Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Izberi jezik

Ibandronic acid Accord (ibandronic acid) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Ime zdravilaIbandronic acid Accord
ATC kodaM05BA06
Substancaibandronic acid
ProizvajalecAccord Healthcare Ltd

1.IME ZDRAVILA

Ibandronska kislina Accord 2 mg koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala z 2 ml koncentrata za raztopino za infundiranje vsebuje 2 mg ibandronske kisline (v obliki natrijevega monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Koncentrat za raztopino za infundiranje

Bistra, brezbarvna raztopina

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Ibandronska kislina je indicirana pri odraslih za:

-preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (patološke frakture; zapleti, pri katerih je potrebno obsevanje ali kirurški poseg) pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh;

-zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije z metastazami ali brez njih.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Bolniki, ki se zdravijo z ibandronsko kislino, morajo dobiti navodilo za uporabo in opozorilno kartico za bolnika.

Zdravljenje z ibandronsko kislino lahko vpelje le zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju raka.

Odmerjanje

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh

Priporočeni odmerek za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh je 6 mg v obliki intravenske injekcije in ga damo vsake 3 do 4 tedne. Odmerek infundiramo vsaj 15 minut.

Krajši čas infuzije (t.j. 15 min) se uporablja samo pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo ali blago ledvično okvaro. Podatkov, ki bi označevali uporabo krajšega časa infuzije pri bolnikih z očistkom kreatinina pod 50 ml/min, ni na voljo. Pri tej skupini bolnikov morajo predpisovalci upoštevati navodila za odmerjanje in način uporabe iz poglavja Bolniki z ledvično okvaro (glejte poglavje 4.2).

Zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije

Pred zdravljenjem z ibandronsko kislino izvedemo ustrezno hidracijo bolnika z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %). Presoditi je treba o stopnji hiperkalciemije in tudi o tipu tumorja. V splošnem potrebujejo bolniki z osteolitičnimi metastazami v kosteh manjše odmerke kot bolniki s humoralnim tipom hiperkalciemije. Pri večini bolnikov s hudo hiperkalciemijo (korigirani kalcij v serumu*

3 mmol/l ali 12 mg/dl) zadošča enkratni odmerek 4 mg. Pri bolnikih z zmerno hiperkalciemijo (korigirani kalcij v serumu < 3 mmol/l ali < 12 mg/dl) je učinkovit odmerek 2 mg. Največji odmerek,

ki so ga dajali v kliničnih preskušanjih, je bil 6 mg, vendar ta odmerek ni prispeval k nadaljnjemu izboljšanju glede učinkovitosti.

* Opomba: koncentracije korigiranega kalcija v serumu izračunamo po naslednji formuli:

korigirani kalcij v serumu

=

koncentracija kalcija v serumu (mmol/l) – [0,02 x

(mmol/l)

 

albumin (g/l)] + 0,8

 

ali

 

korigirani kalcij v serumu

=

koncentracija kalcija v serumu (mg/dl) + 0,8 x [4 –

(mg/dl)

 

albumin (g/dl)]

 

 

 

Če želimo korigirani kalcij v serumu, izražen v mmol/l, pretvoriti v mg/dl, vrednost pomnožimo s 4.

V večini primerov lahko zvišane koncentracije kalcija v serumu znižamo na normalno vrednost v

7 dneh. Mediana časa do relapsa (ponovnega zvišanja korigiranega kalcija v serumu nad 3 mmol/l) je bila 18 do 19 dni pri 2 mg in 4 mg odmerkih. Mediana časa do relapsa je pri odmerku 6 mg znašala 26 dni.

Omejeno število bolnikov (50 bolnikov) je prejelo drugo infuzijo proti hiperkalciemiji. Ponovitev zdravljenja pride v poštev v primeru povratne hiperkalciemije ali nezadostne učinkovitosti.

Koncentrat ibandronske kisline za raztopino za infundiranje je treba aplicirati v obliki intravenske infuzije 2 uri.

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z jetrno okvaro

Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Bolniki z ledvično okvaro

Pri bolnikih z blago ledvično okvaro (CLcr ≥ 50 in < 80 ml/min) prilagajanje odmerkov ni potrebno.

Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (CLcr ≥ 30 in < 50 ml/min) ali hudo ledvično okvaro (CLcr < 30 ml/min) z rakom dojke in metastazami v kosteh je treba upoštevati naslednja priporočila za odmerjanje, da se prepreči z okostjem povezane dogodke (glejte poglavje 5.2):

Očistek kreatinina

 

Odmerek

Volumen infuzije 1 in čas 2

(ml/min)

 

 

 

50 CLcr < 80

6 mg

(6 ml koncentrata za

100 ml v 15 minutah

 

raztopino za infundiranje)

 

 

 

30 CLcr < 50

4 mg

(4 ml koncentrata za

500 ml v 1 uri

 

raztopino za infundiranje)

 

 

 

< 30

2 mg

(2 ml koncentrata za

500 ml v 1 uri

 

raztopino za infundiranje)

 

 

 

10,9-% raztopina natrijevega klorida ali 5-% raztopina glukoze

2aplikacija vsake 3 do 4 tedne

15-minutne infuzije pri bolnikih z rakom, ki imajo očistek kreatinina < 50 ml/min, niso proučevali.

Starejša populacija (> 65 let)

Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost ibandronske kisline pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Način uporabe

Za intravensko uporabo.

Vsebino viale je treba uporabiti na naslednji način:

preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov − dodamo k 100 ml izotonične raztopine natrijevega klorida ali k 100 ml 5-% raztopine dekstroze in infundiramo najmanj 15 minut. Za bolnike z ledvično okvaro glejte tudi zgornji odstavek;

zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije − dodamo k 500 ml izotonične raztopine natrijevega klorida ali k 500 ml 5-% raztopine dekstroze in infundiramo 2 uri.

Za enkratno uporabo. Uporabi se lahko samo bistra raztopina, brez delcev.

Koncentrat ibandronske kisline za raztopino za infundiranje damo v obliki intravenske infuzije. Paziti je treba, da koncentrata za raztopino za infundiranje zdravila Ibandronska kislina Accord ne dajemo intraarterijsko ali paravensko, ker lahko to vodi v poškodbo tkiva.

4.3Kontraindikacije

-Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

-Hipokalciemija.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolniki z motnjo kosti in presnovo mineralov

Pred začetkom zdravljenja metastatične bolezni kosti z ibandronsko kislino je treba učinkovito zdraviti hipokalciemijo in druge motnje kosti in presnove mineralov.

Za vse bolnike je pomemben zadosten vnos kalcija in vitamina D. Če je vnos s hrano nezadosten, morajo bolniki prejeti dodatke kalcija ali vitamina D ali oboje.

Anafilaktična reakcija/šok

Pri bolnikih, zdravljenih z intravensko ibandronsko kislino, so poročali o primerih anafilaktične reakcije/šoku, vključno z dogodki s smrtnim izidom.

Pri dajanju intravenske injekcije zdravila Ibandronska kislina Accord mora biti na voljo ustrezna medicinska podpora in nadzor. Če pride do pojava anafilaktične ali druge hude preobčutljivostne/alergijske reakcije, takoj prekinite z injiciranjem in začnite z ustreznim zdravljenjem.

Osteonekroza čeljustnic

Pri bolnikih, ki so prejemali ibandronsko kislino za onkološke indikacije, so v obdobju po začetku trženja v zelo redkih primerih poročali o osteonekrozi čeljustnice (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih, ki imajo odprte lezije mehkih tkiv v ustih, je treba začetek zdravljenja oz. nov ciklus zdravljenja odložiti.

Pri bolnikih s sočasnimi dejavniki tveganja je priporočljivo, da se pred začetkom zdravljenja z ibandronsko kislino opravita zobozdravstveni pregled in individualna ocena koristi in tveganja.

Pri ocenjevanju bolnikovega tveganja za nastanek osteonekroze čeljustnice je treba upoštevati naslednje dejavnike tveganja:

-moč zdravila, ki zavira resorpcijo kosti (tveganje je večje z zelo močnimi spojinami), pot uporabe (tveganje je večje v primeru parenteralne uporabe) in kumulativni odmerek zdravila, uporabljenega za zdravljenje resorpcije kosti,

-rak, sočasne bolezni (npr. anemijo, koagulopatije, okužbo), kajenje,

-sočasna zdravljenja: kortikosteroide, kemoterapijo, zaviralce angiogeneze, radioterapijo glave in vratu,

-slabo ustno higieno, periodontalno bolezen, slabo prilegajoče se zobne proteze, že obstoječo zobno bolezen, invazivne zobozdravstvene posege, npr. ekstrakcijo zob.

Vsem bolnikom je treba naročiti, da morajo vzdrževati dobro ustno higieno, redno opravljati zobozdravniške preglede in med zdravljenjem z ibandronsko kislino nemudoma obvestiti zdravnika,

če se pojavi kakršen koli simptom v ustih, na primer majanje zob, bolečina ali oteklina, rana, ki se ne celi, ali izcedek. Med zdravljenjem je izvajanje invazivnih zobozdravniških posegov dovoljeno le po skrbnem razmisleku in se jim je treba izogniti v bližini termina za odmerjanje ibandronske kisline.

Načrt vodenja bolnikov, ki se jim pojavi osteonekroza čeljustnice, je treba oblikovati na podlagi tesnega sodelovanja med lečečim zdravnikom in zobozdravnikom ali ustnim kirurgom, ki ima izkušnje z osteonekrozo čeljustnice. Razmisliti je treba o začasnem prenehanju zdravljenja z ibandronsko kislino, dokler se to stanje ne razreši in se sovpleteni dejavniki tveganja ublažijo, če je mogoče.

Osteonekroza zunanjega slušnega kanala

Pri zdravljenju z bisfosfonati so poročali o osteonekrozi zunanjega slušnega kanala, večinoma pri dolgoročnem zdravljenju. Med možne dejavnike tveganja za osteonekrozo zunanjega slušnega kanala spadajo uporaba steroidov in kemoterapija in/ali lokalni dejavniki tveganja, kot sta okužba in poškodba. Možnost osteonekroze zunanjega slušnega kanala je treba upoštevati pri bolnikih, ki prejemajo bisfosfonate in pri katerih se pojavljajo simptomi bolezni ušesa, vključno s kroničnimi vnetji ušesa.

Atipičen zlom stegnenice

Pri zdravljenju z difosfonati, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju osteoporoze, so poročali o atipičnih subtrohanternih zlomih stegnenice in zlomih diafize stegnenice. Ti prečni ali kratki poševni zlomi se lahko pojavljajo kjer koli na stegnenici, od mesta tik pod malim trohanterjem do tik nad suprakondilarno grčo. Zlomi so se pojavljali po minimalni poškodbi ali brez nje. Nekateri bolniki občutijo bolečino v stegnu ali dimljah, ki je pogosto povezana z značilnostmi stresnega zloma in se pojavi več tednov ali mesecev pred pojavom popolnega zloma stegnenice. Zlomi so pogosto obojestranski; zato je treba pri bolnikih, ki so utrpeli zlom srednjega dela stegnenice in se zdravijo z difosfonati, pregledati tudi kontralateralno stegnenico. Poročali so tudi o slabem celjenju teh zlomov. Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z difosfonati do pregleda, na katerem bo ovrednoteno razmerje med koristmi in tveganji za posameznega bolnika.

Bolnikom je treba svetovati, naj v času zdravljenja z difosfonati sporočijo kakršnekoli bolečine v stegnu, kolku ali dimljah, vsakega bolnika z navedenimi simptomi pa je treba pregledati glede nepopolnega zloma stegnenice.

Bolniki z ledvično okvaro

Klinične študije niso pokazale, da bi pri dolgotrajnem zdravljenju z ibandronsko kislino prišlo do poslabšanja ledvične funkcije. Vseeno pa je glede na klinično oceno posameznega bolnika pri zdravljenju z ibandronsko kislino priporočljivo spremljati delovanje ledvic, serumski kalcij, fosfat in magnezij (glejte poglavje 4.2).

Bolniki z jetrno okvaro

Ker za bolnike s težko insuficienco jeter klinični podatki niso na voljo, za to skupino bolnikov ne moremo dati priporočil o odmerjanju (glejte poglavje 4.2).

Bolniki z okvaro srca

Pri bolnikih z nevarnostjo srčnega popuščanja se je treba izogibati hiperhidraciji.

Bolniki z znano preobčutljivostjo na druge difosfonate

Previdnost je potrebna pri bolnikih z znano preobčutljivostjo na druge difosfonate.

Pomožne snovi z znanim učinkom

Zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na vialo, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Presnovna medsebojna delovanja niso verjetna, ker ibandronska kislina pri ljudeh ne zavira glavnih jetrnih izoencimov P450, pri podganah pa ne spodbuja jetrnega citokroma P450 (glejte poglavje 5.2). Ibandronska kislina se izloča le z renalno ekskrecijo in ni podvržena biotransformaciji.

Pri sočasnem jemanju difosfonatov z aminoglikozidi je potrebna previdnost, ker lahko obe učinkovini znižata koncentracijo kalcija v serumu za daljše obdobje. Pozorni moramo biti tudi na možnost razvoja hipomagneziemije.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi ibandronske kisline pri nosečnicah. Študije na podganah so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Zato se ibandronske kisline med nosečnostjo ne sme uporabljati.

Dojenje

Ni znano, ali se ibandronska kislina izloča v materino mleko. Študije na podganah v laktaciji so pokazale, da je po intravenskem dajanju v mleku prisotna majhna količina ibandronske kisline. Ibandronske kisline se ne sme uporabljati med dojenjem.

Plodnost

O vplivu ibandronske kisline pri ljudeh ni podatkov. V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah, v katerih so ibandronsko kislino dajali peroralno, je ta zmanjšala plodnost. V študijah pri podganah z uporabo intravenske poti je ibandronska kislina zmanjšala plodnost pri velikih dnevnih odmerkih (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Glede na farmakodinamske in farmakokinetične lastnosti ter poročane neželene učinke pričakujemo, da zdravilo Ibandronska kislina Accord nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila zdravila

Najbolj resni neželeni učinki so anafilaktične reakcije/šok, atipični zlomi stegnenice, osteonekroza čeljustnic in vnetje oči (glejte odstavek “Opis izbranih neželenih učinkov” in poglavje 4.4). Zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije je najpogosteje povezano z zvišanjem telesne temperature. Manj pogosto poročajo o znižanju serumskega kalcija pod spodnjo mejo normale

(hipokalciemija). V večini primerov posebno zdravljenje ni potrebno, simptomi izginejo po nekaj urah ali dneh.

Pri preprečevanju z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh je bilo zdravljenje najpogosteje povezano z astenijo, ki ji je sledilo zvišanje telesne temperature in glavobol.

Tabelarični prikaz neželenih učinkov

Preglednica 1 prikazuje neželene učinke iz ključne študije faze III (zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije: 311 bolnikov se je zdravilo z zdravilom Ibandronska kislina Accord 2 mg ali 4 mg; preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh: 152 bolnikov se je zdravilo z zdravilom Ibandronska kislina Accord 6 mg) in iz obdobja po prihodu zdravila na trg.

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti po MedDRA. Glede na pogostnost so neželeni učinki opredeljeni kot zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni

(≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), z neznano pogostnostjo (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1. Neželeni učinki o katerih so poročali pri intravenskem dajanju ibadronske kisline

Organski sistem

Zelo

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

Ni znano

 

pogosti

 

 

 

 

 

Infekcijske in

 

okužba

cistitis, vaginitis,

 

 

 

parazitske

 

 

kandidoza v ustih

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

 

Benigne,

 

 

benigna kožna

 

 

 

maligne in

 

 

neoplazma

 

 

 

neopredeljene

 

 

 

 

 

 

novotvorbe

 

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

 

anemija, diskrazija

 

 

 

limfatičnega

 

 

krvi

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

 

 

preobčutljivost†,

poslabšanje

imunskega

 

 

 

 

bronhospazem†,

astme

sistema

 

 

 

 

angioedem†,

 

 

 

 

 

 

anafilaktična

 

 

 

 

 

 

reakcija/šok†**

 

Bolezni

 

okvara

 

 

 

 

endokrinega

 

ščitnice

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

Presnovne in

 

hipokalciem

hipofosfatemija

 

 

 

prehranske

 

ija**

 

 

 

 

motnje

 

 

 

 

 

 

Psihiatrične

 

 

motnje spanca,

 

 

 

motnje

 

 

anksioznost,

 

 

 

 

 

 

čustvena labilnost

 

 

 

Bolezni živčevja

 

glavobol,

cerebrovaskularna

 

 

 

 

 

omotica,

bolezen, lezija

 

 

 

 

 

motnje čuta

živčnih korenov,

 

 

 

 

 

za okus

amnezija,

 

 

 

 

 

 

migrena,

 

 

 

 

 

 

nevralgija,

 

 

 

 

 

 

hipertonija,

 

 

 

 

 

 

hiperastezija,

 

 

 

 

 

 

parestezija okoli

 

 

 

 

 

 

ust, parozmija

 

 

 

Očesne bolezni

 

katarakta

 

vnetje

 

 

 

 

 

 

oči†**

 

 

Ušesne bolezni,

 

 

gluhota

 

 

 

vključno z

 

 

 

 

 

 

motnjami

 

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

kračni blok

srčnomišična

 

 

 

 

 

 

ishemija,

 

 

 

 

 

 

kardiovaskularna

 

 

 

 

 

 

bolezen,

 

 

 

 

 

 

palpitacije

 

 

 

Bolezni dihal,

 

faringitis

pljučni edem,

 

 

 

prsnega koša in

 

 

stridor

 

 

 

mediastinalnega

 

 

 

 

 

 

prostora

 

 

 

 

 

 

Organski sistem

Zelo

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

Ni znano

 

pogosti

 

 

 

 

 

Bolezni

 

diareja,

gastroenteritis,

 

 

 

prebavil

 

bruhanje,

gastritis, ulceracija

 

 

 

 

 

dispepsija,

ust, disfagija,

 

 

 

 

 

gastrointesti

heilitis

 

 

 

 

 

nalna

 

 

 

 

 

 

bolečina,

 

 

 

 

 

 

bolezen zob

 

 

 

 

Bolezni jeter,

 

 

holelitiaza

 

 

 

žolčnika in

 

 

 

 

 

 

žolčevodov

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in

 

bolezen

osip, plešavost

 

Stevens-

 

podkožja

 

kože,

 

 

Johnsonov

 

 

 

ehimoza

 

 

sindrom†,

 

 

 

 

 

 

multiformni

 

 

 

 

 

 

eritem†, bulozni

 

 

 

 

 

 

dermatitis†

 

Bolezni

 

osteoartritis,

 

atipični

osteonekroza

 

mišično-

 

mialgija,

 

subtrohanter

čeljustnic†**

 

skeletnega

 

artralgija,

 

ni zlomi

osteonekroza

 

sistema in

 

bolezen

 

stegnenice in

zunanjega

 

vezivnega tkiva

 

sklepov,

 

zlomi diafize

slušnega kanala

 

 

 

bolečina v

 

stegnenice†

(neželeni učinek

 

 

 

kosteh

 

 

na bisfosfonate)

 

Bolezni sečil

 

 

zastajanje seča,

 

 

 

 

 

 

ledvična cista

 

 

 

Motnje

 

 

bolečine v

 

 

 

reprodukcije in

 

 

medenici

 

 

 

dojk

 

 

 

 

 

 

Splošne težave

 

pireksija,

hipotermija

 

 

 

in spremembe

 

gripi

 

 

 

 

na mestu

 

podobna

 

 

 

 

aplikacije

 

bolezen**,

 

 

 

 

 

 

periferni

 

 

 

 

 

 

edem,

 

 

 

 

 

 

astenija,

 

 

 

 

 

 

žeja

 

 

 

 

Preiskave

 

zvišana γ-

zvišane

 

 

 

 

 

GT, zvišan

koncentracije

 

 

 

 

 

kreatinin

alkalne fosfataze v

 

 

 

 

 

 

krvi, znižanje

 

 

 

 

 

 

telesne mase

 

 

 

Poškodbe in

 

 

poškodba,

 

 

 

zastrupitve in

 

 

bolečina na mestu

 

 

 

zapleti pri

 

 

injiciranja

 

 

 

posegih

 

 

 

 

 

 

**Glejte nadaljne

informacije

spodaj

 

 

 

 

† ugotovljeni po prihodu zdravila na trg

 

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

Hypokalciemija

Zmanjšano renalno izločanje kalcija lahko spremlja padec koncentracije fosfata v serumu, kar pa ne zahteva zdravljenja. Serumske koncentracije kalcija lahko padejo do hipokalciemičnih vrednosti.

Gripi podobna bolezen

Pojavil se je gripi podobni sindrom, ki je vključeval vročino, mrzlico, bolečino v mišicah in/ali kosteh. V večini primerov posebno zdravljenje ni bilo potrebno in simptomi so izveneli po nekaj urah/dneh.

Osteonekroza čeljustnic

O osteonekrozi čeljustnice so večinoma poročali pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki zavirajo resorpcijo kosti, kot je na primer ibandronska kislina (glejte poglavje 4.4). O primerih osteonekroze

čeljustnice so poročali v obdobju po začetku trženja za ibandronsko kislino.

Vnetje oči

Pri zdravljenju z ibandronsko kislino so poročali o vnetnih stanjih oči, kot so uveitis, episkleritis in skleritis. V nekaterih primerih ti dogodki niso prenehali dokler niso ibandronske kisline ukinili.

Anafilaktična reakcija/šok

Pri bolnikih zdravljenih z intravensko ibandronsko kislino so poročali o primerih anafilaktične reakcije/šoku, vključno z dogodki s smrtnim izidom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Ni poročil o primerih akutnega prevelikega odmerjanja s koncentratom ibandronske kisline za raztopino za infundiranje. Ker so v predkliničnih študijah z velikimi odmerki ugotovili, da so ledvice in jetra tarčni organi za toksičnost, je treba pri zdravljenju spremljati ledvično in jetrno funkcijo. Klinično pomembno hipokalciemijo je treba popraviti z intravenskim dajanjem kalcijevega glukonata.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje bolezni kosti, difosfonati. Oznaka ATC: M05BA06

Ibandronska kislina pripada skupini difosfonatov, ki specifično delujejo na kosti. Selektivno delovanje difosfonatov na kostno tkivo temelji na njihovi veliki afiniteti do mineralizirane kosti. Difosfonati zavirajo osteoklastno aktivnost, natančen mehanizem pa še vedno ni jasen.

In vivo ibandronska kislina preprečuje eksperimentalno povzročeno razgradnjo kosti zaradi prekinitve gonadne funkcije, retinoidov, tumorjev ali ekstraktov tumorjev. Inhibicijo endogene resorpcije kosti so dokazali tudi s kinetičnimi raziskavami 45Ca in s sproščanjem radioaktivnega tetraciklina, predhodno vgrajenega v okostje.

Pri odmerkih, ki so bili precej višji od farmakološko učinkovitih odmerkov, ibandronska kislina ni vplivala na mineralizacijo kosti.

Za resorpcijo kosti zaradi maligne bolezni je značilna čezmerna resorpcija kosti, ki ni uravnotežena z ustrezno gradnjo kosti. Ibandronska kislina selektivno zavira osteoklastno aktivnost, zmanjšuje resorpcijo kosti in tako zmanjšuje zaplete pri okostju zaradi maligne bolezni.

Klinične študije zdravljenja tumorsko povzročene hiperkalciemije

Klinične študije hiperkalciemije zaradi malignosti so pokazale, da je za zaviralni učinek ibandronske kisline na tumorsko povzročeno osteolizo in še posebno na hiperkalciemijo, povzročeno s tumorjem, značilno znižanje serumskega kalcija in zmanjšano izločanje kalcija z urinom.

V razponih odmerkov, priporočenih za zdravljenje, so med kliničnimi preskušanji za bolnike, ki so

pred začetkom zdravljenja imeli korigirani kalcij v serumu 3,0 mmol/l po ustrezni rehidraciji, ugotovili naslednje hitrosti odziva in intervale zaupanja.

% odzivnih bolnikov

odmerek ibandronske kisline

visok 90 %

 

 

 

interval

hitrost odziva

 

 

zaupanja

nizek 90 %

 

 

 

 

interval

 

 

 

zaupanja

 

 

 

 

odmerek

% bolnikov z

 

90-% interval

ibandronske

odgovorom

 

zaupanja

kisline

 

 

 

 

2 mg

 

 

44−63

 

 

 

 

 

4 mg

 

 

62−86

 

 

 

 

 

6 mg

 

 

64−88

 

 

 

 

 

Za te bolnike je bila pri teh odmerkih mediana časa do normokalciemije 4 do 7 dni. Mediana časa do relapsa (ponovnega zvišanja korigiranega kalcija v serumu nad 3,0 mmol/l) je bila 18 do 26 dni.

Klinične študije preprečevanja z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh

Klinične študije pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh so pokazale, da je zaviralni učinek na osteolizo kosti odvisen od odmerka, ki se izraža z označevalci resorpcije kosti ter da so dogodki, povezani z okostjem, odvisni od odmerka.

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh z ibandronsko kislino 6 mg, dano intravensko, so raziskovali v randomiziranem s placebom kontroliranem preskušanju faze III, ki je potekala 96 tednov. Bolnice z rakom dojke in radiološko potrjenimi metastazami v kosteh so prejemale placebo (158 bolnic) ali 6 mg ibandronske kisline (154 bolnic). Izsledki tega preskušanja so povzeti spodaj.

Primarni cilj raziskave učinkovitosti

Primarni cilj raziskave je bil stopnja hitrosti obolevnosti okostja (SMPR – skeletal morbidity period rate). Cilj raziskave je sestavljalo več, z okostjem povezanih, dogodkov (SRE – skeletal related event):

-zdravljenje kosti z obsevanjem zaradi fraktur/pretečih fraktur,

-operacija kosti za zdravljenje fraktur,

-vertebralne frakture,

-nevertebralne frakture.

Analiza SMPR je bila časovno omejena, za potencialno povezane dogodke so veljali vsi dogodki, ki so se pojavili enkrat ali večkrat v obdobju 12 tednov. Večkratne dogodke so zaradi analize upoštevali le enkrat. Podatki raziskave so pokazali signifikantno prednost ibandronske kisline 6 mg, dane intravensko, pred placebom v zmanjšanju SRE, ki so jih merili s SMPR (p = 0,004). Pri bolnikih, zdravljenih z ibandronsko kislino 6 mg, je bilo število SRE značilno zmanjšano, tveganje za nastanek

SRE pa 40 % manjše (relativno tveganje 0,6, p = 0,003) v primerjavi s placebom. Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 2.

Preglednica 2. Rezultati učinkovitosti (bolniki z rakom dojke in metastatično boleznijo kosti)

Vsi z okostjem povezani dogodki (SREs)

 

Placebo

Ibandronska kislina

p-vrednost

 

n = 158

6 mg

 

 

 

n = 154

 

SMPR (na bolnikovo leto)

1,48

1,19

p = 0,004

število dogodkov (na

3,64

2,65

p = 0,025

bolnika)

 

 

 

relativno tveganje SRE

-

0,60

p = 0,003

Sekundarni cilj raziskave učinkovitosti

V primerjavi s placebom se je pri ibandronski kislini 6 mg, dani intravensko, pokazalo statistično značilno izboljšanje rezultata pri bolečini v kosteh. Zmanjšanje bolečine je bilo skozi vso raziskavo pod vrednostjo pred začetkom zdravljenja v primerjavi s placebom, sočasno pa je bila značilno zmanjšana tudi uporaba analgezije. Poslabšanje kakovosti življenja je bilo pri bolnikih, zdravljenih z ibandronsko kislino, v primerjavi s placebom značilno manjše. Preglednica 3 nudi tabelaričen pregled sekundarnih rezultatov učinkovitosti.

Preglednica 3. Sekundarni rezultati učinkovitosti (bolniki z rakom dojke in metastatično boleznijo kosti)

 

Placebo

Ibandronska

p-vrednost

 

n = 158

kislina 6 mg

 

 

 

n = 154

 

bolečina v kosteh *

0,21

– 0,28

p < 0,001

uporaba analgezije *

0,90

0,51

p = 0,083

kakovost življenja *

– 45,4

–10,3

p = 0,004

* Povprečna sprememba od prve do zadnje ocene.

V primerjavi s placebom se je pri bolnikih, zdravljenih z ibandronsko kislino, v urinu pojavilo statistično značilno izrazito zmanjšanje označevalcev kostne resorpcije (piridinolina in deoksipiridinolina).

V študiji so pri 130 bolnikih z metastatskim rakom dojke primerjali varnost dajanja infuzije ibandronske kisline v času več kot 1 uro z dajanjem v času 15 minut. Pri kazalcih ledvične funkcije razlik niso opazili. Celoten profil neželenih dogodkov po 15 minutni infuziji je bil skladen z znanim varnostnim profilom pri daljši infuziji. V povezavi s 15 minutno infuzijo niso ugotovili novih varnostnih pomislekov.

15 minutne infuzije pri bolnikih z rakom, ki imajo očistek kreatinina < 50 ml/min, niso proučevali.

Pediatrična populacija (glejte poglavji 4.2 in 5.2)

Varnost in učinkovitost ibandronske kisline pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Pri dvournih infuzijah 2, 4 in 6 mg ibandronske kisline so bili farmakokinetični parametri odvisni od velikosti odmerka.

Porazdelitev

Po prvotni sistemski izpostavljenosti se ibandronska kislina hitro veže v kostno tkivo ali pa se izloči prek ledvic. Pri ljudeh znaša navidezni terminalni volumen porazdelitve najmanj 90 l, količina odmerka, ki doseže kosti, je ocenjena na 40 do 50 % odmerka, ki je v krvnem obtoku. Vezava na plazemske beljakovine pri ljudeh je pri terapevtskih koncentracijah približno 87-%, zato so medsebojna delovanja z drugimi zdravili zaradi izpodrivanja malo verjetna.

Biotransformacija

Ni dokazov, da bi se ibandronska kislina pri ljudeh in živalih presnavljala.

Izločanje

Razpon opaženih navideznih razpolovnih časov je širok in odvisen od odmerka in občutljivosti metode. Navidezni terminalni razpolovni čas je v splošnem v razponu od 10 do 60 ur. Zgodnje plazemske koncentracije hitro padejo, 10 % največje vrednosti dosežejo 3 ure po intravenskem in 8 ur po peroralnem dajanju. Po intravenskem dajanju ibandronske kisline enkrat na 4 tedne 48 tednov bolnikom z metastatično boleznijo kosti sistemske kumulacije niso opazili.

Skupni očistek ibandronske kisline je nizek, povprečna vrednost znaša od 84 do 160 ml/min. Ledvični očistek (okoli 60 ml/min pri zdravih ženskah v postmenopavzi) znaša okoli 50 do 60 % celotnega očistka in je soroden kreatininskemu očistku. Razlika med navideznim celokupnim in ledvičnim očistkom kaže prevzem v kostno tkivo.

Poti izločanja ne vključujejo znanih kislinskih ali bazičnih transportnih sistemov, ki sodelujejo pri izločanju drugih zdravilnih učinkovin. Dodatno ibandronska kislina pri ljudeh ne zavira glavnih jetrnih izoencimov P450, pri podganah pa ne spodbuja jetrnega citokroma P450.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah

Spol

Biološka uporabnost in farmakokinetika ibandronske kisline sta pri moških in ženskah podobni.

Rasa

Za klinično pomembne medetnične razlike v biološki uporabnosti ibandronske kisline med Azijci in

Kavkazijci ni dokazov. Na voljo je zelo malo podatkov za bolnike afriškega izvora.

Bolniki z ledvično okvaro

Izpostavljenost ibandronski kislini pri bolnikih z različnimi stopnjami ledvične okvare je povezana s kreatininskim očistkom (CLcr). Pri ljudeh s hudo ledvično okvaro (ocenjeno povprečje

CLcr = 21,2 ml/min) se je povprečna vrednost AUC0-24 glede na odmerek povečala za 110 % v primerjavi z zdravimi prostovoljci. V kliničnem farmakološkem preskušanju WP18551 se je po enkratnem 6-mg odmerku, danem intravensko (15 minutna infuzija), povprečna vrednost AUC0-24 pri ljudeh z blago ledvično okvaro (ocenjeno povprečje CLcr = 68,1 ml/min) povečala za 14 %, pri ljudeh z zmerno ledvično okvaro (ocenjeno povprečje CLcr = 41,2 ml/min) pa za 86 % v primerjavi z zdravimi prostovoljci (ocenjeno povprečje CLcr = 120 ml/min). Povprečna Cmax se pri bolnikih z blago ledvično okvaro ni povečala, pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro pa se je povečala za 12 %.

Pri bolnikih z blago ledvično okvaro (CLcr ≥ 50 in < 80 ml/min) prilagajanje odmerkov ni potrebno.

Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (CLcr ≥ 30 in < 50 ml/min) ali hudo ledvično okvaro (CLcr

< 30 ml/min) z rakom dojke in metastazami v kosteh, ki se zdravijo zaradi preprečevanja z okostjem povezanih dogodkov, se priporoča prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.2).

Bolniki z jetrno okvaro (glejte poglavje 4.2)

Za bolnike z jetrno okvaro za ibandronsko kislino ni farmakokinetičnih podatkov. Jetra niso pomembna za očistek ibandronske kisline, ker se ne presnavlja, ampak izloča z renalno ekskrecijo in vstopanjem v kostno tkivo. Za bolnike z jetrno okvaro prilagajanje odmerkov ni potrebno. Vezava ibandronske kisline na beljakovine pri terapevtskih koncentracijah je približno 87-%, zato hipoproteinemija pri bolnikih s hudo jetrno okvaro verjetno ne povzroča klinično značilnih povišanj prostih plazemskih koncentracij.

Starejši bolniki (glejte poglavje 4.2)

Večvariantna analiza je pokazala, da starost med vsemi preizkušanimi farmakokinetičnimi parametri ni neodvisen dejavnik. Ker se ledvična funkcija z leti zmanjšuje, je to edini dejavnik, ki ga je treba upoštevati (glejte odstavek ledvične okvare).

Pediatrična populacija (glejte poglavji 4.2 in 5.1)

O uporabi ibandronske kisline pri bolnikih, mlajših od 18 let, ni zadostnih podatkov.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinične učinke so opazili samo pri izpostavljenosti, ki je močno presegala največjo izpostavljenost pri človeku, kar kaže na majhen pomen za klinično uporabo. Kot pri drugih difosfonatih so bile ledvice primarni tarčni organ sistemske toksičnosti.

Mutagenost in kancerogeni potencial

Kancerogenega potenciala niso opazili. Študije genotoksičnosti niso pokazale genetske aktivnosti ibandronske kisline.

Vplivi na sposobnost za razmnoževanje

Po intravenskem zdravljenju z ibandronsko kislino pri podganah in kuncih niso opazili neposrednih škodljivih vplivov na plod ali teratogenih učinkov. V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah s peroralnim dajanjem je vpliv na plodnost predstavljala povečana izguba pred vgnezditvijo pri odmerkih 1 mg/kg/dan ali večjih. V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah z intravenskim dajanjem pa je ibandronska kislina zmanjšala število semenčic pri odmerkih 0,3 in 1 mg/kg/dan in zmanjšala plodnost samcev pri odmerku 1 mg/kg/dan in samic pri

1,2 mg/kg/dan. Neželeni učinki ibandronske kisline v študijah vplivov na sposobnost za razmnoževanje pri podganah so bili pričakovano značilni za to vrsto zdravil (difosfonati). Vključujejo zmanjšano število vsaditvenih mest, motnje naravnega poroda (distocija), zvečano število visceralnih sprememb, pieloureterni sindrom in nepravilnosti zob pri potomcih podgan F1.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Natrijev klorid

Natrijev acetat trihidrat

Koncentrirana ocetna kislina

Voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Da bi se izognili možnim inkompatibilnostim, lahko koncentrat ibandronske kisline za raztopino za infundiranje razredčimo le z izotonično raztopino natrijevega klorida ali 5 % raztopino glukoze.

Koncentrata ibandronske kisline za raztopino za infundiranje ne smemo mešati z drugimi raztopinami, ki vsebujejo kalcij.

6.3Rok uporabnosti

2 leti.

Po razredčitvi:

Kemična in fizikalna stabilnost po razredčitvi v 0,9% raztopini natrijevega klorida ali 5 % raztopini glukoze je bila dokazana za 36 ur pri 25 °C in 2 °C do 8 °C.

Z mikrobiološkega vidika moramo raztopino za infundiranje uporabiti takoj. Če se zdravila ne uporabi takoj, je za trajanje in razmere shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik. V normalnih razmerah naj zdravila ne bi shranjevali dlje kot 24 ur pri 2 °C do 8 °C, razen če je bila razredčitev opravljena v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Za pogoje za stranjevanje razredčenega zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

6 ml viala iz stekla (tipa I) s »fluorotec plus« gumijastim zamaškom in aluminijastim pokrovčkom s »flip-off« zaporko v barvi sivke. Na voljo je v škatlah, v katerih je 1 viala.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Izpust farmacevtskih izdelkov v okolje je treba zmanjšati na najnižjo možno raven.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/12/798/001

9.DATUM PRIDOBITVE

Datum prve odobritve : 19. november 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA

Ibandronska kislina Accord 6 mg koncentrat za raztopino za infundiranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala z 6 ml koncentrata za raztopino za infundiranje vsebuje 6 mg ibandronske kisline (v obliki natrijevega monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

Koncentrat za raztopino za infundiranje

Bistra, brezbarvna raztopina

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Ibandronska kislina je indicirana pri odraslih za:

-preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (patološke frakture; zapleti, pri katerih je potrebno obsevanje ali kirurški poseg) pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh;

-zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije z metastazami ali brez njih.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Bolniki, ki se zdravijo z ibandronsko kislino, morajo dobiti navodilo za uporabo in opozorilno kartico za bolnika.

Zdravljenje z ibandronsko kislino lahko vpelje le zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju raka.

Odmerjanje

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh

Priporočeni odmerek za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh je 6 mg v obliki intravenske injekcije in ga damo vsake 3 do 4 tedne. Odmerek infundiramo vsaj 15 minut.

Krajši čas infuzije (t.j. 15 min) se uporablja samo pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo ali blago ledvično okvaro. Podatkov, ki bi označevali uporabo krajšega časa infuzije pri bolnikih z očistkom kreatinina pod 50 ml/min, ni na voljo. Pri tej skupini bolnikov morajo predpisovalci upoštevati navodila za odmerjanje in način uporabe iz poglavja Bolniki z ledvično okvaro (glejte poglavje 4.2).

Zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije

Pred zdravljenjem z ibandronsko kislino izvedemo ustrezno hidracijo bolnika z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %). Presoditi je treba o stopnji hiperkalciemije in tudi o tipu tumorja. V splošnem potrebujejo bolniki z osteolitičnimi metastazami v kosteh manjše odmerke kot bolniki s humoralnim tipom hiperkalciemije. Pri večini bolnikov s hudo hiperkalciemijo (korigirani kalcij v serumu*

3 mmol/l ali 12 mg/dl) zadošča enkratni odmerek 4 mg. Pri bolnikih z zmerno hiperkalciemijo (korigirani kalcij v serumu < 3 mmol/l ali < 12 mg/dl) je učinkovit odmerek 2 mg. Največji odmerek,

ki so ga dajali v kliničnih preskušanjih, je bil 6 mg, vendar ta odmerek ni prispeval k nadaljnjemu izboljšanju glede učinkovitosti.

* Opomba: koncentracije korigiranega kalcija v serumu izračunamo po naslednji formuli:

korigirani kalcij v serumu

=

koncentracija kalcija v serumu (mmol/l) – [0,02 x

(mmol/l)

 

albumin (g/l)] + 0,8

 

ali

 

korigirani kalcij v serumu

=

koncentracija kalcija v serumu (mg/dl) + 0,8 x [4 –

(mg/dl)

 

albumin (g/dl)]

 

 

 

Če želimo korigirani kalcij v serumu, izražen v mmol/l, pretvoriti v mg/dl, vrednost pomnožimo s 4.

V večini primerov lahko zvišane koncentracije kalcija v serumu znižamo na normalno vrednost v

7 dneh. Mediana časa do relapsa (ponovnega zvišanja korigiranega kalcija v serumu nad 3 mmol/l) je bila 18 do 19 dni pri 2 mg in 4 mg odmerkih. Mediana časa do relapsa je pri odmerku 6 mg znašala 26 dni.

Omejeno število bolnikov (50 bolnikov) je prejelo drugo infuzijo proti hiperkalciemiji. Ponovitev zdravljenja pride v poštev v primeru povratne hiperkalciemije ali nezadostne učinkovitosti.

Koncentrat ibandronske kisline za raztopino za infundiranje je treba aplicirati v obliki intravenske infuzije 2 uri.

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z jetrno okvaro

Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Bolniki z ledvično okvaro

Pri bolnikih z blago ledvično okvaro (CLcr ≥ 50 in < 80 ml/min) prilagajanje odmerkov ni potrebno.

Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (CLcr ≥ 30 in < 50 ml/min) ali hudo ledvično okvaro (CLcr < 30 ml/min) z rakom dojke in metastazami v kosteh je treba upoštevati naslednja priporočila za odmerjanje, da se prepreči z okostjem povezane dogodke (glejte poglavje 5.2):

Očistek kreatinina

 

Odmerek

Volumen infuzije 1 in čas 2

(ml/min)

 

 

 

50 CLcr < 80

6 mg

(6 ml koncentrata za

100 ml v 15 minutah

 

raztopino za infundiranje)

 

 

 

30 CLcr < 50

4 mg

(4 ml koncentrata za

500 ml v 1 uri

 

raztopino za infundiranje)

 

 

 

< 30

2 mg

(2 ml koncentrata za

500 ml v 1 uri

 

raztopino za infundiranje)

 

 

 

10,9-% raztopina natrijevega klorida ali 5-% raztopina glukoze

2aplikacija vsake 3 do 4 tedne

15-minutne infuzije pri bolnikih z rakom, ki imajo očistek kreatinina < 50 ml/min, niso proučevali.

Starejša populacija (> 65 let)

Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost ibandronske kisline pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Način uporabe

Za intravensko uporabo.

Vsebino viale je treba uporabiti na naslednji način:

preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov − dodamo k 100 ml izotonične raztopine natrijevega klorida ali k 100 ml 5-% raztopine dekstroze in infundiramo najmanj 15 minut. Za bolnike z ledvično okvaro glejte tudi zgornji odstavek;

zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije − dodamo k 500 ml izotonične raztopine natrijevega klorida ali k 500 ml 5-% raztopine dekstroze in infundiramo 2 uri.

Za enkratno uporabo. Uporabi se lahko samo bistra raztopina, brez delcev.

Koncentrat ibandronske kisline za raztopino za infundiranje damo v obliki intravenske infuzije. Paziti je treba, da koncentrata za raztopino za infundiranje zdravila Ibandronska kislina Accord ne dajemo intraarterijsko ali paravensko, ker lahko to vodi v poškodbo tkiva.

4.3Kontraindikacije

-Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

-Hipokalciemija.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolniki z motnjo kosti in presnovo mineralov

Pred začetkom zdravljenja metastatične bolezni kosti z ibandronsko kislino je treba učinkovito zdraviti hipokalciemijo in druge motnje kosti in presnove mineralov.

Za vse bolnike je pomemben zadosten vnos kalcija in vitamina D. Če je vnos s hrano nezadosten, morajo bolniki prejeti dodatke kalcija ali vitamina D ali oboje.

Anafilaktična reakcija/šok

Pri bolnikih, zdravljenih z intravensko ibandronsko kislino so poročali o primerih anafilaktične reakcije/šoku, vključno z dogodki s smrtnim izidom.

Pri dajanju intravenske injekcije zdravila Ibandronska kislina Accord mora biti na voljo ustrezna medicinska podpora in nadzor. Če pride do pojava anafilaktične ali druge hude preobčutljivostne/alergijske reakcije, takoj prekinite z injiciranjem in začnite z ustreznim zdravljenjem.

Osteonekroza čeljustnic

Pri bolnikih, ki so prejemali ibandronsko kislino za onkološke indikacije, so v obdobju po začetku trženja v zelo redkih primerih poročali o osteonekrozi čeljustnice (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih, ki imajo odprte lezije mehkih tkiv v ustih, je treba začetek zdravljenja oz. nov ciklus zdravljenja odložiti.

Pri bolnikih s sočasnimi dejavniki tveganja je priporočljivo, da se pred začetkom zdravljenja z ibandronsko kislino opravita zobozdravstveni pregled in individualna ocena koristi in tveganja.

Pri ocenjevanju bolnikovega tveganja za nastanek osteonekroze čeljustnice je treba upoštevati naslednje dejavnike tveganja:

-moč zdravila, ki zavira resorpcijo kosti (tveganje je večje z zelo močnimi spojinami), pot uporabe (tveganje je večje v primeru parenteralne uporabe) in kumulativni odmerek zdravila, uporabljenega za zdravljenje resorpcije kosti,

-rak, sočasne bolezni (npr. anemijo, koagulopatije, okužbo), kajenje,

-sočasna zdravljenja: kortikosteroide, kemoterapijo, zaviralce angiogeneze, radioterapijo glave in vratu,

-slabo ustno higieno, periodontalno bolezen, slabo prilegajoče se zobne proteze, že obstoječo zobno bolezen, invazivne zobozdravstvene posege, npr. ekstrakcijo zob.

Vsem bolnikom je treba naročiti, da morajo vzdrževati dobro ustno higieno, redno opravljati zobozdravniške preglede in med zdravljenjem z ibandronsko kislino nemudoma obvestiti zdravnika,

če se pojavi kakršen koli simptom v ustih, na primer majanje zob, bolečina ali oteklina, rana, ki se ne celi, ali izcedek. Med zdravljenjem je izvajanje invazivnih zobozdravniških posegov dovoljeno le po skrbnem razmisleku in se jim je treba izogniti v bližini termina za odmerjanje ibandronske kisline.

Načrt vodenja bolnikov, ki se jim pojavi osteonekroza čeljustnice, je treba oblikovati na podlagi tesnega sodelovanja med lečečim zdravnikom in zobozdravnikom ali ustnim kirurgom, ki ima izkušnje z osteonekrozo čeljustnice. Razmisliti je treba o začasnem prenehanju zdravljenja z ibandronsko kislino, dokler se to stanje ne razreši in se sovpleteni dejavniki tveganja ublažijo, če je mogoče.

Osteonekroza zunanjega slušnega kanala

Pri zdravljenju z bisfosfonati so poročali o osteonekrozi zunanjega slušnega kanala, večinoma pri dolgoročnem zdravljenju. Med možne dejavnike tveganja za osteonekrozo zunanjega slušnega kanala spadajo uporaba steroidov in kemoterapija in/ali lokalni dejavniki tveganja, kot sta okužba in poškodba. Možnost osteonekroze zunanjega slušnega kanala je treba upoštevati pri bolnikih, ki prejemajo bisfosfonate in pri katerih se pojavljajo simptomi bolezni ušesa, vključno s kroničnimi vnetji ušesa.

Atipičen zlom stegnenice

Pri zdravljenju z difosfonati, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju osteoporoze, so poročali o atipičnih subtrohanternih zlomih stegnenice in zlomih diafize stegnenice. Ti prečni ali kratki poševni zlomi se lahko pojavljajo kjer koli na stegnenici, od mesta tik pod malim trohanterjem do tik nad suprakondilarno grčo. Zlomi so se pojavljali po minimalni poškodbi ali brez nje. Nekateri bolniki občutijo bolečino v stegnu ali dimljah, ki je pogosto povezana z značilnostmi stresnega zloma in se pojavi več tednov ali mesecev pred pojavom popolnega zloma stegnenice. Zlomi so pogosto obojestranski; zato je treba pri bolnikih, ki so utrpeli zlom srednjega dela stegnenice in se zdravijo z difosfonati, pregledati tudi kontralateralno stegnenico. Poročali so tudi o slabem celjenju teh zlomov. Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z difosfonati do pregleda, na katerem bo ovrednoteno razmerje med koristmi in tveganji za posameznega bolnika.

Bolnikom je treba svetovati, naj v času zdravljenja z difosfonati sporočijo kakršnekoli bolečine v stegnu, kolku ali dimljah, vsakega bolnika z navedenimi simptomi pa je treba pregledati glede nepopolnega zloma stegnenice.

Bolniki z ledvično okvaro

Klinične študije niso pokazale, da bi pri dolgotrajnem zdravljenju z ibandronsko kislino prišlo do poslabšanja ledvične funkcije. Vseeno pa je glede na klinično oceno posameznega bolnika pri zdravljenju z ibandronsko kislino priporočljivo spremljati delovanje ledvic, serumski kalcij, fosfat in magnezij (glejte poglavje 4.2).

Bolniki z jetrno okvaro

Ker za bolnike s težko insuficienco jeter klinični podatki niso na voljo, za to skupino bolnikov ne moremo dati priporočil o odmerjanju (glejte poglavje 4.2).

Bolniki z okvaro srca

Pri bolnikih z nevarnostjo srčnega popuščanja se je treba izogibati hiperhidraciji.

Bolniki z znano preobčutljivostjo na druge difosfonate

Previdnost je potrebna pri bolnikih z znano preobčutljivostjo na druge difosfonate.

Pomožne snovi z znanim učinkom

Zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na vialo, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Presnovna medsebojna delovanja niso verjetna, ker ibandronska kislina pri ljudeh ne zavira glavnih jetrnih izoencimov P450, pri podganah pa ne spodbuja jetrnega citokroma P450 (glejte poglavje 5.2). Ibandronska kislina se izloča le z renalno ekskrecijo in ni podvržena biotransformaciji.

Pri sočasnem jemanju difosfonatov z aminoglikozidi je potrebna previdnost, ker lahko obe učinkovini znižata koncentracijo kalcija v serumu za daljše obdobje. Pozorni moramo biti tudi na možnost razvoja hipomagneziemije.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi ibandronske kisline pri nosečnicah. Študije na podganah so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Zato se ibandronske kisline med nosečnostjo ne sme uporabljati.

Dojenje

Ni znano, ali se ibandronska kislina izloča v materino mleko. Študije na podganah v laktaciji so pokazale, da je po intravenskem dajanju v mleku prisotna majhna količina ibandronske kisline. Ibandronske kisline se ne sme uporabljati med dojenjem.

Plodnost

O vplivu ibandronske kisline pri ljudeh ni podatkov. V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah, v katerih so ibandronsko kislino dajali peroralno, je ta zmanjšala plodnost. V študijah pri podganah z uporabo intravenske poti je ibandronska kislina zmanjšala plodnost pri velikih dnevnih odmerkih (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Glede na farmakodinamske in farmakokinetične lastnosti ter poročane neželene učinke pričakujemo, da zdravilo Ibandronska kislina Accord nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila zdravila

Najbolj resni neželeni učinki so anafilaktične reakcije/šok, atipični zlomi stegnenice, osteonekroza čeljustnic in vnetje oči (glejte odstavek Opis izbranih neželenih učinkov” in poglavje 4.4). Zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije je najpogosteje povezano z zvišanjem telesne temperature. Manj pogosto poročajo o znižanju serumskega kalcija pod spodnjo mejo normale

(hipokalciemija). V večini primerov posebno zdravljenje ni potrebno, simptomi izginejo po nekaj urah ali dneh.

Pri preprečevanju z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh je bilo zdravljenje najpogosteje povezano z astenijo, ki ji je sledilo zvišanje telesne temperature in glavobol.

Tabelarični prikaz neželenih učinkov

Preglednica 1 prikazuje neželene učinke iz ključne študije faze III (zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije: 311 bolnikov se je zdravilo z zdravilom Ibandronska kislina Accord 2 mg ali 4 mg; preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh:

152 bolnikov se je zdravilo z zdravilom Ibandronska kislina Accord 6 mg) in iz obdobja po prihodu zdravila na trg.

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti po MedDRA. Glede na pogostnost so neželeni učinki opredeljeni kot zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni

(≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), z neznano pogostnostjo (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1. Neželeni učinki o katerih so poročali pri intravenskem dajanju ibadronske kisline

Organski sistem

Zelo

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

Ni znano

 

pogosti

 

 

 

 

 

Infekcijske in

 

okužba

cistitis, vaginitis,

 

 

 

parazitske

 

 

kandidoza v ustih

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

 

Benigne,

 

 

benigna kožna

 

 

 

maligne in

 

 

neoplazma

 

 

 

neopredeljene

 

 

 

 

 

 

novotvorbe

 

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

 

anemija, diskrazija

 

 

 

limfatičnega

 

 

krvi

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

 

 

preobčutljivost†

poslabšanje

imunskega

 

 

 

 

,

astme

sistema

 

 

 

 

bronhospazem†

 

 

 

 

 

 

,

 

 

 

 

 

 

angioedem†,

 

 

 

 

 

 

anafilaktična

 

 

 

 

 

 

reakcija/šok†**

 

Bolezni

 

okvara

 

 

 

 

endokrinega

 

ščitnice

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

Presnovne in

 

hipokalciemija

hipofosfatemija

 

 

 

prehranske

 

**

 

 

 

 

motnje

 

 

 

 

 

 

Psihiatrične

 

 

motnje spanca,

 

 

 

motnje

 

 

anksioznost,

 

 

 

 

 

 

čustvena labilnost

 

 

 

Bolezni živčevja

 

glavobol,

cerebrovaskularna

 

 

 

 

 

omotica,

bolezen, lezija

 

 

 

 

 

motnje čuta za

živčnih korenov,

 

 

 

 

 

okus

amnezija,

 

 

 

 

 

 

migrena,

 

 

 

 

 

 

nevralgija,

 

 

 

 

 

 

hipertonija,

 

 

 

 

 

 

hiperastezija,

 

 

 

 

 

 

parestezija okoli

 

 

 

 

 

 

ust, parozmija

 

 

 

Očesne bolezni

 

katarakta

 

vnetje

 

 

 

 

 

 

oči†**

 

 

Ušesne bolezni,

 

 

gluhota

 

 

 

vključno z

 

 

 

 

 

 

motnjami

 

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

kračni blok

srčnomišična

 

 

 

 

 

 

ishemija,

 

 

 

 

 

 

kardiovaskularna

 

 

 

 

 

 

bolezen,

 

 

 

 

 

 

palpitacije

 

 

 

Bolezni dihal,

 

faringitis

pljučni edem,

 

 

 

prsnega koša in

 

 

stridor

 

 

 

Organski sistem

Zelo

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

Ni znano

 

pogosti

 

 

 

 

 

mediastinalneg

 

 

 

 

 

 

a prostora

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

diareja,

gastroenteritis,

 

 

 

prebavil

 

bruhanje,

gastritis, ulceracija

 

 

 

 

 

dispepsija,

ust, disfagija,

 

 

 

 

 

gastrointestina

heilitis

 

 

 

 

 

lna bolečina,

 

 

 

 

 

 

bolezen zob

 

 

 

 

Bolezni jeter,

 

 

holelitiaza

 

 

 

žolčnika in

 

 

 

 

 

 

žolčevodov

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in

 

bolezen kože,

osip, plešavost

 

Stevens-

 

podkožja

 

ehimoza

 

 

Johnsonov

 

 

 

 

 

 

sindrom†,

 

 

 

 

 

 

multiformni

 

 

 

 

 

 

eritem†, bulozni

 

 

 

 

 

 

dermatitis†

 

Bolezni

 

osteoartritis,

 

atipični

osteonekroza

 

mišično-

 

mialgija,

 

subtroh

čeljustnic†**

 

skeletnega

 

artralgija,

 

anterni

osteonekroza

 

sistema in

 

bolezen

 

zlomi

zunanjega

 

vezivnega tkiva

 

sklepov,

 

stegnen

slušnega kanala

 

 

 

bolečina v

 

ice in

(neželeni

 

 

 

kosteh

 

zlomi

učinek na

 

 

 

 

 

diafize

bisfosfonate)

 

 

 

 

 

stegnen

 

 

 

 

 

 

ice†

 

 

Bolezni sečil

 

 

zastajanje seča,

 

 

 

 

 

 

ledvična cista

 

 

 

Motnje

 

 

bolečine v

 

 

 

reprodukcije in

 

 

medenici

 

 

 

dojk

 

 

 

 

 

 

Splošne težave

 

pireksija, gripi

hipotermija

 

 

 

in spremembe

 

podobna

 

 

 

 

na mestu

 

bolezen**,

 

 

 

 

aplikacije

 

periferni

 

 

 

 

 

 

edem, astenija,

 

 

 

 

 

 

žeja

 

 

 

 

Preiskave

 

zvišana γ-GT,

zvišane

 

 

 

 

 

zvišan

koncentracije

 

 

 

 

 

kreatinin

alkalne fosfataze v

 

 

 

 

 

 

krvi, znižanje

 

 

 

 

 

 

telesne mase

 

 

 

Poškodbe in

 

 

poškodba,

 

 

 

zastrupitve in

 

 

bolečina na mestu

 

 

 

zapleti pri

 

 

injiciranja

 

 

 

posegih

 

 

 

 

 

 

**Glejte nadaljne

informacije

spodaj

 

 

 

 

† ugotovljeni po prihodu zdravila na trg

 

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

Hypokalciemija

Zmanjšano renalno izločanje kalcija lahko spremlja padec koncentracije fosfata v serumu, kar pa ne zahteva zdravljenja. Serumske koncentracije kalcija lahko padejo do hipokalciemičnih vrednosti.

Gripi podobna bolezen

Pojavil se je gripi podobni sindrom, ki je vključeval vročino, mrzlico, bolečino v mišicah in/ali kosteh. V večini primerov posebno zdravljenje ni bilo potrebno in simptomi so izveneli po nekaj urah/dneh.

Osteonekroza čeljustnic

O osteonekrozi čeljustnice so večinoma poročali pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki zavirajo resorpcijo kosti, kot je na primer ibandronska kislina (glejte poglavje 4.4). O primerih osteonekroze

čeljustnice so poročali v obdobju po začetku trženja za ibandronsko kislino.

Vnetje oči

Pri zdravljenju z ibandronsko kislino so poročali o vnetnih stanjih oči, kot so uveitis, episkleritis in skleritis. V nekaterih primerih ti dogodki niso prenehali dokler niso ibandronske kisline ukinili.

Anafilaktična reakcija/šok

Pri bolnikih zdravljenih z intravensko ibandronsko kislino, so poročali o primerih anafilaktične reakcije/šoku, vključno z dogodki s smrtnim izidom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Ni poročil o primerih akutnega prevelikega odmerjanja s koncentratom ibandronske kisline za raztopino za infundiranje. Ker so v predkliničnih študijah z velikimi odmerki ugotovili, da so ledvice in jetra tarčni organi za toksičnost, je treba pri zdravljenju spremljati ledvično in jetrno funkcijo. Klinično pomembno hipokalciemijo je treba popraviti z intravenskim dajanjem kalcijevega glukonata.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje bolezni kosti, difosfonati. Oznaka ATC: M05BA06

Ibandronska kislina pripada skupini difosfonatov, ki specifično delujejo na kosti. Selektivno delovanje difosfonatov na kostno tkivo temelji na njihovi veliki afiniteti do mineralizirane kosti. Difosfonati zavirajo osteoklastno aktivnost, natančen mehanizem pa še vedno ni jasen.

In vivo ibandronska kislina preprečuje eksperimentalno povzročeno razgradnjo kosti zaradi prekinitve gonadne funkcije, retinoidov, tumorjev ali ekstraktov tumorjev. Inhibicijo endogene resorpcije kosti so dokazali tudi s kinetičnimi raziskavami 45Ca in s sproščanjem radioaktivnega tetraciklina, predhodno vgrajenega v okostje.

Pri odmerkih, ki so bili precej višji od farmakološko učinkovitih odmerkov, ibandronska kislina ni vplivala na mineralizacijo kosti.

Za resorpcijo kosti zaradi maligne bolezni je značilna čezmerna resorpcija kosti, ki ni uravnotežena z ustrezno gradnjo kosti. Ibandronska kislina selektivno zavira osteoklastno aktivnost, zmanjšuje resorpcijo kosti in tako zmanjšuje zaplete pri okostju zaradi maligne bolezni.

Klinične študije zdravljenja tumorsko povzročene hiperkalciemije

Klinične študije hiperkalciemije zaradi malignosti so pokazale, da je za zaviralni učinek ibandronske kisline na tumorsko povzročeno osteolizo in še posebno na hiperkalciemijo, povzročeno s tumorjem, značilno znižanje serumskega kalcija in zmanjšano izločanje kalcija z urinom.

V razponih odmerkov, priporočenih za zdravljenje, so med kliničnimi preskušanji za bolnike, ki so

pred začetkom zdravljenja imeli korigirani kalcij v serumu 3,0 mmol/l po ustrezni rehidraciji, ugotovili naslednje hitrosti odziva in intervale zaupanja.

% odzivnih bolnikov

odmerek ibandronske kisline

visok 90 %

 

 

 

interval

hitrost odziva

 

 

zaupanja

nizek 90 %

 

 

 

 

interval

 

 

 

zaupanja

 

 

 

 

odmerek

% bolnikov z

 

90-% interval

ibandronske

odgovorom

 

zaupanja

kisline

 

 

 

 

2 mg

 

 

44−63

 

 

 

 

 

4 mg

 

 

62−86

 

 

 

 

 

6 mg

 

 

64−88

 

 

 

 

 

Za te bolnike je bila pri teh odmerkih mediana časa do normokalciemije 4 do 7 dni. Mediana časa do relapsa (ponovnega zvišanja korigiranega kalcija v serumu nad 3,0 mmol/l) je bila 18 do 26 dni.

Klinične študije preprečevanja z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh

Klinične študije pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh so pokazale, da je zaviralni učinek na osteolizo kosti odvisen od odmerka, ki se izraža z označevalci resorpcije kosti ter da so dogodki, povezani z okostjem, odvisni od odmerka.

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh z ibandronsko kislino 6 mg, dano intravensko, so raziskovali v randomiziranem s placebom kontroliranem preskušanju faze III, ki je potekala 96 tednov. Bolnice z rakom dojke in radiološko potrjenimi metastazami v kosteh so prejemale placebo (158 bolnic) ali 6 mg ibandronske kisline (154 bolnic). Izsledki tega preskušanja so povzeti spodaj.

Primarni cilj raziskave učinkovitosti

Primarni cilj raziskave je bil stopnja hitrosti obolevnosti okostja (SMPR – skeletal morbidity period rate). Cilj raziskave je sestavljalo več, z okostjem povezanih, dogodkov (SRE – skeletal related event):

-zdravljenje kosti z obsevanjem zaradi fraktur/pretečih fraktur,

-operacija kosti za zdravljenje fraktur,

-vertebralne frakture,

-nevertebralne frakture.

Analiza SMPR je bila časovno omejena, za potencialno povezane dogodke so veljali vsi dogodki, ki so se pojavili enkrat ali večkrat v obdobju 12 tednov. Večkratne dogodke so zaradi analize upoštevali le enkrat. Podatki raziskave so pokazali signifikantno prednost ibandronske kisline 6 mg, dane intravensko, pred placebom v zmanjšanju SRE, ki so jih merili s SMPR (p = 0,004). Pri bolnikih, zdravljenih z ibandronsko kislino 6 mg, je bilo število SRE značilno zmanjšano, tveganje za nastanek

SRE pa 40 % manjše (relativno tveganje 0,6, p = 0,003) v primerjavi s placebom. Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 2.

Preglednica 2. Rezultati učinkovitosti (bolniki z rakom dojke in metastatično boleznijo kosti)

Vsi z okostjem povezani dogodki (SREs)

 

Placebo

Ibandronska kislina

p-vrednost

 

n = 158

6 mg

 

 

 

n = 154

 

SMPR (na bolnikovo leto)

1,48

1,19

p = 0,004

število dogodkov (na

3,64

2,65

p = 0,025

bolnika)

 

 

 

relativno tveganje SRE

-

0,60

p = 0,003

Sekundarni cilj raziskave učinkovitosti

V primerjavi s placebom se je pri ibandronski kislini 6 mg, dani intravensko, pokazalo statistično značilno izboljšanje rezultata pri bolečini v kosteh. Zmanjšanje bolečine je bilo skozi vso raziskavo pod vrednostjo pred začetkom zdravljenja v primerjavi s placebom, sočasno pa je bila značilno zmanjšana tudi uporaba analgezije. Poslabšanje kakovosti življenja je bilo pri bolnikih, zdravljenih z ibandronsko kislino, v primerjavi s placebom značilno manjše. Preglednica 3 nudi tabelaričen pregled sekundarnih rezultatov učinkovitosti.

Preglednica 3. Sekundarni rezultati učinkovitosti (bolniki z rakom dojke in metastatično boleznijo kosti)

 

Placebo

Ibandronska

p-vrednost

 

n = 158

kislina 6 mg

 

 

 

n = 154

 

bolečina v kosteh *

0,21

– 0,28

p < 0,001

uporaba analgezije *

0,90

0,51

p = 0,083

kakovost življenja *

– 45,4

–10,3

p = 0,004

* Povprečna sprememba od prve do zadnje ocene.

V primerjavi s placebom se je pri bolnikih, zdravljenih z ibandronsko kislino, v urinu pojavilo statistično značilno izrazito zmanjšanje označevalcev kostne resorpcije (piridinolina in deoksipiridinolina).

V študiji so pri 130 bolnikih z metastatskim rakom dojke primerjali varnost dajanja infuzije ibandronske kisline v času več kot 1 uro z dajanjem v času 15 minut. Pri kazalcih ledvične funkcije razlik niso opazili. Celoten profil neželenih dogodkov po 15 minutni infuziji je bil skladen z znanim varnostnim profilom pri daljši infuziji. V povezavi s 15 minutno infuzijo niso ugotovili novih varnostnih pomislekov.

15 minutne infuzije pri bolnikih z rakom, ki imajo očistek kreatinina < 50 ml/min, niso proučevali.

Pediatrična populacija (glejte poglavji 4.2 in 5.2)

Varnost in učinkovitost ibandronske kisline pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Pri dvournih infuzijah 2, 4 in 6 mg ibandronske kisline so bili farmakokinetični parametri odvisni od velikosti odmerka.

Porazdelitev

Po prvotni sistemski izpostavljenosti se ibandronska kislina hitro veže v kostno tkivo ali pa se izloči prek ledvic. Pri ljudeh znaša navidezni terminalni volumen porazdelitve najmanj 90 l, količina odmerka, ki doseže kosti, je ocenjena na 40 do 50 % odmerka, ki je v krvnem obtoku. Vezava na plazemske beljakovine pri ljudeh je pri terapevtskih koncentracijah približno 87-%, zato so medsebojna delovanja z drugimi zdravili zaradi izpodrivanja malo verjetna.

Biotransformacija

Ni dokazov, da bi se ibandronska kislina pri ljudeh in živalih presnavljala.

Izločanje

Razpon opaženih navideznih razpolovnih časov je širok in odvisen od odmerka in občutljivosti metode. Navidezni terminalni razpolovni čas je v splošnem v razponu od 10 do 60 ur. Zgodnje plazemske koncentracije hitro padejo, 10 % največje vrednosti dosežejo 3 ure po intravenskem in 8 ur po peroralnem dajanju. Po intravenskem dajanju ibandronske kisline enkrat na 4 tedne 48 tednov bolnikom z metastatično boleznijo kosti sistemske kumulacije niso opazili.

Skupni očistek ibandronske kisline je nizek, povprečna vrednost znaša od 84 do 160 ml/min. Ledvični očistek (okoli 60 ml/min pri zdravih ženskah v postmenopavzi) znaša okoli 50 do 60 % celotnega očistka in je soroden kreatininskemu očistku. Razlika med navideznim celokupnim in ledvičnim očistkom kaže prevzem v kostno tkivo.

Poti izločanja ne vključujejo znanih kislinskih ali bazičnih transportnih sistemov, ki sodelujejo pri izločanju drugih zdravilnih učinkovin. Dodatno ibandronska kislina pri ljudeh ne zavira glavnih jetrnih izoencimov P450, pri podganah pa ne spodbuja jetrnega citokroma P450.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah

Spol

Biološka uporabnost in farmakokinetika ibandronske kisline sta pri moških in ženskah podobni.

Rasa

Za klinično pomembne medetnične razlike v biološki uporabnosti ibandronske kisline med Azijci in

Kavkazijci ni dokazov. Na voljo je zelo malo podatkov za bolnike afriškega izvora.

Bolniki z ledvično okvaro

Izpostavljenost ibandronski kislini pri bolnikih z različnimi stopnjami ledvične okvare je povezana s kreatininskim očistkom (CLcr). Pri ljudeh s hudo ledvično okvaro (ocenjeno povprečje

CLcr = 21,2 ml/min) se je povprečna vrednost AUC0-24 glede na odmerek povečala za 110 % v primerjavi z zdravimi prostovoljci. V kliničnem farmakološkem preskušanju WP18551 se je po enkratnem 6-mg odmerku, danem intravensko (15 minutna infuzija), povprečna vrednost AUC0-24 pri ljudeh z blago ledvično okvaro (ocenjeno povprečje CLcr = 68,1 ml/min) povečala za 14 %, pri ljudeh z zmerno ledvično okvaro (ocenjeno povprečje CLcr = 41,2 ml/min) pa za 86 % v primerjavi z zdravimi prostovoljci (ocenjeno povprečje CLcr = 120 ml/min). Povprečna Cmax se pri bolnikih z blago ledvično okvaro ni povečala, pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro pa se je povečala za 12 %.

Pri bolnikih z blago ledvično okvaro (CLcr ≥ 50 in < 80 ml/min) prilagajanje odmerkov ni potrebno.

Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (CLcr ≥ 30 in < 50 ml/min) ali hudo ledvično okvaro (CLcr

< 30 ml/min) z rakom dojke in metastazami v kosteh, ki se zdravijo zaradi preprečevanja z okostjem povezanih dogodkov, se priporoča prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.2).

Bolniki z jetrno okvaro (glejte poglavje 4.2)

Za bolnike z jetrno okvaro za ibandronsko kislino ni farmakokinetičnih podatkov. Jetra niso pomembna za očistek ibandronske kisline, ker se ne presnavlja, ampak izloča z renalno ekskrecijo in vstopanjem v kostno tkivo. Za bolnike z jetrno okvaro prilagajanje odmerkov ni potrebno. Vezava ibandronske kisline na beljakovine pri terapevtskih koncentracijah je približno 87-%, zato hipoproteinemija pri bolnikih s hudo jetrno okvaro verjetno ne povzroča klinično značilnih povišanj prostih plazemskih koncentracij.

Starejši bolniki (glejte poglavje 4.2)

Večvariantna analiza je pokazala, da starost med vsemi preizkušanimi farmakokinetičnimi parametri ni neodvisen dejavnik. Ker se ledvična funkcija z leti zmanjšuje, je to edini dejavnik, ki ga je treba upoštevati (glejte odstavek ledvične okvare).

Pediatrična populacija (glejte poglavji 4.2 in 5.1)

O uporabi ibandronske kisline pri bolnikih, mlajših od 18 let, ni zadostnih podatkov.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinične učinke so opazili samo pri izpostavljenosti, ki je močno presegala največjo izpostavljenost pri človeku, kar kaže na majhen pomen za klinično uporabo. Kot pri drugih difosfonatih so bile ledvice primarni tarčni organ sistemske toksičnosti.

Mutagenost in kancerogeni potencial

Kancerogenega potenciala niso opazili. Študije genotoksičnosti niso pokazale genetske aktivnosti ibandronske kisline.

Vplivi na sposobnost za razmnoževanje

Po intravenskem zdravljenju z ibandronsko kislino pri podganah in kuncih niso opazili neposrednih škodljivih vplivov na plod ali teratogenih učinkov. V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah s peroralnim dajanjem je vpliv na plodnost predstavljala povečana izguba pred vgnezditvijo pri odmerkih 1 mg/kg/dan ali večjih. V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah z intravenskim dajanjem pa je ibandronska kislina zmanjšala število semenčic pri odmerkih

0,3 in 1 mg/kg/dan in zmanjšala plodnost samcev pri odmerku 1 mg/kg/dan in samic pri 1,2 mg/kg/dan. Neželeni učinki ibandronske kisline v študijah vplivov na sposobnost za

razmnoževanje pri podganah so bili pričakovano značilni za to vrsto zdravil (difosfonati). Vključujejo zmanjšano število vsaditvenih mest, motnje naravnega poroda (distocija), zvečano število visceralnih sprememb, pieloureterni sindrom in nepravilnosti zob pri potomcih podgan F1.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Natrijev klorid

Natrijev acetat trihidrat

Koncentrirana ocetna kislina

Voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Da bi se izognili možnim inkompatibilnostim, lahko koncentrat ibandronske kisline za raztopino za infundiranje razredčimo le z izotonično raztopino natrijevega klorida ali 5 % raztopino glukoze.

Koncentrata ibandronske kisline za raztopino za infundiranje ne smemo mešati z drugimi raztopinami, ki vsebujejo kalcij.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti.

Po razredčitvi:

Kemična in fizikalna stabilnost po razredčitvi v 0,9% raztopini natrijevega klorida ali 5 % raztopini glukoze je bila dokazana za 36 ur pri 25 °C in 2 °C do 8 °C.

Z mikrobiološkega vidika moramo raztopino za infundiranje uporabiti takoj. Če se zdravila ne uporabi takoj, je za trajanje in razmere shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik. V normalnih razmerah naj zdravila ne bi shranjevali dlje kot 24 ur pri 2 °C do 8 °C, razen če je bila razredčitev opravljena v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Za pogoje za stranjevanje razredčenega zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

6 ml viala iz stekla (tipa I) s »fluorotec plus« gumijastim zamaškom in aluminijastim pokrovčkom z roza »flip-off« zaporko. Na voljo je v škatlah, v katerih so 1 viala, 5 vial ali 10 vial.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Izpust farmacevtskih izdelkov v okolje je treba zmanjšati na najnižjo možno raven.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/12/798/002

EU/1/12/798/003

EU/1/12/798/004

9. DATUM PRIDOBITVE

Datum prve odobritve : 19. november 2012

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA

Ibandronska kislina Accord 3 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 3 mg ibandronske kisline (v obliki natrijevega monohidrata) v 3 ml raztopine.

Koncentracija ibandronske kisline v raztopini za injiciranje je 1 mg na ml.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje (injekcija) Bistra, brezbarvna raztopina.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

-Zdravljenje osteoporoze pri postmenopavznih ženskah s povečanim tveganjem za zlome (glejte poglavje 5.1).

-Dokazano je bilo zmanjšanje tveganja za vretenčne zlome, učinkovitosti pri zlomih stegneničnega vratu pa niso ugotovili.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Bolniki, ki se zdravijo z ibandronsko kislino, morajo dobiti navodilo za uporabo in opozorilno kartico za bolnika.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek ibandronske kisline je 3 mg v obliki intravenske injekcije, ki jo dajemo 15 do 30 sekund, vsake 3 mesece.

Bolniki morajo prejemati dodatke kalcija in vitamina D (glejte poglavje 4.4 in poglavje 4.5).

Če bolnik odmerek izpusti, mu je treba injekcijo dati takoj, ko je mogoče. Nato moramo injekcije dajati vsake 3 mesece od dneva zadnje.

Optimalno trajanje zdravljenja osteoporoze z difosfonati še ni določeno. Potrebo po nadaljevanju zdravljenja z ibandronsko kislino je treba periodično ponovno oceniti glede na koristi in tveganja ibandronske kisline za posameznega bolnika, še posebno po 5 letih ali več uporabe.

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z ledvično okvaro

Uporaba ibandronske kisline v obliki injekcije pri bolnikih s serumskim kreatininom nad 200 µmol/l (2,3 mg/dl) ali s kreatininskim očistkom (izmerjenim ali ocenjenim) pod 30 ml/min zaradi malo kliničnih podatkov iz študij, ki so vključevale take bolnike, ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro, ki imajo serumski kreatinin enak ali manjši kot 200 µmol/l (2,3 mg/dl) ali očistek kreatinina (izmerjen ali ocenjen) enak ali večji kot 30 ml/min, prilagajanje odmerkov ni potrebno.

Bolniki z jetrno okvaro

Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Starejši bolniki (> 65 let)

Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Pediatrični bolniki

Uporaba ibandronske kisline pri otrocih, mlajših od 18 let, ni smotrna. Ibandronske kisline pri tej populaciji bolnikov niso proučevali (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Način uporabe

Za intravensko uporabo v 15 do 30 sekundah, vsake tri mesece.

Zdravilo moramo dajati izključno intravensko (glejte poglavje 4.4).

4.3

Kontraindikacije

-

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

-

Hipokalcemija

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Napake pri aplikaciji

Potrebna je previdnost, da injekcije ibandronske kisline ne damo intraarterijsko ali paravensko, ker lahko poškodujemo tkivo.

Hipokalcemija

Ibandronska kislina lahko, tako kot drugi difosfonati, ki jih dajemo intravensko, povzroči prehodno zmanjšanje serumskih vrednosti kalcija.

Obstoječo hipokalcemijo je treba popraviti pred začetkom zdravljenja z ibandronsko kislino v obliki injekcije. Pred začetkom zdravljenja je treba učinkovito zdraviti tudi ostale motnje presnove kosti in mineralov.

Vsi bolniki morajo prejemati ustrezne dodatke kalcija in vitamina D.

Anafilaktična reakcija/šok

Pri bolnikih, zdravljenih z ibandronsko kislino, dano intravensko, so poročali o primerih anafilaktične reakcije/šoku, vključno z dogodki s smrtnim izidom.

Pri dajanju intravenske injekcije ibandronske kisline mora biti na voljo ustrezna medicinska podpora in nadzor. Če pride do pojava anafilaktične ali druge hude preobčutljivostne/alergijske reakcije, takoj prekinite z injiciranjem in začnite z ustreznim zdravljenjem.

Ledvična okvara

Bolnike, ki imajo sočasno še druge bolezni ali jemljejo zdravila z možnimi neželenimi učinki za ledvice, je treba med zdravljenjem redno spremljati v skladu z dobro zdravniško prakso.

Zaradi omejenih kliničnih izkušenj ibandronske kisline v obliki injekcije ne priporočamo bolnikom, ki imajo serumski kreatinin nad 200 µmol/l (2,3 mg/dl) ali kreatininski očistek, manjši kot 30 ml/min (glejte poglavje 4.2 in poglavje 5.2).

Bolniki s srčno okvaro

Pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za srčno popuščanje, se je treba izogibati pretirani hidraciji.

Osteonekroza čeljustnic

Pri bolnikih, ki so prejemali ibandronsko kislino za onkološke indikacije, so v obdobju po začetku trženja v zelo redkih primerih poročali o osteonekrozi čeljustnice (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih, ki imajo odprte lezije mehkih tkiv v ustih, je treba začetek zdravljenja oz. nov ciklus zdravljenja odložiti.

Pri bolnikih s sočasnimi dejavniki tveganja je priporočljivo, da se pred začetkom zdravljenja z ibandronsko kislino opravita zobozdravstveni pregled in individualna ocena koristi in tveganja.

Pri ocenjevanju bolnikovega tveganja za nastanek osteonekroze čeljustnice je treba upoštevati naslednje dejavnike tveganja:

-moč zdravila, ki zavira resorpcijo kosti (tveganje je večje z zelo močnimi spojinami), pot uporabe (tveganje je večje v primeru parenteralne uporabe) in kumulativni odmerek zdravila, uporabljenega za zdravljenje resorpcije kosti,

-rak, sočasne bolezni (npr. anemijo, koagulopatije, okužbo), kajenje,

-sočasna zdravljenja: kortikosteroide, kemoterapijo, zaviralce angiogeneze, radioterapijo glave in vratu,

-slabo ustno higieno, periodontalno bolezen, slabo prilegajoče se zobne proteze, že obstoječo zobno bolezen, invazivne zobozdravstvene posege, npr. ekstrakcijo zob.

Vsem bolnikom je treba naročiti, da morajo vzdrževati dobro ustno higieno, redno opravljati zobozdravniške preglede in med zdravljenjem z ibandronsko kislino nemudoma obvestiti zdravnika,

če se pojavi kakršen koli simptom v ustih, na primer majanje zob, bolečina ali oteklina, rana, ki se ne celi, ali izcedek. Med zdravljenjem je izvajanje invazivnih zobozdravniških posegov dovoljeno le po skrbnem razmisleku in se jim je treba izogniti v bližini termina za odmerjanje ibandronske kisline.

Načrt vodenja bolnikov, ki se jim pojavi osteonekroza čeljustnice, je treba oblikovati na podlagi tesnega sodelovanja med lečečim zdravnikom in zobozdravnikom ali ustnim kirurgom, ki ima izkušnje z osteonekrozo čeljustnice. Razmisliti je treba o začasnem prenehanju zdravljenja z ibandronsko kislino, dokler se to stanje ne razreši in se sovpleteni dejavniki tveganja ublažijo, če je mogoče.

Osteonekroza zunanjega slušnega kanala

Pri zdravljenju z bisfosfonati so poročali o osteonekrozi zunanjega slušnega kanala, večinoma pri dolgoročnem zdravljenju. Med možne dejavnike tveganja za osteonekrozo zunanjega slušnega kanala spadajo uporaba steroidov in kemoterapija in/ali lokalni dejavniki tveganja, kot sta okužba in poškodba. Možnost osteonekroze zunanjega slušnega kanala je treba upoštevati pri bolnikih, ki prejemajo bisfosfonate in pri katerih se pojavljajo simptomi bolezni ušesa, vključno s kroničnimi vnetji ušesa.

Atipičen zlom stegnenice

Pri zdravljenju z difosfonati, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju osteoporoze, so poročali o atipičnih subtrohanternih zlomih stegnenice in zlomih diafize stegnenice. Ti prečni ali kratki poševni zlomi se lahko pojavljajo kjerkoli na stegnenici, od mesta tik pod malim trohanterjem do tik nad suprakondilarno grčo. Zlomi so se pojavljali po minimalni poškodbi ali brez nje. Nekateri bolniki občutijo bolečino v stegnu ali dimljah, ki je pogosto povezana z značilnostmi stresnega zloma in se pojavi več tednov ali mesecev pred pojavom popolnega zloma stegnenice. Zlomi so pogosto obojestranski; zato je treba pri bolnikih, ki so utrpeli zlom srednjega dela stegnenice in se zdravijo z difosfonati, pregledati tudi kontralateralno stegnenico. Poročali so tudi o slabem celjenju teh zlomov. Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z difosfonati do pregleda, na katerem bo ovrednoteno razmerje med koristmi in tveganji za posameznega bolnika.

Bolnikom je treba svetovati, naj v času zdravljenja z difosfonati sporočijo kakršnekoli bolečine v stegnu, kolku ali dimljah, vsakega bolnika z navedenimi simptomi pa je treba pregledati glede nepopolnega zloma stegnenice.

Zdravilo Ibandronska kislina Accord je praktično brez natrija.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Ibandronska kislina pri ljudeh ne zavira glavnih jetrnih izoencimov P450, pri podganah pa ne spodbuja jetrnega citokroma P450, zato presnovna medsebojna delovanja niso verjetna (glejte poglavje 5.2).

Ibandronska kislina se izloča le z renalno ekskrecijo in ni podvržena biotransformaciji.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ibandronsko kislino lahko uporabljajo samo ženske v postmenopavzi, ženske v rodni dobi pa ga ne smejo uporabljati.

Ni zadostnih podatkov o uporabi ibandronske kisline pri nosečnicah. Študije na podganah so pokazale določen vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Ibandronske kisline se med nosečnostjo ne sme uporabljati.

Dojenje

Ni znano, ali se ibandronska kislina izloča v materino mleko. Študije pri podganah v laktaciji so pokazale, da je po intravenskem dajanju v mleku prisotna majhna količina ibandronske kisline.

Ibandronske kisline se med dojenjem ne sme uporabljati.

Plodnost

O vplivu ibandronske kisline pri ljudeh ni podatkov. V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah, v katerih so ibandronsko kislino dajali peroralno, je ta zmanjšala plodnost. V študijah pri podganah z uporabo intravenske poti je ibandronska kislina zmanjšala plodnost pri velikih dnevnih odmerkih (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Glede na farmakodinamske in farmakokinetične lastnosti ter poročane neželene učinke pričakujemo, da ibandronska kislina nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Najbolj resni poročani neželeni učinki so anafilaktične reakcije/šok, atipični zlomi stegnenice, osteonekroza čeljustnic in vnetje oči (glejte odstavek »Opis izbranih neželenih učinkov« in poglavje

4.4).

Najpogosteje poročani neželeni učinki so artralgija in simptomi, podobni gripi. Ti simptomi so značilno povezani s prvim odmerkom, ponavadi so kratkotrajni, blagi do zmerno močni in ponavadi izginejo z nadaljevanjem zdravljenja brez posegov v samo zdravljenje (glejte odstavek »Bolezen, podobna gripi«).

Tabelarični prikaz neželenih učinkov

V preglednici 1 je celoten seznam znanih neželenih učinkov.

Varnost peroralnega zdravljenja z 2,5 mg ibandronske kisline na dan so proučevali v 4 s placebom kontroliranih kliničnih študijah pri 1.251 bolnikih; velika večina bolnikov je sodelovala v ključni triletni študiji zlomov (MF 4411).

V ključni dveletni študiji pri ženskah z osteoporozo v postmenopavzi (BM 16550) je bila celokupna varnost ibandronske kisline 3 mg v obliki intravenske injekcije, dane vsake 3 mesece, in ibandronske kisline 2,5 mg, dane peroralno enkrat na dan, podobna. Celoten delež bolnikov, ki so imeli neželeni učinek, je bil 26,0 % za ibandronsko kislino 3 mg v obliki injekcije, dane vsake 3 mesece, po enem

letu in 28,6 % po dveh letih. V večini primerov prekinitev terapije zaradi neželenih učinkov ni bila potrebna.

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti po MedDRA. Glede na pogostnost so neželeni učinki opredeljeni kot zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10.000), z neznano pogostnostjo

(pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1: Neželeni učinki, ki so se pojavili pri postmenopavznih ženskah, ki so v študijah faze III

BM16550 in MF4411 ter po prihodu zdravila na trg prejemale ibandronsko kislino 3 mg v obliki injekcije vsake 3 mesece ali ibandronsko kislino 2,5 mg na dan.

Organski sistem

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

Bolezni

 

poslabšanje

preobčutljivostna

anafilaktična

imunskega

 

astme

reakcija

reakcija/šok*†

sistema

 

 

 

 

Bolezni živčevja

glavobol

 

 

 

Očesne bolezni

 

 

vnetje oči

 

Žilne bolezni

 

flebitis/

 

 

 

 

tromboflebitis

 

 

Bolezni prebavil

gastritis, dispepsija,

 

 

 

 

diareja, abdominalna

 

 

 

 

bolečina, navzea,

 

 

 

 

zaprtje

 

 

 

Bolezni kože in

izpuščaj

 

angioedem,

Stevens-

podkožja

 

 

otekanje

Johnsonov

 

 

 

obraza/edem,

sindrom†,

 

 

 

urtikarija

multiformni

 

 

 

 

eritem†, bulozni

 

 

 

 

dermatitis†

Bolezni mišično-

artralgija, mialgija,

bolečina v

atipični

osteonekroza

skeletnega

mišičnoskeletna

kosteh

subtrohanterni

čeljustnic*†

sistema in

bolečina, bolečina v

 

zlomi stegnenice

osteonekroza

vezivnega tkiva

hrbtu

 

in zlomi diafize

zunanjega

 

 

 

stegnenice†

slušnega kanala

 

 

 

 

(neželeni učinek

 

 

 

 

na bisfosfonate)

Splošne težave in

bolezen, podobna

reakcije na

 

 

spremembe na

gripi*, utrujenost

mestu

 

 

mestu aplikacije

 

injiciranja,

 

 

 

 

astenija

 

 

*Za nadaljnje informacije glejte spodnje besedilo. †Odkrito po prihodu zdravila na trg.

Opis izbranih neželenih učinkov

Bolezen, podobna gripi

Gripi podobna bolezen vključuje neželene učinke, o katerih so poročali kot o reakciji akutne faze ali simptomih, vključno z mialgijo, artralgijo, povišano telesno temperaturo, mrzlico, utrujenostjo, slabostjo, izgubo apetita in bolečino v kosteh.

Osteonekroza čeljustnic

O osteonekrozi čeljustnice so večinoma poročali pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki zavirajo resorpcijo kosti, kot je na primer ibandronska kislina (glejte poglavje 4.4). O primerih osteonekroze

čeljustnice so poročali v obdobju po začetku trženja za ibandronsko kislino.

Vnetje oči

Pri zdravljenju z difosfonati, vključno z ibandronsko kislino, so poročali o vnetnih stanjih oči, kot so uveitis, episkleritis, skleritis. V nekaterih primerih ti dogodki niso prenehali dokler niso difosfonate ukinili.

Anafilaktična reakcija/šok

Pri bolnikih, zdravljenih z ibandronsko kislino, dano intravensko, so poročali o primerih anafilaktične reakcije/šoku, vključno z dogodki s smrtnim izidom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Specifičnih informacij o zdravljenju prevelikega odmerjanja ibandronske kisline ni na voljo.

Glede na podatke o tej skupini zdravil lahko preveliko intravensko odmerjanje povzroči hipokalcemijo, hipofosfatemijo in hipomagnezemijo. Klinično pomembno zmanjšanje serumskih vrednosti kalcija, fosforja in magnezija se mora popraviti z intravenskim dajanjem kalcijevega glukonata, kalijevega ali natrijevega fosfata oziroma magnezijevega sulfata.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje bolezni kosti, difosfonati. Oznaka ATC: M05BA06

Mehanizem delovanja

Ibandronska kislina je visoko učinkovit difosfonat iz skupine dušik vsebujočih difosfonatov, ki selektivno delujejo na kostno tkivo in specifično zavirajo osteoklastno aktivnost brez neposrednega vpliva na proces tvorbe kosti. Ibandronska kislina ne vpliva na zbiranje osteoklastov. Povzroči progresivno čisto povečanje kostne mase in zmanjša incidenco zlomov, tako da pri ženskah v postmenopavzi zmanjša povečano razmerje med razgradnjo in tvorbo kosti in ga približa razmerju pred menopavzo.

Farmakodinamični učinki

Farmakodinamični učinek ibandronske kisline je zaviranje resorpcije kosti. In vivo ibandronska kislina preprečuje eksperimentalno povzročeno razgradnjo kosti zaradi prenehanja delovanja žlez, retinoidov, tumorjev ali ekstraktov tumorjev. Pri mladih (hitro rastočih) podganah je prav tako prišlo do zaviranja endogene resorpcije kosti, kar je v primerjavi z nezdravljenimi živalmi povečalo normalno kostno maso.

Živalski modeli potrjujejo, da je ibandronska kislina visoko učinkovit zaviralec osteoklastne aktivnosti. Pri rastočih podganah niso našli dokazov o motnji mineralizacije tudi pri odmerkih, ki so bili 5.000-krat večji od odmerkov, potrebnih za zdravljenje osteoporoze.

Dnevno in intermitentno (s podaljšanimi premori brez odmerkov) dolgotrajno dajanje zdravila podganam, psom in opicam je bilo povezano s tvorbo nove kosti normalne kakovosti, mehanska moč pa je bila ohranjena ali celo povečana tudi pri toksičnih odmerkih. Pri ljudeh je bila učinkovitost dnevnega in tudi intermitentnega dajanja ibandronske kisline z 9- do 10-tedenskim premorom brez odmerka potrjena v kliničnem preskušanju (MF 4411), v katerem je ibandronska kislina dokazala učinkovitost proti zlomom.

Pri živalskih modelih je ibandronska kislina povzročila biokemične spremembe, ki kažejo na od odmerka odvisno zaviranje resorpcije kosti, vključno s supresijo urinarnih biokemičnih označevalcev razgradnje kostnega kolagena (kot so deoksipiridinolin in navzkrižni N-telopeptidi kolagena tipa I (NTX)).

Dnevno in intermitentno (z 9- do 10-tedenskimi premori brez odmerkov na četrtletje) dajanje peroralnih odmerkov, kot tudi intravensko dajanje ibandronske kisline, je pri ženskah v postmenopavzi sprožilo biokemične spremembe, ki kažejo na od odmerka odvisno inhibicijo resorpcije kosti.

Intravenske injekcije ibandronske kisline so zmanjšale vrednosti serumskih C-telopeptidov alfa verige kolagena tipa I (CTX) v 3 do 7 dneh po začetku zdravljenja in vrednosti osteokalcina v 3 mesecih.

Po prekinitvi zdravljenja se ponovno pojavijo patološke vrednosti zvišane resorpcije kosti, značilne za obdobje pred zdravljenjem, kar je povezano s postmenopavzno osteoporozo.

Histološka analiza biopsij kosti po dveh in treh letih zdravljenja žensk v postmenopavzi s peroralnimi 2,5-mg odmerki ibandronske kisline enkrat na dan in intermitentnimi intravenskimi odmerki do 1 mg vsake 3 mesece, je pokazala normalno kakovost kosti brez znakov motenj mineralizacije. Tudi dveletno zdravljenje s 3-mg injekcijo ibandronske kisline je pokazalo pričakovano zmanjšanje kostne premene, normalno kakovost kosti in odsotnost motenj mineralizacije.

Klinična učinkovitost

Pri prepoznavanju žensk s povečanim tveganjem za osteoporotični zlom moramo upoštevati neodvisne dejavnike tveganja, kot so na primer nizka mineralna kostna gostota, starost, obstoj predhodnih zlomov, družinska obremenjenost z zlomi, visoko razmerje med razgradnjo in tvorbo kosti in nizek indeks telesne mase.

Ibandronska kislina 3 mg v obliki injekcije, dane vsake 3 mesece

Mineralna kostna gostota (MKG)

Ibandronska kislina v obliki 3-mg intravenske injekcije, ki se daje vsake 3 mesece, se je izkazalo za najmanj enako učinkovito kakor ibandronska kislina 2,5 mg enkrat na dan peroralno v dveletni randomizirani, dvojno slepi, multicentrični, neinferiorni študiji (BM 16550) pri ženskah z osteoporozo v postmenopavzi (1.386 žensk, starih 55 do 80 let z izhodiščno T-vrednostjo MKG ledvene hrbtenice pod –2,5 SD). To je bilo dokazano v primarni analizi po enem letu in v potrditveni analizi v končni točki po dveh letih (preglednica 2).

Primarna analiza podatkov iz študije BM 16550 po enem letu in potrditvena analiza po dveh letih sta pokazali, da v povprečnem zvišanju MKG ledvene hrbtenice, kolka, stegneničnega vratu in trohantra 3-mg injekcija, dana vsake 3 mesece ni manj učinkovita kot 2,5 mg peroralno na dan (preglednica 2).

Preglednica 2: Povprečna relativna sprememba od izhodiščne vrednosti MKG ledvene hrbtenice, kolka, stegneničnega vratu in trohantra po enem letu (primarna analiza) in dveh letih zdravljenja (populacija po protokolu) v študiji BM 16550.

 

Enoletni podatki iz študije BM

Dveletni podatki iz študije

 

 

BM 16550

 

Povprečna relativna

ibandronska

ibandronska

ibandronska

ibandronska

sprememba od izhodiščne

kislina 2,5 mg

kislina 3 mg v

kislina 2,5 mg

kislina 3 mg v

vrednosti % [95-% interval

enkrat na dan

obliki injekcije

enkrat na dan

obliki injekcije

zaupanja]

(n = 377)

vsake 3

(n = 334)

vsake 3 mesece

 

 

mesece

 

(n = 334)

 

 

(n = 365)

 

 

MKG ledvene hrbtenice

3,8 [3,4; 4,2]

4,8 [4,5; 5,2]

4,8 [4,3; 5,4]

6,3 [5,7; 6,8]

L2–L4

 

 

 

 

MKG kolka

1,8 [1,5; 2,1]

2,4 [2,0; 2,7]

2,2 [1,8; 2,6]

3,1 [2,6; 3,6]

 

 

 

 

 

Enoletni podatki iz študije BM

Dveletni podatki iz študije

 

 

BM 16550

 

Povprečna relativna

ibandronska

ibandronska

ibandronska

ibandronska

sprememba od izhodiščne

kislina 2,5 mg

kislina 3 mg v

kislina 2,5 mg

kislina 3 mg v

vrednosti % [95-% interval

enkrat na dan

obliki injekcije

enkrat na dan

obliki injekcije

zaupanja]

(n = 377)

vsake 3

(n = 334)

vsake 3 mesece

 

 

mesece

 

(n = 334)

 

 

(n = 365)

 

 

MKG stegneničnega vratu

1,6 [1,2; 2,0]

2,3 [1,9; 2,7]

2,2 [1,8; 2,7]

2,8 [2,3; 3,3]

MKG trohantra

3,0 [2,6; 3,4]

3,8 [3,2; 4,4]

3,5 [3,0; 4,0]

4,9 [4,1; 5,7]

Ibandronska kislina 3 mg v obliki injekcije, dane vsake 3 mesece, se je izkazalo za boljše kakor peroralno dana ibandronska kislina 2,5 mg enkrat na dan v povišanju MKG ledvene hrbtenice v prospektivno načrtovani analizi po enem letu, p < 0,001, in dveh letih, p < 0,001.

MKG ledvene hrbtenice se je po enem letu povišala ali ostala enaka izhodiščni vrednosti pri 92,1 % bolnikov (t. i. odzivni bolniki), ki so prejemali 3-mg injekcijo vsake 3 mesece, in 84,9 % bolnikov, ki so prejemali 2,5 mg na dan peroralno (p = 0,002). Po dveh letih zdravljenja se je MKG ledvene hrbtenice povišala ali ostala enaka izhodiščni vrednosti pri 92,8 % bolnikov, ki so prejemali 3-mg injekcije, in 84,7 % bolnikov, ki so prejemali peroralno zdravljenje z 2,5 mg (p = 0,001).

Po enem letu je bilo na MKG kolka odzivnih 82,3 % bolnikov, ki so prejemali 3-mg injekcijo vsake 3 mesece, in 75,1 % bolnikov, ki so jemali 2,5 mg na dan peroralno (p = 0,02). Po dveh letih se je MKG kolka povišala ali ostala enaka izhodiščni vrednosti pri 85,6 % bolnikov, ki so prejemali 3-mg injekcije, in 77,0 % bolnikov, ki so prejemali peroralno zdravljenje z 2,5 mg (p = 0,004).

Delež bolnikov, ki se jim je MKG lumbalne hrbtenice in kolka povišala ali ostala enaka izhodiščni vrednosti po enem letu je bil 76,2 % v skupini, ki je prejemala 3-mg injekcijo vsake 3 mesece, in 67,2 % v skupini, ki je prejemala 2,5 mg na dan peroralno (p = 0,007). Po dveh letih je tem kriterijem zadostilo 80,1 % bolnikov v skupini, ki je prejemala 3 mg vsake 3 mesece, in 68,8 % bolnikov v skupini, ki je prejemala 2,5 mg na dan (p = 0,001).

Biokemični označevalci kostne premene

Klinično pomembno zmanjšanje serumskih vrednosti CTX so opazili ob merjenju v vseh časovnih obdobjih. Po 12 mesecih je bila mediana relativne spremembe od izhodiščne vrednosti –58,6 % za odmerjanje 3 mg v obliki intravenskih injekcij vsake 3 mesece in –62,6 % za peroralno odmerjanje 2,5 mg na dan. Poleg tega je bilo 64,8 % bolnikov, ki so prejemali 3-mg injekcijo vsake 3 mesece, odzivnih (odzivnost so definirali kot ≥ 50-% zmanjšanje od izhodišča) v primerjavi s 64,9 % bolnikov, ki so prejemali 2,5 mg na dan peroralno. Zmanjšanje serumskih vrednosti CTX se je ohranilo preko dveh let, z več kot polovico odzivnih bolnikov v obeh skupinah.

Glede na rezultate študije BM 16550 pričakujemo, da je ibandronska kislina 3 mg v obliki intravenske injekcije, ki jo dajemo vsake 3 mesece, najmanj enako učinkovita v preprečevanju zlomov kakor peroralno odmerjena ibandronska kislina 2,5 mg enkrat na dan.

Ibandronska kislina, 2,5-mg tableta, enkrat na dan

V prvotni triletni randomizirani, dvojno slepi, s placebom primerjani študiji zlomov (MF 4411) so ugotovili statistično značilno in klinično pomembno zmanjšanje incidence novih zlomov vretenc, določeno radiografsko, morfometrično ali klinično (preglednica 3). V tej študiji so proučevali ibandronsko kislino v peroralnem odmerku 2,5 mg na dan in 20 mg intermitentno kot raziskovalno odmerjanje. Ibandronsko kislino so bolniki vzeli 60 minut pred prvim dnevnim obrokom hrane ali pijače (z obdobjem brez zaužite hrane in pijače po odmerku). Študija je vključevala ženske, stare od

55 do 80 let, ki so bile vsaj 5 let po menopavzi in ki so imele MKG ledvene hrbtenice –2 do –5 SD pod povprečno vrednostjo pred menopavzo (T-vrednost) pri vsaj enem vretencu (L1–L4) ter so imele enega do štiri predhodnih zlomov vretenc. Vse bolnice so prejemale 500 mg kalcija in 400 i.e. vitamina D na dan. Učinkovitost so proučevali pri 2.928 bolnicah. Dajanje 2,5 mg ibandronske kisline

na dan je povzročilo statistično značilno in klinično pomembno zmanjšanje incidence novih zlomov vretenc. Ta shema je v triletni študiji zmanjšala pojavnost novih zlomov vretenc, določeno radiografsko, za 62 % (p = 0,0001). Zmanjšanje relativnega tveganja za 61 % so opazili po 2 letih (p = 0,0006). Po 1 letu zdravljenja niso opazili statistično značilne razlike (p = 0,056). Učinek proti zlomom je trajal v obdobju celotne študije. Znakov upadanja tega učinka v tem času ni bilo.

Incidenca kliničnih zlomov vretenc je bila značilno zmanjšana za 49 % (p = 0,011) po 3 letih. Močan vpliv na zlome vretenc se je kazal tudi z značilno manjšo izgubo telesne višine v primerjavi s placebom (p < 0,0001).

Preglednica 3: Rezultati 3-letne študije zlomov MF 4411 (%, 95-% interval zaupanja).

 

placebo

ibandronska kislina 2,5 mg

 

(n = 974)

enkrat na dan

 

 

(n = 977)

Zmanjšanje relativnega tveganja za

 

62 % (40,9; 75,1)

nove zlome vretenc (določeno

 

 

morfometrično)

 

 

Incidenca novih zlomov vretenc

9,56 % (7,5; 11,7)

4,68 % (3,2; 6,2)

(določeno morfometrično)

 

 

Zmanjšanje relativnega tveganja za

 

49 %

klinične zlome vretenc

 

(14,03; 69,49)

Incidenca kliničnih zlomov vretenc

5,33 %

2,75 %

 

(3,73; 6,92)

(1,61; 3,89)

MKG – povprečna sprememba glede

1,26 % (0,8; 1,7)

6,54 % (6,1; 7,0)

na izhodiščno vrednost za ledveno

 

 

hrbtenico po 3 letih

 

 

MKG – povprečna sprememba glede

–0,69 %

3,36 %

na izhodiščno vrednost za kolk po 3

(–1,0; –0,4)

(3,0; 3,7)

letih

 

 

Učinek zdravljenja z ibandronsko kislino so nadalje proučevali v analizi podskupine bolnikov, katerih T-vrednost MKG ledvene hrbtenice je bila na začetku zdravljenja pod –2,5 (preglednica 4). Zmanjšanje relativnega tveganja za zlome vretenc je bilo zelo skladno s tistim, ki so ga opazili v celotni populaciji.

Preglednica 4: Rezultati 3-letne študije zlomov MF 4411 (%, 95-% interval zaupanja) za bolnike, ki so imeli na začetku zdravljenja T-vrednost MKG ledvene hrbtenice pod –2,5.

 

placebo

ibandronska kislina 2,5 mg

 

(n = 587)

enkrat na dan

 

 

(n = 575)

Zmanjšanje relativnega tveganja za

 

59 % (34,5; 74,3)

nove zlome vretenc (določeno

 

 

morfometrično)

 

 

Incidenca novih zlomov vretenc

12,54 % (9,53; 15,55)

5,36 % (3,31; 7,41)

(določeno morfometrično)

 

 

Zmanjšanje relativnega tveganja za

 

50 % (9,49; 71,91)

klinične zlome vretenc

 

 

Incidenca kliničnih zlomov vretenc

6,97 % (4,67; 9,27)

3,57 % (1,89; 5,24)

MKG – povprečna sprememba glede

1,13 % (0,6; 1,7)

7,01 % (6,5; 7,6)

na izhodiščno vrednost za ledveno

 

 

hrbtenico po 3 letih

 

 

MKG – povprečna sprememba glede

–0,70 % (–1,1; –0,2)

3,59 % (3,1; 4;1)

na izhodiščno vrednost za kolk po 3

 

 

letih

 

 

V celotni populaciji bolnikov v študiji MF4411 niso opazili zmanjšanja nevretenčnih zlomov, ugotovili pa so, da je bila ibandronska kislina enkrat na dan učinkovita pri podskupini bolnikov z visokim tveganjem (T-vrednost MKG stegneničnega vratu pod –3,0), kjer se je tveganje za nevretenčne zlome zmanjšalo za 69 %.

Peroralno zdravljenje z 2,5-mg tabletami ibandronske kisline enkrat na dan je povzročilo progresivno povišanje MKG vretenc in nevretenčnih delov skeleta.

Porast MKG ledvene hrbtenice je po 3 letih v primerjavi s placebom znašal 5,3 %, v primerjavi z izhodiščno vrednostjo pa 6,5 %. V primerjavi z izhodiščno vrednostjo je porast mineralne kostne gostote znašal za stegnenični vrat 2,8 %, za kolk 3,4 % in 5,5 % za trohanter.

Biokemični označevalci kostne premene (kot so urinarni CTX in serumski osteokalcin) so pokazali pričakovan vzorec supresije do vrednosti pred menopavzo, največjo supresijo pa so dosegli po 3 do

6 mesecih uporabe 2,5 mg ibandronske kisline enkrat na dan.

Klinično pomembno 50-% zmanjšanje biokemičnih označevalcev kostne resorpcije so opazili že en mesec po začetku zdravljenja z 2,5 mg ibandronske kisline.

Pediatrični bolniki (glejte poglavji 4.2 in 5.2)

Ibandronske kisline pri pediatričnih bolnikih niso proučevali, zato za to skupino bolnikov ni na voljo podatkov o učinkovitosti in varnosti.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Primarni farmakološki učinki ibandronske kisline na kosti niso neposredno povezani z dejanskimi plazemskimi koncentracijami, kar so pokazale številne študije pri živalih in ljudeh.

Plazemske koncentracije ibandronske kisline se po intravenskem dajanju 0,5 mg do 6 mg povečujejo sorazmerno z odmerkom.

Absorpcija

Navedba smiselno ni potrebna.

Porazdelitev

Po prvotni sistemski izpostavljenosti se ibandronska kislina hitro veže v kostno tkivo ali pa se izloči skozi ledvice. Pri ljudeh znaša navidezni končni volumen porazdelitve najmanj 90 l, količina odmerka, ki doseže kosti, je ocenjena na 40 do 50 % odmerka, ki je v krvnem obtoku. Vezava na plazemske beljakovine pri ljudeh je približno 85- do 87-% (določeno in vitro pri terapevtskih koncentracijah ibandronske kisline), zato je medsebojno delovanje z drugimi zdravili zaradi izpodrivanja malo verjetno.

Biotransformacija

Ni dokazov, da bi se ibandronska kislina pri ljudeh in živalih presnavljala.

Izločanje

Ibandronska kislina se odstrani iz obtoka s kostno absorpcijo (ocenjeno na 40 do 50 % pri ženskah v postmenopavzi), ostanek pa se izloči skozi ledvice v nespremenjeni obliki.

Razpon opaženih navideznih razpolovnih časov je širok. Navidezni končni razpolovni čas je v splošnem v razponu od 10 do 72 ur. Ker so izračunane vrednosti precej odvisne od trajanja študije, uporabljenega odmerka in občutljivosti metode, je pravi končni razpolovni čas verjetno precej daljši, kar je skupno vsem difosfonatom. Zgodnje plazemske koncentracije hitro padejo, 10 % največje vrednosti dosežejo 3 ure po intravenskem dajanju in 8 ur po peroralnem dajanju.

Skupni očistek ibandronske kisline je majhen, povprečna vrednost znaša od 84 do 160 ml/min.

Ledvični očistek (okoli 60 ml/min pri zdravih ženskah v postmenopavzi) znaša okoli 50 do 60 %

celotnega očistka in je povezan s kreatininskim očistkom. Razlika med navideznim celokupnim in ledvičnim očistkom kaže na prevzem v kostno tkivo.

Poti izločanja ne vključujejo znanih kislinskih ali bazičnih transportnih sistemov, ki sodelujejo pri izločanju drugih zdravilnih učinkovin. Dodatno ibandronska kislina pri ljudeh ne zavira glavnih jetrnih izoencimov P450, pri podganah pa ne spodbuja jetrnega citokroma P450.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah

Spol

Farmakokinetika ibandronske kisline je pri moških in ženskah podobna.

Rasa

Za klinično pomembne medetnične razlike v razpoložljivosti ibandronske kisline med Azijci in Kavkazijci ni dokazov. Na voljo je malo podatkov za bolnike afriškega izvora.

Bolniki z ledvično okvaro

Renalni očistek ibandronske kisline pri bolnikih z različnimi stopnjami ledvične okvare je v linearni odvisnosti od kreatininskega očistka (CLcr).

Za bolnike z blago ali zmerno ledvično okvaro (CLcr enak ali večji kot 30 ml/min) prilagajanje odmerkov ni potrebno.

Bolniki s hudo motnjo ledvičnega delovanja (CLcr manjši kot 30 ml/min), ki so prejemali peroralno 10 mg ibandronske kisline na dan 21 dni, so imeli 2- do 3-krat višje plazemske koncentracije kot osebe z normalno ledvično funkcijo. Celokupni očistek ibandronske kisline je bil pri teh bolnikih 44 ml/min. Po intravenskem dajanju 0,5 mg ibandronske kisline se je pri bolnikih s hudo motnjo ledvičnega delovanja celokupni očistek zmanjšal za 67 %, ledvični očistek za 77 %, neledvični očistek pa za

50 %. Zaradi povečane izpostavljenosti pa ni prišlo do zmanjšanja prenašanja zdravila. Zaradi omejenih kliničnih izkušenj jemanje ibandronske kisline pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni priporočljivo (glejte poglavje 4.2 in poglavje 4.4). Farmakokinetiko ibandronske kisline pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo so proučevali le pri majhnem številu bolnikov, ki so se zdravili s hemodializo. Farmakokinetika ibandronske kisline pri bolnikih, ki niso na hemodializi, ni poznana.

Zaradi omejenih podatkov ibandronske kisline pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo ne smemo uporabljati.

Bolniki z jetrno okvaro (glejte poglavje 4.2)

Za bolnike z jetrno okvaro za ibandronsko kislino ni farmakokinetičnih podatkov. Jetra niso pomembna za očistek ibandronske kisline, ker se ne presnavlja, ampak izloča z renalno ekskrecijo in vstopanjem v kostno tkivo. Za bolnike z jetrno okvaro prilagajanje odmerkov ni potrebno.

Starejši bolniki (glejte poglavje 4.2)

Multivariantna analiza je pokazala, da starost za vse preizkušane farmakokinetične parametre ni neodvisen dejavnik. Ker se ledvična funkcija z leti zmanjšuje, je ledvična funkcija edini dejavnik, ki ga je treba upoštevati (glejte odstavek ledvična okvara).

Pediatrični bolniki (glejte poglavji 4.2 in 5.1)

O uporabi ibandronske kisline pri tej skupini bolnikov ni podatkov.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Toksične učinke, na primer znake poškodbe ledvic, so opazili pri psih samo pri izpostavljenosti, ki je močno presegala največjo izpostavljenost pri človeku, kar kaže na majhen pomen za klinično uporabo.

Mutagenost/kancerogenost:

Kancerogenega potenciala niso opazili. Študije genotoksičnosti ne kažejo genetske aktivnosti ibandronske kisline.

Vpliv na sposobnost razmnoževanja:

Specifičnih študij za 3-mesečno odmerjanje niso izvajali. V študijah z dnevnim intravenskim odmerjanjem pri podganah in kuncih, niso opazili neposrednih škodljivih vplivov na plod ali teratogenega delovanja ibandronske kisline. Pridobivanje telesne mase je bilo pri F1 potomcih podgan zmanjšano. V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah s peroralnim dajanjem je vpliv na plodnost predstavljala povečana izguba pred vgnezditvijo pri odmerkih 1 mg/kg/dan ali večjih. V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah z intravenskim dajanjem pa je ibandronska kislina zmanjšala število semenčic pri odmerkih 0,3 in 1 mg/kg/dan in zmanjšala plodnost samcev pri odmerku 1 mg/kg/dan in samic pri 1,2 mg/kg/dan. Drugi neželeni učinki ibandronske kisline v študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah so bili pričakovano značilni za to skupino zdravil (difosfonati). Vključujejo zmanjšano število vsaditvenih mest, motnje naravnega poroda (distocija) in zvečano število visceralnih sprememb (ledvični pieloureterni sindrom).

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

natrijev klorid

ocetna kislina (ledocet) natrijev acetat trihidrat voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Raztopine ibandronske kisline za injiciranje ne smemo mešati z raztopinami, ki vsebujejo kalcij, ali drugimi intravensko dajanimi zdravili.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Napolnjene injekcijske brizge iz brezbarvnega stekla s sivim gumijastim zamaškom bata in zaporko; vsebujejo 3 ml raztopine za injiciranje.

Na voljo je pakiranje po 1 napolnjeno injekcijsko brizgo in 1 injekcijsko iglo ali po 4 napolnjene injekcijske brizge in 4 injekcijske igle.

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Kadar se zdravilo daje v obstoječe intravenske infuzijske kanale, je infuzat lahko le izotonična raztopina natrijevega klorida ali 50 mg/ml (5-%) raztopina glukoze. To velja tudi za raztopine, ki se uporabljajo za spiranje metuljčka in drugih naprav.

Neuporabljeno raztopino za injekcije, injekcijske brizge in injekcijske igle zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Izpust farmacevtskih izdelkov v okolje je treba zmanjšati na najnižjo možno raven.

Naslednjih točk se je treba pri uporabi in odstranjevanju injekcijskih brizg in ostalih medicinskih ostrih predmetov strogo držati:

injekcijske igle in injekcijske brizge se nikoli ne smejo uporabiti ponovno;

uporabljenje injekcijske igle in injekcijske brizge odvrzite v zabojnik za ostre predmete;

ta zabojnik shranjujte izven dosega otrok;

dajanju uporabljenih zabojnikov za ostre predmete v gospodinjske odpadke se je treba izogibati;

poln zabojnik odstranite v skladu z lokalnimi predpisi ali kot vam je naročil zdravstveni delavec.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/12/798/005

EU/1/12/798/006

9. DATUM PRIDOBITVE

Datum prve odobritve: 19. november 2012

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept