Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jakavi (ruxolitinib (as phosphate)) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XE18

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaJakavi
ATC kodaL01XE18
Substancaruxolitinib (as phosphate)
ProizvajalecNovartis Europharm Ltd

1.IME ZDRAVILA

Jakavi 5 mg tablete

Jakavi 10 mg tablete

Jakavi 15 mg tablete

Jakavi 20 mg tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Jakavi 5 mg tablete

Ena tableta vsebuje 5 mg ruksolitiniba (v obliki fosfata).

Pomožna snov z znanim učinkom

Ena tableta vsebuje 71,45 mg laktoze monohidrata.

Jakavi 10 mg tablete

Ena tableta vsebuje 10 mg ruksolitiniba (v obliki fosfata).

Pomožna snov z znanim učinkom

Ena tableta vsebuje 142,90 mg laktoze monohidrata.

Jakavi 15 mg tablete

Ena tableta vsebuje 15 mg ruksolitiniba (v obliki fosfata).

Pomožna snov z znanim učinkom

Ena tableta vsebuje 214,35 mg laktoze monohidrata.

Jakavi 20 mg tablete

Ena tableta vsebuje 20 mg ruksolitiniba (v obliki fosfata).

Pomožna snov z znanim učinkom

Ena tableta vsebuje 285,80 mg laktoze monohidrata.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

tableta

Jakavi 5 mg tablete

Okroglo zaobljene, bele do skoraj bele tablete premera približno 7,5 mm, z vtisnjeno oznako “NVR” na eni strani in “L5” na drugi.

Jakavi 10 mg tablete

Okroglo zaobljene, bele do skoraj bele tablete premera približno 9,3 mm, z vtisnjeno oznako “NVR” na eni strani in “L10” na drugi.

Jakavi 15 mg tablete

Ovalno zaobljene, bele do skoraj bele tablete, velikosti približno 15,0 x 7,0 mm, z vtisnjeno oznako “NVR” na eni strani in “L15” na drugi.

Jakavi 20 mg tablete

Podolgovate zaobljene, bele do skoraj bele tablete, velikosti približno 16,5 x 7,4 mm, z vtisnjeno oznako “NVR” na eni strani in “L20” na drugi.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Mielofibroza

Zdravilo Jakavi je indicirano za zdravljenje povečanja vranice ali izraženih simptomov bolezni pri odraslih bolnikih s primarno mielofibrozo (imenovano tudi kronična idiopatska mielofibroza), mielofibrozo pri pravi policitemiji ali mielofibrozo pri esencialni trombocitemiji.

Prava policitemija

Zdravilo Jakavi je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s pravo policitemijo, pri katerih ne pride do ustreznega odziva na zdravljenje s hidroksiureo ali je ne prenašajo.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Jakavi sme uvesti samo zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Jakavi je treba določiti celotno krvno sliko, vključno z diferencialno belo krvno sliko.

Celotno krvno sliko, vključno z diferencialno belo krvno sliko, je treba določati vsake 2-4 tedne, dokler ne pride do stabilizacije odmerka zdravila Jakavi, in nato ponovno, kadar je klinično indicirano

(glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Začetni odmerek

Priporočeni začetni odmerek ruksolitiniba pri mielofibrozi je 15 mg dvakrat na dan pri bolnikih s številom trombocitov med 100.000/mm3 in 200.000/mm3 in 20 mg dvakrat na dan pri bolnikih s številom trombocitov >200.000/mm3. Priporočeni začetni odmerek ruksolitiniba pri pravi policitemiji je 10 mg peroralno dvakrat na dan.

Priporočeni začetni odmerek za bolnike s številom trombocitov med 50.000/mm3 in <100.000/mm3 je težko opredeliti, ker je na voljo le malo podatkov. Pri teh bolnikih je najvišji priporočeni začetni odmerek 5 mg dvakrat na dan, pri titriranju odmerka pa je pri njih potrebna previdnost.

Spreminjanje odmerka

Odmerke je mogoče titrirati glede na njihovo varnost in učinkovitost. Pri številu trombocitov pod 50.000/mm3 oziroma absolutnem številu nevtrofilcev pod 500/mm3 je treba zdravljenje prekiniti. Pri pravi policitemiji je treba zdravljenje prekiniti tudi v primeru, ko je vrednost hemoglobina pod 8 g/dl.

Ko se število krvnih celic zviša nad navedeni vrednosti, je mogoče ponovno začeti z odmerjanjem 5 mg dvakrat na dan in odmerek postopno zviševati na podlagi skrbnega spremljanja celotne krvne slike, vključno z diferencialno belo krvno sliko.

Če se število trombocitov zniža pod 100.000/mm3, je treba razmisliti o znižanju odmerka, da ne bi bilo treba zaradi trombocitopenije povsem prekiniti odmerjanja. Pri pravi policitemiji je treba o znižanju odmerka razmisliti tudi v primeru, da je vrednost hemoglobina pod 12 g/dl, če pa se vrednost hemoglobina zniža pod 10 g/dl, je znižanje odmerka priporočeno.

Če se odmerjanje ne zdi dovolj učinkovito, število krvnih celic pa je ustrezno, je mogoče odmerek zvišati za največ 5 mg dvakrat na dan do najvišjega odmerka 25 mg dvakrat na dan.

V prvih štirih tednih zdravljenja se začetnega odmerka ne sme zviševati, kasneje pa je odmerke mogoče zviševati v presledkih najmanj 2 tednov.

Najvišji odmerek ruksolitiniba je 25 mg dvakrat na dan.

Prilagajanje odmerkov pri sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 ali flukonazola

Pri sočasnem odmerjanju ruksolitiniba z močnimi zaviralci CYP3A4 ali z dvojnimi zaviralci CYP2C9 in CYP3A4 (na primer s flukonazolom), je treba posamezen odmerek ruksolitiniba znižati za približno 50 % in ga odmerjati dvakrat na dan (glejte poglavje 4.5). Sočasni uporabi ruksolitiniba in odmerkov flukonazola, ki presegajo 200 mg na dan, se je treba izogibati.

V obdobju zdravljenja z močni zaviralci CYP3A4 ali z dvojnimi zaviralci CYP2C9 in CYP3A4 je priporočeno pogostejše (na primer dvakrat tedensko) spremljanje hematoloških parametrov in kliničnih znakov ter simptomov morebitnih neželenih učinkov ruksolitiniba.

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic posebno prilagajanje odmerkov ni potrebno.

Pri bolnikih z mielofibrozo in hudo okvaro ledvic (z očistkom kreatinina manj kot 30 ml/min) je treba priporočeni začetni odmerek, prilagojen številu trombocitov, znižati za približno 50 % in ga odmerjati dvakrat na dan. Pri bolnikih s pravo policitemijo in hudo okvaro ledvic je priporočeni začetni odmerek

5 mg dvakrat na dan. Bolnike je treba v času zdravljenja z ruksolitinibom skrbno spremljati glede varnosti in učinkovitosti.

Na voljo je le malo podatkov, na podlagi katerih bi bilo mogoče določiti najboljše možnosti odmerjanja za bolnike s končno ledvično odpovedjo, ki se zdravijo s hemodializo. Farmakokinetične/farmakodinamične simulacije na osnovi razpoložljivih podatkov za to populacijo kažejo, da bi bil pri bolnikih z mielofibrozo in končno ledvično odpovedjo na hemodializnem zdravljenju ustrezen enkraten začetni odmerek 15-20 mg ali dva odmerka po 10 mg z 12-urnim presledkom, kar bolnik prejme po dializi, in sicer samo na dan dialize. Enkraten odmerek 15 mg je priporočen za bolnike z mielofibrozo, ki imajo število trombocitov med 100.000/mm3 in 200.000/mm3. Enkraten odmerek 20 mg ali dva odmerka po 10 mg z 12-urnim presledkom je priporočeno odmerjanje za bolnike z mielofibrozo in številom trombocitov >200.000/mm3. Naslednje odmerke (en sam odmerek ali dva odmerka po 10 mg z 12-urnim presledkom) naj bolnik prejme samo na dan hemodialize po vsakem postopku dialize.

Priporočeni začetni odmerek za bolnike s pravo policitemijo in končno ledvično odpovedjo, ki se zdravijo s hemodializo, je enkraten odmerek 10 mg ali dva odmerka po 5 mg z 12-urnim presledkom, kar bolnik prejme po dializi, in sicer samo na dan hemodialize. Ta priporočila so podana na podlagi simulacij. Pri kakršni koli spremembi odmerka pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo je treba skrbno spremljati varnost in učinkovitost pri vsakem posameznem bolniku. O odmerjanju pri bolnikih, ki se zdravijo s peritonealno dializo ali s kontinuirano venovensko hemofiltracijo, ni na voljo nobenih podatkov (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter je treba priporočeni začetni odmerek, prilagojen številu trombocitov, znižati za približno 50 % in ga odmerjati dvakrat na dan. Nadaljnje odmerke je treba prilagajati na podlagi skrbnega spremljanja varnosti in učinkovitosti. Pri bolnikih, pri katerih odkrijejo okvaro jeter v času zdravljenja z ruksolitinibom, je treba spremljati celotno krvno sliko, vključno z diferencialno belo krvno sliko, najmanj na en do dva tedna v prvih 6 tednih po začetku zdravljenja z ruksolitinibom, kasneje, ko se jetrna funkcija in število krvnih celic stabilizirata, pa glede na klinične indikacije. Da bi zmanjšali tveganje za citopenijo, je mogoče odmerke ruksolitiniba titrirati.

Starejši bolniki (≥65 let)

Pri starejših bolnikih ni potrebno dodatno prilagajanje odmerjanja.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Jakavi pri otrocih in mladostnikih, starih do 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo (glejte poglavje 5.1).

Prekinitev zdravljenja

Z zdravljenjem je mogoče nadaljevati, dokler razmerje med koristmi in tveganji ostaja pozitivno.

Vendar če po 6 mesecih ne pride do zmanjšanja velikosti vranice ali do izboljšanja simptomov od začetka zdravljenja, je treba z zdravljenjem prekiniti.

Za bolnike, pri katerih je prišlo do določenega kliničnega izboljšanja, je priporočljiva prekinitev zdravljenja z ruksolitinibom, če pri njih dolžina vranice ostane povečana za 40 % od izhodiščne vrednosti (kar približno ustreza 25 % povečanju volumna vranice), pri simptomih bolezni pa ni več opaznega izboljšanja.

Način uporabe

Zdravilo Jakavi je treba jemati peroralno, s hrano ali brez nje.

Če bolnik izpusti odmerek, kasneje ne sme vzeti dodatnega odmerka, ampak mora vzeti le naslednji predpisani odmerek.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Nosečnost in dojenje.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Mielosupresija

Zdravljenje z zdravilom Jakavi lahko povzroči hematološke neželene učinke, med drugim trombocitopenijo, anemijo in nevtropenijo. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Jakavi je treba določiti celotno krvno sliko, vključno z diferencialno belo krvno sliko. Pri številu trombocitov pod 50.000/mm3 oziroma absolutnem številu nevtrofilcev pod 500/mm3 je treba zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.2).

Opažali so, da so bili bolniki, ki so imeli na začetku zdravljenja nizko število trombocitov

(<200.000/mm3), bolj nagnjeni k razvoju trombocitopenije med zdravljenjem.

Trombocitopenija je večinoma reverzibilna in jo je običajno mogoče odpraviti z znižanjem odmerka ali z začasno prekinitvijo jemanja zdravila Jakavi (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Če pa je klinično indicirano, so lahko potrebne tudi transfuzije trombocitov.

Bolniki, pri katerih pride do anemije, lahko potrebujejo transfuzije krvi. Poleg tega je pri njih mogoče razmisliti tudi o spremembi odmerka ali prekinitvi odmerjanja zdravila.

Pri bolnikih, ki imajo na začetku zdravljenja koncentracijo hemoglobina manj kot 10,0 g/dl, je tveganje, da se jim bo med zdravljenjem koncentracija hemoglobina znižala pod 8,0 g/dl, večje kot pri bolnikih z višjo izhodiščno koncentracijo hemoglobina (79,3 % v primerjavi s 30,1 %). Pri bolnikih z izhodiščno koncentracijo hemoglobina pod 10,0 g/dl je priporočeno bolj pogosto spremljanje hematoloških parametrov in kliničnih znakov ter simptomov neželenih učinkov zdravila Jakavi.

Nevtropenija (absolutno število nevtrofilcev <500) je bila večinoma reverzibilna in jo je bilo mogoče odpraviti z začasno prekinitvijo jemanja zdravila Jakavi (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Celotno krvno sliko je treba spremljati glede na klinične indikacije in v skladu s tem prilagajati odmerjanje (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Okužbe

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Jakavi, je prihajalo do resnih bakterijskih, mikobakterijskih, glivičnih, virusnih in drugih oportunističnih okužb. Pri bolnikih je treba oceniti tveganje za razvoj resnih okužb. Bolnike, ki prejemajo zdravilo Jakavi, morajo zdravniki skrbno opazovati glede pojavljanja znakov in simptomov okužb in v takem primeru takoj uvesti ustrezno zdravljenje. Zdravila Jakavi se ne sme uvesti, dokler aktivne resne okužbe niso odpravljene.

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Jakavi zaradi mielofibroze, so poročali o tuberkulozi. Pred začetkom zdravljenja je treba pri bolnikih v skladu z lokalnimi priporočili preveriti prisotnost aktivne in neaktivne (latentne) tuberkuloze. To lahko vključuje zdravstveno anamnezo, poizvedbo po morebitnih predhodnih stikih z bolniki s tuberkulozo in/ali ustrezne preiskave, kot so rentgensko slikanje pljuč, tuberkulinski test in/ali test sproščanja interferona gama, če je potrebno. Zdravniki morajo biti pozorni na možnost lažno negativnih rezultatov pri tuberkulinskem kožnem testu, zlasti pri bolnikih, ki so zelo bolni ali imajo zavrt imunski sistem.

Pri bolnikih s kronično okužbo z virusom hepatitisa B (HBV), ki so jemali zdravilo Jakavi, so poročali o povečanju virusnega bremena (titra HBV-DNA) skupaj z zvišanjem vrednosti alanin aminotransferaze in aspartat aminotransferaze ali brez navedenega zvišanja. Vpliv zdravila Jakavi na replikacijo virusa pri bolnikih s kronično okužbo z virusom hepatitisa B ni znan. Bolnike s kronično okužbo z virusom hepatitisa B je treba zdraviti in spremljati v skladu s kliničnimi smernicami.

Herpes zoster

Zdravniki morajo bolnike poučiti o zgodnjih znakih in simptomih herpesa zostra in jim svetovati, da čimprej poiščejo ustrezno pomoč in začnejo z zdravljenjem.

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija

Pri uporabi zdravila Jakavi so poročali o progresivni multifokalni levkoencefalopatiji

(PML - Progressive Multifocal Leukoencephalopathy). Zdravniki naj bodo še posebej pozorni na simptome, ki kažejo na PML in jih bolniki sami morda ne opazijo (na primer na kognitivne, nevrološke ali psihiatrične simptome oziroma znake). Bolnike je treba spremljati glede pojava novih tovrstnih simptomov ali znakov oziroma njihovega poslabšanja. Če se takšni simptomi ali znaki pojavijo, je treba bolnika napotiti k nevrologu in razmisliti o ustreznih diagnostičnih preiskavah za ugotavljanje PML. V primeru suma na PML je treba odmerjanje zdravila začasno prekiniti, dokler diagnoza PML ni izključena.

Nemelanomski kožni rak

Pri bolnikih, ki so prejemali ruksolitinib, so poročali o nemelanomskem kožnem raku, vključno z bazalnoceličnim in ploščatoceličnim karcinomom in karcinomom Merklovih celic. Večina teh bolnikov je imela v anamnezi dolgotrajno zdravljenje s hidroksiureo in premaligne kožne spremembe oziroma predstopnje nemelanomskega kožnega raka. Vzročna povezava z ruksolitinibom ni bila dokazana. Pri bolnikih s povečanim tveganjem za kožnega raka je priporočeno redno pregledovanje kože.

Zvišane oziroma patološke vrednosti lipidov

Zdravljenje z zdravilom Jakavi povezujejo z zvišanjem vrednosti lipidnih parametrov, med drugim vrednosti celokupnega holesterola, lipoproteinov velike gostote (HDL-High-Density Lipoprotein), lipoproteinov majhne gostote (LDL-Low-Density Lipoprotein) in trigliceridov. Priporočena sta spremljanje vrednosti lipidov in zdravljenje dislipidemije v skladu s kliničnimi smernicami.

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je treba znižati začetni odmerek zdravila Jakavi. Pri bolnikih z mielofibrozo in končno ledvično odpovedjo na hemodializnem zdravljenju naj začetni odmerek temelji na številu trombocitov (glejte poglavje 4.2). Naslednje odmerke (enkratne odmerke po 20 mg ali dva odmerka po 10 mg z 12-urnim presledkom pri bolnikih z mielofibrozo oziroma enkratne odmerke po 10 mg ali dva odmerka po 5 mg z 12-urnim presledkom pri bolnikih s pravo policitemijo) naj bolnik prejme samo na dan hemodialize po vsakem končanem postopku dialize. Za nadaljnje spreminjanje odmerkov je treba bolnika skrbno spremljati glede varnosti in učinkovitosti (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter je treba začetni odmerek zdravila Jakavi znižati za približno 50 %. Nadaljnje spreminjanje odmerka mora temeljiti na varnosti in učinkovitosti zdravila (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Interakcije

Če je treba zdravilo Jakavi uporabljati sočasno z močnimi zaviralci CYP3A4 ali z dvojnimi zaviralci CYP3A4 in CYP2C9 (na primer s flukonazolom), je treba posamezen odmerek zdravila Jakavi znižati za približno 50 % in ga odmerjati dvakrat na dan (glede pogostnosti spremljanja parametrov pri bolniku glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Sočasne uporabe zdravila Jakavi in citoreduktivnih zdravil ali hematopoetskih rastnih faktorjev niso proučevali. Varnost in učinkovitost tovrstne sočasne uporabe nista znani (glejte poglavje 4.5).

Odtegnitvene reakcije

Po začasni ali dokončni prekinitvi jemanja zdravila Jakavi se simptomi mielofibroze lahko ponovijo v roku približno enega tedna. V nekaterih primerih je pri bolnikih po prekinitvi jemanja zdravila Jakavi prišlo do resnejših dogodkov, zlasti ob sočasni prisotnosti akutne bolezni, vendar niso ugotovili, ali je prekinitev jemanja zdravila Jakavi prispevala k razvoju omenjenih dogodkov. Če nenadna prekinitev jemanja zdravila Jakavi ni nujno potrebna, velja poskusiti s postopnim zniževanjem odmerka zdravila Jakavi, čeprav prednost postopnega ukinjanja zdravila ni dokazana.

Pomožne snovi

Zdravilo Jakavi vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Ruksolitinib se iz telesa izloča po metabolni poti, ki jo katalizirata CYP3A4 in CYP2C9. Zdravila, ki zavirajo delovanje teh encimov, lahko torej povzročijo povečano izpostavljenost ruksolitinibu.

Interakcije, zaradi katerih je treba znižati odmerke ruksolitiniba

Zaviralci CYP3A4

Močni zaviralci CYP3A4 (kot so med drugim boceprevir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol)

Pri zdravih osebah je bila pri sočasnem odmerjanju ruksolitiniba (v enkratnem odmerku 10 mg) z močnim zaviralcem CYP3A4 ketokonazolom Cmax ruksolitiniba za 33 % višja, njegova AUC pa za 91 % večja kot pri odmerjanju samo ruksolitiniba. Razpolovni čas se je pri sočasnem odmerjanju ketokonazola podaljšal s 3,7 na 6,0 ur.

Pri sočasnem odmerjanju ruksolitiniba z močnimi zaviralci CYP3A4 je treba posamezen odmerek ruksolitiniba znižati za približno 50 % in ga odmerjati dvakrat na dan. Bolnike je treba skrbno spremljati (na primer dvakrat tedensko) glede citopenije in odmerke titrirati glede na varnost in učinkovitost (glejte poglavje 4.2).

Dvojni zaviralci CYP2C9 in CYP3A4

Pri uporabi zdravil, ki so dvojni zaviralci CYP2C9 in CYP3A4 (na primer flukonazola), je treba razmisliti o znižanju odmerjanja za 50 %. Sočasni uporabi ruksolitiniba in odmerkov flukonazola, ki presegajo 200 mg na dan, se je treba izogibati.

Induktorji encimov

Induktorji CYP3A4 (kot so med drugim avasimib, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampin (rifampicin), šentjanževka (Hypericum perforatum))

Bolnike je treba skrbno spremljati in odmerke titrirati glede na varnost in učinkovitost (glejte poglavje 4.2).

Pri zdravih osebah, ki so prejele ruksolitinib (v enkratnem odmerku 50 mg) po odmerjanju močnega induktorja CYP3A4 rifampicina (v dnevnem odmerku 600 mg 10 dni), je bila AUC ruksolitiniba za 70 % manjša kot pri odmerjanju samo ruksolitiniba. Izpostavljenost aktivnim presnovkom ruksolitiniba se ni spremenila. V celoti je bila farmakodinamična aktivnost ruksolitiniba podobna, kar kaže, da je indukcija CYP3A4 le malo vplivala na farmakodinamiko. Po drugi strani pa je za to lahko odgovoren tudi visok odmerek ruksolitiniba, ki je omogočil farmakodinamično učinkovitost blizu maksimalne (Emax). Povsem možno je, da bi posamezni bolniki ob uvedbi močnega induktorja encimov potrebovali višji odmerek ruksolitiniba.

Druge interakcije, ki vplivajo na ruksolitinib in jih je treba upoštevati

Šibki ali zmerni zaviralci CYP3A4 (kot so med drugim ciprofloksacin, eritromicin, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidin)

Pri zdravih osebah je bila pri sočasnem odmerjanju ruksolitiniba (v enkratnem odmerku 10 mg) z eritromicinom 500 mg dvakrat na dan štiri dni Cmax ruksolitiniba za 8 % višja, njegova AUC pa za

27 % večja kot pri odmerjanju samo ruksolitiniba.

Pri sočasni uporabi ruksolitiniba s šibkimi oziroma zmernimi zaviralci CYP3A4 (na primer z eritromicinom) ni priporočeno posebno prilagajanje odmerkov. Kljub temu je treba pri uvajanju zdravila z zmernim zaviralcem CYP3A4 bolnike skrbno spremljati glede citopenije.

Vpliv ruksolitiniba na druga zdravila

Učinkovine, ki jih prenaša P-glikoprotein ali drugi prenašalci

Ruksolitinib lahko zavira P-glikoprotein in protein rezistence pri raku dojke (BCRP - Breast Cancer Resistance Protein) v črevesju. To lahko poveča sistemsko izpostavljenost substratom teh prenašalcev, na primer dabigatran eteksilatu, ciklosporinu, rosuvastatinu in potencialno tudi digoksinu. Svetuje se terapevtsko ali klinično spremljanje uporabe tovrstne učinkovine.

Morda je potencialno zaviranje P-glikoproteina oziroma BRCP v črevesju mogoče zmanjšati s čim daljšim intervalom med odmerjanjem enih in drugih učinkovin.

Hematopoetski rastni dejavniki

Sočasne uporabe hematopoetskih rastnih dejavnikov in ruksolitiniba niso proučevali. Ni znano, ali ruksolitinib z zaviranjem Janus kinaz (JAK) zmanjšuje učinkovitost hematopoetskih rastnih dejavnikov oziroma ali hematopoetski rastni dejavniki vplivajo na učinkovitost ruksolitiniba (glejte poglavje 4.4).

Citoreduktivna zdravila

Sočasne uporabe citoreduktivnih zdravil in ruksolitiniba niso proučevali. Varnost in učinkovitost sočasne uporabe navedenih zdravil nista znani (glejte poglavje 4.4).

V študiji na zdravih osebah ruksolitinib ni zaviral presnove midazolama, peroralnega substrata za CYP3A4. Pri sočasni uporabi z ruksolitinibom se tako ne pričakuje povečane izpostavljenosti substratom za CYP3A4. Druga študija na zdravih osebah je pokazala, da ruksolitinib ne vpliva na farmakokinetiko peroralnega kontraceptiva, ki vsebuje etinilestradiol in levonorgestrel. Ne pričakuje se torej, da bi sočasno jemanje ruksolitiniba ogrozilo učinkovitost kontracepcije.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi zdravila Jakavi pri nosečnicah ni.

Rezultati raziskav na živalih kažejo, da ruksolitinib deluje toksično na zarodek in plod. Pri podganah in kuncih niso opažali teratogenega delovanja, vendar so bile meje izpostavljenosti zdravilu nizke v primerjavi z najvišjim kliničnim odmerkom, zato ti rezultati nimajo večjega pomena za uporabo pri ljudeh (glejte poglavje 5.3). Morebitno tveganje za ljudi ni znano. Iz previdnosti je uporaba zdravila

Jakavi med nosečnostjo kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Ženske v rodni dobi/kontracepcija

Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja z zdravilom Jakavi uporabljati učinkovito kontracepcijo. Če ženska zanosi v času zdravljenja z zdravilom Jakavi, je treba pri vsaki posamezni bolnici oceniti razmerje med koristmi in tveganji in jo natančno poučiti o možnih tveganjih za plod (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Zdravila Jakavi se v obdobju dojenja ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.3), zato je treba ob začetku zdravljenja z dojenjem prenehati. Ni znano, ali se ruksolitinib in/ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti. Razpoložljivi farmakodinamski/toksikološki podatki iz študij na živalih kažejo, da se ruksolitinib in njegovi presnovki izločajo v mleku samic (glejte poglavje 5.3).

Plodnost

O vplivu ruksolitiniba na plodnost pri človeku ni nobenih podatkov. V študijah na živalih niso opažali nobenega vpliva na plodnost.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Jakavi nima oziroma ima zanemarljiv sedativen učinek. Kljub temu naj bolniki, ki po jemanju zdravila Jakavi opažajo omotičnost, ne upravljajo motornih vozil ali strojev.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnih lastnosti zdravila

Ocena varnosti zdravila temelji na podatkih skupno 982 bolnikov (z mielofibrozo ali pravo policitemijo), ki so prejemali zdravilo Jakavi v študijah faze 2 in 3.

Mielofibroza

V randomiziranem delu dveh ključnih študij (COMFORT-I in COMFORT-II) je mediana trajanja izpostavljenosti zdravilu Jakavi znašala 10,8 meseca (od 0,3 do 23,5 meseca). Večina bolnikov (68,4 %) se je zdravila najmanj 9 mesecev. Skupno število bolnikov je bilo 301, od tega jih je 111 (36,9 %) imelo ob izhodišču število trombocitov med 100.000/mm3 in 200.000/mm3,

190 bolnikov (63,1 %) pa je imelo ob izhodišču število trombocitov >200.000/mm3.

V teh dveh kliničnih študijah je do prekinitve zdravljenja zaradi neželenega dogodka ne glede na vzročno povezanost z zdravilom prišlo pri 11,3 % bolnikov.

Neželena učinka zdravila, o katerih so najbolj pogosto poročali, sta bila trombocitopenija in anemija.

Hematološki neželeni učinki zdravila (katere koli stopnje po dokumentu Skupni terminološki kriteriji za neželene dogodke, (CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events) so vključevali anemijo (82,4 %), trombocitopenijo (69,8 %) in nevtropenijo (16,6 %).

Anemija, trombocitopenija in nevtropenija so odvisne od velikosti odmerka.

Trije najbolj pogosti nehematološki neželeni učinki zdravila pa so bili pojavljanje podplutb (21,3 %), omotičnost (15,3 %) in glavobol (14,0 %).

Tri najbolj pogoste nehematološke patološke laboratorijske vrednosti so bile zvišana vrednost alanin aminotransferaze (27,2 %), zvišana vrednost aspartat aminotransferaze (19,9 %) in hiperholesterolemija (16,9 %). V kliničnih študijah faze 3 pri bolnikih z mielofibrozo niso opažali niti hiperholesterolemije stopnje 3 ali 4 po CTCAE, zvišane vrednosti aspartat aminotransferaze, niti zvišane vrednosti alanin aminotransferaze stopnje 4 po CTCAE.

Dolgoročna ocena varnosti:

Podatki za oceno dolgoročne varnosti iz dveh ključnih študij faze 3 obsegajo podatke 457 bolnikov z mielofibrozo, ki so prejemali ruksolitinib, kar vključuje bolnike, ki so bili takoj randomizirani na prejemanje ruksolitiniba (n=301; trajanje izpostavljenosti: od 0,3 do 68,1 meseca, mediana trajanja izpostavljenosti: 33,4 meseca), in bolnike, ki so začeli prejemati ruksolitinib šele po prehodu iz kontrolnih študijskih skupin (n=156; trajanje izpostavljenosti od 0,5 do 59,8 meseca, mediana trajanja izpostavljenosti: 25,0 meseca). Kumulativna pogostnost neželenih učinkov v teh študijah se je povečevala sorazmerno s časom spremljanja bolnikov. Ob upoštevanju tako dopolnjenih podatkov je do prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov prišlo pri 27,4 % bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib.

Prava policitemija

Varnost zdravila Jakavi so ocenjevali pri 184 bolnikih s pravo policitemijo v dveh odprtih, randomiziranih, kontroliranih študijah: v študiji faze 3 z imenom RESPONSE in v študiji faze 3b z imenom RESPONSE 2. Spodaj našteti neželeni učinki zdravila odražajo randomizirano obdobje študije (do konca 32. tedna v študiji RESPONSE in do konca 28. tedna v študiji RESPONSE 2), v katerem so bili bolniki enakomerno razporejeni v dve skupini, tako da so prejemali bodisi ruksolitinib ali pa najboljše razpoložljivo zdravljenje (BAT - Best Available Therapy), pri čemer je mediana trajanja izpostavljenosti zdravilu Jakavi v randomiziranih obdobjih obeh študij znašala 7,85 meseca (od 0,03 do 7,85 meseca).

Do prekinitve zdravljenja zaradi neželenega dogodka ne glede na vzročno povezanost z zdravilom je prišlo pri 2,2 % bolnikov.

Med hematološkim neželenimi učinki (katere koli stopnje po CTCAE) sta bili anemija (40,8 %) in trombocitopenija (16,8 %). O anemiji stopnje 3 ali 4 po CTCAE so poročali pri 1,1 % bolnikov, o trombocitopeniji stopnje 3 ali 4 po CTCAE pa pri 3,3 %.

Trije najbolj pogosti nehematološki neželeni učinki so bili omotičnost (9,2 %), obstipacija (8,7 %) in hipertenzija (6,5 %).

Tri najbolj pogoste nehematološke patološke laboratorijske vrednosti (katere koli stopnje po CTCAE), ki so jih opredelili kot neželene učinke, so bile zvišana vrednost aspartat aminotransferaze (26,1 %), zvišana vrednost alanin aminotransferaze (22,3 %) in hiperholesterolemija (20,7 %). Vsi navedeni neželeni učinki so bili stopnje 1 ali 2 po CTCAE razen enega primera zvišanja vrednosti alanin aminotransferaze stopnje 3 po CTCAE.

Varnost pri dolgoročni uporabi so ocenjevali na osnovi podatkov iz dveh študij faze 3, ki vključuje podatke bolnikov, ki so bili sprva randomizirani na prejemanje ruksolitiniba (n=184; trajanje izpostavljenosti: od 0,03 do 43,5 meseca, mediana trajanja izpostavljenosti:18,9 meseca) in podatke bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib po navzkrižni zamenjavi s kontrolnimi zdravili (n=149; trajanje izpostavljenosti: od 0,2 do 33,5 meseca, mediana trajanja izpostavljenosti: 12,0 meseca). Z daljšim trajanjem izpostavljenosti se je povečala kumulativna pogostnost neželenih dogodkov, ni pa prihajalo do novih ugotovitev glede varnosti. Po prilagajanju na trajanje izpostavljenosti so bile pogostnosti neželenih dogodkov večinoma približno enake kot v primerjalnih obdobjih randomiziranih študij.

Preglednica s seznamom neželenih učinkov zdravila iz kliničnih študij

V programu kliničnih študij so izraženost neželenih učinkov zdravila ocenjevali po dokumentu CTCAE, v katerem so stopnje izraženosti opredeljene takole: stopnja 1 = blaga, stopnja 2 = zmerna, stopnja 3 = huda in stopnja 4 = življenjsko nevarna.

Neželeni učinki zdravila iz kliničnih študij (preglednica 1) so navedeni glede na organski sistem po MedDRA klasifikaciji. Znotraj vsakega organskega sistema so neželeni učinki zdravila razvrščeni po pogostnosti, pri čemer so najbolj pogosti neželeni učinki navedeni najprej. Razvrstitev posameznega neželenega učinka zdravila v ustrezno kategorijo pogostnosti temelji na naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000).

Preglednica 1:

Kategorije pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali v študijah

 

faze 3 (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE in RESPONSE 2)

 

 

 

Neželeni učinek zdravila

Kategorija pogostnosti pri

Kategorija pogostnosti pri

 

 

bolnikih z mielofibrozo

bolnikih s pravo policitemijo

Infekcijske in parazitske

 

 

bolezni

 

 

 

okužbe sečila,d

 

zelo pogosti

pogosti

herpes zostera,d

 

pogosti

pogosti

sepsa

 

pogosti

-

tuberkulozae

 

občasni

-

Bolezni krvi in limfatičnega

 

 

sistemab,d

 

 

 

anemijab

 

-

-

stopnje 4 po CTCAEc

zelo pogosti

občasni

(<6,5 g/dl)

 

 

 

stopnje 3 po CTCAEc

zelo pogosti

občasni

(<8,0 – 6,5 g/dl)

 

 

katere koli stopnje po

zelo pogosti

zelo pogosti

CTCAEc

 

 

 

trombocitopenijab

 

 

 

stopnje 4 po CTCAEc

pogosti

občasni

(<25.000/mm3)

 

 

 

stopnje 3 po CTCAEc

pogosti

pogosti

(50.000 – 25.000/mm3)

 

 

katere koli stopnje po

zelo pogosti

zelo pogosti

CTCAEc

 

 

 

nevtropenijab

 

 

 

stopnje 4 po CTCAEc

pogosti

-

(<500/mm3)

 

 

 

stopnje 3 po CTCAEc

pogosti

-

(<1.000 – 500/mm3)

 

 

katere koli stopnje po

zelo pogosti

-

CTCAEc

 

 

 

krvavitev (kakršna koli

zelo pogosti

zelo pogosti

krvavitev, vključno z

 

 

intrakranialno in

 

 

 

gastrointestinalno krvavitvijo,

 

 

podplutbo ali drugo

 

 

krvavitvijo)

 

 

 

intrakranialna krvavitev

pogosti

-

gastrointestinalna krvavitev

pogosti

-

pojavljanje podplutb

zelo pogosti

zelo pogosti

druga krvavitev (vključno z

pogosti

zelo pogosti

epistakso, s krvavitvijo po

 

 

posegu in s hematurijo)

 

 

Presnovne in prehranske

 

 

motnje

 

 

 

povečanje telesne masea

zelo pogosti

pogosti

hiperholesterolemijab

zelo pogosti

zelo pogosti

stopnje 1 in 2 po CTCAEc

 

 

hipertrigliceridemijab

-

zelo pogosti

stopnje 1 po CTCAEc

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

omotičnosta

 

 

zelo pogosti

zelo pogosti

glavobola

 

 

zelo pogosti

-

Bolezni prebavil

 

 

 

flatulencaa

 

 

pogosti

-

obstipacijaa

 

 

-

pogosti

Bolezni jeter, žolčnika in

 

 

 

žolčevodov

 

 

 

 

zvišana vrednost

 

 

 

alanin-aminotransferazeb

 

 

 

 

stopnje 3 po CTCAEc

 

pogosti

občasni

 

(> 5x – 20 x ZMN)

 

 

 

 

katere koli stopnje po

 

zelo pogosti

zelo pogosti

 

CTCAEc

 

 

 

 

zvišana vrednost

 

 

 

aspartat aminotransferazeb

 

 

 

 

katere koli stopnje po

 

zelo pogosti

zelo pogosti

 

CTCAEc

 

 

 

 

Žilne bolezni

 

 

 

hipertenzijaa

 

 

-

zelo pogosti

a

Pogostnost temelji na podatkih o neželenih dogodkih.

 

 

 

 

-

Oseba, pri kateri se je neželeni učinek zdravila večkrat ponovil, je za to kategorijo

 

 

pogostnosti šteta samo enkrat.

 

 

 

-

Do poročanih neželenih učinkov je prišlo v času zdravljenja ali v obdobju do 28 dni po

 

 

zaključku zdravljenja.

 

 

b

Pogostnost temelji na laboratorijskih vrednostih.

 

 

 

 

-

Oseba, pri kateri se je neželeni učinek večkrat ponovil, je za to kategorijo pogostnosti

 

 

šteta samo enkrat.

 

 

 

-

Do poročanih neželenih učinkov je prišlo v času zdravljenja ali v obdobju do 28 dni po

 

 

zaključku zdravljenja.

 

 

c

Skupni terminološki kriteriji za neželene dogodke (CTCAE) različica 3.0; stopnja 1 = blaga,

 

 

stopnja 2 = zmerna, stopnja 3 = huda, stopnja 4 = življenjsko nevarna

d

Ti neželeni učinki so opisani v besedilu.

 

e

Pogostnost temelji na vseh bolnikih, ki so bili izpostavljeni ruksolitinibu v kliničnih študijah

 

 

(N=4755).

Po prekinitvi zdravljenja se pri bolnikih z mielofibrozo lahko ponovijo simptomi bolezni, kot so utrujenost, bolečine v kosteh, zvišana telesna temperatura, srbenje, nočno potenje, simptomatsko povečanje vranice in zmanjšanje telesne mase. V kliničnih študijah z bolniki z mielofibrozo se je skupna ocena izraženosti simptomov mielofibroze postopoma vrnila na izhodiščno vrednost v 7 dneh po prekinitvi odmerjanja (glejte poglavje 4.4).

Opis izbranih neželenih učinkov

Anemija

V kliničnih študijah faze 3 pri bolnikih z mielofibrozo je bila mediana vrednost časa do začetka anemije stopnje 2 ali več po CTCAE 1,5 meseca. En bolnik (0,3 %) je zaradi anemije prekinil zdravljenje.

Pri bolnikih, ki so prejemali ruksolitinib, je po 8 do 12 tednih zdravljenja znižana koncentracija hemoglobina dosegla najnižjo vrednost, ki je bila v povprečju za približno 10 g/liter nižja od izhodiščne vrednosti, nato pa se je vrednost hemoglobina postopoma zviševala do novega stanja dinamičnega ravnovesja, ko je bila za približno 5 g/liter nižja od izhodiščne vrednosti. Opisan potek so opažali pri bolnikih ne glede na to, ali so med zdravljenjem prejeli transfuzijo ali ne.

V randomizirani, s placebom kontrolirani študiji COMFORT-I je 60,6 % bolnikov z mielofibrozo, ki so prejemali zdravilo Jakavi, in 37,7 % bolnikov z mielofibrozo, ki so prejemali placebo, v času randomiziranega zdravljenja prejemalo tudi transfuzije eritrocitov. V študiji COMFORT-II je med bolniki, ki so prejemali zdravilo Jakavi, znašal delež tistih, ki so prejeli transfuzijo koncentriranih eritrocitov, 53,4 %, med bolniki, ki so prejemali najboljše razpoložljivo zdravljenje, pa 41,1 %.

V randomiziranem delu ključnih študij je bila anemija manj pogosta pri bolnikih s pravo policitemijo kot pri bolnikih z mielofibrozo (40,8 % v primerjavi z 82,4 %). V populaciji bolnikov s pravo policitemijo so o dogodkih stopnje 3 in 4 po CTCAE poročali pri 2,7 % bolnikov, medtem ko je bila pogostnost teh dogodkov pri bolnikih z mielofibrozo 42,56 %.

Trombocitopenija

V kliničnih študijah faze 3 je bila pri bolnikih z mielofibrozo, pri katerih je prišlo do trombocitopenije stopnje 3 ali 4, mediana vrednost časa do pojava trombocitopenije približno 8 tednov. Po znižanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja je trombocitopenija večinoma izzvenela. Mediana vrednost časa od števila trombocitov nad 50.000/mm3 do normalizacije je bila 14 dni. V randomiziranem obdobju je infuzijo trombocitov dobilo 4,7 % bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, in 4,0 % tistih bolnikov, ki so prejemali kontrolne sheme zdravljenja. Do prekinitve zdravljenja zaradi trombocitopenije je prišlo pri 0,7 % bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, in pri 0,9 % tistih bolnikov, ki so prejemali kontrolne sheme zdravljenja. Pri bolnikih, ki so imeli že pred zdravljenjem z ruksolitinibom število trombocitov od 100.000/mm3 do 200.000/mm3, je pogosteje prišlo do trombocitopenije stopnje 3 ali 4 kot pri bolnikih, ki so imeli število trombocitov >200.000/mm3 (64,2 % v primerjavi z 38,5 %).

V randomiziranem delu ključnih študij je bila trombocitopenija manj pogosta pri bolnikih s pravo policitemijo (16,8 %) kot pri bolnikih z mielofibrozo (69,8 %). Tudi pogostnost hude (kar pomeni stopnje 3 in 4 po CTCAE) trombocitopenije je bila manjša pri bolnikih s pravo policitemijo (2,7 %) kot pri bolnikih z mielofibrozo (11,6 %).

Nevtropenija

V kliničnih študijah faze 3 je bila pri bolnikih z mielofibrozo, pri katerih je prišlo do nevtropenije stopnje 3 ali 4, mediana vrednost časa do pojava nevtropenije približno 12 tednov. V randomiziranem obdobju so pri 1,0 % bolnikov poročali o zadrževanju iste ravni odmerjanja oziroma o zniževanju odmerka zaradi nevtropenije, pri 0,3 % pa o prekinitvi zdravljenja zaradi nevtropenije.

V randomiziranem delu ključne študije z bolniki s pravo policitemijo so o nevtropeniji poročali pri treh bolnikih (1,6 %), od katerih je pri enem prišlo do nevtropenije stopnje 4 po CTCAE.

Krvavitev

V ključnih študijah faze 3 z bolniki z mielofibrozo so poročali o krvavitvah (kar vključuje intrakranialne in gastrointestinalne krvavitve, podplutbe in druge krvavitve) pri 32,6 % bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, in pri 23,2 % bolnikov, ki so prejemali primerjalno zdravilo (placebo ali najboljše razpoložljivo zdravljenje). Pogostnost krvavitev stopnje 3-4 je bila podobna pri bolnikih, ki so prejemali ruksolitinib, in pri tistih, ki so prejemali primerjalno zdravilo (4,7 % v primerjavi s

3,1 %). Med bolniki s krvavitvami, do katerih je prišlo v času zdravljenja, je večina poročala o podplutbah (65,3 %). O podplutbah so pogosteje poročali pri bolnikih, ki so prejemali ruksolitinib, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali primerjalno zdravilo (21,3 % v primerjavi z 11,6 %). O intrakranialni krvavitvi so poročali pri 1 % bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, in pri 0,9 % tistih, ki so prejemali primerjalno zdravilo. O gastrointestinalni krvavitvi so poročali pri 5,0 % bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, v primerjavi s 3,1 % tistih, ki so prejemali primerjalno zdravilo. O drugih krvavitvah (ki vključujejo dogodke, kot so epistaksa, krvavitev po posegu in hematurija) so poročali pri 13,3 % bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, in pri 10,3 % tistih, ki so prejemali primerjalna zdravila.

V primerjalnem delu študij faze 3 z bolniki s pravo policitemijo so o krvavitvah (vključno z intrakranialnimi in gastrointestinalnimi krvavitvami, podplutbami in drugimi krvavitvami) poročali pri 16,8 % bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, pri 15,3 % bolnikov, ki so prejemali najboljše razpoložljivo zdravljenje v študiji RESPONSE, in pri 12,0 % bolnikov, ki so prejemali najboljše razpoložljivo zdravljenje v študiji RESPONSE 2. O podplutbah so poročali pri 10,3 % bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, pri 8,1 % bolnikov, ki so prejemali najboljše razpoložljivo zdravljenje v študiji RESPONSE, in pri 2,7 % bolnikov, ki so prejemali najboljše razpoložljivo zdravljenje v študiji

RESPONSE 2. Pri bolnikih, ki so prejemali ruksolitinib, niso poročali o nobenem primeru intrakranialne ali gastrointestinalne krvavitve. Pri enem bolniku, ki je prejemal ruksolitinib, je prišlo do krvavitve stopnje 3 (šlo je za krvavitev po posegu), o krvavitvi stopnje 4 niso poročali. O drugih krvavitvah (vključno z dogodki, kot so epistaksa, krvavitev po posegu ali krvavitev dlesni) so poročali pri 8,7 % bolnikov, ki so prejemali ruksolitinib, pri 6,3 % bolnikov, ki so prejemali najboljše razpoložljivo zdravljenje v študiji RESPONSE, in pri 6,7 % bolnikov, ki so prejemali najboljše razpoložljivo zdravljenje v študiji RESPONSE 2.

Okužbe

V ključnih študijah faze 3 z bolniki z mielofibrozo so poročali o okužbi sečil stopnje 3 ali 4 pri 1,0 % bolnikov, o herpesu zostru pri 4,3 % in o tuberkulozi pri 1,0 %. V kliničnih študijah faze 3 so poročali o sepsi pri 3,0 % bolnikov. Podaljšano spremljanje bolnikov, ki so se zdravili z ruksolitinibom, ni pokazalo tendence k povečanju pogostnosti sepse s časom.

V randomiziranem delu ključne študije z bolniki s pravo policitemijo so poročali o enem primeru (0,5 %) okužbe sečil stopnje 3, pri tem pa ni prišlo do nobenega primera okužbe sečil stopnje 4. Pogostnost herpesa zostra je bila pri bolnikih s pravo policitemijo podobna (4,3 %) kot pri bolnikih z mielofibrozo (4,0 %). Pri bolnikih s pravo policitemijo so poročali o enem primeru postherpetične nevralgije stopnje 3 po CTCAE.

Zvišan sistolični krvni tlak

V ključnih študijah faze 3 z bolniki z mielofibrozo so zabeležili zvišanje sistoličnega krvnega tlaka za

20 mmHg ali več od izhodiščne vrednosti pri najmanj enem obisku pri 31,5 % bolnikov v primerjavi z 19,5 % kontrolnih bolnikov. V študiji COMFORT-I (z bolniki z mielofibrozo) je pri bolnikih, ki so prejemali ruksolitinib, znašalo zvišanje sistoličnega krvnega tlaka od izhodiščne vrednosti v povprečju

0-2 mmHg v primerjavi z znižanjem za 2-5 mmHg v skupini bolnikov, ki so prejemali placebo. V

študiji COMFORT-II so se povprečne vrednosti pri bolnikih, ki so prejemali ruksolitinib, le malo razlikovale od tistih pri kontrolnih bolnikih z mielofibrozo.

V randomiziranem delu ključne študije z bolniki s pravo policitemijo se je pri bolnikih z ruksolitinibom povprečna vrednost sistoličnega krvnega tlaka zvišala za 0,65 mmHg v primerjavi z znižanjem za 2 mmHg pri bolnikih z najboljšim razpoložljivim zdravilom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Antidot za preveliko odmerjanje zdravila Jakavi ni znan. Enkratne odmerke do 200 mg so osebe akutno sprejemljivo prenašale. Večkratno odmerjanje, ki presega priporočeno, je povezano z bolj izraženo mielosupresijo, vključno z levkopenijo, anemijo in trombocitopenijo. Potrebno je ustrezno podporno zdravljenje.

Ni pričakovati, da bi hemodializa lahko pospešila izločanje ruksolitiniba iz telesa.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci protein- kinaze; oznaka ATC: L01XE18

Mehanizem delovanja

Ruksolitinib je selektivni zaviralec Janus kinaz (JAK - Janus Associated Kinases) JAK1 in JAK2 (vrednost IC50 za JAK1 encime je 3,3 nmol/l, za JAK2 encime pa 2,8 nmol/l). Te kinaze omogočajo signaliziranje s številnimi citokini in rastnimi dejavniki, ki so pomembni pri hematopoezi in imunski funkciji.

Mielofibroza in prava policitemija sta mieloproliferativni neoplazmi, za kateri vemo, da sta povezani z iztirjenim signaliziranjem s kinazama JAK1 in JAK2. Domnevajo, da so med mehanizmi, ki povzročajo iztirjenost, visoka koncentracija cirkulirajočih citokinov, ki aktivirajo JAK-STAT, mutacije za pridobitev funkcije, kot je mutacija JAK2V617F, in utišanje negativnih regulacijskih mehanizmov. Pri bolnikih z mielofibrozo so opažali iztirjeno signaliziranje z JAK kinazami ne glede na status mutacije JAK2V617F. Mutacije, ki aktivirajo procese signalne poti JAK2 (V617F ali

ekson 12) so našli pri več kot 95 % bolnikov s pravo policitemijo.

Ruksolitinib zavira JAK-STAT signaliziranje in proliferacijo celic v od citokinov odvisnih celičnih modelih hematoloških malignomov, pa tudi v celicah Ba/F3, ki so z izražanjem JAK2V617F mutiranega proteina ponovno postale neodvisne od citokinov. Vrednosti IC50 za navedene celice so v okviru od 80 do 320 nmol/l.

Farmakodinamični učinki

Ruksolitinib zavira s citokini inducirano fosforilacijo proteina STAT3 v polni krvi zdravih oseb in bolnikov z mielofibrozo oziroma s pravo policitemijo. Ruksolitinib doseže največji obseg zaviranja fosforilacije proteina STAT3 2 uri po odmerjanju, po 8 urah pa se stanje vrne skoraj na izhodiščno raven tako pri zdravih osebah kot pri bolnikih z mielofibrozo, kar kaže, da se niti matična snov niti aktivni presnovki ne kopičijo v telesu.

Vrednosti s konstitucijskimi simptomi povezanih označevalcev vnetja, kot so TNFα, IL-6 in CRP, ki so bile pri osebah z mielofibrozo ob izhodišču zvišane, so se po zdravljenju z ruksolitinibom znižale. Bolniki z mielofibrozo sčasoma niso postali neodzivni na farmakodinamične učinke ruksolitiniba.

Tudi pri bolnkih s pravo policitemijo so bile izhodiščne vrednosti označevalcev vnetja zvišane, po zdravljenju z ruksolitinibom pa so se vrednosti teh označevalcev znižale.

V poglobljeni študiji intervala QT pri zdravih osebah ni bilo nobenih znakov, da bi ruksolitinib podaljševal interval QT/QTc pri odmerjanju v enkratnih odmerkih tudi do supraterapevtskih vrednosti 200 mg, kar kaže na dejstvo, da ruksolitinib ne vpliva na repolarizacijo srca.

Klinična učinkovitost in varnost

Mielofibroza

Pri bolnikih z mielofibrozo (s primarno mielofibrozo, z mielofibrozo pri pravi policitemiji ali z mielofibrozo pri esencialni trombocitemiji) so izvedli dve randomizirani študiji faze 3 (COMFORT-I in COMFORT-II). V obeh študijah so imeli bolniki povečanje vranice, tipno najmanj 5 cm pod rebrnim lokom in kategorijo tveganja srednje stopnje 2 ali visoke v skladu z dokumentom Dogovorjeni kriteriji mednarodne delovne skupine (International Working Group (IWG) Consensus Criteria).

Začetni odmerek zdravila Jakavi je bil določen glede na število trombocitov.

COMFORT-I je bila dvojno slepa, randomizirana, s placebom kontrolirana študija s 309 bolniki, ki niso bili odzivni na razpoložljiva zdravila oziroma niso bili primerni za zdravljenje z njimi. Primarni cilj opazovanja za oceno učinkovitosti je bil delež preiskovancev, pri katerih je po 24 tednih prišlo do zmanjšanja volumna vranice za ≥35 % od izhodiščne vrednosti, kar so izmerili s pomočjo magnetno- resonančnega (MR) slikanja ali računalniške tomografije (CT).

Sekundarni cilji opazovanja so vključevali trajanje ohranitve zmanjšanja volumna vranice za ≥35 % od izhodiščne vrednosti, delež bolnikov, pri katerih je prišlo do ≥50 % zmanjšanja skupne ocene vseh simptomov in spremembe seštevka ocen vseh simptomov od izhodišča do konca 24. tedna, kar so ocenjevali s pomočjo dnevnika s preoblikovanim Obrazcem za ocenjevanje simptomov pri mielofibrozi (MFSAF - Myelofibrosis Symptom Assessment Form), različica 2.0, in celotno preživetje.

COMFORT-II je bila odprta, randomizirana študija z 219 bolniki. Bolnike so randomizirali v razmerju 2:1 tako, da so prejemali ruksolitinib ali pa najboljše razpoložljivo zdravljenje. V skupini z najboljšim razpoložljivim zdravilom je 47 % bolnikov prejemalo hidroksiureo, 16 % pa glukokortikoide. Primarni cilj opazovanja za oceno učinkovitosti je bil delež bolnikov, pri katerih je po 48 tednih prišlo do najmanj zmanjšanja volumna vranice za ≥35 % od izhodiščne vrednosti, kar so izmerili s pomočjo MR ali CT slikanja.

Med sekundarnimi cilji opazovanja sta bila delež bolnikov, pri katerih je po 24 tednih prišlo do zmanjšanja volumna vranice za ≥35 % od izhodiščne vrednosti, in trajanje ohranitve zmanjšanja volumna vranice za ≥35 % od izhodiščne vrednosti.

V študijah COMFORT-I in COMFORT-II so bile osnovne demografske karakteristike bolnikov in značilnosti njihove bolezni ob izhodišču primerljive med obema zdravljenima skupinama.

Preglednica 2: Odstotki bolnikov, pri katerih je prišlo do zmanjšanja volumna vranice za

≥35 % od izhodiščne vrednosti po 24 tednih v študiji COMFORT-I oziroma po 48 tednih v študiji COMFORT-II (populacija ITT)

 

COMFORT-I

COMFORT-II

 

Jakavi

 

placebo

Jakavi

 

najboljše

 

(N=155)

 

(N=153)

(N=144)

 

razpoložljivo

 

 

 

 

 

 

zdravljenje

 

 

 

 

 

 

(N=72)

čas opazovanja

po 24 tednih

po 48 tednih

število (%) preiskovancev z

65 (41,9)

 

1 (0,7)

41 (28,5)

 

zmanjšanjem volumna

 

 

 

 

 

 

vranice za ≥35 %

 

 

 

 

 

 

95 % interval zaupanja

34,1, 50,1

 

0, 3,6

21,3, 36,6

 

0,0, 5,0

vrednost p

 

<0,0001

 

<0,0001

Do zmanjšanja volumna vranice za ≥35 % od izhodiščne vrednosti je prišlo pri statistično značilno večjem odstotku bolnikov v skupini z zdravilom Jakavi (Preglednica 2) ne glede na prisotnost oziroma odsotnost mutacije JAK2V617F in ne glede na podvrsto bolezni (primarno mielofibrozo, mielofibrozo pri pravi policitemiji ali mielofibrozo pri esencialni trombocitemiji).

Preglednica 3:

Odstotki bolnikov, pri katerih je prišlo do zmanjšanja volumna vranice za

 

 

≥35 % od izhodiščne vrednosti glede na status JAK mutacije (populacija

 

 

bolnikov za oceno varnosti)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

COMFORT-I

 

 

COMFORT-II

 

 

 

Jakavi

placebo

Jakavi

najboljše

 

 

 

 

 

 

 

 

 

razpoložljivo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zdravljenje

status JAK

 

poziti-

negati-

poziti-

 

negati-

poziti-

negati-

poziti-

negati-

mutacije

 

ven

ven

ven

 

ven

ven

ven

ven

ven.

 

 

(N=113)

(N=40)

(N=121)

 

(N=27)

(N=110)

(N=35)

(N=49)

(N=20)

 

 

n (%)

n (%)

n (%)

 

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

število (%)

 

 

oseb z

 

(47,8)

(27,5)

(0,8)

 

 

(32,7)

(14,3)

 

 

zmanjšanjem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

volumna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vranice za

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥35 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čas opazovanja

 

po 24 tednih

 

 

 

po 48 tednih

 

 

Pri jemanju zdravila Jakavi je bila verjetnost, da se bo odziv vranice (zmanjšanje vranice za ≥35 %) ohranil najmanj 24 tednov, 89 % v študiji COMFORT-I in 87-odstotna v študiji COMFORT-II. Pri tem se je v študiji COMFORT-II pri 52 % bolnikov odziv vranice ohranil najmanj 48 tednov.

V študiji COMFORT-I je pri 45,9 % preiskovancev v skupini z zdravilom Jakavi prišlo do najmanj 50 % izboljšanja skupne ocene vseh simptomov od izhodišča do konca 24. tedna (kar so ocenjevali s pomočjo dnevnika z obrazcem MFSAF različica 2.0) v primerjavi s 5,3 % bolnikov s takim izboljšanjem v skupini s placebom (p<0,0001 pri uporabi testa hi-kvadrat). Po 24 tednih je povprečna sprememba ocene celotnega zdravstvenega stanja po vprašalniku EORTC QLQ-C30 pri uporabi zdravila Jakavi znašala +12,3, pri uporabi placeba pa -3,4 (p<0,0001).

V študiji COMFORT-I je po medianem trajanju spremljanja 34,3 meseca umrlo 27,1 % bolnikov, ki so bili randomizirani na prejemanje ruksolitiniba, v primerjavi s 35,1 % umrlih med bolniki, ki so bili randomizirani na prejemanje placeba (razmerje ogroženosti: 0,687; 95% IZ 0,459-1,029; p=0,0668).

V študiji COMFORT-I je po medianem trajanju spremljanja 61,7 meseca umrlo 44,5 % bolnikov med tistimi, ki so bili randomizirani v skupino, ki je prejemala ruksolitinib (69 od 155 bolnikov) v primerjavi s 53,2 % umrlih med bolniki, ki so bili randomizirani v skupino, ki je prejemala placebo (82 od 154 bolnikov). V skupini z ruksolitinibom je bilo tveganje za smrt za 31 % manjše kot v skupini s placebom (razmerje ogroženosti: 0,69; 95% IZ 0,50-0,96; p=0,025).

V študiji COMFORT-II je po medianem trajanju spremljanja 34,7 meseca umrlo 19,9 % bolnikov, ki so bili randomizirani na prejemanje ruksolitiniba, v primerjavi s 30,1 % umrlih med bolniki, ki so bili randomizirani na prejemanje najboljšega razpoložljivega zdravila (razmerje ogroženosti: 0,48; 95% IZ 0,28-0,85; p=0,009). V obeh študijah so bili vodilni vzrok za manjšo umrljivost v skupinah z ruksolitinibom predvsem rezultati v podskupinah bolnikov po zdravljenju prave policitemije ali esencialne trombocitemije.

V študiji COMFORT-II je po medianem trajanju spremljanja 55,9 meseca umrlo 40,4 % bolnikov med tistimi, ki so bili randomizirani v skupino, ki je prejemala ruksolitinib (59 od 146 bolnikov) v primerjavi s 47,9 % umrlih med bolniki, ki so bili randomizirani v skupino najboljšega razpoložljivega zdravila (35 od 73 bolnikov). V skupini z ruksolitinibom je bilo tveganje za smrt za 33 % manjše kot v skupini z najboljšim razpoložljivim zdravilom (razmerje ogroženosti: 0,67; 95% IZ 0,44-1,02; p=0,062).

Prava policitemija

Randomizirano, odprto, aktivno kontrolirano študijo faze 3 (z oznako RESPONSE) so izvajali pri 222 bolnikih s pravo policitemijo, pri katerih ni prišlo do ustreznega odziva na zdravljenje s hidroksiureo ali je niso prenašali po opredelitvi v skladu s kriteriji, ki jih je objavila mednarodna delovna skupina Evropske mreže za levkemije (ELN - European LeukemiaNet). 110 bolnikov so randomizirali v skupino z ruksolitinibom, 112 pa v skupino z najboljšim razpoložljivim zdravilom. Začetni odmerek zdravila Jakavi je bil 10 mg dvakrat na dan. Odmerjanje so nato prilagajali posameznemu bolniku glede na prenašanje in učinkovitost zdravila, pri čemer odmerek ni presegal

25 mg dvakrat na dan. Najboljše razpoložljivo zdravljenje je izbral raziskovalec za vsakega bolnika posamezno, in sicer pri 59,5 % bolnikov hidroksiureo, pri 11,7 % bolnikov interferon oziroma pegilirani interferon, pri 7,2 % bolnikov anagrelid, pri 1,8 % bolnikov pipobroman in pri 15,3 % bolnikov samo opazovanje.

Osnovne demografske karakteristike bolnikov in značilnosti njihove bolezni ob izhodišču so bile primerljive med obema zdravljenima skupinama. Mediana starost bolnikov je bila 60 let (od 33 do 90 let). Bolniki v skupini z ruksolitinibom so imeli diagnozo prave policitemije že mediano 8,2 leta, predhodno pa so prejemali hidroksiureo mediano približno 3 leta. Pri večini bolnikov (>80 %) so že najmanj dvakrat v zadnjih 24 tednih pred presejalnim (screening) obiskom opravili flebotomijo. Podatkov o primerjavi dolgotrajnega preživetja in pogostnosti zapletov pri tej bolezni ni.

Primarni sestavljeni cilj opazovanja je bil delež bolnikov, ki dosežejo ustrezno vrednost hematokrita, tako da niso več primerni za flebotomijo, hkrati pa pri njih po 32 tednih pride do zmanjšanja volumna vranice za ≥35 % od izhodiščne vrednosti. Primernost za flebotomijo je bila opredeljena kot potrjena vrednost hematokrita >45 %, torej najmanj za 3 odstotne točke višjo vrednost hematokrita od izhodiščne ali potrjeno vrednost hematokrita >48 % (doseganje nižje vrednosti od obeh možnosti). Med ključnimi sekundarnimi cilji opazovanja sta bila delež bolnikov, ki dosežejo primarni cilj opazovanja in pri katerih bolezen ne napreduje do konca 48. tedna, ter delež bolnikov, ki po 32 tednih dosežejo popolno hematološko remisijo.

V študiji je bil dosežen primarni cilj in v skupini z zdravilom Jakavi je večji delež bolnikov dosegel primarni sestavljeni cilj opazovanja in vsakega od obeh posameznih ciljev. V skupini z zdravilom

Jakavi je bil delež bolnikov, ki so dosegli primarni odziv, statistično značilno večji (23 %) v primerjavi z deležem takih bolnikov v skupini z najboljšim razpoložljivim zdravilom (0,9 %) (p<0,0001). Urejeno vrednost hematokrita je doseglo 60 % bolnikov v skupini z zdravilom Jakavi v primerjavi z 18,8 % bolnikov v skupini z najboljšim razpoložljivim zdravilom. Pri tem je zmanjšanje vranice za ≥35 % doseglo 40 % bolnikov v skupini z zdravilom Jakavi v primerjavi z 0,9 % v skupini z najboljšim razpoložljivim zdravilom (Slika 1).

Dosežena sta bila tudi oba ključna sekundarna cilja opazovanja. Delež bolnikov, ki so dosegli popolno hematološko remisijo, je bil v skupini z zdravilom Jakavi 23,6 % v primerjavi z 8,0 % bolnikov v skupini z najboljšim razpoložljivim zdravilom (p=0,0013). Delež bolnikov, ki so dosegli ohranjen primarni odziv po 48. tednu, je bil v skupini z zdravilom Jakavi 20 %, v skupini z najboljšim razpoložljivim zdravilom pa 0,9 % (p<0,0001).

Slika 1: Bolniki, ki so do 32. tedna dosegli primarni cilj opazovanja in vsakega od obeh posameznih ciljev

bolnikov40 odstotek30

 

 

vrednost P: < 0,0001

posamezni cilji opazovanja za posamezni odziv

 

 

 

 

 

 

 

razmerje obetov (ruksolitinib

 

 

 

po 32 tednih 60

 

.RUX

 

-RUX/najb. razp. zdravilo - BAT)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

in 95% IZ:

 

 

 

 

 

 

 

 

.BAT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

primarni sestavljeni cilj

zmanjšanje velikosti vranice za

urejena vrednost hematokrita

opazovanja po 32 tednih

≥35 %

brez flebotomije

Obseg prisotnih simptomov bolezni so ocenjevali s pomočjo elektronskega dnevnika bolnika s skupno oceno simptomov (TSS - Total Symptom Score,) na lestvici MPN-SAF, ki je obsegala 14 vprašanj. Po 32 tednih je med bolniki z ruksolitinibom 49 % bolnikov doseglo najmanj 50 % zmanjšanje obsega simptomov po lestvici TSS-14, 64 % pa po lestvici TSS-5, medtem ko je v skupini z najboljšim razpoložljivim zdravilom tovrstni izboljšanji doseglo le 5 % oziroma 11 % bolnikov.

Zaznavanje koristi zdravljenja so ocenjevali z vprašalnikom Bolnikova globalna ocena razlike (PGIC - Patient Global Impression of Change). Med bolniki, ki so prejemali ruksolitinib, jih je 66 % navajalo izboljšanje že 4 tedne po začetku zdravljenja v primerjavi z 19 % bolnikov, ki so prejemali najboljše razpoložljivo zdravljenje. Tudi po 32 tednih zdravljenja je izboljšanje zaznalo več bolnikov v skupini z ruksolitinibom kot v kontrolni skupini (78 % v primerjavi s 33 %).

Nadaljnje analize podatkov iz študije RESPONSE za oceno trajanja odziva po 80 tednih zdravljenja so opravili samo v skupini z zdravilom Jakavi. V tej skupini je do presečnega datuma po 80 tednih zdravljenja zdravilo še vedno prejemalo 83 % bolnikov. Med bolniki, ki so dosegli primarni odziv do 32. tedna, jih je 80 % uspelo ohraniti odziv še najmanj 48 tednov po začetnem odzivu.

Drugo randomizirano, odprto, aktivno kontrolirano študijo faze 3b (študijo RESPONSE 2) so izvajali pri 149 bolnikih s pravo policitemijo, pri katerih ni prišlo do ustreznega odziva na zdravljenje s hidroksiureo ali je niso prenašali, vendar niso imeli tipnega povečanja vranice. V študiji je bil dosežen primarni cilj opazovanja, ki je bil opredeljen kot delež bolnikov, ki dosežejo urejeno vrednost hematokrita (tako da niso več primerni za flebotomijo) do konca 28. tedna (62,2 % bolnikov v skupini z zdravilom Jakavi v primerjavi z 18,7 % bolnikov v skupini z najboljšim razpoložljivim zdravljenjem). Dosežen je bil tudi ključni sekundarni cilj opazovanja, ki je bil opredeljen kot delež bolnikov, ki dosežejo popolno hematološko remisijo do konca 28. tedna (23,0 % bolnikov v skupini z zdravilom Jakavi v primerjavi s 5,3 % bolnikov v skupini z najboljšim razpoložljivim zdravilom).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Jakavi za vse podskupine pediatrične populacije glede zdravljenja mielofibroze (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po Biofarmacevtskem sistemu klasifikacije (BCS - Biopharmaceutical Classification System) sodi ruksolitinib v 1. razred spojin z dobro permeabilnostjo, dobro topnostjo in hitrim raztapljanjem. V kliničnih študijah se je ruksolitinib po peroralnem vnosu hitro absorbiral in dosegel najvišjo koncentracijo (Cmax) v plazmi približno 1 uro po odmerjanju. Po rezultatih študije masnega ravnovesja pri ljudeh je po peroralnem vnosu ruksolitiniba absorpcija ruksolitiniba oziroma njegovih presnovkov v pogojih prvega prehoda znašala 95 % ali več. Povprečna najvišja koncentracija (Cmax) ruksolitiniba in skupna izpostavljenost ruksolitinibu (AUC) sta naraščali sorazmerno z višanjem enkratnih odmerkov od 5 do 200 mg. Po zaužitju ruksolitiniba skupaj z obrokom z veliko vsebnostjo maščob ni prišlo do klinično pomembnih sprememb farmakokinetičnih lastnosti ruksolitiniba. Pri odmerjanju skupaj z obrokom z veliko vsebnostjo maščob se je povprečna vrednost Cmax zmerno znižala (za

24 %), medtem ko se povprečna vrednost AUC skorajda ni spremenila (povečala se je za 4 %).

Porazdelitev

Pri bolnikih z mielofibrozo in bolnikih s pravo policitemijo je povprečni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja približno 75 litrov. In vitro se ruksolitinib pri koncentracijah, ki so klinično pomembne, v približno 97 % veže na beljakovine v plazmi, večinoma na albumine. Rezultati študije z avtoradiografijo celega telesa na podganah so pokazali, da ruksolitinib ne prehaja krvno- možganske pregrade.

Biotransformacija

Ruksolitinib se presnavlja zlasti s CYP3A4 (>50 %), del pa prispeva tudi CYP2C9. Pri človeku je v plazmi v največji meri prisotna matična učinkovina, ki predstavlja približno 60 % vseh z zdravilom povezanih snovi v krvnem obtoku. V plazmi sta prisotna dva glavna aktivna presnovka, ki predstavljata 25 % in 11 % AUC matične učinkovine. Ta dva presnovka izražata tudi od ene petine do ene polovice z encimi JAK povezane farmakološke aktivnosti matične učinkovine. Vsi aktivni presnovki skupaj prispevajo 18 % skupne farmakodinamične aktivnosti ruksolitiniba. Po podatkih študij in vitro ruksolitinib v klinično pomembnih koncentracijah ne zavira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A4 in ni močan induktor CYP1A2, CYP2B6 ali CYP3A4. Po in vitro podatkih ruksolitinib lahko zavira P-glikoprotein in BCRP.

Izločanje

Ruksolitinib se večinoma izloča s pomočjo metabolizma. Povprečen razpolovni čas izločanja ruksolitiniba je približno 3 ure. Pri zdravih odraslih osebah se je po enkratnem peroralnem odmerku s [14C]-označenega ruksolitiniba ta večinoma izločil s pomočjo presnove, pri čemer se je 74 % radioaktivnih snovi izločilo z urinom, 22 % pa z blatom. Nespremenjena matična učinkovina je predstavljala manj kot 1 % vseh izločenih radioaktivnih snovi.

Linearnost/Nelinearnost

Sorazmernost velikosti odmerka so dokazali v študijah tako enkratnih kot večkratnih odmerkov.

Posebne skupine bolnikov

Vpliv starosti, spola ali rase

Po podatkih študij pri zdravih osebah niso opažali pomembnih razlik v farmakokinetičnih lastnostih ruksolitiniba glede na spol ali raso. Pri vrednotenju populacijske farmakokinetike pri bolnikih z mielofibrozo se ni pokazala nikakršna povezava med očistkom zdravila po peroralnem vnosu in starostjo ali raso bolnika. Pri bolnikih z mielofibrozo je predviden očistek po peroralnem vnosu pri ženskah znašal 17,7 l/h, pri moških pa 22,1 l/h, pri čemer je znašala interindividualna variabilnost

39 %. Pri bolnikih s pravo policitemijo je znašal očistek zdravila 12,7 l/h, pri čemer je znašala interindividualna variabilnost 42 %. Povezanosti med očistkom zdravila po peroralnem vnosu in spolom, starostjo ali raso bolnika pri oceni populacijske farmakokinetike bolnikov s pravo policitemijo niso opažali.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Jakavi pri pediatričnih bolnikih nista bili dokazani (glejte poglavje 5.1, “Pediatrična populacija”).

Okvara ledvic

Delovanje ledvic so določali po metodi Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) in glede na vrednost kreatinina v urinu. Po odmerjanju enkratnega odmerka 25 mg je bila izpostavljenost ruksolitinibu podobna pri bolnikih z različnimi stopnjami okvare ledvic in pri osebah z normalno ledvično funkcijo. Vrednosti AUC presnovkov ruksolitiniba v plazmi pa so se zviševale z večjo izraženostjo ledvične okvare in so bile najbolj izrazito zvišane pri bolnikih s hudo okvaro ledvic. Ni znano, ali je povečana izpostavljenost presnovkom za bolnika lahko nevarna. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali s končno ledvično odpovedjo je priporočeno prilagajanje odmerkov (glejte

poglavje 4.2). Pri odmerjanju zdravila samo na dializne dni je izpostavljenost presnovkom manjša kot sicer, hkrati pa je manjši tudi farmakodinamični učinek zdravila, zlasti v dneh med dializnimi postopki.

Okvara jeter

Po odmerjanju enkratnega odmerka 25 mg pri bolnikih z različnimi stopnjami okvare jeter je bila povprečna vrednost AUC pri bolnikih z blago okvaro jeter višja za 87 %, pri bolnikih z zmerno okvaro jeter za 28 % in pri tistih s hudo okvaro jeter za 65 % v primerjavi z vrednostjo pri bolnikih z normalno jetrno funkcijo. Med vrednostjo AUC in stopnjo okvare jeter po lestvici Child-Pugh ni bilo jasne povezave. Pri bolnikih z okvaro jeter je bil končni razpolovni čas izločanja daljši kot pri zdravih kontrolah (4,1-5,0 ur v primerjavi z 2,8 ure). Pri bolnikih z okvaro jeter je priporočeno približno 50 % zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 4.2).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Ruksolitinib so ocenjevali v študijah farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti in škodljivega vpliva na sposobnost razmnoževanja ter v študiji kancerogenega potenciala. V študijah s ponavljajočimi se odmerki so bili med tarčnimi organi, ki so povezani s farmakološkim delovanjem ruksolitiniba, kostni mozeg, periferna kri in limfatična tkiva. Pri psih so opažali okužbe, ki so navadno povezane z imunosupresijo. V telemetrični študiji na psih so opažali neželeno znižanje krvnega tlaka in sočasno zvišanje srčne frekvence, v respiratorni študiji na podganah pa so opažali neželeno zmanjšanje minutnega volumna srca. Mejne vrednosti koncentracije brez neželenih učinkov (na osnovi Cmax nevezane učinkovine) so bile v študijah s psi 15,7-krat višje,v študijah s podganami pa 10,4-krat višje od najvišjega priporočenega odmerka 25 mg dvakrat na dan pri ljudeh. Pri ocenjevanju nevrofarmakološkega delovanja ruksolitiniba niso opažali nobenih učinkov.

V študijah na živalih je ruksolitinib zmanjšal telesno maso ploda in povečal pogostnost smrti zarodka po nidaciji. Pri podganah in kuncih niso opažali nobenih znakov teratogenega delovanja, vendar so bile meje izpostavljenosti zdravilu pri tem nizke v primerjavi z največjim kliničnim odmerkom, zato ti rezultati nimajo večjega pomena za uporabo pri ljudeh. Vpliva na plodnost niso opažali. V študiji razvoja v antenatalnem in postnatalnem obdobju so opažali nekoliko podaljšano trajanje gestacije, zmanjšano število mest za nidacijo in zmanjšano število skotenih mladičev. Pri mladičih so opažali manjšo povprečno telesno maso ob rojstvu in krajše obdobje zmanjšanega pridobivanja povprečne telesne mase. Pri doječih podganah so se ruksolitinib in/ali njegovi presnovki izločali v mleko v koncentraciji, ki je bila 13-krat višja od koncentracije v plazmi samic. Ruksolitinib ni bil mutagen ali klastogen. Ruksolitinib prav tako ni bil kancerogen v modelu Tg.rasH2 transgenskih miši.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

mikrokristalna celuloza magnezijev stearat

brezvodni koloidni silicijev dioksid natrijev karboksimetilškrob (vrsta A) povidon K30

hidroksipropilceluloza 300 do 600 cps laktoza monohidrat

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

PVC/PCTFE/Aluminijev pretisni omot v pakiranju, ki vsebuje 14 ali 56 tablet oziroma v skupnem pakiranju, ki vsebuje 168 (3 pakiranja po 56) tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

Jakavi 5 mg tablete

EU/1/12/773/004-006

Jakavi 10 mg tablete

EU/1/12/773/014-016

Jakavi 15 mg tablete

EU/1/12/773/007-009

Jakavi 20 mg tablete

EU/1/12/773/010-012

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 23. avgust 2012

Datum zadnjega podaljšanja:

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept