Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Inflectra (infliximab) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L04AB02

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaInflectra
ATC kodaL04AB02
Substancainfliximab
ProizvajalecHospira UK Limited

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Inflectra 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 100 mg infliksimaba*. Po rekonstituciji vsebuje en mililiter 10 mg infliksimaba.

* Infliksimab je himerno človeško–glodalsko monoklonsko protitelo IG1, pridobljeno iz celic glodalskega hibridoma s tehnologijo rekombinantne DNK.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Prašek je bele barve.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Revmatoidni artritis

Zdravilo Inflectra je v kombinaciji z metotreksatom indicirano za zmanjšanje znakov in simptomov ter izboljšanje funkcije sklepov:

pri odraslih bolnikih z aktivno boleznijo, kadar odziv na protirevmatična zdravila (DMARD-disease modifying antirheumatic drugs), ki vplivajo na imunsko odzivnost, vključno z metotreksatom, ni zadosten.

pri odraslih bolnikih s hudo, aktivno in progresivno boleznijo, ki še niso bili zdravljeni z

metotreksatom ali drugimi protirevmatičnimi zdravili DMARD.

V teh populacijah bolnikov so pokazali zmanjšanje hitrosti napredovanja okvare sklepov, ki so jo ugotavljali z rentgenskim slikanjem (glejte poglavje 5.1).

Crohnova bolezen pri odraslih bolnikih

Zdravilo Inflectra je indicirano za:

zdravljenje zmerno do močno aktivne Crohnove bolezni pri odraslih bolnikih, ki se niso odzvali na celoten in ustrezen ciklus zdravljenja s kortikosteroidom in/ali zdravilom za zaviranje imunske odzivnosti, ali pri tistih, ki ne prenašajo tovrstne terapije ali ki imajo medicinske kontraindikacije zanjo,

zdravljenje aktivne Crohnove bolezni s fistulami pri odraslih bolnikih, ki se niso odzvali na celoten in ustrezen ciklus konvencionalnega zdravljenja (vključno z antibiotiki, drenažo in imunosupresivno terapijo).

Crohnova bolezen pri pediatričnih bolnikih

Zdravilo Inflectra je indicirano za zdravljenje hude, aktivne Crohnove bolezni pri otrocih in mladostnikih, starih od 6 do 17 let, ki se niso odzvali na običajno terapijo, vključno s kortikosteroidi, imunomodulatorji in primarno prehransko terapijo, ter pri tistih, ki ne prenašajo teh običajnih načinov

zdravljenja oziroma imajo kontraindikacije zanje. Infliksimab so preučevali le v kombinaciji z običajno imunosupresivno terapijo.

Ulcerozni kolitis

Zdravilo Inflectra je indicirano za zdravljenje zmerno do močno aktivnega ulceroznega kolitisa pri odraslih bolnikih, ki so se nezadostno odzvali na običajno zdravljenje, na primer na kortikosteroide in 6-merkaptopurin (6-MP) ali azatioprin (AZA), ter pri tistih, ki ne prenašajo takšnega zdravljenja ali imajo medicinske kontraindikacije zanj.

Ulcerozni kolitis pri pediatričnih bolnikih

Zdravilo Inflectra je indicirano za zdravljenje močno aktivnega ulceroznega kolitisa pri otrocih in mladostnikih, starih od 6 do 17 let, ki so se nezadostno odzvali na običajno zdravljenje, na primer na kortikosteroide in 6-MP ali AZA, ter pri tistih, ki ne prenašajo takšnega zdravljenja ali imajo medicinske kontraindikacije zanj.

Ankilozirajoči spondilitis

Zdravilo Inflectra je indicirano za zdravljenje hudega aktivnega ankilozirajočega spondilitisa pri odraslih bolnikih, ki so se nezadostno odzvali na konvencionalno terapijo.

Psoriatični artritis

Zdravilo Inflectra je indicirano za zdravljenje aktivnega in napredujočega psoriatičnega artritisa pri odraslih bolnikih v primeru nezadostnega odziva na predhodno zdravljenje s protirevmatičnimi zdravili DMARD.

Zdravilo Inflectra uporabljajte:

v kombinaciji z metotreksatom

ali samostojno pri bolnikih, ki ne prenašajo metotreksata ali pri katerih je metotreksat kontraindiciran.

Raziskave so pokazale, da infliksimab izboljšuje funkcijo sklepov pri bolnikih s psoriatičnim artritisom in zmanjšuje hitrost napredovanja okvare perifernih sklepov, ocenjene na podlagi rentgenskih slik pri bolnikih s poliartikularnimi simetričnimi podtipi bolezni (glejte poglavje 5.1).

Psoriaza

Zdravilo Inflectra je indicirano za zdravljenje zmerne do hude psoriaze s plaki pri odraslih bolnikih, ki se niso odzvali na druge sistemske terapije, na primer ciklosporin, metotreksat ali psoralen in obsevanje z ultravijolično svetlobo A (PUVA) (glejte poglavje 5.1), ali pa imajo kontraindikacijo zanje ali jih ne prenašajo.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Inflectra mora uvesti in nadzorovati kvalificiran zdravnik, ki je izkušen v diagnostiki in zdravljenju revmatoidnega artritisa, vnetnih bolezni črevesa, ankilozirajočega spondilitisa, psoriatičnega artritisa ali psoriaze. Zdravilo Inflectra je treba dajati intravensko. Infuzije zdravila Inflectra morajo bolniku dajati kvalificirani zdravstveni delavci, ki so usposobljeni za ugotavljanje morebitnih težav pri infundiranju zdravil. Bolniki, zdravljeni z zdravilom Inflectra, pa morajo dobiti Navodilo za uporabo in posebno opozorilno kartico.

Med zdravljenjem z zdravilom Inflectra je treba optimizirati druge sočasne terapije, npr. s kortikosteroidi in zdravili za zaviranje imunske odzivnosti.

Odmerjanje

Odrasli bolniki (≥ 18 let)

Revmatoidni artritis

Odmerek je 3 mg/kg v intravenski infuziji. Temu naj sledita dodatni infuziji z odmerkoma 3 mg/kg, 2 in 6 tednov po prvi infuziji, potem pa na vsakih 8 tednov.

Zdravilo Inflectra morate uporabljati sočasno z metotreksatom.

Podatki, ki so na voljo, kažejo, da klinični odziv običajno dosežemo v 12 tednih zdravljenja. Če se bolnik nezadostno odzove na zdravilo ali če pri njem odziv pozneje izgine, mu lahko tudi postopoma povečujete odmerek za približno 1,5 mg/kg na vsakih 8 tednov, do največ 7,5 mg/kg. Druga možnost pa je, da bolniku daste 3 mg/kg že na vsake 4 tedne. Če dosežete zadosten odziv, naj bolnik nadaljuje z zdravljenjem z izbranim odmerkom in pogostnostjo odmerjanja. O nadaljevanju terapije pa temeljito premislite pri bolnikih, ki v prvih 12 tednih zdravljenja ali po prilagoditvi odmerka ne kažejo nikakršnih znakov, da jim zdravljenje koristi.

Zmerno do močno aktivna Crohnova bolezen

Odmerek je 5 mg/kg v obliki intravenske infuzije, čemur naj sledi dodatna infuzija v odmerku 5 mg/kg 2 tedna po prvi infuziji. Če se bolnik ne odzove na zdravljenje po 2 odmerkih zdravila, ga ne smete več zdraviti z infliksimabom. Podatki, ki so na voljo, ne govorijo v prid nadaljevanju zdravljenja z infliksimabom pri bolnikih, ki se niso odzvali na zdravilo v roku 6 tednov po prvi infuziji.

Pri bolnikih, ki so se odzvali na zdravilo, so druge možnosti nadaljnjega zdravljenja naslednje:

Vzdrževalno zdravljenje: Dodatna infuzija v odmerku 5 mg/kg 6 tednov po prvem odmerku, čemur naj sledijo infuzije na vsakih 8 tednov, ali

Ponovna uporaba zdravila: Infuzija v odmerku 5 mg/kg, če se ponovijo znaki in simptomi bolezni (glejte “Ponovna uporaba zdravila” spodaj in poglavje 4.4).

Čeprav so primerjalni podatki, ki so na voljo o bolnikih, ki so se najprej odzvali na odmerek 5 mg/kg, potem pa so se prenehali odzivati na zdravljenje, pomanjkljivi, so pokazali, da se lahko nekateri bolniki ponovno odzovejo na zdravljenje, če jim povečamo odmerek (glejte poglavje 5.1), medtem ko je treba dobro premisliti, ali je smiselno nadaljevanje zdravljenja pri tistih bolnikih, ki niti po prilagoditvi odmerka niso pokazali nobenih znakov, da jim tovrstno zdravljenje koristi.

Aktivna Crohnova bolezen s fistulami

Odmerek je 5 mg/kg v obliki intravenske infuzije, čemur naj sledita dodatni infuziji v odmerku

5 mg/kg 2 in 6 tednov po prvi infuziji. Če se bolnik ne odzove na zdravilo po 3 odmerkih, ga ne smete več zdraviti z infliksimabom.

Pri bolnikih, ki se odzovejo na zdravilo, so možnosti nadaljnjega zdravljenja naslednje:

Vzdrževanje: Dodatne infuzije v odmerku 5 mg/kg na vsakih 8 tednov, ali

Ponovna uporaba zdravila: Infuzija v odmerku 5 mg/kg, če se ponovijo znaki in simptomi bolezni, čemur naj sledijo infuzije v odmerku 5 mg/kg na vsakih 8 tednov (glejte “Ponovna uporaba zdravila” spodaj in poglavje 4.4).

Čeprav so omejeni razpoložljivi podatki o bolnikih, ki so se najprej odzvali na odmerek 5 mg/kg, potem pa so se prenehali odzivati na zdravljenje pomanjkljivi, so pokazali, da se lahko nekateri bolniki ponovno odzovejo na zdravljenje, če jim povečamo odmerek (glejte poglavje 5.1), medtem ko je treba dobro premisliti, ali je smiselno nadaljevanje zdravljenja pri tistih bolnikih, ki niti po prilagoditvi odmerka niso pokazali nobenih znakov, da jim tovrstno zdravljenje koristi.

Pri Crohnovi bolezni je malo izkušenj s ponovnim dajanjem zdravila po ponovitvi znakov in simptomov bolezni, primerjalnih podatkov o razmerju med koristmi in tveganji drugih možnosti nadaljnjega zdravljenja pa ni.

Ulcerozni kolitis

Odmerek je 5 mg/kg v obliki intravenske infuzije, čemur naj sledita dodatni infuziji v odmerku

5 mg/kg 2 in 6 tednov po prvi infuziji, potem pa zdravilo infundirajte bolniku na vsakih 8 tednov.

Razpoložljivi podatki kažejo, da klinični odziv običajno dosežemo v 14 tednih zdravljenja, to je s tremi odmerki. Pri bolnikih, ki v tem času ne pokažejo nobenih znakov koristnega učinka zdravljenja, skrbno premislite, ali je pri njih sploh primerno nadaljevati s terapijo.

Ankilozirajoči spondilitis

Odmerek je 5 mg/kg v obliki intravenske infuzije, čemur naj sledita dodatni infuziji v odmerku

5 mg/kg 2 in 6 tednov po prvi infuziji, potem pa na vsakih 6 do 8 tednov. Če se bolnik ne odzove na zdravilo do 6. tedna (tj. po 2 odmerkih), ga ne smete več zdraviti z infliksimabom.

Psoriatični artritis

Odmerek je v obliki 5 mg/kg v intravenske infuzije, čemur naj sledita dodatni infuziji v odmerku 5 mg/kg 2 in 6 tednov po prvi infuziji, potem pa na vsakih 8 tednov.

Psoriaza

Odmerek je 5 mg/kg v obliki intravenske infuzije, čemur naj sledita dodatni infuziji v odmerku

5 mg/kg 2 in 6 tednov po prvi infuziji, potem pa na vsakih 8 tednov. Če bolnik ne pokaže nobenega odziva po 14 tednih (tj. po 4 odmerkih), ga ne smete več zdraviti z infliksimabom.

Ponovna uporaba zdravila pri Crohnovi bolezni in revmatoidnem artritisu

Če se znaki in simptomi bolezni ponovijo, lahko infliksimab ponovno uporabite v roku 16 tednov po zadnji infuziji. V kliničnih študijah so bile pozne preobčutljivostne reakcije občasne in so se pojavile po premoru brez prejemanja infliksimaba manj kot 1 leto (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Varnost in učinkovitost ponovne uporabe po premoru brez infliksimaba, daljšem od 16 tednov, nista bili dokazani. To velja tako za bolnike s Crohnovo boleznijo kot za tiste z revmatoidnim artritisom.

Ponovna uporaba zdravila pri ulceroznem kolitisu

Varnost in učinkovitost ponovne uporabe, razen na vsakih 8 tednov, nista bili dokazani (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Ponovna uporaba zdravila pri ankilozirajočem spondilitisu

Varnosti in učinkovitosti ponovne uporabe zdravila, razen na vsakih 6 do 8 tednov, nista bili dokazani (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Ponovna uporaba zdravila pri psoriatičnem artritisu

Varnost in učinkovitost ponovne uporabe, razen na vsakih 8 tednov, nista bili dokazani (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Ponovna uporaba zdravila pri psoriazi

Omejene izkušnje s ponovnim zdravljenjem z enim samim odmerkom infliksimaba pri psoriazi po časovnem presledku 20 tednov kažejo zmanjšano učinkovitost in večjo incidenco blagih do zmernih z infuzijo povezanih reakcij v primerjavi s prvotnim uvodnim režimom zdravljenja (glejte poglavje 5.1).

Omejene izkušnje s ponovnim zdravljenjem bolnikov zaradi novega izbruha bolezni, tj. izkušnje s ponovno uporabo uvodne sheme, so pokazale večjo incidenco z infuzijo povezanih reakcij, vključno z resnimi z infuzijo povezanimi reakcijami, v primerjavi z 8-tedenskim vzdrževalnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.8).

Ponovna uporaba zdravila za vse indikacije

V primeru prekinitve vzdrževalnega zdravljenja in potrebe po ponovni uvedbi zdravljenja ni priporočljiva ponovna uporaba uvodne sheme (glejte poglavje 4.8). V tem primeru bolniku najprej ponovno uvedite zdravilo Inflectra v enkratnem odmerku, pozneje pa mu spet predpišite vzdrževalni odmerek zdravila v skladu s priporočili, ki so podana zgoraj.

Starejši bolniki (≥ 65 let)

Specifične študije zdravila Inflectra pri starostnikih niso bile izvedene. V kliničnih študijah niso opazili nikakršnih večjih, s starostjo povezanih razlik v očistku ali porazdelitvenem volumnu, zato prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2). Za več informacij o varnosti zdravila Inflectra pri starostnikih glejte poglavji 4.4 in 4.8.

odmerjanje (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Crohnova bolezen (pri bolnikih, starih od 6 do 17 let)

Odmerek je 5 mg/kg v obliki intravenske infuzije, čemur naj sledita dve infuziji v odmerku 5 mg/kg 2 in 6 tednov po prvi infuziji, potem pa na vsakih 8 tednov. Dosedanji podatki ne govorijo v prid nadaljevanju zdravljenja z infliksimabom pri tistih otrocih in mladostnikih, ki se na zdravljenje ne odzovejo v prvih 10 tednih (glejte poglavje 5.1).

Pri nekaterih bolnikih je za ohranjanje koristnih kliničnih učinkov zdravljenja lahko potreben krajši razmik med odmerki, pri drugih pa lahko zadoščajo infuzije ob daljših časovnih razmikih. Pri bolnikih, ki so imeli razmik med odmerki skrajšan na manj kot 8 tednov, lahko obstaja večje tveganje za pojav neželenih učinkov. Nadaljevanje zdravljenja s skrjšanim razmikom je treba skrbno pretehtati pri tistih bolnikih, ki ne kažejo znakov dodatne klinične koristi po spremembi razmika med odmerki.

Varnosti in učinkovitosti zdravila Inflectra pri otrocih s Crohnovo boleznijo, mlajših od 6 let, niso preučevali. Trenutno razpoložljivi farmakokinetični podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar ni mogoče podati priporočil za odmerjanje za otroke, mlajše od 6 let.

Ulcerozni kolitis (od 6 do 17 let)

Odmerek je 5 mg/kg v obliki intravenske infuzije, čemur naj sledita dodatni infuziji v odmerku

5 mg/kg 2 in 6 tednov po prvi infuziji, potem pa na vsakih 8 tednov. Razpoložljivi podatki ne govorijo v prid nadaljevanju zdravljenja z infliksimabom pri tistih pediatričnih bolnikih, ki se na zdravljenje ne odzovejo v prvih 8 tednih (glejte poglavje 5.1).

Varnost in učinkovitost zdravila Inflectra pri otrocih z ulceroznim kolitisom, mlajših od 6 let, niso preučevali. Trenutno razpoložljivi farmakokinetični podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar ni mogoče podati priporočil za odmerjanje za otroke, mlajše od 6 let.

Psoriaza

Varnost in učinkovitost zdravila Inflectra pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, za indikacijo psoriaza nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar ni mogoče podati priporočil za odmerjanje.

Juvenilni idiopatski artritis, psoriatični artritis in ankilozirajoči spondilitis

Varnost in učinkovitost zdravila Inflectra pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, za indikacije juvenilni idiopatski artritis, psoriatični artritis in ankilozirajoči spondilitis nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar ni mogoče podati priporočil za odmerjanje.

Juvenilni revmatoidni artritis

Varnost in učinkovitost zdravila Inflectra pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, za indikacijo juvenilni revmatoidni artritis nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki, so opisani v poglavjih 4.8 in 5.2, vendar ni mogoče podati priporočil za odmerjanje.

Zmanjšano delovanja ledvic in/ali jeter

Preskušanja z zdravilom Inflectra pri tej skupini bolnikov niso bila izvedena, zato ni mogoče podati priporočil za odmerjanje (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe

Zdravilo Inflectra je treba dajati intravensko v času 2 ur. Vse bolnike, ki prejmejo zdravilo Inflectra, je treba opazovati najmanj 1 do 2 uri po infuziji zaradi akutnih z infuzijo povezanih reakcij. Na voljo morajo biti sredstva za nujno pomoč, npr. adrenalin, antihistaminiki, kortikosteroidi in oprema za umetno ventilacijo. Za zmanjšanje tveganja za pojav z infuzijo povezanih reakcij lahko bolnikom že prej date npr. antihistaminik, hidrokortizon in/ali paracetamol in upočasnite hitrost infundiranja, še posebej, če so se z infuzijo povezane reakcije pojavile že kdaj prej (glejte poglavje 4.4).

Skrajšane infuzije pri indikacijah za odrasle bolnike

Pri skrbno izbranih odraslih bolnikih, ki so dobro prenesli vsaj 3 začetne 2-urne infuzije zdravila Inflectra (uvajalna faza zdravljenja) in so trenutno na vzdrževalnem zdravljenju, lahko razmislite o skrajšanju naslednjih infuzij, vendar ne na manj kot 1 uro. Če pri skrajšani infuziji nastopi z njo povezana reakcija in je treba zdravljenje nadaljevati, lahko pri naslednjih infuzijah razmislite o uporabi manjše hitrosti infundiranja. Uporabe skrajšanih infuzij v odmerkih > 6 mg/kg niso proučevali (glejte poglavje 4.8).

Za navodila glede priprave zdravila in njegove uporabe glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Bolniki z anamnezo preobčutljivosti na infliksimab (glejte poglavje 4.8), druge glodalske beljakovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Bolniki s tuberkulozo ali z drugimi hudimi okužbami, kot so sepsa, abscesi in oportunistične okužbe (glejte poglavje 4.4).

Bolniki z zmernim do hudim srčnim popuščanjem (razred III/IV po NYHA) (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil mora biti v kartoteki bolnika, ki zdravilo prejema, jasno dokumentirano (ali navedeno) ime in številka serije zdravila.

Z infuzijo povezane reakcije in preobčutljivost

Zdravljenje z infliksimabom je bilo povezano z akutnimi infuzijskimi reakcijami, vključno z anafilaktičnim šokom in poznimi preobčutljivostnimi reakcijami (glejte poglavje 4.8).

Akutna z infuzijo povezana reakcija, vključno z anafilaktično reakcijo, lahko nastopi med infuzijo (tj. v nekaj sekundah) ali v roku nekaj ur po infuziji. Če se pojavi akutna z infuzijo povezana reakcija, morate infuzijo takoj prekiniti. Na voljo morajo biti sredstva za nujno pomoč, npr. adrenalin, antihistaminiki, kortikosteroidi in oprema za umetno ventilacijo. Za preprečevanje blagih in prehodnih učinkov lahko bolnikom pred zdravljenjem daste premedikacijo, npr. antihistaminik, hidrokortizon in/ali paracetamol.

Pojavijo se lahko protitelesa proti infliksimabu, ki so bila povezana s povečano pogostnostjo z infuzijo povezanih reakcij. Majhen odstotek z infuzijo povezanih reakcij so predstavljale hude alergijske reakcije. Opažali so tudi povezavo med nastankom protiteles na infliksimab in zmanjšanim trajanjem odziva na zdravilo. Sočasna uporaba imunomodulatorjev je bila povezana z manjšo incidenco protiteles na infliksimab in zmanjšanjem pogostnosti z infuzijo povezanih reakcij. Učinek sočasne terapije z imunomodulatorji je bil močnejši pri občasno zdravljenih bolnikih kot pri tistih na vzdrževalni terapiji. Pri bolnikih, ki prekinejo zdravljenje z zdravili za zaviranje imunske odzivnosti bodisi pred uvedbo zdravljenja z infliksimabom ali med njim, je nevarnost za pojav teh protiteles večja. Protiteles na infliksimab ni vedno mogoče odkriti v vzorcih seruma. Če se pojavijo resne reakcije, morate uvesti simptomatično zdravljenje in bolniku ne smete več dajati infuzij zdravila Inflectra (glejte poglavje 4.8).

V kliničnih preskušanjih so poročali o poznih preobčutljivostnih reakcijah. Podatki, ki so na voljo, kažejo povečano tveganje za pozno preobčutljivost pri povečevanju premora brez prejemanja zdravila Inflectra. Bolnikom naročite, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč, če opazijo katerega od poznih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.8). Če bolnik po daljšem obdobju ponovno prejme zdravilo Inflectra, ga morate skrbno spremljati zaradi morebitnega pojava znakov in simptomov pozne preobčutljivosti.

Okužbe

Pred, med in po zdravljenju z zdravilom Inflectra morate bolnike skrbno spremljati, da ugotovite morebitne okužbe, npr. tuberkulozo. Ker lahko izločanje infliksimaba traja do šest mesecev, morate bolnika spremljati ves ta čas. Bolnika ne smete več zdraviti z zdravilom Inflectra, če dobi resno okužbo ali sepso.

Pri odločanju o uporabi zdravila Inflectra pri bolnikih s kroničnimi okužbami ali ponavljajočimi se okužbami v pretekli anamnezi, pa tudi pri tistih, s sočasno imunosupresivno terapijo, je potrebna previdnost. Bolnike poučite o potencialnih dejavnikih tveganja za okužbe in jim svetujte, naj se izogibajo izpostavljanju le-tem, odvisno od primera.

Tumorje nekrotizirajoči faktor alfa (TNFα) je mediator vnetnega procesa in vpliva na celični imunski odziv. Eksperimentalni podatki kažejo, da je TNFα bistven za odpravljanje znotrajceličnih okužb. Klinične izkušnje pa so pokazale, da je pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, odpornost gostitelja proti okužbam zmanjšana.

Treba je tudi poudariti, da lahko zaviranje TNFα prikrije simptome okužbe, npr. zvišano telesno temperaturo. Bistvenega pomena je tudi zgodnja prepoznava atipičnih kliničnih slik resnih okužb in tipičnih kliničnih slik redkih in neobičajnih okužb, da bi lahko čimbolj zmanjšali zamude pri njihovi diagnozi in zdravljenju.

Bolniki, ki jemljejo zaviralce TNF, so bolj občutljivi za resne okužbe.

Pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, so ugotavljali tuberkulozo, bakterijske okužbe vključno s sepso in pljučnico, invazivne glivične, virusne in druge oportunistične okužbe. Nekatere od teh okužb so bile tudi smrtne. Najpogosteje prijavljene oportunistične okužbe s stopnjo smrtnosti > 5 % so bile pnevmocistoza, kandidiaza, listerioza in aspergiloza.

Tiste bolnike, pri katerih se med zdravljenjem z zdravilom Inflectra pojavi nova okužba, je treba natančno spremljati in pri njih opraviti celotni diagnostični postopek. Uporabo zdravila Inflectra prekinite, če se pri bolniku pojavi nova resna okužba ali sepsa, in mu uvedite ustrezno protimikrobno ali protiglivično terapijo, dokler ne bo okužba obvladana.

Tuberkuloza

Bilo je nekaj poročil o aktivni tuberkulozi pri bolnikih, ki so prejemali infliksimab. Treba pa je poudariti, da so pri večini teh bolnikov tuberkulozo ugotovili zunaj pljuč in je šlo bodisi za lokalno ali razsejano bolezen.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Inflectra morate vse bolnike pregledati in preiskati, da ugotovite morebitno aktivno ali neaktivno (latentno) tuberkulozo. Pri tem morate opraviti podrobno zdravstveno anamnezo in osebno anamnezo v zvezi s tuberkulozo ali morebitnimi prejšnjimi stiki s tuberkuloznimi bolniki in v zvezi z morebitno prejšnjo in/ali sedanjo imunosupresivno terapijo. Pri vseh bolnikih opravite ustrezne presejalne preiskave, npr. tuberkulinski kožni test in rentgensko slikanje prsnega koša (v skladu z lokalnimi priporočili). Priporočamo, da te preiskave vpišete v bolnikovo opozorilno kartico. Zdravnike opozarjamo, da so izvidi tuberkulinskega kožnega testa lahko lažno negativni, še posebej pri bolnikih, ki so močno bolni ali imajo zmanjšan imunski odziv.

Če postavite diagnozo aktivne tuberkuloze, ne smete uvesti zdravljenja z zdravilom Inflectra (glejte poglavje 4.3).

Pri sumu na latentno tuberkulozo se posvetujte z zdravnikom, izkušenim v zdravljenju tuberkuloze. V vseh spodaj opisanih okoliščinah je treba zelo skrbno pretehtati razmerje med koristmi in tveganji zdravljenja z zdravilom Inflectra.

V primeru diagnoze neaktivne (latentne) tuberkuloze morate uvesti zdravljenje za latentno tuberkulozo z antituberkulozno terapijo, še pred uvedbo zdravila Inflectra, v skladu z lokalnimi priporočili.

Pri bolnikih, ki imajo več dejavnikov tveganja oziroma pomembne dejavnike tveganja za tuberkulozo in pri katerih je bil test na latentno tuberkulozo negativen, premislite, ali bi bilo treba pri njih pred uvedbo zdravila Inflectra najprej zdraviti tuberkulozo.

O potrebi po predhodnem zdravljenju tuberkuloze premislite tudi, preden boste uvedli zdravilo Inflectra pri bolniku, ki ima latentno ali aktivno tuberkulozo v pretekli anamnezi in pri katerem ni mogoče zagotovo potrditi, da je prejel zadostno zdravljenje.

Pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, so med in po zdravljenju latentne tuberkuloze poročali o nekaj primerih pojava aktivne tuberkuloze.

Vsem bolnikom morate naročiti, naj pridejo k zdravniku, če se v času zdravljenja z zdravilom Inflectra ali po njem pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na tuberkulozo (npr. trdovraten kašelj, hujšanje ali nekoliko zvišana telesna temperatura).

Invazivne glivične okužbe

Če se pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Inflectra, razvije resna sistemska bolezen, je treba posumiti na invazivno glivično okužbo, kot so aspergiloza, kandidiaza, pnevmocistoza, histoplazmoza, kokcidioidomikoza ali blastomikoza, poleg tega pa je pri teh bolnikih že zgodaj v poteku preiskav potreben posvet z zdravnikom, ki ima strokovno znanje iz diagnostike in zdravljenja invazivnih glivičnih okužb. Invazivne glivične okužbe lahko namesto v obliki lokalizirane nastopajo v obliki razsejane bolezni, poleg tega pa sta lahko pri nekaterih bolnikih z aktivno okužbo testa na antigen in protitelesa negativna. Med izvajanjem diagnostičnih preiskav je treba razmisliti o ustreznem empiričnem protiglivičnem zdravljenju, upoštevajoč tako tveganje za hudo glivično okužbo kot tudi tveganja samega protiglivičnega zdravljenja.

Pri bolnikih, ki so živeli ali potovali v kraje, kjer so endemične invazivne glivične okužbe, kot so histoplazmoza, kokcidioidomikoza ali blastomikoza, je treba skrbno pretehtati koristi in tveganja zdravljenja z zdravilom Inflectra, preden bolniku uvedete to zdravilo.

Crohnova bolezen s fistulami

Pri bolnikih s fistulirajočo Crohnovo boleznijo z akutnimi gnojnimi fistulami ne smete uvesti terapije z zdravilom Inflectra, dokler ne izključite možnosti, da obstaja nekje vir okužbe, na primer absces (glejte poglavje 4.3).

Reaktivacija hepatitisa B (HBV)

Pri bolnikih, ki so prejemali antagonist TNF, na primer infliksimab, in ki so bili kronični prenašalci virusa hepatitisa B, je prišlo do reaktivacije hepatitisa B. V nekaterih primerih je prišlo celo do smrti bolnika.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Inflectra, morate bolnike testirati na okužbo z virusom hepatitisa B (HBV). Pri tistih bolnikih, ki imajo pozitiven izvid na okužbo z virusom HBV, je priporočljiv tudi posvet z zdravnikom, ki ima izkušnje z zdravljenjem hepatitisa B. Prenašalce virusa HBV, ki potrebujejo zdravljenje z zdravilom Inflectra, je treba ves čas zdravljenja in še več mesecev po prekinitvi oz. zaključku zdravljenja skrbno spremljati, da pri njih ugotovite morebitne znake in simptome aktivne okužbe z virusom HBV. Ni zadostnih podatkov o zdravljenju prenašalcev virusa HBV s protivirusno terapijo ob uporabi antagonista TNF za preprečevanje reaktivacije hepatitisa B. Pri bolnikih, pri katerih se ponovno aktivira okužba s HBV, je treba zdravilo Inflectra ukiniti in uvesti učinkovito protivirusno terapijo z ustreznimi podpornimi ukrepi.

Pojavi na jetrih, žolčniku in žolčevodih

Med izkušnjami v obdobju trženja infliksimaba so opažali primere zlatenice in neinfekcijskega hepatitisa in nekateri od njih so imeli značilnosti avtoimunskega hepatitisa. V osamljenih primerih je prišlo do odpovedi jeter, ki je zahtevala transplantacijo jeter ali povzročila smrt. Bolnike s simptomi ali znaki motenj delovanja jeter morate pregledati oz. opraviti preiskave, da ugotovite morebitne znake poškodbe jeter. Če se pojavi zlatenica in/ali zvišanje vrednosti ALT ≥ 5-kratno zgornjo mejo normale, prenehajte z uporabo zdravila Inflectra in temeljito raziščite vzroke za nenormalne izvide.

Sočasno zdravljenje z zaviralcem TNFα in anakinro

V kliničnih študijah, v katerih so sočasno uporabljali anakinro in drug zaviralec TNFα, etanercept, so opažali resne okužbe in nevtropenijo, ni pa bilo nikakršnih dodatnih koristnih kliničnih učinkov v primerjavi z uporabo samega etanercepta. Glede na vrsto neželenih sopojavov, ki so jih opažali pri kombinirani terapiji z etanerceptom in anakinro, lahko podobni toksični učinki nastopijo tudi kot posledica kombiniranja anakinre in drugih zaviralcev TNFα. Kombiniranje zdravila Inflectra in anakinre torej ni priporočljivo.

Sočasna uporaba zaviralcev TNF-alfa in abatacepta

V kliničnih študijah je bila sočasna uporaba antagonistov TNF in abatacepta povezana z večjim tveganjem za okužbe (vključno z resnimi okužbami) kot pa uporaba samih antagonistov TNF, čeprav ni prišlo do povečanja kliničnega učinka. Kombiniranje zdravila Inflectra in abatacepta torej ni priporočljivo.

Sočasna uporaba z drugimi biološkimi zdravili

Na voljo ni zadostnih podatkov o sočasni uporabi infliksimaba z drugimi biološkimi zdravili, ki se uporabljajo za enako zdravljenje kot infliksimab. Sočasne uporabe infliksimaba s temi biološkimi zdravili ne priporočamo zaradi možnosti povečanega tveganja za okužbe in drugih možnih farmakoloških interakcij.

Prehod na zdravljenje z drugim biološkim zdravilom tipa DMARD

Pri prehodu z enega biološkega zdravila na drugega je potrebna previdnost, bolnike pa je treba še naprej spremljati, ker se zaradi prekrivanja biološke učinkovitosti lahko še poveča tveganje za neželene učinke, vključno z okužbami.

Živa cepiva/povzročitelji okužb v terapevtske namene

Pri bolnikih, ki prejemajo anti-TNF terapijo, je na voljo malo podatkov o odzivu na cepljenje z živimi cepivi ali o sekundarnem prenosu okužbe, povzročene z živimi cepivi. Uporaba živih cepiv lahko povzroči klinične okužbe, vključno z razsejanimi okužbami. Sočasna uporaba živih cepiv in zdravila Inflectra ni priporočljiva.

Pri dojenčkih, ki so bili in utero izpostavljeni infliksimabu, so poročali o smrtnem izidu zaradi razsejane okužbe s Calmette-Guerinovim bacilom (BCG) po cepljenju s cepivom BCG po rojstvu. Z uporabo živih cepiv pri dojenčkih, ki so bili in utero izpostavljeni infliksimabu, je priporočljivo počakati vsaj šest mesecev po rojstvu (glejte poglavje 4.6).

Uporaba povzročiteljev okužb, kot so žive oslabljene bakterije (npr. instilacija BCG v sečni mehur za zdravljenje raka), v druge terapevtske namene lahko povzroči klinične okužbe, vključno z razsejanimi okužbami, zato priporočamo, da jih ne dajete sočasno z zdravilom Inflectra.

Avtoimunski procesi

Relativno pomanjkanje TNFα kot posledica anti-TNF terapije lahko sproži avtoimunski proces. Če se po zdravljenju z zdravilom Inflectra pri bolniku pojavijo simptomi, ki kažejo na lupusu podoben sindrom, in je bolnik pozitiven na protitelesa proti dvojnoverižni DNA, ne sme več prejeti zdravila Inflectra (glejte poglavje 4.8).

Nevrološki pojavi

Uporaba zaviralcev TNF vključno z infliksimabom je bila povezana s primeri novega pojava oz. poslabšanja kliničnih simptomov in/ali z rentgenskimi znaki demielinizirajoče bolezni osrednjega živčevja, vključno z multiplo sklerozo, in demielinizirajoče bolezni perifernega živčevja, vključno z Guillain-Barréjevim sindromom. Pri bolnikih z obstoječo ali nedavno nastalo demielinizirajočo boleznijo morate pred uvedbo terapije z zdravilom Inflectra skrbno pretehtati razmerje med tveganji in koristmi anti-TNF zdravljenja za bolnika. Če se pojavijo te motnje, je potrebno razmisliti o ukinitvi zdravila Inflectra.

Maligne in limfoproliferativne bolezni

V kontroliranih delih kliničnih študij zaviralcev TNF so opažali več primerov rakavih bolezni, vključno z limfomom, med bolniki, ki so prejemali zaviralec TNF, kot pri kontrolni skupini. Med kliničnimi preskušanji infliksimaba za vse odobrene indikacije je bila pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, incidenca limfoma višja od pričakovane za splošno populacijo, vendar se je limfom dejansko pojavljal redko. Pri spremljanju zdravila v obdobju trženja so poročali o primerih levkemije pri bolnikih, zdravljenjih z antagonisti TNF. Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki imajo dolgotrajno, močno aktivno vnetno bolezen, je osnovno tveganje za limfom in levkemijo povečano, kar dodatno zaplete oceno tveganja.

V poskusnem kliničnem preskušanju za ovrednotenje uporabe infliksimaba pri bolnikih z zmerno do hudo kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB) so poročali o večjem številu malignomov pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, kot pri tistih iz kontrolne skupine. Vsi bolniki so imeli v anamnezi močno kajenje. Pri odločanju o uvedbi zdravljenja pri bolnikih, ki so težki kadilci in imajo zato povečano tveganje za nastanek rakave bolezni, je potrebna previdnost.

Glede na sedanje znanje ni mogoče izključiti tveganja za pojav limfomov ali drugih malignih bolezni pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci TNF (glejte poglavje 4.8). Previdnost je potrebna tudi pri odločanju o uvedbi zdravljenja z zaviralci TNF pri bolnikih z rakavimi boleznimi v pretekli anamnezi ter pri odločanju o tem, ali naj nadaljujete z zdravljenjem pri bolnikih, pri katerih se pojavi nova rakava bolezen.

Previdnost je potrebna tudi pri bolnikih s psoriazo in obsežno imunosupresivno terapijo ali daljšim zdravljenjem s PUVA v anamnezi.

Pri otrocih, mladostnikih in mlajših odraslih (do 22 let starosti), ki so se zdravili z zaviralci TNF (začetek zdravljenja je bil pri starosti ≤ 18 let), vključno z infliksimabom, so v obdobju trženja poročali o pojavu malignomov, od katerih so bili nekateri smrtni. Približno v polovici primerov je šlo za limfome, drugi primeri pa so zadevali več različnih malignomov, med drugim tudi redke malignome, ki se običajno pojavljajo ob imunosupresiji. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zaviralci TNF, torej ni mogoče izključiti tveganja za nastanek malignomov.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zaviralci TNF, vključno z infliksimabom, so v obdobju trženja zdravila poročali o primerih hepatospleničnega limfoma celic T (HSTCL). Ta redka oblika limfoma celic T ima zelo agresiven potek bolezni, običajno s smrtnim izidom. Skoraj vsi bolniki so bili zdravljeni z AZA ali 6-MP, bodisi sočasno z zaviralcem TNF ali neposredno pred uporabo zaviralca TNF. Velika večina primerov, kjer je bil vpleten infliksimab, se je pojavila pri bolnikih s Crohnovo boleznijo ali ulceroznim kolitisom. Večinoma je šlo za mladostnike ali mlajše odrasle moške. Natančno je treba pretehtati potencialno tveganje pri sočasnem dajanju AZA ali 6-MP z infliksimabom. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Inflectra, ne moremo izključiti tveganja za pojav hepatospleničnega limfoma celic T (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zaviralci TNF, vključno z infliksimabom, so poročali o melanomu in karcinomu Merklovih celic (glejte poglavje 4.8). Priporočljivo je periodično pregledovanje kože, predvsem pa za tiste bolnike z dejavniki tveganja za kožnega raka.

V populacijski retrospektivni kohortni študiji, v kateri so uporabili podatke iz švedskih nacionalnih zdravstvenih registrov, so ugotovili povečano pojavnost raka materničnega vratu pri ženskah z revmatoidnim artritisom in zdravljenih z infliksimabom, v primerjavi z bolnicami, ki še niso prejemale bioloških zdravil, ali s splošno populacijo, vključno s starejšimi od 60 let. Pri ženskah, zdravljenih z zdravilom Inflectra, vključno s starejšimi od 60 let, je treba nadaljevati s periodičnimi presejalnimi testi.

Pri vseh bolnikih z ulceroznim kolitisom, pri katerih obstaja povečano tveganje za displazijo ali karcinom kolona (na primer pri bolnikih z dolgotrajnim ulceroznim kolitisom ali primarnim sklerozantnim holangitisom) ter pri tistih, ki imajo displazijo ali karcinom kolona v pretekli anamnezi, morate redno opravljati presejalne teste za displazijo, tako pred zdravljenjem kot med samo boleznijo.

Med te teste sodijo na primer kolonoskopija in biopsije v skladu z lokalnimi priporočili. Glede na dosedanje podatke ni znano, ali zdravljenje z infliksimabom vpliva na tveganje za nastanek displazije ali karcinoma kolona (glejte poglavje 4.8).

Ker še ni ugotovljena verjetnost povečanega tveganja za nastanek karcinoma pri bolnikih z nanovo diagnosticirano displazijo, ki se zdravijo z infliksimabom, morate skrbno oceniti tveganje in koristi za posameznega bolnika in zdravljenje ukiniti, če je potrebno.

Srčno popuščanje

Zdravilo Inflectra morate uporabljati previdno pri bolnikih z blagim srčnim popuščanjem (razred I/II po NYHA). Bolnike morate skrbno spremljati. Zdravljenja z zdravilom Inflectra ne smete nadaljevati pri bolnikih, pri katerih se pojavijo ali poslabšajo simptomi srčnega popuščanja (glejte poglavji 4.3 in 4.8).

Hematološke reakcije

Pri bolnikih, ki so jemali zaviralce TNF, vključno z infliksimabom, so poročali o pojavu pancitopenije, levkopenije, nevtropenije in trombocitopenije. Vsem bolnikom svetujte, naj takoj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na krvno diskrazijo (npr. trdovratna zvišana telesna temperatura, podplutbe, krvavitve in bledica). Pri bolnikih s potrjenimi bistvenimi hematološkimi anomalijami lahko tudi ukinete zdravljenje z zdravilom Inflectra.

Drugo

Izkušnje glede varnosti kirurških posegov vključno z artroplastiko pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, so omejene. Če pri takšnem bolniku načrtujete kirurški poseg, morate upoštevati dolgo razpolovno dobo infliksimaba. Bolnika, pri katerem je med zdravljenjem z zdravilom Inflectra potreben kirurški poseg, morate skrbno spremljati, da ugotovite morebitne okužbe, in uvesti ustrezne ukrepe.

Neodzivanje na zdravljenje pri Crohnovi bolezni lahko kaže na prisotnost stalne fibrozne strikture, zaradi katere bo morda potrebno kirurško zdravljenje. Ni dokazov, da bi infliksimab poslabšal ali povzročil nastanek fibroznih striktur.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki (≥ 65 let)

Pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, ki so bili stari 65 let ali več, je bila incidenca resnih okužb večja kot pri bolnikih, ki so bili mlajši od 65 let. Nekatere od teh okužb so se končale s smrtjo. Pri zdravljenju starostnikov je torej treba posvetiti posebno pozornost tveganju za nastanek okužbe (glejte poglavje 4.8).

Pediatrična populacija

Okužbe

V kliničnih študijah so o okužbah poročali pogosteje pri pediatričnih bolnikih kot pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 4.8).

Cepljenja

Priporočamo, da pri pediatričnih bolnikih, če je le mogoče, opravite vsa cepljenja v skladu s trenutno veljavnimi smernicami za cepljenje otrok, preden pri njih uvedete zdravljenje z zdravilom Inflectra.

Maligne in limfoproliferativne bolezni

Pri otrocih, mladostnikih in mlajših odraslih (do 22 let starosti), ki so se zdravili z zaviralci TNF (z začetkom zdravljenja pri starosti ≤ 18 let), vključno z infliksimabom v obdobju trženja zdravila, so poročali o pojavu malignomov, od katerih so bili nekateri smrtni. Približno v polovici primerov je šlo za limfome, drugi primeri pa so zadevali več različnih malignomov, med drugim tudi redke malignome, ki so običajno povezani z imunosupresijo. Pri otrocih in mladostnikih, ki se zdravijo z zaviralci TNF, tveganja za nastanek malignomov ni mogoče izključiti.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zaviralci TNF, vključno z infliksimabom, so v obdobju trženja zdravila poročali o primerih hepatospleničnega limfoma celic T (HSTCL). Ta redka oblika limfoma celic T ima zelo agresiven potek bolezni, običajno s smrtnim izidom. Skoraj vsi bolniki so bili zdravljeni z AZA ali 6-MP, bodisi sočasno z zaviralcem TNF ali neposredno pred uporabo zaviralca TNF. Velika večina primerov, kjer je bil vpleten infliksimab, se je pojavila pri bolnikih s Crohnovo boleznijo ali ulceroznim kolitisom. Večinoma je šlo za mladostnike ali mlajše odrasle moške. Natančno je treba pretehtati potencialno tveganje pri sočasnem dajanju AZA ali 6-MP z infliksimabom. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Inflectra, ne moremo izključiti tveganja za pojav hepatospleničnega limfoma celic T (glejte poglavje 4.8).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.

Obstajajo znaki, da sočasna uporaba metotreksata in drugih imunomodulatorjev pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, psoriatičnim artritisom in Crohnovo boleznijo zmanjša tvorbo protiteles proti infliksimabu in poveča koncentracijo infliksimaba v plazmi. Ti izsledki pa so nezanesljivi zaradi pomanjkljivosti metod, uporabljenih za serumske analize infliksimaba in protiteles proti njemu.

Ni videti, da bi imeli kortikosteroidi klinično pomemben vpliv na farmakokinetiko infliksimaba.

Kombiniranje zdravila Inflectra z drugimi biološkimi zdravili za zdravljenje enakih bolezni kot z zdravilom Inflectra, vključno z anakinro in abataceptom, ni priporočljivo (glejte poglavje 4.4).

Priporočamo, da živih cepiv ne dajete sočasno z zdravilom Inflectra (glejte poglavje 4.4).

Priporočamo, da povzročiteljev okužb v terapevtske namene ne dajete sočasno z zdravilom Inflectra. Poleg tega priporočamo, da dojenčkom, ki so bili in utero izpostavljeni infliksimabu, vsaj 6 mesecev po rojstvu ne dajete živih cepiv (glejte poglavje 4.4).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo za preprečevanje nosečnosti uporabljati ustrezno kontracepcijo in z njo nadaljevati še najmanj 6 mesecev po zaključku zdravljenja z zdravilom Inflectra.

Nosečnost

Zmerno število (približno 450) prospektivno zbranih podatkov o izpostavljenosti infliksimabu pri nosečnicah z znanim izidom nosečnosti, med katerimi je bilo manjše število nosečnic (približno 230) infliksimabu izpostavljenih v prvem trimesečju, ne kaže, da bi imelo zdravilo nepričakovane učinke na izid nosečnosti. Ker infliksimab zavira TNFα, lahko pri uporabi v času nosečnosti vpliva na normalni imunski odziv novorojenčka. Študija razvojne toksičnosti, opravljena na miših z uporabo analognih protiteles, ki selektivno zavirajo delovanje mišjega TNFα, ni pokazala nobenih znakov toksičnosti za mater, embriotoksičnosti ali teratogenosti zdravila (glejte poglavje 5.3).

Klinične izkušnje, ki so na voljo, so preveč omejene, da bi izključile tveganja, zato uporaba infliksimaba ni priporočljiva v času nosečnosti.

Infliksimab prehaja skozi posteljico in so ga vse do 6 mesecev po rojstvu zaznali v serumu dojenčkov. Po in utero izpostavitvi infliksimabu imajo dojenčki lahko povečano tveganje za okužbe, vključno z resno razsejano okužbo, ki je lahko smrtna. Pri dojenčkih, ki so bili in utero izpostavljeni infliksimabu, cepljenje z živimi cepivi (npr. s cepivom BCG) ni priporočljivo še vsaj 6 mesecev po rojstvu (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Poročali so tudi o primerih agranulocitoze (glejte poglavje 4.8).

Dojenje

Ni znano, ali se infliksimab izloča v materino mleko pri človeku, niti ali se po zaužitju sistemsko absorbira. Ker pa se človeški imunoglobulini izločajo v materino mleko, matere ne smejo dojiti še najmanj 6 mesecev po zdravljenju z zdravilom Inflectra.

Plodnost

Ni zadostnih predkliničnih podatkov, da bi lahko sklepali o učinkih infliksimaba na plodnost in splošno sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Inflectra ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Pri uporabi zdravila Inflectra se lahko pojavi omotica (glejte poglavje 4.8).

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila zdravila

Najpogostejši neželeni učinek zdravila, o katerem so poročali v kliničnih preskušanjih, je bila okužba zgornjih dihal, ki se je pojavila pri 25,3 % bolnikov, zdravljenih z infliksimabom, in pri 16,5 % bolnikov iz kontrolne skupine. Med najresnejše, z uporabo zaviralcev TNF povezane neželene učinke zdravila, o katerih so poročali pri uporabi infliksimaba, sodijo reaktivacija HBV, kronično srčno popuščanje, resne okužbe (vključno s sepso, oportunističnimi okužbami in TB), serumska bolezen (zapoznele preobčutljivostne reakcije), hematološke reakcije, sistemski eritematozni lupus/lupusu podoben sindrom, demielinizirajoče bolezni, dogodki povezani z jetri ali žolčnikom, limfom, hepatosplenični limfom celic T (HSTCL), levkemija, karcinom Merklovih celic, melanom, pojav malignomov pri otrocih, sarkoidoza/sarkoidozi podobne reakcije, črevesni ali perianalni absces (pri Crohnovi bolezni) ter resne z infuzijo povezane reakcije (glejte poglavje 4.4).

Tabelarični pregled neželenih učinkov

V Preglednici 1 so podani neželeni učinki, ki so bili zbrani v kliničnih študijah, in tisti, ki so jih prijavljali v okviru izkušenj v obdobju trženja, od tega jih je bilo nekaj s smrtnim izidom. V okviru razvrstitve po organskih sistemih so neželeni učinki razvrščeni po naslednjih kategorijah pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1 Neželeni učinki v kliničnih študijah in v obdobju trženja zdravila

Infekcijske in parazitske bolezni

 

zelo pogosti:

virusna okužba (npr. gripa, okužba s herpes virusom)

pogosti:

bakterijske okužbe (npr. sepsa, celulitis, absces)

občasni:

tuberkuloza, glivične okužbe (npr. kandidiaza)

redki:

meningitis, oportunistične okužbe (npr. invazivne glivične

 

okužbe [pnevmocistoza, histoplazmoza, aspergiloza,

 

kokcidioidomikoza, kriptokokoza, blastomikoza], bakterijske

 

okužbe [okužbe z atipičnimi mikobakterijami, listerioza,

 

salmoneloza] in virusne okužbe [s citomegalovirusom]), okužbe

 

s paraziti, reaktivacija hepatitisa B

neznana pogostnost:

okužba po cepljenju (po in utero izpostavitvi infliksimabu)*

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

redki:

limfom, ne-Hodgkinov limfom, Hodgkinova bolezen, levkemija,

 

melanom, rak materničnega vratu

neznana pogostnost:

hepatosplenični limfom celic T (primarno pri mladostnikih in

 

mlajših odraslih s Crohnovo boleznijo in ulceroznim kolitisom),

 

karcinom Merklovih celic

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

pogosti:

nevtropenija, levkopenija, anemija, limfadenopatija

občasni:

trombocitopenija, limfopenija, limfocitoza

redki:

agranulocitoza (vključno pri dojenčkih, ki so bili in utero

 

izpostavljeni infliksimabu), trombotična trombocitopenična

 

purpura, pancitopenija, hemolitična anemija, idiopatska

 

trombocitopenična purpura

Bolezni imunskega sistema

 

pogosti:

alergijski simptomi v dihalih

občasni:

anafilaktična reakcija, lupusu podoben sindrom, serumska

 

bolezen ali reakcija, podobna serumski bolezni

redki:

anafilaktični šok, vaskulitis, sarkoidni podobna reakcija

Psihiatrične motnje

 

pogosti:

depresija, nespečnost

občasni:

amnezija, vznemirjenost, zmedenost, zaspanost, živčnost

redki:

apatija

Bolezni živčevja

 

zelo pogosti:

glavobol

pogosti:

vrtoglavica, omotica, hipestezija, parestezije

občasni:

epileptični napadi, nevropatija

redki:

transverzni mielitis, demielinizirajoče bolezni osrednjega

 

živčevja (bolezen, podobna multipli sklerozi, in optični nevritis),

 

periferne demielinizirajoče bolezni (na primer Guillain-Barréjev

 

sindrom, kronična vnetna demielinizirajoča polinevropatija in

 

multifokalna motorična nevropatija)

Očesne bolezni

 

pogosti:

konjuktivitis

občasni:

keratitis, periorbitalni edem, hordeolum

redki:

endoftalmitis

neznana pogostnost:

prehodna izguba vida, ki nastopi med infundiranjem ali v roku 2

 

ur po infundiranju

Srčne bolezni

 

pogosti:

tahikardija, palpitacije

občasni:

srčno popuščanje (novo nastalo ali poslabšanje), aritmija,

 

sinkopa, bradikardija

redki:

cianoza, perikardni izliv

neznana pogostnost:

ishemija miokarda ali miokardni infarkt

Žilne bolezni

 

pogosti:

hipotenzija, hipertenzija, ekhimoza, navali vročine, zardevanje

občasni:

periferna ishemija, tromboflebitis, hematom

redki:

odpoved krvnega obtoka, petehija, vazospazem

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

zelo pogosti:

okužba zgornjih dihal, sinusitis

pogosti:

okužbe spodnjih dihal (npr. bronhitis, pljučnica), dispneja,

 

epistaksa

občasni:

pljučni edem, bronhospazem, plevritis, plevralni izliv

redki:

intersticijska pljučna bolezen (vključno s hitro napredujočo

 

boleznijo, pljučno fibrozo in pnevmonitisom)

Bolezni prebavil

 

zelo pogosti:

trebušne bolečine, slabost

pogosti:

krvavitev iz prebavil, driska, dispepsija, gastroezofagealni

 

refluks, zaprtje

občasni:

perforacija črevesja, stenoza črevesja, divertikulitis, pankreatitis,

 

heilitis

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

pogosti:

nenormalno delovanje jeter, zvišane vrednosti transaminaz

občasni:

hepatitis, hepatocelularna okvara, holecistitis

redki:

avtoimuni hepatitis, zlatenica

neznana pogostnost:

jetrna odpoved

Bolezni kože in podkožja

 

pogosti:

novo nastala in poslabšana psoriaza, vključno s pustulozno

 

psoriazo (predvsem na dlaneh in podplatih), urtikarija, izpuščaj,

 

pruritus, hiperhidroza, suha koža, glivični dermatitis, ekcem,

 

alopecija

občasni:

bulozni izpuščaj, onihomikoza, seboreja, rozacea, kožni papilom,

 

hiperkeratoza, nenormalne kožne pigmentacije

redki:

toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom,

 

multiformni eritem, furunkuloza

neznana pogostnost:

poslabšanje simptomov dermatomiozitisa

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

pogosti:

artralgija, mialgija, bolečine v hrbtu

Bolezni sečil

 

pogosti:

okužba sečil

občasni:

pielonefritis

Motnje reprodukcije in dojk

 

občasni:

vaginitis

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

zelo pogosti:

reakcije povezane z infuzijo, bolečine

pogosti:

bolečine v prsih, utrujenost, zvišana telesna temperatura, reakcije

 

na mestu injiciranja, mrzlica, edem

občasni:

slabše celjenje ran

redki:

granulomatozne lezije

Preiskave

 

občasni:

pozitiven izvid na avtoprotitelesa

redki:

nenormalna vrednost faktorja komplementa

* vključno z bovino tuberkulozo (razsejano okužbo BCG), glejte poglavje 4.4

Z infuzijo povezane reakcije

Z infuzijo povezana reakcija je bila opredeljena v kliničnih študijah kot kateri koli neželeni učinek, ki je nastopil med infuzijo ali 1 uro po infuziji. V kliničnih študijah faze III se je pri 18 % bolnikov, zdravljenih z infliksimabom, med infundiranjem pojavila z infuzijo povezana reakcija, v primerjavi s 5 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Z infuzijo povezano reakcijo je skupno imel večji odstotek bolnikov, ki so prejemali infliksimab v monoterapiji, kot bolnikov, ki so infliksimab prejemali sočasno z imunomodulatorji. Pri približno 3 % bolnikov so terapijo ustavili zaradi z infuzijo povezanih reakcij in vsi bolniki so okrevali, z ali brez medikamentozne terapije. Med bolniki, zdravljenimi z infliksimabom, ki so imeli z infuzijo povezano reakcijo v času uvajalne faze zdravljenja do 6. tedna, je v času vzdrževalnega zdravljenja, to je od 7. do 54. tedna, z infuzijo povezano reakcijo imelo

27 % bolnikov. Med bolniki, ki niso imeli z infuzijo povezane reakcije v času uvajalne faze zdravljenja, pa je imelo to reakcijo v času vzdrževalnega zdravljenja 9 % bolnikov.

V klinični študiji pri bolnikih z revmatoidnim artritisom (ASPIRE) so pri prvih 3 infuzijah zdravilo infundirali v času 2 ur, pozneje pa so pri tistih bolnikih, ki niso imeli resne z infuzijo povezane reakcije, trajanje infuzij skrajšali na 40 minut, vendar ne manj. V tem preskušanju je 66 % bolnikov (686 od 1.040) prejelo najmanj eno skrajšano infuzijo v trajanju 90 minut ali manj, 44 % bolnikov (454 od 1.040) pa je prejelo najmanj eno skrajšano infuzijo v trajanju 60 minut ali manj. Pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, ki so prejeli najmanj eno skrajšano infuzijo, so se z infuzijo povezane reakcije pojavljale pri 15 % bolnikov, resne z infuzijo povezane reakcije pa pri 0,4 % bolnikov.

V klinični študiji pri bolnikih s Crohnovo boleznijo (SONIC) so se z infuzijo povezane reakcije pojavile pri 16,6 % (27/163) bolnikov, ki so prejemali infliksimab v monoterapiji, pri 5 % (9/179) bolnikov, ki so prejemali infliksimab v kombinaciji z AZA, in pri 5,6 % (9/161) bolnikov, ki so

prejemali AZA v monoterapiji. Pojavila se je ena resna z infuzijo povezana reakcija (< 1 %), in sicer pri bolniku na monoterapiji z infliksimabom.

V okviru izkušenj v obdobju trženja je bila uporaba infliksimaba povezana s primeri anafilaktoidnih reakcij, vključno z edemom grla ali žrela in hudega bronhospazma, ter epileptičnimi napadi (glejte poglavje 4.4). Poročali so o primerih prehodne izgube vida, ki je nastopila med infundiranjem ali v roku 2 ur po prejemu infuzije infliksimaba. Poročali pa so tudi o pojavih (nekaterih s smrtnim izidom) ishemije miokarda/miokardnega infarkta in aritmije, nekaterih v tesni časovni povezanosti z infundiranjem infliksimaba.

Z infuzijo povezane reakcije po ponovni uvedbi infliksimaba

Pri bolnikih z zmerno do hudo psoriazo je bila načrtovana klinična študija za oceno učinkovitosti in varnosti dolgotrajnega vzdrževalnega zdravljenja v primerjavi s ponovnim dajanjem uvodne sheme zdravljenja z infliksimabom (največ štiri infuzije v 0., 2., 6. in 14. tednu) po izbruhu bolezni. Ti bolniki niso sočasno prejemali nobenih drugih imunosupresivnih zdravil. V kraku za ponovno zdravljenje so imeli 4 % bolnikov (8/219) resno z infuzijo povezano reakcijo, v primerjavi z

< 1 % bolnikov (1/222) na vzdrževalnem zdravljenju. Večina resnih z infuzijo povezanih reakcij se je pojavila v času, ko so prejemali drugo infuzijo zdravila v 2. tednu zdravljenja. Časovni razmik med zadnjim vzdrževalnim odmerkom zdravila in prvim odmerkom pri ponovni uporabi uvodne sheme je bil od 35 do 231 dni. Med simptome so sodili dispneja, urtikarija, obrazni edem in hipotenzija, pojavili pa so se tudi drugi simptomi. V vseh primerih je bilo zdravljenje z infliksimabom ukinjeno in/ali so bolniku uvedli drugo zdravljenje, znaki in simptomi bolezni pa so izginili.

Pozna preobčutljivost

V kliničnih študijah so bile pozne preobčutljivostne reakcije občasne in so se pojavile po premoru brez prejemanja infliksimaba, krajšem od enega leta. Pri študijah psoriaze so se rekcije pozne preobčutljivosti pojavile v zgodnjih fazah terapije. Med znaki in simptomi so bili mialgija in/ali artralgija z zvišano telesno temperaturo in/ali izpuščajem, pri nekaterih bolnikih pa so se pojavili srbenje, edem obraza, dlani ali ustnic, disfagija, urtikarija, vnetje žrela in glavobol.

Podatki o incidenci poznih preobčutljivostnih reakcij po premoru brez infliksimaba, daljšem od enega leta, so nezadostni, vendar omejeni podatki iz kliničnih preskušanj kažejo povečano tveganje za pozno preobčutljivost pri povečevanju premora brez infliksimaba (glejte poglavje 4.4).

V enoletni študiji z večkratnimi infuzijami zdravila pri bolnikih s Crohnovo boleznijo (študija ACCENT I), je bila incidenca reakcij, podobnih serumski bolezni, 2,4 %.

Imunogenost

Pri bolnikih, pri katerih so se pojavila protitelesa proti infliksimabu, je verjetnost za pojav z infuzijo povezanih reakcij večja (približno 2 do 3-krat). Zdi se, da sočasna uporaba zdravil za zaviranje imunske odzivnosti zmanjša pogostnost z infuzijo povezanih reakcij.

V kliničnih študijah z uporabo enega ali večih odmerkov infliksimaba od 1 do 20 mg/kg so protitelesa proti infliksimabu našli pri 14 % bolnikov zdravljenih s katerim od zdravil za zaviranje imunske odzivnosti ter pri 24 % bolnikov, ki niso prejemali tovrstnih zdravil. Protitelesa proti infliksimabu so se pojavila pri 8 % bolnikov z revmatoidnim artritisom, ki so prejemali infliksimab po priporočeni shemi večkratnega odmerjanja skupaj z metotreksatom. Pri bolnikih s psoriatičnim artritisom, ki so prejemali odmerek 5 mg/kg z ali brez metotreksata, so našli protitelesa pri skupaj 15 % bolnikov (protitelesa so se pojavila pri 4 % bolnikov, ki so prejemali metotreksat in pri 26 % bolnikov, ki niso prejemali metotreksata na začetku študije). Pri bolnikih s Crohnovo boleznijo, ki so prejemali vzdrževalno terapijo, so se protitelesa proti infliksimabu pojavila pri skupno 3,3 % bolnikov, ki so prejemali imunosupresive, in pri 13,3 % tistih, ki niso prejemali imunosupresivov. Pojavnost protiteles je bila 2 do 3-krat večja pri bolnikih, ki so bili zdravljeni občasno. Zaradi pomanjkljivosti uporabljene metode pa negativen izvid ni izključil možnosti za prisotnost protiteles proti infliksimabu. Pri nekaterih bolnikih, pri katerih so ugotavljali visok titer protiteles proti infliksimabu, so opažali znake zmanjšane učinkovitosti zdravila. Pri bolnikih, ki so jim psoriazo vzdrževalno zdravili z infliksimabom brez spremljajočega imunomodulatorja, so se pri približno 28 % razvila protitelesa proti infliksimabu (glejte poglavje 4.4: ''Z infuzijo povezane reakcije in preobčutljivost'').

Okužbe

Pri bolnikih, ki so prejemali infliksimab, so opažali tuberkulozo, bakterijske okužbe vključno s sepso in pljučnico, invazivne glivične, virusne in druge oportunistične okužbe. Nekatere od teh okužb so imele tudi smrtni izid. Najpogosteje prijavljene oportunistične okužbe s stopnjo smrtnosti > 5 % so bile pnevmocistoza, kandidiaza, listerioza in aspergiloza (glejte poglavje 4.4).

V kliničnih študijah je bilo 36 % bolnikov, zdravljenih z infliksimabom, zdravljenih tudi zaradi okužbe, v primerjavi s 25 % tistih, ki so prejemali placebo.

V študijah revmatoidnega artritisa so se resne okužbe vključno s pljučnico pojavile pogosteje pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom skupaj z metotreksatom, če jih primerjamo s tistimi, zdravljenimi samo z metotreksatom posebno pri odmerkih 6 mg/kg ali višjih (glejte poglavje 4.4).

V spontanih poročilih iz obdobja trženja so okužbe navedene kot najpogostejši resen neželeni dogodek. V nekaterih primerih je prišlo celo do smrtnega izida. Skoraj 50 % poročanih primerov smrtnega izida je bilo povezanih z okužbo. Poročali so tudi o primerih tuberkuloze, včasih celo s smrtnim izidom, vključno z miliarno tuberkulozo in tuberkulozo izven pljuč (glejte poglavje 4.4).

Maligne in limfoproliferativne bolezni

V kliničnih študijah z infliksimabom, v katerih je bilo zdravljenih 5.780 bolnikov, to pomeni skupaj 5.494 bolnikov x let, so odkrili 5 primerov limfoma in 26 nelimfomskih rakavih bolezni, pri 1.600 s placebom zdravljenih bolnikih, to pomeni skupaj 941 bolnikih x letih, pa nič limfomov in

1 nelimfomsko rakavo bolezen.

Pri spremljanju dolgoročne varnosti infliksimaba do 5 let po kliničnih študijah, to pomeni pri skupaj 6.234 bolnikih x letih (3.210 bolnikov), pa so poročali o 5 primerih limfoma in 38 primerih nelimfomskih rakavih bolezni.

Tudi v obdobju trženja so poročali o primerih malignih bolezni, vključno z limfomom (glejte poglavje 4.4).

V poskusnem kliničnem preskušanju pri bolnikih z zmerno do hudo KOPB, ki so bili bodisi aktivni kadilci ali bivši kadilci, je bilo 157 odraslih bolnikov zdravljenih z zdravilom infliksimab v odmerkih, podobnih tistim, ki se uporabljajo pri revmatoidnem artritisu in pri Crohnovi bolezni. Devet od teh bolnikov je dobilo malignom, med njimi eden celo limfom. Mediana dolžine spremljanja bolnikov je bila 0,8 let (incidenca 5,7 % [95 % IZ 2,65 %-10,6 %]. Pri 77 bolnikih iz kontrolne skupine so poročali o enem malignomu (mediana dolžine spremljanja bolnikov je bila 0,8 let, incidenca pa 1,3 % [95 % IZ 0,03 %-7,0 %]). Večina malignomov se je pojavila na pljučih ali na glavi in vratu.

V populacijski retrospektivni kohortni študiji so ugotovili povečano pojavnost raka materničnega vratu pri ženskah z revmatoidnim artritisom in zdravljenih z infliksimabom, v primerjavi z bolnicami, ki še niso prejemale bioloških zdravil, ali s splošno populacijo, vključno s starejšimi od 60 let (glejte poglavje 4.4).

Dodatno so v obdobju trženja poročali o primerih hepatospleničnega limfoma celic T pri bolnikih, ki so se zdravili z infliksimabom. Velika večina teh primerov se je pojavila pri bolnikih s Crohnovo boleznijo in ulceroznim kolitisom, večina od teh pri mladostnikih ali mlajših odraslih moških (glejte poglavje 4.4).

Srčno popuščanje

V študiji faze II, katere cilj je bil ovrednotiti infliksimab pri kongestivnem srčnem popuščanju (CHF-congestive heart failure), so pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, ugotavljali večjo incidenco smrtnosti zaradi poslabšanja srčnega popuščanja, še posebej pri tistih, ki so prejemali večji odmerek 10 mg/kg (dvakrat več od največjega odobrenega odmerka). V tej študiji je bilo 150 bolnikov s srčnim popuščanjem stopnje III do IV po NYHA (iztisni delež levega ventrikla ≤ 35 %) zdravljenih s tremi infuzijami: infliksimab v odmerkih 5 mg/kg, 10 mg/kg ali s placebom več kot 6 tednov. Po

38 tednih je umrlo 9 od 101 bolnikov, zdravljenih z infliksimabom (2 z odmerkom 5 mg/kg in 7 z odmerkom 10 mg/kg), v primerjavi z eno smrtjo pri 49 bolnikih, ki so prejemali placebo.

Iz obdobja trženja obstajajo poročila o poslabševanju srčnega popuščanja pri bolnikih, ki so jemali infliksimab, z ali brez ugotovljivih dejavnikov, ki bi lahko poslabšali stanje. Obstajajo tudi poročila iz obdobja trženja o novonastalem srčnem popuščanju, vključno s srčnim popuščanjem pri bolnikih brez znane predhodne srčnožilne bolezni. Nekateri od teh bolnikov so bili tudi mlajši od 50 let.

Pojavi na jetrih, žolčniku in žolčevodih

V kliničnih preskušanjih so opažali blago ali zmerno zvišanje vrednosti ALT in AST pri bolnikih, ki so prejemali infliksimab, brez napredovanja motnje do hude jetrne poškodbe. Opazili so zvišanje vrednosti ALT na ≥ 5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (glejte Preglednico 2). Zvišanje aminotransferaz (ALT pogosteje kot AST) so opažali pri večjem deležu bolnikov, ki so prejemali infliksimab, kot v kontrolni skupini, in sicer tako med dajanjem infliksimaba v monoterapiji kot pri njegovi uporabi v kombinaciji z drugimi imunosupresivnimi sredstvi. Večinoma so bili nenormalni izvidi aminotransferaz prehodni, pri majhnem številu bolnikov pa je prišlo do dlje časa trajajočega zvišanja. Na splošno bolniki, pri katerih se je pojavilo zvišanje ALT in AST, niso imeli simptomov in nenormalni izvidi so se zmanjšali ali normalizirali bodisi z nadaljevanjem ali z ukinitvijo zdravljenja z infliksimabom, ali pa ob prilagoditvi drugih sočasnih terapij. V okviru izkušenj v obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali infliksimab, poročali o primerih zlatenice in hepatitisa, pri nekaterih tudi z znaki avtoimunskega hepatitisa (glejte poglavje 4.4).

Preglednica 2

Delež bolnikov s povišano vrednostjo ALT v kliničnih preskušanjih

Indikacija

Število bolnikov3

Mediana dolžina

≥ 3 kratnik ZMN

≥ 5 kratnik ZMN

 

 

 

spremljanja bolnikov

 

 

 

 

 

 

 

(tedni)4

 

 

 

 

 

 

placebo

infliksimab

placebo

infliksimab

placebo

infliksimab

placebo

infliksimab

Revmatoidni

1.087

58,1

58,3

3,2 %

3,9 %

0,8 %

0,9 %

artritis1

 

 

 

 

 

 

 

 

Crohnova

1.034

53,7

54,0

2,2 %

4,9 %

0,0 %

1,5 %

bolezen2

 

 

 

 

 

 

 

 

Pediatrična

N/A

N/A

53,0

N/A

4,4 %

N/A

1,5 %

Crohnova

 

 

 

 

 

 

 

 

bolezen

 

 

 

 

 

 

 

 

Ulcerozni

30,1

30,8

1,2 %

2,5 %

0,4 %

0,6 %

kolitis

 

 

 

 

 

 

 

 

Pediatrični

N/A

N/A

49,4

N/A

6,7 %

N/A

1,7 %

ulcerozni

 

 

 

 

 

 

 

 

kolitis

 

 

 

 

 

 

 

 

Ankilozirajoči

24,1

101,9

0,0 %

9,5 %

0,0 %

3,6 %

spondilitis

 

 

 

 

 

 

 

 

Psoriatični

18,1

39,1

0,0 %

6,8 %

0,0 %

2,1 %

artritis

 

 

 

 

 

 

 

 

Psoriaza s

1.175

16,1

50,1

0,4 %

7,7 %

0,0 %

3,4 %

plaki

 

 

 

 

 

 

 

 

1Bolniki iz placebo skupine so prejemali metotreksat, medtem ko so bolniki iz infliksimabove skupine prejemali tako infliksimab kot metotreksat.

2V dveh preskušanjih tretje faze pri Crohnovi bolezni, ACCENT I in ACCENT II, so bolniki iz placebo skupine na začetku obeh študij prejeli začetni odmerek infliksimaba 5 mg/kg, v fazi vzdrževalnega zdravljenja pa so prejemali placebo. Bolniki, ki so jih naključno razporedili v skupino za vzdrževalno zdravljenje s placebom in so potem prešli v skupino za zdravljenje z infliksimabom, so bili pri analizi ALT vključeni v infliksimabovo skupino. V preskušanju IIIb faze SONIC pri bolnikih s Crohnovo boleznijo, so bolniki iz placebo skupine, poleg placebo infuzij infliksimaba, prejemali kot kontrolno zdravilno učinkovino AZA v odmerku 2,5 mg/kg na dan.

3Število bolnikov, pri katerih so ovrednotili vrednost ALT.

4Mediana dolžine spremljanja bolnikov je bila določena samo z upoštevanjem zdravljenih bolnikov.

Protitelesa proti celičnemu jedru (ANA-anticelular antibodies)/protitelesa proti dvojnoverižni DNA (dsDNA)

Približno polovica bolnikov, zdravljenih z infliksimabom v kliničnih študijah, ki so imeli na začetku negativen izvid na ANA, je imelo med študijo pozitiven izvid na ANA, v primerjavi s približno eno petino bolnikov, ki so prejemali placebo. Protitelesa anti-dsDNA so na novo ugotovili pri približno 17 % bolnikov, zdravljenih z infliksimabom, v primerjavi z 0 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Ob zadnji oceni je bilo 57 % bolnikov, zdravljenih z infliksimabom, še vedno pozitivnih na anti-dsDNA. Poročila o pojavu lupusa in lupusu podobnih sindromov, pa so še vedno občasna (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Bolniki z juvenilnim revmatoidnim artritisom

Infliksimab so proučevali v preskušanju pri 120 bolnikih (razpon starosti od 4 do 17 let), ki so imeli aktivni juvenilni revmatoidni artritis kljub zdravljenju z metotreksatom. Ti bolniki so prejemali uvodno shemo iz treh odmerkov infliksimaba 3 mg/kg oziroma 6 mg/kg (v tednih 0, 2 in 6 oziroma v tednih 14, 16 in 20), potem pa je sledilo vzdrževalno zdravljenje na vsakih 8 tednov, v kombinaciji z metotreksatom.

Z infuzijo povezane reakcije

Z infuzijo povezane reakcije so se pojavile pri 35 % bolnikov z juvenilnim revmatoidnim artritisom, ki so prejemali odmerek 3 mg/kg, v primerjavi s 17,5 % tistih, ki so prejemali odmerek 6 mg/kg. V skupini, ki je infliksimab prejemala v odmerku 3 mg/kg, so imeli 4 od 60-tih bolnikov resno z infuzijo povezano reakcijo, pri 3 pa so poročali o možni anafilaktični reakciji (od tega sta 2 sodili med resne z infuzijo povezane reakcije). V skupini, ki je zdravilo prejemala v odmerku 6 mg/kg, pa sta imela 2 od 57-tih bolnikov resno z infuzijo povezano reakcijo in eden od njiju je morda imel anafilaktično reakcijo (glejte poglavje 4.4).

Imunogenost

Protitelesa proti infliksimabu so se pojavila pri 38 % bolnikov, ki so prejemali odmerek 3 mg/kg, v primerjavi z 12 % bolnikov, ki so prejemali odmerek 6 mg/kg. Titri protiteles v skupini, ki je prejemala odmerek 3 mg/kg, so bili opazno višji kot v tisti, ki je prejemala 6 mg/kg.

Okužbe

Okužbe so se pojavile pri 68 % (41/60) otrok, ki so prejemali infliksimab v odmerku 3 mg/kg v času 52 tednov, pri 65 % (37/57) otrok, ki so prejemali infliksimab v odmerku 6 mg/kg v času 38 tednov, in pri 47 % (28/60) otrok, ki so prejemali placebo v času 14 tednov (glejte poglavje 4.4).

Crohnova bolezen pri pediatričnih bolnikih

Naslednje neželene učinke so v preskušanju REACH prijavljali pogosteje pri pediatričnih bolnikih s Crohnovo boleznijo (glejte poglavje 5.1) kot pri odraslih bolnikih s Crohnovo boleznijo: anemija (10,7 %), kri v blatu (9,7 %), levkopenija (8,7 %), pordelost (8,7 %), virusne okužbe (7,8 %), nevtropenija (6,8 %), zlomi kosti (6,8 %), bakterijske okužbe (5,8 %), alergijske reakcije dihal

(5,8 %). Druge posebnosti so obravnavane v nadaljevanju.

Z infuzijo povezane reakcije

V preskušanju REACH se je pri 17,5 % naključno razvrščenih bolnikov pojavila ena oziroma več z infuzijo povezanih reakcij. Ni bilo nobene resne z infuzijo povezane reakcije, dva preiskovanca v preskušanju REACH pa sta imela anafilaktično reakcijo, ki ni bila resna.

Imunogenost

Protitelesa na infliksimab so ugotovili pri 3 pediatričnih bolnikih (2,9 %).

Okužbe

V preskušanju REACH so o okužbah poročali pri 56,3 % randomiziranih preiskovancih, zdravljenih z infliksimabom. O okužbah so pogosteje poročali pri tistih preiskovancih, ki so prejemali infuzije na vsakih 8 tednov, kot pa pri tistih, ki so jih prejemali na vsakih 12 tednov (73,6 % prvih in 38,0 % drugih). O resnih okužbah so poročali pri 3 preiskovancih iz skupine, ki je infuzije za vzdrževalno

zdravljenje prejemala na vsakih 8 tednov, in pri 4 preiskovancih iz skupine, ki je te infuzije prejemala na vsakih 12 tednov. Najpogosteje prijavljene okužbe so bile okužbe zgornjih dihal in faringitis, medtem ko je bila najpogosteje prijavljena resna okužba absces. Poročali so tudi o treh primerih pljučnice (v enem primeru je šlo za resno pljučnico) in dveh primerih herpes zostra (noben od njiju ni bil resen).

Pediatrični bolniki z ulceroznim kolitisom

Neželeni učinki, o katerih so poročali v preskušanju pri pediatričnih bolnikih z ulceroznim kolitisom (C0168T72), so bili večinoma v skladu z neželenimi učinki, o katerih so poročali v študijah pri odraslih bolnikih z ulceroznim kolitisom (ACT 1 in ACT 2). V preskušanju C0168T72 so bili najpogostejši neželeni učinki okužba zgornjih dihal, faringitis, bolečine v trebuhu, zvišana telesna temperatura in glavobol. Najpogostejši neželeni učinek je bil poslabšanje ulceroznega kolitisa, pogostnost katerega je bila večja pri bolnikih, ki so zdravilo prejemali na 12 tednov, kot pri bolnikih, ki so zdravilo prejemali na 8 tednov.

Z infuzijo povezane reakcije

Skupaj se je ena ali več infuzijskih reakcij pojavilo pri 8 (13,3 %) od 60 zdravljenih bolnikov in sicer pri 4 od 22 (18,2 %) v skupini, ki je dobivala vzdrževalno zdravljenje na 8 tednov, in pri 3 od

23 (13,0 %) v skupini, ki je dobivala vzdrževalno zdravljenje na 12 tednov. Resnih infuzijskih reakcij ni bilo. Vse infuzijske reakcije so bile blage ali zmerne.

Imunogenost

Protitelesa proti infliksimabu so v obdobju do konca 54. tedna ugotovili pri 4 (7,7 %) bolnikih.

Okužbe

O okužbah so v preskušanju C0168T72 poročali pri 31 (51,7 %) od 60 zdravljenih bolnikov in

22 (36,7 %) jih je potrebovalo peroralno ali parenteralno protimikrobno zdravljenje. Delež bolnikov z okužbami je bil v preskušanju C0168T72 podoben kot v študiji Crohnove bolezni pri pediatričnih bolnikih (REACH), a večji od deleža v študijah ulceroznega kolitisa pri odraslih bolnikih (ACT 1 in ACT 2). Celotna incidenca okužb v preskušanju C0168T72 je bila 13/22 (59 %) v skupini, ki je dobivala vzdrževalno zdravljenje na 8 tednov, in 14/23 (60,9 %) v skupini, ki je dobivala vzdrževalno zdravljenje na 12 tednov. Okužba zgornjih dihal (7/60 [12 %]) in faringitis (5/60 [8 %]) sta bili najpogosteje zabeleženi okužbi dihal. O resnih okužbah so poročali pri 12 % (7/60) vseh zdravljenih bolnikov.

V tej študiji je bilo več bolnikov v starostni skupini od 12 do 17 let (45/60 [75,0 %]) kot v starostni skupini od 6 do 11 let 15/60 [25,0 %]). Število bolnikov v vsaki podskupini je sicer premajhno, da bi dopuščalo dokončne sklepe o vplivu starosti na varnost zdravljenja, vendar pa sta bila deleža bolnikov z resnimi neželenimi učinki in s prekinitvijo zdravljenja zaradi neželenih učinkov v mlajši starostni skupini večja kot v starejši. V mlajši starostni skupini je bil večji tudi delež bolnikov z okužbami, toda kar zadeva resne okužbe, sta bila deleža v obeh starostnih skupinah podobna. Celotni delež neželenih učinkov in infuzijskih reakcij je bil v starostni skupini od 6 do 11 let podoben kot v starostni skupini od 12 do 17 let.

Izkušnje iz obdobja trženja

Med spontano prijavljenimi resnimi neželenimi učinki v okviru izkušenj z uporabo infliksimaba iz obdobja trženja pri pediatričnih bolnikih so bili tudi malignomi, vključno s T-celičnimi limfomi jeter in vranice, prehodno nenormalnimi izvidi jetrnih encimov, lupusu podobnimi sindromi in pozitivnimi izvidi na avtoprotitelesa (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Dodatne informacije za posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki (≥ 65 let)

V kliničnih študijah revmatoidnega artritisa je bila pri bolnikih, ki so se zdravili z infliksimabom in metotreksatom ter so bili stari 65 let ali več, incidenca resnih okužb večja (11,3 %) kot pri tistih, ki so bili mlajši od 65 let (4,6 %). Pri bolnikih, zdravljenih samo z metotreksatom in starih 65 let ali več, je bila incidenca resnih okužb 5,2 % v primerjavi z 2,7 % pri mlajših od 65 let (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Ni poročil o primerih prevelikega odmerjanja. Uporabljeni so bili enkratni odmerki infliksimaba do 20 mg/kg in ti niso povzročili toksičnih učinkov.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci tumorje- nekrotizirajočega faktor alfa (TNFα), oznaka ATC: L04AB02.

Zdravilo Inflectra je biološko podobno zdravilo. Podrobne informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila: http://www.ema.europa.eu.

Mehanizem delovanja

Infliksimab je himerno človeško-glodalsko monoklonsko protitelo, ki se z veliko afiniteto veže tako na topne kot na transmembranske oblike TNFα, ne pa tudi na limfotoksin α (TNFß).

Farmakodinamični učinki

Številni različni biološki testi in vitro so pokazali, da infliksimab zavira delovanje TNFα. Infliksimab je preprečil razvoj poliartritisa pri transgenskih miših, pri katerih ta bolezen nastopi kot posledica konstitucijske ekspresije humanega TNFα. Če so ga dali kmalu po nastopu bolezni, je celo omogočil celjenje erozij sklepov. In vivo infliksimab hitro tvori stabilne komplekse s humanim TNFα, ta proces pa poteka vzporedno z izgubo biološke aktivnosti TNFα.

V sklepih bolnikov z revmatoidnim artritisom so ugotavljali povečano koncentracijo TNFα in ta je bila v korelaciji s povečano aktivnostjo bolezni. Pri revmatoidnem artritisu je zdravljenje z infliksimabom zmanjšalo infiltracijo vnetnih celic v vnete dele sklepov, pa tudi ekspresijo molekul, ki sodelujejo pri celični adheziji, kemotaksi in razgradnji tkiva. Po zdravljenju z infliksimabom se je pri bolnikih zmanjšala serumska koncentracija interlevkina 6 (IL-6) in C-reaktivnega proteina (CRP) in zvišal nivo hemoglobina pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki imajo ta nivo sicer znižan, v primerjavi z izhodiščno vrednostjo. Ne število limfocitov v periferni krvi ne njihov proliferacijski odziv na mitogeno stimulacijo in vitro se pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, nista bistveno zmanjšala v primerjavi s celicami nezdravljenih bolnikov. Pri bolnikih s psoriazo je zdravljenje z infliksimabom povzročilo zmanjšanje vnetja v epidermisu in normalizacijo diferenciacije keratinocitov v psoriatičnih žariščih. Pri psoriatičnem artritisu je kratkotrajno zdravljenje z infliksimabom zmanjšalo število celic T in krvnih žil v sinovialni ovojnici in v psoriatično spremenjeni koži.

Histološka preiskava biopsijskih vzorcev kolona, odvzetih pred uporabo infliksimaba in 4 tedne po njej, je pokazala znatno zmanjšanje merljivega TNFα. Pri bolnikih s Crohnovo boleznijo je bilo zdravljenje z infliksimabom tudi povezano z znatnim zmanjšanjem običajno zvišane serumske koncentracije vnetnega pokazatelja CRP. Na celotno število levkocitov v periferni krvi je zdravilo pri bolnikih, ki so se zdravili z infliksimabom, vplivalo le minimalno, četudi so ugotavljali pomik števila limfocitov, monocitov in nevtrofilcev v smeri proti normalnim vrednostim. Pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, niso opažali zmanjšanja proliferacijske odzivnosti mononuklearnih celic iz periferne krvi na različne dražljaje v primerjavi z nezdravljenimi bolniki. Prav tako niso opazili bistvenih sprememb v tvorbi citokinov v stimuliranih mononuklearnih celicah iz periferne krvi po zdravljenju z infliksimabom. Analiza mononuklearnih celic iz lamine proprie, dobljenih z biopsijo črevesne sluznice, je pokazala, da zdravljenje z infliksimabom povzroči zmanjšanje števila celic, ki lahko

tvorijo TNFα in interferon γ. Dodatne histološke študije so pokazale, da zdravljenje z infliksimabom zmanjša potovanje vnetnih celic v prizadete predele črevesja in prisotnost pokazateljev vnetja na teh mestih. Pri bolnikih, ki so se zdravili z infliksimabom, so v endoskopskih študijah opazili znake celjenja črevesne sluznice.

Klinična učinkovitost in varnost

Revmatoidni artritis pri odraslih bolnikih

Učinkovitost infliksimaba so ocenjevali v dveh multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih osrednjih preskušanjih: ATTRACT in ASPIRE. V obeh študijah je bilo dovoljeno sočasno jemanje stalnih odmerkov folne kisline, peroralnih kortikosteroidov (≤ 10 mg/dan) in/ali nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID).

Primarni cilji študije so bili zmanjšanje znakov in simptomov bolezni, kar so ocenjevali po merilih Ameriškega revmatološkega združenja (ACR-American College of Rheumatology criteria) (ACR 20 za ATTRACT, mejna vrednost ACR-N za ASPIRE), preprečevanje strukturne okvare sklepov in izboljšanje njihove funkcije. Zmanjšanje znakov in simptomov so opredelili kot najmanj 20 % izboljšanje (ACR 20) števila bolečih in oteklih sklepov ter 3 od naslednjih 5 meril: (1) zdravnikove splošne ocene, (2) bolnikove splošne ocene, (3) merila funkcionalne prizadetosti/neprizadetosti, (4) vizualne analogne lestvice bolečine in (5) hitrosti sedimentacije eritrocitov ali C-reaktivnega proteina. ACR-N temelji na istih merilih kot ACR 20, kar se izračuna z upoštevanjem najmanjšega odstotnega izboljšanja števila oteklih sklepov, števila bolečih sklepov in mediane vrednosti preostalih

5 komponent odziva ACR. Strukturne okvare sklepov (erozije in zožitev sklepne špranje) tako na rokah kot na stopalih so merili na podlagi spremembe skupnega rezultata po metodi van der Heijde, modificirani po Sharpu (0 - 440) glede na začetne vrednosti. Vprašalnik za oceno zdravstvenega stanja (HAQ-Health Assessment Questionnaire, lestvica 0 - 3) so uporabljali za merjenje povprečne spremembe vrednosti za funkcijo sklepov s časom, v primerjavi z začetnimi vrednostmi.

V študiji ATTRACT so ocenjevali odziv v 30., 54. in 102. tednu v s placebom kontrolirani študiji, opravljeni pri 428 bolnikih, ki so imeli aktiven revmatoidni artritis kljub zdravljenju z metotreksatom. Približno 50 % teh bolnikov je bilo v funkcijskem razredu III. Bolniki so prejemali bodisi placebo, infliksimab v odmerku 3 mg/kg ali infliksimab v odmerku 10 mg/kg v tednih 0, 2 in 6, potem pa na vsake 4 tedne do 8 tednov. Vsi bolniki so prejemali stalne odmerke metotreksata (mediani odmerek 15 mg/teden) že 6 mesecev pred vključitvijo v študijo in ves čas študije.

Rezultati za 54. teden (za ACR 20, skupni rezultat po metodi van der Heijde, modificirani po Sharpu in HAQ) so prikazani v Preglednici 3. Izrazitejši klinični odziv (ACR 50 in ACR 70) so v 30. in

54. tednu opažali v vseh skupinah, ki so prejemale infliksimab, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali le metotreksat.

V 54. tednu so v vseh skupinah, ki so prejemale infliksimab, ugotavljali zmanjšanje hitrosti napredovanja strukturne okvare sklepov (erozije in zožitev sklepne špranje) (Preglednica 3).

Učinki, ki so jih opažali v 54. tednu zdravljenja, so bili še vedno prisotni tudi v 102. tednu. Ker pa je več bolnikov prenehalo z zdravljenjem, ni mogoča natančna ocena razlike med učinkovanjem infliksimaba in samega metotreksata.

Preglednica 3

Učinki na ACR 20, strukturno okvaro sklepov in funkcijo sklepov v 54. tednu, študija ATTRACT

 

kontrolna

 

 

infliksimabb

 

 

 

3 mg/kg

3 mg/kg

10 mg/kg

10 mg/kg

skupaj za

 

skupinaa

na 8 tednov

na 4 tedne

na 8 tednov

na 4 tedne

infliksimabb

bolniki z odzivom ACR 20/

15/88

36/86

41/86

51/87

48/81

176/340

pregledani bolniki (%)

(17 %)

(42 %)

(48 %)

(59 %)

(59 %)

(52 %)

skupni rezultatd (po metodi

 

 

 

 

 

 

van der Heijde,

 

 

 

 

 

 

modificirani po Sharpu)

 

 

 

 

 

 

sprememba glede na

7,0 ± 10,3

1,3 ± 6,0

1,6 ± 8,5

0,2 ± 3,6

-0,7 ± 3,8

0,6 ± 5,9

začetno vrednost (srednja

 

 

 

 

 

 

vr. ± SDc)

 

 

 

 

 

 

medianac

4,0

0,5

0,1

0,5

-0,5

0,0

(interkvartilni razmik)

(0,5; 9,7)

(-1,5; 3,0)

(-2,5; 3,0)

(-1,5; 2,0)

(-3,0; 1,5)

(-1,8; 2,0)

bolniki brez poslabšanja/

13/64

34/71

35/71

37/77

44/66

150/285

pregledani bolniki (%)c

(20 %)

(48 %)

(49 %)

(48 %)

(67 %)

(53 %)

spreminjanje HAQ glede na

 

 

 

 

 

 

začetno vrednost s časome

(pregledani bolniki)

 

 

 

 

 

 

srednja vr. ± SDc

0,2 ± 0,3

0,4 ± 0,3

0,5 ± 0,4

0,5 ± 0,5

0,4 ± 0,4

0,4 ± 0,4

aKontrolna skupina: Vsi bolniki so imeli aktivni revmatoidni artritis kljub zdravljenju s stalnimi odmerki metotreksata že 6 mesecev pred vključitvijo v študijo; te odmerke so prejemali še naprej ves čas študije. Sočasna uporaba stalnih odmerkov peroralnih kortikosteroidov (≤ 10 mg/dan) in/ali NSAID je bila dovoljena, bolniki pa so prejemali tudi dodatke folata.

bVsi odmerki infliksimaba so bili v kombinaciji z metotreksatom in folatom, nekaj tudi s kortikosteroidi in/ali NSAID.

cp < 0,001 za vsako od skupin, ki so prejemale infliksimab, v primerjavi s kontrolno skupino

dvečje vrednosti pomenijo večjo okvaro sklepov

evprašalnik za oceno zdravstvenega stanja (HAQ): višje vrednosti pomenijo manjšo okvaro funkcije

V študiji ASPIRE so ovrednotili odzive v 54. tednu pri 1.004 bolnikih z zgodnjim (trajanje bolezni

≤ 3 let, mediana vrednost 0,6 let) aktivnim revmatoidnim artritisom (mediana števila oteklih sklepov je bila 19 in mediana števila bolečih sklepov 31), ki še niso prejemali metotreksata. Vsi bolniki so prejeli metotreksat (optimirano 20 mg/teden do 8. tedna) in bodisi placebo ali 3 mg/kg ali 6 mg/kg infliksimaba v tednih 0, 2 in 6 in potem na vsakih 8 tednov. Rezultati za 54. teden so prikazani v Preglednici 4.

Po 54 tednih zdravljenja so oba odmerka infliksimaba in metotreksat povzročili statistično značilno večje izboljšanje znakov in simptomov v primerjavi s samim metotreksatom, kar so merili z odstotkom bolnikov, ki so dosegli odzive ACR 20, 50 in 70.

V študiji ASPIRE je imelo več kot 90 % bolnikov najmanj dve uporabni rentgenski sliki. V skupinah, ki sta prejemali infliksimab in metotreksat, so opažali zmanjšanje hitrosti napredovanja strukturne poškodbe v 30. in 54. tednu v primerjavi s samim metotreksatom.

Preglednica 4

Učinki na ACRn, strukturno poškodbo sklepov in funkcijo sklepov v 54. tednu, ASPIRE

 

 

infliksimab + MTX

 

 

placebo

 

 

 

 

3 mg/kg

6 mg/kg

kombinirano

 

+ MTX

 

 

 

Randomizirani preiskovanci

Odstotek izboljšanja ACR

 

 

 

 

Srednja vrednost ± SDa

24,8 ± 59,7

37,3 ± 52,8

42,0 ± 47,3

39,6 ± 50,1

Sprememba z začetne vrednosti za skupni

 

 

 

 

rezultat po metodi van der Heijde,

 

 

 

 

modificirani po Sharpub

 

 

 

 

Srednja vrednost ± SDa

3,70 ± 9,61

0,42 ± 5,82

0,51 ± 5,55

0,46 ± 5,68

Mediana

0,43

0,00

0,00

0,00

Izboljšanje z začetne vrednosti za HAQ

 

 

 

 

-časovno povprečje od 30. do 54. tednac

 

 

 

 

Srednja vrednost ± SDd

0,68 ± 0,63

0,80 ± 0,65

0,88 ± 0,65

0,84 ± 0,65

ap < 0,001 za vsako terapevtsko skupino, ki je prejemala infliksimab, v primerjavi s kontrolno skupino

bvečje vrednosti pomenijo večjo okvaro sklepov

cHAQ = vprašalnik za oceno zdravstvenega stanja; večje vrednosti pomenijo manjšo okvaro sklepov

dp = 0,030 in < 0,001 za terapevtski skupini, ki sta prejemali 3 mg/kg in 6 mg/kg v primerjavi s placebom + MTX

Podatki, ki govorijo v prid titraciji odmerka pri revmatoidnem artritisu, so bili zbrani v študijah ATTRACT, ASPIRE in START. Študija START je bila randomizirana, multicentrična, dvojno slepa študija varnosti zdravila pri vzporednih skupinah in je imela tri krake. V enem kraku študije (skupina 2, n = 329) so bolnikom z nezadostnim odzivom na zdravilo omogočili titracijo tj.

povečevanje odmerka v korakih po 1,5 mg/kg, od 3 do največ 9 mg/kg. Pri večini (67 %) teh bolnikov ni bila potrebna nikakršna titracija odmerka, med tistimi, pri katerih pa je bila titracija odmerka potrebna, jih je kar 80 % doseglo klinični odziv in večina njih (64 %) je potrebovala le eno prilagoditev odmerka za 1,5 mg/kg.

Crohnova bolezen pri odraslih bolnikih

Začetno zdravljenje pri zmerno do močno aktivni Crohnovi bolezni

Učinkovitost infliksimaba v enkratnem odmerku so ocenjevali pri 108 bolnikih z aktivno Crohnovo boleznijo (indeks aktivnosti Crohnove bolezni [CDAI] ≥ 220 ≤ 400) v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji odziva na različne odmerke zdravila. 27 od teh 108 bolnikov so zdravili s priporočenim odmerkom infliksimaba 5 mg/kg. Predhodno konvencionalno zdravljenje je bilo pri vseh teh bolnikih neučinkovito. Sočasno jemanje stalnih odmerkov konvencionalnih zdravil je bilo dovoljeno in 92 % bolnikov je med študijo še naprej prejemalo to terapijo.

Primarni cilj študije je bil odstotek bolnikov s kliničnim odzivom, opredeljenim kot zmanjšanje CDAI za ≥ 70 točk od izhodiščne vrednosti ob pregledu v 4. tednu zdravljenja, z nespremenjeno potrebo po zdravilih ali operativnih posegih za zdravljenje Crohnove bolezni. Bolnike z odzivom v 4. tednu so spremljali do 12. tedna. Sekundarna cilja študije sta bila odstotek bolnikov v klinični remisiji v

4. tednu (CDAI < 150) in klinični odziv po času.

V 4. tednu so po enkratnem odmerku pri 22 od 27 bolnikov (81 %), zdravljenih z infliksimabom v odmerku 5 mg/kg, dosegli klinični odziv na zdravljenje, v primerjavi s 4 bolniki od 25 (16 %), ki so prejemali placebo (p < 0,001). Prav tako so v 4. tednu pri 13 od 27 bolnikov (48 %), zdravljenih z infliksimabom, dosegli klinično remisijo (CDAI < 150), v primerjavi z 1 od 25 bolnikov (4 %), ki so prejeli placebo. Klinični odziv na zdravljenje so ugotavljali v roku 2 tednov, največji odziv pa po

4 tednih. Pri zadnjem pregledu v 12. tednu je 13 od 27 bolnikov (48 %), zdravljenih z infliksimabom, še vedno kazalo klinični odziv na zdravljenje.

Vzdrževalno zdravljenje pri zmerno do močno aktivni Crohnovi bolezni pri odraslih bolnikih

Učinkovitost večkratnih infuzij infliksimaba so ocenjevali v enoletni klinični študiji (ACCENT I).

Skupaj 573 bolnikov z zmerno do hudo aktivno Crohnovo boleznijo (CDAI ≥ 220 ≤ 400) je prejelo enkratno infuzijo odmerka 5 mg/kg v tednu 0. Pri 178 od 580 v študijo vključenih bolnikov (30,7 %) so ugotovili hudo obliko bolezni (ocena CDAI > 300 in sočasna uporaba kortikosteroidov in /ali imunosupresivov), kar ustreza populaciji, opredeljeni v indikacijah (glejte poglavje 4.1). V drugem tednu zdravljenja so pri vseh bolnikih ocenili klinični odziv in jih naključno razvrstili v eno od

3 terapevtskih skupin: skupino za vzdrževalno zdravljenje s placebom, skupino za vzdrževalno zdravljenje z odmerkom 5 mg/kg in skupino za vzdrževalno zdravljenje z odmerkom 10 mg/kg. Vse

3 skupine so prejele večkratne infuzije zdravila v 2. tednu in 6. tednu zdravljenja, kasneje pa na vsakih 8 tednov.

Od 573 randomiziranih bolnikov jih je 335 (58 %) doseglo klinični odziv že v 2. tednu. Ti bolniki so bili razvrščeni v skupino z odzivom v 2. tednu zdravljenja in so bili vključeni v primarno analizo (glejte Preglednico 5). Med bolniki, uvrščenimi v skupino brez odziva v 2. tednu, pa jih je 32 % (26/81) iz skupine za vzdrževalno zdravljenje s placebom in 42 % (68/163) iz skupine za prejemanje infliksimaba doseglo klinični odziv v 6. tednu. Potem ni bilo več nobene razlike med skupinama glede števila bolnikov s poznim odzivom.

Druga dva primarna končna rezultata sta bila: odstotek bolnikov v klinični remisiji (CDAI < 150) v 30. tednu in čas do izginotja odziva na zdravilo v obdobju do 54. tedna. Zmanjševanje odmerka kortikosteroida je bilo dovoljeno po 6. tednu.

Preglednica 5

Učinki na stopnjo odziva in ponovitev bolezni pri bolnikih; podatki iz študije ACCENT I (bolniki z odzivom v 2. tednu)

 

ACCENT I (bolniki z odzivom v 2. tednu)

 

 

% bolnikov

 

 

Vzdrževalno

Vzdrževalno

Vzdrževalno

 

zdravljenje s

zdravljenje z

zdravljenje z

 

placebom

infliksimabom

infliksimabom

 

(n = 110)

5 mg/kg

10 mg/kg

 

 

(n = 113)

(n = 112)

 

 

(p vrednost)

(p vrednost)

Mediana vrednost časa do izginotja odziva

19 tednov

38 tednov

> 54 tednov

v obdobju do 54. tedna

 

(0,002)

(< 0,001)

30. teden

 

 

 

Klinični odziva

27,3

51,3

59,1

 

 

(< 0,001)

(< 0,001)

Klinična remisija

20,9

38,9

45,5

 

 

(0,003)

(< 0,001)

Remisija brez jemanja steroidov

10,7 (6/56)

31,0 (18/58)

36,8 (21/57)

54. teden

 

(0,008)

(0,001)

 

 

 

Klinični odziva

15,5

38,1

47,7

 

 

(< 0,001)

(< 0,001)

Klinična remisija

13,6

28,3

38,4

Ohranjena remisija brez jemanja steroidovb

 

(0,007)

(< 0,001)

5,7 (3/53)

17,9 (10/56)

28,6 (16/56)

 

(0,075)

(0,002)

 

 

aZmanjšanje CDAI na ≥ 25 % oziroma ≥ 70 točk.

bCDAI< 150 tako v 30. tednu kot v 54. tednu, brez prejemanja kortikosteroidov v 3 mesecih pred 54. tednom pri bolnikih, ki so prejemali kortikosteroide na začetku študije

Od 14. tedna naprej so bolnikom, ki so se najprej dobro odzvali na zdravljenje, vendar je potem njihov klinični odziv izzvenel, dovolili prehod na odmerek infliksimaba, ki je bil za 5 mg/kg večji od odmerka, za katerega so bili prvotno randomizirani. Kar 89 % (50/56) bolnikov, pri katerih je klinični odziv izzvenel ob vzdrževalnem zdravljenju z infliksimabom v odmerku 5 mg/kg po 14. tednu, se je odzvalo na zdravljenje z infliksimabom v odmerku 10 mg/kg.

V obeh skupinah za vzdrževalno zdravljenje z infliksimabom so opazili izboljšanje kriterijev kakovosti življenja in zmanjšanje z boleznijo povezanih hospitalizacij ali uporabo kortikosteroidov v primerjavi s skupino za vzdrževalno zdravljenje s placebom v 30. in 54. tednu.

Uporabo infliksimaba z ali brez AZA so ovrednotili v randomizirani, dvojno slepi študiji s kontrolno zdravilno učinkovino (SONIC) pri 508 odraslih bolnikih z zmerno do hudo obliko Crohnove bolezni (CDAI ≥ 220 ≤ 450), ki pred tem niso še nikoli prejemali bioloških zdravil ali imunosupresivov in je bila pri njih mediana vrednost trajanja bolezni 2,3 leta. Na začetku študije je 27,4 % bolnikov prejemalo sistemske kortikosteroide, 14,2 % bolnikov je prejemalo budezonid in 54,3 % bolnikov je prejemalo spojine 5-ASA. Bolnike so randomizirali v skupine, da so prejemali bodisi AZA v monoterapiji, infliksimab v monoterapiji, ali pa infliksimab in AZA v kombinirani terapiji. Infliksimab so bolniki prejemali v odmerku 5 mg/kg v tednih 0, 2 in 6 ter nato na vsakih 8 tednov. AZA so bolniki prejemali v odmerku 2,5 mg/kg na dan.

Primarni končni opazovani dogodek študije je bila klinična remisija bolezni brez jemanja kortikosteroidov v 26. tednu, ki je bila opredeljena z bolniki v klinični remisiji (vrednost CDAI

< 150), ki najmanj 3 tedne niso jemali peroralnih sistemskih kortikosteroidov (prednizona oziroma njemu enakovrednih kortikosteroidov) ali budezonida v odmerku > 6 mg/dan. Rezultati študije so podani v Preglednici 6. Odstotki bolnikov z zacelitvijo sluznice v 26. tednu so bili statistično značilno večji v skupini, ki je prejemala kombinacijo infliksimaba in AZA (43,9 %, p < 0,001), in v skupini, ki je prejemala infliksimab v monoterapiji (30,1 %, p = 0,023), kot pa v skupini, ki je prejemala AZA v monoterapiji (16,5 %).

Preglednica 6

Odstotek bolnikov, ki so dosegli klinično remisijo brez jemanja kortikosteroidov v 26. tednu, SONIC

 

AZA v

infliksimab v

infliksimab + AZA

 

monoterapiji

monoterapiji

v kombinirani terapiji

26. teden

 

 

 

vsi randomizirani bolniki

30,0 % (51/170)

44,4 % (75/169)

56,8 % (96/169)

 

 

(p = 0,006)*

(p < 0,001)*

* P vrednosti predstavljajo vsako skupino, zdravljeno z infliksimabom, v primerjavi z monoterapijo z AZA.

Podobne trende pri doseganju klinične remisije brez jemanja kortikosteroidov so opazili tudi v

50. tednu, poleg tega pa so pri uporabi infliksimaba opazili še izboljšanje kakovosti življenja, merjene z vprašalnikom IBDQ.

Začetno zdravljenje pri aktivni Crohnovi bolezni s fistulami

Učinkovitost zdravila so ocenjevali tudi v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji pri 94 bolnikih s Crohnovo boleznijo s fistulami, ki so trajale najmanj 3 mesece. 31 bolnikov je prejemalo infliksimab v odmerku 5 mg/kg. Približno 93 % teh bolnikov je pred tem prejemalo antibiotike ali zdravila za zaviranje imunske odzivnosti.

Sočasna uporaba stalnih odmerkov konvencionalnih zdravil je bila dovoljena in 83 % bolnikov je še naprej prejemalo vsaj eno od teh terapij. Bolniki so prejeli tri odmerke bodisi placeba ali infliksimaba na začetku, po 2 tednih in po 6 tednih. Spremljali so jih do 26 tednov. Primarni cilj študije je bil odstotek bolnikov s kliničnim odzivom, ki je bil opredeljen kot ≥ 50 % zmanjšanje števila aktivnih fistul, iz katerih je ob rahlem pritisku iztekala črevesna vsebina, ob najmanj dveh zaporednih pregledih (v presledku 4 tednov) v primerjavi z izhodiščnim številom, brez povečanja odmerka zdravil ali potrebe po operaciji za zdravljenje Crohnove bolezni.

Klinični odziv so dosegli pri 21 od 31 (68 %) bolnikov, zdravljenih z infliksimabom v odmerku

5 mg/kg, v primerjavi z 8 od 31 (26 %) bolnikov, ki so prejemali placebo (p = 0,002). Mediani čas do nastopa odziva v skupini, zdravljeni z infliksimabom, je bil 2 tedna. Mediano trajanje odziva je bilo 12 tednov. Dodatno so pri 55 % bolnikov zdravljenih z infliksimabom dosegli zapiranje vseh fistul, v primerjavi s 13 % bolnikov, ki so prejemali placebo (p = 0,001).

Vzdrževalno zdravljenje pri aktivni Crohnovi bolezni s fistulami

Učinkovitost večkratnih infuzij infliksimaba pri bolnikih s Crohnovo boleznijo s fistulami so raziskovali v enoletni klinični študiji (ACCENT II). Skupaj 306 bolnikov je prejelo 3 odmerke infliksimaba v odmerku 5 mg/kg na začetku, po 2 tednih in po 6 tednih. Na začetku je 87 % bolnikov imelo perianalne fistule, 14 % jih je imelo abdominalne fistule in 9 % rektovaginalne fistule. Mediana vrednost rezultata po CDAI je bila 180. V štirinajstem tednu zdravljenja so pri 282 bolnikih ocenili klinični odziv in jih naključno razvrstili v skupino zdravljeno s placebom ali skupino, ki je prejemala infliksimab 5 mg/kg vsakih 8 tednov skupaj 46 tednov.

Pri bolnikih z odzivom v 14. tednu (195/282) so analizirali primarni končni rezultat, ki je bil čas od randomizacije do izginotja odziva (glejte Preglednico 7). Zmanjševanje odmerka kortikosteroida je bilo dovoljeno po 6. tednu.

Preglednica 7

Učinki na stopnjo odziva; podatki iz študije ACCENT II (bolniki z odzivom v 14. tednu)

ACCENT II (bolniki z odzivom v 14. tednu)

 

Vzdrževalno

Vzdrževalno

p vrednost

 

zdravljenje s

zdravljenje z

 

 

placebom

infliksimabom

 

 

(n = 99)

(5 mg/kg)

 

 

 

(n = 96)

 

Mediana vrednost časa do izginotja odziva v

14 tednov

> 40 tednov

< 0,001

obdobju do 54. tedna

 

 

 

54. teden

 

 

 

Odziv fistule (%) a

23,5

46,2

0,001

Popoln odziv fistule (%) b

19,4

36,3

0,009

aZmanjšanje števila fistul z izcedkom za ≥ 50 % glede na stanje na začetku študije v obdobju ≥ 4 tednov

bBolnik nima nobenih fistul z izcedkom

Od 22. tedna naprej so bolnikom, ki so se najprej dobro odzvali na zdravljenje, vendar je potem njihov klinični odziv izzvenel, dovolili prehod nazaj na aktivno zdravljenje na vsakih 8 tednov z odmerkom infliksimaba, ki je bil za 5 mg/kg večji od odmerka, za katerega so bili prvotno randomizirani. Med bolniki, ki so prejemali 5 mg/kg infliksimaba in zaradi fistul niso odgovorili na zdravljenje po

22 tednih, jih je 57 % (12/21) odgovorilo na ponovno zdravljenje z infliksimabom 10 mg/kg vsakih 8 tednov.

Ni bilo bistvene razlike med placebom in infliksimabom v odstotku bolnikov z ohranjenim zaprtjem vseh fistul do 54. tedna, za simptome, kot so proktalgija, abscesi in okužba sečil ali za število med zdravljenjem novonastalih fistul.

Vzdrževalno zdravljenje z infliksimabom na vsakih 8 tednov je bistveno zmanjšalo število z boleznijo povezanih hospitalizacij in kirurških posegov v primerjavi s placebom. Poleg tega so opazili tudi zmanjšanje uporabe kortikosteroidov in izboljšanje kakovosti življenja.

Ulcerozni kolitis pri odraslih bolnikih

Varnost in učinkovitost infliksimaba so ocenili v dveh randomiziranih, dvojno slepih in s placebom kontroliranih kliničnih študijah (ACT 1 in ACT 2) pri odraslih bolnikih z zmerno do močno aktivnim ulceroznim kolitisom (ocena Mayo od 6 do 12; delna endoskopska ocena ≥ 2), ki so se nezadostno odzvali na običajno zdravljenje [s peroralnimi kortikosteroidi, aminosalicilati in/ali imunomodulatorji (6-MP, AZA)]. Dovoljeni so bili sočasni stalni odmerki peroralnih aminosalicilatov, kortikosteroidov in/ali imunomodulatorjev. V obeh študijah so bili bolniki randomizirani bodisi v skupino za placebo, skupino, ki je prejemala 5 mg/kg infliksimaba, ali pa v skupino, ki je prejemala 10 mg/kg infliksimaba v 0., 2., 6., 14. in 22. tednu in v ACT 1 v 30., 38. in 46. tednu. Zmanjševanje odmerka kortikosteroidov je bilo dovoljeno po 8. tednu.

Preglednica 8

Učinki na klinični odziv, klinično remisijo in celjenje sluznice v 8. in 30. tednu Združeni podatki iz študij ACT 1 in ACT 2

 

Placebo

 

Infliksimab

 

Število randomiziranih

5 mg/kg

10 mg/kg

Združeni podatki

 

 

 

 

preiskovancev

Odstotek preiskovancev s kliničnim odzivom in trajnejšim kliničnim odzivom

 

Klinični odziv v 8. tednua

33,2 %

66,9 %

65,3 %

66,1 %

Klinični odziv v 30. tednu

27,9 %

49,6 %

55,4 %

52,5 %

Trajnejši odziv

 

 

 

 

(klinični odziv tako v 8. tednu kot v

 

 

 

 

30. tednu)a

19,3 %

45,0 %

49,6 %

47,3 %

Odstotek preiskovancev v klinični remisiji in trajnejši remisiji

 

 

Klinična remisija v 8. tednua

10,2 %

36,4 %

29,8 %

33,1 %

Klinična remisija v 30. tednua

13,1 %

29,8 %

36,4 %

33,1 %

Trajnejša remisija

 

 

 

 

(remisija tako v 8. tednu kot v

 

 

 

 

30. tednu)a

5,3 %

19,0 %

24,4 %

21,7 %

Odstotek preiskovancev s celjenjem sluznice

 

 

 

Celjenje sluznice v 8. tednua

32,4 %

61,2 %

60,3 %

60,7 %

Celjenje sluznice v 30. tednua

27,5 %

48,3 %

52,9 %

50,6 %

a p < 0,001 za vsako skupino, ki se je zdravila z infliksimabom, v primerjavi s placebom

Učinkovitost infliksimaba do 54. tedna so ocenjevali v preskušanju ACT 1.

V 54. tednu je 44,9 % bolnikov v (združeni) skupini, ki se je zdravila z infliksimabom, kazalo klinični odziv, v primerjavi z 19,8 % v skupini, ki je prejemala placebo (p < 0,001). Klinično remisijo in celjenje sluznice v 54. tednu so ugotovili pri večjem odstotku bolnikov v (združeni) skupini, ki se je zdravila z infliksimabom, kot pa v skupini, ki je prejemala placebo (34,6 % v primerjavi s 16,5 %;

p < 0,001, in 46,1 % v primerjavi z 18,2 %; p < 0,001). Odstotki bolnikov s trajnejšim odzivom oziroma v trajnejši remisiji v 54. tednu so bili večji v (združeni) skupini, ki se je zdravila z infliksimabom, kot v skupini, ki je prejemala placebo (37,9 % v primerjavi s 14,0 %, p < 0,001; in 20,2 % v primerjavi s 6,6 %, p < 0,001).

V (združeni) skupini, ki se je zdravila z infliksimabom, so pri večjem odstotku bolnikov lahko ukinili kortikosteroide ob ohranjeni klinični remisiji kot pri skupini, ki je prejemala placebo, kar velja tako za 30. teden (22,3 % v primerjavi s 7,2 %, p < 0,001, združeni podatki iz preskušanj ACT 1 in ACT 2) kot za 54. teden (21,0 % v primerjavi z 8,9 %, p = 0,022, podatki iz preskušanja ACT 1).

Analiza združenih podatkov iz študij ACT 1 in ACT 2 ter njunih podaljšanj, ki je zajela obdobje od začetka vsake študije do konca 54. tedna študije, je pokazala zmanjšanje pogostnosti hospitalizacij in kirurških posegov zaradi ulceroznega kolitisa med zdravljenjem z infliksimabom. V obeh terapevtskih skupinah, ki sta prejemali 5 mg/kg oziroma 10 mg/kg infliksimaba, je bilo število hospitalizacij zaradi ulceroznega kolitisa bistveno manjše kot pa v skupini, ki je prejemala placebo (srednje število hospitalizacij na 100 preiskovancev x let je znašalo 21 v skupini, ki je prejemala 5 mg/kg infliksimaba in 19 v skupini, ki je prejemala 10 mg/kg infliksimaba, medtem ko je v skupini za placebo znašalo kar 40; p = 0,019 in p = 0,007). Tudi število kirurških posegov zaradi ulceroznega kolitisa je bilo manjše v obeh terapevtskih skupinah, ki sta prejemali po 5 mg/kg oziroma 10 mg/kg infliksimaba, kot pa v skupini, ki je prejemala placebo (srednje število kirurških posegov na 100 preiskovancev x let je bilo 22 za 5 mg/kg infliksimaba in 19 za 10 mg/kg infliksimaba, v primerjavi s 34 za placebo; p = 0,145 in p = 0,022).

Podatke o odstotku preiskovancev, ki so jim opravili kolektomijo kadar koli v času 54 tednov po prvi infuziji proučevanega zdravila iz študij ACT 1 in ACT 2 ter njihovih podaljšanj, so zbrali in jih združili. Ugotovili so, da je bilo treba v terapevtskih skupinah, ki sta prejemali po 5 mg/kg infliksimaba (28/242 ali 11,6 % [nesignifikantno]) oziroma po 10 mg/kg infliksimaba (18/242 ali

7,4 % [p = 0,011]) pri manjšem številu preiskovancev opraviti kolektomijo kot pa v skupini, ki je prejemala placebo (36/244; 14,8 %).

Zmanjšanje incidence kolektomij so proučevali še v eni randomizirani, dvojno slepi študiji (C0168Y06) pri hospitaliziranih bolnikih (n = 45) z zmerno do močno aktivnim ulceroznim kolitisom, ki se niso odzvali na zdravljenje z intravenskimi kortikosteroidi in so imeli zato večje tveganje, da bo pri njih potrebna kolektomija. V 3 mesecih infundiranja zdravila v okviru te študije je bilo pri bolnikih, ki so prejeli en sam odmerek infliksimaba 5 mg/kg, opravljenih bistveno manj kolektomij kot pri tistih, ki so prejemali placebo (29,2 % v primerjavi s 66,7 %, p = 0,017).

V študijah ACT 1 in ACT 2 je infliksimab tudi izboljšal kakovost življenja bolnikov, kar je bilo potrjeno s statistično značilnim izboljšanjem rezultata vprašalnika za oceno vnetnih bolezni črevesja IBDQ, ki je specifičen za to bolezen, in z izboljšanjem rezultatov generične kratke ankete SF-36 s 36 postavkami.

Ankilozirajoči spondilitis pri odraslih bolnikih

Učinkovitost in varnost infliksimaba so ocenjevali v dveh multicentričnih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah pri bolnikih z aktivnim ankilozirajočim spondilitisom (Bathov indeks aktivnosti ankilozirajočega spondilitisa [BASDAI] ≥ 4 in indeks jakosti bolečin v hrbtenici ≥ 4 na lestvici od

1 do 10).

V prvi študiji (P01522), ki je vsebovala tudi 3 mesečno dvojno slepo fazo, je 70 bolnikov prejemalo bodisi infliksimab v odmerku 5 mg/kg bodisi placebo v 0., 2. in 6. tednu (po 35 bolnikov v vsaki skupini). V 12. tednu so tudi pri bolnikih, ki so jemali placebo, opravili prehod na infliksimab v odmerku 5 mg/kg. Tega so bolniki potem prejemali na vsakih 6 tednov, do 54. tedna. Po prvem letu študije je skupaj 53 bolnikov nadaljevalo z odprtim podaljškom študije do 102. tedna.

V drugem preskušanju (ASSERT) so 279 bolnikov naključno razporedili bodisi v skupino, ki bo prejemala placebo (1. skupina, n = 78), ali pa v skupino, ki bo prejemala infliksimab v odmerku

5 mg/kg (2. skupina, n = 201) v 0., 2. in 6. tednu in kasneje na vsakih 6 tednov, do 24. tedna. Potem so vsi preiskovanci nadaljevali z jemanjem infliksimaba na vsakih 6 tednov, do 96. tedna. 1. skupina je prejemala 5 mg/kg infliksimaba, v 2. skupini pa so od infuzije v 36. tednu vsi bolniki, ki so imeli BASDAI ≥ 3 pri 2 zaporednih obiskih, prejemali po 7,5 mg/kg infliksimaba na vsakih 6. tednov, do 96. tedna.

V študiji ASSERT so že v 2. tednu opazili izboljšanje znakov in simptomov bolezni. V 24. tednu je število bolnikov z odzivom ASAS 20 znašalo 15 od 78 (19 %) v skupini za placebo in 123 od 201 (61 %) v skupini, ki je prejemala infliksimab v odmerku 5 mg/kg (p < 0,001). Skupaj

95 preiskovancev iz 2. skupine je nadaljevalo zdravljenje z jemanjem odmerka 5 mg/kg na vsakih 6 tednov. Čez 102 tedna se je z infliksimabom še vedno zdravilo 80 preiskovancev in od tega jih je imelo kar 71 (89 %) odziv ASAS 20.

V študiji P01522 so tudi opazili izboljšanje znakov in simptomov bolezni že v 2. tednu. V 12. tednu je bilo število bolnikov z odzivom BASDAI 50 v skupini za placebo 3 od 35 (9 %), v skupini, ki je prejemala odmerek 5 mg/kg pa 20 od 35 (57 %) (p < 0,01). Skupaj 53 preiskovancev je nadaljevalo z jemanjem odmerka 5 mg/kg na vsakih 6 tednov. Čez 102 tedna se je 49 preiskovancev še vedno zdravilo z infliksimabom in od tega jih je imelo 30 (61 %) odziv BASDAI 50.

V obeh študijah sta se bistveno izboljšala telesno stanje bolnikov in kakovost njihovega življenja merjeno po lestvici BASFI, pa tudi telesna komponenta ocene po SF-36 je bila bistveno izboljšana.

Psoriatični artritis pri odraslih bolnikih

Učinkovitost in varnost zdravila so ocenjevali v dveh multicentričnih, dvojno slepih in s placebom kontroliranih študijah pri bolnikih z aktivnim psoriatičnim artritisom.

V prvi študiji (IMPACT) so proučevali učinkovitost in varnost infliksimaba pri 104 bolnikih z aktivnim poliartikularnim psoriatičnim artritisom. Med 16-tedensko dvojno slepo fazo študije so bolniki prejemali bodisi 5 mg/kg infliksimaba ali placebo v 0., 2., 6. in 14. tednu (52 bolnikov v vsaki skupini). Od 16. tedna naprej so bolniki, ki so prejemali placebo, prešli na jemanje infliksimaba in vsi

bolniki so potem prejemali 5 mg/kg infliksimaba na vsakih 8 tednov, do 46. tedna. Po prvem letu študije je 78 bolnikov nadaljevalo z odprtim podaljškom študije do 98. tedna.

V drugem preskušanju (IMPACT 2) so proučevali učinkovitost in varnost infliksimaba pri 200 bolnikih z aktivnim psoriatičnim artritisom (≥ 5 oteklih sklepov in ≥ 5 bolečih sklepov). 46 % bolnikov je zdravljenje nadaljevalo s stalnimi odmerki metotreksata (≤ 25 mg/teden). V

24-tedenski dvojno slepi fazi študije so bolniki prejemali bodisi 5 mg/kg infliksimaba ali pa placebo v 0., 2., 6., 14. in 22. tednu (100 bolnikov v vsaki skupini). V 16. tednu je 47 bolnikov na placebu z

< 10 % izboljšanjem stanja glede na začetek študije - tako glede števila oteklih kot bolečih sklepov - prešlo na uvedbo infliksimaba (zgodnji umik). V 24. tednu so vsi s placebom zdravljeni bolniki prešli na uvajanje infliksimaba. Odmerjanje zdravila se je potem nadaljevalo do 46. tedna za vse bolnike.

Ključni izsledki o učinkovitosti zdravila iz študij IMPACT in IMPACT 2 so prikazani v spodnji Preglednici 9:

Preglednica 9

Učinki na ACR in PASI v študijah IMPACT in IMPACT 2

 

 

IMPACT

 

 

 

IMPACT 2*

 

 

Placebo

Infliksimab

Infliksimab

Placebo

Infliksimab

Infliksimab

 

(16. teden)

(16. teden)

(98. teden)

(24. teden)

(24. teden)

(54. teden)

Število

 

 

 

 

 

 

 

N/Aa

 

randomiziranih

 

 

 

 

 

 

 

bolnikov

 

 

 

 

 

 

 

Odziv ACR

 

 

 

 

 

 

 

(% bolnikov)

 

 

 

 

 

 

 

N

 

Odziv ACR 20*

5(10 %)

34 (65 %)

48 (62 %)

(16 %)

54 (54 %)

53 (53 %)

Odziv ACR 50*

0(0 %)

24 (46 %)

35 (45 %)

(4 %)

41(41 %)

33 (33 %)

Odziv ACR 70*

0(0 %)

15 (29 %)

27 (35 %)

(2 %)

27 (27 %)

20 (20 %)

Odziv PASI

 

 

 

 

 

 

 

(% bolnikov)b

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

Odziv PASI 75**

 

 

 

(1 %)

50 (60 %)

40 (48,8 %)

*Analiza namere zdravljenja (ITT), v kateri so preiskovance brez nekaterih podatkov šteli med neodzivne bolnike

aPodatki za 98. teden iz študije IMPACT vključujejo seštevek bolnikov, ki so prešli s placeba na infliksimab, in tiste bolnike na infliksimabu, ki so jih vključili v odprt podaljšek študije.

bZ upoštevanjem bolnikov s PASI ≥ 2,5 na začetku študije IMPACT in tistih s psoriatično prizadetostjo kože ≥ 3 % BSA na začetku študije IMPACT 2

**Odziv PASI 75 iz študije IMPACT ni vključen zaradi majhnega števila N; p < 0,001 za infliksimab v primerjavi s placebom v 24. tednu v študiji IMPACT 2

V študijah IMPACT in IMPACT 2 so opazili klinični odziv že v 2. tednu, ohranjen pa je bil tudi še v 98. tednu in 54. tednu. Učinkovitost so dokazali z ali brez sočasne uporabe metotreksata. Pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, so opažali zmanjšanje parametrov znakov periferne aktivnosti psoriatičnega artritisa (npr. število oteklih sklepov, število bolečih ali občutljivih sklepov, daktilitis in entezopatije).

Spremembe na rentgenskih slikah so ocenjevali v študiji IMPACT 2. Na začetku študije ter v 24. in 54. tednu so posneli rentgenske slike dlani in stopal. Zdravljenje z infliksimabom je zmanjšalo hitrost napredovanja okvare perifernih sklepov v primerjavi s placebom v 24. tednu kot primarni končni rezultat, merjeno kot sprememba celotne vrednosti modificiranega rezultata vdH-S glede na stanje na začetku študije (v skupini za placebo je znašala srednja vrednost ± SD 0,82 ± 2,62, v primerjavi z -0,70 ± 2,53 za skupino, ki je prejemala infliksimab; p < 0,001). V skupini za prejemanje infliksimaba pa je ostala srednja vrednost spremembe skupnega modificiranega rezultata vdH-S pod vrednostjo 0 v časovni točki 54. tedna.

Pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, so ugotovili bistveno izboljšanje funkcije sklepov, kar so ocenjevali z vprašalnikom HAQ. Ugotovili so tudi bistveno izboljšanje kakovosti življenja v zvezi z zdravjem, kar so merili na podlagi delnih ocen, to je seštevkov za telesne in duševne komponente SF-36 v študiji IMPACT 2.

Psoriaza pri odraslih bolnikih

Učinkovitost infliksimaba so ocenjevali v dveh multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih študijah: SPIRIT in EXPRESS. Bolniki v obeh študijah so imeli psoriazo s plaki (telesna površina [BSA] ≥ 10 % in indeks površine in jakosti psoriaze [PASI] ≥ 12). Primarni končni rezultat v obeh študijah je bil odstotek bolnikov, ki so dosegli ≥ 75 % izboljšanje ocene PASI od začetne vrednosti v 10. tednu.

V študiji SPIRIT so ocenjevali učinkovitost uvodne terapije z infliksimabom pri 249 bolnikih s psoriazo s plaki, ki so pred tem prejemali PUVA ali sistemsko terapijo. Bolniki so prejeli bodisi 3 ali 5 mg/kg infliksimaba ali placebo v infuziji v tednih 0, 2 in 6. Bolniki z oceno PGA ≥ 3 so lahko prejeli dodatno infuzijo iste terapije v 26. tednu.

V študiji SPIRIT je bil delež bolnikov, ki so v 10. tednu dosegli PASI 75, 71,7 % v skupini, ki je prejemala 3 mg/kg infliksimaba, 87,9 % v skupini, ki je prejemala 5 mg/kg infliksimaba, in 5,9 % v skupini, ki je prejemala placebo (p < 0,001). Do 26. tedna, tj. dvajset tednov po zadnjem uvodnem odmerku, je 30 % bolnikov iz skupine, ki je prejemala 5 mg/kg, in 13,8 % bolnikov iz skupine, ki je prejemala 3 mg/kg, imelo odziv PASI 75. Med 6. in 26. tednom so se simptomi psoriaze postopoma povrnili, mediana vrednost časa do ponovitve bolezni pa je bila > 20 tednov. Niso opazili nikakršnega povratnega učinka.

V študiji EXPRESS so ovrednotili učinkovitost uvodne in vzdrževalne terapije z infliksimabom pri 378 bolnikih, ki so imeli psoriazo s plaki. Bolniki so v tednih 0, 2 in 6 prejeli po 5 mg/kg infliksimaba ali placebo v infuziji, temu pa je sledila vzdrževalna terapija na vsakih 8 tednov, do 22. tedna v skupini za placebo oz. do 46. tedna v skupini za infliksimab. V 24. tednu je skupina za placebo prešla na uvodno terapijo z infliksimabom (5 mg/kg), potem pa je sledila vzdrževalna terapija z infliksimabom (5 mg/kg). Psoriazo na nohtih so ocenjevali z indeksom jakosti psoriaze nohtov (Nail Psoriasis Severity Index-NAPSI). Predhodno terapijo s PUVA, metotreksatom, ciklosporinom ali acitretinom je prejelo 71,4 % bolnikov, čeprav ni nujno, da so bili odporni na uvodno terapijo. Ključni izsledki so predstavljeni v Preglednici 10. Pri preiskovancih, zdravljenih z infliksimabom, so bili signifikantni odzivi PASI 50 vidni že ob prvem obisku (2. teden), odzivi PASI 75 pa do drugega obiska (6. teden). V celotni populaciji, vključeni v študijo, je bila učinkovitost primerljiva s skupino bolnikov, ki so predhodno že bili sistemsko zdravljeni.

Preglednica 10

Povzetek odzivov PASI,vrednosti PGA in delež bolnikov z nohti brez psoriatičnih sprememb v 10., 24. in 50. tednu. EXPRESS

 

placebo → infliximab

infliximab

 

5 mg/kg (24 teden)

5 mg/kg

10. teden

 

 

 

N

 

≥ 90 % izboljšanje

(1,3 %)

172 (57,1 %)a

≥ 75 % izboljšanje

(2,6 %)

242 (80,4 %)a

≥ 50 % izboljšanje

(7,8 %)

274 (91,0 %)

PGA brez plakov (0) ali minimalni (1)

(3,9 %)

242 (82,9 %)ab

PGA brez plakov (0), minimalni (1), ali blagi (2)

(18,2 %)

275 (94,2 %)ab

24. teden

 

 

 

N

 

≥ 90 % izboljšanje

(1,3 %)

161 (58,3 %)a

≥ 75 % izboljšanje

(3,9 %)

227 (82,2 %)a

≥ 50 % izboljšanje

(6,5 %)

248 (89,9 %)

PGA brez plakov (0) ali minimalni (1)

(2,6 %)

203 (73,6 %)a

PGA brez plakov (0), minimalni (1), ali blagi (2)

(19,5 %)

246 (89,1 %)a

50. teden

 

 

 

N

 

≥ 90 % izboljšanje

(50,0 %)

127 (45,2 %)

≥ 75 % izboljšanje

(76,5 %)

170 (60,5 %)

≥ 50 % izboljšanje

(89,7 %)

193 (68,7 %)

PGA brez plakov (0) ali minimalni (1)

(67,6 %)

149 (53,0 %)

PGA brez plakov (0), minimalni (1), ali blagi (2)

(86,8 %)

189 (67,3 %)

Vsi nohti brez psoriatičnih spremembc

 

 

 

10. teden

1/65(1,5 %)

16/235 (6,8 %)

24. teden

3/65 (4,6 %)

58/223 (26,0 %)a

50. teden

27/64 (42,2 %)

92/226 (40,7 %)

ap < 0,001 za vsako terapevtsko skupino, ki je prejemala infliksimab, v primerjavi s kontrolno skupino

bn = 292

cAnaliza se nanaša na preiskovance, ki so imeli psoriazo nohtov na začetku študije (81,8 % preiskovancev). Srednji oceni po lestvici NAPSI na začetku študije sta bili naslednji: 4,6 za skupino, zdravljeno z infliksimabom, in 4,3 za skupino, zdravljeno s placebom.

Pri oceni po DLQI (p < 0,001) so dokazali bistveno izboljšanje glede na začetne vrednosti, pa tudi glede ocen telesne in duševne komponente po SF 36 (p < 0,001 za primerjavo vsake komponente).

Pediatrična populacija

Pediatrična Crohnova bolezen (6 do 17 let)

V študiji REACH so 112 bolnikom (starim od 6 do 17 let, mediana starost 13,0 let) z zmerno do hudo aktivno Crohnovo boleznijo (mediana vrednost PCDAI = 40) in nezadostnim odzivom na običajne načine zdravljenja dajali 5 mg/kg infliksimaba v tednu 0 ter v 2. in 6. tednu. Vsi bolniki so morali prejemati stalen odmerek 6-MP, AZA ali MTX (35 % jih je na začetku prejemalo tudi kortikosteroide). Bolnike, za katere je raziskovalec v 10. tednu ocenil, da kažejo klinični odziv na zdravljenje, so naključno razvrstili v dve skupini. Ena je za vzdrževalno zdravljenje prejemala infliksimab v odmerku 5 mg/kg na vsakih 8 tednov, druga pa na vsakih 12 tednov. Če je v času vzdrževalnega zdravljenja odziv izzvenel, so bolniki lahko prešli na uporabo večjega odmerka

(10 mg/kg) in/ali krajši interval odmerjanja (na vsakih 8 tednov). Na večji odmerek in/ali krajši interval odmerjanja so prešli pri 32 pediatričnih bolnikih (pri 9 preiskovancih iz skupine za

vzdrževalno zdravljenje z infuzijami na vsakih 8 tednov in pri 23 preiskovancih iz skupine z infuzijami na vsakih 12 tednov). Po tem prehodu se je pri 24 bolnikih (75,0 %) klinični odziv ponovno pojavil.

Delež preiskovancev s kliničnim odzivom v 10. tednu je znašal 88,4 % (99/112), delež tistih, ki so dosegli klinično remisijo v 10. tednu, pa 58,9 % (66/112).

V 30. tednu je bil delež preiskovancev v klinični remisiji večji pri skupini za vzdrževalno zdravljenje z infuzijami na vsakih 8 tednov (59,6 %, 31/52) kot pri tisti za vzdrževalno zdravljenje z infuzijami na vsakih 12 tednov (35,3 %, 18/51; p = 0,013). V 54. tednu so bili ti rezultati naslednji: 55,8 % (29/52) za skupino, ki je za vzdrževalno zdravljenje prejemala infuzije infliksimaba na vsakih 8 tednov, in 23,5 % (12/51) za skupino, ki jih je prejemala na vsakih 12 tednov (p < 0,001).

Podatke o fistulah so pridobili iz ocen PCDAI. Od 22 preiskovancev, ki so imeli fistule na začetku preskušanja, so pri 63,6 % (14/22) ugotovili popoln odziv fistule na zdravljenje v 10. tednu, pri 59,1 % (13/22) v 30. tednu in pri 68,2 % (15/22) v 54. tednu, kar velja za združeni skupini za vzdrževalno zdravljenje z infuzijami na vsakih 8 in 12 tednov.

Poleg tega so opazili statistično in klinično pomembno izboljšanje kakovosti življenja in dosežene višine otrok pa tudi bistveno zmanjšanje porabe kortikosteroidov v primerjavi z začetkom preskušanja.

Ulcerozni kolitis pri pediatričnih bolnikih (od 6 do 17 let)

Varnost in učinkovitost infliksimaba so ocenili v multicentrični, randomizirani, odprti, klinični študiji vzporednih skupin (C0168T72) pri 60 pediatričnih bolnikih, starih od 6 do 17 let (mediana starost 14,5 let), z zmerno do močno aktivnim ulceroznim kolitisom (ocena Mayo od 6 do 12; delna endoskopska ocena ≥ 2), ki so se nezadostno odzvali na običajno zdravljenje. Na začetku študije je

53 % bolnikov prejemalo imunomodulatorje (6-MP, AZA in/ali MTX), 62 % bolnikov pa je prejemalo kortikosteroide. Prenehanje uporabe imunomodulatorjev in zmanjševanje odmerka kortikosteroidov sta bila dovoljena po tednu 0.

Vsi bolniki so prejeli indukcijsko shemo 5 mg/kg infliksimaba in sicer na začetku (teden 0) ter 2. in 6. teden. Bolniki, ki se do 8. tedna niso odzvali na infliksimab (n = 15), niso več prejemali zdravila in so se vrnili na kontrolni pregled glede varnosti. Po 8. tednih so 45 bolnikov randomizirali in so za vzdrževalno zdravljenje prejemali 5 mg/kg infliksimaba bodisi na 8, bodisi na 12 tednov.

Delež bolnikov s kliničnim odzivom 8. teden je bil 73,3 % (44/60). Klinični ozdiv 8. teden je bil podoben med bolniki, ki so na začetku prejemali sočasno imunomodulator, in med tistimi, ki ga niso. Klinična remisija v 8. tednu je bila 33,3 % (17/51) (merjeno z indeksom aktivnosti ulceroznega kolitisa pri pediatričnih bolnikih PUCAI [Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index]).

V 54. tednu je bil delež bolnikov v klinični remisiji (merjeno z indeksom PUCAI) 38 % (8/21) v skupini, ki je dobivala vzdrževalno zdravljenje na 8 tednov, in 18 % (4/22) v skupini, ki je dobivala vzdrževalno zdravljenje na 12 tednov. Med bolniki, ki so na začetku dobivali kortikosteroide, je bil delež tistih v remisiji in brez uporabe kortikosteroidov v 54. tednu 38,5 % (5/13) v skupini, ki je dobivala vzdrževalno zdravljenje na 8 tednov, in 0 % (0/13) v skupini, ki je dobivala vzdrževalno zdravljenje na 12 tednov.

V tej študiji je bilo več bolnikov v starostni skupini od 12 do 17 let (45/60) kot v starostni skupini od 6 do 11 let (15/60). Število bolnikov v vsaki podskupini je sicer premajhno, da bi dopuščalo dokončne sklepe o vplivu starosti, vendar je bilo v mlajši starostni skupini več bolnikov, ki so zaradi nezadostne učinkovitosti potrebovali zvišanje odmerka ali so zaradi nje prekinili zdravljenje.

Druge pediatrične indikacije

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje infliksimab, za vse podskupine pediatrične populacije z revmatoidnim artritisom, juvenilnim idiopatskim artritisom, psoriatičnim artritisom, ankilozirajočim spondilitisom, psoriazo in Crohnovo boleznijo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Sorazmerno s povečanjem enkratnega odmerka infliksimaba 1, 3, 5, 10 ali 20 mg/kg v intravenski infuziji sta se povečali tudi največja koncentracija tega zdravila v serumu (Cmaks) in površina pod krivuljo koncentracije po času (AUC). Porazdelitveni volumen v stanju dinamičnega ravnovesja (mediana Vd od 3,0 do 4,1 litra) ni bil odvisen od danega odmerka, kar pomeni, da se infliksimab razporedi pretežno po žilnem razdelku. Niso opažali časovne odvisnosti farmakokinetike infliksimaba. Poti izločanja infliksimaba niso bile ugotovljene. V urinu niso našli infliksimaba v nespremenjeni obliki. Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom niso opažali večje odvisnosti očistka in porazdelitvenega volumna zdravila od starosti ali telesne mase. Farmakokinetike infliksimaba pri starejših bolnikih niso raziskovali. Tudi študij pri bolnikih z jetrno ali ledvično boleznijo ni bilo.

Po enkratnem odmerku 3, 5 ali 10 mg/kg so bile mediane vrednosti Cmaks 77, 118 in

277 mikrogramov/ml. Mediani končni razpolovni čas po teh odmerkih je znašal od 8 do 9,5 dni. Pri večini bolnikov so infliksimab našli v serumu še najmanj 8 tednov po priporočenem enkratnem odmerku za zdravljenje Crohnove bolezni 5 mg/kg, ali pri vzdrževalnem odmerku za zdravljenje revmatoidnega artritisa,3 mg/kg na vsakih 8 tednov.

Po večkratni uporabi infliksimaba (5 mg/kg na začetku, v 2. in 6. tednu pri Crohnovi bolezni s fistulami oz. 3 ali 10 mg/kg na vsake 4 ali 8 tednov pri revmatoidnem artritisu) so ugotavljali blago kopičenje zdravila v serumu po drugem odmerku. Nadaljnjega klinično pomembnega kopičenja niso opažali. Pri večini bolnikov s Crohnovo boleznijo s fistulami so infliksimab ugotavljali v serumu še 12 tednov (razpon: od 4 do 28 tednov) po infuziji.

Pediatrična populacija

Analiza populacijske farmakokinetike na podlagi podatkov, pridobljenih pri bolnikih z ulceroznim kolitisom (n = 60), Crohnovo boleznijo (n = 112), juvenilnim revmatoidnim artritisom (n = 117) in boleznijo Kawasaki (n = 16) v starostni skupini od 2 mesecev do 17 let, je pokazala, da je izpostavljenost infliksimabu nelinearno odvisna od telesne mase. Pri uporabi infliksimaba 5 mg/kg vsakih 8 tednov je bila napovedana mediana izpostavljenosti infliksimabu v stanju dinamičnega ravnovesja (površina pod krivuljo koncentracija-čas v stanju dinamičnega ravnovesja, AUCss) pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 let do 17 let, približno 20 % nižja od napovedane mediane izpostavljenosti zdravilu v stanju dinamičnega ravnovesja pri odraslih. Pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 leti do manj kot 6 let, je bila napovedana mediana vrednost AUCss 40 % nižja kot pri odraslih, vendar je število bolnikov, zajetih v to oceno, omejeno.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Infliksimab ne reagira navzkrižno s TNFα drugih vrst, le s človeškim in šimpanzovim, zato je malo konvencionalnih predkliničnih podatkov o varnosti infliksimaba. Študija razvojne toksičnosti, opravljena na miših z uporabo analognega protitelesa, ki selektivno zavira delovanje mišjega TNFα, ni pokazala znakov toksičnosti za mater, embriotoksičnosti ali teratogenosti. V študiji plodnosti in splošne reprodukcijske sposobnosti se je po uporabi istega analognega protitelesa število brejih miši zmanjšalo. Ni znano, ali je to posledica učinka zdravila na samce, na samice ali na oba spola. V 6-mesečni študiji toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih pri miših z uporabo istega analognega protitelesa proti mišjem TNFα so opažali kopičenje kristalov na lečni kapsuli nekaterih mišjih samcev, ki so prejemali zdravilo. Pri bolnikih specifične oftalmološke preiskave za oceno pomembnosti tega izsledka za človeka niso bile izvedene.

Dolgoročne študije za ovrednotenje kancerogenosti infliksimaba niso bile izvedene. Študije pri miših s pomanjkanjem TNFα niso pokazale povečanja pogostnosti tumorjev po provokaciji z znanimi sprožilci novih tumorjev in/ali spodbujevalci.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

saharoza polisorbat 80

natrijev dihidrogenfosfat monohidrat natrijev hidrogenfosfat dihidrat

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

Pred rekonstitucijo:

60 mesecev pri temperaturi 2 °C – 8 °C.

Zdravilo Inflectra se lahko shranjuje pri temperaturah do največ 25 °C za enkratno obdobje do

6 mesecev, vendar ne dlje od originalnega datuma izteka roka uporabnosti. Novi datum izteka roka uporabnosti je treba napisati na škatlo. Ko zdravilo Inflectra enkrat vzamete iz hladilnika, ga ne smete vrniti nazaj v hladilnik.

Po rekonstituciji:

Pokazali so, da je rekonstituirana raztopina kemično in fizikalno stabilna 24 ur pri 25 C. Z mikrobiološkega stališča morate raztopino uporabiti čim prej, najpozneje pa v roku 3 ur po rekonstituciji in redčenju. Če raztopina ni uporabljena takoj, je za pogoje in čas shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik, in le-to ne sme trajati dlje kot 24 ur pri temperaturi med 2 C in 8 C.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 C – 8 C).

Za pogoje shranjevanja do 25 °C pred rekonstitucijo zdravila glejte poglavje 6.3.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Viala iz stekla tipa 1 z (butilnim) gumijastim zamaškom in aluminijastim tesnilom s »flip-off« sistemom.

Velikosti pakiranja 1, 2, 3, 4, 5 vial. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

1.Odmerek in število potrebnih vial zdravila Inflectra morate izračunati. Vsaka viala zdravila Inflectra vsebuje 100 mg infliksimaba. Izračunati morate celoten volumen potrebne rekonstituirane raztopine zdravila Inflectra.

2.Vsako vialo zdravila Inflectra morate rekonstituirati z 10 ml vode za injekcije v aseptičnih pogojih. Uporabite injekcijsko brizgo z iglo 0,8 mm (21 G) ali tanjšo. »Flip-off« sistem na zaporki viale odstranite in njen vrh obrišite z zložencem, prepojenim s 70 % alkoholom. Iglo je treba zabosti skozi osrednji del gumijastega zamaška viale in usmeriti curek vode za injekcije proti stekleni steni viale. Z vrtenjem viale rahlo premešajte raztopino, da se prašek raztopi. Ne mešajte predolgo ali premočno. VIALE NE SMETE STRESATI! Raztopina se lahko pri rekonstituciji peni. Rekonstituirana raztopina mora stati 5 minut. Raztopina mora biti brezbarvna

do svetlo rumena in opalescentna. V raztopini se lahko pojavi nekaj majhnih prosojnih delcev, saj je infliksimab beljakovina. Raztopine ne smete uporabiti, če so prisotni neprosojni delci, obarvanje ali drugi tuji delci.

3.Potrebni volumen rekonstituirane raztopine zdravila Inflectra razredčite do 250 ml z 9 mg/ml (0,9-%) raztopino natrijevega klorida za infundiranje. Rekonstituirane raztopine zdravila Inflectra ne redčite z nobeno drugo tekočino. To naredite tako, da iz 250 ml steklenice ali infuzijske vrečke odvzamete tisti volumen 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za infundiranje, ki ustreza volumnu rekonstituiranega zdravila Inflectra. Potrebni volumen rekonstituirane raztopine zdravila Inflectra morate počasi dodajati v 250-ml infuzijske steklenice ali vrečke in rahlo premešati.

4.Infuzijsko raztopino morate bolniku infundirati v času, ki naj ne bo krajši od priporočenega trajanja infuzije (glejte poglavje 4.2). Uporabite lahko le infuzijske komplete, opremljene z linijskim, sterilnim, nepirogenim filtrom, ki le malo veže beljakovine (velikost por

1,2 mikrometra ali manj). Ker raztopina za infundiranje ne vsebuje konzervansov, priporočamo, da z dajanjem infuzije začnete čim prej, v roku 3 ur po rekonstituciji in redčenju. Če sta rekonstitucija in razredčenje opravljena v aseptičnih pogojih, smete infuzijsko raztopino zdravila Inflectra uporabiti v roku 24 ur, če je shranjena pri temperaturi od 2 C do 8 C. Neporabljenih ostankov raztopine za infundiranje ne smete shraniti za poznejšo uporabo.

5.Zdravilo Inflectra morate pred uporabo vizualno pregledati, da ugotovite, ali vsebuje delce in ali je obarvano. Če opazite vidne neprosojne delce, obarvanje ali tuje delce, ga ne smete uporabiti.

6.Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/13/854/001

EU/1/13/854/002

EU/1/13/854/003

EU/1/13/854/004

EU/1/13/854/005

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 10.september 2013

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept