potrdi koncentracije jetrnih aminotransferaz nad 5- kratno vrednostjo ZMN, je treba zdravljenje z zdravilom Gilenya prekiniti in ga ponovno uvesti šele po tem, ko se vrednosti jetrnih aminotransferaz normalizirajo.

Bolnikom, pri katerih pride do simptomov, ki kažejo na jetrno disfunkcijo, na primer do nepojasnjene navzee, bruhanja, bolečin v trebuhu, utrujenosti, anoreksije ali ikterusa in/ali temno obarvanega urina, je treba določiti vrednosti jetrnih encimov in prekiniti zdravljenje z zdravilom Gilenya, če izvidi potrdijo pomembno okvaro jeter (na primer zvišanje vrednosti jetrnih aminotransferaz na več kot 5-kratno vrednost ZMN in/ali zvišanje vrednosti bilirubina v serumu). Zdravljenje je bolniku mogoče ponovno uvesti v primeru, da pri njem odkrijejo drug vzrok okvare jeter in korist pri ponovni uvedbi zdravljenja presega tveganje za ponovitev okvare jeter.

Čeprav ni podatkov, ki bi pri bolnikih z že prisotno boleznijo jeter potrjevali povečano tveganje za zvišanje vrednosti testov jetrne funkcije v času jemanja zdravila Gilenya, je pri uporabi zdravila

Gilenya pri bolnikih z anamnezo pomembne bolezni jeter potrebna previdnost.

Vpliv na rezultate seroloških testov

Fingolimod znižuje število limfocitov v krvi tako, da se ti prerazporedijo v sekundarne limfatične organe, zato pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Gilenya, določanja števila limfocitov v periferni krvi ni mogoče uporabljati za oceno stanja posameznih podskupin limfocitov. Zaradi znižanega števila cirkulirajočih limfocitov je za laboratorijske preiskave, ki vključujejo uporabo cirkulirajočih mononuklearnih celic, potrebna večja količina krvi.

Vpliv na krvni tlak

V klinične študije pred prihodom zdravila Gilenya na trg niso vključevali bolnikov, ki so imeli neurejeno hipertenzijo kljub jemanju zdravil, zato je potrebna posebna pozornost pri bolnikih, ki imajo neurejeno hipertenzijo in jemljejo zdravilo Gilenya.

V kliničnih študijah multiple skleroze je pri bolnikih, ki so prejemali fingolimod 0,5 mg prišlo do zvišanja sistoličnega krvnega tlaka v povprečju za 3 mmHg, diastoličnega krvnega tlaka pa približno za 1 mmHg. Zvišanje krvnega tlaka so prvič opazili približno 1 mesec po začetku zdravljenja, z nadaljevanjem zdravljenja pa se je ohranjalo. V dvoletni, s placebom kontrolirani študiji so med neželenimi učinki poročali o hipertenziji pri 6,5 % bolnikov, ki so prejemali fingolimod 0,5 mg, in pri 3,3 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Iz tega razloga je treba med zdravljenjem z zdravilom Gilenya redno meriti krvni tlak.

Vpliv na dihanje

Pri zdravljenju z zdravilom Gilenya so opažali rahlo od odmerka odvisno zmanjšanje vrednosti forsiranega ekspiracijskega volumna v prvi sekundi (FEV1) in difuzijske kapacitete pljuč za ogljikov monoksid (CO). Navedeni vpliv so opažali že v 1. mesecu zdravljenja, kasneje je ostajal stabilen. Pri uporabi zdravila Gilenya pri bolnikih s hudo boleznijo dihal, s pljučno fibrozo ali s kronično obstruktivno pljučno boleznijo je potrebna previdnost (glejte tudi poglavje 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

V kliničnih študijah in po prihodu zdravila na trg so pri uporabi odmerka 0,5 mg poročali o redkih primerih sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (glejte poglavje 4.8). Simptomi, o katerih so poročali, vključujejo hud glavobol z nenadnim začetkom, navzeo, bruhanje, spremenjeno duševno stanje, motnje vida in epileptične napade. Simptomi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije so običajno reverzibilni, lahko pa se razvijejo v ishemično možgansko kap ali možgansko krvavitev. Če diagnoza ni postavljena pravočasno in se z zdravljenjem ne začne dovolj hitro, lahko pride do trajnih nevroloških posledic. Pri sumu na sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije je treba zdravljenje z zdravilom Gilenya prekiniti.

Predhodno zdravljenje z imunosupresivnimi ali imunomodulatornimi zdravili

Pri bolnikih, ki so na jemanje zdravila Gilenya prešli z zdravljenja s teriflunomidom, dimetil fumaratom ali alemtuzumabom, niso opravili nobenih študij za oceno učinkovitosti in varnosti zdravila Gilenya. Pri prehajanju na zdravilo Gilenya z zdravljenja z drugim zdravilom, ki spreminja potek bolezni, je treba upoštevati razpolovni čas in način delovanja tega zdravila, da ne bi pri prišlo do aditivnega delovanja na imunski sistem in da bi hkrati kar najbolj zmanjšali tveganje za reaktivacijo bolezni. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Gilenya je priporočljivo pregledati kompletno krvno sliko in se tako prepričati, da je učinek predhodnega zdravila na imunski sistem (torej citopenija) že izzvenel.

Zdravljenje z zdravilom Gilenya je običajno mogoče začeti takoj po prekinitvi zdravljenja z interferonom oziroma z glatiramer acetatom,

Pri prehodu z dimetil fumarata mora biti vmesno obdobje brez zdravljenja dovolj dolgo, da se hemogram normalizira pred začetkom zdravljenja z zdravilom Gilenya.

Zaradi dolgega razpolovnega časa natalizumaba traja njegovo izločanje iz organizma običajno največ

2-3 mesece po prekinitvi zdravljenja. Tudi teriflunomid se iz plazme izloča počasi. Brez postopka pospešenega izločanja lahko izločanje teriflunomida iz plazme traja od nekaj mesecev do 2 leti. Priporočena je izvedba postopka pospešenega izločanja, ki je za teriflunomid opredeljen v povzetku glavnih značilnosti zdravila, druga možnost pa je vmesno obdobje brez zdravljenja, ki ne sme biti krajše od 3,5 meseca. Pri prehodu bolnikov z zdravljenja z natalizumabom ali teriflunomidom na jemanje zdravila Gilenya je potrebna previdnost zaradi možnosti sočasnega delovanja na imunski sistem.

Alemtuzumab ima izrazit in dolgotrajen imunosupresivni učinek. Dejansko trajanje tega učinka ni znano, zato po zdravljenju z alemtuzumabom ni priporočeno začeti zdravljenja z zdravilom Gilenya, razen če koristi takega zdravljenja nedvomno presegajo tveganja pri posameznem bolniku.

Možnost dolgotrajne sočasne uporabe kortikosteroidov je treba vnaprej skrbno pretehtati.

Sočasna uporaba z močnimi induktorji CYP450

Pri uporabi fingolimoda v kombinaciji z močnimi induktorji CYP450 je potrebna previdnost. Sočasna uporaba s šentjanževko ni priporočena (glejte poglavje 4.5).

Bazalnocelični karcinom

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Gilenya, so poročali o bazalnoceličnem karcinomu (glejte poglavje 4.8). Bolnike velja pozorno spremljati glede morebitnega razvoja kožnih sprememb, pregled kože pa je priporočen na začetku zdravljenja in po najmanj enem letu zdravljenja, nato pa najmanj enkrat na leto po klinični presoji. V primeru suspektne kožne spremembe je treba bolnika napotiti k dermatologu.

Prekinitev zdravljenja

Pri odločitvi o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Gilenya je glede na razpolovni čas, ki je potreben za izločanje fingolimoda iz krvnega obtoka, potrebno 6-tedensko obdobje brez zdravljenja (glejte poglavje 5.2). Število limfocitov se postopoma vrne v okvir normalnih vrednosti v roku 1-2 mesecev po prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 5.1). Uvedba drugih zdravil v tem obdobju pomeni sočasno izpostavljenost fingolimodu. Pri uporabi imunosupresivov kmalu po prekinitvi jemanja zdravila Gilenya lahko pride do aditivnega učinka na imunski sistem, zato je pri tem potrebna previdnost.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Antineoplastična, imunomodulatorna ali imunosupresivna zdravila

Antineoplastičnih, imunomodulatornih oziroma imunosupresivnih zdravil se ne sme uporabljati sočasno zaradi tveganja za aditivne učinke na imunski sistem (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Prav tako je potrebna previdnost pri prehajanju bolnikov z dolgodelujočih zdravil, ki delujejo na imunski sistem, kot so natalizumab, teriflunomid ali mitoksantron (glejte poglavje 4.4). V kliničnih študijah multiple skleroze sočasno kratkotrajno jemanje kortikosteroidov za zdravljenje zagonov ni bilo povezano s povečano pogostnostjo okužb.

Cepljenje

V času zdravljenja z zdravilom Gilenya in do dva meseca po njem je lahko cepljenje manj učinkovito. Pri uporabi živih atenuiranih cepiv obstaja tveganje za okužbo, zato se je uporabi takih cepiv treba izogibati (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Učinkovine, ki povzročajo bradikardijo

Fingolimod so proučevali v kombinaciji z atenololom in diltiazemom. Pri uporabi fingolimoda z atenololom je v študiji medsebojnega delovanja pri zdravih prostovoljcih na začetku zdravljenja s fingolimodom prišlo do znižanja srčne frekvence za dodatnih 15 %, medtem ko z diltiazemom do tega ne pride. Pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce adrenergičnih receptorjev beta ali druga zdravila, ki lahko znižajo srčno frekvenco, na primer antiaritmike razredov Ia in III, zaviralce kalcijevih kanalčkov (kot sta verapamil ali diltiazem), ivabradin, digoksin, zaviralci holinesteraze ali pilokarpin, naj se zdravljenja z zdravilom Gilenya ne uvaja zaradi možnosti aditivnega delovanja na srčno frekvenco (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Če je pri takem bolniku predvideno zdravljenje z zdravilom Gilenya, se je treba posvetovati s kardiologom glede zamenjave navedenih zdravil za druga zdravila, ki ne znižujejo srčne frekvence, oziroma glede ustreznega spremljanja bolnika ob uvedbi zdravila Gilenya, pri čemer je priporočeno spremljanje bolnika najmanj preko noči, če zdravila, ki znižuje srčno frekvenco, ni mogoče ukiniti.

Farmakokinetični vpliv drugih učinkovin na fingolimod

Fingolimod se metabolizira pretežno s CYP4F, v njegov metabolizem pa so lahko vpleteni tudi drugi encimi, na primer CYP3A4, zlasti izrazito v primeru močne indukcije CYP3A4. Močni zaviralci transportnih proteinov po vsej verjetnosti ne vplivajo na odstranjevanje fingolimoda. Pri sočasni uporabi fingolimoda in ketokonazola je prišlo do 1,7-kratnega povečanja izpostavljenosti fingolimodu in fingolimodijevemu fosfatu (AUC) zaradi zaviranja CYP4F2. Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi učinkovin, ki bi lahko zavirale CYP3A4 (zaviralcev proteaz, azolnih antimikotikov, nekaterih makrolidov, kot sta klaritromicin in telitromicin).

Pri odmerjanju karbamazepina 600 mg dvakrat na dan je v stanju dinamičnega ravnovesja ob sočasni uporabi enkratnega odmerka fingolimoda 2 mg prišlo do zmanjšanja AUC fingolimoda in njegovega metabolita za približno 40 %. V najmanj takem obsegu lahko zmanjšajo AUC fingolimoda in njegovega metabolita tudi drugi močni induktorji encima CYP3A4, na primer rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz in šentjanževka. Ker bi to lahko zmanjšalo učinkovitost, je pri sočasni uporabi navedenih učinkovin potrebna previdnost, sočasna uporaba šentjanževke pa ni priporočena

(glejte poglavje 4.4).

Farmakokinetični vpliv fingolimoda na druge učinkovine

Le malo verjetno je, da bi prišlo do interakcij med fingolimodom in učinkovinami, ki se večinoma presnavljajo z encimi CYP450, ali substrati poglavitnih transportnih proteinov.

Sočasna uporaba fingolimoda in ciklosporina ni povzročila nobene spremembe glede izpostavljenosti ciklosporinu ali fingolimodu, tako da fingolimod po vsej verjetnosti ne vpliva na farmakokinetiko zdravil, ki so substrati CYP3A4.

Sočasna uporaba fingolimoda in peroralnih kontracepcijskih sredstev (etinilestradiola in levonorgestrela) ni povzročila nobene spremembe glede izpostavljenosti peroralnim kontracepcijskim sredstvom. S peroralnimi kontracepcijskimi sredstvi, ki vsebujejo progestogene, niso izvedli interakcijskih študij, vendar fingolimod po vsej verjetnosti ne vpliva na izpostavljenost tem zdravilom.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi / kontracepcija pri ženskah

Pri ženskah v rodni dobi je treba pred začetkom zdravljenja pridobiti negativen izvid nosečnostnega testa, ženske pa je treba poučiti o možnosti resnega tveganja za plod in potrebi po učinkoviti kontracepciji v času zdravljenja z zdravilom Gilenya. Po prekinitvi jemanja traja približno

dva meseca, da se fingolimod izloči iz telesa (glejte poglavje 4.4), zato lahko v tem obdobju ostaja tveganje za plod povečano in je treba s kontracepcijo nadaljevati.

Nosečnost

V času jemanja zdravila ženske ne smejo zanositi, zato je priporočena aktivna kontracepcija. V primeru, da ženska zanosi v času jemanja zdravila Gilenya, je priporočena prekinitev zdravljenja.

Rezultati študij na živalih so pokazali škodljive učinke na sposobnost razmnoževanja, med drugim smrt ploda in anomalije organov, zlasti persistenten arteriozni trunkus in defekt interventrikularnega septuma (glejte poglavje 5.3). Poleg tega je znano, da je receptor, na katerega vpliva fingolimod (receptor za sfingozin-1-fosfat) vpleten v nastajanje žilja v času embriogeneze. Podatki o uporabi fingolimoda pri nosečnicah so zelo omejeni.

O vplivu fingolimoda na potek poroda ni podatkov.

Dojenje

Fingolimod se je med laktacijo izločal v mleko zdravljenih živali (glejte poglavje 5.3). Zaradi možnosti, da pride do resnih neželenih učinkov fingolimoda na dojene otroke, ženske, ki prejemajo zdravilo Gilenya, ne smejo dojiti.

Plodnost

Podatki iz predkliničnih študij ne kažejo, da bi fingolimod lahko povečal tveganje za zmanjšano plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Gilenya nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Vendar pa lahko na začetku zdravljenja z zdravilom Gilenya občasno pride do omotičnosti ali zaspanosti. Ob uvedbi zdravila Gilenya je priporočeno opazovanje bolnikov v obdobju 6 ur (glejte poglavje 4.4 Bradiaritmija).

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnih lastnosti zdravila

Populacija za oceno varnosti zdravila Gilenya izhaja iz dveh s placebom kontroliranih kliničnih študij faze III in ene aktivno kontrolirane klinične študije faze III pri bolnikih z recidivno-remitentno multiplo sklerozo. Skupno obsega 2.431 bolnikov, ki so prejemali zdravilo Gilenya (0,5 ali 1,25 mg).

Študija D2301 (FREEDOMS) je bila 2-letna s placebom kontrolirana klinična študija z 854 bolniki, ki so prejemali fingolimod (placebo je prejemalo 418 bolnikov). Študija D2309 (FREEDOMS II) je bila 2-letna s placebom kontrolirana klinična študija pri 728 bolnikih z multiplo sklerozo, ki so prejemali fingolimod (placebo pa je prejemalo 355 bolnikov). V analizi združenih podatkov iz obeh študij so bili najbolj resni neželeni učinki zdravila Gilenya 0,5 mg okužbe, makularni edem in prehoden atrioventrikularni blok na začetku zdravljenja. Najbolj pogosti (s pogostnostjo ≥10 %) neželeni učinki zdravila Gilenya 0,5 mg so bili gripa, sinusitis, glavobol, diareja, bolečine v hrbtu, zvišane vrednosti jetrnih encimov in kašelj. Najbolj pogost neželeni učinek zdravila Gilenya 0,5 mg, zaradi katerega so bolniki prekinili zdravljenje, je bilo zvišanje vrednosti alanin-aminotransferaze (2,2 %). V

študiji D2302 (TRANSFORMS), enoletni študiji z 849 bolniki, ki so prejemali fingolimod, v kateri je bilo primerjalno zdravilo interferon beta-1a, so bili neželeni učinki večinoma podobni kot v obeh

študijah, kontroliranih s placebom, ob upoštevanju razlike v trajanju posamezne študije.

Spodaj so prikazani neželeni učinki, o katerih so poročali pri jemanju zdravila Gilenya 0,5 mg v

študijah D2301 (FREEDOMS) in D2309 (FREEDOMS II). Pogostnosti so opredeljene z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000); pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Infekcijske in parazitske bolezni

zelo pogosti:

gripa

 

sinusitis

pogosti:

okužba s herpesvirusom

 

bronhitis

 

kožni lišaj

občasni:

pljučnica

pogostnost neznana**:

progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)

 

kriptokokne okužbe

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

pogosti:

bazalnocelični karcinom

redki***:

limfom

pogostnost neznana***:

Kaposijev sarkom

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

pogosti:

limfopenija

 

levkopenija

občasni:

trombocitopenija

pogostnost neznana***:

periferni edem

Bolezni imunskega sistema

pogostnost neznana***: preobčutljivostne reakcije, vključno z izpuščajem, urtikarijo in angioedemom po začetku zdravljenja

Psihiatrične motnje

 

pogosti:

depresija

občasni:

depresivno razpoloženje

Bolezni živčevja

 

zelo pogosti:

glavobol

pogosti:

omotičnost

 

migrena

redki*:

sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Očesne bolezni

 

pogosti:

zamegljen vid

občasni:

makularni edem

Srčne bolezni

 

pogosti:

bradikardija

 

atrioventrikularni blok

zelo redki***:

inverzija vala T

Žilne bolezni

 

pogosti:

hipertenzija

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

zelo pogosti:

kašelj

pogosti:

dispneja

Bolezni prebavil

 

zelo pogosti:

diareja

občasni***:

navzea

Bolezni kože in podkožja

 

pogosti:

ekcem

 

alopecija

 

srbenje

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

zelo pogosti:

bolečine v hrbtu

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

pogosti:

astenija

Preiskave

 

zelo pogosti:

zvišane vrednosti jetrnih encimov (zvišane vrednosti

 

alanin-aminotransferaze, gama-glutamiltransferaze in

 

aspartat-aminotransferaze)

pogosti:

zvišane vrednosti trigliceridov v krvi

občasni:

znižano število nevtrofilcev

*O tem sindromu v študijah FREEDOMS, FREEDOMS II in TRANSFORMS niso poročali.

Opredelitev kategorije pogostnosti temelji na oceni, da je bilo fingolimodu v vseh kliničnih študijah skupaj izpostavljenih približno 10.000 bolnikov.

**O PML in kriptokoknih okužbah (vključno s primeri kriptokoknega meningitisa) so poročali v okviru izkušenj po prihodu zdravila na trg (glejte poglavje 4.4).

***neželeni učinki zdravila iz spontanih poročil in literature

Opis izbranih neželenih učinkov

Okužbe

V kliničnih študijah multiple skleroze je bila pri uporabi odmerka 0,5 mg celokupna pogostnost okužb

(65,1 %) podobna kot pri uporabi placeba, vendar so bile okužbe spodnjih dihal, zlasti bronhitis in v manjši meri okužba z virusom herpes simpleks in pljučnica, pogostejše pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Gilenya.

O nekaj primerih diseminirane okužbe z virusom herpes simpleks, vključno s smrtnimi primeri, so poročali celo pri uporabi 0,5 mg odmerka.

V okviru uporabe zdravila po njegovem prihodu na trg so poročali o primerih okužb z oportunističnimi patogeni, kot so virusne okužbe (na primer z virusom noric, virusom John Cunningham [virusom JC], ki povzroča progresivno multifokalno levkoencefalopatijo, virusom herpes simpleks), glivične okužbe (na primer s kriptokoki, vključno s kriptokoknim meningitisom) ali bakterijske okužbe (na primer z atipično mikobakterijo) (glejte poglavje 4.4).

Makularni edem

V kliničnih študijah multiple skleroze je do makularnega edema prišlo pri 0,5 % bolnikov, ki so prejemali priporočeni odmerek 0,5 mg in pri 1,1 % bolnikov, ki so prejemali višji odmerek 1,25 mg. Do večine primerov je prišlo v prvih 3-4 mesecih zdravljenja. Pri nekaterih bolnikih je prišlo do zamegljenega vida ali zmanjšanja vidne ostrine, pri drugih pa ni bilo simptomov, diagnozo so jim postavili pri rutinskem oftalmološkem pregledu. Po prekinitvi jemanja zdravila Gilenya se je stanje večinoma spontano izboljšalo ali pa je makularni edem povsem izzvenel. Tveganja za ponovitev bolezni po ponovni uvedbi zdravila niso ovrednotili.

Pri bolnikih z multiplo sklerozo in anamnezo uveitisa je pogostnost makularnega edema večja (v 17 % pri bolnikih z anamnezo uveitisa v primerjavi z 0,6 % pri bolnikih brez anamneze uveitisa). Zdravila Gilenya niso proučevali pri bolnikih z multiplo sklerozo, ki imajo tudi sladkorno bolezen, pri kateri je tveganje za makularni edem povečano (glejte poglavje 4.4). V kliničnih študijah bolnikov po presaditvi ledvic, v katero so bili vključeni bolniki s sladkorno boleznijo, je zdravljenje z odmerkoma 2,5 mg in 5 mg fingolimoda povzročilo, da se je pogostnost makularnega edema dvakrat povečala.

Bradiaritmija

Uvedba zdravila Gilenya povzroči prehodno znižanje srčne frekvence, lahko pa je povezana tudi z upočasnitvijo atrioventrikularnega prevajanja. V kliničnih študijah multiple skleroze so pri jemanju zdravila Gilenya 0,5 mg opažali največje znižanje srčne frekvence v obdobju 6 ur po začetku zdravljenja, pri čemer se je povprečna srčna frekvenca znižala za 12-13 utripov na minuto. Pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Gilenya 0,5 mg, so le redko opažali srčno frekvenco pod 40 utripov na minuto. Povprečje srčne frekvence se je vrnilo na vrednost blizu izhodiščne v roku 1 meseca kroničnega zdravljenja. Bradikardija je bila večinoma brez simptomov, pri nekaj bolnikih pa je prišlo do blagih do zmernih simptomov, med drugim do hipotenzije, omotičnosti, utrujenosti in/ali palpitacij. Navedeni simptomi so izzveneli v prvih 24 urah po začetku zdravljenja (glejte tudi poglavji 4.4 in 5.1).

V kliničnih študijah multiple skleroze so po začetku zdravljenja ugotovili atrioventrikularni blok prve stopnje (podaljšan interval PR na EKG posnetku) pri 4,7 % bolnikov, ki so prejemali fingolimod

0,5 mg, pri 2,8 % bolnikov, ki so intramuskularno prejemali interferon beta-1a in pri 1,6 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Atrioventrikularni blok druge stopnje so ugotovili pri manj kot 0,2 % bolnikov, ki so jemali zdravilo Gilenya 0,5 mg. Posamezna poročila po prihodu zdravila na trg opisujejo pojavljanje prehodnega kompletnega atrioventrikularnega bloka, ki je spontano izzvenel in do katerega je prišlo v obdobju 6-urnega opazovanja bolnika po prejemu prvega odmerka zdravila Gilenya. Bolniki so spontano okrevali. Prevodne motnje, ki so jih opažali tako v kliničnem preskušanju kot v obdobju po prihodu zdravila na trg, so bile praviloma prehodne in brez simptomov, izzvenele pa so v prvih 24 urah po začetku zdravljenja. Posebno zdravljenje pri večini bolnikov sicer ni bilo potrebno, en bolnik, ki je prejel zdravilo Gilenya 0,5 mg, pa je zaradi asimptomatskega atrioventrikularnega bloka druge stopnje tipa Mobitz I prejel izoprenalin.

V obdobju po prihodu zdravila na trg je prišlo do posameznih primerov zapletov z zakasnjenim začetkom, ki so se pojavili v času 24 ur po prejemu prvega odmerka, med drugim do prehodne asistolije in nepojasnjene smrti. V navedenih primerih so bile vpletene tudi sočasna uporaba drugih zdravil in/ali že prej prisotne bolezni. Povezanost takih dogodkov z zdravilom Gilenya ni zanesljivo opredeljena.

Krvni tlak

V kliničnih študijah multiple skleroze je bil odmerek 0,5 mg zdravila Gilenya povezan s povprečnim zvišanjem sistoličnega krvnega tlaka za približno 3 mmHg, diastoličnega pa za približno 1 mmHg, in sicer približno 1 mesec po začetku zdravljenja. Ob nadaljevanju zdravljenja je tudi krvni tlak ostal zvišan. O hipertenziji so poročali pri 6,5 % bolnikov, ki so prejemali fingolimod 0,5 mg, in pri 3,3 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V času po prihodu zdravila na trg so poročali o primerih hipertenzije, ki lahko zahtevajo zdravljenje z antihipertenzivom ali prekinitev zdravljenja z zdravilom Gilenya in do katerih je prišlo v prvem mesecu po začetku zdravljenja ali na prvi dan zdravljenja (glejte tudi poglavje 4.4, Vpliv na krvni tlak).

Jetrna funkcija

Pri bolnikih z multiplo sklerozo, ki so prejemali zdravilo Gilenya, so poročali o zvišanju vrednosti jetrnih encimov.V kliničnih študijah je pri 8,0 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Gilenya 0,5 mg, prišlo do asimptomatskega zvišanja vrednosti alanin-aminotransferaze v serumu na ≥3x ZMN (zgornjo mejo normalnih vrednosti), pri 1,8 % takih bolnikov pa je prišlo do tovrstnega zvišanja na ≥5x ZMN. Pri nekaterih bolnikih je po ponovni uvedbi zdravila spet prišlo do zvišanja vrednosti jetrnih aminotransferaz, kar govori v prid povezave z zdravilom. V kliničnih študijah je do zvišanja vrednosti aminotransferaz prihajalo kadarkoli med zdravljenjem, v večini primerov pa v prvih

12 mesecih. Ravni alanin -aminotransferaze v serumu so se vrnile na normalne v približno 2 mesecih po prekinitvi jemanja zdravila Gilenya. Pri manjšem številu bolnikov (N=10 z odmerkom 1,25 mg, N=2 z odmerkom 0,5 mg), pri katerih je prišlo do zvišanja vrednosti alanin-aminotransferaze na

≥5x ZMN in ki so nadaljevali z jemanjem zdravila Gilenya, so se vrednosti alanin-aminotransferaze vrnile na normalne v približno 5 mesecih (glejte tudi poglavje 4.4 Jetrna funkcija).

Bolezni živčevja

V kliničnih študijah je pri bolnikih, ki so prejemali višje odmerke fingolimoda (1,25 ali 5,0 mg), v redkih primerih prišlo do zapletov, ki so vključevali živčevje, vključno z ishemično in hemoragično možgansko kapjo in atipičnimi nevrološkimi motnjami, kot so akutnemu diseminiranemu encefalomielitisu podobni dogodki.

Žilne bolezni

Pri bolnikih, ki so prejemali višje odmerke fingolimoda (1,25 mg), je v redkih primerih prišlo do periferne arterijske okluzivne bolezni.

Dihala

Pri zdravljenju z zdravilom Gilenya so opažali rahlo od odmerka odvisno zmanjšanje vrednosti forsiranega ekspiracijskega volumna v prvi sekundi (FEV1) in difuzijske kapacitete pljuč(DLCO). Zmanjšanje navedenih vrednosti se je začelo v prvem mesecu zdravljenja in je nato ostalo stabilno. Po 24 mesecih zdravljenja je bilo zmanjšanje od izhodiščne vrednosti v odstotkih predvidene vrednosti FEV1 2,7 % pri jemanju fingolimoda 0,5 mg in 1,2 % pri jemanju placeba, to zmanjšanje pa je po prekinitvi zdravljenja izzvenelo. Zmanjšanje difuzijske kapacitete pljuč je bilo po 24 mesecih zdravljenja 3,3 % pri jemanju fingolimoda 0,5 mg in 2,7 % pri jemanju placeba.

Limfomi

V obeh kliničnih študijah in v okviru uporabe zdravila po njegovem prihodu na trg je prišlo do primerov limfoma različnih vrst, med katerimi je bil tudi smrten primer virus Epstein-Barr (EBV) pozitivnega B-celičnega limfoma. V kliničnih študijah je bila pogostnost primerov limfoma (B-celičnega in T-celičnega) večja od njihove pričakovane pogostnosti v splošni populaciji.

Hemofagocitni sindrom

Pri bolnikih, ki so prejemali fingolimod, so v povezavi z okužbo poročali o zelo redkih primerih hemofagocitnega sindroma s smrtnim izidom. Hemofagocitni sindrom je redka bolezen, ki so jo opisovali v povezavi z okužbami, zaviranjem imunosti in več različnimi avtoimunskimi boleznimi.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Zdravi prostovoljci so dobro prenašali posamezne odmerke, ki so do 80-krat presegali priporočeni odmerek (0,5 mg). Pri odmerku 40 mg je 5 od 6 preiskovancev opisalo blag občutek stiskanja v prsnem košu oziroma nelagodje, kar se je klinično ujemalo z majhno odzivnostjo dihalnih poti.

Fingolimod lahko po začetku zdravljenja sproži bradikardijo. Srčna frekvenca se začne zniževati v eni uri po prejemu prvega odmerka in se najhitreje znižuje prvih 6 ur. Zdravilo Gilenya deluje negativno kronotropno tudi po prvih 6 urah, vendar v nadaljnjih dneh zdravljenja ta učinek postopoma slabi (za podrobne podatke glejte poglavje 4.4). Poročali so o upočasnitvi atrioventrikularnega prevajanja, kar vključuje tudi posamezna poročila o pojavljanju prehodnega kompletnega atrioventrikularnega bloka, ki spontano izzveni (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Če do prevelikega odmerjanja pride pri prvi izpostavljenosti zdravilu Gilenya, je pomembno bolniku najmanj prvih 6 ur po odmerjanju neprekinjeno spremljati EKG (v realnem času) in vsako uro meriti srčno frekvenco in krvni tlak (glejte poglavje 4.4).

Tudi v primeru, da je srčna frekvenca po 6 urah še vedno nižja od 45 utripov na minuto ali posnetek EKG v obdobju 6 ur po prvem odmerku kaže, da prišlo do atrioventrikularnega bloka druge ali višje stopnje ali da traja interval QTc ≥500 msec, je treba spremljanje bolnika podaljšati najmanj preko noči in dokler ugotovljene motnje ne izzvenijo. Če kadarkoli pride do atrioventrikularnega bloka tretje stopnje, je prav tako treba podaljšati spremljanje bolnika najmanj preko noči.

Fingolimoda ni mogoče odstraniti iz telesa niti z dializo niti z izmenjavo plazme.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za selektivno zaviranje imunske aktivnosti, oznaka ATC: L04AA27

Mehanizem delovanja

Fingolimod je modulator receptorja za sfingozin-1-fosfat. Fingolimod se metabolizira s pomočjo sfingozin-kinaze v aktiven metabolit fingolimodijev fosfat. Fingolimodijev fosfat se v nizkih nanomolarnih koncentracijah veže na receptor 1 za sfingozin-1-fosfat (S1P), ki je na limfocitih, in z lahkoto prehaja krvno-možgansko pregrado ter se veže na receptor 1 za S1P, ki je na živčnih celicah v centralnem živčnem sistemu (CŽS). Fingolimodijev fosfat deluje kot funkcionalni antagonist receptorjev S1P na limfocitih in tako zavira sposobnost limfocitov, da izstopijo iz bezgavk, kar povzroči prerazporeditev limfocitov in ne znižanja njihovega števila. Študije na živalih so pokazale, da se zaradi navedene prerazporeditve zmanjša infiltracija patogenih limfocitov, vključno s Th

17 celicami vnetnega odziva, v CŽS, kjer so sicer vpleteni v procese vnetja živcev in poškodb živčnega tkiva. Rezultati študij na živalih in poskusov in vitro kažejo, da bi lahko deloval tudi prek interakcije z receptorji S1P na živčnih celicah.

Farmakodinamični učinki

V 4-6 urah po prvem odmerku 0,5 mg fingolimoda se število limfocitov v periferni krvi zniža na približno 75 % izhodiščne vrednosti. Z nadaljevanjem vsakodnevnega odmerjanja se število limfocitov znižuje še nadaljnja dva tedna in doseže najnižje število približno 500 celic/mikroliter ali približno 30 % izhodiščne vrednosti. Pri osemnajstih odstotkih bolnikov je najnižje število limfocitov najmanj enkrat doseglo vrednost pod 200 celic/mikroliter. Pri kroničnem vsakodnevnem odmerjanju ostaja število limfocitov znižano. Večina limfocitov T in B praviloma potuje skozi limfatične organe in fingolimod deluje predvsem na te celice. Približno 15-20 % limfocitov T ima fenotip efektorskih spominskih celic, ki so pomembne za periferni imunski nadzor. Ta podskupina limfocitov praviloma ne potuje v limfatične organe, zato fingolimod nanjo ne deluje. V nekaj dneh po prekinitvi zdravljenja s fingolimodom se pokaže zvišanje števila perifernih limfocitov, normalno število pa limfociti praviloma dosežejo v enem do dveh mesecih. Kronično odmerjanje fingolimoda povzroča blago znižanje števila nevtrofilcev na približno 80 % izhodiščne vrednosti. Na monocite fingolimod ne vpliva.

Na začetku zdravljenja fingolimod povzroča prehodno znižanje srčne frekvence in upočasnitev atrioventrikularnega prevajanja (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Do največjega znižanja srčne frekvence pride v 6 urah po odmerjanju, pri čemer v prvem dnevu pride do 70 % negativnega kronotropnega učinka. Z nadaljevanjem uporabe se srčna frekvenca vrne na izhodiščno vrednost v enem mesecu. Znižano srčno frekvenco zaradi fingolimoda je mogoče uravnati s parenteralnimi odmerki atropina ali izoprenalina. Pokazalo se je, da ima tudi inhaliranje salmeterola zmeren pozitivni kronotropni učinek. Na začetku zdravljenja s fingolimodom pogosteje pride do prezgodnjih atrijskih kontrakcij, ne poveča pa se pogostnost atrijske fibrilacije/undulacije, ventrikularnih aritmij ali ektopičnih utripov. Zdravljenje s fingolimodom ne zmanjšuje minutnega volumna srca. Tudi na odziv srca na avtonomno živčevje, vključno z dnevnim nihanjem srčne frekvence in z odzivom na obremenitev, zdravljenje s fingolimodom ne vpliva.

Zdravljenje z enkratnimi ali večkratnimi odmerki 0,5 in 1,25 mg fingolimoda v dveh tednih ne povzroča merljivega povečanja upora v dihalnih poteh, izmerjenega s FEV1,in forsiranim ekspiratornim pretokom (FEF) 25-75. Enkratni odmerki fingolimoda ≥5 mg (10-krat višji od priporočenega odmerka) pa so povezani z od odmerka odvisnim povečanjem upora v dihalnih poteh. Zdravljenje z večkratnimi odmerki 0,5, 1,25 mg ali 5 mg fingolimoda ne povzroči motenj oksigenacije oziroma desaturacije kisika med obremenitvijo ali povečane odzivnosti dihalnih poti na metaholin. Osebe, ki se zdravijo s fingolimodom imajo normalen bronhodilatatorni odziv na inhalacijske agoniste adrenergičnih receptorjev beta.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost zdravila Gilenya pri bolnikih z recidivno remitentno multiplo sklerozo (RRMS) so dokazali v dveh študijah, v katerih so vrednotili odmerjanje 0,5 mg in 1,25 mg fingolimoda enkrat na dan. V obe študiji so vključili bolnike, ki so imeli v predhodnih 2 letih ≥2 zagona ali v predhodnem letu ≥1 zagon. Na razširjeni lestvici statusa invalidnosti (Expanded Disability Status Score - EDSS) so dosegli od 0 do 5,5 točk. Tretjo študijo, ki je bila usmerjena na enako populacijo bolnikov, so zaključili po registraciji zdravila Gilenya.

Študija D2301 (FREEDOMS) je bila 2-letna randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija faze III s 1.272 bolniki (425 jih je prejemalo odmerek 0,5 mg, 429 odmerek 1,25 mg, 418 pa placebo). Mediane vrednosti izhodiščnih lastnosti bolnikov so bile: starost 37 let, trajanje bolezni 6,7 let in povprečna ocena na lestvici EDSS 2,0. Rezultati so prikazani v preglednici 1. Pri nobenem od ciljev opazovanja ni bilo statistično značilne razlike med odmerkoma 0,5 mg in 1,25 mg.

Preglednica 1: Študija D2301 (FREEDOMS): Povzetek rezultatov

 

 

fingolimod

placebo

 

 

0,5 mg

 

Klinični cilji opazovanja

 

 

pogostnost zagonov, preračunana na eno leto

0,18**

0,40

(primarni cilj opazovanja)

 

 

odstotek bolnikov, ki po 24 mesecih niso imeli

70 %**

46 %

nobenega zagona

 

 

delež bolnikov z napredovanjem invalidnosti,

17 %

24 %

ugotovljenim po 3 mesecih †

 

 

razmerje tveganj (95-odstotni IZ)

0,70 (0,52, 0,96)*

 

Cilji opazovanja pri slikanju z MR

 

 

mediana števila novih ali povečanih lezij T2 v

0,0 (2,5)**

5,0 (9,8)

24 mesecih

 

 

mediana (povprečno) števila lezij po okrepitvi z

0,0 (0,2)**

0,0 (1,1)

gadolinijem (Gd) po 24 mesecih

 

 

mediana odstotne spremembe prostornine

-0,7 (-0,8)**

-1,0 (-1,3)

možganov v 24 mesecih

 

 

napredovanje invalidnosti, opredeljeno s poslabšanjem na lestvici EDSS za 1 točko,

 

ugotovljeno po 3 mesecih

 

 

**

p<0,001, *p<0,05 v primerjavi s placebom

 

 

Vse analize kliničnih ciljev opazovanja temeljijo na podatkih bolnikov z namenom zdravljenja (intent-to-treat). V analize izvidov MR slikanja so vključeni za oceno primerni podatki.

Bolniki, ki so zaključili 24-mesečno osnovno študijo FREEDOMS, so lahko vstopili v podaljšanje študije (D2301E1) s slepim odmerjanjem (s prikrito višino odmerka), v katerem so prejemali fingolimod. Skupno je v študijo vstopilo 920 bolnikov (331 jih je nadaljevalo z odmerkom 0,5 mg, 289 z odmerkom 1,25 mg, 155 jih je prešlo z uporabe placeba na 0,5 mg fingolimoda in 145 jih je prešlo s placeba na odmerek 1,25 mg fingolimoda). Po 12 mesecih (po 36 mesecih zdravljenja) je v študiji še vedno sodelovalo 856 (93 %) bolnikov. Med 24. in 36. mesecem je bila pri bolnikih, ki so v glavni študiji prejemali odmerek 0,5 mg fingolimoda in nadaljevali s tem odmerkom, pogostnost zagonov, preračunana na eno leto, 0,17 (v osnovni študiji 0,21). Pri bolnikih, ki so prešli z uporabe placeba na odmerek 0,5 mg fingolimoda, je bila pogostnost zagonov, preračunana na eno leto, 0,22 (v osnovni študiji 0,42).

Rezultati so bili podobni v ponovitveni 2-letni randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji faze III s fingolimodom pri 1.083 bolnikih z recidivno remitentno multiplo sklerozo (358 jih je prejemalo odmerek 0,5 mg, 370 odmerek 1,25 mg, 355 pa placebo) (študija D2309; FREEDOMS 2). Mediane vrednosti izhodiščnih lastnosti bolnikov so bile: starost 41 let, trajanje bolezni 8,9 let in povprečna ocena na lestvici EDSS 2,5.

Preglednica 2: Študija D2309 (FREEDOMS 2): Povzetek rezultatov

 

fingolimod

placebo

 

0,5 mg

 

Klinični cilji opazovanja

 

 

pogostost zagonov, preračunana na eno leto

0,21**

0,40

(primarni cilj opazovanja)

 

 

odstotek bolnikov, ki po 24 mesecih niso imeli

71,5 %**

52,7 %

nobenega zagona

 

 

delež bolnikov z napredovanjem invalidnosti,

25 %

29 %

ugotovljenim po 3 mesecih †

 

 

razmerje tveganj (95-odstotni IZ)

0,83 (0,61, 1,12)

 

Cilji opazovanja pri slikanju z MR

 

 

mediana (povprečje) števila novih ali povečanih

0,0 (2,3)**

4,0 (8,9)

lezij T2 v 24 mesecih

 

 

mediana (povprečje) števila lezij po okrepitvi z

0,0 (0,4)**

0,0 (1,2)

gadolinijem (Gd) po 24 mesecih

 

 

mediana (povprečje) odstotne spremembe

-0,71 (-0,86)**

-1,02 (-1,28)

prostornine možganov v 24 mesecih

 

 

napredovanje invalidnosti, opredeljeno s poslabšanjem na lestvici EDSS za 1 točko,

ugotovljeno po 3 mesecih

**p<0,001 v primerjavi s placebom

Vse analize kliničnih ciljev opazovanja temeljijo na podatkih bolnikov z namenom zdravljenja (intent-to-treat). V analize izvidov MR slikanja so vključeni za oceno primerni podatki.

Študija D2302 (TRANSFORMS) je bila enoletna randomizirana, dvojno slepa, dvojno prikrita, aktivno kontrolirana (z interferonom beta-1a) študija faze III s 1.280 bolniki (429 jih je prejemalo odmerek 0,5 mg, 420 odmerek 1,25 mg in 431 interferon beta-1a z intramuskularno injekcijo enkrat na teden 30 mikrogramov). Mediane vrednosti izhodiščnih lastnosti bolnikov so bile: starost 36 let, trajanje bolezni 5,9 let, ocena na lestvici EDSS 2,0. Rezultati študije so prikazani v preglednici 3. Pri nobenem od ciljev opazovanja ni bilo statistično značilnih razlik med odmerkoma 0,5 mg in 1,25 mg.

Preglednica 3 Študija D2302 (TRANSFORMS): Povzetek rezultatov

 

 

fingolimod

interferon beta-

 

 

0,5 mg

1a, 30 μg

Klinični cilji opazovanja

 

 

pogostost zagonov, preračunana na eno leto

0,16**

0,33

(primarni cilj opazovanja)

 

 

odstotek bolnikov, ki po 12 mesecih niso imeli

83 %**

71 %

nobenega zagona

 

 

delež bolnikov z napredovanjem invalidnosti,

6 %

8 %

ugotovljenim po 3 mesecih †

 

 

razmerje tveganj (95-odstotni IZ)

0,71 (0,42, 1,21)

 

Cilji opazovanja pri slikanju z MR

 

 

mediana števila novih ali povečanih lezij T2 v

0,0 (1,7)*

1,0 (2,6)

12 mesecih

 

 

mediana števila lezij po okrepitvi z gadolinijem

0,0 (0,2)**

0,0 (0,5)

(Gd) po 12 mesecih

 

 

mediana odstotne spremembe prostornine

-0,2 (-0,3)**

-0,4 (-0,5)

možganov v 12 mesecih

 

 

napredovanje invalidnosti, opredeljeno s poslabšanjem na lestvici EDSS za 1 točko,

 

ugotovljeno po 3 mesecih

 

 

*

p<0,01,** p<0,001 v primerjavi z interferonom beta-1a

 

Vse analize kliničnih ciljev opazovanja temeljijo na podatkih bolnikov z namenom zdravljenja (intent-to-treat). V analize izvidov MR slikanja so vključeni za oceno primerni podatki.

Bolniki, ki so zaključili 12-mesečno osnovno študijo TRANSFORMS, so lahko vstopili v podaljšanje študije (D2302E1) s slepim odmerjanjem (s prikrito višino odmerka ), v katerem so prejemali fingolimod. Skupno je v študijo vstopilo 1.030 bolnikov, vendar 3 od teh bolnikov niso prejemali zdravila (356 jih je nadaljevalo z odmerkom 0,5 mg, 330 z odmerkom 1,25 mg, 167 jih je prešlo z uporabe interferona beta-1a na 0,5 mg fingolimoda in 174 z uporabe interferona beta-1a na 1,25 mg fingolimoda). Po 12 mesecih (po 24 mesecih zdravljenja) je v študiji še vedno sodelovalo 882 (86 %) bolnikov. Med 12. in 24. mesecem je bila pri bolnikih, ki so v glavni študiji prejemali odmerek 0,5 mg fingolimoda in nadaljevali s tem odmerkom, pogostnost zagonov, preračunana na eno leto, 0,20 (v osnovni študiji 0,19). Pri bolnikih, ki so prešli z uporabe interferona beta-1a na odmerek 0,5 mg fingolimoda, je bila pogostnost zagonov, preračunana na eno leto 0,33 (v osnovni študiji 0,48).

Združeni rezultati študij D2301 in D2302 so enotno in s statistično značilnostjo pokazali zmanjšanje na leto preračunane pogostnosti zagonov v primerjavi z uporabo primerjalnega zdravila oziroma placeba, in sicer v podskupinah po spolu, starosti, predhodnem zdravljenju multiple skleroze, aktivnosti bolezni in stopnji invalidnosti ob izhodišču.

Nadaljnje analize podatkov iz kliničnih študij so pokazale take učinke zdravljenja tudi pri podskupinah bolnikov z zelo aktivno recidivno-remitentno multiplo sklerozo.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Gilenya za eno ali več podskupin pediatrične populacije z multiplo sklerozo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetične podatke so pridobivali pri zdravih prostovoljcih, pri bolnikih po presaditvi ledvic in pri bolnikih z multiplo sklerozo.

Farmakološko aktiven metabolit, ki je odgovoren za učinkovitost, je fingolimodijev fosfat.

Absorpcija

Fingolimod se absorbira počasi (tmax je 12-16 ur) in obsežno (v ≥85 %). Navidezna absolutna peroralna biološka uporabnost je 93-odstotna (95-odstotni interval zaupanja: 79-111 %). Pri odmerjanju enkrat na dan pride do koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja v 1 do 2 mesecih, koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja pa so približno 10-krat višje kot po prvem odmerku.

Uživanje hrane ne vpliva na Cmax ali na izpostavljenost (AUC) fingolimodu. Cmax fingolimodijevega fosfata je bila nekoliko znižana (za 34 %), njegova AUC pa se ni spremenila, zato je mogoče zdravilo Gilenya jemati ne glede na uživanje hrane (glejte poglavje 4.2).

Porazdelitev

Fingolimod se v veliki meri razporedi v eritrocite, in sicer z deležem 86 %. Krvne celice v manjši meri privzemajo fingolimodijev fosfat (<17 %). Fingolimod in fingolimodijev fosfat se v veliki meri vežeta na proteine (>99 %).

Fingolimod se obsežno porazdeli po tkivih v telesu z volumnom porazdelitve približno

1.200 260 litrov. Študija na štirih zdravih prostovoljcih, ki so prejeli enkratni intravenski odmerek radioaktivno označenega analoga fingolimoda, je pokazala, da fingolimod prehaja v možgane. V študiji, opravljeni na 13-ih moških prostovoljcih z multiplo sklerozo, ki so prejemali 0,5 mg zdravila Gilenya na dan, je bila povprečna vrednost fingolimoda (in fingolimodijevega fosfata) v semenski tekočini v stanju dinamičnega ravnovesja približno 10.000-krat nižja od peroralno zaužitega odmerka

(0,5 mg).

Biotransformacija

Pri ljudeh se fingolimod z reverzibilno stereoselektivno fosforilacijo pretvori v farmakološko aktivni S-enantiomer fingolimodijevega fosfata. Fingolimod se izloča z oksidativno biotransformacijo, ki jo katalizira pretežno izoencim CYP4F2 in verjetno ostali izoencimi, nato pa z degradacijo kot pri maščobnih kislinah na neaktivne metabolite. Opazili so tvorbo farmakološko neaktivnih nepolarnih ceramidnih analogov fingolimoda. Ugotovili so, da je glavni encim, ki sodeluje pri metabolizmu fingolimoda, bodisi CYP4F2, bodisi CYP3A4.

Po enem samem peroralnem odmerku s C14 označenega fingolimoda so najbolj pomembne s fingolimodom povezane sestavine v krvi, sodeč po njihovem deležu pri AUC po 34 dneh po odmerjanju v celoti radioaktivno označenih sestavin: sam fingolimod (23 %), fingolimodijev fosfat (10 %) in neaktivni metaboliti (M3 metabolit s karboksilno kislino (8 %), M29 ceramidni metabolit (9 %) in M30 ceramidni metabolit (7 %)).

Izločanje

Očistek fingolimoda iz krvi je 6,3 2,3 l/h, povprečen navidezni končni razpolovni čas izločanja (t1/2) je 6-9 dni. V zadnji fazi izločanja se koncentraciji fingolimoda in fingolimodijevega fosfata znižujeta enako hitro, tako da imata spojini podobna razpolovna časa.

Po peroralnem odmerjanju se približno 81 % odmerka počasi izloča z urinom v obliki neaktivnih metabolitov. Fingolimod in fingolimodijev fosfat se ne izločata nespremenjena z urinom, sta pa glavni sestavini tistega dela odmerka, ki se izloči z blatom, pri čemer znaša količina vsake od njiju manj kot

2,5 % odmerka. Po 34 dneh je mogoče prestreči 89 % danega odmerka.

Linearnost

Po večkratnih odmerkih 0,5 mg ali 1,25 mg enkrat dnevno se koncentraciji fingolimoda in fingolimodijevega fosfata zvišujeta na videz sorazmerno z višino odmerka.

Značilnosti pri posebnih skupinah bolnikov

Farmakokinetične lastnosti fingolimoda in fingolimodijevega fosfata se ne razlikujejo med moškimi in ženskami, med bolniki različnega etničnega izvora ali pri bolnikih z blago do hudo okvaro ledvic.

Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter (Child-Pugh stopnje A, B ali C) niso opažali

sprememb Cmax fingolimoda, AUC pa se je povečala za 12 %, 44 % oziroma 103 %. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh stopnje C) se je Cmax fingolimodijevega fosfata znižala za 22 %, AUC

pa se ni bistveno spremenila. Pri bolnikih z blago in zmerno okvaro jeter farmakokinetike fingolimodijevega fosfata niso ocenjevali. Pri bolnikih z blago okvaro jeter ostane navidezni razpolovni čas izločanja nespremenjen, pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter pa se podaljša za približno 50 %.

Bolniki s hudo okvaro jeter (Child-Pugh stopnje C) ne smejo uporabljati fingolimoda (glejte poglavje 4.3). Pri uvajanju fingolimoda bolnikom z blago ali zmerno okvaro jeter je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.2).

Obseg kliničnih izkušenj in farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih, ki so stari več kot 65 let, je omejen. Pri bolnikih, ki so stari 65 let ali več, je pri uporabi zdravila Gilenya potrebna previdnost

(glejte poglavje 4.2).

Pediatrična populacija

Na voljo je le omejen obseg podatkov iz študije z bolniki po presaditvi ledvic, v katero je bilo vključenih 7 otrok, starih več kot 11 let (študija FTY720A0115). Primerjava teh podatkov s podatki odraslih zdravih prostovoljcev nima velikega pomena in na njeni osnovi ni mogoče priti do utemeljenih zaključkov glede farmakokinetičnih lastnosti fingolimoda pri otrocih.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinične varnostne lastnosti fingolimoda so ocenjevali pri miših, podganah, psih in opicah. V 2-letni študiji so bili pri odmerkih 0,15 mg/kg in več, kar predstavlja približno 4-kratnik sistemske izpostavljenosti (AUC) pri ljudeh pri odmerjanju 0,5 mg na dan najbolj pomembni tarčni organi pri več vrstah živali limfatični sistem (limfopenija in atrofija limfatičnega tkiva), pljuča (povečanje mase, hipertrofija gladkih mišic na stiku med bronhioli in alveoli) in srce (negativen kronotropni učinek, zvišanje krvnega tlaka, perivaskularne spremembe in degeneracija srčne mišice); samo pri podganah pa krvne žile (vaskulopatija).

V 2-letnem biološkem testiranju na podganah s peroralnimi odmerki fingolimoda do najvišjega odmerka, ki so ga živali še prenašale, in sicer 2,5 mg/kg, kar predstavlja 50-kratnik mejne vrednosti glede na sistemsko izpostavljenost (AUC) pri ljudeh pri odmerku 0,5 mg, niso opažali znakov karcinogenosti. V 2-letni študiji na miših pa so opažali povečano pogostnost malignega limfoma pri odmerkih 0,25 mg/kg in več, kar predstavlja približno 6-kratnik mejne vrednosti glede na sistemsko izpostavljenost (AUC) pri ljudeh pri odmerku 0,5 mg.

V študijah na živalih ni bil fingolimod niti mutagen niti klastogen.

Fingolimod do najvišjega testiranega odmerka (10 mg/kg), kar predstavlja približno 150-kratnik mejne vrednosti glede na sistemsko izpostavljenost (AUC) pri ljudeh pri odmerku 0,5 mg, ni vplival niti na število ali mobilnost semenčic niti na plodnost pri samcih in samicah podgan.

Fingolimod je pri podganah v odmerkih 0,1 mg/kg ali več deloval teratogeno. Pri takem odmerjanju je bila izpostavljenost zdravilu pri podganah približno tolikšna kot pri bolnikih, ki prejemajo terapevtski odmerek (0,5 mg). Med najbolj pogostimi visceralnimi malformacijami ploda sta bila persistenten arteriozni trunkus in defekt interventrikularnega septuma. Pri kuncih niso mogli v celoti oceniti teratogenega potenciala, vendar so pri odmerkih 1,5 mg/kg in več opažali večjo embriofetalno umrljivost, pri odmerkih 5 mg/kg pa zmanjšano število za življenje sposobnih plodov in zastoj rasti pri plodu. Pri takem odmerjanju je bila izpostavljenost zdravilu pri kuncih približno tolikšna kot pri bolnikih.

Pri podganah je bilo pri odmerkih, ki niso bili toksični za mater, v generaciji F1 zmanjšano preživetje mladičev po skotitvi, vendar zdravljenje s fingolimodom ni vplivalo na telesno maso, razvoj, vedenje in plodnost pri generaciji F1.

Fingolimod se je pri zdravljenih živalih med dojenjem izločal v mleko v koncentracijah, ki so bile 2-3-krat višje kot v plazmi doječih samic. Pri brejih kunčjih samicah so fingolimod in njegovi metaboliti prehajali preko placente.

Ocena tveganja za okolje

Zaradi uporabe zdravila Gilenya pri bolnikih z recidivno multiplo sklerozo ni pričakovati povečanega tveganja za okolje.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule: magnezijev stearat manitol

Ovojnica kapsule:

rumeni železov oksid (E172) titanov dioksid (E171)

želatina

Tiskarsko črnilo: šelak (E904) dehidrirani alkohol izopropil alkohol butilni alkohol propilen glikol prečiščena voda

koncentrirana raztopina amoniaka kalijev hidroksid

črni železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172) titanov dioksid (E171) dimetikon

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

2 leti

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omoti iz PVC/PVDC/aluminija vsebujejo 7, 28 oziroma 98 trdih kapsul, skupno pakiranje pa vsebuje 84 (3 pakiranja po 28) trdih kapsul.

Perforirani pretisni omoti iz PVC/PVDC/aluminija z razdelki za posamezne odmerke vsebujejo 7x 1 trdo kapsulo.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU1/11/677/001-006

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 17. marec 2011

Datum zadnjega podaljšanja: 23. november 2015

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept