Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jardiance (empagliflozin) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - A10BK03

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaJardiance
ATC kodaA10BK03
Substancaempagliflozin
ProizvajalecBoehringer Ingelheim International GmbH

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Jardiance 10 mg filmsko obložene tablete

Jardiance 25 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Jardiance 10 mg filmsko obložene tablete

Ena tableta vsebuje 10 mg empagliflozina.

Pomožne snovi z znanim učinkom

Ena tableta vsebuje laktozo monohidrat v količini, ki ustreza 154,3 mg brezvodne laktoze.

Jardiance 25 mg filmsko obložene tablete

Ena tableta vsebuje 25 mg empagliflozina.

Pomožne snovi z znanim učinkom

Ena tableta vsebuje laktozo monohidrat v količini, ki ustreza 107,4 mg brezvodne laktoze.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

Jardiance 10 mg filmsko obložene tablete

Okrogla, svetlorumena, bikonveksna filmsko obložena tableta s poševnim robom z oznako »S10« na eni strani in logotipom Boehringer Ingelheim na drugi strani (premer tablete: 9,1 mm).

Jardiance 25 mg filmsko obložene tablete

Ovalna, svetlorumena, bikonveksna filmsko obložena tableta z oznako »S25« na eni strani in logotipom Boehringer Ingelheim na drugi strani (dolžina tablete: 11,1 mm, širina tablete: 5,6 mm).

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Jardiance je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z neustrezno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 kot dodatek k dieti in telesni aktivnosti:

-za samostojno zdravljenje, kadar metformin ni primerno zdravilo, ker ga bolniki ne prenašajo

-v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje sladkorne bolezni.

Za rezultate študij glede kombiniranega zdravljenja, učinka na urejenost glikemije in kardiovaskularne dogodke ter proučevano populacijo, glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.1.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočeni začetni odmerek je 10 mg empagliflozina enkrat na dan kot samostojno zdravljenje in kot dodatno kombinirano zdravljenje z drugimi zdravili za zdravljenje sladkorne bolezni. Pri bolnikih, ki prenašajo empagliflozin 10 mg enkrat na dan, z eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 in pri katerih je potrebna boljša urejenost glikemije, lahko odmerek povečamo na 25 mg enkrat na dan. Največji dnevni odmerek je 25 mg (glejte spodaj in poglavje 4.4).

Če se empagliflozin uporablja v kombinaciji s sulfonilsečnino ali insulinom, bo morda potrebno zmanjšati odmerka sulfonilsečnine ali insulina, da bi zmanjšali tveganje hipoglikemije (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Posebne populacije Ledvična okvara

Zaradi mehanizma delovanja je učinkovitost empagliflozina na vrednost glikiranega hemoglobina odvisna od delovanja ledvic.

Pri bolnikih z eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 ali CrCl ≥60 ml/min prilagoditev odmerka ni potrebna.

Empagliflozina se ne sme uvesti pri bolnikih z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 ali CrCl < 60 ml/min. Pri bolnikih, ki empagliflozin prenašajo in pri katerih eGFR trajno pade pod 60 ml/min/1,73 m2 ali CrCl pod 60 ml/min, je treba odmerek empagliflozina prilagoditi na 10 mg enkrat na dan ali ta odmerek ohraniti. Empagliflozin je treba ukiniti pri bolnikih, pri katerih je eGFR stalno pod 45 ml/min/1,73 m2 ali CrCl stalno pod 45 ml/min (glejte poglavja 4.4, 4.8, 5.1, in 5.2).

Empagliflozina se ne sme uporabljati pri bolnikih z ledvično boleznijo v končni fazi ali pri bolnikih na dializi, saj se ne pričakuje, da bi bil pri teh bolnikih učinkovit (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Jetrna okvara

Prilagoditev odmerka pri bolnikih z jetrno okvaro ni potrebna. Izpostavljenost empagliflozinu je pri bolnikih s hudo jetrno okvaro povečana. Terapevtske izkušnje pri bolnikih s hudo jetrno okvaro so omejene, zato se uporabe pri tej populaciji ne priporoča (glejte poglavje 5.2).

Starejši

Prilagoditev odmerka glede na starost ni potrebna. Pri bolnikih, starih 75 let in več, je treba upoštevati večje tveganje za zmanjšanje volumna (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Zaradi omejenih terapevtskih izkušenj pri bolnikih, starih 85 let in več, se uvedba zdravljenja z empagliflozinom ne priporoča (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost empagliflozina pri otrocih in mladostnikih še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Tablete se lahko jemljejo s hrano ali brez nje; pogoltnejo se cele z vodo. Če bolnik odmerek izpusti, ga mora vzeti takoj, ko se spomni. V istem dnevu ne sme vzeti dvojnega odmerka.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Zdravila Jardiance ne smejo uporabljati bolniki s sladkorno boleznijo tipa 1, prav tako z njim ne smemo zdraviti diabetične ketoacidoze.

Diabetična ketoacidoza

Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z zaviralci SGLT2, vključno z empagliflozinom, so poročali o redkih primerih diabetične ketoacidoze (DKA), vključno z življenje ogrožujočimi in smrtnimi primeri. V številnih primerih je bila klinična slika atipična, s samo zmerno zvišanimi vrednostmi glukoze v krvi, ki so bile pod 14 mmol/l (250 mg/dl). Ni znano, ali je pri večjih odmerkih empagliflozina verjetnost za pojav DKA povečana.

Na možnost diabetične ketoacidoze je treba pomisliti, če se pojavijo nespecifični simptomi, kot so slabost, bruhanje, anoreksija, bolečine v trebuhu, prekomerna žeja, oteženo dihanje, zmedenost, neobičajna utrujenost ali zaspanost. Ob pojavu teh simptomov je potrebno nemudoma preveriti, ali gre za ketoacidozo, ne glede na raven glukoze v krvi.

Pri bolnikih s sumom ali diagnozo DKA je treba nemudoma prekiniti zdravljenje z empagliflozinom.

Zdravljenje je treba prekiniti pri bolnikih, ki so hospitalizirani zaradi večjih kirurških posegov ali resnih akutnih bolezni. V obeh primerih je mogoče zdravljenje z empagliflozinom nadaljevati, ko se stanje bolnika stabilizira.

Pred uvedbo empagliflozina je treba oceniti dejavnike v bolnikovi anamnezi, ki bi lahko povečali nagnjenost h ketoacidozi.

Med bolniki z morebitnim povečanim tveganjem za pojav DKA so tisti z nizko funkcijsko rezervo celic beta (npr. bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 in nizko vrednostjo C-peptida ali latentno avtoimuno sladkorno boleznijo pri odraslih (LADA - latent autoimmune diabetes in adults) ali pri bolnikih s pankreatitisom v anamnezi), bolniki s stanji, ki povzročajo omejen vnos hrane ali hudo dehidracijo, bolniki po zmanjšanem odmerku insulina in bolniki s povečanimi potrebami po insulinu zaradi akutne bolezni, kirurškega posega ali zlorabe alkohola. Zaviralce SGLT2 je treba pri teh bolnikih uporabljati previdno.

Pri bolikih, pri katerih se je v preteklosti med zdravljenjem z zaviralcem SGLT2 pojavila diabetična ketoacidoza, ponovna uvedba zaviralca SGLT2 ni priporočljiva, razen če je ugotovljen in odpravljen kakšen drug nedvomen sprožilni dejavnik.

Varnost in učinkovitost empagliflozina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 nista bili dokazani, zato empagliflozina ni priporočljivo uporabljati za zdravljenje bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1. Omejeni podatki iz kliničnih preizkušanj nakazujejo, da se DKA pojavlja pogosto, če bolnike s sladkorno boleznijo tipa 1 zdravimo z zaviralci SGLT2.

Ledvična okvara

Zdravila Jardiance se ne sme uvesti pri bolnikih z eGFR pod 60 ml/min/1,73 m2 ali CrCl < 60 ml/min. Pri bolnikih, ki empagliflozin prenašajo in pri katerih eGFR trajno pade pod 60 ml/min/1,73 m2 ali CrCl pod 60 ml/min, je treba odmerek empagliflozina prilagoditi na 10 mg enkrat na dan ali ta odmerek ohraniti. Empagliflozin je treba ukiniti pri bolnikih, pri katerih eGFR trajno pade pod

45 ml/min/1,73 m2 ali pri katerih CrCl trajno pade pod 45 ml/min. Empagliflozina se ne sme uporabljati pri bolnikih z ledvično boleznijo v končni fazi ali pri bolnikih na dializi, saj se ne pričakuje, da bi bil pri teh bolnikih učinkovit (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Spremljanje delovanja ledvic

Zaradi mehanizma delovanja je učinkovitost empagliflozina na vrednost glikiranega hemoglobina odvisna od delovanja ledvic. Zato se priporoča spremljanje delovanja ledvic kot sledi:

-Pred uvedbo empagliflozina in nato redno med zdravljenjem, tj. vsaj enkrat letno (glejte poglavja 4.2, 5.1 in 5.2).

-Pred uvedbo katerega koli sočasnega zdravila, ki lahko negativno vpliva na delovanje ledvic.

Poškodba jeter

V kliničnih preskušanjih z empagliflozinom so poročali o primerih poškodb jeter. Vzročnega razmerja med empagliflozom in poškodbami jeter niso ugotovili.

Zvišan hematokrit

Pri zdravljenju z empagliflozinom so opazili zvišanje hematokrita (glejte poglavje 4.8).

Starejši

Učinek empagliflozina na izločanje glukoze v seču je povezan z osmotsko diurezo, kar lahko vpliva na stanje hidracije. Pri bolnikih, starih 75 let in več, obstaja povečano tveganje za zmanjšanje volumna. V primerjavi s placebom je imelo večje število teh bolnikov, zdravljenih z empagliflozinom, neželene učinke, povezane z zmanjšanjem volumna (glejte poglavje 4.8). Zato je treba pri teh bolnikih posebno pozornost nameniti vnosu tekočin v primeru sočasnega zdravljenja z zdravili, ki lahko povzročijo zmanjšanje volumna (npr. diuretiki, zaviralci ACE).Terapevtske izkušnje pri bolnikih, starih 85 let in več, so omejene. Uvedba zdravljenja z empagliflozinom se pri tej populaciji ne priporoča (glejte poglavje 4.2).

Tveganje za zmanjšanje volumna

Na podlagi načina delovanja zaviralcev SGLT2 lahko osmotska diureza, ki spremlja terapevtsko glukozurijo, povzroči manjše znižanje krvnega tlaka (glejte poglavje 5.1). Zato je potrebna previdnost pri bolnikih, kot so bolniki z znano boleznijo srca in ožilja, bolniki, ki se zdravijo z antihipertenzivi s hipotenzijo v anamnezi ali bolniki, stari 75 let ali več, pri katerih lahko predstavlja znižanje krvnega tlaka, ki ga povzroči empagliflozin, tveganje.

V primeru stanj, ki lahko povzročijo izgubo tekočine (npr. bolezen prebavil), se pri bolnikih, ki dobivajo empagliflozin, priporoča skrbno spremljanje stanja volumna (npr. zdravniški pregledi, merjenje krvnega tlaka, laboratorijske preiskave, vključno s hematokritom) in elektrolitov. Presoditi je treba o začasni prekinitvi zdravljenja z empagliflozinom do ponovne vzpostavitve tekočinskega ravnovesja.

Okužbe sečil

Pri s placebom nadzorovanih, dvojno slepih preskušanjih ki so trajala 18 do 24 tednov, je bila celokupna pogostnost okužb sečil, o kateri so poročali kot o neželenem učinku, podobna pri bolnikih, zdravljenih z empagliflozinom 25 mg in placebom in višja pri bolnikih, zdravljenih z empagliflozinom 10 mg (glejte poglavje 4.8). Zapletene okužbe sečil (vključno z resnimi okužbami sečil, pielonefritisom ali urosepso) so se pri bolnikih, zdravljenih z empagliflozinom, pojavile s podobno pogostnostjo kot pri placebu. Vendar pa je treba pri bolnikih z zapleteno okužbo sečil razmisliti o začasni prekinitvi empagliflozina.

Amputacije na spodnjih okončinah

V dolgoročnih kliničnih študijah z drugim zaviralcem SGLT2, ki še potekajo, so opazili povečano število primerov amputacij na spodnjih okončinah (predvsem prstov na nogah). Ni znano, ali gre za učinek, ki je značilen za celo skupino zdravil. Kot pri vseh bolnikih s sladkorno boleznijo je pomembno, da jih podučimo o rutinski preventivni negi stopal.

Srčno popuščanje

Izkušnje z razredom I-II po funkcijski razvrstitvi Newyorškega združenja za srce (NYHA, New York Heart Association) so omejene, izkušenj iz kliničnih študij z empagliflozinom z razredom III-IV po NYHA pa ni.V študiji EMPA-REG OUTCOME so pri 10,1 % bolnikih poročali o srčnem popuščanju na začetku študije. Znižanje srčno-žilne umrljivosti pri teh bolnikih je bilo skladno s celotno raziskovano populacijo.

Laboratorijska ocena seča

Zaradi mehanizma delovanja bodo rezultati testov glukoze v urinu pri bolnikih, ki uporabljajo Jardiance, pozitivni.

Laktoza

Tablete vsebujejo laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Farmakodinamične interakcije

Diuretiki

Empagliflozin lahko okrepi diuretični učinek tiazida in diuretikov Henlejeve zanke in poveča tveganje za dehidracijo in hipotenzijo (glejte poglavje 4.4).

Insulin in sekretagogi insulina

Insulin in sekretagogi insulina, kot so sulfonilsečnine, lahko povečajo tveganje za hipoglikemijo. Zato bo morda potreben manjši odmerek insulina ali sekretagoga insulina za zmanjšanje tveganja hipoglikemije, če se uporablja v kombinaciji z empagliflozinom (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Farmakokinetične interakcije

Učinki drugih zdravil na empagliflozin

Podatki in vitro kažejo, da je glavna presnovna pot empagliflozina pri ljudeh glukuronidacija z uridinom 5‘-difosfo-glukuronoziltransferazami UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 in UGT2B7. Empagliflozin je substrat humanih prenašalcev privzema OAT3, OATP1B1 in OATP1B3, ne pa tudi OAT1 in OCT2. Empagliflozin je substrat P-glikoproteina (P-gp) in proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP, breast cancer resistance protein).

Pri sočasnem dajanju empagliflozina in probenecida, zaviralca encima UGT in prenašalca organskih anionov 3 (OAT3), se je največja koncentracija empagliflozina v plazmi (Cmax) povečala za 26 %, področje pod krivuljo koncentracije v odvisnosti od časa (AUC, area under the concentration time curve) pa za 53 %. Opisane spremembe ne veljajo za klinično pomembne.

Učinka indukcije UGT na empagliflozin niso preučili. Sočasni uporabi z znanimi induktorji encimov UGT se je treba izogniti zaradi možnega tveganja za zmanjšano učinkovitost.

Študija medsebojnega delovanja z gemfibrozilom, ki je in vitro zaviralec OAT3 in prenašalcev OATP1B1/1B3, je pokazala, da se je po sočasni uporabi Cmax empagliflozina povečal za 15 %, AUC pa za 59 %. Opisane spremembe ne veljajo za klinično pomembne.

Zaviranje prenašalcev OATP1B1/1B3 zaradi sočasne uporabe rifampicina je povzročilo 75 % povečanje Cmax in 35 % povečanje AUC empagliflozina. Opisane spremembe ne veljajo za klinično pomembne.

Izpostavljenost empagliflozinu je bila pri sočasnem dajanju verapamila, zaviralca P-gp, podobna kot brez njega, kar kaže, da zaviranje P-gp nima klinično pomembnega učinka na empagliflozin.

Študije medsebojnega delovanja kažejo, da sočasna uporaba metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, varfarina, verapamila, ramiprila, simvastatina, torazemida in hidroklorotiazida ni vplivala na farmakokinetiko empagliflozina.

Učinki empagliflozina na druga zdravila

Na podlagi študij in vitro empagliflozin ne zavira, deaktivira ali inducira izooblik CYP450. Empagliflozin ne zavira UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ali UGT2B7. Zato medsebojno delovanje, pri katerem sodelujejo glavne izooblike CYP450 in UGT, med empagliflozinom in sočasno uporabljenimi substrati teh encimov, ni verjetno.

Empagliflozin v terapevtskih odmerkih ne zavira P-gp. Na podlagi študij in vitro ni verjetno, da bi empagliflozin povzročil medsebojno delovanje z zdravili, ki so substrati P-gp. Sočasno dajanje digoksina, substrata P-gp, z empagliflozinom je povzročila 6-odstotno povečanje AUC in 14-odstotno povečanje Cmax digoksina. Opisane spremembe ne veljajo za klinično pomembne.

Empagliflozin in vitro ne zavira humanih prenašalcev privzema, kot so OAT3, OATP1B1 in OATP1B3 v klinično pomembnih plazemskih koncentracijah, zato medsebojno delovanje zdravila s substrati teh prenašalcev privzema ni verjetno.

Študije medsebojnega delovanja pri zdravih prostovoljcih kažejo, da empagliflozin nima klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, simvastatina, varfarina, ramiprila, digoksina, diuretikov in peroralnih kontraceptivov.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi empagliflozina pri nosečnicah ni. Študije na živalih kažejo, da empagliflozin v pozni dobi gestacije v zelo omejenem obsegu prehaja preko posteljice, vendar ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na razvoj zarodka. Vendar pa študije na živalih kažejo neželene učinke na razvoj po rojstvu (glejte poglavje 5.3). Kot previdnostni ukrep se je med nosečnostjo bolje izogibati uporabi zdravila Jardiance.

Dojenje

Podatkov o izločanju empagliflozina v mleko pri ljudeh ni. Razpoložljivi toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje empagliflozina v mleko. Tveganja za novorojenca/dojenčka ne moremo izključiti. Zdravila Jardiance se med dojenjem ne sme uporabljati.

Plodnost

Z zdravilom Jardiance niso izvedli študij o učinku na plodnost pri človeku. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Jardiance ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnikom je treba svetovati, naj s preventivnimi ukrepi preprečijo hipoglikemijo med vožnjo in upravljanjem strojev, zlasti pri uporabi zdravila Jardiance v kombinaciji s sulfonilsečnino in/ali insulinom.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

V klinične študije za ocenitev varnosti empagliflozina je bilo vključenih skupaj 15.582 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, od katerih je 10.004 bolnikov prejemalo empagliflozin samostojno ali v kombinaciji z metforminom, sulfonilsečnino, pioglitazonom, zaviralci DPP-4 ali insulinom.

V 6 s placebom nadzorovanih preskušanjih, ki so trajala 18 do 24 tednov, je bilo vključenih 3.534 bolnikov, od katerih jih je 1.183 prejemalo placebo, 2.351 pa empagliflozin. Celokupna pojavnost neželenih učinkov pri bolnikih, zdravljenih z empagliflozinom, je bila podobna kot pri

placebu. Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali, je bila hipoglikemija pri sočasni uporabi s sulfonilsečnino ali insulinom (glejte opis izbranih neželenih učinkov).

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki, razvrščeni po organskih sistemih in navedeni po priporočenih izrazih MedDRA, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so v s placebom nadzorovanih študijah prejemali empagliflozin, so predstavljeni v spodnji preglednici (preglednica 1).

Neželeni učinki so navedeni po absolutni pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene kot zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥ 1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000) in zelo redki (<1/10.000) ali neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 1: Tabelarični pregled neželenih učinkov (MedDRA), o katerih so poročali pri s placebom nadzorovanih študijah in na osnovi izkušenj v obdobju trženja

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

sistem

 

 

 

 

pogostnost

Infekcijske in

 

vaginalna

 

 

 

parazitske

 

kandidoza,

 

 

 

bolezni

 

vulvovaginitis,

 

 

 

 

 

balanitis in druge

 

 

 

 

 

okužbe spolovila

 

 

 

 

 

okužbe sečila

 

 

 

Presnovne in

hipoglikemija

žeja

 

diabetična

 

prehranske

(pri uporabi s

 

 

ketoacidoza*

 

motnje

sulfonilsečnino

 

 

 

 

 

ali insulinom)a

 

 

 

 

Bolezni kože

 

pruritus

urtikarija

 

angioedem

in podkožja

 

(generaliziran)

 

 

 

 

 

izpuščaj

 

 

 

Žilne bolezni

 

 

zmanjšanje

 

 

 

 

 

volumnaa

 

 

Bolezni sečil

 

pogostejše

disurija

 

 

 

 

uriniranjea

 

 

 

Preiskave

 

zvišana raven

zvišana raven

 

 

 

 

lipidovb

kreatinina v

 

 

 

 

 

krvi/zmanjšana

 

 

 

 

 

hitrost

 

 

 

 

 

glomerulne

 

 

 

 

 

filtracijea

 

 

 

 

 

zvišan

 

 

 

 

 

hematokritc

 

 

aza dodatne informacije glejte spodnja podpoglavja

bPovprečno zvišanje vrednosti od izhodiščne za zdravljenje z empagliflozinom 10 mg in 25 mg v primerjavi s placebom je bilo 4,9 % in 5,7 % v primerjavi z 3,5 % za celokupni holesterol; 3,3 % in 3,6 % v primerjavi z 0,4 % za holesterol HDL;9,5 % in 10,0 % v primerjavi z 7,5 % za holesterol LDL; 9,2% in 9,9 % v primerjavi z

10,5 % za trigliceride.

c Povprečno zvišanje hematokrita od izhodiščne vrednosti je bilo 3,4 % in 3,6 % za zdravljenje z empagliflozinom 10 mg oz. 25 mg v primerjavi z 0,1 % za placebo. Po 30-dnevnem obdobju spremljanja po prenehanju zdravljenja so se v študiji EMPA-REG Outcome vrednosti hematokrita ponovno približale izhodiščnim.

* glejte poglavje 4.4

Opis izbranih neželenih učinkov

Hipoglikemija

Pogostnost hipoglikemije je bila odvisna od terapije v ozadju v zadevnih študijah in

je bila podobna za empagliflozin in placebo kot samostojno zdravljenje, kot dodatno zdravljenje z metforminom, kot dodatno zdravljenje s pioglitazonom z metforminom ali brez njega, kot dodatno zdravljenje z linagliptinom in metforminom in kot dodatek k standardnemu zdravljenju in za zdravljenje s kombinacijo empagliflozina z metforminom pri predhodno nezdravljenih bolnikih v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z empagliflozinom in metforminom kot posameznima komponentama. Večjo pogostnost so opazili pri uporabi kot dodatno zdravljenje z metforminom in sulfonilsečnino (empagliflozin 10 mg: 16,1 %, empagliflozin 25 mg: 11,5 %, placebo: 8,4 %), kot dodatno zdravljenje k bazalnemu insulinu z metforminom ali brez njega ali s sulfonilsečnino ali brez nje (empagliflozin 10 mg: 19,5 %, empagliflozin 25 mg: 28,4 %, placebo: 20,6 % v prvih 18 tednih zdravljenja, ko insulina ni bilo mogoče prilagoditi; empagliflozin 10 mg in 25 mg: 36,1 %, placebo 35,3 % v 78-tedenskem preskušanju) in dodatno zdravljenje k večkratnim dnevnim odmerkom insulina (MDI) z metforminom ali brez njega (empagliflozin 10 mg: 39,8 %, empagliflozin 25 mg: 41,3 %, placebo: 37,2 % v prvih 18 tednih, ko insulina ni bilo mogoče prilagoditi; empagliflozin

10 mg: 51,1 %, empagliflozin 25 mg: 57,7 %, placebo: 58 % v 52-tedenskem preskušanju).

Huda hipoglikemija (dogodki,, zaradi katerih je potrebno posredovanje)

Povečanja pojava hude hipoglikemije niso opazili z empagliflozinom v primerjavi s placebom kot samostojno zdravljenje, kot dodatno zdravljenje z metforminom, kot dodatno zdravljenje z metforminom in sulfonilsečnino, kot dodatno zdravljenje s pioglitazonom z metforminom ali brez njega, dodatno zdravljenje z linagliptinom in metforminom, kot dodatek k standardnemu zdravljenju in za zdravljenje s kombinacijo empagliflozina z metforminom pri predhodno nezdravljenih bolnikih v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z empagliflozinom in metforminom kot posameznima komponentama. Večjo pogostnost so opazili pri uporabi kot dodatno zdravljenje k bazalnemu insulinu z metforminom ali brez njega ali s sulfonilsečnino ali brez nje (empagliflozin 10 mg: 0 %, empagliflozin 25 mg: 1,3 %, placebo: 0 % v prvih 18 tednih zdravljenja, ko insulina ni bilo mogoče prilagoditi; empagliflozin 10 mg: 0 %, empagliflozin 25 mg: 1,3 %, placebo 0 % v 78-tedenskem preskušanju) in dodatno zdravljenje k večkratnim dnevnim odmerkom insulina (MDI) z metforminom ali brez njega (empagliflozin 10 mg: 1,6 %, empagliflozin 25 mg: 0,5 %, placebo: 1,6 % v prvih

18 tednih, ko insulina ni bilo mogoče prilagoditi in v 52-tedenskem preskušanju).

Vaginalna kandidoza, vulvovaginitis, balanitis in druge okužbe spolovil

V primerjavi s placebom (1,0 %) so o nožnični kandidozi, vulvovaginitisu, balanitisu in drugih okužbah spolovil pogosteje poročali pri bolnikih, zdravljenih z empagliflozinom (empagliflozin 10 mg:4,0 %, empagliflozin 25 mg: 3,9 %). O teh okužbah so pogosteje poročali pri ženskah,

zdravljenih z empagliflozinom v primerjavi s placebom, razlika v pogostnosti pa je bila manj izrazita pri moških. Okužbe spolovil so bile blage do zmerne.

Pogostejše uriniranje

V primerjavi s placebom (1,4 %) so pogostejše uriniranje (vključno s predhodno opredeljenimi pojmi polakiurija, poliurija in nokturija) z večjo pogostnostjo opazili pri bolnikih, zdravljenih z empagliflozinom (empagliflozin 10 mg: 3,5 %, empagliflozin 25 mg: 3,3 %). Pogostejše uriniranje je bilo večinoma blago ali zmerno. Pogostnost, s katero so poročali o nokturiji, je bila podobna za placebo in za empagliflozin (< 1 %).

Okužbe sečil

Celokupna pogostnost okužb sečil, o kateri so poročali kot o neželenem učinku, je bila podobna pri bolnikih, zdravljenih z empagliflozinom 25 mg in s placebom (7,0 % in 7,2 %), za empagliflozin 10 mg pa je bila višja (8,8 %). Podobno kot pri placebu so o okužbah sečil pogosteje poročali pri

empagliflozinu pri bolnikih s kroničnimi ali ponavljajočimi okužbami sečil v anamnezi. Okužbe sečil so bile po jakosti (blaga, zmerna, huda) pri bolnikih, zdravljenih z empagliflozinom in placebom, podobne. O okužbah sečil so pogosteje poročali pri ženskah, zdravljenih z empagliflozinom, v primerjavi s placebom; pri moških ni bilo razlike.

Zmanjšanje volumna

Celokupna pogostnost zmanjšanja volumna (vključno s predhodno opredeljenimi pojmi znižanje krvnega tlaka (ambulantno), znižanje sistoličnega krvnega tlaka, dehidracija, hipotenzija, hipovolemija, ortostatska hipotenzija in sinkopa) je bila podobna pri bolnikih, zdravljenih z empagliflozinom (empagliflozin 10 mg: 0,6 %, empagliflozin 25 mg: 0,4 %) in placebom (0,3 %). V primerjavi s placebom (2,1 %) je bila pogostnost dogodkov zmanjšanja volumna povečana pri bolnikih, starih 75 let ali več, zdravljenih z empagliflozinom 10 mg (2,3 %) ali empagliflozinom

25 mg (4,3 %).

Povečana raven kreatinina v krvi/zmanjšana hitrost glomerularne filtracije

Skupna pogostnost bolnikov z zvišano ravnjo kreatinina v krvi in zmanjšano hitrostjo glomerulne filtracije je bila podobna z empagliflozinom in placebom (zvišana raven kreatinina v krvi: empagliflozin 10 mg 0,6 %, empagliflozin 25 mg 0,1 %, placebo 0,5 %; zmanjšana hitrost glomerularne filtracije: empagliflozin 10 mg 0,1 %, empagliflozin 25 mg 0 %, placebo 0,3 %). Začetna zvišanja ravni kreatinina in začetna zmanjšanja predvidene hitrosti glomerularne filtracije pri bolnikih, zdravljenih z empagliflozinom, so bila praviloma prehodna med neprekinjenim zdravljenjem ali reverzibilna po prenehanju zdravljenja.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Simptomi

V nadzorovanih kliničnih študijah pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 enkratni odmerki do

800 mg empagliflozina (kar ustreza 32-kratnemu največjemu priporočenemu dnevnemu odmerku) pri zdravih prostovoljcih in večkratnih dnevnih odmerkih do 100 mg empagliflozina (kar ustreza 4-kratnemu največjemu priporočenemu dnevnemu odmerku) niso pokazali toksičnosti. Empagliflozin je povečal izločanje glukoze v urinu, kar je povzročilo povečanje volumna urina. Povečanje volumna urina, ki so ga opazili, ni bilo odvisno od odmerka in klinično ni pomembno. Pri ljudeh ni izkušenj z odmerki nad 800 mg.

Zdravljenje

Pri prevelikem odmerjanju je treba uvesti ustrezno zdravljenje glede na klinično stanje bolnika. Odstranitve empagliflozina s hemodializo niso preučili.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni, druga zdravila za zniževanje glukoze v krvi, brez insulinov, oznaka ATC: A10BK03

Mehanizem delovanja

Empagliflozin je reverzibilen, izjemno močan (IC50 1,3 nmol) in selektiven kompetitiven zaviralec natrijevega glukoznega prenašalca 2 (SGLT2, sodium-glucose co-transporter 2). Empagliflozin ne zavira drugih prenašalcev glukoze, pomembnih za prenašanje glukoze v periferna tkiva, in je 5.000 krat bolj selektiven za SGLT2 v primerjavi z SGLT1, glavnim prenašalcem, odgovornim za

absorpcijo glukoze v črevesju. SGLT2 je v ledvicah močno izražen, medtem ko je izraženost v drugih tkivih odsotna ali zelo majhna. Kot prevladujoči prenašalec je odgovoren za reabsorpcijo glukoze iz glomerularnega filtrata nazaj v obtok. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in hiperglikemijo se filtrira in ponovno absorbira večja količina glukoze.

Empagliflozin izboljša urejenost glikemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z zmanjšanjem reabsorpcije glukoze v ledvicah. Količina glukoze, ki jo ledvice izločijo s pomočjo tega glukuretičnega mehanizma, je odvisna od koncentracije glukoze v krvi in hitrosti glomerulne filtracije (GFR). Zaviranje SGLT2 pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in hiperglikemijo povzroči odvečno izločanje glukoze v urinu. Dodatno pa zdravljenje z empagliflozinom poveča izločanje natrija, kar povzroči osmotsko diurezo in zmanjšanje intravaskularnega volumna.

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 se je izločanje glukoze v urinu povečalo takoj po prvem odmerku empagliflozina in je ostalo v 24-urnem intervalu odmerjanja stalno. Večje izločanje glukoze v urinu se je ohranilo do konca 4-tedenskega obdobja zdravljenja in je bilo povprečno 78 g/dan. Večje izločanje glukoze v urinu je pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 povzročilo takojšnje zmanjšanje ravni glukoze v plazmi.

Empagliflozin izboljša ravni glukoze v plazmi na tešče in po jedi. Mehanizem delovanja empagliflozina je neodvisen od delovanja beta celic in poti insulina, kar prispeva k nižjemu tveganju za hipoglikemijo. Opazili so izboljšanje surogatnih markerjev delovanja beta-celic, vključno z oceno modela homeostaze delovanja B-celic (HOMA-β, Homeostasis Model Assessment-β). Izločanje glukoze v urinu povzroči tudi izgubo kalorij, ki je povezana z izgubo telesne maščobe in zmanjšanjem telesne mase. Glukozurijo, ki so jo opazili pri empagliflozinu, spremlja diureza, ki lahko prispeva k trajnemu in zmernemu znižanju krvnega tlaka. Glukozurija, natriureza in osmotska diureza, ki jih opažamo pri empagliflozinu, lahko prispevajo k izboljšanju srčno-žilnih izidov.

Klinična učinkovitost in varnost

Izboljšanje urejenosti glikemije ter zmanjšanje srčno-žilnih obolenj in umrljivosti sta ključni pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2.

Glikemično učinkovitost in srčno-žilne izide so vrednotili v 12 dvojno slepih, s placebom in zdravilno učinkovino nadzorovanih kliničnih študijah, v katerih je bilo zdravljenih skupaj 14.663 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, od katerih jih je 9.295 prejemalo empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 4.165 bolnikov; empagliflozin 25 mg: 5.130 bolnikov). V petih študijah je zdravljenje trajalo

24 tednov; v podaljških teh in drugih študij so bili bolniki empagliflozinu izpostavljeni do 102. tedna.

Zdravljenje z empagliflozinom kot samostojno zdravljenje in v kombinaciji z metforminom, pioglitazonom, sulfonilsečnino, zaviralci DPP-4 in insulinom je povzročilo klinično pomembna izboljšanja HbA1c, glukoze v plazmi na tešče (FPG, fasting plasma glucose), telesne mase ter sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka. Pri dajanju empagliflozina po 25 mg je bil delež bolnikov, ki so dosegli ciljno vrednost HbA1c, in sicer manj kot 7%, večji, število bolnikov, ki so za ureditev glikemije potrebovali reševalno zdravilo, pa manjše kot pri uporabi empagliflozina po 10 mg ali

placeba. Znižanje je bilo večje pri bolnikih z višjo izhodiščno vrednostjo HbA1c. Poleg tega je empagliflozin kot dodatek k standardnemu zdravljenju znižal srčno-žilno umrljivost pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in znanim srčno-žilnim obolenjem.

Samostojno zdravljenje

Učinkovitost in varnost empagliflozina pri samostojnem zdravljenju so pri predhodno še nezdravljenih bolnikih ocenili v dvojno slepi, s placebom in zdravilno učinkovino nadzorovani študiji, ki je trajala 24 tednov. Zdravljenje z empagliflozinom je povzročilo statistično značilno (p < 0,0001) zmanjšanje vrednosti HbA1c v primerjavi s placebom (preglednica 2) in klinično pomembno zmanjšanje vrednosti FPG.

V predhodno specificirani analizi bolnikov (N = 201) z izhodiščno vrednostjo HbA1c ≥ 8,5 % je zdravljenje povzročilo zmanjšanje vrednosti HbA1c od izhodišča za -1,44 % za

empagliflozin 10 mg, -1,43 % za empagliflozin 25 mg, -1,04 % za sitagliptin in povečanje 0,01 % za placebo.

V dvojno slepem, s placebom nadzorovanem podaljšku te študije, so se zmanjšane vrednosti HbA1c, telesna masa in krvni tlak ohranili do 76. tedna.

Preglednica 2: Rezultati učinkovitosti 24-tedenske, s placebom nadzorovane študije empagliflozina kot samostojnega zdravljenjaa

 

placebo

zdravilo Jardiance

sitagliptin

 

10 mg

 

25 mg

100 mg

 

 

 

N

 

Vrednost HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Izhodišče (povprečje)

7,91

7,87

 

7,86

7,85

Sprememba od izhodišča1

0,08

-0,66

 

-0,78

-0,66

Razlika glede na placebo1

 

-0.74*

 

-0,85*

-0,73

(97,5-odstotni IZ)

 

(-0,90; -0,57)

 

(-1,01; -0,69)

(-0,88; -0,59)3

N

 

Bolniki (%), ki so dosegli

 

 

 

 

 

vrednost HbA1c < 7 % z

12,0

35,3

 

43,6

37,5

izhodiščno vrednostjo

 

 

 

 

 

 

HbA1c ≥ 7 %2

 

 

 

 

 

N

 

Telesna masa (kg)

 

 

 

 

 

Izhodišče (povprečje)

78,23

78,35

 

77,80

79,31

Sprememba od izhodišča1

-0,33

-2,26

 

-2,48

0,18

Razlika glede na placebo1

 

-1,93*

 

-2.15*

0,52

(97,5-odstotni IZ)

 

(-2,48; -1,38)

 

(-2,70; -1,60)

(-0,04; 1,00)3

N

 

Sistolični krvni tlak (SBP – systolic blood pressure) (mmHg)4

 

 

Izhodišče (povprečje)

130,4

133,0

 

129,9

132,5

Sprememba od izhodišča1

-0,3

-2,9

 

-3,7

0,5

Razlika glede na placebo1

 

-2,6* (-5,2; -0,0)

 

-3,4* (-6,0; -

0,8 (-1,4; 3,1)3

(97,5-odstotni IZ)

 

 

 

0,9)

 

aNiz celotne analize (FAS, full analysis set) z uporabo zadnjega opazovanja prenesenega naprej (LOCF, last observation carried forward) pred uporabo reševalnega zdravljenja za ureditev glikemije

1Povprečje, prilagojeno za izhodiščne vrednosti

2Statistična značilnost ni bila ocenjena zaradi zaporednega potrditvenega postopka testiranja

395-odstotni IZ

4LOCF, vrednosti po cenzuriranju antihipertenzivnega reševanja

* vrednost p < 0,0001

Kombinirano zdravljenje

Empagliflozin kot dodatno zdravljenje k metforminu, sulfonilsečnini, pioglitazonu

Empagliflozin kot dodatno zdravljenje k metforminu, metforminu s sulfonilsečnino ali pioglitazonu z metforminom ali brez njega je povzročilo statistično značilno (p < 0,0001) zmanjšanje vrednosti

HbA1c in telesne mase v primerjavi s placebom (preglednica 3). Povzročilo je tudi klinično pomembno zmanjšanje vrednosti FPG, sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka v primerjavi s placebom.

V dvojno slepih, s placebom nadzorovanih podaljških teh študij, so se zmanjšane vrednosti HbA1c, telesne mase in krvnega tlaka ohranile do 76. tedna.

Preglednica 3:

Rezultati učinkovitosti 24-tedenskih s placebom nadzorovanih študija

 

 

Dodatno zdravljenje k metforminu

 

 

 

 

placebo

zdravilo Jardiance

 

 

 

10 mg

25 mg

 

 

 

 

N

 

 

Vrednost HbA1c (%)

 

 

 

 

Izhodišče (povprečje)

 

7,90

7,94

7,86

Sprememba od izhodišča1

 

-0,13

-0,70

-0,77

Razlika glede na placebo1

 

 

-0,57* (-0,72; -0,42)

-0,64* (-0,79; -0,48)

(97,5-odstotni IZ)

 

 

 

 

 

 

N

 

 

Bolniki (%), ki so dosegli

 

 

 

 

vrednost HbA1c < 7 % z

 

12,5

37,7

38,7

izhodiščno vrednostjo

 

 

 

 

 

HbA1c ≥ 7 %2

 

 

 

 

 

N

 

 

Telesna masa (kg)

 

 

 

 

 

Izhodišče (povprečje)

 

79,73

81,59

82,21

Sprememba od izhodišča1

 

-0,45

-2,08

-2,46

Razlika glede na placebo1

 

 

-1,63* (-2,17; -1,08)

-2,01* (-2,56; -1,46)

(97,5-odstotni IZ)

 

 

 

 

 

 

N

 

 

Vrednost SBP (mmHg)2

 

 

 

 

Izhodišče (povprečje)

 

128,6

129,6

130,0

Sprememba od izhodišča1

 

-0,4

-4,5

-5,2

Razlika glede na placebo1

 

 

-4,1* (-6,2; -2,1)

-4,8* (-6,9; -2,7)

(95-odstotni IZ)

 

 

 

 

 

 

 

 

Dodatno zdravljenje k metforminu s sulfonilsečnino

 

placebo

zdravilo Jardiance

 

10 mg

25 mg

 

 

N

Vrednost HbA1c (%)

 

 

 

Izhodišče (povprečje)

8,15

8,07

8,10

Sprememba od izhodišča1

-0,17

-0,82

-0,77

Razlika glede na placebo1

 

-0,64* (-0,79; -0,49)

-0,59* (-0,74; -0,44)

(97,5-odstotni IZ)

 

 

 

 

N

Bolniki (%), ki so dosegli

 

 

 

vrednost HbA1c < 7 % z

9,3

26,3

32,2

izhodiščno vrednostjo

 

 

 

HbA1c ≥ 7 %2

 

 

 

N

Telesna masa (kg)

 

 

 

Izhodišče (povprečje)

76,23

77,08

77,50

Sprememba od izhodišča1

-0,39

-2,16

-2,39

Razlika glede na placebo1

 

-1,76* (-2,25, -1,28)

-1,99* (-2,48; -1,50)

(97,5-odstotni IZ)

 

 

 

 

N

Vrednost SBP (mmHg)2

 

 

 

Izhodišče (povprečje)

128,8

128,7

129,3

Sprememba od izhodišča1

-1,4

-4,1

-3,5

Razlika glede na placebo1

 

-2,7 (-4,6; -0,8)

-2,1 (-4,0; -0,2)

(95-odstotni IZ)

 

 

 

 

Dodatno zdravljenje k pioglitazonu +/- metformin

 

placebo

zdravilo Jardiance

 

10 mg

25 mg

 

 

N

Vrednost HbA1c (%)

 

 

 

Izhodišče (povprečje)

8,16

8,07

8,06

Sprememba od izhodišča1

-0,11

-0,59

-0,72

Razlika glede na placebo1

 

-0,48* (-0,69; -0,27)

-0,61* (-0,82; -0,40)

(97,5-odstotni IZ)

 

 

 

 

N

Bolniki (%), ki so dosegli

 

 

 

vrednost HbA1c < 7 % z

7,7

izhodiščno vrednostjo

 

 

 

HbA1c ≥ 7 %2

 

 

 

N

Telesna masa (kg)

 

 

 

Izhodišče (povprečje)

78,1

77,97

78,93

Sprememba od izhodišča1

0,34

-1,62

-1,47

Razlika glede na placebo1

 

-1,95* (-2,64; -1,27)

-1,81* (-2,49; -1,13)

(97,5-odstotni IZ)

 

 

 

 

N

Vrednost ŞBP (mmHg)3

 

 

 

Izhodišče (povprečje)

125,7

126,5

Sprememba od izhodišča1

0,7

-3,1

-4,0

Razlika glede na placebo1

 

-3,9 (-6,23; -1,50)

-4,7 (-7,08; -2,37)

(95-odstotni IZ)

 

 

 

 

aNiz celotne analize (FAS, full analysis set) z uporabo zadnjega opazovanja prenesenega naprej (LOCF, last observation carried forward) pred uporabo reševalnega zdravljenja za ureditev glikemije

1Povprečje, prilagojeno za izhodiščne vrednosti

2Statistična značilnost ni bila ocenjena zaradi zaporednega potrditvenega postopka testiranja

3LOCF, vrednosti po cenzuriranju antihipertenzivnega reševanja

* vrednost p < 0,0001

V kombinaciji z metforminom pri predhodno nezdravljenih bolnikih

Izvedena je bila 24-tedenska študija s faktorsko analizo za oceno učinkovitosti in varnosti empagliflozina pri predhodno nezdravljenih bolnikih. Zdravljenje z empagliflozinom v kombinaciji z metforminom (5 mg in 500 mg; 5 mg in 1000 mg; 12,5 mg in 500 mg ter 12,5 mg in 1000 mg dvakrat dnevno) je povzročilo statistično pomembno izboljšanje ravni HbA1c (Preglednica 4) in je vodilo v večje zmanjšanje vrednosti FPG (v primerjavi s posameznimi komponentami) ter telesne mase (v primerjavi z metforminom).

Preglednica 4:

Rezultati učinkovitosti pri 24-tedenski primerjavi empagliflozina v kombinaciji z

 

metforminom z zdravljenjem le s posameznimi komponentamia

 

 

 

Empagliflozin 10 mgb

 

Empagliflozin 25 mgb

 

Metforminc

 

+ Met

+ Met

Brez

+ Met

+ Met

Brez

 

1000 mgc

2000 mgc

Met

2000 mgc

Met

mgc

mg

 

 

 

 

mgc

 

 

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Izhodišče

8,68

8,65

8,62

8,84

8,66

8,86

8,69

8,55

(povprečje)

 

 

 

 

 

 

 

 

Sprememba

-1,98

-2,07

-1,35

-1,93

-2,08

-1,36

-1,18

-1,75

od

 

 

 

 

 

 

 

 

izhodišča1

 

 

 

 

 

 

 

 

Primerjava z

-0,63*

-0,72*

 

-0,57*

-0,72*

 

 

 

empa (95 %

(-0,86,

(-0,96,

 

(-0,81,

(-0,95,

 

 

 

IZ)1

-0,40)

-0,49)

 

-0,34)

-0,48)

 

 

 

Primerjava z

-0,79*

-0,33*

 

-0,75*

-0,33*

 

 

 

met (95 %

(-1,03,

(-0,56,

 

(-0,98,

(-0,56,

 

 

 

IZ)1

-0,56)

-0,09)

 

-0,51)

-0,10)

 

 

 

Met = metformin; empa = empagliflozin

1 Povprečje, prilagojeno za izhodiščne vrednosti

aAnalize so bile izvedene na nizu celotne analize (FAS-full analysis set) s pristopom opazovanih primerov (OC-observed cases)

bDano v dveh enakomerno razdeljenih dnevnih odmerkih skupaj z metforminom

cDano v dveh enakomerno razdeljenih dnevnih odmerkih

*p≤0,0062 za HbA1c

Uporaba empagliflozina pri bolnikih, ki so neustrezno urejeni z metforminom in linagliptinom

Pri bolnikih, ki so neustrezno urejeni z metforminom in linagliptinom 5 mg, je zdravljenje z empagliflozinom 10 mg ali 25 mg povzročilo statistično pomembno (p<0,0001) zmanjšanje vrednosti HbA1c in telesne mase v primerjavi s placebom (preglednica 5). Dodatno je povzročilo klinično pomembno zmanjšanje vrednosti FPG ter sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka v primerjavi s placebom.

Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti 24-tedenske, s placebom nadzorovane študije pri bolnikih, ki so neustrezno urejeni z metforminom in linagliptinom 5 mg

Dodatno zdravljenje k metforminu in linagliptinu 5 mg

 

placebo5

empagliflozin6

 

 

10 mg

25 mg

N

HbA1c (%)3

 

 

 

Izhodišče (povprečja)

7,96

7,97

7,97

Sprememba od izhodišča1

0,14

-0,65

-0,56

Razlika glede na placebo

 

-0,79* (-1,02; -0,55)

-0,70* (-0,93; -0,46)

(95 % IZ)

 

 

 

 

N

Bolniki (%), ki so dosegli

 

 

 

vrednost HbA1c < 7 % z

17,0

37,0

32,7

izhodiščno vrednostjo

 

 

 

HbA1c ≥ 7 %2

 

 

 

N

Telesna masa (kg)3

 

 

 

Izhodišče (povprečja)

82,3

88,4

84,4

Sprememba od izhodišča1

-0,3

-3,1

-2,5

Razlika glede na placebo

 

-2,8* (-3,5; -2,1)

-2,2* (-2,9; -1,5)

(95 % IZ)

 

 

 

 

N

Vrednost ŞBP (mmHg)4

 

 

 

Izhodišče (povprečja)

130,1

130,4

131,0

Sprememba od izhodišča1

-1,7

-3,0

-4,3

Razlika glede na placebo

 

-1,3 (-4,2; 1,7)

-2,6 (-5,5; 0,4)

(95 % IZ)

 

 

 

 

1Povprečje, prilagojeno za izhodiščne vrednosti

2Statistična značilnost ni bila ocenjena; ni del zaporednega testnega postopka za sekundarne opazovane dogodke

3Mešani model ponovljene meritve (MMRM), izveden na nizu celotne analize (FAS-full analysis set) s pristopom opazovanih primerov (OC-observed cases), je vključeval izhodiščno vrednost HbA1c, izhodiščno vrednost eGFR (spremembo prehrane na ledvično bolezen MDRD), geografsko območje, obisk pri zdravniku, zdravljenje in zdravljenje glede na obisk pri zdravniku. Za telesno maso so upoštevali izhodiščno telesno maso.

4Mešani model ponovljene meritve (MMRM), izveden na nizu celotne analize (FAS-full analysis set) s pristopom opazovanih primerov (OC-observed cases), je vključeval izhodiščni SBP (sistolični krvni tlak) in izhodiščno vrednost HbA1c kot linearni spremenljivki in izhodiščno vrednost eGFR, geografsko območje, zdravljenje, obisk zdravnika ter obisk zdravnika glede na vrsto zdravljenja kot fiksne učinke.

5Bolniki, ki so jih naključno razvrstili v skupino s placebom, so prejemali placebo in linagliptin 5 mg k metforminu

6Bolniki, ki so jih naključno razvrstili v skupini z empagliflozinom 10 mg ali 25 mg, so prejemali empagliflozinom 10 mg ali 25 mg in linagliptin 5 mg k metforminu

*Vrednost p<0,0001

V vnaprej določeni podskupini bolnikov z izhodiščno vrednostjo HbA1c, ki je bila večja ali enaka 8,5 %, je znižanje vrednosti HbA1c od izhodiščne vrednosti po 24 tednih bilo -1,3 % z empagliflozinom 10 mg ali 25 mg (p<0,0001) v primerjavi s placebom.

Podatki o 24-mesečni uporabi empagliflozina kot dodatnega zdravljenja k metforminu v primerjavi z glimepiridom

V študiji, v kateri so primerjali učinkovitost in varnost empagliflozina 25 mg z glimepiridom (do 4 mg na dan) pri bolnikih z neustrezno urejeno glikemijo, ki so dobivali samo metformin, je dnevno zdravljenje z empagliflozinom povzročilo večje zmanjšanje vrednosti HbA1c (preglednica 6), in

klinično pomembno zmanjšanje vrednosti FPG, v primerjavi z gimepiridom. Dnevno zdravljenje z empagliflozinom je povzročilo statistično značilno zmanjšanje telesne mase, sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka in statistično pomembno manjši delež bolnikov s hipoglikemičnimi dogodki v primerjavi z glimepiridom (2,5 % za empagliflozin, 24,2 % za glimepirid, p < 0,0001).

Preglednica 6: Rezultati učinkovitosti v 104. tednu v z zdravilno učinkovino nadzorovani študiji, v kateri so empagliflozin primerjali z glimepiridom kot dodatnim zdravljenjem k metforminua

 

empagliflozin 25 mg

glimepiridb

N

Vrednost HbA1c (%)

 

 

Izhodišče (povprečje)

7,92

7,92

Sprememba od izhodišča1

-0,66

-0,55

Razlika glede na glimepirid1 (97,5-odstotni

-0,11* (-0,20; -0,01)

 

IZ)

 

 

 

N

Bolniki (%), ki so dosegli vrednost HbA1c

33,6

30,9

< 7 % z izhodiščno vrednostjo HbA1c

≥ 7 %2

 

 

N

Telesna masa (kg)

 

 

Izhodišče (povprečje)

82,52

83,03

Sprememba od izhodišča1

-3,12

1,34

Razlika glede na glimepirid1 (97,5-odstotni

-4,46** (-4,87; -4,05)

 

IZ)

 

 

 

N

Vrednost SBP (mmHg)2

 

 

Izhodišče (povprečje)

133,4

133,5

Sprememba od izhodišča1

-3,1

2,5

Razlika glede na glimepirid1 (97,5-odstotni

-5,6** (-7,0; -4,2)

 

IZ)

 

 

 

aNiz celotne analize (FAS, full analysis set) z uporabo zadnjega opazovanja prenesenega naprej (LOCF, last observation carried forward) pred uporabo reševalnega zdravljenja za ureditev glikemije

bDo 4 mg glimepirida

1Povprečje, prilagojeno za izhodiščne vrednosti

2LOCF, vrednosti po cenzuriranju antihipertenzivnega reševanja

*vrednost p < 0,0001 za enakovrednost, in vrednost p = 0,0153 za superiornost

**vrednost p < 0,0001

Dodatno zdravljenje k insulinu

Empagliflozin kot dodatno zdravljenje k večkratnim dnevim odmerkom insulina

Učinkovitost in varnost empagliflozina kot dodatno zdravljenje k večkratnim dnevnim odmerkom insulina s sočasnim zdravljenjem z metforminom ali brez njega so ocenili v dvojno slepem, s placebom nadzorovanem 52-tedenskem preskušanju. V prvih 18 tednih in zadnjih 12 tednih je bil odmerek insulina stabilen, a je bil med 19. in 40. tednom prilagojen za doseganje preprandialnih ravni glukoze < 100 mg/dl [5,5 mmol/l] in postprandialnih ravni glukoze < 140 mg/dl [7,8 mmol/l].

V 18. tednu je pri empagliflozinu prišlo do statistično značilnega izboljšanja vrednosti HbA1c v primerjavi s placebom (preglednica 7).

V 52. tednu je zdravljenje z empagliflozinom povzročilo statistično značilno zmanjšanje vrednosti HbA1c in varčevanje z insulinom v primerjavi s placebom in zmanjšanje vrednosti FPG in telesne mase.

Preglednica 7: Rezultati učinkovitosti v 18. in 52 tednu v s placebom nadzorovani študiji empagliflozina kot dodatnega zdravljenja k večkratnim dnevnim odmerkom insulina z metforminom ali brez njega

 

 

placebo

zdravilo Jardiance

 

 

10 mg

25 mg

 

 

 

N

 

Vrednost HbA1c (%) v 18. Tednu

 

 

Izhodišče (povprečje)

 

8,33

8,39

8,29

Sprememba od izhodišča1

 

-0,50

-0,94

-1,02

Razlika glede na placebo1

 

 

-0,44* (-0,61; -0,27)

-0,52* (-0,69; -0,35)

(97,5-odstotni IZ)

 

 

 

 

 

 

N

 

Vrednost HbA1c (%) v

 

 

 

 

52. tednu2

 

 

 

 

Izhodišče (povprečje)

 

8,25

8,40

8,37

Sprememba od izhodišča1

 

-0,81

-1,18

-1,27

Razlika glede na placebo1

 

 

-0,38*** (-0,62; -0,13)

-0,46* (-0,70; -0,22)

(97,5-odstotni IZ)

 

 

 

 

 

 

N

 

Bolniki (%), ki so dosegli

 

 

 

 

vrednost HbA1c < 7 % z

 

26,5

39,8

45,8

izhodiščno vrednostjo

 

 

 

 

 

HbA1c ≥ 7 % v 52. tednu

 

 

 

 

N

 

Odmerek insulina (i.e./dan)

 

 

 

v 52. tednu2

 

 

 

Izhodišče (povprečje)

 

89,94

88,57

90,38

Sprememba od izhodišča1

 

10,16

1,33

-1,06

Razlika glede na placebo1

 

 

-8,83# (-15,69; -1,97)

-11,22** (-18,09; -4,36)

(97,5-odstotni IZ)

 

 

 

 

N

 

Telesna masa (kg)

 

 

 

v 52. tednu2

 

 

 

Izhodišče (povprečje)

96,34

96,47

95,37

Sprememba od izhodišča1

0,44

-1,95

-2,04

Razlika glede na placebo1

 

-2,39* (-3,54; -1,24)

-2,48* (-3,63; -1,33)

(97,5-odstotni IZ)

 

 

 

 

1Povprečje, prilagojeno za izhodiščne vrednosti

219.-40. teden: usmerjen (treat-to-target) režim prilagajanja odmerka insulina za doseganje vnaprej določenih ciljnih ravni glukoze (preprandialna < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandialna < 140 mg/dl

(7,8 mmol/l)

*vrednost p < 0,0001

**vrednost p = 0,0003

***vrednost p = 0,0005

# vrednost p = 0,0040

Empagliflozin kot dodatno zdravljenje k bazalnemu insulinu

Učinkovitost in varnost empagliflozina kot dodatnega zdravljenja k bazalnemu insulinu z metforminom ali brez njega in/ali sulfonilsečnino so ocenili v dvojno slepem, s placebom nadzorovanem 78-tedenskem preskušanju. V prvih 18 tednih je bil odmerek insulina stabilen, a prilagojen tako, da je bila v naslednjih 60 tednih dosežena vrednost FPG < 110 mg/dl.

V 18. tednu je pri empagliflozinu prišlo do statistično značilnega izboljšanja vrednosti HbA1c (preglednica 8).

V 78. tednu je empagliflozin povzročil statistično značilno zmanjšanje vrednosti HbA1c in varčevanje z insulinom glede na placebo. Empagliflozin je nadalje povzročil zmanjšanje vrednosti FPG, telesne mase in krvnega tlaka.

Preglednica 8: Rezultati učinkovitosti v 18. in 78 tednu v s placebom nadzorovani študiji empagliflozina kot dodatnega zdravljenja k bazalnemu insulinu z metforminom ali brez njega ali s sulfonilsečninoa ali brez nje

 

placebo

empagliflozin

empagliflozin

 

10 mg

25 mg

 

 

N

Vrednost HbA1c (%) v

 

 

 

18. tednu

 

 

 

Izhodišče (povprečje)

8,10

8,26

8,34

Sprememba od izhodišča1

-0,01

-0,57

-0,71

Razlika glede na placebo1

 

-0,56* (-0,78; -0,33)

-0,70* (-0,93; -0,47)

(97,5-odstotni IZ)

 

 

 

 

N

Vrednost HbA1c (%) v

 

 

 

78. tednu

 

 

 

Izhodišče (povprečje)

8,09

8,27

8,29

Sprememba od izhodišča1

-0,02

-0,48

-0,64

Razlika glede na placebo1

 

-0,46* (-0,73; -0,19)

-0,62* (-0,90; -0,34)

(97,5-odstotni IZ)

 

 

 

 

N

Odmerek bazalnega insulina

 

 

 

(i.e./dan) v 78. tednu

 

 

 

Izhodišče (povprečje)

47,84

45,13

48,43

Sprememba od izhodišča1

5,45

-1,21

-0,47

Razlika glede na placebo1

 

-6,66** (-11,56; -1,77)

-5,92** (-11,00; -0,85)

(97,5-odstotni IZ)

 

 

 

 

a Niz celotne analize (FAS, full analysis set) - osebe, ki so študijo dokončale, z uporabo zadnjega

opazovanja prenesenega naprej (LOCF, last observation carried forward) pred uporabo reševalnega zdravljenja za ureditev glikemije

1 Povprečje, prilagojeno za izhodiščne vrednosti

*vrednost p < 0,0001

**vrednost p < 0,025

Bolniki z ledvično okvaro, 52-tedenski s placebom nadzorovani podatki

Učinkovitost in varnost empagliflozina kot dodatnega zdravljenja pri zdravljenju sladkorne bolezni so ocenili pri bolnikih z ledvično okvaro v dvojno slepi, s placebom nadzorovani 52-tedenski študiji. Zdravljenje z empagliflozinom je povzročilo statistično značilno zmanjšanje vrednosti HbA1c (preglednica 9) in klinično pomembno izboljšanje vrednosti FPG v primerjavi s placebom v 24. tednu. Izboljšanje vrednosti HbA1c, telesne mase in krvnega tlaka se je ohranilo do 52 tednov.

Preglednica 9: Rezultati v 24. tednu v s placebom nadzorovani študiji z empagliflozinom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in ledvično okvaroa

 

 

placebo

empagliflozin

empagliflozin

placebo

empagliflozin

 

 

10 mg

25 mg

25 mg

 

 

 

 

 

 

Vrednost eGFR ≥ 60 do < 90 ml/min/1,73 m²

Vrednost eGFR ≥ 30 do

 

 

< 60 ml/min/1,73 m²

 

 

 

 

 

N

 

Vrednost HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Izhodišče

 

8,09

8,02

7,96

8,04

8,03

(povprečje)

 

 

 

 

 

 

 

Sprememba od

 

0,06

-0,46

-0,63

-0,05

-0,37

izhodišča1

 

Razlika glede na

 

 

-0,52*

-0,68*

 

-0,42*

placebo1 (95-

 

 

 

odstotni IZ)

 

 

(-0,72; -0,32)

(-0,88; -0,49)

 

(-0,56; -0,28)

 

 

 

 

 

 

N

 

Bolniki (%), ki so

 

 

 

 

 

 

dosegli vrednost

 

 

 

 

 

 

HbA1c < 7 % z

 

6,7

17,0

24,2

7,9

12,0

izhodiščno

 

 

 

 

 

 

 

vrednostjo

 

 

 

 

 

 

HbA1c ≥ 7 %2

 

 

 

 

 

 

N

 

Telesna masa (kg)2

 

 

 

 

 

Izhodišče

 

86,00

92,05

88,06

82,49

83,22

(povprečje)

 

 

 

 

 

 

 

Sprememba od

 

-0,33

-1,76

-2,33

-0,08

-0,98

izhodišča1

 

Razlika glede na

 

 

-1,43

-2,00

 

-0,91

placebo1 (95-

 

 

 

odstotni IZ)

 

 

(-2,09; -0,77)

(-2,66; -1,34)

 

(-1,41; -0,41)

 

 

 

 

 

 

N

 

Vrednost SBP (mmHg)2

 

 

 

 

 

Izhodišče

134,69

137,37

133,68

136,38

136,64

(povprečje)

 

 

 

 

 

Sprememba od

0,65

-2,92

-4,47

0,40

-3,88

izhodišča1

Razlika glede na

 

-3,57

-5,12

 

-4,28

placebo1 (95-

 

 

odstotni IZ)

 

(-6,86; -0,29)

(-8,41; -1,82)

 

(-6,88; -1,68)

 

 

 

 

 

aNiz celotne analize (FAS, full analysis set) z uporabo zadnjega opazovanja prenesenega naprej (LOCF, last observation carried forward) pred uporabo reševalnega zdravljenja za ureditev glikemije

1Povprečje, prilagojeno za izhodiščne vrednosti

2Statistična značilnost ni bila ocenjena zaradi zaporednega potrditvenega postopka testiranja * p < 0,0001

Srčno-žilni izidi

V dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji EMPA-REG OUTCOME so primerjali združene odmerke empagliflozina 10 mg in 25 mg, kot dodatek k standardnemu zdravljenju pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in znano boleznijo srca in ožilja, s placebom. Skupno so zdravili in spremljali 7.020 bolnikov (empagliflozin 10 mg: 2.345, empagliflozin 25 mg: 2.342, placebo: 2.333) za mediano 3,1 leta. Povprečna starost bolnikov je bila 63 let, povprečna vrednost HbA1c 8,1 %,

71,5 % bolnikov je bilo moških. Ob izhodišču je bilo 74 % bolnikov zdravljenih z metforminom, 48 % z insulinom in 43 % s sulfonilsečnino. Približno polovica bolnikov (52,2 %) je imelo vrednost eGFR 60–90 ml/min/1,73 m2, 17,8 % 45–60 ml/min/1,73 m2 in 7,7 % jih je imelo vrednost eGFR 30–

45 ml/min/1,73 m2.

V 12. tednu je bilo prilagojeno povprečje (SE – standardna napaka) izboljšanja vrednosti HbA1c glede na izhodiščno vrednost 0,11 % (0,02) v skupini s placebom ter 0,65% (0,02) in 0,71 % (0,02) v skupinah z empagliflozinom 10 mg in 25 mg. Po prvih 12 tednih se je urejenost glikemije optimizirala neodvisno od preiskušanega zdravljenja. Zato je učinek oslabel v 94. tednu s prilagojenim povprečjem (SE – standardna napaka) izboljšanja vrednosti HbA1c 0,08 % (0,02) v skupini s placebom ter 0,50% (0,02) in 0,55 % (0,02) v skupinah z empagliflozinom 10 mg in 25 mg.

V primerjavi s placebom je bil empagliflozin boljši pri zniževanju primarnega opazovanega dogodka kombinacije srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali možganske kapi brez smrtnega izida. Vodilo učinkov zdravljenja je bilo statistično pomembno zmanjšanje srčno-žilne smrti, pri čemer pri miokardnem infarktu brez smrtnega izida in možganski kapi brez smrtnega izida ni prišlo do statistično pomembnih sprememb. Znižanje srčno-žilne smrtnosti je bilo primerljivo za empagliflozin 10 mg in 25 mg (slika 1) in dokazano z izboljšanjem celokupnega preživetja (preglednica 10).

Učinkovitost preprečevanja srčno-žilne umrljivosti niso neizpodbitno dokazali pri uporabnikih DPP-4 zaviralcev ali temnopoltih bolnikih, ker je bila zastopanost teh skupin v študiji EMPA-REG OUTCOME omejena.

Učinek zdravljenja na primarni sestavljeni opazovani dogodek, njegovi sestavni deli in umrljivosta

Preglednica 10:

 

placebo

empagliflozinb

N

2.333

4.687

Čas do prve srčno-žilne smrti,

282 (12,1)

490 (10,5)

miokardnega infarkta brez smrtnega izida

ali kapi brez smrtnega izida) N (%)

 

 

razmerje tveganja v primerjavi s placebom

 

0,86 (0,74; 0,99)

(95,02 % IZ)*

 

 

vrednost p za superiornost

 

0,0382

srčno-žilna smrt N (%)

137 (5,9)

172 (3,7)

razmerje tveganja v primerjavi s placebom

 

0,62 (0,49; 0,77)

(95 % IZ)

 

 

vrednost p

 

< 0,0001

miokardni infarkt brez smrtnega izida N

121 (5,2)

213 (4,5)

(%)

 

 

razmerje tveganja v primerjavi s placebom

 

0,87 (0,70; 1,09)

(95 % IZ)

 

 

vrednost p

 

0,2189

kap brez smrtnega izidaN (%)

60 (2,6)

150 (3,2)

razmerje tveganja v primerjavi s placebom

 

1,24 (0,92; 1,67)

(95 % IZ)

 

 

vrednost p

 

0,1638

smrtnost zaradi vseh razlogov N (%)

194 (8,3)

269 (5,7)

razmerje tveganja v primerjavi s placebom

 

0,68 (0,57; 0,82)

(95 % IZ)

 

 

vrednost p

 

< 0,0001

umrljivost, ki ni srčno-žilnega izvora N

57 (2,4)

97 (2,1)

(%)

 

 

razmerje tveganja v primerjavi s placebom

 

0,84 (0,60; 1,16)

(95 % IZ)

 

 

azdravljeni, tj. bolniki, ki so prejeli vsaj en odmerek testnega zdravila

bzdruženi odmerki empagliflozina 10 mg in 25 mg

* ker so podatke iz študije vključili v vmesno analizo, so uporabili dvostranski 95,02 % interval zaupanja, kar ustreza vrednosti p s stopnjo značilnosti manj kot 0,0498.

Slika 1: Čas do pojava srčno-žilne smrti v študij EMPA-REG OUTCOME

Glukoza v plazmi na tešče

V štirih s placebom nadzorovanih študijah je zdravljenje z empagliflozinom kot samostojno zdravljenje ali dodatno zdravljenje k metforminu, pioglitazonu ali metforminu s sulfonilsečnino povzročilo povprečno spremembo od izhodiščne vrednosti glede na placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]) za vrednost FPG -20,5 mg/dl [–1,14 mmol/l] za empagliflozin 10 mg in -23,2 mg/dl [–1,29 mmol/l] za empagliflozin 25 mg. Ta učinek so opazili po 24 tednih in se je ohranil 76 tednov.

Vrednost glukoze 2 uri po jedi

Zdravljenje z empagliflozinom kot dodatno zdravljenje k metforminu ali metforminu in sulfonilsečnini je povzročilo klinično pomembno zmanjšanje vrednosti glukoze 2 uri po jedi (tolerančni test po jedi) pri 24. tednih (dodatno zdravljenje k metforminu: placebo +5,9 mg/dl, empagliflozin

10 mg: -46,0 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl, dodatno zdravljenje k metforminu in sulfonilsečnini: placebo -2,3 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl, empagliflozin

25 mg: -36,6 mg/dl).

Bolniki z visoko izhodiščno vrednostjo HbA1c >10 %

V vnaprej specificirani analizi zbranih podatkov treh študij III. faze je zdravljenje z odprto uporabljenim empagliflozinom 25 mg pri bolnikih s hudo hiperglikemijo (N = 184, povprečna izhodiščna vrednost HbA1c 11,15 %) povzročilo klinično pomembno zmanjšanje vrednosti HbA1c glede na izhodiščno vrednost 3,27 % v 24. tednu; v te študije nista bili vključeni roki s placebom ali empagliflozinom 10 mg.

Telesna masa

V vnaprej specificirani analizi zbranih podatkov 4 s placebom nadzorovanih študij je zdravljenje z empagliflozinom povzročilo zmanjšanje telesne mase (-0,24 kg za placebo, -2,04 kg za empagliflozin

10 mg in -2,26 kg za empagliflozin 25 mg) v 24. tednu, ki se je ohranilo do 52. tedna (-0,16 kg za placebo, -1,96 kg za empagliflozin 10 mg in -2,25 kg za empagliflozin 25 mg).

Krvni tlak

Učinkovitost in varnost empagliflozina so ocenili v dvojno slepi, s placebom nadzorovani 12-tedenski študiji pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in visokim krvnim tlakom, ki so uporabljali različne antidiabetike in do 2 antihipertenzivni zdravili. Zdravljenje z empagliflozinom enkrat na dan je povzročilo statistično značilno izboljšanje HbA1c in 24-urnega povprečnega sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka, kot je bilo ugotovljeno z ambulantnim spremljanjem krvnega tlaka (preglednica 11). Zdravljenje z empagliflozinom je povzročilo zmanjšanje sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka merjenega sede.

Preglednica 11: Rezultati učinkovitosti v 12. tednu v s placebom nadzorovani študiji empagliflozina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in nekontroliranim krvnim tlakoma

 

 

placebo

zdravilo Jardiance

 

 

10 mg

25 mg

 

 

 

N

 

Vrednost HbA1c (%) v 12. tednu1

 

 

 

Izhodišče (povprečje)

 

7,90

7,87

7,92

Sprememba od izhodišča2

 

0,03

-0,59

-0,62

Razlika glede na placebo2

 

 

-0,62* (-0,72; -0,52)

-0,65* (-0,75; -0,55)

(95-odstotni IZ)

 

 

 

 

 

 

24-urni sistolični krvni tlak v 12. tednu3

 

 

Izhodišče (povprečje)

 

131,72

131,34

131,18

Sprememba od izhodišča4

 

0,48

-2,95

-3,68

Razlika glede na placebo4

 

 

-3,44* (-4,78; -2,09)

-4,16* (-5,50; -2,83)

(95-odstotni IZ)

 

 

 

 

 

 

24-urni diastolični krvni tlak v 12. tednu3

 

 

Izhodišče (povprečje)

 

75,16

75,13

74,64

Sprememba od izhodišča5

 

0,32

-1,04

-1,40

Razlika glede na placebo5

 

 

-1,36** (-2,15; -0,56)

-1,72* (-2,51; -0,93)

(95-odstotni IZ)

 

 

 

 

 

 

a Niz celotne analize (FAS, full analysis set)

 

 

1LOCF, vrednosti po cenzuriranju uporabe antidiabetičnega reševalnega zdravljenja

2Povprečje, prilagojeno za vrednost HbA1c ob izhodišču, vrednost eGFR ob izhodišču, geografsko regijo in število antihipertenzivnih zdravil

3LOCF, vrednosti po cenzuriranju uporabe antidiabetičnega reševalnega zdravljenja ali spremembe antihipertenzivnega reševalnega zdravljenja

4Povprečje, prilagojeno za vrednost sistoličnega krvnega tlaka ob izhodišču, vrednost HbA1c ob izhodišču, vrednost eGFR ob izhodišču, geografsko regijo in število antihipertenzivnih zdravil

5Povprečje, prilagojeno za vrednost diastoličnega krvnega tlaka ob izhodišču, vrednost HbA1c ob izhodišču, vrednost eGFR ob izhodišču, geografsko regijo in število antihipertenzivnih zdravil

*vrednost p < 0,0001

**vrednost p < 0,001

V vnaprej specificirani analizi zbranih podatkov 4 s placebom nadzorovanih študij je zdravljenje z empagliflozinom povzročilo znižanje sistoličnega krvnega tlaka (empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozin 25 mg: -4,3 mmHg) v primerjavi s placebom (-0,5 mmHg) in diastoličnega krvnega tlaka (empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg; empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg) v primerjavi s placebom (-0,5 mmHg) v 24. tednu, kar se je ohranilo do 52. tedna.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Jardiance za eno ali več podskupin pediatrične populacije s sladkorno boleznijo tipa 2 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Farmakokinetika empagliflozina je bila izčrpno opisana pri zdravih prostovoljcih in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Po peroralnem jemanju se je empagliflozin hitro absorbiral in dosegel največjo koncentracijo v plazmi z mediano Tmax 1,5 ure po odmerku. Koncentracije v plazmi so se nato zmanjševale na bifazni način s hitro fazo razporeditve in relativno počasno končno fazo. Z enkratno dnevno uporabo empagliflozina sta bili vrednost v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja AUC 1.870 nmol.h/l in vrednost Cmax 259 nmol/l za empagliflozin 10 mg ter AUC 4.740 nmol.h/l in vrednost Cmax 687 nmol/l za empagliflozin 25 mg. Sistemska izpostavljenost empagliflozinu se je večala sorazmerno z odmerkom. Farmakokinetični parametri po enkratnem odmerku empagliflozina in v stanju dinamičnega ravnovesja so bili podobni, kar kaže na linearno farmakokinetiko glede na čas. Med zdravimi prostovoljci in bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki empagliflozina.

Uporaba empagliflozina 25 mg po zaužitju visokokaloričnega obroka z visoko vsebnostjo maščob je povzročila nekoliko nižjo izpostavljenost; vrednost AUC se je zmanjšala za približno 16 %, vrednost Cmax pa za približno 37 % v primerjavi s stanjem na tešče. Opazovani učinek hrane na farmakokinetiko empagliflozina ni bil klinično pomemben, zato se empagliflozin lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Porazdelitev

Navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je bil na podlagi populacijske farmakokinetične analize ocenjen na 73,8 l. Po peroralnemu zaužitju raztopine [14C]-empagliflozina je bila pri zdravih prostovoljcih porazdelitev v eritrocite približno 37 %, vezava na beljakovine v plazmi pa 86 %.

Biotransformacija

V plazmi pri človeku niso našli nobenih glavnih presnovkov empagliflozina. Prevladujoči presnovki so bili trije konjugati glukuronida (2-, 3- in 6-O glukuronid). Sistemska izpostavljenost vsakemu od presnovkov je bila manjša kot 10 % skupne izpostavljenosti zdravilu. Študije in vitro so pokazale, da je glavna presnovna pot empagliflozina pri človeku glukuronidacija z uridinom 5‘-difosfo-glukuronoziltransferazami UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 in UGT1A9.

Izločanje

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bil navidezni končni razpolovni čas empagliflozina ocenjen na 12,4 ure, navidezni peroralni očistek pa je bil 10,6 l/uro. Za peroralni očistek je bila variabilnost empagliflozina med posamezniki 39,1 %, rezidualna variabilnost pa

35,8 %. Koncentracije v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja so bile pri odmerjanju enkrat na dan dosežene s petim odmerkom. Skladno z razpolovnim časom so v stanju dinamičnega ravnovesja opazili do 22 % kopičenje glede na vrednost AUC v plazmi. Po peroralnem zaužitju raztopine [14C]-empagliflozina se je pri zdravih prostovoljcih približno 96 % radioaktivnosti, povezane z zdravilom, izločilo v blato (41 %) ali urin (54 %). Večina radioaktivnosti v blatu, povezane z zdravilom je bila nespremenjena izhodna učinkovina in približno polovica radioaktivnosti v urinu, povezane z zdravilom je bila nespremenjena izhodna učinkovina.

Posebne populacije

Ledvična okvara

Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo ledvično okvaro (eGFR < 30 - < 90 ml/min/1,73 m2) in pri bolnikih z ledvično odpovedjo/ledvično boleznijo v končnem stadiju (ESRD, end stage renal disease), se je vrednost AUC empagliflozina povečala za približno 18 %, 20 %, 66 % oz. 48 % v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic. Najvišje vrednosti empagliflozina v plazmi so bile podobne pri osebah z zmerno ledvično okvaro in ledvično odpovedjo/ESRD v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Najvišje ravni empagliflozina v plazmi so bile približno 20 % večje pri osebah z blago in hudo okvaro ledvic v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic. Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da se je navidezni peroralni očistek empagliflozina zmanjšal z zmanjšanjem eGFR, kar je povzročilo večjo izpostavljenost zdravilu.

Jetrna okvara

Pri bolnikih z blago, zmerno in hudo jetrno okvaro po razvrstitvi Child-Pugh, se je vrednost AUC empagliflozina povečala za približno 23 %, 47 % oz. 75 %, vrednost Cmax pa za približno 4 %, 23 % oz. 48 % v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem jeter.

Indeks telesne mase

Indeks telesne mase ni imel klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko empagliflozina na podlagi populacijske farmakokinetične analize. V tej analizi so ocenili, da je vrednost AUC 5,82 %, 10,4 % oz. 17,3 % nižja pri osebah z BMI 30, 35 oz. 45 kg/m2 v primerjavi z osebami z indeksom telesne mase 25 kg/m2.

Spol

Spol ni imel klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko empagliflozina na podlagi populacijske farmakokinetične analize.

Rasa

V populacijski farmakokinetični analizi so ocenili, da je vrednost AUC za 13,5 % večja pri Azijcih z indeksom telesne mase 25 kg/m2 v primerjavi z ne-Azijci z indeksom telesne mase 25 kg/m2.

Starejši

Starost ni imela klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko empagliflozina na podlagi populacijske farmakokinetične analize.

Pediatrična populacija

Študij o značilnostih farmakokinetike empagliflozina pri pediatrični populaciji še niso izvedli.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Neklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, genotoksičnosti, vpliva na sposobnost razmnoževanja in zgodnjega razvoja embrija ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

V dolgotrajnih študijah toksičnosti pri glodavcih in psih so opazili znake toksičnosti pri izpostavljenosti, ki je bila višja ali enaka kot 10-kratni klinični odmerek empagliflozina. Toksičnost je bila povečini skladna s sekundarno farmakologijo, povezano z izgubo glukoze z urinom, in neravnovesjem elektrolitov, vključno z zmanjšanjem telesne mase in telesne maščobe, povečanim uživanjem hrane, drisko, dehidracijo, zmanjšanjem glukoze v serumu in povečanjem drugih serumskih parametrov, kar nakazuje na večjo presnovo beljakovin in glukoneogenezo, spremembe urina, kot so poliurija in glukozurija, in mikroskopskimi spremembami, vključno z mineralizacijo v ledvicah in delno v mehkem in žilnem tkivu. Mikroskopski dokazi učinkov pretirane farmakologije na ledvice, ki so jih opazili pri nekaterih vrstah, so vključevali tubularno dilatacijo in mineralizacijo tubulov in medenice pri približno 4-kratni klinični izpostavljenosti empagliflozinu na podlagi vrednosti AUC, povezani z odmerkom 25 mg.

Empagliflozin ni genotoksičen.

V 2-letni študiji karcinogenosti empagliflozin ni povečal incidence tumorjev pri podganjih samicah do največjega odmerka 700 mg/kg/dan, kar ustreza približno 72-kratni največji klinični izpostavljenosti empagliflozinu na podlagi vrednosti AUC. Pri podganjih samcih so pri najvišjih odmerkih, ne pa tudi pri 300 mg/kg/dan, kar ustreza približno 26-kratni največji klinični izpostavljenosti empagliflozinu, opazili z zdravljenjem povezane benigne vaskularne proliferativne lezije (hemangiome) mezentrialnih bezgavk. Tumorje celic intersticija na modih so z veliko incidenco opazili pri podganah pri odmerku 300 mg/kg/dan in več, ne pa tudi pri 100 mg/kg/dan, kar ustreza približno 18-kratni največji klinični izpostavljenosti empagliflozinu. Obe vrsti tumorjev sta pri podganah pogosti in ni verjetno, da bi bili za človeka pomembni.

Empagliflozin ni povečal incidence tumorjev pri mišjih samicah pri odmerkih do 1.000 mg/kg/dan, kar ustreza približno 62-kratni največji klinični izpostavljenosti empagliflozinu. Empagliflozin je pri mišjih samcih pri 1.000 mg/kg/dan povzročil ledvične tumorje, ne pa tudi pri 300 mg/kg/dan, kar ustreza približno 11-kratni največji klinični izpostavljenosti empagliflozinu. Način delovanja za te tumorje je odvisen od naravne nagnjenosti mišjih samcev k boleznim ledvic in presnovne poti, ki pri človeku ni prisotna. Ledvični tumorji pri mišjih samcih se ne smatrajo za pomembne pri človeku.

Pri izpostavljenostih, ki so veliko večje od izpostavljenostih pri ljudeh po terapevtskih odmerkih, empagliflozin ni imel neželenih učinkov na sposobnost razmnoževanja ali zgodnji razvoj zarodka. Empagliflozin, dajan v obdobju organogeneze, ni bil teratogen. Le pri odmerkih, toksičnih za mater, je empagliflozin pri podganah povzročil upognjene kosti okončin in povečal embriofetalne izgube pri kuncih.

V študijah pre- in postnatalne toksičnosti pri podganah so opazili zmanjšano pridobivanje telesne mase mladičev pri izpostavljenosti matere, ki je bila približno 4-krat večja kot največja klinična izpostavljenost empagliflozinu. Po sistemski izpostavljenosti, enaki največji klinični izpostavljenosti empagliflozinu, teh učinkov niso opazili. Pomen teh izsledkov za ljudi ni znan.

V študiji toksičnosti pri podganjih mladičih, v kateri so mladičem dajali empagliflozin od 21. do 90. postnatalnega dne, so opazili neškodljivo minimalno do blago dilatacijo ledvičnih tubulov in meha samo pri 100 mg/kg/dan, kar je približno 11-kratnik največjega kliničnega odmerka 25 mg. Ta opažanja so izginila po 13-tedenskem obdobju okrevanja brez zdravila.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete laktoza monohidrat

mikrokristalna celuloza hidroksipropilceluloza premreženi natrijev karmelozat

koloidni brezvodni silicijev dioksid magnezijev stearat

Filmska obloga hipromeloza

titanov dioksid (E171) smukec

makrogol (400)

rumeni železov oksid (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Perforirani PVC/aluminij pretisni omot za enkratni odmerek.

Velikosti pakiranja po 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 in 100 x 1 filmsko obloženih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Nemčija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Jardiance 10 mg filmsko obložene tablete

EU/1/14/930/010

EU/1/14/930/011

EU/1/14/930/012

EU/1/14/930/013

EU/1/14/930/014

EU/1/14/930/015

EU/1/14/930/016

EU/1/14/930/017

EU/1/14/930/018

Jardiance 25 mg filmsko obložene tablete

EU/1/14/930/001

EU/1/14/930/002

EU/1/14/930/003

EU/1/14/930/004

EU/1/14/930/005

EU/1/14/930/006

EU/1/14/930/007

EU/1/14/930/008

EU/1/14/930/009

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 22. maj 2014

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept