Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jentadueto (linagliptin / metformin) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - A10BD11

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaJentadueto
ATC kodaA10BD11
Substancalinagliptin / metformin
ProizvajalecBoehringer Ingelheim International GmbH

1.IME ZDRAVILA

Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmsko obložene tablete

Jentadueto 2,5 mg/1.000 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmsko obložene tablete

Ena tableta vsebuje 2,5 mg linagliptina in 850 mg metforminijevega klorida.

Jentadueto 2,5 mg/1.000 mg filmsko obložene tablete

Ena tableta vsebuje 2,5 mg linagliptina in 1.000 mg metforminijevega klorida.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmsko obložene tablete

Podolgovata, obojestransko izbočena, svetlo oranžna filmsko obložena tableta velikosti

19,2 mm x 9,4 mm, z vtisnjeno oznako “D2/850” na eni strani in logotipom podjetja na drugi strani.

Jentadueto 2,5 mg/1.000 mg filmsko obložene tablete

Podolgovata, obojestransko izbočena, svetlo rožnata filmsko obložena tableta velikosti

21,1 mm x 9,7 mm, z vtisnjeno oznako “D2/1000” na eni strani in logotipom podjetja na drugi strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Jentuado je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 kot dodatek k dieti in telesni aktivnosti za izboljšanje urejenosti glikemije:

pri bolnikih z nezadostno urejeno boleznijo pri jemanju največjega odmerka metformina, ki ga še prenašajo;

v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje sladkorne bolezni, vključno z insulinom, pri bolnikih z nezadostno urejeno boleznijo pri jemanju metformina v kombinaciji z drugimi zdravili;

pri bolnikih, ki se že zdravijo s kombinacijo linagliptina in metformina v ločenih tabletah. (Glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.1 za podatke , ki so na voljo za različne kombinacije).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Odrasli z normalnim delovanjem ledvic (GFR ≥ 90 ml/min)

Odmerek za antihiperglikemično zdravljenje z zdravilom Jentadueto je treba individualno prilagoditi bolnikovemu obstoječemu režimu zdravljenja, učinkovitosti in prenašanju, ne da bi prekoračili največji priporočeni dnevni odmerek, ki je 5 mg linagliptina in 2.000 mg metforminijevega klorida.

Bolniki z neustrezno urejeno boleznijo, ki se zdravijo samo z največjim odmerkom metformina, ki ga še prenašajo

Običajen začetni odmerek zdravila Jentadueto za bolnike z neustrezno urejeno boleznijo ob zdravljenju samo z metforminom je 2,5 mg linagliptina dvakrat na dan (skupni dnevni odmerek je 5 mg) z odmerkom metformina, kot so ga že jemali.

Bolniki, ki so do zamenjave zdravila sočasno jemali linagliptin in metformin

Bolnikom, ki so do zamenjave zdravila sočasno jemali linagliptin in metformin, je treba zdravljenje začeti z enakima odmerkoma teh dveh zdravil, kot so ju jemali dotlej.

Bolniki z neustrezno urejeno boleznijo med zdravljenjem z dvojno kombinacijo, ki vsebuje največji odmerek metformina, ki ga še prenašajo, in sulfonilsečnino

Z odmerkom zdravila Jentadueto morajo bolniki prejeti po 2,5 mg linagliptina dvakrat na dan (skupni dnevni odmerek je 5 mg) in podoben odmerek metformina, kot so ga že jemali. Če jemljejo linagliptin in metformininjev klorid v kombinaciji s sulfonilsečnino, je včasih potreben manjši odmerek sulfonilsečnine, da bi zmanjšali nevarnost hipoglikemije (glejte poglavje 4.4).

Bolniki z neustrezno urejeno boleznijo pri dvojno kombiniranem zdravljenju z insulinom in največjim odmerkom metformina, ki ga še prenašajo

Z odmerkom zdravila Jentadueto morajo bolniki prejeti po 2,5 mg linagliptina dvakrat na dan (skupni dnevni odmerek je 5 mg) in podoben odmerek metformina, kot so ga že jemali. Pri uporabi linagliptina in metforminijevega klorida v kombinaciji z insulinom je včasih potreben manjši odmerek insulina, da bi zmanjšali nevarnost hipoglikemije (glejte poglavje 4.4).

Zaradi potrebe po različnih odmerkih metformina je zdravilo Jentadueto na voljo v jakostih 2,5 mg linagliptina in 850 mg metforminijevega klorida ali 2,5 mg linagliptina in1.000 mg metforminijevega klorida.

Posebne populacije

Starejši

Ker se metformin izloča skozi ledvice, je treba zdravilo Jentadueto previdno uporabljati pri starejših bolnikih. Da bi, zlasti pri starejših, preprečili z metforminom povezano laktacidozo, je treba bolnikom spremljati ledvično delovanje (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Kliničnih izkušenj z zdravljenjem bolnikov nad 80 let je malo, zato je pri zdravljenju te populacije potrebna previdnost.

Ledvična okvara

GFR je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja z zdravili, ki vsebujejo metformin, nato pa vsaj enkrat letno. Pri bolnikih s povečanim tveganjem dodatnega napredovanja okvare ledvic in pri starejših je treba delovanje ledvic oceniti pogosteje, na primer vsake 3 do 6 mesecev.

Pri bolnikih z GFR < 60 ml/min je treba pred uvedbo metformina pregledati dejavnike, ki lahko povečajo tveganje za laktacidozo (glejte poglavje 4.4).

Če ni na voljo ustrezna jakost zdravila Jentadueto, je treba namesto fiksne kombinacije uporabiti posamične monokomponente.

Preglednica 1: Odmerjanje za bolnike z ledvično okvaro

GFR ml/min

Metformin

Linagliptin

 

 

 

60 do 89

Največji dnevni odmerek je 3.000 mg.

Brez prilagajanja odmerka.

 

Ob slabšanju delovanja ledvic pride v

 

 

poštev zmanjšanje odmerka.

 

 

 

 

45 do 59

Največji dnevni odmerek je 2.000 mg.

Brez prilagajanja odmerka.

 

Začetni odmerek je največ polovica

 

 

največjega odmerka.

 

 

 

 

30 do 44

Največji dnevni odmerek je 1.000 mg.

Brez prilagajanja odmerka.

 

Začetni odmerek je največ polovica

 

 

največjega odmerka.

 

 

 

 

< 30

Metformin je kontraindiciran.

Brez prilagajanja odmerka.

 

 

 

Jetrna okvara

Zdravila Jentadueto zaradi zdravilne učinkovine metformina ne priporočajo za bolnike z jetrno okvaro (glejte poglavji 4.3 in 5.2). Z uporabo zdravila Jentadueto pri bolnikih z jetrno okvaro ni kliničnih izkušenj.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Jentadueto pri otrocih in mladostnikih od rojstva do 18 let nista dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Jentadueto je treba jemati dvakrat na dan ob jedi, da bi zmanjšali neželene učinke na prebavila, povezane z metforminom.

Vsi bolniki morajo nadaljevati dieto z ustrezno porazdelitvijo vnosa ogljikovih hidratov čez dan. Bolniki s preveliko telesno maso morajo nadaljevati dieto z zmanjšano energijsko vrednostjo.

Če bolnik pozabi vzeti odmerek, ga mora vzeti takoj, ko se spomni. Dvojnega odmerka ne sme vzeti naenkrat. V tem primeru mora pozabljeni odmerek izpustiti.

4.3Kontraindikacije

preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

vse vrste akutne metabolične acidoze (kot sta laktacidoza, diabetična ketoacidoza)

diabetična predkoma

huda ledvična odpoved ( GFR < 30 ml/min)

akutna stanja, pri katerih se lahko spremeni ledvično delovanje, kot so: dehidracija, huda okužba, šok

bolezni, ki lahko povzročijo tkivno hipoksijo (predvsem akutne bolezni ali poslabšanje kroničnih bolezni), kot so: dekompenzirano srčno popuščanje, odpoved dihal, nedavni miokardni infarkt, šok.

jetrna okvara, akutna zastrupitev z alkoholom, alkoholizem (glejte poglavje 4.5)

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Zdravila Jentadueto ne smemo uporabljati za zdravljenje bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1.

Hipoglikemija

Če so linagliptin dodali k sulfonilsečnini ob osnovnem zdravljenju z metforminom, je bila pojavnost hipoglikemije večja kot pri placebu.

Za sulfonilsečnine in insulin je znano, da povzročajo hipoglikemijo. Zato svetujejo previdnost pri uporabi zdravila Jentadueto v kombinaciji s sulfonilsečnino in/ali insulinom. Presoditi je treba o zmanjšanju odmerka sulfonilsečnine ali insulina (glejte poglavje 4.2).

Hipoglikemija ni opredeljena kot neželeni učinek linagliptina, metformina ali linagliptina in metformina. V kliničnih preskušanjih je bila stopnja pojavnosti hipoglikemije pri bolnikih, ki so jemali linagliptin v kombinaciji z metforminom in tistih, ki so jemali samo metformin, primerljivo nizka.

Laktacidoza

Laktacidoza, zelo redek a resen presnovni zaplet, se najpogosteje pojavi ob akutnem poslabšanju delovanja ledvic, ob kardiorespiratorni bolezni ali sepsi. Pri akutnem poslabšanju delovanja ledvic se začne metformin kopičiti, kar poveča tveganje za laktacidozo.

V primeru dehidracije (huda driska ali bruhanje, zvišana telesna temperatura ali zmanjšan vnos tekočine) je treba jemanje metformina začasno prekiniti; priporoča se posvet z zdravstvenim delavcem.

Zdravila, ki lahko akutno okvarijo delovanje ledvic (kot so antihipertenzivi, diuretiki in nesteroidna protivnetna zdravila), je treba pri bolnikih, ki se zdravijo z metforminom, uvesti previdno. Drugi dejavniki tveganja za laktacidozo so pretirano uživanje alkohola, jetrna insuficienca, neustrezno nadzorovana sladkorna bolezen, ketoza, dolgotrajno postenje in vsa stanja, povezana s hipoksijo, ter sočasna uporaba zdravil, ki lahko povzročijo laktacidozo (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Bolnike in/ali negovalce je treba opozoriti na tveganje laktacidoze. Za laktacidozo so značilni acidozna dispneja, bolečina v trebuhu, mišični krči, astenija in hipotermija, ki ji sledi koma. Ob sumu na simptome mora bolnik prenehati z jemanjem metformina in takoj poiskati zdravniško pomoč. Diagnostični laboratorijski izvidi so zmanjšan pH krvi (< 7,35), zvišane ravni laktata v plazmi

(> 5 mmol/l) in povečana anionska vrzel ter razmerje laktat/piruvat.

Uporaba jodiranih kontrastnih sredstev

Intravaskularna aplikacija jodiranih kontrastnih sredstev lahko povzroči nefropatijo zaradi kontrastnega sredstva, ki povzroči kopičenje metformina in povečano tveganje laktacidoze. Metformin je treba pred slikanjem ali v času slikanja ukiniti in se ga sme ponovno uvesti najmanj 48 ur pozneje, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno, glejte poglavji 4.2 in 4.5.

Delovanje ledvic

GFR je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja, nato pa v rednih presledkih, glejte poglavje 4.2. Metformin je kontraindiciran pri bolnikih z GFR< 30 ml/min in ga je treba začasno ukiniti, če se pojavijo stanja, ki spremenijo delovanje ledvic, glejte poglavje 4.3.

Delovanje srca

Pri bolnikih s srčnim popuščanjem obstaja večje tveganje za hipoksijo in ledvično okvaro. Pri bolnikih s stabilnim kroničnim srčnim popuščanjem se zdravilo Jentadueto lahko uporablja ob rednem spremljanju delovanja srca in ledvic. Pri bolnikih z akutnim in nestabilnim srčnim popuščanjem je zdravilo Jentadueto kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Kirurški poseg

Uporabo metformina je treba v času kirurškega posega pod splošno, spinalno ali epiduralno anestezijo prekiniti. Zdravljenje se sme ponovno uvesti najmanj 48 ur po kirurškem posegu ali začetku peroralnega prehranjevanja, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno.

Starejši

Pri zdravljenju bolnikov, starih 80 let in več, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.2).

Sprememba kliničnega stanja bolnikov z dotlej urejeno sladkorno boleznijo tipa 2

Ker vsebuje zdravilo Jentadueto metformin, je treba stanje bolnika z dotlej dobro urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 s tem zdravilom, nemudoma oceniti, kadar se pri njem pojavijo laboratorijske nepravilnosti ali klinična bolezen (zlasti nedoločena ali slabo opredeljena), da bi odkrili znake ketoacidoze ali laktacidoze. Ocena mora zajeti raven elektrolitov in ketonov v serumu, glukoze v krvi in, če je indicirano, pH krvi ter ravni laktata, piruvata in metformina. Če se pojavi katerakoli acidoza, je treba zdravilo Jentadueto nemudoma ukiniti in uvesti druge ustrezne korektivne ukrepe.

Akutni pankreatitis

Uporaba zaviralcev DPP-4 je povezana s tveganjem za nastanek akutnega pankreatitisa. V spontanih poročilih po začetku trženja linagliptina so poročali o neželenih učinkih akutnega pankreatitisa. Bolnike je treba poučiti o značilnih simptomih akutnega pankreatitisa. Pri sumu na pankreatitis je treba zdravljenje z zdravilom Jentadueto prekiniti; če je akutni pankreatitis potrjen, zdravljenja z zdravilom Jentadueto ni dovoljeno nadaljevati. Pri bolnikih s pankreatitisom v anamnezi je potrebna previdnost.

Bulozni pemfigoid

Iz obdobja trženja obstajajo poročila o buloznem pemfigoidu pri bolnikih, ki so uporabljali linagliptin. Če obstaja sum na bulozni pemfigoid, je treba zdravjenje z zdravilom Jentadueto ukiniti.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij o interakcijah niso izvedli, opravili pa so jih z njegovima posamičnima zdravilnima učinkovinama, linagliptinom in metforminom. Sočasno dajanje večkratnih odmerkov linagliptina in metformina niti pri zdravih prostovoljcih niti bolnikih ni pomembneje spremenilo njune farmakokinetike.

Linagliptin

Ocena medsebojnega delovanja in vitro

Linagliptin je šibak kompetitivni in glede na mehanizem delovanja šibak do zmeren zaviralec izocima CYP3A4, vendar drugih izocimov CYP ne zavira. Ni induktor izocimov CYP.

Linagliptin je substrat za P-glikoprotein in šibko zavira prenos digoksina, ki ga posreduje P-glikoprotein. Na podlagi teh izsledkov in podatkov študij o medsebojnem delovanju in vivo ni verjetno, da bi linagliptin povzročal interakcije z drugimi substrati P-glikoproteina.

Ocena medsebojnega delovanja in vivo Učinki drugih zdravil na linagliptin

Navedeni klinični podatki kažejo na majhno tveganje klinično pomembnih interakcij s sočasno danimi zdravili.

Metformin:

Pri sočasnem dajanju večkratnih odmerkov metforminijevega klorida po 850 mg, trikrat na dan, in 10 mg linagliptina, enkrat na dan, pri zdravih prostovoljcih ni bilo klinično pomembnih sprememb farmakokinetike linagliptina.

Sulfonilsečnine:

V stanju dinamičnega ravnovesja se farmakokinetika linagliptina po 5 mg odmerku pri sočasnem dajanju enkratnega odmerka po 1,75 mg glibenklamida (gliburida) ni spremenila.

Ritonavir:

Pri sočasnem dajanju enkratnega peroralnega odmerka linagliptina po 5 mg in večkratnih 200 mg peroralnih odmerkih ritonavirja, močnega zaviralca P-glikoproteina in CYP3A4, sta se povečali AUC in Cmax linagliptina, in sicer za približno dvakrat oziroma trikrat. Nevezane koncentracije, ki so običajno pri terapevtskem odmerjanju linagliptina manjše od 1 %, so se povečale za 4- do 5-krat pri sočasnem dajanju z ritonavirjem. Simulacije koncentracije linagliptina v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja ob prisotnosti ritonavirja in brez njega so pokazale, da povečane izpostavljenosti ne

spremlja povečano kopičenje. Opisane spremembe farmakokinetike linagliptina niso klinično pomembne. Zato niso verjetne klinično pomembne interakcije z drugimi zaviralci P-glikoproteina ali CYP3A4.

Rifampicin:

Po večkratnem sočasnem dajanju linagliptina po 5 mg in rifampicina, močnega induktorja P-glikoproteina in CYP3A4, sta se za 39,6 % in 43,8 % zmanjšali AUC in Cmax linagliptina v stanju dinamičnega ravnovesja ter za približno 30 % zaviralni učinek na DPP-4 pri najmanjši koncentraciji v plazmi. Torej je mogoče, da polna učinkovitost linagliptina v kombiniranju z močnimi induktorji P-glikoproteina ne bo dosežena, zlasti pri dolgotrajni uporabi. Sočasno dajanje z drugimi močnimi induktorji P-glikoproteina in CYP3A4, na primer s karbamazepinom, fenobarbitalom in fenitoinom, ni raziskano.

Učinki linagliptina na druga zdravila

V opisanih kliničnih študijah linagliptin ni klinično pomembno vplival na farmakokinetiko metformina, gliburida, simvastatina, varfarina, digoksina ali peroralnih kontraceptivov, kar je kazalec in vivo, da je možnost povzročanja interakcij zdravila s substrati CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glikoproteina in organskih kationskih prenašalcev (organic cationic transporter – OCT) majhna.

Metformin:

Sočasno dajanje večkratnih dnevnih odmerkov linagliptina po 10 mg z 850 mg metforminijevega klorida, substrata za OCT, pri zdravih prostovoljcih ni relevantno vplivalo na farmakokinetiko metformina. Linagliptin ne zavira z OCT posredovanega prenosa.

Sulfonilsečnine:

Pri sočasnem dajanju večkratnih peroralnih odmerkov linagliptina po 5 mg in enkratnega peroralnega odmerka glibenklamida (gliburida) po 1,75 mg sta se za 14 % zmanjšali AUC in Cmax glibenklamida, kar ni veljalo za klinično pomembno. Ker glibenklamid primarno presnavlja CYP2C9, ta izsledek potrjuje, da linagliptin ne zavira CYP2C9. Pri drugih sulfonilsečninah (npr. glipizidu, tolbutamidu in glimepiridu), ki se tako kot glibenklamid primarno izločajo prek CYP2C9, predvidoma ne prihaja do klinično pomembnih interakcij.

Digoksin:

Sočasno dajanje večkratnih dnevnih odmerkov linagliptina po 5 mg in večkratnih odmerkov digoksina po 0,25 mg pri zdravih prostovoljcih ni vplivalo na farmakokinetiko digoksina. Torej linagliptin ne zavira s P-glikoproteinom posredovanega prenosa in vivo.

Varfarin:

Pri dajanju večkratnih dnevnih odmerkov linagliptina po 5 mg se farmakokinetika varfarina S(-) ali R(+), substrata za CYP2C9, po enkratnem odmerku ni spremenila.

Simvastatin:

Linagliptin je pri dajanju večkratnih dnevnih odmerkov pri zdravih prostovoljcih le minimalno vplival na farmakokinetiko simvastatina, občutljivega substrata za CYP3A4, v stanju dinamičnega ravnovesja. Po 6-dnevnem sočasnem dajanju supraterapevtskega odmerka linagliptina po 10 mg in 40 mg simvastatina na dan se je AUC simvastatina v plazmi povečala za 34 %, njegova Cmax v plazmi pa za 10 %.

Peroralni kontraceptivi:

Pri sočasnem jemanju 5 mg linagliptina se farmakokinetika levonorgestrela ali etinilestradiola v stanju dinamičnega ravnovesja ni spremenila.

Metformin

Kombinacije, pri katerih je potrebna previdnost

Glukokortikoidi (pri sistemski in lokalni uporabi), agonisti beta-2 in diuretiki imajo intrinzično hiperglikemično delovanje. Bolnika je treba o tem poučiti in zlasti na začetku zdravljenja s temi zdravili pogosteje spremljati njegovo raven glukoze v krvi. Če je potrebno, je treba odmerek

antihiperglikemičnega zdravila prilagoditi med zdravljenjem z drugim zdravilom in ob njegovi ukinitvi.

Nekatera zdravila lahko škodljivo vplivajo na delovanje ledvic, kar lahko poveča tveganje za laktacidozo, npr. nesteroidna protivnetna zdravila, vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze (COX) II, zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II in diuretiki, zlasti diuretiki Henlejeve zanke. Ob uvedbi ali uporabi teh zdravil v kombinaciji z metforminom je potrebno skrbno spremljanje delovanja ledvic.

Organski kationski prenašalci (OCT)

Metformin je substrat za prenašalca OCT1 in OCT2. Sočasna uporaba metformina z:

zaviralci OCT1 (npr. verapamil) lahko zmanjša učinkovitost metformina;

induktorji OCT1 (npr. rifampicin) lahko poveča obseg gastrointestinalne absorpcije in učinkovitost metformina,

zaviralci OCT2 (npr. cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) lahko zmanjša izločanje metformina skozi ledvice, kar lahko vodi v povečanje koncentracije metformina v plazmi;

zaviralci OCT1 in OCT2 (npr. krizotinib, olaparib) lahko spremeni učinkovitost in izločanje metformina skozi ledvice.

Tako je priporočena previdnost pri sočasni uporabi metformina z navedenimi zdravili, še zlasti pri bolnikih z ledvično okvaro, saj lahko pride do povečanja koncentracije metformina v plazmi. Če je potrebno, odmerek metformina lahko prilagodimo, saj lahko zaviralci/induktorji OCT spremenijo učinkovitost metformina.

Sočasna uporaba ni priporočljiva Alkohol

Zastrupitev z alkoholom je povezana s povečanim tveganjem za laktacidozo, zlasti ob postenju, podhranjenosti ali okvari jeter.

Jodirana kontrastna sredstva

Metformin je treba pred slikanjem ali v času slikanja ukiniti in se ga sme ponovno uvesti najmanj 48 ur pozneje, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno, glejte poglavji 4.2 in 4.4.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Uporabe linagliptina pri nosečnicah niso proučevali. Študije na živalih niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Manjše število podatkov o uporabi metformina pri nosečnicah ne kaže na povečano nevarnost kongenitalnih malformacij. Študije na živalih ne kažejo škodljivih učinkov metformina na reprodukcijsko toksičnost (glejte poglavje 5.3).

Neklinične študije o razmnoževanju ne kažejo na aditivni teratogeni učinek, ki bi ga lahko pripisali sočasnemu dajanju linagliptina in metformina.

Zdravila Jentadueto nosečnice ne smejo jemati. Če bolnica načrtuje nosečnost ali zanosi, je treba zdravljenje z zdravilom Jentadueto čim prej ukiniti in preiti na insulin, da bi zmanjšali nevarnost okvar ploda zaradi nenormalnih ravni glukoze v krvi.

Dojenje

Študije na živalih so pokazale, da se pri podganah v laktaciji metformin in linagliptin izločata v mleko. Pri ljudeh se v mleko izloča majhna količina metformina. Ni znano, ali se tudi linagliptin izloča v materino mleko. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Jentadueto, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Študij o učinku zdravila Jentadueto na plodnost pri človeku niso izvedli. Pri podganjih samcih ali samicah niso ugotovili neželenih učinkov linagliptina na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Jentadueto nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba opozoriti na nevarnost hipoglikemije pri uporabi zdravila Jentadueto v kombinaciji z drugimi antidiabetiki, za katere je znano, da povzročajo hipoglikemijo (npr. sulfonilsečnine).

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Varnost linagliptina v odmerkih po 2,5 mg dvakrat na dan (ali bioekvivalentih po 5 mg enkrat na dan) v kombinaciji z metforminom so ocenili pri več kot 6.800 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. V s placebom nadzorovanih študijah se je več kot 1.800 bolnikov zdravilo s terapevtskimi odmerki po 2,5 mg linagliptina dvakrat na dan (ali z bioekvivalenti po 5 mg linagliptina enkrat na dan) v kombinaciji z metforminom ≥ 12/24 tednov.

V analizi zbranih podatkov iz sedmih s placebom nadzorovanih preskušanj je bila skupna pojavnost neželenih dogodkov pri bolnikih, ki so jemali placebo in metformin, primerljiva z njihovo pojavnostjo pri tistih, ki so jemali po 2,5 mg linagliptina in metformin (54,3 % in 49,0 %). Pogostnost prekininjenih zdravljenj zaradi neželenih dogodkov je bila pri bolnikih, ki so jemali placebo in metformin, primerljiva s pogostnostjo pri tistih, ki so jemali linagliptin in metformin (3,8 % in 2,9 %).

Najpogostnejši neželeni učinek, o katerem so poročali pri kombinaciji linagliptina z metforminom, je bil driska (1,6 %), katerega razmerje je bilo podobno kot pri kombinaciji metformina in placeba

(2,4 %).

Hipoglikemija se lahko pojavi, če jemlje bolnik zdravilo Jentadueto hkrati s sulfonilsečnino (≥ 1 primer na 10 bolnikov).

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Spodaj so prikazani neželeni učinki, o katerih so poročali v vseh kliničnih preskušanjih kombinacije linagliptina z metaforminom kot samostojnega zdravljenja ali kot dodatek drugim osnovnim zdravljenjem z antidiabetiki, in sicer po organskih sistemih.

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in absolutni pogostnosti. Po pogostnosti so opredeljeni kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) ali zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 2. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo linagliptina z metforminom kot samostojnega zdravljenja ali kot dodatek drugim zdravljenjem z antidiabetiki (pogostnosti določene iz analiz zbranih podatkov iz s placebom nadzorovanih študij) pri kliničnem preskušanju in iz izkušenj po začetku trženja

 

Neželeni

Neželeni

Neželeni

Neželeni

 

učinki,

učinki,

učinki,

 

učinki,

 

razvrščeni po

razvrščeni po

razvrščeni po

Organski sistem

razvrščeni po

režimih

režimih

režimih

režimih

Neželeni učinek

zdravljenja

zdravljenja

zdravljenja

zdravljenja

 

linagliptin +

linagliptin +

linagliptin +

 

linagliptin +

 

metformin +

metformin +

metformin +

 

metformin

 

sulfonilsečnina

insulin***

empagliflozin

 

 

Infekcijske in parazitske

 

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

nazofaringitis

občasni

neznana

občasni

neznana

pogostnost

pogostnost

 

 

 

Bolezni imunskega sistema

 

 

 

 

preobčutljivost

 

 

 

neznana

(npr., bronhialna

 

občasni

občasni

občasni

pogostnost

hiperreaktivnost)

 

 

 

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega

 

 

 

 

koša in mediastinalnega

 

 

 

 

prostora

 

 

 

 

kašelj

občasni

neznana

občasni

neznana

pogostnost

pogostnost

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

 

zmanjšan tek

občasni

neznana

neznana

neznana

pogostnost

pogostnost

pogostnost

 

 

driska

pogosti

občasni

občasni

neznana

pogostnost

 

 

 

 

navzea

občasni

občasni

pogosti

neznana

pogostnost

 

 

 

 

pankreatitis

neznana

neznana

občasni

neznana

pogostnost

pogostnost

pogostnost

 

 

bruhanje

občasni

občasni

neznana

občasni

pogostnost

 

 

 

 

zaprtost

 

 

občasni

 

 

 

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in

 

 

 

 

žolčevodov

 

 

 

 

motnje jetrnega delovanja

 

 

občasni

 

 

 

 

 

 

Presnovne in prehranske

 

 

 

 

motnje

 

 

 

 

hipoglikemija

 

zelo pogosti

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

angioedem*

 

redki

 

 

 

 

 

urtikarija*

 

redki

 

izpuščaj*

 

občasni

 

pruritus

občasni

občasni

občasni

neznana

pogostnost

 

 

 

 

bulozni pemfigoid*

 

neznana pogostnost

 

 

 

 

 

 

 

Neželeni

Neželeni

Neželeni

Neželeni

 

učinki,

učinki,

učinki,

 

učinki,

 

razvrščeni po

razvrščeni po

razvrščeni po

Organski sistem

razvrščeni po

režimih

režimih

režimih

režimih

Neželeni učinek

zdravljenja

zdravljenja

zdravljenja

zdravljenja

 

linagliptin +

linagliptin +

linagliptin +

 

linagliptin +

 

metformin +

metformin +

metformin +

 

metformin

 

sulfonilsečnina

insulin***

empagliflozin

 

 

Preiskave

 

 

 

 

zvišanje ravni amilaze v krvi

občasni

občasni

neznana

občasni

pogostnost

 

 

 

 

zvišanje ravni lipaze**

 

pogosti

 

 

 

 

 

 

*Na podlagi izkušenj po začetku trženja, vključno s placebom kontroliranimi študijami linagliptina + metformina z osnovnim zdravljenjem: sufonilsečnina, insulin +/- peroralni antidiabetiki in empagliflozin

**Na podlagi zvišanja ravni lipaze > 3 x ULN, opaženega pri kliničnih preskušanjih

*** Pogostnost je izračunana iz nabora združenih podatkov za 549 bolnikov

Dodatne informacije o posamičnih sestavinah

Neželeni učinki, o katerih so že poročali v povezavi s posamičnima zdravilnima učinkovinama, se lahko pojavijo kot neželeni učinki zdravila Jentadueto, čeprav jih v kliničnih preskušanjih tega zdravila niso zasledili.

Metformin:

Znani neželeni učinki metformina, o katerih niso poročali pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Jentadueto, so navedeni v preglednici 3.

Preglednica 3. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri monoterapiji z metforminom*, ki pa jih niso zasledili pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Jentadueto

Organski sistem

Neželeni učinki, razvrščeni po režimih

zdravljenja

Neželeni učinek

monoterapija z metforminom

 

Presnovne in prehranske motnje

 

laktacidoza

zelo redki

 

 

pomanjkanje vitamina B12

zelo redki

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

motnja okušanja

pogosti

 

 

Bolezni prebavil

 

trebušna bolečina

zelo pogosti

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

 

 

hepatitis

zelo redki

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

kožne reakcije, na primer eritem in urtikarija

zelo redki

 

 

* Za dodatne podatke glejte Povzetek glavnih značilnosti za metformin.

Opis določenih neželenih učinkov

Hipoglikemija

V eni od študij je bil metforminu in sulfonilsečnini dodan linagliptin. Pri zdravljenju z linagliptinom in metforminom v kombinaciji s sulfonilsečnino je bil najpogostejši neželeni dogodek, o katerem so poročali, hipoglikemija (23,9 % za linagliptin + meformin + sulfonilsečnino in 16,0 % za placebo + meformin + sulfonilsečnino).

Pri zdravljenju z linagliptinom in metforminom v kombinaciji z insulinom je bil najpogostejši neželeni dogodek, o katerem so poročali, hipoglikemija, vendar je do njega prišlo v primerljivem obsegu kot pri placebu in metforminom z insulinom (29,5 % za linagliptin + metformin + insulin in 30,9 % za skupino, ki je prejemala placebo + metformin + insulin); stopnja hudih epizod je bila nizka (1,5 % in 0,9 %).

Drugi neželeni učinki

Bolezni prebavil, kot so navzea, bruhanje, driska in zmanjšan tek (preglednica 2) ter trebušna bolečina (preglednica 3), se najpogosteje pojavljajo na začetku zdravljenja z zdravilom Jentadueto ali metforminijevim kloridom ter večinoma spontano minejo. Da bi jih preprečili, je priporočeno jemanje zdravila Jentadueto v 2 odmerkih na dan med jedjo ali po njej. Prenašanje zdravila v prebavilih je možno izboljšati tudi s počasnim povečevanjem odmerka.

Dolgotrajno zdravljenje z metforminom so povezovali z zmanjšano absorpcijo vitamina B12 (preglednica 3), kar lahko zelo redko privede do klinično pomembnega pomanjkanja tega vitamina (npr. megaloblastne anemije).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Linagliptin

V nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri zdravih prostovoljcih enkratni odmerki do 600 mg linagliptina (ustreza 120-kratnemu priporočenemu odmerku) niso bili povezani z z odmerkom odvisnim povečanjem neželenih učinkov. Z odmerki nad 600 mg pri ljudeh ni izkušenj.

Metformin

Pri odmerkih metforminijevega klorida do 85 g niso zasledili hipoglikemije, se je pa pri teh odmerkih pojavila laktacidoza. Močno preveliki odmerki metforminijevega klorida ali sočasni dejavniki tveganja lahko povzročijo laktacidozo, ki je nujno medicinsko stanje in jo je treba zdraviti v bolnišnici. Najučinkovitejša metoda odstranjevanja laktata in metforminijevega klorida je hemodializa.

Ukrepi

Po zaužitju prevelikega odmerka je smiselno uvesti običajne podporne ukrepe, na primer odstraniti neabsorbirano vsebino iz prebavil, uvesti klinično spremljanje in po potrebi izvesti klinične ukrepe.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje diabetesa,kombinacije peroralnih antidiabetikov, oznaka ATC: A10BD11

Zdravilo Jentadueto vsebuje kombinacijo dveh antidiabetikov s komplementarnima mehanizmoma delovanja za boljšo urejenost glikemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2: linagliptin, zaviralec dipeptidil-peptidaze 4 (DPP-4), in metforminijev klorid, učinkovino iz skupine bigvanidov.

Linagliptin

Mehanizem delovanja

Linagliptin je zaviralec DPP-4 (dipeptidil-peptidaze 4), encima, ki sodeluje pri inaktivaciji dveh inkretinskih hormonov GLP-1 in GIP (glukagonu podoben peptid 1, od glukoze odvisni insulinotropni polipeptid). Encim DPP-4 oba hormona hitro razgradi. Oba inkretinska hormona sodelujeta pri

fiziološkem uravnavanju homeostaze glukoze. Inkretini se v majhni količini izločajo ves dan, tik po jedi pa se njihova raven zviša. GLP-1 in GIP povečata biosintezo in izločanje insulina iz celic beta trebušne slinavke, in sicer pri normalni in zvišani ravni glukoze v krvi. GLP-1 poleg tega zmanjša izločanje glukagona iz celic alfa trebušne slinavke, kar zmanjša nastajanje glukoze v jetrih. Linagliptin se zelo učinkovito reverzibilno veže na DPP-4, česar posledica je enakomerno zvišanje ravni aktivnih inkretinov in podaljšanje njenega trajanja. Linagliptin odvisno od ravni glukoze poveča izločanje insulina in zmanjša izločanje glukagona ter tako skupno izboljša homeostazo glukoze. Linagliptin se selektivno veže na DPP-4. Njegova selektivnost za DPP-4 je in vitro več kot 10.000-krat večja kot za DPP-8 ali DPP-9.

Metformin

Mehanizem delovanja

Metforminijev klorid je bigvanid z antihiperglikemičnim učinkom, ki zmanjšuje osnovno in postprandialno glukozo v plazmi. Ne stimulira izločanja insulina in tako ne povzroči hipoglikemije.

Metforminijev klorid lahko deluje na tri načine:

(1)z zaviranjem glukoneogeneze in glikogenolize zmanjša nastajanje glukoze v jetrih;

(2)v mišicah, s povečanjem občutljivosti za insulin, izboljša periferno porabo in utilizacijo glukoze;

(3)upočasni absorpcijo glukoze v črevesju.

Z delovanjem na glikogen-sintazo metforminijev klorid spodbuja intracelularno sintezo glikogena. Metforminijev klorid poveča sposobnost prenosa vseh doslej znanih membranskih prenašalcev glukoze (GLUT).

Neodvisno od učinka na glikemijo, metforminijev klorid pri ljudeh ugodno vpliva na presnovo lipidov, kar je bilo dokazano z nadzorovanimi, srednje dolgimi in dolgotrajnimi kliničnimi študijami terapevtskih odmerkov: metforminijev klorid znižuje ravni skupnega holesterola, holesterola LDL in trigliceridov.

Klinična učinkovitost in varnost

Linagliptin kot dodatno zdravilo ob metforminu

Učinkovitost in varnost linagliptina v kombinaciji z metforminom so pri bolnikih z nezadostno urejeno glikemijo med monoterapijo z metforminom ocenili v dvojno slepi, s placebom nadzorovani 24-tedenski študiji. Linagliptin je kot dodatno zdravilo ob metforminu pomembno izboljšal raven HbA1c (sprememba za -0,64 % v primerjavi s placebom), in sicer pri srednji izhodiščni ravni HbA1c 8 %. Hkrati je linagliptin pomembno izboljšal raven glukoze v plazmi na tešče, in sicer za -21,1 mg/dl, in raven glukoze 2 uri po jedi, za -67,1 mg/dl v primerjavi s placebom, poleg tega je večji delež bolnikov dosegel ciljno raven HbA1c, ki je < 7,0 % (28,3 % pri linagliptinu, v primerjavi z 11,4 % pri placebu). Ugotovljena pojavnost hipoglikemije je bila pri bolnikih, ki so jemali linagliptin, podobna kot pri bolnikih, ki so jemali placebo. Telesna masa se med skupinama ni pomembneje razlikovala.

V 24-tedenski s placebom nadzorovani faktorski študiji začetnega zdravljenja je linagliptin v odmerkih po 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z metforminom (500 mg ali 1.000 mg dvakrat na dan) pomembno izboljšal glikemične parametre, in sicer v primerjavi z obema monoterapijama, kar je povzeto v preglednici 4 (srednja izhodiščna raven HbA1c 8,65 %).

Preglednica 4. Glikemični parametri na zadnjem obisku (24-tedenska študija) za linagliptin in metformin pri samostojni uporabi in kombinaciji pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in neustrezno urejeno boleznijo z dieto in telesno aktivnostjo

 

Placebo

Linagliptin

Metformin

Linagliptin

Metformin

Linagliptin

 

 

5 mg enkrat

HCl

2,5 mg

HCl

2,5 mg

 

 

na dan1

500 mg

dvakrat na

1.000 mg

dvakrat na

 

 

 

dvakrat na

dan1+

dvakrat na

dan1 +

 

 

 

dan

metformin

dan

metformin

 

 

 

 

HCl

 

HCl

 

 

 

 

500 mg

 

1.000 mg

 

 

 

 

dvakrat na

 

dvakrat na

 

 

 

 

dan

 

dan

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

Število bolnikov

n = 65

n = 135

n = 141

n = 137

n = 138

n = 140

Izhodiščna raven

8,7

8,7

8,7

8,7

8,5

8,7

(srednja)

 

 

 

 

 

 

Sprememba v

 

 

 

 

 

 

primerjavi z

 

 

 

 

 

 

izhodiščno ravnijo

0,1

-0,5

-0,6

-1,2

-1,1

-1,6

(prilagojena srednja

 

 

 

 

 

 

vrednost)

 

 

 

 

 

 

Razlika v primerjavi

--

-0,6

-0,8

-1,3

-1,2

-1,7

s placebom

 

(-0,9, -0,3)

(-1,0, -0,5)

(-1,6, -1,1)

(-1,5, -0,9)

(-2,0, -1,4)

(prilagojena srednja

 

 

 

 

 

 

vrednost)

 

 

 

 

 

 

(95-odstotni IZ)

 

 

 

 

 

 

Bolniki (n, %), ki so

7 (10,8)

14 (10,4)

27 (19,1)

42 (30,7)

43 (31,2)

76 (54,3)

dosegli HbA1c < 7 %

 

 

 

 

 

 

Bolniki (%), ki so

 

 

 

 

 

 

prejeli reševalno

29,2

11,1

13,5

7,3

8,0

4,3

zdravilo

 

 

 

 

 

 

Raven glukoze na

 

 

 

 

 

 

tešče (mg/dl)

 

 

 

 

 

 

Število bolnikov

n = 61

n = 134

n = 136

n = 135

n = 132

n = 136

Izhodiščna raven

(srednja)

 

 

 

 

 

 

Sprememba v

 

 

 

 

 

 

primerjavi z

 

 

 

 

 

 

izhodiščno ravnijo

-9

-16

-33

-32

-49

(prilagojena srednja

 

 

 

 

 

 

vrednost)

 

 

 

 

 

 

Razlika v primerjavi

--

-19

-26

-43

-42

-60

s placebom

 

(-31, -6)

(-38, -14)

(-56, -31)

(-55, -30)

(-72, -47)

(prilagojena srednja

 

 

 

 

 

 

vrednost)

 

 

 

 

 

 

(95-odstotni IZ)

 

 

 

 

 

 

1 Dnevni odmerek linagliptina je 5 mg.

Srednje znižanje ravni HbA1c v primerjavi z izhodiščno ravnijo je bilo večinoma večje pri bolnikih z višjo izhodiščno ravnijo HbA1c. Učinki na lipide v plazmi so bili večinoma nevtralni. Telesna masa se je med zdravljenjem s kombinacijo linagliptina in metformina podobno zmanjšala kot pri jemanju samega metformina ali placeba. Pri bolnikih, ki so jemali samo linagliptin, se telesna masa v primerjavi z izhodiščno težo ni spremenila. Pojavnost hipoglikemije je bila v skupinah podobna (placebo 1,4 %, linagliptin 5 mg 0 %, metformin 2,1 % in linagliptin 2,5 mg + metformin dvakrat na dan 1,4 %).

V dvojno slepi, s placebom nadzorovani 12-tedenski študiji so ocenili učinkovitost in varnost linagliptina, v odmerkih po 2,5 mg dvakrat na dan, v primerjavi s 5 mg enkrat na dan, v kombinaciji z metforminom, pri bolnikih z nezadostno urejeno glikemijo na monoterapiji z metforminom. Linagliptin je v odmerkih po 5 mg enkrat na dan in 2,5 mg dvakrat na dan v primerjavi s placebom

primerljivo (IZ: -0,07; 0,19) in pomembno znižal raven HbA1c, in sicer za -0,80 % (z izhodiščne ravni 7,98 %) in -0,74 % (z izhodiščne ravni 7,96 %). Pojavnost hipoglikemije je bila pri bolnikih, ki so se zdravili z linagliptinom, podobna kot pri placebu. Telesna masa se med skupinami ni pomembno razlikovala.

Linagliptin kot dodatno zdravilo ob kombinaciji metformina in sulfonilsečnine

Učinkovitost in varnost linagliptina po 5 mg v primerjavi s placebom so ocenili v s placebom nadzorovani 24-tedenski študiji pri bolnikih z nezadostno urejeno boleznijo ob zdravljenju s kombinacijo metformina in sulfonilsečnine. Linagliptin je pomembno izboljšal raven HbA1c (-0,62 % v primerjavi s placebom), in sicer s srednje izhodiščne ravni HbA1c 8,14 %. Pomembno je izboljšal tudi doseganje ciljne ravni HbA1c, in sicer na < 7,0 % (31,2 % pri linagliptinu v primerjavi z 9,2 % pri placebu) ter raven glukoze v plazmi na tešče, z zmanjšanjem za -12,7 mg/dl v primerjavi s placebom. Telesna masa se med skupinama ni pomembneje razlikovala.

Linagliptin kot dodatno zdravilo h kombinaciji metformina in emagliflozina

Pri bolnikih, neustrezno zdravljenih z metforminom in empagliflozinom (10 mg (n = 247) ali 25 mg (n = 217)), je 24-tedensko zdravljenje z linagliptinom 5 mg, kot dodatnim zdravilom, znižalo prilagojene povprečne vrednosti HbA1c od izhodišča za –0,53 % (pomembna razlika v primerjavi z dodatnim zdravljenjem s placebom –0,32 % (95 % IZ –0,52; -0,13) in –0,58 % (pomembna razlika v primerjavi z dodatnim zdravljenjem s placebom –0,47 % (95 % IZ –0,66; -0,28). Statistično pomembno večji delež bolnikov, zdravljenih z linagliptinom 5 mg in izhodiščno vrednostjo HbA1c ≥ 7,0 %, je v primerjavi s placebom, dosegel ciljno vrednost HbA1c < 7,0 %.

Linagliptin v kombinaciji z metforminom in insulinom

V s placebom nadzorovani 24-tedenski študiji so ocenili učinkovitost in varnost linagliptina (5 mg enkrat na dan), dodanega h insulinu z ali brez metformina. V tej študiji je 83 % bolnikov jemalo metformin v kombinaciji z insulinom. Linagliptin v kombinaciji z metforminom in insulinom je v tej podskupini pomembno izboljšal raven HbA1c v primerjavi s placebom v kombinaciji z meforminom in insulinom, saj je bila prilagojena srednja sprememba v primerjavi z izhodiščno ravnijo HbA1c (srednja izhodiščna raven HbA1c 8,28 %) -0,68 % (IZ: -0,78; -0,57). Telesna masa se v nobeni od skupin ni pomembno spremenila glede na izhodiščno.

Podatki o 24-mesečni uporabi linagliptina kot dodatnega zdravila ob metforminu v primerjavi z glimepiridom

V študiji so primerjali učinkovitost in varnost dodajanja linagliptina v odmerkih po 5 mg ali glimepirida (povprečni odmerek 3 mg) pri bolnikih z nezadostno urejeno glikemijo z monoterapijo z metforminom. Ugotovili so: srednje znižanje ravni HbA1c -0,16 % pri linagliptinu (s srednjo izhodiščno ravnijo HbA1c 7,69 %) in -0,36 % pri glimepiridu (s srednjo izhodiščno ravnijo 7,69 %) s srednjo razliko zdravljenja 0,20 % (97,5-odstotni IZ: 0,09, 0,299). Pojavnost hipoglikemije je bila v skupini, ki je jemala linagliptin (7,5 %), pomembno manjša kot v tisti, ki je jemala glimepirid

(36,1 %). Pri z linagliptinom zdravljenih bolnikih se je telesna masa v primerjavi z izhodiščnim stanjem pomembno zmanjšala, medtem ko se je pri bolnikih, ki so jemali glimepirid, pomembno povečala (-1,39 v primerjavi s +1,29 kg).

Linagliptin kot dodatno zdravilo pri starejših (starost ≥ 70 let) s sladkorno boleznijo tipa 2

Učinkovitost in varnost linagliptina so pri starejših (starost ≥ 70 let) s sladkorno boleznijo tipa 2 ocenili v dvojno slepi študiji, ki je trajala 24 tednov. Za osnovno zdravljenje so bolniki jemali metformin in/ali sulfonilsečnino in/ali insulin. Odmerki osnovnega antidiabetičnega zdravljenje so bili prvih 12 tednov stabilni, nato jih je bilo dovoljeno prilagoditi. Linagliptin je pomembno izboljšal HbA1c (-0,64-odstotna sprememba v primerjavi s placebom po 24 tednih), in sicer z izhodiščne ravni HbA1c 7,8 %. Poleg tega je v primerjavi s placebom pomembno izboljšal raven glukoze na tešče. Telesna masa se med skupinama ni pomembno razlikovala.

V analizi združenih podatkov o starejših bolnikih (starost ≥ 70 let) s sladkorno boleznijo tipa 2 (n = 183), ki so za osnovno zdravljenje jemali metformin in bazalni insulin, je linagliptin v

kombinaciji z metforminom in insulinom v primerjavi s placebom v kombinaciji z metforminom in

insulinom pomembno izboljšal parametre HbA1c, saj je bila prilagojena srednja sprememba v primerjavi z izhodiščno ravnijo (srednja izhodiščna raven HbA1c 8,13 %) -0,81 % (IZ: -1,01; -0,61).

Tveganje za bolezni srca in ožilja

Izvedli so prospektivno metaanalizo neodvisno preverjenih srčnožilnih dogodkov, v kateri so ocenili podatke iz 19 kliničnih študij (trajale so 18 tednov do 24 mesecev), ki so zajele 9.459 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2. Pokazala je, da zdravljenje z linagliptinom ni bilo povezano s povečanjem tveganja za bolezni srca in ožilja. Primarni cilj, ki je zajemal pojav ali čas do prve smrti zaradi srčnožilnega dogodka, neusodnega miokardnega infarkta, neusodne možganske kapi ali hospitalizacije zaradi nestabilne angine pektoris, je bil ne-pomembno manjši v skupini z linagliptinom kot pri primerjalni kombinaciji zdravila in placeba [razmerje tveganja 0,78 (95-odstotni IZ: 0,55; 1,12]. Med uporabo linagliptina je bilo skupno 60 primarnih dogodkov, med uporabo primerjalnih zdravil pa 62. Doslej ni dokazov za večje tveganje za bolezni srca in ožilja, saj število dogodkov v kliničnih študijah ne omogoča trdnih sklepov. Srčno žilni dogodki so bili namreč primerljivi med linagliptinom in placebom (1,03 % pri linagliptinu in1,35 % pri placebu).

Metformin

V prospektivni randomizirani študiji (UKPDS) je bila dokazana dolgoročna korist intenzivnega urejanja ravni glukoze v krvi pri sladkorni bolezni tipa 2. Analiza izsledkov pri bolnikih s preveliko telesno maso, ki so se zdravili z metforminom po neuspešni dieti, je pokazala:

pomembno znižanje absolutnega tveganja za katerikoli s sladkorno boleznijo povezan zaplet v skupini z metforminom (29,8 dogodka/1.000 bolnikovih let) v primerjavi s samo dieto

(43,3 dogodka/1.000 bolnikovih let), p = 0,0023, in v primerjavi z združenima skupinama na monoterapiji s sulfonilsečnino in insulinom (40,1 dogodka/1.000 bolnikovih let), p = 0,0034;

pomembno zmanjšanje absolutnega tveganja za katerikoli s sladkorno boleznijo povezan usodni izid: metformin 7,5 dogodka/1.000 bolnik let, samo dieta 12,7 dogodka/1.000 bolnikovih let,

p = 0,017;

pomembno zmanjšanje absolutnega tveganja celokupne umrljivosti: metformin

13,5 dogodka/1.000 bolnikovih let v primerjavi s samo dieto 20,6 dogodka/1.000 bolnikovih let (p = 0,011), in v primerjavi z združenima skupinama na monoterapiji s sulfonilsečnino in insulinom, 18,9 dogodka/1.000 bolnikovih let (p = 0,021).

pomembno zmanjšanje absolutnega tveganja pojava miokardnega infarkta: metformin

11 dogodkov/1.000 bolnikovih let, sama dieta 18 dogodkov/1.000 bolnikovih let, (p = 0,01).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Jentadueto za vse podskupine pediatrične populacije pri sladkorni bolezni tipa 2 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Bioekvivalenčne študije pri zdravih prostovoljcih so pokazale, da je kombinirano zdravilo Jentadueto (linagliptin/metforminijev klorid) bioekvivalentno sočasno danim posamičnim tabletam linagliptina in metforminijevega klorida.

Po dajanju zdravila Jentadueto po 2.5/1.000 mg s hrano se skupna izpostavljenost linagliptinu ni spremenila. AUC metformina se ni spremenila, toda srednja največja koncentracija metformina v serumu se je pri jemanju s hrano zmanjšala za 18 %. Pri jemanju s hrano so zasledili tudi podaljšan čas do največje koncentracije v serumu, in sicer za 2 uri. Ni verjetno, da bi bile te spremembe klinično pomembne.

Trditve v nadaljevanju temeljijo na farmakokinetičnih lastnostih posamičnih zdravilnih učinkovin v zdravilu Jentadueto.

Linagliptin

Farmakokinetiko linagliptina so obsežno proučevali pri zdravih preizkušancih in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Po peroralnem dajanju odmerka po 5 mg se je linagliptin pri zdravih prostovoljcih ali bolnikih hitro absorbiral in dosegel največjo plazemsko koncentracijo (mediana Tmax) 1,5 ure po odmerku.

Plazemska koncentracija linagliptina se manjša v treh fazah in z dolgim končnim razpolovnim časom (ki za to zdravilo znaša več kot 100 ur), ki je pretežno posledica nasičene, tesne vezave linagliptina na DPP-4 in ne povečuje kopičenja zdravilne učinkovine. Efektivna razpolovna doba za kopičenje linagliptina, določena pri peroralnem dajanju večkratnih odmerkov po 5 mg, je približno 12 ur. Pri dajanju po 5 mg linagliptina enkrat na dan je stanje dinamičnega ravnovesja koncentracije v plazmi doseženo do tretjega odmerka. AUC linagliptina v plazmi se je v stanju dinamičnega ravnovesja po 5-mg odmerkih povečala za 33 % v primerjavi z njeno vrednostjo po prvem odmerku. Koeficienti variacije AUC linagliptina med vsemi preizkušanci in pri posameznem so bili majhni (12,6 % oziroma 28,5 %). Zaradi koncentracijsko odvisne vezave linagliptina na DPP-4 njegova farmakokinetika na osnovi celotne izpostavitve ni linearna. Skupna AUC linagliptina v plazmi se je povečevala manj kot bi sicer bilo sorazmerno z odmerkom, medtem ko se AUC nevezane učinkovine povečuje približno sorazmerno z odmerkom. Farmakokinetika linagliptina je bila pri zdravih preizkušancih in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 v glavnem podobna.

Absorpcija

Absolutna biološka uporabnost linagliptina je približno 30-odstotna. Pri sočasnem obroku z veliko vsebnostjo maščob se je čas do dosežene Cmax podaljšal za dve uri, vrednost Cmax pa je bila za 15 % manjša, vendar vpliva na AUC0-72h niso opazili. Klinično pomembnih posledic sprememb vrednosti Cmax in Tmax ni pričakovati, zato lahko bolniki jemljejo linagliptin s hrano ali brez nje.

Porazdelitev

Zaradi tkivne vezave je srednji navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja po enem intravenskem odmerku 5 mg linagliptina pri zdravih prostovoljcih približno 1.110 litrov, kar kaže, da se linagliptin obsežno porazdeli v tkiva. Vezava linagliptina na beljakovine v plazmi je odvisna od koncentracije in se zmanjša od približno 99 % pri 1 nmol/l na 75 do 89 % pri ≥ 30 nmol/l, kar priča o zasičenosti vezave na DPP-4 pri večanju koncentracije linagliptina.Pri velikih koncentracijah, pri katerih je DPP-4 povsem zasičen, se je 70 do 80 % linagliptina vezalo še na druge beljakovine v plazmi poleg DPP-4, zato ga je bilo 20 do 30 % nevezanega v plazmi.

Biotransformacija

Po dajanju peroralnega odmerka po 10 mg [14C] linagliptina se je približno 5 % radioaktivnosti izločilo s sečem. Presnavljanje je pri izločanju linagliptina sekundarnega pomena. V stanju dinamičnega ravnovesja so odkrili en glavni presnovek, pri katerem je bila relativna izpostavljenost linagliptinu 13,3 %, ki pa je bil farmakološko neaktiven in ni povečeval zaviralnega delovanja linagliptina na DPP-4 v plazmi.

Izločanje

Po dajanju peroralnega odmerka [14C]linagliptina se je pri zdravih preizkušancih približno 85 % radioaktivnosti izločilo z blatom (80 %) ali s sečem (5 %) v 4 dneh po dajanju. Ledvični očistek v stanju dinamičnega ravnovesja je bil približno 70 ml/min.

Ledvična okvara

V stanju dinamičnega ravnovesja je bila izpostavljenost linagliptinu pri bolnikih z blago ledvično okvaro primerljiva izpostavljenosti pri zdravih preizkušancih. Pri zmerni ledvični okvari je bila izpostavljenost v primerjavi s kontrolo zmerno povečana, in sicer za 1,7-krat. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in hudo ledvično okvaro je bila izpostavljenost približno 1,4-krat večja kot pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z normalnim ledvičnim delovanjem. Napovedi za AUC linagliptina v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo so kazale na primerljivo izpostavljenost kot pri tistih z zmerno ali hudo ledvično okvaro. Poleg tega obseg izločanja linagliptina med hemodializo ali peritonealno dializo predvidoma ni terapevtsko pomemben. Zato bolnikom z ledvično okvaro odmerka linagliptina ni treba prilagajati. Zdravljenje z linagliptinom se

lahko nadaljuje z eno tableto pri enakem skupnem dnevnem odmerku po 5 mg, če zdravilo Jentadueto ukinemo zaradi znakov ledvične okvare.

Jetrna okvara

Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo jetrno okvaro (po Child-Pughovi klasifikaciji) sta bili srednji AUC in Cmax linagliptina po dajanju večkratnih odmerkov po 5 mg podobni kot pri ustreznih zdravih preizkušancih.

Indeks telesne mase

Indeks telesne mase ni klinično pomembno vplival na farmakokinetiko linagliptina, kar je pokazala populacijska farmakokinetična analiza podatkov I. in II. faze. Klinična preskušanja, ki so jih opravili pred izdajo dovoljenja za promet, so zajela bolnike z indeksom telesne mase do 40 kg/m2.

Spol

Spol ni klinično pomembno vplival na farmakokinetiko linagliptina, kar je pokazala populacijska farmakokinetična analiza podatkov I. in II. faze.

Starejši

Starost ni klinično pomembno vplivala na farmakokinetiko linagliptina, kar je pokazala populacijska farmakokinetična analiza podatkov I. in II faze. Starejši (65 do 80 let, najstarejši bolnik je imel 78 let) in mlajši preizkušanci so imeli primerljive plazemske koncentracije linagliptina. Najmanjše koncentracije linagliptina pred naslednjim odmerkom so merili tudi starejšim s sladkorno boleznijo tipa 2 (starost ≥ 70 let), in sicer v 24-tedenski študiji III. faze. V njej so bile koncentracije linagliptina znotraj razpona vrednosti, ki so jih prej izmerili pri mlajših bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2.

Pediatrična populacija

V pediatrični študiji faze 2 so preučevali farmakokinetiko in farmakodinamiko 1 mg in 5 mg linagliptina pri otrocih in mladostnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, starih ≥ 10 do < 18 let. Opaženi farmakokinetični in farmakodinamični odzivi so bili skladni s tistimi, ki so jih opazili pri odraslih preiskovancih. Linagliptin 5 mg je pokazal superiornost nad 1 mg odmerkom pri najnižjem zaviranju DPP-4 (72 % v primerjavi z 32 %, p = 0,0050) in številčno večje zmanjšanje prilagojene spremembe mediane glede na izhodiščno vrednost HbA1c (–0,63 % v primerjavi z –0,48 %, »ni statistično značilno«). Zaradi omejenega nabora podatkov, je pri interpretaciji rezultatov potrebna previdnost.

Rasa

Rasa ni zaznavno vplivala na koncentracijo linagliptina v plazmi, kar je pokazala sestavljena analiza razpoložljivih farmakokinetičnih podatkov, ki je zajela bolnike bele rase ter latinskoameriškega, afriškega in azijskega izvora. Poleg tega so bile farmakokinetične značilnosti linagliptina podobne tudi v namenskih študijah I. faze, ki so zajele zdrave Japonce, Kitajce in belce ter Američane afriškega izvora s sladkorno boleznijo tipa 2.

Metformin

Absorpcija

Po peroralni uporabi doseže metformin Tmax v 2,5 ure. Absolutna biološka uporabnost tablete po 500 mg ali 850 mg metforminijevega klorida je pri zdravih preizkušancih približno 50 do 60 %. Po peroralnem odmerku znaša neabsorbirani delež, ki se pojavi v blatu, od 20 do 30 %.

Po peroralni uporabi je absorpcija metforminijevega klorida saturabilna in nepopolna. Domnevajo, da je farmakokinetika absorpcije metforminijevega klorida nelinearna.

Pri uporabi priporočenih odmerkov po shemah odmerjanja doseže metforminijev klorid koncentracijo v stanju dinamičnega ravnovesja v plazmi v 24 do 48 urah in je na splošno manjša od 1 μg/ml. Največja koncentracija metforminijevega klorida v plazmi (Cmax) v kontroliranih kliničnih preskušanjih tudi ob največjih odmerkih ni presegla 5 μg/ml.

Hrana zmanjša obseg absorpcije metforminijevega klorida in jo nekoliko upočasni. Po dajanju odmerka po 850 mg so izmerili za 40 % manjšo največjo koncentracijo v plazmi, za 25 % manjšo

AUC (površino pod krivuljo) in za 35 minut podaljšan čas do največje koncentracije v plazmi. Klinični pomen teh zmanjšanj ni znan.

Porazdelitev

Vezava na beljakovine v plazmi je zanemarljiva. Metforminijev klorid se porazdeli v eritrocite. Največja koncentracija v krvi je manjša od največje koncentracije v plazmi in se pojavi ob približno istem času. Rdeče krvne celice najverjetneje predstavljajo sekundarni razdelek porazdelitve. Povprečni volumen porazdelitve (Vd ) je med 63 in 276 l.

Biotransformacija

Metforminijev klorid se nespremenjen izloči s sečem. Pri ljudeh niso identificirali nobenih presnovkov.

Izločanje

Ledvični očistek metforminijevega klorida je > 400 ml/min, kar kaže, da se metforminijev klorid izloča z glomerulno filtracijo in tubulno sekrecijo. Po peroralnem odmerku je navidezni končni razpolovni čas izločanja približno 6,5 ure.

Če je delovanje ledvic okvarjeno, se ledvični očistek zmanjša sorazmerno z očistkom kreatinina. Razpolovni čas izločanja se tako podaljša, kar povzroči povečanje koncentracije metforminijevega klorida v plazmi.

Pediatrična populacija

Študija z enkratnim odmerkom: po dajanju enkratnih odmerkov metforminijevega klorida 500 mg je bil farmakokinetični profil pri pediatričnih bolnikih podoben tistemu pri zdravih odraslih.

Študija z večkratnimi odmerki: na voljo so podatki ene študije. Po ponovljenih odmerkih po 500 mg, ki so jih dajali dvakrat na dan 7 dni pediatričnim bolnikom, sta bili največja koncentracija v plazmi (Cmax) in sistemska izpostavljenost (AUC0-t) za približno 33 % oziroma 40 % manjši v primerjavi z vrednostmi pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo, ki so prejemali ponovljene odmerke po 500 mg dvakrat na dan 14 dni. Ta izsledek je manjšega kliničnega pomena, ker odmerke titriramo individualno na podlagi urejenosti glikemije.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Linagliptin in metformin

V študijah splošne toksičnosti, ki so jih do 13 tednov izvajali pri podganah, so dajali linagliptin in metformin sočasno. Edina opažena interakcija med linagliptinom in metforminom je bilo zmanjšanje prirasta telesne mase. Pri izpostavljenosti ravnem AUC, ki so bile do 2-krat oziroma do 23-krat večje kot pri človeku, niso zasledili seštevanja toksičnih učinkov, ki bi bili posledica dajanja kombinacije linagliptina in metformina.

Študija o učinkih na zarodek in plod pri brejih podganah ni kazala na teratogene učinke sočasnega dajanja linagliptina in metformina pri izpostavljenosti ravnem AUC, ki so bile do 4-krat oziroma do 30-krat večje kot pri človeku.

Linagliptin

Jetra, ledvice in prebavila so glavni ciljni organi za toksičnost pri miših in podganah pri ponavljajočem odmerjanju linagliptina preko 300-krat večjo izpostavljenostjo kot pri človeku.

Pri podganah so odkrili učinke na reproduktivne organe, ščitnico in limfne organe pri izpostavljenosti, ki je bila preko 1.500-krat večja od izpostavljenosti pri človeku. Pri psih so po dajanju srednje velikih odmerkov opazili izrazite psevdoalergijske reakcije s sekundarnimi učinki na srce in ožilje, ki so veljale za specifične pri psih. Pri opicah vrste Cynomolgus so se pri izpostavljenosti, ki je bila preko 450-krat večja kot pri človeku, pokazali kot tarčni organi za toksične učinke: jetra, ledvice, želodec, reproduktivni organi, timus, vranica in limfni vozli. Pri izpostavljenosti, ki je več kot 100-krat presegala določeno za človeka, je bil glavni izvid v teh opisih dražeč učinek v želodcu.

Linagliptin in njegov glavni presnovek nista delovala genotoksično.

Dveletne študije o karcinogenosti peroralnih odmerkov pri podganah in miših niso izkazale karcinogenega delovanja pri podganah ali mišjih samcih. Pomembno večja pojavnost malignih limfomov, ki so jo odkrili samo pri mišjih samicah pri največjih odmerkih (preko 200-krat večje kot za človeka), pa ni pomembna za ljudi (pojasnilo: pojavnost ni bila povezana z zdravljenjem, temveč z močno spremenljivo osnovno pojavnostjo). Podatki študij kažejo, da ni tveganja za karcinogenost pri človeku.

Odmerek, pri katerem še ni opaziti toksičnega učinka (NOAEL) na plodnost, zgodnji razvoj zarodka in teratogenost pri podganah, več kot 900-krat presega mejo izpostavljenosti za človeka. Odmerek, pri katerem še ni opaziti toksičnega učinka (NOAEL) na samice, zarodke in plodove ter potomce pri podganah, je bil 49-krat večji od izpostavljenosti za človeka. Pri kuncih preko 1.000-krat večja izpostavljenost kot za človeka ni bila povezana s teratogenimi učinki. Odmerek, pri katerem še ni opaziti toksičnega delovanja (NOAEL), so pri kuncih na podlagi toksičnosti za zarodke in plodove določili pri izpostavljenosti, ki 78-krat presega izpostavljenost za človeka, pri samicah pa 2,1-krat. Zato ni verjetno, da bi linagliptin pri izpostavljenosti terapevtskim odmerkom vplival na reprodukcijo pri človeku.

Metformin

Podatki, ki niso pridobljeni v kliničnih raziskavah na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala, vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete arginin kopovidon magnezijev stearat koruzni škrob

brezvodni, koloidni silicijev dioksid

Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmsko obložene tablete

Filmska obloga hipromeloza

titanov dioksid (E171) smukec

rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172) propilenglikol

Jentadueto 2,5 mg/1.000 mg filmsko obložene tablete

Filmska obloga hipromeloza

titanov dioksid (E171) smukec

rdeči železov oksid (E172) propilenglikol

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.

Pretisni omot

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

Plastenka

Plastenko shranjujte tesno zaprto za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

-Velikosti pakiranja po 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 in 120 x 1 filmsko obložena tableta in večkratna pakiranja po 120 (2 enoti po 60 x 1), 180 (2 enoti po 90 x 1) in 200 (2 enoti po 100 x 1) filmsko obloženih tablet v perforiranih enoodmernih pretisnih omotih iz aluminijaste pokrivne folije in PVC/poliklortrifluoroetilen/PVC osnovne folije.

-Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE) s plastično navojno zaporko, podlogo tesnila (laminat iz aluminjasto poliesterske folije) in sredstvom za sušenje s silicijevim dioksidom. Velikosti pakiranja po 14, 60 in 180 filmsko obloženih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Boehringer Ingelheim International GmbH,

Binger Str. 173,

D-55216 Ingelheim am Rhein,

Nemčija.

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmsko obložene tablete

EU/1/12/780/001 (10 x 1 filmsko obložena tableta)

EU/1/12/780/002 (14 x 1 filmsko obložena tableta)

EU/1/12/780/003 (28 x 1 filmsko obložena tableta)

EU/1/12/780/004 (30 x 1 filmsko obložena tableta)

EU/1/12/780/005 (56 x 1 filmsko obložena tableta)

EU/1/12/780/006 (60 x 1 filmsko obložena tableta)

EU/1/12/780/007 (84 x 1 filmsko obložena tableta)

EU/1/12/780/008 (90 x 1 filmsko obložena tableta)

EU/1/12/780/009 (98 x 1 filmsko obložena tableta)

EU/1/12/780/010 (100 x 1 filmsko obložena tableta)

EU/1/12/780/011 (120 x 1 filmsko obložena tableta)

EU/1/12/780/012 (14 filmsko obloženih tablet, plastenka)

EU/1/12/780/013 (60 filmsko obloženih tablet, plastenka)

EU/1/12/780/014 (180 filmsko obloženih tablet, plastenka)

EU/1/12/780/029 (120 (2 x 60 x 1) filmsko obloženih tablet)

EU/1/12/780/030 (180 (2 x 90 x 1) filmsko obloženih tablet)

EU/1/12/780/031 (200 (2 x 100 x 1) filmsko obloženih tablet)

Jentadueto 2,5 mg/1.000 mg filmsko obložene tablete

EU/1/12/780/015 (10 x 1 filmsko obložena tableta)

EU/1/12/780/016 (14 x 1 filmsko obložena tableta)

EU/1/12/780/017 (28 x 1 filmsko obložena tableta)

EU/1/12/780/018 (30 x 1 filmsko obložena tableta)

EU/1/12/780/019 (56 x 1 filmsko obložena tableta)

EU/1/12/780/020 (60 x 1 filmsko obložena tableta)

EU/1/12/780/021 (84 x 1 filmsko obložena tableta)

EU/1/12/780/022 (90 x 1 filmsko obložena tableta)

EU/1/12/780/023 (98 x 1 filmsko obložena tableta)

EU/1/12/780/024 (100 x 1 filmsko obložena tableta)

EU/1/12/780/025 (120 x 1 filmsko obložena tableta)

EU/1/12/780/026 (14 filmsko obloženih tablet, plastenka)

EU/1/12/780/027 (60 filmsko obloženih tablet, plastenka)

EU/1/12/780/028 (180 filmsko obloženih tablet, plastenka)

EU/1/12/780/032 (120 (2 x 60 x 1) filmsko obloženih tablet)

EU/1/12/780/033 (180 (2 x 90 x 1) filmsko obloženih tablet)

EU/1/12/780/034 (200 (2 x 100 x 1) filmsko obloženih tablet)

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 20. julij 2012

Datum zadnjega podaljšanja:

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept