Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Izberi jezik

Imatinib Accord (imatinib) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XE01

Updated on site: 07-Oct-2017

Ime zdravilaImatinib Accord
ATC kodaL01XE01
Substancaimatinib
ProizvajalecAccord Healthcare Ltd

1.IME ZDRAVILA

Imatinib Accord 100 mg filmsko obložene tablete

Imatinib Accord 400 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 100 mg imatiniba (v obliki mesilata).

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 400 mg imatiniba (v obliki mesilata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Filmsko obložena tableta

Imatinib Accord 100 mg filmsko obložene tablete:

Rjavooranžne, okrogle, bikonveksne filmsko obložene tablete z vtisnjenima oznakama “IM” in “T1” na vsaki strani zareze na eni strani tablete in brez oznake na drugi strani.

Imatinib Accord 400 mg filmsko obložene tablete

Rjavooranžne, ovalne, bikonveksne filmsko obložene tablete z vtisnjenima oznakama “IM” in “T2” na vsaki strani zareze na eni strani tablete in brez oznake na drugi strani.

Razdelilna zareza ni namenjena delitvi tablete.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Imatinib Accord je indicirano za zdravljenje

odraslih in pediatričnih bolnikov z na novo diagnosticirano kronično mieloično levkemijo (KML), s prisotnim kromosomom Philadelphia (bcr-abl) (Ph+), pri katerih presaditev kostnega mozga kot zdravljenje prve izbire ne pride v poštev;

odraslih in pediatričnih bolnikov s Ph+ KML v kronični fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom alfa, ali v pospešeni fazi ali blastni krizi;

odraslih in pediatričnih bolnikov z na novo diagnosticirano akutno limfoblastno levkemijo, s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+ ALL) skupaj s kemoterapijo;

odraslih bolnikov z relapsom ali neodzivno Ph+ ALL v monoterapiji;

odraslih bolnikov z mielodisplastičnimi/mieloproliferativnimi boleznimi (MDS/MPD) v povezavi s preureditvijo genov za receptor za rastni faktor iz trombocitov (PDGFR – platelet derived growth factor receptor);

odraslih bolnikov z napredovalim hipereozinofilnim sindromom (HES) ali s kronično eozinofilno levkemijo (CEL) s premestitvijo FIP1L1-PDGFRα ali z obojim;

odraslih bolnikov z neresektabilnim protuberantnim dermatofibrosarkomom (DFSP - dermatofibrosarcoma protuberans) in tistih odraslih bolnikov z rekurentnim in/ali metastatskim DFSP, ki niso primerni za operacijo.

Učinek imatiniba na izid presaditve kostnega mozga ni raziskan.

Pri odraslih in pediatričnih bolnikih temelji učinkovitost imatiniba na celotni hematološki in citogenetični odzivnosti in preživetju brez napredovanja bolezni pri KML, na hematološki in citogenetični odzivnosti pri Ph+ ALL in MDS/MPD, na hematološki odzivnosti pri HES/CEL ter na objektivni odzivnosti odraslih bolnikov z neresektabilnimi in/ali metastatskimi DFSP. Izkušenj z

imatinibom pri bolnikih MDS/MPD v povezavi s preureditvijo genov za PDGFR je malo (glejte poglavje 5.1). Razen za novo diagnosticirano KML v kronični fazi ni kontroliranih preskušanj, ki bi pokazala klinično koristnost ali izboljšanje preživetja pri teh boleznih.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje mora začeti zdravnik, izkušen v zdravljenju bolnikov s hematološkimi malignimi boleznimi oziroma z malignimi sarkomi.

Odmerjanje pri KML pri odraslih bolnikih

Priporočeno odmerjanje zdravila Imatinib Accord za odrasle bolnike v kronični fazi KML je

400 mg/dan. Kronična faza KML je opredeljena z naslednjimi kriteriji: blasti < 15 % v krvi in kostnem mozgu, bazofilci v periferni krvi < 20 %, trombociti > 100 x 109/l.

Priporočeno odmerjanje zdravila Imatinib Accord za odrasle bolnike v pospešeni fazi je 600 mg/dan. Pospešeno fazo opredeljuje eno ali več sledečih meril: blasti v krvi ali kostnem mozgu ≥ 15 %, vendar

<30 %, blasti in promielociti skupaj ≥ 30 % v krvi ali kostnem mozgu (pogoj: blasti < 30 %), bazofilci v periferni krvi ≥ 20 %, trombociti < 100 x 109/l ne glede na zdravljenje.

Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Accord za odrasle bolnike v blastni krizi je 600 mg/dan. Blastno krizo opredeljuje ≥ 30 % blastov v krvi ali kostnem mozgu ali ekstramedularna bolezen, ki ni hepatosplenomegalija.

Trajanje zdravljenja: V kliničnih preskušanjih so zdravljenje z imatinibom nadaljevali, dokler ni začela bolezen napredovati. Učinek prekinitve zdravljenja po doseženem popolnem citogenetičnem odzivu ni raziskan.

Povečanje odmerka s 400 mg na 600 mg ali 800 mg pri bolnikih s kronično fazo bolezni ali s 600 mg na največ 800 mg (odmerjanih po 400 mg dvakrat na dan) pri bolnikih v pospešeni ali v blastni krizi lahko pride v poštev, če bolnik nima hude neželene reakcije na zdravilo in hude nevtropenije ali trombocitopenije, ki ni povezana z levkemijo, v sledečih okoliščinah: napredovanje bolezni (kadarkoli); odsotnost zadovoljivega hematološkega odziva po najmanj 3 mesecih zdravljenja; odsotnost citogenetičnega odziva po 12 mesecih zdravljenja; ali izguba že prej doseženega hematološkega in/ali citogenetičnega odziva. Po povečanju odmerka je treba bolnike natančno spremljati, ker pri večjih odmerkih obstaja možnost povečane pogostnosti neželenih reakcij.

Odmerjanje pri KML pri otrocih

Odmerjanje za otroke mora temeljiti na telesni površini (mg/m2). Za otroke s kronično fazo KML oziroma z napredovalimi fazami KML je priporočeni odmerek 340 mg/m2 na dan (ne sme preseči celotnega odmerka 800 mg). Zdravljenje lahko poteka v obliki enega samega dnevnega odmerka ali pa dnevni odmerek razdelimo na dva – enega zjutraj in enega zvečer. Priporočila za odmerjanje trenutno temeljijo na majhnem številu pediatričnih bolnikov (glejte poglavji 5.1 in 5.2). Z zdravljenjem otrok, mlajših od 2 let, ni nobenih izkušenj.

Povečanje odmerka s 340 mg/m2 dnevno na 570 mg/m2 (ne sme preseči celotnega odmerka 800 mg) pride v poštev pri otrocih, ki nimajo hudih neželenih učinkov na zdravilo in hude nevtropenije ali trombocitopenije, ki ni povezana z levkemijo, in sicer v sledečih okoliščinah: napredovanje bolezni (kadarkoli); odsotnost zadovoljivega hematološkega odziva po najmanj 3 mesecih zdravljenja; odsotnost citogenetičnega odziva po 12 mesecih zdravljenja; ali izguba že prej doseženega hematološkega ali citogenetičnega odziva ali obojega. Po povečanju odmerka je treba bolnike natančno spremljati, ker pri večjih odmerkih obstaja možnost povečane pogostnosti neželenih učinkov.

Odmerjanje pri Ph+ ALL pri odraslih bolnikih

Priporočeni odmerek zdravila Imatinib pri odraslih bolnikih s Ph+ ALL je 600 mg/dan. V vseh fazah

naj zdravljenje nadzira hematolog, strokovnjak za vodenje te bolezni.

Razpored zdravljenja: Na osnovi obstoječih podatkov se je imatinib izkazal kot učinkovit in varen, če je bil pri odraslih bolnikih z novo diagnosticirano Ph+ALL uporabljen v odmerku 600 mg/dan v kombinaciji s kemoterapijo v začetni fazi, konsolidacijski in vzdrževalni fazi kemoterapije (glejte poglavje 5.1). Trajanje zdravljenja z imatinibom je lahko različno glede na izbrani program zdravljenja, vendar pa je na splošno daljša izpostavljenost imatinibu prinesla boljše rezultate.

Za odrasle bolnike z relapsom ali neodzivno Ph+ ALL je zdravilo Imatinib kot monoterapija v odmerku 600 mg/dan varno in učinkovito ter ga lahko prejemajo dokler ne pride do napredovanja bolezni.

Odmerjanje pri Ph+ ALL pri otrocih

Odmerjanje za otroke mora temeljiti na telesni površini (mg/m2). Za otroke s Ph+ ALL je priporočeni odmerek 340 mg/m2 na dan (ne sme preseči celotnega odmerka 600 mg).

Odmerjanje pri MDS/MPD

Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Accord pri odraslih bolnikih z MDS/MPD je 400 mg/dan.

Trajanje zdravljenja: V edinem do zdaj izvedenem kliničnem preskušanju so zdravljenje z imatinibom nadaljevali do napredovanja bolezni (glejte poglavje 5.1). V času analize je bila mediana trajanja zdravljenja 47 mesecev (24 dni - 60 mesecev).

Odmerjanje pri HES/CEL

Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Accord pri odraslih bolnikih s HES/CEL je 100 mg/dan.

Če se ugotovi nezadosten odziv na zdravljenje, pri tem pa ni nobenih neželenih učinkov, velja pri takih bolnikih razmisliti o povečanju odmerka s 100 mg na 400 mg.

Z zdravljenjem je treba nadaljevati, dokler to bolniku koristi.

Odmerjanje pri DFSP

Priporočeni odmerek zdravila Imatinib pri odraslih bolnikih z DFSP je 800 mg/dan.

Prilagoditev odmerjanja zaradi neželenih učinkov

Nehematološke neželene reakcije

Če med uporabo imatiniba nastopi huda nehematološka neželena reakcija, je treba zdravljenje prekiniti, dokler reakcija ne izzveni. Nato se lahko zdravljenje spet začne po ustrezni shemi, odvisni od začetne resnosti reakcije.

Če pride do zvišanja bilirubina na > 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti, specifično za ustanovo, (IULN-institutional upper limit of normal) ali zvišanja jetrnih aminotransferaz na > 5-kratno IULN, je treba zdravljenje z imatinibom prekiniti, dokler se koncentracija bilirubina ne vrne na

< 1,5-kratno IULN oziroma koncentracija aminotransferaz na < 2,5-kratno IULN. Nato se lahko zdravljenje z imatinibom nadaljuje z zmanjšanim dnevnim odmerkom. Pri odraslih je treba zmanjšati odmerek s 400 na 300 mg ali s 600 na 400 mg ali z 800 na 600 mg, pri otrocih pa s 340 na

260 mg/m2/dan.

Hematološke neželene reakcije

Pri hudi nevtropeniji in trombocitopeniji je priporočljivo zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja, kot kaže spodnja preglednica.

Prilagajanje odmerkov zaradi nevtropenije in trombocitopenije:

HES/CEL (začetni

ANC < 1,0 x 109/l

1. Prekinite zdravljenje z zdravilom Imatinib

odmerek 100 mg)

in/ali

Accord, dokler ni ANC ≥ 1,5 x 109/l in

 

koncentracija

koncentracija trombocitov ≥ 75 x 109/l.

 

trombocitov < 50 x 109/l

2.

Spet začnite zdravljenje z zdravilom

 

 

 

Imatinib Accord s prejšnjim odmerkom (t.j.

 

 

 

tistim pred nastopom resnega neželenega

 

 

 

učinka).

kronična faza KML,

ANC < 1,0 x 109/l

1.

Prekinite zdravljenje z zdravilom Imatinib

MDS/MPD (začetni

in/ali

 

Accord, dokler ni ANC ≥ 1,5 x 109/l in

odmerek 400 mg)

koncentracija

 

koncentracija trombocitov ≥ 75 x 109/l.

HES/CEL

trombocitov < 50 x 109/l

2.

Spet začnite zdravljenje z zdravilom

(pri odmerku 400 mg)

 

 

Imatinib Accord s prejšnjim odmerkom (t.j.

 

 

 

tistim pred nastopom resnega neželenega

 

 

 

učinka).

 

 

3.

Če se pojav/a ANC < 1,0 x 109/l in/ali

 

 

 

koncentracija trombocitov < 50 x 109/l

 

 

 

ponovi/ta, ponovite točko 1 in spet

 

 

 

začnite zdravljenje z zdravilom Imatinib

 

 

 

Accord z zmanjšanim odmerkom 300 mg.

kronična faza KML pri

ANC < 1,0 x 109/l

1.

Prekinite zdravljenje z zdravilom Imatinib

pediatričnih bolnikih

in/ali

 

Accord dokler ni ANC ≥ 1,5 x 109/l in

(ob odmerku

koncentracija

 

koncentracija trombocitov ≥ 75 x 109/l.

340 mg/m2)

trombocitov < 50 x 109/l

2.

Spet začnite zdravljenje z zdravilom

 

 

 

Imatinib Accord s prejšnjim odmerkom (t.j.

 

 

 

tistim pred nastopom resnega neželenega

 

 

 

učinka).

 

 

3.

Če se pojav/a ANC < 1,0 x 109/l in/ali

 

 

 

koncentracija trombocitov < 50 x 109/l

 

 

 

ponovi/ta, ponovite točko 1 in spet

 

 

 

začnite zdravljenje z zdravilom Imatinib

 

 

 

Accord z zmanjšanim odmerkom

 

 

 

260 mg/m2.

pospešena faza KML in

aANC < 0,5 x 109/l

1.

Preverite, ali je citopenija povezana z

blastna kriza in Ph+

in/ali

 

levkemijo (aspirat ali biopsija kostnega

ALL (začetni odmerek

koncentracija

 

mozga).

600 mg)

trombocitov < 10 x 109/l

2.

Če citopenija ni povezana z levkemijo,

 

 

 

zmanjšajte odmerek zdravila Imatinib

 

 

 

Accord na 400 mg.

 

 

3.

Če citopenija vztraja 2 tedna, odmerek

 

 

 

zmanjšajte na 300 mg.

 

 

4.

Če citopenija vztraja 4 tedne in še vedno

 

 

 

ni povezana z levkemijo, prekinite

 

 

 

zdravljenje z zdravilom Imatinib Accord,

 

 

 

dokler ni ANC ≥ 1 x 109/l in

 

 

 

koncentracija trombocitov ≥ 20 x 109/l,

 

 

 

nato spet začnite zdravljenje z odmerkom

 

 

 

300 mg.

pospešena faza KML in

aANC < 0,5 x 109/l

1.

Preverite, ali je citopenija povezana z

blastna kriza pri

in/ali

 

levkemijo (aspirat ali biopsija kostnega

pediatričnih bolnikih

koncentracija

 

mozga).

(začetni odmerek

trombocitov

2.

Če citopenija ni povezana z levkemijo,

340 mg/m2)

< 10 x 109/l

 

zmanjšajte odmerek zdravila Imatinib

 

 

 

Accord na 260 mg/m2.

 

 

3.

Če citopenija vztraja 2 tedna, odmerek

 

 

 

zmanjšajte na 200 mg/m2.

 

 

4.

Če citopenija vztraja 4 tedne in še vedno

 

 

 

ni povezana z levkemijo, prekinite

 

 

 

zdravljenje z zdravilom Imatinib Accord,

 

 

 

dokler ni ANC ≥ 1 x 109/l in

 

 

 

koncentracija trombocitov ≥ 20 x 109/l,

 

 

 

nato spet začnite zdravljenje z odmerkom

 

 

 

200 mg/m2.

DFSP

ANC < 1,0 x 109/l

1.

Prekinite zdravljenje z zdravilom

(ob odmerku 800 mg)

in/ali

Imatinib Accord, dokler ni ANC ≥ 1,5 x 109/l

 

koncentracija

in koncentracija trombocitov ≥ 75 x 109/l.

 

trombocitov

2.

Spet začnite zdravljenje z zdravilom

 

< 50 x 109/l

Imatinib Accord z odmerkom 600 mg.

 

 

3.

Če se pojav/a ANC < 1,0 x 109/l in/ali

 

 

koncentracija trombocitov < 50 x 109/l

 

 

ponovi/ta, ponovite točko 1 in spet začnite

 

 

zdravljenje z zdravilom Imatinib Accord z

 

 

zmanjšanim odmerkom 400 mg.

ANC = absolutno število

nevtrofilcev (absolute neutrophil count)

a do katere pride po najmanj 1 mesecu zdravljenja

 

 

Posebne skupine bolnikov

Insuficienca jeter: Imatinib se presnavlja predvsem v jetrih. Bolniki z blago, zmerno ali hudo disfunkcijo jeter naj prejmejo najmanjši priporočeni odmerek 400 mg na dan. Če bolnik odmerka ne prenaša, ga je mogoče zmanjšati (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.2).

Razvrstitev disfunkcije jeter:

Disfunkcija jeter

Testi jetrnih funkcij

blaga

celotni bilirubin: = 1,5 IULN

 

AST: > IULN (lahko je normalna ali < IULN, če je celotni

 

bilirubin > IULN)

zmerna

celotni bilirubin: > 1,5–3,0 IULN

 

AST: kakršnakoli

huda

celotni bilirubin: > 3–10 IULN

 

AST: kakršnakoli

IULN = zgornja meja normalnih vrednosti, specifična za ustanovo

AST = aspartat-aminotransferaza

Insuficienca ledvic: Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic ali bolniki na dializi naj za začetni odmerek prejmejo najmanjši priporočeni odmerek 400 mg na dan. Vendar pri teh bolnikih priporočamo previdnost. Odmerek je mogoče zmanjšati, če ga bolnik ne prenaša dobro. Če bolnik odmerek dobro prenaša, ga je mogoče v primeru nezadostnega učinka povečati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Starejši ljudje: Farmakokinetike imatiniba pri starejših ljudeh niso posebej proučili. Pri odraslih bolnikih v kliničnih preskušanjih, v katerih je bilo več kot 20 % bolnikov starih 65 let ali več, ni bilo pomembnih farmakokinetičnih razlik, povezanih s starostjo. Pri starejših ljudeh niso potrebna posebna priporočila glede odmerjanja.

Uporaba v pediatriji: Izkušenj pri otrocih s KML, mlajših od 2 let, in pri otrocih s Ph+ALL, mlajših od 1 leta, ni (glejte poglavje 5.1). Izkušenj pri otrocih z MDS/MPD, DFSP ali s HES/CEL pa zelo malo.

Varnost in učinkovitost uporabe imatiniba pri otrocih, ki imajo MDS/MPD, DFSP ali HES/CEL in so stari manj kot 18 let, nista bili dokazani v kliničnih preskušanjih. Trenutno razpoložljivi objavljeni podatki so povzeti v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Način uporabe

Predpisani odmerek mora bolnik vzeti peroralno z obrokom in velikim kozarcem vode, da se čim bolj

zmanjša tveganje draženja prebavil. Odmerke po 400 mg ali 600 mg je treba jemati enkrat na dan, medtem ko je treba dnevni odmerek 800 mg vzeti kot 400 mg dvakrat na dan, zjutraj in zvečer.

Bolnikom, ki ne morejo pogoltniti filmsko obloženih tablet, lahko tablete raztopimo v kozarcu mineralne vode ali jabolčnega soka. Predpisano število tablet je treba dati v primerno količino napitka (približno 50 ml za tableto po 100 mg in 200 ml za tableto po 400 mg) in premešati z žlico. Suspenzijo je treba zaužiti takoj, ko se tableta (tablete) popolnoma razkroji (razkrojijo).

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Ob sočasni uporabi imatiniba z drugimi zdravili obstaja možnost njihovega medsebojnega delovanja. Previdnost je potrebna pri uporabi imatiniba z zaviralci proteaze, azolnimi antimikotiki, določenimi makrolidi (glejte poglavje 4.5), s substrati CYP3A4 z ozkim terapevtskim oknom (na primer s ciklosporinom, pimozidom, takrolimusom, sirolimusom, ergotaminom, diergotaminom, fentanilom, alfentanilom, terfenadinom, bortezomibom, docetakselom, kinidinom) ali z varfarinom in drugimi derivati kumarina (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba imatiniba in zdravil, ki inducirajo CYP3A4 (na primer deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ali Hypericum perforatum, znan tudi kot šentjanževka), lahko pomembno zmanjša izpostavljenost imatinibu, kar potencialno poveča tveganje za neuspešnost zdravljenja. Zato se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 in imatiniba izogibati (glejte poglavje 4.5).

Hipotiroidizem

Pri bolnikih, ki so med zdravljenjem z imatinibom prejemali nadomestno zdravljenje z levotiroksinom po tiroidektomiji, so poročali o kliničnih primerih hipotiroidizma (glejte poglavje 4.5). Pri takih bolnikih je treba skrbno spremljati vrednosti tiroideo stimulirajočega hormona (TSH).

Hepatotoksičnost

Presnova imatiniba poteka predvsem v jetrih in le 13 % imatiniba se izloča skozi ledvice. Pri bolnikih z disfunkcijo jeter (blago, zmerno ali hudo) je treba skrbno spremljati periferno krvno sliko in jetrne encime (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2). Upoštevati je treba, da imajo lahko bolniki z GIST metastaze v jetrih, ki lahko povzročijo okvaro jeter.

Pri uporabi imatiniba so opažali primere poškodbe jeter, vključno z odpovedjo in nekrozo jeter. Pri uporabi imatiniba v kombinaciji z visokoodmernimi kemoterapevtskimi shemami so ugotavljali zvečanje obsega resnih neželenih učinkov na jetrih. Kadar se imatinib uporablja v kombinaciji s kemoterapevtskimi shemami, pri katerih je znana povezava z motnjami delovanja jeter, je treba skrbno spremljati delovanje jeter (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Retenca tekočine

Pri približno 2,5 % bolnikov z na novo diagnosticirano KML, ki so jemali imatinib, so poročali o pojavih hude retence tekočine (plevralni izliv, edemi, pljučni edem, ascites, površinski edem). Zato je zelo priporočljivo bolnike redno tehtati. Nepričakovano hitro naraščanje telesne mase je treba skrbno raziskati in izvajati ustrezne podporne in terapevtske ukrepe, če je potrebno. V kliničnih preskušanjih so bili ti učinki pogostejši pri starejših ljudeh in pri bolnikih z anamnezo bolezni srca. Zato je pri bolnikih z motnjami delovanja srca potrebna previdnost.

Srčni bolniki

Srčne bolnike, bolnike z dejavniki tveganja za srčno popuščanje ali bolnike z anamnezo ledvične odpovedi je potrebno skrbno opazovati. Bolnika z znaki ali simptomi, ki kažejo na srčno popuščanje ali odpoved ledvic, je treba pregledati in zdraviti.

Pri bolnikih s hipereozinofilnim sindromom (HES) z okultno infiltracijo HES celic v srčni mišici je v posameznih primerih v povezavi z degranulacijo HES celic ob uvedbi zdravljenja z imatinibom prišlo do kardiogenega šoka/disfunkcije levega prekata. Stanje je opisano kot reverzibilno ob uporabi steroidov s sistemskim delovanjem, podpori krvnemu obtoku in začasni odtegnitvi imatiniba. Ker so občasno poročali o s srcem povezanih neželenih dogodkih z imatinibom, je treba pri populaciji bolnikov s HES/CEL pred uvedbo zdravljenja pretehtati razmerje med koristjo in tveganjem.

Mielodisplastične/mieloproliferativne bolezni s preureditvijo gena za PDGFR so lahko povezane z visokimi koncentracijami eozinofilcev. Zato je pri bolnikih s HES/CEL in bolnikih z visokimi koncentracijami eozinofilcev v povezavi z MDS/MPD pred uporabo imatiniba potrebno razmisliti o pregledu pri specialistu kardiologu, izvedbi ehokardiograma in določitvi serumskega troponina. V primeru nenormalnega izvida katere od teh preiskav je potrebno razmisliti o kontrolnem pregledu pri kardiologu in sočasni profilaktični uporabi steroidov s sistemskim delovanjem (1-2 mg/kg) ob uvedbi zdravljenja z imatinibom, v obdobju enega do dveh tednov.

Gastrointestinalne krvavitve

V študiji pri bolnikih z neresektabilnimi in/ali metastatskimi GIST so poročali tako o gastrointestinalnih kot o intratumorskih krvavitvah (glejte poglavje 4.8). Na podlagi razpoložljivih podatkov niso ugotovili nikakršnih predispozicijskih dejavnikov (na primer velikost tumorja, lokacija tumorja, motnje koagulacije), ki bi pri bolnikih z GIST povečali tveganje katere od teh dveh vrst krvavitev. Ker sta povečana vaskularnost in nagnjenje h krvavitvam del narave in kliničnega poteka GIST, je treba pri vseh bolnikih uporabiti standardne prakse in postopke za spremljanje in zdravljenje krvavitev.

Poleg tega so v okviru izkušenj v obdobju trženja zdravila pri bolnikih s KML, ALL in drugimi boleznimi poročali o žilnih ektazijah antruma želodca (GAVE - gastric antral vascular ectasia), redkem vzroku gastrointestinalne krvavitve (glejte poglavje 4.8). Če je treba, velja razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Imatinib.

Sindrom tumorske lize

Zaradi možnosti, da pride do sindroma tumorske lize, je pred začetkom zdravljenja z imatinibom priporočeno odpraviti klinično pomembno dehidriranost in visoko koncentracijo sečne kisline (glejte poglavje 4.8).

Reaktivacija hepatitisa B

Reaktivacija hepatitisa B pri bolnikih, ki so kronični prenašalci tega virusa, se je pojavila, potem ko so ti bolniki prejeli zaviralce BCR-ABL tirozin-kinaze. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida.

Bolnike je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Imatinib Accord testirati glede okužbe z virusom hepatitisa B. Pri bolnikih s pozitivno serologijo na hepatitis B (vključno z bolniki z aktivno boleznijo) in bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem test glede okužbe z virusom hepatitisa B izkaže za pozitivnega, se je treba pred začetkom zdravljenja posvetovati s strokovnjaki za obolenja jeter in zdravljenje epatitisa B. Pri prenašalcih virusa hepatitisa B, pri katerih je potrebno zdravljenje z zdravilom Imatinib Accord, je treba med zdravljenjem in nekaj mesecev po njegovem zaključku skrbno spremljati pojav znakov in simptomov aktivne okužbe z virusom hepatitisa B (glejte poglavje 4.8).

Laboratorijske preiskave

Med zdravljenjem z imatinibom je treba redno opravljati kompletne hemograme. Zdravljenje bolnikov s KML z imatinibom je povezano z nevtropenijo ali s trombocitopenijo. Vendar je pojavljanje teh citopenij verjetno v zvezi s stadijem bolezni, ki jo zdravimo. Pogostejše so pri bolnikih s pospešeno fazo KML ali blastno krizo kot pri bolnikih s kronično fazo KML. Zdravljenje z imatinibom lahko prekinemo ali odmerek zmanjšamo, kot je priporočeno v poglavju 4.2.

Delovanje jeter (aminotransferaze, bilirubin, alkalna fosfataza) je treba pri bolnikih, ki dobivajo imatinib, redno spremljati.

Kaže, da je pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic izpostavljenost imatinibu v plazmi višja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, verjetno zato, ker je pri teh bolnikih zvišana vrednost alfa kislega glikoproteina (AGP-alpha-acid glycoprotein) v plazmi, proteina, ki veže imatinib. Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic naj prejmejo najmanjši priporočeni začetni odmerek. Pri zdravljenju bolnikov s hudo okvarjenim delovanjem ledvic je potrebna previdnost. Odmerek je mogoče zmanjšati, če ga bolnik ne prenaša dobro (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Dolgotrajno zdravljenje z imatinibom je lahko povezano s klinično pomembnim zmanjšanjem delovanja ledvic. Zato je treba pred začetkom zdravljenja z imatinibom oceniti delovanje ledvic in ga med zdravljenjem natančno spremljati, še posebej pri tistih bolnikih, ki kažejo dejavnike tveganja za ledvično disfunkcijo. Če se ugotovi ledvična disfunkcija, je treba predpisati ustrezno obvladovanje in zdravljenje skladno s standardnimi smernicami.

Pediatrična populacija

Pri otrocih in mladostnikih pred puberteto, ki so prejemali imatinib, so poročali o posameznih primerih zaostajanja v rasti. Dolgoročni učinki na rast pri dolgotrajni uporabi imatiniba pri otrocih niso znani. Zato je pri otrocih, ki prejemajo imatinib, priporočeno natančno spremljanje njihove rasti (glejte poglavje 4.8).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Učinkovine, ki lahko zvišajo plazemske koncentracije imatiniba:

Snovi, ki zavirajo aktivnost izoencima CYP3A4 citokroma P450 (na primer zaviralci proteaze, kot so indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolni antimikotiki vključno s ketokonazolom, itrokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom; določenimi makrolidi kot so eritromicin, klaritromicin in telitromicin), bi lahko zmanjševale presnovo in zviševale koncentracije imatiniba. Pri zdravih osebah se je izpostavljenost imatinibu značilno povečala (povprečna Cmax in AUC imatiniba sta se povečali za 26 % oziroma 40 %), kadar je bil uporabljen z enim samim odmerkom ketokonazola (zaviralec CYP3A4). Pri uporabi imatiniba z zaviralci skupine CYP3A4 je potrebna previdnost.

Učinkovine, ki lahko znižajo plazemske koncentracije imatiniba:

Snovi, ki inducirajo aktivnost CYP3A4 (na primer deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon ali Hypericum perforatum, znan tudi pod imenom šentjanževka), lahko znatno zmanjša izpostavljenost imatinibu in s tem potencialno poveča tveganje za neuspešnost zdravljenja. Predzdravljenje z večkratnimi odmerki rifampicina 600 mg, ki jim je sledil en 400-miligramski odmerek imatiniba, je povzročilo zmanjšanje Cmax oziroma AUC(0-∞) za vsaj 54 % oziroma 74 % zadevnih vrednosti brez zdravljenja z rifampicinom. Podobne rezultate so opažali pri bolnikih z malignim gliomom, ki so jih zdravili z imatinibom, sočasno pa so jemali tudi antiepileptična zdravila, ki inducirajo encime. Taka zdravila so karbamazepin, okskarbazepin in fenitoin. Pri teh bolnikih se je AUC imatiniba v plazmi zmanjšal za 73 % v primerjavi z bolniki, ki niso jemali antiepileptičnih zdravil, ki inducirajo encime. Sočasni uporabi rifampicina ali drugih močnih induktorjev CYP3A4 in imatiniba se je treba izogibati.

Učinkovine, katerih plazemske koncentracije lahko imatinib spremeni

Imatinib povečuje povprečno Cmax in AUC simvastatina (substrat CYP3A4) 2-krat oziroma 3,5-krat, kar kaže na to, da imatinib zavira CYP3A4. Zato je pri uporabi imatiniba skupaj s substrati CYP3A4 z ozko terapevtsko širino (na primer s ciklosporinom, pimozidom, takrolimusom, sirolimusom, ergotaminom, diergotaminov, fentanilom, alfentanilom, terfenadinom, bortezomibom, docetakselom in kinidinom) priporočljiva previdnost. Imatinib lahko zviša plazemske koncentracije drugih zdravil, ki jih presnavlja CYP3A4 (na primer triazolo-benzodiazepinov, dihidropiridinskih blokatorjev kalcijevih kanalčkov, nekaterih zaviralcev reduktaze HMG-CoA, tj. statinov, itn.).

Zaradi znanega povečanega tveganja za krvavitve v povezavi z uporabo imatiniba (na primer hemoragija) naj bolniki, pri katerih je potrebna antikoagulantna terapija, dobivajo nizkomolekularni ali standardni heparin namesto kumarinskih derivatov, kot je varfarin.

In vitro imatinib zavira aktivnost izoencima CYP2D6 citokroma P450 pri koncentracijah, ki so podobne tistim, ki vplivajo na aktivnost CYP3A4. Imatinib je v odmerku 400 mg dvakrat dnevno zaviral presnovo metoprolola s CYP2D6, tako da sta se Cmax in AUC metoprolola povečala za približno 23 % (90 % IZ [1,16-1,30]). Kaže, da pri sočasni uporabi imatiniba s substrati CYP2D6 prilagajanje odmerkov ni potrebno, vendar pa je potrebna previdnost pri substratih CYP2D6 z ozkim terapevtskim oknom, kot je metoprolol. Pri bolnikih, ki se zdravijo z metoprololom, je treba razmisliti o kliničnem nadzoru.

In vitro imatinib zavira paracetamol O-glukuronidacijo z vrednostjo Ki 58,5 mikromolov/l. Tega zaviranja po uporabi imatiniba 400 mg in paracetamola 1000 mg in vivo niso opažali. Višjih odmerkov imatiniba in paracetamola niso proučevali.

Zato je pri sočasni uporabi visokih odmerkov imatiniba in paracetamola potrebna previdnost.

Pri bolnikih, ki so po tiroidektomiji prejemali levotiroksin, je lahko ob sočasni uporabi imatiniba izpostavljenost levotiroksinu v plazmi zmanjšana (glejte poglavje 4.4). Zato je potrebna previdnost. Vendar pa trenutno mehanizem opažene interakcije ni znan.

Kljub temu, da klinične izkušnje s sočasno uporabo imatiniba in kemoterapije pri bolnikih s Ph+ ALL obstajajo (glejte poglavje 5.1), pa interakcije med imatinibom in posameznimi kemoterapevtskimi shemami niso dobro opredeljene. Lahko pride do večje izraženosti neželenih dogodkov imatiniba, kot so toksičnost za jetra, mielosupresija ali drugi. Poročali so, da bi bila lahko sočasna uporaba L-asparaginaze povezana z bolj izraženo toksičnostjo za jetra (glejte poglavje 4.8). Zato je pri uporabi imatiniba v kombinaciji potrebna posebna previdnost.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem uporabljajo učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

Podatki o uporabi imatiniba pri nosečnicah so omejeni. V obdobju trženja zdravila so poročali o spontanih splavih in prirojenih nepravilnostih pri dojenčkih mater, ki so med nosečnostjo prejemale zdravilo imatiniba. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3) in možno tveganje za plod ni znano. Imatiniba ne smete uporabljati pri nosečnicah, razen če je nujno potrebno. Če se uporablja med nosečnostjo, je treba bolnico poučiti o možnih nevarnostih za plod.

Dojenje

Podatkov o prehajanju imatiniba v materino mleko pri človeku ni veliko. Študije pri dveh doječih materah so pokazale, da se tako imatinib kot njegov aktivni presnovek pri človeku lahko izločata v materino mleko. Pri proučevanju prehajanja pri eni doječi materi so za imatinib določili razmerje med koncentracijama v mleku in plazmi 0,5, za njegov presnovek pa 0,9, kar kaže, da se presnovek v večji meri izloča v materinem mleku kot imatinib. Pri seštevku koncentracij imatiniba in njegovega presnovka je pri največji zaužiti količini materinega mleka na dan mogoče pričakoviti nizko skupno izpostavljenost dojenčka zdravilu in presnovku (~10 % terapevtskega odmerka). Vendar učinki izpostavljenosti dojenčka nizkim odmerkom imatiniba niso znani, zato ženske, ki jemljejo imatinib ne smejo dojiti.

Plodnost

Predklinične študje niso pokazale vpliva na plodnost pri podganjih samcih in samicah (glejte poglavje 5.3). Pri ljudeh niso opravili študij z bolniki, ki prejemajo imatinib, da bi preučili vpliv zdravila na plodnost in na gametogenezo. Bolniki, ki jih skrbi glede njihove plodnosti v času zdravljenja z zdravilom Imatinib Accord, naj se posvetujejo s svojim zdravnikom.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Bolnikom je treba razložiti, da lahko med zdravljenjem z imatinibom doživijo neželene učinke, na primer omotico, meglen vid ali zaspanost. Zato je treba bolnikom, ki vozijo avto ali uporabljajo stroje, priporočiti previdnost.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Bolniki z napredovalimi stadiji malignih bolezni imajo lahko številna sočasna medicinska stanja, ki lahko zakrijejo in ovirajo oceno vzročnosti neželenih reakcij zaradi različnih simptomov, povezanih z osnovno boleznijo, njenim napredovanjem in sočasnim dajanjem številnih zdravil.

V kliničnih preskušanjih pri KML so prekinitev dajanja zdravila zaradi neželenih reakcij, povezanih z zdravilom, zabeležili pri 2,4 % na novo diagnosticiranih bolnikov, 4 % bolnikov v pozni kronični fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom, 4 % bolnikov v pospešeni fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom in 5 % bolnikov v blastni krizi po neuspelem zdravljenju z interferonom. Pri GIST so preskušano zdravilo ukinili zaradi neželenih reakcij, povezanih z zdravilom, pri 4 % bolnikov.

Neželene reakcije so bile podobne pri vseh indikacijah, z dvema izjemama. Pri bolnikih s KML je bila izrazitejša mielosupresija kot pri bolnikih z GIST, kar je verjetno posledica osnovne bolezni. V študiji pri bolnikih z neresektabilnimi in/ali metastatskimi GIST je imelo 7 (5 %) bolnikov gastrointestinalne krvavitve CTC stopnje 3/4 (3 bolniki), intratumorske krvavitve (3 bolniki) ali obe vrsti krvavitev

(1 bolnik). Vir gastrointestinalnih krvavitev so bile morda lokacije gastrointestinalnih tumorjev (glejte poglavje 4.4). Gastrointestinalne in tumorske krvavitve so lahko resne in včasih smrtne. Z zdravilom povezane neželene reakcije, o katerih so najpogosteje poročali (≥ 10 %), so bile blaga navzea, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu, utrujenost, mialgija, mišični krči in izpuščaj. Površinski edemi so bili v vseh študijah pogosti, opisali so jih predvsem kot periorbitalne ali kot edeme spodnjih udov. Vendar so bili ti edemi redko hudi in jih lahko zdravimo z diuretiki, drugimi podpornimi ukrepi ali z zmanjšanjem odmerka imatiniba.

Kadar so imatinib uporabljali v kombinaciji z visokoodmerno kemoterapevtsko shemo pri bolnikih s Ph+ ALL, je prišlo do prehodne toksičnosti za jetra v obliki zvišanja aminotransferaz in hiperbilirubinemije. Baza podatkov do zdaj sporočenih neželenih dogodkov pri otrocih je majhna, vendar se podatki v njej ujemajo z varnostnimi lastnostmi zdravila pri odraslih bolnikih s Ph+ ALL. Čeprav je baza podatkov za otroke s Ph+ ALL zelo majhna, zaenkrat niso odkrili nobenih novih pomislekov glede varnosti.

Različne neželene reakcije, na primer plevralni izliv, ascites, pljučni edem in hitro naraščanje telesne mase, bodisi s površinskimi edemi bodisi brez njih, imenujemo s skupnim izrazom “retenca tekočine”. Te reakcije lahko navadno zdravimo z začasno ukinitvijo imatiniba, z diuretiki in drugimi ustreznimi podpornimi negovalnimi ukrepi. Vendar so nekatere od teh reakcij lahko resne ali smrtno nevarne.Več bolnikov z blastno krizo je namreč umrlo z zapleteno klinično anamnezo plevralnega izliva, kongestivnega popuščanja srca in ledvične odpovedi. V pediatričnih kliničnih preskušanjih ni bilo posebnih ugotovitev o varnosti.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki, o katerih so poročali več kot enkrat, so navedeni spodaj po organskih sistemih in po pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po pogostnosti, najpogostejši najprej.

V preglednici 1 so navedeni neželeni učinki in njihove pogostnosti.

Preglednica 1 Preglednica neželenih učinkov

Infekcijske in parazitske bolezni

občasni:

herpes zoster, herpes simpleks, nazofaringitis, pljučnica1, sinuzitis, flegmona,

 

okužba zgornjih dihal, gripa, okužba sečil, gastroenteritis, sepsa

redki:

glivične okužbe

pogostnost neznana:

reaktivacija hepatitisa B*

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

redki:

sindrom tumorske lize

pogostnost neznana:

krvavitev iz tumorja/nekroza tumorja*

Bolezni imunskega sistema

pogostnost neznana:

anafilaktični šok*

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

zelo pogosti:

nevtropenija, trombocitopenija, anemija

pogosti:

pancitopenija, febrilna nevtropenija

občasni:

trombocitemija, limfopenija, depresija kostnega mozga, eozinofilija,

 

limfadenopatija

redki:

hemolitična anemija

Presnovne in prehranske motnje

pogosti:

anoreksija

občasni:

hipokaliemija, povečan apetit, hipofosfatemija, zmanjšan apetit, dehidracija,

 

protin, hiperurikemija, hiperkalciemija, hiperglikemija, hiponatriemija

redki:

hiperkaliemija, hipomagneziemija

Psihiatrične motnje

 

pogosti:

nespečnost

občasni:

depresija, zmanjšan libido, anksioznost

redki:

zmedenost

Bolezni živčevja

 

zelo pogosti:

glavobol2

pogosti:

omotica, parestezije, motnje okušanja, hipestezije

občasni:

migrena, somnolenca, sinkopa, periferna nevropatija, motnje spomina, išias,

 

sindrom nemirnih nog, tremor, možganska krvavitev

redki:

zvišan intrakranialni tlak, konvulzije, optični nevritis

pogostnost neznana:

možganski edem*

Očesne bolezni

 

pogosti:

edem vek, povečano solzenje, veznična krvavitev, vnetje veznice, suhe oči,

 

zamegljen vid

občasni:

draženje očesa, bolečine v očesu, orbitalni edem, krvavitev v beločnico,

 

krvavitev v mrežnico, vnetje veke, makularni edem

redki:

katarakta, glavkom, edem papile vidnega živca

pogostnost neznana:

krvavitev v steklovino*

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

občasni:

vrtoglavica, zvonjenje v ušesih, izguba sluha

Srčne bolezni

 

občasni:

palpitacije, tahikardija, kongestivno popuščanje srca3, pljučni edem

redki:

aritmija, atrijska fibrilacija, zastoj srca, miokardni infarkt, angina pektoris,

 

perikardialni izliv

pogostnost neznana:

perikarditis*, tamponada srca*

Žilne bolezni4

 

pogosti:

navali rdečice, krvavitev

občasni:

hipertenzija, hematom, subduralni hematom, hladni distalni deli udov,

 

hipotenzija, Raynaudov fenomen

pogostnost neznana:

tromboza/embolija*

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

pogosti:

dispneja, krvavitev iz nosu, kašelj

 

občasni:

plevralni izliv5, bolečine v žrelu in grlu, vnetje žrela

redki:

plevritična bolečina, pljučna fibroza, pljučna hipertenzija, pljučna krvavitev

pogostnost neznana:

akutna respiratorna odpoved11*, intersticijska pljučna bolezen*

Bolezni prebavil

 

zelo pogosti:

navzea, driska, bruhanje, dispepsija, bolečine v trebuhu6

pogosti:

flatulenca, napihnjen trebuh, gastroezofagealni refluks, obstipacija, suha usta,

 

gastritis

občasni:

stomatitis, razjede ustne sluznice, krvavitev iz prebavil7, spahovanje, melena,

 

ezofagitis, ascites, želodčna razjeda, hematemeza, vnetje ustnice, disfagija,

 

pankreatitis

redki:

kolitis, ileus, vnetna bolezen črevesa

pogostnost neznana:

ileus/zapora črevesja*, gastrointestinalna perforacija*, divertikulitis*, žilne

 

ektazije antruma želodca (GAVE)*

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

pogosti:

zvišani jetrni encimi

občasni:

hiperbilirubinemija, hepatitis, ikterus

redki:

odpoved jeter8, nekroza jeter

Bolezni kože in podkožja

zelo pogosti:

periorbitalni edemi, dermatitis/ekcem/izpuščaj

pogosti:

pruritus, edem obraza, suha koža, eritem, alopecija, nočno potenje,

 

fotosenzitivna reakcija

občasni:

gnojen izpuščaj, kontuzije, povečano potenje, urtikarija, ekhimoza,

 

nagnjenost k podplutbam, hipotrihoza, hipopigmentacija kože, eksfoliativni

 

dermatitis, lomljenje nohtov, folikulitis, petehije, psoriaza, purpura,

 

hiperpigmentacija kože, bulozne erupcije

redki:

akutna febrilna nevtrofilna dermatoza (Sweetov sindrom), sprememba barve

 

nohtov, angionevrotični edem, mehurčkast izpuščaj, multiformni eritem,

 

levkocitoklastični vaskulitis, Stevens-Johnsonov sindrom, akutna

 

generalizirana eksantemska pustuloza (AGEP)

pogostnost neznana:

sindrom palmoplantarne eritrodisestezije*, lihenoidna keratoza*, lichen

 

planus*, toksična epidermalna nekroliza*, izpuščaj zaradi zdravila z

 

eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS - drug rash with eosinophilia

 

and systemic symptoms)*

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

zelo pogosti:

mišični spazmi in krči, mišično-skeletne bolečine, vključno z mialgijo9,

 

artralgijo in bolečinami v kosteh10

pogosti:

otekanje sklepov

občasni:

okorelost sklepov in mišic

redki:

oslabelost mišic, artritis, rabdomioliza/miopatija

pogostnost neznana:

avaskularna nekroza/nekroza kolka*, zaostajanje v rasti pri otrocih*

Bolezni sečil

 

občasni:

bolečina v ledvicah, hematurija, akutna odpoved ledvic, pogostejše odvajanje

 

vode

pogostnost neznana:

kronična odpoved ledvic

Motnje reprodukcije in dojk

občasni:

ginekomastija, erektilna disfunkcija, menoragija, neredne menstrualne

 

krvavitve, motnje spolnih funkcij, boleče bradavice, povečanje dojk, edem

 

skrotuma

redki:

krvavitev v rumeno telesce/krvavitev v ovarijsko cisto

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

zelo pogosti:

zastajanje tekočine in edemi, utrujenost

pogosti:

oslabelost, zvišana telesna temperatura, anasarka, mrazenje, okorelost

občasni:

bolečine v prsnem košu, slabo počutje

Preiskave

 

zelo pogosti:

zvečanje telesne mase

pogosti:

zmanjšanje telesne mase

občasni:

zvišana vrednost kreatinina v krvi, zvišana vrednost kreatin-kinaze v krvi,

 

zvišana vrednost laktat-dehidrogenaze v krvi, zvišana vrednost alkalne

 

fosfataze v krvi

redki:

zvišana vrednost amilaze v krvi

*O teh vrstah neželenih učinkov so poročali večinoma v okviru izkušenj v obdobju trženja zdravila z zdravilom Imatinib. To vključuje tako spontano sporočene primere kot tudi resne neželene učinke iz študij v teku, iz programov razširjene uporabe, študij klinične farmakologije in raziskovalnih študij neodobrenih indikacij. Ker so o teh neželenih učinkih poročali pri bolnikih iz populacij nedoločljive velikosti, ni vedno mogoče zanesljivo določiti pogostnosti teh neželenih učinkov oziroma ugotoviti njihove vzročne povezave z izpostavljenostjo imatinibu.

1 O pljučnici so najpogosteje poročali pri bolnikih s transformacijo KML in pri bolnikih z GIST.

2Glavobol je bil najpogostejši pri bolnikih z GIST.

3Dogodke v zvezi s srcem, vključno s kongestivnim srčnim popuščanjem, so na podlagi enote bolnik-leto pogosteje opažali pri bolnikih s transformacijo KML kot pri bolnikih s kroničnim potekom KML.

4Navali rdečice so bili najpogostejši pri bolnikih z GIST, krvavitve (hematomi in krvavitve) pa so bile najpogostejše pri bolnikih z GIST in s transformacijo KML (KML-AP in KML-BC).

5O plevralnem izlivu so pogosteje poročali pri bolnikih z GIST in bolnikih s transformacijo KML (kronična mieloična levkemija v pospešeni fazi: KML-AP in kronična mieloična levkemija v blastni krizi: KML-BC) kot pri bolnikih s kroničnim potekom KML.

6+7 Bolečine v trebuhu in krvavitev iz prebavil so najpogosteje opažali pri bolnikih z GIST.

8Poročali so o nekaj primerih odpovedi jeter in nekroze jeter s smrtnim izidom.

9V obdobju trženja zdravila so opažali mišično-skeletne bolečine med zdravljenjem z imatinibom ali po prekinitvi zdravljenja.

10Mišično-skeletne bolečine in z njimi povezane dogodke so pogosteje opažali pri bolnikih s KML kot pri bolnikih z GIST.

11Poročali so o primerih s smrtnim izidom pri bolnikih z napredovalo boleznijo, s hudimi okužbami, hudo nevtropenijo in z drugimi resnimi spremljajočimi stanji.

Nenormalnosti pri laboratorijskih preiskavah

Hematologija

Pri KML so v vseh študijah redno ugotavljali citopenije, posebno nevtropenijo in trombocitopenijo.

Podatki kažejo, da so lahko citopenije pogostejše pri velikih odmerkih 750 mg (študija prve faze), vendar pa je pojavljanje citopenij tudi nedvomno odvisno od stadija bolezni. Nevtropenija 3. ali

4. stopnje (ANC < 1,0 x 109/l) in trombocitopenija (koncentracija trombocitov < 50 x 109/l) sta bili štirikrat do šestkrat pogostejši v blastni krizi in pospešeni fazi (nevtropenija 59–64 % in trombocitopenija 44–63 %) kot pri na novo diagnosticiranih bolnikih v kronični fazi KML (nevtropenija 16,7 % in trombocitopenija 8,9 %). V na novo diagnosticirani kronični fazi KML sta bili odkriti nevtropenija 4. stopnje (ANC < 0,5 x 109/l) in trombocitopenija 4. stopnje (< 10 x 109/l) pri 3,6 % oziroma < 1 % bolnikov. Povprečno trajanje nevtropeničnih oziroma trombocitopeničnih epizod je bilo navadno 2–3 tedne oziroma 3–4 tedne. Ti dogodki se lahko odpravljajo bodisi z zmanjšanjem odmerka bodisi z začasno prekinitvijo zdravljenja z imatinibom, v redkih primerih pa so lahko razlog za trajno prekinitev zdravljenja. Pri pediatričnih bolnikih s KML so izmed toksičnih učinkov najpogosteje opažali citopenije 3. ali 4. stopnje, ki vključuje nevtropenijo, trombocitopenijo in anemijo. Te se običajno pojavijo v prvih nekaj mesecih zdravljenja.

V študiji pri bolnikih z neresektabilnimi in/ali metastatskimi GIST so poročali o anemiji 3. in

4. stopnje pri 5,4 % oziroma 0,7 % bolnikov. Anemija je bila lahko vsaj pri nekaterih od teh bolnikov povezana z gastrointestinalnimi ali intratumorskimi krvavitvami. Nevtropenijo 3. in 4. stopnje so odkrili pri 7,5 % oziroma 2,7 % bolnikov, trombocitopenijo 3. stopnje pa pri 0,7 % bolnikov. Pri nobenem bolniku se ni razvila trombocitopenija 4. stopnje. Do zmanjšanja koncentracij belih krvničk (WBC) in nevtrofilcev je prišlo predvsem v prvih šestih tednih zdravljenja, zatem pa so vrednosti ostale relativno stabilne.

Biokemija

Pri bolnikih s KML so opažali močno zvišanje aminotransferaz (<5 %) ali bilirubina (<1 %). Navadno so to urejali z zmanjšanjem odmerka ali s prekinitvijo zdravljenja (povprečno trajanje teh epizod je bilo približno en teden). Zaradi jetrnih laboratorijskih nenormalnosti so zdravljenje trajno prekinili pri manj kot 1 % bolnikov s KML. Pri bolnikih z GIST (študija B2222) so ugotovili 6,8 % zvišanj ALT (alanin-aminotransferaza) stopnje 3 ali 4 in 4,8 % zvišanj AST (aspartat-aminotransferaza) stopnje 3 ali 4. Zvišanje bilirubina je bilo pod 3 %.

Nekaj je bilo primerov citolitičnega in holestatičnega hepatitisa in odpovedi jeter, nekateri primeri so se končali s smrtjo, vključno z enim bolnikom, ki je jemal velike odmerke paracetamola.

Opis izbranih neželenih učinkov

Reaktivacija hepatitisa B

V zvezi

z zaviralci

BCR-ABL tirozin-kinaze so poročali o reaktivaciji hepatitisa

B. V

nekaterih

primerih je

prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega

hepatitisa in

posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida (glejte poglavje 4.4).

 

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Izkušenj z odmerki, večjimi od terapevtskih, ni veliko. V literaturi in spontano so poročali o posameznih primerih prevelikega odmerjanja imatiniba. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika opazovati in mu nuditi ustrezno podporno zdravljenje. V navedenih primerih je bil izid prevelikega odmerjanja večinoma opisan kot “izboljšanje stanja” ali “okrevanje”. Pri različnih obsegih odmerkov so poročali o naslednjih dogodkih:

Odrasla populacija

Odmerki od 1200 do 1600 mg (trajanje zdravljenja od 1 do 10 dni): navzea, bruhanje, driska, izpuščaj, eritem, edemi, otekanje, utrujenost, mišični spazmi, trombocitopenija, pancitopenija, bolečine v trebuhu, glavobol, zmanjšan tek.

Odmerki od 1800 do 3200 mg (tudi do 3200 mg na dan 6 dni): oslabelost, mialgija, zvišana kreatin- kinaza, zvišan bilirubin, bolečine v prebavilih.

Odmerek 6400 mg (enkraten odmerek): V literaturi je opisan en primer pri enem bolniku, pri katerem je prišlo do navzee, bruhanja, bolečin v trebuhu, zvišane telesne temperature, otekanja v obraz, znižane koncentracije nevtrofilcev in zvišanja aminotransferaz.

Odmerki od 8 do 10 g (enkratni odmerki): Opisovali so bruhanje in bolečine v prebavilih.

Pediatrična populacija

Pri enem 3 leta starem dečku, ki je bil izpostavljen enkratnemu odmerku 400 mg, je prišlo do bruhanja, driske in anoreksije, pri drugem 3 leta starem dečku, ki je bil izpostavljen enkratnemu odmerku 980 mg, pa je prišlo do znižane koncentracije levkocitov in driske.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika opazovati in mu nuditi ustrezno podporno zdravljenje.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci proteinskih

kinaz, oznaka ATC: L01XE01

Mehanizem delovanja

Imatinib je majhna molekula in je zaviralec protein-tirozin-kinaze, ki močno zavira aktivnost Bcr-Abl tirozin-kinaze, pa tudi nekaj receptorskih tirozin-kinaz: pri receptorju Kit, ki je receptor za dejavnik matičnih celic (stem cell factor, SCF), ki ga kodira protoonkogen c-Kit, pri receptorjih za diskoidinsko domeno (DDR1 in DDR2), pri receptorju za kolonije stimulirajoči faktor (CSF-1R) in pri receptorjih za rastni faktor iz trombocitov alfa in beta (platelet-derived growth factor PDGFR-alfa in PDGFR- beta). Imatinib lahko zavira tudi celične dogodke, ki jih omogoča aktivacija navedenih receptorskih kinaz.

Farmakodinamični učinki

Imatinib je zaviralec protein-tirozin-kinaze, ki močno zavira Bcr-Abl tirozin-kinazo na in vitro, celični in in vivo ravni. Spojina selektivno zavira proliferacijo in inducira apoptozo pri Bcr-Abl pozitivnih celičnih linijah, pa tudi pri svežih limfatičnih celicah bolnikov s KML, s prisotnim kromosomom Philadelphia, in z akutno limfoblastno levkemijo (ALL).

In vivo spojina kaže protitumorsko aktivnost, če se uporablja kot edino sredstvo, v živalskih modelih z Bcr-Abl pozitivnimi tumorskimi celicami.

Imatinib je tudi zaviralec receptorskih tirozin-kinaz za rastni faktor iz trombocitov (PDGF-platelet- derived growth factor), PDGF-R in zavira celične dogodke, ki jih posreduje PDGF. Konstitutivna aktivacija receptorja za rastni faktor iz trombocitov ali Abl protein-tirozin-kinaze kot posledica združitve različnih sodelujočih proteinov, ali konstitutivna tvorba PDGF sta vpleteni v patogenezo MDS/MPD, HES/CEL in DFSP. Imatinib zavira signaliziranje in proliferacijo celic, ki ju povzroča napačno uravnavano delovanje PDGFR in Abl kinaze.

Klinične študije pri kronični mieloični levkemiji

Učinkovitost imatiniba temelji na stopnji celotnega hematološkega in citogenetičnega odziva ter preživetju brez napredovanja bolezni. Razen za na novo diagnosticirano KML v kronični fazi ni kontroliranih kliničnih preskušanj, ki bi dokazovala klinično koristnost, na primer izboljšanje bolezenskih simptomov ali povečano preživetje.

Opravili so tri velike mednarodne odprte nekontrolirane študije druge faze pri bolnikih s KML, s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+), v napredovali, blastni ali pospešeni fazi bolezni, z drugimi Ph+ levkemijami ali s KML v kronični fazi, a po predhodnem neuspešnem zdravljenju z interferonom alfa (IFN). Eno veliko odprto, multicentrično, mednarodno randomizirano študijo tretje faze so opravili pri bolnikih z na novo diagnosticirano Ph+ KML. Poleg tega so zdravili otroke v dveh študijah prve faze in eni študiji druge faze.

V vseh kliničnih študijah je bilo 38–40 % bolnikov starih ≥ 60 let, 10–12 % bolnikov pa je bilo starih ≥ 70 let.

Kronična faza, na novo diagnosticirana: V tej študiji tretje faze z odraslimi bolniki so primerjali zdravljenje z zdravilom Imatinib Accord kot edinim zdravilom na eni strani in s kombinacijo interferona alfa (IFN) s citarabinom (Ara-C) na drugi strani. Bolnikom, pri katerih se je pokazala odsotnost odziva (odsotnost popolnega hematološkega odziva (CHR - complete haematological response) pri 6 mesecih, povečanje WBC, odsotnost pomembnega citogenetičnega odziva (MCyR - major cytogenetic response) pri 24 mesecih), izguba odziva (izguba CHR ali MCyR) ali težko neprenašanje zdravljenja, je bilo dovoljeno preiti na krak alternativnega zdravljenja. Na kraku z zdravilom Imatinib Accord so bili bolniki zdravljeni s 400 mg na dan. Na kraku z IFN so bili bolniki zdravljeni 10 dni na mesec s tarčnim odmerkom IFN 5 MIU/m2/dan subkutano v kombinaciji s subkutanim Ara-C 20 mg/m2/dan.

Randomiziranih je bilo skupno 1.106 bolnikov, 553 na vsak krak. Izhodiščne značilnosti so bile med obema krakoma dobro uravnovešene. Povprečna starost je bila 51 let (razpon 18–70 let), 21,9 % bolnikov je bilo starih ≥ 60 let. Moških je bilo 59 %, žensk pa 41 %; 89,9 % je bilo belcev, 4,7 % pa črncev. Sedem let po vključitvi zadnjega bolnika je bilo mediano trajanje zdravljenja z zdravili prvega

izbora v kraku z zdravilom Imatinib Accord 82 mesecev, v kraku z IFN pa 8 mesecev. Mediano trajanje zdravljenja z zdravilom Imatinib Accord kot zdravilom drugega izbora je bilo 64 mesecev. Povprečni odmerek v skupini vseh bolnikov, ki so prejemali zdravilo Imatinib Accord kot zdravilo prvega izbora, je bil 406 ± 76 mg na dan. V študiji je bil primarni cilj opazovanja glede učinkovitosti preživetje brez napredovanja bolezni. Napredovanje je bilo definirano kot katerikoli od sledečih dogodkov: napredovanje v pospešeno fazo ali blastno krizo, smrt, izguba popolnega hematološkega odziva ali pomembnega citogenetičnega odziva, oziroma pri bolnikih, ki niso dosegli popolnega hematološkega odziva, rast WBC kljub ustreznemu zdravljenju. Pomemben citogenetični odziv, hematološki odziv, molekularni odziv (ovrednotenje minimalne rezidualne bolezni), čas do pospešene faze ali blastne krize in preživetje so poglavitni sekundarni cilji opazovanja. Podatke o odzivnosti kaže preglednica 2.

Preglednica 2 Odziv v študiji na novo diagnosticirane KML (podatki pri 84 mesecih)

 

Imatinib

IFN+Ara-C

(Najboljše odzivnosti)

n=553

n=553

Hematološki odziv

 

 

bolniki s popolnim

534 (96,6 %)*

313 (56,6 %)*

hematološkim odzivom,

 

 

število (%)

 

 

[95 % interval zaupanja]

[94,7 %, 97,9 %]

[52,4 %, 60,8 %]

Citogenetični odziv

 

 

bolniki s pomembnim

490 (88,6 %)*

129 (23,3 %)*

odzivom, število (%)

 

 

[95 % interval zaupanja]

[85,7 %, 91,1 %]

[19,9 %, 27,1 %]

bolniki s popolnim

456 (82,5 %)*

64 (11,6 %)*

citogenetičnim odzivom,

 

 

število (%)

 

 

bolniki z delnim

34 (6,1 %)

65 (11,8 %)

citogenetičnim odzivom,

 

 

število (%)

 

 

Molekularni odziv**

 

 

pomemben odziv pri 12

153/305=50,2 %

8/83=9,6 %

mesecih (%)

 

 

pomemben odziv pri 24

73/104=70,2 %

3/12=25 %

mesecih (%)

 

 

pomemben odziv pri 84

102/116=87,9 %

3/4=75 %

mesecih (%)

 

 

* p<0,001, Fischerjev eksaktni test

** odstotek bolnikov z molekularnim odzivom na osnovi dostopnih razpoložljivih vzorcev

Kriteriji hematološkega odziva (vsi odzivi morajo biti potrjeni po 4 tednih):

WBC < 10 x 109/l, trombociti < 450 x 109/l, mielociti+metamielociti < 5 % v krvi, brez blastov in promielocitov v krvi, bazofilci < 20 %, brez ekstramedularne prizadetosti

Kriteriji citogenetičnega odziva: popolni (0 % Ph+ metafaz), delni (1–35 %), manjši (36–65 %) ali minimalni (66–95 %). Pomemben odziv (0–35 %) združuje popolni in delni odziv.

Kriteriji pomembnega molekularnega odziva: zmanjšanje količine Bcr-Abl transkriptov v periferni krvi za ≥ 3 logaritme (merjeno s kvantitativno PCR določitvijo reverzne transkriptaze v realnem času) glede na standardizirane izhodiščne vrednosti.

Stopnje popolnega hematološkega odziva, pomembnega citogenetičnega odziva in popolnega citogenetičnega odziva pri zdravljenju z zdravilom prvega izbora so ocenili po Kaplan-Meierjevi metodi, za katero so izide ne-odzivnosti določili na datum zadnjega pregleda. Na ta način pridobljene ocene kumulativnih stopenj odziva za zdravljenje z zdravilom Imatinib Accord kot zdravilom prvega izbora so med 12. in 84. mesecem zdravljenja pokazale izboljšanje in sicer: popolni hematološki odziv s 96,4 % na 98,4 % in popolni citogeneteični odziv z 69,5 % na 87,2 %.

Po 7 letih spremljanja je bilo v kraku z zdravilom Imatinib Accord 93 (16,8 %) dogodkov, ki pomenijo napredovanje bolezni: 37 (6,7 %) jih je vključevalo napredovanje v pospešeno fazo/blastno krizo, 31 (5,6 %) izgubo pomembnega citogenetičnega odziva, 15 (2,7 %) izgubo popolnega hematološkega odziva ali zvišanje WBC, 10 (1,8 %) pa je bilo smrti brez povezave s KML. Za razliko od tega je bilo v kraku z IFN+Ara-C 165 (29,8 %) dogodkov, od tega se jih je 130 zgodilo v času zdravljenja z IFN+Ara-C kot zdravilom prvega izbora.

Ocenjeni odstotek bolnikov, ki niso napredovali v pospešeno fazo ali blastno krizo pri 84 mesecih, je bil bistveno večji na kraku z zdravilom Imatinib Accord v primerjavi s krakom z IFN (92,5 % proti 85,1 %, p < 0,001). Letna stopnja napredovanja v pospešeno fazo ali blastno krizo je upadala s trajanjem zdravljenja in je bila v četrtem in petem letu manj kot 1 % letno. Ocenjeni delež preživelih brez napredovanja bolezni pri 84 mesecih je bil 81,2 % na kraku z zdravilo Imatinib Accord in 60,6 % na kontrolnem kraku (p<0,001). Tudi letne stopnje kakršnegakoli napredovanja bolezni za zdravilo Imatinib Accord so se sčasoma zmanjševale.

Skupno je umrlo 71 (12,8 %) bolnikov iz skupine z zdravilom Imatinib Accord in 85 (15,4 %) iz skupine z IFN+Ara-C. Po 84 mesecih je ocenjeno celotno preživetje v skupini randomizirani na zdravilo Imatinib Accord 86,4 % (83, 90) v primerjavi z 83,3 % (80, 87) v skupini randomizirani na IFN+Ara-C (p=0,073, test log-rank). Na ta opazovani dogodek, ki se veže na čas do dogodka, je močno vplival velik delež bolnikov, ki so z zdravljenja z IFN+Ara-C prešli na zdravilo Imatinib Accord. Vpliv zdravljenja z zdravilom Imatinib Accord na preživetje v kronični fazi pri novo diagnosticirani KML so nadalje preiskovali z retrospektivno analizo zgoraj opisanih podatkov o zdravilu Imatinib Accord skupaj s prvotnimi podatki druge študije faze III, v kateri so uporabljali IFN+Ara-C s povsem enakim režimom zdravljenja (n=325). V tej retrospektivni analizi se je z vidika celotnega preživetja zdravilo Imatinib Accord izkazalo za boljše od IFN+Ara-C (p<0,001): v 42 mesecih je umrlo 47 (8,5 %) bolnikov z zdravilom Imatinib Accord in 63 (19,4 %) bolnikov z IFN+Ara-C.

Stopnja citogenetičnega in molekularnega odziva ima nedvomen učinek na dolgoročni izid pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Imatinib Accord. Za razliko od bolnikov s popolnim oziroma delnim citogenetičnim odzivom pri 12 mesecih, od katerih pri 96 % (za popolni odziv) oziroma 93 % (za delni odziv) ni prišlo do napredovanja bolezni v pospešeno fazo/blastno krizo po 84 mesecih, pa od bolnikov, ki so bili pri 12 mesecih brez pomembnega citogentičnega odziva, le pri 81 % ni prišlo do napredovanja bolezni v napredovalo fazo KML po 84 mesecih (p<0,001 skupno, p=0,25 med popolnim in delnim citogenetičnim odzivom). Pri bolnikih z zmanjšanjem števila transkriptov Bcr-Abl za vsaj 3 logaritme pri 12 mesecih je bila verjetnost, da bolezen ne napreduje v pospešeno fazo/blastno krizo, po 84 mesecih 99 %. Izsledki so bili podobni, če so odziv in število transkriptov ocenjevali pri 18 mesecih.

V tej študiji so bila dovoljena zvečanja odmerka s 400 mg na dan na 600 mg na dan, nato s 600 mg na dan na 800 mg na dan. Po 42 mesecih spremljanja je bila potrjena izguba (v 4 tednih) citogenetičnega odziva pri 11 bolnikih. Od teh 11 bolnikov so 4 bolnikom zvečali odmerek na 800 mg na dan, od njih sta 2 spet dobila citogenetični odziv (1 delnega in 1 popolnega, le-ta je dosegel tudi molekularni odziv), medtem ko je od 7 bolnikov, pri katerih odmerka niso zvečali, le eden spet dobil popolni citogenetični odziv. Odstotni delež nekaterih neželenih reakcij je bil večji pri tistih 40 bolnikih, pri katerih je bil odmerek zvečan na 800 mg na dan, kot pri populaciji bolnikov pred zvečanjem odmerka (n=551). Med pogostejšimi neželenimi reakcijami so bili gastrointestinalne krvavitve, konjunktivitis in zvišanje aminotransferaz ali bilirubina. Pri drugih neželenih reakcijah so poročali o manjši ali enaki pogostosti.

Kronična faza, neuspeh z interferonom: 532 odraslih bolnikov so zdravili z začetnim odmerkom 400 mg. Bolniki so bili razdeljeni v tri glavne kategorije: hematološki neuspeh (29 %), citogenetični neuspeh (35 %) ali neprenašanje interferona (36 %). Povprečno trajanje predhodnega zdravljenja z IFN z odmerki ≥ 25 x 106 i.e./teden je bilo 14 mesecev, bolniki pa so bili vsi v pozni kronični fazi s

povprečnim časom 32 mesecev od postavitve diagnoze. Primarna učinkovitostna spremenljivka študije je bila stopnja pomembnega citogenetičnega odziva (popolni plus delni odziv, 0 do 35 % Ph+ metafaz v kostnem mozgu).

V tej študiji je 65 % bolnikov doseglo pomemben citogenetični odziv, ki je bil popoln pri 53 % (potrjen pri 43 %) bolnikov (preglednica 3). Popoln hematološki odziv je bil dosežen pri 95 % bolnikov.

Pospešena faza: Vključili so 235 odraslih bolnikov s pospešeno fazo bolezni. Prvih 77 bolnikov je začelo zdravljenje z odmerkom 400 mg, pozneje je bil protokol dopolnjen, da je omogočil večje odmerjanje in je preostalih 158 bolnikov začelo s 600 mg.

Primarna učinkovitostna spremenljivka je bila stopnja hematološkega odziva, opisanega kot popolni hematološki odziv, kot odsotnost vseh znakov levkemije (tj., izginotje blastov iz kostnega mozga in krvi, a brez popolnega okrevanja periferne krvi kot pri popolnem odzivu), ali kot vrnitev v kronično fazo KML. Potrjeni hematološki odziv je bil dosežen pri 71,5 % bolnikov (preglednica 3). Pri tem je pomembno, da je 27,7 % bolnikov doseglo tudi pomemben citogenetični odziv, ki je bil pri 20,4 % bolnikov popoln (potrjen pri 16 %). Za bolnike, zdravljene s 600 mg, je trenutna ocena medianega preživetja brez napredovanja bolezni in preživetja nasploh 22,9 oziroma 42,5 meseca.

Mieloidna blastna kriza: Vključili so 260 bolnikov z mieloidno blastno krizo. 95 bolnikov (37 %) je imelo predhodno kemoterapijo za zdravljenje bodisi pospešene faze bodisi blastne krize (»predhodno zdravljeni bolniki«), medtem ko 165 bolnikov (63 %) ni bilo predhodno zdravljenih (»nezdravljeni bolniki«). Prvih 37 bolnikov je začelo zdravljenje s 400 mg, protokol je bil pozneje dopolnjen, tako da je omogočal večje odmerjanje, tako da je preostalih 223 bolnikov začelo zdravljenje s 600 mg.

Primarna učinkovitostna spremenljivka je bila stopnja hematološkega odziva, opisanega bodisi kot popolni hematološki odziv, kot odsotnost dokazov levkemije ali kot vrnitev v kronično fazo KML, pri čemer so uporabljali enaka merila kot pri študiji v pospešeni fazi. V tej študiji je 31 % bolnikov doseglo hematološki odziv (36 % pri predhodno nezdravljenih bolnikih in 22 % pri predhodno zdravljenih bolnikih). Stopnja odziva je bila tudi večja pri bolnikih, zdravljenih s 600 mg (33 %), kot pri bolnikih, zdravljenih s 400 mg (16 %, p=0,0220). Tekoča ocena povprečnega preživetja predhodno nezdravljenih in zdravljenih bolnikov je bila 7,7 in 4,7 meseca.

Limfoidna blastna kriza: Omejeno število bolnikov so vključili v študije prve faze (n=10). Stopnja hematološkega odziva je bila 70 %, njegovo trajanje pa 2–3 mesece.

Preglednica 3 Odziv pri odraslih bolnikih s KML v kliničnih študijah

Študija 0110

 

Študija 0109

Študija 0102

podatki pri 37 mesecih

 

podatki pri 40,5

podatki pri 38 mesecih

kronična faza, neuspeh IFN

meseca

mieloidna blastna kriza

(n=532)

 

pospešena faza

(n=260)

 

 

(n=235)

 

 

% bolnikov (IZ95 %)

 

Hematološki odziv1

95 % (92,3–96,3)

71 % (65,3–77,2)

31 % (25,2–36,8)

popolni hematološki

95 %

42 %

8 %

odziv (CHR)

 

 

 

nobenih znakov

se smiselno ne

12 %

5 %

levkemije (NEL)

uporablja

 

 

vrnitev v kronično

se smiselno ne

17 %

18 %

fazo (RTC)

uporablja

 

 

Pomemben

65 % (61,2–69,5)

28 % (22,0–33,9)

15 % (11,2–20,4)

citogenetični odziv2

 

 

 

popoln

53 %

20 %

7 %

(potrjen3) [95 %-ni

(43 %) [38,6–47,2]

(16 %) [11,3–21,0]

(2 %) [0,6–4,4]]

interval zaupanja]

 

 

 

delen

12 %

7 %

8 %

 

 

 

1 Kriteriji hematološkega odziva (vsi odzivi morajo biti potrjeni po ≥ 4 tednih):

CHR študija 0110 [WBC < 10 x 109/l, trombociti < 450 x 109/l, mielociti+metamielociti < 5 % v krvi, brez blastov in promielocitov v krvi, bazofilci < 20 %, brez prizadetosti zunaj kostnega mozga]

in v študijah 0102 in 0109 [ANC 1,5 x 109/l, trombociti 100 x 109/l, brez blastov v krvi, BM blasti < 5 % in brez bolezni zunaj kostnega mozga]

NEL enaki kriteriji kot za CHR, a ANC 1 x 109/l in trombociti 20 x 109/l (samo 0102 in 0109) RTC < 15 % blastov v BM in PB, < 30 % blastov+promielocitov v BM in PB, < 20 % bazofilcev v PB, brez bolezni zunaj kostnega mozga, razen v vranici in jetrih (samo za 0102 in 0109).

BM = kostni mozeg, PB = periferna kri

2 Kriteriji citogenetičnega odziva:

Pomemben odziv združuje tako popolne kot delne odzive: popoln (0 % Ph+ metafaz), delen (1– 35 %)

3 Popoln citogenetični odziv, potrjen z drugo citogenetično oceno kostnega mozga, opravljeno vsaj en mesec po prvi študiji kostnega mozga.

Pediatrični bolniki: V preskušanje stopnjevanja odmerka prve faze so vključili skupaj 26 pediatričnih bolnikov, starih < 18 let, bodisi s kronično fazo KML (n=11) bodisi s KML v blastni krizi ali Ph+ akutnimi levkemijami (n=15). To je bila skupina že prej močno zdravljenih bolnikov, saj jih je pred začetkom raziskave 46 % prejelo BMT, 73 % pa kemoterapijo z več zdravili. Bolniki so bili zdravljeni z odmerki imatiniba 260 mg/m2/dan (n=5), 340 mg/m2/dan (n=9), 440 mg/m2/dan (n=7) in

570 mg/m2/dan (n=5). Od 9 bolnikov s kronično fazo KML in razpoložljivimi citogenetičnimi podatki so 4 (44 %) in 3 (33 %) bolniki dosegli popolni oziroma delni citogenetični odziv pri 77-odstotni stopnji MCyR.

V odprto, multicentrično preskušanje faze II z eno skupino so vključili skupno 51 pediatričnih bolnikov z na novo diagnosticirano in nezdravljeno KML v kronični fazi. Bolniki so bili zdravljeni z odmerki imatiniba 340 mg/m2/dan brez prekinitev; toksičnih učinkov, zaradi katerih bi zmanjševali odmerjanje, ni bilo. Zdravljenje z imatinibom povzroči hiter odziv pri na novo diagnosticiranih pediatričnih bolnikih s popolnim hematološkim odzivom 78 % po 8 tednih zdravljenja. Ob veliki stopnji popolnega hematološkega odziva je prišlo tudi do popolnega citogenetičnega odziva (CCyR) v 65 %, kar je primerljivo z zabeleženimi rezultati pri odraslih. Poleg tega so zabeležili tudi delen citogenetični odziv (PCyR) pri 16 % bolnikov ob 81 % s pomembnim citogentičnim odzivom. Večina bolnikov, ki je dosegla popolni citogenetični odziv, ga je dosegla med 3. in 10. mesecem s povprečnim časom do odziva 5,6 meseca glede na Kaplan-Meierjevo oceno.

Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z imatinibom za vse skupine pediatrične populacije s kronično mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia (s translokacijo bcr-abl) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Klinične študije pri Ph+ ALL

Novo odkrita Ph+ ALL: V kontrolirani študiji (ADE10) imatiniba v primerjavi z indukcijo s kemoterapijo pri 55 bolnikih z novo odkrito boleznijo, ki so bili stari 55 let ali več, je imatinib kot edino zdravilo povzročil značilno večji delež bolnikov s popolnim hematološkim odzivom kot kemoterapija (96,3 % v primerjavi s 50 %; p=0,0001). Ko so imatinib uporabili kot reševalno zdravljenje pri bolnikih, pri katerih ni bilo odziva ali pa je bil odziv na kemoterapijo slab, je

9 bolnikov od 11 (81,8 %) doseglo popolni hematološki odziv. Ta klinični učinek je bil povezan z večjim zmanjšanjem količine transkriptov bcr-abl pri bolnikih, zdravljenih z imatinibom, kot pri skupini, zdravljeni s kemoterapijo po 2 tednih zdravljenja (p=0,02). Vsi bolniki so prejeli imatinib in konsolidacijsko kemoterapijo po indukciji (glejte preglednico 3). Ravni transkriptov bcr-abl so bile po 8 tednih v obeh krakih enake. Kot je bilo pričakovati glede na načrt študije, ni bilo nobene razlike v trajanju remisij, preživetju brez bolezni ali preživetju nasploh, čeprav so imeli bolniki s popolnim molekularnim odzivom in tisti z minimalno rezidualno boleznijo boljši izid glede trajanja remisije (p=0,01) in preživetja brez bolezni (p=0,02).

Pri populaciji 211 bolnikov z novo odkrito Ph+ ALL iz štirih nekontroliranih kliničnih študij (AAU02, ADE04, AJP01 in AUS01) se rezultati ujemajo z zgoraj opisanimi. Imatinib je v kombinaciji z indukcijo s kemoterapijo (glejte preglednico 3) povzročil popolni hematološki odziv pri 93 % (147 od 158 za oceno primernih bolnikov) in pomembni citogenetični odziv pri 90 % (19 od 21 za oceno primernih bolnikov). Delež bolnikov s popolnim molekularnim odzivom je bil 48 % (49 od 102 za oceno primernih bolnikov). V dveh študijah (AJP01 in AUS01) sta preživetje brez bolezni (DSF - disease-free survival) in celokupno preživetje (OS - overall survival) pogosto presegala 1 leto in sta bila daljša kot pri zgodovinskih kontrolah (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Preglednica 4 Kemoterapevtske sheme, uporabljene v kombinaciji z imatinibom

Študija ADE10

predhodna faza

DEX 10 mg/m2 peroralno, 1.-5. dan;

 

CP 200 mg/m2 i.v., 3., 4., 5. dan;

 

MTX 12 mg intratekalno, 1. dan

indukcija remisije

DEX 10 mg/m2 peroralno, 6.-7., 13.-16. dan;

 

VCR 1 mg i.v., 7. in 14. dan;

 

IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 ur), 7., 8., 14., 15. dan;

 

CP 500 mg/m2 i.v.(1 ura) 1. dan;

 

Ara-C 60 mg/m2 i.v., 22.-25., 29.-32. dan

konsolidacijska

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ur), 1., 15. dan;

terapija I, III, V

6-MP 25 mg/m2 peroralno, 1.-20. dan

konsolidacijska

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 ura), 1.-5. dan;

terapija II, IV

VM26 60 mg/m2 i.v. (1 ura), 1.-5. dan

Študija AAU02

 

indukcijsko zdravljenje (novo odkrita Ph+ ALL)

daunorubicin 30 mg/m2 i.v., 1.-3., 15.-16. dan; VCR skupni odmerek 2 mg i.v., 1., 8., 15., 22. dan; CP 750 mg/m2 i.v., 1., 8. dan;

prednizon 60 mg/m2 peroralno, 1.-7., 15.-21. dan; IDA 9 mg/m2 peroralno, 1.-28. dan;

MTX 15 mg intratekalno,1., 8., 15., 22. dan; Ara-C 40 mg intratekalno, 1., 8., 15., 22. dan;

metilprednizolon 40 mg intratekalno, 1., 8., 15., 22. dan

konsolidacija (novo odkrita Ph+ ALL)

Ara-C 1.000 mg/m2/12 ur i.v.(3 ure), 1.-4. dan; mitoksantron 10 mg/m2 i.v. 3.-5. dan;

MTX 15 mg intratekalno, 1.dan; metilprednizolon 40 mg intratekalno, 1. dan

Študija ADE04

predhodna faza

DEX 10 mg/m2 peroralno, 1.-5. dan;

 

CP 200 mg/m2 i.v., 3.-5. dan;

 

MTX 15 mg intratekalno, 1. dan

indukcijsko

DEX 10 mg/m2 peroralno, 1.-5. dan;

zdravljenje I

VCR 2 mg i.v., 6., 13., 20. dan;

 

daunorubicin 45 mg/m2 i.v., 6.-7., 13.-14. dan

indukcijsko

CP 1 g/m2 i.v. (1 ura), 26., 46. dan;

zdravljenje II

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 ura), 28.-31., 35.-38., 42.-45. dan;

 

6-MP 60 mg/m2 peroralno, 26.-46. dan

konsolidacijsko

DEX 10 mg/m2 peroralno, 1.-5. dan;

zdravljenje

vindezin 3 mg/m2 i.v., 1. dan;

 

MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ur), 1. dan;

 

etopozid 250 mg/m2 i.v. (1 ura) 4.-5. dan;

 

Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 ure, na 12 ur), 5. dan

Študija AJP01

 

indukcijsko

CP 1,2 g/m2 i.v. (3 ure), 1. dan;

zdravljenje

daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 ura), 1.-3. dan;

 

vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., 1., 8., 15., 21. dan;

 

prednizolon 60 mg/m2/dan peroralno

konsolidacijsko

izmenična kemoterapija: visokoodmerna kemoterapija z MTX 1 g/m2 i.v.

zdravljenje

(24 ur), 1.dan in Ara-C 2 g/m2 i.v. (na 12 ur), 2.-3. dan, v 4 ciklusih

vzdrževanje

VCR 1,3 g/m2 i.v., 1. dan;

 

prednizolon 60 mg/m2 peroralno, 1.-5. dan

Študija AUS01

 

indukcijsko-

hyper-CVAD shema: CP 300 mg/m2 i.v. (3 ure, na 12 ur), 1.-3. dan;

konsolidacijsko

vinkristin 2 mg i.v., 4., 11. dan;

zdravljenje

doksorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 ur), 4. dan;

 

DEX 40 mg/dan 1.-4. in 11.-14. dan, izmenjaje z MTX 1 g/m2 i.v.

 

(24 ur), 1. dan, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 uri, na 12 ur), 2.-3. dan (skupno

 

8 kur)

vzdrževanje

VCR 2 mg i.v. mesečno v obdobju 13 mesecev;

 

prednizolon 200 mg peroralno, 5 dni na mesec v obdobju 13 mesecev

Vse terapevtske sheme vključujejo aplikacijo kortikosteroidov za zaščito centralnega živčnega sistema.

Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6- merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravensko

Pediatrični bolniki: V odprto, nerandomizirano, multicentrično preizkušanje faze III z oznako I2301 in z zaporednimi kohortami so vključili skupno 93 otrok, mladostnikov in mladih odraslih (starih od 1 do 22 let) s Ph+ ALL in jih zdravili z zdravilom imatinib (340 mg/m2/dan) v kombinaciji z intenzivno kemoterapijo po indukcijskem zdravljenju. Bolnikom v kohortah 1-5 so zdravilo imatinib odmerjali intermitentno, pri čemer je bilo v vsaki nadaljnji kohorti trajanje zdravljenja daljše, začetek zdravljenja z zdravilom imatinib pa zgodnejši, tako da je bila v 1. kohorti intenzivnost zdravljenja z zdravilom imatinib najnižja, v 5. kohorti pa najvišja (najdaljše trajanje zdravljenja glede na število dni neprekinjenega enkrat dnevnega odmerjanja zdravila imatinib pri prvem poteku kemoterapije). Pri bolnikih v 5. kohorti (n=50) je neprekinjena vsakodnevna izpostavljenost zdravilu imatinib zgodaj v poteku zdravljenja v kombinaciji s kemoterapijo povečala delež bolnikov s 4-letnim preživetjem brez dogodkov (EFS - event-free survival) v primerjavi z zgodovinskimi kontrolami (n=120), kjer so bolniki prejeli standardno kemoterapijo brez zdravila imatinib (69,6 % v primerjavi z 31,6 %). Ocenjen delež bolnikov s 4-letnim celokupnim preživetjem (OS - overall survival) v 5. kohorti je bil 83,6 % v primerjavi s 44,8 % pri zgodovinskih kontrolah. 20 od 50 bolnikom (40 %) v 5. kohorti so presadili krvotvorne matične celice.

Preglednica 5 Kemoterapevtske sheme, uporabljene v kombinaciji z imatinibom v študiji I2301

1. konsolidacijski blok

VP-16 (100 mg/m2/dan, i.v. ): 1.-5. dan

(3 tedne)

ifosfamid (1,8 g/m2/dan, i.v. ): 1.-5. dan

 

MESNA (360 mg/m2/odmerek vsake 3 ure, x 8 odmerkov/dan, i.v.):

 

1.-5. dan

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): 6.-15. dan oziroma do ANC > 1500 po doseženem

 

najnižjem številu

 

i.t. metotreksat (prilagojen na starost): SAMO 1. dan

 

trojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 8. in 15. dan

2. konsolidacijski blok

metotreksat (5 g/m2 v času 24 ur, i.v.): 1. dan

(3 tedne)

levkovorin (75 mg/m2 36 ur po začetku, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ali peroralno

 

vsakih 6 ur x 6 odmerkov) iii: 2. in 3. dan

 

trojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 1. dan

 

ARA-C (3 g/m2/odmerek vsakih 12 ur x 4, i.v.):2. in 3. dan

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): 4.-13. dan oziroma do ANC > 1500 po doseženem

 

najnižjem številu

1. reindukcijski blok

VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.):1., 8. in 15. dan

(3 tedne)

DAUN (45 mg/m2/dan bolus, i.v.): 1. in 2. dan

 

CPM (250 mg/m2/odmerek vsakih 12 ur x 4 odmerki, i.v.): 3. in 4. dan

 

PEG-ASP (2500 i.e./m2,i.m.): 4. dan

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): 5.-14. dan oziroma do ANC > 1500 po doseženem

 

najnižjem številu

 

trojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 1. in 15. dan

 

DEX (6 mg/m2/dan, peroralno): 1.-7. dan in 15.-21. dan

1. intenzifikacijski blok

metotreksat (5 g/m2 v času 24 ur, i.v.): 1. in 15. dan

(9 tednov)

levkovorin (75 mg/m2 36 ur po začetku, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ali peroralno

 

vsakih 6 ur x 6 odmerkov) iii: 2., 3., 16. in 17. dan

 

trojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 1. in 22. dan

 

VP-16 (100 mg/m2/dan, i.v.): 22.-26. dan

 

CPM (300 mg/m2/dan, i.v.): 22.-26. dan

 

MESNA (150 mg/m2/dan, i.v.): 22.-26. dan

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.):27.-36. dan oziroma do ANC > 1500 po doseženem

 

najnižjem številu

 

ARA-C (3 g/m2, vsakih 12 ur, i.v.): 43. in 44. dan

 

L-ASP (6000 i.e./m2, i.m.): 44. dan

2. reindukcijski blok

VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): 1., 8. in 15. dan

(3 tedne)

DAUN (45 mg/m2/dan bolus, i.v.): 1. in 2. dan

 

CPM (250 mg/m2/odmerek vsakih 12 ur x 4 odmerki, i.v.): 3. in 4. dan

 

PEG-ASP (2500 i.e./m2, i.m.): 4. dan

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.):5.-14. dan oziroma do ANC > 1500 po doseženem

 

najnižjem številu

 

trojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 1. in 15. dan

 

DEX (6 mg/m2/dan, peroralno): 1.-7. dan in 15.-21. dan

2. intenzifikacijski blok

metotreksat (5 g/m2 v času 24 ur, i.v.): 1. in 15. dan

(9 tednov)

levkovorin (75 mg/m2 36 ur po začetku, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ali peroralno

 

vsakih 6 ur x 6 odmerkov) iii: 2., 3., 16. in 17. dan

 

trojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 1. in 22. dan

 

VP-16 (100 mg/m2/dan, i.v.): 22.-26. dan

 

CPM (300 mg/m2/dan, i.v.): 22.-26. dan

 

MESNA (150 mg/m2/dan, i.v.): 22.-26. dan

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): 27.-36. dan oziroma do ANC > 1500 po doseženem

 

najnižjem številu

 

ARA-C (3 g/m2, vsakih 12 ur, i.v.): 43. in 44. dan

 

L-ASP (6000 i.e./m2, i.m.): 44. dan

vzdrževalno zdravljenje

MTX (5 g/m2 v času 24 ur, i.v.): 1. dan

(8-tedenski ciklusi)

levkovorin (75 mg/m2 36 ur po začetku, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ali peroralno

1.-4. ciklus

vsakih 6 ur x 6 odmerkov) iii: 2. in 3. dan

 

trojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 1. in 29.dan

 

VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): 1. in 29. dan

 

DEX (6 mg/m2/dan, peroralno): 1.-5. dan in 29.-33. dan

 

6-MP (75 mg/m2/dan, peroralno: 8.-28. dan

 

metotreksat (20 mg/m2/teden, peroralno):8., 15. in 22. dan

 

VP-16 (100 mg/m2 i.v.): 29.-33. dan

 

CPM (300 mg/m2 i.v.): 29.-33. dan

 

MESNA i.v.: 29.-33. dan

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): 34.-43. dan

vzdrževalno zdravljenje

obsevanje glave (samo 5. blok)

(8-tedenski ciklusi)

12 Gy v 8 frakcijah za vse bolnike, ki imajo ob postavitvi diagnoze CNS1

5. ciklus

in CNS2

 

18 Gy v 10 frakcijah za bolnike, ki imajo ob postavitvi diagnoze CNS3

 

VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): 1. in 29. dan

 

DEX (6 mg/m2/dan, peroralno): 1.-5. dan in 29.-33. dan

 

6-MP (75 mg/m2/dan, peroralno): 11.-56. dan (prekiniti 6-MP na 6.-10. dan

 

obsevanja glave z začetkom štetja na 1. dan 5. ciklusa; ponovno začeti 6-

 

MP na 1. dan po zaključenem obsevanju glave.)

 

metotreksat (20 mg/m2/teden, peroralno): 8., 15., 22., 29., 36., 43. in 50. dan

vzdrževalno zdravljenje

VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): 1. in 29. dan

(8-tedenski ciklusi)

DEX (6 mg/m2/dan, peroralno): 1.-5. dan in 29.-33. dan

6.-12. ciklus

6-MP (75 mg/m2/dan, peroralno): 1.-56. dan

 

metotreksat (20 mg/m2/teden, peroralno): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43. in

 

50. dan

G-CSF = rastni dejavnik za granulocitegranulocyte( colony stimulating factor), VP-16 = etopozid, MTX = metotreksat, i.v. = intravensko, s.c. = subkutano, i.t. = intratekalno, i.m. = intramuskularno,

ARA-C = citarabin, CPM = ciklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicin, 6MP- = -merkaptopurin,6 E.Coli -LASP = -Lasparaginaza, PEG-ASP = PEG asparaginaza, MESNA= natrijev 2-merkaptoetan sulfonat, iii= oziroma dokler koncentracija MTX ni

< 0,1 µM, Gy= Gray

Študija AIT07 je bila multicentrična, odprta, randomizirana študija faze II/III, v katero so vključili 128 bolnikov (starih od 1 do manj kot 18 let) in jih zdravili z imatinibom v kombinaciji s kemoterapijo. Kaže, da se podatki o varnosti iz te študije ujemajo z varnostnim profilom imatiniba pri bolnikih s Ph+ ALL.

Relaps/neodzivna Ph+ ALL: Zdravljenje z imatinibom kot edinim zdravilom pri bolnikih z relapsom/neodzivno Ph+ ALL je povzročilo pri 53 od 411 za oceno odziva primernih bolnikov stopnjo hematološkega odziva 30 % (v 9 % popolni hematološki odziv) in stopnjo pomembnega citogenetičnega odziva 23 %. (V pojasnilo: od 411 bolnikov jih je bilo 353 zdravljenih v programu razširjenega dostopa brez zbranih podatkov o primarnem odzivu.) Mediani čas do napredovanja bolezni je bil pri vseh 411 bolnikih z relapsom/neodzivno Ph+ ALL v obsegu od 2,6 do 3,1 meseca, mediano preživetje nasploh pa je bilo pri 401 za oceno primernih bolnikov v obsegu od 4,9 do

9 mesecev. Podatki so bili podobni pri ponovni analizi, v katero so vključili le bolnike, stare 55 let ali več.

Klinične študije pri MDS/MPD

Za to indikacijo so izkušnje z imatinibom zelo omejene in temeljijo na hematološki in citogenetični odzivnosti. Kontroliranih preskušanj, ki bi dokazovala klinično koristnost ali podaljšanje preživetja, ni. V enem odprtem multicentričnem kliničnem preskušanju faze II (študija B2225) so preskušali imatinib pri različnih populacijah bolnikov z življensko ogrožujočimi boleznimi v povezavi z Abl, Kit ali PDGFR protein tirozin kinazami. Ta študija je vključevala 7 bolnikov z MDS/MPD, ki so bili zdravljeni z odmerkom imatiniba 400 mg na dan. Trije bolniki so dosegli popolni hematološki odziv (CHR), en bolnik pa je dosegel delni hematološki odziv (PHR). V času prvotne analize so trije od štirih bolnikov z dokazano preureditvijo gena za PDGFR dosegli hematološki odziv (2 sta dosegla popolni in 1 delni hematološki odziv). Starost teh bolnikov je bila od 20 do 72 let.

Pri bolnikih z mieloproliferativnimi neoplazmami s preureditvijo PDGFR-β, ki so se zdravili z zdravilom imatiniba, je bila izvedena opazovalna študija (študija L2401) in sicer uvedba registra za dolgoročno zbiranje podatkov o varnosti in učinkovitosti. 23 bolnikov, ki so bili vključeni v register, je prejemalo zdravilo imatiniba z mediano dnevnega odmerka 264 mg (v razponu od 100 do 400 mg) in z mediano trajanja zdravljenja 7,2 leti (v razponu od 0,1 do 12,7 leta). Glede na opazovalno naravo registra so bile ocene hematoloških podatkov na voljo za 22, ocene citogenetskih podatkov za 9 in ocene molekularnih podatkov za 17 od 23 vključenih bolnikov. Ob konzervativni oceni, da gre pri bolnikih z manjkajočimi podatki za bolnike brez odgovora na zdravljenje, je bil CHR opažen pri 20/23 (87 %) bolnikov, CCyR pri 9/23 (39,1 %) bolnikov in MR pri 11/23 (47,8 %) bolnikov. Če se delež odziva izračuna pri bolnikih z vsaj eno veljavno oceno je delež odziva 20/22 (90,9 %) za CHR, 9/9 (100 %) za CCyR in 11/17 (64,7 %) za MR.

Poleg tega so v 13 publikacijah poročali o nadaljnjih 24 bolnikih z MDS/MPD. 21 bolnikov je prejemalo imatinib v odmerku 400 mg na dan, drugi 3 bolniki pa so prejemali nižje odmerke. Pri enajstih bolnikih so odkrili preureditev gena za PDGFR, 9 izmed njih je doseglo popolni hematološki odziv, 1 pa delni hematološki odziv. Starost teh bolnikov je bila od 2 do 79 let. Nedavno objavljeni dopolnjeni podatki za 6 od teh 11 bolnikov razkrivajo, da so vsi ti bolniki ostali v citogenetični remisiji (po 32 do 38 mesecih). V isti publikaciji poročajo o podatkih z dolgoročnih kontrolnih pregledov za 12 bolnikov z MDS/MPD s preureditvijo gena za PDGFR (5 bolnikov iz študije B2225). Ti bolniki so prejemali imatinib mediano 47 mesecev (od 24 dni do 60 mesecev). 6 od teh bolnikov zdaj spremljajo že več kot 4 leta. 11 bolnikov je doseglo hiter popolni hematološki odziv, pri desetih je prišlo do popolne normalizacije citogenetičnih nepravilnosti in zmanjšanja oziroma izginotja fuzijskih transkriptov, kot so izmerili z verižno reakcijo s polimerazo v realnem času (RT-PCR). Hematološki odzivi so ostali enaki mediano 49 mesecev (od 19 do 60), citogenetični odzivi pa 47 mesecev (od 16 do 59). Celotno preživetje je 65 mesecev od postavitve diagnoze (od 25 do 234 mesecev). Uporaba imatiniba pri bolnikih brez genetske translokacije večinoma ni povzročila izboljšanja.

Pri pediatričnih bolnikih z MDS/MPD niso opravili nobenega kontroliranega preskušanja. V

4 publikacijah so objavljeni podatki petih (5) bolnikov z MDS/MPD s preureditvijo gena za PDGFR. Ti bolniki so bili stari od 3 mesece do 4 leta, imatinib pa so prejemali v odmerku 50 mg na dan oziroma v odmerkih od 92,5 do 340 mg/m2 na dan. Pri vseh bolnikih je prišlo do popolnega hematološkega odziva, do citogenetičnega odziva in/ali do kliničnega odziva.

Klinične študije pri HES/CEL

V enem odprtem multicentričnem kliničnem preskušanju faze II (študija B2225) so preskušali imatinib pri različnih populacijah bolnikov z življensko ogrožujočimi boleznimi v povezavi z Abl, Kit ali PDGFR protein tirozin kinazami. V tej študiji je 14 bolnikov s HES/CEL prejemalo od 100 mg do 1.000 mg imatiniba na dan. Nadaljnjih 162 bolnikov s HES/CEL, o katerih so poročali v

35 objavljenih opisih primerov in skupinah primerov, je prejemalo imatinib v odmerkih od 75 mg do 800 mg na dan. Citogenetske nepravilnosti so pregledali pri 117 bolnikih od celotne populacije

176 bolnikov. Pri 61 od teh 117 bolnikov so odkrili FIP1L1-PDGFRα fuzijsko kinazo. FIP1L1- PDGFRα pozitivni so bili še štirje bolniki s HES, ki so jih opisovali v drugih 3 objavljenih poročilih. Vseh 65 bolnikov z dokazano FIP1L1-PDGFRα fuzijsko kinazo je doseglo popolni hematološki odziv in ga ohranilo mesece (od več kot 1 mesec do več kot 44 mesecev, ocenjeno v času poročanja). Kot so nedavno objavili, je 21 od teh 65 bolnikov doseglo tudi popolno molekularno remisijo po mediano 28 mesecih spremljanja (od 13 do 67 mesecev). Ti bolniki so bili stari od 25 do 72 let. Poleg

navedenega so raziskovalci v opisih primerov poročali tudi o izboljšanju simptomatike in nepravilnosti delovanja drugih organov. Navajali so izboljšanje na področju srca, živčevja, kože/podkožnega tkiva, dihalnega/torakalnega/mediastinalnega organskega sistema, mišičnoskeletnega/vezivnotkivnega/žilnega organskega sistema in prebavil.

Pri pediatričnih bolnikih s HES/CEL niso opravili nobenega kontroliranega preskušanja. V

3 publikacijah so objavljeni podatki treh (3) bolnikov s HES oziroma CEL s preureditvijo gena za PDGFR. Ti bolniki so bili stari od 2 do 16 let, imatinib pa so prejemali v odmerku 300 mg/m2 na dan oziroma v odmerkih od 200 do 400 mg na dan. Pri vseh bolnikih je prišlo do popolnega

hematološkega odziva, do popolnega citogenetičnega odziva in/ali do popolnega molekularnega odziva.

Klinične študije pri protuberantnem dermatofibrosarkomu (DFSP)

Eno odprto, multicentrično klinično preskušanje faze II (študija B2225) je vključevalo 12 bolnikov z DFSP, zdravljenih z imatinibom 800 mg na dan. Starost bolnikov z DFSP se je gibala med 23 in

75 leti. DFSP je bil metastatičen, z lokalno ponovitvijo po začetni kirurški odstranitvi in v času vključitve v študijo ocenjen kot neprimeren za nadaljnje kirurško odstranjevanje. Primarni dokaz učinkovitosti je temeljil na stopnjah objektivne odzivnosti. Od 12 vključenih bolnikov je do odziva prišlo pri 9 bolnikih, pri enem do popolnega in pri 8 do delnega. Trije od bolnikov z delnim odzivom so bili naknadno kirurško ozdravljeni. Mediano trajanje zdravljenja v študiji B2225 je bilo 6,2 meseca z najdaljšim trajanjem 24,3 mesece. Nadaljnjih 6 bolnikov z DFSP, zdravljenih z imatinibom, so opisali v 5 publikacijah opisov primera, njihova starost se je gibala med 18 meseci in 49 leti. Odrasli bolniki, o katerih so pisali v objavljeni literaturi, so bili zdravljeni z odmerki bodisi 400 mg (v

4 primerih) ali pa 800 mg (v 1 primeru) imatiniba dnevno. Pediatrični bolniki so prejemali po

400 mg/m2/dan, kasneje pa zvečan odmerek 520 mg/m2/dan. Do odziva je prišlo pri 5 bolnikih, pri 3 do popolnega in pri 2 do delnega. Mediano trajanje zdravljenja v objavljeni literaturi se je gibalo od 4 tednov do več kot 20 mesecev. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)] oziroma njen genski produkt sta bila prisotna pri skoraj vseh bolnikih z odzivom na zdravljenje z imatinibom.

Pri pediatričnih bolnikih z DFSP niso opravili nobenega kontroliranega preskušanja. V 3 publikacijah so objavljeni podatki petih (5) bolnikov z DFSP s preureditvijo gena za PDGFR. Ti bolniki so bili stari od starosti novorojenčka do 14 let, imatinib pa so prejemali v odmerku 50 mg na dan oziroma v odmerkih od 400 do 520 mg/m2 na dan. Pri vseh bolnikih je prišlo do delnega in/ali popolnega odziva.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetika imatiniba

Farmakokinetiko imatiniba so ovrednotili v območju odmerjanja od 25 do 1.000 mg. Plazemski farmakokinetični profili so bili analizirani 1. dne, nato pa bodisi 7. bodisi 28. dne, ko so plazemske koncentracije že dosegle stanje dinamičnega ravnovesja.

Absorpcija

Povprečna absolutna biološka uporabnost imatiniba je 98 %. Po peroralnem odmerku so med posameznimi bolniki opazili veliko variabilnost plazemske AUC imatiniba. Če so imanitib dajali z zelo mastnim obrokom, se je obseg njegove absorpcije minimalno zmanjšal (Cmax se je zmanjšala za

11 %, tmax pa se je podaljšala za 1,5 ure), AUC pa se je v primerjavi z razmerami na tešče malo zmanjšala (7,4 %). Učinka predhodne operacije prebavil na absorpcijo zdravila niso raziskali.

Porazdelitev

Pri klinično pomembnih koncentracijah imatiniba je bila vezava na plazemske beljakovine na podlagi poskusov in vitro približno 95-odstotna, večina imatiniba se je vezala na albumine in kisli glikoprotein alfa, malo pa na lipoproteine.

Biotransformacija

Poglavitni po krvi krožeči presnovek pri ljudeh je N-demetilirani piperazinov derivat, ki kaže podobno potenco in vitro kot sama učinkovina. Ugotovili so, da je plazemska AUC tega presnovka samo 16 % AUC imatiniba. Vezava N-demetiliranega presnovka na plazemske beljakovine je podobna kot pri izhodni spojini.

Imatinib in N-demetilirani presnovek sta skupaj prispevala okrog 65 % radioaktivnosti v krvi (AUC(0- 48h)). Preostalo radioaktivnost v krvi je tvorilo več manj pomembnih presnovkov.

Rezultati in vitro so pokazali, da je pri človeku poglavitni encim P450, ki katalizira biotransformacijo imatiniba, CYP3A4. Od skupine možnih zdravil za sočasno uporabo (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksisečnina, norfloksacin, penicilin V) sta samo eritromicin (IC50 50 μM) in flukonazol (IC50 118 μM) pokazala inhibicijo presnove

imatiniba, ki bi bila lahko klinično pomembna.

In vitro so pokazali, da je imatinib kompetitiven inhibitor markerskih substratov za CYP2C9, CYP2D6 in CYP3A4/5. Vrednosti Ki v mikrosomih človeških jeter so bile 27, 7,5 oziroma 7,9 μmol/l. Največje koncentracije imatiniba v plazmi bolnikov so 2–4 μmol/l, zato je možna inhibicija sočasno uporabljanih zdravil,katerih presnova poteka preko CYP2D6 in/ali CYP3A4/5. Imatinib ni oviral biotransformacije 5-fluorouracila, je pa zaviral presnovo paklitaksela zaradi kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Ta vrednost Ki je mnogo večja kot pričakovane plazemske koncentracije imatiniba pri bolnikih, zato po sočasnem dajanju bodisi 5-fluorouracila ali paklitaksela in imatiniba ni pričakovati medsebojnega delovanja.

Izločanje

Na podlagi izločenih spojin(e) po peroralnem odmerku imatiniba, označenega s 14C, se je približno 81 % odmerka odstranilo iz telesa v 7 dneh z blatom (68 % odmerka) in urinom (13 % odmerka). Nespremenjeni imatinib je predstavljal 25 % odmerka (5 % v urinu, 20 % v blatu), preostanek pa so predstavljali presnovki.

Plazemska farmakokinetika

Po peroralnem dajanju zdravim prostovoljcem je bil t1/2 približno 18 ur, kar kaže na ustreznost enega odmerka na dan. Zvečevanje povprečne AUC z večanjem odmerka je bilo po peroralnem dajanju linearno in sorazmerno odmerku v območju 25–1.000 mg imatiniba. Pri ponavljajočem se odmerjanju se kinetika imatiniba ni spreminjala, kopičenje pa je bilo pri enem odmerku na dan v stanju dinamičnega ravnovesja 1,5–2,5-kratno.

Populacijska farmakokinetika

Na podlagi analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih s KML so ugotovili majhen učinek starosti na volumen porazdelitve (12-odstotno povečanje pri bolnikih, starejših od 65 let), vendar ta sprememba ni klinično pomembna. Vpliv telesne mase na očistek imatiniba je takšen, da je pri bolniku, ki tehta 50 kg, pričakovani povprečni očistek 8,5 l/h, pri bolniku, ki tehta 100 kg, pa se očistek poveča na 11,8 l/h. Te spremembe pa niso dovolj velike, da bi bilo potrebno prilagajanje odmerjanja telesni masi. Spol na kinetiko imatiniba ne vpliva.

Farmakokinetika pri otrocih

Tako kot pri odraslih bolnikih, se je pri pediatričnih bolnikih v študijah tako prve kot druge faze imatinib po peroralni uporabi hitro absorbiral. Odmerek 260 oziroma 340 mg/m2 pri otrocih je dosegel enako izpostavljenost kot odmerek 400 mg oziroma 600 mg pri odraslih bolnikih. Primerjava

AUC(0-24) 8. dne in 1. dne ob odmerku 340 mg/m2 je pokazala 1,7-kratno kopičenje zdravila po ponavljajočem se odmerjanju enkrat na dan.

Po rezultatih populacijske farmakokinetične analize združenih podatkov pediatričnih bolnikov s hematološkimi boleznimi (s KML, s Ph+ALL ali s katero od drugih hematoloških bolezni, pri katerih se pri zdravljenju uporablja imatinib), se očistek imatiniba zvišuje z večanjem telesne površine. Po korekciji zaradi telesne površine drugi demografski dejavniki, kot so starost, telesna masa in indeks telesne mase, niso klinično pomembno vplivali na izpostavljenost imatinibu. Rezultati analize potrjujejo, da je pri pediatričnih bolnikih, ki prejemajo 260 mg/m2 enkrat na dan (pri čemer odmerek ne presega 400 mg na dan) ali 340 mg/m2 enkrat na dan (pri čemer odmerek ne presega 600 mg na dan) izpostavljenost imatinibu podobna kot pri odraslih bolnikih, ki prejemajo imatinib v odmerkih 400 mg oziroma 600 mg enkrat na dan.

Moteno delovanje organov

Imatinib in njegovi presnovki se skozi ledvice ne izločajo v pomembni meri. Kaže, da je pri bolnikih z blago in zmerno okvarjenim delovanjem ledvic izpostavljenost imatinibu v plazmi višja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Gre za približno 1,5 do 2-kratno zvišanje, ki ustreza 1,5-kratnemu zvišanju alfa kislega proteina v plazmi, na katerega se imatinib močno veže. Očistek nevezane učinkovine je pri imatinibu verjetno podoben pri bolnikih z okvaro ledvic in pri tistih z normalnim delovanjem ledvic, saj predstavlja izločanje skozi ledvice manj pomemben način izločanja za imatinib (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Čeprav so rezultati farmakokinetične analize pokazali, da so razlike med posamezniki precejšnje, se povprečna izpostavljenost imatinibu pri bolnikih z različnimi stopnjami disfunkcije jeter v primerjavi z bolniki z normalno funkcijo jeter ni povečala (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični varnostni profil imatiniba je bil ocenjen pri podganah, psih, opicah in kuncih.

Študije toksičnosti ponavljajočih se odmerkov so pokazale blage do zmerne hematološke spremembe pri podganah, psih in opicah. Pri podganah in psih so jih spremljale spremembe v kostnem mozgu.

Pri podganah in psih so bila tarčni organ jetra. Pri obeh živalskih vrstah so opazili blago do zmerno zvišanje aminotransferaz in rahlo znižanje koncentracij holesterola, trigliceridov, celotnih beljakovin in albuminov. V podganjih jetrih niso opazili histopatoloških sprememb. Pri psih, ki so zdravilo dobivali po 2 tedna, so opazili hudo toksičnost za jetra z zvišanimi jetrnimi encimi, hepatocelularno nekrozo, nekrozo žolčevodov in hiperplazijo žolčevodov.

Pri opicah, ki so dobivale zdravilo po 2 tedna, so opazili toksičnost za ledvice z žariščno mineralizacijo in razširitvijo ledvičnih tubulov in tubulno nefrozo. Pri mnogih od teh živali sta se zvišala dušik sečnine v krvi (BUN) in kreatinin. Pri podganah so v 13-tedenski študiji pri odmerkih

≥ 6 mg/kg našli hiperplazijo prehodnega epitela v ledvični papili in v sečnem mehurju, brez sprememb serumskih ali urinskih parametrov. Pri kroničnem dajanju imatiniba se je povečala pogostnost oportunističnih okužb.

V 39-tedenski študiji na opicah pri najmanjšem odmerku 15 mg/kg, kar je približno ena tretjina največjega odmerka za človeka (ki je 800 mg, izračunan na podlagi telesne površine), niso našli NOAEL (odmerek brez opaženih neželenih učinkov). Dajanje zdravila je povzročilo poslabšanje normalno obvladanih malarijskih okužb pri teh živalih.

Imatinib se ni izkazal za genotoksičnega pri in vitro testiranju na bakterijskih celicah (Amesov test), in vitro testiranju na sesalskih celicah (mišji limfom) in in vivo podganjem mikronukleusnem testu. Pozitivne genotoksične učinke so dobili za imatinib pri in vitro testiranju na sesalskih celicah (jajčnik kitajskega hrčka) za klastogenost (kromosomska aberacija) v prisotnosti presnovne aktivacije. Dva od vmesnih produktov postopka izdelave, ki sta prisotna tudi v končnem izdelku, sta pozitivna za mutagenezo v Amesovem testu. Eden od teh vmesnih produktov je bil pozitiven tudi v testu mišjega limfoma.

V študiji plodnosti na podganjih samcih, ki so dobivali zdravilo 70 dni pred parjenjem, se je pri odmerku 60 mg/kg, ki je približno enakovreden največjemu kliničnemu odmerku 800 mg/dan, izračunanemu na podlagi telesne površine, zmanjšala masa mod in obmodkov in odstotek gibljivih semenčic. Pri odmerkih ≤ 20 mg/kg tega niso opazili. Pri psu so pri peroralnih odmerkih ≥ 30 mg/kg opazili tudi rahlo do zmerno zmanjšanje spermatogeneze. Ko so podganje samice dobivale zdravilo 14 dni pred parjenjem in nato ves čas do 6. dne brejosti, ni bilo nikakršnega učinka na parjenje ali na število brejih samic. Pri odmerku 60 mg/kg je prišlo pri samicah do znatne izgube plodov po vgnezditvi in do zmanjšanja števila živih plodov. Tega pri odmerkih ≤ 20 mg/kg niso opazili.

V peroralni študiji predporodnega in poporodnega razvoja pri podganah so pri skupini s 45 mg/kg/dan 14. ali 15. dne brejosti opazili rdeč izcedek iz nožnice. Pri enakem odmerku se je povečalo število mrtvorojenih mladičev in tistih, ki so poginili med dnevoma 0 in 4 po skotitvi. Pri potomcih F1 se je pri enakem odmerku povprečna telesna masa zmanjšala od skotitve do terminalnega žrtvovanja, število mladičev, ki so dosegli kriterij za ločitev prepucija, pa se je rahlo zmanjšalo. Plodnost F1 ni bila prizadeta, pač pa se je pri odmerku 45 mg/kg/dan povečalo število resorpcij in zmanjšalo število za življenje sposobnih plodov. Odmerek brez opaženega učinka (NOEL) tako na samice-matere kot na generacijo F1 je bil 15 mg/kg/dan (ena četrtina največjega odmerka za človeka, ki je 800 mg).

Imatinib je bil teratogen pri podganah, če so ga dobivale med organogenezo v odmerkih ≥ 100 mg/kg,

kar je približno enako največjemu kliničnemu odmerku 800 mg/dan, izračunanemu na podlagi telesne površine. Teratogeni učinki so obsegali eksencefalijo ali encefalokelo, odsotnost ali zmanjšanje frontalnih kosti ter odsotnost parietalnih kosti. Teh učinkov pri odmerkih ≤ 30 mg/kg niso opazili.

V študiji toksičnih učinkov na razvoj mladih podgan (od 10. do 70. dne po rojstvu) niso odkrili novih tarčnih organov v primerjavi z znanimi tarčnimi organi pri odraslih podganah. V študiji toksičnih učinkov na razvoj mladičev so opažali vpliv na rast ter zakasnjeno odpiranje nožnice in ločevanje prepucija pri izpostavljenosti, ki ustreza približno 0,3 do 2-kratniku izpostavljenosti, do kakršne v povprečju pride pri otrocih, ki prejemajo najvišji priporočeni odmerek 340 mg/m2. Pri mladih živalih (okrog obdobja odstavljanja) so opažali tudi povečano smrtnost pri približno 2-kratniku izpostavljenosti, do kakršne v povprečju pride pri otrocih, ki prejemajo najvišji priporočeni odmerek 340 mg/m2.

V 2-letni študiji karcinogenosti pri podganah je odmerjanje imanitiba 15, 30 in 60 mg/kg/dan povzročilo statistično značilno skrajšanje življenjske dobe samcev pri 60 mg/kg/dan in samic pri ≥ 30 mg/kg/dan. Histopatološki pregled poginulih je pokazal, da so glavni vzroki smrti oziroma

razlogi za žrtvovanje kardiomiopatija (pri obeh spolih), kronična progresivna nefropatija (pri samicah) in papilom žlez prepucija. Tarčni organi za neoplastične spremembe so bili: ledvice, sečni mehur, sečnica, žleze prepucija in klitorisa, tanko črevo, obščitnične žleze, nadledvične žleze in ne-žlezni del želodca.

Papilome/karcinome prepucijske/klitorisne žleze so opazili pri odmerkih od 30 mg/kg/dan naprej, kar predstavlja približno 0,5-kratnik oziroma 0,3-kratnik dnevne izpostavljenosti človeka (na podlagi AUC) pri odmerku 400 mg/dan oziroma 800 mg/dan, in 0,4-kratnik dnevne izpostavljenosti otrok (na podlagi AUC) pri 340 mg/m2/dan. Odmerek brez opaženega učinka (NOEL) je bil 15 mg/kg/dan. Adenome/karcinome ledvic, papilome sečnega mehurja in sečnice, adenokarcinome tankega črevesa, adenome obščitničnih žlez, benigne in maligne medularne tumorje nadlevičnih žlez in papilome/karcinome ne-žleznega dela želodca so opazili pri odmerku 60 mg/kg/dan, kar predstavlja približno 1,7 do 1-kratnik dnevne izpostavljenosti človeka (na podlagi AUC) pri odmerku 400 mg/dan oziroma 800 mg/dan in 1,2-kratnik dnevne izpostavljenosti otrok (na podlagi AUC) pri

340 mg/m2/dan. Odmerek brez opaženega učinka (NOEL) je bil 30 mg/kg/dan.

Mehanizem in pomen teh ugotovitev iz študij karcinogenosti pri podganah za ljudi doslej še nista pojasnjena.

Ne-neoplastične lezije organov, ki jih v prejšnjih predkliničnih študijah niso opazili, obsegajo srčnožilni sistem, pankreas, endokrine organe in zobe. Najbolj pomembne spremembe vključujejo hipertrofijo in dilatacijo srca, ki povzročata znake srčnega popuščanja pri nekaterih živalih.

Zdravilna učinkovina imatinib predstavlja tveganje za okolje, in sicer za organizme v usedlinah.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete hipromeloza 6 cps (E464)

mikrokristalna celuloza pH 102 krospovidon

brezvodni koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat

Obloga tablete hipromeloza 6 cps (E464) smukec (E553b)

polietilenglikol

rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

Pretisni omoti iz PVC/PVdC/aluminija 24 mesecev

Pretisni omoti iz aluminija/aluminija 2 leti

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Pretisni omoti iz PVC/PVdC/aluminija

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

Pretisni omoti iz aluminija/aluminija

Za shranjevanje tega zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Imatinib Accord 100 mg filmsko obložene tablete

Pretisni omoti iz PVC/PVdC/aluminija ali aluminija/aluminija.

Škatle, ki vsebujejo po 20, 60, 120 ali 180 filmsko obloženih tablet.

Imatinib Accord 100 mg tablete so na voljo tudi v perforiranem pretisnem omotu za enkratni odmerek (PVC/ PVdC/aluminij) v pakiranjih po 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 120 x 1 ali 180 x 1 filmsko obložena tableta.

Imatinib Accord 400 mg filmsko obložene tablete

Pretisni omoti iz PVC/PVdC/aluminija ali aluminija/aluminija.

Škatle, ki vsebujejo po 10, 30 ali 90 filmsko obloženih tablet.

Imatinib Accord 400 mg tablete so na voljo tudi v perforiranem pretisnem omotu za enkratni odmerek (PVC/ PVdC/aluminij) v pakiranjih po 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1 filmsko obložena tableta.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow

Middlesex, HA1 4HF

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Imatinib Accord 100 mg filmsko obložene tablete

EU/1/13/845/001-004

EU/1/13/845/005-008

EU/1/13/845/015-019

Imatinib Accord 400 mg filmsko obložene tablete

EU/1/13/845/009-011

EU/1/13/845/012-014

EU/1/13/845/020-022

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

01-07-2013

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept