Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Intelence (etravirine) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - J05AG04

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaIntelence
ATC kodaJ05AG04
Substancaetravirine
ProizvajalecJanssen-Cilag International NV

1.IME ZDRAVILA

INTELENCE 25 mg tablete

INTELENCE 100 mg tablete

INTELENCE 200 mg tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

INTELENCE 25 mg tablete

Ena tableta vsebuje 25 mg etravirina.

Pomožne snovi z znanim učinkom: ena tableta vsebuje 40 mg laktoze.

INTELENCE 100 mg tablete

Ena tableta vsebuje 100 mg etravirina.

Pomožne snovi z znanim učinkom: ena tableta vsebuje 160 mg laktoze.

INTELENCE 200 mg tablete

Ena tableta vsebuje 200 mg etravirina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

INTELENCE 25 mg tablete tableta

Bela do belkasta ovalna tableta z razdelilno zarezo in vtisnjeno oznako “TMC” na eni strani. Tableta se lahko deli na enake odmerke.

INTELENCE 100 mg tablete tableta

Bela do belkasta ovalna tableta z vtisnjeno oznako “T125” na eni strani in “100” na drugi.

INTELENCE 200 mg tablete tableta

Bela do belkasta bikonveksna ovalna tableta z vtisnjeno oznako “T200” na eni strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo INTELENCE je v kombinaciji z okrepljenim zaviralcem proteaze in drugimi protiretrovirusnimi zdravili indicirano za zdravljenje okužbe s humanim virusom imunske pomanjkljivosti tipa 1 (HIV-1) pri odraslih bolnikih, ki so se že zdravili s protiretrovirusnimi zdravili in pediatričnih bolnikih, starejših od 6 let, ki so se že zdravili s protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.1).

Indikacija pri odraslih temelji na analizah podatkov po 48. tednih v dveh preskušanjih III. faze pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni. V teh preskušanjih so zdravilo INTELENCE preskušali v kombinaciji z optimirano osnovno shemo zdravljenja (OBR - optimised background regimen), ki je vsebovala darunavir oz. ritonavir.

Indikacija pri otrocih temelji na analizah podatkov po 48. tednih preskušanja II. faze z eno skupino pediatričnih bolnikov, ki so se že zdravili s protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje sme uvesti samo zdravnik z izkušnjami z zdravljenjem okužbe s HIV.

Zdravilo INTELENCE morate vedno uporabljati v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili.

Odmerjanje

Odrasli

Pri odraslih je priporočeni odmerek zdravila INTELENCE 200 mg (dve 100 mg tableti) peroralno dvakrat na dan (b.i.d.), po jedi (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija (od 6 let do manj kot 18 let)

Priporočeni odmerek zdravila INTELENCE pri pediatričnih bolnikih (od 6 let do manj kot 18 let in s telesno maso najmanj 16 kg) temelji na telesni masi (glejte spodnjo preglednico). Tableto(e) zdravila INTELENCE je treba vzeti peroralno, po obroku (glejte poglavje 5.2).

Priporočeni odmerek zdravila INTELENCE pri pediatričnih bolnikih (od 6 let do manj kot 18 let)

telesna masa

odmerek

tablete

≥ 16 do < 20 kg

100 mg b.i.d.

štiri 25 mg tablet dvakrat na dan ali

 

 

ena 100 mg tableta dvakrat na dan

≥ 20 do < 25 kg

125 mg b.i.d.

pet 25 mg tablet dvakrat na dan ali

 

 

ena 100 mg tableta in ena 25 mg tableta dvakrat na

 

 

dan

≥ 25 do < 30 kg

150 mg b.i.d.

šest 25 mg tablet dvakrat na dan ali

 

 

ena 100 mg tableta in dve 25 mg tableti dvakrat na

 

 

dan

≥ 30 kg

200 mg b.i.d.

osem 25 mg tablet dvakrat na dan ali

 

 

dve 100 mg tableti dvakrat na dan

 

 

ali ena 200 mg tableta dvakrat na dan

Izpuščeni odmerek

Če bolnik ni vzel odmerka zdravila INTELENCE v roku 6 ur od časa, ko ga običajno jemlje, mora zdravilo vzeti čimprej po jedi, naslednji odmerek pa naj vzame ob običajnem času. Če zamudi jemanje odmerka za več kot 6 ur od običajnega časa, naj preskoči zamujeni odmerek in preprosto nadaljuje z običajnim jemanjem zdravila.

Starejši

Podatki o uporabi zdravila INTELENCE pri bolnikih, starih > 65 let, so omejeni (glejte poglavje 5.2), zato je pri uporabi v tej populaciji bolnikov potrebna previdnost.

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (razred A ali B po klasifikaciji Child-Pugh) ni potrebno prilagajati odmerka. Zdravilo INTELENCE je treba previdno uporabljati pri bolnikih z zmerno okvaro jeter. Farmakokinetike etravirina pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po klasifikaciji Child-Pugh) niso proučevali, zato uporaba zdravila INTELENCE pri njih ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija (mlajši od 6 let)

Varnost in učinkovitost zdravila INTELENCE pri otrocih, starih manj kot 6 let ali s telesno maso manjšo od 16 kg, še nista ugotovljeni (glejte poglavje 5.2). Podatki niso na voljo.

Nosečnost in obdobje po porodu

Na voljo so omejeni podatki, ki kažejo, da prilagajanje odmerkov med nosečnostjo in po porodu ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Bolnike je treba poučiti naj tableto (tablete) pogoltnejo celo (cele) s kozarcem tekočine (na primer vode). Bolniki, ki ne morejo pogoltniti cele tablete (celih tablet), jo (jih) lahko dispergirajo v kozarcu vode.

Za navodila glede dispergiranja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sočasna uporaba zdravila INTELENCE s kombinacijo elbasvir/grazoprevir (glejte poglavje 4.5).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Čeprav se je izkazalo, da učinkovita virusna supresija s protiretrovirusno terapijo bistveno zmanjša tveganje spolnega prenosa, preostalega tveganja ni mogoče izključiti. V skladu z nacionalnimi smernicami je treba sprejeti previdnostne ukrepe za preprečevanje prenosa.

Optimalno je, da uporabo zdravila INTELENCE kombinirate z drugimi protiretrovirusnimi zdravili, ki učinkujejo proti bolnikovemu virusu (glejte poglavje 5.1).

Pri bolnikih z virusnimi sevi, ki so vsebovali 3 ali več naslednjih mutacij: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V in G190A/S, so opazili zmanjšan virološki odziv na etravirin (glejte poglavje 5.1).

Mnenja glede pomembnosti posameznih mutacij ali mutacijskih vzorcev se z novimi podatki spreminjajo, zato je priporočljivo, da pri analizi izvida virusne odpornosti vedno pogledate trenutno veljavni sistem interpretacije.

Podatki o kombiniranju etravirina z raltegravirjem ali maravirokom niso na voljo, razen tistih, ki zadevajo medsebojno delovanje zdravil (glejte poglavje 4.5).

Hude kožne in preobčutljivostne reakcije

Pri uporabi zdravila INTELENCE so poročali tudi o hudih kožnih neželenih reakcijah. Redko so poročali o Stevens-Johnsonovem sindromu in o multiformnem eritemu (pri < 0,1% primerov). Zdravljenje z zdravilom INTELENCE je treba ukiniti, če se pojavi huda kožna reakcija.

Klinični podatki so omejeni in ni mogoče izključiti povečanega tveganja za pojav kožnih reakcij pri bolnikih, ki imajo v anamnezi kožne reakcije, povezane z jemanjem nenukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze (NNRTI - non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor). Pri takšnih bolnikih je potrebna previdnost, še posebej če imajo v anamnezi hude kožne reakcije na zdravila.

Pri uporabi zdravila INTELENCE so poročali o primerih hudih preobčutljivostnih sindromov, vključno s sindromom DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms - kožni izpuščaj z eozinofilijo in s sistemskimi simptomi kot posledica zdravljenja) in toksično epidermalno nekrolizo (TEN – Toxic Epidermal Necrolysis), ki so lahko tudi smrtni (glejte poglavje 4.8). Za sindrom DRESS so značilni izpuščaj, zvišana telesna temperatura, eozinofilija in sistemski zapleti (vključuje, ni pa omejen na hud izpuščaj ali izpuščaj, ki ga spremljajo zvišana telesna temperatura, slabo počutje, izčrpanost, bolečine v sklepih ali mišicah, izpuščaj z mehurčki, razjede v ustih, konjunktivitis, hepatitis in eozinofilijo). Sindrom se običajno pojavi v obdobju 3-6 tednov in v večini primerov izgine po prekinitvi zdravljenja in uvedbi terapije s kortikosteroidi.

Bolnike je treba poučiti, da morajo v primeru pojava hudega izpuščaja ali preobčutljivostne reakcije poiskati zdravniško pomoč. Bolniki, katerim diagnosticirajo preobčutljivostno reakcijo med zdravljenjem, morajo takoj prekiniti zdravljenje z zdravilom INTELENCE.

Odložena prekinitev zdravljenja z zdravilom INTELENCE po pojavu hudega izpuščaja lahko povzroči življensko nevarne reakcije.

Bolniki, ki so zdravljenje prekinili zaradi preobčutljivostnih reakcij, zdravljenja z zdravilom INTELENCE ne smejo ponovno začeti.

Izpuščaj

Pri uporabi zdravila INTELENCE so poročali o pojavu izpuščaja. Izpuščaj je bil najpogosteje blag do zmeren in se je pojavil v drugem tednu zdravljenja, po četrtem tednu zdravljenja pa se je pojavljal redko. V večini primerov je bil omejen in je ob nadaljevanju zdravljenja običajno minil v 1 do 2 tednih

. Pri predpisovanju zdravila INTELENCE ženskam se je treba zavedati, da je bila incidenca izpuščaja pri ženskah večja (glejte poglavje 4.8).

Starejši

Izkušnje z uporabo zdravila pri starejših so omejene: v preskušanjih III. faze je zdravilo INTELENCE prejemalo 6 bolnikov, starih 65 let ali več in 53 bolnikov, starih od 56 do 64 let. Vrsta in incidenca neželenih učinkov pri bolnikih, starih > 55 let, sta bili podobni kot pri mlajših bolnikih (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Nosečnost

Zaradi povečane izpostavljenosti etravirinu med nosečnostjo je pri nosečnicah, ki sočasno jemljejo druga zdravila ali imajo soobolenja, ki lahko še povečajo izpostavljenost etravirinu, potrebna previdnost.

Bolniki z drugimi sočasnimi boleznimi

Okvara jeter

Etravirin se presnavlja in izloča predvsem preko jeter in je v veliki meri vezan na plazemske beljakovine. Pri okvari jeter lahko pričakujemo učinke zaradi izpostavljenosti nevezanemu zdravilu (ki pa še niso preučeni) in zato svetujemo previdnost pri bolnikih z zmerno okvaro jeter. Zdravila INTELENCE niso preučevali pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po klasifikaciji Child-Pugh) in zato pri tej skupini bolnikov njegova uporaba ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Sočasna okužba z virusom hepatitisa B (HBV) ali C (HCV)

Pri bolnikih, ki so sočasno okuženi z virusom hepatitisa B ali C, je potrebna previdnost, ker so doslej na voljo le omejeni podatki in zvečanje tveganja za zvišanje vrednosti jetrnih encimov ni izključeno.

Telesna masa in presnovni parametri

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni močnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.

Vnetni sindrom imunske obnove

Pri bolnikih, okuženih s HIV, ki imajo v času uvedbe CART hudo imunsko pomanjkljivost, se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali prikrite oportunistične okužbe in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov in znakov že znane oportunistične okužbe. Običajno so takšne reakcije opažali v prvih tednih ali mesecih po uvedbi CART. Med pomembnejše primere sodijo citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne mikobakterijske okužbe in pljučnica povzročena s Pneumocystis jirovecii. Morebitne vnetne simptome je treba oceniti in po potrebi uvesti ustrezno zdravljenje.

Poročajo, da se med imunsko reaktivacijo lahko pojavijo tudi avtoimunske bolezni (kot je Gravesova

bolezen); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.8).

Osteonekroza

Čeprav menijo, da v etiologiji osteonekroze sodeluje več dejavnikov (na primer uporaba kortikosteroidov, uživanje alkohola, huda imunosupresija in večji indeks telesne mase), so poročali o primerih osteonekroze, še posebej pri bolnikih z napredovalo okužbo s HIV in/ali dolgotrajno izpostavljenostjo CART. Bolnikom zato naročite, naj se posvetujejo z zdravnikom, če se pojavijo bolečine v sklepih, okorelost sklepov ali težave z gibanjem.

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Med etravirinom in kombinacijo tipranavir/ritonavir obstaja pomembna farmakokinetična interakcija (76% zmanjšanje AUC etravirina), ki lahko pomembno vpliva na virološki odziv na etravirin. Zato etravirina ni priporočljivo uporabljati skupaj s kombinacijo tipranavir/ritonavir.

Kombinacije etravirina s simeprevirjem, daklatasvirjem, s kombinacijo atazanavir/kobicistat ali darunavir/kobicistat niso priporočljive (glejte poglavje 4.5).

Za dodatne informacije o medsebojnem delovanju z drugimi zdravili glejte poglavje 4.5.

Laktozna intoleranca in pomanjkanje laktaze INTELENCE 25 mg tablete

Ena tableta vsebuje 40 mg laktoze. Bolniki z redko dedno galaktozno intoleranco, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze in galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

INTELENCE 100 mg tablete

Ena tableta vsebuje 160 mg laktoze. Bolniki z redko dedno galaktozno intoleranco, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze in galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zdravila, ki vplivajo na stopnjo izpostavljenosti etravirinu

Etravirin se presnavlja z encimi CYP3A4, CYP2C9 in CYP2C19, temu sledi glukuronidacija nastalih presnovkov z uridin difosfat glukuronozil transferazo (UDPGT). Zdravila, ki inducirajo izoencime CYP3A4, CYP2C9 ali CYP2C19, lahko povečajo očistek etravirina in povzročijo zmanjšanje plazemske koncentracije etravirina.

Sočasna uporaba zdravila INTELENCE in zdravil, ki zavirajo CYP3A4, CYP2C9 ali CYP2C19, pa lahko zmanjša očistek etravirina in tako povzroči zvečanje plazemske koncentracije etravirina.

Zdravila, na katera vpliva sočasna uporaba etravirina

Etravirin je šibek induktor izoencima CYP3A4. Sočasna uporaba zdravila INTELENCE z zdravili, ki se presnavljajo predvsem preko CYP3A4, lahko povzroči zmanjšanje plazemske koncentracije teh zdravil, kar bi lahko vodilo do oslabitve ali krajšega trajanja njihovih terapevtskih učinkov.

Etravirin je šibek zaviralec izoencimov CYP2C9 in CYP2C19. Etravirin je tudi šibek zaviralec P-glikoproteina. Njegova sočasna uporaba z zdravili, ki se presnavljajo predvsem s pomočjo CYP2C9 ali CYP2C19 ali se vežejo na P-glikoprotein, lahko povzroči zvečanje plazemske koncentracije teh zdravil, kar bi lahko vodilo do okrepitve ali daljšega trajanja njihovih terapevtskih učinkov ali spremenilo njihov profil neželenih učinkov.

Tako znane kot teoretično mogoče interakcije z nekaterimi protiretrovirusnimi zdravili in z drugimi zdravili, ki ne delujejo proti retrovirusom, so navedene v preglednici 1. Preglednica ne vsebuje vseh učinkovin.

Preglednica medsebojnih delovanj

Medsebojno delovanje med etravirinom in drugimi sočasno uporabljenimi zdravili je navedeno v preglednici 1 (zvečanje je označeno z “↑”, zmanjšanje z “↓”, stanje brez sprememb z “↔”, ni bilo opravljeno z “ND”, interval zaupanja z “CI”).

Preglednica 1: Interakcije z drugimi zdravili in priporočila za odmerjanje

Zdravila razvrščena po

Učinek na koncentracije zdravil

Priporočila za sočasno

področjih zdravljenja

Srednji količnik po metodi najmanjših

dajanje zdravil

 

kvadratov

 

 

90% CI; 1,00 = ni učinka

 

ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE INFEKCIJ

 

Protiretrovirusna zdravila

 

 

NRTI (nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze)

 

didanozin

didanozin

Niso opazili pomembnih

400 mg enkrat na dan

AUC ↔ 0,99 (0,79-1,25)

učinkov na FK parametre

 

Cmin ND

didanozina in etravirina.

 

Cmax ↔ 0,91 (0,58-1,42)

INTELENCE in didanozin se

 

etravirin

lahko uporabljata brez

 

AUC ↔ 1.11 (0,99-1,25)

prilagajanja odmerkov.

 

Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18)

 

 

Cmax ↔ 1,16 (1,02-1,32)

 

tenofovirdizoproksilat

tenofovir

Niso opazili pomembnih

245 mg enkrat na danb

AUC ↔ 1,15 (1,09-1,21)

učinkov na FK parametre

 

Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26)

tenofovirja in etravirina.

 

Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27)

INTELENCE in tenofovir se

 

etravirin

lahko uporabljata brez

 

AUC ↓ 0,81 (0,75-0,88)

prilagajanja odmerkov.

 

Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91)

 

 

Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88)

 

Ostali NRTI

Medsebojnih delovanj niso preučevali, vendar

Etravirin se skupaj s temi

 

jih ni pričakovati glede na to, da se ostali NRTI

NRTI lahko uporablja brez

 

(npr. abakavir, emtricitabin, lamivudin,

prilagajanja odmerkov.

 

stavudin in zidovudin) izločajo predvsem skozi

 

 

ledvice.

 

NNRTI (nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze)

 

efavirenz

Sočasna uporaba dveh NNRTI ni koristna.

Sočasna uporaba zdravila

nevirapin

Sočasna uporaba zdravila INTELENCE in

INTELENCE z drugimi

rilpivirin

efavirenza ali nevirapina lahko povzroči

NNRTI ni priporočljiva.

 

pomembno zmanjšnje plazemske koncentracije

 

 

etravirina in izgubo terapevtskega učinka

 

 

zdravila INTELENCE.

 

 

Sočasna uporaba zdravila INTELENCE in

 

 

rilpivirina lahko povzroči znižanje plazemske

 

 

koncentracije rilpivirina in izgubo njegovega

 

 

terapevtskega učinka.

 

HIV PI (zaviralci proteaze) - neokrepljeni (t.j. brez sočasne uporabe majhnega odmerka ritonavirja)

indinavir

Sočasna uporaba zdravila INTELENCE in

Sočasna uporaba zdravila

 

indinavirja lahko povzroči pomembno znižanje

INTELENCE z indinavirjem

 

plazemske koncentracije indinavirja in izgubo

ni priporočljiva.

 

njegovega terapevtskega učinka.

 

nelfinavir

Niso preiskovali. Pričakovati je, da zdravilo

Sočasna uporaba zdravila

 

INTELENCE zviša plazemske koncentracije

INTELENCE z nelfinavirjem

 

nelfinavirja.

ni priporočljiva.

HIV PI (zaviralci proteaze) – okrepljeni z majhnim odmerkom ritonavirja

 

atazanavir/ritonavir

atazanavir

Zdravilo INTELENCE in

300/100 mg enkrat na

AUC ↓ 0,86 (0,79-0,93)

kombinacija

dan

Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71)

atazanavir/ritonavir se lahko

 

Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05)

uporabljajo brez prilagajanja

 

etravirin

odmerkov.

 

AUC ↑ 1,30 (1,18-1,44)

 

 

Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42)

 

 

Cmax ↑ 1,30 (1,17-1,44)

 

darunavir/ritonavir

darunavir

Zdravilo INTELENCE in

600/100 mg dvakrat na

AUC ↔ 1,15 (1,05-1,26)

kombinacija

dan

Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17)

darunavir/ritonavir se lahko

 

Cmax ↔ 1,11 (1,01-1,22)

uporabljajo brez prilagajanja

 

etravirin

odmerkov (glejte

 

AUC ↓ 0,63 (0,54-0,73)

poglavje 5.1).

 

Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61)

 

 

Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82)

 

fosamprenavir/ritonavi

amprenavir

Lahko je potrebna

r

AUC ↑ 1,69 (1,53-1,86)

prilagoditev odmerka

700/100 mg dvakrat na

Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25)

kombinacije

dan

Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79)

amprenavir/ritonavir in

 

etravirin

fosamprenavir/ritonavir pri

 

AUC ↔a

sočasni uporabi z zdravilom

 

Cmin a

INTELENCE. Pri

 

Cmax a

prilagajanju odmerka si lahko

 

 

pomagate z uporabo

 

 

peroralne raztopine.

lopinavir/ritonavir

lopinavir

Zdravilo INTELENCE in

(tableta)

AUC ↔ 0,87 (0,83-0,92)

kombinacija

400/100 mg dvakrat na

Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88)

lopinavir/ritonavir se lahko

dan

Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96)

uporabljajo brez prilagajanja

 

etravirin

odmerkov.

 

AUC ↓ 0,65 (0,59-0,71)

 

 

Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62)

 

 

Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78)

 

sakvinavir/ritonavir

sakvinavir

Zdravilo INTELENCE in

1.000/100 mg dvakrat

AUC ↔ 0,95 (0,64-1,42)

kombinacija

na dan

Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38)

sakvinavir/ritonavir se lahko

 

Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42)

uporabljajo brez prilagajanja

 

etravirin

odmerkov.

 

AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80)

 

 

Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87)

 

 

Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75)

 

tipranavir/ritonavir

tipranavir

Sočasna uporaba

500/200 mg dvakrat na

AUC ↑ 1,18 (1,03-1,36)

kombinacije

dan

Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59)

tipranavir/ritonavir in

 

Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27)

zdravila INTELENCE ni

 

etravirin

priporočljiva (glejte poglavje

 

AUC ↓ 0,24 (0,18-0,33)

4.4).

 

Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25)

 

 

Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,40)

 

HIV PI (zaviralci proteaze) – okrepljeni s kobicistatom

 

atazanavir/kobicistat

Medsebojnih delovanj niso preučevali. Sočasna

Sočasna uporaba zdravila

darunavir/kobicistat

uporaba zdravila INTELENCE s kombinacijo

INTELENCE s kombinacijo

 

atazanavir/kobicistat ali darunavir/kobicistat

atazanavir/kobicistat ali

 

lahko zmanjša plazemske koncentracije PI in/ali

darunavir/kobicistat ni

 

kobicistata, kar lahko povzroči izgubo

priporočljiva.

 

terapevtskega učinka in razvoj odpornosti.

 

Antagonisti CCR5

maravirok

maravirok

Priporočeni odmerek

300 mg dvakrat na dan

AUC ↓ 0,47 (0,38-0,58)

maraviroka pri kombinaciji z

 

Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71)

zdravilom INTELENCE in

 

Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57)

močnimi zaviralci CYP3A

 

etravirin

(npr. okrepljenimi zaviralci

 

AUC ↔ 1,06 (0,99-1,14)

proteaze) je 150 mg b.i.d.,

maravirok/darunavir/

Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19)

razen pri uporabi s

ritonavir

Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17)

kombinacijo

150/600/100 mg

maravirok*

fosamprenavir/ritonavir

dvakrat na dan

AUC ↑ 3,10 (2,57-3,74)

(odmerek maraviroka je

 

Cmin ↑ 5,27 (4,51-6,15)

300 mg b.i.d.).

 

Cmax ↑ 1,77 (1,20-2,60)

Prilagoditev odmerka

 

*v primerjavi z odmerkom maraviroka 150 mg

zdravila INTELENCE ni

 

dvakrat na dan

potrebna. Glejte tudi

 

 

poglavje 4.4.

Zaviralci fuzije

 

 

enfuvirtid

etravirin*

Pri sočasni uporabi zdravila

90 mg dvakrat na dan

AUC ↔a

INTELENCE in enfuvirtida

 

C0h a

ni pričakovati medsebojnih

 

Koncentracij enfuvirtida niso preiskovali in

delovanj.

 

medsebojnih delovanj ni pričakovati.

 

 

* na osnovi analiz populacijske farmakokinetike

 

Zaviralci prenosa virusnega genoma s pomočjo encima integraze

 

dolutegravir

dolutegravir

Etravirin pomembno zniža

50 mg enkrat na dan

AUC ↓ 0,29 (0,26-0,34)

plazemske koncentracije

 

Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16)

dolutegravirja. Učinek

 

Cmax ↓ 0,48 (0,43-0,54)

etravirina na koncentracijo

 

etravirin

dolutegravirja v plazmi je

 

AUC ↔a

ublažila sočasna kombinacija

 

Cmin a

darunavir/ritonavir ali

 

Cmax a

lopinavir/ritonavir. Pričakuje

 

 

se, da ga ublaži tudi

dolutegravir +

dolutegravir

kombinacija

darunavir/ritonavir

AUC↓ 0,75 (0,69-0,81)

atazanavir/ritonavir.

50 mg enkrat na dan +

Cmin ↓ 0,63 (0,52-0,77)

 

600/100 mg dvakrat na

Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00)

Zdravilo INTELENCE se

dan

etravirin

lahko uporablja z

 

AUC ↔a

dolutegravirjem le sočasno s

 

Cmin a

kombinacijami

 

Cmax a

atazanavir/ritonavir,

 

 

darunavir/ritonavir ali

dolutegravir +

dolutegravir

lopinavir/ritonavir. Pri teh

lopinavir/ritonavir

AUC↔ 1,11(1,02-1,20)

kombinacijah prilagoditev

50 mg enkrat na dan +

Cmin ↑ 1,28 (1,13-1,45)

odmerka ni potrebna.

400/100 mg dvakrat na

Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13)

 

dan

etravirin

 

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

raltegravir

raltegravir

Zdravilo INTELENCE in

400 mg dvakrat na dan

AUC ↓ 0,90 (0,68-1,18)

raltegravir se lahko

 

Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26)

uporabljata brez prilagajanja

 

Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15)

odmerkov.

 

etravirin

 

 

AUC ↔ 1,10 (1,03-1,16)

 

 

Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26)

 

 

Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12)

 

ANTIARITMIKI

digoksin

digoksin

Zdravilo INTELENCE in

0,5 mg enkratni

AUC ↑ 1,18 (0,90-1,56)

digoksin lahko uporabljate

odmerek

Cmin ND

brez prilagoditve odmerka.

 

Cmax ↑ 1,19 (0,96-1,49)

Priporočljivo je, da pri

 

 

kombiniranju z zdravilom

 

 

INTELENCE spremljate

 

 

koncentracije digoksina.

amiodaron

Medsebojnih delovanj niso preučevali.

Pri sočasni uporabi

bepridil

Pričakovati je, da zdravilo INTELENCE zniža

antiaritmikov z zdravilom

dizopiramid

plazemske koncentracije teh antiaritmikov.

INTELENCE je potrebna

flekainid

 

previdnost, priporočljivo je

lidokain (sistemski)

 

spremljanje terapevtskih

meksiletin

 

koncentracij antiaritmikov,

propafenon

 

če je na voljo.

kinidin

 

 

ANTIBIOTIKI

 

 

azitromicin

Medsebojnih delovanj niso preučevali. Glede

Zdravilo INTELENCE in

 

na to, da se azitromicin izloča z žolčem, ni

azitromicin se lahko

 

pričakovati medsebojnih delovanj med njim in

uporabljata brez prilagajanja

 

zdravilom INTELENCE.

odmerkov.

klaritromicin

klaritromicin

Etravirin je zmanjšal

500 mg dvakrat na dan

AUC ↓ 0,61 (0,53-0,69)

izpostavljenost

 

Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57)

klaritromicinu, medtem ko so

 

Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77)

bile koncentracije njegovega

 

14-OH-klaritromicin

aktivnega presnovka

 

AUC ↑ 1,21 (1,05-1,39)

14-hidroksi-klaritromicina

 

Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22)

zvišane. Ker ima

 

Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56)

14-hidroksi-klaritromicin

 

etravirin

zmanjšano delovanje proti

 

AUC ↑ 1,42 (1,34-1,50)

kompleksu Mycobacterium

 

Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58)

avium (MAC), je lahko

 

Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56)

njegova celotna aktivnost

 

 

proti temu mikroorganizmu

 

 

spremenjena. Pri zdravljenju

 

 

okužbe z MAC morate torej

 

 

premisliti o uporabi

 

 

nadomestnih zdravil za

 

 

klaritromicin.

ANTIKOAGULANTI

 

 

varfarin

Medsebojnih delovanj niso preučevali.

Pri kombiniranju varfarina z

 

Pričakovati je, da zdravilo INTELENCE zviša

zdravilom INTELENCE je

 

plazemsko koncentracijo varfarina.

priporočljivo, da spremljate

 

 

protrombinski čas (INR).

ANTIEPILEPTIKI

 

 

karbamazepin

Medsebojnih delovanj niso preučevali.

Sočasna uporaba ni

fenobarbital

Pričakovati je, da karbamazepin, fenobarbital in

priporočljiva.

fenitoin

fenitoin znižajo plazemske koncentracije

 

 

etravirina.

 

ANTIMIKOTIKI

 

 

flukonazol

flukonazol

Zdravilo INTELENCE in

200 mg enkrat na dan

AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)

flukonazol se lahko

zjutraj

Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98)

uporabljata brez prilagajanja

 

Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00)

odmerkov.

 

etravirin

 

 

AUC ↑ 1,86 (1,73-2,00)

 

 

Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31)

 

 

Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91)

 

itrakonazol

Medsebojnih delovanj niso preučevali.

 

Zdravilo INTELENCE in

ketokonazol

Posakonazol, ki je močan zaviralec CYP3A4,

 

navedeni antimikotiki se

posakonazol

lahko zviša plazemske koncentracije etravirina.

 

lahko uporabljajo brez

 

Itrakonazol in ketokonazol sta močna zaviralca

 

prilagajanja odmerkov.

 

in tudi substrata za CYP3A4. Sočasna

 

 

 

sistemska uporaba itrakonazola ali

 

 

 

ketokonazola z zdravilom INTELENCE lahko

 

 

 

zviša plazemske koncentracije etravirina. Hkrati

 

 

 

pa lahko zdravilo INTELENCE zniža

 

 

 

plazemske koncentracije itrakonazola ali

 

 

 

ketokonazola.

 

 

vorikonazol

vorikonazol

 

Zdravilo INTELENCE in

200 mg dvakrat na dan

AUC ↑ 1,14 (0,88-1,47)

 

vorikonazol se lahko

 

Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75)

 

uporabljata brez prilagajanja

 

Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21)

 

odmerkov.

 

etravirin

 

 

 

AUC ↑ 1,36 (1,25-1,47)

 

 

 

Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64)

 

 

 

Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38)

 

 

ANTIMALARIKI

 

 

 

artemeter/

artemeter

Pri sočasni uporabi zdravila

lumefantrin

AUC ↓ 0,62 (0,48-0,80)

INTELENCE in

80/480 mg,

Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01)

kombinacije artemeter/

6 odmerkov ob času 0,

Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94)

lumefantrin je potrebno

8, 24, 36, 48, in 60 ur

dihidroartemisinin

skrbno spremljanje odgovora

 

AUC ↓ 0,85 (0,75-0,97)

na antimalarik, ker opažena

 

Cmin ↓ 0,83 (0,71-0,97)

zmanjšana izpostavljenost

 

Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99)

artemetru in/ali njegovemu

 

lumefantrin

aktivnemu presnovku

 

AUC ↓ 0,87 (0,77-0,98)

dihidroartemisininu lahko

 

Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15)

povzroči zmanjšano

 

Cmax ↔ 1,07 (0,94-1,23)

antimalarično učinkovitost.

 

etravirin

Prilagajanje odmerka

 

AUC ↔ 1,10 (1,06-1,15)

zdravila INTELENCE ni

 

Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14)

potrebno.

 

Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17)

 

UČINKOVINE ZA ZDRAVLJENJE INFEKCIJ Z MIKOBAKTERIJAMI

 

rifampicin

Medsebojnih delovanj niso preučevali.

 

Sočasna uporaba ni

rifapentin

Pričakovati je, da rifampicin in rifapentin

 

priporočljiva.

 

znižata plazemsko koncentracijo etravirina.

 

 

 

Zdravilo INTELENCE je treba uporabljati

 

 

 

skupaj z okrepljenimi PI. Sočasna uporaba

 

 

 

rifampicina in okrepljenih PI je

 

 

 

kontraindicirana.

 

 

rifabutin

Skupaj z okrepljenim PI:

Pri sočasni uporabi zdravila

300 mg enkrat na dan

Medsebojnih delovanj niso preučevali. Skladno

INTELENCE z okrepljenim

 

s starejšimi podatki, lahko pričakujemo

PI in rifabutinom je potrebna

 

zmanjšanje izpostavljenosti etravirinu ter

previdnost zaradi možnosti

 

povečanje izpostavljenosti rifabutinu in še bolj

zmanjšanja izpostavljenosti

 

25-O-deacetil-rifabutinu.

etravirinu ter tveganja za

 

 

povečanje izpostavljenosti

 

Brez okrepljenega PI (ni indicirano za

rifabutinu in

 

etravirin):

25-O-deacetil-rifabutinu.

 

rifabutin

Priporočeno je skrbno

 

AUC ↓ 0,83 (0,75-0,94)

spremljanje virološkega

 

Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87)

odziva in neželenih učinkov,

 

Cmax ↓ 0,90 (0,78-1,03)

povezanih z rifabutinom.

 

25-O-deacetil-rifabutin

Za navodila za prilagajanje

 

AUC ↓ 0,83 (0,74-0,92)

odmerka rifabutina, glejte

 

Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87)

navodila za uporabo sočasno

 

Cmax ↓ 0,85 (0,72-1,00)

uporabljenega okrepljenega

 

etravirin

PI.

 

AUC ↓ 0,63 (0,54-0,74)

 

 

Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74)

 

 

Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74)

 

BENZODIAZEPINI

 

 

diazepam

Medsebojnih delovanj niso preučevali.

Premisliti je treba o uporabi

 

Pričakovati je, da etravirin zviša plazemsko

nadomestnih zdravil za

 

koncentracijo diazepama.

diazepam.

KORTIKOSTEROIDI

 

 

deksametazon

Medsebojnih delovanj niso preučevali.

Sistemski deksametazon je

(sistemski)

Pričakovati je, da pri sočasni uporabi

treba uporabljati previdno ali

 

deksametazon zniža plazemsko koncentracijo

namesto njega uporabiti

 

etravirina.

druga zdravila, še posebej pri

 

 

dolgotrajnem zdravljenju.

ESTROGENSKI KONTRACEPTIVI

 

etinilestradiol

etinilestradiol

Kombinacijo estrogenskih

0,035 mg enkrat na dan

AUC ↑ 1,22 (1,13-1,31)

in/ali progesteronskih

noretisteron

Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18)

kontraceptivov in zdravila

1 mg enkrat na dan

Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46)

INTELENCE lahko

 

noretisteron

uporabljate brez prilagoditve

 

AUC ↔ 0,95 (0,90-0,99)

odmerka.

 

Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90)

 

 

Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

PROTIVIRUSNA ZDRAVILA Z NEPOSREDNIM DELOVANJEM NA VIRUS HEPATITISA C

(HCV)

 

 

ribavirin

Medsebojnih delovanj niso preučevali, vendar

Zdravilo INTELENCE in

 

jih glede na to, da se ribavirin izloča preko

ribavirin se lahko uporabljata

 

ledvic, ni pričakovati.

brez prilagajanja odmerkov.

800 mg boceprevirja

boceprevir

Klinični pomen zmanjšanja

trikrat na dan + 200 mg

AUC ↑ 1,10 (0,94-1,28)

farmakokinetičnih

etravirina na 12 ur

Cmax ↑ 1,10 (0,94-1,29)

parametrov etravirina in Cmin

 

Cmin ↓ 0,88 (0,66-1,17)

boceprevirja pri

 

etravirin

kombiniranem zdravljenju s

 

AUC ↓ 0,77 (0,66-0,91)

HIV protiretrovirusnimi

 

Cmax ↓ 0,76 (0,68-0,85)

zdravili, ki vplivajo tudi na

 

Cmin ↓ 0,71 (0,54-0,95)

farmakokinetiko etravirina

 

 

in/ali boceprevirja ni bil

 

 

neposredno ovrednoten.

 

 

Priporoča se večji klinični

 

 

nadzor in spremljanje

 

 

laboratorijskih parametrov

 

 

glede zaviranja HIV in HCV.

daklatasvir

Medsebojnih delovanj niso preučevali. Sočasna

Sočasna uporaba zdravila

 

uporaba zdravila INTELENCE in daklatasvirja

INTELENCE in daklatasvirja

 

lahko zmanjša koncentracije daklatasvirja.

ni priporočljiva.

elbasvir/grazoprevir

Medsebojnih delovanj niso preučevali. Sočasna

Sočasna uporaba je

 

uporaba zdravila INTELENCE in kombinacije

kontraindicirana (glejte

 

elbasvir/grazoprevir lahko zmanjša

poglavje 4.3)

 

koncentracije elbasvirja in grazoprevirja ter

 

 

zmanjša terapevtski učinek kombinacije.

 

simeprevir

Medsebojnih delovanj niso preučevali. Sočasna

Sočasna uporaba zdravila

 

uporaba zdravila INTELENCE in simeprevirja

INTELENCE in simeprevirja

 

lahko zmanjša plazemske koncentracije

ni priporočljiva.

 

simeprevirja.

 

ZDRAVILA RASTLINSKEGA IZVORA

 

Šentjanževka

Medsebojnih delovanj niso preučevali.

Sočasna uporaba ni

(Hypericum

Pričakovati je, da bi sočasna uporaba povzročila

priporočljiva.

perforatum)

znižanje plazemskih koncentracij etravirina.

 

ZAVIRALCI HMG CO-A REDUKTAZE

 

atorvastatin

atorvastatin

Kombinacija zdravila

40 mg enkrat na dan

AUC ↓ 0,63 (0,58-0,68)

INTELENCE z

 

Cmin ND

atorvastatinom, se lahko daje

 

Cmax ↑ 1,04 (0,84-1,30)

brez prilagoditve odmerkov,

 

2-OH-atorvastatin

vendar pa bo morda potrebna

 

AUC ↑ 1,27 (1,19-1,36)

prilagoditev odmerka

 

Cmin ND

atorvastatina glede na

 

Cmax ↑ 1,76 (1,60-1,94)

bolnikov klinični odziv.

 

etravirin

 

 

AUC ↔ 1,02 (0,97-1,07)

 

 

Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)

 

 

Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02)

 

fluvastatin

Medsebojnih delovanj niso preučevali. Ni

Za te zaviralce HMG Co-A

lovastatin

pričakovati nobenih medsebojnih delovanj med

reduktaze je lahko potrebna

pravastatin

pravastatinom in zdravilom INTELENCE.

prilagoditev odmerka.

rosuvastatin

Lovastatin, rosuvastatin in simvastatin so

 

simvastatin

substrati za CYP3A4 in njihova sočasna

 

 

uporaba z zdravilom INTELENCE lahko

 

 

povzroči manjše plazemske koncentracije

 

 

zaviralca HMG Co-A reduktaze. Fluvastatin in

 

 

rosuvastatin se presnavljata s CYP2C9 in njuna

 

 

sočasna uporaba z zdravilom INTELENCE

 

 

lahko vodi do večjih plazemskih koncentracij

 

 

zaviralca HMG Co-A reduktaze.

 

ANTAGONISTI RECEPTORJEV H2

 

ranitidin

etravirin

Zdravilo INTELENCE se

150 mg dvakrat na dan

AUC ↓ 0,86 (0,76-0,97)

lahko uporablja sočasno z

 

Cmin ND

antagonisti receptorjev H2

 

Cmax ↓ 0,94 (0,75-1,17)

brez prilagoditve odmerka.

IMUNOSUPRESIVI

ciklosporin

Medsebojnih delovanj niso preučevali.

Pri sočasni uporabi s

sirolimus

Pričakovati je, da etravirin zniža plazemske

sistemskimi imunosupresivi

takrolimus

koncentracije ciklosporina, sirolimusa in

je potrebna previdnost, ker so

 

takrolimusa.

lahko plazemske

 

 

koncentracije ciklosporina,

 

 

sirolimusa in takrolimusa

 

 

spremenjene pri njihovi

 

 

sočasni uporabi z zdravilom

 

 

INTELENCE.

NARKOTIČNI ANALGETIKI

 

metadon

R(-) metadon

Glede na klinično stanje

odmerek v razponu

AUC ↔ 1,06 (0,99-1,13)

bolnikov ni bila potrebna

od 60 mg do 130 mg

Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)

sprememba odmerka

enkrat na dan

Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09)

metadona med ali po obdobju

 

S(+) metadon

sočasne uporabe z zdravilom

 

AUC ↔ 0,89 (0,82-0,96)

INTELENCE.

 

Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98)

 

 

Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

ZAVIRALCI FOSFODIESTERAZE TIPA 5 (PDE-5)

 

sildenafil 50 mg

sildenafil

Pri sočasni uporabi

enkraten odmerek

AUC ↓ 0,43 (0,36-0,51)

zaviralcev PDE-5 z

tadalafil

Cmin ND

zdravilom INTELENCE je

vardenafil

Cmax ↓ 0,55 (0,40-0,75)

lahko potrebna prilagoditev

 

N-demetil-sildenafil

odmerka zaviralca PDE-5 za

 

AUC ↓ 0,59 (0,52-0,68)

doseganje želenega

 

Cmin ND

kliničnega učinka.

 

Cmax ↓ 0,75 (0,59-0,96)

 

ZAVIRALCI AGREGACIJE TROMBOCITOV

 

klopidogrel

In vitro podatki kažejo, da etravirin zavira

Iz previdnosti se sočasna

 

delovanje CYP2C19. Zato je mogoče, da

uporaba etravirina in

 

etravirin z zaviranjem CYP2C19 in vivo zavira

klopidogrela ne priporoča.

 

presnovo klopidogrela v njegov aktivni

 

 

presnovek. Klinični pomen te interakcije ni

 

 

znan.

 

ZAVIRALCI PROTONSKE ČRPALKE

 

omeprazol

etravirin

Zdravilo INTELENCE lahko

40 mg enkrat na dan

AUC ↑ 1,41 (1,22-1,62)

uporabljate sočasno z

 

Cmin ND

zaviralci protonske črpalke

 

Cmax ↑ 1,17 (0,96-1,43)

brez prilagoditve odmerka.

SELEKTIVNI ZAVIRALCI PONOVNEGA PRIVZEMA SEROTONINA (SSRI)

paroksetin

paroksetin

Zdravilo INTELENCE lahko

20 mg enkrat na dan

AUC ↔ 1,03 (0,90-1,18)

uporabljate sočasno s

 

Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02)

paroksetinom brez

 

Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20)

prilagoditve odmerka.

 

etravirin

 

 

AUC ↔ 1,01 (0,93-1,10)

 

 

Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17)

 

 

Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15)

 

aPrimerjava temelji na zgodovinski kontroli.

bV študiji so uporabljali 300 mg tenofovirdizoproksilat fumarata enkrat na dan.

Opomba: v študijah medsebojnih delovanj med zdravili so uporabljali različne oblike in/ali odmerke etravirina, s čimer so dosegli podobne stopnje izpostavljenosti, zato veljajo medsebojna delovanja, ki se nanašajo na eno obliko, hkrati tudi za drugo.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

V splošnem je pri odločanju uporabe protiretrovirusnega zdravila za zdravljenje infekcije z virusom HIV pri nosečnicah in posledično zmanjšanje tveganja vertikalnega prenosa virusa HIV na novorojenčka potrebno upoštevati tako podatke pri živalih kot tudi klinične izkušnje pri nosečnicah, da se oceni varnost za fetus.

Prehajanje zdravila INTELENCE preko posteljice so opazili pri brejih podganah, ni pa znano, ali se to zgodi tudi pri nosečnicah. Študije pri živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na nosečnost, razvoj zarodka in ploda, porod ali poporodni razvoj (glejte poglavje 5.3). Na osnovi podatkov pri živalih je tveganje za pojav malformacij pri ljudeh malo verjetno. Klinični podatki so zelo omejeni in ne predstavljajo tveganja glede varnosti.

Dojenje

Ni znano, ali se etravirin izloča v materino mleko. V splošnem se priporoča, da doječe matere, okužene z virusom HIV, nikakor ne smejo dojiti, da ne pride do prenosa virusa HIV na otroka.

Plodnost

Ni podatkov o vplivu etravirina na plodnost pri človeku. Pri podganah niso opazili vpliva na parjenje ali plodnost med zdravljenjem z etravirinom (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo INTELENCE nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Pojavnost neželenih učinkov kot sta somnolenca in vrtoglavica je bila pri preiskovancih, ki so jih zdravili z zdravilom INTELENCE, podobna kot pri placebu (glejte poglavje 4.8). Ni dokazov o tem, da bi zdravilo INTELENCE spremenilo bolnikovo sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, vendar je treba kljub temu upoštevati profil njegovih neželenih učinkov.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnosti zdravila

Ocena varnosti zdravila temelji na vseh podatkih pri 1.203 bolnikih iz s placebom nadzorovanih preskušanj III. faze DUET-1 in DUET-2. Gre za odrasle bolnike, okužene s HIV-1, ki so že prejeli protiretrovirusno zdravljenje, od tega jih je 599 prejemalo zdravilo INTELENCE (200 mg b.i.d.) (glejte poglavje 5.1). V teh združenih preskušanjih je znašala mediana vrednost stopnje izpostavljenosti zdravilu pri bolnikih iz kraka študije z zdravilom INTELENCE 52,3 tedne.

Neželeni učinki (ADR) vseh jakosti (incidenca ≥ 10% v kraku študije z zdravilom INTELENCE), o katerih so najpogosteje poročali, in so se pojavljali v študijah III. faze, so bili: izpuščaj (19,2% v kraku študije z zdravilom INTELENCE v primerjavi z 10,9% v kraku študije s placebom), driska (18,0% v kraku študije z zdravilom INTELENCE v primerjavi s 23,5% v kraku študije s placebom), navzea (14,9% v kraku študije z zdravilom INTELENCE v primerjavi z 12,7% v kraku študije s placebom) in glavobol (10,9% v kraku študije z zdravilom INTELENCE v primerjavi z 12,7% v kraku študije s placebom). Pogostnosti ukinitve zdravila zaradi kateregakoli neželenega učinka sta znašali 7,2% pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo INTELENCE, in 5,6% pri tistih, ki so prejemali placebo. Najpogostejši neželeni učinek, ki je vodil do ukinitve zdravila, je bil izpuščaj (2,2% v kraku študije z zdravilom INTELENCE v primerjavi z 0% v kraku študije s placebom).

Izpuščaj je bil najpogosteje blag do zmeren, običajno je bil makularen do makulopapularen ali eritematozen. Večinoma se je pojavljal v drugem tednu zdravljenja, po četrtem tednu je bil redek. Izpuščaj je bil večinoma omejen in je običajno minil po 1 do 2 tednih nadaljnjega zdravljenja (glejte poglavje 4.4). Incidenca tega izpuščaja je bila večja pri ženskah kot pri moških iz kraka preskušanja DUET z zdravilom INTELENCE (izpuščaj ≥ 2. stopnje so poročali pri 9/60 [15,0%] žensk v primerjavi z 51/539 [9,5%] moških; o prekinitvi zdravljenja zaradi izpuščaja so poročali pri 3/60 [5,0%] ženskah v primerjavi z 10/539 [1,9%] moških) (glejte poglavje 4.4). Kar zadeva izrazitost

izpuščaja ali ukinitev zdravila zaradi izpuščaja med spoloma ni bilo razlik. Klinični podatki so omejeni in povečanega tveganja za pojav kožnih reakcij pri bolnikih, ki so imeli v anamnezi kožne reakcije, povezane z jemanjem NNRTI, ni mogoče izključiti (glejte poglavje 4.4).

Povzetek neželenih učinkov zdravila v preglednici

Neželeni učinki (ADR) zmerne jakosti ali hujši (≥ 2. stopnje), o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom INTELENCE, so povzeti v preglednici 2 (osnovna shema zdravljenja je navedena kot “BR”). Nenormalni izvidi laboratorijskih preiskav, ki štejejo za neželene učinke, pa so našteti v odstavku pod preglednico 2. Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih in po pogostnosti. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Po pogostnosti so neželeni učinki opredeljeni kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) in občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100). Zaradi števila bolnikov vključenih v preskušanja DUET redkih in zelo redkih ADR ni bilo mogoče ugotoviti.

Preglednica 2: Preskušanji DUET-1 in DUET-2

Razvrstitev po

Kategorija

Neželeni učinki (zdravilo INTELENCE + BR v

organskih sistemih

pogostnosti

primerjavi s placebom + BR)

(SOC)

 

 

Bolezni krvi in

pogosti

trombocitopenija (1,3% v primerjavi z 1,5%), anemija

limfatičnega sistema

 

(4,0% v primerjavi s 3,8%)

Bolezni imunskega

občasni

sindrom imunske obnove (0,2% v primerjavi z 0,3%),

sistema

 

preobčutljivost za zdravila (0,8% v primerjavi z 1,2%)

Presnovne in prehranske

pogosti

sladkorna bolezen (1,3% v primerjavi z 0,2%),

motnje

 

hiperglikemija (1,5% v primerjavi z 0,7%),

 

 

hiperholesterolemija (4,3% v primerjavi z 3,6%),

 

 

hipertrigliceridemija (6,3% v primerjavi s 4,3%),

 

 

hiperlipidemija (2,5% v primerjavi z 1,3%)

 

občasni

anoreksija (0,8% v primerjavi z 1,5%), dislipidemija

 

 

(0,8% v primerjavi z 0,3%)

Psihiatrične motnje

pogosti

tesnoba (1,7% v primerjavi z 2,6%), nespečnost (2,7% v

 

 

primerjavi z 2,8%)

 

občasni

zmedenost (0,2% v primerjavi z 0,2%), dezorientacija

 

 

(0,2% v primerjavi z 0,3%), nočne more (0,2% v

 

 

primerjavi z 0,2%), motnje spanja (0,5% v primerjavi z

 

 

0,5%), živčnost (0,2% v primerjavi z 0,3%),

 

 

nenormalne sanje (0,2% v primerjavi z 0,2%)

Bolezni živčevja

pogosti

periferna nevropatija (3,8% v primerjavi z 2,0%),

 

 

glavobol (3,0% v primerjavi s 4,5%)

 

občasni

konvulzije (0,5% v primerjavi z 0,7%), sinkopa (0,3% v

 

 

primerjavi z 0,3%), amnezija (0,3% v primerjavi z

 

 

0,5%), tremor (0,2% v primerjavi z 0,3%), somnolenca

 

 

(0,7% v primerjavi z 0,5%), parestezije (0,7% v

 

 

primerjavi z 0,7%), hipestezija (0,5% v primerjavi z

 

 

0,2%), hipersomnija (0,2% v primerjavi z 0%), motnje

 

 

pozornosti (0,2% vs 0,2%)

Očesne bolezni

občasni

zameglen vid (0,7% v primerjavi z 0%)

Ušesne bolezni,

občasni

vrtoglavica (0,2% v primerjavi z 0,5%)

vključno z motnjami

 

 

labirinta

 

 

Srčne bolezni

pogosti

miokardni infarkt (1,3% v primerjavi z 0,3%)

 

občasni

atrijska fibrilacija (0,2% v primerjavi z 0,2%), angina

 

 

pektoris (0,5% v primerjavi z 0,3%)

Žilne bolezni

pogosti

hipertenzija (3,2% v primerjavi z 2,5%)

Bolezni dihal, prsnega

občasni

bronhospazem (0,2% v primerjavi z 0%), dispneja pri

koša in mediastinalnega

 

naporu (0,5% v primerjavi z 0,5%)

prostora

 

 

Bolezni prebavil

pogosti

gastroezofagealni refluks (1,8% v primerjavi z 1,0%),

 

 

driska (7,0% v primerjavi z 11,3%), bruhanje (2,8% v

 

 

primerjavi z 2,8%), navzea (5,2% v primerjavi s 4,8%),

 

 

trebušne bolečine (3,5% v primerjavi z 3,1%),

 

 

napenjanje (1,5% v primerjavi z 1,0%), gastritis (1,5%

 

 

v primerjavi z 1,0%)

 

občasni

pankreatitis (0,7% v primerjavi z 0,3%), hematemeza

 

 

(0,2% v primerjavi z 0%), stomatitis (0,2% v primerjavi

 

 

z 0,2%), zaprtje (0,3% v primerjavi z 0,5%),

 

 

napihnjenost trebuha (0,7% v primerjavi z 1,0%), suha

 

 

usta (0,3% v primerjavi z 0%), siljenje na bruhanje ali

 

 

bruhanje (0,2% v primerjavi z 0%)

Bolezni jeter, žolčnika

občasni

hepatitis (0,2% v primerjavi z 0,3%), steatoza jeter

in žolčevodov

 

(0,3% v primerjavi z 0%), citolitični hepatitis (0,3% v

 

 

primerjavi z 0%), hepatomegalija (0,5% v primerjavi z

 

 

0,2%)

Bolezni kože in

zelo pogosti

izpuščaj (10,0% v primerjavi s 3,5%)

podkožja

pogosti

nočno potenje (1,0% v primerjavi z 1,0%)

 

občasni

otekanje obraza (0,3% v primerjavi z 0%), hiperhidroza

 

 

(0,5% v primerjavi z 0,2%), prurigo (0,7% v primerjavi

 

 

z 0,5%), suha koža (0,3% v primerjavi z 0,2%)

Bolezni sečil

pogosti

ledvična odpoved (2,7% v primerjavi z 2,0%)

Motnje reprodukcije in

občasni

ginekomastija (0,2% v primerjavi z 0%)

dojk

 

 

Splošne težave in

pogosti

utrujenost (3,5% v primerjavi s 4,6%)

spremembe na mestu

občasni

upočasnjenost (0,2% v primerjavi z 0%)

aplikacije

 

 

Dodatni neželeni učinki najmanj zmerne jakosti, ki so jih opazili v drugih preskušanjih, so bili angionevrotični edem, multiformni eritem in hemoragični možganski inzult - vsakega od teh so prijavili pri največ 0,5% bolnikov. V kliničnih preskušanjih zdravila INTELENCE so poročali o Stevens-Johnsonovem sindromu (redko, < 0,1%) in toksični epidermalni nekrolizi (zelo redko, < 0,01%).

Nenormalni izvidi laboratorijskih preiskav

Nenormalni izvidi kliničnih laboratorijskih preiskav, ki so se pojavili med zdravljenjem (3. ali 4. stopnje) in so sodili med neželene učinke zdravila, ter so o njih poročali pri ≥ 2% bolnikov iz kraka študije prejemnikov zdravila INTELENCE v primerjavi s krakom študije prejemnikov placeba, so bili: zvečanje vrednosti amilaze (8,9% v primerjavi z 9,4%), kreatinina (2,0% v primerjavi z 1,7%), lipaze (3,4% v primerjavi z 2,6%), skupne vrednosti holesterola (8,1% v primerjavi s 5,3%), lipoproteinov majhne gostote (LDL) (7,2% v primerjavi s 6,6%), trigliceridov (9,2% v primerjavi s 5,8%), glukoze (3,5% v primerjavi z 2,4%), alanin aminotransferaze (ALT) (3,7% v primerjavi z 2,0%), aspartat aminotransferaze (AST) (3,2% v primerjavi z 2,0%) ter zmanjšanje števila nevtrofilcev (5,0% v primerjavi s 7,4%) in levkocitov (2,0% v primerjavi s 4,3%).

Opis izbranih neželenih učinkov

Presnovni parametri

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).

Sindrom imunske obnove

Pri bolnikih, okuženih s HIV, ki imajo hudo imunsko pomanjkljivost v času uvedbe kombinirane protiretrovirusne terapije (CART), se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali prikrite oportunistične okužbe . Poročajo o avtoimunskih boleznih (kot je Gravesova bolezen); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4). (glejte poglavje 4.4).

Osteonekroza

Poročali so o primerih osteonekroze, še posebej pri bolnikih s splošno priznanimi dejavniki tveganja, napredovalo okužbo s HIV in/ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombinirani protiretrovirusni terapiji. Pogostnost tega pojava ni znana (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija (od 6 let do manjk kot 18 let)

Ocena varnosti pri otrocih in mladostnikih temelji na analizi podatkov po 48 tednih preskušanja PIANO (preskušanje II. faze z eno skupino bolnikov) v katerem je 101 s HIV-1 okužen pediatrični bolnik, ki se je že zdravil s protiretrovirusnimi zdravili, stari 6 let do manj kot 18 let in s telesno maso najmanj 16 kg, prejemal zdravilo INTELENCE v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 5.1). Pogostnost, vrsta in jakost neželenih učinkov je bila pri pediatričnih bolnikih primerljiva z neželenimi učinki opaženimi pri odraslih. Izpuščaj je bil pri deklicah poročan pogosteje, kot pri dečkih (izpuščaj ≥ 2. stopnje so poročali pri 13/64 [20,3%] deklic v primerjavi z 2/37 [5,4%] dečkov; o prekinitvi zdravljenja zaradi izpuščaja so poročali pri 4/64 [6,3%] deklic v primerjavi z 0/37 [0%] dečkov) (glejte poglavje 4.4). Izpuščaj se je najpogosteje pojavil v drugem tednu zdravljenja, bil je blag, makularno /papilarenega tipa. Večinoma je bil omejen in je ob nadaljevanju zdravljenja izginil v enem tednu.

Druge posebne skupine bolnikov

Bolniki, ki so sočasno okuženi z virusom hepatitisa B in/ali virusom hepatitisa C

V združeni analizi izsledkov preskušanj DUET-1 in DUET-2 je bila pojavnost jetrnih neželenih učinkov pri sočasno okuženih bolnikih, ki so jih zdravili z zdravilom INTELENCE, večja v primerjavi s sočasno okuženimi bolniki, ki so prejemali placebo. Pri teh bolnikih je potrebna previdnost pri uporabi zdravila INTELENCE (glejte tudi poglavji 4.4 in 5.2).

Neželeni učinki zdravila INTELENCE, poročani pri uporabi v redni klinični praksi

Pri uporabi zdravila INTELENCE so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, vključno s sindromom DRESS. Za te preobčutljivostne reakcije so bili značilni izpuščaj, povišana telesna temperatura in včasih tudi sistemski zapleti (vključevale so, niso pa bile omejene samo na hud izpuščaj ali izpuščaj, ki ga spremljajo zvišana telesna temperatura, slabo počutje, izčrpanost, bolečine v sklepih ali mišicah, izpuščaj z mehurčki, razjede v ustih, konjunktivitis, hepatitis in eozinofilijo) (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Ni podatkov o simptomih prevelikega odmerjanja zdravila INTELENCE; najverjetneje bi se najpogostejši neželeni učinki zdravila INTELENCE (izpuščaj, driska, navzea in glavobol) pojavili tudi kot najpogostejši simptomi prevelikega odmerjanja. Za preveliko odmerjanje zdravila INTELENCE ni specifičnega antidota. Zdravljenje prevelikega odmerjanja zdravila INTELENCE naj sestoji iz splošnih podpornih ukrepov, vključno s spremljanjem bolnikovih vitalnih znakov in opazovanjem njegovega kliničnega stanja. Ker se etravirin v veliki meri veže na beljakovine, je malo verjetno, da se bo z dializo odstranila bistvena količina zdravilne učinkovine.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij (nenukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze), oznaka ATC: J05AG04.

Mehanizem delovanja

Etravirin je nenukleozidni zaviralec virusnega (HIV-1) encima reverzna transkriptaza. Etravirin se veže naravnost na reverzno transkriptazo (RT) in zavira od RNK in od DNK odvisno aktivnost DNK polimeraze tako, da povzroči motnje na katalitičnem mestu encima.

Protivirusno delovanje in vitro

Etravirin deluje proti divjemu tipu HIV-1 v linijah celic T in v primarnih celicah, pri čemer se njegova mediana vrednost EC50 giblje v razponu od 0,9 do 5,5 nM (nmol/l). Etravirin je pokazal delovanje tudi proti primarnim izolatom HIV-1 iz skupine M (podtipi A, B, C, D, E, F in G) z vrednostmi EC50 v razponu od 0,3 do 1,7 nM (nmol/l) ter primarnim izolatom HIV-1 iz skupine O z vrednostmi EC50 v razponu od 11,5 do 21,7 nM (nmol/l). Čeprav je in vitro etravirin pokazal delovanje tudi proti divjemu tipu HIV-2 z mediano vrednostjo EC50 v razponu od 5,7 do 7,2 µM (µmol/l), zdravljenje okužbe s HIV-2 z etravirinom ni priporočljivo, ker ni kliničnih podatkov. Etravirin je ohranil tudi delovanje proti virusnim sevom HIV-1, ki so odporni za zaviralce nukleozidne reverzne transkriptaze in/ali zaviralce proteaze. Poleg tega je etravirin pokazal spremembo stopnje (FC - fold change) v vrednosti EC50 ≤ 3 proti 60% od 6.171 kliničnih izolatov, odpornih za NNRTI.

Odpornost

Učinkovitost etravirina glede na razvoj odpornosti za NNRTI na začetku zdravljenja so preučevali v glavnem z dajanjem etravirina skupaj s kombinacijo darunavir/ritonavir (DUET-1 in DUET-2). V primerjavi z ostalimi protiretrovirusnimi zdravili, imajo okrepljeni zaviralci proteaze (npr. darunavir/ritonavir), višjo mejo za razvoj odpornosti. Mejne vrednosti zmanjšane učinkovitosti etravirina (> 2 z etravirinom-povezane mutacije na začetku zdravljenja, glejte odstavek o kliničnih izkušnjah) se nanašajo na dajanje etravirina v kombinaciji z okrepljenimi zaviralci proteaze. Navedene mejne vrednosti so v kombiniranem protiretrovirusnem zdravljenju, ki ne vključuje okrepljenega zaviralca proteaz, lahko nižje.

V preskušanjih III. faze DUET-1 in DUET-2 so bile mutacije, ki so se najpogosteje razvile pri bolnikih, pri katerih je bila shema zdravljenja z zdravilom INTELENCE virološko neuspešna, naslednje: V108I, V179F, V179I, Y181C in Y181I in so se običajno pojavile ob več drugih osnovnih mutacijah, povezanih z odpornostjo na NNRTI (RAM - Resistance-Associated Mutation). V vseh drugih preskušanjih, opravljenih z zdravilom INTELENCE pri bolnikih, okuženih s HIV-1, so se najpogosteje pojavljale naslednje mutacije: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C in H221Y.

Navzkrižna odpornost

Po ugotovljeni virološki neuspešnosti sheme zdravljenja z etravirinom ni priporočljivo, da bi bolnike zdravili z efavirenzom in/ali nevirapinom.

Klinična učinkovitost in varnost

Že zdravljeni odrasli bolniki Ključne študije

Dokazi za učinkovitost zdravila INTELENCE temeljijo na podatkih za obdobje 48 tednov iz dveh preskušanj III. faze DUET-1 in DUET-2. Ti dve preskušanji sta bili popolnoma enako načrtovani in v obeh so ugotovili podobno učinkovitost zdravila INTELENCE. Spodnji izsledki predstavljajo združene podatke iz teh dveh preskušanj.

Značilnosti preskušanja

-Načrt: randomizirano (1:1), dvojno slepo in s placebom nadzorovano preskušanje.

-Zdravljenje: zdravilo INTELENCE v primerjavi s placebom, poleg osnovne sheme (BR - background regimen) z darunavirjem/ritonavirjem (DRV/rtv), N(t)RTI, ki jih izbere raziskovalec, in enfuvirtidom (ENF) po izbiri.

-Glavni vključitveni kriteriji:

virusno breme HIV-1 v plazmi > 5.000 HIV-1 RNK kopij/ml pri presejalnem testiranju,

1 ali več mutacij, povezanih z odpornostjo na NNRTI (RAM) pri presejalnem testiranju ali od predhodne analize genotipov (t.j. arhivirana odpornost),

3 ali več primarnih mutacij PI pri presejalnem testiranju,

najmanj 8 tednov zdravljenja s stabilno protiretrovirusno shemo.

-Stratifikacija: randomizacija je bila stratificirana po namenih uporabe ENF v BR, po predhodni uporabi darunavirja in po virusnem bremenu ob presejalnem testiranju.

-Virološki odziv je bil opredeljen kot doseganje potrjeno nemerljivega virusnega bremena (< 50 HIV-1 RNK kopij/ml).

Povzetek izsledkov o učinkovitosti zdravila

Preglednica 3: Združeni podatki iz preskušanj DUET-1 in DUET-2 po 48-tednih

 

INTELENCE +

Placebo + BR

Razlika po

 

BR

N=604

zdravljenju

 

N=599

 

(95% CI)

 

Začetne značilnosti

 

 

 

 

Mediana vrednost HIV-1 RNK v

4,8 log10 kopij/ml

4,8 log10 kopij/ml

 

 

plazmi

 

 

 

 

Mediana vrednost števila celic

99 x 106 celic/l

109 x 106 celic/l

 

 

CD4

 

 

 

 

Izid zdravljenja

 

 

 

 

Potrjeno nemerljivo virusno

 

 

 

 

breme (< 50 HIV-1 RNK

 

 

 

 

kopij/ml)a

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

celokupno

363 (60,6%)

240 (39,7%)

20,9%

 

de novo ENF

(15,3%; 26,4%)d

109 (71,2%)

93 (58,5%)

12,8%

 

ne de novo ENF

(2,3%; 23,2%)f

254 (57,0%)

147 (33,0%)

23,9%

 

 

(17,6%; 30,3%) f

< 400 HIV-1 RNK kopij/mla

428 (71,5%)

286 (47,4%)

24,1%

 

n (%)

(18,7%; 29,5%)d

Srednja vrednost spremembe

 

 

 

 

HIV-1 RNK log10 glede na

-2,25

-1,49

-0,6

 

začetno vrednost (log10

(-0,8; -0,5)c

kopij/ml)b

 

 

 

 

Srednja vrednost spremembe

 

 

24,4

 

števila celic CD4 glede na

+98,2

+72,9

c

(10,4; 38,5)

začetno vrednost (x 106/l)b

 

 

 

Katerakoli bolezen, povezana z

35 (5,8%)

59 (9,8%)

-3,9%

 

aidsom, in/ali smrt bolnika n (%)

(-6,9%; -0,9%)e

aPripisane vrednosti po algoritmu TLOVR (Time to Loss of Virologic Response - TLOVR = čas do izginotja virološkega odziva)

bBolnik, ki ne dokonča preskušanja, se mu pripiše vrednost: neuspešno zdravljenje (NC = F)

cRazlika po zdravljenju se izračuna iz srednjih vrednosti najmanjših kvadratov iz modela ANCOVA, vključno s stratifikacijskimi faktorji. Vrednost p < 0,0001 velja za srednjo vrednost zmanjšanja HIV-1 RNK, vrednost p = 0,0006 pa za srednjo vrednost spremembe v številu celic CD4.

dInterval zaupanja z obeh strani opažene razlike v stopnjah odziva; vrednost p < 0,0001 za model logistične regresije, vključno s stratifikacijskimi faktorji.

eInterval zaupanja z obeh strani opažene razlike v stopnjah odziva; p-vrednost = 0,0408

fInterval zaupanja okrog opaženih razlik v stopnjah odziva; p-vrednost iz CMH testa za nadzor stratifikacijskih faktorjev = 0,0199 za de novo, in < 0,0001 za ne de novo.

Ker so ugotovili precejšen medsebojen vpliv z ENF, je bila primarna analiza opravljena na 2 skupinah ENF bolnikov (pri bolnikih, ki so ponovno jemali ENF oziroma ga niso jemali, v primerjavi z bolniki, ki so jemali ENF de novo). Analiza rezultatov združenih podatkov po 48 tednih trajanja študij DUET-1 in DUET-2 je pokazala da je bilo zdravljenje v kraku z zdravilom INTELENCE uspešnejše v primerjavi s placebom, ne glede na to ali so z ENF zdravili bolnike, ki še niso bili zdravljeni (de novo) (p = 0,0199) ali tiste, ki so že bili zdravljeni (p < 0,0001). Rezultati analize ENF skupine (po 48 tednih zdravljenja) so prikazani v preglednici 3.

V skupini, ki je prejemala zdravilo INTELENCE je statistično značilno manjše število bolnikov doseglo opazovan dogodek (ki je bil določen kot razvoj AIDSa in/ali smrt), kot v skupini, ki je prejemala placebo (p = 0,0408).

Izsledki analize virološkega odziva na zdravljenje (opredeljenega kot virusno breme < 50 HIV-1 RNK kopij/ml) pri podskupinah v 48. tednu na podlagi začetnega virusnega bremena in začetnega števila celic CD4 (združeni podatki iz obeh preskušanj DUET) so podani v preglednici 4.

Preglednica 4: Združeni podatki iz preskušanj DUET-1 in DUET-2

 

Odstotek preiskovancev s HIV-1 RNK < 50 kopij/ml v

Podskupine

48. tednu

 

INTELENCE + BR

 

Placebo + BR

 

 

 

N=599

 

N=604

Začetna vrednost HIV-1 RNK

 

 

 

< 30.000 kopij/ml

75,8%

 

55,7%

≥ 30.000 in < 100.000 kopij/ml

61,2%

 

38,5%

≥ 100.000 kopij/ml

49,1%

 

28,1%

Začetna vrednost števila celic CD4 (x

 

 

 

106/l)

 

 

 

< 50

45,1%

 

21,5%

≥ 50 in < 200

65,4%

 

47,6%

≥ 200 in < 350

73,9%

 

52,0%

≥ 350

72,4%

 

50,8%

Opomba: Pripisane vrednosti po algoritmu TLOVR (TLOVR = čas do izginotja virološkega odziva)

Začetni genotip ali fenotip in analize virološkega izida

V študijah DUET-1 in DUET-2 je bila navzočnost 3 ali več mutacij izmed V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A ali G190S (RAM zdravila INTELENCE) na začetku študije povezana z zmanjšanim virološkim odzivom na zdravilo INTELENCE (glejte preglednico 5). Te posamezne mutacije so se pojavile v navzočnosti drugih NNRTI RAM. V179F ni bila nikoli navzoča brez Y181C.

Sklepi glede pomembnosti posameznih mutacij ali mutacijskih vzorcev se spreminjajo, ko so na voljo dodatni podatki, zato je priporočljivo, da pri analizi izvida preiskave za ugotavljanje odpornosti virusa na zdravilo vedno pogledate trenutno veljavni sistem interpretacije.

Preglednica 5: Odstotek preiskovancev z < 50 HIV-1 RNK kopij/ml v 48. tednu po začetnem številu RAMov zdravila INTELENCE v populaciji, iz katere niso izključevali virološko neuspešnih preiskovancev, iz združenih preskušanj DUET-1 in DUET-2

Začetno število RAM

Kraki študije za etravirin

za zdravilo

 

N=549

INTELENCE

 

 

 

 

Ponovno uporabljeni oz.

 

De novo ENF

 

neuporabljeni ENF

 

 

Vsi razponi

63,3% (254/401)

 

78,4% (109/139)

74,1% (117/158)

 

91,3% (42/46)

61,3% (73/119)

 

80,4% (41/51)

64,1% (41/64)

 

66,7% (18/27)

≥ 3

38,3% (23/60)

 

53,3% (8/15)

 

Kraki študije za placebo

 

 

N=569

Vsi razponi

37,1% (147/396)

 

64,1% (93/145)

*RAMi zdravila INTELENCE = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S

Opomba: Vsi bolniki iz preskušanj DUET so prejemali osnovno shemo: darunavir/ritonavir, NRTI po izbiri raziskovalca in enfuvirtid po izbiri.

Na začetku preskušanj DUET-1 in DUET-2 je bila K103N mutacija NNRTI z največjo prevalenco.

Prisotnost samo K103N ni bila opredeljena kot mutacija, povezana z odpornostjo na zdravilo INTELENCE. Prisotnost samo te mutacije v kraku študije z zdravilom INTELENCE tudi ni vplivala na odziv. Za oceno vpliva K103N skupaj z drugimi mutacijami NNRTI so potrebni dodatni podatki.

Podatki iz študij DUET kažejo, da je bila začetna vrednost FC v EC50 za etravirin napovedni dejavnik za virološki odziv, saj so opazili postopno upadanje odziva nad vrednostmi FC 3 in FC 13. Podskupine FC temeljijo na izbranih populacijah bolnikov v preskušanjih DUET-1 in DUET-2 in ni mišljeno, da bi predstavljale dokončne mejne vrednosti klinične občutljivosti za zdravilo INTELENCE.

Raziskovalna primerjava posameznih parov bolnikov, zdravljenih z zaviralcem proteaze (PI) pri bolnikih, ki še niso prejemali PI (preskušanje TMC125-C227)

Preskušanje TMC125-C227 je bilo raziskovalno, randomizirano odprto, z drugimi zdravili nadzorovano preskušanje, v katerem so raziskovali učinkovitost in varnost zdravila INTELENCE v terapevtski shemi, ki še ni odobrena za sedanjo indikacijo. V študiji TMC125-C227 so zdravilo INTELENCE (N=59) uporabljali skupaj z dvema NRTI, ki ju je izbral raziskovalec (t.j. brez PI, okrepljenega z ritonavirjem) in to zdravljenje primerjali s kombinacijo PI z dvema NRTI, ki ju je izbral raziskovalec (N=57). V populacijo bolnikov, zajeto v tem preskušanju, so vključili tiste bolnike, ki še niso prejemali PI, so se pa že zdravili z NNRTI in so imeli znake odpornosti na NNRTI.

V 12. tednu je bil virološki odziv večji v kontrolni skupini, ki je prejemala PI (-2,2 log10 kopij/ml glede na začetno vrednost; n=53) v primerjavi s skupino, ki je prejemala zdravilo INTELENCE (-1,4 log10 kopij/ml glede na začetno vrednost; n=40). Dobljena razlika med obema skupinama je bila statistično značilna.

Na podlagi izsledkov teh preskušanj lahko ugotovimo, da zdravilo INTELENCE ni priporočljivo za uporabo v kombinaciji z N(t)RTI samo pri tistih bolnikih, pri katerih je bilo protivirusno zdravljenje s shemo z NNRTI in N(t)RTI virološko neuspešno.

Pediatrična populacija

Že zdravljeni pediatrični bolniki (6 let do manj kot 18 let)

PIANO je preskušanje II. faze z eno skupino bolnikov v katerem so ocenjevali farmakokinetiko, varnost, prenosljivost in učinkovitost zdravila INTELENCE pri 101 s HIV-1 okuženem pediatričnem bolniku, ki se je že zdravil s protiretrovirusnimi zdravili, starem 6 let do manj kot 18 let in s telesno maso najmanj 16 kg. V študijo so bili vključeni bolniki, ki so prejemali stabilen, vendar virološko neuspešen režim zdravljenja in s potrjenim HIV-1 RNK plazemskim virusnim bremenom

≥ 500 kopij/ml. Ob začetku študije je bilo potrebno dokazati občutljivost na zdravilo INTELENCE.

Ob začetku je bila mediana vrednost HIV-1 RNK 3,9 log10 kopij/ml, mediano število CD4 celic je bilo 385 x 106 celic/l.

Preglednica 6: Virološki odgovor (ITT - TLOVR), sprememba virusnega bremena log10 (NC = F) in sprememba deleža in števila CD4 celic po 24. tednu glede na začetek (NC = F) (združeni podatki preskušanj TMC125-C213 in DUET)

 

 

 

 

združeni podatki

 

 

 

 

Preskušanje

TMC125-C213

TMC125-C213

TMC125-C213

preskušanj DUET

Starost ob vklučitvi v

6 do < 12 let

12 do < 18 let

6 do < 18 let

≥ 18 let

preskušanje

ETR

ETR

ETR

ETR

Skupina

N=41

N=60

N=101

N=599

Virološki parametri

 

 

 

 

Virusno breme < 50 kopij/ml

24 (58,5)

28 (46,7)

52 (51,5)

363 (60,6)

po 24. tednu, n (%)

 

 

 

 

Virusno breme < 400 kopij/ml

28 (68,3)

38 (63,3)

66 (65,3)

445 (74,3)

po 24. tednu, n (%)

 

 

 

 

≥ 1 log10 zmanjšanje

26 (63,4)

38 (63,3)

64 (63,4)

475 (79,3)

v 24. tednu (glede na začetek),

n (%)

 

 

 

 

Sprememba log10 virusnega

 

 

-1,51 (0,13)

 

 

 

 

bremena (št. kopij/ml)

-1,62 (0,21)

-1,44 (0,17)

-2,37 (0,05)

po 24. tednu (glede na

-1,68 (-4,3;

-1,68 (-4,3; 0,9)

-1,68 (-4,0; 0,7)

-2,78 (-4,6; 1,4)

začetek), povprečje (SE) in

0,9)

 

 

 

mediana (razpon)

 

 

 

 

Imunološki parameteri

 

 

 

 

Sprememba števila CD4 celic

 

 

 

 

(x 106 celic/l) glede na začetek,

125 (33,0)

104 (17,5)

112 (16,9)

83,5 (3,64)

povprečje (SE) in mediana

124 (-410; 718)

81 (-243; 472)

108 (-410; 718)

77,5 (-331; 517)

(razpon)

 

 

 

 

Sprememba odstotka št. CD4

4%

3%

4%

3%

celic (glede na začetek),

(-9; 20)

(-4; 14)

(-9; 20)

(-7; 23)

mediana (razpon)

 

 

 

 

N = št. preskušancev z razpoložljivimi podatki ; n = št. dogodkov.

V 48. tednu je imelo 53,5% vseh pediatričnih bolnikov doseženo potrjeno nezaznavno virusno breme < 50 HIV-1 RNK kopij/ml po algoritmu TLOVR. Delež pediatričnih bolnikov z < 400 HIV-1 RNK kopij/ml je bil 63,4%. Povprečna sprememba koncentracije plazemske HIV-1 RNK od začetka do 48. tedna je bila -1,53 log10 kopij/ml, povprečno število CD4 celic se je zvečalo za 156 x 106 celic/l.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila obvezo za predložitev rezultatov študij z zdravilom INTELENCE za eno ali več podskupin pediatrične populacije okužene z virusom humane imunske pomanjkljivosti pod pogoji, ki so za odobreno indikacijo zdravila navedeni v izvedbenem načrtu za pediatrično populacijo (PIP) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Nosečnost in obdobje po porodu

Ocena zdravila INTELENCE (200 mg, b.i.d.) v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili v študiji pri 15 nosečnicah med drugim in tretjim trimesečjem nosečnosti in v obdobju po porodu je pokazala, da je bila celokupna izpostavljenost etravirinu na splošno večja med nosečnostjo kot po porodu, razlika v izpostavljenosti pri nevezanem etravirinu pa je bila manjša (glejte poglavje 5.2). Novih, klinično pomembnih ugotovitev o varnosti pri materah ali novorojencih, vključenih v študijo, ni bilo.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetične lastnosti etravirina so ovrednotili pri zdravih odraslih preiskovancih in pri že zdravljenih odraslih in pediatričnih bolnikih, okuženih s HIV-1. Stopnja izpostavljenosti etravirinu je bila pri bolnikih, okuženih s HIV-1 manjša (35-50%), kot pri zdravih preiskovancih.

Preglednica 7: Populacijske farmakokinetične ocene etravirina 200 mg b.i.d. pri s HIV-1 okuženih odraslih (združeni podatki iz preskušanj III. faze po 48. tednu)*

parameteretravirin 200 mg b.i.d. N = 575

AUC12h (ngh/ml)

 

geometrična sredina ± standardna deviacija

4,522 ± 4,710

mediana vrednost (območje)

4,380 (458 - 59,084)

C0h (ng/ml)

 

geometrična sredina ± standardna deviacija

297 ± 391

mediana vrednost (območje)

298 (2 – 4,852)

*Vsi s HIV-1okuženi preskušanci vključeni v klinična preskušanja III. faze so kot del osnovne sheme zdravljenja

prejeli darunavir/ritonavir 600/100 mg b.i.d.. Zato ocene farmakokinetičnih parametrov v preglednici vključujejo zmanjšanja farmakokinetičnih parametrov etravirina zaradi sočasne uporabe z darunavir/ritonavirjem.

Opomba: mediana vrednost EC50 (prirejena za vezavo proteinov) za s HIV-1/IIIB okužene MT4 celice = 4 ng/ml.

Absorpcija

Oblika etravirina za intravensko uporabo ni na voljo, zato absolutna biološka uporabnost etravirina ni znana. Po peroralni uporabi zdravila s hrano je največja plazemska koncentracija etravirina običajno

dosežena v 4 urah.

Pri zdravih preiskovancih na absorpcijo etravirina ne vpliva sočasna uporaba peroralnega ranitidina ali omeprazola, torej zdravil, za katera je znano, da povečujejo želodčni pH.

Vpliv hrane na absorpcijo

Stopnja sistemske izpostavljenosti etravirinu (AUC) je bila zmanjšana za približno 50% pri jemanju zdravila INTELENCE na tešče v primerjavi z jemanjem po jedi, zato je treba zdravilo INTELENCE jemati po jedi.

Porazdelitev

In vitro je etravirin je približno 99,9% vezan na plazemske beljakovine, predvsem na albumin (99,6%) in na α1-kisli glikoprotein (97,66% do 99,02%). Pri človeku še niso ovrednotili porazdelitve etravirina v druge razdelke razen plazme (npr. v cerebrospinalno tekočino ali izločke genitalnega trakta).

Biotransformacija

Poskusi in vitro na človeških jetrnih mikrosomih (human liver microsomes - HLM) kažejo, da se etravirin presnavlja predvsem oksidativno s sistemom jetrnega citokroma CYP450 (CYP3A) in v manjši meri s skupino izoencimov CYP2C, čemur sledi glukuronidacija.

Izločanje

Po dajanju odmerka radioaktivno označenega etravirina-C14 so v blatu našli 93,7% prejetega odmerka etravirina-C14, v seču pa 1,2%. Nespremenjen etravirin je zajemal od 81,2% do 86,4% danega odmerka v blatu. Nespremenjen etravirin v blatu je verjetno posledica neabsorbiranega zdravila. V seču niso našli nespremenjenega etravirina. Končna razpolovna doba izločanja etravirina je znašala približno 30 do 40 ur.

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija (6 let do manj kot 18 let)

Farmakokinetika etravirina je pri 101 s HIV-1 okuženem pediatričnem bolniku (starem od 6 let do manj kot 18 let in s telesno maso najmanj 16 kg) ki se je že zdravil s protiretrovirusnimi zdravili, pokazala da je bila izpostavljenost etravirinu pri odmerkih, odvisnih od telesne mase, ki so ustrezali 5,2 mg/kg b.i.d, primerljiva kot pri odraslih, ki so prejemali zdravilo INTELENCE 200 mg b.i.d. (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Populacijske farmakokinetične ocene AUC12h in C0h so povzete v spodnji preglednici.

Preglednica 8: Populacijske farmakokinetične ocene etravirina (za vse odmerke) pri s HIV-1 okuženih pediatričnih bolnikih (starih od 6 let do manj kot 18 let), ki so se že zdravili s protiretrovirusnimi zdravili (analiza po 48 tednih preskušanja PIANO)

parameteretravirin N = 101

AUC12h (ngh/ml)

 

geometrična sredina ± standardna deviacija

3,729 ± 4,305

mediana vrednost (območje)

4,560 (62 - 28,865)

C0h (ng/ml)

 

geometrična sredina ± standardna deviacija

205 ± 342

mediana vrednost (območje)

287 (2 – 2,276)

Pediatrična populacija (mlajši do 6 let)

Farmakokinetiko etravirina pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 6 let še proučujejo. Za sedaj ni zadostnih podatkov, da bi lahko navedli priporočeni odmerek tega zdravila pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 6 let in s telesno maso manjšo od 16 kg (glejte poglavje 4.2).

Starejši

Analiza populacijske farmakokinetike etravirina pri bolnikih, okuženih s HIV, je pokazala, da farmakokinetika etravirina ni bila bistveno drugačna pri proučenem razponu starosti - od 18 do 77 let, pri čemer je bilo 6 preiskovancev starih 65 let ali več (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Spol

Med moškimi in ženskami niso opazili bistvenih razlik v farmakokinetiki zdravila. V študije je bilo vključeno manjše število žensk.

Rasa

Analiza populacijske farmakokinetike etravirina pri bolnikih, okuženih s HIV, ni pokazala nikakršnih očitnih razlik glede stopnje izpostavljenosti etravirinu med belci, preiskovanci španskega izvora ali temnopoltimi, pri drugih rasah pa njegove farmakokinetike niso zadostno ovrednotili.

Okvara jeter

Etravirin se presnavlja in izloča predvsem prek jeter. V študiji, v kateri so primerjali 8 bolnikov z blago okvaro jeter (razred A po klasifikaciji Child-Pugh) z 8 ustreznimi kontrolnimi preiskovanci ter 8 bolnikov z zmerno okvaro jeter (razred B po klasifikaciji Child-Pugh) z 8 ustreznimi kontrolnimi preiskovanci, so ugotovili, da farmakokinetika porazdelitve večkratnih odmerkov etravirina pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter ni bila spremenjena. Vendar pa koncentracij nevezane učinkovine niso ocenjevali. Pričakovati je povečano izpostavljenost nevezani učinkovini. Za prilagajanje odmerkov ni priporočil, vendar je pri bolnikih z zmerno okvaro jeter potrebna previdnost. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po klasifikaciji Child-Pugh) zdravila INTELENCE niso proučevali, zato uporaba zdravila pri njih ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Sočasna okužba z virusom hepatitisa B in/ali hepatitisa C

Analiza populacijske farmakokinetike iz preskušanj DUET-1 in DUET-2 je pokazala zmanjšan očistek (kar lahko vodi v povečano izpostavljenost in spremembo varnostnega profila) zdravila INTELENCE pri bolnikih, okuženih s HIV-1, ki so bili sočasno okuženi z virusom hepatitisa B in/ali z virusom hepatitisa C. Glede na to, da so na voljo le omejeni podatki o bolnikih, ki so sočasno okuženi z virusom hepatitisa B in/ali C, je pri uporabi zdravila INTELENCE pri teh bolnikih potrebna posebna previdnost (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Okvara ledvic

Farmakokinetike etravirina niso proučevali pri bolnikih z ledvično insuficienco. Izsledki študije masne bilance s pomočjo radioaktivnega etravirina-C14 so pokazali, da se < 1,2% danega odmerka etravirina izloči s sečem. V seču nespremenjenega zdravila niso odkrili, zato je pričakovati, da bo vpliv okvare ledvic na izločanje etravirina minimalen. Ker je etravirin v velikem odstotku vezan na plazemske beljakovine, je malo verjetno, da se bo pri hemodializi ali peritonealni dializi bistveno odstranjeval iz telesa (glejte poglavje 4.2).

Nosečnost in obdobje po porodu

V študiji TMC114HIV3015 so pri 15 nosečnicah med drugim in tretjim trimesečjem nosečnosti in v obdobju po porodu ocenjevali uporabo 200 mg etravirina b.i.d. v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili. Po prejemu 200 mg etravirina b.i.d. kot dela protiretrovirusnega zdravljenja je bila celokupna izpostavljenost etravirinu na splošno večja med nosečnostjo kot po porodu (glejte preglednico 9). Spremembe so bile manjše pri izpostavljenosti nevezanemu etravirinu. Pri ženskah, ki so prejemale 200 mg etravirina b.i.d., so med nosečnostjo opazili večje povprečne vrednosti Cmax, AUC12h in Cmin kot v obdobju po porodu. Med drugim in tretjim trimesečjem nosečnosti so bile povprečne vrednosti teh parametrov primerljive.

Preglednica 9: Farmakokinetični rezultati skupnega etravirina po jemanju 200 mg etravirina b.i.d. kot dela protiretrovirusnega zdravljenja med 2. in 3. trimesečjem nosečnosti ter v obdobju po porodu

Farmakokinetika

200 mg etravirina

200 mg etravirina

200 mg etravirina

etravirina

b.i.d., drugo

b.i.d, tretje

b.i.d., po porodu

povprečna ± SD

trimesečje

trimesečje

N = 10

(mediana)

N = 13

N = 10 a

Cmin, ng/ml

269 ± 182 (284)

383 ± 210

349 ± 103

 

 

(346)

(371)

Cmax, ng/ml

± 261

± 300

± 238

 

(528)

(828)

(694)

AUC12h, h*ng /ml

± 2521

± 2766

± 1482

 

(5246)

(6836)

(6028)

a

n = 9 za AUC12h

 

Vsaka posameznica je bila sama sebi kontrola. Primerjava med posameznimi bolnicami je pokazala,

da so bile vrednosti Cmin, Cmax in AUC12h za 1,2-; 1,4- oziroma 1,4-krat večje med drugim trimesečjem nosečnosti in za 1,1-; 1,4- oziroma 1,2-krat večje med tretjim trimesečjem nosečnosti v primerjavi z

obdobjem po porodu.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Študije toksičnosti etravirina za živali so bile opravljene pri miših, podganah, kuncih in psih. Pri miših sta bila glavna ugotovljena tarčna organa jetra in sistem strjevanja krvi. Hemoragično kardiomiopatijo so opazili samo pri mišjih samcih in so jo šteli za sekundarno, saj nastane kot posledica hude koagulopatije zaradi motnje v poti vitamina K. Pri podganah so bili bistveni ugotovljeni tarčni organi jetra, žleza ščitnica in sistem strjevanja krvi. Stopnja izpostavljenosti zdravilu pri miših je bila enaka kot pri človeku, medtem ko je bila pri podganah manjša od klinične stopnje izpostavljenosti pri uporabi priporočenega odmerka. Pri psih so med jemanjem priporočenega odmerka (200 mg b.i.d.) opažali spremembe v jetrih in žolčniku pri stopnjah izpostavljenosti, ki so bile približno 8-krat večje od stopnje izpostavljenosti pri človeku.

V študiji, opravljeni pri podganah, ni bilo nobenih učinkov zdravila na parjenje ali plodnost pri stopnjah izpostavljenosti, ki so ustrezale človekovim stopnjam izpostavljenosti pri uporabi klinično priporočenih odmerkov. Etravirin ni bil teratogen za podgane in kunce pri enakih stopnjah izpostavljenosti, kot so jih ugotovili pri človeku ob uporabi priporočenega kliničnega odmerka. Etravirin tudi ni vplival na razvoj potomcev med dojenjem ali po odstavitvi mladičev pri enakih stopnjah izpostavljenosti samic, kot so jih ugotovili pri dajanju priporočenega kliničnega odmerka.

V preskušanjih na podganah in samcih miši etravirin ni bil kancerogen. Pri samicah miši so opazili zvečanje pojavnosti hepatocelularnih adenomov in karcinomov. Opažene hepatocelularne spremembe so najverjetneje značilne za glodalce, povezane z indukcijo jetrnih encimov in omejenega pomena za ljudi. Pri najvišjih preskušanih odmerkih je bila sistemska izpostavljenost etravirinu (na osnovi AUC) 0,6-kratna (miši) in 0,2-0,7-kratna (podgane), glede na izpostavljenosti opažene pri ljudeh pri priporočenem terapevtskem odmerku (200 mg b.i.d.).

Študije z etravirinom in vitro ter in vivo niso pokazale nikakršnih znakov ali dokazov za mutagenost.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

INTELENCE 25 mg tablete hipromeloza mikrokristalna celuloza

koloidni brezvodni silicijev dioksid premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat

laktoza monohidrat

INTELENCE 100 mg tablete hipromeloza

mikrokristalna celuloza

koloidni brezvodni silicijev dioksid premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat

laktoza monohidrat

INTELENCE 200 mg tablete Hipromeloza

silicirana mikrokristalna celuloza mikrokristalna celuloza

koloidni brezvodni silicijev dioksid premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

INTELENCE 25 mg tablete

2 leti, če je plastenka originalno zaprta

8 tednov po prvem odpiranju plastenke

INTELENCE 100 mg tablete 2 leti

INTELENCE 200 mg tablete

2 leti, če je plastenka originalno zaprta

6 tednov po prvem odpiranju plastenke

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni plastenki. Plastenko shranjujte tesno zaprto za zagotovitev zaščite pred vlago. Blazinic s sušilnim sredstvom ne smete odstraniti.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

INTELENCE 25 mg tablete

Plastenka iz polietilena velike gostote (HDPE) vsebuje 120 tablet, 2 blazinici s sušilnim sredstvom in je opremljena s polipropilensko (PP) zaporko, varno za otroke.

Vsaka škatla vsebuje eno plastenko.

INTELENCE 100 mg tablete

Plastenka iz polietilena velike gostote (HDPE) vsebuje 120 tablet, 3 blazinice s sušilnim sredstvom in je opremljena s polipropilensko (PP) zaporko, varno za otroke.

Vsaka škatla vsebuje eno plastenko.

INTELENCE 200 mg tablete

Plastenka iz polietilena velike gostote (HDPE) vsebuje 60 tablet, 3 blazinice s sušilnim sredstvom in je opremljena s polipropilensko (PP) zaporko, varno za otroke.

Vsaka škatla vsebuje eno plastenko.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Bolniki, ki ne morejo pogoltniti cele tablete (celih tablet), jo (jih) lahko dispergirajo v kozarcu vode. Bolnika poučite naj:

-da tableto (tablete) v 5 ml (1 čajno žličko) vode ali toliko vode, da je tableta (so tablete) prekrita

(e) z vodo,

-dobro premeša tako, da voda izgleda kot mleko,

-po želji doda vodo, pomarančni sok ali mleko (tablet ne sme dati neposredno v pomarančni sok ali mleko);

-takoj popije;

-kozarec večkrat spere z vodo, pomarančnim sokom ali mlekom in vsakič popije tudi vso tekočino, s katero je spral kozarec, da bo prejel celotni odmerek.

Toplim napitkom (> 40°C) in gaziranim pijačam se je treba izogibati.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

25 mg: EU/1/08/468/003

100 mg: EU/1/08/468/001

200 mg: EU/1/08/468/002

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum prve odobritve: 28. avgust 2008

Datum zadnjega podaljšanja: 28. avgust 2013

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept