Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Halaven (eribulin) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XX41

Updated on site: 07-Oct-2017

Ime zdravilaHalaven
ATC kodaL01XX41
Substancaeribulin
ProizvajalecEisai Europe Ltd

1.IME ZDRAVILA

HALAVEN 0,44 mg/ml raztopina za injiciranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En mililiter vsebuje 0,44 mg eribulina v obliki eribulinijevega mesilata.

Ena 2 ml viala vsebuje količino eribulinijevega mesilata, ki ustreza 0,88 mg eribulina. Ena 3 ml viala vsebuje količino eribulinijevega mesilata, ki ustreza 1,32 mg eribulina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje (injekcija)

Bistra, brezbarvna vodna raztopina.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo HALAVEN je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, ki je napredoval po vsaj enem režimu kemoterapije za napredovalo bolezen (glejte poglavje 5.1). Predhodna zdravljenja morajo vključevati antraciklin in taksan, bodisi kot adjuvantno zdravljenje ali za zdravljenje metastatskega raka dojke, razen če to zdravljenje za bolnika ni bilo primerno.

Zdravilo HALAVEN je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z neresektabilnim liposarkomom, ki so predhodno prejeli zdravljenje, ki vsebuje antraciklin (razen če ni bilo primerno) za napredovalo ali metastatsko bolezen (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo HALAVEN se daje samo pod nadzorom usposobljenega zdravnika z izkušnjami v uporabi citotoksičnih zdravil.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek eribulina v obliki raztopine, pripravljene za uporabo, je 1,23 mg/m2 in se daje intravensko v obliki 2- do 5-minutne infuzije 1. in 8. dan vsakega 21-dnevnega cikla.

Opomba:

Priporočeni odmerek v EU velja za bazo zdravilne učinkovine (eribulin). Izračun posamičnega odmerka za bolnika mora temeljiti na jakosti raztopine, pripravljene za uporabo, ki vsebuje 0,44 mg/ml eribulina, in priporočenem odmerku 1,23 mg/m2. Spodaj navedena priporočila za zmanjšanje odmerka so prikazana tudi kot odmerek eribulina, ki se uporabi na podlagi jakosti raztopine, pripravljene za uporabo.

V ključnih preskušanjih, ustrezni publikaciji in v nekaterih drugih regijah, npr. v Združenih državah

Amerike in Švici, temelji priporočeni odmerek na obliki soli (eribulinijev mesilat).

Bolnikom je lahko slabo ali bruhajo. Treba je razmisliti o antiemetični profilaksi, vključno s kortikosteroidi.

Preložitev odmerka med zdravljenjem

Dajanje zdravila HALAVEN na 1. ali 8. dan je treba preložiti, če se pojavi kaj od naslednjega:

absolutno število nevtrofilcev (ANC – absolute neutrophil count) < 1 x 109/l,

trombociti < 75 x 109/l,

nehematološke toksičnosti 3. ali 4. stopnje.

Zmanjšanje odmerka med zdravljenjem

Priporočila za zmanjšanje odmerka za ponovno zdravljenje so predstavljena v naslednji tabeli.

Priporočila za zmanjšanje odmerka

Neželeni učinki po predhodnem dajanju zdravila

Priporočeni odmerek

HALAVEN

eribulina

Hematološki:

 

 

 

ANC < 0,5 x 109/l, ki traja več kot 7 dni

 

ANC < 1 x 109/l, nevtropenija z zapletom zaradi povišane

 

telesne temperature ali okužbe

 

Trombociti < 25 x 109/l, trombocitopenija

 

Trombociti < 50 x 109/l, trombocitopenija z zapletom zaradi

0,97 mg/m2

krvavitev ali potrebe po transfuziji krvi ali trombocitov

 

Nehematološki:

 

Vsaka 3. ali 4. stopnja v predhodnem ciklu

 

Ponovni pojav katerih koli hematoloških ali nehematoloških

 

neželenih učinkov, kot je opredeljeno zgoraj

 

Kljub zmanjšanju na 0,97 mg/m2

0,62 mg/m2

Kljub zmanjšanju na 0,62 mg/m2

Razmislite o prekinitvi

Odmerka eribulina ne zvišujte ponovno, ko je bil enkrat zmanjšan.

 

Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter

Okvarjeno delovanje jeter zaradi zasevkov

Priporočeni odmerek eribulina pri bolnikih z blago okvaro delovanja jeter (stopnje A po Child-Pughu) je 0,97 mg/m2 v obliki 2- do 5-minutne intravenske infuzije 1. in 8. dan 21-dnevnega cikla. Priporočeni odmerek eribulina pri bolnikih z zmerno okvaro delovanja jeter (stopnje B po Child- Pughu) je 0,62 mg/m2 v obliki 2- do 5-minutne intravenske infuzije 1. in 8. dan 21-dnevnega cikla.

Študij za hudo okvaro delovanja jeter (stopnje C po Child-Pughu) niso izvedli, toda pričakuje se, da je treba tem bolnikom dati še manjši odmerek eribulina.

Okvarjeno delovanje jeter zaradi ciroze

Te skupine bolnikov niso preučili. Zgornje odmerke se lahko uporabi za blago do zmerno okvaro, vendar se priporoča skrbno nadziranje, saj bo odmerke morda treba ponovno prilagoditi.

Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic

Nekateri bolniki z zmerno ali hudo okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina <50 ml/min) utegnejo imeti zvečano izpostavljenost eribulinu in bodo morda potrebovali nižji odmerek. Pri vseh bolnikih z okvaro ledvic se priporoča pozornost in skrbno nadziranje varnosti (glejte poglavje 5.2).

Starejši bolniki

Specifičnih priporočil za prilagoditev odmerka zaradi starosti bolnika ni (glejte poglavje 4.8).

Pediatrična populacija

Zdravilo HALAVEN ni namenjeno uporabi pri otrocih in mladostnikih za indikacijo rak dojke.

Varnost in učinkovitost zdravila HALAVEN pri otrocih od rojstva do 18. leta starosti pri sarkomu mehkih tkiv še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo HALAVEN je namenjeno za intravensko uporabo. Odmerek se lahko razredči z do 100 ml 0,9-odstotne raztopine natrijevega klorida (9 mg/ml) za injiciranje. Ne sme se ga redčiti v 5-odstotni infuzijski raztopini glukoze. Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Pred dajanjem se prepričajte, da obstaja dober periferni venski dostop ali prehodna centralna linija. Ni znakov, da bi eribulinijev mesilat povzročal mehurje ali dražil. V primeru ekstravazacije mora biti zdravljenje simptomatsko. Za informacije glede ravnanja s citotoksičnimi zdravili glejte poglavje 6.6.

4.3

Kontraindikacije

-

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

-

Dojenje.

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Hematologija

Mielosupresija je odvisna od odmerka in se primarno kaže kot nevtropenija (poglavje 4.8). Pri vseh bolnikih je treba pred vsakim odmerkom eribulina opraviti pregled celotne krvne slike. Zdravljenje z eribulinom se lahko uvede le pri bolnikih z vrednostmi ANC ≥ 1,5 x 109/l in s trombociti

> 100 x 109/l.

Febrilna nevtropenija se je pojavila pri < 5 % bolnikov, zdravljenih z eribulinom. Bolnike, pri katerih se pojavijo febrilna nevtropenija, huda nevtropenija ali trombocitopenija, je treba zdraviti v skladu s priporočili v poglavju 4.2.

Pri bolnikih z alanin-aminotransferazo (ALT) ali aspartat-aminotransferazo (AST) >3 x zgornja meja normale (ULN-upper limit of normal) je bila incidenca nevtropenije 4. stopnje in febrilne nevtropenije višja. Čeprav je podatkov malo, je tudi pri bolnikih z bilirubinom > 1,5 x zgornja meja normale incidenca nevtropenije 4. stopnje in febrilne nevtropenije višja.

Poročali so o smrtnih primerih febrilne nevtropenije, nevtropenične sepse, sepse in septičnega šoka.

Hudo nevtropenijo lahko zdravnik zdravi z uporabo granulocitne kolonije stimulirajočega faktorja (G- CSF-granulocyte colony-stimulating factor,) ali enakovrednim zdravilom po presoji zdravnika v skladu z ustreznimi smernicami (glejte poglavje 5.1).

Periferna nevropatija

Bolnike je treba skrbno nadzirati za znake periferne motorične in senzorične nevropatije. Pri razvoju hude periferne nevrotoksičnosti je treba odmerek prestaviti ali zmanjšati (glejte poglavje 4.2).

V kliničnih preskušanjih so bili bolniki z obstoječo nevropatijo več kot 2. stopnje izključeni. Pri bolnikih z obstoječo nevropatijo 1. ali 2. stopnje se simptomi niso razvili prej ali se poslabšali kot pri tistih bolnikih, ki ob vstopu v preskušanje niso imeli tega stanja.

Podaljšanje QT intervala

V nekontrolirani, odprti študiji z EKG so pri 26 bolnikih 8. dan opažali podaljšanje QT intervala, neodvisno od odmerka eribulina, pri čemer 1. dan niso opažali nikakršnega podaljšanja QT intervala. Če začnemo zdravljenje pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem, z bradiaritmijami ali s sočasnim zdravljenjem z zdravili, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT, vključno z antiaritmiki razreda Ia in III, in z elektrolitskimi motnjami, je priporočljivo spremljanje EKG. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom HALAVEN je treba popraviti hipokaliemijo in hipomagneziemijo in te elektrolite je treba občasno kontrolirati med zdravljenjem. Eribulina ne smemo dajati bolnikom s prirojenim sindromom dolgega intervala QT.

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje majhne količine etanola (alkohola), manj kot 100 mg na odmerek.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Eribulin se izloča pretežno (do 70 %) prek žolča. Beljakovina za prenos, ki sodeluje v tem procesu, ni znana. Eribulin ni substrat proteina odpornosti proti raku dojke (BCRP - breast cancer resistant protein), prenašalcev organskih anionov (OAT - organic anion transporter) (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), prenašalcev proteinov, povezanih z odpornostjo proti številnim zdravilom (MRP - multi- drug resistance-associated protein) (MRP2, MRP4) in prenašalcev eksportne črpalke žolčnih soli

(BSEP - bile salt export pump).

Medsebojno delovanje zdravil se z zaviralci in induktorji CYP3A4 ne pričakuje. Ketokonazol, zaviralec CYP3A4 in P-glikoproteina (Pgp), in rifampicin, induktor CYP3A4, nista vplivala na izpostavljenost eribulinu (AUC in Cmax).

Učinki eribulina na farmakokinetiko drugih zdravil

Podatki in vitro kažejo, da je eribulin blag inhibitor pomembnega encima CYP3A4, ki presnavlja zdravila. Podatki in vivo niso na voljo. Priporočljiva je previdnost in spremljanje glede neželenih učinkov, kadar sočasno uporabljamo snovi, ki imajo ozko terapevtsko okno in se odstranjujejo iz telesa predvsem s presnovo preko CYP3A4 (npr. alfentanil, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus).

Eribulin ne zavira CYP encimov CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ali 2E1 v pomembnih kliničnih koncentracijah.

Eribulin v pomembnih kliničnih koncentracijah ni zaviral aktivnosti, ki jo posredujejo prenašalci

BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 in OATP1B3.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi eribulina pri nosečnicah ni. Eribulin je pri podganah embriotoksičen, fetotoksičen in teratogen. Zdravila HALAVEN ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen kadar je to nujno potrebno in po skrbnem pretehtanju koristi za mater in tveganj za zarodek.

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj ne zanosijo v času, ko same ali njihov moški partner dobivajo zdravilo HALAVEN, in da morajo uporabljati učinkovit način kontracepcije med zdravljenjem in še do 3 mesece po njem.

Dojenje

Ni znano, ali se eribulin/presnovki izločajo v materino mleko pri človeku ali živalih. Ker tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti, se zdravilo HALAVEN med dojenjem ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Pri podganah in psih so opazili testikularno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Moški bolniki naj se pred zdravljenjem posvetujejo o shranjevanju sperme zaradi možnosti nepopravljive neplodnosti zaradi zdravljenja z zdravilom HALAVEN.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo HALAVEN lahko povzroči neželene učinke, kot sta utrujenost in omotičnost, ki lahko povzročita blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnikom je treba povedati, naj ne vozijo in upravljajo s stroji, če so utrujeni ali omotični.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinek, o katerem najpogosteje poročajo v zvezi z zdravilom HALAVEN, je supresija kostnega mozga, ki se kaže kot nevtropenija, levkopenija, anemija, trombocitopenija s pridruženimi okužbami. Poročali so tudi o novem začetku ali poslabšanju že obstoječe periferne nevropatije. Med neželenimi učinki, o katerih poročajo, je toksičnost za prebavila, ki se kaže kot anoreksija, navzea, bruhanje, driska, zaprtost in stomatitis. Med drugimi neželenimi učinki so utrujenost, alopecija, zvečani jetrni encimi, sepsa in mišičnoskeletni bolečinski sindrom.

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Če ni zabeleženo drugače, prikazuje tabela stopnjo incidence neželenih učinkov, ki so jih opazili pri bolnikih z rakom dojke in sarkomom mehkih tkiv, ki so prejemali priporočeni odmerek v študijah 2. faze in študijah 3. faze.

Kategorije pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000) in zelo redki (<1/10.000). V razvrstitvah pogostosti so neželeni učinki navedeni po padajoči pogostnosti. Kjer so se učinki 3. ali 4. stopnje pojavili s pogostnostjo ≥ 1 %, je navedena dejanska skupna pogostnost in pogostnost neželenih učinkov 3. ali 4. stopnje.

Organski sistem

Neželeni učinki vseh stopenj

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

 

Redki ali

 

(pogostnost %)

(pogostnost %)

(pogostnost %)

neznani

 

 

 

 

 

 

Infekcijske in

 

okužba sečil (8,5 %)

sepsa (0,5 %)

 

 

parazitske bolezni

 

(3./4. stopnje: 0,7 %)

(3./4. stopnje:

 

 

 

 

pljučnica (1,6 %) (3./4.

0,5 %)a

 

 

 

 

stopnje: 1,0 %)

nevtropenična

 

 

 

 

ustna kandidiaza

sepsa (0,2 %)

 

 

 

 

ustni herpes

(3./4. stopnje:

 

 

 

 

okužba zgornjih dihal

0,2 %)a

 

 

 

 

nazofaringitis

septični šok

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rinitis

(0,2 %) (3./4.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

herpes zoster

stopnje: 0,2 %)

a

 

 

 

 

 

 

Organski sistem

Neželeni učinki vseh stopenj

 

 

 

 

 

 

 

 

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki ali

 

(pogostnost %)

(pogostnost %)

(pogostnost %)

neznani

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

nevtropenija (53,6 %)

limfopenija (5,7 %) (3./4.

 

*diseminirana

limfatičnega sistema

(3./4. stopnje: 46,0 %)

stopnje: 2,1 %)

 

intravaskularna

 

levkopenija (27,9 %)

febrilna nevtropenija

 

koagulacijab

 

(3./4. stopnje: 17,0 %)

(4,5 %) (3./4. stopnje:

 

 

 

anemija (21,8 %)

4,4 %)a

 

 

 

(3./4. stopnje: 3,0 %)

trombocitopenija (4,2 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

(3./4. stopnje: 0,7 %)

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne in

zmanjšan apetit

hipokaliemija (6,8 %)

 

 

prehranske motnje

(22,5 %) (3./4. stopnje:

(3./4. stopnje: 2,0 %)

 

 

 

0,7 %)d

hipomagneziemija

 

 

 

 

(2,8 %) (3./4. stopnje:

 

 

 

 

0,3 %)

 

 

 

 

dehidracija (2,8 %) (3./4.

 

 

 

 

stopnje: 0,5 %)d

 

 

 

 

hiperglikemija

 

 

 

 

hipofosfatemija

 

 

 

 

 

 

 

Psihiatrične motnje

 

nespečnost

 

 

 

 

depresija

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni živčevja

periferna nevropatijac

disgevzija

 

 

 

(35,9 %) (3./4. stopnje:

omotičnost (9,0 %) (3./4.

 

 

 

7,3 %)

stopnje: 0,4 %)d

 

 

 

glavobol (17,5 %) (3./4.

hipoestezija

 

 

 

stopnje: 0,7 %)

letargija

 

 

 

 

nevrotoksičnost

 

 

Očesne bolezni

 

obilnejše solzenje

 

 

 

 

(5,8 %) (3./4. stopnje:

 

 

 

 

0,1 %)d

 

 

 

 

konjunktivitis

 

 

Ušesne bolezni,

 

vrtoglavica

 

 

vključno z motnjami

 

tinitus

 

 

labirinta

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

tahikardija

 

 

 

 

 

 

 

Žilne bolezni

 

vročinski valovi

globoka venska

 

 

 

pljučna embolija (1,3 %)

tromboza

 

 

 

(G3/4: 1,1 %)a

 

 

Bolezni dihal,

dispnea (15,2 %)a (3./4.

orofaringealna bolečina

intersticijska

 

prsnega koša in

stopnje: 3,5 %)a

epistaksa

pljučna bolezen

 

mediastinalnega

kašelj (15,0 %)

rinoreja

(0,2 %) (3./4.

 

prostora

(3./4. stopnje: 0,5 %)

 

stopnje: 0,1 %)

 

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

navzea (35,7 %)

bolečina v trebuhu

razjede v ustih

 

 

(3./4. stopnje: 1,1 %)d

stomatitis (11,1 %) (3./4.

pankreatitis

 

 

zaprtost (22,3 %)

stopnje: 1,0 %)d

 

 

 

(3./4. stopnje: 0,7 %)d

suha usta

 

 

 

driska (18,7 %) (3./4.

dispepsija (6,5 %) (3./4.

 

 

 

stopnje: 0,8 %)

stopnje: 0,3 %)d

 

 

 

bruhanje (18,1 %) (3./4.

gastroezofagealna

 

 

 

stopnje: 1,0 %)

refluksna bolezen

 

 

 

 

distenzija trebuha

 

 

 

 

 

 

 

Organski sistem

Neželeni učinki vseh stopenj

 

 

 

 

 

 

 

 

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki ali

 

(pogostnost %)

(pogostnost %)

(pogostnost %)

neznani

 

 

 

 

 

Bolezni jeter,

 

zvišanje aspartat-

hepatotoksičnost

 

žolčnika in

 

aminotransferaze (7,7 %)

(0,8 %) (3./4.

 

žolčevodov

 

(3./4. stopnje: 1,4 %)d

stopnje: 0.6%)

 

 

 

zvišanje alanin-

 

 

 

 

aminotransferaze (7,6 %)

 

 

 

 

(3./4. stopnje: 1,9 %)d

 

 

 

 

zvišanje gama-

 

 

 

 

glutamiltransferaze

 

 

 

 

(1,7 %) (3./4. stopnje:

 

 

 

 

0,9 %)d

 

 

 

 

hiperbilirubinemija

 

 

 

 

(1,4 %) (3./4. stopnje:

 

 

 

 

0,4 %)

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in

alopecija

izpuščaj (4,9 %) (3./4.

angioedem

**Stevens-

podkožja

 

stopnje: 0,1 %)

 

Johnsonov

 

 

pruritus (3,9 %)

 

sindrom/

 

 

(3./4. stopnje: 0,1 %)d

 

toksična

 

 

bolezni nohtov

 

epidermalna

 

 

nočno potenje

 

nekrolizab

 

 

suha koža

 

 

 

 

eritem

 

 

 

 

hiperhidroza

 

 

 

 

palmarno-plantarna

 

 

 

 

eritrodisestezija (1,0 %)

 

 

 

 

(3./4. stopnje: 0,1 %)d

 

 

Bolezni mišično-

artralgija in mialgija

bolečina v kosteh (6,7 %)

 

 

skeletnega sistema in

(20,4 %) (3./4. stopnje:

(3./4. stopnje: 1,2 %)

 

 

vezivnega tkiva

1,0 %)

mišični spazmi (5,3 %)

 

 

 

bolečina v hrbtu

(3./4. stopnje: 0,1 %)d

 

 

 

(12,8 %) (3./4.

mišično-skeletna

 

 

 

stopnje:1,5 %)

bolečina

 

 

 

bolečina v udu (10,0 %)

mišično-skeletna

 

 

 

(3./4. stopnje: 0,7 %)d

bolečina v prsih

 

 

 

 

mišična oslabelost

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

disurija

hematurija,

 

 

 

 

proteinurija,

 

 

 

 

odpoved ledvic

 

 

 

 

 

 

Splošne težave in

utrujenost/astenija

vnetje sluznice (6,4 %)

 

 

spremembe na mestu

(53,2 %) (3./4. stopnje:

(3./4. stopnje: 0,9 %)d

 

 

aplikacije

7,7 %)

periferni edem

 

 

 

pireksija (21,8 %) (3./4.

bolečina

 

 

 

stopnje: 0,7 %)

mrzlica

 

 

 

 

bolečina v prsih

 

 

 

 

gripi podobna bolezen

 

 

Preiskave

zmanjšanje telesne

 

 

 

 

mase (11,4 %) (3./4.

 

 

 

 

stopnje: 0,4 %)d

 

 

 

 

 

 

 

 

avključno z dogodki 5. stopnje

biz spontanega poročanja

cVključuje dogovorjene izraze za periferno nevropatijo, periferno motorično nevropatijo, polinevropatijo, parestezijo, periferno senzorično nevropatijo, periferno senzorimotorično nevropatijo in demielinizacijsko polinevropatijo.

dbrez dogodkov 4. stopnje

*redki

**pogostnost ni znana

V celoti gledano sta bila varnostna profila v populacijah bolnikov z rakom dojke in sarkomom mehkih tkiv podobna.

Opis izbranih neželenih učinkov

Nevtropenija

Nevtropenija, ki so jo opazili, je bila reverzibilna in ni bila kumulativna; povprečni čas do najvišje točke je bil 13 dni in povprečni čas do okrevanja od hude nevtropenije (<0,5 x 109/l) je bil 8 dni. Število nevtrofilcev <0,5 x 109/l s trajanjem več kot 7 dni se je pojavilo pri 13 % bolnikov z rakom dojke, zdravljenih z eribulinom v študiji EMBRACE.

O nevtropeniji so poročali kot o neželenem učinku, ki se je pojavil med zdravljenjem (TEAE - treatment emergent adverse event) pri 151/404 (37,4 % za vse stopnje) v populaciji s sarkomom, v primerjavi z 902/1559 (57,9 % za vse stopnje) v populaciji z rakom dojke. Pogostnosti združenega razvrščenega TEAE in laboratorijske nenormalnosti nevtrofilcev sta bili 307/404 (76,0 %) oziroma 1314/1559 (84,3 %). Mediana trajanja zdravljenja je bila 12,0 tedna za bolnike s sarkomom in 15,9 tedna za bolnike z rakom dojke.

Poročali so o smrtnih primerih febrilne nevtropenije, nevtropenične sepse, sepse in septičnega šoka. Od 1963 bolnikov z rakom dojke in sarkomi mehkih tkiv, ki so v kliničnih preskušanjih prejeli eribulin v priporočenem odmerku, je bil po en smrtni dogodek zaradi nevtropenične sepse (0,1 %) in febrilne nevtropenije (0,1 %). Poleg tega so bili 3 smrtni primeri sepse (0,2 %) in en smrtni primer septičnega šoka (0,1 %).

Hudo nevtropenijo lahko zdravnik zdravi z uporabo G-CSF ali enakovrednim zdravilom po presoji zdravnika v skladu z ustreznimi smernicami. 18 % oziroma 13 % bolnikov, zdravljenih z eribulinom, je prejemalo G-CSF v dveh študijah raka dojke 3. faze (študiji 305 oziroma 301). V študiji sarkoma 3. faze (študija 309) je 26 % bolnikov, zdravljenih z eribulinom, prejemalo G-CSF.

Pri <1 % bolnikov, ki so dobivali eribulin, je zaradi nevtropenije prišlo do prekinitve zdravljenja.

Diseminirana intravaskularna koagulacija

Poročali so o primerih diseminirane intravaskularne koagulacije, običajno v povezavi z nevtropenijo in/ali sepso.

Periferna nevropatija

Pri 1559 bolnikih z rakom dojke je bil najpogostejši neželeni učinek, ki je imel za posledico prekinitev zdravljenja z eribulinom, periferna nevropatija (3,4 %). Mediani čas do periferne nevropatije 2. stopnje je bil 12,6 tedna (po 4 ciklih). Od 404 bolnikov s sarkomom je pri dveh bolnikih prišlo do prekinitve zdravljenja z eribulinom zaradi periferne nevropatije. Mediani čas do periferne nevropatije 2. stopnje je bil 18,4 tedna.

Razvoj periferne nevropatije 3. ali 4. stopnje se je pojavil pri 7,4 % bolnikov z rakom dojke in pri

3,5 % bolnikov s sarkomom. V kliničnih preskušanjih se pri bolnikih z obstoječo nevropatijo simptomi niso razvili prej ali poslabšali kot pri tistih bolnikih, ki ob vstopu v preskušanje niso imeli tega stanja. Pri bolnikih z rakom dojke z obstoječo periferno nevropatijo 1. ali 2. stopnje je bila pogostnost periferne nevtropatije 3. stopnje, ki je bila posledica zdravljenja, 14 %.

Hepatotoksičnost

Pri nekaterih bolnikih z normalnimi/nenormalnimi jetrnimi encimi pred zdravljenjem z eribulinom so ob uvedbi zdravljenja poročali o zvišanju ravni jetrnih encimov . Pri večini teh bolnikov se je takšno zvišanje pojavilo zgodaj med zdravljenjem z eribulinom, v 1. ali 2. ciklu zdravljenja, in čeprav gre verjetno za fenomen prilagajanja jeter na zdravljenje z eribulinom, ne pa znak pomembne toksičnosti za jetra, so poročali tudi o hepatotoksičnosti.

Posebne populacije

Starejši bolniki

Od 1559 bolnikov z rakom dojke, zdravljenih s priporočenim odmerkom eribulina, je bilo 283 bolnikov (18,2 %) starih ≥65 let. V populaciji 404 bolnikov s sarkomom je bilo 90 bolnikov (22,3 %), zdravljenih z eribulinom, starih ≥65 let. Varnostni profil eribulina za starejše bolnike (≥65 let starosti)

je bil podoben kot pri bolnikih, starih <65 let, razen astenije/utrujenosti, ki sta z naraščajočo starostjo kazali trend naraščanja. Prilagajanje odmerkov za starejše bolnike se ne priporoča.

Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter

Pri bolnikih z ALT ali AST > 3 x zgornja meja normale je bila incidenca nevtropenije 4. stopnje in febrilne nevtropenije višja. Čeprav je podatkov malo, je tudi pri bolnikih z bilirubinom >1,5 x zgornja meja normale incidenca nevtropenije 4. stopnje in febrilne nevtropenije višja (glejte tudi poglavji 4.2 in 5.2).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V enem primeru prevelikega odmerjanja je bolnik nenamerno prejel 7,6 mg eribulina (približno

4-kratni načrtovani odmerek), posledično sta se razvili preobčutljivostna reakcija (3. stopnje) 3. dne in nevtropenija (3. stopnje) 7. dne. Oba neželena učinka sta s podpornim zdravljenjem izzvenela.

Za preveliko odmerjanje eribulina ni znanega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja morate bolnika natančno spremljati. Zdravljenje prevelikega odmerka naj vključuje podporno zdravljenje nastalih kliničnih manifestacij.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila z delovanjem na novotvorbe, oznaka ATC: L01XX41

Eribulinijev mesilat je zaviralec mikrotubularne dinamike, ki sodi v halihondrinski razred zdravil z delovanjem na novotvorbe. Po zgradbi je poenostavljen sintetični analog halihondrina B, naravnega produkta, izoliranega iz morske spužve Halichondria okadai.

Eribulin zavira fazo rasti mikrotubulov, ne da bi vplival na fazo krajšanja in sekvestrira tubulin v neproduktivne agregate. Eribulin izraža svoje učinke prek antimitotskega mehanizma na osnovi tubulina, kar povzroči blokado celičnega cikla G2/M, prekinitev mitotskega vretena, in v končni fazi apoptotsko smrt celic po podaljšani in ireverzibilni mitotski blokadi.

Klinična učinkovitost

Rak dojke

Učinkovitost zdravila HALAVEN pri raku dojke podpirata predvsem dve randomizirani primerjalni

študiji 3. faze.

762 bolnikov v osrednji študiji 3. faze EMBRACE (študija 305) je imelo lokalni recidiv ali metastatskega raka dojke in je pred tem prejelo vsaj dva in največ pet režimov kemoterapije, vključno z antraciklinom in taksanom (razen, kadar sta bila kontraindicirana). V roku 6 mesecev od zadnjega režima kemoterapije je morala bolezen pri bolnikih napredovati. Status bolnikov glede na HER2 je bilo: 16,1 % pozitivnih, 74,2 % negativnih, za 9,7 % je bilo stanje neznano, 18,9 % bolnikov pa je bilo trojno negativnih. Bolniki so bili randomizirani 2:1 v skupino, ki je prejemala zdravilo HALAVEN, ali v skupino, ki se je zdravila po izbiri zdravnika (PIZ), kar je sestavljala v 97 % kemoterapija (26 % vinorelbin, 18 % gemcitabin, 18 % kapecitabin, 16 % taksan, 9 % antraciklin, 10 % druga kemoterapija) ali v 3 % hormonsko zdravljenje.

Študija je primarni končni opazovan dogodek dosegla z rezultatom celokupnega preživetja (overall survival, OS), ki je bil statistično značilno boljši v skupini z eribulinom v primerjavi s skupino PIZ v

55 % dogodkov. Ta rezultat je bil potrjen s posodobljeno analizo celokupnega preživetja, opravljeno pri 77 % dogodkov.

Študija 305 - posodobljeni podatki celokupnega preživetja (populacija z namenom zdravljenja)

DELEŽ ŽIVIH BOLNIKOV

1,0

HALAVEN

 

0,9

 

0,8

 

0,7

 

 

Zdravljenje po izbiri

0,6

zdravnika (PIZ)

0,5

 

0,4

 

0,3

0,2

0,1

0,0

Parameter učinkovitosti

HALAVEN

 

PIZ

 

 

 

 

(n = 508)

 

(n = 254)

 

 

 

 

Celokupno preživetje

 

 

 

 

 

 

Število dogodkov

 

 

 

Mediana (meseci)

13,2

10,5

 

 

 

Razmerje tveganja (95-% CI)a

 

0,805

(Coxov regresijski model

(0,677; 0,958)

sorazmernih tveganj)

 

 

 

 

 

 

Nominalna p-vrednost (test

 

0,014b

log-rank)a

 

 

 

aCoxov regresijski model sorazmernih tveganj bStratificirano po zemljepisnih območjih, stanju

HER2/neu in predhodnem zdravljenju s kapecitabinom.

ČAS (meseci)

 

 

 

ŠTEVILO BOLNIKOV S TVEGANJEM

 

 

HALAVEN

PIZ

Pri neodvisnem pregledu je bilo mediano preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression free survival) v kraku z eribulinom 3,7 meseca, v kraku s TPC pa 2,2 meseca (HR 0,865, 95-% CI (interval zaupanja): 0,714, 1,048, p=0,137). Pri bolnikih, ki jih je bilo možno oceniti, je bila stopnja objektivnega odziva po kriterijih RECIST 12,2 % (95-% CI: 9,4 %; 15,5 %) glede na neodvisni pregled za krak z eribulinom in 4,7 % (95-% CI: 2,3 %, 8,4 %) za krak s PIZ.

Pozitivni učinek na OS so opazili v skupini bolnikov, ki se ne odzivajo na taksan, in v skupini bolnikov, ki se odzivajo na taksan. V posodobljenem OS je bil HR za eribulin v primerjavi s PIZ 0,90 (95-% CI: 0,71; 1,14) v korist eribulina za bolnike, ki se ne odzivajo na taksan in 0,73 (95-% CI: 0,56; 0,96) za bolnike, ki se odzivajo na taksan.

Pozitivni učinek na OS so opazili v skupini bolnikov, ki se še niso zdravili s kapecitabinom, in v skupini, ki se je predhodno zdravila s kapecitabinom. Analiza posodobljenega OS je bila v korist preživetja za skupino z eribulinom v primerjavi s PIZ tako pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni s kapecitabinom, s HR 0,787 (95-% CI 0,645; 0,961) in pri bolnikih, ki se predhodno niso zdravili s kapecitabinom, z ustreznim HR 0,865 (95-% CI 0,606; 1,233).

Druga študija 3. faze, v zgodnejši fazi zdravljenja metastatičnega raka dojke, študija 301, je bila odprta randomizirana študija pri bolnikih (n=1102) z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, v kateri so raziskovali učinkovitost monoterapije z zdravilom HALAVEN v primerjavi z monoterapijo s kapecitabinom glede OS in preživetja brez napredovanja bolezni kot primarnega opazovanega dogodka. Bolniki so predhodno prejeli največ po tri predhodne režime kemoterapije, vključno tako z antraciklinom kot s taksanom, in največ dva za napredovalo bolezen, odstotni delež tistih, ki so prejeli 0, 1 ali 2 predhodni kemoterapevtski zdravljenji za metastatičnega raka dojke, pa je bil 20,0 %, 52,0 % oziroma 27,2 %. Status bolnikov glede na HER2 je bil: 15,3 % pozitivnih, 68,5 % negativnih, 16,2 % neznano, 25,8 % bolnikov pa je bilo trojno negativnih.

Študija 301 – celokupno preživetje (populacija z namenom zdravljenja)

VERJETNOST PREŽIVETJA

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

HALAVEN kapecitabin

 

Parameter učinkovitosti

OS populacije z namenom

HALAVEN

 

zdravljenja

 

 

 

 

 

HALAVEN

 

kapecitabin

 

 

 

 

 

(n=554)

 

(n=548)

 

 

 

 

 

 

Število dogodkov

kapecitabin

 

 

 

 

Mediana (meseci)

15,9

14,5

 

 

 

 

 

Razmerje tveganja (95-%

0,879 (0,770, 1,003)

 

CI)a

 

 

 

 

Vrednost p (test log rank)

 

0,056b

aCoxov regresijski model sorazmernih tveganj bStratificirano po zemljepisnih območjih, stanju

HER2/neu

 

 

 

 

 

 

 

 

ČAS (meseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ŠTEVILO BOLNIKOV S TVEGANJEM

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

554 530

349 320

173 151

548 513

308 277

155 135

Preživetje brez napredovanja bolezni, ocenjeno z neodvisnim pregledom, je bilo pri eribulinu in kapecitabinu podobno, z medianama 4,1 meseca proti 4,2 meseca (HR 1,08; [95-% CI: 0,932, 1,250]). Tudi objektivna odzivnost, ocenjena z neodvisnim pregledom, je bila pri eribulinu in kapecitabinu podobna; 11,0 % (95-% CI: 8,5, 13,9) v skupini z eribulinom in 11,5 % (95-% CI: 8,9, 14,5) v skupini s kapecitabinom.

Celokupno preživetje bolnikov, negativnih oziroma pozitivnih glede na HER2 v skupini z eribulinom in kontrolni skupini v študiji 305 in študiji 301 je prikazano spodaj:

Parameter

Študija 305 – posodobljeno celokupno preživetje populacije z

 

namenom zdravljenja

 

 

učinkovitosti

 

 

 

negativni glede na HER2

pozitivni glede na HER2

 

 

HALAVEN

PIZ

HALAVEN

 

PIZ

 

(n = 373)

(n = 192)

(n = 83)

 

(n = 40)

Število dogodkov

 

Mediana (meseci)

13,4

10,5

11,8

 

8,9

 

 

 

 

 

 

Razmerje tveganja

0,849 (0,695, 1,036)

0,594 (0,389, 0,907)

(95-% CI)

 

 

 

 

 

Vrednost p (test log

0,106

 

 

0,015

rank)

 

 

 

 

 

 

 

Parameter

Študija 301 - celokupno preživetje populacije z namenom zdravljenja

učinkovitosti

negativni glede na HER2

pozitivni glede na HER2

 

HALAVEN

 

kapecitabin

HALAVEN

kapecitabin

 

(n = 375)

 

(n = 380)

(n = 86)

(n = 83)

Število dogodkov

 

Mediana (meseci)

15,9

 

13,5

14,3

17,1

Razmerje tveganja

0,838 (0,715; 0,983)

0,965 (0,688; 1,355)

(95-% CI)

 

 

 

 

 

Vrednost p (test log

0,030

 

0,837

rank)

 

 

 

 

 

 

Opozorilo: sočasno anti-HER2 zdravljenje v študijo 305 in študijo 301 ni bilo vključeno.

Liposarkom

Učinkovitost eribulina pri liposarkomu podpira ključna študija sarkoma 3. faze (študija 309). Bolniki v tej študiji (n=452) so imeli lokalno recidiven, inoperabilen in/ali metastatski sarkom mehkih tkiv ene od dveh podvrst – leiomiosarkom ali liposarkom. Bolniki so predhodno prejeli vsaj dve kemoterapevtski shemi, ena od katerih je morala biti antraciklin (če ni bil kontraindiciran).

V roku 6 mesecev od zadnjega režima kemoterapije je morala bolezen pri bolnikih napredovati. Randomizirali so jih v razmerju 1:1 na prejemanje bodisi eribulina 1,23 mg/m2 na 1. in 8. dan 21-dnevnega cikla bodisi dakarbazina 850 mg/m2, 1000 mg/m2 ali 1200 mg/m2 (odmerek je določil raziskovalec pred randomizacijo), vsakih 21 dni.

V študiji 309 so ugotovili statistično signifikantno izboljšanje celotnega preživetja pri bolnikih, randomiziranih na krak z eribulinom v primerjavi s kontrolnim krakom. To je pomenilo 2-mesečno izboljšanje medianega OS (13,5 meseca pri bolnikih, zdravljenih z eribulinom, proti 11,5 meseca pri bolnikih, zdravljenih z dakarbazinom). Med obema krakoma zdravljenja v celotni populaciji ni bilo signifikantne razlike v preživetju brez napredovanja bolezni ali celotni odzivnosti.

Učinki zdravljenja z eribulinom so bili omejeni na bolnike z liposarkomom (45 % dediferenciranih, 37 % miksoidnih/okrogloceličnih in 18 % pleomorfnih v študiji 309) na podlagi vnaprej načrtovanih analiz OS in PFS v podskupinah. Razlike v učinkovitosti med eribulinom in dakarbazinom pri bolnikih z napredovalim ali metastatskim leiomiosarkomom ni bilo.

 

 

Študija 309

Študija 309

Študija 309

 

 

podskupina liposarkom

podskupina leiomiosarkom

populacija ITT

 

 

HALAVEN

dakarbazin

HALAVEN

dakarbazin

HALAVEN

dakarbazin

 

 

(n=71)

(n=72)

(n=157)

(n=152)

(n=228)

(n=224)

Celotno preživetje

 

 

 

 

 

 

Število

 

dogodkov

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana

 

15,6

8,4

12,7

13,0

13,5

11,5

(meseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

Razmerje

 

 

 

 

 

 

 

tveganja (95-%

 

0,511 (0,346, 0,753)

0,927 (0,714, 1,203)

0,768 (0,618, 0,954)

CI)

 

 

 

 

 

 

 

Nominalna

 

0,0006

0,5730

0,0169

vrednost p

 

 

 

 

 

 

 

 

Preživetje brez napredovanja bolezni

 

 

 

 

Število

 

dogodkov

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana

 

2,9

1,7

2,2

2,6

2,6

2,6

(meseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

Razmerje

 

 

 

 

 

 

 

tveganja (95-%

 

0,521 (0,346, 0,784)

1,072 (0,835, 1,375)

0,877 (0,710, 1,085)

CI)

 

 

 

 

 

 

 

Nominalna

 

0,0015

0,5848

0,2287

vrednost p

 

 

 

 

 

 

 

 

Študija 309 – celokupno preživetje v podskupini liposarkom

VERJETNOST PREŽIVETJA

HALAVEN

dakarbazin

HALAVEN

dakarbazin

 

 

 

 

 

 

ČAS (meseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ŠTEVILO BOLNIKOV S TVEGANJEM:

 

 

 

 

 

Študija 309 – preživetje brez napredovanja bolezni v podskupini liposarkom

VERJETNOST PREŽIVETJA

HALAVEN

dakarbazin

HALAVEN

dakarbazine

 

 

 

ČAS (meseci)

 

 

 

 

 

 

ŠTEVILO BOLNIKOV S TVEGANJEM:

 

 

 

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z eribulinom za vse podskupine pediatrične populacije za indikacijo raka na dojki (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom HALAVEN za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje rabdomiosarkomskih in ne- rabdomiosarkomskih sarkomov mehkih tkiv (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Porazdelitev

Za farmakokinetiko eribulina je značilna hitra faza porazdelitve, ki ji sledi podaljšana časa izločanja, s povprečno končno razpolovno dobo približno 40 ur. Ima velik volumen porazdelitve (razpon sredin 43 do 114 l/m2).

Eribulin se slabo veže na beljakovine plazme. Razpon vezave eribulina na beljakovine v plazmi

(100-1.000 ng/ml) je bil od 49 % do 65 % v človeški plazmi.

Biotransformacija

Po dajanju 14C-eribulina bolnikom je bila glavna cirkulirajoča oblika v plazmi nespremenjeni eribulin. Koncentracije presnovka so predstavljale <0,6 % izvorne spojine, kar potrjuje, da ni glavnih človeških presnovkov eribulina.

Izločanje

Izločanje eribulina je majhno (razpon sredin 1,16 do 2,42 l/h/m2). Značilnega kopičenja eribulina ob tedenskem dajanju niso opazili. Farmakokinetične lastnosti eribulina v razponu odmerka 0,22 do 3,53 mg/m2 niso odvisne od odmerka ali časa.

Eribulin se izloča predvsem z žolčem. Transportna beljakovina, ki sodeluje v procesu izločanja, trenutno ni znana. Predklinične študije in vitro kažejo, da eribulin prenaša Pgp. Vendar pa se je pokazalo, da eribulin v klinično pomembnih koncentracijah in vitro ni zaviralec Pgp. Dodatno sočasna uporaba ketokonazola, zaviralca Pgp, in vivo ni imela vpliva na izpostavljenost eribulinu (AUC in Cmax). Študije in vitro so pokazale, da eribulin ni substrat za OCT1.

Po dajanju 14C-eribulina bolnikom se je približno 82 % odmerka izločilo v blatu in 9 % v urinu, kar kaže, da ledvični očistek ni pomembna pot izločanja eribulina.

Nespremenjeni eribulin predstavlja večino od skupne radioaktivnosti v blatu in urinu.

Okvarjeno delovanje jeter

V študiji so ocenili farmakokinetiko eribulina pri bolnikih z blagim (stopnje A po Child-Pughu; n = 7) in zmernim (stopnje B po Child-Pughu; n = 4) okvarjenim delovanjem jeter zaradi zasevkov na jetrih. V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter (n = 6) se je izpostavljenost eribulinu povečala za 1,8-krat pri bolnikih z blago okvarjenim in 3-krat pri bolnikih z zmerno okvarjenim delovanjem jeter. Dajanje zdravila HALAVEN v odmerku 0,97 mg/m2 bolnikom z blago okvarjenim delovanjem jeter in 0,62 mg/m2 bolnikom z zmerno okvarjenim delovanjem jeter je povzročilo nekoliko višjo izpostavljenost kot po odmerku 1,23 mg/m2 pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter. Zdravila

HALAVEN niso preučili pri bolnikih s hudo okvaro jeter (stopnje C po Child-Pughu). Študij pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter zaradi ciroze ni. Glejte poglavje 4.2 za priporočila o odmerjanju.

Okvarjeno delovanje ledvic

Zvečano izpostavljenost eribulinu so ugotovili pri nekaterih bolnikih z zmerno ali hudo okvaro delovanja ledvic, z veliko variabilnostjo med preiskovanci. Farmakokinetiko eribulina so ovrednotili v

študiji Faze 1 pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina: ≥ 80 ml/min; n=6), zmerno (30-50 ml/min; n=7) in s hudo (15-<30 ml/min; n=6) okvaro ledvic. Očistek kreatinina so ocenili s Cockcroft-Gaultovo enačbo. Pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro ledvic so ugotovili

1,5-krat (90 % CI: 0,9-2,5) večjo AUC(0-inf), normalizirano na odmerek. Glejte poglavje 4.2 za priporočila o zdravljenju.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Eribulin in vitro v preskusu bakterijske reverzne mutacije (Amesov preskus) ni bil mutagen. Eribulin je bil pozitiven v testu mutageneze mišjega limfoma in klastogen v in vivo testu podganjih mikrojeder.

Z eribulinom niso izvajali študij kancerogenosti.

Študije plodnosti z eribulinom niso izvajali, toda na podlagi predkliničnih podatkov študij ponavljajočih odmerkov, kjer so opazovali testikularno toksičnost tako pri podganah (hipocelularnost seminifernega epitelija s hipospermijo/aspermijo) kot pri psih, je možno, da zdravljenje z eribulinom vpliva na plodnost pri moških. Študija razvoja zarodka/plodu pri podganah je potrdila potencial eribulina za vpliv na sposobnost razmnoževanja in teratogenost. Brejim podganjim samicam so dajali eribulinijev mesilat, ki ustreza 0,009; 0,027; 0,088 in 0,133 mg/kg eribulina, na 8., 10. in 12. dan brejosti. Od odmerka odvisno zvišano število resorpcij in znižano telesno maso zarodka so opazili pri odmerkih ≥0,088 mg/kg, zvišano incidenco deformacij (odsotnost spodnje čeljusti, jezika, želodca in vranice) pa so opazili pri 0,133 mg/kg.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

brezvodni etanol voda za injekcije

klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

6.3Rok uporabnosti

Neodprte viale

4 leta

Rok uporabnosti med uporabo

Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo porabiti takoj, razen če metoda odprtja izključuje tveganje mikrobne kontaminacije. Če zdravila ne porabite takoj, je za čase shranjevanja med uporabo in za pogoje odgovoren uporabnik.

Če zdravila HALAVEN ne porabite takoj, nerazredčene raztopine v brizgi običajno ne smete shranjevati dlje kot 4 ure pri 25 °C in na sobni svetlobi ali 24 ur pri 2 °C - 8 °C.

Razredčene raztopine zdravila HALAVEN (0,018 mg/ml do 0,18 mg/ml eribulina v 0,9-odstotni raztopini natrijevega klorida (9 mg/ml)) za injiciranje ne smete shranjevati dlje kot 24 ur pri

2 °C - 8 °C, razen kadar je redčenje potekalo pod kontroliranimi in validiranimi aseptičnimi pogoji.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

5-ml viala iz stekla tipa I z zamaškom iz butilne gume, obloženim s teflonom, in dvižno aluminijasto vrhnjo zaporko prek tesnila, ki vsebuje 2 ml raztopine.

5-ml viala iz stekla tipa I z zamaškom iz butilne gume, obloženim s teflonom, in dvižno aluminijasto vrhnjo zaporko prek tesnila, ki vsebuje 3 ml raztopine.

Velikosti pakiranja so škatle z 1 ali 6 vialami.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Zdravilo HALAVEN je citotoksično zdravilo proti raku, zato je treba z njim, kot z drugimi strupenimi snovmi, ravnati previdno. Priporoča se uporaba rokavic, očal in zaščitnih oblačil. Po stiku kože z raztopino moramo kožo takoj in temeljito sprati z milom in vodo. Pri stiku s sluznico moramo sluznico temeljito sprati z vodo. Zdravilo HALAVEN sme pripraviti in dati le osebje, ki je bilo ustrezno usposobljeno za ravnanje s citotoksičnimi snovmi. Nosečnice ne smejo rokovati z zdravilom

HALAVEN.

Z aseptično tehniko se lahko zdravilo HALAVEN razredči z do 100 ml 0,9-odstotne raztopine natrijevega klorida (9 mg/ml). Po dajanju zdravila je priporočljivo, da intravensko cevko splaknete z

0,9-odstotno raztopino natrijevega klorida (9 mg/ml) za injiciranje, s čimer boste zagotovili, da bo bolnik prejel ves odmerek. Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili ali redčiti s 5-odstotno raztopino glukoze za infundiranje.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Eisai Europe Ltd

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/11/678/001-004

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 17. marec 2011

Datum zadnjega podaljšanja: 19. november 2015

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept