Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Izberi jezik

Imatinib Actavis (imatinib) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XE01

Updated on site: 07-Oct-2017

Ime zdravilaImatinib Actavis
ATC kodaL01XE01
Substancaimatinib
ProizvajalecActavis Group PTC ehf

1.IME ZDRAVILA

Imatinib Actavis 50 mg trde kapsule

Imatinib Actavis 100 mg trde kapsule

Imatinib Actavis 400 mg trde kapsule

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Imatinib Actavis 50 mg trde kapsule

Ena kapsula vsebuje 50 mg imatiniba (v obliki mesilata).

Imatinib Actavis 100 mg trde kapsule

Ena kapsula vsebuje 100 mg imatiniba (v obliki mesilata).

Imatinib Actavis 400 mg trde kapsule

Ena kapsula vsebuje 400 mg imatiniba (v obliki mesilata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula (kapsula)

Imatinib Actavis 50 mg trde kapsule

Trda kapsula velikosti 3 s svetlo rumenim pokrovčkom in svetlo rumenim telesom kapsule s črnim napisom “50 mg”.

Imatinib Actavis 100 mg trde kapsule

Trda kapsula velikosti 1 s svetlo oranžnim pokrovčkom in svetlo oranžnim telesom kapsule s črnim napisom “100 mg”.

Imatinib Actavis 400 mg trde kapsule

Trda kapsula velikosti 00 s pokrovčkom neprosojne oranžne barve in telesom kapsule s črnim napisom “400 mg”.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Imatinib Actavis je indicirano za zdravljenje

-pediatričnih bolnikov z na novo diagnosticirano kronično mieloično levkemijo (KML), s prisotnim kromosomom Philadelphia (bcr-abl) (Ph+), pri katerih presaditev kostnega mozga kot zdravljenje prve izbire ne pride v poštev.

-pediatričnih bolnikov s Ph+ KML v kronični fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom alfa, ali v pospešeni fazi ali blastni krizi.

-odraslih bolnikov s Ph+ KML v blastni krizi.

-odraslih bolnikov z na novo diagnosticirano akutno limfoblastno levkemijo, s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+ ALL) skupaj s kemoterapijo.

-odraslih bolnikov z relapsom ali neodzivno Ph+ ALL v monoterapiji.

-odraslih bolnikov z mielodisplastičnimi/mieloproliferativnimi boleznimi (MDS/MPD) v povezavi s preureditvijo genov za receptor za rastni faktor iz trombocitov (PDGFR – platelet derived growth factor receptor).

-odraslih bolnikov z napredovalim hipereozinofilnim sindromom (HES) ali s kronično

eozinofilno levkemijo (CEL) s premestitvijo FIP1L1-PDGFR ali z obojim. Učinek imatiniba na izid presaditve kostnega mozga ni raziskan.

Zdravilo Imatinib Actavis je indicirano za

-zdravljenje odraslih bolnikov z neresektabilnim protuberantnim dermatofibrosarkomom (DFSP dermatofibrosarcoma protuberans) in tistih odraslih bolnikov z rekurentnim in/ali metastatskim DFSP, ki niso primerni za operacijo.

Pri odraslih in pediatričnih bolnikih temelji učinkovitost imatiniba na celotni hematološki in citogenetični odzivnosti in preživetju brez napredovanja bolezni pri KML, na hematološki in citogenetični odzivnosti pri Ph+ ALL in MDS/MPD, na hematološki odzivnosti pri HES/CEL ter na objektivni odzivnosti odraslih bolnikov z neresektabilnimi in/ali metastatskim DFSP. Izkušenj z uporabo zdravila Imatinib Actavis pri bolnikih MDS/MPD v povezavi s preureditvijo genov za PDGFR je malo (glejte poglavje 5.1). Kontroliranih preskušanj, ki bi pokazala klinično koristnost ali izboljšanje preživetja pri teh bolezni ni.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje mora začeti zdravnik, izkušen v zdravljenju bolnikov s hematološkimi malignimi boleznimi oziroma z malignimi sarkomi.

Odmerjanje

Odmerjanje pri KML pri odraslih bolnikih

Priporočeni odmerek imatiniba za odrasle bolnike v blastni krizi je 600 mg/dan. Blastno krizo opredeljuje ≥ 30 % blastov v krvi ali kostnem mozgu ali ekstramedularna bolezen, ki ni hepatosplenomegalija.

Trajanje zdravljenja: V kliničnih preskušanjih so zdravljenje z imatinibom nadaljevali, dokler ni začela bolezen napredovati. Učinek prekinitve zdravljenja po doseženem popolnem citogenetičnem odzivu ni raziskan.

Povečanje odmerka s 600 mg na največ 800 mg (odmerjanih po 400 mg dvakrat na dan) pri bolnikih v blastni krizi lahko pride v poštev, če bolnik nima hude neželene reakcije na zdravilo in hude nevtropenije ali trombocitopenije, ki ni povezana z levkemijo, v sledečih okoliščinah: napredovanje bolezni (kadarkoli); odsotnost zadovoljivega hematološkega odziva po najmanj 3 mesecih zdravljenja; odsotnost citogenetičnega odziva po 12 mesecih zdravljenja; ali izguba že prej doseženega hematološkega in/ali citogenetičnega odziva. Po povečanju odmerka je treba bolnike natančno spremljati, ker pri večjih odmerkih obstaja možnost povečane pogostnosti neželenih reakcij.

Odmerjanje pri KML pri pediatričnih bolnikih

Odmerjanje za otroke in mladostnike mora temeljiti na telesni površini (mg/m2). Za otroke in mladostnike s kronično fazo KML oziroma z napredovalimi fazami KML je priporočeni odmerek 340 mg/m2 na dan (ne sme preseči celotnega odmerka 800 mg). Zdravljenje lahko poteka v obliki enega samega odmerka na dan ali pa dnevni odmerek razdelimo na dva – enega zjutraj in enega zvečer. Priporočila za odmerjanje trenutno temeljijo na majhnem številu pediatričnih bolnikov (glejte poglavji 5.1 in 5.2). Z zdravljenjem otrok, mlajših od 2 let, ni nobenih izkušenj.

Povečanje odmerka s 340 mg/m2 na dan na 570 mg/m2 na dan (ne sme preseči celotnega odmerka 800 mg) pride v poštev pri otrocih in mladostnikih, ki nimajo hudih neželenih učinkov na zdravilo in hude nevtropenije ali trombocitopenije, ki ni povezana z levkemijo, in sicer v sledečih okoliščinah: napredovanje bolezni (kadarkoli); odsotnost zadovoljivega hematološkega odziva po najmanj

3 mesecih zdravljenja; odsotnost citogenetičnega odziva po 12 mesecih zdravljenja; ali izguba že prej doseženega hematološkega ali citogenetičnega odziva ali obojega. Po povečanju odmerka je treba

bolnike natančno spremljati, ker pri večjih odmerkih obstaja možnost povečane pogostnosti neželenih učinkov.

Odmerjanje pri Ph+ ALL

Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Actavis pri odraslih bolnikih s Ph+ ALL je 600 mg/dan. V vseh fazah naj zdravljenje nadzira hematolog, strokovnjak za vodenje te bolezni.

Razpored zdravljenja: Na osnovi obstoječih podatkov se je zdravilo Imatinib Actavis izkazalo kot učinkovito in varno zdravilo, če je bilo pri odraslih bolnikih z novo diagnosticirano Ph+ALL uporabljeno v odmerku 600 mg/dan v kombinaciji s kemoterapijo v začetni fazi, konsolidacijski in vzdrževalni fazi kemoterapije (glejte poglavje 5.1). Trajanje zdravljenja z zdravilom Imatinib Actavis je lahko različno glede na izbrani program zdravljenja, vendar pa je na splošno daljša izpostavljenost zdravilu Imatinib Actavis prinesla boljše rezultate.

Za odrasle bolnike z relapsom ali neodzivno Ph+ ALL je zdravilo Imatinib Actavis kot monoterapija v odmerku 600 mg/dan varno in učinkovito ter ga lahko prejemajo dokler ne pride do napredovanja bolezni.

Odmerjanje pri MDS/MPD

Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Actavis pri odraslih bolnikih z MDS/MPD je 400 mg/dan.

Trajanje zdravljenja: V edinem do zdaj izvedenem kliničnem preskušanju so zdravljenje z zdravilom Imatinib Actavis nadaljevali do napredovanja bolezni (glejte poglavje 5.1). V času analize je bila mediana trajanja zdravljenja 47 mesecev (24 dni - 60 mesecev).

Odmerjanje pri HES/CEL

Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Actavis pri odraslih bolnikih s HES/CEL je 100 mg/dan.

Če se ugotovi nezadosten odziv na zdravljenje, pri tem pa ni nobenih neželenih učinkov, velja pri takih bolnikih razmisliti o povečanju odmerka s 100 mg na 400 mg.

Z zdravljenjem je treba nadaljevati dokler to bolniku koristi.

Odmerjanje pri DFSP

Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Actavis pri odraslih bolnikih s DFSP je 800 mg/dan.

Prilagoditev odmerjanja zaradi neželenih učinkov Nehematološke neželene reakcije

Če med uporabo imatiniba nastopi huda nehematološka neželena reakcija, je treba zdravljenje prekiniti, dokler reakcija ne izzveni. Nato se lahko zdravljenje spet začne po ustrezni shemi, odvisni od začetne resnosti reakcije.

Če pride do zvišanja bilirubina na > 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti, specifično za ustanovo, (IULN-institutional upper limit of normal) ali zvišanja jetrnih aminotransferaz na

> 5-kratno IULN, je treba zdravljenje z imatinibom prekiniti, dokler se koncentracija bilirubina ne vrne na < 1,5-kratno IULN oziroma koncentracija aminotransferaz na < 2,5-kratno IULN. Nato se lahko zdravljenje z imatinibom nadaljuje z zmanjšanim dnevnim odmerkom. Pri odraslih je treba zmanjšati odmerek s 400mg na 300 mg ali s 600 mg na 400 mg ali z 800 mg na 600 mg, pri otrocih in mladostnikih pa s 340 mg/m2/dan na 260 mg/m2/dan.

Hematološke neželene reakcije

Pri hudi nevtropeniji in trombocitopeniji je priporočljivo zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja, kot kaže spodnja preglednica.

Prilagajanje odmerkov zaradi nevtropenije in trombocitopenije:

HES/CEL (začetni

ANC < 1,0 x 109/l

1.

Prekinite zdravljenje z

odmerek 100 mg)

in/ali

 

zdravilomImatinib Actavis, dokler ni

 

koncentracija

 

ANC ≥ 1,5 x 109/l in koncentracija

 

trombocitov < 50 x 109/l

 

trombocitov ≥ 75 x 109/l.

 

 

2.

Spet začnite zdravljenje z zdravilom

 

 

 

Imatinib Actavis s prejšnjim odmerkom

 

 

 

(t.j. tistim pred nastopom resnega

 

 

 

neželenega učinka).

MDS/MPD

ANC < 1,0 x 109/l

1.

Prekinite zdravljenje z

(začetni odmerek

in/ali

 

zdravilomImatinib Actavis, dokler ni

400 mg)HES/CEL

koncentracija

 

ANC ≥ 1,5 x 109/l in koncentracija

(pri odmerku 400 mg)

trombocitov < 50 x 109/l

 

trombocitov ≥ 75 x 109/l.

 

 

2.

Spet začnite zdravljenje z

 

 

 

zdravilomImatinib Actavis s

 

 

 

prejšnjimodmerkom (t.j. tistim pred

 

 

 

nastopomresnega neželenega učinka).

 

 

 

Če se pojav/a ANC < 1,0 x 109/lin/ali

 

 

 

koncentracija trombocitov < 50 x

 

 

 

109/lponovi/ta, ponovite točko 1 in

 

 

 

spetzačnite zdravljenje z zdravilom

 

 

 

Imatinib Actavis z zmanjšanim

 

 

 

odmerkom 300 mg.

Kronična faza KML pri

ANC < 1,0 x 109/l

1.

Prekinite zdravljenje z imatinibom dokler

pediatričnih bolnikih

in/ali

 

ni ANC 1,5 x 109/l in koncentracija

(ob odmerku

koncentracija

 

trombocitov 75 x 109/l.

340 mg/m2)

trombocitov

2.

Spet začnite zdravljenje z zdravilom

 

< 50 x 109/Ll

 

imatinibom s prejšnjim odmerkom (t.j.

 

 

 

tistim pred nastopom resnega neželenega

 

 

 

učinka).

 

 

3.

Če se pojav/a ANC 1,0 x 109/l in/ali

 

 

 

koncentracija trombocitov 50 x 109/l

 

 

 

ponovi/ta, ponovite točko 1 in spet

 

 

 

začnite zdravljenje z imatinibom z

 

 

 

zmanjšanim odmerkom 260 mg/m2.

KML blastne krize in

aANC < 0,5 x 109/l

1.

Preverite, ali je citopenija povezana z

Ph+ ALL (začetni

in/ali

 

levkemijo (aspirat ali biopsija kostnega

odmerek 600 mg)

koncentracija

 

mozga).

 

trombocitov < 10 x 109/l

2.

Če citopenija ni povezana z levkemijo,

 

 

 

zmanjšajte odmerek imatiniba na 400 mg.

 

 

3.

Če citopenija vztraja 2 tedna, odmerek

 

 

 

zmanjšajte na 300 mg.

 

 

4.

Če citopenija vztraja 4 tedne in še vedno

 

 

 

ni povezana z levkemijo, prekinite

 

 

 

zdravljenje z imatinibom, dokler ni ANC

 

 

 

1 x 109/l in koncentracija trombocitov

 

 

 

20 x 109/l, nato spet začnite zdravljenje

 

 

 

z odmerkom 300 mg.

Pospešena faza KML in

aANC < 0,5 x 109/l

1.

Preverite, ali je citopenija povezana z

blastna kriza pri

in/ali

 

levkemijo (aspirat ali biopsija kostnega

pediatričnih bolnikih

koncentracija

 

mozga).

(začetni odmerek

trombocitov < 10 x 109/l

2.

Če citopenija ni povezana z levkemijo,

340 mg/m2)

 

 

zmanjšajte odmerek imatiniba na

 

 

 

260 mg/m2.

 

 

3.

Če citopenija vztraja 2 tedna, odmerek

 

 

 

zmanjšajte na 200 mg/m2.

 

 

4.

Če citopenija vztraja 4 tedne in še vedno

 

 

 

ni povezana z levkemijo, prekinite

 

 

 

zdravljenje z imatinibom, dokler ni ANC

 

 

 

1 x 109/l in koncentracija trombocitov

 

 

 

20 x 109/l, nato spet začnite zdravljenje

 

 

 

z odmerkom 200 mg/m2.

DFSP

ANC < 1,0 x 109/l

1.

Prekinite zdravljenje z

(ob odmerku 800 mg)

in/ali

 

zdravilomImatinib Actavis, dokler ni

 

koncentracija

 

ANC ≥ 1,5 x 109/l in

 

 

koncentracijatrombocitov ≥ 75 x 109/l.

 

trombocitov < 50 x 109/l

2.

Spet začnite zdravljenje

 

 

 

 

 

zzdravilom Imatinib Actavis z

 

 

 

odmerkom 600 mg.

 

 

 

Če se pojav/a ANC <1,0 x 109/Lin/ali

 

 

 

koncentracija trombocitov <50 x

 

 

 

109/lponovi/ta, ponovite točko 1 in

 

 

 

spetzačnite zdravljenje z zdravilom

 

 

 

Imatinib Actavis z zmanjšanim odmerkom

 

 

 

400 mg.

ANC = absolutno število nevtrofilcev (absolute neutrophil count) a do katere pride po najmanj 1 mesecu zdravljenja

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična uporaba: Izkušenj pri otrocih s KML, mlajših od 2 let, ni (glejte poglavje 5.1). Izkušenj pri otrocih in mladostnikih z Ph+ ALL je malo in zelo malo pri otrocih in mladostnikih z MDS/MPD, DFSP in s HES/CEL.

Varnost in učinkovitost imatiniba pri otrocih in mladostnikih, ki imajo MDS/MPD, DFSP ali HES/CEL in so stari manj kot 18 let, nista bili dokazani v kliničnih preskušanjih. Trenutno razpoložljivi objavljeni podatki so povzeti v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Insuficienca jeter: Imatinib se presnavlja predvsem v jetrih. Bolniki z blago, zmerno ali hudo disfunkcijo jeter naj prejmejo najmanjši priporočeni odmerek 400 mg na dan. Če bolnik odmerka ne prenaša, ga je mogoče zmanjšati (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.2).

Razvrstitev disfunkcije jeter:

Disfunkcija jeter

Testi jetrnih funkcij

blaga

celotni bilirubin: = 1,5 IULN

 

AST: > IULN (lahko je normalna ali < IULN, če je celotni

 

bilirubin > IULN)

zmerna

celotni bilirubin: > 1,5–3,0 IULN

 

AST: kakršnakoli

huda

celotni bilirubin: > 3–10 IULN

 

AST: kakršnakoli

IULN = zgornja meja normalnih vrednosti, specifična za ustanovo

AST = aspartat-aminotransferaza

Insuficienca ledvic: Bolniki s poslabšanim delovanjem ledvic ali bolniki na dializi naj za začetni odmerek prejmejo najmanjši priporočeni odmerek 400 mg na dan. Vendar pri teh bolnikih priporočamo previdnost. Odmerek je mogoče zmanjšati, če ga bolnik ne prenaša dobro. Če bolnik

odmerek dobro prenaša, ga je mogoče v primeru nezadostnega učinka povečati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Starejši bolniki: Farmakokinetike imatiniba pri starejših osebah niso posebej proučili. Pri odraslih bolnikih v kliničnih preskušanjih, v katerih je bilo več kot 20 % bolnikov starih 65 let ali več, ni bilo pomembnih farmakokinetičnih razlik, povezanih s starostjo. Pri starejših bolnikih niso potrebna posebna priporočila glede odmerjanja.

Način uporabe

Predpisani odmerek mora bolnik vzeti peroralno z obrokom in velikim kozarcem vode, da se čim bolj zmanjša tveganje draženja prebavil. Odmerke po 400 mg ali 600 mg je treba jemati enkrat na dan, medtem ko je treba dnevni odmerek 800 mg vzeti kot 400 mg dvakrat na dan, zjutraj in zvečer.

Bolnikom, ki ne morejo pogoltniti kapsul, lahko njihovo vsebino razredčimo v kozarcu navadne vode ali jabolčnega soka. Ker so študije pri živalih pokazale toksičnost za razmnoževanje, potencialno tveganje za človeški plod pa je neznano, je treba ženskam v rodni dobi svetovati, naj pri odpiranju kapsul pazljivo ravnajo z vsebino in se izogibajo stiku zdravila z očmi preko rok ali vdihavanju zdravila (glejte poglavje 4.6). Takoj po rokovanju z odprtimi kapsulami si je treba umiti roke.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Ob sočasni uporabi imatiniba z drugimi zdravili obstaja možnost njihovega medsebojnega delovanja. Previdnost je potrebna pri uporabi imatiniba z zaviralci proteaze, azolnimi antimikotiki, določenimi makrolidi (glejte poglavje 4.5), s substrati CYP3A4 z ozkim terapevtskim oknom (na primer s ciklosporinom, pimozidom, takrolimusom, sirolimusom, ergotaminom, diergotaminom, fentanilom, alfentanilom, terfenadinom, bortezomibom, docetakselom, kinidinom) ali z varfarinom in drugimi derivati kumarina (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba imatiniba in zdravil, ki inducirajo CYP3A4 (na primer deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ali Hypericum perforatum, znan tudi kot šentjanževka), lahko pomembno zmanjša izpostavljenost imatinibu, kar potencialno poveča tveganje za neuspešnost zdravljenja. Zato se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 in imatiniba izogibati (glejte poglavje 4.5).

Hipotiroidizem

Pri bolnikih, ki so med zdravljenjem z imatinibom prejemali nadomestno zdravljenje z levotiroksinom po tiroidektomiji, so poročali o kliničnih primerih hipotiroidizma (glejte poglavje 4.5). Pri takih bolnikih je treba skrbno spremljati vrednosti tiroideo stimulirajočega hormona (TSH).

Hepatotoksičnost

Presnova imatiniba poteka predvsem v jetrih in le 13 % imatiniba se izloča skozi ledvice. Pri bolnikih z disfunkcijo jeter (blago, zmerno ali hudo) je treba skrbno spremljati periferno krvno sliko in jetrne encime (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2). Upoštevati je treba, da imajo lahko bolniki z GIST metastaze v jetrih, ki lahko povzročijo okvaro jeter.

Pri uporabi imatiniba so opažali primere poškodbe jeter, vključno z odpovedjo in nekrozo jeter. Pri uporabi imatiniba v kombinaciji z visokoodmernimi kemoterapevtskimi shemami so ugotavljali zvečanje obsega resnih neželenih učinkov na jetrih. Kadar se imatinib uporablja v kombinaciji s kemoterapevtskimi shemami, pri katerih je znana povezava z motnjami delovanja jeter, je treba skrbno spremljati delovanje jeter (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Retenca tekočine

Pri približno 2,5 % bolnikov z na novo diagnosticirano KML, ki so jemali imatinib, so poročali o pojavih hude retence tekočine (plevralni izliv, edemi, pljučni edem, ascites, površinski edem). Zato je zelo priporočljivo bolnike redno tehtati. Nepričakovano hitro naraščanje telesne mase je treba skrbno raziskati in izvajati ustrezne podporne in terapevtske ukrepe, če je potrebno. V kliničnih preskušanjih so bili ti učinki pogostejši pri starejših bolnikih in pri bolnikih z anamnezo bolezni srca. Zato je pri bolnikih z motnjami delovanja srca potrebna previdnost.

Srčni bolniki

Srčne bolnike, bolnike z dejavniki tveganja za srčno popuščanje ali bolnike z anamnezo ledvične odpovedi je potrebno skrbno opazovati. Bolnika z znaki ali simptomi, ki kažejo na srčno popuščanje ali odpoved ledvic, je treba pregledati in zdraviti.

Pri bolnikih s hipereozinofilnim sindromom (HES) z okultno infiltracijo HES celic v srčni mišici je v posameznih primerih v povezavi z degranulacijo HES celic ob uvedbi zdravljenja z imatinibom prišlo do kardiogenega šoka/disfunkcije levega prekata. Stanje je opisano kot reverzibilno ob uporabi steroidov s sistemskim delovanjem, podpori krvnemu obtoku in začasni odtegnitvi imatiniba. Ker so občasno poročali o s srcem povezanih neželenih dogodkih z imatinibom, je treba pri populaciji bolnikov s HES/CEL pred uvedbo zdravljenja pretehtati razmerje med koristjo in tveganjem.

Mielodisplastične/mieloproliferativne bolezni s preureditvijo gena za PDGFR so lahko povezane z velikimi koncentracijami eozinofilcev. Zato je pri bolnikih s HES/CEL in bolnikih z velikimi koncentracijami eozinofilcev v povezavi z MDS/MPD pred uporabo imatiniba potrebno razmisliti o pregledu pri specialistu kardiologu, izvedbi ehokardiograma in določitvi serumskega troponina. V primeru nenormalnega izvida katere od teh preiskav je potrebno razmisliti o kontrolnem pregledu pri kardiologu in sočasni profilaktični uporabi steroidov s sistemskim delovanjem (1-2 mg/kg) ob uvedbi zdravljenja z imatinibom, v obdobju enega do dveh tednov.

Gastrointestinalne krvavitve

V študiji pri bolnikih z neresektabilnimi in/ali metastatskimi GIST so poročali tako o gastrointestinalnih kot o intratumorskih krvavitvah (glejte poglavje 4.8). Na podlagi razpoložljivih podatkov niso ugotovili nikakršnih predispozicijskih dejavnikov (na primer velikost tumorja, lokacija tumorja, motnje koagulacije), ki bi pri bolnikih z GIST povečali tveganje katere od teh dveh vrst krvavitev. Ker sta povečana vaskularnost in nagnjenje h krvavitvam del narave in kliničnega poteka GIST, je treba pri vseh bolnikih uporabiti standardne prakse in postopke za spremljanje in zdravljenje krvavitev.

Poleg tega so v okviru iz izkušenj v obdobju trženja zdravila pri bolnikih s KML, ALL in drugimi boleznimi poročali o žilnih ektazijah antruma želodca (GAVE - gastric antral vascular ectasia) redkem vzroku gastrointestinalne krvavitve (glejte poglavje 4.8). Če je treba, velja razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Imatinib Actavis.

Sindrom tumorske lize

Zaradi možnosti, da pride do sindroma tumorske lize, je pred začetkom zdravljenja z imatinibom priporočeno odpraviti klinično pomembno dehidriranost in veliko koncentracijo sečne kisline (glejte poglavje 4.8).

Reaktivacija hepatitisa B

Reaktivacija hepatitisa B pri bolnikih, ki so kronični prenašalci tega virusa, se je pojavila, potem ko so ti bolniki prejeli zaviralce tirozinske kinaze BCR-ABL1. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida.

Bolnike je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Imatinib Actavis testirati glede okužbe z virusom hepatitisa B. Pri bolnikih s pozitivno serologijo na hepatitis B (vključno z bolniki z aktivno boleznijo) in bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem test glede okužbe z virusom hepatitisa B izkaže za pozitivnega, se je treba pred začetkom zdravljenja posvetovati s strokovnjaki za obolenja jeter in zdravljenje hepatitisa B. Pri prenašalcih virusa hepatitisa B, pri katerih je potrebno zdravljenje z

zdravilom Imatinib Actavis, je treba med zdravljenjem in nekaj mesecev po njegovem zaključku skrbno spremljati pojav znakov in simptomov aktivne okužbe z virusom hepatitisa B (glej poglavje 4.8).

Laboratorijske preiskave

Med zdravljenjem z imatinibom je treba redno opravljati kompletne hemograme. Zdravljenje bolnikov s KML z imatinibom je povezano z nevtropenijo ali s trombocitopenijo. Vendar je pojavljanje teh citopenij verjetno v zvezi s stadijem bolezni, ki jo zdravimo. Pogostejše so pri bolnikih s pospešeno fazo KML ali blastno krizo kot pri bolnikih s kronično fazo KML. Zdravljenje z imatinibom lahko prekinemo ali odmerek zmanjšamo, kot je priporočeno v poglavju 4.2.

Delovanje jeter (aminotransferaza, bilirubin, alkalna fosfataza) je treba pri bolnikih, ki dobivajo imatinib, redno spremljati.

Kaže, da je pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic izpostavljenost imatinibu v plazmi višja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, verjetno zato, ker je pri teh bolnikih zvišana vrednost alfa kislega glikoproteina (AGP-alpha-acid glycoprotein) v plazmi, proteina, ki veže imatinib. Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic naj prejmejo najmanjši priporočeni začetni odmerek. Pri zdravljenju bolnikov s hudo okvarjenim delovanjem ledvic je potrebna previdnost. Odmerek je mogoče zmanjšati, če ga bolnik ne prenaša dobro (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Dolgotrajno zdravljenje z imatinibom je lahko povezano s klinično pomembnim zmanjšanjem ledvične funkcije. Delovanje ledvic je zato treba oceniti pred začetkom zdravljenja z imatinibom in ga nato skrbno spremljati tekom zdravljenja, še posebno pozorno je treba spremljati bolnike z dejavniki tveganja za poslabšanje ledvične funkcije. Če je ugotovljeno poslabšanje ledvične funkcije, je treba uvesti ustrezne ukrepe in predpisati zdravljenje v skladu s standardnimi smernicami zdravljenja.

Pediatrična populacija

Pri otrocih in mladostnikih pred puberteto, ki so prejemali imatinib, so poročali o posameznih primerih zaostajanja v rasti. Dolgoročni učinki na rast pri dolgotrajni uporabi imatiniba pri otrocih in mladostnikih niso znani. Zato je pri otrocih in mladostnikih, ki prejemajo imatinib, priporočeno natančno spremljanje njihove rasti (glejte poglavje 4.8).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Učinkovine, ki lahko zvišajo plazemske koncentracije imatiniba:

Snovi, ki zavirajo aktivnost izoencima CYP3A4 citokroma P450 (na primer zaviralci proteaze, kot so indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolni antimikotiki vključno s ketokonazolom, itrokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom; določenimakrolidi kot so eritromicin, klaritromicin in telitromicin), bi lahko zmanjševale presnovo in zviševale koncentracije imatiniba. Pri zdravih osebah se je izpostavljenost imatinibu značilno povečala (povprečna Cmax in AUC imatiniba sta se povečali za 26 % oziroma 40 %), kadar je bil uporabljen z enim samim odmerkom ketokonazola (zaviralec CYP3A4). Pri uporabi imatiniba z zaviralci skupine CYP3A4 je potrebna previdnost.

Učinkovine, ki lahko znižajo plazemske koncentracije imatiniba:

Snovi, ki inducirajo aktivnost CYP3A4 (na primer deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon ali Hypericum perforatum, znana tudi pod imenom šentjanževka), lahko znatno zmanjša izpostavljenost imatinibu in s tem potencialno poveča tveganje za neuspešnost zdravljenja. Predzdravljenje z večkratnimi odmerki rifampicina 600 mg, ki jim je sledil en 400-miligramski odmerek imatiniba, je povzročilo zmanjšanje Cmax oziroma AUC(0-∞) za vsaj 54 % oziroma 74 % zadevnih vrednosti brez zdravljenja z rifampicinom. Podobne rezultate so opažali pri bolnikih z malignim gliomom, ki so jih zdravili z imatinibom, sočasno pa so jemali tudi antiepileptična zdravila, ki inducirajo encime. Taka zdravila so karbamazepin, okskarbazepin in fenitoin. Pri teh bolnikih se je AUC imatiniba v plazmi zmanjšal za 73 % v primerjavi z bolniki, ki niso jemali antiepileptičnih zdravil, ki inducirajo encime. Sočasni uporabi rifampicina ali drugih

močnih induktorjev CYP3A4 in imatiniba se je treba izogibati.

Učinkovine, katerih plazemske koncentracije lahko imatinib spremeni

Imatinib povečuje povprečni Cmax in AUC simvastatina (substrat CYP3A4) 2-krat oziroma 3,5-krat, kar kaže na to, da imatinib zavira CYP3A4. Zato je pri uporabi imatiniba skupaj s substrati CYP3A4 z ozko terapevtsko širino (na primer s ciklosporinom, pimozidom, takrolimusom, sirolimusom, ergotaminom, diergotaminom, fentanilom, alfentanilom, terfenadinom, bortezomibom, docetakselom in kinidinom) priporočljiva previdnost. Imatinib lahko zveča plazemske koncentracije drugih zdravil, ki jih presnavlja CYP3A4 (na primer triazolo-benzodiazepinov, dihidropiridinskih zaviralcev kalcijevih kanalčkov, nekaterih zaviralcev reduktaze HMG-CoA, tj. statinov, itn.).

Zaradi znanega povečanega tveganja za krvavitve v povezavi z uporabo imatiniba (na primer hemoragija) naj bolniki, pri katerih je potrebna antikoagulantna terapija, dobivajo nizkomolekularni ali standardni heparin namesto kumarinskih derivatov, kot je varfarin.

In vitro imatinib zavira aktivnost izoencima CYP2D6 citokroma P450 pri koncentracijah, ki so podobne tistim, ki vplivajo na aktivnost CYP3A4. Imatinib je v odmerku 400 mg dvakrat na dan zaviral presnovo metoprolola s CYP2D6, tako da sta se Cmax in AUC metoprolola povečali za približno 23 % (90 % IZ [1,16-1,30]). Kaže, da pri sočasni uporabi imatiniba s substrati CYP2D6 prilagajanje odmerkov ni potrebno, vendar pa je potrebna previdnost pri substratih CYP2D6 z ozkim terapevtskim oknom, kot je metoprolol. Pri bolnikih, ki se zdravijo z metoprololom, je treba razmisliti o kliničnem spremljanju.

In vitro imatinib zavira paracetamol O-glukuronidacijo z vrednostjo Ki 58,5 mikromolov/l. Tega zaviranja po uporabi imatiniba 400 mg in paracetamola 1000 mg in vivo niso opažali. Večjih odmerkov imatiniba in paracetamola niso proučevali.

Zato je pri sočasni uporabi velikih odmerkov imatiniba in paracetamola potrebna previdnost.

Pri bolnikih, ki so po tiroidektomiji prejemali levotiroksin, je lahko ob sočasni uporabi imatiniba izpostavljenost levotiroksinu v plazmi zmanjšana (glejte poglavje 4.4). Zato je potrebna previdnost. Vendar pa trenutno mehanizem opažene interakcije ni znan.

Kljub temu, da klinične izkušnje s sočasno uporabo imatiniba in kemoterapije pri bolnikih s Ph+ ALL obstajajo (glejte poglavje 5.1), pa interakcije med imatinibom in posameznimi kemoterapevtskimi shemami niso dobro opredeljene. Lahko pride do večje izraženosti neželenih dogodkov imatiniba, kot so toksičnost za jetra, mielosupresija ali drugi. Poročali so, da bi bila lahko sočasna uporaba L-asparaginaze povezana z bolj izraženo toksičnostjo za jetra (glejte poglavje 4.8). Zato je pri uporabi imatiniba v kombinaciji potrebna posebna previdnost.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem uporabljajo učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi imatiniba pri nosečnicah je malo. V obdobju trženja zdravila so poročali o spontanih splavih in prirojenih nepravilnostih pri dojenčkih mater, ki so med nosečnostjo prejemale imatinib. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3), možno tveganje za plod pa ni znano. Imatiniba ne smete uporabljati,pri nosečnicah, razen če je nujno potrebno. Če se uporablja med nosečnostjo, je treba bolnico poučiti o možnih nevarnostih za plod.

Dojenje

Podatkov o prehajanju imatiniba v materino mleko pri človeku ni veliko. Študije pri dveh doječih materah sta pokazali, da se tako imatinib kot njegov aktivni presnovek pri človeku lahko izločata v

materino mleko. Pri proučevanju prehajanja pri eni doječi materi so za imatinib določili razmerje med koncentracijama v mleku in plazmi 0,5, za njegov presnovek pa 0,9, kar kaže, da se presnovek v večji meri izloča v materinem mleku kot imatinib. Pri seštevku koncentracij imatiniba in njegovega presnovka je pri največji zaužiti količini materinega mleka na dan mogoče pričakovati nizko skupno izpostavljenost dojenčka zdravilu in presnovku (~10 % terapevtskega odmerka). Vendar učinki izpostavljenosti dojenčka majhnim odmerkom imatiniba niso znani, zato ženske, ki jemljejo imatinib ne smejo dojiti.

Plodnost

Predklinične študije niso pokazale vpliva na plodnost pri podganjih samcih in samicah (glejte poglavje 5.3). Pri ljudeh niso opravili študij z bolniki, ki prejemajo imatinib, da bi preučili vpliv zdravila na plodnost in na gametogenezo. Bolniki, ki jih skrbi glede njihove plodnosti v času zdravljenja z imatinibom, naj se posvetujejo s svojim zdravnikom.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Bolnikom je treba razložiti, da lahko med zdravljenjem z imatinibom doživijo neželene učinke, na primer vrtoglavico, meglen vid ali somnolenco. Zato je treba bolnikom, ki vozijo avto ali uporabljajo stroje, priporočiti previdnost.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Bolniki z napredovalimi stadiji malignih bolezni imajo lahko številna sočasna medicinska stanja, ki lahko zakrijejo in ovirajo oceno vzročnosti neželenih reakcij zaradi različnih simptomov, povezanih z osnovno boleznijo, njenim napredovanjem in sočasnim dajanjem številnih zdravil.

V kliničnih preskušanjih pri KML so prekinitev dajanja zdravila zaradi neželenih reakcij, povezanih z zdravilom, zabeležili pri 2,4 % na novo diagnosticiranih bolnikov, 4 % bolnikov v pozni kronični fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom, 4 % bolnikov v pospešeni fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom in 5 % bolnikov v blastni krizi po neuspelem zdravljenju z interferonom. Pri GIST so preskušano zdravilo ukinili zaradi neželenih reakcij, povezanih z zdravilom, pri 4 % bolnikov.

Neželene reakcije so bile podobne pri vseh indikacijah, z dvema izjemama. Pri bolnikih s KML je bila izrazitejša mielosupresija kot pri bolnikih z GIST, kar je verjetno posledica osnovne bolezni. V študiji pri bolnikih z neresektabilnimi in/ali metastatskimi GIST je imelo 7 (5 %) bolnikov gastrointestinalne krvavitve CTC stopnje 3/4 (3 bolniki), intratumorske krvavitve (3 bolniki) ali obe vrsti krvavitev

(1 bolnik). Vir gastrointestinalnih krvavitev so bile morda lokacije gastrointestinalnih tumorjev (glejte poglavje 4.4). Gastrointestinalne in tumorske krvavitve so lahko resne in včasih smrtne. Z zdravilom povezane neželene reakcije, o katerih so najpogosteje poročali (≥ 10 %), so bile blaga navzea, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu, utrujenost, mialgija, mišični krči in izpuščaj. Površinski edemi so bili v vseh študijah pogosti, opisali so jih predvsem kot periorbitalne ali kot edeme spodnjih udov. Vendar so bili ti edemi redko hudi in jih lahko zdravimo z diuretiki, drugimi podpornimi ukrepi ali z zmanjšanjem odmerka imatiniba.

Kadar so imatinib uporabljali v kombinaciji z visokoodmerno kemoterapevtsko shemo pri bolnikih s Ph+ ALL, je prišlo do prehodne toksičnosti za jetra v obliki zvišanja aminotransferaz in hiperbilirubinemije.

Različne neželene reakcije, na primer plevralni izliv, ascites, pljučni edem in hitro naraščanje telesne mase, bodisi s površinskimi edemi bodisi brez njih, imenujemo s skupnim izrazom “retenca tekočine”. Te reakcije lahko navadno zdravimo z začasno ukinitvijo imatiniba, z diuretiki in drugimi ustreznimi podpornimi negovalnimi ukrepi. Vendar so nekatere od teh reakcij lahko resne ali smrtno nevarne. Več bolnikov z blastno krizo je namreč umrlo z zapleteno klinično anamnezo plevralnega izliva, kongestivnega popuščanja srca in ledvične odpovedi. V pediatričnih kliničnih preskušanjih ni bilo posebnih ugotovitev o varnosti.

Neželeni učinki

Neželeni učinki, o katerih so poročali več kot enkrat, so navedeni spodaj po organskih sistemih in po pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po pogostnosti, najpogostejši najprej.

V preglednici 1 so navedeni neželeni učinki in njihove pogostnosti.

Preglednica 1 Preglednica neželenih učinkov

Infekcijske in parazitske bolezni

občasni

herpes zoster, herpes simpleks, nazofaringitis, pljučnica1, sinuzitis, flegmona,

 

okužba zgornjih dihal, gripa, okužba sečil, gastroenteritis, sepsa

redki

glivične okužbe

neznana

reaktivacija hepatitisa B*

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

redki

sindrom tumorske lize

pogostnost neznana:

krvavitev iz tumorja/nekroza tumorja*

Bolezni imunskega sistema

pogostnost neznana:

anafilaktični šok*

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

zelo pogosti

nevtropenija, trombocitopenija, anemija

pogosti

pancitopenija, febrilna nevtropenija

občasni

trombocitemija, limfopenija, depresija kostnega mozga, eozinofilija,

 

limfadenopatija

redki

hemolitična anemija

Presnovne in prehranske motnje

pogosti

anoreksija

občasni

hipokaliemija, povečan apetit, hipofosfatemija, zmanjšan apetit, dehidracija,

 

protin, hiperurikemija, hiperkalciemija, hiperglikemija, hiponatriemija

redki

hiperkaliemija, hipomagneziemija

Psihiatrične motnje

 

pogosti

nespečnost

občasni

depresija, zmanjšan libido, anksioznost

redki

zmedenost

Bolezni živčevja

 

zelo pogosti

glavobol2

pogosti

omotica, parestezije, motnje okušanja, hipestezije

občasni

migrena, somnolenca, sinkopa, periferna nevropatija, motnje spomina, išias,

 

sindrom nemirnih nog, tremor, možganska krvavitev

redki

zvišan intrakranialni tlak, konvulzije, optični nevritis

pogostnost neznana:

možganski edem*

Očesne bolezni

 

pogosti

edem vek, povečano solzenje, veznična krvavitev, vnetje veznice, suhe oči,

 

zamegljen vid

občasni

draženje očesa, bolečine v očesu, orbitalni edem, krvavitev v beločnico,

 

krvavitev v mrežnico, vnetje veke, makularni edem

redki

katarakta, glavkom, edem papile vidnega živca

pogostnost neznana:

krvavitev v steklovino*

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

občasni

vrtoglavica, zvonjenje v ušesih, izguba sluha

 

Srčne bolezni

občasni

palpitacije, tahikardija, kongestivno popuščanje srca3, pljučni edem

redki

aritmija, atrijska fibrilacija, zastoj srca, miokardni infarkt, angina pektoris,

 

perikardialni izliv

pogostnost neznana:

perikarditis*, tamponada srca*

Žilne bolezni4

 

pogosti

navali rdečice, krvavitev

občasni

hipertenzija, hematom, subduralni hematom, hladni distalni deli udov,

 

hipotenzija, Raynaudov fenomen

pogostnost neznana:

tromboza/embolija*

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

pogosti

dispneja, krvavitev iz nosu, kašelj

občasni

plevralni izliv5, bolečine v žrelu in grlu, vnetje žrela

redki

plevritična bolečina, pljučna fibroza, pljučna hipertenzija, pljučna krvavitev

pogostnost neznana:

akutna respiratorna odpoved11*, intersticijska pljučna bolezen*

Bolezni prebavil

 

zelo pogosti

navzea, driska, bruhanje, dispepsija, bolečine v trebuhu6

pogosti

flatulenca, napihnjen trebuh, gastroezofagealni refluks, obstipacija, suha

 

usta, gastritis

občasni

stomatitis, razjede ustne sluznice, krvavitev iz prebavil7, spahovanje, melena,

 

ezofagitis, ascites, želodčna razjeda, hematemeza, vnetje ustnice, disfagija,

 

pankreatitis

redki

kolitis, ileus, vnetna bolezen črevesa

pogostnost neznana:

ileus/zapora črevesja*, gastrointestinalna perforacija*, divertikulitis*, žilne

 

ektazije antruma želodca (GAVE)*

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

pogosti

zvišani jetrni encimi

občasni

hiperbilirubinemija, hepatitis, ikterus

redki

odpoved jeter8, nekroza jeter

Bolezni kože in podkožja

zelo pogosti

periorbitalni edemi, dermatitis/ekcem/izpuščaj

pogosti

pruritus, edem obraza, suha koža, eritem, alopecija, nočno potenje,

 

fotosenzitivna reakcija

občasni

gnojen izpuščaj, kontuzije, povečano potenje, urtikarija, ekhimoza,

 

nagnjenost k podplutbam, hipotrihoza, hipopigmentacija kože, eksfoliativni

 

dermatitis, lomljenje nohtov, folikulitis, petehije, psoriaza, purpura,

 

hiperpigmentacija kože, bulozne erupcije

redki

akutna febrilna nevtrofilna dermatoza (Sweetov sindrom), sprememba barve

 

nohtov, angionevrotični edem, mehurčkast izpuščaj, multiformni eritem,

 

levkocitoklastični vaskulitis, Stevens-Johnsonov sindrom, akutna

 

generalizirana eksantemska pustuloza (AGEP)

pogostnost neznana:

sindrom palmoplantarne eritrodisestezije*, lihenoidna keratoza*, lichen

 

planus*, toksična epidermalna nekroliza*, izpuščaj zaradi zdravila z

 

eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS - drug rash with eosinophilia

 

and systemic symptoms)*

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

zelo pogosti

mišični spazmi in krči, mišično-skeletne bolečine, vključno z mialgijo9,

 

artralgijo in bolečinami v kosteh10

pogosti

otekanje sklepov

občasni

okorelost sklepov in mišic

redki

oslabelost mišic, artritis, rabdomioliza/miopatija

pogostnost neznana:

avaskularna nekroza/nekroza kolka*, zaostajanje v rasti pri otrocih*

Bolezni sečil

 

občasni

bolečina v ledvicah, hematurija, akutna odpoved ledvic, pogostejše odvajanje

 

vode

pogostnost neznana:

kronična ledvična bolezen

Motnje reprodukcije in dojk

občasni

ginekomastija, erektilna disfunkcija, menoragija, neredne menstrualne

 

krvavitve, motnje spolnih funkcij, boleče bradavice, povečanje dojk, edem

 

skrotuma

redki

krvavitev v rumeno telesce/krvavitev v ovarijsko cisto

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

zelo pogosti

zastajanje tekočine in edemi, utrujenost

pogosti

oslabelost, zvišana telesna temperatura, anasarka, mrazenje, okorelost

občasni

bolečine v prsnem košu, slabo počutje

Preiskave

 

zelo pogosti

zvečanje telesne mase

pogosti

zmanjšanje telesne mase

občasni

zvišana vrednost kreatinina v krvi, zvišana vrednost kreatin-kinaze v krvi,

 

zvišana vrednost laktat-dehidrogenaze v krvi, zvišana vrednost alkalne

 

fosfataze v krvi

redki

zvišana vrednost amilaze v krvi

*O teh vrstah neželenih učinkov so poročali večinoma v okviru izkušenj v obdobju trženja zdravila z zdravilom Imatinib Actavis. To vključuje tako spontano sporočene primere kot tudi resne neželene učinke iz študij v teku, iz programov razširjene uporabe, študij klinične farmakologije in raziskovalnih študij neodobrenih indikacij. Ker so o teh neželenih učinkih poročali pri bolnikih iz populacij nedoločljive velikosti, ni vedno mogoče zanesljivo določiti pogostnosti teh neželenih učinkov oziroma ugotoviti njihove vzročne povezave z

izpostavljenostjo imatinibu.

1 O pljučnici so najpogosteje poročali pri bolnikih s transformacijo KML in pri bolnikih z GIST.

2Glavobol je bil najpogostejši pri bolnikih z GIST.

3Dogodke v zvezi s srcem, vključno s kongestivnim popuščanjem srca, so na podlagi enote bolnik-leto pogosteje opažali pri bolnikih s transformacijo KML kot pri bolnikih s kroničnim potekom KML.

4Navali rdečice so bili najpogostejši pri bolnikih z GIST, krvavitve (hematomi in krvavitve) pa so bile najpogostejše pri bolnikih z GIST in s transformacijo KML (KML-AP in KML-BC).

5O plevralnem izlivu so pogosteje poročali pri bolnikih z GIST in bolnikih s transformacijo

KML (kronična mieloična levkemija v pospešeni fazi: KML-AP in kronična mieloična levkemija v blastni krizi: KML-BC) kot pri bolnikih s kroničnim potekom KML.

6+7 Bolečine v trebuhu in krvavitev iz prebavil so najpogosteje opažali pri bolnikih z GIST.

8Poročali so o nekaj primerih odpovedi jeter in nekroze jeter s smrtnim izidom.

9V obdobju trženja zdravila so opažali mišično-skeletne bolečine med zdravljenjem z imatinibom ali po prekinitvi zdravljenja.

10Mišično-skeletne bolečine in z njimi povezane dogodke so pogosteje opažali pri bolnikih s KML kot pri bolnikih z GIST.

11Poročali so o primerih s smrtnim izidom pri bolnikih z napredovalo boleznijo, s hudimi okužbami, hudo nevtropenijo in z drugimi resnimi spremljajočimi stanji.

Nenormalnosti pri laboratorijskih preiskavah Hematologija

Pri KML so v vseh študijah redno ugotavljali citopenije, posebno nevtropenijo in trombocitopenijo. Podatki kažejo, da so lahko citopenije pogostejše pri velikih odmerkih 750 mg (študija prve faze), vendar pa je pojavljanje citopenij tudi nedvomno odvisno od stadija bolezni. Nevtropenija 3. ali

4. stopnje (ANC 1,0 x 109/L) in trombocitopenija (koncentracija trombocitov 50 x 109/L) sta bili štirikrat do šestkrat pogostejši v blastni krizi in pospešeni fazi (nevtropenija 59–64 % in trombocitopenija 44–63 %) kot pri na novo diagnosticiranih bolnikih v kronični fazi KML

(nevtropenija 16,7 % in trombocitopenija 8,9 %). V na novo diagnosticirani kronični fazi KML sta bili odkriti nevtropenija 4. stopnje (ANC 0,5 x 109/L) in trombocitopenija 4. stopnje ( 10 x 109/L) pri 3,6 % oziroma 1 % bolnikov. Mediano trajanje nevtropeničnih oziroma trombocitopeničnih epizod je bilo navadno 2–3 tedne oziroma 3–4 tedne. Ti dogodki se lahko odpravljajo bodisi z zmanjšanjem odmerka bodisi z začasno prekinitvijo zdravljenja z imatinibom, v redkih primerih pa so lahko razlog za trajno prekinitev zdravljenja. Pri pediatričnih bolnikih s KML so izmed toksičnih učinkov najpogosteje opažali citopenije 3. ali 4. stopnje, ki vključuje nevtropenijo, trombocitopenijo in anemijo. Te se običajno pojavijo v prvih nekaj mesecih zdravljenja.

V študiji pri bolnikih z neresektabilnimi in/ali metastatskimi GIST so poročali o anemiji 3. in

4. stopnje pri 5,4 % oziroma 0,7 % bolnikov. Anemija je bila lahko vsaj pri nekaterih od teh bolnikov povezana z gastrointestinalnimi ali intratumorskimi krvavitvami. Nevtropenijo 3. in 4. stopnje so odkrili pri 7,5 % oziroma 2,7 % bolnikov, trombocitopenijo 3. stopnje pa pri 0,7 % bolnikov. Pri nobenem bolniku se ni razvila trombocitopenija 4. stopnje. Do zmanjšanja koncentracij belih krvničk (WBC - white blood cell) in nevtrofilcev je prišlo predvsem v prvih šestih tednih zdravljenja, zatem pa so vrednosti ostale relativno stabilne.

Biokemija

Pri bolnikih s KML so opažali močno zvišanje aminotransferaz (<5 %) ali bilirubina (<1 %). Navadno so to urejali z zmanjšanjem odmerka ali s prekinitvijo zdravljenja (mediano trajanje teh epizod je bilo približno en teden). Zaradi jetrnih laboratorijskih nenormalnosti so zdravljenje trajno prekinili pri manj kot 1 % bolnikov s KML. Pri bolnikih z GIST (študija B2222) so ugotovili 6,8 % zvišanj ALT (alanin-aminotransferaza) stopnje 3 ali 4 in 4,8 % zvišanj AST (aspartat-aminotransferaza) stopnje 3 ali 4. Zvišanje bilirubina je bilo pod 3 %.

Nekaj je bilo primerov citolitičnega in holestatičnega hepatitisa in odpovedi jeter, nekateri primeri so se končali s smrtjo, vključno z enim bolnikom, ki je jemal velike odmerke paracetamola.

Opis izbranih neželenih učinkov

Reaktivacija hepatitisa B

V zvezi z zaviralci BCR-ABL tirozin-kinaze so poročali o reaktivaciji hepatitisa B. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Izkušenj z odmerki, večjimi od terapevtskih, ni veliko. V literaturi in spontano so poročali o posameznih primerih prevelikega odmerjanja imatiniba. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika opazovati in mu nuditi ustrezno podporno zdravljenje. V navedenih primerih je bil izid prevelikega odmerjanja večinoma opisan kot “izboljšanje stanja” ali “okrevanje”. Pri različnih obsegih odmerkov so poročali o naslednjih dogodkih:

Odrasla populacija

Odmerki od 1200 mg do 1600 mg (trajanje zdravljenja od 1 do 10 dni): navzea, bruhanje, driska, izpuščaj, eritemi, edemi, otekanje, utrujenost, mišični spazmi, trombocitopenija, pancitopenija, bolečine v trebuhu, glavobol, zmanjšan tek.

Odmerki od 1800 mg do 3200 mg (tudi do 3200 mg na dan 6 dni): oslabelost, mialgija, zvišana kreatin-kinaza, zvišan bilirubin, bolečine v prebavilih.

Odmerek 6400 mg (enkraten odmerek): V literaturi je opisan en primer pri enem bolniku, pri katerem je prišlo do navzee, bruhanja, bolečin v trebuhu, zvišane telesne temperature, otekanja v obraz, zmanjšane koncentracije nevtrofilcev in zvišanja aminotransferaz.

Odmerki od 8 g do 10 g (enkratni odmerki): Opisovali so bruhanje in bolečine v prebavilih.

Pediatrična populacija

Pri enem 3 leta starem dečku, ki je bil izpostavljen enkratnemu odmerku 400 mg, je prišlo do bruhanja, driske in anoreksije, pri drugem 3 leta starem dečku, ki je bil izpostavljen enkratnemu odmerku 980 mg, pa je prišlo do zmanjšane koncentracije levkocitov in driske.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika opazovati in mu nuditi ustrezno podporno zdravljenje.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci proteinskih kinaz, oznaka ATC: L01XE01

Mehanizem delovanja

Imatinib je majhna molekula in je zaviralec protein-tirozin-kinaze, ki močno zavira aktivnost Bcr-Abl tirozin-kinaze, pa tudi nekaj receptorskih tirozin-kinaz: pri receptorju Kit, ki je receptor za dejavnik matičnih celic (SCF - stem cell factor), ki ga kodira protoonkogen c-Kit, pri receptorjih za diskoidinsko domeno (DDR1 in DDR2), pri receptorju za kolonije stimulirajoči faktor (CSF-1R) in pri receptorjih za rastni faktor iz trombocitov alfa in beta (PDGFR-alfa in PDGFR-beta - platelet- derived growth factor receptors). Imatinib lahko zavira tudi celične dogodke, ki jih omogoča aktivacija navedenih receptorskih kinaz.

Farmakodinamični učinki

Imatinib je zaviralec protein-tirozin-kinaze, ki močno zavira Bcr-Abl tirozin-kinazo na in vitro, celični in in vivo ravni. Spojina selektivno zavira proliferacijo in inducira apoptozo pri Bcr-Abl pozitivnih celičnih linijah, pa tudi pri svežih limfatičnih celicah bolnikov s KML, s prisotnim kromosomom Philadelphia, in z akutno limfoblastno levkemijo (ALL).

In vivo spojina kaže protitumorsko aktivnost, če se uporablja kot edino sredstvo, v živalskih modelih z Bcr-Abl pozitivnimi tumorskimi celicami.

Imatinib je tudi zaviralec receptorskih tirozin-kinaz za rastni faktor iz trombocitov (PDGF - platelet- derived growth factor), PDGF-R in zavira celične dogodke, ki jih posreduje PDGF. Konstitutivna aktivacija receptorja za rastni faktor iz trombocitov, ali Abl protein-tirozin-kinaze kot posledica združitve različnih sodelujočih proteinov ali konstitutivna tvorba PDGF sta vpleteni v patogenezo MDS/MPD, HES/CEL in DFSP. Imatinib zavira signaliziranje in proliferacijo celic, ki ju povzroča napačno uravnavano delovanje PDGFR in Abl kinaze.

Klinične študije pri kronični mieloični levkemiji

Učinkovitost zdravila Imatinib Actavis temelji na stopnji celotnega hematološkega in citogenetičnega odziva ter preživetju brez napredovanja bolezni. V kronični fazi ni kontroliranih kliničnih preskušanj, ki bi dokazovala klinično koristnost, na primer izboljšanje bolezenskih simptomov ali povečano preživetje.

Opravili so veliko mednarodno odprto nekontrolirano študijo druge faze pri bolnikih s KML, s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+), v blastni krizi. Poleg tega so zdravili otroke in mladostnike v dveh študijah prve faze (pri bolnikih s KML ali Ph+ akutno levkemijo) in eni študiji druge faze.

V klinični študiji je bilo 38 % bolnikov starih 60 let, 12 % bolnikov pa je bilo starih 70 let.

Mieloidna blastna kriza: Vključili so 260 bolnikov z mieloidno blastno krizo. 95 bolnikov (37 %) je imelo predhodno kemoterapijo za zdravljenje bodisi pospešene faze bodisi blastne krize (»predhodno zdravljeni bolniki«), medtem ko 165 bolnikov (63 %) ni bilo predhodno zdravljenih (»nezdravljeni bolniki«). Prvih 37 bolnikov je začelo zdravljenje s 400 mg, protokol je bil pozneje dopolnjen, tako da je omogočal večje odmerjanje, tako da je preostalih 223 bolnikov začelo zdravljenje s 600 mg.

Primarna učinkovitostna spremenljivka je bila stopnja hematološkega odziva, opisanega bodisi kot popolni hematološki odziv, kot odsotnost dokazov levkemije (tj. izginotje blastov iz kostnega mozga in krvi, a brez popolnega okrevanja periferne krvi kot pri popolnem odzivu) ali kot vrnitev v kronično fazo KML. V tej študiji je 31 % bolnikov doseglo hematološki odziv (36 % pri predhodno nezdravljenih bolnikih in 22 % pri predhodno zdravljenih bolnikih) (Preglednica 2). Stopnja odziva je bila tudi večja pri bolnikih, zdravljenih s 600 mg (33 %), kot pri bolnikih, zdravljenih s 400 mg

(16 %, p=0,0220). Tekoča ocena medianega preživetja predhodno nezdravljenih in zdravljenih bolnikov je bila 7,7 in 4,7 meseca.

Limfoidna blastna kriza: Omejeno število bolnikov so vključili v študije prve faze (n=10). Stopnja hematološkega odziva je bila 70 %, njegovo trajanje pa 2–3 mesece.

Preglednica 2 Odziv pri odraslih bolnikih s KML v klinični študiji

 

 

Študija 0102

 

 

podatki pri 38 mesecih

 

 

mieloidna blastna kriza

 

 

(n=260)

 

 

% bolnikov (IZ95 %)

 

Hematološki odziv1

31 % (25,2–36,8)

popolni hematološki odziv (CHR)

8 %

 

nobenih znakov levkemije (NEL)

5 %

 

vrnitev v kronično fazo (RTC)

18 %

 

Pomemben citogenetični odziv2

15 % (11,2–20,4)

Popoln

7 %

 

(potrjen3) [95 % interval zaupanja]

(2 %) [0,6–4,4]

Delen

8 %

 

1Kriteriji hematološkega odziva (vsi odzivi morajo biti potrjeni po 4 tednih):

 

CHR

V študiji 0102 [ANC 1,5 x 109/L, trombociti 100 x 109/L, brez blastov v krvi, BM blasti

 

< 5 % in brez bolezni zunaj kostnega mozga]

NEL

enaki kriteriji kot za CHR, a ANC 1 x 109/L in trombociti 20 x 109/L

RTC

< 15 % blastov v BM in PB, < 30 % blastov+promielocitov v BM in PB, < 20 % bazofilcev v

 

PB, brez bolezni zunaj kostnega mozga, razen v vranici in jetrih

BM = kostni mozeg, PB = periferna kri

2 Kriteriji citogenetičnega odziva:

Pomemben odziv združuje tako popolne kot delne odzive: popoln (0 % Ph+ metafaz), delen (1–35 %) 3Popoln citogenetični odziv, potrjen z drugo citogenetično oceno kostnega mozga, opravljeno vsaj en mesec po prvi študiji kostnega mozga.

Pediatrični bolniki: V preskušanje stopnjevanja odmerka prve faze so vključili skupaj 26 pediatričnih bolnikov, starih < 18 let, bodisi s kronično fazo KML (n=11) bodisi s KML v blastni krizi ali Ph+ akutnimi levkemijami (n=15). To je bila skupina že prej močno zdravljenih bolnikov, saj jih je pred začetkom preizkušanja 46 % imelo presaditev kostnega mozga (BMT - bone marrow transplantation), 73 % pa kemoterapijo z več zdravili. Bolniki so bili zdravljeni z odmerki imatiniba 260 mg/m2/dan (n=5), 340 mg/m2/dan (n=9), 440 mg/m2/dan (n=7) in 570 mg/m2/dan (n=5). Od 9 bolnikov s kronično fazo KML in razpoložljivimi citogenetičnimi podatki so 4 (44 %) in 3 (33 %) bolniki dosegli popolni

oziroma delni citogenetični odziv pri 77-odstotni stopnji MCyR.

V odprto, multicentrično preskušanje faze II z eno skupino so vključili skupno 51 pediatričnih bolnikov z na novo diagnosticirano in nezdravljeno KML v kronični fazi. Bolniki so bili zdravljeni z odmerki imatiniba 340 mg/m2/dan brez prekinitev; toksičnih učinkov, zaradi katerih bi zmanjševali odmerjanje, ni bilo. Zdravljenje z zdravilom Imatinib Actavis povzroči hiter odziv pri na novo diagnosticiranih pediatričnih bolnikih s popolnim hematološkim odzivom 78 % po 8 tednih zdravljenja. Ob veliki stopnji popolnega hematološkega odziva je prišlo tudi do popolnega citogenetičnega odziva (CCyR - complete cytogenetic response) v 65 %, kar je primerljivo z zabeleženimi rezultati pri odraslih. Poleg tega so zabeležili tudi delen citogenetični odziv (PCyR - partial cytogenetic response) pri 16 % bolnikov ob 81 % s pomembnim citogentičnim odzivom. Večina bolnikov, ki je dosegla popolni citogenetični odziv, ga je dosegla med 3. in 10. mesecem z medianim časom do odziva 5,6 meseca glede na Kaplan-Meierjevo oceno.

Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z imatinibom za vse skupine pediatrične populacije s kronično mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia (s translokacijo bcr-abl) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Klinične študije pri Ph+ ALL

Novo odkrita Ph+ ALL: V kontrolirani študiji (ADE10) imatiniba v primerjavi z indukcijo s kemoterapijo pri 55 bolnikih z novo odkrito boleznijo, ki so bili stari 55 let ali več, je imatinib kot edino zdravilo povzročil značilno večji delež bolnikov s popolnim hematološkim odzivom kot kemoterapija (96,3 % v primerjavi s 50 %; p=0,0001). Ko so imatinib uporabili kot reševalno zdravljenje pri bolnikih, pri katerih ni bilo odziva ali pa je bil odziv na kemoterapijo slab, je

9 bolnikov od 11 (81,8 %) doseglo popolni hematološki odziv. Ta klinični učinek je bil povezan z večjim zmanjšanjem količine transkriptov bcr-abl pri bolnikih, zdravljenih z imatinibom, kot pri skupini, zdravljeni s kemoterapijo po 2 tednih zdravljenja (p=0,02). Vsi bolniki so prejeli imatinib in konsolidacijsko kemoterapijo po indukciji (glejte preglednico 3). Ravni transkriptov bcr-abl so bile po 8 tednih v obeh krakih enake. Kot je bilo pričakovati glede na načrt študije, ni bilo nobene razlike v trajanju remisij, preživetju brez bolezni ali preživetju nasploh, čeprav so imeli bolniki s popolnim molekularnim odzivom in tisti z minimalno rezidualno boleznijo boljši izid glede trajanja remisije (p=0,01) in preživetja brez bolezni (p=0,02).

Pri populaciji 211 bolnikov z novo odkrito Ph+ ALL iz štirih nekontroliranih kliničnih študij (AAU02, ADE04, AJP01 in AUS01) se rezultati ujemajo z zgoraj opisanimi. Imatinib je v kombinaciji z indukcijo s kemoterapijo (glejte preglednico 3) povzročil popolni hematološki odziv pri 93 % (147 od 158 za oceno primernih bolnikov) in pomembni citogenetični odziv pri 90 % (19 od 21 za oceno primernih bolnikov). Delež bolnikov s popolnim molekularnim odzivom je bil 48 % (49 od 102 za oceno primernih bolnikov). V dveh študijah (AJP01 in AUS01) sta preživetje brez bolezni (DSF - disease-free survival) in celokupno preživetje (OS - overall survival) konstantno presegala 1 leto in sta bila daljša kot pri zgodovinskih kontrolah (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Preglednica 3 Kemoterapevtske sheme, uporabljene v kombinaciji z imatinibom

Študija ADE10

predhodna faza

DEX 10 mg/m2 peroralno, 1.-5. dan;

 

CP 200 mg/m2 i.v., 3., 4., 5. dan;

 

MTX 12 mg intratekalno, 1. dan

indukcija remisije

DEX 10 mg/m2 peroralno, 6.-7., 13.-16. dan;

 

VCR 1 mg i.v., 7. in 14. dan;

 

IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 ure), 7., 8., 14., 15. dan;

 

CP 500 mg/m2 i.v.(1 ura) 1. dan;

 

Ara-C 60 mg/m2 i.v., 22.-25., 29.-32. dan

konsolidacijska terapija I,

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ur), 1., 15. dan;

III, V

6-MP 25 mg/m2 peroralno, 1.-20. dan

konsolidacijska terapija II,

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 ura), 1.-5. dan;

IV

VM26 60 mg/m2 i.v. (1 ura), 1.-5. dan

Študija AAU02

 

indukcijsko zdravljenje

daunorubicin 30 mg/m2 i.v., 1.-3., 15.-16. dan;

(novo odkrita Ph+ ALL)

VCR skupni odmerek 2 mg i.v., 1., 8., 15., 22. dan;

 

CP 750 mg/m2 i.v., 1., 8. dan;

 

prednizon 60 mg/m2 peroralno, 1.-7., 15.-21. dan;

 

IDA 9 mg/m2 peroralno, 1.-28. dan;

 

MTX 15 mg intratekalno,1., 8., 15., 22. dan;

 

Ara-C 40 mg intratekalno, 1., 8., 15., 22. dan;

 

metilprednizolon 40 mg intratekalno, 1., 8., 15., 22. dan

konsolidacija (novo

Ara-C 1.000 mg/m2/12 ur i.v.(3 ure), 1.-4. dan; mitoksantron 10 mg/m2

odkrita Ph+ ALL)

i.v. 3.-5. dan;

 

MTX 15 mg intratekalno, 1.dan; metilprednizolon 40 mg intratekalno,

 

1. dan

Študija ADE04

 

predhodna faza

DEX 10 mg/m2 peroralno, 1.-5. dan;

 

CP 200 mg/m2 i.v., 3.-5. dan;

 

MTX 15 mg intratekalno, 1. dan

indukcijsko zdravljenje I

DEX 10 mg/m2 peroralno, 1.-5. dan;

 

VCR 2 mg i.v., 6., 13., 20. dan;

 

daunorubicin 45 mg/m2 i.v., 6.-7., 13.-14. dan

indukcijsko zdravljenje II

CP 1 g/m2 i.v. (1 ura), 26., 46. dan;

 

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 ura), 28.-31., 35.-38., 42.-45. dan;

 

6-MP 60 mg/m2 peroralno, 26.-46. dan

konsolidacijsko

DEX 10 mg/m2 peroralno, 1.-5. dan;

zdravljenje

vindezin 3 mg/m2 i.v., 1. dan;

 

MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ur), 1. dan;

 

etopozid 250 mg/m2 i.v. (1 ura) 4.-5. dan;

 

Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 ure, na 12 ur), 5. dan

Študija AJP01

 

indukcijsko zdravljenje

CP 1,2 g/m2 i.v. (3 ure), 1. dan;

 

daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 ura), 1.-3. dan;

 

vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., 1., 8., 15., 21. dan; prednizolon 60 mg/m2/dan

 

peroralno

konsolidacijsko dravljenje

izmenična kemoterapija: visokoodmerna kemoterapija z MTX 1 g/m2

 

i.v. (24 ur), 1.dan in Ara-C 2 g/m2 i.v. (na 12 ur), 2.-3. dan, v 4 ciklusih

vzdrževanje

VCR 1,3 g/m2 i.v., 1. dan;

 

prednizolon 60 mg/m2 peroralno, 1.-5. dan

Študija AUS01

 

indukcijsko-

hyper-CVAD shema: CP 300 mg/m2 i.v. (3 ure, na 12 ur), 1.-3. dan;

konsolidacijsko

vinkristin 2 mg i.v., 4., 11. dan;

zdravljenje

doksorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 ur), 4. dan;

 

DEX 40 mg/dan 1.-4. in 11.-14. dan, izmenjaje z MTX 1 g/m2 i.v.

 

(24 ur), 1. dan, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 uri, na 12 ur), 2.-3. dan (skupno

 

8 kur)

vzdrževanje

VCR 2 mg i.v. mesečno v obdobju 13 mesecev;

 

prednizolon 200 mg peroralno, 5 dni na mesec v obdobju 13 mesecev

Vse terapevtske sheme vključujejo aplikacijo kortikosteroidov za zaščito centralnega živčnega sistema.

Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6- merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravensko

Relaps/neodzivna Ph+ ALL: Zdravljenje z imatinibom kot edinim zdravilom pri bolnikih z relapsom/neodzivno Ph+ ALL je povzročilo pri 53 od 411 za oceno odziva primernih bolnikov stopnjo hematološkega odziva 30 % (v 9 % popolni hematološki odziv) in stopnjo pomembnega citogenetičnega odziva 23 %. (V pojasnilo: od 411 bolnikov jih je bilo 353 zdravljenih v programu razširjenega dostopa brez zbranih podatkov o primarnem odzivu.) Mediani čas do napredovanja bolezni je bil pri vseh 411 bolnikih z relapsom/neodzivno Ph+ ALL v obsegu od 2,6 do 3,1 meseca, mediano preživetje nasploh pa je bilo pri 401 za oceno primernih bolnikov v obsegu od 4,9 do 9 mesecev. Podatki so bili podobni pri ponovni analizi, v katero so vključili le bolnike, stare 55 let ali več.

Klinične študije pri MDS/MPD

Za to indikacijo je izkušenj z zdravilom Imatinib Actavis zelo malo in temeljijo na hematološki in citogenetični odzivnosti. Kontroliranih preskušanj, ki bi dokazovala klinično koristnost ali podaljšanje preživetja, ni. V enem odprtem multicentričnem kliničnem preskušanju faze II (študija B2225) so preskušali zdravilo Imatinib Actavis pri različnih populacijah bolnikov z življensko ogrožujočimi boleznimi v povezavi z Abl, Kit ali PDGFR protein-tirozin-kinazami. Ta študija je vključevala 7 bolnikov z MDS/MPD, ki so bili zdravljeni z odmerkom zdravila Imatinib Actavis 400 mg na dan. Trije bolniki so dosegli popolni hematološki odziv (CHR), en bolnik pa je dosegel delni hematološki odziv (PHR - partial haematological response). V času prvotne analize so trije od štirih bolnikov z dokazano preureditvijo gena za PDGFR dosegli hematološki odziv (2 sta dosegla popolni in 1 delni hematološki odziv). Starost teh bolnikov je bila od 20 do 72 let.

Pri bolnikih z mieloproliferativnimi neoplazmami s preureditvijo PDGFR-β, ki so se zdravili z imatinibom, je bila izvedena opazovalna študija (študija L2401) in sicer uvedba registra za dolgoročno zbiranje podatkov o varnosti in učinkovitosti. 23 bolnikov, ki so bili vključeni v register, je prejemalo imatinib z mediano dnevnega odmerka 264 mg (v razponu od 100 do 400 mg) in z mediano trajanja zdravljenja 7,2 leti (v razponu od 0,1 do 12,7 leta). Glede na opazovalno naravo registra so bile ocene hematoloških podatkov na voljo za 22, ocene citogenetskih podatkov za 9 in ocene molekularnih podatkov za 17 od 23 vključenih bolnikov. Ob konzervativni oceni, da gre pri bolnikih z manjkajočimi podatki za bolnike brez odgovora na zdravljenje, je bil CHR opažen pri 20/23 (87 %) bolnikov, CCyR pri 9/23 (39,1 %) bolnikov in MR pri 11/23 (47,8 %) bolnikov. Če se delež odziva izračuna pri bolnikih z vsaj eno veljavno oceno je delež odziva 20/22 (90,9 %) za CHR, 9/9 (100 %) za CCyR in 11/17 (64,7 %) za MR.

Poleg tega so v 13 publikacijah poročali o nadaljnjih 24 bolnikih z MDS/MPD. 21 bolnikov je prejemalo zdravilo Imatinib Actavis v odmerku 400 mg na dan, drugi 3 bolniki pa so prejemali manjše odmerke. Pri enajstih bolnikih so odkrili preureditev gena za PDGFR, 9 izmed njih je doseglo popolni hematološki odziv, 1 pa delni hematološki odziv. Starost teh bolnikov je bila od 2 do 79 let. Nedavno objavljeni dopolnjeni podatki za 6 od teh 11 bolnikov razkrivajo, da so vsi ti bolniki ostali v citogenetični remisiji (po 32 do 38 mesecih). V isti publikaciji poročajo o podatkih z dolgoročnih kontrolnih pregledov za 12 bolnikov z MDS/MPD s preureditvijo gena za PDGFR (5 bolnikov iz študije B2225). Ti bolniki so prejemali zdravilo Imatinib Actavis mediano 47 mesecev (od 24 dni do 60 mesecev). 6 od teh bolnikov zdaj spremljajo že več kot 4 leta. 11 bolnikov je doseglo hiter popolni hematološki odziv, pri desetih je prišlo do popolne normalizacije citogenetičnih nepravilnosti in zmanjšanja oziroma izginotja fuzijskih transkriptov, kot so izmerili z verižno reakcijo s polimerazo v realnem času (RT-PCR). Hematološki odzivi so ostali enaki mediano 49 mesecev (od 19 do 60), citogenetični odzivi pa 47 mesecev (od 16 do 59). Celotno preživetje je 65 mesecev od postavitve diagnoze (od 25 do 234 mesecev). Uporaba zdravila Imatinib Actavis pri bolnikih brez genetske translokacije večinoma ni povzročila izboljšanja.

Pri pediatričnih bolnikih z MDS/MPD niso opravili nobenega kontroliranega preskušanja. V 4 publikacijah so objavljeni podatki petih (5) bolnikov z MDS/MPD s preureditvijo gena za PDGFR. Ti bolniki so bili stari od 3 mesece do 4 leta, imatinib pa so prejemali v odmerku 50 mg na dan oziroma v odmerkih od 92,5 mg/m2 do 340 mg/m2 na dan. Pri vseh bolnikih je prišlo do popolnega hematološkega odziva, do citogenetičnega odziva in/ali do kliničnega odziva.

Klinične študije pri HES/CEL

V enem odprtem multicentričnem kliničnem preskušanju faze II (študija B2225) so preskušali zdravilo Imatinib Actavis pri različnih populacijah bolnikov z življensko ogrožujočimi boleznimi v povezavi z Abl, Kit ali PDGFR protein-tirozin-kinazami. V tej študiji je 14 bolnikov s HES/CEL prejemalo od 100 mg do 1.000 mg zdravila Imatinib Actavis na dan. Nadaljnjih 162 bolnikov s HES/CEL, o katerih so poročali v 35 objavljenih opisih primerov in skupinah primerov, je prejemalo zdravilo Imatinib Actavis v odmerkih od 75 mg do 800 mg na dan. Citogenetske nepravilnosti so pregledali pri 117 bolnikih od celotne populacije 176 bolnikov. Pri 61 od teh 117 bolnikov so odkrili FIP1L1-PDGFRα fuzijsko kinazo. FIP1L1-PDGFRα pozitivni so bili še štirje bolniki s HES, ki so jih opisovali v drugih 3 objavljenih poročilih. Vseh 65 bolnikov z dokazano FIP1L1-PDGFRα fuzijsko kinazo je doseglo popolni hematološki odziv in ga ohranilo mesece (od več kot 1 mesec do več kot 44 mesecev, ocenjeno v času poročanja). Kot so nedavno objavili, je 21 od teh 65 bolnikov doseglo tudi popolno molekularno remisijo po mediano 28 mesecih spremljanja (od 13 do 67 mesecev). Ti bolniki so bili stari od 25 do 72 let. Poleg navedenega so raziskovalci v opisih primerov poročali tudi o izboljšanju simptomatike in nepravilnosti delovanja drugih organov. Navajali so izboljšanje na področju srca, živčevja, kože/podkožnega tkiva, dihalnega/torakalnega/mediastinalnega organskega sistema, mišičnoskeletnega/vezivnotkivnega/žilnega organskega sistema in prebavil.

Pri pediatričnih bolnikih s HES/CEL niso opravili nobenega kontroliranega preskušanja. V 3 publikacijah so objavljeni podatki treh (3) bolnikov s HES oziroma CEL s preureditvijo gena za PDGFR. Ti bolniki so bili stari od 2 do 16 let, imatinib pa so prejemali v odmerku 300 mg/m2 na dan oziroma v odmerkih od 200 mg do 400 mg na dan. Pri vseh bolnikih je prišlo do popolnega hematološkega odziva, do popolnega citogenetičnega odziva in/ali do popolnega molekularnega odziva.

Klinične študije pri protuberantnem dermatofibrosarkomu (DFSP)

Eno odprto, multicentrično klinično preskušanje faze II (študija B2225) je vključevalo 12 bolnikov z DFSP, zdravljenih z zdravilom Imatinib Actavis 800 mg na dan. Starost bolnikov z DFSP se je gibala med 23 in 75 leti. DFSP je bil metastatičen, z lokalno ponovitvijo po začetni kirurški odstranitvi in v času vključitve v študijo ocenjen kot neprimeren za nadaljnje kirurško odstranjevanje. Primarni dokaz učinkovitosti je temeljil na stopnjah objektivne odzivnosti. Od 12 vključenih bolnikov je do odziva prišlo pri 9 bolnikih, pri enem do popolnega in pri 8 do delnega. Trije od bolnikov z delnim odzivom so bili naknadno kirurško ozdravljeni. Mediano trajanje zdravljenja v študiji B2225 je bilo 6,2 meseca z najdaljšim trajanjem 24,3 mesece. Nadaljnjih 6 bolnikov z DFSP, zdravljenih z zdravilom Imatinib Actavis, so opisali v 5 publikacijah opisov primera, njihova starost se je gibala med 18 meseci in 49 leti. Odrasli bolniki, o katerih so pisali v objavljeni literaturi, so bili zdravljeni z odmerki bodisi 400 mg (v 4 primerih) ali pa 800 mg (v 1 primeru) zdravila Imatinib Actavis na dan. Do odziva je prišlo pri petih (5) bolnikih, pri 3 do popolnega in pri 2 do delnega. Mediano trajanje zdravljenja v objavljeni literaturi se je gibalo od 4 tednov do več kot 20 mesecev. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)] oziroma njen genski produkt sta bila prisotna pri skoraj vseh bolnikih z odzivom na zdravljenje z imatinibom.

Pri pediatričnih bolnikih z DFSP niso opravili nobenega kontroliranega preskušanja. V 3 publikacijah so objavljeni podatki petih (5) bolnikov z DFSP s preureditvijo gena za PDGFR. Ti bolniki so bili stari od starosti novorojenčka do 14 let, imatinib pa so prejemali v odmerku 50 mg na

dan oziroma v odmerkih od 400 mg/m2 na dan do 520 mg/m2 na dan. Pri vseh bolnikih je prišlo do delnega in/ali popolnega odziva.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetika imatiniba

Farmakokinetiko imatiniba so ovrednotili v območju odmerjanja od 25 mg do 1.000 mg. Plazemski farmakokinetični profili so bili analizirani 1. dne, nato pa bodisi 7. bodisi 28. dne, ko so plazemske

koncentracije že dosegle stanje dinamičnega ravnovesja.

Absorpcija

Povprečna absolutna biološka uporabnost za zdravilo v obliki kapsul je 98 %. Po peroralnem odmerku so med posameznimi bolniki opazili veliko variabilnost plazemske AUC imatiniba. Če so imanitib dajali z zelo mastnim obrokom, se je obseg njegove absorpcije minimalno zmanjšal (Cmax se je

zmanjšala za 11 %, tmax pa se je podaljšal za 1,5 ure), AUC pa se je v primerjavi z razmerami na tešče malo zmanjšala (7,4 %). Učinka predhodne operacije prebavil na absorpcijo zdravila niso raziskali.

Porazdelitev

Pri klinično pomembnih koncentracijah imatiniba je bila vezava na plazemske beljakovine na podlagi poskusov in vitro približno 95-odstotna, večina imatiniba se je vezala na albumine in kisli glikoprotein alfa, malo pa na lipoproteine.

Biotransformacija

Poglavitni po krvi krožeči presnovek pri ljudeh je N-demetilirani piperazinov derivat, ki kaže podobno potenco in vitro kot sama učinkovina. Ugotovili so, da je plazemska AUC tega presnovka samo 16 % AUC imatiniba. Vezava N-demetiliranega presnovka na plazemske beljakovine je podobna kot pri izhodni spojini.

Imatinib in N-demetilirani presnovek sta skupaj prispevala okrog 65 % radioaktivnosti v krvi (AUC(0- 48h)). Preostalo radioaktivnost v krvi je tvorilo več manj pomembnih presnovkov.

Rezultati in vitro so pokazali, da je pri človeku poglavitni encim P450, ki katalizira biotransformacijo imatiniba, CYP3A4. Od skupine možnih zdravil za sočasno uporabo (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksisečnina, norfloksacin, penicilin V) sta samo eritromicin (IC50 50 μM) in flukonazol (IC50 118 μM) pokazala inhibicijo presnove imatiniba, ki bi bila lahko klinično pomembna.

In vitro so pokazali, da je imatinib kompetitiven inhibitor markerskih substratov za CYP2C9, CYP2D6 in CYP3A4/5. Vrednosti Ki v mikrosomih človeških jeter so bile 27, 7,5 oziroma 7,9 μmol/L. Največje koncentracije imatiniba v plazmi bolnikov so 2–4 μmol/L, zato je možna

inhibicija sočasno uporabljanih zdravil, katerih presnova poteka preko CYP2D6 in/ali CYP3A4/5. Imatinib ni oviral biotransformacije 5-fluorouracila, je pa zaviral presnovo paklitaksela zaradi kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Ta vrednost Ki je mnogo večja kot pričakovane plazemske koncentracije imatiniba pri bolnikih, zato po sočasnem dajanju bodisi 5-fluorouracila ali paklitaksela in imatiniba ni pričakovati medsebojnega delovanja.

Izločanje

Na podlagi izločenih spojin po peroralnem odmerku imatiniba, označenega s 14C, se je približno 81 % odmerka odstranilo iz telesa v 7 dneh z blatom (68 % odmerka) in urinom (13 % odmerka). Nespremenjeni imatinib je predstavljal 25 % odmerka (5 % v urinu, 20 % v blatu), preostanek pa so predstavljali presnovki.

Plazemska farmakokinetika

Po peroralnem dajanju zdravim prostovoljcem je bil t1/2 približno 18 ur, kar kaže na ustreznost enega odmerka na dan. Zvečevanje povprečne AUC z večanjem odmerka je bilo po peroralnem dajanju linearno in sorazmerno odmerku v območju 25–1.000 mg imatiniba. Pri ponavljajočem se odmerjanju se kinetika imatiniba ni spreminjala, kopičenje pa je bilo pri enem odmerku na dan v stanju dinamičnega ravnovesja 1,5–2,5-kratno.

Farmakokinetika pri bolnikih z GIST

Pri bolnikih z GIST je bila izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja 1,5-krat večja od tiste, ki je bila opazovana pri bolnikih s KML pri enakem odmerjanju (400 mg na dan). Na podlagi preliminarne analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih z GIST so za tri spremenljivke (albumin, WBC in bilirubin) ugotovili, da so statistično signifikantno povezane s farmakokinetiko

imatiniba. Zmanjšane vrednosti albumina so povzročile zmanjšan očistek (CL/f); večje koncentracije WBC so povzročile zmanjšanje CL/f. Vendar te povezave niso dovolj izrazite, da bi bila potrebna prilagoditev odmerka. V tej skupini bolnikov bi lahko prisotnost metastaz v jetrih povzročila insuficienco jeter in zmanjšano presnovo.

Populacijska farmakokinetika

Na podlagi analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih s KML so ugotovili majhen učinek starosti na volumen porazdelitve (12-odstotno povečanje pri bolnikih, starejših od 65 let), vendar ta sprememba ni klinično pomembna. Vpliv telesne mase na očistek imatiniba je takšen, da je pri bolniku, ki tehta 50 kg, pričakovani povprečni očistek 8,5 L/h, pri bolniku, ki tehta 100 kg, pa se očistek poveča na 11,8 L/h. Te spremembe pa niso dovolj velike, da bi bilo potrebno prilagajanje odmerjanja telesni masi. Spol na kinetiko imatiniba ne vpliva.

Farmakokinetika pri otrocih in mladostnikih

Tako kot pri odraslih bolnikih, se je pri pediatričnih bolnikih v študijah tako prve kot druge faze imatinib po peroralni uporabi hitro absorbiral. Odmerek 260 mg/m2 oziroma 340 mg/m2 pri otrocih in mladostnikih je dosegel enako izpostavljenost kot odmerek 400 mg oziroma 600 mg pri odraslih

bolnikih. Primerjava AUC(0-24) 8. dne in 1. dne ob odmerku 340 mg/m2 je pokazala 1,7-kratno kopičenje zdravila po ponavljajočem se odmerjanju enkrat na dan.

Moteno delovanje organov

Imatinib in njegovi presnovki se skozi ledvice ne izločajo v pomembni meri. Kaže, da je pri bolnikih z blago in zmerno okvarjenim delovanjem ledvic izpostavljenost imatinibu v plazmi višja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Gre za približno 1,5 do 2-kratno zvišanje, ki ustreza 1,5-kratnemu zvišanju alfa kislega proteina v plazmi, na katerega se imatinib močno veže. Očistek nevezane učinkovine je pri imatinibu verjetno podoben pri bolnikih z okvaro ledvic in pri tistih z normalnim delovanjem ledvic, saj predstavlja izločanje skozi ledvice manj pomemben način izločanja za imatinib (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Čeprav so rezultati farmakokinetične analize pokazali, da so razlike med posamezniki precejšnje, se povprečna izpostavljenost imatinibu pri bolnikih z različnimi stopnjami disfunkcije jeter v primerjavi z bolniki z normalno funkcijo jeter ni povečala (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični varnostni profil imatiniba je bil ocenjen pri podganah, psih, opicah in kuncih.

Študije toksičnosti ponavljajočih se odmerkov so pokazale blage do zmerne hematološke spremembe pri podganah, psih in opicah. Pri podganah in psih so jih spremljale spremembe v kostnem mozgu.

Pri podganah in psih so bila tarčni organ jetra. Pri obeh živalskih vrstah so opazili blago do zmerno zvišanje aminotransferaz in rahlo zmanjšanje koncentracij holesterola, trigliceridov, celotnih beljakovin in albuminov. V podganjih jetrih niso opazili histopatoloških sprememb. Pri psih, ki so zdravilo dobivali po 2 tedna, so opazili hudo toksičnost za jetra z zvišanimi jetrnimi encimi, hepatocelularno nekrozo, nekrozo žolčevodov in hiperplazijo žolčevodov.

Pri opicah, ki so dobivale zdravilo po 2 tedna, so opazili toksičnost za ledvice z žariščno mineralizacijo in razširitvijo ledvičnih tubulov in tubulno nefrozo. Pri mnogih od teh živali sta se zvišala dušik sečnine v krvi (BUN - blood urea nitrogen) in kreatinin. Pri podganah so v 13-tedenski študiji pri odmerkih ≥ 6 mg/kg našli hiperplazijo prehodnega epitela v ledvični papili in v sečnem mehurju, brez sprememb serumskih ali urinskih parametrov. Pri kroničnem dajanju imatiniba se je povečala pogostnost oportunističnih okužb.

V 39-tedenski študiji na opicah pri najmanjšem odmerku 15 mg/kg, kar je približno ena tretjina največjega odmerka za človeka (ki je 800 mg, izračunan na podlagi telesne površine), niso našli odmerka brez opaženih neželenih učinkov (NOAEL - no observed adverse effect level). Dajanje

zdravila je povzročilo poslabšanje normalno obvladanih malarijskih okužb pri teh živalih.

Imatinib se ni izkazal za genotoksičnega pri in vitro testiranju na bakterijskih celicah (Amesov test), in vitro testiranju na sesalskih celicah (mišji limfom) in in vivo podganjem mikronukleusnem testu. Pozitivne genotoksične učinke so dobili za imatinib pri in vitro testiranju na sesalskih celicah (jajčnik kitajskega hrčka) za klastogenost (kromosomska aberacija) v prisotnosti presnovne aktivacije. Dva od vmesnih produktov postopka izdelave, ki sta prisotna tudi v končnem izdelku, sta pozitivna za mutagenezo v Amesovem testu. Eden od teh vmesnih produktov je bil pozitiven tudi v testu mišjega limfoma.

V študiji plodnosti na podganjih samcih, ki so dobivali zdravilo 70 dni pred parjenjem, se je pri odmerku 60 mg/kg, ki je približno enakovreden največjemu kliničnemu odmerku 800 mg/dan, izračunanemu na podlagi telesne površine, zmanjšala masa mod in obmodkov in odstotek gibljivih semenčic. Pri odmerkih ≤ 20 mg/kg tega niso opazili. Pri psu so pri peroralnih odmerkih ≥ 30 mg/kg opazili tudi rahlo do zmerno zmanjšanje spermatogeneze. Ko so podganje samice dobivale zdravilo 14 dni pred parjenjem in nato ves čas do 6. dne brejosti, ni bilo nikakršnega učinka na parjenje ali na število brejih samic. Pri odmerku 60 mg/kg je prišlo pri samicah do znatne izgube plodov po vgnezditvi in do zmanjšanja števila živih plodov. Tega pri odmerkih ≤ 20 mg/kg niso opazili.

V peroralni študiji predporodnega in poporodnega razvoja pri podganah so pri skupini s 45 mg/kg/dan 14. ali 15. dne brejosti opazili rdeč izcedek iz nožnice. Pri enakem odmerku se je povečalo število mrtvorojenih mladičev in tistih, ki so poginili med dnevoma 0 in 4 po skotitvi. Pri potomcih F1 se je pri enakem odmerku povprečna telesna masa zmanjšala od skotitve do terminalnega žrtvovanja, število mladičev, ki so dosegli kriterij za ločitev prepucija, pa se je rahlo zmanjšalo. Plodnost F1 ni bila prizadeta, pač pa se je pri odmerku 45 mg/kg/dan povečalo število resorpcij in zmanjšalo število za življenje sposobnih plodov. Odmerek brez opaženega učinka (NOEL - no observed effect level) tako na samice-matere kot na generacijo F1 je bil 15 mg/kg/dan (ena četrtina največjega odmerka za človeka, ki je 800 mg).

Imatinib je bil teratogen pri podganah, če so ga dobivale med organogenezo v odmerkih ≥ 100 mg/kg, kar je približno enako največjemu kliničnemu odmerku 800 mg/dan, izračunanemu na podlagi telesne površine. Teratogeni učinki so obsegali eksencefalijo ali encefalokelo, odsotnost ali zmanjšanje frontalnih kosti ter odsotnost parietalnih kosti. Teh učinkov pri odmerkih ≤ 30 mg/kg niso opazili.

V študiji toksičnih učinkov na razvoj mladih podgan (od 10. do 70. dne po rojstvu) niso odkrili novih tarčnih organov v primerjavi z znanimi tarčnimi organi pri odraslih podganah. V študiji toksičnih učinkov na razvoj mladičev so opažali vpliv na rast ter zakasnjeno odpiranje nožnice in ločevanje prepucija pri izpostavljenosti, ki ustreza približno 0,3 do 2-kratniku izpostavljenosti, do kakršne v povprečju pride pri otrocih, ki prejemajo največjii priporočeni odmerek 340 mg/m2. Pri mladih živalih (okrog obdobja odstavljanja) so opažali tudi povečano smrtnost pri približno 2-kratniku izpostavljenosti, do kakršne v povprečju pride pri otrocih, ki prejemajo največji priporočeni odmerek 340 mg/m2.

V 2-letni študiji karcinogenosti pri podganah je odmerjanje imanitiba 15 mg/kg/dan, 30 mg/kg/dan in 60 mg/kg/dan povzročilo statistično značilno skrajšanje življenjske dobe samcev pri 60 mg/kg/dan in samic pri ≥ 30 mg/kg/dan. Histopatološki pregled poginulih je pokazal, da so glavni vzroki smrti oziroma razlogi za žrtvovanje kardiomiopatija (pri obeh spolih), kronična progresivna nefropatija (pri samicah) in papilom žlez prepucija. Tarčni organi za neoplastične spremembe so bili: ledvice, sečni mehur, sečnica, žleze prepucija in klitorisa, tanko črevo, obščitnične žleze, nadledvične žleze in ne- žlezni del želodca.

Papilome/karcinome prepucijske/klitorisne žleze so opazili pri odmerkih od 30 mg/kg/dan naprej, kar predstavlja približno 0,5-kratnik oziroma 0,3-kratnik dnevne izpostavljenosti človeka (na podlagi AUC) pri odmerku 400 mg/dan oziroma 800 mg/dan, in 0,4-kratnik dnevne izpostavljenosti otrok in mladostnikov (na podlagi AUC) pri 340 mg/m2/dan. Odmerek brez opaženega učinka (NOEL) je bil 15 mg/kg/dan. Adenome/karcinome ledvic, papilome sečnega mehurja in sečnice, adenokarcinome

tankega črevesa, adenome obščitničnih žlez, benigne in maligne medularne tumorje nadlevičnih žlez in papilome/karcinome ne-žleznega dela želodca so opazili pri odmerku 60 mg/kg/dan, kar predstavlja približno 1,7 do 1-kratnik dnevne izpostavljenosti človeka (na podlagi AUC) pri odmerku 400 mg/dan oziroma 800 mg/dan in 1,2-kratnik dnevne izpostavljenosti otrok in mladostnikov (na podlagi AUC) pri 340 mg/m2/dan. Odmerek brez opaženega učinka (NOEL) je bil 30 mg/kg/dan.

Mehanizem in pomen teh ugotovitev iz študij karcinogenosti pri podganah za ljudi doslej še nista pojasnjena.

Ne-neoplastične lezije organov, ki jih v prejšnjih predkliničnih študijah niso opazili, obsegajo srčnožilni sistem, pankreas, endokrine organe in zobe. Najbolj pomembne spremembe vključujejo hipertrofijo in dilatacijo srca, ki povzročata znake srčnega popuščanja pri nekaterih živalih.

Zdravilna učinkovina imatinib predstavlja tveganje za okolje, in sicer za organizme v usedlinah.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Imatinib Actavis 50 mg trde kapsule

Vsebina kapsule mikrokristalna celuloza kopovidon krospovidon

natrijev stearilfumarat

hidrofoben koloidni silicijev dioksid brezvodni koloidni silicijev dioksid

Ovojnica kapsule hipromeloza

titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172)

Tiskarska barva

šelak

črni železov oksid (E172) propilenglikol

raztopina amonijaka kalijev hidroksid

Imatinib Actavis 100 mg trde kapsule

Vsebina kapsule mikrokristalna celuloza kopovidon krospovidon

natrijev stearilfumarat

hidrofoben koloidni silicijev dioksid brezvodni koloidni silicijev dioksid

Ovojnica kapsule hipromeloza

titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172)

Tiskarska barva

šelak

črni železov oksid (E172) propilenglikol

raztopina amonijaka kalijev hidroksid

Imatinib Actavis 400 mg trde kapsule

Jedro kapsule mikrokristalna celuloza kopovidon krospovidon

natrijev stearilfumarat

hidrofoben koloidni silicijev dioksid brezvodni koloidni silicijev dioksid

Ovojnica kapsule hipromeloza

titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172) črni železov oksid (E172)

Tiskarska barva

šelak-45%

črni železov oksid (E172) propilenglikol

28% amonijev hidroksid

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

2 leti

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25 C.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Imatinib Actavis 50 mg trde kapsule

Pretisni omoti iz Al/PVC/Aclar. En pretisni omot vsebuje 10 kapsul. Škatle, ki vsebujejo 30 ali 90 kapsul.

Imatinib Actavis 100 mg trde kapsule

Pretisni omoti iz Al/PVC/Aclar. En pretisni omot vsebije 8 ali 10 kapsul. Škatle, ki vsebujejo 24, 48, 60, 96, 120 ali 180 kapsul.

Imatinib Actavis 400 mg trde kapsule

Pretisni omoti iz Al/PVC/PVDC. En pretisni omot vsebuje 10 kapsul.

Škatle, ki vsebujejo 10, 30, 60 ali 90 kapsul.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ravnanje z odprtimi kapsulami pri ženskah v rodni dobi

Ker so študije pri živalih pokazale toksičnost za razmnoževanje, potencialno tveganje za človeški plod pa je neznano, je treba ženskam v rodni dobi svetovati, naj pri odpiranju kapsul pazljivo ravnajo z vsebino in se izogibajo stiku zdravila z očmi preko rok ali vdihavanju zdravila (glejte poglavje 4.6). Takoj po rokovanju z odprtimi kapsulami si je treba umiti roke.

Za odstranjevanje ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78

IS-220 Hafnarfjörður

Islandija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Imatinib Actavis 50 mg trde kapsule

EU/1/13/825/001

EU/1/13/825/002

Imatinib Actavis 100 mg trde kapsule

EU/1/13/825/003

EU/1/13/825/004

EU/1/13/825/005

EU/1/13/825/006

EU/1/13/825/007

EU/1/13/825/019

Imatinib Actavis 400 mg trde kapsule

EU/1/13/825/020

EU/1/13/825/021

EU/1/13/825/022

EU/1/13/825/023

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Imatinib Actavis 50 mg trde kapsule

Datum prve odobritve: 17. april 2013

Imatinib Actavis 100 mg trde kapsule

Datum prve odobritve: 17. april 2013

Imatinib Actavis 400 mg trde kapsule

Datum prve odobritve: 12. junij 2014

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

1. IME ZDRAVILA

Imatinib Actavis 100 mg filmsko obložene tablete

Imatinib Actavis 400 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Imatinib Actavis 100 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 100 mg imatiniba (v obliki mesilata).

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 0,19 mg sojin lecitin (E322).

Imatinib Actavis 400 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 400 mg imatiniba (v obliki mesilata).

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 0,75 mg sojin lecitin (E322).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

Imatinib Actavis 100 mg filmsko obložene tablete

Okrogla, premera 9,2 mm, temno rumena do rjavkastooranžna bikonveksna filmsko obložena tableta, natisnjena z logotipom podjetja na eni strani in “36” z zarezo na drugi strani.

Tableta se lahko deli na enake odmerke.

Imatinib Actavis 400 mg filmsko obložene tablete

Ovalne oblike, velikosti 18,6x6,6 mm, temno rumena do rjavkastooranžna bikonveksna filmsko obložena tableta, natisnjena z logotipom podjetja na eni strani in “37” z zarezo na drugi strani. Zareza ni namenjena delitvi tablete.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Imatinib Actavis je indicirano za zdravljenje

-pediatričnih bolnikov z na novo diagnosticirano kronično mieloično levkemijo (KML), s prisotnim kromosomom Philadelphia (bcr-abl) (Ph+), pri katerih presaditev kostnega mozga kot zdravljenje prve izbire ne pride v poštev.

-pediatričnih bolnikov s Ph+ KML v kronični fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom alfa, ali v pospešeni fazi ali blastni krizi.

-odraslih bolnikov s Ph+ KML v blastni krizi.

-odraslih bolnikov z na novo diagnosticirano akutno limfoblastno levkemijo, s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+ ALL) skupaj s kemoterapijo.

-odraslih bolnikov z relapsom ali neodzivno Ph+ ALL v monoterapiji.

-odraslih bolnikov z mielodisplastičnimi/mieloproliferativnimi boleznimi (MDS/MPD) v povezavi s preureditvijo genov za receptor za rastni faktor iz trombocitov (PDGFR – platelet derived growth factor receptor).

-odraslih bolnikov z napredovalim hipereozinofilnim sindromom (HES) ali s kronično eozinofilno

levkemijo (CEL) s premestitvijo FIP1L1-PDGFR ali z obojim. Učinek imatiniba na izid presaditve kostnega mozga ni raziskan. Zdravilo Imatinib Actavis je indicirano za

-zdravljenje odraslih bolnikov z neresektabilnim protuberantnim dermatofibrosarkomom (DFSP dermatofibrosarcoma protuberans) in tistih odraslih bolnikov z rekurentnim in/ali metastatskim DFSP, ki niso primerni za operacijo.

Pri odraslih in pediatričnih bolnikih temelji učinkovitost imatiniba na celotni hematološki in citogenetični odzivnosti in preživetju brez napredovanja bolezni pri KML, na hematološki in citogenetični odzivnosti pri Ph+ ALL in MDS/MPD, na hematološki odzivnosti pri HES/CEL ter na objektivni odzivnosti odraslih bolnikov z neresektabilnimi in/ali metastatskim DFSP. Izkušenj z uporabo zdravila Imatinib Actavis pri bolnikih MDS/MPD v povezavi s preureditvijo genov za PDGFR je malo (glejte poglavje 5.1). Kontroliranih preskušanj, ki bi pokazala klinično koristnost ali izboljšanje preživetja pri teh bolezni ni.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje mora začeti zdravnik, izkušen v zdravljenju bolnikov s hematološkimi malignimi boleznimi oziroma z malignimi sarkomi.

Odmerjanje

Odmerjanje pri KML pri odraslih bolnikih

Priporočeni odmerek imatiniba za odrasle bolnike v blastni krizi je 600 mg/dan. Blastno krizo opredeljuje ≥ 30 % blastov v krvi ali kostnem mozgu ali ekstramedularna bolezen, ki ni hepatosplenomegalija.

Trajanje zdravljenja: V kliničnih preskušanjih so zdravljenje z imatinibom nadaljevali, dokler ni začela bolezen napredovati. Učinek prekinitve zdravljenja po doseženem popolnem citogenetičnem odzivu ni raziskan.

Povečanje odmerka s 600 mg na največ 800 mg pri bolnikih (odmerjanih po 400 mg dvakrat na dan) pri bolnikih v blastni krizi lahko pride v poštev, če bolnik nima hude neželene reakcije na zdravilo in hude nevtropenije ali trombocitopenije, ki ni povezana z levkemijo, v sledečih okoliščinah: napredovanje bolezni (kadarkoli); odsotnost zadovoljivega hematološkega odziva po najmanj

3 mesecih zdravljenja; odsotnost citogenetičnega odziva po 12 mesecih zdravljenja; ali izguba že prej doseženega hematološkega in/ali citogenetičnega odziva. Po povečanju odmerka je treba bolnike natančno spremljati, ker pri večjih odmerkih obstaja možnost povečane pogostnosti neželenih reakcij.

Odmerjanje pri KML pri pediatričnih bolnikih

Odmerjanje za otroke in mladostnike mora temeljiti na telesni površini (mg/m2). Za otroke in mladostnike s kronično fazo KML oziroma z napredovalimi fazami KML je priporočeni odmerek 340 mg/m2 na dan (ne sme preseči celotnega odmerka 800 mg). Zdravljenje lahko poteka v obliki enega samega odmerka na dan ali pa dnevni odmerek razdelimo na dva – enega zjutraj in enega zvečer. Priporočila za odmerjanje trenutno temeljijo na majhnem številu pediatričnih bolnikov (glejte poglavji 5.1 in 5.2). Z zdravljenjem otrok, mlajših od 2 let, ni nobenih izkušenj.

Povečanje odmerka s 340 mg/m2 na dan na 570 mg/m2 na dan (ne sme preseči celotnega odmerka 800 mg) pride v poštev pri otrocih in mladostnikih, ki nimajo hudih neželenih učinkov na zdravilo in hude nevtropenije ali trombocitopenije, ki ni povezana z levkemijo, in sicer v sledečih okoliščinah: napredovanje bolezni (kadarkoli); odsotnost zadovoljivega hematološkega odziva po najmanj

3 mesecih zdravljenja; odsotnost citogenetičnega odziva po 12 mesecih zdravljenja; ali izguba že prej doseženega hematološkega ali citogenetičnega odziva ali obojega. Po povečanju odmerka je treba

bolnike natančno spremljati, ker pri večjih odmerkih obstaja možnost povečane pogostnosti neželenih učinkov.

Odmerjanje pri Ph+ ALL

Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Actavis pri odraslih bolnikih s Ph+ ALL je 600 mg/dan. V vseh fazah naj zdravljenje nadzira hematolog, strokovnjak za vodenje te bolezni.

Razpored zdravljenja: Na osnovi obstoječih podatkov se je zdravilo Imatinib Actavis izkazalo kot učinkovito in varno zdravilo, če je bilo pri odraslih bolnikih z novo diagnosticirano Ph+ALL uporabljeno v odmerku 600 mg/dan v kombinaciji s kemoterapijo v začetni fazi, konsolidacijski in vzdrževalni fazi kemoterapije (glejte poglavje 5.1). Trajanje zdravljenja z zdravilom Imatinib Actavis je lahko različno glede na izbrani program zdravljenja, vendar pa je na splošno daljša izpostavljenost zdravilu Imatinib Actavis prinesla boljše rezultate.

Za odrasle bolnike z relapsom ali neodzivno Ph+ ALL je zdravilo Imatinib Actavis kot monoterapija v odmerku 600 mg/dan varno in učinkovito ter ga lahko prejemajo dokler ne pride do napredovanja bolezni.

Odmerjanje pri MDS/MPD

Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Actavis pri odraslih bolnikih z MDS/MPD je 400 mg/dan.

Trajanje zdravljenja: V edinem do zdaj izvedenem kliničnem preskušanju so zdravljenje z zdravilom Imatinib Actavis nadaljevali do napredovanja bolezni (glejte poglavje 5.1). V času analize je bila mediana trajanja zdravljenja 47 mesecev (24 dni - 60 mesecev).

Odmerjanje pri HES/CEL

Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Actavis pri odraslih bolnikih s HES/CEL je 100 mg/dan.

Če se ugotovi nezadosten odziv na zdravljenje, pri tem pa ni nobenih neželenih učinkov, velja pri takih bolnikih razmisliti o povečanju odmerka s 100 mg na 400 mg.

Z zdravljenjem je treba nadaljevati dokler to bolniku koristi.

Odmerjanje pri DFSP

Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Actavis pri odraslih bolnikih s DFSP je 800 mg/dan.

Prilagoditev odmerjanja zaradi neželenih učinkov Nehematološke neželene reakcije

Če med uporabo imatiniba nastopi huda nehematološka neželena reakcija, je treba zdravljenje prekiniti, dokler reakcija ne izzveni. Nato se lahko zdravljenje spet začne po ustrezni shemi, odvisni od začetne resnosti reakcije.

Če pride do zvišanja bilirubina na > 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti, specifično za ustanovo, (IULN-institutional upper limit of normal) ali zvišanja jetrnih aminotransferaz na

> 5-kratno IULN, je treba zdravljenje z imatinibom prekiniti, dokler se koncentracija bilirubina ne vrne na < 1,5-kratno IULN oziroma koncentracija aminotransferaz na < 2,5-kratno IULN. Nato se lahko zdravljenje z imatinibom nadaljuje z zmanjšanim dnevnim odmerkom. Pri odraslih je treba zmanjšati odmerek s 400 mg na 300 mg ali s 600 mg na 400 mg ali z 800 mg na 600 mg, pri otrocih in mladostnikih pa s 340 mg/m2/dan na 260 mg/m2/dan.

Hematološke neželene reakcije

Pri hudi nevtropeniji in trombocitopeniji je priporočljivo zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja, kot kaže spodnja preglednica.

Prilagajanje odmerkov zaradi nevtropenije in trombocitopenije:

HES/CEL (začetni

ANC < 1,0 x 109/l

1.

Prekinite zdravljenje z zdravilom

odmerek 100 mg)

in/ali

 

Imatinib Actavis, dokler ni ANC ≥ 1,5

 

koncentracija

 

x 109/l in koncentracija trombocitov ≥

 

trombocitov < 50 x 109/l

 

75 x 109/l.

 

 

2.

Spet začnite zdravljenje z zdravilom

 

 

 

Imatinib Actavis s prejšnjim odmerkom

 

 

 

(t.j. tistim pred nastopom resnega

 

 

 

neželenega učinka).

MDS/MPD

ANC < 1,0 x 109/l

1.

Prekinite zdravljenje z zdravilom

(začetni odmerek

in/ali

 

Imatinib Actavis, dokler ni ANC ≥ 1,5

400 mg)

koncentracija

 

x 109/l in koncentracija trombocitov ≥

HES/CEL

trombocitov < 50 x 109/l

 

75 x 109/l.

(pri odmerku 400 mg)

 

2.

Spet začnite zdravljenje z zdravilom

 

 

 

Imatinib Actavis s prejšnjim

 

 

 

odmerkom (t.j. tistim pred nastopom

 

 

 

resnega neželenega učinka).

 

 

3.

Če se pojav/a ANC < 1,0 x 109/l

 

 

 

in/ali koncentracija trombocitov <

 

 

 

50 x 109/lponovi/ta, ponovite točko

 

 

 

1 in spet začnite zdravljenje z

 

 

 

zdravilom Imatinib Actavis z

 

 

 

zmanjšanim odmerkom 300 mg.

Kronična faza KML pri

ANC < 1,0 x 109/l

1.

Prekinite zdravljenje z imatinibom dokler

pediatričnih bolnikih

in/ali

 

ni ANC 1,5 x 109/l in koncentracija

(ob odmerku

koncentracija

 

trombocitov 75 x 109/l.

340 mg/m2)

trombocitov < 50 x 109/l

2.

Spet začnite zdravljenje z zdravilom

 

 

 

imatinibom s prejšnjim odmerkom (t.j.

 

 

 

tistim pred nastopom resnega neželenega

 

 

 

učinka).

 

 

3. Če se pojav/a ANC 1,0 x 109/l in/ali

 

 

 

koncentracija trombocitov 50 x 109/l

 

 

 

ponovi/ta, ponovite točko 1 in spet

 

 

 

začnite zdravljenje z imatinibom z

 

 

 

zmanjšanim odmerkom 260 mg/m2.

KML blastne krize in

aANC < 0,5 x 109/l

1.

Preverite, ali je citopenija povezana z

Ph+ ALL (začetni

in/ali

 

levkemijo (aspirat ali biopsija kostnega

odmerek 600 mg)

koncentracija

 

mozga).

 

trombocitov < 10 x 109/l

2.

Če citopenija ni povezana z levkemijo,

 

 

 

zmanjšajte odmerek imatiniba na 400 mg.

 

 

3.

Če citopenija vztraja 2 tedna, odmerek

 

 

 

zmanjšajte na 300 mg.

 

 

4.

Če citopenija vztraja 4 tedne in še vedno

 

 

 

ni povezana z levkemijo, prekinite

 

 

 

zdravljenje z imatinibom, dokler ni ANC

 

 

 

1 x 109/l in koncentracija trombocitov

 

 

 

20 x 109/l, nato spet začnite zdravljenje

 

 

 

z odmerkom 300 mg.

Pospešena faza KML in

aANC < 0,5 x 109/l

1.

Preverite, ali je citopenija povezana z

blastna kriza pri

in/ali

 

levkemijo (aspirat ali biopsija kostnega

pediatričnih bolnikih

koncentracija

 

mozga).

(začetni odmerek

trombocitov < 10 x 109/l

2.

Če citopenija ni povezana z levkemijo,

340 mg/m2)

 

 

zmanjšajte odmerek imatiniba na

 

 

 

260 mg/m2.

 

 

3.

Če citopenija vztraja 2 tedna, odmerek

 

 

 

zmanjšajte na 200 mg/m2.

 

 

4.

Če citopenija vztraja 4 tedne in še vedno

 

 

 

ni povezana z levkemijo, prekinite

 

 

 

zdravljenje z imatinibom, dokler ni ANC

 

 

 

1 x 109/l in koncentracija trombocitov

 

 

 

20 x 109/l, nato spet začnite zdravljenje

 

 

 

z odmerkom 200 mg/m2.

DFSP

ANC < 1,0 x 109/l

1.

Prekinite zdravljenje z zdravilom

(ob odmerku 800 mg)

in/ali

 

Imatinib Actavis, dokler ni ANC ≥ 1,5 x

 

koncentracija

 

109/L in koncentracija trombocitov ≥

 

 

75 x 109/l.

 

trombocitov < 50 x 109/l

2.

Spet začnite zdravljenje z

 

 

 

zdravilom Imatinib Actavis z

 

 

 

odmerkom 600 mg.

 

 

3.

Če se pojav/a ANC < 1,0 x 109/l

 

 

 

in/ali koncentracija trombocitov < 50

 

 

 

x 109/l ponovi/ta, ponovite točko 1 in

 

 

 

spet začnite zdravljenje z zdravilom

 

 

 

Imatinib Actavis z zmanjšanim

 

 

 

odmerkom 400 mg.

ANC = absolutno število nevtrofilcev (absolute neutrophil count) a do katere pride po najmanj 1 mesecu zdravljenja

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična uporaba: Izkušenj pri otrocih s KML, mlajših od 2 let, ni (glejte poglavje 5.1). Izkušenj pri otrocih in mladostnikih z Ph+ ALL je malo in zelo malo pri otrocih in mladostnikih z MDS/MPD, DFSP in s HES/CEL.

Varnost in učinkovitost imatiniba pri otrocih in mladostnikih, ki imajo MDS/MPD, DFSP ali HES/CEL in so stari manj kot 18 let, nista bili dokazani v kliničnih preskušanjih. Trenutno razpoložljivi objavljeni podatki so povzeti v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Insuficienca jeter: Imatinib se presnavlja predvsem v jetrih. Bolniki z blago, zmerno ali hudo disfunkcijo jeter naj prejmejo najmanjši priporočeni odmerek 400 mg na dan. Če bolnik odmerka ne prenaša, ga je mogoče zmanjšati (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.2).

Razvrstitev disfunkcije jeter:

Disfunkcija jeter

Testi jetrnih funkcij

blaga

celotni bilirubin: = 1,5 IULN

 

AST: > IULN (lahko je normalna ali < IULN, če je celotni

 

bilirubin > IULN)

zmerna

celotni bilirubin: > 1,5–3,0 IULN

 

AST: kakršnakoli

huda

celotni bilirubin: > 3–10 IULN

 

AST: kakršnakoli

IULN = zgornja meja normalnih vrednosti, specifična za ustanovo

AST = aspartat-aminotransferaza

Insuficienca ledvic: Bolniki s poslabšanim delovanjem ledvic ali bolniki na dializi naj za začetni odmerek prejmejo najmanjši priporočeni odmerek 400 mg na dan. Vendar pri teh bolnikih priporočamo previdnost. Odmerek je mogoče zmanjšati, če ga bolnik ne prenaša dobro. Če bolnik

odmerek dobro prenaša, ga je mogoče v primeru nezadostnega učinka povečati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Starejši bolniki: Farmakokinetike imatiniba pri starejših osebah niso posebej proučili. Pri odraslih bolnikih v kliničnih preskušanjih, v katerih je bilo več kot 20 % bolnikov starih 65 let ali več, ni bilo pomembnih farmakokinetičnih razlik, povezanih s starostjo. Pri starejših bolnikih niso potrebna posebna priporočila glede odmerjanja.

Način uporabe

Za odmerke 400 mg in več (glejte zgoraj navedeno priporočeno odmerjanje) so na voljo tablete (nedeljive) po 400 mg.

Za odmerke, ki niso 400 mg in 800 mg (glejte zgoraj navedeno priporočeno odmerjanje) so na voljo tablete po 100 mg.

Predpisani odmerek mora bolnik vzeti peroralno z obrokom in velikim kozarcem vode, da se čim bolj zmanjša tveganje draženja prebavil. Odmerke po 400 mg ali 600 mg je treba jemati enkrat na dan, medtem ko je treba dnevni odmerek 800 mg vzeti kot 400 mg dvakrat na dan, zjutraj in zvečer.

Bolnikom, ki ne morejo pogoltniti filmsko obloženih tablet, lahko tablete raztopimo v kozarcu mineralne ali navadne vode ali jabolčnega soka. Predpisano število tablet je treba dati v primerno količino napitka (približno 50 ml za tableto po 100 mg in 200 ml za tableto po 400 mg) in premešati z žlico. Suspenzijo je treba zaužiti takoj, ko se tableta (tablete) popolnoma razkroji (razkrojijo).

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Preobčutljivost na sojo ali arašide.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Ob sočasni uporabi imatiniba z drugimi zdravili obstaja možnost njihovega medsebojnega delovanja. Previdnost je potrebna pri uporabi imatiniba z zaviralci proteaze, anolnimi antimikotiki, določenimi makrolidi (glejte poglavje 4.5), s substrati CYP3A4 z ozkim terapevtskim oknom (na primer s ciklosporinom, pimozidom, takrolimusom, sirolimusom, ergotaminom, diergotaminom, fentanilom, alfentanilom, terfenadinom, bortezomibom, docetakselom, kinidinom) ali z varfarinom in drugimi derivati kumarina (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba imatiniba in zdravil, ki inducirajo CYP3A4 (na primer deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ali Hypericum perforatum, znana tudi kot šentjanževka), lahko pomembno zmanjša izpostavljenost imatinibu, kar potencialno poveča tveganje za neuspešnost zdravljenja. Zato se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 in imatiniba izogibati (glejte poglavje 4.5).

Hipotiroidizem

Pri bolnikih, ki so med zdravljenjem z zdravilom Imatinib Actavis prejemali nadomestno zdravljenje z levotiroksinom po tiroidektomiji, so poročali o kliničnih primerih hipotiroidizma (glejte poglavje 4.5). Pri takih bolnikih je treba skrbno spremljati vrednosti tiroideo stimulirajočega hormona (TSH).

Hepatotoksičnost

Presnova imatiniba poteka predvsem v jetrih in le 13 % imatiniba se izloča skozi ledvice. Pri bolnikih z disfunkcijo jeter (blago, zmerno ali hudo) je treba skrbno spremljati periferno krvno sliko in jetrne encime (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2). Upoštevati je treba, da imajo lahko bolniki z GIST metastaze v jetrih, ki lahko povzročijo okvaro jeter.

Pri uporabi imatiniba so opažali primere poškodbe jeter, vključno z odpovedjo in nekrozo jeter. Pri uporabi imatiniba v kombinaciji z visokoodmernimi kemoterapevtskimi shemami so ugotavljali zvečanje obsega resnih neželenih učinkov na jetrih. Kadar se imatinib uporablja v kombinaciji s kemoterapevtskimi shemami, pri katerih je znana povezava z motnjami delovanja jeter, je treba skrbno spremljati delovanje jeter (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Retenca tekočine

Pri približno 2,5 % bolnikov z na novo diagnosticirano KML, ki so jemali imatinib, so poročali o pojavih hude retence tekočine (plevralni izliv, edemi, pljučni edem, ascites, površinski edem). Zato je zelo priporočljivo bolnike redno tehtati. Nepričakovano hitro naraščanje telesne mase je treba skrbno raziskati in izvajati ustrezne podporne in terapevtske ukrepe, če je potrebno. V kliničnih preskušanjih so bili ti učinki pogostejši pri starejših bolnikih in pri bolnikih z anamnezo bolezni srca. Zato je pri bolnikih z motnjami delovanja srca potrebna previdnost.

Srčni bolniki

Srčne bolnike, bolnike z dejavniki tveganja za srčno popuščanje ali bolnike z anamnezo ledvične odpovedi je potrebno skrbno opazovati. Bolnika z znaki ali simptomi, ki kažejo na srčno popuščanje ali odpoved ledvic, je treba pregledati in zdraviti.

Pri bolnikih s hipereozinofilnim sindromom (HES) z okultno infiltracijo HES celic v srčni mišici je v posameznih primerih v povezavi z degranulacijo HES celic ob uvedbi zdravljenja z imatinibom prišlo do kardiogenega šoka/disfunkcije levega prekata. Stanje je opisano kot reverzibilno ob uporabi steroidov s sistemskim delovanjem, podpori krvnemu obtoku in začasni odtegnitvi imatiniba. Ker so občasno poročali o s srcem povezanih neželenih dogodkih z imatinibom, je treba pri populaciji bolnikov s HES/CEL pred uvedbo zdravljenja pretehtati razmerje med koristjo in tveganjem.

Mielodisplastične/mieloproliferativne bolezni s preureditvijo gena za PDGFR so lahko povezane z velikimi koncentracijami eozinofilcev. Zato je pri bolnikih s HES/CEL in bolnikih z velikimi koncentracijami eozinofilcev v povezavi z MDS/MPD pred uporabo imatiniba potrebno razmisliti o pregledu pri specialistu kardiologu, izvedbi ehokardiograma in določitvi serumskega troponina. V primeru nenormalnega izvida katere od teh preiskav je potrebno razmisliti o kontrolnem pregledu pri kardiologu in sočasni profilaktični uporabi steroidov s sistemskim delovanjem (1-2 mg/kg) ob uvedbi zdravljenja z imatinibom, v obdobju enega do dveh tednov.

Gastrointestinalne krvavitve

V študiji pri bolnikih z neresektabilnimi in/ali metastatskimi GIST so poročali tako o gastrointestinalnih kot o intratumorskih krvavitvah (glejte poglavje 4.8). Na podlagi razpoložljivih podatkov niso ugotovili nikakršnih predispozicijskih dejavnikov (na primer velikost tumorja, lokacija tumorja, motnje koagulacije), ki bi pri bolnikih z GIST povečali tveganje katere od teh dveh vrst krvavitev. Ker sta povečana vaskularnost in nagnjenje h krvavitvam del narave in kliničnega poteka GIST, je treba pri vseh bolnikih uporabiti standardne prakse in postopke za spremljanje in zdravljenje krvavitev.

Poleg tega so v okviru iz izkušenj v obdobju trženja zdravila pri bolnikih s KML, ALL in drugimi boleznimi poročali o žilnih ektazijah antruma želodca (GAVE - gastric antral vascular ectasia) redkem vzroku gastrointestinalne krvavitve (glejte poglavje 4.8). Če je treba, velja razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Imatinib Actavis.

Sindrom tumorske lize

Zaradi možnosti, da pride do sindroma tumorske lize, je pred začetkom zdravljenja z imatinibom priporočeno odpraviti klinično pomembno dehidriranost in veliko koncentracijo sečne kisline (glejte poglavje 4.8).

Reaktivacija hepatitisa B

Reaktivacija hepatitisa B pri bolnikih, ki so kronični prenašalci tega virusa, se je pojavila, potem ko so ti bolniki prejeli zaviralce tirozinske kinaze BCR-ABL1. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida.

Bolnike je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Imatinib Actavis testirati glede okužbe z virusom hepatitisa B. Pri bolnikih s pozitivno serologijo na hepatitis B (vključno z bolniki z aktivno boleznijo) in bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem test glede okužbe z virusom hepatitisa B izkaže za pozitivnega, se je treba pred začetkom zdravljenja posvetovati s strokovnjaki za obolenja jeter in zdravljenje hepatitisa B. Pri prenašalcih virusa hepatitisa B, pri katerih je potrebno zdravljenje z zdravilom Imatinib Actavis, je treba med zdravljenjem in nekaj mesecev po njegovem zaključku skrbno spremljati pojav znakov in simptomov aktivne okužbe z virusom hepatitisa B (glej poglavje 4.8).

Laboratorijske preiskave

Med zdravljenjem z imatinibom je treba redno opravljati kompletne hemograme. Zdravljenje bolnikov s KML z imatinibom je povezano z nevtropenijo ali s trombocitopenijo. Vendar je pojavljanje teh citopenij verjetno v zvezi s stadijem bolezni, ki jo zdravimo. Pogostejše so pri bolnikih s pospešeno fazo KML ali blastno krizo kot pri bolnikih s kronično fazo KML. Zdravljenje z imatinibom lahko prekinemo ali odmerek zmanjšamo, kot je priporočeno v poglavju 4.2.

Delovanje jeter (aminotransferaza, bilirubin, alkalna fosfataza) je treba pri bolnikih, ki dobivajo imatinib, redno spremljati.

Kaže, da je pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic izpostavljenost imatinibu v plazmi višja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, verjetno zato, ker je pri teh bolnikih zvišana vrednost alfa kislega glikoproteina (AGP-alpha-acid glycoprotein) v plazmi, proteina, ki veže imatinib. Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic naj prejmejo najmanjši priporočeni začetni odmerek. Pri zdravljenju bolnikov s hudo okvarjenim delovanjem ledvic je potrebna previdnost. Odmerek je mogoče zmanjšati, če ga bolnik ne prenaša dobro (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Dolgotrajno zdravljenje z imatinibom je lahko povezano s klinično pomembnim zmanjšanjem ledvične funkcije. Delovanje ledvic je zato treba oceniti pred začetkom zdravljenja z imatinibom in ga nato skrbno spremljati tekom zdravljenja, še posebno pozorno je treba spremljati bolnike z dejavniki tveganja za poslabšanje ledvične funkcije. Če je ugotovljeno poslabšanje ledvične funkcije, je treba uvesti ustrezne ukrepe in predpisati zdravljenje v skladu s standardnimi smernicami zdravljenja.

Pediatrična populacija

Pri otrocih in mladostnikih pred puberteto, ki so prejemali imatinib, so poročali o posameznih primerih zaostajanja v rasti. Dolgoročni učinki na rast pri dolgotrajni uporabi imatiniba pri otrocih in mladostnikih niso znani. Zato je pri otrocih in mladostnikih, ki prejemajo imatinib, priporočeno natančno spremljanje njihove rasti (glejte poglavje 4.8).

Pomožne snovi

Zdravilo vsebuje sojin lecitin. Bolniki, ki so alergični na arašide ali sojo, ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Učinkovine, ki lahko zvišajo plazemske koncentracije imatiniba:

Snovi, ki zavirajo aktivnost izoencima CYP3A4 citokroma P450 (na primer zaviralci proteaze, kot so indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolni antimikotiki vključno s ketokonazolom, itrokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom; določeni makrolidi kot so eritromicin, klaritromicin in telitromicin), bi lahko zmanjševale presnovo in zviševale koncentracije imatiniba. Pri zdravih osebah se je izpostavljenost imatinibu značilno povečala (povprečna Cmax in AUC imatiniba sta se povečali za 26 % oziroma 40 %), kadar je bil uporabljen z enim samim odmerkom ketokonazola (zaviralec CYP3A4). Pri uporabi imatiniba z zaviralci skupine CYP3A4 je potrebna previdnost.

Učinkovine, ki lahko znižajo plazemske koncentracije imatiniba:

Snovi, ki inducirajo aktivnost CYP3A4 (na primer deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon ali Hypericum perforatum, znana tudi pod imenom šentjanževka), lahko znatno zmanjša izpostavljenost imatinibu in s tem potencialno poveča tveganje za neuspešnost zdravljenja. Predzdravljenje z večkratnimi odmerki rifampicina 600 mg, ki jim je sledil en 400-miligramski odmerek imatiniba, je povzročilo zmanjšanje Cmax oziroma AUC(0-∞) za vsaj 54 % oziroma 74 % zadevnih vrednosti brez zdravljenja z rifampicinom. Podobne rezultate so opažali pri bolnikih z malignim gliomom, ki so jih zdravili z imatinibom, sočasno pa so jemali tudi antiepileptična zdravila, ki inducirajo encime. Taka zdravila so karbamazepin, okskarbazepin in fenitoin. Pri teh bolnikih se je AUC imatiniba v plazmi zmanjšal za 73 % v primerjavi z bolniki, ki niso jemali antiepileptičnih zdravil, ki inducirajo encime. Sočasni uporabi rifampicina ali drugih močnih induktorjev CYP3A4 in imatiniba se je treba izogibati.

Učinkovine, katerih plazemske koncentracije lahko imatinib spremeni

Imatinib povečuje povprečni Cmax in AUC simvastatina (substrat CYP3A4) 2-krat oziroma 3,5-krat, kar kaže na to, da imatinib zavira CYP3A4. Zato je pri uporabi imatiniba skupaj s substrati CYP3A4 z ozko terapevtsko širino (na primer s ciklosporinom, pimozidom, takrolimusom, sirolimusom, ergotaminom, diergotaminom, fentanilom, alfentanilom, terfenadinom, bortezomibom, docetakselom in kinidinom) priporočljiva previdnost. Imatinib lahko zveča plazemske koncentracije drugih zdravil, ki jih presnavlja CYP3A4 (na primer triazolo-benzodiazepinov, dihidropiridinskih zaviralcev kalcijevih kanalčkov, nekaterih zaviralcev reduktaze HMG-CoA, tj. statinov, itn.).

Zaradi znanega povečanega tveganja za krvavitve v povezavi z uporabo imatiniba (na primer hemoragija) naj bolniki, pri katerih je potrebna antikoagulantna terapija, dobivajo nizkomolekularni ali standardni heparin namesto kumarinskih derivatov, kot je varfarin.

In vitro imatinib zavira aktivnost izoencima CYP2D6 citokroma P450 pri koncentracijah, ki so podobne tistim, ki vplivajo na aktivnost CYP3A4. Imatinib je v odmerku 400 mg dvakrat na dan zaviral presnovo metoprolola s CYP2D6, tako da sta se Cmax in AUC metoprolola povečala za približno 23 % (90 % IZ [1,16-1,30]). Kaže, da pri sočasni uporabi imatiniba s substrati CYP2D6 prilagajanje odmerkov ni potrebno, vendar pa je potrebna previdnost pri substratih CYP2D6 z ozkim terapevtskim oknom, kot je metoprolol. Pri bolnikih, ki se zdravijo z metoprololom, je treba razmisliti o kliničnem spremljanju.

In vitro imatinib zavira paracetamol O-glukuronidacijo z vrednostjo Ki 58,5 mikromolov/L. Tega zaviranja po uporabi imatiniba 400 mg in paracetamola 1000 mg in vivo niso opažali. Večjih odmerkov imatinibain paracetamola niso proučevali.

Zato je pri sočasni uporabi velikih odmerkov imatinibain paracetamola potrebna previdnost.

Pri bolnikih, ki so po tiroidektomiji prejemali levotiroksin, je lahko ob sočasni uporabi imatiniba izpostavljenost levotiroksinu v plazmi zmanjšana (glejte poglavje 4.4). Zato je potrebna previdnost. Vendar pa trenutno mehanizem opažene interakcije ni znan.

Kljub temu, da klinične izkušnje s sočasno uporabo imatiniba in kemoterapije pri bolnikih s Ph+ ALL obstajajo (glejte poglavje 5.1), pa interakcije med imatinibom in posameznimi kemoterapevtskimi shemami niso dobro opredeljene. Lahko pride do večje izraženosti neželenih dogodkov imatiniba, kot so toksičnost za jetra, mielosupresija ali drugi. Poročali so, da bi bila lahko sočasna uporaba L-asparaginaze povezana z bolj izraženo toksičnostjo za jetra (glejte poglavje 4.8). Zato je pri uporabi imatiniba v kombinaciji potrebna posebna previdnost.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem uporabljajo učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi imatiniba pri nosečnicah je malo. V obdobju trženja zdravila so poročali o spontanih splavih in prirojenih nepravilnostih pri dojenčkih mater, ki so med nosečnostjo prejemale imatinib.Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3), možno tveganje za plod pa ni znano. Imatiniba ne smete uporabljati pri nosečnicah, razen če je nujno potrebno. Če se uporablja med nosečnostjo, je treba bolnico poučiti o možnih nevarnostih za plod.

Dojenje

Podatkov o prehajanju imatiniba v materino mleko pri človeku ni veliko. Študije pri dveh doječih materah sta pokazali, da se tako imatinib kot njegov aktivni presnovek pri človeku lahko izločata v materino mleko. Pri proučevanju prehajanja pri eni doječi materi so za imatinib določili razmerje med koncentracijama v mleku in plazmi 0,5, za njegov presnovek pa 0,9, kar kaže, da se presnovek v večji meri izloča v materinem mleku kot imatinib. Pri seštevku koncentracij imatiniba in njegovega presnovka je pri največji zaužiti količini materinega mleka na dan mogoče pričakovati nizko skupno izpostavljenost dojenčka zdravilu in presnovku (~10 % terapevtskega odmerka). Vendar učinki izpostavljenosti dojenčka majhnim odmerkom imatiniba niso znani, zato ženske, ki jemljejo imatinib ne smejo dojiti.

Plodnost

Predklinične študije niso pokazale vpliva na plodnost pri podganjih samcih in samicah (glejte poglavje 5.3). Pri ljudeh niso opravili študij z bolniki, ki prejemajo imatinib, da bi preučili vpliv zdravila na plodnost in na gametogenezo. Bolniki, ki jih skrbi glede njihove plodnosti v času zdravljenja z imatinibom, naj se posvetujejo s svojim zdravnikom.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Bolnikom je treba razložiti, da lahko med zdravljenjem z imatinibom doživijo neželene učinke, na primer vrtoglavico, meglen vid ali somnolenco. Zato je treba bolnikom, ki vozijo avto ali uporabljajo stroje, priporočiti previdnost.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Bolniki z napredovalimi stadiji malignih bolezni imajo lahko številna sočasna medicinska stanja, ki lahko zakrijejo in ovirajo oceno vzročnosti neželenih reakcij zaradi različnih simptomov, povezanih z osnovno boleznijo, njenim napredovanjem in sočasnim dajanjem številnih zdravil.

V kliničnih preskušanjih pri KML so prekinitev dajanja zdravila zaradi neželenih reakcij, povezanih z zdravilom, zabeležili pri 2,4 % na novo diagnosticiranih bolnikov, 4 % bolnikov v pozni kronični fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom, 4 % bolnikov v pospešeni fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom in 5 % bolnikov v blastni krizi po neuspelem zdravljenju z interferonom. Pri GIST so preskušano zdravilo ukinili zaradi neželenih reakcij, povezanih z zdravilom, pri 4 % bolnikov.

Neželene reakcije so bile podobne pri vseh indikacijah, z dvema izjemama. Pri bolnikih s KML je bila izrazitejša mielosupresija kot pri bolnikih z GIST, kar je verjetno posledica osnovne bolezni. V študiji pri bolnikih z neresektabilnimi in/ali metastatskimi GIST je imelo 7 (5 %) bolnikov gastrointestinalne krvavitve CTC stopnje 3/4 (3 bolniki), intratumorske krvavitve (3 bolniki) ali obe vrsti krvavitev

(1 bolnik). Vir gastrointestinalnih krvavitev so bile morda lokacije gastrointestinalnih tumorjev (glejte poglavje 4.4). Gastrointestinalne in tumorske krvavitve so lahko resne in včasih smrtne. Z zdravilom povezane neželene reakcije, o katerih so najpogosteje poročali (≥ 10 %), so bile blaga navzea, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu, utrujenost, mialgija, mišični krči in izpuščaj. Površinski edemi so bili v vseh študijah pogosti, opisali so jih predvsem kot periorbitalne ali kot edeme spodnjih udov. Vendar so bili ti edemi redko hudi in jih lahko zdravimo z diuretiki, drugimi podpornimi ukrepi ali z zmanjšanjem odmerka imatiniba.

Kadar so imatinib uporabljali v kombinaciji z visokoodmerno kemoterapevtsko shemo pri bolnikih s Ph+ ALL, je prišlo do prehodne toksičnosti za jetra v obliki zvišanja aminotransferaz in hiperbilirubinemije.

Različne neželene reakcije, na primer plevralni izliv, ascites, pljučni edem in hitro naraščanje telesne mase, bodisi s površinskimi edemi bodisi brez njih, imenujemo s skupnim izrazom “retenca tekočine”. Te reakcije lahko navadno zdravimo z začasno ukinitvijo imatiniba, z diuretiki in drugimi ustreznimi podpornimi negovalnimi ukrepi. Vendar so nekatere od teh reakcij lahko resne ali smrtno nevarne. Več bolnikov z blastno krizo je namreč umrlo z zapleteno klinično anamnezo plevralnega izliva, kongestivnega popuščanja srca in ledvične odpovedi. V pediatričnih kliničnih preskušanjih ni bilo posebnih ugotovitev o varnosti.

Neželeni učinki

Neželeni učinki, o katerih so poročali več kot enkrat, so navedeni spodaj po organskih sistemih in po pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po pogostnosti, najpogostejši najprej.

V preglednici 1 so navedeni neželeni učinki in njihove pogostnosti.

Preglednica 1 Preglednica neželenih učinkov

Infekcijske in parazitske bolezni

občasni

herpes zoster, herpes simpleks, nazofaringitis, pljučnica1, sinuzitis, flegmona,

 

okužba zgornjih dihal, gripa, okužba sečil, gastroenteritis, sepsa

redki

glivične okužbe

Neznana

reaktivacija hepatitisa B*

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

redki

sindrom tumorske lize

pogostnost neznana:

krvavitev iz tumorja/nekroza tumorja*

Bolezni imunskega sistema

pogostnost neznana:

anafilaktični šok*

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

zelo pogosti

nevtropenija, trombocitopenija, anemija

pogosti

pancitopenija, febrilna nevtropenija

občasni

trombocitemija, limfopenija, depresija kostnega mozga, eozinofilija,

 

limfadenopatija

redki

hemolitična anemija

Presnovne in prehranske

motnje

pogosti

anoreksija

občasni

hipokaliemija, povečan apetit, hipofosfatemija, zmanjšan apetit, dehidracija,

 

protin, hiperurikemija, hiperkalciemija, hiperglikemija, hiponatriemija

redki

hiperkaliemija, hipomagneziemija

Psihiatrične motnje

 

pogosti

nespečnost

občasni

depresija, zmanjšan libido, anksioznost

redki

zmedenost

Bolezni živčevja

 

zelo pogosti

glavobol2

pogosti

omotica, parestezije, motnje okušanja, hipestezije

občasni

migrena, somnolenca, sinkopa, periferna nevropatija, motnje spomina, išias,

 

sindrom nemirnih nog, tremor, možganska krvavitev

 

redki

zvišan intrakranialni tlak, konvulzije, optični nevritis

pogostnost neznana:

možganski edem*

Očesne bolezni

 

pogosti

edem vek, povečano solzenje, veznična krvavitev, vnetje veznice, suhe oči,

 

zamegljen vid

občasni

draženje očesa, bolečine v očesu, orbitalni edem, krvavitev v beločnico,

 

krvavitev v mrežnico, vnetje veke, makularni edem

redki

katarakta, glavkom, edem papile vidnega živca

pogostnost neznana:

krvavitev v steklovino*

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

občasni

vrtoglavica, zvonjenje v ušesih, izguba sluha

Srčne bolezni

 

občasni

palpitacije, tahikardija, kongestivno popuščanje srca3, pljučni edem

redki

aritmija, atrijska fibrilacija, zastoj srca, miokardni infarkt, angina pektoris,

 

perikardialni izliv

pogostnost neznana:

iterature t*, iteratur srca*

Žilne bolezni4

 

pogosti

navali rdečice, krvavitev

občasni

hipertenzija, hematom, subduralni hematom, hladni distalni deli udov,

 

hipotenzija, Raynaudov fenomen

pogostnost neznana:

tromboza/embolija*

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

pogosti

dispneja, krvavitev iz nosu, kašelj

občasni

plevralni izliv5, bolečine v žrelu in grlu, vnetje žrela

redki

plevritična bolečina, pljučna fibroza, pljučna hipertenzija, pljučna krvavitev

pogostnost neznana:

akutna respiratorna odpoved11*, intersticijska pljučna bolezen*

Bolezni prebavil

 

zelo pogosti

navzea, driska, bruhanje, dispepsija, bolečine v trebuhu6

pogosti

flatulenca, napihnjen trebuh, gastroezofagealni refluks, obstipacija, suha

 

usta, gastritis

občasni

stomatitis, razjede ustne sluznice, krvavitev iz prebavil7, spahovanje, melena,

 

ezofagitis, ascites, želodčna razjeda, hematemeza, vnetje ustnice, disfagija,

 

pankreatitis

redki

kolitis, ileus, vnetna bolezen črevesa

pogostnost neznana:

ileus/zapora črevesja*, gastrointestinalna perforacija*, iterature tis*, žilne

 

ektazije antruma želodca (GAVE)*

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

pogosti

zvišani jetrni encimi

občasni

hiperbilirubinemija, hepatitis, ikterus

redki

odpoved jeter8, nekroza jeter

Bolezni kože in podkožja

zelo pogosti

periorbitalni edemi, dermatitis/ekcem/izpuščaj

pogosti

pruritus, edem obraza, suha koža, eritem, alopecija, nočno potenje,

 

fotosenzitivna reakcija

občasni

gnojen izpuščaj, kontuzije, povečano potenje, urtikarija, ekhimoza,

 

nagnjenost k podplutbam, hipotrihoza, hipopigmentacija kože, eksfoliativni

 

dermatitis, lomljenje nohtov, folikulitis, petehije, psoriaza, purpura,

 

hiperpigmentacija kože, bulozne erupcije

redki

akutna febrilna nevtrofilna dermatoza (Sweetov sindrom), sprememba barve

 

nohtov, angionevrotični edem, mehurčkast izpuščaj, multiformni eritem,

 

levkocitoklastični vaskulitis, Stevens-Johnsonov sindrom, akutna

 

generalizirana eksantemska pustuloza (AGEP)

pogostnost neznana:

sindrom palmoplantarne eritrodisestezije*, lihenoidna keratoza*, lichen

 

planus*, toksična epidermalna nekroliza*, izpuščaj zaradi zdravila z

 

eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS – drug rash with eosinophilia

 

and systemic symptoms)*

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

zelo pogosti

mišični spazmi in krči, mišično-skeletne bolečine, vključno z mialgijo9,

 

artralgijo in bolečinami v kosteh10

pogosti

otekanje sklepov

občasni

okorelost sklepov in mišic

redki

oslabelost mišic, artritis, rabdomioliza/miopatija

pogostnost neznana:

avaskularna nekroza/nekroza kolka*, zaostajanje v rasti pri otrocih*

Bolezni sečil

 

občasni

bolečina v ledvicah, hematurija, akutna odpoved ledvic, pogostejše odvajanje

 

vode

pogostnost neznana:

kronična ledvična bolezen

Motnje reprodukcije in dojk

občasni

ginekomastija, erektilna disfunkcija, menoragija, neredne menstrualne

 

krvavitve, motnje spolnih funkcij, boleče bradavice, povečanje dojk, edem

 

skrotuma

redki

krvavitev v rumeno telesce/krvavitev v ovarijsko cisto

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

zelo pogosti

zastajanje tekočine in edemi, utrujenost

pogosti

oslabelost, zvišana telesna temperatura, anasarka, mrazenje, okorelost

občasni

bolečine v prsnem košu, slabo počutje

Preiskave

 

zelo pogosti

zvečanje telesne mase

pogosti

zmanjšanje telesne mase

občasni

zvišana vrednost kreatinina v krvi, zvišana vrednost kreatin-kinaze v krvi,

 

zvišana vrednost laktat-dehidrogenaze v krvi, zvišana vrednost alkalne

 

fosfataze v krvi

redki

zvišana vrednost amilaze v krvi

*O teh vrstah neželenih učinkov so poročali večinoma v okviru izkušenj v obdobju trženja zdravila z zdravilom Imatinib Actavis. To vključuje tako spontano sporočene primere kot tudi resne neželene učinke iz študij v teku, iz programov razširjene uporabe, študij klinične farmakologije in raziskovalnih študij neodobrenih indikacij. Ker so o teh neželenih učinkih poročali pri bolnikih iz populacij nedoločljive velikosti, ni vedno mogoče zanesljivo določiti pogostnosti teh neželenih učinkov oziroma ugotoviti njihove vzročne povezave z

 

izpostavljenostjo imatinibu.

O pljučnici so najpogosteje poročali pri bolnikih s transformacijo KML in pri bolnikih z GIST.

Glavobol je bil najpogostejši pri bolnikih z GIST.

Dogodke v zvezi s srcem, vključno s kongestivnim popuščanjem srca, so na podlagi enote

 

bolnik-leto pogosteje opažali pri bolnikih s transformacijo KML kot pri bolnikih s kroničnim

 

potekom KML.

Navali rdečice so bili najpogostejši pri bolnikih z GIST, krvavitve (hematomi in krvavitve) pa

 

so bile najpogostejše pri bolnikih z GIST in s transformacijo KML (KML-AP in KML-BC).

5O plevralnem izlivu so pogosteje poročali pri bolnikih z GIST in bolnikih s transformacijo

KML (kronična mieloična levkemija v pospešeni fazi: KML-AP in kronična mieloična levkemija v blastni krizi: KML-BC) kot pri bolnikih s kroničnim potekom KML.

6+7 Bolečine v trebuhu in krvavitev iz prebavil so najpogosteje opažali pri bolnikih z GIST.

8Poročali so o nekaj primerih odpovedi jeter in nekroze jeter s smrtnim izidom.

9V obdobju trženja zdravila so opažali mišično-skeletne bolečine med zdravljenjem z imatinibom ali po prekinitvi zdravljenja.

10Mišično-skeletne bolečine in z njimi povezane dogodke so pogosteje opažali pri bolnikih s KML kot pri bolnikih z GIST.

11Poročali so o primerih s smrtnim izidom pri bolnikih z napredovalo boleznijo, s hudimi okužbami, hudo nevtropenijo in z drugimi resnimi spremljajočimi stanji.

Nenormalnosti pri laboratorijskih preiskavah Hematologija

Pri KML so v vseh študijah redno ugotavljali citopenije, posebno nevtropenijo in trombocitopenijo. Podatki kažejo, da so lahko citopenije pogostejše pri velikih odmerkih 750 mg (študija prve faze), vendar pa je pojavljanje citopenij tudi nedvomno odvisno od stadija bolezni. Nevtropenija 3. Ali

4. Stopnje (ANC 1,0 x 109/L) in trombocitopenija (koncentracija trombocitov 50 x 109/L) sta bili štirikrat do šestkrat pogostejši v blastni krizi in pospešeni fazi (nevtropenija 59–64 % in trombocitopenija 44–63 %) kot pri na novo diagnosticiranih bolnikih v kronični fazi KML (nevtropenija 16,7 % in trombocitopenija 8,9 %). V na novo diagnosticirani kronični fazi KML sta bili odkriti nevtropenija 4. Stopnje (ANC 0,5 x 109/L) in trombocitopenija 4. Stopnje ( 10 x 109/L) pri 3,6 % oziroma 1 % bolnikov. Mediano trajanje nevtropeničnih oziroma trombocitopeničnih epizod je bilo navadno 2–3 tedne oziroma 3–4 tedne. Ti dogodki se lahko odpravljajo bodisi z zmanjšanjem odmerka bodisi z začasno prekinitvijo zdravljenja z imatinibom, v redkih primerih pa so lahko razlog za trajno prekinitev zdravljenja. Pri pediatričnih bolnikih s KML so izmed toksičnih učinkov najpogosteje opažali citopenije 3. Ali 4. Stopnje, ki vključuje nevtropenijo, trombocitopenijo in anemijo. Te se običajno pojavijo v prvih nekaj mesecih zdravljenja.

V študiji pri bolnikih z neresektabilnimi in/ali metastatskimi GIST so poročali o anemiji 3. In

4. Stopnje pri 5,4 % oziroma 0,7 % bolnikov. Anemija je bila lahko vsaj pri nekaterih od teh bolnikov povezana z gastrointestinalnimi ali intratumorskimi krvavitvami. Nevtropenijo 3. In 4. Stopnje so odkrili pri 7,5 % oziroma 2,7 % bolnikov, trombocitopenijo 3. Stopnje pa pri 0,7 % bolnikov. Pri nobenem bolniku se ni razvila trombocitopenija 4. Stopnje. Do zmanjšanja koncentracij belih krvničk (WBC – white blood cell) in nevtrofilcev je prišlo predvsem v prvih šestih tednih zdravljenja, zatem pa so vrednosti ostale relativno stabilne.

Biokemija

Pri bolnikih s KML so opažali močno zvišanje aminotransferaz (<5 %) ali bilirubina (<1 %). Navadno so to urejali z zmanjšanjem odmerka ali s prekinitvijo zdravljenja (mediano trajanje teh epizod je bilo približno en teden). Zaradi jetrnih laboratorijskih nenormalnosti so zdravljenje trajno prekinili pri manj kot 1 % bolnikov s KML. Pri bolnikih z GIST (študija B2222) so ugotovili 6,8 % zvišanj ALT (alanin-aminotransferaza) stopnje 3 ali 4 in 4,8 % zvišanj AST (aspartat-aminotransferaza) stopnje 3 ali 4. Zvišanje bilirubina je bilo pod 3 %.

Nekaj je bilo primerov citolitičnega in holestatičnega hepatitisa in odpovedi jeter, nekateri primeri so se končali s smrtjo, vključno z enim bolnikom, ki je jemal velike odmerke paracetamola.

Opis izbranih neželenih učinkov

Reaktivacija hepatitisa B

V zvezi z zaviralci BCR-ABL tirozin-kinaze so poročali o reaktivaciji hepatitisa B. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Izkušenj z odmerki, večjimi od terapevtskih, ni veliko. V literaturi in spontano so poročali o posameznih primerih prevelikega odmerjanja imatiniba. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika opazovati in mu nuditi ustrezno podporno zdravljenje. V navedenih primerih je bil izid prevelikega odmerjanja večinoma opisan kot “izboljšanje stanja” ali “okrevanje”. Pri različnih

obsegih odmerkov so poročali o naslednjih dogodkih:

Odrasla populacija

Odmerki od 1200 mg do 1600 mg (trajanje zdravljenja od 1 do 10 dni): navzea, bruhanje, driska, izpuščaj, eritemi, edemi, otekanje, utrujenost, mišični spazmi, trombocitopenija, pancitopenija, bolečine v trebuhu, glavobol, zmanjšan tek.

Odmerki od 1800 mg do 3200 mg (tudi do 3200 mg na dan 6 dni): oslabelost, mialgija, zvišana kreatin-kinaza, zvišan bilirubin, bolečine v prebavilih.

Odmerek 6400 mg (enkraten odmerek): V literaturi je opisan en primer pri enem bolniku, pri katerem je prišlo do navzee, bruhanja, bolečin v trebuhu, zvišane telesne temperature, otekanja v obraz, zmanjšane koncentracije nevtrofilcev in zvišanja aminotransferaz.

Odmerki od 8 g do 10 g (enkratni odmerki): Opisovali so bruhanje in bolečine v prebavilih.

Pediatrična populacija

Pri enem 3 leta starem dečku, ki je bil izpostavljen enkratnemu odmerku 400 mg, je prišlo do bruhanja, driske in anoreksije, pri drugem 3 leta starem dečku, ki je bil izpostavljen enkratnemu odmerku 980 mg, pa je prišlo do zmanjšane koncentracije levkocitov in driske.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika opazovati in mu nuditi ustrezno podporno zdravljenje.

FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci proteinskih kinaz, oznaka ATC: L01XE01

Mehanizem delovanja

Imatinib je majhna molekula in je zaviralec protein-tirozin-kinaze, ki močno zavira aktivnost Bcr-Abl tirozin-kinaze, pa tudi nekaj receptorskih tirozin-kinaz: pri receptorju Kit, ki je receptor za dejavnik matičnih celic (SCF - stem cell factor), ki ga kodira protoonkogen c-Kit, pri receptorjih za diskoidinsko domeno (DDR1 in DDR2), pri receptorju za kolonije stimulirajoči faktor (CSF-1R) in pri receptorjih za rastni faktor iz trombocitov alfa in beta (PDGFR-alfa in PDGFR-beta - platelet- derived growth factor receptors). Imatinib lahko zavira tudi celične dogodke, ki jih omogoča aktivacija navedenih receptorskih kinaz.

Farmakodinamični učinki

Imatinib je zaviralec protein-tirozin-kinaze, ki močno zavira Bcr-Abl tirozin-kinazo na in vitro, celični in in vivo ravni. Spojina selektivno zavira proliferacijo in inducira apoptozo pri Bcr-Abl pozitivnih celičnih linijah, pa tudi pri svežih limfatičnih celicah bolnikov s KML, s prisotnim kromosomom Philadelphia, in z akutno limfoblastno levkemijo (ALL).

In vivo spojina kaže protitumorsko aktivnost, če se uporablja kot edino sredstvo, v živalskih modelih z Bcr-Abl pozitivnimi tumorskimi celicami.

Imatinib je tudi zaviralec receptorskih tirozin-kinaz za rastni faktor iz trombocitov (PDGF-platelet- derived growth factor), PDGF-R in zavira celične dogodke, ki jih posreduje PDGF. Konstitutivna aktivacija receptorja za rastni faktor iz trombocitov, ali Abl protein-tirozin-kinaze kot posledica združitve različnih sodelujočih proteinov ali konstitutivna tvorba PDGF sta vpleteni v patogenezo MDS/MPD, HES/CEL in DFSP. Imatinib zavira signaliziranje in proliferacijo celic, ki ju povzroča napačno uravnavano delovanje PDGFR in Abl kinaze.

Klinične študije pri kronični mieloični levkemiji

Učinkovitost zdravila Imatinib Actavis temelji na stopnji celotnega hematološkega in citogenetičnega

odziva ter preživetju brez napredovanja bolezni. Ni kontroliranih kliničnih preskušanj, ki bi dokazovala klinično koristnost, na primer izboljšanje bolezenskih simptomov ali povečano preživetje.

Opravili so veliko mednarodno odprto nekontrolirano študijo druge faze pri bolnikih s KML, s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+), v blastni krizi. Poleg tega so zdravili otroke in mladostnike v dveh študijah prve faze (pri bolnikih s KML ali Ph+ akutno levkemijo) in eni študiji druge faze.

V klinični študiji je bilo 38 % bolnikov starih 60 let, 12 % bolnikov pa je bilo starih 70 let.

Mieloidna blastna kriza: Vključili so 260 bolnikov z mieloidno blastno krizo. 95 bolnikov (37 %) je imelo predhodno kemoterapijo za zdravljenje bodisi pospešene faze bodisi blastne krize (»predhodno zdravljeni bolniki«), medtem ko 165 bolnikov (63 %) ni bilo predhodno zdravljenih (»nezdravljeni bolniki«). Prvih 37 bolnikov je začelo zdravljenje s 400 mg, protokol je bil pozneje dopolnjen, tako da je omogočal večje odmerjanje, tako da je preostalih 223 bolnikov začelo zdravljenje s 600 mg.

Primarna učinkovitostna spremenljivka je bila stopnja hematološkega odziva, opisanega bodisi kot popolni hematološki odziv, kot odsotnost dokazov levkemije (tj. izginotje blastov iz kostnega mozga in krvi, a brez popolnega okrevanja periferne krvi kot pri popolnem odzivu) ali kot vrnitev v kronično fazo KML. V tej študiji je 31 % bolnikov doseglo hematološki odziv (36 % pri predhodno nezdravljenih bolnikih in 22 % pri predhodno zdravljenih bolnikih) (Preglednica 2). Stopnja odziva je bila tudi večja pri bolnikih, zdravljenih s 600 mg (33 %), kot pri bolnikih, zdravljenih s 400 mg

(16 %, p=0,0220). Tekoča ocena medianega preživetja predhodno nezdravljenih in zdravljenih bolnikov je bila 7,7 in 4,7 meseca.

Limfoidna blastna kriza: Omejeno število bolnikov so vključili v študije prve faze (n=10). Stopnja hematološkega odziva je bila 70 %, njegovo trajanje pa 2–3 mesece.

Preglednica 2 Odziv pri odraslih bolnikih s KML v klinični študiji

 

 

Študija 0102

 

 

podatki pri 38 mesecih

 

 

mieloidna blastna kriza

 

 

(n=260)

 

 

% bolnikov (IZ95 %)

 

Hematološki odziv1

31 % (25,2–36,8)

popolni hematološki odziv (CHR)

8 %

 

nobenih znakov levkemije (NEL)

5 %

 

vrnitev v kronično fazo (RTC)

18 %

 

Pomemben citogenetični odziv2

15 % (11,2–20,4)

Popoln

7 %

 

(potrjen3) [95 %interval zaupanja]

(2 %) [0,6–4,4]

Delen

8 %

 

1Kriteriji hematološkega odziva (vsi odzivi

morajo biti potrjeni po 4 tednih):

 

CHR

V študiji 0102 [ANC 1,5 x 109/L, trombociti 100 x 109/L, brez blastov v krvi, BM blasti

 

< 5 % in brez bolezni zunaj kostnega mozga]

NEL

enaki kriteriji kot za CHR, a ANC 1 x 109/L in trombociti 20 x 109/L

RTC

< 15 % blastov v BM in PB, < 30 % blastov+promielocitov v BM in PB, < 20 % bazofilcev v

 

PB, brez bolezni zunaj kostnega mozga, razen v vranici in jetrih

BM = kostni mozeg, PB = periferna kri

2 Kriteriji citogenetičnega odziva:

Pomemben odziv združuje tako popolne kot delne odzive: popoln (0 % Ph+ metafaz), delen (1–35 %) 3Popoln citogenetični odziv, potrjen z drugo citogenetično oceno kostnega mozga, opravljeno vsaj en mesec po prvi študiji kostnega mozga.

Pediatrični bolniki: V preskušanje stopnjevanja odmerka prve faze so vključili skupaj 26 pediatričnih bolnikov, starih < 18 let, bodisi s kronično fazo KML (n=11) bodisi s KML v blastni krizi ali Ph+ akutnimi levkemijami (n=15). To je bila skupina že prej močno zdravljenih bolnikov, saj jih je pred začetkom preizkušanja 46 % imelo presaditev kostnega mozga (BMT - bone marrow transplantation), 73 % pa kemoterapijo z več zdravili. Bolniki so bili zdravljeni z odmerki imatiniba 260 mg/m2/dan (n=5), 340 mg/m2/dan (n=9), 440 mg/m2/dan (n=7) in 570 mg/m2/dan (n=5). Od 9 bolnikov s kronično fazo KML in razpoložljivimi citogenetičnimi podatki so 4 (44 %) in 3 (33 %) bolniki dosegli popolni oziroma delni citogenetični odziv pri 77-odstotni stopnji MCyR.

V odprto, multicentrično preskušanje faze II z eno skupino so vključili skupno 51 pediatričnih bolnikov z na novo diagnosticirano in nezdravljeno KML v kronični fazi. Bolniki so bili zdravljeni z odmerki imatiniba 340 mg/m2/dan brez prekinitev; toksičnih učinkov, zaradi katerih bi zmanjševali odmerjanje, ni bilo. Zdravljenje z zdravilom Imatinib Actavis povzroči hiter odziv pri na novo diagnosticiranih pediatričnih bolnikih s popolnim hematološkim odzivom 78 % po 8 tednih zdravljenja. Ob veliki stopnji popolnega hematološkega odziva je prišlo tudi do popolnega citogenetičnega odziva (CCyR - complete cytogenetic response) v 65 %, kar je primerljivo z zabeleženimi rezultati pri odraslih. Poleg tega so zabeležili tudi delen citogenetični odziv (PCyR - partial cytogenetic response) pri 16 % bolnikov ob 81 % s pomembnim citogentičnim odzivom. Večina bolnikov, ki je dosegla popolni citogenetični odziv, ga je dosegla med 3. In 10. mesecem z medianim časom do odziva 5,6 meseca glede na Kaplan-Meierjevo oceno.

Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z imatinibom za vse skupine pediatrične populacije s kronično mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia (s translokacijo bcr-abl) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Klinične študije pri Ph+ ALL

Novo odkrita Ph+ ALL: V kontrolirani študiji (ADE10) imatiniba v primerjavi z indukcijo s kemoterapijo pri 55 bolnikih z novo odkrito boleznijo, ki so bili stari 55 let ali več, je imatinib kot edino zdravilo povzročil značilno večji delež bolnikov s popolnim hematološkim odzivom kot kemoterapija (96,3 % v primerjavi s 50 %; p=0,0001). Ko so imatinib uporabili kot reševalno zdravljenje pri bolnikih, pri katerih ni bilo odziva ali pa je bil odziv na kemoterapijo slab, je

9 bolnikov od 11 (81,8 %) doseglo popolni hematološki odziv. Ta klinični učinek je bil povezan z večjim zmanjšanjem količine transkriptov bcr-abl pri bolnikih, zdravljenih z imatinibom, kot pri skupini, zdravljeni s kemoterapijo po 2 tednih zdravljenja (p=0,02). Vsi bolniki so prejeli imatinib in konsolidacijsko kemoterapijo po indukciji (glejte preglednico 3). Ravni transkriptov bcr-abl so bile po 8 tednih v obeh krakih enake. Kot je bilo pričakovati glede na načrt študije, ni bilo nobene razlike v trajanju remisij, preživetju brez bolezni ali preživetju nasploh, čeprav so imeli bolniki s popolnim molekularnim odzivom in tisti z minimalno rezidualno boleznijo boljši izid glede trajanja remisije (p=0,01) in preživetja brez bolezni (p=0,02).

Pri populaciji 211 bolnikov z novo odkrito Ph+ ALL iz štirih nekontroliranih kliničnih študij (AAU02, ADE04, AJP01 in AUS01) se rezultati ujemajo z zgoraj opisanimi. Imatinib je v kombinaciji z indukcijo s kemoterapijo (glejte preglednico 3) povzročil popolni hematološki odziv pri 93 % (147 od 158 za oceno primernih bolnikov) in pomembni citogenetični odziv pri 90 % (19 od 21 za oceno primernih bolnikov). Delež bolnikov s popolnim molekularnim odzivom je bil 48 % (49 od 102 za oceno primernih bolnikov). V dveh študijah (AJP01 in AUS01) sta preživetje brez bolezni (DSF – disease-free survival) in celokupno preživetje (OS – overall survival) konstantno presegala 1 leto in sta bila daljša kot pri zgodovinskih kontrolah (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Preglednica 3 Kemoterapevtske sheme, uporabljene v kombinaciji z imatinibom

Študija ADE10

predhodna fazaDEX 10 mg/m2 peroralno, 1.-5. Dan;

CP 200 mg/m2 i.v., 3., 4., 5. Dan;

 

MTX 12 mg intratekalno, 1. Dan

indukcija remisije

DEX 10 mg/m2 peroralno, 6.-7., 13.-16. Dan;

 

VCR 1 mg i.v., 7. In 14. Dan;

 

IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 ure), 7., 8., 14., 15. Dan;

 

CP 500 mg/m2 i.v.(1 ura) 1. Dan;

 

Ara-C 60 mg/m2 i.v., 22.-25., 29.-32. Dan

konsolidacijska terapija I,

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ur), 1., 15. Dan;

III, V

6-MP 25 mg/m2 peroralno, 1.-20. Dan

konsolidacijska terapija II,

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 ura), 1.-5. Dan;

IV

VM26 60 mg/m2 i.v. (1 ura), 1.-5. Dan

Študija AAU02

 

indukcijsko zdravljenje

daunorubicin 30 mg/m2 i.v., 1.-3., 15.-16. Dan;

(novo odkrita Ph+ ALL)

VCR skupni odmerek 2 mg i.v., 1., 8., 15., 22. Dan;

 

CP 750 mg/m2 i.v., 1., 8. Dan;

 

prednizon 60 mg/m2 peroralno, 1.-7., 15.-21. Dan;

 

IDA 9 mg/m2 peroralno, 1.-28. Dan;

 

MTX 15 mg intratekalno,1., 8., 15., 22. Dan;

 

Ara-C 40 mg intratekalno, 1., 8., 15., 22. Dan;

 

metilprednizolon 40 mg intratekalno, 1., 8., 15., 22. Dan

konsolidacija (novo

Ara-C 1.000 mg/m2/12 ur i.v.(3 ure), 1.-4. Dan; mitoksantron 10

odkrita Ph+ ALL)

mg/m2 i.v. 3.-5. Dan;

 

MTX 15 mg intratekalno, 1.dan; metilprednizolon 40 mg intratekalno,

 

1. Dan

Študija ADE04

 

predhodna faza

DEX 10 mg/m2 peroralno, 1.-5. Dan;

 

CP 200 mg/m2 i.v., 3.-5. Dan;

 

MTX 15 mg intratekalno, 1. Dan

indukcijsko zdravljenje I

DEX 10 mg/m2 peroralno, 1.-5. Dan;

 

VCR 2 mg i.v., 6., 13., 20. Dan;

 

daunorubicin 45 mg/m2 i.v., 6.-7., 13.-14. Dan

indukcijsko zdravljenje II

CP 1 g/m2 i.v. (1 ura), 26., 46. Dan;

 

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 ura), 28.-31., 35.-38., 42.-45. Dan;

 

6-MP 60 mg/m2 peroralno, 26.-46. Dan

konsolidacijsko

DEX 10 mg/m2 peroralno, 1.-5. Dan;

zdravljenje

vindezin 3 mg/m2 i.v., 1. Dan;

 

MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ur), 1. Dan;

 

etopozid 250 mg/m2 i.v. (1 ura) 4.-5. Dan;

 

Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 ure, na 12 ur), 5. Dan

Študija AJP01

 

indukcijsko zdravljenje

CP 1,2 g/m2 i.v. (3 ure), 1. Dan;

 

daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 ura), 1.-3. Dan;

 

vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., 1., 8., 15., 21. Dan; prednizolon 60

 

mg/m2/dan peroralno

konsolidacijsko dravljenje

izmenična kemoterapija: visokoodmerna kemoterapija z MTX 1 g/m2

 

i.v. (24 ur), 1.dan in Ara-C 2 g/m2 i.v. (na 12 ur), 2.-3. Dan, v 4

 

ciklusih

Vzdrževanje

VCR 1,3 g/m2 i.v., 1. Dan;

 

prednizolon 60 mg/m2 peroralno, 1.-5. Dan

Študija AUS01

 

indukcijsko-

hyper-CVAD shema: CP 300 mg/m2 i.v. (3 ure, na 12 ur), 1.-3. Dan;

konsolidacijsko

vinkristin 2 mg i.v., 4., 11. Dan;

zdravljenje

doksorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 ur), 4. Dan;

 

DEX 40 mg/dan 1.-4. In 11.-14. Dan, izmenjaje z MTX 1 g/m2 i.v.

 

(24 ur), 1. Dan, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 uri, na 12 ur), 2.-3. Dan (skupno

 

8 kur)

Vzdrževanje

VCR 2 mg i.v. mesečno v obdobju 13 mesecev;

 

prednizolon 200 mg peroralno, 5 dni na mesec v obdobju 13 mesecev

Vse terapevtske sheme vključujejo aplikacijo kortikosteroidov za zaščito centralnega živčnega sistema.

Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6- merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravensko

Relaps/neodzivna Ph+ ALL: Zdravljenje z imatinibom kot edinim zdravilom pri bolnikih z relapsom/neodzivno Ph+ ALL je povzročilo pri 53 od 411 za oceno odziva primernih bolnikov stopnjo hematološkega odziva 30 % (v 9 % popolni hematološki odziv) in stopnjo pomembnega citogenetičnega odziva 23 %. (V pojasnilo: od 411 bolnikov jih je bilo 353 zdravljenih v programu razširjenega dostopa brez zbranih podatkov o primarnem odzivu.) Mediani čas do napredovanja bolezni je bil pri vseh 411 bolnikih z relapsom/neodzivno Ph+ ALL v obsegu od 2,6 do 3,1 meseca, mediano preživetje nasploh pa je bilo pri 401 za oceno primernih bolnikov v obsegu od 4,9 do 9 mesecev. Podatki so bili podobni pri ponovni analizi, v katero so vključili le bolnike, stare 55 let ali več.

Klinične študije pri MDS/MPD

Za to indikacijo je izkušenj z zdravilom Imatinib Actavis zelo malo in temeljijo na hematološki in citogenetični odzivnosti. Kontroliranih preskušanj, ki bi dokazovala klinično koristnost ali podaljšanje preživetja, ni. V enem odprtem multicentričnem kliničnem preskušanju faze II (študija B2225) so preskušali zdravilo Imatinib Actavis pri različnih populacijah bolnikov z življensko ogrožujočimi boleznimi v povezavi z Abl, Kit ali PDGFR protein tirozin kinazami. Ta študija je vključevala 7 bolnikov z MDS/MPD, ki so bili zdravljeni z odmerkom zdravila Imatinib Actavis 400 mg na dan. Trije bolniki so dosegli popolni hematološki odziv (CHR), en bolnik pa je dosegel delni hematološki odziv (PHR - partial haematological response). V času prvotne analize so trije od štirih bolnikov z dokazano preureditvijo gena za PDGFR dosegli hematološki odziv (2 sta dosegla popolni in 1 delni hematološki odziv). Starost teh bolnikov je bila od 20 do 72 let.

Pri bolnikih z mieloproliferativnimi neoplazmami s preureditvijo PDGFR-β, ki so se zdravili z imatinibom, je bila izvedena opazovalna študija (študija L2401) in sicer uvedba registra za dolgoročno zbiranje podatkov o varnosti in učinkovitosti. 23 bolnikov, ki so bili vključeni v register, je prejemalo imatinib z mediano dnevnega odmerka 264 mg (v razponu od 100 do 400 mg) in z mediano trajanja zdravljenja 7,2 leti (v razponu od 0,1 do 12,7 leta). Glede na opazovalno naravo registra so bile ocene hematoloških podatkov na voljo za 22, ocene citogenetskih podatkov za 9 in ocene molekularnih podatkov za 17 od 23 vključenih bolnikov. Ob konzervativni oceni, da gre pri bolnikih z manjkajočimi podatki za bolnike brez odgovora na zdravljenje, je bil CHR opažen pri 20/23 (87 %) bolnikov, CCyR pri 9/23 (39,1 %) bolnikov in MR pri 11/23 (47,8 %) bolnikov. Če se delež odziva izračuna pri bolnikih z vsaj eno veljavno oceno je delež odziva 20/22 (90,9 %) za CHR, 9/9 (100 %) za CCyR in 11/17 (64,7 %) za MR.

Poleg tega so v 13 publikacijah poročali o nadaljnjih 24 bolnikih z MDS/MPD. 21 bolnikov je prejemalo zdravilo Imatinib Actavis v odmerku 400 mg na dan, drugi 3 bolniki pa so prejemali manjše odmerke. Pri enajstih bolnikih so odkrili preureditev gena za PDGFR, 9 izmed njih je doseglo popolni hematološki odziv, 1 pa delni hematološki odziv. Starost teh bolnikov je bila od 2 do 79 let. Nedavno objavljeni dopolnjeni podatki za 6 od teh 11 bolnikov razkrivajo, da so vsi ti bolniki ostali v citogenetični remisiji (po 32 do 38 mesecih). V isti publikaciji poročajo o podatkih z dolgoročnih kontrolnih pregledov za 12 bolnikov z MDS/MPD s preureditvijo gena za PDGFR (5 bolnikov iz študije B2225). Ti bolniki so prejemali zdravilo Imatinib Actavis mediano 47 mesecev (od 24 dni do 60 mesecev). 6 od teh bolnikov zdaj spremljajo že več kot 4 leta. 11 bolnikov je doseglo hiter popolni hematološki odziv, pri desetih je prišlo do popolne normalizacije citogenetičnih nepravilnosti in zmanjšanja oziroma izginotja fuzijskih transkriptov, kot so izmerili z verižno reakcijo s polimerazo v realnem času (RT-PCR). Hematološki odzivi so ostali enaki mediano 49 mesecev (od 19 do 60), citogenetični odzivi pa 47 mesecev (od 16 do 59). Celotno preživetje je 65

mesecev od postavitve ern a (od 25 do 234 mesecev). Uporaba zdravila Imatinib Actavis pri bolnikih brez genetske translokacije večinoma ni povzročila izboljšanja.

Pri pediatričnih bolnikih z MDS/MPD niso opravili nobenega kontroliranega preskušanja. V 4 publikacijah so objavljeni podatki petih (5) bolnikov z MDS/MPD s preureditvijo gena za PDGFR. Ti bolniki so bili stari od 3 mesece do 4 leta, imatinib pa so prejemali v odmerku 50 mg na dan oziroma v odmerkih od 92,5 mg/m2 do 340 mg/m2 na dan. Pri vseh bolnikih je prišlo do popolnega hematološkega odziva, do citogenetičnega odziva in/ali do kliničnega odziva.

Klinične študije pri HES/CEL

V enem odprtem multicentričnem kliničnem preskušanju faze II (študija B2225) so preskušali zdravilo Imatinib Actavis pri različnih populacijah bolnikov z življensko ogrožujočimi boleznimi v povezavi z Abl, Kit ali PDGFR protein-tirozin-kinazami. V tej študiji je 14 bolnikov s HES/CEL prejemalo od 100 mg do 1.000 mg zdravila Imatinib Actavis na dan. Nadaljnjih 162 bolnikov s HES/CEL, o katerih so poročali v 35 objavljenih opisih primerov in skupinah primerov, je prejemalo zdravilo Imatinib Actavis v odmerkih od 75 mg do 800 mg na dan. Citogenetske nepravilnosti so pregledali pri 117 bolnikih od celotne populacije 176 bolnikov. Pri 61 od teh 117 bolnikov so odkrili FIP1L1-PDGFRα fuzijsko kinazo. FIP1L1-PDGFRα pozitivni so bili še štirje bolniki s HES, ki so jih opisovali v drugih 3 objavljenih poročilih. Vseh 65 bolnikov z dokazano FIP1L1-PDGFRα fuzijsko kinazo je doseglo popolni hematološki odziv in ga ohranilo mesece (od več kot 1 mesec do več kot 44 mesecev, ocenjeno v času poročanja). Kot so nedavno objavili, je 21 od teh 65 bolnikov doseglo tudi popolno molekularno remisijo po mediano 28 mesecih spremljanja (od 13 do 67 mesecev). Ti bolniki so bili stari od 25 do 72 let. Poleg navedenega so raziskovalci v opisih primerov poročali tudi o izboljšanju simptomatike in nepravilnosti delovanja drugih organov. Navajali so izboljšanje na področju srca, živčevja, kože/podkožnega tkiva, dihalnega/torakalnega/mediastinalnega organskega sistema, mišičnoskeletnega/vezivnotkivnega/žilnega organskega sistema in prebavil.

Pri pediatričnih bolnikih s HES/CEL niso opravili nobenega kontroliranega preskušanja. V 3 publikacijah so objavljeni podatki treh (3) bolnikov s HES oziroma CEL s preureditvijo gena za PDGFR. Ti bolniki so bili stari od 2 do 16 let, imatinib pa so prejemali v odmerku 300 mg/m2 na dan oziroma v odmerkih od 200 mg do 400 mg na dan. Pri vseh bolnikih je prišlo do popolnega hematološkega odziva, do popolnega citogenetičnega odziva in/ali do popolnega molekularnega odziva.

Klinične študije pri protuberantnem dermatofibrosarkomu (DFSP)

Eno odprto, multicentrično klinično preskušanje faze II (študija B2225) je vključevalo 12 bolnikov z DFSP, zdravljenih z zdravilom Imatinib Actavis 800 mg na dan. Starost bolnikov z DFSP se je gibala med 23 in 75 leti. DFSP je bil metastatičen, z lokalno ponovitvijo po začetni kirurški odstranitvi in v času vključitve v študijo ocenjen kot neprimeren za nadaljnje kirurško odstranjevanje. Primarni dokaz učinkovitosti je temeljil na stopnjah objektivne odzivnosti. Od 12 vključenih bolnikov je do odziva prišlo pri 9 bolnikih, pri enem do popolnega in pri 8 do delnega. Trije od bolnikov z delnim odzivom so bili naknadno kirurško ozdravljeni. Mediano trajanje zdravljenja v študiji B2225 je bilo 6,2 meseca z najdaljšim trajanjem 24,3 mesece. Nadaljnjih 6 bolnikov z DFSP, zdravljenih z zdravilom Imatinib Actavis, so opisali v 5 publikacijah opisov primera, njihova starost se je gibala med 18 meseci in 49 leti. Odrasli bolniki, o katerih so pisali v objavljeni literaturi, so bili zdravljeni z odmerki bodisi 400 mg (v 4 primerih) ali pa 800 mg (v 1 primeru) zdravila Imatinib Actavis na dan. Do odziva je prišlo pri petih (5) bolnikih, pri 3 do popolnega in pri 2 do delnega. Mediano trajanje zdravljenja v objavljeni ern a re se je gibalo od 4 tednov do več kot 20 mesecev. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)] oziroma njen genski ern a sta bila prisotna pri skoraj vseh bolnikih z odzivom na zdravljenje z imatinibom.

Pri pediatričnih bolnikih z DFSP niso opravili nobenega kontroliranega preskušanja. V 3 publikacijah so objavljeni podatki petih (5) bolnikov z DFSP s preureditvijo gena za PDGFR. Ti bolniki so bili stari od starosti novorojenčka do 14 let, imatinib pa so prejemali v odmerku 50 mg na

dan oziroma v odmerkih od 400 mg/m2 na dan do 520 mg/m2 na dan. Pri vseh bolnikih je prišlo do delnega in/ali popolnega odziva.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetika zdravila Imatinib Actavis

Farmakokinetiko imatiniba so ovrednotili v območju odmerjanja od 25 mg do 1.000 mg. Plazemski farmakokinetični profili so bili analizirani 1. Dne, nato pa bodisi 7. Bodisi 28. Dne, ko so plazemske koncentracije že dosegle stanje dinamičnega ravnovesja.

Absorpcija

Povprečna absolutna biološka uporabnost imatiniba je 98 %. Po peroralnem odmerku so med posameznimi bolniki opazili veliko variabilnost plazemske AUC imatiniba. Če so imanitib dajali z zelo mastnim obrokom, se je obseg njegove absorpcije minimalno zmanjšal (Cmax se je zmanjšala za

11 %, tmax pa se je podaljšal za 1,5 ure), AUC pa se je v primerjavi z razmerami na tešče malo zmanjšala (7,4 %). Učinka predhodne operacije prebavil na absorpcijo zdravila niso raziskali.

Porazdelitev

Pri klinično pomembnih koncentracijah imatiniba je bila vezava na plazemske beljakovine na podlagi poskusov in vitro približno 95-odstotna, večina imatiniba se je vezala na albumine in kisli glikoprotein alfa, malo pa na lipoproteine.

Biotransformacija

Poglavitni po krvi krožeči presnovek pri ljudeh je N-demetilirani piperazinov derivat, ki kaže podobno potenco in vitro kot sama učinkovina. Ugotovili so, da je plazemska AUC tega presnovka samo 16 % AUC imatiniba. Vezava N-demetiliranega presnovka na plazemske beljakovine je podobna kot pri izhodni spojini.

Imatinib in N-demetilirani presnovek sta skupaj prispevala okrog 65 % radioaktivnosti v krvi (AUC(0- 48h)). Preostalo radioaktivnost v krvi je tvorilo več manj pomembnih presnovkov.

Rezultati in vitro so pokazali, da je pri človeku poglavitni encim P450, ki katalizira biotransformacijo imatiniba, CYP3A4. Od skupine možnih zdravil za sočasno uporabo (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksisečnina, norfloksacin, penicilin V) sta samo eritromicin (IC50 50 μM) in flukonazol (IC50 118 μM) pokazala inhibicijo presnove imatiniba, ki bi bila lahko klinično pomembna.

In vitro so pokazali, da je imatinib kompetitiven inhibitor markerskih substratov za CYP2C9, CYP2D6 in CYP3A4/5. Vrednosti Ki v mikrosomih človeških jeter so bile 27, 7,5 oziroma 7,9 μmol/L. Največje koncentracije imatiniba v plazmi bolnikov so 2–4 μmol/L, zato je možna

inhibicija sočasno uporabljanih zdravil, katerih presnova poteka preko CYP2D6 in/ali CYP3A4/5. Imatinib ni oviral biotransformacije 5-fluorouracila, je pa zaviral presnovo paklitaksela zaradi kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Ta vrednost Ki je mnogo večja kot pričakovane plazemske koncentracije imatiniba pri bolnikih, zato po sočasnem dajanju bodisi 5-fluorouracila ali paklitaksela in imatiniba ni pričakovati medsebojnega delovanja.

Izločanje

Na podlagi izločenih spojin po peroralnem odmerku imatiniba, označenega s 14C, se je približno 81 % odmerka odstranilo iz telesa v 7 dneh z blatom (68 % odmerka) in urinom (13 % odmerka). Nespremenjeni imatinib je predstavljal 25 % odmerka (5 % v urinu, 20 % v blatu), preostanek pa so predstavljali presnovki.

Plazemska farmakokinetika

Po peroralnem dajanju zdravim prostovoljcem je bil t1/2 približno 18 ur, kar kaže na ustreznost enega odmerka na dan. Zvečevanje povprečne AUC z večanjem odmerka je bilo po peroralnem dajanju

linearno in sorazmerno odmerku v območju 25–1.000 mg imatiniba. Pri ponavljajočem se odmerjanju se kinetika imatiniba ni spreminjala, kopičenje pa je bilo pri enem odmerku na dan v stanju dinamičnega ravnovesja 1,5–2,5-kratno.

Farmakokinetika pri bolnikih z GIST

Pri bolnikih z GIST je bila izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja 1,5-krat večja od tiste, ki je bila opazovana pri bolnikih s KML pri enakem odmerjanju (400 mg na dan). Na podlagi preliminarne analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih z GIST so za tri spremenljivke (albumin, WBC in bilirubin) ugotovili, da so statistično signifikantno povezane s farmakokinetiko imatiniba. Zmanjšane vrednosti albumina so povzročile zmanjšan očistek (CL/f); večje koncentracije WBC so povzročile zmanjšanje CL/f. Vendar te povezave niso dovolj izrazite, da bi bila potrebna prilagoditev odmerka. V tej skupini bolnikov bi lahko prisotnost metastaz v jetrih povzročila insuficienco jeter in zmanjšano presnovo.

Populacijska farmakokinetika

Na podlagi analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih s KML so ugotovili majhen učinek starosti na volumen porazdelitve (12-odstotno povečanje pri bolnikih, starejših od 65 let), vendar ta sprememba ni klinično pomembna. Vpliv telesne mase na očistek imatiniba je takšen, da je pri bolniku, ki tehta 50 kg, pričakovani povprečni očistek 8,5 l/h, pri bolniku, ki tehta 100 kg, pa se očistek poveča na 11,8 l/h. Te spremembe pa niso dovolj velike, da bi bilo potrebno prilagajanje odmerjanja telesni masi. Spol na kinetiko imatiniba ne vpliva.

Farmakokinetika pri otrocih in mladostnikih

Tako kot pri odraslih bolnikih, se je pri pediatričnih bolnikih v študijah tako prve kot druge faze imatinib po peroralni uporabi hitro absorbiral. Odmerek 260 mg/m2 oziroma 340 mg/m2 pri otrocih in mladostnikih je dosegel enako izpostavljenost kot odmerek 400 mg oziroma 600 mg pri odraslih

bolnikih. Primerjava AUC(0-24) 8. Dne in 1. Dne ob odmerku 340 mg/m2 je pokazala 1,7-kratno kopičenje zdravila po ponavljajočem se odmerjanju enkrat na dan.

Moteno delovanje organov

Imatinib in njegovi presnovki se skozi ledvice ne izločajo v pomembni meri. Kaže, da je pri bolnikih z blago in zmerno okvarjenim delovanjem ledvic izpostavljenost imatinibu v plazmi višja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Gre za približno 1,5 do 2-kratno zvišanje, ki ustreza 1,5-kratnemu zvišanju alfa kislega proteina v plazmi, na katerega se imatinib močno veže. Očistek nevezane učinkovine je pri imatinibu verjetno podoben pri bolnikih z okvaro ledvic in pri tistih z normalnim delovanjem ledvic, saj predstavlja izločanje skozi ledvice manj pomemben način izločanja za imatinib (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Čeprav so rezultati farmakokinetične analize pokazali, da so razlike med posamezniki precejšnje, se povprečna izpostavljenost imatinibu pri bolnikih z različnimi stopnjami disfunkcije jeter v primerjavi z bolniki z normalno funkcijo jeter ni povečala (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični varnostni profil imatiniba je bil ocenjen pri podganah, psih, opicah in kuncih.

Študije toksičnosti ponavljajočih se odmerkov so pokazale blage do zmerne hematološke spremembe pri podganah, psih in opicah. Pri podganah in psih so jih spremljale spremembe v kostnem mozgu.

Pri podganah in psih so bila tarčni organ jetra. Pri obeh živalskih vrstah so opazili blago do zmerno zvišanje aminotransferaz in rahlo zmanjšanje koncentracij holesterola, trigliceridov, celotnih beljakovin in albuminov. V podganjih jetrih niso opazili histopatoloških sprememb. Pri psih, ki so zdravilo dobivali po 2 tedna, so opazili hudo toksičnost za jetra z zvišanimi jetrnimi encimi, hepatocelularno nekrozo, nekrozo žolčevodov in hiperplazijo žolčevodov.

Pri opicah, ki so dobivale zdravilo po 2 tedna, so opazili toksičnost za ledvice z žariščno

mineralizacijo in razširitvijo ledvičnih tubulov in tubulno nefrozo. Pri mnogih od teh živali sta se zvišala dušik sečnine v krvi (BUN - blood urea nitrogen) in kreatinin. Pri podganah so v 13-tedenski študiji pri odmerkih ≥ 6 mg/kg našli hiperplazijo prehodnega epitela v ledvični papili in v sečnem mehurju, brez sprememb serumskih ali urinskih parametrov. Pri kroničnem dajanju imatiniba se je povečala pogostnost oportunističnih okužb.

V 39-tedenski študiji na opicah pri najmanjšem odmerku 15 mg/kg, kar je približno ena tretjina največjega odmerka za človeka (ki je 800 mg, izračunan na podlagi telesne površine), niso našli odmerka brez opaženih neželenih učinkov (NOAEL - no observed adverse effect level). Dajanje zdravila je povzročilo poslabšanje normalno obvladanih malarijskih okužb pri teh živalih.

Imatinib se ni izkazal za genotoksičnega pri in vitro testiranju na bakterijskih celicah (Amesov test), in vitro testiranju na sesalskih celicah (mišji limfom) in in vivo podganjem mikronukleusnem testu. Pozitivne genotoksične učinke so dobili za imatinib pri in vitro testiranju na sesalskih celicah (jajčnik kitajskega hrčka) za klastogenost (kromosomska aberacija) v prisotnosti presnovne aktivacije. Dva od vmesnih produktov postopka izdelave, ki sta prisotna tudi v končnem izdelku, sta pozitivna za mutagenezo v Amesovem testu. Eden od teh vmesnih produktov je bil pozitiven tudi v testu mišjega limfoma.

V študiji plodnosti na podganjih samcih, ki so dobivali zdravilo 70 dni pred parjenjem, se je pri odmerku 60 mg/kg, ki je približno enakovreden največjemu kliničnemu odmerku 800 mg/dan, izračunanemu na podlagi telesne površine, zmanjšala masa mod in obmodkov in odstotek gibljivih semenčic. Pri odmerkih ≤ 20 mg/kg tega niso opazili. Pri psu so pri peroralnih odmerkih ≥ 30 mg/kg opazili tudi rahlo do zmerno zmanjšanje spermatogeneze. Ko so podganje samice dobivale zdravilo 14 dni pred parjenjem in nato ves čas do 6. Dne brejosti, ni bilo nikakršnega učinka na parjenje ali na število brejih samic. Pri odmerku 60 mg/kg je prišlo pri samicah do znatne izgube plodov po vgnezditvi in do zmanjšanja števila živih plodov. Tega pri odmerkih ≤ 20 mg/kg niso opazili.

V peroralni študiji predporodnega in poporodnega razvoja pri podganah so pri skupini s 45 mg/kg/dan 14. Ali 15. Dne brejosti opazili rdeč izcedek iz nožnice. Pri enakem odmerku se je povečalo število mrtvorojenih mladičev in tistih, ki so poginili med dnevoma 0 in 4 po skotitvi. Pri potomcih F1 se je pri enakem odmerku povprečna telesna masa zmanjšala od skotitve do terminalnega žrtvovanja, število mladičev, ki so dosegli kriterij za ločitev prepucija, pa se je rahlo zmanjšalo. Plodnost F1 ni bila prizadeta, pač pa se je pri odmerku 45 mg/kg/dan povečalo število resorpcij in zmanjšalo število za življenje sposobnih plodov. Odmerek brez opaženega učinka (NOEL - no observed effect level) tako na samice-matere kot na generacijo F1 je bil 15 mg/kg/dan (ena četrtina največjega odmerka za človeka, ki je 800 mg).

Imatinib je bil teratogen pri podganah, če so ga dobivale med organogenezo v odmerkih ≥ 100 mg/kg, kar je približno enako največjemu kliničnemu odmerku 800 mg/dan, izračunanemu na podlagi telesne površine. Teratogeni učinki so obsegali eksencefalijo ali encefalokelo, odsotnost ali zmanjšanje frontalnih kosti ter odsotnost parietalnih kosti. Teh učinkov pri odmerkih ≤ 30 mg/kg niso opazili.

V študiji toksičnih učinkov na razvoj mladih podgan (od 10. Do 70. Dne po rojstvu) niso odkrili novih tarčnih organov v primerjavi z znanimi tarčnimi organi pri odraslih podganah. V študiji toksičnih učinkov na razvoj mladičev so opažali vpliv na rast ter zakasnjeno odpiranje nožnice in ločevanje prepucija pri izpostavljenosti, ki ustreza približno 0,3 do 2-kratniku izpostavljenosti, do kakršne v povprečju pride pri otrocih, ki prejemajo največji priporočeni odmerek 340 mg/m2. Pri mladih živalih (okrog obdobja odstavljanja) so opažali tudi povečano smrtnost pri približno 2-kratniku izpostavljenosti, do kakršne v povprečju pride pri otrocih, ki prejemajo največji priporočeni odmerek 340 mg/m2.

V 2-letni študiji karcinogenosti pri podganah je odmerjanje imanitiba 15 mg/kg/dan, 30 mg/kg/dan in 60 mg/kg/dan povzročilo statistično značilno skrajšanje življenjske dobe samcev pri 60 mg/kg/dan in samic pri ≥ 30 mg/kg/dan. Histopatološki pregled poginulih je pokazal, da so glavni vzroki smrti oziroma razlogi za žrtvovanje kardiomiopatija (pri obeh spolih), kronična progresivna nefropatija (pri

samicah) in papilom žlez prepucija. Tarčni organi za neoplastične spremembe so bili: ledvice, sečni mehur, sečnica, žleze prepucija in klitorisa, tanko črevo, obščitnične žleze, nadledvične žleze in ne- žlezni del želodca.

Papilome/karcinome prepucijske/klitorisne žleze so opazili pri odmerkih od 30 mg/kg/dan naprej, kar predstavlja približno 0,5-kratnik oziroma 0,3-kratnik dnevne izpostavljenosti človeka (na podlagi AUC) pri odmerku 400 mg/dan oziroma 800 mg/dan, in 0,4-kratnik dnevne izpostavljenosti otrok in mladostnikov (na podlagi AUC) pri 340 mg/m2/dan. Odmerek brez opaženega učinka (NOEL) je bil 15 mg/kg/dan. Adenome/karcinome ledvic, papilome sečnega mehurja in sečnice, adenokarcinome tankega črevesa, adenome obščitničnih žlez, benigne in maligne medularne tumorje nadlevičnih žlez in papilome/karcinome ne-žleznega dela želodca so opazili pri odmerku 60 mg/kg/dan, kar predstavlja približno 1,7 do 1-kratnik dnevne izpostavljenosti človeka (na podlagi AUC) pri odmerku 400 mg/dan oziroma 800 mg/dan in 1,2-kratnik dnevne izpostavljenosti otrok in mladostnikov (na podlagi AUC) pri 340 mg/m2/dan. Odmerek brez opaženega učinka (NOEL) je bil 30 mg/kg/dan.

Mehanizem in pomen teh ugotovitev iz študij karcinogenosti pri podganah za ljudi doslej še nista pojasnjena.

Ne-neoplastične lezije organov, ki jih v prejšnjih predkliničnih študijah niso opazili, obsegajo srčnožilni sistem, pankreas, endokrine organe in zobe. Najbolj pomembne spremembe vključujejo hipertrofijo in dilatacijo srca, ki povzročata znake srčnega popuščanja pri nekaterih živalih.

Zdravilna učinkovina imatinib predstavlja tveganje za okolje, in sicer za organizme v usedlinah.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete mikrokristalna celuloza kopovidon krospovidon

natrijev stearilfumarat

hidrofoben koloidni silicijev dioksid brezvodni koloidni silicijev dioksid

Obloga tablete

delno hidroliziran polivinilalkohol smukec

rumeni železov oksid (E172) titanov dioksid (E171) rdeči železov oksid (E172) sojin lecitin (E322) ksantanski gumi (E415)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

Imatinib Actavis 100 mg filmsko obložene tablete 2 leti

Imatinib Actavis 400 mg filmsko obložene tablete

21 mesecev

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30 C.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščitite pred vlago.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Al/PVC/Aclar pretisni omot. En pretisni omot vsebuje 10 tablet.

Imatinib Actavis 100 mg filmsko obložene tablete

Pakiranje, ki vsebuje po 10, 20, 30, 60, 90, 120 ali 180 filmsko obloženih tablet.

Imatinib Actavis 400 mg filmsko obložene tablete

Pakiranje, ki vsebuje po 10, 30, 60 ali 90 filmsko obloženih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78

IS-220 Hafnarfjörður

Islandija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Imatinib Actavis 100 mg filmsko obložene tablete

EU/1/13/825/008

EU/1/13/825/009

EU/1/13/825/010

EU/1/13/825/011

EU/1/13/825/012

EU/1/13/825/013

EU/1/13/825/014

Imatinib Actavis 400 mg filmsko obložene tablete

EU/1/13/825/015

EU/1/13/825/016

EU/1/13/825/017

EU/1/13/825/018

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 17. april 2013

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept