Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kadcyla (trastuzumab emtansine) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XC14

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaKadcyla
ATC kodaL01XC14
Substancatrastuzumab emtansine
ProizvajalecRoche Registration Ltd

Kadcyla (trastuzumab emtansine)

response to the RfSI

1.3.1 Combined Labelling

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Kadcyla 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Kadcyla 160 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Po rekonstituciji 100-mg viale za enkratno uporabo s praškom za koncentrat za raztopino za infundiranje dobimo 5 ml trastuzumaba emtanzina s koncentracijo 20 mg/ml (glejte poglavje 6.6).

Po rekonstituciji 160-mg viale za enkratno uporabo s praškom za koncentrat za raztopino za infundiranje dobimo 8 ml trastuzumaba emtanzina s koncentracijo 20 mg/ml (glejte poglavje 6.6).

Trastuzumab emtanzin je konjugirano zdravilo iz protitelesa trastuzumaba in zaviralca mikrotubulov DM1. Trastuzumab je humanizirano monoklonsko protitelo IgG1, pridobljeno iz kulture sesalskih celic (jajčnika kitajskega hrčka) v suspenziji. Na DM1 je vezan kovalentno, preko stabilnega tioetrskega vezalca MCC (4-[N-maleimidometil] cikloheksan-1-karboksilat).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Bel do skoraj bel liofiliziran prašek.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Kadcyla je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s HER2-pozitivnim, neoperabilnim, lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojk, predhodno zdravljenih s trastuzumabom in taksanom, samostojno ali v kombinaciji. Bolniki so pred tem:

prejemali predhodno zdravljenje za lokalno napredovalo ali metastatsko bolezen ali

se jim je bolezen ponovila med adjuvantnim zdravljenjem ali v šestih mesecih po koncu adjuvantnega zdravljenja.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Kadcyla sme predpisati le zdravnik in se ga sme uporabiti le pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem onkoloških bolnikov.

Bolniki, zdravljeni s trastuzumabom emtanzinom, morajo imeti HER2-pozitivni tumor, imunohistokemično opredeljen kot 3+ ali razmerje pri in situ hibridizaciji (ISH) > 2,0, določeno z validiranim testom (z diagnostičnim medicinskim pripomočkom in vitro z oznako CE). Če takšnega pripomočka z oznako CE ni na voljo, je treba stanje HER2 oceniti z drugim validiranim testom.

Kadcyla (trastuzumab emtansine)

response to the RfSI

1.3.1 Combined Labelling

Za preprečitev napak pri dajanju zdravila je pomembno preveriti nalepke na vialah in tako zagotoviti, da je pripravljeno in uporabljeno zdravilo res zdravilo Kadcyla (trastuzumab emtanzin) in ne zdravilo Herceptin (trastuzumab).

Odmerjanje

Priporočeni odmerek trastuzumaba emtanzina je 3,6 mg/kg telesne mase v intravenski infuziji na

3 tedne (21-dnevni ciklus). Bolnike se zdravi do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

Začetni odmerek je treba dati kot 90-minutno intravensko infuzijo. Bolnike je treba med infundiranjem in vsaj še 90 minut po prvem odmerku opazovati zaradi možnosti zvišanja telesne temperature, pojava mrzlice in drugih z infundiranjem povezanih reakcij. Mesto infundiranja je treba skrbno kontrolirati zaradi možne subkutane infiltracije med dajanjem zdravila (glejte poglavje 4.8).

Če je bolnik predhodno infuzijo dobro prenesel, je mogoče poznejše odmerke trastuzumaba emtanzina dati kot 30-minutno infuzijo. Bolnike je treba opazovati med infundiranjem in vsaj še 30 minut po njem.

Če se pojavijo z infundiranjem povezani simptomi, je treba hitrost infundiranja trastuzumaba emtanzina upočasniti ali infundiranje prekiniti (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Pri življenje ogrožujočih infuzijskih reakcijah je treba trastuzumab emtanzin prenehati uporabljati.

Za takojšnjo uporabo morajo biti na voljo zdravila za zdravljenje alergijskih/anafilaktičnih infuzijskih reakcij in oprema za nujne primere (glejte poglavje 4.4).

Zapoznel ali izpuščen odmerek

Če je bolnik načrtovani odmerek izpustil, mu ga je treba dati čim prej; ne čakati do naslednjega načrtovanega ciklusa. Urnik uporabe je treba prilagoditi tako, da se ohrani 3-tedenski presledek med odmerki. Naslednji odmerek je treba uporabiti v skladu s priporočili za odmerjanje (glejte poglavje 4.2, Odmerjanje).

Prilagoditev odmerka

Obvladovanje simptomatskih neželenih učinkov lahko zahteva začasno prekinitev zdravljenja, zmanjšanje odmerka ali prenehanje zdravljenja z zdravilom Kadcyla v skladu s smernicami v besedilu in preglednicah od 1 do 5.

Odmerka zdravila Kadcyla se po zmanjšanju ne sme več povečati.

Preglednica 1: Shema zmanjševanja odmerka

Shema zmanjševanja

Odmerek, ki ga je treba

odmerka

uporabiti

(začetni odmerek je

 

3,6 mg/kg)

 

Prvo zmanjšanje odmerka

3 mg/kg

Drugo zmanjšanje odmerka

2,4 mg/kg

Potreba po nadaljnjem

Prenehanje zdravljenja

zmanjšanju odmerka

 

Kadcyla (trastuzumab emtansine)

response to the RfSI

1.3.1 Combined Labelling

Preglednica 2: Smernice za prilagoditev odmerka pri zvišanju transaminaz (AST/ALT)

2. stopnja

3. stopnja

4. stopnja

(> 2,5 do ≤ 5 ZNM)

(> 5 do ≤ 20 ZNM)

(> 20 ZNM)

Prilagoditev odmerka ni

Trastuzumaba emtanzina ne

Prenehajte uporabljati

potrebna.

uporabite, dokler se AST/ALT ne

trastuzumab emtanzin.

 

vrneta na ≤ 2. stopnjo (> 2,5 do <

 

 

5 x ZNM), šele nato zmanjšajte

 

 

odmerek (glejte preglednico 1).

 

ALT = alanin-transaminaza, AST = aspartat-transaminaza, ZNM = zgornja normalna meja

Preglednica 3: Smernice za prilagoditev odmerka pri hiperbilirubinemiji

2. stopnja

3. stopnja

4. stopnja

(> 1,5 do ≤ 3 ZNM)

(> 3 do ≤ 10 ZNM)

(> 10 ZNM)

Trastuzumaba emtanzina ne

Trastuzumaba emtanzina ne

Prenehajte uporabljati

uporabite, dokler se celokupni

uporabite, dokler se celokupni

trastuzumab emtanzin.

bilirubin ne vrne na 1. stopnjo

bilirubin ne vrne na ≤ 1. stopnjo

 

(> ZNM do 1,5 x ZNM).

(> ZNM do 1,5 x ZNM), šele nato

 

Prilagoditev odmerka ni

zmanjšajte odmerek (glejte

 

potrebna.

preglednico 1).

 

 

 

 

ZNM = zgornja normalna meja

 

 

Preglednica 4: Smernice za prilagoditev odmerka pri trombocitopeniji

3. stopnja

4. stopnja

(trombociti: 25.000 do

(trombociti: < 25.000/mm3)

< 50.000/mm3)

 

Trastuzumaba emtanzina ne

Trastuzumaba emtanzina ne

uporabite, dokler se število

uporabite, dokler se število

trombocitov ne vrne na ≤ 1. stopnjo

trombocitov ne vrne na 1. stopnjo

(to je trombocitov ≥ 75.000/mm3).

(to je trombocitov ≥ 75.000/mm3),

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

šele nato zmanjšajte odmerek (glejte

 

preglednico 1).

Kadcyla (trastuzumab emtansine)

 

 

response to the RfSI

 

 

1.3.1 Combined Labelling

Preglednica 5: Prilagoditev odmerka pri disfunkciji levega prekata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LVEF od 40 %

LVEF od 40 % do

Simptomatsko

 

 

do ≤ 45 % in

 

 

≤ 45 % in

kongestivno

LVEF < 40 %

LVEF > 45 %

zmanjšanje za

zmanjšanje za

srčno

 

 

< 10 % od

 

 

≥ 10 % od izhodišča

popuščanje

 

 

izhodišča

 

 

 

 

 

Ne uporabite

Nadaljujte

Nadaljujte

Ne uporabite

Prenehajte

 

trastuzumaba

zdravljenje s

zdravljenje s

trastuzumaba

uporabljati

emtanzina.

trastuzumabom

trastuzumabom

emtanzina.

trastuzumab

 

emtanzinom.

emtanzinom.

 

emtanzin.

Ponovite meritev

 

Ponovite meritev

Ponovite meritev

 

 

LVEF v 3 tednih.

 

LVEF v 3 tednih.

LVEF v 3 tednih. Če

 

 

Če je potrjen

 

 

se LVEF ne popravi

 

 

LVEF < 40 %,

 

 

na vrednost, ki je

 

 

prenehajte

 

 

znotraj 10 % od

 

 

uporabljati

 

 

izhodiščne,

 

 

trastuzumab

 

 

prenehajte

 

 

emtanzin.

 

 

uporabljati

 

 

 

 

 

trastuzumab

 

 

 

 

 

emtanzin.

 

 

LVEF = iztisni delež levega prekata (left ventricular ejection fraction)

Periferna nevropatija

Uporabo trastuzumaba emtanzina je treba prehodno prekiniti pri bolnikih s periferno nevropatijo 3. ali 4. stopnje, in sicer za toliko časa, da se zmanjša na ≤ 2. stopnjo. Ob ponovnem zdravljenju pride v poštev zmanjšanje odmerka v skladu s shemo zmanjševanja odmerka (glejte preglednico 1).

Starejši bolniki

Bolnikom, starim ≥ 65 let, odmerka ni treba prilagoditi. Za ugotovitev varnosti in učinkovitosti pri bolnikih, starih ≥ 75 let, ni dovolj podatkov. Populacijska farmakokinetična analiza nakazuje, da starost nima klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko trastuzumaba emtanzina (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Ledvična okvara

Bolnikom z blago ali zmerno ledvično okvaro začetnega odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2). Morebitne potrebe po prilagoditvi odmerka bolnikom s hudo ledvično okvaro ni mogoče ugotoviti, ker ni dovolj podatkov. Bolnike s hudo ledvično okvaro je zato treba natančno kontrolirati.

Jetrna okvara

Bolnikom z blago ali zmerno jetrno okvaro začetnega odmerka ni treba prilagoditi. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro trastuzumaba emtanzina niso preučevali. Pri zdravljenju bolnikov z jetrno okvaro moramo biti previdni zaradi znane hepatotoksičnosti, opažene pri uporabi trastuzumaba emtanzina (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pri otrocih in mladostnikih do 18. leta starosti nista ugotovljeni. Za indikacijo metastatski rak dojk pri pediatrični populaciji ni relevantne uporabe.

Način uporabe

Trastuzumab emtanzin mora pripraviti in razredčiti zdravstveni delavec. Zdravilo je treba dati kot intravensko infuzijo. Ne sme se ga dajati kot hitro intravensko infuzijo ali bolus.

Za navodila o pripravi in redčenju zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Kadcyla (trastuzumab emtansine)

response to the RfSI

1.3.1 Combined Labelling

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba zaščiteno ime in številko serije uporabljenega zdravila jasno zabeležiti v bolnikovi dokumentaciji.

Za preprečitev napak pri dajanju zdravila je pomembno preveriti nalepke na vialah in tako zagotoviti, da je pripravljeno in uporabljeno zdravilo res zdravilo Kadcyla (trastuzumab emtanzin) in ne zdravilo Herceptin (trastuzumab).

Pljučna toksičnost

V kliničnih študijah trastuzumaba emtanzina so bili opisani primeri intersticijske bolezni pljuč, vključno s pnevmonitisom. Pri nekaterih je prišlo do sindromaakutne respiratorne stiske ali smrti (glejte poglavje 4.8). Med znaki in simptomi so dispneja, kašelj, utrujenost in pljučni infiltrati.

Pri bolnikih z ugotovljeno intersticijsko boleznijo pljuč ali pnevmonitisom je priporočljivo zdravljenje s trastuzumabom emtanzinom dokončno ukiniti.

Bolniki z dispnejo v mirovanju zaradi zapletov napredovale maligne bolezni in sočasnih bolezni imajo lahko večje tveganje za pljučne neželene dogodke.

Hepatotoksičnost

Med zdravljenjem s trastuzumabom emtanzinom so v kliničnih študijah opažali hepatotoksičnost, predvsem v obliki asimptomatskega zvečanja koncentracije serumskih transaminaz (transaminitis 1. do 4. stopnje) (glejte poglavje 4.8). Zvišanje transaminaz je bilo na splošno prehodno; vrh je doseglo 8. dan po uporabi zdravila in se je nato izboljšalo na 1. stopnjo ali manj pred naslednjim ciklusom. Opažali so tudi kumulativni učinek na transaminaze (delež bolnikov z nepravilnostmi ALT/AST 1. do 2. stopnje se je v nadaljnjih ciklusih povečeval).

Bolnikom z zvišanimi transaminazami se je stanje v večini primerov izboljšalo na 1. stopnjo ali se je normaliziralo v 30 dneh po zadnjem odmerku trastuzumaba emtanzina (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih, zdravljenih s trastuzumabom emtanzinom, so opažali resne hepatobiliarne zaplete, vključno z nodularno regenerativno hiperplazijo jeter in nekaterimi primeri smrti zaradi medikamentozne poškodbe jeter. V zabeleženih primerih so na to morda vplivale sočasne bolezni in/ali sočasno uporabljena zdravila z možnimi hepatotoksičnimi učinki.

Delovanje jeter je treba kontrolirati pred uvedbo zdravljenja in pred vsakim odmerkom. Bolniki z izhodiščnim zvišanjem ALT (npr. zaradi jetrnih metastaz) imajo lahko večje tveganje za poškodbo jeter z večjim tveganjem za jetrne neželene dogodke stopnje 3 do 5 ali zvišanje jetrnih testov.

Zmanjšanja odmerkov ali prenehanje zdravljenja pri zvišanju serumskih transaminaz in celokupnega bilirubina je opredeljeno v poglavju 4.2.

Z biopsijo jeter so pri bolnikih, zdravljenih s trastuzumabom emtanzinom, ugotovili primere nodularne regenerativne hiperplazije jeter. Nodularna regenerativna hiperplazija jeter je redka bolezen, za katero je značilna obsežna benigna preobrazba jetrnega parenhima v majhne regenerativne nodule. Nodularna regenerativna hiperplazija jeter lahko povzroči necirotično portalno hipertenzijo. Diagnozo bolezni je mogoče potrditi le histopatološko. Na nodularno regenerativno hiperplazijo jeter je treba pomisliti pri vseh bolnikih s kliničnimi simptomi portalne hipertenzije in/ali s cirozi podobno sliko na računalniški tomografiji (CT) jeter, a z normalnimi vrednostmi transaminaz in brez drugih znakov ciroze. Pri diagnosticirani nodularni regenerativni hiperplaziji jeter je treba zdravljenje s trastuzumabom emtanzinom dokončno ukiniti.

Trastuzumab emtanzin ni bil raziskan pri bolnikih, ki imajo pred uvedbo zdravljenja serumske transaminaze > 2,5 ZNM ali celokupni bilirubin > 1,5 ZNM. Pri bolnikih, ki imajo serumske

Kadcyla (trastuzumab emtansine)

response to the RfSI

1.3.1 Combined Labelling

transaminaze > 3 ZNM in obenem celokupni bilirubin > 2 ZNM, je treba zdravljenje s trastuzumabom emtanzinom dokončno ukiniti. Pri zdravljenju bolnikov z jetrno okvaro moramo biti previdni (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Disfunkcija levega prekata

Bolniki, zdravljeni s trastuzumabom emtanzinom, imajo večje tveganje za pojav disfunkcije levega prekata. Pri bolnikih, zdravljenih s trastuzumabom emtanzinom, so opažali iztisni delež levega prekata (LVEF) < 40 %, zato je možno simptomatsko kongestivno srčno popuščanje (glejte poglavje 4.8). Med splošnimi dejavniki tveganja za srčni dogodek in tistimi, ki so jih ugotovili v študijah adjuvantnega zdravljenja raka dojk s trastuzumabom, so višja starost (> 50 let), nizek izhodiščni LVEF (< 55 %), nizek LVEF pred uporabo paklitaksela ali po njem med adjuvantnim zdravljenjem, predhodna ali sočasna uporaba antihipertenzivnih zdravil, predhodno zdravljenje z antraciklinom in visok ITM (> 25 kg/m2).

Pred uvedbo zdravljenja je treba opraviti standardno preiskavo delovanja srca (ehokardiogram ali izotopno ventrikulografijo − multiplo proženo angiografijo [MUGA, Multigated acqusition scanning]) in jo med zdravljenjem redno ponavljati (npr. na 3 mesece). V kliničnih študijah so imeli bolniki izhodiščni LVEF ≥ 50 %. V klinične študije niso bili vključeni bolniki z anamnezo kongestivnega srčnega popuščanja, resno motnjo srčnega ritma, ki je zahtevala zdravljenje, anamnezo miokardnega infarkta ali nestabilne angine pektoris v 6 mesecih pred randomizacijo ali s trenutno dispnejo v mirovanju zaradi napredovale maligne bolezni. V primerih disfunkcije levega prekata je treba odmerek preložiti ali zdravljenje prenehati, če je to potrebno (glejte poglavje 4.2).

Z infundiranjem povezane reakcije

Trastuzumab emtanzin ni raziskan pri bolnikih, pri katerih so predhodno zdravljenje s trastuzumabom trajno ukinili zaradi reakcij, povezanih z infundiranjem. Zdravljenje takšnih bolnikov s tem zdravilom ni priporočljivo. Bolnike je treba natančno opazovati zaradi možnih reakcij, povezanih z infundiranjem, zlasti med prvim infundiranjem.

Opisane so bile z infundiranjem povezane reakcije (zaradi sproščanja citokinov), za katere je značilen eden ali več od naslednjih simptomov: rdečica, mrzlica, zvišana telesna temperatura, dispneja, hipotenzija, piskajoče dihanje, bronhospazem in tahikardija. Na splošno ti simptomi niso bili hudi (glejte poglavje 4.8). Pri večini bolnikov so reakcije minile v nekaj urah do enega dneva po koncu infundiranja. Pri bolnikih s hudimi reakcijami, povezanimi z infundiranjem, je treba zdravljenje prekiniti, dokler znaki in simptomi ne minejo. O ponovnem zdravljenju je treba presoditi glede na klinično oceno tega, kako huda je bila reakcija. Zdravljenje je treba dokončno ukiniti pri pojavu smrtno nevarnih reakcij, povezanih z infundiranjem (glejte poglavje 4.2).

Preobčutljivostne reakcije

Trastuzumab emtanzin ni raziskan pri bolnikih, pri katerih so zdravljenje s trastuzumabom dokončno ukinili zaradi preobčutljivosti. Zdravljenje takšnih bolnikov s trastuzumabom emtanzinom ni priporočljivo.

Bolnike je treba skrbno opazovati zaradi možnosti pojava preobčutljivostnih/alergijskih reakcij, ki imajo lahko enako klinično sliko kot reakcije, povezane z infundiranjem. V kliničnih študijah s trastuzumabom emtanzinom so zabeležili resne anafilaktične reakcije. Za takojšnjo uporabo morajo biti na voljo zdravila za zdravljenje takšnih reakcij in oprema za nujne primere. Pri dejanski preobčutljivostni reakciji (pri kateri se njena izrazitost pri nadaljnjih infuzijah povečuje) je treba zdravljenje s trastuzumabom emtanzinom dokončno ukiniti.

Krvavitve

Pri zdravljenju s trastuzumabom emtanzinom so poročali o primerih krvavitev, vključno s krvavitvami v osrednje živčevje, dihala in prebavila. Nekateri primeri teh krvavitev so se končali s smrtjo. V nekaterih od opaženih primerov so imeli bolniki trombocitopenijo ali pa so prejemali tudi antikoagulantno ali antitrombotično zdravljenje, pri drugih pa ni bilo znanih dodatnih dejavnikov tveganja. Pri uporabi teh zdravil je potrebna previdnost in razmisliti je treba o dodatnem nadzoru, kadar je sočasna uporaba klinično potrebna.

Kadcyla (trastuzumab emtansine)

response to the RfSI

1.3.1 Combined Labelling

Trombocitopenija

Trombocitopenija ali zmanjšano število trombocitov je bila med uporabo trastuzumaba emtanzina opisana pogosto in je bila najpogostejši neželeni učinek, ki je povzročil prenehanje zdravljenja (glejte poglavje 4.8). V kliničnih študijah sta bili incidenca in izrazitost trombocitopenije večji pri azijskih bolnikih (glejte poglavje 4.8).

Število trombocitov je priporočljivo kontrolirati pred vsakim odmerkom trastuzumaba emtanzina. Bolnike s trombocitopenijo (≤ 100.000/mm3) in bolnike, ki prejemajo antikoagulante (npr. varfarin, heparin, nizkomolekularne heparine), je treba med zdravljenjem s trastuzumabom emtanzinom natančno kontrolirati. Trastuzumab emtanzin ni raziskan pri bolnikih, ki so imeli pred uvedbo zdravljenja število trombocitov ≤ 100.000/mm3. Če je zmanjšanje števila trombocitov 3. stopnje ali več (< 50.000/mm3), trastuzumaba emtanzina ne uporabite, dokler se število trombocitov ne vrne na 1. stopnjo (≥ 75.000/mm3) (glejte poglavje 4.2).

Nevrotoksični učinki

V kliničnih študijah s trastuzumabom emtanzinom so poročali o periferni nevropatiji, ki je bila v

glavnem 1. stopnje in pretežno senzorična. Bolniki, ki so izhodiščno imeli periferno nevropatijo 3. stopnje, niso bili vključeni v klinične študije. Če se pojavi periferna nevropatija 3. ali 4. stopnje, je treba zdravljenje s trastuzumabom emtanzinom prehodno prekiniti, dokler simptomi ne izginejo ali se ne zmanjšajo na ≤ 2. stopnjo. Bolnike je treba stalno klinično kontrolirati zaradi možnih znakov ali simptomov nevrotoksičnosti.

Vsebnost natrija v pomožnih snoveh

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Formalnih študij medsebojnega delovanja niso izvedli.

Študije presnove in vitro v človeških jetrnih mikrosomih kažejo, da se DM1 (sestavina trastuzumaba emtanzina) presnovi v glavnem s CYP3A4 in v manjši meri s CYP3A5. Izogniti se je treba sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina, atazanavirja, indinavirja, nefazodona, nelfinavirja, ritonavirja, sakvinavirja, telitromicina ali vorikonazola) in trastuzumaba emtanzina, ker obstaja možnost večje izpostavljenosti DM1 in toksičnih učinkov. Razmisliti je treba o uporabi drugega zdravila, ki nima potenciala za zavrtje CYP3A4 ali pa je ta majhen. Če je sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A4 neizogibna, pride v poštev odložitev zdravljenja s trastuzumabom emtanzinom, dokler se močni zaviralec CYP3A4 ne odstrani iz obtoka (približno 3 eliminacijski razpolovni časi zaviralca), če je to mogoče. Če zdravljenja s trastuzumabom emtanzinom med sočasno uporabo močnega zaviralca CYP3A4 ni mogoče odložiti, je treba bolnike natančno kontrolirati zaradi možnih neželenih učinkov.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s trastuzumabom emtanzinom in še 7 mesecev po zadnjem odmerku trastuzumaba emtanzina uporabljati učinkovito kontracepcijo. Tudi moški bolniki ali njihove partnerke morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

O uporabi trastuzumaba emtanzina pri nosečnicah ni podatkov. Pri nosečnici uporabljeni trastuzumab, ki je sestavina trastuzumaba emtanzina, lahko škoduje plodu ali povzroči njegovo smrt. V obdobju po odobritvi dovoljenja za promet so bili pri nosečnicah, ki so prejemale trastuzumab, opisani primeri oligohidramnija; nekateri so bili povezani s pljučno hipoplazijo, ki se konča s smrtjo. Na živalih so opravili študije z majtanzinom, zelo podobno snovjo iz iste skupine kot DM1, citotoksične sestavine trastuzumaba emtanzina, ki zavira mikrotubule. Te študije kažejo, da je mogoče pričakovati teratogenost in potencialno embriotoksičnost DM1 (glejte poglavje 5.3).

Kadcyla (trastuzumab emtansine)

response to the RfSI

1.3.1 Combined Labelling

Uporaba trastuzumaba emtanzina pri nosečnicah ni priporočljiva in ženske je treba seznaniti z možnostjo za okvaro ploda, preden zanosijo. Ženske, ki zanosijo, se morajo nemudoma posvetovati s svojim zdravnikom. Če noseča ženska dobiva trastuzumab emtanzin, je priporočljivo, da jo natančno spremlja multidisciplinarna strokovna skupina.

Dojenje

Ni znano, ali se trastuzumab emtanzin pri človeku izloča v materino mleko. Pri človeku se v materino mleko izločajo številna zdravila. Zaradi možnosti za resne neželene učinke pri dojenih dojenčkih morajo ženske prenehati dojiti pred uvedbo zdravljenja s trastuzumabom emtanzinom. Dojiti lahko začnejo 7 mesecev po koncu zdravljenja.

Plodnost

S trastuzumabom emtanzinom niso izvedli študij reproduktivne in razvojne toksičnosti.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Trastuzumab emtanzin nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Pomen opisanih neželenih učinkov, kot so utrujenost, glavobol, omotica in zamegljen vid, na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji ni znan. Bolnikom je treba naročiti, naj ne vozijo ali upravljajo s stroji, če se jim pojavijo z infundiranjem povezane reakcije, dokler simptomi ne minejo.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnih značilnosti

Varnost trastuzumaba emtanzina so ocenili v kliničnih študijah pri 1871 bolnikih z rakom dojk. V tej populaciji so bili:

najpogostejši resni neželeni učinki (> 0,5 % bolnikov): krvavitev, pireksija, dispneja, mišično- skeletne bolečine, trombocitopenija, bolečine v trebuhu in bruhanje.

najpogostejši neželeni učinki (≥ 25 %) s trastuzumab emtanzinom: navzea, utrujenost in glavobol. Večina opisanih neželenih učinkov je bila 1. ali 2. stopnje.

najpogostejši neželeni učinki ≥ 3. stopnje po NCI-CTCAE (National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events), (> 2 %): trombocitopenija, zvišanje transaminaz, anemija, nevtropenija, utrujenost, hipokaliemija, mišično-skeletne bolečine in krvavitev.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki pri 1871 bolnikih, zdravljenih s trastuzumabom emtanzinom, so prikazani v preglednici 6. Neželeni učinki so spodaj navedeni po organskem sistemu (razvrstitvi MedDRA) in kategoriji pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti

(≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10.000) in ni znano (ni mogoče oceniti na podlagi podatkov, ki so na voljo). V razvrstitvah

pogostnosti in po organskih sistemih so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Neželeni učinki so bili evidentirani po NCI-CTCAE za oceno toksičnosti.

Kadcyla (trastuzumab emtansine)

response to the RfSI

1.3.1 Combined Labelling

Preglednica 6: Prikaz neželenih učinkov pri bolnikih, zdravljenih s trastuzumabom emtanzinom

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske

okužba sečil

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in limfatičnega

trombocitopenija,

nevtropenija,

 

sistema

anemija

levkopenija

 

 

 

 

 

Bolezni imunskega sistema

 

preobčutljivost na

 

 

 

zdravilo

 

 

 

 

 

Presnovne in prehranske

hipokaliemija

 

 

motnje

 

 

 

 

 

 

 

Psihiatrične motnje

nespečnost

 

 

 

 

 

 

Bolezni živčevja

periferna nevropatija,

omotica, spremenjen

 

 

glavobol

okus, okvara

 

 

 

spomina

 

Očesne bolezni

 

suho oko,

 

 

 

konjunktivitis,

 

 

 

zamegljen vid,

 

 

 

močnejše solzenje

 

Srčne bolezni

 

disfunkcija levega

 

 

 

prekata

 

 

 

 

 

Žilne bolezni

krvavitev

hipertenzija

 

 

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša

epistaksa, kašelj,

 

pnevmonitis

in mediastinalnega prostora

dispneja

 

(intersticijska

 

 

 

bolezen pljuč)

Bolezni prebavil

stomatitis, driska,

dispepsija, krvavitev

 

 

bruhanje, navzea,

iz dlesni

 

 

zaprtost, suhost ust,

 

 

 

bolečine v trebuhu

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in

 

 

hepatotoksičnost,

žolčevodov

 

 

odpoved jeter,

 

 

 

nodularna

 

 

 

regenerativna

 

 

 

hiperplazija,

 

 

 

portalna

 

 

 

hipertenzija

Bolezni kože in podkožja

izpuščaj

srbenje, alopecija,

 

 

 

bolezni nohtov,

 

 

 

sindrom palmarno-

 

 

 

plantarne

 

 

 

eritrodizestezije,

 

 

 

urtikarija

 

Bolezni mišično-skeletnega

mišično-skeletne

 

 

sistema in vezivnega tkiva

bolečine, artralgija,

 

 

 

mialgija

 

 

Splošne težave in

utrujenost, pireksija,

periferni edemi

ekstravazacija na

spremembe na mestu

astenija, mrzlica

 

mestu injiciranja

aplikacije

 

 

 

Laboratorijske preiskave

zvišanje transaminaz

zvišanje alkalne

 

 

 

fosfataze v krvi

 

Kadcyla (trastuzumab emtansine)

 

response to the RfSI

 

 

1.3.1 Combined Labelling

 

 

 

 

 

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

 

 

 

 

 

 

Poškodbe, zastrupitve in

 

z infundiranjem

 

 

zapleti postopkov

 

povezane reakcije

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

Zvišanje transaminaz (AST/ALT)

Med zdravljenjem s trastuzumabom emtanzinom so v kliničnih študijah opažali zvišanje serumskih transaminaz (1. do 4. stopnje) (glejte poglavje 4.4). Zvišanje transaminaz je bilo na splošno prehodno.

Opažali so kumulativni učinek trastuzumaba emtanzina na transaminaze; na splošno so se vrednosti normalizirale po prenehanju zdravljenja. V kliničnih študijah so zvišanje transaminaz zabeležili pri 24,2 % bolnikov. Zvišanje AST 3. ali 4. stopnje so zabeležili pri 4,2 % bolnikov, zvišanje ALT 3. ali 4. stopnje pa pri 2,7 % bolnikov; običajno se je pojavilo v zgodnjih ciklusih zdravljenja (1.–6.). Na splošno jetrni dogodki ≥ 3. stopnje niso bili povezani s slabim kliničnim izidom; nadaljnje vrednosti med spremljanjem so se praviloma izboljšale do mere, ki je bolnikom omogočala nadaljevanje študijskega zdravljenja in še naprej prejemati raziskovano zdravilo v enakem ali manjšem odmerku. Povezave med zvišanjem transaminaz in izpostavljenostjo trastuzumabu emtanzinu (AUC), največjo koncentracijo trastuzumaba emtanzina (Cmax), celotno izpostavljenostjo trastuzumabu emtanzinu (AUC) ali Cmax DM1 niso ugotovili. Za prilagoditev odmerka pri zvišanju transaminaz glejte poglavji 4.2 in 4.4.

Disfunkcija levega prekata

Disfunkcijo levega prekata so v kliničnih študijah s trastuzumabom emtanzinom zabeležili pri 2,2 % bolnikov. V večini primerov so bila asimptomatska zmanjšanja LVEF 1. ali 2. stopnje. Primere 3. ali 4. stopnje so zabeležili pri 0,4 % bolnikov. Poleg tega je LVEF priporočljivo kontrolirati pri bolnikih, ki imajo LVEF ≤ 45 % (glejte tabelo 5 in poglavje 4.2 za specifične prilagoditve odmerka).

Z infundiranjem povezane reakcije

Značilnost z infundiranjem povezanih reakcij je eden ali več od naslednjih simptomov: rdečica, mrzlica, pireksija, dispneja, hipotenzija, piskajoče dihanje, bronhospazem in tahikardija. Z infundiranjem povezane reakcije so opazili pri 4,0 % bolnikov v kliničnih študijah s trastuzumabom emtanzinom. V šestih primerih je bila reakcija 3. stopnje, reakcij 4. stopnje pa ni bilo. Z infundiranjem povezane reakcije so minile v nekaj urah do enem dnevu po koncu infuzije. V kliničnih študijah niso ugotovili povezanosti z odmerkom. Za prilagoditev odmerka pri z infundiranjem povezanimi reakcijami glejte poglavji 4.2 in 4.4.

Preobčutljivostne reakcije

Preobčutljivost so opazili pri 2,6 % bolnikov v kliničnih študijah s trastuzumabom emtanzinom. V enem primeru je bila reakcija 3. stopnje, v enem primeru pa 4. stopnje. V celoti je bila večina preobčutljivostnih reakcij blagih ali zmernih in so med zdravljenjem izginile. Za prilagoditev odmerka pri preobčutljivostnih reakcijah glejte poglavji 4.2 in 4.4.

Krvavitve

Incidenca hudih krvavitev (≥ 3. stopnje) med zdravljenjem s trastuzumabom emtanzinom je bila 2,2 % med vsemi bolniki v kliničnih študijah. V nekaterih od opaženih primerov so imeli bolniki trombocitopenijo ali pa so prejemali tudi antikoagulantno ali antitrombotično zdravljenje, pri drugih pa ni bilo znanih dodatnih dejavnikov tveganja. Zabeležili so primere krvavitev s smrtnim izidom.

Trombocitopenija

Trombocitopenijo ali zmanjšano število trombocitov so v kliničnih študijah s trastuzumabom emtanzinom zabeležili pri 24,9 % bolnikov in to je bil najpogostejši neželeni učinek, ki je povzročil prenehanje zdravljenja (2,6 %). Večina bolnikov je imela ta učinek 1. ali 2. stopnje (≥ 50.000/mm3); najnižja vrednost je bila dosežena do 8. dne in se je na splošno izboljšala na stopnjo 0 ali 1. stopnjo (≥ 75.000/mm3) do naslednjega predvidenega odmerka. V kliničnih študijah sta bili incidenca in izrazitost trombocitopenije večji pri azijskih bolnikih. Neodvisno od rase je bila incidenca učinkov 3.

Kadcyla (trastuzumab emtansine)

response to the RfSI

1.3.1 Combined Labelling

ali 4. stopnje (< 50.000/mm3) pri bolnikih, zdravljenih s trastuzumabom emtanzinom, 8,7 %. Za prilagoditve odmerka pri pojavu trombocitopenije glejte poglavji 4.2 in 4.4.

Imunogenost

Tako kot pri vseh terapevtskih beljakovinah obstaja možnost imunskega odziva na trastuzumab emtanzin. V šestih kliničnih študijah so skupno 836 bolnikov ob različnih časih testirali zaradi odziva protiteles proti zdravilu (ATA – anti-therapeutic antibody) na trastuzumab emtanzin. Po uporabi je imelo 5,3 % (44/836) bolnikov pozitivna protitelesa proti trastuzumabu emtanzinu na eni ali več časovnih točkah po odmerku. Klinični pomen protiteles proti trastuzumabu emtanzinu še ni znan.

Ekstravazacija

V kliničnih študijah s trastuzumabom emtanzinom so opažali reakcije zaradi ekstravazacije. Te reakcije so bile po navadi blage ali zmerne in so obsegale eritem, občutljivost, draženje kože, bolečino ali oteklost na mestu infundiranja. Reakcije so pogosteje opažali v 24 urah po infundiranju. Specifično zdravljenje ekstravazacije trastuzumaba emtanzina ta čas ni znano.

Laboratorijske nepravilnosti

V preglednici so naštete laboratorijske nepravilnosti, opažene pri bolnikih, zdravljenih s trastuzumabom emtanzinom v klinični študiji TDM4370g/BO21977.

Preglednica 7: Laboratorijske nepravilnosti, zabeležene pri bolnikih, zdravljenih s trastuzumabom emtanzinom v študiji TDM4370g/BO21977

 

 

Trastuzumab emtanzin

 

Vse stopnje

 

 

Parameter

(%)

 

stopnja 3 (%)

stopnja 4 (%)

Jetrne

 

 

 

 

zvišan bilirubin

 

< 1

zvišana AST

 

< 1

zvišana ALT

 

< 1

Hematološke

 

 

 

 

zmanjšano število tromobocitov

 

znižan hemoglobin

 

zmanjšano število nevtrofilcev

 

< 1

Kalij

 

 

 

 

znižan kalij

 

< 1

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Za preveliko odmerjanje trastuzumaba emtanzina ni znanega antidota. Pri prevelikem odmerjanju je treba pri bolniku natančno kontrolirati znake in simptome neželenih učinkov in uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje. Opisani so primeri prevelikega odmerjanja med zdravljenjem s trastuzumabom emtanzinom; večino je spremljala trombocitopenija in zabeležili so en smrtni primer. V smrtnem primeru je bolnik nepravilno prejemal trastuzumab emtanzin 6 mg/kg in umrl približno 3 tedne po prevelikem odmerjanju. Vzročna povezanost s trastuzumabom emtanzinom ni bila ugotovljena.

Kadcyla (trastuzumab emtansine)

response to the RfSI

1.3.1 Combined Labelling

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), druga zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L01XC14

Mehanizem delovanja

Zdravilo Kadcyla, trastuzumab emtanzin, je na HER2 usmerjeno konjugirano zdravilo, ki vsebuje humanizirano anti-HER2 IgG1 protitelo trastuzumab, kovalentno vezan na zaviralec mikrotubulov DM1 (majtanzinski derivat) s stabilnim tioetrskim vezalcem MCC (4-[N-maleimidometil] cikloheksan-1-karboksilat). Ime emtanzin se nanaša na kompleks MCC-DM1. Na eno molekulo trastuzumaba so povprečno konjugirane 3,5 molekule DM1.

Konjugiranje DM1 s trastuzumabom ustvari selektivnost citotoksične učinkovine za tumorske celice s čezmerno izraženim HER2 in tako poveča dostop DM1 neposredno v notranjost malignih celic. Po vezavi na HER2 je trastuzumab emtanzin podvržen receptorsko posredovani internalizaciji in nato lizosomski razgradnji, ki sprosti citotoksične katabolite, ki vsebujejo DM1 (v prvi vrsti lizin-MCC- DM1).

Trastuzumab emtanzin ima mehanizem delovanja obeh, trastuzumaba in DM1:

Tako kot trastuzumab se tudi trastuzumab emtanzin veže na domeno IV zunajcelične domene

(ECD – extracellular domain) HER2 ter na receptorje Fcγ in komplement C1q. Poleg tega trastuzumab emtanzin – tako kot trastuzumab – zavira odcepljanje ECD HER2, zavira signaliziranje po poti fosfatidilinozitol-3-kinaze (PI3-K) in posreduje od protiteles odvisno, celično posredovano citotoksičnost (ADCC) v celicah človeškega raka dojk, ki imajo čezmerno izražen HER2.

DM1, citotoksična komponenta trastuzumaba emtanzina, se veže na tubulin. Z zavrtjem polimerizacije tubulina DM1 in trastuzumab emtanzin ustavita celice v fazi celičnega ciklusa G2/M in navsezadnje povzročita apoptotično smrt celic. Rezultati citotoksičnih preizkusov in vitro kažejo, da je DM1 od 20- do 200-krat močnejši od taksanov in alkaloidov vinke.

MCC je vezalec, zasnovan tako, da omeji sistemsko sproščanje in poveča ciljno oddajanje DM1; to se kaže z zelo majhno koncentracijo prostega DM1 v plazmi.

Kadcyla (trastuzumab emtansine)

response to the RfSI

1.3.1 Combined Labelling

Klinična učinkovitost

TDM4370g/BO21977

To je bila randomizirana, multicentrična, mednarodna, odprta klinična študija faze III. Izvedli so jo pri bolnikih s HER2-pozitivnim, neoperabilnim, lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojk, ki so predhodno prejemali zdravljenje na osnovi taksana in trastuzumaba, vključno z bolniki, ki so trastuzumab in taksan predhodno dobivali med adjuvantnim zdravljenjem in se jim je bolezen ponovila med njim ali v 6 mesecih po njem. Vključeni so bili samo bolniki s stanjem zmogljivosti po

ECOG 0 do 1. Pred vključitvijo bolnika v študijo je moral centralni laboratorij na vzorcih tumorja potrditi HER2-pozitivnost, ki je bila imunohistokemično opredeljena kot 3+ ali potrjena z amplifikacijo gena HER2 z metodo hibridizacije in situ. Izhodiščne značilnosti bolnikov in tumorjev so bile med terapevtskima skupinama dobro uravnotežene. Bolniki z metastazami na možganih so bili primerni za vključitev, če za obvladovanje simptomov niso potrebovali zdravljenja. Mediana starost bolnikov, randomiziranih na trastuzumab emtanzin, je bila 53 let. Večina je bila bolnic (99,8 %), večina belk (72 %) in 57 % jih je imelo bolezen s pozitivnimi estrogenskimi in/ali progesteronskimi receptorji. Študija je primerjala varnost in učinkovitost trastuzumaba emtanzina s kombinacijo lapatiniba in kapecitabina. V celoti je bilo 991 bolnikov randomiziranih v dve skupini – skupino s trastuzumabom emtanzinom in skupino s kombinacijo lapatiniba in kapecitabina:

skupina s trastuzumabom emtanzinom: trastuzumab emtanzin 3,6 mg/kg intravensko v 30 do 90 minutah 1. dan 21-dnevnega ciklusa;

kontrolna skupina (lapatinib in kapecitabin): lapatinib 1250 mg/dan peroralno enkrat na dan med 21-dnevnim ciklusom ter kapecitabin 1000 mg/m2 peroralno dvakrat na dan od 1. do 14. dne 21-dnevnega ciklusa.

Ostali primarni cilji učinkovitosti v študiji so bili preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free survival) po oceni neodvisnega odbora za pregled (IRC – independent review committee) in celokupno preživetje (OS – overall survival) (glejte preglednico 8 in sliki 1 in 2).

Med klinično študijo so ocenili tudi čas do napredovanja simptomov, kar je bilo opredeljeno kot zmanjšanje seštevka na podlestvici TOI-B (Trials Outcome Index-Breast) vprašalnika FACT-B QoL

(Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life) za 5 točk. Sprememba za 5 točk na TOI-B velja za klinično pomembno. Zdravilo Kadcyla je zakasnilo čas do napredovanja simptomov, o katerem so poročali bolniki, za 7,1 meseca v primerjavi s 4,6 meseca v kontrolni skupini (razmerje ogroženosti 0,796 (0,667, 0,951); p-vrednost 0,0121). Podatki so iz odprte študije, trdnih zaključkov ni mogoče oblikovati.

Kadcyla (trastuzumab emtansine)

response to the RfSI

1.3.1 Combined Labelling

Preglednica 8: Povzetek o učinkovitosti iz študije TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

 

 

Trastuzumab

 

Lapatinib + kapecitabin

emtanzin

 

n = 496

n = 495

Primarni končni cilj

 

 

Preživetje brez napredovanja bolezni

 

 

(PFS) po oceni IRC

 

 

število (%) bolnikov z dogodkom

304 (61,3 %)

265 (53,5 %)

mediano PFS (meseci)

6,4

9,6

razmerje ogroženosti (stratificirano*)

0,650

 

95-% interval zaupanja za razmerje

 

 

ogroženosti

(0,549, 0,771)

 

vrednost p (test log-rank, stratificiran*)

< 0,0001

 

Celokupno preživetje (OS)**

 

 

število (%) umrlih bolnikov

182 (36,7 %)

149 (30,1 %)

mediano preživetje (meseci)

25,1

30,9

razmerje ogroženosti (stratificirano*)

0,682

 

95-% interval zaupanja za razmerje

 

 

ogroženosti

(0,548, 0,849)

 

vrednost p (test log-rank *)

0,0006

 

Ključni sekundarni cilji

 

 

PFS po oceni raziskovalca

 

 

število (%) bolnikov z dogodkom

335 (67,5 %)

287 (58,0 %)

mediano PFS (meseci)

5,8

9,4

razmerje ogroženosti (95-% interval

 

 

zaupanja)

0,658 (0,560, 0,774)

 

vrednost p (test log-rank*)

< 0,0001

 

Delež objektivnega odgovora na

 

 

zdravljenje (ORR)

 

 

bolniki z merljivo boleznijo

število bolnikov z objektivnim

 

 

odgovorom na zdravljenje (%)

120 (30,8 %)

173 (43,6 %)

razlika (95-% interval zaupanja)

12,7 % (6,0, 19,4)

 

vrednost p (Mantel-Haenszelov test hi-

0,0002

 

kvadrat*)

 

 

Trajanje objektivnega odgovora

 

 

(meseci)

 

 

število bolnikov z objektivnim

odgovorom

 

 

mediana 95-% intervala zaupanja

6,5 (5,5, 7,2)

12,6 (8,4, 20,8)

OS: celokupno preživetje, PFS: preživetje brez napredovanja bolezni, ORR: delež objektivnega odgovora na zdravljenje, OR: objektivni odgovor na zdravljenje, IRC: neodvisni odbor za pregled, HR: razmerje ogroženosti

* Stratificirano po: predelu sveta (ZDA, Zahodna Evropa, drugo), številu predhodnih shem kemoterapije za lokalno napredovalo ali metastatsko bolezen (0–1 v primerjavi z > 1) ter visceralni bolezni v primerjavi z nevisceralno.

** Vmesna analiza celokupnega preživetja je bila izvedena, ko je bilo zabeleženih 331 dogodkov. Ker je bila pri tej analizi prekoračena meja učinkovitosti, to velja za dokončno analizo.

Korist zdravljenja so ugotovili v podskupini bolnikov, pri katerih se je bolezen ponovila v 6 mesecih po dokončanju adjuvantnega zdravljenja in niso prejemali nobenega predhodnega sistemskega zdravljenja proti raku za metastatsko bolezen (n = 118); razmerje ogroženosti za PFS je bilo 0,51 (95- % interval zaupanja: 0,30, 0,85) in za OS 0,61 (95-% interval zaupanja: 0,32, 1,16). V skupini, ki je prejemala trastuzumab emtanzin, je bila mediana PFS 10,8 meseca, mediana celokupnega preživetja pa ni bila dosežena; v skupini, ki je prejemala kombinacijo lapatiniba in kapecitabina, je bila mediana PFS 5,7 meseca in mediana celokupnega preživetja 27,9 meseca.

Kadcyla (trastuzumab emtansine)

response to the RfSI

1.3.1 Combined Labelling

Slika 1: Kaplan-Meierjev diagram preživetja brez napredovanja bolezni po oceni IRC

Slika 2: Kaplan-Meierjev diagram celokupnega preživetja

V študiji TDM4370g/BO21977 so ugotovili konsistentno dobrobit zdravljenja s trastuzumabom emtanzinom pri večini vnaprej opredeljenih ocenjenih podskupin; to potrjuje zanesljivost celotnega rezultata. V podskupini bolnikov s hormonsko neodvisnim rakom (n = 426) je bilo razmerje

Kadcyla (trastuzumab emtansine)

response to the RfSI

1.3.1 Combined Labelling

ogroženosti za PFS 0,56 (95-% interval zaupanja: 0,44 do 0,72) in za celokupno preživetje 0,75 (95-% interval zaupanja: 0,54 do 1,03). V podskupini bolnikov s hormonsko odvisnim rakom (n = 545) je bilo razmerje ogroženosti za PFS 0,72 (95-% interval zaupanja: 0,58 do 0,91) in za celokupno preživetje 0,62 (95-% interval zaupanja: 0,46 do 0,85).

V podskupini bolnikov z nemerljivo boleznijo (n = 205) je bilo na podlagi ocen IRC razmerje ogroženosti za PFS 0,91 (95-% interval zaupanja: 0,59 do 1,42) in za celokupno preživetje 0,96 (95-% interval zaupanja: 0,54 do 1,68). Pri bolnikih ≥ 65 let (n = 138 v obeh skupinah) je bilo razmerje ogroženosti za PFS 1,06 (95-% interval zaupanja: 0,68 do 1,66) in za celokupno preživetje 1,05 (95-% interval zaupanja: 0,58 do 1,91). Pri bolnikih, starih od 65 do 74 let (n = 113), je bilo na podlagi ocen IRC razmerje ogroženosti za PFS 0,88 (95-% interval zaupanja: 0,53 do 1,45) in za celokupno preživetje 0,74 (95-% interval zaupanja: 0,37 do 1,47). Pri bolnikih, starih 75 let ali več, je bilo na podlagi ocen IRC razmerje ogroženosti za PFS 3,51 (95-% interval zaupanja: 1,22 do 10,13) in za celokupno preživetje 3,45 (95-% interval zaupanja: 0,94 do 12,65). V podskupini bolnikov, starih 75 let ali več, ni bilo dokazane koristi za PFS ali celokupno preživetje, vendar je bila podskupina premajhna (n = 25), da bi omogočala dokončne sklepe.

V opisni analizi spremljanja celokupnega preživetja je bilo razmerje ogroženosti 0,75 (95-% interval zaupanja: 0,64 do 0,88). V skupini bolnikov, ki je prejemala trastuzumab emtanzin, je bila mediana celokupnega preživetja 29,9 meseca, v primerjavi s 25,9 meseca v skupini bolnikov, ki je prejemala kombinacijo lapatiniba in kapecitabina. V času opisne analize spremljanja celokupnega preživetja je skupno 27,4 % bolnikov prešlo iz skupine, ki je prejemala kombinacijo lapatiniba in kapecitabina, v skupino, ki je prejemala trastuzumab emtanzin. V občutljivostni analizi, v kateri so bili podatki krnjeni za bolnike, ki so prešli iz skupine s kombinacijo lapatiniba in kapecitabina v skupino s trastuzumabom emtanzinom, je bilo razmerje ogroženosti 0,69 (95-% interval zaupanja: 0,59 do 0,82). Rezultati te opisne analize spremljanja so v skladu s potrditveno analizo celokupnega preživetja.

TDM4450g

To je bila randomizirana, multicentrična odprta študija faze II. Ocenjevala je učinke trastuzumaba emtanzina v primerjavi s kombinacijo trastuzumaba in docetaksela pri bolnikih s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojk, ki predhodno niso prejemale kemoterapije za metastatsko bolezen. Bolnike so randomizirali v skupino, ki je prejemala trastuzumab emtanzin v odmerku 3,6 mg/kg intravensko na 3 tedne (n = 67) ali v skupino, ki je prejemala trastuzumab v uvajalnem intravenskem odmerku

8 mg/kg in nato 6 mg/kg intravensko na 3 tedne v kombinaciji z docetakselom 75–100 mg/m2 intravensko na 3 tedne (n = 70).

Primarni končni cilj je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) po oceni raziskovalca. Mediana PFS je bila 9,2 meseca v skupini s kombinacijo trastuzumaba in docetaksela ter 14,2 meseca v skupini s trastuzumabom emtanzinom (razmerje ogroženosti 0,59, p = 0,035); mediani čas spremljanja je bil v obeh skupinah približno 14 mesecev. Delež objektivnega odgovora na zdravljenje je bil 58,0-% s kombinacijo trastuzumaba in docetaksela ter 64,2-% s trastuzumabom emtanzinom. Mediano trajanje odgovora na zdravljenje s trastuzumabom emtanzinom ni bilo doseženo, v kontrolni skupini pa je bilo 9,5 mesecev.

TDM4374g

To je bila odprta študija faze II z eno skupino, ki je ocenila učinke trastuzumaba emtanzina pri bolnikih s HER2-pozitivnim, neozdravljivim lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojk. Vsi bolniki so predhodno prejemali zdravila, usmerjena na HER2 (trastuzumab in lapatinib), in kemoterapijo (antraciklin, taksan in kapecitabin) v neoadjuvantnem, adjuvantnem zdravljenju ali zdravljenju lokalno napredovale ali metastatske bolezni. Povprečno število zdravil proti raku, ki so jih bolniki prejemali v katerem koli zdravljenju, je bilo 8,5 (razpon: 5–19), za metastatsko bolezen pa 7,0 (razpon: 3–17), vključno z vsemi zdravili, namenjenimi za zdravljenje raka dojk.

Bolniki (n = 110) so prejemali 3,6 mg/kg trastuzumaba emtanzina intravensko na 3 tedne do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih neželenih učinkov.

Kadcyla (trastuzumab emtansine)

response to the RfSI

1.3.1 Combined Labelling

Ključni analizi učinkovitosti sta bila delež objektivnega odgovora na zdravljenje na podlagi neodvisnega radiološkega pregleda in trajanje objektivnega odgovora. Delež objektivnega odgovora je bil 32,7 % (95-% interval zaupanja: 24,1, 42,1), n = 36, tako po pregledu IRC kot po pregledu raziskovalca. Mediano trajanje odgovora na zdravljenje po IRC ni bilo doseženo (95-% interval zaupanja: 4,6 mesecev do neocenljivo).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij s trastuzumab emtanzinom za vse skupine pediatrične populacije pri raku dojk (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Trastuzumab emtanzin se daje intravensko. Študij o drugih načinih aplikacije niso izvedli.

Porazdelitev

Bolniki v TDM4370g/BO21977, ki so prejemali 3,6 mg/kg trastuzumaba emtanzina intravensko na 3 tedne, so imeli povprečno največjo koncentracijo (Cmax) trastuzumaba emtanzina v serumu 83,4 (± 16,5) g/ml. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bil po intravenski uporabi

centralni volumen porazdelitve trastuzumaba emtanzina 3,13 l in je bil približno tolikšen kot volumen plazme.

Biotransformacija (trastuzumab emtanzin in DM1)

Pričakovano je, da se trastuzumab emtanzin dekonjugira in katabolizira s proteolizo v celičnih lizosomih.

Študije presnove in vitro v človeških jetrnih mikrosomih kažejo, da se DM1, malomolekulska sestavina trastuzumaba emtanzina, presnovi v glavnem s CYP3A4 in v manjši meri s CYP3A5. DM1 in vitro ni zavrl pomembnih encimov CYP450. V človeški plazmi so odkrili majhne koncentracije katabolitov trastuzumaba emtanzina MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 in DM1. In vitro je bil DM1 substrat

P-glikoproteina (P-gp).

Izločanje

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bil očistek trastuzumaba emtanzina po njegovi intravenski uporabi pri bolnikih s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojk 0,68 l/dan in eliminacijski razpolovni čas (t1/2) približno 4 dni. Po ponavljajoči se uporabi intravenskih infuzij na 3 tedne niso opažali akumulacije trastuzumaba emtanzina.

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize so bili kot statistično značilne sospremenljivke za farmakokinetične parametre trastuzumaba emtanzina ugotovljeni telesna masa, albumin, vsota najdaljšega premera ciljne spremembe po RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), odcepljena zunajcelična domena (ECD) HER2, izhodiščna koncentracija trastuzumaba in aspartat- aminotransferaza (AST). Vendar velikost njihovega učinka na izpostavljenost trastuzumabu emtanzinu kaže, da ni verjetno, da bi te sospremenljivke kakor koli klinično pomembno vplivale na izpostavljenost trastuzumabu emtanzinu. Poleg tega je eksplorativna analiza pokazala, da je bil vpliv sospremenljivk (tj. delovanja ledvic, rase in starosti) na farmakokinetiko celokupnega trastuzumaba in DM1 majhen in ni bil klinično pomemben. V predkliničnih študijah so se kataboliti trastuzumaba emtanzina, vključno z DM1, Lys-MCC-DM1 in MCC-DM1, v glavnem izločali v žolču; izločanje v urinu je bilo minimalno.

Linearnost/nelinearnost

Na 3 tedne intravensko uporabljeni trastuzumab emtanzin je imel v razponu odmerkov od 2,4 do 4,8 mg/kg linearno farmakokinetiko; bolniki, ki so dobili odmerke, manjše ali enake 1,2 mg/kg, so imele hitrejši očistek.

Kadcyla (trastuzumab emtansine)

response to the RfSI

1.3.1 Combined Labelling

Starejši bolniki

Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da starost ne vpliva na farmakokinetiko trastuzumaba emtanzina. Farmakokinetika trastuzumaba emtanzina se ni bistveno razlikovala med bolniki, starimi < 65 let (n = 577), bolniki, starimi od 65 do 75 let (n = 78), in bolniki, starimi > 75 let

(n = 16).

Ledvična okvara

Formalnih farmakokinetičnih študij pri bolnikih z ledvično okvaro niso izvedli. Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da očistek kreatinina ne vpliva na farmakokinetiko trastuzumaba emtanzina. Farmakokinetika trastuzumaba emtanzina je bila pri bolnikih z blago (očistek kreatinina [CLcr] od 60 do 89 ml/min, n = 254) ali zmerno (CLcr od 30 do 59 ml/min, n = 53) ledvično okvaro

podobna kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (CLcr ≥ 90 ml/min, n = 361). Farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (CLcr od 15 do 29 ml/min) je malo (n = 1), zato ni mogoče dati priporočil za odmerjanje.

Jetrna okvara

Jetra so primarni organ za izločanje DM1 in DM1 vsebujočih presnovkov. Farmakokinetika trastuzumaba emtanzina in DM1 vsebujočih presnovkov je bila ocenjena po dajanju 3,6 mg trastuzumaba emtanzina na kg telesne mase bolnikom s HER2+ metastatskim rakom dojk z normalnim delovanjem jeter (n = 10), blago (razred A po Child-Pughovi lestvici; n = 10) in zmerno (razred B po Child-Pughovi lestvici, n = 8) jetrno okvaro.

-Plazemske koncentracije DM1 in DM1 vsebujočih presnovkov (Lys-MCC-DM1 in MCC-DM1) so bile nizke in primerljive med bolniki z jetrno okvaro ali brez nje.

-Sistemska izpostavljenost trastuzumabu emtanzinu (AUC) v 1. ciklusu je bila pri bolnikih z blago jetrno okvaro približno 38 %, pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro pa 67 % nižja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter. Izpostavljenost trastuzumabu emtanzinu (AUC) v 3. ciklusu po dajanju ponavljajočih se odmerkov bolnikom z blago ali zmerno okvarjenim delovanjem jeter je bila v območju, ki so ga opazili pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter.

Trastuzumaba emtanzina niso preučevali pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (razred C po Child-Pughovi lestvici).

Druge posebne skupine bolnikov

Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da rasa po vsem sodeč ne vpliva na farmakokinetiko trastuzumaba emtanzina. Ker je bila večina oseb v kliničnih študijah trastuzumaba emtanzina žensk, vpliva spola na farmakokinetiko trastuzumaba emtanzina niso formalno ocenili.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Toksikologija in/ali farmakologija pri živalih

Podgane in opice so uporabo trastuzumaba emtanzina dobro prenašale v odmerkih do 20 mg/kg

(podgane) in 10 mg/kg (opice); to pri obeh vrstah ustreza 2040 g DM1/m2 in je približno enakovredno kliničnemu odmerku trastuzumaba emtanzina pri bolnikih. V študijah toksičnosti v skladu z dobro laboratorijsko prakso so v obeh živalskih modelih ugotovili delno ali popolnoma reverzibilne od odmerka odvisne toksične učinke; izjema so bili ireverzibilni periferni aksonski

toksični učinki (opaženi le pri opicah ob uporabi ≥ 10 mg/kg) in ireverzibilni reproduktivni toksični učinki (opaženi le pri podganah ob uporabi 60 mg/kg). Glavni toksični učinki so prizadeli jetra

(zvišanje jetrnih encimov) ob uporabi ≥ 20 mg/kg oz. ≥ 10 mg/kg, kostni mozeg (zmanjšanje števila trombocitov in belih krvnih celic)/hematološke vrednosti ob uporabi ≥ 20 mg/kg oz. ≥ 10 mg/kg ter limfatične organe ob uporabi ≥ 20 mg/kg oz. ≥ 3 mg/kg (vse prve vrednosti veljajo za podgane in vse druge za opice).

Kadcyla (trastuzumab emtansine)

response to the RfSI

1.3.1 Combined Labelling

Mutagenost

V mikrojedrnem preizkusu in vivo na kostnem mozgu podgan z enkratnim odmerkom je bil DM1 anevgeničen ali klastogen ob izpostavljenostih, primerljivih povprečni največji koncentraciji DM1, izmerjeni pri ljudeh, ki so dobili trastuzumab emtanzin. DM1 in vitro ni bil mutagen v bakterijskem preizkusu reverzne mutacije (Amesov test).

Poslabšanje plodnosti in teratogenost

Usmerjenih študij plodnosti s trastuzumabom emtanzinom niso izvedli. Vendar je na podlagi rezultatov splošnih študij toksičnosti na živalih mogoče pričakovati neželene učinke na plodnost.

Namenskih študij embrio-fetalnega razvoja s trastuzumabom emtanzinom pri živalih niso izvedli. V kliničnem okolju so ugotovili razvojno toksičnost trastuzumaba, čeprav je na podlagi predkliničnega programa ni bilo pričakovati. Poleg tega so v predkliničnih študijah ugotovili razvojno toksičnost majtanzina, zaradi česar lahko predvidevamo, da bo DM1, citotoksična majtanzinoidna sestavina trastuzumaba emtanzina, ki zavira mikrotubule, podobno teratogen in potencialno embriotoksičen.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Sukcinska kislina

Natrijev hidroksid

Saharoza

Polisorbat 20

6.2Inkompatibilnosti

Zdravila se ne sme mešati ali redčiti z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

Za pripravo ali razredčenje se ne sme uporabljati raztopine glukoze (5-%), ker povzroči agregacijo beljakovine.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

Rok uporabnosti pripravljenega zdravila

Kemična in fizikalna stabilnost pripravljene raztopine med uporabo sta dokazani za do 24 ur pri temperaturi od 2 do 8 °C. Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če ga ne uporabimo takoj, je mogoče pripravljene viale shranjevati do 24 ur pri temperaturi od 2 do 8 °C, če je bilo zdravilo pripravljeno v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih, po tem pa ga je treba zavreči.

Rok uporabnosti razredčenega zdravila

Pripravljena raztopina zdravila Kadcyla, razredčena v infuzijski vrečki z 0,9-% (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za infundiranje ali 0,45-% (4,5 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za infundiranje, je stabilna do 24 ur pri temperaturi od 2 do 8 °C, če je bila pripravljena v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih. Če raztopino razredčimo z 0,9-% natrijevim kloridom se med shranjevanjem lahko pojavijo delci (glejte poglavje 6.6).

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2–8 °C).

Za pogoje shranjevanja zdravila po pripravi in razredčenju glejte poglavje 6.3.

Kadcyla (trastuzumab emtansine)

response to the RfSI

1.3.1 Combined Labelling

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Zdravilo Kadcyla je na voljo v 15-ml (100 mg) in 20-ml (160 mg) vialah iz stekla tipa 1, ki imajo zamašek iz sive butilne gume, prekrit s fluorosmolnim laminatom, in so zapečatene z aluminijsko zaporo z belo ali vijoličasto plastično snemno zaporko.

Pakiranje z 1 vialo.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Uporabiti je treba ustrezen aseptični postopek. Uporabiti je treba ustrezne postopke za pripravo kemoterapevtikov.

Pripravljena raztopina zdravila Kadcyla se lahko razredči v infuzijskih vrečkah iz polivinilklorida (PVC) ali brezlateksnega brez-PVC poliolefina.

Če je koncentrat za infundiranje razredčen z 0,9-% (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za infundiranje, je treba za infundiranje uporabiti 0,20- ali 0,22-mikronski polietersulfonski (PES) filter v liniji.

Za preprečitev napak pri dajanju zdravila je pomembno preveriti nalepke na vialah in tako zagotoviti, da je pripravljeno in uporabljeno zdravilo res zdravilo Kadcyla (trastuzumab emtanzin) in ne zdravilo Herceptin (trastuzumab).

Navodila za pripravo

100-mg viala trastuzumaba emtanzina: S sterilno injekcijsko brizgo počasi injicirajte v vialo 5 ml sterilne vode za injekcije.

160-mg viala trastuzumaba emtanzina: S sterilno injekcijsko brizgo počasi injicirajte v vialo 8 ml sterilne vode za injekcije.

Vialo rahlo vrtite, dokler se zdravilo povsem ne raztopi. Ne stresajte.

Pripravljeno raztopino je treba pred uporabo vizualno pregledati, da ne vsebuje delcev in nima spremenjene barve. Pripravljena raztopina mora biti brez vidnih delcev in bistra do rahlo opalescenčna. Pripravljena raztopina mora biti brezbarvna do bledo rjave barve. Če pripravljena raztopina vsebuje vidne delce, je motna ali spremenjene barve, je ne uporabite.

Navodila za razredčenje

Glede na odmerek 3,6 mg trastuzumaba emtanzina na kilogram telesne mase določite potrebno količino pripravljene raztopine (glejte poglavje 4.2):

Količina (ml) = celotni odmerek za aplikacijo (telesna masa (kg) x odmerek (mg/kg))

20 (mg/ml, koncentracija pripravljene raztopine)

Ustrezno količino raztopine je treba odvzeti iz viale in dodati infuzijski vrečki, ki vsebuje 250 ml 0,45- % (4,5 mg/ml) raztopine natrijevega klorida za infundiranje ali 0,9-% (9 mg/ml) raztopine natrijevega klorida za infundiranje. Raztopine glukoze (5-%) se ne sme uporabljati (glejte poglavje 6.2). 0,45-% (4,5 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za infundiranje se lahko uporabi brez 0,20- ali 0,22-µm polietersulfonskega (PES) filtra v liniji. Če je za infundiranje uporabljena 0,9-% (9 mg/ml) raztopina natrijevega klorida za infundiranje, je treba uporabiti 0,20- ali 0,22-mikronski polietersulfonski (PES) filter v liniji. Ko je infuzija pripravljena, jo je treba takoj infundirati. Infuzije med shranjevanjem ne smete zamrzniti ali stresati.

Odlaganje

Pripravljeno zdravilo ne vsebuje konzervansov in je namenjeno samo za enkratno uporabo. Ves neporabljeni del zavrzite.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Kadcyla (trastuzumab emtansine)

response to the RfSI

1.3.1 Combined Labelling

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/13/885/001

EU/1/13/885/002

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 15. november 2013

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept