Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jinarc (tolvaptan) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - C03XA01

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaJinarc
ATC kodaC03XA01
Substancatolvaptan
ProizvajalecOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Jinarc 15 mg tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje 15 mg tolvaptana.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena 15-mg tableta vsebuje približno 35 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

tableta

Modra, trikotna (večja os: 6,58 mm, manjša os: 6,20 mm), plitko konveksna z vtisnjenim napisom "OTSUKA" in "15" na eni strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Jinarc je indicirano za upočasnitev napredovanja razvoja cist in ledvične insuficience pri avtosomni dominantni policistični bolezni ledvic (ADPKD, autosomal dominant polycystic kidney disease) pri odraslih s kronično ledvično boleznijo 1. do 3. stopnje kot uvedba zdravljenja z dokazi hitrega napredovanja bolezni (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje s tolvaptanom mora uvesti in nadzirati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju ADPKD, ki pozna vsa tveganja, povezana z zdravljenjem s tolvaptanom, vključno s toksičnostjo za jetra in zahtevami po nadziranju (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Zdravilo Jinarc se daje dvakrat na dan po režimu razdeljenega odmerka 45 mg + 15 mg, 60 mg +

30 mg ali 90 mg + 30 mg. Jutranji odmerek je treba vzeti vsaj 30 minut pred jutranjim obrokom. Drugi dnevni odmerek se lahko jemlje s hrano ali brez nje. V skladu s temi režimi razdeljenih odmerkov je skupni dnevni odmerek 60, 90 ali 120 mg.

Titriranje odmerka

Začetni odmerek je 60 mg tolvaptana na dan v režimu razdeljenega odmerka 45 mg + 15 mg (45 mg se jemlje zjutraj po vstajanju in pred jutranjim obrokom, 15 mg pa 8 ur kasneje). Začetni odmerek se postopoma povečuje v režimu razdeljenega odmerka 90 mg tolvaptana (60 mg + 30 mg) na dan, nato pa do ciljnega režima razdeljenega odmerka 120 mg tolvaptana (90 mg + 30 mg) na dan, če ga bolnik prenaša, z vsaj tedenskimi intervali med titracijami. Povečevanje odmerka mora potekati pazljivo, s čimer se prepreči slabo prenašanje velikih odmerkov zaradi prehitrega povečevanja. Na podlagi

prenašanja se lahko bolnikov odmerek zmanjša na nižjega. Pri bolnikih je treba vzdrževati najvišji odmerek tolvaptana, ki ga prenašajo.

Cilj titriranja odmerka je zaviranje aktivnosti vazopresina na ledvičnem receptorju V2 tako celovito in konstantno, kot je mogoče, pri hkratnem ohranjanju sprejemljivega tekočinskega ravnovesja (glejte poglavje 4.4). Za nadziranje ustreznosti zaviranja vazopresina se priporoča merjenje osmolalnosti urina. Razmisliti je treba o periodičnem merjenju osmolalnosti plazme ali natrija v serumu (za izračun osmolarnosti plazme) in/ali telesne mase za spremljanje tveganja dehidracije zaradi diuretičnega učinka tolvaptana v primeru nezadostnega vnosa vode pri bolniku.

Varnosti in učinkovitosti zdravila Jinarc pri 5. stopnji kronične ledvične bolezni nista bili ustrezno raziskani, zato je treba zdravljenje s tolvaptanom prekiniti, če ledvična insuficienca napreduje do 5. stopnje kronične ledvične bolezni.

Jutranji odmerek zdravila Jinarc je treba vzeti vsaj 30 minut pred jutranjim obrokom. Drugi dnevni odmerek se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Zdravljenje je treba prekiniti, če je zmožnost pitja ali dostop do vode omejen (glejte poglavje 4.4). Tolvaptana se ne sme uživati s sokom grenivke (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, da naj spijejo dovolj vode ali drugih vodnih tekočin (glejte poglavje 4.4).

Prilagajanje odmerka za bolnike, ki jemljejo močne zaviralce CYP3A

Za bolnike, ki jemljejo močne zaviralce CYP3A (glejte poglavje 4.5), je treba odmerke tolvaptana zmanjšati kot sledi:

Razdeljen dnevni odmerek

Zmanjšan odmerek (enkrat na dan)

tolvaptana

 

90+30 mg

30 mg

 

(nadaljnje zmanjšanje na 15 mg, če

 

bolnik 30 mg ne prenaša dobro)

60+30 mg

30 mg

 

(nadaljnje zmanjšanje na 15 mg, če

 

bolnik 30 mg ne prenaša dobro)

45+15 mg

15 mg

Prilagajanje odmerka za bolnike, ki jemljejo zmerne zaviralce CYP3A

Pri bolnikih, ki jemljejo zmerne zaviralce CYP3A, je treba odmerke tolvaptana zmanjšati kot sledi:

Razdeljen dnevni odmerek

Zmanjšan razdeljen odmerek

tolvaptana

 

90+30 mg

45+15 mg

60+30 mg

30+15 mg

45+15 mg

15+15 mg

Pri bolnikih, ki zmanjšanih odmerkov tolvaptana ne prenašajo, je treba razmisliti o nadaljnjih zmanjšanih odmerkov.

Starejša populacija

Starost ne vpliva na koncentracije tolvaptana v plazmi. Vendar pa varnost in učinkovitost tolvaptana pri bolnikih z ADPKD, starih več kot 50 let, še nista bili dokazani.

Ledvična okvara

Tolvaptan je kontraindiciran pri bolnikih z anurijo (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagoditev odmerka ni potrebna. Kliničnih preskušanj pri osebah z očistkom kreatinina < 10 ml/min ali pri bolnikih na dializi niso izvedli. Tveganje za poškodovanje jeter pri bolnikih z močno zmanjšanim delovanjem ledvic (tj. ocenjena stopnja glomerularne filtracije [eGFR] < 20) je lahko povečano; te bolnike je treba skrbno spremljati zaradi jetrne toksičnosti.

Podatki za bolnike s 3. stopnjo kronične ledvične bolezni so bolj omejeni kot za bolnike s 1. ali 2. stopnjo (glejte poglavje 5.1).

Jetrna okvara

Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro je treba skrbno ovrednotiti koristi in tveganja zdravljenja z zdravilom Jinarc. Bolnike je treba skrbno zdraviti in redno spremljati raven jetrnih encimov (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Jinarc je kontraindicirano pri bolnikih z zvišanimi jetrnimi encimi in/ali znaki ali simptomi poškodbe jeter pred uvedbo zdravljenja, ki izpolnjujejo zahteve za trajno prekinitev jemanja tolvaptana (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (razred A ali B po Child-Pughu).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila tolvaptan pri otrocih in mladostnikih še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Uporaba tolvaptana v pediatrični starostni skupini ni priporočljiva.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Tablete je treba zaužiti brez žvečenja s kozarcem vode.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Zvišani jetrni encimi in/ali znaki ali simptomi poškodbe jeter pred uvedbo zdravljenja, ki izpolnjujejo zahteve za trajno prekinitev jemanja tolvaptana (glejte poglavje 4.4).

anurija

hipovolemija

hipernatriemija

bolniki, ki žeje ne zaznavajo ali se nanjo ne morejo odzvati

nosečnost (glejte poglavje 4.6)

dojenje (glejte poglavje 4.6)

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Idiosinkratična jetrna toksičnost

Tolvaptan je povezan z idiosinkratičnim povečanjem ravni alanin in aspartat aminotransferaz (ALT in AST) v krvi z redkimi primeri sočasnega zvišanja skupnega bilirubina.

V dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri bolnikih z ADPKD so zvišanje

(> 3 x zgornja normalna vrednost [ULN, upper limit of normal]) vrednosti ALT opazili pri 4,4 % (42/958) bolnikov na tolvaptanu in pri 1,0 % (5/484) bolnikov na placebu, medtem ko so zvišanje (> 3 x ULN) vrednosti AST opazili pri 3,1 % (30/958) bolnikov na tolvaptanu in 0,8 % (4/484)

bolnikov na placebu. Pri dveh (2/957; 0,2 %) od teh bolnikov, zdravljenih s tolvaptanom, in pri tretjem bolniku v podaljšku odprtega preskušanja so se jetrni encimi zvišali (> 3 x ULN) s sočasnim zvišanjem skupnega bilirubina (> 2 x ULN). Obdobje nastopa poškodovanja jetrnih celic (zvišanje ALT > 3 x ULN) je bilo v 3 do 14 mesecih po uvedbi zdravljenja, pri čemer so bila ta zvišanja reverzibila, vrednosti ALT pa so se na < 3 x ULN vrnile v 1 do 4 mesecih. Čeprav so bila sočasna zvišanja reverzibilna pri hitri ukinitvi tolvaptana, predstavljajo možnost za močno poškodbo jeter. Podobne spremembe z drugimi zdravili so bile povezane z možnostjo povzročanja nepopravljivih in potencialno življenje ogrožajočih poškodb jeter.

Zdravnik, ki zdravilo predpiše, mora v celoti upoštevati spodnje zahtevane varnostne ukrepe.

Za zmanjšanje tveganja znatne in/ali nepopravljive poškodbe jeter je treba pred uvedbo zdravila Jinarc opraviti krvne preiskave za jetrne transaminaze in bilirubin, jih nato 18 mesecev izvajati mesečno, nato pa v rednih 3-mesečnih intervalih. Priporoča se sočasno spremljanje simptomov, ki lahko

nakazujejo na poškodbo jeter (kot so utrujenost, anoreksija, navzea, nelagodje v zgornjem desnem delu trebuha, bruhanje, zvišana telesna temperatura, izpuščaj, pruritus, temen urin ali zlatenica).

Pri bolnikih, ki kažejo pred uvedbo zdravljenja nenormalne ravni ALT, AST ali skupnega bilirubina, ki izpolnjujejo kriterije za stalno ukinitev (glejte spodaj), je uporaba tolvaptana kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). V primeru nenormalnih izhodiščnih ravni pod omejitvami za stalno prekinitev je dovoljeno zdravljenje uvesti le, če so možne koristi zdravljenja večje od možnih tveganj ter še pogosteje nadaljevati s preverjanjem delovanja jeter. Priporoča se pridobitev nasveta hepatologa.

V prvih 18 mesecih zdravljenja se lahko zdravilo Jinarc da le bolnikom, katerih zdravnik je ugotovil, da delovanje jeter podpira nadaljevanje zdravljenja.

Ob nastopu simptomov ali znakov, ki so enaki kot pri poškodbi jeter, ali če se med zdravljenjem zaznajo nenormalne ravni ALT ali AST, je treba dajanje zdravila Jinarc prekiniti in teste čim prej ponoviti, vključno z ALT, AST, skupnim bilirubinom in alkalno fosfatazo (AF) (idealno v

48-72 urah). Testiranje se mora nadaljevati bolj pogosto, dokler se simptomi/znaki/nenormalni laboratorijski izvidi ne stabilizirajo ali izzveniko; tedaj se lahko zdravljenje z zdravilom Jinarc nadaljuje.

Če ostajajo ravni ALT in AST pod 3-kratnikom ULN, se lahko zdravljenje z zdravilom Jinarc previdno nadaljuje s pogostim spremljanjem z enakim ali nižjim odmerkom, saj kaže, da se ravni transaminaz med nadaljevanjem zdravljenja pri nekaterih bolnikih stabilizirajo.

Po trenutni klinični praksi je treba zdravljenje z zdravilom Jinarc po potrjenem vztrajanju ali zvišanju ravni transaminaz prekiniti in dokončno ukiniti, če močno zvišanje in/ali klinični simptomi poškodb jeter vztrajajo.

Priporočene smernice za stalno ukinitev vključujejo:

ravni ALT ali AST > 8-krat ULN

ravni ALT ali AST > 5-krat ULN dlje kot 2 tedna

ravni ALT ali AST > 3-krat ULN in (skupin bilirubin > 2-krat ULN ali mednarodno normalizirano razmerje [INR, International Normalized Ratio] > 1,5)

ravni ALT ali AST >3-krat ULN z vztrajanjem simptomov poškodbe jeter, opisanih zgoraj

Dostop do vode

Tolvaptan lahko povzroči neželene reakcije, povezane z izgubo vode, kot so žeja, poliurija, nokturija in polakiurija (glejte poglavje 4.8). Zato morajo imeti bolniki dostop do vode (ali drugih vodnih tekočin) in biti sposobni spiti ustrezne količine teh tekočin (glejte poglavje 4.2). Bolnikom je treba naročiti, da pijejo vodo ali druge vodne tekočine ob prvem znaku žeje, da preprečijo pretirano žejo ali dehidracijo.

Bolniki morajo dodatno spiti 1–2 kozarca tekočine, preden gredo spat, ne glede na to, ali so žejni, in si po vsaki epizodi nokturije ponovno napolniti tekočinske zaloge.

Dehidracija

Pri bolnikih, ki jemljejo tolvaptan, je treba spremljati volemijo, saj lahko zdravljenje s tolvaptanom povzroči hudo dehidracijo, ki predstavlja dejavnik tveganja za ledvično disfunkcijo. Če postane dehidracija očitna, je treba ustrezno ukrepati, kar lahko vključuje potrebo po prekinitvi ali zmanjšanju odmerka tolvaptana in povečanju uživanja tekočine. Posebna pozornost je potrebna pri bolnikih, ki imajo bolezen, ki vpliva na ustrezni vnos tekočine, ali pri katerih je tveganje za izgubo vode povečano, na primer pri bruhanju ali driski.

Obstrukcija odvajanja urina

Zagotoviti je treba odvajanje urina. Pri bolnikih z delno obstrukcijo odvajanja urina, na primer taki s hipertrofijo prostate ali motnjo uriniranja je tveganje razvoja akutnega zastoja večje.

Tekočinsko in elektrolitno ravnovesje

Pri vseh bolnikih je treba spremljati tekočinsko in elektrolitno stanje. Dajanje tolvaptana inducira obilno akvarezo in lahko povzroči dehidracijo in povečano raven natrija v serumu (glejte poglavje 4.8)

in je kontraindicirano pri hipernatriemičnih bolnikih (glejte poglavje 4.3). Zato je treba pred uvedbo tolvaptana in po njej zaradi spremljanja dehidracije oceniti raven kreatinina v serumu ter elektrolitov in simptome elektrolitnega neravnovesja (npr. omotica, omedlevica, palpitacije, zmedenost, šibkost, nestabilnost hoje, hiperrefleksija, epileptični napadi, koma).

Med dolgotrajnim zdravljenjem je treba ravni elektrolitov preverjati na vsaj tri mesece.

Nenormalnosti natrija v serumu

Nenormalnosti natrija (hiponatriemija ali hipernatriemija) je treba pred uvedbo zdravljenja s tolvaptanom odpraviti.

Anafilaksa

V izkušnjah iz obdobja trženja so zelo redko po dajanju tolvaptan poročali o anafilaksi (vključno z anafilaktičnim šokom in generaliziranim izpuščanjem). Ta vrsta reakcije se je pojavila po prvem dajanju tolvaptana. Če se pojavi anafilaktična reakcija ali druga resna alergijska reakcija, je treba dajanje tolvaptana takoj prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Ker je preobčutljivost kontraindikacija

(glejte poglavje 4.3), se zdravljenje po anafilaktični reakciji ali drugi resni alergijski reakciji ne sme nikoli nadaljevati.

Laktoza

Zdravilo Jinarc vsebuje laktozo kot pomožno snov. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Diabetes melitus

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki imajo zvišano koncentracijo glukoze (npr. več kot 300 mg/dl), se lahko pojavi psevdohiponatremija. To je treba izključiti pred zdravljenjem s tolvaptanom in po njem. Tolvaptan lahko povzroči hiperglikemijo (glejte poglavje 4.8). Zato je treba bolnike s sladkorno boleznijo, ki se zdravijo s tolvaptanom, skrbno obravnavati. To velja še zlasti za bolnike, pri katerih sladkorna bolezen tipa II ni pod ustreznim nadzorom.

Zvišanja sečne kisline

Zmanjšan očistek sečne kisline ledvic je znan učinek tolvaptana. V dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanji pri bolnikih z ADPKD so o potencialno klinično značilnem zvišanje sečne kisline (več kot 10 mg/dl) z večjo stopnjo poročali pri bolnikih na tolvaptanu (6,2 %), kot pri bolniki na placebu (1,7 %). O protinu kot neželenem učinku so pogosteje poročali pri bolnikih, zdravljenih s tolvaptanom (28/961; 2,9 %), kot pri bolnikih, ki so dobivali placebo (7/483; 1,4 %). Poleg tega so v dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanjih opažali povečano uporabo alopurinola in drugih zdravil, ki se uporabljajo za nadzor protina. Učinke na sečno kislino v serumu so pripisali reverzibilnim ledvičnim hemodinamičnim spremembam, ki so se pojavile kot odgovor na vpliv tolvaptana na osmolalnost urina, in so morda klinično pomembne. Vendar pa dogodki zvišane sečne kisline in/ali protina niso bili resni in v dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju niso povzročili prekinitve zdravljenja.

Koncentracije sečne kisline je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Jinarc in kot je nakazano med zdravljenjem na podlagi simptomov.

Učinek tolvaptana na stopnjo glomerularne filtracije (GFR, glomerular filtration rate)

V preskušanjih ADPKD so po uvedbi zdravljenja s tolvaptanom opazili reverzibilno zmanjšanje GFR.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko tolvaptana

Zaviralci CYP3A

Pri sočasni uporabi zmernih (npr. amprenavirja, aprepitanta, atazanavirja, ciprofloksacina, krizotiniba, darunavirja/ritonavirja, diltiazema, eritromicina, flukonazola, fosamprenavirja, imatiniba, verapamila) ali močnih (npr. itrakonazola, ketokonazola, ritonavirja, klaritromicina) zaviralcev CYP3A se je

izpostavljenost tolvaptanu povečala. Sočasna uporaba tolvaptana in ketokonazola je povzročila 440-% zvišanje površine pod plazemsko koncentracijsko krivuljo v odvisnosti od časa (AUC, area under time-concentration curve) in 248 % zvišanje največje opažene koncentracije (Cmax) tolvaptana v plazmi.

Sočasna uporaba tolvaptana in soka grenivke, zmernega do močnega zaviralca CYP3A, je povzročila podvojitev najvišjih koncentracij (Cmax) tolvaptana.

Bolnikom se priporoča zmanjšanje odmerka tolvaptana med uporabo zmernih ali močnih zaviralcev CYP3A (glejte poglavje 4.2). Bolnike, ki jemljejo zmerne ali močne zaviralce CYP3A, je treba obravnavati previdno, zlasti, če zaviralce jemljejo več kot enkrat na dan.

Induktorji CYP3A

Sočasna uporaba zdravil, ki so močni induktorji CYP3A (npr. rifampicina), bo zmanjšala izpostavljenost tolvaptanu in njegovo učinkovitost. Sočasna uporaba tolvaptana z rifampicinom zmanjša Cmax in AUC tolvaptana za približno 85 %. Zato se je treba sočasni uporabi tolvaptana z močnimi induktorji CYP3A (npr. rifampicinom, rifabutinom, rifapentinom, fenitoinom, karbamazepinom in šentjanževko) izogniti.

Sočasno dajanje z zdravili, ki zvišujejo koncentracije natrija v serumu

Ni izkušenj iz nadzorovanih kliničnih preskušanj s sočasno uporabo tolvaptana in hipertonične raztopine, peroralnimi natrijevimi pripravki in zdravili, ki zvišujejo koncentracije natrija v serumu. Tudi zdravila z visoko vsebnostjo natrija, kot so analgetiki v obliki šumečih tablet in nekatera zdravila za dispepsijo, ki vsebujejo natrij, lahko zvišajo koncentracijo natrija v serumu. Sočasna uporaba tolvaptana z zdravili, ki zvišujejo koncentracije natrija v serumu, lahko povzroči večje tveganje za razvoj hipernatriemije (glejte poglavje 4.4), zato ni priporočljiva.

Diuretiki

Tolvaptana niso izčrpno preučili pri ADPKD v kombinaciji z diuretiki. Čeprav ne kaže, da bi prihajalo do sinergijskih ali aditivnih učinkov sočasne uporabe tolvaptana z diuretiki ledvične zanke in tiazidnimi diuretiki, lahko vsak razred učinkovin povzroči hudo dehidracijo, kar predstavlja dejavnik tveganja za ledvično disfunkcijo. Če postane dehidracija ali ledvična disfunkcija očitna, je treba ustrezno ukrepati, kar lahko vključuje prekinitev ali zmanjšanje odmerkov tolvaptana in/ali diuretikov ter zvišanje vnosa tekočine. Oceniti in obravnavati je treba druge možne vzroke za ledvično disfunkcijo ali dehidracijo.

Učinki tolvaptana na farmakokinetiko drugih zdravil

Substrati CYP3A

Pri zdravih prostovoljcih ni imel tolvaptan, substrat CYP3A, nobenega učinka na koncentracije nekaterih drugih substratov CYP3A v plazmi (npr. varfarina ali amiodarona). Tolvaptan je zvišal ravni lovastatina v plazmi za 1,3- do 1,5-krat. Kljub mnenju, da to zvišanje ni klinično pomembno, kaže na to, da ima tolvaptan možnost zvečati izpostavljenost substratom CYP3A4.

Substrati prenašalcev

Študije in vitro kažejo, da je tolvaptan substrat in kompetitivni zaviralec P-glikoproteina (P-gp). Študije in vitro kažejo, da lahko tolvaptan ali njegov oksobutirni presnovek zavirata OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP in OCT1 prenašalce.

Pri sočasnem dajanju z več odmerki tolvaptana 60 mg enkrat na dan so se koncentracije digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja so se zvišale (1,3-kratnik največje opažene koncentracije v plazmi [Cmax] in 1,2-kratnik površine pod plazemsko koncentracijsko krivuljo v odvisnosti od časa med odmernim intervalom [AUCτ]). Bolnike, ki so prejemali digoksin ali druge učinkovine z ozkim terapevtskim oknom, kot so substrati P-gp (npr. dabigatran), je zato treba previdno obravnavati in pri njih oceniti pretirani učinek pri zdravljenju s tolvaptanom.

Statini, ki so se pogosto uporabljali v osrednjih preskušanjih 3. faze s tolvaptanom (npr. rosuvastatin in pitavastatin) so substrati OATP1B1 ali OATP1B3, vendar razlike v profilu neželenih učinkov v osrednjem preskušanju 3. faze za tolvaptan pri ADPKD niso opazili.

Če se substrati OATP1B1 in OATP1B3 (npr. statini, kot sta rosuvastatin in pitavastatin), substrati OAT3 (npr. metotreksat, ciprofloksacin), substrati BCRP (npr. sulfasalazin) ali substrati OCT1 (npr. metformin) dajejo sočasno s tolvaptanom, je treba bolnike previdno obravnavati in pri njih oceniti pretirani učinek zdravljenja s temi zdravili.

Diuretična ali nediuretična antihipertenzivna zdravila

Krvnega tlaka med stanjem v preskušanjih z ADPKD niso rutinsko merili, zato tveganja ortostatske/posturalne hipotenzije zaradi farmakodinamičnih interakcij s tolvaptanom ni mogoče izključiti.

Sočasno dajanje z analogi vazopresina

Poleg ledvičnega akvaretičnega učinka lahko tolvaptan zavre žilne vazopresinske receptorje V2, ki sodelujejo pri sproščanju koagulacijskih dejavnikov (npr. von Willebrandov faktor) iz endotelijskih celic. Zato se lahko učinek analogov vazopresina, kot je dezmopresin, pri bolnikih, ki te analoge uporabljajo za nadzor krvavitev, pri sočasni uporabi s tolvaptanom oslabi. Uporaba zdravila Jinarc z analogi vazopresina se ne priporoča.

Kajenje in alkohol

Podatki, povezani s kajenjem ali alkoholom v anamnezi so v preskušanjih ADPKD preveč omejeni, da bi omogočali določitev možnih interakcij kajenja ali alkohola z učinkovitostjo in varnostjo zdravljenja

ADPKD s tolvaptanom.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi tolvaptana pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale toksičen vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Ženske v rodni dobi morajo med uporabo zdravila Jinarc uporabljati ustrezno kontracepcijo. Zdravila

Jinarc se ne sme uporabljati med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni znano, ali se tolvaptan pri ljudeh izloča v materino mleko. Študije na podganah so pokazale, da se tolvaptan izloča v mleko.

Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravilo Jinarc je kontraindiciran med dojenjem (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Študije na živalih so pokazale vpliv na plodnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Jinarc ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar pa je pri vožnji ali upravljanju strojev treba upoštevati, da se lahko občasno pojavi omotičnost, astenija ali utrujenost.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Farmakodinamično predvidljivi in najbolj pogosto poročani neželeni učinki so bili žeja, poliurija, nokturija in polakiurija, ki se pojavijo pri približno 55 %, 38 %, 29 % oz. 23 % bolnikov. Tolvaptan je povezan tudi z idiosinkratičnimi zvišanji ravni alanin in aspartat aminotransferaz (ALT in AST) v krvi, z redkimi primeri sočasnega zvišanja skupnega bilirubina.

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Profil neželenih učinkov tolvaptana za indikacijo ADPKD temelji na zbirki podatkov kliničnih preskušanj 1.444 zdravljenih bolnikov (961 bolnikov, zdravljenih s tolvaptanom, 483 bolnikov s

placebom), in ustreza farmakologiji zdravilne učinkovine. Neželeni učinki, povezani z tolvaptanom, ki so jih pridobili v kliničnih študijah z ADPKD, so predstavljeni v spodnji preglednici.

Po pogostnosti so neželeni učinki navedeni kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),

občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostosti so neželeni učinki na zdravilo navedeni po padajoči resnosti.

Organski sistem

Pogostnost

 

Presnovne in prehranske

Zelo pogosti:

polidipsija

motnje

Pogosti:

dehidracija, hipernatriemija, zmanjšan apetit,

 

 

hiperurikemija, hiperglikemija

 

 

 

Psihiatrične motnje

Pogosti:

nespečnost

 

 

 

Bolezni živčevja

Zelo pogosti:

glavobol, omotica

 

 

 

Srčne bolezni

Pogosti:

palpitacije

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega

Pogosti:

dispneja

koša in mediastinalnega

 

 

prostora

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

Zelo pogosti:

driska, suha usta

 

Pogosti:

trebušna distenzija, konstipacija, dispepsija,

 

 

gastroezofagealna refluksna bolezen

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in

Pogosti:

nenormalno delovanje jeter

žolčevodov

 

 

Bolezni kože in podkožja

Pogosti:

izpuščaj, pruritus

 

 

 

Bolezni mišično-

Pogosti:

mišični spazmi

skeletnega sistema in

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

 

 

Bolezni sečil

Zelo pogosti:

nokturija, polakiurija, poliurija

 

 

 

Splošne težave in

Zelo pogosti:

utrujenost, žeja

spremembe na mestu

Pogosti:

astenija

aplikacije

 

 

 

 

 

Preiskave

Pogosti:

zvišana raven alanin aminotransferaz, zvišana raven

 

 

aspartat aminotransferaz, zmanjšana telesna masa

 

Občasni:

zvišana raven bilirubina

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

Za zmanjšanje tveganja znatne ali nepopravljive poškodbe jeter je treba pred uvedbo zdravila Jinarc opraviti krvne preiskave za jetrne transaminaze, jih nato 18 mesecev izvajati mesečno, nato pa v rednih 3-mesečnih intervalih (glejte poglavje 4.4).

Najpogostejši neželeni učinki so povezani z izgubo vode. Zato je zelo pomembno, da imajo bolniki dostop do vode in lahko pijejo zadostne količine tekočin. Zaradi preprečevanja dehidracije je treba spremljati volemijo bolnikov, ki jemljejo tolvaptan (glejte poglavje 4.4).

Obdobje trženja

V spremljanju tolvaptan, odobrenega za druge indikacije, so v obdobju trženja poročali o naslednjih neželenih učinkih.

Organski sistem

Pogostnost

 

Bolezni imunskega sistema

Neznani:

anafilaktični šok, generalizirani izpuščaj

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Zdravi prostovoljci so v kliničnih preskušanjih dobro prenašali enkratne posamične peroralne odmerke do 480 mg (4-krat največji priporočeni dnevni odmerek) in večkratne odmerke do 300 mg na dan, ki so jih prejemali 5 dni. Specifičnega antidota za zastrupitev s tolvaptanom ni. Pričakovati je, da bodo znaki in simptomi akutnega prevelikega odmerjanja pretirani farmakološki učinki: zvišanje koncentracij natrija v serumu, poliurija, žeja in dehidracija/hipovolemija.

Smrtnosti pri podganah ali psih po enojnih peroralnih odmerkih 2.000 mg/kg (največji možen odmerek) ni bilo. Enojni peroralni odmerek 2.000 mg/kg je bil smrten pri miših, simptomi toksičnosti pri prizadetih miših pa so vključevali zmanjšano lokomotorno aktivnost, nestabilno gibanje, tremor in hipotermijo.

Pri bolnikih s sumom na preveliki odmerek tolvaptana se priporoča ocena življenjskih znakov, koncentracije elektrolitov, EKG in tekočinskega statusa. Ustrezno nadomeščanje vode in/ali elektrolitov se mora nadaljevati, dokler se diureza ne ublaži. Dializa morda ne bo učinkovita pri odstranjevanju tolvaptana zaradi njegove visoke vezavne afinitete na beljakovine v človeški plazmi

(> 98 %).

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: še ni bila dodeljena, oznaka ATC: še ni bila dodeljena.

Tolvaptan je antagonist vazopresina, ki specifično zavira vezavo arginin vazopresina (AVP) na receptorje V2 distalnega dela nefrona. Afiniteta tolvaptana za humani receptor V2 je 1,8-krat večja od nativnega AVP.

Farmakodinamične učinke tolvaptana so ugotavljali pri zdravih prostovoljcih in pri osebah z ADPKD s stopnjami kronične ledvične bolezni od 1 do 4. Učinki na očistek proste vode in volumen urina so vidni v vseh stopnjah kronične ledvične bolezni, pri čemer so v kasnejših stopnjah absolutni učinki manjši, kar je v skladu z upadom števila povsem delujočih nefronov. Akutna zmanjšanja povprečnega skupnega ledvičnega volumna so opazili tudi po 3 tednih zdravljenja za vse stopnje kronične ledvične bolezni, v razponu od -4,6 % za 1. stopnjo kronične ledvične bolezni do -1,9 % za 4. stopnjo kronične ledvične bolezni.

Klinični program za razvoj tablet tolvaptana za zdravljenje ADPKD namenja osnovno pozornost enojnemu, osrednjemu, večnacionalnemu, randomiziranemu, s placebom nadzorovanemu preskušanju 3. faze, v katerem so dolgotrajno varnost in učinkovitost režimov peroralnih razdeljenih odmerkov tolvaptana (titriranih med 60 mg/dan in 120 mg/dan) primerjali s placebom, pri 1.445 odraslih osebah z ADPKD. Po vsem svetu je bilo skupaj izvedenih 14 kliničnih preskušanj z tolvaptanom v podporo indikacije ADPKD, vključno z 8 preskušanji v ZDA, 1 na Nizozemskem, 3 na Japonskem, 1 v Koreji in multinacionalno osrednje preskušanje 3. faze.

V osrednjem preskušanju 3. faze (TEMPO 3:4, 156-04-251) so bile vključene osebe iz 129 centrov v Ameriki, na Japonskem, v Evropi in drugih državah. Primarni cilj tega preskušanja je bil oceniti dolgotrajno učinkovitost tolvaptana pri ADPKD s pomočjo stopnje spremembe celotnega volumna ledvic (TKV, total kidney volume) (%) za osebe, zdravljene s tolvaptanom, v primerjavi z osebami, ki

so dobivale placebo. V tem preskušanju je bilo skupaj 1.445 odraslih bolnikov (starih 18–50 let) z znaki hitro napredujoče, zgodnje ADPKD (ki so izpolnjevali modificirane kriterije po Ravineu, TKV ≥ 750 ml, ocenjeni očistek kreatinina ≥ 60 ml/min), randomiziranih v razmerju 2:1 na zdravljenje s tolvaptan ali prejemanje placeba. Bolniki so bili zdravljeni do 3 leta.

Skupini s tolvaptanom (N = 961) in placebom (N = 484) sta si bili podobni v smislu zastopanosti po spolu, s povprečno starostjo 39 let. Vključitveni kriteriji so opredelili bolnike, ki so imeli ob izhodišču znake zgodnjega napredovanja bolezni. Na izhodišču so imeli bolniki povprečno ocenjeno stopnjo glomerularne filtracije (eGFR) 82 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI), pri čemer jih je imelo 79 % hipertenzijo in povprečni TKV 1.692 ml (prilagojeno za višino 972 ml/m). Približno 35 % oseb je imelo kronično ledvično bolezen 1. stopnje, 48 % kronično ledvično bolezen 2. stopnje in 17 % kronično ledvično bolezen 3. stopnje (eGFRCKD-EPI). Čeprav so bili ti kriteriji koristni pri obogatitvi

študijske populacije z bolniki z naglim napredovanjem, so analize podskupin na podlagi stratifikacijskih kriterijev (starost, TKV, GFR, albuminurija, hipertenzija) pokazale, da prisotnost teh dejavnikov tveganja pri mlajši starosti napoveduje hitrejše napredovanje bolezni.

Rezultati primernega opazovanega dogodka, stopnje spremembe TKV za osebe, randomizirane za tolvaptan (normalizirano v obliki odstotka), glede na stopnjo spremembe za osebe na placebu, so bili statistično izjemno značilni. Stopnja povečanja TKV v 3 letih je bila značilno manjša pri osebah, zdravljenih s tolvaptanom, v primerjavi z osebami, ki so prejemale placebo: 2,80 % na leto v primerjavi s 5,51 % na leto (razmerje geometričnega povprečja 0,974; 95-% IZ 0,969 do 0,980;

p < 0,0001).

Vnaprej specificirane sekundarne opazovane dogodke so testirali zaporedoma. Ključni sestavljeni sekundarni opazovani dogodek (napredovanje ADPKD) je bil čas do več dogodkov kliničnega napredovanja:

1)poslabšanja delovanja ledvic (opredeljenega kot trdovratnega [ponovljeno v vsaj 2 tednih] 25-% zmanjšanje recipročnega kreatinina v serumu med zdravljenjem [od konca titriranja do zadnjega obiska z jemanjem zdravila])

2)medicinsko značilna bolečina ledvic (opredeljena kot bolečina, zaradi katere se predpiše bolniški stalež, analgetiki zadnjega izhoda, narkotiki in proti-nociceptivna zdravila, radiološki ali kirurški posegi)

3)poslabšanje hipertenzije

4)poslabšanje albuminurije

Relativna stopnja dogodkov, povezanih z ADPKD, se je pri bolnikih, zdravljenih s tolvaptanom, zmanjšala za 13,5 % (razmerje tveganja, 0,87; 95-% IZ, 0,78 do 0,97; p = 0,0095).

Rezultat ključnega sestavljenega sekundarnega opazovanega dogodka je mogoče v prvi vrsti pripisati učinkom slabšanja delovanja ledvic in medicinsko znatni bolečini ledvic. Dogodki, povezani z delovanjem ledvic so bili za 61,4 % manj pogosti pri tolvaptanu v primerjavi s placebom (razmerje tveganja, 0,39; 95-% IZ, 0,26 do 0,57; nominalna vrednost p < 0,0001), medtem ko so bili dogodki, povezani z ledvično bolečino, za 35,8 % manj pogosti pri bolnikih, zdravljenih s tolvaptanom (razmerje tveganja, 0,64; 95-% IZ, 0,47 do 0,89; nominalna vrednost p = 0,007). Nasprotno pa tolvaptan ni vplival niti na napredovanje hipertenzije niti na albuminurijo.

Trenutno ni razpoložljivih podatkov, ki bi pokazali, ali dolgotrajno zdravljenje z zdravilom Jinarc še naprej upočasnjuje stopnjo upada delovanja ledvic in vpliva na klinične izide ADPKD, vključno z zakasnitvijo nastopa ledvične bolezni končne stopnje.

Bolniki niso bili genotipizirani za razdelitev v tip 1 in 2 ADPKD, zato ni znano, ali je zdravilo Jinarc v teh podskupinah primerljivo učinkovito.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij s tolvaptanom za eno ali več podskupin pediatrične populacije s policistično boleznijo ledvic (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija in porazdelitev

Po peroralni uporabi se tolvaptan hitro absorbira z najvišjimi koncentracijami v plazmi, ki se pojavijo približno 2 uri po odmerjanju. Absolutna biološka uporabnost tolvaptana je približno 56 %.

Sočasna uporaba tolvaptana z obrokom z visoko vsebnostjo maščobe je povečala največje koncentracije tolvaptana za do 2-krat, ni pa spremenila AUC. Čeprav klinični pomen tega izsledka ni znan, je treba jutranji odmerek vzeti na tešče, da se zmanjšajo nepotrebna tveganja povečanja največje izpostavljenosti jutranjemu odmerku (glejte poglavje 4.2).

Po enojnih peroralnih odmerkih ≥ 300 mg so se najvišje koncentracije v plazmi približale platoju, mogoče zaradi nasičenosti absorpcije. Tolvaptan se reverzibilno (98 %) veže na beljakovine v plazmi.

Presnova in izločanje

Tolvaptan v jetrih izčrpno presnavlja skoraj izključno encim CYP3A. Tolvaptan je šibak substrat CYP3A4 in ne kaže, da bi imel kakšno zaviralno aktivnost.

Študije in vitro kažejo, da tolvaptan nima zaviralnega učinka za CYP3A. V plazmi, urinu in blatu so identificirali štirinajst presnovkov; vse razen enega presnavlja tudi encim CYP3A. Le presnovek okso-butirična kislina je prisoten z več kot 10 % skupne radioaktivnosti v plazmi; vsi drugi so prisotni v nižjih koncentracijah kot tolvaptan.

Presnovki tolvaptana na farmakološki učinek tolvaptana vplivajo malo ali pa sploh ne vplivajo; vsi presnovki so brez ali imajo šibko antagonistično aktivnost za receptorje V2 pri ljudeh v primerjavi s tolvaptanom. Končni razpolovni čas izločanja je približno 8 ur in koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja tolvaptan so dosežene po prvem odmerku.

Manj kot 1 % zdravilne učinkovine se nespremenjene izloča v urinu. Poskusi z radiološko označenim tolvaptanom so pokazali, da je bilo 40 % radioaktivnosti najdene v urinu in 59 % v blatu, medtem ko je nespremenjen tolvaptan predstavljal 32 % radioaktivnosti. Tolvaptan je le manjša sestavina v plazmi (3 %).

Linearnost

Po enojnih peroralnih odmerkih so se vrednosti Cmax povečale manj, kot bi bilo sorazmerno z odmerkom, od 30 do 240 mg, nato pa so plato dosegle pri odmerkih od 240 do 480 mg; AUC se povečuje linearno.

Po večkratnem odmerjanju 300 mg tolvaptan enkrat na dan se je izpostavljenost tolvaptanu povečala le za 6,4-krat v primerjavi z odmerkom 30 mg. Pri režimih z razdeljenim odmerjanjem 30, 60 in

120 mg/dan pri bolnikih z ADPKD se je izpostavljenost tolvaptanu (AUC) povečevala linearno.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Starost nima značilnega vpliva na očistek tolvaptana.

Učinek blago ali zmerno okvarjenega delovanja jeter (razred A ali B po Child-Pughu) na farmakokinetiko tolvaptana je bil raziskan pri 87 bolnikih z boleznijo jeter različnih izvorov. Klinično značilnih sprememb pri očistku za odmerke od 5 do 60 mg niso opazili. Pri bolnikih s hudo okvaro delovanja jeter (razred C po Child-Pughu) so na voljo le zelo omejeni podatki.

V populacijski analizi farmakokinetike pri bolnikih z jetrnim edemom sta bila parametra AUC tolvaptana pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem jeter (razred C po Child-Pughu) in blago do zmerno okvarjenim delovanjem jeter (razred A in B po Child-Pughu) 3,1- in 2,3-krat večja kot pri zdravih osebah.

V populacijski analizi farmakokinetike pri bolnikih z ADPKD so se koncentracije tolvaptana v primerjavi z zdravimi osebami povečale, ko se je delovanje ledvic zmanjšalo pod eGFR

60 ml/min/1,73 m2. Zmanjšanje eGFRCKD-EPI od 72,2 do 9,79 (ml/min/1,73 m2) je bilo povezano z 32-% zmanjšanjem skupnega telesnega očistka.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti in kancerogenega potenciala ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Teratogenost je bila zaznana pri kuncih, ki so prejemali 1.000 mg/kg/dan (7,5-krat večja izpostavljenost kot pri ljudeh pri odmerku 120 mg/dan na podlagi AUC). Pri kuncih niso opazili teratogenega učinka pri 300 mg/kg/dan (približno 1,25- do 2,65-krat večja izpostavljenost kot pri ljudeh pri odmerku 120 mg/dan na podlagi AUC).

V perinatalnih in postnatalnih študijah na podganah so opazili zapoznelo osifikacijo in zmanjšano telesno maso mladičev pri visokih odmerkih 1.000 mg/kg/dan.

Dve študiji plodnosti pri podganah sta pokazali učinke na starševsko generacijo (zmanjšan vnos hrane in pridobivanje telesne mase, slinjenje), vendar tolvaptan ni vplival na sposobnost razmnoževanja samcev in ni bilo učinkov na zarodke. Pri samicah so v obeh študijah opazili nenormalne estrusne cikle.

Raven brez vidnega neželenega učinka (NOAEL, no observed adverse effect level) za učinke na razmnoževanje samic (100 mg/kg/dan) je bila približno 8-krat večja od največjega priporočenega odmerka 120 g/dan pri ljudeh na podlagi mg/m2.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

koruzni škrob hidroksipropilceluloza laktoza monohidrat magnezijev stearat mikrokristalna celuloza indigotin

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

4 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo in vlago.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

7 ali 28 tablet v pretisnem omotu PVC/aluminijasta folija

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Združeno kraljestvo

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/15/1000/001-002

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve:

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

Jinarc 30 mg tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje 30 mg tolvaptana.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena 30-mg tableta vsebuje približno 70 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

tableta

Modra, okrogla (premer: 8 mm), plitko konveksna z vtisnjenim napisom "OTSUKA" in "30" na eni strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Jinarc je indicirano za upočasnitev napredovanja razvoja cist in ledvične insuficience pri avtosomni dominantni policistični bolezni ledvic (ADPKD, autosomal dominant polycystic kidney disease) pri odraslih s kronično ledvično boleznijo 1. do 3. stopnje kot uvedba zdravljenja z dokazi hitrega napredovanja bolezni (glejte poglavje 5.1).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje s tolvaptanom mora uvesti in nadzirati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju ADPKD, ki pozna vsa tveganja, povezana z zdravljenjem s tolvaptanom, vključno s toksičnostjo za jetra in zahtevami po nadziranju (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Zdravilo Jinarc se daje dvakrat na dan po režimu razdeljenega odmerka 45 mg + 15 mg, 60 mg +

30 mg ali 90 mg + 30 mg. Jutranji odmerek je treba vzeti vsaj 30 minut pred jutranjim obrokom. Drugi dnevni odmerek se lahko jemlje s hrano ali brez nje. V skladu s temi režimi razdeljenih odmerkov je skupni dnevni odmerek 60, 90 ali 120 mg.

Titriranje odmerka

Začetni odmerek je 60 mg tolvaptana na dan v režimu razdeljenega odmerka 45 mg + 15 mg (45 mg se jemlje zjutraj po vstajanju in pred jutranjim obrokom, 15 mg pa 8 ur kasneje). Začetni odmerek se postopoma povečuje v režimu razdeljenega odmerka 90 mg tolvaptana (60 mg + 30 mg) na dan, nato pa do ciljnega režima razdeljenega odmerka 120 mg tolvaptana (90 mg + 30 mg) na dan, če ga bolnik prenaša, z vsaj tedenskimi intervali med titracijami. Povečevanje odmerka mora potekati pazljivo, s čimer se prepreči slabo prenašanje velikih odmerkov zaradi prehitrega povečevanja. Na podlagi

prenašanja se lahko bolnikov odmerek zmanjša na nižjega. Pri bolnikih je treba vzdrževati najvišji odmerek tolvaptana, ki ga prenašajo.

Cilj titriranja odmerka je zaviranje aktivnosti vazopresina na ledvičnem receptorju V2 tako celovito in konstantno, kot je mogoče, pri hkratnem ohranjanju sprejemljivega tekočinskega ravnovesja (glejte poglavje 4.4). Za nadziranje ustreznosti zaviranja vazopresina se priporoča merjenje osmolalnosti urina. Razmisliti je treba o periodičnem merjenju osmolalnosti plazme ali natrija v serumu (za izračun osmolarnosti plazme) in/ali telesne mase za spremljanje tveganja dehidracije zaradi diuretičnega učinka tolvaptana v primeru nezadostnega vnosa vode pri bolniku.

Varnosti in učinkovitosti zdravila Jinarc pri 5. stopnji kronične ledvične bolezni nista bili ustrezno raziskani, zato je treba zdravljenje s tolvaptanom prekiniti, če ledvična insuficienca napreduje do 5. stopnje kronične ledvične bolezni.

Jutranji odmerek zdravila Jinarc je treba vzeti vsaj 30 minut pred jutranjim obrokom. Drugi dnevni odmerek se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Zdravljenje je treba prekiniti, če je zmožnost pitja ali dostop do vode omejen (glejte poglavje 4.4). Tolvaptana se ne sme uživati s sokom grenivke (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, da naj spijejo dovolj vode ali drugih vodnih tekočin (glejte poglavje 4.4).

Prilagajanje odmerka za bolnike, ki jemljejo močne zaviralce CYP3A

Za bolnike, ki jemljejo močne zaviralce CYP3A (glejte poglavje 4.5), je treba odmerke tolvaptana zmanjšati kot sledi:

Razdeljen dnevni odmerek

Zmanjšan odmerek (enkrat na dan)

tolvaptana

 

90+30 mg

30 mg

 

(nadaljnje zmanjšanje na 15 mg, če

 

bolnik 30 mg ne prenaša dobro)

60+30 mg

30 mg

 

(nadaljnje zmanjšanje na 15 mg, če

 

bolnik 30 mg ne prenaša dobro)

45+15 mg

15 mg

Prilagajanje odmerka za bolnike, ki jemljejo zmerne zaviralce CYP3A

Pri bolnikih, ki jemljejo zmerne zaviralce CYP3A, je treba odmerke tolvaptana zmanjšati kot sledi:

Razdeljen dnevni odmerek

Zmanjšan razdeljen odmerek

tolvaptana

 

90+30 mg

45+15 mg

60+30 mg

30+15 mg

45+15 mg

15+15 mg

Pri bolnikih, ki zmanjšanih odmerkov tolvaptana ne prenašajo, je treba razmisliti o nadaljnjih zmanjšanih odmerkov.

Starejša populacija

Starost ne vpliva na koncentracije tolvaptana v plazmi. Vendar pa varnost in učinkovitost tolvaptana pri bolnikih z ADPKD, starih več kot 50 let, še nista bili dokazani.

Ledvična okvara

Tolvaptan je kontraindiciran pri bolnikih z anurijo (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagoditev odmerka ni potrebna. Kliničnih preskušanj pri osebah z očistkom kreatinina < 10 ml/min ali pri bolnikih na dializi niso izvedli. Tveganje za poškodovanje jeter pri bolnikih z močno zmanjšanim delovanjem ledvic (tj. ocenjena stopnja glomerularne filtracije [eGFR] < 20) je lahko povečano; te bolnike je treba skrbno spremljati zaradi jetrne toksičnosti.

Podatki za bolnike s 3. stopnjo kronične ledvične bolezni so bolj omejeni kot za bolnike s 1. ali 2. stopnjo (glejte poglavje 5.1).

Jetrna okvara

Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro je treba skrbno ovrednotiti koristi in tveganja zdravljenja z zdravilom Jinarc. Bolnike je treba skrbno zdraviti in redno spremljati raven jetrnih encimov (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Jinarc je kontraindicirano pri bolnikih z zvišanimi jetrnimi encimi in/ali znaki ali simptomi poškodbe jeter pred uvedbo zdravljenja, ki izpolnjujejo zahteve za trajno prekinitev jemanja tolvaptana (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (razred A ali B po Child-Pughu).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila tolvaptan pri otrocih in mladostnikih še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Uporaba tolvaptana v pediatrični starostni skupini ni priporočljiva.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Tablete je treba zaužiti brez žvečenja s kozarcem vode.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Zvišani jetrni encimi in/ali znaki ali simptomi poškodbe jeter pred uvedbo zdravljenja, ki izpolnjujejo zahteve za trajno prekinitev jemanja tolvaptana (glejte poglavje 4.4).

anurija

hipovolemija

hipernatriemija

bolniki, ki žeje ne zaznavajo ali se nanjo ne morejo odzvati

nosečnost (glejte poglavje 4.6)

dojenje (glejte poglavje 4.6)

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Idiosinkratična jetrna toksičnost

Tolvaptan je povezan z idiosinkratičnim povečanjem ravni alanin in aspartat aminotransferaz (ALT in AST) v krvi z redkimi primeri sočasnega zvišanja skupnega bilirubina.

V dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri bolnikih z ADPKD so zvišanje

(> 3 x zgornja normalna vrednost [ULN, upper limit of normal]) vrednosti ALT opazili pri 4,4 % (42/958) bolnikov na tolvaptanu in pri 1,0 % (5/484) bolnikov na placebu, medtem ko so zvišanje (> 3 x ULN) vrednosti AST opazili pri 3,1 % (30/958) bolnikov na tolvaptanu in 0,8 % (4/484)

bolnikov na placebu. Pri dveh (2/957; 0,2 %) od teh bolnikov, zdravljenih s tolvaptanom, in pri tretjem bolniku v podaljšku odprtega preskušanja so se jetrni encimi zvišali (> 3 x ULN) s sočasnim zvišanjem skupnega bilirubina (> 2 x ULN). Obdobje nastopa poškodovanja jetrnih celic (zvišanje ALT > 3 x ULN) je bilo v 3 do 14 mesecih po uvedbi zdravljenja, pri čemer so bila ta zvišanja reverzibila, vrednosti ALT pa so se na < 3 x ULN vrnile v 1 do 4 mesecih. Čeprav so bila sočasna zvišanja reverzibilna pri hitri ukinitvi tolvaptana, predstavljajo možnost za močno poškodbo jeter. Podobne spremembe z drugimi zdravili so bile povezane z možnostjo povzročanja nepopravljivih in potencialno življenje ogrožajočih poškodb jeter.

Zdravnik, ki zdravilo predpiše, mora v celoti upoštevati spodnje zahtevane varnostne ukrepe.

Za zmanjšanje tveganja znatne in/ali nepopravljive poškodbe jeter je treba pred uvedbo zdravila Jinarc opraviti krvne preiskave za jetrne transaminaze in bilirubin, jih nato 18 mesecev izvajati mesečno, nato pa v rednih 3-mesečnih intervalih. Priporoča se sočasno spremljanje simptomov, ki lahko

nakazujejo na poškodbo jeter (kot so utrujenost, anoreksija, navzea, nelagodje v zgornjem desnem delu trebuha, bruhanje, zvišana telesna temperatura, izpuščaj, pruritus, temen urin ali zlatenica).

Pri bolnikih, ki kažejo pred uvedbo zdravljenja nenormalne ravni ALT, AST ali skupnega bilirubina, ki izpolnjujejo kriterije za stalno ukinitev (glejte spodaj), je uporaba tolvaptana kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). V primeru nenormalnih izhodiščnih ravni pod omejitvami za stalno prekinitev je dovoljeno zdravljenje uvesti le, če so možne koristi zdravljenja večje od možnih tveganj ter še pogosteje nadaljevati s preverjanjem delovanja jeter. Priporoča se pridobitev nasveta hepatologa.

V prvih 18 mesecih zdravljenja se lahko zdravilo Jinarc da le bolnikom, katerih zdravnik je ugotovil, da delovanje jeter podpira nadaljevanje zdravljenja.

Ob nastopu simptomov ali znakov, ki so enaki kot pri poškodbi jeter, ali če se med zdravljenjem zaznajo nenormalne ravni ALT ali AST, je treba dajanje zdravila Jinarc prekiniti in teste čim prej ponoviti, vključno z ALT, AST, skupnim bilirubinom in alkalno fosfatazo (AF) (idealno v

48-72 urah). Testiranje se mora nadaljevati bolj pogosto, dokler se simptomi/znaki/nenormalni laboratorijski izvidi ne stabilizirajo ali izzveniko; tedaj se lahko zdravljenje z zdravilom Jinarc nadaljuje.

Če ostajajo ravni ALT in AST pod 3-kratnikom ULN, se lahko zdravljenje z zdravilom Jinarc previdno nadaljuje s pogostim spremljanjem z enakim ali nižjim odmerkom, saj kaže, da se ravni transaminaz med nadaljevanjem zdravljenja pri nekaterih bolnikih stabilizirajo.

Po trenutni klinični praksi je treba zdravljenje z zdravilom Jinarc po potrjenem vztrajanju ali zvišanju ravni transaminaz prekiniti in dokončno ukiniti, če močno zvišanje in/ali klinični simptomi poškodb jeter vztrajajo.

Priporočene smernice za stalno ukinitev vključujejo:

ravni ALT ali AST > 8-krat ULN

ravni ALT ali AST > 5-krat ULN dlje kot 2 tedna

ravni ALT ali AST > 3-krat ULN in (skupin bilirubin > 2-krat ULN ali mednarodno normalizirano razmerje [INR, International Normalized Ratio] > 1,5)

ravni ALT ali AST >3-krat ULN z vztrajanjem simptomov poškodbe jeter, opisanih zgoraj

Dostop do vode

Tolvaptan lahko povzroči neželene reakcije, povezane z izgubo vode, kot so žeja, poliurija, nokturija in polakiurija (glejte poglavje 4.8). Zato morajo imeti bolniki dostop do vode (ali drugih vodnih tekočin) in biti sposobni spiti ustrezne količine teh tekočin (glejte poglavje 4.2). Bolnikom je treba naročiti, da pijejo vodo ali druge vodne tekočine ob prvem znaku žeje, da preprečijo pretirano žejo ali dehidracijo.

Bolniki morajo dodatno spiti 1–2 kozarca tekočine, preden gredo spat, ne glede na to, ali so žejni, in si po vsaki epizodi nokturije ponovno napolniti tekočinske zaloge.

Dehidracija

Pri bolnikih, ki jemljejo tolvaptan, je treba spremljati volemijo, saj lahko zdravljenje s tolvaptanom povzroči hudo dehidracijo, ki predstavlja dejavnik tveganja za ledvično disfunkcijo. Če postane dehidracija očitna, je treba ustrezno ukrepati, kar lahko vključuje potrebo po prekinitvi ali zmanjšanju odmerka tolvaptana in povečanju uživanja tekočine. Posebna pozornost je potrebna pri bolnikih, ki imajo bolezen, ki vpliva na ustrezni vnos tekočine, ali pri katerih je tveganje za izgubo vode povečano, na primer pri bruhanju ali driski.

Obstrukcija odvajanja urina

Zagotoviti je treba odvajanje urina. Pri bolnikih z delno obstrukcijo odvajanja urina, na primer taki s hipertrofijo prostate ali motnjo uriniranja je tveganje razvoja akutnega zastoja večje.

Tekočinsko in elektrolitno ravnovesje

Pri vseh bolnikih je treba spremljati tekočinsko in elektrolitno stanje. Dajanje tolvaptana inducira obilno akvarezo in lahko povzroči dehidracijo in povečano raven natrija v serumu (glejte poglavje 4.8)

in je kontraindicirano pri hipernatriemičnih bolnikih (glejte poglavje 4.3). Zato je treba pred uvedbo tolvaptana in po njej zaradi spremljanja dehidracije oceniti raven kreatinina v serumu ter elektrolitov in simptome elektrolitnega neravnovesja (npr. omotica, omedlevica, palpitacije, zmedenost, šibkost, nestabilnost hoje, hiperrefleksija, epileptični napadi, koma).

Med dolgotrajnim zdravljenjem je treba ravni elektrolitov preverjati na vsaj tri mesece.

Nenormalnosti natrija v serumu

Nenormalnosti natrija (hiponatriemija ali hipernatriemija) je treba pred uvedbo zdravljenja s tolvaptanom odpraviti.

Anafilaksa

V izkušnjah iz obdobja trženja so zelo redko po dajanju tolvaptan poročali o anafilaksi (vključno z anafilaktičnim šokom in generaliziranim izpuščanjem). Ta vrsta reakcije se je pojavila po prvem dajanju tolvaptana. Če se pojavi anafilaktična reakcija ali druga resna alergijska reakcija, je treba dajanje tolvaptana takoj prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Ker je preobčutljivost kontraindikacija

(glejte poglavje 4.3), se zdravljenje po anafilaktični reakciji ali drugi resni alergijski reakciji ne sme nikoli nadaljevati.

Laktoza

Zdravilo Jinarc vsebuje laktozo kot pomožno snov. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Diabetes melitus

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki imajo zvišano koncentracijo glukoze (npr. več kot 300 mg/dl), se lahko pojavi psevdohiponatremija. To je treba izključiti pred zdravljenjem s tolvaptanom in po njem. Tolvaptan lahko povzroči hiperglikemijo (glejte poglavje 4.8). Zato je treba bolnike s sladkorno boleznijo, ki se zdravijo s tolvaptanom, skrbno obravnavati. To velja še zlasti za bolnike, pri katerih sladkorna bolezen tipa II ni pod ustreznim nadzorom.

Zvišanja sečne kisline

Zmanjšan očistek sečne kisline ledvic je znan učinek tolvaptana. V dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanji pri bolnikih z ADPKD so o potencialno klinično značilnem zvišanje sečne kisline (več kot 10 mg/dl) z večjo stopnjo poročali pri bolnikih na tolvaptanu (6,2 %), kot pri bolniki na placebu (1,7 %). O protinu kot neželenem učinku so pogosteje poročali pri bolnikih, zdravljenih s tolvaptanom (28/961; 2,9 %), kot pri bolnikih, ki so dobivali placebo (7/483; 1,4 %). Poleg tega so v dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanjih opažali povečano uporabo alopurinola in drugih zdravil, ki se uporabljajo za nadzor protina. Učinke na sečno kislino v serumu so pripisali reverzibilnim ledvičnim hemodinamičnim spremembam, ki so se pojavile kot odgovor na vpliv tolvaptana na osmolalnost urina, in so morda klinično pomembne. Vendar pa dogodki zvišane sečne kisline in/ali protina niso bili resni in v dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju niso povzročili prekinitve zdravljenja.

Koncentracije sečne kisline je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Jinarc in kot je nakazano med zdravljenjem na podlagi simptomov.

Učinek tolvaptana na stopnjo glomerularne filtracije (GFR, glomerular filtration rate)

V preskušanjih ADPKD so po uvedbi zdravljenja s tolvaptanom opazili reverzibilno zmanjšanje GFR.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko tolvaptana

Zaviralci CYP3A

Pri sočasni uporabi zmernih (npr. amprenavirja, aprepitanta, atazanavirja, ciprofloksacina, krizotiniba, darunavirja/ritonavirja, diltiazema, eritromicina, flukonazola, fosamprenavirja, imatiniba, verapamila) ali močnih (npr. itrakonazola, ketokonazola, ritonavirja, klaritromicina) zaviralcev CYP3A se je

izpostavljenost tolvaptanu povečala. Sočasna uporaba tolvaptana in ketokonazola je povzročila 440-% zvišanje površine pod plazemsko koncentracijsko krivuljo v odvisnosti od časa (AUC, area under time-concentration curve) in 248 % zvišanje največje opažene koncentracije (Cmax) tolvaptana v plazmi.

Sočasna uporaba tolvaptana in soka grenivke, zmernega do močnega zaviralca CYP3A, je povzročila podvojitev najvišjih koncentracij (Cmax) tolvaptana.

Bolnikom se priporoča zmanjšanje odmerka tolvaptana med uporabo zmernih ali močnih zaviralcev

CYP3A (glejte poglavje 4.2). Bolnike, ki jemljejo zmerne ali močne zaviralce CYP3A, je treba obravnavati previdno, zlasti, če zaviralce jemljejo več kot enkrat na dan.

Induktorji CYP3A

Sočasna uporaba zdravil, ki so močni induktorji CYP3A (npr. rifampicina), bo zmanjšala izpostavljenost tolvaptanu in njegovo učinkovitost. Sočasna uporaba tolvaptana z rifampicinom zmanjša Cmax in AUC tolvaptana za približno 85 %. Zato se je treba sočasni uporabi tolvaptana z močnimi induktorji CYP3A (npr. rifampicinom, rifabutinom, rifapentinom, fenitoinom, karbamazepinom in šentjanževko) izogniti.

Sočasno dajanje z zdravili, ki zvišujejo koncentracije natrija v serumu

Ni izkušenj iz nadzorovanih kliničnih preskušanj s sočasno uporabo tolvaptana in hipertonične raztopine, peroralnimi natrijevimi pripravki in zdravili, ki zvišujejo koncentracije natrija v serumu. Tudi zdravila z visoko vsebnostjo natrija, kot so analgetiki v obliki šumečih tablet in nekatera zdravila za dispepsijo, ki vsebujejo natrij, lahko zvišajo koncentracijo natrija v serumu. Sočasna uporaba tolvaptana z zdravili, ki zvišujejo koncentracije natrija v serumu, lahko povzroči večje tveganje za razvoj hipernatriemije (glejte poglavje 4.4), zato ni priporočljiva.

Diuretiki

Tolvaptana niso izčrpno preučili pri ADPKD v kombinaciji z diuretiki. Čeprav ne kaže, da bi prihajalo do sinergijskih ali aditivnih učinkov sočasne uporabe tolvaptana z diuretiki ledvične zanke in tiazidnimi diuretiki, lahko vsak razred učinkovin povzroči hudo dehidracijo, kar predstavlja dejavnik tveganja za ledvično disfunkcijo. Če postane dehidracija ali ledvična disfunkcija očitna, je treba ustrezno ukrepati, kar lahko vključuje prekinitev ali zmanjšanje odmerkov tolvaptana in/ali diuretikov ter zvišanje vnosa tekočine. Oceniti in obravnavati je treba druge možne vzroke za ledvično disfunkcijo ali dehidracijo.

Učinki tolvaptana na farmakokinetiko drugih zdravil

Substrati CYP3A

Pri zdravih prostovoljcih ni imel tolvaptan, substrat CYP3A, nobenega učinka na koncentracije nekaterih drugih substratov CYP3A v plazmi (npr. varfarina ali amiodarona). Tolvaptan je zvišal ravni lovastatina v plazmi za 1,3- do 1,5-krat. Kljub mnenju, da to zvišanje ni klinično pomembno, kaže na to, da ima tolvaptan možnost zvečati izpostavljenost substratom CYP3A4.

Substrati prenašalcev

Študije in vitro kažejo, da je tolvaptan substrat in kompetitivni zaviralec P-glikoproteina (P-gp). Študije in vitro kažejo, da lahko tolvaptan ali njegov oksobutirni presnovek zavirata OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP in OCT1 prenašalce.

Pri sočasnem dajanju z več odmerki tolvaptana 60 mg enkrat na dan so se koncentracije digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja so se zvišale (1,3-kratnik največje opažene koncentracije v plazmi [Cmax] in 1,2-kratnik površine pod plazemsko koncentracijsko krivuljo v odvisnosti od časa med odmernim intervalom [AUCτ]). Bolnike, ki so prejemali digoksin ali druge učinkovine z ozkim terapevtskim oknom, kot so substrati P-gp (npr. dabigatran), je zato treba previdno obravnavati in pri njih oceniti pretirani učinek pri zdravljenju s tolvaptanom.

Statini, ki so se pogosto uporabljali v osrednjih preskušanjih 3. faze s tolvaptanom (npr. rosuvastatin in pitavastatin) so substrati OATP1B1 ali OATP1B3, vendar razlike v profilu neželenih učinkov v osrednjem preskušanju 3. faze za tolvaptan pri ADPKD niso opazili.

Če se substrati OATP1B1 in OATP1B3 (npr. statini, kot sta rosuvastatin in pitavastatin), substrati OAT3 (npr. metotreksat, ciprofloksacin), substrati BCRP (npr. sulfasalazin) ali substrati OCT1 (npr. metformin) dajejo sočasno s tolvaptanom, je treba bolnike previdno obravnavati in pri njih oceniti pretirani učinek zdravljenja s temi zdravili.

Diuretična ali nediuretična antihipertenzivna zdravila

Krvnega tlaka med stanjem v preskušanjih z ADPKD niso rutinsko merili, zato tveganja ortostatske/posturalne hipotenzije zaradi farmakodinamičnih interakcij s tolvaptanom ni mogoče izključiti.

Sočasno dajanje z analogi vazopresina

Poleg ledvičnega akvaretičnega učinka lahko tolvaptan zavre žilne vazopresinske receptorje V2, ki sodelujejo pri sproščanju koagulacijskih dejavnikov (npr. von Willebrandov faktor) iz endotelijskih celic. Zato se lahko učinek analogov vazopresina, kot je dezmopresin, pri bolnikih, ki te analoge uporabljajo za nadzor krvavitev, pri sočasni uporabi s tolvaptanom oslabi. Uporaba zdravila Jinarc z analogi vazopresina se ne priporoča.

Kajenje in alkohol

Podatki, povezani s kajenjem ali alkoholom v anamnezi so v preskušanjih ADPKD preveč omejeni, da bi omogočali določitev možnih interakcij kajenja ali alkohola z učinkovitostjo in varnostjo zdravljenja ADPKD s tolvaptanom.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi tolvaptana pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale toksičen vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Ženske v rodni dobi morajo med uporabo zdravila Jinarc uporabljati ustrezno kontracepcijo. Zdravila

Jinarc se ne sme uporabljati med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni znano, ali se tolvaptan pri ljudeh izloča v materino mleko. Študije na podganah so pokazale, da se tolvaptan izloča v mleko.

Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravilo Jinarc je kontraindiciran med dojenjem (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Študije na živalih so pokazale vpliv na plodnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Jinarc ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar pa je pri vožnji ali upravljanju strojev treba upoštevati, da se lahko občasno pojavi omotičnost, astenija ali utrujenost.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Farmakodinamično predvidljivi in najbolj pogosto poročani neželeni učinki so bili žeja, poliurija, nokturija in polakiurija, ki se pojavijo pri približno 55 %, 38 %, 29 % oz. 23 % bolnikov. Tolvaptan je povezan tudi z idiosinkratičnimi zvišanji ravni alanin in aspartat aminotransferaz (ALT in AST) v krvi, z redkimi primeri sočasnega zvišanja skupnega bilirubina.

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Profil neželenih učinkov tolvaptana za indikacijo ADPKD temelji na zbirki podatkov kliničnih preskušanj 1.444 zdravljenih bolnikov (961 bolnikov, zdravljenih s tolvaptanom, 483 bolnikov s

placebom), in ustreza farmakologiji zdravilne učinkovine. Neželeni učinki, povezani z tolvaptanom, ki so jih pridobili v kliničnih študijah z ADPKD, so predstavljeni v spodnji preglednici.

Po pogostnosti so neželeni učinki navedeni kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),

občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostosti so neželeni učinki na zdravilo navedeni po padajoči resnosti.

Organski sistem

Pogostnost

 

Presnovne in prehranske

Zelo pogosti:

polidipsija

motnje

Pogosti:

dehidracija, hipernatriemija, zmanjšan apetit,

 

 

hiperurikemija, hiperglikemija

 

 

 

Psihiatrične motnje

Pogosti:

nespečnost

 

 

 

Bolezni živčevja

Zelo pogosti:

glavobol, omotica

 

 

 

Srčne bolezni

Pogosti:

palpitacije

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega

Pogosti:

dispneja

koša in mediastinalnega

 

 

prostora

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

Zelo pogosti:

driska, suha usta

 

Pogosti:

trebušna distenzija, konstipacija, dispepsija,

 

 

gastroezofagealna refluksna bolezen

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in

Pogosti:

nenormalno delovanje jeter

žolčevodov

 

 

Bolezni kože in podkožja

Pogosti:

izpuščaj, pruritus

 

 

 

Bolezni mišično-

Pogosti:

mišični spazmi

skeletnega sistema in

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

 

 

Bolezni sečil

Zelo pogosti:

nokturija, polakiurija, poliurija

 

 

 

Splošne težave in

Zelo pogosti:

utrujenost, žeja

spremembe na mestu

Pogosti:

astenija

aplikacije

 

 

 

 

 

Preiskave

Pogosti:

zvišana raven alanin aminotransferaz, zvišana raven

 

 

aspartat aminotransferaz, zmanjšana telesna masa

 

Občasni:

zvišana raven bilirubina

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

Za zmanjšanje tveganja znatne ali nepopravljive poškodbe jeter je treba pred uvedbo zdravila Jinarc opraviti krvne preiskave za jetrne transaminaze, jih nato 18 mesecev izvajati mesečno, nato pa v rednih 3-mesečnih intervalih (glejte poglavje 4.4).

Najpogostejši neželeni učinki so povezani z izgubo vode. Zato je zelo pomembno, da imajo bolniki dostop do vode in lahko pijejo zadostne količine tekočin. Zaradi preprečevanja dehidracije je treba spremljati volemijo bolnikov, ki jemljejo tolvaptan (glejte poglavje 4.4).

Obdobje trženja

V spremljanju tolvaptan, odobrenega za druge indikacije, so v obdobju trženja poročali o naslednjih neželenih učinkih.

Organski sistem

Pogostnost

 

Bolezni imunskega sistema

Neznani:

anafilaktični šok, generalizirani izpuščaj

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Zdravi prostovoljci so v kliničnih preskušanjih dobro prenašali enkratne posamične peroralne odmerke do 480 mg (4-krat največji priporočeni dnevni odmerek) in večkratne odmerke do 300 mg na dan, ki so jih prejemali 5 dni. Specifičnega antidota za zastrupitev s tolvaptanom ni. Pričakovati je, da bodo znaki in simptomi akutnega prevelikega odmerjanja pretirani farmakološki učinki: zvišanje koncentracij natrija v serumu, poliurija, žeja in dehidracija/hipovolemija.

Smrtnosti pri podganah ali psih po enojnih peroralnih odmerkih 2.000 mg/kg (največji možen odmerek) ni bilo. Enojni peroralni odmerek 2.000 mg/kg je bil smrten pri miših, simptomi toksičnosti pri prizadetih miših pa so vključevali zmanjšano lokomotorno aktivnost, nestabilno gibanje, tremor in hipotermijo.

Pri bolnikih s sumom na preveliki odmerek tolvaptana se priporoča ocena življenjskih znakov, koncentracije elektrolitov, EKG in tekočinskega statusa. Ustrezno nadomeščanje vode in/ali elektrolitov se mora nadaljevati, dokler se diureza ne ublaži. Dializa morda ne bo učinkovita pri odstranjevanju tolvaptana zaradi njegove visoke vezavne afinitete na beljakovine v človeški plazmi

(> 98 %).

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: še ni bila dodeljena, oznaka ATC: še ni bila dodeljena.

Tolvaptan je antagonist vazopresina, ki specifično zavira vezavo arginin vazopresina (AVP) na receptorje V2 distalnega dela nefrona. Afiniteta tolvaptana za humani receptor V2 je 1,8-krat večja od nativnega AVP.

Farmakodinamične učinke tolvaptana so ugotavljali pri zdravih prostovoljcih in pri osebah z ADPKD s stopnjami kronične ledvične bolezni od 1 do 4. Učinki na očistek proste vode in volumen urina so vidni v vseh stopnjah kronične ledvične bolezni, pri čemer so v kasnejših stopnjah absolutni učinki manjši, kar je v skladu z upadom števila povsem delujočih nefronov. Akutna zmanjšanja povprečnega skupnega ledvičnega volumna so opazili tudi po 3 tednih zdravljenja za vse stopnje kronične ledvične bolezni, v razponu od -4,6 % za 1. stopnjo kronične ledvične bolezni do -1,9 % za 4. stopnjo kronične ledvične bolezni.

Klinični program za razvoj tablet tolvaptana za zdravljenje ADPKD namenja osnovno pozornost enojnemu, osrednjemu, večnacionalnemu, randomiziranemu, s placebom nadzorovanemu preskušanju 3. faze, v katerem so dolgotrajno varnost in učinkovitost režimov peroralnih razdeljenih odmerkov tolvaptana (titriranih med 60 mg/dan in 120 mg/dan) primerjali s placebom, pri 1.445 odraslih osebah z ADPKD. Po vsem svetu je bilo skupaj izvedenih 14 kliničnih preskušanj z tolvaptanom v podporo indikacije ADPKD, vključno z 8 preskušanji v ZDA, 1 na Nizozemskem, 3 na Japonskem, 1 v Koreji in multinacionalno osrednje preskušanje 3. faze.

V osrednjem preskušanju 3. faze (TEMPO 3:4, 156-04-251) so bile vključene osebe iz 129 centrov v Ameriki, na Japonskem, v Evropi in drugih državah. Primarni cilj tega preskušanja je bil oceniti dolgotrajno učinkovitost tolvaptana pri ADPKD s pomočjo stopnje spremembe celotnega volumna ledvic (TKV, total kidney volume) (%) za osebe, zdravljene s tolvaptanom, v primerjavi z osebami, ki

so dobivale placebo. V tem preskušanju je bilo skupaj 1.445 odraslih bolnikov (starih 18–50 let) z znaki hitro napredujoče, zgodnje ADPKD (ki so izpolnjevali modificirane kriterije po Ravineu, TKV ≥ 750 ml, ocenjeni očistek kreatinina ≥ 60 ml/min), randomiziranih v razmerju 2:1 na zdravljenje s tolvaptan ali prejemanje placeba. Bolniki so bili zdravljeni do 3 leta.

Skupini s tolvaptanom (N = 961) in placebom (N = 484) sta si bili podobni v smislu zastopanosti po spolu, s povprečno starostjo 39 let. Vključitveni kriteriji so opredelili bolnike, ki so imeli ob izhodišču znake zgodnjega napredovanja bolezni. Na izhodišču so imeli bolniki povprečno ocenjeno stopnjo glomerularne filtracije (eGFR) 82 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI), pri čemer jih je imelo 79 % hipertenzijo in povprečni TKV 1.692 ml (prilagojeno za višino 972 ml/m). Približno 35 % oseb je imelo kronično ledvično bolezen 1. stopnje, 48 % kronično ledvično bolezen 2. stopnje in 17 % kronično ledvično bolezen 3. stopnje (eGFRCKD-EPI). Čeprav so bili ti kriteriji koristni pri obogatitvi

študijske populacije z bolniki z naglim napredovanjem, so analize podskupin na podlagi stratifikacijskih kriterijev (starost, TKV, GFR, albuminurija, hipertenzija) pokazale, da prisotnost teh dejavnikov tveganja pri mlajši starosti napoveduje hitrejše napredovanje bolezni.

Rezultati primernega opazovanega dogodka, stopnje spremembe TKV za osebe, randomizirane za tolvaptan (normalizirano v obliki odstotka), glede na stopnjo spremembe za osebe na placebu, so bili statistično izjemno značilni. Stopnja povečanja TKV v 3 letih je bila značilno manjša pri osebah, zdravljenih s tolvaptanom, v primerjavi z osebami, ki so prejemale placebo: 2,80 % na leto v primerjavi s 5,51 % na leto (razmerje geometričnega povprečja 0,974; 95-% IZ 0,969 do 0,980;

p < 0,0001).

Vnaprej specificirane sekundarne opazovane dogodke so testirali zaporedoma. Ključni sestavljeni sekundarni opazovani dogodek (napredovanje ADPKD) je bil čas do več dogodkov kliničnega napredovanja:

1)poslabšanja delovanja ledvic (opredeljenega kot trdovratnega [ponovljeno v vsaj 2 tednih] 25-% zmanjšanje recipročnega kreatinina v serumu med zdravljenjem [od konca titriranja do zadnjega obiska z jemanjem zdravila])

2)medicinsko značilna bolečina ledvic (opredeljena kot bolečina, zaradi katere se predpiše bolniški stalež, analgetiki zadnjega izhoda, narkotiki in proti-nociceptivna zdravila, radiološki ali kirurški posegi)

3)poslabšanje hipertenzije

4)poslabšanje albuminurije

Relativna stopnja dogodkov, povezanih z ADPKD, se je pri bolnikih, zdravljenih s tolvaptanom, zmanjšala za 13,5 % (razmerje tveganja, 0,87; 95-% IZ, 0,78 do 0,97; p = 0,0095).

Rezultat ključnega sestavljenega sekundarnega opazovanega dogodka je mogoče v prvi vrsti pripisati učinkom slabšanja delovanja ledvic in medicinsko znatni bolečini ledvic. Dogodki, povezani z delovanjem ledvic so bili za 61,4 % manj pogosti pri tolvaptanu v primerjavi s placebom (razmerje tveganja, 0,39; 95-% IZ, 0,26 do 0,57; nominalna vrednost p < 0,0001), medtem ko so bili dogodki, povezani z ledvično bolečino, za 35,8 % manj pogosti pri bolnikih, zdravljenih s tolvaptanom (razmerje tveganja, 0,64; 95-% IZ, 0,47 do 0,89; nominalna vrednost p = 0,007). Nasprotno pa tolvaptan ni vplival niti na napredovanje hipertenzije niti na albuminurijo.

Trenutno ni razpoložljivih podatkov, ki bi pokazali, ali dolgotrajno zdravljenje z zdravilom Jinarc še naprej upočasnjuje stopnjo upada delovanja ledvic in vpliva na klinične izide ADPKD, vključno z zakasnitvijo nastopa ledvične bolezni končne stopnje.

Bolniki niso bili genotipizirani za razdelitev v tip 1 in 2 ADPKD, zato ni znano, ali je zdravilo Jinarc v teh podskupinah primerljivo učinkovito.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij s tolvaptanom za eno ali več podskupin pediatrične populacije s policistično boleznijo ledvic (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija in porazdelitev

Po peroralni uporabi se tolvaptan hitro absorbira z najvišjimi koncentracijami v plazmi, ki se pojavijo približno 2 uri po odmerjanju. Absolutna biološka uporabnost tolvaptana je približno 56 %.

Sočasna uporaba tolvaptana z obrokom z visoko vsebnostjo maščobe je povečala največje koncentracije tolvaptana za do 2-krat, ni pa spremenila AUC. Čeprav klinični pomen tega izsledka ni znan, je treba jutranji odmerek vzeti na tešče, da se zmanjšajo nepotrebna tveganja povečanja največje izpostavljenosti jutranjemu odmerku (glejte poglavje 4.2).

Po enojnih peroralnih odmerkih ≥ 300 mg so se najvišje koncentracije v plazmi približale platoju, mogoče zaradi nasičenosti absorpcije. Tolvaptan se reverzibilno (98 %) veže na beljakovine v plazmi.

Presnova in izločanje

Tolvaptan v jetrih izčrpno presnavlja skoraj izključno encim CYP3A. Tolvaptan je šibak substrat CYP3A4 in ne kaže, da bi imel kakšno zaviralno aktivnost.

Študije in vitro kažejo, da tolvaptan nima zaviralnega učinka za CYP3A. V plazmi, urinu in blatu so identificirali štirinajst presnovkov; vse razen enega presnavlja tudi encim CYP3A. Le presnovek okso- butirična kislina je prisoten z več kot 10 % skupne radioaktivnosti v plazmi; vsi drugi so prisotni v nižjih koncentracijah kot tolvaptan.

Presnovki tolvaptana na farmakološki učinek tolvaptana vplivajo malo ali pa sploh ne vplivajo; vsi presnovki so brez ali imajo šibko antagonistično aktivnost za receptorje V2 pri ljudeh v primerjavi s tolvaptanom. Končni razpolovni čas izločanja je približno 8 ur in koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja tolvaptan so dosežene po prvem odmerku.

Manj kot 1 % zdravilne učinkovine se nespremenjene izloča v urinu. Poskusi z radiološko označenim tolvaptanom so pokazali, da je bilo 40 % radioaktivnosti najdene v urinu in 59 % v blatu, medtem ko je nespremenjen tolvaptan predstavljal 32 % radioaktivnosti. Tolvaptan je le manjša sestavina v plazmi (3 %).

Linearnost

Po enojnih peroralnih odmerkih so se vrednosti Cmax povečale manj, kot bi bilo sorazmerno z odmerkom, od 30 do 240 mg, nato pa so plato dosegle pri odmerkih od 240 do 480 mg; AUC se povečuje linearno.

Po večkratnem odmerjanju 300 mg tolvaptan enkrat na dan se je izpostavljenost tolvaptanu povečala le za 6,4-krat v primerjavi z odmerkom 30 mg. Pri režimih z razdeljenim odmerjanjem 30, 60 in

120 mg/dan pri bolnikih z ADPKD se je izpostavljenost tolvaptanu (AUC) povečevala linearno.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Starost nima značilnega vpliva na očistek tolvaptana.

Učinek blago ali zmerno okvarjenega delovanja jeter (razred A ali B po Child-Pughu) na farmakokinetiko tolvaptana je bil raziskan pri 87 bolnikih z boleznijo jeter različnih izvorov. Klinično značilnih sprememb pri očistku za odmerke od 5 do 60 mg niso opazili. Pri bolnikih s hudo okvaro delovanja jeter (razred C po Child-Pughu) so na voljo le zelo omejeni podatki.

V populacijski analizi farmakokinetike pri bolnikih z jetrnim edemom sta bila parametra AUC tolvaptana pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem jeter (razred C po Child-Pughu) in blago do zmerno okvarjenim delovanjem jeter (razred A in B po Child-Pughu) 3,1- in 2,3-krat večja kot pri zdravih osebah.

V populacijski analizi farmakokinetike pri bolnikih z ADPKD so se koncentracije tolvaptana v primerjavi z zdravimi osebami povečale, ko se je delovanje ledvic zmanjšalo pod eGFR

60 ml/min/1,73 m2. Zmanjšanje eGFRCKD-EPI od 72,2 do 9,79 (ml/min/1,73 m2) je bilo povezano z 32-% zmanjšanjem skupnega telesnega očistka.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti in kancerogenega potenciala ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Teratogenost je bila zaznana pri kuncih, ki so prejemali 1.000 mg/kg/dan (7,5-krat večja izpostavljenost kot pri ljudeh pri odmerku 120 mg/dan na podlagi AUC). Pri kuncih niso opazili teratogenega učinka pri 300 mg/kg/dan (približno 1,25- do 2,65-krat večja izpostavljenost kot pri ljudeh pri odmerku 120 mg/dan na podlagi AUC).

V perinatalnih in postnatalnih študijah na podganah so opazili zapoznelo osifikacijo in zmanjšano telesno maso mladičev pri visokih odmerkih 1.000 mg/kg/dan.

Dve študiji plodnosti pri podganah sta pokazali učinke na starševsko generacijo (zmanjšan vnos hrane in pridobivanje telesne mase, slinjenje), vendar tolvaptan ni vplival na sposobnost razmnoževanja samcev in ni bilo učinkov na zarodke. Pri samicah so v obeh študijah opazili nenormalne estrusne cikle.

Raven brez vidnega neželenega učinka (NOAEL, no observed adverse effect level) za učinke na razmnoževanje samic (100 mg/kg/dan) je bila približno 8-krat večja od največjega priporočenega odmerka 120 g/dan pri ljudeh na podlagi mg/m2.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

koruzni škrob hidroksipropilceluloza laktoza monohidrat magnezijev stearat mikrokristalna celuloza indigotin

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

4 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo in vlago.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

7 ali 28 tablet v pretisnem omotu PVC/aluminijasta folija

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Združeno kraljestvo

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/15/1000/001-004

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve:

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

Jinarc 45 mg tablete

Jinarc 15 mg tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena 45-mg tableta vsebuje 45 mg tolvaptana.

Ena 15-mg tableta vsebuje 15 mg tolvaptana.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena 45-mg tableta vsebuje približno 12 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Ena 15-mg tableta vsebuje približno 35 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

tableta

45-mg tableta: modra, kvadratna (6,8 mm na stran, večja os: 8,2 mm), plitko konveksna z vtisnjenim napisom "OTSUKA" in "45" na eni strani.

15-mg tableta: modra, trikotna (večja os: 6,58 mm, manjša os: 6,20 mm), plitko konveksna z vtisnjenim napisom "OTSUKA" in "15" na eni strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Jinarc je indicirano za upočasnitev napredovanja razvoja cist in ledvične insuficience pri avtosomni dominantni policistični bolezni ledvic (ADPKD, autosomal dominant polycystic kidney disease) pri odraslih s kronično ledvično boleznijo 1. do 3. stopnje kot uvedba zdravljenja z dokazi hitrega napredovanja bolezni (glejte poglavje 5.1).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje s tolvaptanom mora uvesti in nadzirati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju ADPKD, ki pozna vsa tveganja, povezana z zdravljenjem s tolvaptanom, vključno s toksičnostjo za jetra in zahtevami po nadziranju (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Zdravilo Jinarc se daje dvakrat na dan po režimu razdeljenega odmerka 45 mg + 15 mg, 60 mg +

30 mg ali 90 mg + 30 mg. Jutranji odmerek je treba vzeti vsaj 30 minut pred jutranjim obrokom. Drugi dnevni odmerek se lahko jemlje s hrano ali brez nje. V skladu s temi režimi razdeljenih odmerkov je skupni dnevni odmerek 60, 90 ali 120 mg.

Titriranje odmerka

Začetni odmerek je 60 mg tolvaptana na dan v režimu razdeljenega odmerka 45 mg + 15 mg (45 mg se jemlje zjutraj po vstajanju in pred jutranjim obrokom, 15 mg pa 8 ur kasneje). Začetni odmerek se

postopoma povečuje v režimu razdeljenega odmerka 90 mg tolvaptana (60 mg + 30 mg) na dan, nato pa do ciljnega režima razdeljenega odmerka 120 mg tolvaptana (90 mg + 30 mg) na dan, če ga bolnik prenaša, z vsaj tedenskimi intervali med titracijami. Povečevanje odmerka mora potekati pazljivo, s čimer se prepreči slabo prenašanje velikih odmerkov zaradi prehitrega povečevanja. Na podlagi prenašanja se lahko bolnikov odmerek zmanjša na nižjega. Pri bolnikih je treba vzdrževati najvišji odmerek tolvaptana, ki ga prenašajo.

Cilj titriranja odmerka je zaviranje aktivnosti vazopresina na ledvičnem receptorju V2 tako celovito in konstantno, kot je mogoče, pri hkratnem ohranjanju sprejemljivega tekočinskega ravnovesja (glejte poglavje 4.4). Za nadziranje ustreznosti zaviranja vazopresina se priporoča merjenje osmolalnosti urina. Razmisliti je treba o periodičnem merjenju osmolalnosti plazme ali natrija v serumu (za izračun osmolarnosti plazme) in/ali telesne mase za spremljanje tveganja dehidracije zaradi diuretičnega učinka tolvaptana v primeru nezadostnega vnosa vode pri bolniku.

Varnosti in učinkovitosti zdravila Jinarc pri 5. stopnji kronične ledvične bolezni nista bili ustrezno raziskani, zato je treba zdravljenje s tolvaptanom prekiniti, če ledvična insuficienca napreduje do 5. stopnje kronične ledvične bolezni.

Jutranji odmerek zdravila Jinarc je treba vzeti vsaj 30 minut pred jutranjim obrokom. Drugi dnevni odmerek se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Zdravljenje je treba prekiniti, če je zmožnost pitja ali dostop do vode omejen (glejte poglavje 4.4). Tolvaptana se ne sme uživati s sokom grenivke (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, da naj spijejo dovolj vode ali drugih vodnih tekočin (glejte poglavje 4.4).

Prilagajanje odmerka za bolnike, ki jemljejo močne zaviralce CYP3A

Za bolnike, ki jemljejo močne zaviralce CYP3A (glejte poglavje 4.5), je treba odmerke tolvaptana zmanjšati kot sledi:

Razdeljen dnevni odmerek

Zmanjšan odmerek (enkrat na dan)

tolvaptana

 

90+30 mg

30 mg

 

(nadaljnje zmanjšanje na 15 mg, če

 

bolnik 30 mg ne prenaša dobro)

60+30 mg

30 mg

 

(nadaljnje zmanjšanje na 15 mg, če

 

bolnik 30 mg ne prenaša dobro)

45+15 mg

15 mg

Prilagajanje odmerka za bolnike, ki jemljejo zmerne zaviralce CYP3A

Pri bolnikih, ki jemljejo zmerne zaviralce CYP3A, je treba odmerke tolvaptana zmanjšati kot sledi:

Razdeljen dnevni odmerek

Zmanjšan razdeljen odmerek

tolvaptana

 

90+30 mg

45+15 mg

60+30 mg

30+15 mg

45+15 mg

15+15 mg

Pri bolnikih, ki zmanjšanih odmerkov tolvaptana ne prenašajo, je treba razmisliti o nadaljnjih zmanjšanih odmerkov.

Starejša populacija

Starost ne vpliva na koncentracije tolvaptana v plazmi. Vendar pa varnost in učinkovitost tolvaptana pri bolnikih z ADPKD, starih več kot 50 let, še nista bili dokazani.

Ledvična okvara

Tolvaptan je kontraindiciran pri bolnikih z anurijo (glejte poglavje 4.3).Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagoditev odmerka ni potrebna. Kliničnih preskušanj pri osebah z očistkom kreatinina < 10 ml/min

ali pri bolnikih na dializi niso izvedli. Tveganje za poškodovanje jeter pri bolnikih z močno zmanjšanim delovanjem ledvic (tj. ocenjena stopnja glomerularne filtracije [eGFR] < 20) je lahko povečano; te bolnike je treba skrbno spremljati zaradi jetrne toksičnosti. Podatki za bolnike s

3. stopnjo kronične ledvične bolezni so bolj omejeni kot za bolnike s 1. ali 2. stopnjo (glejte poglavje 5.1).

Jetrna okvara

Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro je treba skrbno ovrednotiti koristi in tveganja zdravljenja z zdravilom Jinarc. Bolnike je treba skrbno zdraviti in redno spremljati raven jetrnih encimov (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Jinarc je kontraindicirano pri bolnikih z zvišanimi jetrnimi encimi in/ali znaki ali simptomi poškodbe jeter pred uvedbo zdravljenja, ki izpolnjujejo zahteve za trajno prekinitev jemanja tolvaptana (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (razred A ali B po Child- Pughu).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila tolvaptan pri otrocih in mladostnikih še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Uporaba tolvaptana v pediatrični starostni skupini ni priporočljiva.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Tablete je treba zaužiti brez žvečenja s kozarcem vode.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Zvišani jetrni encimi in/ali znaki ali simptomi poškodbe jeter pred uvedbo zdravljenja, ki izpolnjujejo zahteve za trajno prekinitev jemanja tolvaptana (glejte poglavje 4.4).

anurija

hipovolemija

hipernatriemija

bolniki, ki žeje ne zaznavajo ali se nanjo ne morejo odzvati

nosečnost (glejte poglavje 4.6)

dojenje (glejte poglavje 4.6)

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Idiosinkratična jetrna toksičnost

Tolvaptan je povezan z idiosinkratičnim povečanjem ravni alanin in aspartat aminotransferaz (ALT in AST) v krvi z redkimi primeri sočasnega zvišanja skupnega bilirubina.

V dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri bolnikih z ADPKD so zvišanje

(> 3 x zgornja normalna vrednost [ULN, upper limit of normal]) vrednosti ALT opazili pri 4,4 % (42/958) bolnikov na tolvaptanu in pri 1,0 % (5/484) bolnikov na placebu, medtem ko so zvišanje (> 3 x ULN) vrednosti AST opazili pri 3,1 % (30/958) bolnikov na tolvaptanu in 0,8 % (4/484)

bolnikov na placebu. Pri dveh (2/957; 0,2 %) od teh bolnikov, zdravljenih s tolvaptanom, in pri tretjem bolniku v podaljšku odprtega preskušanja so se jetrni encimi zvišali (> 3 x ULN) s sočasnim zvišanjem skupnega bilirubina (> 2 x ULN). Obdobje nastopa poškodovanja jetrnih celic (zvišanje ALT > 3 x ULN) je bilo v 3 do 14 mesecih po uvedbi zdravljenja, pri čemer so bila ta zvišanja reverzibila, vrednosti ALT pa so se na < 3 x ULN vrnile v 1 do 4 mesecih. Čeprav so bila sočasna zvišanja reverzibilna pri hitri ukinitvi tolvaptana, predstavljajo možnost za močno poškodbo jeter. Podobne spremembe z drugimi zdravili so bile povezane z možnostjo povzročanja nepopravljivih in potencialno življenje ogrožajočih poškodb jeter.

Zdravnik, ki zdravilo predpiše, mora v celoti upoštevati spodnje zahtevane varnostne ukrepe.

Za zmanjšanje tveganja znatne in/ali nepopravljive poškodbe jeter je treba pred uvedbo zdravila Jinarc opraviti krvne preiskave za jetrne transaminaze in bilirubin, jih nato 18 mesecev izvajati mesečno, nato pa v rednih 3-mesečnih intervalih. Priporoča se sočasno spremljanje simptomov, ki lahko nakazujejo na poškodbo jeter (kot so utrujenost, anoreksija, navzea, nelagodje v zgornjem desnem delu trebuha, bruhanje, zvišana telesna temperatura, izpuščaj, pruritus, temen urin ali zlatenica).

Pri bolnikih, ki kažejo pred uvedbo zdravljenja nenormalne ravni ALT, AST ali skupnega bilirubina, ki izpolnjujejo kriterije za stalno ukinitev (glejte spodaj), je uporaba tolvaptana kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). V primeru nenormalnih izhodiščnih ravni pod omejitvami za stalno prekinitev je dovoljeno zdravljenje uvesti le, če so možne koristi zdravljenja večje od možnih tveganj ter še pogosteje nadaljevati s preverjanjem delovanja jeter. Priporoča se pridobitev nasveta hepatologa.

V prvih 18 mesecih zdravljenja se lahko zdravilo Jinarc da le bolnikom, katerih zdravnik je ugotovil, da delovanje jeter podpira nadaljevanje zdravljenja.

Ob nastopu simptomov ali znakov, ki so enaki kot pri poškodbi jeter, ali če se med zdravljenjem zaznajo nenormalne ravni ALT ali AST, je treba dajanje zdravila Jinarc prekiniti in teste čim prej ponoviti, vključno z ALT, AST, skupnim bilirubinom in alkalno fosfatazo (AF) (idealno v

48-72 urah). Testiranje se mora nadaljevati bolj pogosto, dokler se simptomi/znaki/nenormalni laboratorijski izvidi ne stabilizirajo ali izzveniko; tedaj se lahko zdravljenje z zdravilom Jinarc nadaljuje.

Če ostajajo ravni ALT in AST pod 3-kratnikom ULN, se lahko zdravljenje z zdravilom Jinarc previdno nadaljuje s pogostim spremljanjem z enakim ali nižjim odmerkom, saj kaže, da se ravni transaminaz med nadaljevanjem zdravljenja pri nekaterih bolnikih stabilizirajo.

Po trenutni klinični praksi je treba zdravljenje z zdravilom Jinarc po potrjenem vztrajanju ali zvišanju ravni transaminaz prekiniti in dokončno ukiniti, če močno zvišanje in/ali klinični simptomi poškodb jeter vztrajajo.

Priporočene smernice za stalno ukinitev vključujejo:

ravni ALT ali AST > 8-krat ULN

ravni ALT ali AST > 5-krat ULN dlje kot 2 tedna

ravni ALT ali AST > 3-krat ULN in (skupin bilirubin > 2-krat ULN ali mednarodno normalizirano razmerje [INR, International Normalized Ratio] > 1,5)

ravni ALT ali AST >3-krat ULN z vztrajanjem simptomov poškodbe jeter, opisanih zgoraj

Dostop do vode

Tolvaptan lahko povzroči neželene reakcije, povezane z izgubo vode, kot so žeja, poliurija, nokturija in polakiurija (glejte poglavje 4.8). Zato morajo imeti bolniki dostop do vode (ali drugih vodnih tekočin) in biti sposobni spiti ustrezne količine teh tekočin (glejte poglavje 4.2). Bolnikom je treba naročiti, da pijejo vodo ali druge vodne tekočine ob prvem znaku žeje, da preprečijo pretirano žejo ali dehidracijo.

Bolniki morajo dodatno spiti 1–2 kozarca tekočine, preden gredo spat, ne glede na to, ali so žejni, in si po vsaki epizodi nokturije ponovno napolniti tekočinske zaloge.

Dehidracija

Pri bolnikih, ki jemljejo tolvaptan, je treba spremljati volemijo, saj lahko zdravljenje s tolvaptanom povzroči hudo dehidracijo, ki predstavlja dejavnik tveganja za ledvično disfunkcijo. Če postane dehidracija očitna, je treba ustrezno ukrepati, kar lahko vključuje potrebo po prekinitvi ali zmanjšanju odmerka tolvaptana in povečanju uživanja tekočine. Posebna pozornost je potrebna pri bolnikih, ki imajo bolezen, ki vpliva na ustrezni vnos tekočine, ali pri katerih je tveganje za izgubo vode povečano, na primer pri bruhanju ali driski.

Obstrukcija odvajanja urina

Zagotoviti je treba odvajanje urina. Pri bolnikih z delno obstrukcijo odvajanja urina, na primer taki s hipertrofijo prostate ali motnjo uriniranja je tveganje razvoja akutnega zastoja večje.

Tekočinsko in elektrolitno ravnovesje

Pri vseh bolnikih je treba spremljati tekočinsko in elektrolitno stanje. Dajanje tolvaptana inducira obilno akvarezo in lahko povzroči dehidracijo in povečano raven natrija v serumu (glejte poglavje 4.8) in je kontraindicirano pri hipernatriemičnih bolnikih (glejte poglavje 4.3). Zato je treba pred uvedbo tolvaptana in po njej zaradi spremljanja dehidracije oceniti raven kreatinina v serumu ter elektrolitov in simptome elektrolitnega neravnovesja (npr. omotica, omedlevica, palpitacije, zmedenost, šibkost, nestabilnost hoje, hiperrefleksija, epileptični napadi, koma).

Med dolgotrajnim zdravljenjem je treba ravni elektrolitov preverjati na vsaj tri mesece.

Nenormalnosti natrija v serumu

Nenormalnosti natrija (hiponatriemija ali hipernatriemija) je treba pred uvedbo zdravljenja s tolvaptanom odpraviti.

Anafilaksa

V izkušnjah iz obdobja trženja so zelo redko po dajanju tolvaptan poročali o anafilaksi (vključno z anafilaktičnim šokom in generaliziranim izpuščanjem). Ta vrsta reakcije se je pojavila po prvem dajanju tolvaptana. Če se pojavi anafilaktična reakcija ali druga resna alergijska reakcija, je treba dajanje tolvaptana takoj prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Ker je preobčutljivost kontraindikacija

(glejte poglavje 4.3), se zdravljenje po anafilaktični reakciji ali drugi resni alergijski reakciji ne sme nikoli nadaljevati.

Laktoza

Zdravilo Jinarc vsebuje laktozo kot pomožno snov. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Diabetes melitus

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki imajo zvišano koncentracijo glukoze (npr. več kot 300 mg/dl), se lahko pojavi psevdohiponatremija. To je treba izključiti pred zdravljenjem s tolvaptanom in po njem. Tolvaptan lahko povzroči hiperglikemijo (glejte poglavje 4.8). Zato je treba bolnike s sladkorno boleznijo, ki se zdravijo s tolvaptanom, skrbno obravnavati. To velja še zlasti za bolnike, pri katerih sladkorna bolezen tipa II ni pod ustreznim nadzorom.

Zvišanja sečne kisline

Zmanjšan očistek sečne kisline ledvic je znan učinek tolvaptana. V dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanji pri bolnikih z ADPKD so o potencialno klinično značilnem zvišanje sečne kisline (več kot 10 mg/dl) z večjo stopnjo poročali pri bolnikih na tolvaptanu (6,2 %), kot pri bolniki na placebu (1,7 %). O protinu kot neželenem učinku so pogosteje poročali pri bolnikih, zdravljenih s tolvaptanom (28/961; 2,9 %), kot pri bolnikih, ki so dobivali placebo (7/483; 1,4 %). Poleg tega so v dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanjih opažali povečano uporabo alopurinola in drugih zdravil, ki se uporabljajo za nadzor protina. Učinke na sečno kislino v serumu so pripisali reverzibilnim ledvičnim hemodinamičnim spremembam, ki so se pojavile kot odgovor na vpliv tolvaptana na osmolalnost urina, in so morda klinično pomembne. Vendar pa dogodki zvišane sečne kisline in/ali protina niso bili resni in v dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju niso povzročili prekinitve zdravljenja.

Koncentracije sečne kisline je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Jinarc in kot je nakazano med zdravljenjem na podlagi simptomov.

Učinek tolvaptana na stopnjo glomerularne filtracije (GFR, glomerular filtration rate)

V preskušanjih ADPKD so po uvedbi zdravljenja s tolvaptanom opazili reverzibilno zmanjšanje GFR.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko tolvaptana

Zaviralci CYP3A

Pri sočasni uporabi zmernih (npr. amprenavirja, aprepitanta, atazanavirja, ciprofloksacina, krizotiniba, darunavirja/ritonavirja, diltiazema, eritromicina, flukonazola, fosamprenavirja, imatiniba, verapamila) ali močnih (npr. itrakonazola, ketokonazola, ritonavirja, klaritromicina) zaviralcev CYP3A se je izpostavljenost tolvaptanu povečala. Sočasna uporaba tolvaptana in ketokonazola je povzročila 440-% zvišanje površine pod plazemsko koncentracijsko krivuljo v odvisnosti od časa (AUC, area under time-concentration curve) in 248 % zvišanje največje opažene koncentracije (Cmax) tolvaptana v plazmi.

Sočasna uporaba tolvaptana in soka grenivke, zmernega do močnega zaviralca CYP3A, je povzročila podvojitev najvišjih koncentracij (Cmax) tolvaptana.

Bolnikom se priporoča zmanjšanje odmerka tolvaptana med uporabo zmernih ali močnih zaviralcev

CYP3A (glejte poglavje 4.2). Bolnike, ki jemljejo zmerne ali močne zaviralce CYP3A, je treba obravnavati previdno, zlasti, če zaviralce jemljejo več kot enkrat na dan.

Induktorji CYP3A

Sočasna uporaba zdravil, ki so močni induktorji CYP3A (npr. rifampicina), bo zmanjšala izpostavljenost tolvaptanu in njegovo učinkovitost. Sočasna uporaba tolvaptana z rifampicinom zmanjša Cmax in AUC tolvaptana za približno 85 %. Zato se je treba sočasni uporabi tolvaptana z močnimi induktorji CYP3A (npr. rifampicinom, rifabutinom, rifapentinom, fenitoinom, karbamazepinom in šentjanževko) izogniti.

Sočasno dajanje z zdravili, ki zvišujejo koncentracije natrija v serumu

Ni izkušenj iz nadzorovanih kliničnih preskušanj s sočasno uporabo tolvaptana in hipertonične raztopine, peroralnimi natrijevimi pripravki in zdravili, ki zvišujejo koncentracije natrija v serumu. Tudi zdravila z visoko vsebnostjo natrija, kot so analgetiki v obliki šumečih tablet in nekatera zdravila za dispepsijo, ki vsebujejo natrij, lahko zvišajo koncentracijo natrija v serumu. Sočasna uporaba tolvaptana z zdravili, ki zvišujejo koncentracije natrija v serumu, lahko povzroči večje tveganje za razvoj hipernatriemije (glejte poglavje 4.4), zato ni priporočljiva.

Diuretiki

Tolvaptana niso izčrpno preučili pri ADPKD v kombinaciji z diuretiki. Čeprav ne kaže, da bi prihajalo do sinergijskih ali aditivnih učinkov sočasne uporabe tolvaptana z diuretiki ledvične zanke in tiazidnimi diuretiki, lahko vsak razred učinkovin povzroči hudo dehidracijo, kar predstavlja dejavnik tveganja za ledvično disfunkcijo. Če postane dehidracija ali ledvična disfunkcija očitna, je treba ustrezno ukrepati, kar lahko vključuje prekinitev ali zmanjšanje odmerkov tolvaptana in/ali diuretikov ter zvišanje vnosa tekočine. Oceniti in obravnavati je treba druge možne vzroke za ledvično disfunkcijo ali dehidracijo.

Učinki tolvaptana na farmakokinetiko drugih zdravil

Substrati CYP3A

Pri zdravih prostovoljcih ni imel tolvaptan, substrat CYP3A, nobenega učinka na koncentracije nekaterih drugih substratov CYP3A v plazmi (npr. varfarina ali amiodarona). Tolvaptan je zvišal ravni lovastatina v plazmi za 1,3- do 1,5-krat. Kljub mnenju, da to zvišanje ni klinično pomembno, kaže na to, da ima tolvaptan možnost zvečati izpostavljenost substratom CYP3A4.

Substrati prenašalcev

Študije in vitro kažejo, da je tolvaptan substrat in kompetitivni zaviralec P-glikoproteina (P-gp). Študije in vitro kažejo, da lahko tolvaptan ali njegov oksobutirni presnovek zavirata OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP in OCT1 prenašalce.

Pri sočasnem dajanju z več odmerki tolvaptana 60 mg enkrat na dan so se koncentracije digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja so se zvišale (1,3-kratnik največje opažene koncentracije v plazmi [Cmax] in 1,2-kratnik površine pod plazemsko koncentracijsko krivuljo v odvisnosti od časa med odmernim intervalom [AUCτ]). Bolnike, ki so prejemali digoksin ali druge učinkovine z ozkim terapevtskim oknom, kot so substrati P-gp (npr. dabigatran), je zato treba previdno obravnavati in pri njih oceniti pretirani učinek pri zdravljenju s tolvaptanom.

Statini, ki so se pogosto uporabljali v osrednjih preskušanjih 3. faze s tolvaptanom (npr. rosuvastatin in pitavastatin) so substrati OATP1B1 ali OATP1B3, vendar razlike v profilu neželenih učinkov v osrednjem preskušanju 3. faze za tolvaptan pri ADPKD niso opazili.

Če se substrati OATP1B1 in OATP1B3 (npr. statini, kot sta rosuvastatin in pitavastatin), substrati OAT3 (npr. metotreksat, ciprofloksacin), substrati BCRP (npr. sulfasalazin) ali substrati OCT1 (npr. metformin) dajejo sočasno s tolvaptanom, je treba bolnike previdno obravnavati in pri njih oceniti pretirani učinek zdravljenja s temi zdravili.

Diuretična ali nediuretična antihipertenzivna zdravila

Krvnega tlaka med stanjem v preskušanjih z ADPKD niso rutinsko merili, zato tveganja ortostatske/posturalne hipotenzije zaradi farmakodinamičnih interakcij s tolvaptanom ni mogoče izključiti.

Sočasno dajanje z analogi vazopresina

Poleg ledvičnega akvaretičnega učinka lahko tolvaptan zavre žilne vazopresinske receptorje V2, ki sodelujejo pri sproščanju koagulacijskih dejavnikov (npr. von Willebrandov faktor) iz endotelijskih celic. Zato se lahko učinek analogov vazopresina, kot je dezmopresin, pri bolnikih, ki te analoge uporabljajo za nadzor krvavitev, pri sočasni uporabi s tolvaptanom oslabi. Uporaba zdravila Jinarc z analogi vazopresina se ne priporoča.

Kajenje in alkohol

Podatki, povezani s kajenjem ali alkoholom v anamnezi so v preskušanjih ADPKD preveč omejeni, da bi omogočali določitev možnih interakcij kajenja ali alkohola z učinkovitostjo in varnostjo zdravljenja ADPKD s tolvaptanom.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi tolvaptana pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale toksičen vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Ženske v rodni dobi morajo med uporabo zdravila Jinarc uporabljati ustrezno kontracepcijo. Zdravila

Jinarc se ne sme uporabljati med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni znano, ali se tolvaptan pri ljudeh izloča v materino mleko. Študije na podganah so pokazale, da se tolvaptan izloča v mleko.

Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravilo Jinarc je kontraindiciran med dojenjem (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Študije na živalih so pokazale vpliv na plodnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Jinarc ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar pa je pri vožnji ali upravljanju strojev treba upoštevati, da se lahko občasno pojavi omotičnost, astenija ali utrujenost.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Farmakodinamično predvidljivi in najbolj pogosto poročani neželeni učinki so bili žeja, poliurija, nokturija in polakiurija, ki se pojavijo pri približno 55 %, 38 %, 29 % oz. 23 % bolnikov. Tolvaptan je povezan tudi z idiosinkratičnimi zvišanji ravni alanin in aspartat aminotransferaz (ALT in AST) v krvi, z redkimi primeri sočasnega zvišanja skupnega bilirubina.

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Profil neželenih učinkov tolvaptana za indikacijo ADPKD temelji na zbirki podatkov kliničnih preskušanj 1.444 zdravljenih bolnikov (961 bolnikov, zdravljenih s tolvaptanom, 483 bolnikov s placebom), in ustreza farmakologiji zdravilne učinkovine. Neželeni učinki, povezani z tolvaptanom, ki so jih pridobili v kliničnih študijah z ADPKD, so predstavljeni v spodnji preglednici.

Po pogostnosti so neželeni učinki navedeni kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),

občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostosti so neželeni učinki na zdravilo navedeni po padajoči resnosti.

Organski sistem

Pogostnost

 

Presnovne in prehranske

Zelo pogosti:

polidipsija

motnje

Pogosti:

dehidracija, hipernatriemija, zmanjšan apetit,

 

 

hiperurikemija, hiperglikemija

 

 

 

Psihiatrične motnje

Pogosti:

nespečnost

 

 

 

Bolezni živčevja

Zelo pogosti:

glavobol, omotica

 

 

 

Srčne bolezni

Pogosti:

palpitacije

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega

Pogosti:

dispneja

koša in mediastinalnega

 

 

prostora

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

Zelo pogosti:

driska, suha usta

 

Pogosti:

trebušna distenzija, konstipacija, dispepsija,

 

 

gastroezofagealna refluksna bolezen

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in

Pogosti:

nenormalno delovanje jeter

žolčevodov

 

 

Bolezni kože in podkožja

Pogosti:

izpuščaj, pruritus

 

 

 

Bolezni mišično-

Pogosti:

mišični spazmi

skeletnega sistema in

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

 

 

Bolezni sečil

Zelo pogosti:

nokturija, polakiurija, poliurija

 

 

 

Splošne težave in

Zelo pogosti:

utrujenost, žeja

spremembe na mestu

Pogosti:

astenija

aplikacije

 

 

 

 

 

Preiskave

Pogosti:

zvišana raven alanin aminotransferaz, zvišana raven

 

 

aspartat aminotransferaz, zmanjšana telesna masa

 

Občasni:

zvišana raven bilirubina

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

Za zmanjšanje tveganja znatne ali nepopravljive poškodbe jeter je treba pred uvedbo zdravila Jinarc opraviti krvne preiskave za jetrne transaminaze, jih nato 18 mesecev izvajati mesečno, nato pa v rednih 3-mesečnih intervalih (glejte poglavje 4.4).

Najpogostejši neželeni učinki so povezani z izgubo vode. Zato je zelo pomembno, da imajo bolniki dostop do vode in lahko pijejo zadostne količine tekočin. Zaradi preprečevanja dehidracije je treba spremljati volemijo bolnikov, ki jemljejo tolvaptan (glejte poglavje 4.4).

Obdobje trženja

V spremljanju tolvaptan, odobrenega za druge indikacije, so v obdobju trženja poročali o naslednjih neželenih učinkih.

Organski sistem

Pogostnost

 

Bolezni imunskega sistema

Neznani:

anafilaktični šok, generalizirani izpuščaj

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Zdravi prostovoljci so v kliničnih preskušanjih dobro prenašali enkratne posamične peroralne odmerke do 480 mg (4-krat največji priporočeni dnevni odmerek) in večkratne odmerke do 300 mg na dan, ki so jih prejemali 5 dni. Specifičnega antidota za zastrupitev s tolvaptanom ni. Pričakovati je, da bodo znaki in simptomi akutnega prevelikega odmerjanja pretirani farmakološki učinki: zvišanje koncentracij natrija v serumu, poliurija, žeja in dehidracija/hipovolemija.

Smrtnosti pri podganah ali psih po enojnih peroralnih odmerkih 2.000 mg/kg (največji možen odmerek) ni bilo. Enojni peroralni odmerek 2.000 mg/kg je bil smrten pri miših, simptomi toksičnosti pri prizadetih miših pa so vključevali zmanjšano lokomotorno aktivnost, nestabilno gibanje, tremor in hipotermijo.

Pri bolnikih s sumom na preveliki odmerek tolvaptana se priporoča ocena življenjskih znakov, koncentracije elektrolitov, EKG in tekočinskega statusa. Ustrezno nadomeščanje vode in/ali elektrolitov se mora nadaljevati, dokler se diureza ne ublaži. Dializa morda ne bo učinkovita pri odstranjevanju tolvaptana zaradi njegove visoke vezavne afinitete na beljakovine v človeški plazmi

(> 98 %).

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: še ni bila dodeljena, oznaka ATC: še ni bila dodeljena.

Tolvaptan je antagonist vazopresina, ki specifično zavira vezavo arginin vazopresina (AVP) na receptorje V2 distalnega dela nefrona. Afiniteta tolvaptana za humani receptor V2 je 1,8-krat večja od nativnega AVP.

Farmakodinamične učinke tolvaptana so ugotavljali pri zdravih prostovoljcih in pri osebah z ADPKD s stopnjami kronične ledvične bolezni od 1 do 4. Učinki na očistek proste vode in volumen urina so vidni v vseh stopnjah kronične ledvične bolezni, pri čemer so v kasnejših stopnjah absolutni učinki manjši, kar je v skladu z upadom števila povsem delujočih nefronov. Akutna zmanjšanja povprečnega skupnega ledvičnega volumna so opazili tudi po 3 tednih zdravljenja za vse stopnje kronične ledvične bolezni, v razponu od -4,6 % za 1. stopnjo kronične ledvične bolezni do -1,9 % za 4. stopnjo kronične ledvične bolezni.

Klinični program za razvoj tablet tolvaptana za zdravljenje ADPKD namenja osnovno pozornost enojnemu, osrednjemu, večnacionalnemu, randomiziranemu, s placebom nadzorovanemu preskušanju 3. faze, v katerem so dolgotrajno varnost in učinkovitost režimov peroralnih razdeljenih odmerkov tolvaptana (titriranih med 60 mg/dan in 120 mg/dan) primerjali s placebom, pri 1.445 odraslih osebah z ADPKD. Po vsem svetu je bilo skupaj izvedenih 14 kliničnih preskušanj z tolvaptanom v podporo indikacije ADPKD, vključno z 8 preskušanji v ZDA, 1 na Nizozemskem, 3 na Japonskem, 1 v Koreji in multinacionalno osrednje preskušanje 3. faze.

V osrednjem preskušanju 3. faze (TEMPO 3:4, 156-04-251) so bile vključene osebe iz 129 centrov v Ameriki, na Japonskem, v Evropi in drugih državah. Primarni cilj tega preskušanja je bil oceniti dolgotrajno učinkovitost tolvaptana pri ADPKD s pomočjo stopnje spremembe celotnega volumna ledvic (TKV, total kidney volume) (%) za osebe, zdravljene s tolvaptanom, v primerjavi z osebami, ki so dobivale placebo. V tem preskušanju je bilo skupaj 1.445 odraslih bolnikov (starih 18–50 let) z znaki hitro napredujoče, zgodnje ADPKD (ki so izpolnjevali modificirane kriterije po Ravineu, TKV ≥ 750 ml, ocenjeni očistek kreatinina ≥ 60 ml/min), randomiziranih v razmerju 2:1 na zdravljenje s tolvaptan ali prejemanje placeba. Bolniki so bili zdravljeni do 3 leta.

Skupini s tolvaptanom (N = 961) in placebom (N = 484) sta si bili podobni v smislu zastopanosti po spolu, s povprečno starostjo 39 let. Vključitveni kriteriji so opredelili bolnike, ki so imeli ob izhodišču znake zgodnjega napredovanja bolezni. Na izhodišču so imeli bolniki povprečno ocenjeno stopnjo glomerularne filtracije (eGFR) 82 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI), pri čemer jih je imelo 79 % hipertenzijo in povprečni TKV 1.692 ml (prilagojeno za višino 972 ml/m). Približno 35 % oseb je imelo kronično ledvično bolezen 1. stopnje, 48 % kronično ledvično bolezen 2. stopnje in 17 % kronično ledvično bolezen 3. stopnje (eGFRCKD-EPI). Čeprav so bili ti kriteriji koristni pri obogatitvi

študijske populacije z bolniki z naglim napredovanjem, so analize podskupin na podlagi stratifikacijskih kriterijev (starost, TKV, GFR, albuminurija, hipertenzija) pokazale, da prisotnost teh dejavnikov tveganja pri mlajši starosti napoveduje hitrejše napredovanje bolezni.

Rezultati primernega opazovanega dogodka, stopnje spremembe TKV za osebe, randomizirane za tolvaptan (normalizirano v obliki odstotka), glede na stopnjo spremembe za osebe na placebu, so bili statistično izjemno značilni. Stopnja povečanja TKV v 3 letih je bila značilno manjša pri osebah, zdravljenih s tolvaptanom, v primerjavi z osebami, ki so prejemale placebo: 2,80 % na leto v primerjavi s 5,51 % na leto (razmerje geometričnega povprečja 0,974; 95-% IZ 0,969 do 0,980;

p < 0,0001).

Vnaprej specificirane sekundarne opazovane dogodke so testirali zaporedoma. Ključni sestavljeni sekundarni opazovani dogodek (napredovanje ADPKD) je bil čas do več dogodkov kliničnega napredovanja:

1)poslabšanja delovanja ledvic (opredeljenega kot trdovratnega [ponovljeno v vsaj 2 tednih] 25-% zmanjšanje recipročnega kreatinina v serumu med zdravljenjem [od konca titriranja do zadnjega obiska z jemanjem zdravila])

2)medicinsko značilna bolečina ledvic (opredeljena kot bolečina, zaradi katere se predpiše bolniški stalež, analgetiki zadnjega izhoda, narkotiki in proti-nociceptivna zdravila, radiološki ali kirurški posegi)

3)poslabšanje hipertenzije

4)poslabšanje albuminurije

Relativna stopnja dogodkov, povezanih z ADPKD, se je pri bolnikih, zdravljenih s tolvaptanom, zmanjšala za 13,5 % (razmerje tveganja, 0,87; 95-% IZ, 0,78 do 0,97; p = 0,0095).

Rezultat ključnega sestavljenega sekundarnega opazovanega dogodka je mogoče v prvi vrsti pripisati učinkom slabšanja delovanja ledvic in medicinsko znatni bolečini ledvic. Dogodki, povezani z delovanjem ledvic so bili za 61,4 % manj pogosti pri tolvaptanu v primerjavi s placebom (razmerje tveganja, 0,39; 95-% IZ, 0,26 do 0,57; nominalna vrednost p < 0,0001), medtem ko so bili dogodki, povezani z ledvično bolečino, za 35,8 % manj pogosti pri bolnikih, zdravljenih s tolvaptanom (razmerje tveganja, 0,64; 95-% IZ, 0,47 do 0,89; nominalna vrednost p = 0,007). Nasprotno pa tolvaptan ni vplival niti na napredovanje hipertenzije niti na albuminurijo.

Trenutno ni razpoložljivih podatkov, ki bi pokazali, ali dolgotrajno zdravljenje z zdravilom Jinarc še naprej upočasnjuje stopnjo upada delovanja ledvic in vpliva na klinične izide ADPKD, vključno z zakasnitvijo nastopa ledvične bolezni končne stopnje.

Bolniki niso bili genotipizirani za razdelitev v tip 1 in 2 ADPKD, zato ni znano, ali je zdravilo Jinarc v teh podskupinah primerljivo učinkovito.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij s tolvaptanom za eno ali več podskupin pediatrične populacije s policistično boleznijo ledvic (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija in porazdelitev

Po peroralni uporabi se tolvaptan hitro absorbira z najvišjimi koncentracijami v plazmi, ki se pojavijo približno 2 uri po odmerjanju. Absolutna biološka uporabnost tolvaptana je približno 56 %.

Sočasna uporaba tolvaptana z obrokom z visoko vsebnostjo maščobe je povečala največje koncentracije tolvaptana za do 2-krat, ni pa spremenila AUC. Čeprav klinični pomen tega izsledka ni znan, je treba jutranji odmerek vzeti na tešče, da se zmanjšajo nepotrebna tveganja povečanja največje izpostavljenosti jutranjemu odmerku (glejte poglavje 4.2).

Po enojnih peroralnih odmerkih ≥ 300 mg so se najvišje koncentracije v plazmi približale platoju, mogoče zaradi nasičenosti absorpcije. Tolvaptan se reverzibilno (98 %) veže na beljakovine v plazmi.

Presnova in izločanje

Tolvaptan v jetrih izčrpno presnavlja skoraj izključno encim CYP3A. Tolvaptan je šibak substrat CYP3A4 in ne kaže, da bi imel kakšno zaviralno aktivnost.

Študije in vitro kažejo, da tolvaptan nima zaviralnega učinka za CYP3A. V plazmi, urinu in blatu so identificirali štirinajst presnovkov; vse razen enega presnavlja tudi encim CYP3A. Le presnovek okso-butirična kislina je prisoten z več kot 10 % skupne radioaktivnosti v plazmi; vsi drugi so prisotni v nižjih koncentracijah kot tolvaptan.

Presnovki tolvaptana na farmakološki učinek tolvaptana vplivajo malo ali pa sploh ne vplivajo; vsi presnovki so brez ali imajo šibko antagonistično aktivnost za receptorje V2 pri ljudeh v primerjavi s tolvaptanom. Končni razpolovni čas izločanja je približno 8 ur in koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja tolvaptan so dosežene po prvem odmerku.

Manj kot 1 % zdravilne učinkovine se nespremenjene izloča v urinu. Poskusi z radiološko označenim tolvaptanom so pokazali, da je bilo 40 % radioaktivnosti najdene v urinu in 59 % v blatu, medtem ko je nespremenjen tolvaptan predstavljal 32 % radioaktivnosti. Tolvaptan je le manjša sestavina v plazmi (3 %).

Linearnost

Po enojnih peroralnih odmerkih so se vrednosti Cmax povečale manj, kot bi bilo sorazmerno z odmerkom, od 30 do 240 mg, nato pa so plato dosegle pri odmerkih od 240 do 480 mg; AUC se povečuje linearno.

Po večkratnem odmerjanju 300 mg tolvaptan enkrat na dan se je izpostavljenost tolvaptanu povečala le za 6,4-krat v primerjavi z odmerkom 30 mg. Pri režimih z razdeljenim odmerjanjem 30, 60 in

120 mg/dan pri bolnikih z ADPKD se je izpostavljenost tolvaptanu (AUC) povečevala linearno.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Starost nima značilnega vpliva na očistek tolvaptana.

Učinek blago ali zmerno okvarjenega delovanja jeter (razred A ali B po Child-Pughu) na farmakokinetiko tolvaptana je bil raziskan pri 87 bolnikih z boleznijo jeter različnih izvorov. Klinično značilnih sprememb pri očistku za odmerke od 5 do 60 mg niso opazili. Pri bolnikih s hudo okvaro delovanja jeter (razred C po Child-Pughu) so na voljo le zelo omejeni podatki.

V populacijski analizi farmakokinetike pri bolnikih z jetrnim edemom sta bila parametra AUC tolvaptana pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem jeter (razred C po Child-Pughu) in blago do zmerno okvarjenim delovanjem jeter (razred A in B po Child-Pughu) 3,1- in 2,3-krat večja kot pri zdravih osebah.

V populacijski analizi farmakokinetike pri bolnikih z ADPKD so se koncentracije tolvaptana v primerjavi z zdravimi osebami povečale, ko se je delovanje ledvic zmanjšalo pod eGFR

60 ml/min/1,73 m2. Zmanjšanje eGFRCKD-EPI od 72,2 do 9,79 (ml/min/1,73 m2) je bilo povezano z 32-% zmanjšanjem skupnega telesnega očistka.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti in kancerogenega potenciala ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Teratogenost je bila zaznana pri kuncih, ki so prejemali 1.000 mg/kg/dan (7,5-krat večja izpostavljenost kot pri ljudeh pri odmerku 120 mg/dan na podlagi AUC). Pri kuncih niso opazili teratogenega učinka pri 300 mg/kg/dan (približno 1,25- do 2,65-krat večja izpostavljenost kot pri ljudeh pri odmerku 120 mg/dan na podlagi AUC).

V perinatalnih in postnatalnih študijah na podganah so opazili zapoznelo osifikacijo in zmanjšano telesno maso mladičev pri visokih odmerkih 1.000 mg/kg/dan.

Dve študiji plodnosti pri podganah sta pokazali učinke na starševsko generacijo (zmanjšan vnos hrane in pridobivanje telesne mase, slinjenje), vendar tolvaptan ni vplival na sposobnost razmnoževanja samcev in ni bilo učinkov na zarodke. Pri samicah so v obeh študijah opazili nenormalne estrusne cikle.

Raven brez vidnega neželenega učinka (NOAEL, no observed adverse effect level) za učinke na razmnoževanje samic (100 mg/kg/dan) je bila približno 8-krat večja od največjega priporočenega odmerka 120 g/dan pri ljudeh na podlagi mg/m2.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

koruzni škrob hidroksipropilceluloza laktoza monohidrat magnezijev stearat mikrokristalna celuloza indigotin

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

4 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo in vlago.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

14 tablet v 1 pretisnem omotu PVC/aluminijasta folija v zgibanki s 7 x 15 mg in 7 x 45 mg tabletami 28 tablet v 2 pretisnih omotih PVC/aluminijasta folija v zgibanki s 7 x 15 mg in 7 x 45 mg tabletami 56 tablet v 4 pretisnih omotih PVC/aluminijasta folija v zgibanki s 7 x 15 mg in 7 x 45 mg tabletami

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Združeno kraljestvo

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/15/1000/005-007

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve:

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

Jinarc 60 mg tablete

Jinarc 30 mg tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena 60-mg tableta vsebuje 60 mg tolvaptana.

Ena 30-mg tableta vsebuje 30 mg tolvaptana.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena 60-mg tableta vsebuje približno 16 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Ena 30-mg tableta vsebuje približno 70 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

tableta

60-mg tableta: modra, modificiran pravokotnik (večja os: 9,9 mm, manjša os: 5,6 mm), plitko konveksna z vtisnjenim napisom "OTSUKA" in "60" na eni strani.

30-mg tableta: modra, okrogla (premer: 8 mm), plitko konveksna z vtisnjenim napisom "OTSUKA" in "30" na eni strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Jinarc je indicirano za upočasnitev napredovanja razvoja cist in ledvične insuficience pri avtosomni dominantni policistični bolezni ledvic (ADPKD, autosomal dominant polycystic kidney disease) pri odraslih s kronično ledvično boleznijo 1. do 3. stopnje kot uvedba zdravljenja z dokazi hitrega napredovanja bolezni (glejte poglavje 5.1).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje s tolvaptanom mora uvesti in nadzirati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju ADPKD, ki pozna vsa tveganja, povezana z zdravljenjem s tolvaptanom, vključno s toksičnostjo za jetra in zahtevami po nadziranju (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Zdravilo Jinarc se daje dvakrat na dan po režimu razdeljenega odmerka 45 mg + 15 mg, 60 mg +

30 mg ali 90 mg + 30 mg. Jutranji odmerek je treba vzeti vsaj 30 minut pred jutranjim obrokom. Drugi dnevni odmerek se lahko jemlje s hrano ali brez nje. V skladu s temi režimi razdeljenih odmerkov je skupni dnevni odmerek 60, 90 ali 120 mg.

Titriranje odmerka

Začetni odmerek je 60 mg tolvaptana na dan v režimu razdeljenega odmerka 45 mg + 15 mg (45 mg se jemlje zjutraj po vstajanju in pred jutranjim obrokom, 15 mg pa 8 ur kasneje). Začetni odmerek se postopoma povečuje v režimu razdeljenega odmerka 90 mg tolvaptana (60 mg + 30 mg) na dan, nato pa do ciljnega režima razdeljenega odmerka 120 mg tolvaptana (90 mg + 30 mg) na dan, če ga bolnik prenaša, z vsaj tedenskimi intervali med titracijami. Povečevanje odmerka mora potekati pazljivo, s čimer se prepreči slabo prenašanje velikih odmerkov zaradi prehitrega povečevanja. Na podlagi prenašanja se lahko bolnikov odmerek zmanjša na nižjega. Pri bolnikih je treba vzdrževati najvišji odmerek tolvaptana, ki ga prenašajo.

Cilj titriranja odmerka je zaviranje aktivnosti vazopresina na ledvičnem receptorju V2 tako celovito in konstantno, kot je mogoče, pri hkratnem ohranjanju sprejemljivega tekočinskega ravnovesja (glejte poglavje 4.4). Za nadziranje ustreznosti zaviranja vazopresina se priporoča merjenje osmolalnosti urina. Razmisliti je treba o periodičnem merjenju osmolalnosti plazme ali natrija v serumu (za izračun osmolarnosti plazme) in/ali telesne mase za spremljanje tveganja dehidracije zaradi diuretičnega učinka tolvaptana v primeru nezadostnega vnosa vode pri bolniku.

Varnosti in učinkovitosti zdravila Jinarc pri 5. stopnji kronične ledvične bolezni nista bili ustrezno raziskani, zato je treba zdravljenje s tolvaptanom prekiniti, če ledvična insuficienca napreduje do 5. stopnje kronične ledvične bolezni.

Jutranji odmerek zdravila Jinarc je treba vzeti vsaj 30 minut pred jutranjim obrokom. Drugi dnevni odmerek se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Zdravljenje je treba prekiniti, če je zmožnost pitja ali dostop do vode omejen (glejte poglavje 4.4). Tolvaptana se ne sme uživati s sokom grenivke (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, da naj spijejo dovolj vode ali drugih vodnih tekočin (glejte poglavje 4.4).

Prilagajanje odmerka za bolnike, ki jemljejo močne zaviralce CYP3A

Za bolnike, ki jemljejo močne zaviralce CYP3A (glejte poglavje 4.5), je treba odmerke tolvaptana zmanjšati kot sledi:

Razdeljen dnevni odmerek

Zmanjšan odmerek (enkrat na dan)

tolvaptana

 

90+30 mg

30 mg

 

(nadaljnje zmanjšanje na 15 mg, če

 

bolnik 30 mg ne prenaša dobro)

60+30 mg

30 mg

 

(nadaljnje zmanjšanje na 15 mg, če

 

bolnik 30 mg ne prenaša dobro)

45+15 mg

15 mg

Prilagajanje odmerka za bolnike, ki jemljejo zmerne zaviralce CYP3A

Pri bolnikih, ki jemljejo zmerne zaviralce CYP3A, je treba odmerke tolvaptana zmanjšati kot sledi:

Razdeljen dnevni odmerek

Zmanjšan razdeljen odmerek

tolvaptana

 

90+30 mg

45+15 mg

60+30 mg

30+15 mg

45+15 mg

15+15 mg

Pri bolnikih, ki zmanjšanih odmerkov tolvaptana ne prenašajo, je treba razmisliti o nadaljnjih zmanjšanih odmerkov.

Starejša populacija

Starost ne vpliva na koncentracije tolvaptana v plazmi. Vendar pa varnost in učinkovitost tolvaptana pri bolnikih z ADPKD, starih več kot 50 let, še nista bili dokazani.

Ledvična okvara

Tolvaptan je kontraindiciran pri bolnikih z anurijo (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagoditev odmerka ni potrebna. Kliničnih preskušanj pri osebah z očistkom kreatinina < 10 ml/min ali pri bolnikih na dializi niso izvedli. Tveganje za poškodovanje jeter pri bolnikih z močno zmanjšanim delovanjem ledvic (tj. ocenjena stopnja glomerularne filtracije [eGFR] < 20) je lahko povečano; te bolnike je treba skrbno spremljati zaradi jetrne toksičnosti. Podatki za bolnike s 3. stopnjo kronične ledvične bolezni so bolj omejeni kot za bolnike s 1. ali

2. stopnjo (glejte poglavje 5.1).

Jetrna okvara

Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro je treba skrbno ovrednotiti koristi in tveganja zdravljenja z zdravilom Jinarc. Bolnike je treba skrbno zdraviti in redno spremljati raven jetrnih encimov (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Jinarc je kontraindicirano pri bolnikih z zvišanimi jetrnimi encimi in/ali znaki ali simptomi poškodbe jeter pred uvedbo zdravljenja, ki izpolnjujejo zahteve za trajno prekinitev jemanja tolvaptana (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (razred A ali B po Child-Pughu).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila tolvaptan pri otrocih in mladostnikih še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Uporaba tolvaptana v pediatrični starostni skupini ni priporočljiva.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Tablete je treba zaužiti brez žvečenja s kozarcem vode.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Zvišani jetrni encimi in/ali znaki ali simptomi poškodbe jeter pred uvedbo zdravljenja, ki izpolnjujejo zahteve za trajno prekinitev jemanja tolvaptana (glejte poglavje 4.4).

anurija

hipovolemija

hipernatriemija

bolniki, ki žeje ne zaznavajo ali se nanjo ne morejo odzvati

nosečnost (glejte poglavje 4.6)

dojenje (glejte poglavje 4.6)

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Idiosinkratična jetrna toksičnost

Tolvaptan je povezan z idiosinkratičnim povečanjem ravni alanin in aspartat aminotransferaz (ALT in AST) v krvi z redkimi primeri sočasnega zvišanja skupnega bilirubina.

V dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri bolnikih z ADPKD so zvišanje

(> 3 x zgornja normalna vrednost [ULN, upper limit of normal]) vrednosti ALT opazili pri 4,4 % (42/958) bolnikov na tolvaptanu in pri 1,0 % (5/484) bolnikov na placebu, medtem ko so zvišanje (> 3 x ULN) vrednosti AST opazili pri 3,1 % (30/958) bolnikov na tolvaptanu in 0,8 % (4/484)

bolnikov na placebu. Pri dveh (2/957; 0,2 %) od teh bolnikov, zdravljenih s tolvaptanom, in pri tretjem bolniku v podaljšku odprtega preskušanja so se jetrni encimi zvišali (> 3 x ULN) s sočasnim zvišanjem skupnega bilirubina (> 2 x ULN). Obdobje nastopa poškodovanja jetrnih celic (zvišanje ALT > 3 x ULN) je bilo v 3 do 14 mesecih po uvedbi zdravljenja, pri čemer so bila ta zvišanja reverzibila, vrednosti ALT pa so se na < 3 x ULN vrnile v 1 do 4 mesecih. Čeprav so bila sočasna zvišanja reverzibilna pri hitri ukinitvi tolvaptana, predstavljajo možnost za močno poškodbo jeter.

Podobne spremembe z drugimi zdravili so bile povezane z možnostjo povzročanja nepopravljivih in potencialno življenje ogrožajočih poškodb jeter.

Zdravnik, ki zdravilo predpiše, mora v celoti upoštevati spodnje zahtevane varnostne ukrepe.

Za zmanjšanje tveganja znatne in/ali nepopravljive poškodbe jeter je treba pred uvedbo zdravila Jinarc opraviti krvne preiskave za jetrne transaminaze in bilirubin, jih nato 18 mesecev izvajati mesečno, nato pa v rednih 3-mesečnih intervalih. Priporoča se sočasno spremljanje simptomov, ki lahko nakazujejo na poškodbo jeter (kot so utrujenost, anoreksija, navzea, nelagodje v zgornjem desnem delu trebuha, bruhanje, zvišana telesna temperatura, izpuščaj, pruritus, temen urin ali zlatenica).

Pri bolnikih, ki kažejo pred uvedbo zdravljenja nenormalne ravni ALT, AST ali skupnega bilirubina, ki izpolnjujejo kriterije za stalno ukinitev (glejte spodaj), je uporaba tolvaptana kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). V primeru nenormalnih izhodiščnih ravni pod omejitvami za stalno prekinitev je dovoljeno zdravljenje uvesti le, če so možne koristi zdravljenja večje od možnih tveganj ter še pogosteje nadaljevati s preverjanjem delovanja jeter. Priporoča se pridobitev nasveta hepatologa.

V prvih 18 mesecih zdravljenja se lahko zdravilo Jinarc da le bolnikom, katerih zdravnik je ugotovil, da delovanje jeter podpira nadaljevanje zdravljenja.

Ob nastopu simptomov ali znakov, ki so enaki kot pri poškodbi jeter, ali če se med zdravljenjem zaznajo nenormalne ravni ALT ali AST, je treba dajanje zdravila Jinarc prekiniti in teste čim prej ponoviti, vključno z ALT, AST, skupnim bilirubinom in alkalno fosfatazo (AF) (idealno v 48-72 urah). Testiranje se mora nadaljevati bolj pogosto, dokler se simptomi/znaki/nenormalni laboratorijski izvidi ne stabilizirajo ali izzveniko; tedaj se lahko zdravljenje z zdravilom Jinarc nadaljuje.

Če ostajajo ravni ALT in AST pod 3-kratnikom ULN, se lahko zdravljenje z zdravilom Jinarc previdno nadaljuje s pogostim spremljanjem z enakim ali nižjim odmerkom, saj kaže, da se ravni transaminaz med nadaljevanjem zdravljenja pri nekaterih bolnikih stabilizirajo.

Po trenutni klinični praksi je treba zdravljenje z zdravilom Jinarc po potrjenem vztrajanju ali zvišanju ravni transaminaz prekiniti in dokončno ukiniti, če močno zvišanje in/ali klinični simptomi poškodb jeter vztrajajo.

Priporočene smernice za stalno ukinitev vključujejo:

ravni ALT ali AST > 8-krat ULN

ravni ALT ali AST > 5-krat ULN dlje kot 2 tedna

ravni ALT ali AST > 3-krat ULN in (skupin bilirubin > 2-krat ULN ali mednarodno normalizirano razmerje [INR, International Normalized Ratio] > 1,5)

ravni ALT ali AST >3-krat ULN z vztrajanjem simptomov poškodbe jeter, opisanih zgoraj

Dostop do vode

Tolvaptan lahko povzroči neželene reakcije, povezane z izgubo vode, kot so žeja, poliurija, nokturija in polakiurija (glejte poglavje 4.8). Zato morajo imeti bolniki dostop do vode (ali drugih vodnih tekočin) in biti sposobni spiti ustrezne količine teh tekočin (glejte poglavje 4.2). Bolnikom je treba naročiti, da pijejo vodo ali druge vodne tekočine ob prvem znaku žeje, da preprečijo pretirano žejo ali dehidracijo.

Bolniki morajo dodatno spiti 1–2 kozarca tekočine, preden gredo spat, ne glede na to, ali so žejni, in si po vsaki epizodi nokturije ponovno napolniti tekočinske zaloge.

Dehidracija

Pri bolnikih, ki jemljejo tolvaptan, je treba spremljati volemijo, saj lahko zdravljenje s tolvaptanom povzroči hudo dehidracijo, ki predstavlja dejavnik tveganja za ledvično disfunkcijo. Če postane dehidracija očitna, je treba ustrezno ukrepati, kar lahko vključuje potrebo po prekinitvi ali zmanjšanju odmerka tolvaptana in povečanju uživanja tekočine. Posebna pozornost je potrebna pri bolnikih, ki imajo bolezen, ki vpliva na ustrezni vnos tekočine, ali pri katerih je tveganje za izgubo vode povečano, na primer pri bruhanju ali driski.

Obstrukcija odvajanja urina

Zagotoviti je treba odvajanje urina. Pri bolnikih z delno obstrukcijo odvajanja urina, na primer taki s hipertrofijo prostate ali motnjo uriniranja je tveganje razvoja akutnega zastoja večje.

Tekočinsko in elektrolitno ravnovesje

Pri vseh bolnikih je treba spremljati tekočinsko in elektrolitno stanje. Dajanje tolvaptana inducira obilno akvarezo in lahko povzroči dehidracijo in povečano raven natrija v serumu (glejte poglavje 4.8) in je kontraindicirano pri hipernatriemičnih bolnikih (glejte poglavje 4.3). Zato je treba pred uvedbo tolvaptana in po njej zaradi spremljanja dehidracije oceniti raven kreatinina v serumu ter elektrolitov in simptome elektrolitnega neravnovesja (npr. omotica, omedlevica, palpitacije, zmedenost, šibkost, nestabilnost hoje, hiperrefleksija, epileptični napadi, koma).

Med dolgotrajnim zdravljenjem je treba ravni elektrolitov preverjati na vsaj tri mesece.

Nenormalnosti natrija v serumu

Nenormalnosti natrija (hiponatriemija ali hipernatriemija) je treba pred uvedbo zdravljenja s tolvaptanom odpraviti.

Anafilaksa

V izkušnjah iz obdobja trženja so zelo redko po dajanju tolvaptan poročali o anafilaksi (vključno z anafilaktičnim šokom in generaliziranim izpuščanjem). Ta vrsta reakcije se je pojavila po prvem dajanju tolvaptana. Če se pojavi anafilaktična reakcija ali druga resna alergijska reakcija, je treba dajanje tolvaptana takoj prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Ker je preobčutljivost kontraindikacija

(glejte poglavje 4.3), se zdravljenje po anafilaktični reakciji ali drugi resni alergijski reakciji ne sme nikoli nadaljevati.

Laktoza

Zdravilo Jinarc vsebuje laktozo kot pomožno snov. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Diabetes melitus

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki imajo zvišano koncentracijo glukoze (npr. več kot 300 mg/dl), se lahko pojavi psevdohiponatremija. To je treba izključiti pred zdravljenjem s tolvaptanom in po njem. Tolvaptan lahko povzroči hiperglikemijo (glejte poglavje 4.8). Zato je treba bolnike s sladkorno boleznijo, ki se zdravijo s tolvaptanom, skrbno obravnavati. To velja še zlasti za bolnike, pri katerih sladkorna bolezen tipa II ni pod ustreznim nadzorom.

Zvišanja sečne kisline

Zmanjšan očistek sečne kisline ledvic je znan učinek tolvaptana. V dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanji pri bolnikih z ADPKD so o potencialno klinično značilnem zvišanje sečne kisline (več kot 10 mg/dl) z večjo stopnjo poročali pri bolnikih na tolvaptanu (6,2 %), kot pri bolniki na placebu (1,7 %). O protinu kot neželenem učinku so pogosteje poročali pri bolnikih, zdravljenih s tolvaptanom (28/961; 2,9 %), kot pri bolnikih, ki so dobivali placebo (7/483; 1,4 %). Poleg tega so v dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanjih opažali povečano uporabo alopurinola in drugih zdravil, ki se uporabljajo za nadzor protina. Učinke na sečno kislino v serumu so pripisali reverzibilnim ledvičnim hemodinamičnim spremembam, ki so se pojavile kot odgovor na vpliv tolvaptana na osmolalnost urina, in so morda klinično pomembne. Vendar pa dogodki zvišane sečne kisline in/ali protina niso bili resni in v dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju niso povzročili prekinitve zdravljenja.

Koncentracije sečne kisline je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Jinarc in kot je nakazano med zdravljenjem na podlagi simptomov.

Učinek tolvaptana na stopnjo glomerularne filtracije (GFR, glomerular filtration rate)

V preskušanjih ADPKD so po uvedbi zdravljenja s tolvaptanom opazili reverzibilno zmanjšanje GFR.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko tolvaptana

Zaviralci CYP3A

Pri sočasni uporabi zmernih (npr. amprenavirja, aprepitanta, atazanavirja, ciprofloksacina, krizotiniba, darunavirja/ritonavirja, diltiazema, eritromicina, flukonazola, fosamprenavirja, imatiniba, verapamila) ali močnih (npr. itrakonazola, ketokonazola, ritonavirja, klaritromicina) zaviralcev CYP3A se je izpostavljenost tolvaptanu povečala. Sočasna uporaba tolvaptana in ketokonazola je povzročila 440-% zvišanje površine pod plazemsko koncentracijsko krivuljo v odvisnosti od časa (AUC, area under time-concentration curve) in 248 % zvišanje največje opažene koncentracije (Cmax) tolvaptana v plazmi.

Sočasna uporaba tolvaptana in soka grenivke, zmernega do močnega zaviralca CYP3A, je povzročila podvojitev najvišjih koncentracij (Cmax) tolvaptana.

Bolnikom se priporoča zmanjšanje odmerka tolvaptana med uporabo zmernih ali močnih zaviralcev CYP3A (glejte poglavje 4.2). Bolnike, ki jemljejo zmerne ali močne zaviralce CYP3A, je treba obravnavati previdno, zlasti, če zaviralce jemljejo več kot enkrat na dan.

Induktorji CYP3A

Sočasna uporaba zdravil, ki so močni induktorji CYP3A (npr. rifampicina), bo zmanjšala izpostavljenost tolvaptanu in njegovo učinkovitost. Sočasna uporaba tolvaptana z rifampicinom zmanjša Cmax in AUC tolvaptana za približno 85 %. Zato se je treba sočasni uporabi tolvaptana z močnimi induktorji CYP3A (npr. rifampicinom, rifabutinom, rifapentinom, fenitoinom, karbamazepinom in šentjanževko) izogniti.

Sočasno dajanje z zdravili, ki zvišujejo koncentracije natrija v serumu

Ni izkušenj iz nadzorovanih kliničnih preskušanj s sočasno uporabo tolvaptana in hipertonične raztopine, peroralnimi natrijevimi pripravki in zdravili, ki zvišujejo koncentracije natrija v serumu. Tudi zdravila z visoko vsebnostjo natrija, kot so analgetiki v obliki šumečih tablet in nekatera zdravila za dispepsijo, ki vsebujejo natrij, lahko zvišajo koncentracijo natrija v serumu. Sočasna uporaba tolvaptana z zdravili, ki zvišujejo koncentracije natrija v serumu, lahko povzroči večje tveganje za razvoj hipernatriemije (glejte poglavje 4.4), zato ni priporočljiva.

Diuretiki

Tolvaptana niso izčrpno preučili pri ADPKD v kombinaciji z diuretiki. Čeprav ne kaže, da bi prihajalo do sinergijskih ali aditivnih učinkov sočasne uporabe tolvaptana z diuretiki ledvične zanke in tiazidnimi diuretiki, lahko vsak razred učinkovin povzroči hudo dehidracijo, kar predstavlja dejavnik tveganja za ledvično disfunkcijo. Če postane dehidracija ali ledvična disfunkcija očitna, je treba ustrezno ukrepati, kar lahko vključuje prekinitev ali zmanjšanje odmerkov tolvaptana in/ali diuretikov ter zvišanje vnosa tekočine. Oceniti in obravnavati je treba druge možne vzroke za ledvično disfunkcijo ali dehidracijo.

Učinki tolvaptana na farmakokinetiko drugih zdravil

Substrati CYP3A

Pri zdravih prostovoljcih ni imel tolvaptan, substrat CYP3A, nobenega učinka na koncentracije nekaterih drugih substratov CYP3A v plazmi (npr. varfarina ali amiodarona). Tolvaptan je zvišal ravni lovastatina v plazmi za 1,3- do 1,5-krat. Kljub mnenju, da to zvišanje ni klinično pomembno, kaže na to, da ima tolvaptan možnost zvečati izpostavljenost substratom CYP3A4.

Substrati prenašalcev

Študije in vitro kažejo, da je tolvaptan substrat in kompetitivni zaviralec P-glikoproteina (P-gp). Študije in vitro kažejo, da lahko tolvaptan ali njegov oksobutirni presnovek zavirata OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP in OCT1 prenašalce.

Pri sočasnem dajanju z več odmerki tolvaptana 60 mg enkrat na dan so se koncentracije digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja so se zvišale (1,3-kratnik največje opažene koncentracije v plazmi [Cmax] in 1,2-kratnik površine pod plazemsko koncentracijsko krivuljo v odvisnosti od časa med odmernim intervalom [AUCτ]). Bolnike, ki so prejemali digoksin ali druge učinkovine z ozkim terapevtskim oknom, kot so substrati P-gp (npr. dabigatran), je zato treba previdno obravnavati in pri njih oceniti pretirani učinek pri zdravljenju s tolvaptanom.

Statini, ki so se pogosto uporabljali v osrednjih preskušanjih 3. faze s tolvaptanom (npr. rosuvastatin in pitavastatin) so substrati OATP1B1 ali OATP1B3, vendar razlike v profilu neželenih učinkov v osrednjem preskušanju 3. faze za tolvaptan pri ADPKD niso opazili.

Če se substrati OATP1B1 in OATP1B3 (npr. statini, kot sta rosuvastatin in pitavastatin), substrati OAT3 (npr. metotreksat, ciprofloksacin), substrati BCRP (npr. sulfasalazin) ali substrati OCT1 (npr. metformin) dajejo sočasno s tolvaptanom, je treba bolnike previdno obravnavati in pri njih oceniti pretirani učinek zdravljenja s temi zdravili.

Diuretična ali nediuretična antihipertenzivna zdravila

Krvnega tlaka med stanjem v preskušanjih z ADPKD niso rutinsko merili, zato tveganja ortostatske/posturalne hipotenzije zaradi farmakodinamičnih interakcij s tolvaptanom ni mogoče izključiti.

Sočasno dajanje z analogi vazopresina

Poleg ledvičnega akvaretičnega učinka lahko tolvaptan zavre žilne vazopresinske receptorje V2, ki sodelujejo pri sproščanju koagulacijskih dejavnikov (npr. von Willebrandov faktor) iz endotelijskih celic. Zato se lahko učinek analogov vazopresina, kot je dezmopresin, pri bolnikih, ki te analoge uporabljajo za nadzor krvavitev, pri sočasni uporabi s tolvaptanom oslabi. Uporaba zdravila Jinarc z analogi vazopresina se ne priporoča.

Kajenje in alkohol

Podatki, povezani s kajenjem ali alkoholom v anamnezi so v preskušanjih ADPKD preveč omejeni, da bi omogočali določitev možnih interakcij kajenja ali alkohola z učinkovitostjo in varnostjo zdravljenja

ADPKD s tolvaptanom.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi tolvaptana pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale toksičen vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Ženske v rodni dobi morajo med uporabo zdravila Jinarc uporabljati ustrezno kontracepcijo. Zdravila

Jinarc se ne sme uporabljati med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni znano, ali se tolvaptan pri ljudeh izloča v materino mleko. Študije na podganah so pokazale, da se tolvaptan izloča v mleko.

Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravilo Jinarc je kontraindiciran med dojenjem (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Študije na živalih so pokazale vpliv na plodnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Jinarc ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar pa je pri vožnji ali upravljanju strojev treba upoštevati, da se lahko občasno pojavi omotičnost, astenija ali utrujenost.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Farmakodinamično predvidljivi in najbolj pogosto poročani neželeni učinki so bili žeja, poliurija, nokturija in polakiurija, ki se pojavijo pri približno 55 %, 38 %, 29 % oz. 23 % bolnikov. Tolvaptan je povezan tudi z idiosinkratičnimi zvišanji ravni alanin in aspartat aminotransferaz (ALT in AST) v krvi, z redkimi primeri sočasnega zvišanja skupnega bilirubina.

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Profil neželenih učinkov tolvaptana za indikacijo ADPKD temelji na zbirki podatkov kliničnih preskušanj 1.444 zdravljenih bolnikov (961 bolnikov, zdravljenih s tolvaptanom, 483 bolnikov s placebom), in ustreza farmakologiji zdravilne učinkovine. Neželeni učinki, povezani z tolvaptanom, ki so jih pridobili v kliničnih študijah z ADPKD, so predstavljeni v spodnji preglednici.

Po pogostnosti so neželeni učinki navedeni kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostosti so neželeni učinki na zdravilo navedeni po padajoči resnosti.

Organski sistem

Pogostnost

 

Presnovne in prehranske

Zelo pogosti:

polidipsija

motnje

Pogosti:

dehidracija, hipernatriemija, zmanjšan apetit,

 

 

hiperurikemija, hiperglikemija

 

 

 

Psihiatrične motnje

Pogosti:

nespečnost

 

 

 

Bolezni živčevja

Zelo pogosti:

glavobol, omotica

 

 

 

Srčne bolezni

Pogosti:

palpitacije

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega

Pogosti:

dispneja

koša in mediastinalnega

 

 

prostora

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

Zelo pogosti:

driska, suha usta

 

Pogosti:

trebušna distenzija, konstipacija, dispepsija,

 

 

gastroezofagealna refluksna bolezen

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in

Pogosti:

nenormalno delovanje jeter

žolčevodov

 

 

Bolezni kože in podkožja

Pogosti:

izpuščaj, pruritus

 

 

 

Bolezni mišično-

Pogosti:

mišični spazmi

skeletnega sistema in

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

 

 

Bolezni sečil

Zelo pogosti:

nokturija, polakiurija, poliurija

 

 

 

Splošne težave in

Zelo pogosti:

utrujenost, žeja

spremembe na mestu

Pogosti:

astenija

aplikacije

 

 

 

 

 

Preiskave

Pogosti:

zvišana raven alanin aminotransferaz, zvišana raven

 

 

aspartat aminotransferaz, zmanjšana telesna masa

 

Občasni:

zvišana raven bilirubina

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

Za zmanjšanje tveganja znatne ali nepopravljive poškodbe jeter je treba pred uvedbo zdravila Jinarc opraviti krvne preiskave za jetrne transaminaze, jih nato 18 mesecev izvajati mesečno, nato pa v rednih 3-mesečnih intervalih (glejte poglavje 4.4).

Najpogostejši neželeni učinki so povezani z izgubo vode. Zato je zelo pomembno, da imajo bolniki dostop do vode in lahko pijejo zadostne količine tekočin. Zaradi preprečevanja dehidracije je treba spremljati volemijo bolnikov, ki jemljejo tolvaptan (glejte poglavje 4.4).

Obdobje trženja

V spremljanju tolvaptan, odobrenega za druge indikacije, so v obdobju trženja poročali o naslednjih neželenih učinkih.

Organski sistem

Pogostnost

 

Bolezni imunskega sistema

Neznani:

anafilaktični šok, generalizirani izpuščaj

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Zdravi prostovoljci so v kliničnih preskušanjih dobro prenašali enkratne posamične peroralne odmerke do 480 mg (4-krat največji priporočeni dnevni odmerek) in večkratne odmerke do 300 mg na dan, ki so jih prejemali 5 dni. Specifičnega antidota za zastrupitev s tolvaptanom ni. Pričakovati je, da bodo znaki in simptomi akutnega prevelikega odmerjanja pretirani farmakološki učinki: zvišanje koncentracij natrija v serumu, poliurija, žeja in dehidracija/hipovolemija.

Smrtnosti pri podganah ali psih po enojnih peroralnih odmerkih 2.000 mg/kg (največji možen odmerek) ni bilo. Enojni peroralni odmerek 2.000 mg/kg je bil smrten pri miših, simptomi toksičnosti pri prizadetih miših pa so vključevali zmanjšano lokomotorno aktivnost, nestabilno gibanje, tremor in hipotermijo.

Pri bolnikih s sumom na preveliki odmerek tolvaptana se priporoča ocena življenjskih znakov, koncentracije elektrolitov, EKG in tekočinskega statusa. Ustrezno nadomeščanje vode in/ali elektrolitov se mora nadaljevati, dokler se diureza ne ublaži. Dializa morda ne bo učinkovita pri odstranjevanju tolvaptana zaradi njegove visoke vezavne afinitete na beljakovine v človeški plazmi

(> 98 %).

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: še ni bila dodeljena, oznaka ATC: še ni bila dodeljena.

Tolvaptan je antagonist vazopresina, ki specifično zavira vezavo arginin vazopresina (AVP) na receptorje V2 distalnega dela nefrona. Afiniteta tolvaptana za humani receptor V2 je 1,8-krat večja od nativnega AVP.

Farmakodinamične učinke tolvaptana so ugotavljali pri zdravih prostovoljcih in pri osebah z ADPKD s stopnjami kronične ledvične bolezni od 1 do 4. Učinki na očistek proste vode in volumen urina so vidni v vseh stopnjah kronične ledvične bolezni, pri čemer so v kasnejših stopnjah absolutni učinki manjši, kar je v skladu z upadom števila povsem delujočih nefronov. Akutna zmanjšanja povprečnega skupnega ledvičnega volumna so opazili tudi po 3 tednih zdravljenja za vse stopnje kronične ledvične bolezni, v razponu od -4,6 % za 1. stopnjo kronične ledvične bolezni do -1,9 % za 4. stopnjo kronične ledvične bolezni.

Klinični program za razvoj tablet tolvaptana za zdravljenje ADPKD namenja osnovno pozornost enojnemu, osrednjemu, večnacionalnemu, randomiziranemu, s placebom nadzorovanemu preskušanju 3. faze, v katerem so dolgotrajno varnost in učinkovitost režimov peroralnih razdeljenih odmerkov tolvaptana (titriranih med 60 mg/dan in 120 mg/dan) primerjali s placebom, pri 1.445 odraslih osebah z ADPKD. Po vsem svetu je bilo skupaj izvedenih 14 kliničnih preskušanj z tolvaptanom v podporo indikacije ADPKD, vključno z 8 preskušanji v ZDA, 1 na Nizozemskem, 3 na Japonskem, 1 v Koreji in multinacionalno osrednje preskušanje 3. faze.

V osrednjem preskušanju 3. faze (TEMPO 3:4, 156-04-251) so bile vključene osebe iz 129 centrov v Ameriki, na Japonskem, v Evropi in drugih državah. Primarni cilj tega preskušanja je bil oceniti dolgotrajno učinkovitost tolvaptana pri ADPKD s pomočjo stopnje spremembe celotnega volumna ledvic (TKV, total kidney volume) (%) za osebe, zdravljene s tolvaptanom, v primerjavi z osebami, ki so dobivale placebo. V tem preskušanju je bilo skupaj 1.445 odraslih bolnikov (starih 18–50 let) z znaki hitro napredujoče, zgodnje ADPKD (ki so izpolnjevali modificirane kriterije po Ravineu, TKV ≥ 750 ml, ocenjeni očistek kreatinina ≥ 60 ml/min), randomiziranih v razmerju 2:1 na zdravljenje s tolvaptan ali prejemanje placeba. Bolniki so bili zdravljeni do 3 leta.

Skupini s tolvaptanom (N = 961) in placebom (N = 484) sta si bili podobni v smislu zastopanosti po spolu, s povprečno starostjo 39 let. Vključitveni kriteriji so opredelili bolnike, ki so imeli ob izhodišču znake zgodnjega napredovanja bolezni. Na izhodišču so imeli bolniki povprečno ocenjeno stopnjo glomerularne filtracije (eGFR) 82 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI), pri čemer jih je imelo 79 % hipertenzijo in povprečni TKV 1.692 ml (prilagojeno za višino 972 ml/m). Približno 35 % oseb je imelo kronično ledvično bolezen 1. stopnje, 48 % kronično ledvično bolezen 2. stopnje in 17 % kronično ledvično bolezen 3. stopnje (eGFRCKD-EPI). Čeprav so bili ti kriteriji koristni pri obogatitvi

študijske populacije z bolniki z naglim napredovanjem, so analize podskupin na podlagi stratifikacijskih kriterijev (starost, TKV, GFR, albuminurija, hipertenzija) pokazale, da prisotnost teh dejavnikov tveganja pri mlajši starosti napoveduje hitrejše napredovanje bolezni.

Rezultati primernega opazovanega dogodka, stopnje spremembe TKV za osebe, randomizirane za tolvaptan (normalizirano v obliki odstotka), glede na stopnjo spremembe za osebe na placebu, so bili statistično izjemno značilni. Stopnja povečanja TKV v 3 letih je bila značilno manjša pri osebah, zdravljenih s tolvaptanom, v primerjavi z osebami, ki so prejemale placebo: 2,80 % na leto v primerjavi s 5,51 % na leto (razmerje geometričnega povprečja 0,974; 95-% IZ 0,969 do 0,980;

p < 0,0001).

Vnaprej specificirane sekundarne opazovane dogodke so testirali zaporedoma. Ključni sestavljeni sekundarni opazovani dogodek (napredovanje ADPKD) je bil čas do več dogodkov kliničnega napredovanja:

1)poslabšanja delovanja ledvic (opredeljenega kot trdovratnega [ponovljeno v vsaj 2 tednih] 25-% zmanjšanje recipročnega kreatinina v serumu med zdravljenjem [od konca titriranja do zadnjega obiska z jemanjem zdravila])

2)medicinsko značilna bolečina ledvic (opredeljena kot bolečina, zaradi katere se predpiše bolniški stalež, analgetiki zadnjega izhoda, narkotiki in proti-nociceptivna zdravila, radiološki ali kirurški posegi)

3)poslabšanje hipertenzije

4)poslabšanje albuminurije

Relativna stopnja dogodkov, povezanih z ADPKD, se je pri bolnikih, zdravljenih s tolvaptanom, zmanjšala za 13,5 % (razmerje tveganja, 0,87; 95-% IZ, 0,78 do 0,97; p = 0,0095).

Rezultat ključnega sestavljenega sekundarnega opazovanega dogodka je mogoče v prvi vrsti pripisati učinkom slabšanja delovanja ledvic in medicinsko znatni bolečini ledvic. Dogodki, povezani z delovanjem ledvic so bili za 61,4 % manj pogosti pri tolvaptanu v primerjavi s placebom (razmerje tveganja, 0,39; 95-% IZ, 0,26 do 0,57; nominalna vrednost p < 0,0001), medtem ko so bili dogodki, povezani z ledvično bolečino, za 35,8 % manj pogosti pri bolnikih, zdravljenih s tolvaptanom (razmerje tveganja, 0,64; 95-% IZ, 0,47 do 0,89; nominalna vrednost p = 0,007). Nasprotno pa tolvaptan ni vplival niti na napredovanje hipertenzije niti na albuminurijo.

Trenutno ni razpoložljivih podatkov, ki bi pokazali, ali dolgotrajno zdravljenje z zdravilom Jinarc še naprej upočasnjuje stopnjo upada delovanja ledvic in vpliva na klinične izide ADPKD, vključno z zakasnitvijo nastopa ledvične bolezni končne stopnje.

Bolniki niso bili genotipizirani za razdelitev v tip 1 in 2 ADPKD, zato ni znano, ali je zdravilo Jinarc v teh podskupinah primerljivo učinkovito.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij s tolvaptanom za eno ali več podskupin pediatrične populacije s policistično boleznijo ledvic (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija in porazdelitev

Po peroralni uporabi se tolvaptan hitro absorbira z najvišjimi koncentracijami v plazmi, ki se pojavijo približno 2 uri po odmerjanju. Absolutna biološka uporabnost tolvaptana je približno 56 %.

Sočasna uporaba tolvaptana z obrokom z visoko vsebnostjo maščobe je povečala največje koncentracije tolvaptana za do 2-krat, ni pa spremenila AUC. Čeprav klinični pomen tega izsledka ni znan, je treba jutranji odmerek vzeti na tešče, da se zmanjšajo nepotrebna tveganja povečanja največje izpostavljenosti jutranjemu odmerku (glejte poglavje 4.2).

Po enojnih peroralnih odmerkih ≥ 300 mg so se najvišje koncentracije v plazmi približale platoju, mogoče zaradi nasičenosti absorpcije. Tolvaptan se reverzibilno (98 %) veže na beljakovine v plazmi.

Presnova in izločanje

Tolvaptan v jetrih izčrpno presnavlja skoraj izključno encim CYP3A. Tolvaptan je šibak substrat CYP3A4 in ne kaže, da bi imel kakšno zaviralno aktivnost.

Študije in vitro kažejo, da tolvaptan nima zaviralnega učinka za CYP3A. V plazmi, urinu in blatu so identificirali štirinajst presnovkov; vse razen enega presnavlja tudi encim CYP3A. Le presnovek okso- butirična kislina je prisoten z več kot 10 % skupne radioaktivnosti v plazmi; vsi drugi so prisotni v nižjih koncentracijah kot tolvaptan.

Presnovki tolvaptana na farmakološki učinek tolvaptana vplivajo malo ali pa sploh ne vplivajo; vsi presnovki so brez ali imajo šibko antagonistično aktivnost za receptorje V2 pri ljudeh v primerjavi s tolvaptanom. Končni razpolovni čas izločanja je približno 8 ur in koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja tolvaptan so dosežene po prvem odmerku.

Manj kot 1 % zdravilne učinkovine se nespremenjene izloča v urinu. Poskusi z radiološko označenim tolvaptanom so pokazali, da je bilo 40 % radioaktivnosti najdene v urinu in 59 % v blatu, medtem ko je nespremenjen tolvaptan predstavljal 32 % radioaktivnosti. Tolvaptan je le manjša sestavina v plazmi (3 %).

Linearnost

Po enojnih peroralnih odmerkih so se vrednosti Cmax povečale manj, kot bi bilo sorazmerno z odmerkom, od 30 do 240 mg, nato pa so plato dosegle pri odmerkih od 240 do 480 mg; AUC se povečuje linearno.

Po večkratnem odmerjanju 300 mg tolvaptan enkrat na dan se je izpostavljenost tolvaptanu povečala le za 6,4-krat v primerjavi z odmerkom 30 mg. Pri režimih z razdeljenim odmerjanjem 30, 60 in

120 mg/dan pri bolnikih z ADPKD se je izpostavljenost tolvaptanu (AUC) povečevala linearno.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Starost nima značilnega vpliva na očistek tolvaptana.

Učinek blago ali zmerno okvarjenega delovanja jeter (razred A ali B po Child-Pughu) na farmakokinetiko tolvaptana je bil raziskan pri 87 bolnikih z boleznijo jeter različnih izvorov. Klinično značilnih sprememb pri očistku za odmerke od 5 do 60 mg niso opazili. Pri bolnikih s hudo okvaro delovanja jeter (razred C po Child-Pughu) so na voljo le zelo omejeni podatki.

V populacijski analizi farmakokinetike pri bolnikih z jetrnim edemom sta bila parametra AUC tolvaptana pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem jeter (razred C po Child-Pughu) in blago do zmerno okvarjenim delovanjem jeter (razred A in B po Child-Pughu) 3,1- in 2,3-krat večja kot pri zdravih osebah.

V populacijski analizi farmakokinetike pri bolnikih z ADPKD so se koncentracije tolvaptana v primerjavi z zdravimi osebami povečale, ko se je delovanje ledvic zmanjšalo pod eGFR

60 ml/min/1,73 m2. Zmanjšanje eGFRCKD-EPI od 72,2 do 9,79 (ml/min/1,73 m2) je bilo povezano z 32-% zmanjšanjem skupnega telesnega očistka.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti in kancerogenega potenciala ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Teratogenost je bila zaznana pri kuncih, ki so prejemali 1.000 mg/kg/dan (7,5-krat večja izpostavljenost kot pri ljudeh pri odmerku 120 mg/dan na podlagi AUC). Pri kuncih niso opazili teratogenega učinka pri 300 mg/kg/dan (približno 1,25- do 2,65-krat večja izpostavljenost kot pri ljudeh pri odmerku 120 mg/dan na podlagi AUC).

V perinatalnih in postnatalnih študijah na podganah so opazili zapoznelo osifikacijo in zmanjšano telesno maso mladičev pri visokih odmerkih 1.000 mg/kg/dan.

Dve študiji plodnosti pri podganah sta pokazali učinke na starševsko generacijo (zmanjšan vnos hrane in pridobivanje telesne mase, slinjenje), vendar tolvaptan ni vplival na sposobnost razmnoževanja samcev in ni bilo učinkov na zarodke. Pri samicah so v obeh študijah opazili nenormalne estrusne cikle.

Raven brez vidnega neželenega učinka (NOAEL, no observed adverse effect level) za učinke na razmnoževanje samic (100 mg/kg/dan) je bila približno 8-krat večja od največjega priporočenega odmerka 120 g/dan pri ljudeh na podlagi mg/m2.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

koruzni škrob hidroksipropilceluloza laktoza monohidrat magnezijev stearat mikrokristalna celuloza indigotin

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

4 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo in vlago.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

14 tablet v 1 pretisnem omotu PVC/aluminijasta folija v zgibanki s 7 x 30 mg in 7 x 60 mg tabletami 28 tablet v 2 pretisnih omotih PVC/aluminijasta folija v zgibanki s 7 x 30 mg in 7 x 60 mg tabletami 56 tablet v 4 pretisnih omotih PVC/aluminijasta folija v zgibanki s 7 x 30 mg in 7 x 60 mg tabletami

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Združeno kraljestvo

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/15/1000/008-010

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve:

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Za to zdravilo se izvaja Za dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

Jinarc 90 mg tablete

Jinarc 30 mg tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena 90-mg tableta vsebuje 90 mg tolvaptana.

Ena 30-mg tableta vsebuje 30 mg tolvaptana.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena 90-mg tableta vsebuje približno 24 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Ena 30-mg tableta vsebuje približno 70 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

tableta

90-mg tableta: modra, peterokotna (večja os: 9,7 mm, manjša os: 9,5 mm), plitko konveksna z vtisnjenim napisom "OTSUKA" in "90" na eni strani.

30-mg tableta: modra, okrogla (premer: 8 mm), plitko konveksna z vtisnjenim napisom "OTSUKA" in "30" na eni strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Jinarc je indicirano za upočasnitev napredovanja razvoja cist in ledvične insuficience pri avtosomni dominantni policistični bolezni ledvic (ADPKD, autosomal dominant polycystic kidney disease) pri odraslih s kronično ledvično boleznijo 1. do 3. stopnje kot uvedba zdravljenja z dokazi hitrega napredovanja bolezni (glejte poglavje 5.1).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje s tolvaptanom mora uvesti in nadzirati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju ADPKD, ki pozna vsa tveganja, povezana z zdravljenjem s tolvaptanom, vključno s toksičnostjo za jetra in zahtevami po nadziranju (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Zdravilo Jinarc se daje dvakrat na dan po režimu razdeljenega odmerka 45 mg + 15 mg, 60 mg +

30 mg ali 90 mg + 30 mg. Jutranji odmerek je treba vzeti vsaj 30 minut pred jutranjim obrokom. Drugi dnevni odmerek se lahko jemlje s hrano ali brez nje. V skladu s temi režimi razdeljenih odmerkov je skupni dnevni odmerek 60, 90 ali 120 mg.

Titriranje odmerka

Začetni odmerek je 60 mg tolvaptana na dan v režimu razdeljenega odmerka 45 mg + 15 mg (45 mg se jemlje zjutraj po vstajanju in pred jutranjim obrokom, 15 mg pa 8 ur kasneje). Začetni odmerek se postopoma povečuje v režimu razdeljenega odmerka 90 mg tolvaptana (60 mg + 30 mg) na dan, nato pa do ciljnega režima razdeljenega odmerka 120 mg tolvaptana (90 mg + 30 mg) na dan, če ga bolnik prenaša, z vsaj tedenskimi intervali med titracijami. Povečevanje odmerka mora potekati pazljivo, s čimer se prepreči slabo prenašanje velikih odmerkov zaradi prehitrega povečevanja. Na podlagi prenašanja se lahko bolnikov odmerek zmanjša na nižjega. Pri bolnikih je treba vzdrževati najvišji odmerek tolvaptana, ki ga prenašajo.

Cilj titriranja odmerka je zaviranje aktivnosti vazopresina na ledvičnem receptorju V2 tako celovito in konstantno, kot je mogoče, pri hkratnem ohranjanju sprejemljivega tekočinskega ravnovesja (glejte poglavje 4.4). Za nadziranje ustreznosti zaviranja vazopresina se priporoča merjenje osmolalnosti urina. Razmisliti je treba o periodičnem merjenju osmolalnosti plazme ali natrija v serumu (za izračun osmolarnosti plazme) in/ali telesne mase za spremljanje tveganja dehidracije zaradi diuretičnega učinka tolvaptana v primeru nezadostnega vnosa vode pri bolniku.

Varnosti in učinkovitosti zdravila Jinarc pri 5. stopnji kronične ledvične bolezni nista bili ustrezno raziskani, zato je treba zdravljenje s tolvaptanom prekiniti, če ledvična insuficienca napreduje do 5. stopnje kronične ledvične bolezni.

Jutranji odmerek zdravila Jinarc je treba vzeti vsaj 30 minut pred jutranjim obrokom. Drugi dnevni odmerek se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Zdravljenje je treba prekiniti, če je zmožnost pitja ali dostop do vode omejen (glejte poglavje 4.4). Tolvaptana se ne sme uživati s sokom grenivke (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, da naj spijejo dovolj vode ali drugih vodnih tekočin (glejte poglavje 4.4).

Prilagajanje odmerka za bolnike, ki jemljejo močne zaviralce CYP3A

Za bolnike, ki jemljejo močne zaviralce CYP3A (glejte poglavje 4.5), je treba odmerke tolvaptana zmanjšati kot sledi:

Razdeljen dnevni odmerek

Zmanjšan odmerek (enkrat na dan)

tolvaptana

 

90+30 mg

30 mg

 

(nadaljnje zmanjšanje na 15 mg, če

 

bolnik 30 mg ne prenaša dobro)

60+30 mg

30 mg

 

(nadaljnje zmanjšanje na 15 mg, če

 

bolnik 30 mg ne prenaša dobro)

45+15 mg

15 mg

Prilagajanje odmerka za bolnike, ki jemljejo zmerne zaviralce CYP3A

Pri bolnikih, ki jemljejo zmerne zaviralce CYP3A, je treba odmerke tolvaptana zmanjšati kot sledi:

Razdeljen dnevni odmerek

Zmanjšan razdeljen odmerek

tolvaptana

 

90+30 mg

45+15 mg

60+30 mg

30+15 mg

45+15 mg

15+15 mg

Pri bolnikih, ki zmanjšanih odmerkov tolvaptana ne prenašajo, je treba razmisliti o nadaljnjih zmanjšanih odmerkov.

Starejša populacija

Starost ne vpliva na koncentracije tolvaptana v plazmi. Vendar pa varnost in učinkovitost tolvaptana pri bolnikih z ADPKD, starih več kot 50 let, še nista bili dokazani.

Ledvična okvara

Tolvaptan je kontraindiciran pri bolnikih z anurijo (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagoditev odmerka ni potrebna. Kliničnih preskušanj pri osebah z očistkom kreatinina < 10 ml/min ali pri bolnikih na dializi niso izvedli. Tveganje za poškodovanje jeter pri bolnikih z močno zmanjšanim delovanjem ledvic (tj. ocenjena stopnja glomerularne filtracije [eGFR] < 20) je lahko povečano; te bolnike je treba skrbno spremljati zaradi jetrne toksičnosti. Podatki za bolnike s 3. stopnjo kronične ledvične bolezni so bolj omejeni kot za bolnike s 1. ali

2. stopnjo (glejte poglavje 5.1).

Jetrna okvara

Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro je treba skrbno ovrednotiti koristi in tveganja zdravljenja z zdravilom Jinarc. Bolnike je treba skrbno zdraviti in redno spremljati raven jetrnih encimov (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Jinarc je kontraindicirano pri bolnikih z zvišanimi jetrnimi encimi in/ali znaki ali simptomi poškodbe jeter pred uvedbo zdravljenja, ki izpolnjujejo zahteve za trajno prekinitev jemanja tolvaptana (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (razred A ali B po Child-Pughu).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila tolvaptan pri otrocih in mladostnikih še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Uporaba tolvaptana v pediatrični starostni skupini ni priporočljiva.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Tablete je treba zaužiti brez žvečenja s kozarcem vode.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Zvišani jetrni encimi in/ali znaki ali simptomi poškodbe jeter pred uvedbo zdravljenja, ki izpolnjujejo zahteve za trajno prekinitev jemanja tolvaptana (glejte poglavje 4.4).

anurija

hipovolemija

hipernatriemija

bolniki, ki žeje ne zaznavajo ali se nanjo ne morejo odzvati

nosečnost (glejte poglavje 4.6)

dojenje (glejte poglavje 4.6)

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Idiosinkratična jetrna toksičnost

Tolvaptan je povezan z idiosinkratičnim povečanjem ravni alanin in aspartat aminotransferaz (ALT in AST) v krvi z redkimi primeri sočasnega zvišanja skupnega bilirubina.

V dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri bolnikih z ADPKD so zvišanje

(> 3 x zgornja normalna vrednost [ULN, upper limit of normal]) vrednosti ALT opazili pri 4,4 % (42/958) bolnikov na tolvaptanu in pri 1,0 % (5/484) bolnikov na placebu, medtem ko so zvišanje (> 3 x ULN) vrednosti AST opazili pri 3,1 % (30/958) bolnikov na tolvaptanu in 0,8 % (4/484)

bolnikov na placebu. Pri dveh (2/957; 0,2 %) od teh bolnikov, zdravljenih s tolvaptanom, in pri tretjem bolniku v podaljšku odprtega preskušanja so se jetrni encimi zvišali (> 3 x ULN) s sočasnim zvišanjem skupnega bilirubina (> 2 x ULN). Obdobje nastopa poškodovanja jetrnih celic (zvišanje ALT > 3 x ULN) je bilo v 3 do 14 mesecih po uvedbi zdravljenja, pri čemer so bila ta zvišanja reverzibila, vrednosti ALT pa so se na < 3 x ULN vrnile v 1 do 4 mesecih. Čeprav so bila sočasna zvišanja reverzibilna pri hitri ukinitvi tolvaptana, predstavljajo možnost za močno poškodbo jeter. Podobne spremembe z drugimi zdravili so bile povezane z možnostjo povzročanja nepopravljivih in potencialno življenje ogrožajočih poškodb jeter.

Zdravnik, ki zdravilo predpiše, mora v celoti upoštevati spodnje zahtevane varnostne ukrepe.

Za zmanjšanje tveganja znatne in/ali nepopravljive poškodbe jeter je treba pred uvedbo zdravila Jinarc opraviti krvne preiskave za jetrne transaminaze in bilirubin, jih nato 18 mesecev izvajati mesečno, nato pa v rednih 3-mesečnih intervalih. Priporoča se sočasno spremljanje simptomov, ki lahko nakazujejo na poškodbo jeter (kot so utrujenost, anoreksija, navzea, nelagodje v zgornjem desnem delu trebuha, bruhanje, zvišana telesna temperatura, izpuščaj, pruritus, temen urin ali zlatenica).

Pri bolnikih, ki kažejo pred uvedbo zdravljenja nenormalne ravni ALT, AST ali skupnega bilirubina, ki izpolnjujejo kriterije za stalno ukinitev (glejte spodaj), je uporaba tolvaptana kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). V primeru nenormalnih izhodiščnih ravni pod omejitvami za stalno prekinitev je dovoljeno zdravljenje uvesti le, če so možne koristi zdravljenja večje od možnih tveganj ter še pogosteje nadaljevati s preverjanjem delovanja jeter. Priporoča se pridobitev nasveta hepatologa.

V prvih 18 mesecih zdravljenja se lahko zdravilo Jinarc da le bolnikom, katerih zdravnik je ugotovil, da delovanje jeter podpira nadaljevanje zdravljenja.

Ob nastopu simptomov ali znakov, ki so enaki kot pri poškodbi jeter, ali če se med zdravljenjem zaznajo nenormalne ravni ALT ali AST, je treba dajanje zdravila Jinarc prekiniti in teste čim prej ponoviti, vključno z ALT, AST, skupnim bilirubinom in alkalno fosfatazo (AF) (idealno v 48–

72 urah). Testiranje se mora nadaljevati bolj pogosto, dokler se simptomi/znaki/nenormalni laboratorijski izvidi ne stabilizirajo ali izzveniko; tedaj se lahko zdravljenje z zdravilom Jinarc nadaljuje.

Če ostajajo ravni ALT in AST pod 3-kratnikom ULN, se lahko zdravljenje z zdravilom Jinarc previdno nadaljuje s pogostim spremljanjem z enakim ali nižjim odmerkom, saj kaže, da se ravni transaminaz med nadaljevanjem zdravljenja pri nekaterih bolnikih stabilizirajo.

Po trenutni klinični praksi je treba zdravljenje z zdravilom Jinarc po potrjenem vztrajanju ali zvišanju ravni transaminaz prekiniti in dokončno ukiniti, če močno zvišanje in/ali klinični simptomi poškodb jeter vztrajajo.

Priporočene smernice za stalno ukinitev vključujejo:

ravni ALT ali AST > 8-krat ULN

ravni ALT ali AST > 5-krat ULN dlje kot 2 tedna

ravni ALT ali AST > 3-krat ULN in (skupin bilirubin > 2-krat ULN ali mednarodno normalizirano razmerje [INR, International Normalized Ratio] > 1,5)

ravni ALT ali AST >3-krat ULN z vztrajanjem simptomov poškodbe jeter, opisanih zgoraj

Dostop do vode

Tolvaptan lahko povzroči neželene reakcije, povezane z izgubo vode, kot so žeja, poliurija, nokturija in polakiurija (glejte poglavje 4.8). Zato morajo imeti bolniki dostop do vode (ali drugih vodnih tekočin) in biti sposobni spiti ustrezne količine teh tekočin (glejte poglavje 4.2). Bolnikom je treba naročiti, da pijejo vodo ali druge vodne tekočine ob prvem znaku žeje, da preprečijo pretirano žejo ali dehidracijo.

Bolniki morajo dodatno spiti 1–2 kozarca tekočine, preden gredo spat, ne glede na to, ali so žejni, in si po vsaki epizodi nokturije ponovno napolniti tekočinske zaloge.

Dehidracija

Pri bolnikih, ki jemljejo tolvaptan, je treba spremljati volemijo, saj lahko zdravljenje s tolvaptanom povzroči hudo dehidracijo, ki predstavlja dejavnik tveganja za ledvično disfunkcijo. Če postane dehidracija očitna, je treba ustrezno ukrepati, kar lahko vključuje potrebo po prekinitvi ali zmanjšanju odmerka tolvaptana in povečanju uživanja tekočine. Posebna pozornost je potrebna pri bolnikih, ki imajo bolezen, ki vpliva na ustrezni vnos tekočine, ali pri katerih je tveganje za izgubo vode povečano, na primer pri bruhanju ali driski.

Obstrukcija odvajanja urina

Zagotoviti je treba odvajanje urina. Pri bolnikih z delno obstrukcijo odvajanja urina, na primer taki s hipertrofijo prostate ali motnjo uriniranja je tveganje razvoja akutnega zastoja večje.

Tekočinsko in elektrolitno ravnovesje

Pri vseh bolnikih je treba spremljati tekočinsko in elektrolitno stanje. Dajanje tolvaptana inducira obilno akvarezo in lahko povzroči dehidracijo in povečano raven natrija v serumu (glejte poglavje 4.8) in je kontraindicirano pri hipernatriemičnih bolnikih (glejte poglavje 4.3). Zato je treba pred uvedbo tolvaptana in po njej zaradi spremljanja dehidracije oceniti raven kreatinina v serumu ter elektrolitov in simptome elektrolitnega neravnovesja (npr. omotica, omedlevica, palpitacije, zmedenost, šibkost, nestabilnost hoje, hiperrefleksija, epileptični napadi, koma).

Med dolgotrajnim zdravljenjem je treba ravni elektrolitov preverjati na vsaj tri mesece.

Nenormalnosti natrija v serumu

Nenormalnosti natrija (hiponatriemija ali hipernatriemija) je treba pred uvedbo zdravljenja s tolvaptanom odpraviti.

Anafilaksa

V izkušnjah iz obdobja trženja so zelo redko po dajanju tolvaptan poročali o anafilaksi (vključno z anafilaktičnim šokom in generaliziranim izpuščanjem). Ta vrsta reakcije se je pojavila po prvem dajanju tolvaptana. Če se pojavi anafilaktična reakcija ali druga resna alergijska reakcija, je treba dajanje tolvaptana takoj prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Ker je preobčutljivost kontraindikacija

(glejte poglavje 4.3), se zdravljenje po anafilaktični reakciji ali drugi resni alergijski reakciji ne sme nikoli nadaljevati.

Laktoza

Zdravilo Jinarc vsebuje laktozo kot pomožno snov. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Diabetes melitus

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki imajo zvišano koncentracijo glukoze (npr. več kot 300 mg/dl), se lahko pojavi psevdohiponatremija. To je treba izključiti pred zdravljenjem s tolvaptanom in po njem. Tolvaptan lahko povzroči hiperglikemijo (glejte poglavje 4.8). Zato je treba bolnike s sladkorno boleznijo, ki se zdravijo s tolvaptanom, skrbno obravnavati. To velja še zlasti za bolnike, pri katerih sladkorna bolezen tipa II ni pod ustreznim nadzorom.

Zvišanja sečne kisline

Zmanjšan očistek sečne kisline ledvic je znan učinek tolvaptana. V dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanji pri bolnikih z ADPKD so o potencialno klinično značilnem zvišanje sečne kisline (več kot 10 mg/dl) z večjo stopnjo poročali pri bolnikih na tolvaptanu (6,2 %), kot pri bolniki na placebu (1,7 %). O protinu kot neželenem učinku so pogosteje poročali pri bolnikih, zdravljenih s tolvaptanom (28/961; 2,9 %), kot pri bolnikih, ki so dobivali placebo (7/483; 1,4 %). Poleg tega so v dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanjih opažali povečano uporabo alopurinola in drugih zdravil, ki se uporabljajo za nadzor protina. Učinke na sečno kislino v serumu so pripisali reverzibilnim ledvičnim hemodinamičnim spremembam, ki so se pojavile kot odgovor na vpliv tolvaptana na osmolalnost urina, in so morda klinično pomembne. Vendar pa dogodki zvišane sečne kisline in/ali protina niso bili resni in v dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju niso povzročili prekinitve zdravljenja.

Koncentracije sečne kisline je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Jinarc in kot je nakazano med zdravljenjem na podlagi simptomov.

Učinek tolvaptana na stopnjo glomerularne filtracije (GFR, glomerular filtration rate)

V preskušanjih ADPKD so po uvedbi zdravljenja s tolvaptanom opazili reverzibilno zmanjšanje GFR.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko tolvaptana

Zaviralci CYP3A

Pri sočasni uporabi zmernih (npr. amprenavirja, aprepitanta, atazanavirja, ciprofloksacina, krizotiniba, darunavirja/ritonavirja, diltiazema, eritromicina, flukonazola, fosamprenavirja, imatiniba, verapamila) ali močnih (npr. itrakonazola, ketokonazola, ritonavirja, klaritromicina) zaviralcev CYP3A se je izpostavljenost tolvaptanu povečala. Sočasna uporaba tolvaptana in ketokonazola je povzročila 440-% zvišanje površine pod plazemsko koncentracijsko krivuljo v odvisnosti od časa (AUC, area under time-concentration curve) in 248 % zvišanje največje opažene koncentracije (Cmax) tolvaptana v plazmi.

Sočasna uporaba tolvaptana in soka grenivke, zmernega do močnega zaviralca CYP3A, je povzročila podvojitev najvišjih koncentracij (Cmax) tolvaptana.

Bolnikom se priporoča zmanjšanje odmerka tolvaptana med uporabo zmernih ali močnih zaviralcev

CYP3A (glejte poglavje 4.2). Bolnike, ki jemljejo zmerne ali močne zaviralce CYP3A, je treba obravnavati previdno, zlasti, če zaviralce jemljejo več kot enkrat na dan.

Induktorji CYP3A

Sočasna uporaba zdravil, ki so močni induktorji CYP3A (npr. rifampicina), bo zmanjšala izpostavljenost tolvaptanu in njegovo učinkovitost. Sočasna uporaba tolvaptana z rifampicinom zmanjša Cmax in AUC tolvaptana za približno 85 %. Zato se je treba sočasni uporabi tolvaptana z močnimi induktorji CYP3A (npr. rifampicinom, rifabutinom, rifapentinom, fenitoinom, karbamazepinom in šentjanževko) izogniti.

Sočasno dajanje z zdravili, ki zvišujejo koncentracije natrija v serumu

Ni izkušenj iz nadzorovanih kliničnih preskušanj s sočasno uporabo tolvaptana in hipertonične raztopine, peroralnimi natrijevimi pripravki in zdravili, ki zvišujejo koncentracije natrija v serumu. Tudi zdravila z visoko vsebnostjo natrija, kot so analgetiki v obliki šumečih tablet in nekatera zdravila za dispepsijo, ki vsebujejo natrij, lahko zvišajo koncentracijo natrija v serumu. Sočasna uporaba tolvaptana z zdravili, ki zvišujejo koncentracije natrija v serumu, lahko povzroči večje tveganje za razvoj hipernatriemije (glejte poglavje 4.4), zato ni priporočljiva.

Diuretiki

Tolvaptana niso izčrpno preučili pri ADPKD v kombinaciji z diuretiki. Čeprav ne kaže, da bi prihajalo do sinergijskih ali aditivnih učinkov sočasne uporabe tolvaptana z diuretiki ledvične zanke in tiazidnimi diuretiki, lahko vsak razred učinkovin povzroči hudo dehidracijo, kar predstavlja dejavnik tveganja za ledvično disfunkcijo. Če postane dehidracija ali ledvična disfunkcija očitna, je treba ustrezno ukrepati, kar lahko vključuje prekinitev ali zmanjšanje odmerkov tolvaptana in/ali diuretikov ter zvišanje vnosa tekočine. Oceniti in obravnavati je treba druge možne vzroke za ledvično disfunkcijo ali dehidracijo.

Učinki tolvaptana na farmakokinetiko drugih zdravil

Substrati CYP3A

Pri zdravih prostovoljcih ni imel tolvaptan, substrat CYP3A, nobenega učinka na koncentracije nekaterih drugih substratov CYP3A v plazmi (npr. varfarina ali amiodarona). Tolvaptan je zvišal ravni lovastatina v plazmi za 1,3- do 1,5-krat. Kljub mnenju, da to zvišanje ni klinično pomembno, kaže na to, da ima tolvaptan možnost zvečati izpostavljenost substratom CYP3A4.

Substrati prenašalcev

Študije in vitro kažejo, da je tolvaptan substrat in kompetitivni zaviralec P-glikoproteina (P-gp). Študije in vitro kažejo, da lahko tolvaptan ali njegov oksobutirni presnovek zavirata OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP in OCT1 prenašalce.

Pri sočasnem dajanju z več odmerki tolvaptana 60 mg enkrat na dan so se koncentracije digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja so se zvišale (1,3-kratnik največje opažene koncentracije v plazmi

[Cmax] in 1,2-kratnik površine pod plazemsko koncentracijsko krivuljo v odvisnosti od časa med odmernim intervalom [AUCτ]). Bolnike, ki so prejemali digoksin ali druge učinkovine z ozkim terapevtskim oknom, kot so substrati P-gp (npr. dabigatran), je zato treba previdno obravnavati in pri njih oceniti pretirani učinek pri zdravljenju s tolvaptanom.

Statini, ki so se pogosto uporabljali v osrednjih preskušanjih 3. faze s tolvaptanom (npr. rosuvastatin in pitavastatin) so substrati OATP1B1 ali OATP1B3, vendar razlike v profilu neželenih učinkov v osrednjem preskušanju 3. faze za tolvaptan pri ADPKD niso opazili.

Če se substrati OATP1B1 in OATP1B3 (npr. statini, kot sta rosuvastatin in pitavastatin), substrati OAT3 (npr. metotreksat, ciprofloksacin), substrati BCRP (npr. sulfasalazin) ali substrati OCT1 (npr. metformin) dajejo sočasno s tolvaptanom, je treba bolnike previdno obravnavati in pri njih oceniti pretirani učinek zdravljenja s temi zdravili.

Diuretična ali nediuretična antihipertenzivna zdravila

Krvnega tlaka med stanjem v preskušanjih z ADPKD niso rutinsko merili, zato tveganja ortostatske/posturalne hipotenzije zaradi farmakodinamičnih interakcij s tolvaptanom ni mogoče izključiti.

Sočasno dajanje z analogi vazopresina

Poleg ledvičnega akvaretičnega učinka lahko tolvaptan zavre žilne vazopresinske receptorje V2, ki sodelujejo pri sproščanju koagulacijskih dejavnikov (npr. von Willebrandov faktor) iz endotelijskih celic. Zato se lahko učinek analogov vazopresina, kot je dezmopresin, pri bolnikih, ki te analoge uporabljajo za nadzor krvavitev, pri sočasni uporabi s tolvaptanom oslabi. Uporaba zdravila Jinarc z analogi vazopresina se ne priporoča.

Kajenje in alkohol

Podatki, povezani s kajenjem ali alkoholom v anamnezi so v preskušanjih ADPKD preveč omejeni, da bi omogočali določitev možnih interakcij kajenja ali alkohola z učinkovitostjo in varnostjo zdravljenja

ADPKD s tolvaptanom.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi tolvaptana pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale toksičen vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Ženske v rodni dobi morajo med uporabo zdravila Jinarc uporabljati ustrezno kontracepcijo. Zdravila

Jinarc se ne sme uporabljati med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni znano, ali se tolvaptan pri ljudeh izloča v materino mleko. Študije na podganah so pokazale, da se tolvaptan izloča v mleko.

Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravilo Jinarc je kontraindiciran med dojenjem (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Študije na živalih so pokazale vpliv na plodnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Jinarc ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar pa je pri vožnji ali upravljanju strojev treba upoštevati, da se lahko občasno pojavi omotičnost, astenija ali utrujenost.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Farmakodinamično predvidljivi in najbolj pogosto poročani neželeni učinki so bili žeja, poliurija, nokturija in polakiurija, ki se pojavijo pri približno 55 %, 38 %, 29 % oz. 23 % bolnikov. Tolvaptan je povezan tudi z idiosinkratičnimi zvišanji ravni alanin in aspartat aminotransferaz (ALT in AST) v krvi, z redkimi primeri sočasnega zvišanja skupnega bilirubina.

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Profil neželenih učinkov tolvaptana za indikacijo ADPKD temelji na zbirki podatkov kliničnih preskušanj 1.444 zdravljenih bolnikov (961 bolnikov, zdravljenih s tolvaptanom, 483 bolnikov s placebom), in ustreza farmakologiji zdravilne učinkovine. Neželeni učinki, povezani z tolvaptanom, ki so jih pridobili v kliničnih študijah z ADPKD, so predstavljeni v spodnji preglednici.

Po pogostnosti so neželeni učinki navedeni kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostosti so neželeni učinki na zdravilo navedeni po padajoči resnosti.

Organski sistem

Pogostnost

 

Presnovne in prehranske

Zelo pogosti:

polidipsija

motnje

Pogosti:

dehidracija, hipernatriemija, zmanjšan apetit,

 

 

hiperurikemija, hiperglikemija

 

 

 

Psihiatrične motnje

Pogosti:

nespečnost

 

 

 

Bolezni živčevja

Zelo pogosti:

glavobol, omotica

 

 

 

Srčne bolezni

Pogosti:

palpitacije

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega

Pogosti:

dispneja

koša in mediastinalnega

 

 

prostora

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

Zelo pogosti:

driska, suha usta

 

Pogosti:

trebušna distenzija, konstipacija, dispepsija,

 

 

gastroezofagealna refluksna bolezen

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in

Pogosti:

nenormalno delovanje jeter

žolčevodov

 

 

Bolezni kože in podkožja

Pogosti:

izpuščaj, pruritus

 

 

 

Bolezni mišično-

Pogosti:

mišični spazmi

skeletnega sistema in

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

 

 

Bolezni sečil

Zelo pogosti:

nokturija, polakiurija, poliurija

 

 

 

Splošne težave in

Zelo pogosti:

utrujenost, žeja

spremembe na mestu

Pogosti:

astenija

aplikacije

 

 

 

 

 

Preiskave

Pogosti:

zvišana raven alanin aminotransferaz, zvišana raven

 

 

aspartat aminotransferaz, zmanjšana telesna masa

 

Občasni:

zvišana raven bilirubina

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

Za zmanjšanje tveganja znatne ali nepopravljive poškodbe jeter je treba pred uvedbo zdravila Jinarc opraviti krvne preiskave za jetrne transaminaze, jih nato 18 mesecev izvajati mesečno, nato pa v rednih 3-mesečnih intervalih (glejte poglavje 4.4).

Najpogostejši neželeni učinki so povezani z izgubo vode. Zato je zelo pomembno, da imajo bolniki dostop do vode in lahko pijejo zadostne količine tekočin. Zaradi preprečevanja dehidracije je treba spremljati volemijo bolnikov, ki jemljejo tolvaptan (glejte poglavje 4.4).

Obdobje trženja

V spremljanju tolvaptan, odobrenega za druge indikacije, so v obdobju trženja poročali o naslednjih neželenih učinkih.

Organski sistem

Pogostnost

 

Bolezni imunskega sistema

Neznani:

anafilaktični šok, generalizirani izpuščaj

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Zdravi prostovoljci so v kliničnih preskušanjih dobro prenašali enkratne posamične peroralne odmerke do 480 mg (4-krat največji priporočeni dnevni odmerek) in večkratne odmerke do 300 mg na dan, ki so jih prejemali 5 dni. Specifičnega antidota za zastrupitev s tolvaptanom ni. Pričakovati je, da bodo znaki in simptomi akutnega prevelikega odmerjanja pretirani farmakološki učinki: zvišanje koncentracij natrija v serumu, poliurija, žeja in dehidracija/hipovolemija.

Smrtnosti pri podganah ali psih po enojnih peroralnih odmerkih 2.000 mg/kg (največji možen odmerek) ni bilo. Enojni peroralni odmerek 2.000 mg/kg je bil smrten pri miših, simptomi toksičnosti pri prizadetih miših pa so vključevali zmanjšano lokomotorno aktivnost, nestabilno gibanje, tremor in hipotermijo.

Pri bolnikih s sumom na preveliki odmerek tolvaptana se priporoča ocena življenjskih znakov, koncentracije elektrolitov, EKG in tekočinskega statusa. Ustrezno nadomeščanje vode in/ali elektrolitov se mora nadaljevati, dokler se diureza ne ublaži. Dializa morda ne bo učinkovita pri odstranjevanju tolvaptana zaradi njegove visoke vezavne afinitete na beljakovine v človeški plazmi

(> 98 %).

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: še ni bila dodeljena, oznaka ATC: še ni bila dodeljena.

Tolvaptan je antagonist vazopresina, ki specifično zavira vezavo arginin vazopresina (AVP) na receptorje V2 distalnega dela nefrona. Afiniteta tolvaptana za humani receptor V2 je 1,8-krat večja od nativnega AVP.

Farmakodinamične učinke tolvaptana so ugotavljali pri zdravih prostovoljcih in pri osebah z ADPKD s stopnjami kronične ledvične bolezni od 1 do 4. Učinki na očistek proste vode in volumen urina so vidni v vseh stopnjah kronične ledvične bolezni, pri čemer so v kasnejših stopnjah absolutni učinki manjši, kar je v skladu z upadom števila povsem delujočih nefronov. Akutna zmanjšanja povprečnega skupnega ledvičnega volumna so opazili tudi po 3 tednih zdravljenja za vse stopnje kronične ledvične bolezni, v razponu od -4,6 % za 1. stopnjo kronične ledvične bolezni do -1,9 % za 4. stopnjo kronične ledvične bolezni.

Klinični program za razvoj tablet tolvaptana za zdravljenje ADPKD namenja osnovno pozornost enojnemu, osrednjemu, večnacionalnemu, randomiziranemu, s placebom nadzorovanemu preskušanju 3. faze, v katerem so dolgotrajno varnost in učinkovitost režimov peroralnih razdeljenih odmerkov tolvaptana (titriranih med 60 mg/dan in 120 mg/dan) primerjali s placebom, pri 1.445 odraslih osebah z ADPKD. Po vsem svetu je bilo skupaj izvedenih 14 kliničnih preskušanj z tolvaptanom v podporo indikacije ADPKD, vključno z 8 preskušanji v ZDA, 1 na Nizozemskem, 3 na Japonskem, 1 v Koreji in multinacionalno osrednje preskušanje 3. faze.

V osrednjem preskušanju 3. faze (TEMPO 3:4, 156-04-251) so bile vključene osebe iz 129 centrov v Ameriki, na Japonskem, v Evropi in drugih državah. Primarni cilj tega preskušanja je bil oceniti dolgotrajno učinkovitost tolvaptana pri ADPKD s pomočjo stopnje spremembe celotnega volumna ledvic (TKV, total kidney volume) (%) za osebe, zdravljene s tolvaptanom, v primerjavi z osebami, ki so dobivale placebo. V tem preskušanju je bilo skupaj 1.445 odraslih bolnikov (starih 18–50 let) z znaki hitro napredujoče, zgodnje ADPKD (ki so izpolnjevali modificirane kriterije po Ravineu, TKV ≥ 750 ml, ocenjeni očistek kreatinina ≥ 60 ml/min), randomiziranih v razmerju 2:1 na zdravljenje s tolvaptan ali prejemanje placeba. Bolniki so bili zdravljeni do 3 leta.

Skupini s tolvaptanom (N = 961) in placebom (N = 484) sta si bili podobni v smislu zastopanosti po spolu, s povprečno starostjo 39 let. Vključitveni kriteriji so opredelili bolnike, ki so imeli ob izhodišču znake zgodnjega napredovanja bolezni. Na izhodišču so imeli bolniki povprečno ocenjeno stopnjo glomerularne filtracije (eGFR) 82 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI), pri čemer jih je imelo 79 % hipertenzijo in povprečni TKV 1.692 ml (prilagojeno za višino 972 ml/m). Približno 35 % oseb je imelo kronično ledvično bolezen 1. stopnje, 48 % kronično ledvično bolezen 2. stopnje in 17 % kronično ledvično bolezen 3. stopnje (eGFRCKD-EPI). Čeprav so bili ti kriteriji koristni pri obogatitvi

študijske populacije z bolniki z naglim napredovanjem, so analize podskupin na podlagi stratifikacijskih kriterijev (starost, TKV, GFR, albuminurija, hipertenzija) pokazale, da prisotnost teh dejavnikov tveganja pri mlajši starosti napoveduje hitrejše napredovanje bolezni.

Rezultati primernega opazovanega dogodka, stopnje spremembe TKV za osebe, randomizirane za tolvaptan (normalizirano v obliki odstotka), glede na stopnjo spremembe za osebe na placebu, so bili statistično izjemno značilni. Stopnja povečanja TKV v 3 letih je bila značilno manjša pri osebah, zdravljenih s tolvaptanom, v primerjavi z osebami, ki so prejemale placebo: 2,80 % na leto v primerjavi s 5,51 % na leto (razmerje geometričnega povprečja 0,974; 95-% IZ 0,969 do 0,980;

p < 0,0001).

Vnaprej specificirane sekundarne opazovane dogodke so testirali zaporedoma. Ključni sestavljeni sekundarni opazovani dogodek (napredovanje ADPKD) je bil čas do več dogodkov kliničnega napredovanja:

1)poslabšanja delovanja ledvic (opredeljenega kot trdovratnega [ponovljeno v vsaj 2 tednih] 25-% zmanjšanje recipročnega kreatinina v serumu med zdravljenjem [od konca titriranja do zadnjega obiska z jemanjem zdravila])

2)medicinsko značilna bolečina ledvic (opredeljena kot bolečina, zaradi katere se predpiše bolniški stalež, analgetiki zadnjega izhoda, narkotiki in proti-nociceptivna zdravila, radiološki ali kirurški posegi)

3)poslabšanje hipertenzije

4)poslabšanje albuminurije

Relativna stopnja dogodkov, povezanih z ADPKD, se je pri bolnikih, zdravljenih s tolvaptanom, zmanjšala za 13,5 % (razmerje tveganja, 0,87; 95-% IZ, 0,78 do 0,97; p = 0,0095).

Rezultat ključnega sestavljenega sekundarnega opazovanega dogodka je mogoče v prvi vrsti pripisati učinkom slabšanja delovanja ledvic in medicinsko znatni bolečini ledvic. Dogodki, povezani z delovanjem ledvic so bili za 61,4 % manj pogosti pri tolvaptanu v primerjavi s placebom (razmerje tveganja, 0,39; 95-% IZ, 0,26 do 0,57; nominalna vrednost p < 0,0001), medtem ko so bili dogodki, povezani z ledvično bolečino, za 35,8 % manj pogosti pri bolnikih, zdravljenih s tolvaptanom (razmerje tveganja, 0,64; 95-% IZ, 0,47 do 0,89; nominalna vrednost p = 0,007). Nasprotno pa tolvaptan ni vplival niti na napredovanje hipertenzije niti na albuminurijo.

Trenutno ni razpoložljivih podatkov, ki bi pokazali, ali dolgotrajno zdravljenje z zdravilom Jinarc še naprej upočasnjuje stopnjo upada delovanja ledvic in vpliva na klinične izide ADPKD, vključno z zakasnitvijo nastopa ledvične bolezni končne stopnje.

Bolniki niso bili genotipizirani za razdelitev v tip 1 in 2 ADPKD, zato ni znano, ali je zdravilo Jinarc v teh podskupinah primerljivo učinkovito.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij s tolvaptanom za eno ali več podskupin pediatrične populacije s policistično boleznijo ledvic (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija in porazdelitev

Po peroralni uporabi se tolvaptan hitro absorbira z najvišjimi koncentracijami v plazmi, ki se pojavijo približno 2 uri po odmerjanju. Absolutna biološka uporabnost tolvaptana je približno 56 %.

Sočasna uporaba tolvaptana z obrokom z visoko vsebnostjo maščobe je povečala največje koncentracije tolvaptana za do 2-krat, ni pa spremenila AUC. Čeprav klinični pomen tega izsledka ni znan, je treba jutranji odmerek vzeti na tešče, da se zmanjšajo nepotrebna tveganja povečanja največje izpostavljenosti jutranjemu odmerku (glejte poglavje 4.2).

Po enojnih peroralnih odmerkih ≥ 300 mg so se najvišje koncentracije v plazmi približale platoju, mogoče zaradi nasičenosti absorpcije. Tolvaptan se reverzibilno (98 %) veže na beljakovine v plazmi.

Presnova in izločanje

Tolvaptan v jetrih izčrpno presnavlja skoraj izključno encim CYP3A. Tolvaptan je šibak substrat CYP3A4 in ne kaže, da bi imel kakšno zaviralno aktivnost.

Študije in vitro kažejo, da tolvaptan nima zaviralnega učinka za CYP3A. V plazmi, urinu in blatu so identificirali štirinajst presnovkov; vse razen enega presnavlja tudi encim CYP3A. Le presnovek okso- butirična kislina je prisoten z več kot 10 % skupne radioaktivnosti v plazmi; vsi drugi so prisotni v nižjih koncentracijah kot tolvaptan.

Presnovki tolvaptana na farmakološki učinek tolvaptana vplivajo malo ali pa sploh ne vplivajo; vsi presnovki so brez ali imajo šibko antagonistično aktivnost za receptorje V2 pri ljudeh v primerjavi s tolvaptanom. Končni razpolovni čas izločanja je približno 8 ur in koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja tolvaptan so dosežene po prvem odmerku.

Manj kot 1 % zdravilne učinkovine se nespremenjene izloča v urinu. Poskusi z radiološko označenim tolvaptanom so pokazali, da je bilo 40 % radioaktivnosti najdene v urinu in 59 % v blatu, medtem ko je nespremenjen tolvaptan predstavljal 32 % radioaktivnosti. Tolvaptan je le manjša sestavina v plazmi (3 %).

Linearnost

Po enojnih peroralnih odmerkih so se vrednosti Cmax povečale manj, kot bi bilo sorazmerno z odmerkom, od 30 do 240 mg, nato pa so plato dosegle pri odmerkih od 240 do 480 mg; AUC se povečuje linearno.

Po večkratnem odmerjanju 300 mg tolvaptan enkrat na dan se je izpostavljenost tolvaptanu povečala le za 6,4-krat v primerjavi z odmerkom 30 mg. Pri režimih z razdeljenim odmerjanjem 30, 60 in

120 mg/dan pri bolnikih z ADPKD se je izpostavljenost tolvaptanu (AUC) povečevala linearno.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Starost nima značilnega vpliva na očistek tolvaptana.

Učinek blago ali zmerno okvarjenega delovanja jeter (razred A ali B po Child-Pughu) na farmakokinetiko tolvaptana je bil raziskan pri 87 bolnikih z boleznijo jeter različnih izvorov. Klinično značilnih sprememb pri očistku za odmerke od 5 do 60 mg niso opazili. Pri bolnikih s hudo okvaro delovanja jeter (razred C po Child-Pughu) so na voljo le zelo omejeni podatki.

V populacijski analizi farmakokinetike pri bolnikih z jetrnim edemom sta bila parametra AUC tolvaptana pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem jeter (razred C po Child-Pughu) in blago do zmerno okvarjenim delovanjem jeter (razred A in B po Child-Pughu) 3,1- in 2,3-krat večja kot pri zdravih osebah.

V populacijski analizi farmakokinetike pri bolnikih z ADPKD so se koncentracije tolvaptana v primerjavi z zdravimi osebami povečale, ko se je delovanje ledvic zmanjšalo pod eGFR

60 ml/min/1,73 m2. Zmanjšanje eGFRCKD-EPI od 72,2 do 9,79 (ml/min/1,73 m2) je bilo povezano z 32-% zmanjšanjem skupnega telesnega očistka.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti in kancerogenega potenciala ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Teratogenost je bila zaznana pri kuncih, ki so prejemali 1.000 mg/kg/dan (7,5-krat večja izpostavljenost kot pri ljudeh pri odmerku 120 mg/dan na podlagi AUC). Pri kuncih niso opazili teratogenega učinka pri 300 mg/kg/dan (približno 1,25- do 2,65-krat večja izpostavljenost kot pri ljudeh pri odmerku 120 mg/dan na podlagi AUC).

V perinatalnih in postnatalnih študijah na podganah so opazili zapoznelo osifikacijo in zmanjšano telesno maso mladičev pri visokih odmerkih 1.000 mg/kg/dan.

Dve študiji plodnosti pri podganah sta pokazali učinke na starševsko generacijo (zmanjšan vnos hrane in pridobivanje telesne mase, slinjenje), vendar tolvaptan ni vplival na sposobnost razmnoževanja samcev in ni bilo učinkov na zarodke. Pri samicah so v obeh študijah opazili nenormalne estrusne cikle.

Raven brez vidnega neželenega učinka (NOAEL, no observed adverse effect level) za učinke na razmnoževanje samic (100 mg/kg/dan) je bila približno 8-krat večja od največjega priporočenega odmerka 120 g/dan pri ljudeh na podlagi mg/m2.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

koruzni škrob hidroksipropilceluloza laktoza monohidrat magnezijev stearat mikrokristalna celuloza indigotin

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

4 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo in vlago.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

14 tablet v 1 pretisnem omotu PVC/aluminijasta folija v zgibanki s 7 x 30 mg in 7 x 90 mg tabletami 28 tablet v 2 pretisnih omotih PVC/aluminijasta folija v zgibanki s 7 x 30 mg in 7 x 90 mg tabletami 56 tablet v 4 pretisnih omotih PVC/aluminijasta folija v zgibanki s 7 x 30 mg in 7 x 90 mg tabletami

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Združeno kraljestvo

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/15/1000/011-013

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve:

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept