Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Harvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - J05AX65

Updated on site: 07-Oct-2017

Ime zdravilaHarvoni
ATC kodaJ05AX65
Substancaledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg
ProizvajalecGilead Sciences International Ltd

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Harvoni 90 mg/400 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 90 mg ledipasvirja in 400 mg sofosbuvirja.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 156,8 mg laktoze (v obliki monohidrata) in 261 mikrogramov barvila sončno rumeno FCF.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Oranžne, filmsko obložene tablete v obliki romba z merami 19 mm x 10 mm, z vtisnjeno oznako »GSI« na eni in »7985« na drugi strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Harvoni je indicirano za zdravljenje kroničnega hepatitisa C (CHC-chronic hepatitis C) pri odraslih (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).

Za aktivnost, specifično za genotip virusa hepatitisa C (HCV), glejte poglavji 4.4 in 5.1.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Harvoni mora uvesti in nadzirati zdravnik z izkušnjami v obravnavi bolnikov s CHC.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila Harvoni je ena tableta enkrat na dan s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).

Preglednica 1: Priporočeno trajanje zdravljenja za zdravilo Harvoni in priporočena uporaba sočasno dajanega ribavirina za nekatere podskupine

Populacija bolnikov

Zdravljenje in trajanje

(vključno z bolniki s sočasno okužbo s

 

HIV)

 

Bolniki s CHC genotipa 1, 4, 5 ali 6

 

 

 

 

Zdravilo Harvoni 12 tednov.

 

- O 8 tednih zdravila Harvoni je možno razmisliti pri

Bolniki brez ciroze

predhodno nezdravljenih bolnikih, okuženih z

genotipom 1 (glejte poglavje 5.1, študija ION-3).

 

 

 

 

Zdravilo Harvoni + ribavirinA 12 tednov

 

ali

 

Zdravilo Harvoni (brez ribavirina) 24 tednov.

Bolniki s kompenzirano cirozo

- O 12 tednih zdravila Harvoni (brez ribavirina) je možno

 

razmisliti pri bolnikih, za katere je bilo ocenjeno, da imajo

 

nizko tveganje za klinično napredovanje bolezni in imajo

 

možnost za naknadno ponovno zdravljenje (glejte

 

poglavje 4.4)

 

Zdravilo Harvoni + ribavirinA 12 tednov (glejte poglavje 5.1).

Bolniki po presaditvi jeter brez ciroze ali s

- O 12 tednih (pri bolnikih brez ciroze) ali 24 tednih (pri

bolnikih s cirozo) zdravila Harvoni (brez ribavirina) je

kompenzirano cirozo

možno razmisliti pri bolnikih, pri katerih zdravljenje z

 

 

ribavirinom ni primerno ali ga ne prenašajo.

 

Zdravilo Harvoni + ribavirinB 12 tednov (glejte poglavje 5.1).

Bolniki z dekompenzirano cirozo ne glede

- O 24 tednih zdravila Harvoni (brez ribavirina) je možno

na presaditev

razmisliti pri bolnikih, pri katerih zdravljenje z

 

ribavirinom ni primerno ali ga ne prenašajo.

Bolniki s CHC genotipa 3

 

 

 

Bolniki s kompenzirano cirozo in/ali

Zdravilo Harvoni + ribavirinA 24 tednov (glejte poglavji 4.4 in

predhodno neuspešnim zdravljenjem

5.1).

ARibavirin na osnovi telesne mase (< 75 kg = 1.000 mg in ≥ 75 kg = 1.200 mg), dan peroralno skupaj s hrano, razdeljen na dva dnevna odmerka.

BZa priporočila za odmerjanje ribavirina pri bolnikih z dekompenzirano cirozo glejte preglednico 2 spodaj.

Preglednica 2: Navodila za odmerjanje ribavirina ob sočasnem dajanju zdravila Harvoni pri bolnikih z dekompenzirano cirozo

Bolnik

Odmerek ribavirina*

Ciroza stopnje B po Child-Pugh-

1.000 mg na dan pri bolnikih s telesno maso < 75 kg in

Turcotteu (CPT) pred presaditvijo

1.200 mg pri bolnikih s telesno maso ≥ 75 kg

 

 

Ciroza stopnje C po CPT pred

Začetni odmerek 600 mg, ki se lahko titrira na največ

presaditvijo

1.000/1.200 mg (1,000 mg pri bolnikih s telesno maso < 75 kg

 

in 1.200 mg pri bolnikih s telesno maso ≥ 75 kg), če bolnik

Ciroza stopnje B ali C po CPT po

zdravilo dobro prenaša. Če bolnik začetnega odmerka ne

presaditvi

prenaša dobro, je treba odmerek zmanjšati, kot je klinično

 

indicirano na podlagi vrednosti hemoglobina.

* - Če bolj normaliziranega odmerka ribavirina (glede na telesno maso in ledvično funkcijo) ni mogoče doseči zaradi slabega prenašanja zdravila, je treba razmisliti o 24 tednih zdravila Harvoni + ribavirina, da se zmanjša tveganje za relaps.

Pri dodajanju ribavirina k zdravilu Harvoni glejte tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila za ribavirin.

Prilagajanje odmerka ribavirina pri bolnikih, ki jemljejo 1.000–1.200 mg na dan

Če se zdravilo Harvoni uporablja v kombinaciji z ribavirinom in ima bolnik resne neželene učinke, ki so morebiti povezani z ribavirinom, je treba odmerek ribavirina prilagoditi ali ukiniti, kakor je ustrezno, dokler ni neželeni učinek odpravljen ali postane manj resen. V preglednici 3 so navedene smernice za prilagajanje in ukinitev odmerka na podlagi bolnikovih koncentracij hemoglobina in srčnega statusa.

Preglednica 3: Smernice za prilagajanje odmerka ribavirina pri sočasnem dajanju z zdravilom Harvoni

Laboratorijske vrednosti

Zmanjšajte odmerek ribavirina

Ukinite ribavirin, če:

 

na 600 mg/dan, če:

 

Hemoglobin pri bolnikih brez bolezni

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

srca

 

 

Hemoglobin pri bolnikih s stabilno

zmanjšanje hemoglobina za

< 12 g/dl kljub 4-tedenski

boleznijo srca v anamnezi

≥ 2 g/dl v 4-tedenskem obdobju

uporabi zmanjšanega odmerka

 

zdravljenja

 

Če je bila uporaba ribavirina prekinjena zaradi nenormalnih laboratorijskih vrednosti ali klinične manifestacije, se lahko znova poskusi dajanje ribavirina v odmerku 600 mg na dan, nato pa se odmerek poveča na 800 mg na dan, vendar pa se povečanje odmerka ribavirina na prvotno določen odmerek ne priporoča (1.000 mg do 1.200 mg na dan).

Bolnikom je treba naročiti, naj vzamejo dodatno tableto, če v 5 urah po odmerjanju bruhajo. Če se bruhanje pojavi več kot 5 ur po odmerjanju, dodaten odmerek ni potreben (glejte poglavje 5.1).

Če bolnik izpusti odmerek in je preteklo manj kot 18 ur od običajnega časa za jemanje zdravila, bolniku naročite, naj tableto vzame takoj, ko je mogoče, nato pa naj naslednji odmerek vzame ob običajnem času. Če je preteklo več kot 18 ur, bolniku naročite, naj počaka in vzame naslednji odmerek ob običajnem času. Bolniku je treba naročiti, naj ne vzame dvojnega odmerka.

Starejši bolniki

Pri starejših bolnikih odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Ledvična okvara

Pri bolnikih z blago ali zmerno ledvično okvaro odmerka zdravila Harvoni ni treba prilagajati. Varnost ledipasvirja/sofosbuvirja ni bila ocenjena pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (ocenjena stopnja glomerularne filtracije [eGFR-estimated glomerular filtration rate] < 30 ml/min/1,73 m2) ali pri bolnikih z boleznijo ledvic v končni fazi (ESRD-end stage renal disease), zaradi katere bolnik potrebuje hemodializo (glejte poglavje 5.2).

Jetrna okvara

Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo jetrno okvaro (stopnja A, B ali C po Child-Pugh-Turcotteu [CPT]) odmerka zdravila Harvoni ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Varnost in učinkovitost ledipasvirja/sofosbuvirja pri bolnikih z dekompenzirano cirozo sta bili dokazani (glejte poglavje 5.1).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Harvoni pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Bolnikom je treba naročiti, naj pogoltnejo celo tableto s hrano ali brez nje. Zaradi grenkega okusa je priporočljivo, da se filmsko obložene tablete ne žveči in ne drobi (glejte poglavje 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilne učinkovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sočasno dajanje z rosuvastatinom (glejte poglavje 4.5).

Uporaba z močnimi induktorji P-gp

Zdravila, ki so močni induktorji P-glikoproteina (P-gp) v črevesju (rifampicin, rifabutin, šentjanževka

[Hypericum perforatum], karbamazepin, fenobarbital in fenitoin). Sočasna uporaba bo močno zmanjšala koncentracije ledipasvirja in sofosbuvirja v plazmi in lahko povzroči izgubo učinkovitosti zdravila Harvoni (glejte poglavje 4.5).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zdravila Harvoni se ne sme dati sočasno z drugimi zdravili, ki vsebujejo sofosbuvir.

Aktivnost, specifična za genotip

Za priporočene režime z različnimi genotipi HCV glejte poglavje 4.2. Glede virološke in klinične aktivnosti, specifične za genotip, glejte poglavje 5.1.

Klinični podatki, ki bi podprli uporabo zdravila Harvoni pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 3, so omejeni (glejte poglavje 5.1). Relativna učinkovitost 12-tedenskega režima ledipasvirja/sofosbuvirja + ribavirina v primerjavi s 24-tedenskim režimom sofosbuvirja + ribavirina ni bila preučena. Konzervativno 24-tedensko zdravljenje je priporočljivo pri vseh predhodno zdravljenih bolnikih z genotipom 3 in pri predhodno nezdravljenih bolnikih z genotipom 3 s cirozo (glejte poglavje 4.2). Pri okužbi z genotipom 3 smemo o uporabi zdravila Harvoni (vedno v

kombinaciji z ribavirinom) razmišljati le pri bolnikih, ki veljajo za visoko tvegane z vidika kliničnega napredovanja bolezni in pri katerih ni na voljo drugačnih možnosti zdravljenja.

Klinični podatki, ki bi podprli uporabo zdravila Harvoni pri bolnikih z okužbo s HCV genotipov 2 in 6, so omejeni (glejte poglavje 5.1).

Huda bradikardija in srčni blok

Pri uporabi zdravila Harvoni s sočasno uporabo amiodarona, skupaj z drugimi zdravili, ki upočasnjujejo srčni utrip, ali brez njih, so opazili primere hude bradikardije in srčnega bloka.

Mehanizem ni pojasnjen.

Med kliničnim razvojem sofosbuvirja v kombinaciji z zdravili z direktnim delovanjem na viruse je bila sočasna uporaba amiodarona omejena. Primeri so lahko smrtno nevarni, zato se lahko amiodaron pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Harvoni, uporablja samo, če drugih nadomestnih antiaritmikov ne prenašajo ali če so ti pri njih kontraindicirani.

Kadar se presodi, da je sočasna uporaba amiodarona potrebna, se ob uvajanju zdravljenja z zdravilom Harvoni priporoča skrbno spremljanje bolnikov. Bolnike, pri katerih se ugotovi veliko tveganje za bradiaritmijo, je treba 48 ur neprekinjeno spremljati v ustrezni klinični ustanovi.

Zaradi dolge razpolovne dobe amiodarona je treba ustrezno spremljati tudi bolnike, ki so prekinili zdravljenje z amiodaronom v zadnjih nekaj mesecih in bodo začeli zdravljenje z zdravilom Harvoni.

Vse bolnike, ki prejemajo zdravilo Harvoni v kombinaciji z amiodaronom in drugimi zdravili, ki upočasnjujejo srčni utrip, ali brez njih, je treba prav tako opozoriti na simptome bradikardije in srčnega bloka ter jim svetovati, naj ob pojavu simptomov takoj poiščejo zdravniško pomoč.

Zdravljenje bolnikov s predhodno izpostavljenostjo zdravilom z direktnim delovanjem na viruse za zdravljenje HCV

Pri bolnikih, pri katerih zdravljenje z ledipasvirjem/sofosbuvirjem ni bilo uspešno, so v večini primerov opazili selekcijo mutacij odpornosti na zaviralec NS5A, ki pomembno znižajo dovzetnost za ledipasvir (glejte poglavje 5.1). Omejeni podatki kažejo, da pri takšnih NS5A mutacijah v obdobju dolgotrajnega spremljanja ni povratnih mutacij. Trenutno ni na voljo podatkov, ki bi podprli učinkovitost ponovnega zdravljenja z naknadnim režimom, ki vključuje zaviralca NS5A, pri bolnikih, pri katerih zdravljenje z ledipasvirjem/sofosbuvirjem ni bilo uspešno. Podobno trenutno ni na voljo

podatkov, ki bi podprli učinkovitost zaviralcev proteaze NS3/4A pri bolnikih, pri katerih zdravljenje, ki je vključevalo zaviralca proteaze NS3/4A, ni bilo uspešno. Takšni bolniki bodo morda odvisni od drugih razredov zdravil za odpravljanje okužbe s HCV. Posledično je treba razmisliti o dolgotrajnejšem zdravljenju pri bolnikih z negotovimi možnostmi naknadnega ponovnega zdravljenja.

Ledvična okvara

Pri bolnikih z blago ali zmerno ledvično okvaro odmerka zdravila Harvoni ni treba prilagajati. Varnost zdravila Harvoni ni bila ocenjena pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (ocenjena stopnja glomerularne filtracije [eGFR-estimated glomerular filtration rate] < 30 ml/min/1,73 m2) ali pri bolnikih z boleznijo ledvic v končni fazi (ESRD-end stage renal disease), zaradi katere bolnik potrebuje hemodializo (glejte poglavje 5.2). Če se zdravilo Harvoni uporablja v kombinaciji z ribavirinom, glejte tudi povzetek glavnih značilnosti za ribavirin za bolnike z očistkom kreatinina (CrCl-creatinine clearance) < 50 ml/min (glejte poglavje 5.2).

Bolniki z dekompenzirano cirozo in/ali bolniki, ki čakajo na presaditev jeter ali bolniki po presaditvi jeter

Učinkovitosti ledipasvirja/sofosbuvirja pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 5 in genotipa 6 z dekompenzirano cirozo, in/ali pri bolnikih, ki čakajo na presaditev jeter ali bolnikih po presaditvi jeter, niso preučevali. Odločitev o zdravljenju z zdravilom Harvoni mora temeljiti na na oceni možnih koristi in tveganj za posameznega bolnika.

Uporaba z zmernimi induktorji P-gp

Zdravila, ki so zmerni induktorji P-gp v črevesju (npr. okskarbazepin), lahko zmanjšajo koncentracije ledipasvirja in sofosbuvirja v plazmi, kar zmanjša terapevtski učinek zdravila Harvoni. Sočasna uporaba teh zdravil z zdravilom Harvoni ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Uporaba z nekaterimi protiretrovirusnimi režimi proti HIV

Pokazalo se je, da zdravilo Harvoni poveča izpostavljenost tenofovirju, zlasti, če se uporablja skupaj z režimom proti HIV, ki vsebuje dizoproksiltenofovirat fumarat in farmakokinetični ojačevalec (ritonavir ali kobicistat). Varnost dizoproksiltenofovirata fumarata z zdravilom Harvoni in farmakokinetičnim ojačevalcem ni bila dokazana. Upoštevati je treba možna tveganja in koristi, povezana s sočasno uporabo zdravila Harvoni s tableto s kombinacijo fiksnih odmerkov, ki vsebuje elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/dizoproksiltenofovirat fumarat ali dizoproksiltenofoviratom fumaratom, dajanim v povezavi z okrepljenim zaviralcem proteaze HIV (npr. atazanavirjem ali darunavirjem), zlasti pri bolnikih, pri katerih je tveganje za ledvično disfunkcijo povečano. Bolnike, ki prejemajo zdravilo Harvonisočasno z elvitegravirjem/kobicistatom/emtricitabinom/dizoproksiltenofovirat fumaratomali s dizoproksiltenofoviratom fumaratom in okrepljenim zaviralcem proteaze HIV, je treba spremljati za pojav s tenofovirjem povezanih neželenih učinkov. Za priporočila o spremljanju ledvic glejte povzetke glavnih značilnosti zdravila za dizoproksiltenofovirat fumarat, emtricitabin/dizoproksiltenofovirat fumarat ali elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/dizoproksiltenofovirat fumarat.

Uporaba z zaviralci reduktaze HMG-CoA

Sočasno dajanje zdravila Harvoniin zaviralcev reduktaze HMG-CoA (statinov) lahko značilno poveča koncentracijo statina, kar poveča tveganje za miopatijo in rabdomiolizo (glejte poglavje 4.5).

Sočasna okužba z virusom HCV in virusom HBV (virus hepatitisa B)

Med zdravljenjem ali po zdravljenju z zdravili z direktnim delovanjem na viruse so poročali o reaktivaciji virusa hepatitisa B (HBV), nekateri primeri so bili smrtni. Pri vseh bolnikih je treba pred začetkom zdravljenja izvesti presejanje za HBV. Pri bolnikih s sočasno okužbo s HBV/HCV obstaja tveganje za reaktivacijo HBV, zato jih je treba spremljati in zdraviti po trenutno veljavnih kliničnih smernicah.

Pediatrična populacija

Uporaba zdravila Harvonise ne priporoča pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, saj varnost in učinkovitost pri tej populaciji nista bili dokazani.

Pomožne snovi

Zdravilo Harvoni vsebuje azobarvilo sončno rumeno FCF (E110), ki lahko povzroči alergijske reakcije. Vsebuje tudi laktozo. Zato bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zdravilo Harvonivsebuje ledipasvir in sofosbuvir, zato se pri uporabi zdravila Harvoni lahko pojavijo katere koli interakcije, ki so jih opazili pri uporabi teh posameznih zdravilnih učinkovin.

Možnost vpliva zdravila Harvoni na druga zdravila

Ledipasvir je in vitro zaviralec prenašalca P-gp in proteina rezistence pri raku dojke (BCRP-breast cancer resistance protein) in lahko poveča absorpcijo sočasno uporabljenih substratov za te prenašalce v črevesju. Podatki in vitro nakazujejo, da bi lahko bil ledipasvir šibak induktor presnovnih encimov, kot so CYP3A4, CYP2C in UGT1A1. Spojine, ki so substrati teh encimov, imajo ob sočasnem dajanju z ledipasvirjem/sofosbuvirjem lahko zmanjšane koncentracije v plazmi. Ledipasvir in vitro zavira CYP3A4 in UGT1A1 v črevesju. Zdravila, ki imajo ozko terapevtsko širino in jih presnavljajo ti izoencimi, je treba uporabljati previdno in skrbno spremljati.

Možnost vpliva drugih zdravil na zdravilo Harvoni

Ledipasvir in sofosbuvir sta substrata prenašalca P-gp in BCRP, GS-331007 pa ni.

Zdravila, ki so močni induktorji P-gp v črevesju (rifampicin, rifabutin, šentjanževka, karbamazepin, fenobarbital in fenitoin), lahko močno zmanjšajo koncentracije ledipasvirja in sofosbuvirja v plazmi, kar zmanjša terapevtski učinek ledipasvirja/sofosbuvirja, zato je njihova uporaba z zdravilom Harvoni kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Zdravila, ki so zmerni induktorji P-gp v črevesju (npr. okskarbazepin), lahko zmanjšajo koncentracije ledipasvirja in sofosbuvirja v plazmi, kar zmanjša terapevtski učinek zdravila Harvoni. Sočasna uporaba teh zdravil z zdravilom Harvoni ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). Sočasno dajanje z zdravili, ki zavirajo P-gp in/ali BCRP, lahko poveča koncentracijo ledipasvirja in sofosbuvirja v plazmi brez povečanja koncentracije GS-331007 v plazmi, zato se lahko zdravilo Harvonidaje sočasno z zaviralci P-gp in/ali BCRP. Klinično pomembnih medsebojnih delovanj z ledipasvirjem/sofosbuvirjem, pri katerih bi posredovali encimi CYP450 ali UGT1A1, se ne pričakuje.

Bolniki, ki se zdravijo z antagonisti vitamina K

Ker se delovanje jeter v času zdravljenja z zdravilom Harvoni lahko spremeni, se priporoča natančno spremljanje vrednosti mednarodnega normaliziranega razmerja (INR).

Interakcije med zdravilom Harvoni in drugimi zdravili

V preglednici 4 je seznam ugotovljenih ali možnih klinično pomembnih interakcij med zdravili (pri čemer je bil 90-odstotni interval zaupanja [IZ] razmerja geometričnega povprečja najmanjših kvadratov [GLSM-geometric least-squares mean] znotraj "↔", razširjenimi nad "↑" ali razširjenimi pod "↓" vnaprej določenih mej ekvivalentnosti). Opisane interakcije med zdravili temeljijo na študijah, izvedenih z bodisi ledipasvirjem/sofosbuvirjem ali ledipasvirjem in sofosbuvirjem kot posameznimi učinkovinami ali so predvidene interakcije med zdravili, ki se lahko pojavijo z ledipasvirjem/sofosbuvirjem. Preglednica ne vključuje vseh možnih interakcij.

Preglednica 4: Interakcije med zdravilom Harvoniin drugimi zdravili

Zdravila po terapevtskih

Učinek na raven

Priporočila glede sočasne uporabe z zdravilom

področjih

zdravila.

Harvoni

 

Povprečno razmerje

 

 

(90-odstotni interval

 

 

zaupanja) za AUC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

ZDRAVILA ZA ZMANJŠEVANJE KISLINE

 

 

 

Topnost ledipasvirja se z večanjem vrednosti pH

 

 

manjša. Pričakuje se, da bodo zdravila, ki

 

 

povečujejo vrednost pH v želodcu, zmanjšala

 

 

koncentracijo ledipasvirja.

Antacidi

 

 

npr. aluminijev hidroksid

Interakcij niso preučevali.

Priporoča se, da med uporabo antacida in zdravila

ali

Pričakovane:

Harvoni minejo 4 ure.

magnezijev hidroksid;

↓ Ledipasvir

 

kalcijev karbonat

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(povečanje vrednosti pH v

 

 

želodcu)

 

Antagonisti receptorjev H2

 

 

Famotidin

Ledipasvir

Antagoniste receptorjev H2 se lahko uporablja

(40 mg enkratni odmerek)/

↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)

sočasno z zdravilom Harvoni ali ločeno v odmerku,

ledipasvir (90 mg enkratni

↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)

ki ne presega odmerkov, primerljivih s famotidinom

odmerek)c/ sofosbuvir

 

40 mg dvakrat na dan.

(400 mg enkratni

Sofosbuvir

 

odmerek)c, d

↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50)

 

Famotidin uporabljen

↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)

 

 

 

sočasno z zdravilom

GS-331007

 

Harvonid

↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)

 

 

↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)

 

Cimetidine

 

 

Nizatidine

(povečanje vrednosti pH v

 

Ranitidine

želodcu)

 

Famotidin

Ledipasvir

 

(40 mg enkratni odmerek)/

↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)

 

ledipasvir (90 mg enkratni

↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)

 

odmerek)c/ sofosbuvir

 

 

(400 mg enkratni

Sofosbuvir

 

odmerek)c, d

↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)

 

Famotidin uporabljen

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)

 

 

 

12 ur pred zdravilom

GS-331007

 

Harvonid

↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)

 

 

(povečanje vrednosti pH v

 

 

želodcu)

 

Zdravila po terapevtskih

Učinek na raven

Priporočila glede sočasne uporabe z zdravilom

področjih

zdravila.

Harvoni

 

Povprečno razmerje

 

 

(90-odstotni interval

 

 

zaupanja) za AUC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

Zaviralci protonske črpalke

 

 

Omeprazol

Ledipasvir

Odmerke zaviralca protonske črpalke, primerljive z

(20 mg enkrat na dan)/

↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)

omeprazolom 20 mg, se lahko uporablja sočasno z

ledipasvir (90 mg enkratni

↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)

zdravilom Harvoni. Zaviralcev protonske črpalke se

odmerek)c/ sofosbuvir

 

ne sme uporabljati pred zdravilom Harvoni.

(400 mg enkratni

Sofosbuvir

 

odmerek)c

↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)

 

Omeprazol uporabljen

↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)

 

 

 

sočasno z zdravilom

GS-331007

 

Harvoni

↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)

 

Lansoprazole

↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)

 

 

 

Rabeprazole

(povečanje vrednosti pH v

 

Pantoprazole

želodcu)

 

Esomeprazole

 

 

ANTIARITMIKI

 

 

Amiodaron

Interakcij niso preučevali.

Uporabite ga samo, če ni na voljo nobene druge

 

 

možnosti. Kadar se to zdravilo uporablja sočasno z

 

 

zdravilom Harvoni, se priporoča skrbno spremljanje

 

 

(glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Digoksin

Interakcij niso preučevali.

Sočasno dajanje zdravila Harvoni z digoksinom

 

Pričakovano:

lahko poveča koncentracijo digoksina. Pri sočasni

 

↑ Digoksin

uporabi z zdravilom Harvoni je potrebna previdnost,

 

↔ Ledipasvir

priporoča se tudi spremljanje terapevtske

 

↔ Sofosbuvir

koncentracije digoksina.

 

GS-331007

 

 

(zaviranje P-gp)

 

ANTIKOAGULANTI

 

 

Dabigatran eteksilat

Interakcij niso preučevali.

Klinično spremljanje, iskanje znakov krvavitve in

 

Pričakovane:

anemije, se priporoča, ko se dabigatran eteksilat

 

↑ Dabigatran

daje sočasno z zdravilom Harvoni. Test koagulacije

 

↔ Ledipasvir

pomaga identificirati bolnike s povečanim

 

↔ Sofosbuvir

tveganjem za krvavitev zaradi večje izpostavljenosti

 

GS-331007

dabigatranu.

 

(zaviranje P-gp)

 

Antagonisti vitamina K

Medsebojnega delovanja

Pri vseh antagonistih vitamina K se priporoča

 

niso proučevali.

natančno spremljanje vrednosti INR. Razlog za to

 

 

so spremembe delovanja jeter pri zdravljenju

 

 

z zdravilom Harvoni.

ANTIKONVULZANTI

 

 

Karbamazepin

Interakcij niso preučevali.

Zdravilo Harvoni je kontraindicirano s

Fenobarbital

Pričakovane:

karbamazepinom, fenobarbitalom in fenitoinom, ki

Fenitoin

↓ Ledipasvir

so močni induktorji P-gp v črevesju (glejte

 

↓ Sofosbuvir

poglavje 4.3).

 

GS-331007

 

 

(indukcija P-gp)

 

Zdravila po terapevtskih

Učinek na raven

Priporočila glede sočasne uporabe z zdravilom

področjih

zdravila.

Harvoni

 

Povprečno razmerje

 

 

(90-odstotni interval

 

 

zaupanja) za AUC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

Okskarbazepin

Interakcij niso preučevali.

Pričakuje se, da bo sočasno dajanje zdravila

 

Pričakovane:

Harvoni z okskarbazepinom zmanjšalo

 

↓ Ledipasvir

koncentracije ledipasvirja in sofosbuvirja, kar bo

 

↓ Sofosbuvir

povzročilo zmanjšan terapevtski učinek zdravila

 

GS-331007

Harvoni. Taka sočasna uporaba ni priporočljiva

 

(indukcija P-gp)

(glejte poglavje 4.4).

 

 

UČINKOVINE ZA ZDRAVLJENJE INFEKCIJ Z MIKOBAKTERIJAMI

Rifampicin (600 mg

Interakcij niso preučevali.

Zdravilo Harvoni je kontraindicirano z

enkrat na dan)/ ledipasvir

Pričakovane:

rifampicinom, ki je močan induktor P-gp v črevesju

(90 mg enkratni odmerek)d

Rifampicin

(glejte poglavje 4.3).

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Opažene:

 

 

Ledipasvir

 

 

↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76)

 

 

↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48)

 

 

(indukcija P-gp)

 

Rifampicin (600 mg

Interakcij niso preučevali.

 

enkrat na dan)/ sofosbuvir

Pričakovane:

 

(400 mg enkratni

Rifampicin

 

odmerek)d

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Opažene:

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)

 

 

↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)

 

 

(indukcija P-gp)

 

Rifabutin

Interakcij niso preučevali.

Zdravilo Harvoni je kontraindicirano z rifabutinom,

Rifapentin

Pričakovane:

ki je močan induktor P-gp v črevesju (glejte

 

↓ Ledipasvir

poglavje 4.3).

 

↓ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

Pričakuje se, da bo sočasno dajanje zdravila

 

 

Harvoni z rifapentinom zmanjšalo koncentracije

 

(indukcija P-gp)

ledipasvirja in sofosbuvirja, kar bo povzročilo

 

 

zmanjšan terapevtski učinek zdravila Harvoni. Taka

 

 

sočasna uporaba ni priporočljiva.

ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE HCV

 

Simeprevir (150 mg

Simeprevir

Koncentracije ledipasvirja, sofosbuvirja in

enkrat na dan)/ ledipasvir

↑ Cmax 2,61 (2,39; 2,86)

simeprevirja se povečajo pri sočasnem dajanju

(30 mg enkrat na dan)

↑ AUC 2,69 (2,44; 2,96)

simeprevirja z zdravilom Harvoni. Sočasna uporaba

 

Ledipasvir

ni priporočljiva.

 

 

 

↑ Cmax 1,81 (1,69; 2,94)

 

 

↑ AUC 1,92 (1,77; 2,07)

 

Zdravila po terapevtskih

Učinek na raven

Priporočila glede sočasne uporabe z zdravilom

področjih

zdravila.

Harvoni

 

Povprečno razmerje

 

 

(90-odstotni interval

 

 

zaupanja) za AUC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

Simeprevirh

Simeprevir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,71; 1,30)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,67; 1,33)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1,91 (1,26; 2,90)

 

 

↑ AUC 3,16 (2,25; 4,44)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,69 (0,52; 0,93)

 

 

↔ AUC 1,09 (0,87; 1,37)

 

PROTIVIRUSNA ZDRAVILA PROTI HIV: ZAVIRALCI REVERZNE TRANSKRIPTAZE

Efavirenz/ emtricitabin/

Efavirenz

Odmerka zdravila Harvoni ali efavirenza/

dizoproksiltenofovirat

↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)

emtricitabina/ dizoproksiltenofovirat fumarata ni

fumarat

↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)

treba prilagajati.

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/

↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)

 

enkrat na dan)/ ledipasvir

 

 

(90 mg enkrat na dan)c/

Emtricitabin

 

sofosbuvir (400 mg enkrat

↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)

 

na dan)c, d

↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)

 

 

Tenofovir

 

 

↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)

 

 

↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)

 

 

↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)

 

 

Ledipasvir

 

 

↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)

 

 

↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)

 

 

↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

 

Zdravila po terapevtskih

Učinek na raven

Priporočila glede sočasne uporabe z zdravilom

področjih

zdravila.

Harvoni

 

Povprečno razmerje

 

 

(90-odstotni interval

 

 

zaupanja) za AUC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

Emtricitabin/ rilpivirin/

Emtricitabin

Odmerka zdravila Harvoni ali emtricitabina/

dizoproksiltenofovirat

↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)

rilpivirina/ dizoproksiltenofovirat fumarata ni treba

fumarat

↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)

prilagajati.

(200 mg/ 25 mg/ 300 mg

↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)

 

enkrat na dan)/ ledipasvir

 

 

(90 mg enkrat na dan)c/

Rilpivirin

 

sofosbuvir (400 mg enkrat

↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)

 

na dan)c, d

↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)

 

 

Tenofovir

 

 

↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)

 

 

↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)

 

 

↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)

 

 

↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)

 

Abakavir/ lamivudin

Abakavir

Odmerka zdravila Harvoni ali abakavirja/

(600 mg/ 300 mg enkrat

↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)

lamivudina ni treba prilagajati.

na dan)/ ledipasvir (90 mg

↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)

 

enkrat na dan)c/ sofosbuvir

 

 

(400 mg enkrat na dan)c, d

Lamivudin

 

 

↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)

 

 

↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)

 

 

↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

 

Zdravila po terapevtskih

Učinek na raven

Priporočila glede sočasne uporabe z zdravilom

področjih

zdravila.

Harvoni

 

Povprečno razmerje

 

 

(90-odstotni interval

 

 

zaupanja) za AUC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

PROTIVIRUSNA ZDRAVILA PROTI HIV: ZAVIRALCI PROTEAZE HIV

Z ritonavirjem okrepljeni

Atazanavir

Odmerka zdravila Harvoni ali atazanavirja

atazanavir

↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15)

(okrepljenega z ritonavirjem) ni treba prilagajati.

(300 mg/ 100 mg enkrat

↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)

 

na dan)/ ledipasvir (90 mg

↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)

Za kombinacijo tenofovirja/emtricitabina +

enkrat na dan)c/ sofosbuvir

 

atazanavirja/ritonavirja glejte spodaj.

(400 mg enkrat na dan)c, d

Ledipasvir

 

 

↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)

 

 

↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)

 

 

↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)

 

 

↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)

 

Z ritonavirjem okrepljeni

Atazanavir

Pri sočasni uporabi z dizoproksiltenofoviratom

atazanavir (300 mg/

↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)

fumaratom v povezavi z atazanavirjem/ritonavirjem

100 mg enkrat na

↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)

je zdravilo Harvoni povečalo koncentracijo

dan) + emtricitabin/

↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)

tenofovirja.

dizoproksiltenofovirat

Ritonavir

 

fumarat (200 mg/ 300 mg

Varnost dizoproksiltenofovirata fumarata z

enkrat na dan)/ ledipasvir

↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93)

zdravilom Harvoni in farmakokinetičnim

(90 mg enkrat na dan)c/

↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05)

ojačevalcem (npr. ritonavirjem ali kobicistatom) ni

sofosbuvir (400 mg enkrat

↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)

bila dokazana.

na dan)c, d

Emtricitabin

Kombinacijo je treba uporabljati previdno in

 

Sočasna uporabaf

↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)

pogosto spremljati ledvice, če druge možnosti niso

 

↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04)

na voljo (glejte poglavje 4.4).

 

↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)

Povišane so tudi koncentracije atazanavirja, obstaja

 

Tenofovir

 

tveganje za zvišanje ravni bilirubina/ikterusa. To

 

↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)

tveganje je še večje, če se kot del HCV zdravljenja

 

↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)

HCV uporablja ribavirin.

 

↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)

 

 

Ledipasvir

 

 

↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84)

 

 

↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21)

 

 

↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15)

 

 

↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23)

 

 

↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36)

 

 

↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)

 

Zdravila po terapevtskih

Učinek na raven

Priporočila glede sočasne uporabe z zdravilom

področjih

zdravila.

Harvoni

 

Povprečno razmerje

 

 

(90-odstotni interval

 

 

zaupanja) za AUC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

Z ritonavirjem okrepljeni

Darunavir

Odmerka zdravila Harvoni ali darunavirja

darunavir

↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19)

(okrepljenega z ritonavirjem) ni treba prilagajati.

(800 mg/ 100 mg enkrat

↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11)

 

na dan)/ ledipasvir (90 mg

↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)

Za kombinacijo tenofovirja/emtricitabina +

enkrat na dan)d

Ledipasvir

darunavirja/ritonavirja glejte spodaj.

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49)

 

 

↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)

 

Z ritonavirjem okrepljeni

Darunavir

 

darunavir

↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)

 

(800 mg/ 100 mg enkrat

↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)

 

na dan)/ sofosbuvir

↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)

 

(400 mg enkrat na dan)

Sofosbuvir

 

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)

 

 

↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

 

Z ritonavirjem okrepljeni

Darunavir

Pri sočasni uporabi z darunavirjem/ritonavirjem v

darunavir (800 mg/

↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)

povezavi z dizoproksiltenofoviratom fumaratom je

100 mg enkrat na

↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)

zdravilo Harvoni povečalo koncentracijo

dan) + emtricitabin/

↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)

tenofovirja.

dizoproksiltenofovirat

Ritonavir

 

fumarat (200 mg/ 300 mg

Varnost dizoproksiltenofovirata fumarata z

enkrat na dan)/ ledipasvir

↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35)

zdravilom Harvoni in farmakokinetičnim

(90 mg enkrat na dan)c/

↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36)

ojačevalcem (npr. ritonavirjem ali kobicistatom) ni

sofosbuvir (400 mg enkrat

↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)

bila dokazana.

na dan)c, d

Emtricitabin

Kombinacijo je treba uporabljati previdno in

 

Sočasna uporabaf

↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08)

pogosto spremljati ledvice, če druge možnosti niso

 

↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08)

na voljo (glejte poglavje 4.4).

 

↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)

 

 

Tenofovir

 

 

↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)

 

 

↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)

 

 

↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)

 

 

↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)

 

 

↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)

 

Zdravila po terapevtskih

Učinek na raven

Priporočila glede sočasne uporabe z zdravilom

področjih

zdravila.

Harvoni

 

Povprečno razmerje

 

 

(90-odstotni interval

 

 

zaupanja) za AUC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

Z ritonavirjem okrepljeni

Interakcij niso preučevali.

Pri sočasni uporabi z lopinavirjem/ritonavirjem v

lopinavir + emtricitabin/

Pričakovane:

povezavi z dizoproksiltenofoviratom fumaratom se

dizoproksiltenofovirat

↑ Lopinavir

pričakuje, da zdravilo Harvoni poveča koncentracijo

fumarat

↑ Ritonavir

tenofovirja.

 

↔ Emtricitabin

Varnost dizoproksiltenofovirata fumarata z

 

↑ Tenofovir

zdravilom Harvoni in farmakokinetičnim

 

 

ojačevalcem (npr. ritonavirjem ali kobicistatom) ni

 

↑ Ledipasvir

bila dokazana.

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

Kombinacijo je treba uporabljati previdno in

 

 

pogosto spremljati ledvice, če druge možnosti niso

 

 

na voljo (glejte poglavje 4.4).

Z ritonavirjem okrepljeni

Interakcij niso preučevali.

Pričakuje se, da bo sočasno dajanje zdravila

tipranavir

Pričakovane:

Harvoni s tipranavirjem (okrepljenim z

 

↓ Ledipasvir

ritonavirjem) zmanjšalo koncentracijo ledipasvirja,

 

↓ Sofosbuvir

kar bo povzročilo zmanjšan terapevtski učinek

 

GS-331007

zdravila Harvoni. Taka sočasna uporaba ni

 

(indukcija P-gp)

priporočljiva.

 

 

PROTIVIRUSNA ZDRAVILA PROTI HIV: ZAVIRALCI INTEGRAZE

Raltegravir

Raltegravir

Odmerka zdravila Harvoni ali raltegravirja ni treba

(400 mg dvakrat na dan)/

↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)

prilagajati.

ledipasvir (90 mg enkrat

↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)

 

na dan)d

↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)

 

 

↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)

 

Raltegravir

Raltegravir

 

(400 mg dvakrat na dan)/

↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)

 

sofosbuvir (400 mg enkrat

↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)

 

na dan)d

↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

 

Zdravila po terapevtskih

Učinek na raven

Priporočila glede sočasne uporabe z zdravilom

področjih

zdravila.

Harvoni

 

Povprečno razmerje

 

 

(90-odstotni interval

 

 

zaupanja) za AUC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

Elvitegravir/

Interakcij niso preučevali.

Pri uporabi z elvitegravirjem/ kobicistatom/

kobicistat/emtricitabin/

Pričakovane:

emtricitabinom/ dizoproksiltenofovirat fumaratom

dizoproksiltenofovirat

↔ Emtricitabin

se pričakuje, da bo zdravilo Harvoni povečalo

fumarat

↑ Tenofovir

koncentracijo tenofovirja.

(150 mg/ 150 mg/ 200 mg/

Opažene:

 

300 mg enkrat na dan)/

Varnost dizoproksiltenofovirata fumarata z

ledipasvir (90 mg enkrat

Elvitegravir

zdravilom Harvoni in farmakokinetičnim

na dan)c/ sofosbuvir

↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)

ojačevalcem (npr. ritonavirjem ali kobicistatom) ni

(400 mg enkrat na dan)c

↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)

bila dokazana.

 

↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)

Kombinacijo je treba uporabljati previdno in

 

Kobicistat

 

pogosto spremljati ledvice, če druge možnosti niso

 

↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)

na voljo (glejte poglavje 4.4).

 

↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)

 

 

Ledipasvir

 

 

↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)

 

 

↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)

 

 

GS-331007

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)

 

 

↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)

 

 

↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)

 

Dolutegravir

Interakcij niso preučevali.

Odmerka ni treba prilagajati.

 

Pričakovane:

 

 

↔ Dolutegravir

 

 

↔ Ledipasvir

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

ZELIŠČNI PRIPRAVKI

 

 

Šentjanževka

Interakcij niso preučevali.

Zdravilo Harvoni je kontraindicirano s

 

Pričakovane:

šentjanževko, ki je močan induktor P-gp v črevesju

 

↓ Ledipasvir

(glejte poglavje 4.3).

 

↓ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(indukcija P-gp)

 

ZAVIRALCI REDUKTAZE HMG-CoA

 

Rosuvastating

↑ Rosuvastatin

Sočasno dajanje zdravila Harvoni z rosuvastatinom

 

 

lahko značilno poveča koncentracijo rosuvastatina

 

(zaviranje prenašalcev

(večkrtano povečanje AUC), kar je povezano z

 

OATP in BCRP)

večjim tveganjem za miopatijo, vključno z

 

 

rabdomiolizo. Sočasno dajanje zdravila Harvoni in

 

 

rosuvastatina je kontraindicirano (glejte

 

 

poglavje 4.3).

Zdravila po terapevtskih

Učinek na raven

Priporočila glede sočasne uporabe z zdravilom

področjih

zdravila.

Harvoni

 

Povprečno razmerje

 

 

(90-odstotni interval

 

 

zaupanja) za AUC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

Pravastating

↑ Pravastatin

Sočasno dajanje zdravila Harvoni s pravastatinom

 

 

lahko značilno poveča koncentracijo pravastatina,

 

 

kar je povezano z večjim tveganjem za miopatijo.

 

 

Pri teh bolnikih se priporoča klinična in biokemična

 

 

kontrola, morda pa bo potrebno tudi prilagajanje

 

 

odmerka (glejte poglavje 4.4).

Drugi statini

Pričakovane:

Interakcij z drugimi zaviralci reduktaze HMG-CoA

 

↑ Statini

ni mogoče izključiti. Pri sočasni uporabi z

 

 

zdravilom Harvoni je treba razmisliti o zmanjšanem

 

 

odmerku statinov in skrbno spremljati neželene

 

 

učinke statinov (glejte poglavje 4.4).

NARKOTIČNI ANALGETIKI

 

 

Metadon

Interakcij niso preučevali.

Odmerka zdravila Harvoni ali metadona ni treba

 

Pričakovane:

prilagajati.

 

↔ Ledipasvir

 

Metadon

R-metadon

 

(vzdrževalna terapija z

↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)

 

metadonom [30 do

↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)

 

130 mg/dan])/ sofosbuvir

↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)

 

(400 mg enkrat na dan)d

S-metadon

 

 

 

 

↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)

 

 

↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)

 

 

↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)

 

IMUNOSUPRESIVI

 

 

Ciklosporing

Interakcij niso preučevali.

Odmerka zdravila Harvoni ali ciklosporina ni treba

 

Pričakovane:

prilagajati.

 

↑ Ledipasvir

 

 

↔ Ciklosporin

 

Ciklosporin

Ciklosporin

 

(600 mg enkratni

↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)

 

odmerek)/ sofosbuvir

↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)

 

(400 mg enkratni

 

 

odmerek)h

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)

 

 

↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

 

Zdravila po terapevtskih

Učinek na raven

Priporočila glede sočasne uporabe z zdravilom

področjih

zdravila.

Harvoni

 

Povprečno razmerje

 

 

(90-odstotni interval

 

 

zaupanja) za AUC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

Takrolimus

Interakcij niso preučevali.

Odmerka zdravila Harvoni ali takrolimusa ni treba

 

Pričakovane:

prilagajati.

 

↔ Ledipasvir

 

Takrolimus

Takrolimus

 

(5 mg enkratni odmerek)/

↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)

 

sofosbuvir (400 mg

↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)

 

enkratni odmerek)h

Sofosbuvir

 

 

 

 

↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)

 

 

↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)

 

GS-331007

Cmax 0,97 (0,83; 1,14)

AUC 1,00 (0,87; 1,13)

PERORALNI KONTRACEPTIVI

Norgestimat/

Norelgestromin

Odmerka peroralnih kontraceptivov ni treba

etinilestradiol

↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)

prilagajati.

(norgestimat 0,180 mg/

↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)

 

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)

 

etinilestradiol 0,025 mg)/

 

 

ledipasvir (90 mg enkrat

Norgestrel

 

na dan)d

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)

 

 

↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)

 

 

Etinilestradiol

 

 

↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39)

 

 

↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)

 

Norgestimat/

Norelgestromin

 

etinilestradiol

↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)

 

(norgestimat 0,180 mg/

↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)

 

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)

 

etinilestradiol 0,025 mg)/

 

 

sofosbuvir (400 mg enkrat

Norgestrel

 

na dan)d

↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)

 

 

↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)

 

 

↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)

 

Etinilestradiol

Cmax 1,15 (0,97; 1,36)

AUC 1,09 (0,94; 1,26)

Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

a.Povprečno razmerje (90-odstotni IZ) farmakokinetike s sočasno uporabljenimi študijskimi zdravili posamezno ali v kombinaciji. Ni učinka = 1,00

b.Vse študije interakcij so opravili pri zdravih prostovoljcih

c.Uporabljeno kot zdravilo Harvoni

d.Območje 70–143 %, znotraj katerega ni farmakokinetičnih interakcij

e.To so zdravila v razredu, kjer je bilo mogoče predvideti podobne interakcije.

f.Uporaba z zamikom (12 ur kasneje) atazanavirja/ritonavirja + emtricitabina/dizoproksiltenofovirata fumarata ali darunavirja/ritonavirja + emtricitabina/dizoproksiltenofovirata fumarata in zdravila Harvoni je pokazala podobne rezultate.

g.Ta študija je bila opravljena v prisotnosti dveh drugih učinkovin z direktnim delovanjem na viruse.

h.Meja bioekvivalence/ekvivalence 80–125 %.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Pri uporabi zdravila Harvoni v kombinaciji z ribavirinom je potrebna izjemna previdnost, da se prepreči nosečnost bolnic in partnerk bolnikov. Pri vseh živalskih vrstah, izpostavljenih ribavirinu, so dokazali pomembne teratogene in/ali embriocidne okvare. Ženske v rodni dobi ali njihovi moški partnerji morajo med zdravljenjem in še v obdobju po zaključku zdravljenja uporabljati učinkovito obliko kontracepcije, kot je priporočeno v povzetku glavnih značilnosti za zdravilo za ribavirin. Za dodatne informacije glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za ribavirin.

Nosečnost

Podatkov o uporabi ledipasvirja, sofosbuvirja ali zdravila Harvoni pri nosečnicah ni oziroma so omejeni (manj kot 300 izpostavljenih nosečnosti).

Študije na živalih ne kažejo neposrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja. Pomembnih učinkov na razvoj ploda z ledipasvirjem ali sofosbuvirjem pri podganah in kuncih niso opazili. Vendar pa ni bilo mogoče povsem oceniti meja izpostavljenosti pri podganah, doseženih pri sofosbuvirju, glede na izpostavljenost pri ljudeh, ki so prejemali priporočeni klinični odmerek (glejte poglavje 5.3).

Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila Harvoni bolje izogibati.

Dojenje

Ni znano, ali se ledipasvir ali sofosbuvir in njegovi presnovki izločajo v materino mleko.

Razpoložljivi farmakokinetični podatki pri živalih kažejo na izločanje ledipasvirja in presnovkov sofosbuvirja v mleko (glejte poglavje 5.3).

Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Zato se zdravila Harvoni med dojenjem ne sme uporabljati.

Plodnost

Podatki o vplivu zdravila Harvoni na plodnost pri ljudeh niso na voljo. Študije na živalih ne kažejo škodljivih učinkov ledipasvirja ali sofosbuvirja na plodnost.

Pri sočasni uporabi ribavirina z zdravilom Harvoni obstajajo kontraindikacije za uporabo ribavirina med nosečnostjo in dojenjem (glejte tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila za ribavirin).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Harvoni (uporabljeno samo ali v kombinaciji z ribavirinom) nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar je treba bolnike opozoriti, da se je v primerjavi s placebom pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z ledipasvirjem/sofosbuvirjem, utrujenost pojavljala bolj pogosto.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Ocena varnosti ledipasvirja/sofosbuvirja temelji na združenih podatkih iz treh kliničnih študij 3. faze (ION-3, ION-1 in ION-2), v katere je bilo vključenih 215, 539 in 326 bolnikov, ki so ledipasvir/sofosbuvir prejemali 8, 12 oz. 24 tednov, in 216, 328 in 328 bolnikov, ki so kombinirano terapijo z ledipasvirjem/sofosbuvirjem + ribavirinom prejemali 8, 12 oz. 24 tednov. Te študije niso vključevale nobene kontrolne skupine, ki ne bi prejemala ledipasvirja/sofosbuvirja. Nadaljnji podatki vključujejo dvojno slepo primerjavo varnosti ledipasvirja/sofosbuvirja (12 tednov) in placeba pri

155 bolnikih s cirozo (glejte poglavje 5.1).

Delež bolnikov, ki so zaradi neželenih učinkov trajno prekinili zdravljenje, je bil 0 %, < 1 % oz. 1 % bolnikov, ki so 8, 12 oz. 24 tednov prejemali ledipasvir/sofosbuvir, in < 1 %, 0 % oz. 2 % bolnikov, ki so 8, 12 oz. 24 tednov prejemali kombinirano terapijo z ledipasvirjem/sofosbuvirjem + ribavirinom.

V kliničnih študijah sta bila utrujenost in glavobol pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z ledipasvirjem/sofosbuvirjem, v primerjavi s placebom bolj pogosta. Ko so ledipasvir/sofosbuvir preučevali z ribavirinom, so bili najpogostejši neželeni učinki kombinirane terapije ledipasvirja/sofosbuvirja + ribavirina skladni z znanim profilom varnosti zdravljenja z ribavirinom, brez povečanja pogostnosti ali resnosti pričakovanih neželenih učinkov zdravila.

Pri uporabi zdravila Harvoni so ugotovili naslednje neželene učinke zdravila (preglednica 5). Neželeni učinki so spodaj navedeni po organskih sistemih in pogostnosti. Neželeni učinki so po pogostnosti opredeljeni kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do

< 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) ali zelo redki (< 1/10.000).

Preglednica 5: Neželeni učinki zdravila, identificirani pri pri zdravljenju z zdravilom Harvoni

Pogostnost

Neželeni učinek zdravila

Bolezni živčevja:

 

zelo pogosti

glavobol

Bolezni kože in podkožja:

 

pogosti

izpuščaj

neznana pogostnost

angioedem

Splošne težave:

 

zelo pogosti

utrujenost

Bolniki z dekompenzirano cirozo in/ali bolniki, ki čakajo na presaditev jeter ali bolniki po presaditvi jeter

Varnostni profil ledipasvirja/sofosbuvirja z ribavirinom 12 ali 24 tednov pri bolnikih z dekompenzirano boleznijo jeter in/ali bolnikih po presaditvi jeter so ocenili v dveh odprtih študijah (SOLAR-1 in SOLAR-2). Pri bolnikih z dekompenzirano cirozo in/ali po presaditvi jeter, ki so prejemali ledipasvir/sofosbuvir z ribavirinom niso opazili nobenih novih neželenih učinkov zdravila. Čeprav so se neželeni učinki, vključno z resnimi neželenimi učinki, v teh študijah pojavili pogosteje kot v študijah, ki so izključile dekompenzirane bolnike in/ali bolnike po presaditvi jeter, so bili opaženi učinki pričakovani kot klinična posledica napredovale bolezni jeter in/ali presadtive ali pa so bili skladni z znanim profilom varnosti zdravljenja z ribavirinom (za podrobnosti te študije glejte poglavje 5.1).

Zmanjšanje ravni hemoglobina na < 10 g/dl in < 8,5 g/dl med zdravljenjem so opazili pri 39 % oziroma 13 % bolnikov, zdravljenih z ledipasvirjem/sofosbuvirjem z ribavirinom. Zdravljenje z ribavirinom so prekinili pri 15 % bolnikov.

Pri 7 % prejemnikov presaditve jeter so spremenili imunosupresivna zdravila.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Harvoni pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Opis izbranih neželenih učinkov

Srčne aritmije

Pri uporabi zdravila Harvoni s sočasno uporabo amiodarona in/ali drugih zdravil, ki upočasnjujejo srčni utrip, so opazili primere hude bradikardije in srčnega bloka (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Najvišja dokumentirana odmerka ledipasvirja in sofosbuvirja sta bila 120 mg dvakrat na dan 10 dni oz. enkratni odmerek 1.200 mg. V tej študiji z zdravimi prostovoljci niso ob teh ravneh odmerkov opazili neugodnih učinkov, neželeni učinki pa so bili po pogostnosti in resnosti podobni tistim, ki so jih poročali v skupinah, zdravljenih s placebom. Učinki višjih odmerkov so neznani.

Specifični antidot za prevelik odmerek zdravila Harvoni ni na voljo. Pri bolnikih, ki so prejeli prevelik odmerek, je treba spremljati znake toksičnosti. Zdravljenje prevelikega odmerka z zdravilom Harvoni je sestavljeno iz splošnih podpornih ukrepov, ki vključujejo spremljanje vitalnih znakov in opazovanje kliničnega stanja bolnika. Ni verjetno, da bi hemodializa pomembno odstranila ledipasvir, saj se ledipasvir v visoki meri veže na beljakovine v plazmi. Hemodializa lahko učinkovito odstrani prevladujoči cirkulirajoči presnovek sofosbuvirja, GS-331007, z ekstrakcijskim razmerjem 53 %.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravilo z direktnim delovanjem na viruse; oznaka ATC: J05AX65

Mehanizem delovanja

Ledipasvir je zaviralec HCV, ki deluje na beljakovino HCV NS5A, ki je bistvena za replikacijo RNA in sestavljanje virionov HCV. Trenutno ni mogoče biokemično potrditi, da ledipasvir zavira NS5A, saj NS5A nima encimske funkcije. Študije selekcije odpornosti in navzkrižne odpornosti in vitro kažejo, da ledipasvir cilja NS5A kot njegov način delovanja.

Sofosbuvir je pan-genotipski zaviralec RNA polimeraze HCV NS5B, odvisne od RNA, ki je bistvena za replikacijo virusa. Sofosbuvir je nukleotidno predzdravilo, ki se znotraj celice presnavlja in tvori farmakološko aktivni uridinski analog trifosfat (GS-461203), ki ga polimeraza NS5B lahko vgradi v RNA HCV, in deluje kot terminator verige. GS-461203 (aktivni presnovek sofosbuvirja) ni niti zaviralec DNA in RNA polimeraz pri človeku niti ne zavira mitohondrijske RNA polimeraze.

Protivirusna aktivnost

Vrednosti EC50 za ledipasvir in sofosbuvir proti replikonom polne dolžine ali himeričnim replikonom, ki kodirajo zaporedje NS5A in NS5B iz kliničnih izolatov, so prikazane v preglednici 6. Prisotnost 40 % humanega seruma ni vplivala na aktivnost sofosbuvirja proti HCV, je pa aktivnost ledipasvirja proti HCV zmanjšala za 12-krat proti replikonom HCV genotipa 1a.

Preglednica 6: Aktivnost ledipasvirja in sofosbuvirja proti himeričnim replikonom

Genotip

Aktivnost ledipasvirja (EC50, nM)

Aktivnost sofosbuvirja (EC50, nM)

replikonov

 

 

 

 

Stabilni replikoni

prehodni replikoni

Stabilni replikoni

prehodni replikoni

 

 

NS5A

 

NS5B

 

 

mediana (razpon)a

 

mediana (razpon)a

genotip 1a

0,031

0,018 (0,009-0,085)

62 (29-128)

genotip 1b

0,004

0,006 (0,004-0,007)

102 (45-170)

genotip 2a

21-249

-

29 (14-81)

genotip 2b

16-530b

-

15b

-

genotip 3a

-

81 (24-181)

genotip 4a

0,39

-

-

genotip 4d

0,60

-

-

-

genotip 5a

0,15b

-

15b

-

genotip 6a

1,1b

-

14b

-

genotip 6e

264b

-

-

-

a.Prehodni replikoni ki nosijo NS5A ali NS5B,iz izolatov bolnikov,

b.Himerični replikoni, ki nosijo gene NS5A genotipov 2b, 5a, 6a in 6e, so bili uporabljeni za preskušanje ledipasvirja, himerični replikoni, ki nosijo gene NS5B genotipov 2b, 5a ali 6a so bili uporabljeni za preskušanje sofosbuvirja.

Odpornost

V celični kulturi

Replikoni HCV z zmanjšano dovzetnostjo za ledipasvir so bili izbrani v celični kulturi za genotipa 1a in 1b. Zmanjšana dovzetnost za ledipasvir je bila povezana s primarno substitucijo Y93H v polimerazi

NS5A v obeh genotipih 1a in 1b. Dodatno se je v replikonih genotipa 1a razvila substitucija Q30E. Usmerjena mutageneza RAV NS5A je pokazala, da so substitucije, ki doprinesejo večkratno spremembo dovzetnosti za ledipasvir za > 100 in ≤ 1.000-krat, Q30H/R, L31I/M/V, P32L in Y93T pri genotipu 1a ter P58D in Y93S pri genotipu 1b; substiticije, ki doprinesejo večkratno spremembo dovzetnosti za > 1.000-krat so M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S pri genotipu 1a ter A92K in Y93H pri genotipu 1b.

Replikoni HCV z zmanjšano dovzetnostjo za sofosbuvir so bili izbrani v celični kulturi za več genotipov, vključno z 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a in 6a. Zmanjšana dovzetnost za sofosbuvir je bila povezana s primarno substitucijo S282T v polimerazi NS5B v vseh preučevanih genotipih replikona. Usmerjena mutageneza substitucije S282T v replikonih 8 genotipov je doprinesla k 2- do 18-krat zmanjšani dovzetnosti za sofosbuvir in zmanjšala replikacijsko sposobnost virusa za 89 % do 99 % v primerjavi z ustreznim nemutiranim tipom virusa.

V kliničnih študijah – genotip 1

V združeni analizi bolnikov, ki so prejeli ledipasvir/sofosbuvir v študijah 3. faze (ION-3, ION-1 in ION-2), je bilo 37 bolnikov (29 z genotipom 1a in 8 z genotipom 1b) primernih za analizo odpornosti zaradi virološkega neuspeha ali predčasne prekinitve uporabe preiskovanega zdravila in zaradi

HCV RNA > 1.000 i.e./ml. Zaporedja NS5A in NS5B po izhodišču s podatki karakterizacije strukture genoma (deep sequencing) (mejna vrednost testa 1 %) so bila na voljo za 37 od 37 oz. 36 od 37 bolnikov.

V izolatih po izhodišču 29 od 37 bolnikov (22/29 z genotipom 1a in 7/8 z genotipom 1b), ki niso dosegli trajnega virološkega odziva (SVR-sustained virologic response), so opazili z odpornostjo povezane različice (RAV-resistance-associated variants) NS5A Med 29 bolniki genotipa 1a, ki so bile primerni za testiranje odpornosti, je bilo 22 od 29 (76 %) bolnikov ob neuspehu nosilcev enega ali več RAV NS5A na položajih K24, M28, Q30, L31, S38 in Y93, medtem ko preostalih 7 od 29 bolnikov ob neuspehu ni imelo zaznavnih RAV NS5A. Najpogostejše različice so bile Q30R, Y93H in L31M. Od 8 bolnikov z genotipom 1b, ki so bili primerni za testiranje odpornosti, jih je bilo 7 od 8 (88 %) nosilcev enega ali več RAV NS5A na položajih L31 in Y93 ob neuspehu, medtem ko 1 od 8 bolnikov ob neuspehu ni imelo nobene RAV NS5A. Najpogostejša različica je bila Y93H. Med 8 bolniki, ki ob neuspehu niso imeli RAV NS5A, se je 7 bolnikov zdravilo 8 tednov (n = 3 z ledipasvirjem/sofosbuvirjem; n = 4 z ledipasvirjem/sofosbuvirjem + ribavirinom) in 1 bolnik se je z ledipasvirjem/sofosbuvirjem zdravil 12 tednov. V analizah fenotipov so po izhodišču izolati bolnikov, nosilcev RAV NS5A ob neuspehu, kazali 20- do vsaj 243-krat (največji preskušeni odmerek) zmanjšano dovzetnost za ledipasvir. Usmerjena mutageneza substitucije Y93H v obeh genotipih 1a in 1b ter substitucija Q30R in L31M v genotipu 1a je doprinesla visoke ravni zmanjšane dovzetnosti za ledipasvir (večkratna sprememba EC50 je bila v razponu od 544-krat do 1,677-krat).

Pri bolnikih s kompenzirano jetrno boleznijo po presaditvi ali bolnikih z dekompenzirano jetrno boleznijo tako pred presaditvijo kot po njej (študiji SOLAR-1 in SOLAR-2) je bil relaps povezan z zaznavo enega ali več naslednjih RAV NS5A: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D in Y93H/C pri 12 od 14 bolnikov z genotipom 1a in L31M, Y93H/N pri 6 od 6 bolnikov z genotipom 1b.

Substitucijo E237G v polimerazi NS5B so odkrili pri 3 bolnikih (1 z genotipom 1b in 2 z genotipom 1a) v študijah 3. faze (ION-3, ION-1 in ION-2) in 3 bolnikih z okužbo genotipa 1a v

študijah SOLAR-1 in SOLAR-2 v času relapsa. Substitucija E237G je pokazala za 1,3-krat zmanjšano dovzetnost za sofosbuvir pri replikonski analizi genotipa 1a. Klinična pomembnost substitucije trenutno ni znana.

Substitucije S282T v polimerazi NS5B, povezane z odpornostjo na sofosbuvir, niso odkrili v nobenem od izolatov virološkega neuspeha v študijah 3. faze. Vendar pa so pri enem bolniku ob neuspehu po 8-tedenskem zdravljenju z ledipasvirjem/sofosbuvirjem v študiji 2. faze (LONESTAR) odkrili

substitucijo S282T v polimerazi NS5B v kombinaciji s substitucijami L31M, Y93H in Q30L v polimerazi NS5A. Ta bolnik se je nato 24 tednov ponovno zdravil z ledipasvirjem/sofosbivirjem + ribavirinom in je po ponovnem zdravljenju dosegel SVR.

V študiji SIRIUS (glejte spodnje poglavje »Klinična učinkovitost in varnost«) so pri 5 bolnikih z okužbo genotipa 1 po zdravljenju z ledipasvirjem/sofosbuvirjem z ribavirinom ali brez njega opazili relaps. RAV NS5A so opazili pri 5/5 bolnikih ob relapsu (za genotip 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] in Q30R [n = 1]; za genotip 1b: Y93H [n = 3]).

V kliničnih študijah – genotip 2, 3, 4, 5 in 6

RAV NS5A: V klinični študiji ni noben bolnik, okužen z genotipom 2, doživel relapsa, zato ni podatkov o RAV NS5A v času neuspeha.

Pri bolnikih, okuženih z genotipom 3, ki so doživeli virološki neuspeh, razvoja RAV NS5A (vključno z obogatitvijo RAV, prisotno ob izhodišču) v času neuspeha običajno niso odkrili (n = 17).

Pri okužbi z genotipom 4, 5 in 6 so ovrednotili le majhno število bolnikov (skupaj 5 bolnikov z neuspehom). Substitucija Y93C v polimerazi NS5A se je pojavila pri HCV pri 1 bolniku (genotip 4), medtem ko so RAV NS5A, prisotne ob izhodišču, opazili v času neuspeha pri vseh bolnikih. V študiji SOLAR-2 se je v času relapsa pri enem bolniku z genotipom 4d pojavila substitucija E237G v polimerazi NS5B. Klinična pomembnost substitucije trenutno ni znana.

RAV NS5B: Substitucija S282T v polimerazi NS5B se je pojavila pri 1/17 neuspehov pri HCV genotipa 3 ter pri 1/3, 1/1 oz. 1/1 neuspehov pri HCV genotipa 4, 5 oz. 6.

Učinki izhodiščnih različic HCV, povezanih z odpornostjo, na izid zdravljenja

Genotip 1

Opravili so analize, s katerimi so preučili povezavo obstoječih izhodiščnih RAV NS5A in izidom zdravljenja. V združeni analizi študij 3. faze je imelo 16 % bolnikov izhodiščne RAV NS5A, določene s karakterizacijo nukleotidnih sledi genoma ali karakterizacijo strukture genoma, ne glede na podtip. Izhodiščne RAV NS5A so bile prekomerno zastopane pri bolnikih, ki so v študijah 3. faze doživeli relaps (glejte »Klinična učinkovitost in varnost«).

Po 12 tednih zdravljenja z ledipasvirjem/sofosbuvirjem (brez ribavirina) so SVR dosegli 4 od 4 bolnikov med predhodno zdravljenimi bolniki (skupina 1 v študiji ION-2) z izhodiščnimi

RAV NS5A, ki so doprinesle k ≤ 100-krat spremembi dovzetnosti za ledipasvir. V isti skupini se je pri bolnikih z izhodiščnimi RAV NS5A, ki so doprinesle k > 100-krat spremembi dovzetnosti, relaps pojavil pri 4 od 13 (31 %), v primerjavi s 3 od 95 (3 %) pri tistih brez izhodiščnih RAV ali RAV, ki so doprinesle k ≤ 100-kratni spremembi dovzetnosti.

Po 12 tednih zdravljenja z ledipasvirjem/sofosbuvirjem z ribavirinom pri predhodno zdravljenih bolnikih s kompenzirano cirozo (SIRIUS, n = 77) je 8/8 bolnikov z izhodiščnimi RAV NS5A, ki so doprinesle k > 100-kratni zmanjšani dovzetnosti za ledipasvir, doseglo SVR12.

Po 12 tednih zdravljenja z ledipasvirjem/sofosbuvirjem + ribavirinom pri bolnikih s kompenzirano jetrno boleznijo po presaditvi (študiji SOLAR-1 in SOLAR-2) pri bolnikih z izhodiščnimi RAV NS5A (n = 23) ni prišlo do relapsa. Med bolniki z dekompenzirano jetrno boleznijo (pred presaditvijo in po njej) so 4 od 16 bolnikov (25 %) z RAV NS5A, ki so doprinesle k > 100-kratni spremembi dovzetnosti, po 12 tednih zdravljenja z ledipasvirjem/sofosbuvirjem + ribavirinom doživeli relaps v primerjavi s 7/120 bolnikov (6 %) brez izhodiščnih RAV NS5A ali RAV, ki so doprinesle k ≤ 100- kratni spremembi dovzetnosti.

Skupino RAV NS5A, ki je doprinesla k > 100-kratnemu premiku, in so jo opazili pri bolnikih, so bile naslednje substitucije v genotipu 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ali

genotipu 1b (Y93H). Delež teh izhodiščnih RAV NS5A, ki so ga opazili s karakterizacijo strukture genoma, je segala od zelo majhnega (mejna vrednost testa = 1 %) do velikega (glavni del populacije plazme).

Substitucije S282T, povezane z odpornostjo na sofosbuvir, niso v izhodiščnem zaporedju NS5B odkrili pri nobenem bolniku v študijah 3. faze s karakterizacijo nukleotidnih sledi genoma ali karakterizacijo strukture genoma. Vseh 24 bolnikov, ki je imelo izhodiščne različice, povezane z odpornostjo na nukleozidne zaviralce NS5B, je doseglo SVR (n = 20 z L159F+C316N; n = 1 z L159F; in n = 3 z N142T).

Genotip 2, 3, 4, 5 in 6

Zaradi omejene velikosti študij učinka izhodiščnih RAV NS5A na izid zdravljenja za bolnike s CHC genotipa 2, 3, 4, 5 ali 6 niso povsem ovrednotili. Večjih razlik v izidih glede na prisotnost ali odsotnost izhodiščnih RAV NS5A niso opazili.

Navzkrižna odpornost

Ledipasvir je bil v celoti aktiven proti substituciji S282T v polimerazi NS5B, povezani z odpornostjo na sofosbuvir, medtem ko so bile vse substitucije, povezane z odpornostjo na ledipasvir, v celoti dovzetne za sofosbuvir. Tako sofosbuvir kot ledipasvir sta bila povsem aktivna pri substitucijah, povezanih z odpornostjo na druga zdravila z direktnim delovanjem na viruse z različnimi mehanizmi delovanja, kot so nenukleozidni zaviralci NS5B in zaviralci proteaze NS3. Substitucije NS5A, ki bi doprinesle k odpornosti na ledipasvir, lahko zmanjšajo protivirusno aktivnost drugih zaviralcev NS5A.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost zdravila Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) so ocenili v treh odprtih študijah 3. faze, pri čemer so podatki na voljo za skupaj 1.950 bolnikov s CHC genotipa 1. Tri študije 3. faze so vključevale eno študijo, opravljeno pri predhodno nezdravljenih bolnikih brez ciroze (ION-3), eno študijo, opravljeno pri predhodno nezdravljenih bolnikih s cirozo in brez ciroze (ION-1) in eno študijo, opravljeno pri bolnikih s cirozo in brez ciroze, pri katerih predhodno zdravljenje na podlagi interferona, vključno z režimi, ki so vključevali zaviralec proteaze HCV, ni bilo uspešno (ION-2). Bolniki v teh študijah so imeli kompenzirano bolezen jeter. V vseh treh študijah 3. faze so ocenjevali učinkovitost ledipasvirja/sofosbuvirja z ribavirinom ali brez njega.

Trajanje zdravljenja je bilo določeno za vsako študijo. Vrednosti RNA HCV v serumu so izmerili med kliničnimi študijami s testom COBAS TaqMan za virus HCV (različica 2.0), za uporabo s sistemom High Pure System. Test je imel spodnjo mejo kvantifikacije (LLOQ-lower limit of quantification)

25 i.e./ml. SVR je bil primarni opazovani dogodek za ugotovitev stopnje ozdravljenja HCV, ki je bil opredeljen kot RNA HCV manj kot LLOQ 12 tednov po koncu zdravljenja.

Predhodno nezdravljeni odrasli brez ciroze – ION-3 (študija 0108) – genotip 1

V študiji ION-3 so ocenjevali 8-tedensko zdravljenje z ledipasvirjem/sofosbuvirjem z ribavirinom ali brez njega in 12-tedensko zdravljenje z ledipasvirjem/sofosbuvirjem pri predhodno nezdravljenih bolnikih brez ciroze s CHC genotipa 1. Bolniki so bili randomizirane v razmerju 1:1:1 v eno od treh skupin zdravljenja in stratificirane glede na genotip HCV (1a v primerjavi z 1b).

Preglednica 7: Demografske in izhodiščne značilnosti za študijo ION-3

Dispozicija bolnika

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

SKUPAJ

 

8 tednov

8 tednov

12 tednov

 

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

(n = 647)

Starost (v letih): mediana

53 (22-75)

51 (21-71)

53 (20-71)

52 (20-75)

(razpon)

 

 

 

 

Moški spol

60 % (130)

54 % (117)

59 % (128)

58 % (375)

Rasa: Črnci/afriški

21 % (45)

17 % (36)

19 % (42)

19 % (123)

Američani

 

 

 

 

Belci

76 % (164)

81 % (176)

77 % (167)

78 % (507)

Genotip 1a

80 % (171)

80 % (172)

80 % (172)

80 % (515)

IL28CC genotip

26 % (56)

28 % (60)

26 % (56)

27 % (172)

Rezultat Metavir, določen s testom FibroTestb

 

 

 

F0-F1

33 % (72)

38 % (81)

33 % (72)

35 % (225)

F2

30 % (65)

28 % (61)

30 % (65)

30 % (191)

F3-F4

36 % (77)

33 % (71)

37 % (79)

35 % (227)

Razlaga ni mogoča

< 1 % (1)

1 % (3)

0 % (0)

< 1 % (4)

a.En bolnik v skupini 8-tedenskega zdravljenja z LDV/SOF ni imel potrjenega podtipa genotipa 1.

b.Nemanjkajoči rezultati FibroTest so kartirani v rezultate Metavir glede na: 0–0,31 = F0–F1; 0,32–0,58 = F2; 0,59– 1,00 = F3–F4.

Preglednica 8: Stopnje odziva v študiji ION-3

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 tednov

8 tednov

12 tednov

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

SVR

94 % (202/215)

93 % (201/216)

96 % (208/216)

Izid za bolnike brez SVR

 

 

 

Virološki neuspeh med

0/215

0/216

0/216

zdravljenjem

 

 

 

Relapsa

5 % (11/215)

4 % (9/214)

1 % (3/216)

Drugob

< 1 % (2/215)

3 % (6/216)

2 % (5/216)

Genotip

 

 

 

Genotip 1a

93 % (159/171)

92 % (159/172)

96 % (165/172)

Genotip 1b

98 % (42/43)

95 % (42/44)

98 % (43/44)

a.Denominator za relaps je število bolnikov z RNA HCV < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

b.Med drugo so bili vključeni bolniki, ki niso dosegli SVR in niso izpolnjevali kriterijev za virološki neuspeh (npr. izgubljeni za spremljanje).

8-tedensko zdravljenje z ledipasvirjem/sofosbuvirjem brez ribavirina ni bilo inferiorno 8-tedenskemu zdravljenju z ledipasvirjem/sofosbuvirjem z ribavirinom (razlika v zdravljenju 0,9 %; 95-odstotni interval zaupanja: -3,9 % do 5,7 %) in 12-tedenskemu zdravljenju z ledipasvirjem/sofosbuvirjem (razlika v zdravljenju -2,3 %; 97,5-odstotni interval zaupanja: -7,2 % do 3,6 %). Med bolniki z ravnijo HCV RNA ob izhodišču < 6 millijonov i.e./ml je bil SVR 97 % (119/123) z 8-tedenskim zdravljenjem z ledipasvirjem/sofosbuvirjem in 96 % (126/131) z 12-tedenskim zdravljenjem z ledipasvirjem/sofosbuvirjem.

Preglednica 9: Stopnje relapsov glede na izhodiščne značilnosti v študiji ION-3, populacija bolnikov z virološkim neuspehom*

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 tednov

8 tednov

12 tednov

 

(n = 213)

(n = 210)

(n = 211)

Spol

 

 

 

Moški

8 % (10/129)

7 % (8/114)

2 % (3/127)

Ženski

1 % (1/84)

1 % (1/96)

0 % (0/84)

IL28 genotip

 

 

 

CC

4 % (2/56)

0 % (0/57)

0 % (0/54)

Ne-CC

6 % (9/157)

6 % (9/153)

2 % (3/157)

Ravni HCV RNA ob izhodiščua

 

 

 

HCV RNA < 6 milijonov i.e./ml

2 % (2/121)

2 % (3/136)

2 % (2/128)

HCV RNA ≥ 6 milijonov i.e./ml

10 % (9/92)

8 % (6/74)

1 % (1/83)

* Bolniki, izgubljeni za spremljanje ali ki so umaknili pristanek, so bili izključeni.

a. Vrednosti HCV RNA so bile ugotovljene s pomočjo testa Roche TaqMan; vrednost HCV RNA bolnika se lahko med obiski razlikuje.

Predhodno nezdravljeni odrasli s cirozo ali brez nje – ION-1 (študija 0102) – genotip 1

ION-1 je bila randomizirana, odprta študija, ki je ocenila 12- in 24-tedensko zdravljenje z ledipasvirjem/sofosbuvirjem z ribavirinom ali brez njega pri 865 predhodno nezdravljenih bolnikih s CHC genotipa 1, vključno s tistimi s cirozo (randomiziranih v razmerju 1:1:1:1). Randomizacija je bila stratificirana glede na prisotnost ali odsotnost ciroze in genotip HCV (1a v primerjavi z 1b).

Preglednica 10: Demografske in izhodiščne značilnosti za študijo ION-1

Dispozicija bolnika

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

SKUPAJ

 

12 tednov

RBV

24 tednov

RBV

 

 

(n = 214)

12 tednov

(n = 217)

24 tednov

(n = 865)

 

 

(n = 217)

 

(n = 217)

 

Starost (v letih): mediana

52 (18-75)

52 (18-78)

53 (22-80)

53 (24-77)

52 (18-80)

(razpon)

 

 

 

 

 

Moški spol

59 % (127)

59 % (128)

64 % (139)

55 % (119)

59 % (513)

Rasa: Črnci/afriški

11 % (24)

12 % (26)

15 % (32)

12 % (26)

12 % (108)

Američani

 

 

 

 

 

Belci

87 % (187)

87 % (188)

82 % (177)

84 % (183)

85 % (735)

Genotip 1aa

68 % (145)

68 % (148)

67 % (146)

66 % (143)

67 % (582)

IL28CC genotip

26 % (55)

35 % (76)

24 % (52)

34 % (73)

30 % (256)

Rezultat Metavir, določen s testom FibroTestb

 

 

 

 

F0-F1

27 % (57)

26 % (56)

29 % (62)

30 % (66)

28 % (241)

F2

26 % (56)

25 % (55)

22 % (47)

28 % (60)

25 % (218)

F3-F4

47 % (100)

48 % (104)

49 % (107)

42 % (91)

46 % (402)

Razlaga ni mogoča

< 1 % (1)

1 % (2)

< 1 % (1)

0 % (0)

< 1 % (4)

a.Dva bolnika v skupini 12-tedenskega zdravljenja z LDV/SOF, en bolnik v skupini 12-tedenskega zdravljenja z LDV/SOF+RBV, dva bolnika v skupini 24-tedenskega zdravljenja z LDV/SOF in dva bolnika v skupini 24-tedenskega zdravljenja z LDV/SOF+RBV niso imeli potrjenega podtipa genotipa 1.

b.Nemanjkajoči rezultati FibroTest so kartirani v rezultate Metavir glede na: 0–0,31 = F0–F1; 0,32–0,58 = F2; 0,59– 1,00 = F3–F4.

Preglednica 11: Stopnje odziva v študiji ION-1

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 tednov

12 tednov

24 tednov

24 tednov

 

(n = 214)

(n = 217)

(n = 217)

(n = 217)

SVR

99 % (210/213)

97 % (211/217)

98 % (213/217)

99 % (215/217)

Izid za bolnike brez SVR

 

 

 

 

Virološki neuspeh med

0/213a

0/217

< 1 % (1/217)

0/216

zdravljenjem

 

 

 

 

Relapsb

< 1 % (1/212)

0/217

< 1 % (1/215)

0/216

Drugoc

< 1 % (2/213)

3 % (6/217)

< 1 % (2/217)

< 1 % (2/217)

Stopnje SVR za izbrane podskupine

 

 

 

Genotip

 

 

 

 

Genotip 1

98 % (142/145)

97 % (143/148)

99 % (144/146)

99 % (141/143)

Genotip 1b

100 % (67/67)

99 % (67/68)

97 % (67/69)

100 % (72/72)

Cirozad

 

 

 

 

Ne

99 % (176/177)

97 % (177/183)

98 % (181/184)

99 % (178/180)

Da

94 % (32/34)

100 % (33/33)

97 % (32/33)

100 % (36/36)

a.En bolnik iz skupine 12-tedenskega zdravljenja z LDV/SOF in en bolnik iz skupine 24-tedenskega zdravljenja z LDV/SOF+RBV sta bila izključena, ker sta bila okužena s CHC genotipa 4.

b.Denominator za relaps je število bolnikov z RNA HCV < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

c.Med drugo so bili vključeni bolniki, ki niso dosegli SVR in niso izpolnjevali kriterijev za virološki neuspeh (npr. izgubl jeni za spremljanje).

d.Bolniki brez statusa ciroze so bili izključeni iz te analize podskupin.

Predhodno zdravljeni odrasli s cirozo ali brez nje – študija ION-2 (študija 0109) – genotip 1

Študija ION-2 je bila randomizirana, odprta študija, v kateri so ocenjevali 12- in 24-tedensko zdravljenje z ledipasvirjem/sofosbuvirjem z ribavirinom ali brez njega (randomizirane v razmerju 1:1:1:1) pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1 s cirozo ali brez nje, pri katerih predhodno zdravljenje na podlagi interferona, vključno z režimi, ki so vključevali zaviralca proteaze HCV, ni bilo

uspešno. Randomizacija je bila stratificirana glede na prisotnost ali odsotnost ciroze in genotip HCV (1a v primerjavi z 1b) in odziv na predhodno zdravljenje HCV (relaps/izbruh bolezni v primerjavi z neodzivom).

Preglednica 12: Demografske in izhodiščne značilnosti za študijo ION-2

Dispozicija bolnika

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

SKUPAJ

 

12 tednov

RBV

24 tednov

RBV

 

 

(n = 109)

12 tednov

(n = 109)

24 tednov

(n = 440)

 

 

(n = 111)

 

(n = 111)

 

Starost (v letih):

56 (24-67)

57 (27-75)

56 (25-68)

55 (28-70)

56 (24-75)

mediana (razpon)

 

 

 

 

 

Moški spol

68 % (74)

64 % (71)

68 % (74)

61 % (68)

65 % (287)

Rasa: Črnci/afriški

22 % (24)

14 % (16)

16 % (17)

18 % (20)

18 % (77)

Američani

 

 

 

 

 

Belci

77 % (84)

85 % (94)

83 % (91)

80 % (89)

81 % (358)

Genotip 1a

79 % (86)

79 % (88)

78 % (85)

79 % (88)

79 % (347)

Predhodno zdravljenje

HCV

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

39 % (43)

42 % (47)

53 % (58)

53 % (59)

47 % (207)a

zaviralec proteaze

61 % (66)

58 % (64)

46 % (50)

46 % (51)

53 % (231)a

HCV +

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

IL28CC genotip

9 % (10)

10 % (11)

14 % (16)

16 % (18)

13 % (55)

Rezultat Metavir, določen s testom FibroTestb

 

 

 

F0-F1

14 % (15)

10 % (11)

12 % (13)

16 % (18)

13 % (57)

F2

28 % (31)

26 % (29)

28 % (31)

30 % (33)

28 % (124)

F3-F4

58 % (63)

64 % (71)

58 % (63)

54 % (60)

58 % (257)

Razlaga ni

0 % (0)

0 % (0)

2 % (2)

0 % (0)

< 1 % (2)

mogoča

 

 

 

 

 

a.En bolnik v skupini 24-tedenskega zdravljenja z LDV/SOF in en bolnik v skupini 24-tedenskega zdravljenja z LDV/SOF+RBV sta doživela predhodni neuspeh zdravljenja z režimom zdravljenja na podlagi nepegiliranega interferona.

b.Nemanjkajoči rezultati FibroTest so kartirani v rezultate Metavir glede na: 0–0,31 = F0–F1; 0,32–0,58 = F2; 0,59– 1,00 = F3–F4.

Preglednica 13: Stopnje odziva v študiji ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 tednov

12 tednov

24 tednov

24 tednov

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

SVR

94 % (102/109)

96 % (107/111)

99 % (108/109)

99 % (110/111)

Izid za bolnike brez SVR

 

 

 

 

Virološki neuspeh med

0/109

0/111

0/109

< 1 % (1/111)

zdravljenjem

 

 

 

 

Relapsa

6 % (7/108)

4 % (4/111)

0/109

0/110

Drugob

0/109

0/111

< 1 % (1/109)

0/111

Stopnje SVR za izbrane podskupine

 

 

 

Genotip

 

 

 

 

Genotip 1a

95 % (82/86)

95 % (84/88)

99 % (84/85)

99 % (87/88)

Genotip 1b

87 % (20/23)

100 % (23/23)

100 % (24/24)

100 % (23/23)

Ciroza

 

 

 

 

Ne

95 % (83/87)

100 % (88/88)c

99 % (85/86)c

99 % (88/89)

Dad

86 % (19/22)

82 % (18/22)

100 % (22/22)

100 % (22/22)

Predhodno zdravljenje HCV

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

93 % (40/43)

96 % (45/47)

100 % (58/58)

98 % (58/59)

Zaviralec proteaze HCV

94 % (62/66)

97 % (62/64)

98 % (49/50)

100 % (51/51)

+PEG-IFN+RBV

a.Denominator za relaps je število bolnikov z RNA HCV < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

b.Med drugo so bile vključene bolnikov, ki niso dosegli SVR in niso izpolnjevali kriterijev za virološki neuspeh (npr. izgubljeni za spremljanje).

c.Bolniki brez statusa ciroze so bili izključeni iz te analize podskupin.

d.Rezultat Metavir = 4 ali rezultat Ishak ≥ 5 s pomočjo biopsije jeter ali rezultat FibroTest > 0,75 in (APRI) > 2.

V preglednici 14 so predstavljene stopnje relapsa z 12-tedenskimi režimi (z ribavirinom ali brez njega) za izbrane podskupine (glejte tudi prejšnje poglavje "Učinki izhodiščnih različic HCV, povezanih z

odpornostjo, na izid zdravljenja"). Pri bolnikih brez ciroze so se relapsi pojavili le v prisotnosti izhodiščnih RAV NS5A in med zdravljenjem z ledipasvirjem/sofosbuvirjem brez ribavirina. Pri bolnikih s cirozo so se relapsi pojavili z obema režimoma zdravljenja in v odsotnosti ali prisotnosti izhodiščnih RAV NS5A.

Preglednica 14: Stopnje relapsa za izbrane podskupine v študiji ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 tednov

12 tednov

24 tednov

24 tednov

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

Število odzivnih bolnikov ob

koncu zdravljenja

 

 

 

 

Ciroza

 

 

 

 

Ne

5 % (4/86)a

0 % (0/88)b

0 % (0/86)b

0 % (0/88)

Da

14 % (3/22)

18 % (4/22)

0 % (0/22)

0 % (0/22)

Prisotnost izhodiščnih substitucij NS5A, povezanih z odpornostjoc

 

 

Ne

3 % (3/91)d

2 % (2/94)

0 % (0/96)

0 % (0/95)f

Da

24 % (4/17)e

12 % (2/17)

0 % (0/13)

0 % (0/14)

a.Ti 4 bolniki brez ciroze z relapsom so imeli izhodiščne z odpornostjo povezane polimorfizme NS5A.

b.Bolniki brez statusa ciroze so bili izključeni iz te analize podskupin.

c.V analizo (s karakterizacijo strukture genoma) so bili vključeni polimorfizmi NS5A, povezani z odpornostjo, ki so

doprinesli k > 2,5-kratni spremembi vrednosti EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T in Y93C/F/H/N/S za okužbo s HCV genotipa 1a in L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K in Y93C/H/N/S za okužbo s HCV genotipa 1b).

d.3 od teh 3 bolnikov so imeli cirozo.

e.0 od teh 4 bolnikov ni imel ciroze.

f.En bolnik, ki je dosegel virusno obremenitev < LLOQ ob koncu zdravljenja, ni imel izhodiščnih podatkov za NS5A in je bil iz analize izključen.

Predhodno zdravljeni odrasli s cirozo – SIRIUS – genotip 1

Študija SIRIUS je vključila bolnike s kompenzirano cirozo, pri katerih je bilo najprej neuspešno zdravljenje s pegiliranim interferonom (PEG-IFN) + ribavirinom, potem pa še neuspešno zdravljenje z režimom, ki je vključeval pegiliran interferon + ribavirin + zaviralec proteaze NS3/4A. Cirozo so opredelili z biopsijo, preiskavo Fibroscan (> 12,5 kPa) ali preiskavo FibroTest > 0,75 in indeksom razmerja AST:trombociti (APRI) > 2.

Študija (dvojno slepa in s placebom nadzorovana) je ocenila 24-tedensko zdravljenje z ledipasvirjem/sofosbuvirjem (s placebom namesto ribavirina) in ga primerjala z 12-tedenskim zdravljenjem z ledipasvirjem/sofosbuvirjem z ribavirinom. Bolniki v slednji skupini zdravljenja so prejemali placebo (za ledipasvir/sofosbuvir in ribavirin) v prvih 12 tednih, potem pa slepo zdravljenje z zdravilno učinkovino v naslednjih 12 tednih. Bolnike so stratificirali glede na genotip HCV

(1a primerjavi z 1b) in predhodni odziv na zdravljenje (glede na doseženo vrednost RNA HCV < LLOQ).

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile uravnotežene pri obeh skupinah zdravljenja. Mediana starosti je bila 56 let (razpon: od 23 do 77); 74 % bolnikov je bilo moškega spola; 97 % jih je bilo belcev; 63 % jih je imelo okužbo HCV genotipa 1a; 94 % jih je imelo alele IL28B ne-CC (CT ali TT).

Od 155 vključenih bolnikov je 1 bolnik, zdravljen s placebom, prekinil zdravljenje. Od ostalih

154 bolnikov jih je skupno 149 doseglo SVR12 v obeh skupinah zdravljenja; 96 % (74/77) v skupini bolnikov z 12-tedenskim zdravljenjem z ledipasvirjem/sofosbuvirjem z ribavirinom in 97 % (75/77) v skupini bolnikov s 24-tedenskim zdravljenjem z ledipasvirjem/sofosbuvirjem. Pri vseh 5 bolnikih, ki niso dosegli SVR12, je prišlo po odzivu ob koncu zdravljenja do relapsa (glejte zgornje poglavje »Odpornost« – »V kliničnih študijah«).

Predhodno zdravljeni odrasli, pri katerih je bilo zdravljenje s sofobuvirjem + ribavirinom ± PEG-IFN neuspešno

Učinkovitost ledipasvirja/sofobuvirja pri bolnikih, pri katerih je bilo predhodno zdravljenje s sofobuvirjem + ribavirinom ± PEG-IFN neuspešno, so podprli z dvema kliničnima študijama. V študiji 1118 so 44 bolnikov z okužbo genotipa 1, vključno z 12 bolniki s cirozo, pri katerih predhodno zdravljenje s sofobuvirjem + ribavirinom ± PEG-IFN ali s sofobuvirjem + ribavirinom ni bilo uspešno,

so 12 tednov zdravili z ledipasvirjem/sofosbuvirjem + ribavirinom; SVR je bil 100 % (44/44). V študijo ION-4 so vključili 13 bolnikov s sočasnima okužbama HCV/HIV-1 genotipa 1, vključno z 1 bolnikom s cirozo, pri katerih režim s sofobuvirjem + ribavirinom ni bil uspešen; po 12 tednih zdravljenja z ledipasvirjem/sofobuvirjem je bil SVR 100 % (13/13).

Odrasli s sočasno okužbo HCV/HIV – ION 4

ION-4 je bila odprta klinična študija, ki je ocenjevala varnost in učinkovitost 12-tedenskega zdravljenja z ledipasvirjem/sofosbuvirjem brez ribavirina pri predhodno nezdravljenih in zdravljenih bolnikih s HCV s CHC genotipa 1 ali 4, ki so imeli sočasno okužbo z virusom HIV-1. Pri predhodno zdravljenih bolnikih je bilo predhodno zdravljenje s PEG-IFN + ribavirinom ± zaviralcem proteaze HCV ali sofosbuvirjem + ribavirinom ± PEG-IFN neuspešno. Bolniki so prejemali stabilno protiretrovirusno zdravljenje proti HIV-1, ki je vključevalo emtricitabin/dizoproksiltenofovirat fumarat skupaj z efavirenzom, rilpivirinom ali raltegravirjem.

Mediana starosti je bila 52 let (razpon: od 26 do 72); 82 % bolnikov je bilo moškega spola; 61 % jih je bilo belcev, 34 % jih je bilo črncev; 75 % jih je imelo okužbo HCV genotipa 1a; 2 % jih je imelo okužbo genotipa 4; 76 % jih je imelo alele IL28B ne-CC (CT ali TT) in 20 % jih je imelo kompenzirano cirozo. Petinpetdeset odstotkov (55 %) bolnikov se je že predhodno zdravilo.

Preglednica 15: Stopnje odziva v študiji ION-4

 

LDV/SOF

 

12 tednov

 

(n = 335)

SVR

96 % (321/335)a

Izid za bolnike brez SVR

 

Virološki neuspeh med zdravljenjem

< 1 % (2/335)

Relapsb

3 % (10/333)

Drugoc

< 1 % (2/335)

Stopnje SVR za izbrane podskupine

 

Bolniki s cirozo

94 % (63/67)

Predhodno zdravljeni bolniki s cirozo

98 % (46/47)

a.8 bolnikov z okužbo HCV genotipa 4 je bilo vključenih v študijo, pri čemer jih je 8/8 doseglo SVR12.

b.Denominator za relaps je število bolnikov z RNA HCV < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

c.Med drugo so bili vključeni bolniki, ki niso dosegli SVR in niso izpolnjevali kriterijev za virološki neuspeh (npr. izgubl jeni za spremljanje).

Odrasli s sočasno okužbo HCV/HIV – ERADICATE

ERADICATE je bila odprta študija, v kateri so ocenjevali 12-tedensko zdravljenje z ledipasvirjem/sofosbuvirjem pri 50 bolnikih z okužbo CHC genotipa 1 in sočasno okužbo s HIV. Noben bolnik se predhodno ni zdravil zaradi HCV in noben ni imel ciroze, 26 % (13/50) bolnikov se predhodno ni zdravilo s protiretrovirusno terapijo proti HIV in 74 % (37/50) bolnikov je prejemalo sočasno protiretrovirusno terapijo proti HIV. Ob vmesni analizi je 40 bolnikov doseglo 12 tednov po zdravljenju in SVR12 je bil 98 % (39/40).

Bolniki, ki čakajo na presaditev jeter in bolniki po presaditvi jeter – SOLAR-1 in SOLAR-2

SOLAR-1 in SOLAR-2 sta bili dve odprti klinični študiji, v katerih so ocenili 12- in 24-tedensko zdravljenje z ledipasvirjem/sofosbuvirjem v kombinaciji z ribavirinom pri s HCV okuženih bolnikih z genotipoma 1 in 4, ki so imeli presaditev jeter in/ali imajo dekompenzirano jetrno bolezen. Zasnovi obeh študij sta bili enaki. Bolniki so bili vključeni v sedem skupin glede na status presaditve jeter in resnost jetrne okvare (glejte preglednico 16). Bolnike z rezultatom CPT > 12 so izključili. Znotraj vsake skupine so bolnike randomizirali v razmerju 1 : 1 za prejemanje ledipasvirja/sofosbuvirja + ribavirina za obdobje 12 oziroma 24 tednov.

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile uravnotežene v vseh skupinah zdravljenja. Mediana starost 670 zdravljenih bolnikov je bila 59 let (razpon: 21 do 81 let); 77 % bolnikov je bilo moškega spola; 91 % je bilo belcev; povprečni indeks telesne mase je bil 28 kg/m2 (razpon: 18 do 49 kg/m2); 94 % in 6 % bolnikov je imelo okužbo HCV genotipa 1 oziroma 4; pri 78 % bolnikih je bilo predhodno zdravljenje HCV neuspešno. Med bolniki z dekompenzirano cirozo (pred presaditvijo ali

po njej) jih je 64 % oziroma 36 % ob presejanju imelo stopnjo B oziroma stopnjo C po CPT, 24 % je imelo izhodiščni rezultat po modelu MELD višji od 15.

Preglednica 16: Kombinirane stopnje odziva (SVR12) v študijah SOLAR-1 in SOLAR-2

 

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF+RBV

 

12 tednov

24 tednov

 

(n = 307)a, b

(n = 307)a, b

 

SVR

SVR

Pred presaditvijo

 

 

CPT B

87 % (45/52)

92 % (46/50)

CPT C

88 % (35/40)

83 % (38/46)

Po presaditvi

 

 

Rezultat Metavir F0-F3

95 % (94/99)

99 % (99/100)

CPT Ac

98 % (55/56)

96 % (51/53)

CPT Bc

89 % (41/46)

96 % (43/45)

CPT Cc

57 % (4/7)

78 % (7/9)

FCH

100 % (7/7)

100 % (4/4)

a.Dvanajst bolnikov, ki so opravili presaditev pred 12. tednom po zdravljenju z vrednostjo RNA HCV < LLOQ ob zadnjem merjenju pred presaditvijo, je bilo izključenih.

b.Dva bolnika, ki nista imela dekompenzirane ciroze in ki nista opravila presaditve, sta bila izključena, ker nista ustrezala kriterijem za vključitev v nobeno od skupin zdravljenja.

c.CPT = po Child-Pugh-Turcotteu, FCH = fibrozni holestatski hepatitis, CPT A = rezultat CPT 5-6 (kompenzirani),

CPT B = rezultat CPT 7-9 (dekompenzirani), CPT C = rezultat CPT 10-12 (dekompenzirani).

V študijah SOLAR-1 in SOLAR-2 je bilo vključenih štirideset bolnikov s CHC genotipa 4, SVR12 sta bila 92 % (11/12) in 100 % (10/10) pri bolnikih brez dekompenzirane ciroze pred presaditvijo ter 60 %

(6/10) in 75 % (6/8) pri bolnikih z dekompenzirano cirozo (pred presaditvijo jeter in po njej), zdravljenih 12 oziroma 24 tednov. Od 7 bolnikov, ki niso dosegli SVR12, so 3 doživeli relaps, vsi so imeli dekompenzirano cirozo in so z ledipasvirjem/sofosbuvirjem + ribavirinom bili zdravljeni

12 tednov.

Spremembe rezultatov MELD in CPT od izhodišča do 12. tedna po zdravljenju so analizirali pri vseh bolnikih z dekompenzirano cirozo (pred presaditvijo ali po njej), ki so dosegli SVR12 in pri katerih so bili na voljo podatki (n = 123) za oceno učinka SVR12 na jetrno funkcijo.

Sprememba rezultata MELD: Med tistimi, ki so dosegli SVR12 z 12-tedenskim zdravljenjem z ledipasvirjem/sofosbuvirjem + ribavirinom, jih je 57 % (70/123) oziroma 19 % (23/123) od izhodišča do 12. tedna po zdravljenju izboljšalo rezultat MELD oziroma ohranilo nespremenjen rezultat MELD; od 32 bolnikov, ki so ob izhodišču imeli rezultat MELD ≥ 15, jih je 59 % (19/32) v 12. tednu po zdravljenju imelo rezultat MELD < 15. Izboljšanje rezultatov MELD je bilo večinoma posledica izboljšanja skupne ravni bilirubina.

Sprememba rezultata in stopnje CPT: Med tistimi, ki so z 12-tedenskim zdravljenjem z ledipasvirjem/sofosbuvirjem in ribavirinom dosegli SVR12, jih je 60 % (74/123) oziroma 34 % (42/123) od izhodišča do 12. tedna po zdravljenju izboljšalo rezultat CPT oziroma imelo nespremenjen rezultat CPT; od 32 bolnikov, ki so ob izhodišču imeli cirozo CPT C, jih je 53 % (17/32) v 12. tednu po zdravljenju imelo cirozo CPT B; od 88 bolnikov, ki so ob izhodišču imeli cirozo CPT B, jih je

25 % (22/88) v 12. tednu po zdravljenju imelo cirozo CPT A. Izboljšanje rezultatov CPT je bilo večinoma posledica izboljšanja skupne ravni bilirubina in albumina.

Klinična učinkovitost in varnost pri genotipu 2, 3, 4, 5 in 6 (glejte tudi poglavje 4.4)

Ledipasvir/sofosbuvir so ovrednotili za zdravljenje okužb, razen z genotipom 1, v majhnih študijah

2. faze, kot je povzeto spodaj.

V klinične študije so vključili bolnike s cirozo ali brez nje, ki se predhodno še niso zdravili ali pri katerih je bilo predhodno zdravljenje s PEG-IFN + ribavirinom +/- zaviralcem proteaze HCV neuspešno.

Za okužbo z genotipom 2, 4, 5 in 6 je bilo zdravljenje sestavljeno iz ledipasvirja/sofosbuvirja brez ribavirina in dajano 12 tednov (preglednica 17). Za okužbo z genotipom 3 so ledipasvir/sofosbuvir dajali z ribavirinom ali brez njega, prav tako 12 tednov (preglednica 18).

Preglednica 17: Stopnje odziva (SVR12) z 12-tedenskim dajanjem ledipasvirja/sofosbuvirja bolnikom z okužbo s HCV z genotipom 2, 4, 5 in 6

Študija

GT

n

PZa

SVR12

Relapsb

 

 

 

 

Celokupno

Ciroza

 

Študija 1468 (LEPTON)

19 % (5/26)

96 % (25/26)

100 % (2/2)

0 % (0/25)

Študija 1119

50 % (22/44)

93 % (41/44)

100 % (10/10)

7 % (3/44)

Študija 1119

49 % (20/41)

93 % (38/41)

89 % (8/9)

5 % (2/40)

Študija 0122 (ELECTRON-2)

0 % (0/25)

96 % (24/25)

100 % (2/2)

4 % (1/25)

a.PZ: število predhodno zdravljenih bolnikov.

b.Denominator za relaps je število bolnikov z RNA HCV < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

Preglednica 18: Stopnje odziva (SVR12) pri bolnikih z okužbo z genotipom 3 (ELECTRON-2)

 

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

12 tednov

12 tednov

 

 

 

 

 

 

SVR

Relapsa

SVR

Relapsa

Predhodno nezdravljeni

100 % (26/26)

0 % (0/26)

64 % (16/25)

33 % (8/24)

Bolniki brez ciroze

100 % (20/20)

0 % (0/21)

71 % (15/21)

25 % (5/20)

Bolniki s cirozo

100 % (6/6)

0 % (0/5)

25 % (1/4)

75 % (3/4)

Predhodno zdravljeni

82 % (41/50)

16 % (8/49)

NP

NP

Bolniki brez ciroze

89 % (25/28)

7 % (2/27)

NP

NP

Bolniki s cirozo

73 % (16/22)

27 % (6/22)

NP

NP

NP: niso preučevali.

a. Denominator za relaps je število bolnikov z RNA HCV < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z ledipasvirjem/sofosbuvirjem za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje kroničnega hepatitisa C (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po peroralni uporabi ledipasvirja/sofosbuvirja pri bolnikih z okužbo HCV je ledipasvir dosegel najvišjo mediano koncentracije v plazmi 4,0 ure po odmerku. Sofosbuvir se je hitro absorbiral in dosegel najvišjo mediano koncentracije v plazmi ~ 1 uro po odmerku. Mediano najvišje koncentracije GS-331007 v plazmi so opazili 4 ure po odmerku.

Na podlagi analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih z okužbo s HCV je bilo geometrično povprečje vrednosti AUC0-24 v stanju dinamičnega ravnovesja za ledipasvir (n = 2.113), sofosbuvir (n = 1.542) oz. GS-331007 (n = 2.113) kot sledi: 7.290, 1.320 oz. 12.000 ng•h/ml. Vrednosti Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja za ledipasvir, sofosbuvir oz. GS-331007 so bile 323, 618 oz.

707 ng/ml. Vrednosti AUC0-24 in Cmax za sofosbuvir in GS-331007 sta bili podobni pri zdravih odraslih osebah in bolnikih z okužbo s HCV. V primerjavi z zdravimi osebami (n = 191) sta bili vrednosti

AUC0-24 in Cmax za ledipasvir pri bolnikih, okuženih s HCV, za 24 % oz. 32 % manjši. Vrednost AUC za ledipasvir je sorazmerna z odmerkom v razponu odmerka od 3 do 100 mg. Vrednosti AUC za

sofosbuvir in GS-331007 sta skoraj sorazmerni z odmerkom v razponu odmerka od 200 mg do 400 mg.

Učinki hrane

V primerjavi s pogoji na tešče je dajanje enkratnega odmerka ledipasvirja/sofosbuvirja z obrokom z zmerno vsebnostjo maščobe ali visoko vsebnostjo maščobe vrednost AUC0-inf sofosbuvirja povečalo za približno 2-krat, na vrednost Cmax sofosbuvirja pa ni pomembno vplivalo. Prisotnost nobene vrste obroka ni spremenila izpostavljenosti presnovku GS-331007 in ledipasvirju. Zdravilo Harvoni se lahko daje ne glede na hrano.

Porazdelitev

Ledipasvir se > 99,8-odstotno veže na humane beljakovine v plazmi. Po enkratnem 90-miligramskem odmerku [14C]-ledipasvirja pri zdravih osebah je bilo razmerje radioaktivnosti [14C] v krvi in plazmi med 0,51 in 0,66.

Vezava sofosbuvirja na humane beljakovine v plazmi je približno 61- do 65-odstotna, ni pa odvisna od koncentracije zdravila v razponu od 1 μg/ml do 20 μg/ml. V plazmi pri človeku je bila vezava presnovka GS-331007 na beljakovine minimalna. Po enkratnem 400-miligramskem odmerku [14C]-sofosbuvirja pri zdravih osebah je bilo razmerje radioaktivnosti [14C] v krvi in plazmi približno 0,7.

Biotransformacija

In vitro niso opazili zaznavne presnove ledipasvirja s pomočjo človeških encimov CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 in CYP3A4. Opazili so znake počasne oksidativne presnove z neznanim mehanizmom. Po enkratnem 90-miligramskem odmerku [14C]-ledipasvirja je bila sistemska izpostavljenost skoraj izključno posledica izhodiščne spojine (> 98 %). Nespremenjeni ledipasvir je glavna vrsta, prisotna v blatu.

Sofosbuvir se obširno presnovi v jetrih, kjer tvori v farmakološko aktivni nukleozidni analog trifosfat GS-461203. Aktivnega presnovka niso opazili. Pot presnovne aktivacije vključuje sekvenčno hidrolizo karboksil-esternega dela, ki jo katalizira humani katepsin A ali karboksilesteraza 1 in cepitev fosforamidata z nukleotid-vezajočo beljakovino s histidinsko triado 1, čemur sledi fosforilacija po biosintezni poti pirimidinskih nukleotidov. Defosforilacija povzroči nastanek nukleozidnega presnovka GS-331007, ki ga ni mogoče učinkovito ponovno refosforilati in ki in vitro ni aktiven

proti HCV. Pri ledipasvirju/sofosbuvirju prispeva GS-331007 približno 85 % skupne sistemske izpostavljenosti.

Izločanje

Po enkratnem 90-miligramskem peroralnem odmerku [14C]-ledipasvirja je bil povprečni skupni delež [14C]-radioaktivnosti, ki so jo izolirali v blatu in urinu, 87 %, pri čemer so večino radioaktivnega odmerka izolirali v blatu (86 %). Nespremenjeni ledipasvir, ki se je izločil v blatu, je predstavljal povprečno 70 % uporabljenega odmerka, oksidativni presnovek M19 pa je predstavljal 2,2 % odmerka. Ti podatki kažejo, da je izločanje nespremenjenega ledipasvirja skozi žolč glavna pot izločanja, ledvično izločanje pa je le manjša pot (približno 1 %). Mediani končni razpolovni čas za ledipasvir pri zdravih prostovoljcih po uporabi ledipasvirja/sofosbuvirja na tešče je bil 47 ur.

Po enkratnem 400-miligramskem peroralnem odmerku [14C]-sofosbuvirja je bil povprečni skupni delež odmerka, ki so ga izolirali, višji kot 92 %, pri čemer ga je bilo 80 % izoliranega v urinu, 14 % v blatu in 2,5 % v izdihanemu zraku. Večina odmerka sofosbuvirja, izoliranega v urinu, je bila GS-331007 (78 %), medtem ko je bilo 3,5 % izoliranega kot sofosbuvir. Ta podatek kaže, da je ledvični očistek glavna pot izločanja za GS-331007, pri čemer se velik del aktivno izloči. Mediana končna razpolovna časa za sofosbuvir in GS-331007 po uporabi ledipasvirja/sofosbuvirja sta bila

0,5 ure oz. 27 ur.

Niti ledipasvir niti sofosbuvir nista substrata za prenašalce jetrnega privzema, prenašalca organskih kationov (OCT-organic cation transporter) 1, prenašalca transportnega polipeptida organskih anionov

(OATP-organic anion-transporting polypeptide) 1B1 ali OATP1B3. GS-331007 ni substrat za ledvične prenašalce, vključno z prenašalcem organskih anionov (OAT-organic anion transporter) 1,

OAT3 ali OCT2.

Možnost vpliva ledipasvirja/sofosbuvirja na druga zdravila in vitro

V klinično doseženih koncentracijah ledipasvir ni zaviralec jetrnih prenašalcev, vključno z OATP 1B1 ali 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, prenašalca za ekstruzijo več zdravil in toksičnih spojin (MATE-multidrug and toxic compound extrusion) 1, beljakovine z odpornostjo proti več zdravilom (MRP-multidrug resistance protein) 2 ali MRP4. Sofosbuvir in GS-331007 nista zaviralca prenašalcev

P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 in GS-331007 ni zaviralec OAT1, OCT2 in MATE1.

Sofosbuvir in GS-331007 nista zaviralca ali induktorja encimov CYP ali uridin-difosfat- glukuroniltransferaze (UGT) 1A1.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Rasa in spol

Klinično pomembnih farmakokinetičnih razlik zaradi rase za ledipasvir, sofosbuvir ali GS-331007 niso ugotovili. Klinično pomembnih farmakokinetičnih razlik zaradi spola za sofosbuvir in GS-331007

niso ugotovili. Vrednosti AUC in Cmax za ledipasvir sta bili za 77 % oz. 58 % višji pri ženskah kot pri moških; vendar pa se razmerje med spolom in izpostavljenostjo ledipasvirju ne obravnava kot klinično

pomembno.

Starejši bolniki

Populacijska farmakokinetična analiza pri bolnikih, okuženih s HCV, je pokazala, da znotraj analiziranega starostnega razpona (18 do 80 let) starost ni imela klinično pomembnega učinka na izpostavljenost ledipasvirju, sofosbuvirju ali GS-331007. Klinične študije za ledipasvir/sofosbuvir so vključevale 235 bolnikov (8,6 % skupnega števila bolnikov), starih 65 let in več.

Ledvična okvara

Farmakokinetiko ledipasvirja so preučili z enkratnim 90-miligramskim odmerkom ledipasvirja pri bolnikih, negativnih za HCV, s hudo ledvično okvaro (eGFR < 30 ml/min po metodi Cockcroft-Gault, mediana [razpon] CrCl 22 [17–29] ml/min). Klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki ledipasvirja med zdravimi osebami in bolniki s hudo ledvično okvaro niso opazili.

Farmakokinetiko sofosbuvirja so preučili pri bolnikih, negativnih za HCV, z blago (eGFR ≥ 50 in < 80 ml/min/1,73 m2), zmerno (eGFR ≥ 30 in < 50 ml/min/1,73m2) in hudo ledvično okvaro

(eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) ter pri bolnikih z ESRD, zaradi katere bolnik potrebuje hemodializo, po enkratnem 400-miligramskem odmerku sofosbuvirja. V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) je bila vrednost AUC0-inf za sofosbuvir za 61 % višja pri bolnikih z blago, za 107 % pri bolnikih z zmerno in za 171 % s hudo ledvično okvaro, medtem ko je bila

vrednost AUC0-inf za GS-331007 višja za 55 %, 88 % oz. za 451 %. Pri bolnikih z ESRD je bila v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic vrednost AUC0-inf sofosbuvirja za 28 % višja pri

odmerjanju sofosbuvirja 1 uro pred hemodializo v primerjavi s 60 % višjo vrednostjo pri odmerjanju sofosbuvirja 1 uro po hemodializi. Vrednost AUC0-inf GS-331007 pri bolnikih z ESRD pri dajanju sofosbuvirja 1 uro pred hemodializo je bila vsaj 10-krat večja, 1 uro po hemodializi pa vsaj 20-krat večja. GS-331007 se s hemodializo učinkovito odstrani z ekstrakcijskim razmerjem približno 53 %. Po enkratnem 400-miligramskem odmerku sofosbuvirja se je s 4-urno hemodializo izločilo približno

18 % uporabljenega odmerka sofosbuvirja. Varnosti in učinkovitost sofosbuvirja niso ocenili pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ali ESRD.

Jetrna okvara

Farmakokinetiko ledipasvirja so proučili z enkratnim 90-miligramskim odmerkom ledipasvirja pri bolnikih, negativnih za HCV, s hudo jetrno okvaro (stopnja C po CPT). Izpostavljenost ledipasvirja v plazmi (AUCinf) je bila pri bolnikih s hudo jetrno okvaro podobna kot pri kontrolnih bolnikih z normalnim delovanjem jeter. Analiza populacijske farmakokinetike pri bolnikih, okuženih s HCV, je pokazala, da ciroza (vključno z dekompenzirano cirozo) ni imela klinično pomembnega učinka na izpostavljenost ledipasvirju.

Farmakokinetiko sofosbuvirja so proučili po 7-dnevnem odmerjanju 400 mg sofosbuvirja pri bolnikih, okuženih s HCV, z zmerno in hudo jetrno okvaro (stopnja B ali C po CPT). V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter je bila vrednost AUC0-24 za sofosbuvir za 126 % višja pri zmerni jetrni okvari in za 143 % višja pri hudi jetrni okvari, medtem ko je bila vrednost AUC0-24 za GS-331007 višja za 18 % oz. 9 %. Analiza populacijske farmakokinetike pri bolnikih, okuženih s HCV, je pokazala, da ciroza (vključno z dekompenzirano cirozo) ni imela klinično pomembnega učinka na izpostavljenost sofosbuvirju in GS-331007.

Telesna masa

Telesna masa ni pomembno vplivala na izpostavljenost sofosbuvirju glede na analizo populacijske farmakokinetike. Izpostavljenost ledipasvirju se z večanjem telesne mase zmanjšuje, vendar se učinek ne obravnava za klinično pomembnega.

Pediatrična populacija

Farmakokinetike ledipasvirja, sofosbuvirja in GS-331007 pri pediatričnih bolnikih niso ugotavljali

(glejte poglavje 4.2).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Ledipasvir

V študijah ledipasvirja na podganah in psih z izpostavljenostjo AUC, ki je bila približno 7-krat večja od izpostavljenosti pri človeku pri priporočenem kliničnem odmerku, niso opredelili ciljnih organov za toksičnost.

Ledipasvir v nizu raziskav in vitro ali in vivo ni bil genotoksičen, vključno z bakterijskim testom mutagenosti, testom kromosomske aberacije z uporabo limfocitov humane periferne krvi in in vivo v testu mikronukleusa pri podganah.

Ledipasvir v 6-mesečni študiji pri rasH2 transgenih miših pri izpostavljenosti, do 26-krat večji od izpostavljenosti pri človeku, ni bil kancerogen. Študija kancerogenosti pri podganah še poteka.

Ledipasvir nima neželenih učinkov na parjenje in plodnost. Pri podganjih samicah se je povprečno število rumenega telesca in vsaditvenih mest pri izpostavljenosti matere, ki je bila 6-krat večja od izpostavljenosti pri človeku pri priporočenem kliničnem odmerku, nekoliko zmanjšalo. Na ravni brez vidnega neželenega učinka je bila vrednost AUC izpostavljenosti ledipasvirju pri samcih približno 7-krat in pri samicah približno 3-krat višja od izpostavljenosti pri človeku pri priporočenem kliničnem odmerku.

V študijah razvojne toksičnosti z ledipasvirem pri podganah in kuncih niso opazili teratogenih učinkov.

V študijah pri podganah pred kotitvijo in po kotitvi so imeli pri odmerkih, toksičnih za mater, potomci podgan v razvoju povprečno manjšo telesno maso in manjši prirast telesne mase, če so bili izpostavljeni in utero (z dajanjem zdravila materi) in med laktacijo (prek materinega mleka) pri izpostavljenosti matere, ki je bila 4-krat višja od izpostavljenosti pri človeku pri priporočenem kliničnem odmerku. Učinkov na preživetje, telesni in vedenjski razvoj ali na sposobnost razmnoževanja pri potomcih mater, izpostavljenih odmerku, ki je bil podoben priporočenemu kliničnemu odmerku pri človeku, ni bilo.

Pri dajanju podganam v laktaciji, so ledipasvir odkrili v plazmi dojenih podgan, verjetno kot posledico izločanja ledipasvirja v mleko.

Sofosbuvir

V študijah toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih pri podganah in psih so veliki odmerki diastereomeričnih mešanic v razmerju 1:1 povzročili neželene učinke na jetra (psi) in srce (podgane) in reakcije v prebavilih (psi). Izpostavljenosti sofosbuvirju v študijah pri glodavcih ni bilo mogoče zaznati, verjetno zaradi visoke aktivnosti esteraze; vendar pa je bila izpostavljenost glavnemu presnovku GS-331007 pri odmerku, ki je povzročil neželene učinke, 16-krat (podgana) in

71-krat (pes) večja kot je klinična izpostavljenost sofosbuvirju pri odmerku 400 mg. V študijah kronične toksičnosti pri izpostavljenostih, ki so bile 5-krat (podgana) oz. 16-krat (pes) večje od klinične izpostavljenosti, ni bilo izsledkov na jetrih ali srcu. V 2-letnih študijah kancerogenosti pri izpostavljenostih, ki so bile 17-krat (miš) oz. 9-krat (podgana) večje od klinične izpostavljenosti, ni bilo izsledkov na jetrih ali srcu.

Sofosbuvir v nizu raziskav in vitro ali in vivo ni bil genotoksičen, vključno z bakterijskim testom mutagenosti, testom kromosomske aberacije z uporabo limfocitov humane periferne krvi in in vivo v testu mikronukleusa pri miših.

Študije kancerogenosti pri miših in podganah niso pokazale kancerogenega potenciala sofosbuvirja ki so ga miši dobivale v odmerkih do 600 mg/kg/dan in podgane 750 mg/kg/dan. Izpostavljenost GS-331007 v teh študijah je bila do 17-krat (miši) in 9-krat (podgane) večja, kot je klinična izpostavljenost sofosbuvirju pri odmerku 400 mg.

Sofosbuvir pri podganah ni vplival na sposobnost preživetja zarodka ali ploda ali na sposobnost razmnoževanja in v študijah razvoja pri podganah in kuncih ni bil teratogen. Niso poročali o neželenih učinkih na vedenje, razmnoževanje ali razvoj potomcev podgan. V študijah na kuncih je bila izpostavljenost sofosbuvirju 6-krat večja od pričakovane klinične izpostavljenosti. V študijah na podganah izpostavljenosti sofosbuvirju niso mogli določiti, vendar je razpon meje izpostavljenosti na podlagi glavnega presnovka pri ljudeh približno 5-krat večji od klinične izpostavljenosti sofosbuvirju pri odmerku 400 mg.

Derivat sofosbuvirja je prehajal skozi placento pri nosečih podganah in v mleko doječih podgan.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete kopovidon

laktoza monohidrat mikrokristalna celuloza premrežen natrijev karmelozat

koloidni brezvodni silicijev dioksid magnezijev stearat

Filmska obloga polivinilalkohol titanov dioksid makrogol 3350 smukec

sončno rumeno FCF (E110)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Tablete zdravila Harvoni so dobavljene v plastenkah iz polietilena visoke gostote (HDPE) z za otroke varno zaporko iz polipropilena, s sušilnim sredstvom iz silikagela in poliestrsko vato, ki vsebujejo 28 filmsko obloženih tablet.

Na voljo so naslednje velikosti pakiranja: škatle, ki vsebujejo 1 plastenko z 28 filmsko obloženimi tabletami in škatle, ki vsebujejo 84 (3 plastenke po 28) filmsko obloženih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/14/958/001

EU/1/14/958/002

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 17. november 2014

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept