Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kaletra (lopinavir / ritonavir) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - J05AR10

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaKaletra
ATC kodaJ05AR10
Substancalopinavir / ritonavir
ProizvajalecAbbVie Ltd

1.IME ZDRAVILA

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml peroralna raztopina

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En ml peroralne raztopine zdravila Kaletra vsebuje 80 mg lopinavirja, koformuliranega z 20 mg ritonavirja kot farmakokinetičnim stopnjevalcem.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

En ml raztopine vsebuje 356,3 mg alkohola (42,4 % v/v), 168,6 mg koruznega sirupa z visoko vsebnostjo fruktoze, 152,7 mg propilenglikola (15,3 % m/v) (glejte poglavje 4.3), 10,2 mg makrogolglicerol 40 hidrogeniranega ricinusovega olja in 4,1 mg kalijevega acesulfamata (glejte poglavje 4.4).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Peroralna raztopina

Raztopina je svetlo zelene do zlate barve.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Kaletra je v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili indicirano za zdravljenje odraslih, mladostnikov in otrok, starejših od 2 let, okuženih z virusom (HIV-1), ki povzroča imunsko pomanjkljivost.

Izbira zdravila Kaletra za zdravljenje s HIV-1 okuženih in z zaviralci proteaz izkušenih bolnikov mora temeljiti na individualnem preizkusu odpornosti virusa in anamnezi bolnikovega zdravljenja (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Kaletra morajo predpisovati zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem okužbe s HIV.

Odmerjanje

Odrasli in mladostniki

Priporočeni odmerek zdravila Kaletra je 5 ml peroralne raztopine (400/100 mg) dvakrat na dan, zaužite s hrano.

Pediatrična populacija(od 2. leta dalje)

Priporočeni odmerek zdravila Kaletra je 230/57,5 mg/m2 dvakrat na dan s hrano, do največjega odmerka 400/100 mg dvakrat na dan. Odmerjanje 230/57,5 mg/m2 utegne biti pri nekaterih otrocih nezadostno, če sta sočasno uporabljena nevirapin ali efavirenz. Pri teh bolnikih je treba razmisliti o zvečanju odmerka zdravila Kaletra na 300/75 mg/m2. Če je bolj priporočljivo odmerjanje na osnovi telesne mase, je odmerek za bolnike, ki so težki vsaj 15 kg do 40 kg, 10/2,5 mg/kg dvakrat dnevno, če se zdravilo Kaletra ne uporablja sočasno z nevirapinom ali efavirenzom. Odmerek je treba aplicirati z uporabo odmerne brizge za peroralno odmerjanje.

Peroralna raztopina je priporočena možnost za najnatančnejše odmerjanje pri otrocih na podlagi telesne površine.

Če pa je treba uporabiti trdno peroralno odmerno obliko za otroke s telesno maso manj kot 40 kg ali s telesno površino od 0,5 do 1,4 m2, ki zmorejo zaužiti tablete, je mogoče uporabiti tablete zdravila Kaletra 100 mg/25 mg. Pri otrocih s telesno maso 40 kg ali več ali s telesno površino* več kot 1,4 m2 se lahko uporabi odmerek tablet zdravila Kaletra za odrasle (400/100 mg dvakrat na dan). Tablete Kaletra se uporabljajo peroralno in jih je treba pogoltniti cele; ne sme se jih gristi, lomiti ali drobiti.

Glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila Kaletra 100 mg/25 mg filmsko obložene tablete.

Naslednji tabeli vsebujeta smernice za odmerjanje zdravila Kaletra peroralna raztopina na osnovi telesne mase in indeksa telesne mase (ITM).

 

Smernice za pediatrično odmerjanje na osnovi telesne mase*

 

 

 

 

 

 

 

Telesna masa (kg)

Odmerek peroralne raztopine dvakrat na dan

 

 

 

 

(odmerek v mg/kg)

 

 

 

 

 

 

 

≥ 15 do 40 kg

10/2.5 mg/kg

 

*smernice za odmerjanje na osnovi telesne mase temeljijo na omejenih podatkih

 

 

 

 

 

 

Smernice za pediatrično odmerjanje za odmerek 230/57,5 mg/m2

 

telesna površina* (m2)

 

odmerek dvakrat na dan

 

 

(odmerek v mg)

 

0,25

 

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

 

0,40

 

1,2 ml (96/24 mg)

 

0,50

 

1,4 ml (115/28,8 mg)

 

0,75

 

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

 

0,80

 

2,3 ml (184/46 mg)

 

1,00

 

2,9 ml (230/57,5 mg)

 

1,25

 

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

 

1,3

 

3,7 ml (299/74,8 mg)

 

1,4

 

4,0 ml (322/80,5 mg)

 

1,5

 

4,3 ml (345/86,3 mg)

 

* Telesno površino lahko izračunamo po enačbi

telesna površina (m2) = √ (višina (cm) X telesna masa (kg) / 3600)

Otroci do 2. leta starosti

Varnost in učinkovitost uporabe zdravila Kaletra pri otrocih, mlajših od 2 let še ni bila ugotovljena.

Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar priporočila o odmerjanju ni mogoče podati. Da bi se izognili toksičnosti pomožnih snovi alkohola in propilenglikola, je treba upoštevati celotno količino alkohola in propilenglikola v vseh zdravilih - vključno z zdravilom Kaletra peroralna raztopina - danih dojenčku (glejte poglavje 4.4).

Okvara jeter

Pri s HIV okuženih bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro so opazili za približno 30 % večjo izpostavljenost lopinavirju, vendar ni pričakovati, da bi to bilo klinično pomembno (glejte poglavje

5.2). Nobenih podatkov ni na voljo pri bolnikih s hudo jetrno okvaro. Ti bolniki ne smejo prejeti zdravila Kaletra (glejte poglavje 4.3).

Okvara ledvic

Ledvični očistek lopinavirja in ritonavirja je zanemarljiv, zato pri bolnikih z okvaro ledvic ni pričakovati zvišane koncentracije v plazmi. Ker sta lopinavir in ritonavir v veliki meri vezana na beljakovine, ni verjetno, da bi ju hemodializa ali peritonealna dializa odstranila v pomembni meri.

Način uporabe

Zdravilo Kaletra se jemlje peroralno in vedno s hrano (glejte poglavje 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov.

Huda insuficienca jeter.

Zdravilo Kaletra vsebuje lopinavir in ritonavir, ki zavirata izoobliko CYP3A P450. Zato se je ne sme uporabljati sočasno z zdravili, katerih očistek je močno odvisen od CYP3A in pri katerih je zvečana koncentracija v plazmi povezana z resnimi in/ali smrtno nevarnimi učinki. Med takšna zdravila spadajo:

Skupina zdravil

Zdravilo znotraj

Razlog

 

skupine

 

 

Zvišanje koncentracije sočasno uporabljenih zdravil

 

 

 

Zaviralec adrenergičnih

Alfuzosin

Večja koncentracija alfuzosina v plazmi, ki

receptorjev alfa1

 

lahko povzroči hudo hipotenzijo. Sočasna

 

 

uporaba z alfuzosinom je kontraindicirana

 

 

(glejte poglavje 4.5).

Antianginozna zdravila

Ranolazin

Večja koncentracija ranolazina v plazmi, ki

 

 

lahko poveča možnost za resne in/ali življenje

 

 

ogrožajoče reakcije (glejte poglavje 4.5).

Antiaritmiki

Amiodaron,

Večja koncentracija amiodarona in dronedarona

 

dronedaron

v plazmi. Zaradi tega večje tveganje za motnje

 

 

srčnega ritma ali druge resne neželene učinke.

Antibiotik

Fusidna kislina

Večja koncentracija fusidne kisline v plazmi.

 

 

Sočasna uporaba fusidne kisline je

 

 

kontraindicirana pri dermatoloških okužbah.

 

 

(glejte poglavje 4.5).

Zdravila proti protinu

Kolhicin

Večja koncentracija kolhicina v plazmi.

 

 

Možnost za resne in/ali življenjsko ogrožajoče

 

 

reakcije pri bolnikih z okvaro ledvic in/ali jeter

 

 

(glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Antihistaminiki

Astemizol, terfenadin

Večja koncentracija astemizola in terfenadina v

 

 

plazmi. Zaradi tega večje tveganje resnih

 

 

motenj srčnega ritma, povezanih s tema

 

 

zdraviloma.

Antipsihotiki/nevroleptiki

Lurasidon

Večja koncentracija lurasidona v plazmi, ki

 

 

lahko poveča možnost za resne in/ali življenje

 

 

ogrožajoče reakcije (glejte poglavje 4.5).

 

Pimozid

Večja koncentracija pimozida v plazmi. Zaradi

 

 

tega večje tveganje za resne hematološke

 

 

nepravilnosti ali druge resne neželene učinke

 

 

tega zdravila.

 

 

 

 

Kvetiapin

Zvišana plazemska koncentracija kvetiapina, ki

 

 

lahko vodi v komo. Sočasna uporaba s

 

 

kvetiapinom je kontraindicirana (glejte poglavje

 

 

4.5).

Alkaloidi ergot

Dihidroergotamin,

Večja koncentracija derivatov ergot, ki povzroči

 

ergonovin, ergotamin,

akutno ergotsko toksičnost, vključno z

 

metilergonovin

vazospazmom in ishemijo.

Zdravilo za motiliteto

Cisaprid

Večja koncentracija cisaprida v plazmi. Zaradi

prebavil

 

tega večje tveganje resnih motenj srčnega ritma,

 

 

povezanih s tem zdravilom.

Zaviralci reduktaze HMG

Lovastatin, simvastatin

Večja koncentracija lovastatina in simvastatina

Co-A

 

v plazmi; zaradi tega večje tveganje za

 

 

miopatijo, vključno z rabdomiolizo (glejte

 

 

poglavje 4.5).

Zaviralci fosfodiesteraze

Avanafil

Zvišane plazemske koncentracije avanafila

(PDE5)

 

(glejte poglavji 4.4 in 4.5).

 

Sildenafil

Kontraindiciran je samo v primeru uporabe za

 

 

zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije

 

 

(PAH). Večja koncentracija sildenafila v

 

 

plazmi. Zaradi tega večja možnost neželenih

 

 

učinkov, povezanih s sildenafilom (med

 

 

takšnimi sta hipotenzija in sinkopa). Glejte

 

 

poglavje 4.4 in poglavje 4.5 za sočasno uporabo

 

 

sildenafila pri bolnikih z erektilno disfunkcijo.

 

Vardenafil

Večja koncentracija vardenafila v plazmi (glejte

 

 

poglavji 4.4 in 4.5)

Sedativi/hipnotiki

Peroralni midazolam,

Večja koncentracija peroralnega midazolama in

 

triazolam

triazolama v plazmi. Zaradi tega večje tveganje

 

 

skrajne sedacije in depresije dihanja zaradi teh

 

 

zdravil.

 

 

Za previdnostne ukrepe pri parenteralni uporabi

 

 

midazolama glejte poglavje 4.5.

Znižanje koncentracije zdravila z lopinavirjem/ritonavirjem

 

 

 

Zdravila rastlinskega

Šentjanževka

Zdravila rastlinskega izvora, ki vsebujejo

izvora

 

šentjanževko (Hypericum perforatum)) zaradi

 

 

tveganja za znižanje plazemske koncentracije in

zmanjšanje kliničnih učinkov lopinavirja in ritonavirja (glejte poglavje 4.5).

Zaradi možnih toksičnih učinkov pomožne snovi propilenglikola je peroralna raztopina zdravila Kaletra kontraindicirana pri otrocih, mlajših od 2 let, nosečnicah, bolnikih z odpovedjo jeter ali ledvic in pri bolnikih, zdravljenih z disulfiramom ali metronidazolom (glejte poglavje 4.4).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolniki s sočasnimi boleznimi

Okvara jeter

Varnost in učinkovitost zdravila Kaletra nista ugotovljeni pri bolnikih s pomembnimi osnovnimi boleznimi jeter. Zdravilo Kaletra je kontraindicirana pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje

4.3). Bolnike s kroničnim hepatitisom B ali C, ki dobivajo kombinirano protiretrovirusno zdravljenje, bolj ogrožajo hudi in potencialno usodni neželeni učinki na jetrih. V primeru sočasnega protivirusnega zdravljenja proti hepatitisu B in C je treba upoštevati tudi ustrezne informacije o teh zdravilih.

Pri bolnikih z obstoječo disfunkcijo jeter, vključno s kroničnim hepatitisom, se med kombiniranim protiretrovirusnim zdravljenjem pogosteje pojavljajo nepravilnosti v delovanju jeter, zato jih je treba nadzirati v skladu s standardno prakso. Če pri takšnih bolnikih obstajajo znaki slabšanja bolezni jeter, je treba razmisliti o prekinitvi ali opustitvi zdravljenja.

Poročali so o zvišanih koncentracijah transaminaz z ali brez zvišanja koncentracije bilirubina v plazmi pri bolnikih, okuženih s HIV, in pri posameznikih, zdravljenih po izpostavljenosti okužbi kot profilaksa, že 7 dni po začetku z lopinavirjem/ritonavirjem v kombinaciji z drugimi protivirusnimi zdravili. V nekaterih primerih je prišlo do resne disfunkcije jeter.

Pred začetkom zdravljenja z lopinavirjem/ritonavirjem je potrebno ustrezno laboratorijsko testiranje, med zdravljenjem pa strogo nadzorovanje.

Okvara ledvic

Ledvični očistek lopinavirja in ritonavirja je zanemarljiv, zato pri bolnikih z okvaro ledvic ni pričakovati zvečane koncentracije v plazmi. Ker sta lopinavir in ritonavir v veliki meri vezana na beljakovine, ni verjetno, da bi ju hemodializa ali peritonealna dializa odstranila v pomembni meri.

Hemofilija

Pri bolnikih s hemofilijo tipa A in B, zdravljenih z zaviralci proteaz, so poročali o povečanju krvavitev, vključno s spontanimi kožnimi hematomi in hemartrozami. Nekateri bolniki so dobili dodaten faktor VIII. V več kot polovici primerov so zdravljenje z zaviralci proteaz nadaljevali ali znova uvedli, če je bilo zdravljenje prekinjeno. Pokazalo se je vzročno razmerje, a mehanizem delovanja ni razjasnjen. Bolnike s hemofilijo je zato treba seznaniti z možnostjo, da se zveča nagnjenost h krvavitvam.

Pankreatitis

Pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo Kaletra (vključno s tistimi, pri katerih se je razvila hipertrigliceridemija), so bili opisani primeri pankreatitisa. Večinoma so imeli ti bolniki anamnezo pankreatitisa in/ali hkratnega zdravljenja z drugimi zdravili, povezanimi s pankreatitisom. Izrazito zvišanje trigliceridov je dejavnik tveganja za pankreatitis. Bolnike z napredovalo boleznijo HIV utegneta ogrožati zvišanje trigliceridov in pankreatitis.

Na pankreatitis je treba pomisliti, če se pojavijo klinični simptomi (navzeja, bruhanje, bolečine v trebuhu) ali nenormalne laboratorijske vrednosti (npr. zvišanje serumske lipaze ali amilaze), ki nakazujejo pankreatitis. Bolnike s temi znaki oz. simptomi je treba pregledati. Če se diagnoza pankreatitisa potrdi, je treba zdravljenje z zdravilom Kaletra prekiniti (glejte poglavje 4.8).

Vnetni sindrom imunske rekonstitucije

Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - combination antiretroviral therapy) nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi

CART. Ustrezni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne okužbe z mikobakterijami in s Pneumocystis carinii povzročena pljučnica. Kakršnekoli vnetne simptome je treba obravnavati in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno.

Ob začetku imunske rekonstitucije so poročali tudi o pojavu avtoimunskih bolezni (kot je Gravesova bolezen). Čas nastopa bolezni, o katerem so poročali, je precej spremenljiv in je lahko več mesecev po začetku zdravljenja.

Osteonekroza

Čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali zlasti pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART – combination antiretroviral therapy) ali obojim. Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave z gibljivostjo.

Podaljšanje intervala PR

Ugotovljeno je, da kombinacija lopinavir/ritonavir nekaterim zdravim odraslim osebam zmerno in asimptomatsko podaljša interval PR. Med zdravljenjem z lopinavirjem/ritonavirjem so redko poročali o atrioventrikularnem bloku 2. ali 3. stopnje pri bolnikih, ki so imeli osnovno organsko bolezen in že obstoječe nepravilnosti prevodnega sistema, in bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki podaljšajo interval

PR (npr. verapamil ali atazanavir). Zdravilo Kaletra morate pri takšnih bolnikih uporabljati previdno (glejte poglavje 5.1).

Telesna masa in presnovni parametri

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom

življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni močnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.

Medsebojno delovanje z zdravili

Zdravilo Kaletra vsebuje lopinavir in ritonavir, ki zavirata izoobliko CYP3A P450. Zdravilo Kaletra pogosto zveča plazemsko koncentracijo zdravil, ki se v prvi vrsti presnavljajo s CYP3A. Zvečana koncentracija sočasno uporabljenih zdravil v plazmi lahko zveča ali podaljša njihov terapevtski učinek in neželene učinke (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Močni zaviralci CYP3A4 kot so zaviralci proteaz lahko povečajo izpostavljenost bedakilinu, kar bi potencialno lahko povečalo tveganje za neželene učinke povezane z bedakilinom. Zato se je treba izogibati kombinaciji bedakilina z lopinavirjem/ritonavirjem. Vendar pa je, če je korist večja od tveganja, pri sočasni uporabi bedakilina z lopinavirjem/ritonavirjem potrebna previdnost. Priporočeno je pogostejše spremljanje z elektrokardiogrami in spremljanje koncentracij transaminaz (glejte poglavje 4.5 in se obrnite na informacije v povzetku glavnih značilnosti zdravila za bedakilin).

Sočasna uporaba delamanida z močnim zaviralcem CYP3A (kot je lopinavir/ritonavir) lahko poveča izpostavljenost presnovku delamanida, ki ga povezujejo s podaljšanjem intervala QTc. Zato se v primeru, če se sočasno dajanje delamanida z lopinavirjem/ritonavirjem smatra za potrebno, skozi celotno obdobje zdravljenja z delamanidom priporoča zelo pogosto spremljanje EKG-ja (glejte poglavje 4.5 in glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za delamanid).

Pri bolnikih, ki so jih zdravili s kolhicinom in močnimi zaviralci CYP3A, kot je ritonavir, so poročali o življenjsko ogrožajočem in smrtnem medsebojnem delovanju. Sočasna uporaba kolhicina je kontraindicirana pri bolnikih z okvaro ledvic in/ali jeter (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Kombinacija zdravila Kaletra s/z:

-tadalafilom, uporabljenim za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5);

-riociguatom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5);

-vorapaksarjem ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5);

-fusidno kislino pri osteoartikularnih okužbah ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5);

-salmeterolom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5);

-rivaroksabanom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Uporaba zdravila Kaletra v kombinaciji z atorvastatinom ni priporočljiva. Če je zdravljenje z atorvastatinom nujno, je treba uporabiti najmanjši možni odmerek atorvastatina in natančno spremljati varnost. Previdnost je potrebna tudi pri hkratni uporabi zdravila Kaletra z rosuvastatinom; razmisliti je treba o zmanjšanju odmerkov. Če je indicirano zdravljenje z zaviralcem reduktaze HMG-CoA, sta priporočljiva pravastatin ali fluvastatin (glejte poglavje 4.5).

Zaviralci PDE5

Posebna previdnost je potrebna pri predpisovanju sildenafila ali tadalafila za zdravljenje erektilne disfunkcije bolnikom, ki dobivajo zdravilo Kaletra. Pričakovati je treba, da sočasna uporaba zdravila

Kaletra in teh zdravil bistveno zviša njihovo koncentracijo in lahko povzroči spremljajoče neželene učinke, npr. hipotenzijo, sinkopo, motnje vida in dolgotrajno erekcijo (glejte poglavje 4.5). Sočasna uporaba avanafila ali vardenafila in lopinavirja/ritonavirja je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba sildenafila za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije in zdravila Kaletra je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Posebna previdnost je potrebna pri predpisovanju zdravila Kaletra in zdravil, ki podaljšujejo interval QT; takšna so npr. klorfeniramin, kinidin, eritromicin, klaritromicin. Zdravilo Kaletra lahko dejansko zveča koncentracijo hkrati uporabljenih zdravil, to pa lahko zveča njihove neželene kardialne učinke. V predkliničnih raziskavah z zdravilom Kaletra so poročali o kardialnih incidentih, zato možnih učinkov zdravila Kaletra na srce trenutno ni mogoče izključiti (glejte poglavji 4.8 in 5.3).

Sočasna uporaba zdravila Kaletra in rifampicina ni priporočljiva. Rifampicina v kombinaciji z zdravilom Kaletra povzroči veliko znižanje koncentracij lopinavirja s posledičnim pomembnim zmanjšanjem terapevtskega učinka lopinavirja. Zadostno izpostavljenost kombinaciji lopinavir/ritonavir se lahko doseže z uporabo višjega odmerka zdravila Kaletra, vendar je to povezano z večjim tveganjem za jetrno in gastrointestinalno toksičnost. Zato naj se taka sočasna uporaba izogiba, razen če se presodi, da je absolutno potrebna (glejte poglavje 4.5).

Sočasne uporabe zdravila Kaletra in flutikazona ali drugih glukokortikoidov, ki se presnavljajo s CYP3A4, kot sta budezonid in triamcinolon, se ne priporoča, razen če možna korist zdravljenja preseže tveganje za pojav sistemskih kortikosteroidnih učinkov, vključno s Cushingovim sindromom in z zaviralnim vplivom na nadledvično žlezo (glejte poglavje 4.5).

Drugo

Bolnike, ki uporabljajo peroralno raztopino, zlasti tiste z okvaro ledvic ali slabšo zmožnostjo za presnovo propilenglikola (npr. tiste azijskega porekla), je treba nadzirati glede neželenih učinkov, ki so lahko povezani s toksičnostjo propilenglikola (t.j. konvulzivnih napadov, stuporja, tahikardije, hiperosmolarnosti, laktacidoze, ledvične toksičnosti, hemolize) (glejte poglavje 4.3).

Zdravilo Kaletra ne ozdravi okužbe s HIV ali aidsa. Čeprav je bilo dokazano, da učinkovito zaviranje virusov s protivirusnim zdravljenjem bistveno zmanjša tveganje za spolni prenos, preostalo tveganje ne more biti izključeno. Potrebni so previdnostni ukrepi za prenos v skladu z nacionalnimi smernicami. Osebe, ki jemljejo zdravilo Kaletra, lahko še vedno zbolijo za okužbami ali drugimi boleznimi, povezanimi z boleznijo HIV in aidsom.

Poleg propilenglikola, kot je opisano zgoraj, vsebuje peroralna raztopina zdravila Kaletra alkohol (42 % v/v), ki lahko škoduje bolnikom z boleznijo jeter, alkoholizmom, epilepsijo, možgansko okvaro ali boleznijo ter nosečnicam in otrokom. Spremeni ali zveča lahko učinke drugih zdravil. Peroralna raztopina zdravila Kaletra, uporabljana skladno z navodili za odmerjanje, vsebuje do 0,8 g fruktoze na odmerek. To utegne biti neprimerno v primeru podedovane intolerance za fruktozo. Peroralna raztopina zdravila Kaletra vsebuje do 0,3 g glicerola na odmerek. Le v velikih, nenamernih odmerkih lahko povzroči glavobol in prebavne motnje. Poleg tega lahko makrogolglicerol hidroksistearat 40 in kalij, ki ju vsebuje peroralna raztopina zdravila Kaletra, le v velikih, nenamernih odmerkih povzročita prebavne motnje. Bolnike na dieti z malo kalija je treba na to opozoriti.

Posebno tveganje toksičnosti glede na količino alkohola in propilenglikola v zdravilu Kaletra peroralna raztopina

Zdravstveni delavci morajo upoštevati, da je zdravilo Kaletra peroralna raztopina zelo koncentrirano in vsebuje 42,4 % alkohola (v/v) in 15,3 % propilenglikola (m/v). 1 ml zdravila Kaletra peroralna raztopina vsebuje 356,3 mg alkohola in 152,7 mg propilenglikola.

Posebno pozornost je treba nameniti natančnemu izračunu odmerka zdravila Kaletra, prepisu naročila za zdravilo, informacijam za izdajo zdravila in navodilom za odmerjanje, da bi čim bolj zmanjšali tveganje za napake pri uporabi in preveliko odmerjanje. To je posebej pomembno pri dojenčkih in mladih otrocih.

Da bi se izognili toksičnosti pomožnih snovi alkohola in propilenglikola, je treba upoštevati celotno količino alkohola in propilenglikola v vseh zdravilih, danih dojenčku. Dojenčke je treba skrbno spremljati glede toksičnosti zdravila Kaletra peroralna raztopina, vključno s hiperosmolalnostjo (z laktacidozo ali brez nje), nefrotoksičnostjo, depresijo osrednjega živčevja (OŽ) (vključno s stuporjem, komo in apnejo), konvulzijami, hipotonijo, motnjami srčnega ritma in spremembami EKG ter hemolizo. Med obdobjem trženja so bili opisani smrtno nevarni primeri kardiotoksičnosti (vključno s popolnim atrioventrikularnim (AV) blokom, bradikardijo in kardiomiopatijo), laktacidoze, akutne odpovedi ledvic, depresije OŽ in dihalnih zapletov, ki so povzročili smrt, predvsem pri nedonošenih novorojenčkih, ki so prejemali zdravilo Kaletra peroralna raztopina (glejte poglavji 4.3 in 4.9).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zdravilo Kaletra vsebuje lopinavir in ritonavir, ki in vitro oba zavirata izoobliko CYP3A P450.

Sočasna uporaba zdravila Kaletra in zdravil, ki se primarno presnavljajo s CYP3A, lahko zveča koncentracijo drugega zdravila v plazmi, to pa lahko zveča ali podaljša njegove terapevtske in neželene učinke. Zdravilo Kaletra v klinično pomembnih koncentracijah ne zavira CYP2D6, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ali CYP1A2 (glejte poglavje 4.3).

In vivo je bilo dokazano, da zdravilo Kaletra inducira svojo lastno presnovo in zvečuje biotransformacijo nekaterih zdravil, ki se presnavljajo z encimi citokroma P450 (vključno s CYP2C9 in CYP2C19) in z glukuronidacijo. To lahko zniža plazemske koncentracije in potencialno zmanjša učinkovitost sočasno uporabljenih zdravil.

Zdravila, ki so kontraindicirana prav zaradi pričakovane izrazitosti interakcije in potenciala za resne neželene učinke, so navedena v poglavju 4.3.

Znana in teoretična medsebojna delovanja z izbranimi protiretrovirusnimi in neprotiretrovirusnimi zdravili so navedena v spodnji preglednici.

Preglednica medsebojnih delovanj

V spodnji preglednici so navedena medsebojna delovanja med zdravilom Kaletra in sočasno uporabljenimi zdravili (zvišanje je označeno z "↑", znižanje z "↓" in ni spremembe z "↔".

Če ni navedeno drugače, so bile spodaj omenjene študije opravljene s priporočenim odmerjanjem lopinavirja/ritonavirja (tj. 400/100 mg dvakrat na dan).

Sočasno uporabljena

Učinek na koncentracijo

Klinično priporočilo glede

zdravila po

zdravila

sočasne uporabe z zdravilom

terapevtskih področjih

Geometrična srednja

Kaletra

 

 

 

sprememba (%) AUC,

 

 

Cmax in Cmin

 

 

Mehanizem medsebojnega

 

 

delovanja

 

Protiretrovirusna zdravila

Nukleozidni in nukleotidni zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI)

Stavudin, lamivudin

Lopinavir: ↔

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

 

 

 

Abakavir, zidovudin

Abakavir, zidovudin:

Klinični pomen znižane

 

zaradi povečane glukuronidacije

koncentracije abakavirja in

 

zaradi zdravila Kaletra se

zidovudina ni znan.

 

koncentracija lahko zniža.

 

Tenofovir, 300 mg

Tenofovir:

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

enkrat na dan

AUC: ↑ 32 %

Večja koncentracija tenofovirja bi

 

Cmax: ↔

lahko povečala z njim povezane

 

Cmin: ↑ 51 %

neželene učinke, vključno z

 

Lopinavir: ↔

ledvičnimi motnjami.

 

 

Nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI)

 

Efavirenz, 600 mg

Lopinavir:

Med sočasno uporabo z

enkrat na dan

AUC: ↓ 20 %

efavirenzem je treba odmerek

 

Cmax: ↓ 13 %

tablet zdravila Kaletra povečati na

 

Cmin: ↓ 42 %

500/125 mg dvakrat na dan.

Efavirenz, 600 mg

 

 

enkrat na dan

Lopinavir: ↔

 

 

(v primerjavi s 400/100 mg

 

(Lopinavir/ritonavir

dvakrat na dan, uporabljenim

 

500/125 mg dvakrat na

samim)

 

dan)

 

 

 

 

 

Nevirapin, 200 mg

Lopinavir:

Med sočasno uporabo z

dvakrat na dan

AUC: ↓ 27 %

nevirapinom je treba odmerek

 

Cmax: ↓ 19 %

tablet zdravila Kaletra povečati na

 

Cmin: ↓ 51 %

500/125 mg dvakrat na dan.

Etravirin

Etravirin:

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

 

AUC: ↓ 35 %

 

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↓ 45 %

 

tablete 400/100 mg

Cmax: ↓ 30 %

 

dvakrat na dan)

Lopinavir :

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20 %

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirin

Rilpivirin:

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

 

AUC: ↑ 52 %

z rilpivirinom povzroči zvišanje

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74 %

plazemskih koncentracij

kapsula 400/100 mg

Cmax: ↑ 29 %

rilpivirina, vendar prilagoditev

dvakrat na dan)

Lopinavir:

odmerka ni potrebna.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

(zavrtje encimov CYP3A)

 

Zaviralci HIV CCR5

 

 

Maravirok

Maravirok:

Med sočasno uporabo z zdavilom

 

AUC: ↑ 295 %

Kaletra 400/100 mg dvakrat na

 

Cmax: ↑ 97 %

dan je potrebno odmerek

 

Zaradi inhibicije CYP3A z

maraviroka zmanjšati na 150 mg

 

lopinavirjem/ritonavirjem.

dvakrat na dan.

 

 

 

Inhibitorji integraze

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Raltegravir:

 

AUC: ↔

AUC: ↔

 

Cmax: ↔

Cmax: ↔

 

C12 : ↓ 30 %

C12 : ↓ 30 %

 

Lopinavir: ↔

Lopinavir: ↔

Sočasna uporaba z drugimi zaviralci proteaz HIV (PI)

 

Glede na trenutne terapevtske smernice dvotirno zdravljenje z zaviralci proteaz praviloma ni

priporočljivo.

 

 

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Bolnikom, ki so že dobivali

ritonavir (700/100 mg

koncentracija amprenavirja se

zaviralce proteaz, je sočasna

dvakrat na dan)

bistveno zniža.

uporaba večjih odmerkov

 

 

fosamprenavirja (1400 mg

(Lopinavir/ritonavir

 

dvakrat na dan) z

400/100 mg dvakrat na

 

lopinavirjem/ritonavirjem

dan)

 

533/133 mg dvakrat na dan

 

 

povečala incidenco neželenih

ali

 

učinkov na prebavila in zvišanja

 

 

trigliceridov s kombinirano

Fosamprenavir

 

shemo. Ob tem se virološka

(1400 mg dvakrat na

 

učinkovitost v primerjavi s

dan)

 

standardnimi odmerki

 

 

fosamprenavirja/ritonavirja ni

(Lopinavir/ritonavir

 

povečala. Sočasna uporaba teh

533/133 mg dvakrat na

 

zdravil ni priporočljiva.

dan)

 

 

Indinavir, 600 mg

Indinavir:

Kar zadeva učinkovitost in

dvakrat na dan

AUC: ↔

varnost, primerni odmerki te

 

Cmin: ↑ 3,5-krat

kombinacije niso ugotovljeni.

 

Cmax: ↓

 

 

(v primerjavi z 800 mg samega

 

 

indinavirja trikrat na dan)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(v primerjavi z retrospektivno

 

 

primerjavo)

 

 

 

 

Sakvinavir

Sakvinavir: ↔

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

1000 mg dvakrat na dan

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Sočasna uporaba teh zdravil ni

(500/100 mg dvakrat na

AUC: ↓ 55 %

priporočljiva.

dan)

Cmin: ↓ 70 %

 

 

Cmax: ↓ 47 %

 

Zdravila za uravnavanje izločanja želodčne kisline

 

Omeprazol (40 mg

Omeprazol: ↔

Prilagoditev odmerka ni potrebna

enkrat na dan)

Lopinavir: ↔

 

 

 

Ranitidin (enkratni

Ranitidin: ↔

Prilagoditev odmerka ni potrebna

odmerek 150 mg)

 

 

Zaviralec adrenergičnih receptorjev alfa1

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

 

Zaradi zavrtja CYP3A z

in alfuzosina je kontraindicirana

 

lopinavirjem/ritonavirjem je treba

(glejte poglavje 4.3), ker se lahko

 

pričakovati zvišanje koncentracije

poveča z alfuzosinom povezana

 

alfuzosina.

toksičnost, vključno s hipotenzijo.

Analgetiki

 

 

Fentanil

Fentanil:

V primeru istočasnega jemanja

 

Povečano tveganje za neželene

fentanila in zdravila Kaletra se

 

učinke (dihalna stiska, sedacija)

priporoča skrbno spremljanje

 

zaradi večjih plazemskih

neželenih učinkov (predvsem

 

koncentracij, ki jih povzroči

dihalne stiske, pa tudi sedacije).

 

zdravilo Kaletra z inhibicijo

 

CYP3A4.

Antianginozna zdravila

Ranolazin

Zaradi inhibicije CYP3A z

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

 

lopinavirjem/ritonavirjem se

in ranolazina je kontraindicirana

 

pričakuje povečanje koncentracij

(glejte poglavje 4.3).

 

ranolazina.

 

Antiaritmiki

 

 

Amiodaron, dronedaron

Amiodaron, dronedaron: zaradi

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

 

zavrtja CYP3A z zdravilom

in amiodarona ali dronedarona je

 

Kaletra se koncentracija v serumu

kontraindicirana (glejte poglavje

 

lahko zviša.

4.3), ker se lahko poveča tveganje

 

 

za aritmije ali druge resne

 

 

neželene učinke.

Digoksin

Digoksin:

V primeru sočasne uporabe

 

zaradi zavrtja P-glikoproteina z

zdravila Kaletra in digoksina je

 

zdravilom Kaletra se lahko

potrebna previdnost. Priporočljiva

 

koncentracija v plazmi zviša.

je terapevtska kontrola

 

Zvišana koncentracija digoksina

koncentracije digoksina, če ta

 

se sčasoma lahko zniža, ko se

možnost obstaja. Posebna

 

razvije indukcija Pgp.

previdnost je potrebna pri

 

 

predpisovanju zdravila Kaletra

 

 

bolnikom, ki jemljejo digoksin,

 

 

kajti pričakovati je treba, da

 

 

akutno zavrtje Pgp z ritonavirjem

 

 

bistveno zviša koncentracijo

 

 

digoksina. Uvedba digoksina

 

 

bolnikom, ki že jemljejo zdravilo

 

 

Kaletra, bo koncentracijo

 

 

digoksina verjetno zvišala manj,

 

 

kot bi ga pričakovali.

Bepridil, sistemski

Bepridil, sistemski lidokain in

Potrebna je previdnost in

lidokain in kinidin

kinidin:

priporočljivo je nadziranje

 

Med sočasnim zdravljenjem z

terapevtske koncentracije

 

zdravilom Kaletra se

zdravila, če je to mogoče.

 

koncentracija lahko zviša.

 

Antibiotiki

 

 

Klaritromicin

Klaritromicin:

Pri bolnikih z okvaro ledvic

 

zaradi zavrtja CYP3A z

(očistek kreatinina < 30 ml/min)

 

zdravilom Kaletra je treba

pride v poštev zmanjšanje

 

pričakovati zmerno povečanje

odmerka klaritromicina (glejte

 

AUC klaritromicina.

poglavje 4.4). Pri bolnikih z

 

 

okvarjenim delovanjem jeter ali

 

 

ledvic je treba klaritromicin hkrati

 

 

z zdravilom Kaletra uporabljati

 

 

previdno.

Zdravila proti raku

 

 

Afatinib

Afatinib:

Pri uporabi afatiniba z zdravilom

 

AUC: ↑

Kaletra je potrebna previdnost. Za

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑

priporočila glede prilagoditve

dvakrat na dan)

 

odmerjanja glejte povzetek

 

Obseg povečanja je odvisen od

glavnih značilnosti zdravila za

 

časa uporabe ritonavirja.

afatinib. Spremljajte neželene

 

 

učinke, ki so povezani z

 

Zaradi BCRP (proteina

afatinibom.

 

odpornosti proti raku

 

 

dojke/ABCG2) in akutne

 

 

inhibicije P-gp z zdravilom

 

 

Kaletra.

 

Ceritinib

Zaradi zavrtja CYP3A in P-gp z

Pri uporabi ceritiniba z zdravilom

 

zdravilom Kaletra se

Kaletra je potrebna previdnost. Za

 

koncentracija v serumu lahko

priporočila glede prilagoditve

 

zviša.

odmerjanja glejte povzetek

 

 

glavnih značilnosti zdravila za

 

 

ceritinib. Spremljajte neželene

 

 

učinke, ki so povezani s

 

 

ceritinibom.

Večina inhibitorjev

Večina inhibitorjev tirozin kinaz

Skrbno spremljanje prenašanja

tirozin kinaz, kot so

kot sta dasatinib in nilotinib, tudi

teh zdravil proti raku.

dasatinib in nilotinib,

vinkristin in vinblastin:

 

vinkristin, vinblastin

tveganje za porast neželenih

 

 

učinkov zaradi večjih

 

 

koncentracij v serumu, ki jih

 

 

povzroči zavrtje CYP3A z

 

 

zdravilom Kaletra.

 

Antikoagulansi

 

 

Varfarin

Varfarin:

Priporočljivo je kontrolirati INR

 

indukcija CYP2C9 med sočasno

(internacionalno normalizirano

 

uporabo z zdravilom Kaletra

razmerje).

 

lahko vpliva na koncentracijo.

 

Rivaroksaban

Rivaroksaban:

Sočasna uporaba rivaroksabana in

 

AUC: ↑ 153 %

zdravila Kaletra lahko poveča

(Ritonavir 600 mg

Cmax: ↑ 55 %

izpostavljenost rivaroksabanu, kar

dvakrat na dan)

Zaradi inhibicije CYP3A in P-gp

lahko poveča tveganje za

 

z lopinavirjem/ritonavirjem.

krvavitev. Uporaba rivaroksabana

 

 

ni priporočljiva pri bolnikih, ki

 

 

sočasno prejemajo zdravilo

 

 

Kaletra (glejte poglavje 4.4)

 

 

 

Vorapaksar

Zaradi zavrtja CYP3A z

Sočasna uporaba vorapaksarja z

 

zdravilom Kaletra se

zdravilom Kaletra ni priporočljiva

 

koncentracija v serumu lahko

(glejte poglavje 4.4 in glejte

 

zviša.

povzetek glavnih značilnosti

 

 

zdravila za vorapaksar).

Antiepileptiki

 

 

Fenitoin

Fenitoin:

Pri uporabi fenitoina z zdravilom

 

zaradi indukcije CYP2C9 in

Kaletra je potrebna previdnost.

 

CYP2C19 z zdravilom Kaletra je

 

 

bila koncentracija v stanju

Med sočasno uporabo

 

dinamičnega ravnovesja zmerno

kombinacije lopinavir/ritonavir je

 

znižana.

treba kontrolirati koncentracijo

 

Lopinavir:

fenitoina.

 

 

 

zaradi indukcije CYP3A s

Med sočasno uporabo s

 

fenitoinom se koncentracija zniža.

fenitoinom je treba predvideti

 

 

povečanje odmerka zdravila

 

 

Kaletra. Prilagoditev odmerka ni

 

 

ovrednotena v klinični praksi.

Karbamazepin in

Karbamazepin:

Pri uporabi karbamazepina ali

fenobarbital

zaradi zavrtja CYP3A z

fenobarbitala z zdravilom Kaletra

 

zdravilom Kaletra se

je potrebna previdnost.

 

koncentracija v serumu lahko

 

 

zviša.

Če sta karbamazepin ali fenitoin

 

 

uporabljena sočasno z

 

Lopinavir:

lopinavirjem/ritonavirjem, je

 

zaradi indukcije CYP3A s

treba kontrolirati koncentracijo

 

karbamazepinom oz.

karbamazepina oz. fenitoina.

 

fenobarbitalom se koncentracija

 

 

lahko zniža.

Med sočasno uporabo s

 

 

karbamazepinom ali

 

 

fenobarbitalom je treba predvideti

 

 

povečanje odmerka zdravila

 

 

Kaletra. Prilagoditev odmerka ni

 

 

ovrednotena v klinični praksi

Lamotrigin and

Lamotrigin:

Pri sočasni uporabi zdravila

Valproat

AUC: ↓ 50 %

Kaletra in valprojske kisline ali

 

Cmax: ↓ 46 %

valproata je potrebno pri bolnikih

 

Cmin: ↓ 56 %

skrbno nadzorovati zmanjšanje

 

Zaradi indukcije glukuronidacije

učinka valprojske kisline.

 

Bolniki, ki jemljejo vzdrževalni

 

lamotrigina.

 

Valproat: ↓

odmerek lamotrigina in so začeli

 

ali prenehali jemati zdravilo

 

 

Kaletra:

 

 

Pri uvedbi zdravila Kaletra bo

 

 

morda potrebno povečati odmerek

 

 

lamotrigina oz ga zmanjšati, če je

 

 

zdravilo Kaletra ukinjeno; zato je

 

 

potrebno nadzorovati

 

 

koncentracijo lamotrigina v

 

 

plazmi, še posebno dva tedna

 

 

pred in po uvedbi ali prenehanju

 

 

jemanja zdravila Kaletra, da se

 

 

ugotovi, ali je potrebno odmerek

 

 

lamotrigina prilagoditi ali ne.

 

 

Bolniki, ki jemljejo zdravilo

 

 

Kaletra in pričnejo z uporabo

 

 

lamotrigina: ni potrebno

 

 

prilagajati odmerka na

 

 

priporočeno povečanje odmerka

 

 

lamotrigina.

Antidepresivi in anksiolitiki

 

 

 

 

Trazodon, enkraten

Trazodon:

Ni znano, ali tudi kombinacija

odmerek

AUC: ↑ 2,4-krat

lopinavir/ritonavir podobno

 

 

poveča izpostavljenost trazodonu.

(Ritonavir, 200 mg

Po sočasni uporabi trazodona in

Kombinacijo je treba uporabljati

dvakrat na dan)

ritonavirja so kot neželene učinke

previdno; v poštev pride

 

zabeležili navzeo, omotico,

zmanjšanje odmerka trazodona.

 

hipotenzijo in sinkopo.

 

Antimikotiki

Ketokonazol in

Ketokonazol, itrakonazol: zaradi

Veliki odmerki ketokonazola in

itrakonazol

zavrtja CYP3A z zdravilom

itrakonazola (> 200 mg/dan) niso

 

Kaletra se koncentracija v serumu

priporočljivi.

 

lahko zviša.

 

Vorikonazol

Vorikonazol:

Sočasni uporabi vorikonazola in

 

koncentracija se lahko zniža.

majhnih odmerkov ritonavirja

 

 

(100 mg dvakrat na dan), kot jih

 

 

vsebuje zdravilo Kaletra, se je

 

 

treba izogniti, razen če ocena

 

 

koristi in tveganja pri bolniku

 

 

upravičuje uporabo vorikonazola.

 

 

 

Zdravila za zdravljenje protina

 

Kolhicin - enkraten

Kolhicin:

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

odmerek

AUC: ↑ 3-krat

s kolhicinom je kontraindicirana

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑ 1,8-krat

pri bolnikih z okvaro ledvic in/ali

Zaradi zavrtja P-gp in/ali

jeter, ker obstaja možnost

dvakrat na dan)

CYP3A4 z ritonavirjem.

povečanja resnih in/ali življenjsko

 

 

ogrožajočih reakcij povezanih s

 

 

kolhicinom kot je živčno-mišična

 

 

toksičnost, (vključno z

 

 

rabdomiolizo) (glejte poglavji 4.3

 

 

in 4.4). Pri bolnikih z normalnim

 

 

delovanjem ledvic ali jeter, ki

 

 

potrebujejo zdravljenje z

 

 

zdravilom Kaletra, je

 

 

priporočljivo zmanjšati odmerek

 

 

kolhicina ali prekiniti zdravljenje

 

 

s kolhicinom. Glejte navodila za

 

 

predpisovanje kolhicina.

Antiinfektivi:

 

 

Fusidna kislina

Fusidna kislina:

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

 

Koncentracija se lahko zviša

s fusidno kislino je

 

zaradi zavrtja CYP3A z

kontraindicirana pri

 

lopinavirjem/ritonavirjem.

dermatoloških indikacijah, ker

 

 

obstaja večje tveganje za neželene

 

 

učinke, povezane s fusidno

 

 

kislino, zlasti za rabdomiolizo

 

 

(glejte poglavje 4.3). V primeru

 

 

uporabe za osteoartikularne

 

 

okužbe, pri katerih se sočasni

 

 

uporabi ni mogoče izogniti, je

 

 

zelo priporočljiv natančen klinični

 

 

nadzor glede neželenih učinkov

 

 

na mišice (glejte poglavje 4.4).

Protimikobakterijska zdravila

Bedakilin

Bedakilin:

Kombinaciji bedakilina in

(enkratni odmerek)

AUC: ↑ 22 %

lopinavirja/ritonavirja se je treba

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

zaradi tveganja za neželene

 

učinke povezane z bedakilinom

400/100 mg dvakrat na

Bolj izrazit učinek na

izogibati. Če je korist večja od

dan, večkratni odmerek)

koncentracijo bedakilina v plazmi

tveganja, je pri sočasni uporabi

 

se lahko opazi med podaljšano

bedakilina z

 

sočasno uporabo z

lopinavirjem/ritonavirjem

 

lopinavirjem/ritonavirjem.

potrebna previdnost. Priporočeno

 

 

je pogostejše spremljanje z

 

Zavrtje CYP3A4 je verjetno

elektrokardiogrami in spremljanje

 

zaradi lopinavirja/ritonavirja.

koncentracij transaminaz (glejte

 

 

poglavje 4.5 in se obrnite na

 

 

informacije v povzetku glavnih

 

 

značilnosti zdravila za bedakilin).

Delamid (100 mg

Delamanid:

Če je potrebna sočasna uporaba

dvakrat na dan)

AUC: ↑ 22 %

delamanida z

 

 

lopinavirjem/ritonavirjem, je

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (aktivni presnovek

zaradi tveganja za podaljšanje

400/100 mg dvakrat na

delamanida):

intervala QTc v povezavi z DM-

dan)

AUC: ↑ 30 %

6705 priporočljivo zelo pogosto

 

 

spremljanje EKG-ja skozi celotno

 

Bolj izrazit učinek na

obdobje zdravljenja (glejte

 

izpostavljenost DM-6705 se

poglavje 4.4 in glejte povzetek

 

lahko opazi med podaljšano

glavnih značilnosti zdravila za

 

sočasno uporabo z

delamanid).

 

lopinavirjem/ritonavirjem.

 

Rifabutin, 150 mg

Rifabutin (matično zdravilo in

Pri sočasni uporabi rifabutina in

enkrat na dan

aktivni 25-O-dezacetilni

zdravila Kaletra je priporočljiv

 

presnovek):

odmerek rifabutina 150 mg 3-krat

 

AUC: ↑ 5,7-krat

na teden ob določenih dnevih

 

Cmax: ↑ 3,5-krat

(npr. ponedeljek-sreda-petek).

 

 

Zaradi pričakovane povečane

 

 

izpostavljenosti rifabutinu je

 

 

upravičen povečan nadzor z

 

 

rifabutinom povezanih neželenih

 

 

učinkov, vključno z nevtropenijo

 

 

in uveitisom. Nadaljnje

 

 

zmanjševanje odmerka rifabutina

 

 

na 150 mg 2-krat na teden ob

 

 

določenih dnevih je priporočljivo

 

 

pri bolnikih, ki ne prenašajo

 

 

odmerka 150 mg 3-krat na teden.

 

 

Treba je upoštevati, da odmerek

 

 

rifabutina 150 mg 2-krat na teden

 

 

ne omogoča optimalne

 

 

izpostavljenosti rifabutinu, kar

 

 

vodi k tveganju za rezistenco na

 

 

rifamicin in k neuspešnemu

 

 

zdravljenju. Za zdravilo Kaletra

 

 

odmerka ni treba prilagajati.

Rifampicin

Lopinavir:

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

 

zaradi indukcije CYP3A z

in rifampicina ni priporočljiva,

 

rifampicinom se lahko pojavi

kajti znižanje koncentracije

 

veliko znižanje koncentracije

lopinavirja lahko bistveno

 

lopinavirja.

zmanjša terapevtski učinek

 

 

lopinavirja. Prilagoditev odmerka

 

 

zdravila Kaletra 400 mg/400 mg

 

 

(tj. Kaletra 400/100 mg +

 

 

ritonavir 300 mg) dvakrat na dan

 

 

je omogočila kompenzacijo

 

 

indukcijskega učinka rifampicina

 

 

na CYP3A4. Toda takšno

 

 

prilagoditev odmerka lahko

 

 

spremlja zvišanje ALT/AST in

 

 

več prebavnih motenj. Zato se je

 

 

takšni sočasni uporabi treba

 

 

izogniti, če ni res nujna. Če je

 

 

takšna sočasna uporaba

 

 

neizogibna, je mogoče večji

 

 

odmerek zdravila Kaletra 400

 

 

mg/400 mg dvakrat na dan

 

 

uporabiti z rifampicinom ob

 

 

natančnem spremljanju varnosti

 

 

in terapevtskem spremljanju

 

 

koncentracij zdravil. Odmerek

 

 

zdravila Kaletra je treba povečati

 

 

šele po uvedbi rifampicina (glejte

 

 

poglavje 4.4).

 

 

 

Antipsihotiki

 

 

Lurasidon

Zaradi inhibicije CYP3A z

Sočasna uporaba z lurasidonom je

 

lopinavirjem/ritonavirjem se

kontraindicirana (glejte poglavje

 

pričakuje povečanje koncentracij

4.3).

 

lurasidona.

 

Kvetiapin

Zaradi zavrtja CYP3A z

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

 

lopinavirjem/ritonavirjem je

in kvetiapina je kontraindicirana,

 

pričakovati povišane

ker lahko poveča toksičnost,

 

koncentracije kvetiapina.

povezano s kvetiapinom.

Benzodiazepini

 

 

Midazolam

Peroralni midazolam:

Zdravila Kaletra se ne sme

 

AUC: ↑ 13-krat

uporabljati sočasno s peroralnim

 

Parenteralni midazolam:

midazolamom (glejte poglavje

 

AUC: ↑ 4-krat

4.3), v primeru sočasne uporabe

 

zaradi zavrtja CYP3A z

zdravila Kaletra in parenteralnega

 

zdravilom Kaletra.

midazolama pa je potrebna

 

 

previdnost. Če je zdravilo Kaletra

 

 

uporabljeno sočasno s

 

 

parenteralnim midazolamom, je

 

 

to potrebno izvesti v enoti za

 

 

intenzivno nego (EIN) ali

 

 

podobnem okolju, ki omogoča

 

 

natančno kliničen nadzor in

 

 

ustrezno medicinsko ukrepanje v

 

 

primeru depresije dihanja in/ali

 

 

dolgotrajne sedacije. V poštev

 

 

pride prilagoditev odmerjanja

 

 

midazolama, zlasti če je

 

 

uporabljen več kot en sam

 

 

odmerek midazolama.

Agonisti adrenergičnih receptorjev beta2

 

Salmeterol

Salmeterol:

Kombinacija lahko poveča

 

Zaradi zavrtja CYP3A z

tveganje za srčno-žilne neželene

 

lopinavirjem/ritonavirjem je treba

učinke, povezane s salmeterolom,

 

pričakovati zvišanje

vključno s podaljšanjem QT,

 

koncentracije.

palpitacijami in sinusno

 

 

tahikardijo.

 

 

Zato sočasna uporaba zdravila

 

 

Kaletra s salmeterolom ni

 

 

priporočljiva (glejte poglavje

 

 

4.4).

Zaviralci kalcijevih kanalčkov

 

Felodipin, nifedipin in

Felodipin, nifedipin in nikardipin:

Med uporabo teh zdravil z

nikardipin

zaradi zavrtja CYP3A z

zdravilom Kaletra je priporočljiv

 

zdravilom Kaletra se

kliničen nadzor terapevtskih in

 

koncentracija lahko zviša.

neželenih učinkov.

Kortikosteroidi

 

 

Deksametazon

Lopinavir:

Med uporabo teh zdravil z

 

zaradi indukcije CYP3A z

zdravilom Kaletra je priporočljiv

 

deksametazonom se koncentracija

kliničen nadzor protivirusne

 

lahko zniža.

učinkovitosti.

Inhalirani, injicirani ali

Flutikazonpropionat, 50 g

Med vdihavanjem

intranazalni

intranazalno 4-krat na dan:

flutikazonpropionata je mogoče

flutikazonpropionat,

koncentracija v plazmi ↑

pričakovati večje učinke. Pri

budezonid, triamcinolon

koncentracija kortizola ↓ 86%

bolnikih, ki so dobivali ritonavir

 

 

in inhalirani ali intranazalni

 

 

flutikazonpropionat, so opisani

 

 

sistemski učinki kortikosteroidov,

 

 

vključno s Cushingovim

 

 

sindromom in adrenalno

 

 

supresijo. To se lahko pojavi tudi

 

 

pri drugih kortikosteroidih,

 

 

katerih presnova poteka po poti

 

 

P450 3A, npr. pri budezonidu in

 

 

triamcinolonu. Zato sočasna

 

 

uporaba zdravila Kaletra in teh

 

 

glukokortikoidov ni priporočljiva,

 

 

razen če možna korist zdravljenja

 

 

odtehta tveganja sistemskih

 

 

učinkov kortikosteroidov (glejte

 

 

poglavje 4.4). V poštev pride

 

 

zmanjšanje glukokortikoida (ob

 

 

tem je treba natančno kontrolirati

 

 

lokalne in sistemske učinke), ali

 

 

prehod na glukokortikoid, ki ni

 

 

substrat CYP3A4 (npr.

 

 

beklometazon). Poleg tega je

 

 

lahko v primeru opustitve

 

 

glukokortikoidov potrebno

 

 

postopno zmanjševanje odmerka

 

 

v daljšem obdobju.

Zaviralci fosfodiesteraze (PDE5)

Avanafil

Avanafil:

Uporaba avanafila z zdravilom

(ritonavir 600 mg 2x

AUC: ↑ 13-krat

Kaletra je kontraindicirana (glejte

dnevno)

Zaradi zavrtja CYP3A z

poglavje 4.3).

 

lopinavirjem/ritonavirjem.

 

Tadalafil

Tadalafil:

Za zdravljenje pljučne arterijske

 

AUC: ↑ 2-krat

hipertenzije: Sočasna uporaba

 

zaradi zavrtja CYP3A4 z

zdravila Kaletra s sildenafilom je

 

lopinavirjem/ritonavirjem.

kontraindicirana (glejte poglavje

 

 

4.3). Sočasna uporaba zdravila

Sildenafil

Sildenafil:

Kaletra s tadalafilom ni

 

AUC: ↑ 11-krat

priporočljiva.

 

zaradi zavrtja CYP3A z

Za erektilno disfunkcijo:

 

lopinavirjem/ritonavirjem.

 

 

Bolnikom, ki jemljejo zdravilo

 

 

Kaletra, je treba sildenafil ali

 

 

tadalafil predpisovati posebno

 

 

previdno in jih pogosteje

 

 

kontrolirati glede neželenih

 

 

učinkov, vključno s hipotenzijo,

 

 

sinkopo, spremembami vida in

 

 

dolgotrajno erekcijo (glejte

 

 

poglavje 4.4).

 

 

Med sočasno uporabo z

 

 

zdravilom Kaletra odmerek

 

 

sildenafila ne sme preseči 25 mg

 

 

v 48 urah in odmerek tadalafila ne

 

 

10 mg na 72 ur.

 

 

 

Vardenafil

Vardenafil:

Uporaba vardenafila z zdravilom

 

AUC: ↑ 49-krat

Kaletra je kontraindicirana (glejte

 

zaradi zavrtja CYP3A z

poglavje 4.3).

 

zdravilom Kaletra.

 

Inhibitorji proteaze HCV

 

 

Boceprevir 800 mg

Boceprevir:

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

trikrat na dan

AUC: ↓ 45 %

in boceprevirja ni priporočljiva.

 

Cmax: ↓ 50 %

 

 

Cmin: ↓ 57 %

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34 %

 

 

Cmax: ↓ 30 %

 

 

Cmin: ↓ 43 %

 

Simeprevir 200 mg/dan

Simeprevir:

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

(ritonavir 100 mg

AUC: ↑ 7,2-krat

in simeprevirja ni priporočljiva.

dvakrat na dan)

Cmax: ↑ 4,7-krat

 

 

Cmin: ↑ 14,4-krat

 

Telaprevir 750 mg

Telaprevir:

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

trikrat na dan

AUC: ↓ 54 %

in telaprevirja ni priporočljiva.

 

Cmax: ↓ 53 %

 

 

Cmin: ↓ 52 %

 

 

Lopinavir: ↔

 

Zeliščna zdravila

Šentjanževka

Lopinavir:

Zeliščnih pripravkov s

(Hypericum perforatum)

zaradi indukcije CYP3A z

šentjanževko se ne sme

 

zeliščnim pripravkom

kombinirati z lopinavirjem in

 

šentjanževko se koncentracija

ritonavirjem. Če bolnik že jemlje

 

lahko zniža.

šentjanževko, jo mora nehati

 

 

jemati in kontrolirati mu je treba

 

 

raven virusov, če je mogoče.

 

 

Koncentraciji lopinavirja in

 

 

ritonavirja se lahko po prekinitvi

 

 

jemanja šentjanževke zvišata.

 

 

Potrebna je lahko prilagoditev

 

 

odmerka zdravila Kaletra.

 

 

Indukcijski učinek lahko traja še

 

 

vsaj 2 tedna po prenehanju

 

 

zdravljenja s šentjanževko (glejte

 

 

poglavje 4.3). Zato je zdravilo

 

 

Kaletra mogoče varno začeti

 

 

uporabljati 2 tedna po prenehanju

 

 

jemanja šentjanževke.

Imunosupresivi

 

 

Ciklosporin, sirolimus

Ciklosporin, sirolimus

Dokler se koncentracija teh

(rapamicin) in

(rapamicin) in takrolimus:

zdravil v plazmi ne stabilizira, je

takrolimus

zaradi zavrtje CYP3A

priporočljivo pogosteje

 

z zdravilom Kaletra se

kontrolirati terapevtsko

 

koncentracija lahko zviša.

koncentracijo.

Zdravila za zniževanje lipidov

 

Lovastatin in

Lovastatin, simvastatin:

Ker lahko večja koncentracija

simvastatin

izrazito zvišanje koncentracije v

zaviralcev reduktaze HMG-CoA

 

plazmi zaradi zavrtja CYP3A z

povzroči miopatijo, vključno z

 

zdravilom Kaletra.

rabdomiolizo, je uporaba teh

 

 

zdravil hkrati z zdravilom Kaletra

 

 

kontraindicirana (glejte poglavje

 

 

4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin:

Uporaba zdravila Kaletra v

 

AUC: ↑ 5,9-krat

kombinaciji z atorvastatinom ni

 

Cmax: ↑ 4,7-krat

priporočljiva. Če je uporaba

 

zaradi zavrtja CYP3A z

atorvastatina res potrebna, je treba

 

zdravilom Kaletra.

uporabiti najmanjši možni

 

 

odmerek atorvastatina in potrebno

 

 

je natančno varnostno spremljanje

 

 

(glejte poglavje 4.4).

Rosuvastatin, 20 mg

Rosuvastatin:

Potrebna je previdnost in med

enkrat na dan

AUC: ↑ 2-krat

sočasno uporabo zdravila Kaletra

 

Cmax: ↑ 5-krat

in rosuvastatina pride v poštev

 

Ker se rosuvastatin slabo

uporaba manjših odmerkov

 

presnavlja s CYP3A4, so opažali

(glejte poglavje 4.4).

 

zvišanje koncentracije v plazmi.

 

 

Mehanizem tega medsebojnega

 

 

delovanja je morda posledica

 

 

zavrtja transportnih beljakovin.

 

Fluvastatin ali

Fluvastatin, pravastatin:

Če je indicirano zdravljenje z

pravastatin

klinično pomembnih medsebojnih

zaviralcem reduktaze HMG-CoA,

 

delovanj ni pričakovati.

sta priporočljiva pravastatin ali

 

Presnova pravastatina ne poteka s

fluvastatin.

 

CYP450.

 

 

Presnova fluvastatina delno

 

 

poteka s CYP2C9.

 

Opioidi

 

 

Buprenorfin, 16 mg

Buprenorfin: ↔

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

enkrat na dan

 

 

Metadon

Metadon: ↓

Priporočljivo je kontrolirati

 

 

koncentracijo metadona v plazmi.

Peroralni kontraceptivi

 

 

Etinilestradiol

Etinilestradiol: ↓

Med sočasno uporabo zdravila

 

 

Kaletra s kontraceptivi, ki

 

 

vsebujejo etinilestradiol (ne glede

 

 

na formulacijo kontraceptiva, npr.

 

 

peroralni ali obliž), je treba

 

 

uporabiti dodatne načine

 

 

kontracepcijske zaščite.

Zdravila za pomoč pri opuščanju kajenja

 

Bupropion

Buproprion in njegov aktivni

Če se sočasni uporabi

 

presnovek hidroksibupropion:

lopinavirja/ritonavirja in

 

AUC in Cmax ↓ ~50 %

bupropiona ni mogoče izogniti, je

 

 

treba med hkratno uporabo teh

 

To je morda posledica indukcije

zdravil natančno klinično

 

presnove bupropiona.

spremljati učinkovitost

 

 

bupropiona; priporočenega

 

 

odmerka se kljub opaženi

 

 

indukciji ne sme preseči.

 

 

 

Vazodilatacijska zdravila

 

 

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Pri uporabi zdravila Kaletra z

 

Koncentracija

bosentanom je potrebna

 

lopinavirja/ritonavirja v plazmi se

previdnost.

 

lahko zniža zaradi indukcije

Če je zdravilo Kaletra

 

CYP3A4 z bosentanom.

uporabljeno sočasno z

 

 

bosentanom, je treba učinkovitost

 

Bosentan:

zdravljenja HIV kontrolirati,

 

AUC: ↑ 5-krat

bolnike pa skrbno opazovati glede

 

Cmax: ↑ 6-krat

toksičnosti bosentana, zlasti prvi

 

Uvodoma Cmin bosentana: ↑ za

teden sočasne uporabe.

 

približno 48-krat.

 

 

Zaradi zavrtja CYP3A4 z

 

 

lopinavirjem/ritonavirjem.

 

Riociguat

Zaradi zavrtja CYP3A in P-gp z

Sočasna uporaba riociguata z

 

zdravilom Kaletra se lahko

zdravilom Kaletra ni priporočljiva

 

koncentracija v plazmi zviša.

(glejte poglavje 4.4 in glejte

 

 

povzetek glavnih značilnosti

 

 

zdravila za riociguat).

Druga zdravila

Na temelju znanih presnovnih značilnosti ni pričakovati klinično pomembnega medsebojnega delovanja zdravila Kaletra in dapsona, trimetoprima/sulfametoksazola, azitromicina ali flukonazola.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

V splošnem je pri odločanju uporabe protiretrovirusnega zdravila za zdravljenje infekcije z virusom HIV pri nosečnicah in posledično za zmanjšanje tveganja vertikalnega prenosa virusa HIV na novorojenčka potrebno upoštevati tako podatke na živalih kot klinične izkušnje pri nosečnicah, da se oceni varnost za fetus.

Lopinavir/ritonavir sta bila ocenjena pri preko 3000 ženskah med nosečnostjo, vključno s preko 1000 ženskami v prvem trimesečju nosečnosti.

V nadzoru v obdobju trženja s pomočjo Protiretrovirusnega nosečnostnega registra, ki je vzpostavljen od januarja 1989, niso poročali o povečanem tveganju prirojenih napak med 1000 ženskami, ki so bile izpostavljene v prvem trimesečju. Pojavnost prirojenih napak po izpostavljenosti lopinavirju v kateremkoli trimesečju je primerljiva s pojavnostjo, opaženo v splošni populaciji. V skupni etilogiji niso opazili vzorca prirojenih napak. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Na osnovi omenjenih podatkov je tveganje za pojav anomalij pri ljudeh malo verjetno. Lopinavir se lahko uporablja med nosečnostjo, če je to klinično potrebno.

Dojenje

Študije pri podganah so pokazale, da se lopinavir izloča v mleku. Ni znano, ali se to zdravilo izloča v materinem mleku tudi pri ljudeh. V splošnem se priporoča, da doječe matere, okužene z virusom HIV, nikakor ne smejo dojiti, da ne pride do prenosa virusa HIV na otroka.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale vpliva na plodnost. Ni razpoložljivih podatkov o vplivu lopinavirja/ritonavirja na plodnost pri ljudeh.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Bolnikom morate povedati, da so poročali o navzeji med zdravljenjem z zdravilom Kaletra (glejte poglavje 4.8).

Peroralna raztopina zdravila Kaletra vsebuje približno 42 % v/v alkohola.

4.8Neželeni učinki

a. Povzetek varnostnega profila

Varnost zdravila Kaletra so raziskali pri več kot 2600 bolnikih v kliničnih preskušanjih II. do IV. faze, v katerih jih je preko 700 prejemalo odmerek 800/200 mg (6 kapsul ali 4 tablete) enkrat dnevno. V nekaterih študijah so skupaj z nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI) uporabili zdravilo Kaletra v kombinaciji z efavirenzem ali nevirapinom.

Najpogostejši neželeni učinki, povezani z zdravljenjem z zdravilom Kaletra, v kliničnih študijah, so bili driska, slabost, bruhanje, hipertrigliceridemija in hiperholesterolemija. Driska, slabost in bruhanje se lahko pojavijo v začetku zdravljenja, medtem ko se hipertrigliceridemija in hiperholesterolemija lahko pojavita kasneje. Hudi neželeni učinki, ki so se pojavili med zdravljenjem, so vodili do predčasne prekinitve terapije pri 7 % bolnikov v študijah II-IV faze.

Omeniti je treba, da so opisani primeri pankreatitisa pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo Kaletra, vključno s tistimi, pri katerih se je razvila hipertrigliceridemija. Poleg tega so med zdravljenjem z zdravilom Kaletra opisani redki primeri podaljšanja intervala PR (glejte poglavje 4.4).

b. Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki v kliničnih študijah in iz obdobja trženja zdravila pri odraslih in pediatričnih bolnikih:

Opisani so bili naslednji neželeni dogodki. Kategorija pogostnosti vključuje vse zmerne do hude neželene učinke, o katerih so poročali, ne glede na individualno oceno vzroka. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti: zelo pogosti (> 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) in neznani

(ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Dogodki z neznano pogostnostjo so bili opaženi v obdobju spremljanja zdravila po prihodu na trg..

Neželeni učinki v kliničnih študijah in iz obdobja po prihodu zdravila na trg pri odraslih bolnikih

Organski sistem

Pogostnost

Neželen učinek

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

zelo pogosti

okužbe zgornjih dihal

 

 

 

 

pogosti

okužbe spodnjih dihal, kožne okužbe vključno

 

 

s celulitisom, folikulitisom in furunkli

 

 

 

Bolezni krvi in limfatičnega

pogosti

anemija, levkopenija, nevtropenija in

sistema

 

limfadenopatija

 

 

 

Bolezni imunskega sistema

pogosti

preobčutljivost vključno z urtikarijo in

 

 

angioedemom

 

 

 

 

občasni

vnetni sindrom imunske rekonstitucije

 

 

 

Bolezni endokrinega sistema

občasni

hipogonadizem

 

 

 

Presnovne in prehranske motnje

pogosti

motnje glukoze v krvi vključno z sladkorno

 

 

boleznijo, hipertrigliceridemija,

 

 

hiperholesterolemija, znižanje telesne mase,

 

 

zmanjšan apetit

 

 

 

 

občasni

zvišanje telesne mase, zvečan apetit

 

 

 

Psihiatrične motnje

pogosti

anksioznost

 

 

 

 

občasni

nenormalne sanje, zmanjšan libido

 

 

 

Bolezni živčevja

pogosti

glavobol (vključno z migreno), nevropatija

 

 

(vključno s periferno nevropatijo), omotica,

 

 

nespečnost

 

 

 

 

občasni

možgansko-žilni dogodki, konvulzije,

 

 

disgevzija, agevzija, tremor

 

 

 

Očesne bolezni

občasni

motnje vida

 

 

 

Ušesne bolezni, vključno z

občasni

tinitus, vertigo

motnjami labirinta

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

občasni

ateroskleroza kot je miokardni infarkt,

 

 

atrioventrikularni blok, motnje delovanja

 

 

trikuspidalne zaklopke

 

 

 

Žilne bolezni

pogosti

hipertenzija

 

 

 

 

občasni

globoka venska tromboza

 

 

 

Bolezni prebavil

zelo pogosti

driska, slabost

 

 

 

 

pogosti

pankreatitis1, bruhanje, gastroezofagealna

 

 

refluksna bolezen, gastroenteritis in kolitis,

 

 

bolečine v zgornjem in spodnjem delu

 

 

trebuha, napihnjenost trebuha, dispepsija,

 

 

hemeroidi, flatulenca

 

 

 

 

občasni

gastrointestinalna hemoragija, vključno z

 

 

razjedami v prebavilih, duodenitis, gastritis in

 

 

rektalna hemoragija, stomatitis in razjede v

 

 

ustih, fekalna inkontinenca, zaprtje, suha usta

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in

pogosti

hepatitis, vključno s povišanjem AST, ALT in

žolčevodov

 

GGT

 

 

 

 

občasni

hepatična steatoza, hepatomegalija, holangitis,

 

 

hiperbilirubinemija

 

 

 

 

neznana

zlatenica

 

pogostnost

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

pogosti

izpuščaj vključno z makropapularnim

 

 

izpuščajem, dermatitis/izpuščaj vključno z

 

 

ekcemom in seboreičnim dermatitisom, nočno

 

 

potenje, pruritus

 

 

 

 

občasni

alopecija, kapilaritis, vaskulitis

 

 

 

 

neznana

Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni

 

pogostnost

eritem

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega

pogosti

mialgija, mišično-skeletne bolečine vključno z

sistema in vezivnega tkiva

 

artralgijo in bolečinami v hrbtu, bolezni mišic

 

 

kot je šibkost in krči

 

 

 

 

občasni

rabdomioliza, osteonekroza

 

 

 

Bolezni sečil

občasni

zmanjšan očistek kreatinina, nefritis,

 

 

hematurija

 

 

 

Motnje reprodukcije in dojk

pogosti

erektilna disfunkcija, menstrualne motnje -

 

 

amenoreja, menoragija

 

 

 

Splošne težave in spremembe na

pogosti

slabo počutje vključno z astenijo

mestu aplikacije

 

 

 

 

 

1glejte poglavje 4.4: pankreatitis in lipidi

 

c. Opis izbranih neželenih učinkov

Pri bolnikih, ki so prejemali ritonavir in inhalacijsko ali intranazalno uporabljen flutikazon propionat, so poročali o Cushingovem sindromu; ta se lahko pojavi tudi pri uporabi drugih kortikosteroidov, ki se presnavljajo preko poti P450 3A, npr. budenozid (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Med uporabo zaviralcev proteaz so, zlasti v kombinaciji z nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze, poročali o zvišanju kreatin fosfokinaze (CPK), mialgiji, miozitisu in, redko, rabdomiolizi.

Presnovni parametri

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).

Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - "combination antiretroviral therapy") nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročali so tudi o avtoimunskih boleznih (kot je Gravesova bolezen). Čas nastopa bolezni, o katerem so poročali, je precej spremenljiv in je lahko več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Opisani so bili primeri osteonekroze, še zlasti pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART). Pogostnost tega ni znana (glejte poglavje 4.4).

d. Pediatrična populacija

Pri otrocih, starih 2 leti in več, je varnostni profil podoben kot pri odraslih (glejte preglednico v razdelku b).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V*.

4.9Preveliko odmerjanje

Izkušnje z akutnim prevelikim odmerjanjem zdravila Kaletra pri ljudeh so doslej omejene.

Opisani so bili primeri prevelikega odmerjanja zdravila Kaletra peroralna raztopina (vključno s smrtnim izidom). V primerih naključnega prevelikega odmerjanja pri nedonošenih novorojenčkih so bili opisani naslednji učinki: popolni atrioventrikularni blok, kardiomiopatija, laktacidoza in akutna odpoved ledvic.

Med neželenimi kliničnimi znaki pri psih so bili slinjenje, emeza in driska oz. nenormalno blato. Med znaki toksičnosti pri miših, podganah ali psih so bili zmanjšana aktivnost, ataksija, huda shujšanost, dehidracija in tremor.

Za preveliko odmerjanje zdravila Kaletra ni specifičnega antidota. Zdravljenje prevelikega odmerjanja zdravila Kaletra mora obsegati splošne podporne ukrepe, vključno z nadziranjem vitalnih znakov in opazovanjem bolnikovega kliničnega stanja. Če je indicirano, je odstranitev neabsorbirane zdravilne učinkovine mogoče doseči z bruhanjem ali izpiranjem želodca. Kot pomoč za odstranitev neabsorbirane zdravilne učinkovine se lahko uporabi tudi aktivno oglje. Ker je Kaletra v veliki meri vezana na beljakovine, ni verjetno, da bi dializa pomembno odstranila zdravilno učinkovino.

Vendar pa lahko v primeru prevelikega odmerjanja zdravila Kaletra peroralna raztopina dializa odstrani tako alkohol kot propilenglikol.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: protivirusne učinkovine za sistemsko uporabo, protivirusne učinkovine za zdravljenje okužb s HIV, kombinacije, oznaka ATC: J05AR10

Mehanizem delovanja

Protivirusno delovanje zdravila Kaletra zagotavlja lopinavir. Lopinavir je zaviralec proteaz HIV-1 in HIV-2. Zavrtje proteaze HIV prepreči razcep poliproteina gag-pol, tako da nastane nezrel, neinfektivni virus.

Učinki na elektrokardiogram

Interval QTcF so ocenili v randomizirani, s placebom in zdravilno učinkovino (moksifloksacin 400 mg enkrat na dan) kontrolirani navzkrižni študiji pri 39 zdravih odraslih, ki so jim 3. dan v 12 urah naredili 10 meritev. Največja povprečna razlika (95 % zgornja meja zaupanja) QTcF v primerjavi s placebom je bila 3,6 (6,3) med uporabo lopinavirja/ritonavirja 400/100 mg dvakrat na dan in 13,1 (15,8) med uporabo supraterapevtskega odmerka lopinavirja/ritonavirja 800/200 mg dvakrat na dan. K podaljšanju intervala QT pripomore podaljšanje intervala QRS s 6 ms na 9,5 ms, ki ga povzročijo veliki odmerki lopinavirja/ritonavirja (800/200 mg dvakrat na dan). Med tema režimoma uporabe je bila izpostavljenost 3. dan 1,5- oz. 3-krat večja, kot je ugotovljena med uporabo priporočenih odmerkov lopinavirja/ritonavirja enkrat oz. dvakrat na dan v stanju dinamičnega ravnovesja.

Nobenemu preiskovancu se QTcF ni podaljšal za ≥ 60 msec v primerjavi z izhodiščem, dolžina intervala QTcF pa ni pri nobenem presegla potencialno klinično pomembnega praga 500 msec.

Med preiskovanci, ki so dobivali lopinavir/ritonavir, so v isti študiji 3. dan ugotovili zmerno podaljšanje intervala PR. Povprečna sprememba dolžine intervala PR v primerjavi z izhodiščem je bila med 12-urnim obdobjem po odmerku od 11,6 ms do 24,4 ms. Najdaljši interval PR je bil 286 msec, primerov srčnega bloka druge ali tretje stopnje pa ni bilo (glejte poglavje 4.4).

Protivirusno delovanje in vitro

Protivirusno delovanje lopinavirja proti laboratorijskim in kliničnim sevom HIV so in vitro ocenili pri akutno okuženih limfoblastnih celičnih linijah (laboratorijski sevi) in limfocitih periferne krvi (klinični sevi). V odsotnosti človeškega seruma je bila povprečna IC50 lopinavirja proti petim različnim laboratorijskim sevom HIV-1 19 nM. V odsotnosti oz. prisotnosti 50 % človeškega seruma je bila povprečna IC50 lopinavirja proti HIV-1IIIB v celicah MT4 17 nM oz. 102 nM. V odsotnosti človeškega seruma je bila povprečna IC50 lopinavirja proti več kliničnim izolatom HIV-1 6,5 nM.

Odpornost

In vitro selekcija odpornosti

Izolati HIV-1 z zmanjšano občutljivostjo za lopinavir so bili izbrani in vitro. HIV-1 je bil pasiran in vitro s samim lopinavirjem ter z lopinavirjem in ritonavirjem v koncentracijskih razmerjih, ki so predstavljala razpon koncentracijskih razmerij, ugotovljenih med zdravljenjem z zdravilom Kaletra. Genotipska in fenotipska analiza virusov, selekcioniranih med temi prehodi, nakazuje, da prisotnost ritonavirja v teh koncentracijskih razmerjih nima merljivega vpliva na selekcijo virusov, odpornih proti lopinavirju. V celoti gledano karakterizacija fenotipske navzkrižne odpornosti med lopinavirjem in drugimi zaviralci proteaz in vitro nakazuje, da manjša občutljivosti za lopinavir tesno korelira z manjšo občutljivostjo za ritonavir in indinavir, ne korelira pa tesno z manjšo občutljivostjo za amprenavir, sakvinavir in nelfinavir.

Analiza odpornosti pri bolnikih, naivnih za protiretrovirusna zdravila

V kliničnih študijah z omejenim številom analiziranih izolatov niso opazili selekcije odpornosti proti lopinavirju pri naivnih bolnikih brez pomembne odpornosti proti zaviralcem proteaz ob začetku zdravljenja. Glejte podroben opis kliničnih študij.

Analiza odpornosti pri bolnikih, izkušenih z zaviralci proteaz

Selekcijo odpornosti proti lopinavirju pri bolnikih, pri katerih je bilo predhodno zdravljenje z zaviralcem proteaz neuspešno, so opredelili z analizo longitudinalnih izolatov 19 bolnikov, izkušenih z zaviralci proteaz, in sicer v dveh študijah II. faze in eni študiji III. faze. Pri teh bolnikih se je po uvodnem odzivu na zdravilo Kaletra pojavila bodisi nepopolna virološka supresija ali virusni preobrat, poleg tega se je pri njih kazala naraščajoča odpornost in vitro med izhodiščem in preobratom (opredeljenim kot pojav novih mutacij ali 2-kratna sprememba fenotipske občutljivosti za lopinavir). Naraščajoča odpornost je bila najpogostejša pri preiskovancih, ki so imeli v izhodiščnih izolatih več mutacij, povezanih z zaviralci proteaz, toda z izhodiščno < 40-kratno zmanjšano občutljivost za lopinavir. Najpogosteje so se pojavile mutacije V82A, I54V in M46I. Opažali so tudi mutacije L33F, I50V in V32I v kombinaciji z I47V/A. Pri 19 izolatih so ugotovili 4,3-kratno povečanje IC50 v primerjavi z izhodiščnimi izolati (od 6,2- do 43-kratno v primerjavi z divjim tipom virusa).

Genotipski korelati manjše fenotipske občutljivosti za lopinavir pri virusih, selekcioniranih z drugimi zaviralci proteaz. In vitro so ocenili protivirusno dejavnost lopinavirja proti 112 kliničnim izolatom, vzetih bolnikom, pri katerih zdravljenje z enim ali več zaviralci proteaz ni bilo uspešno. V tem okviru so bile z manjšo občutljivostjo za lopinavir in vitro povezane naslednje mutacije proteaze HIV: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V in L90M. Mediana EC50 lopinavirja proti izolatom z 0–3, 4–5, 6–7 oz. 8–10 mutacijami na omenjenih aminokislinskih položajih je bila 0,8-, 2,7-, 13,5- oz. 44,0-krat večja kot EC50 proti divjemu tipu HIV. Vseh 16 virusov, ki so pokazali > 20-kratno spremembo v občutljivosti, je imelo mutacije na položajih 10, 54, 63 ter dodatno 82 in/ali 84. Poleg tega so imeli mediano 3 mutacije na aminokislinskih položajih 20, 24, 46, 53, 71 in 90. Poleg zgoraj opisanih mutacij so opažali mutaciji V32I in I47A pri izolatih s preobratom, to je z manjšo občutljivostjo za lopinavir pri bolnikih izkušenih z zaviralci proteaz, ki so dobivali zdravilo Kaletra.

Pri izolatih s preobratom, to je z manjšo občutljivostjo za lopinavir pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo

Kaletra, so opažali tudi mutaciji I47A in L76V.

Zaključki o pomembnosti določenih mutacij ali mutacijskih vzorcev se lahko spreminjajo z dodatnimi podatki, zato je priporočljivo, da se vedno upošteva trenutne sisteme interpretacije za analiziranje rezultatov preizkusa odpornosti.

Protivirusno delovanje zdravila Kaletra pri bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje z zaviralci proteaz neuspešno

Klinični pomen zmanjšane občutljivosti za lopinavir in vitro so raziskali z oceno virološkega odziva na zdravljenje z zdravilom Kaletra (upoštevaje izhodiščni virusni genotip in fenotip) pri 56 bolnikih s predhodno neuspešnim zdravljenjem z več zaviralci proteaz. EC50 lopinavirja proti 56 izhodiščnim virusnim izolatom je bila od 0,6- do 96-krat večja kot EC50 proti divjemu tipu HIV. Po 48 tednih zdravljenja z zdravilom Kaletra, efavirenzem in nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze so HIV

RNA v plazmi ≤ 400 izvodov/ml ugotovili pri 93 % (25/27), 73% (11/15), in 25 % (2/8) bolnikov z

< 10-krat, 10- do 40-krat oz. > 40-krat zmanjšano izhodiščno občutljivostjo za lopinavir. Poleg tega so virološki odziv opažali pri 91 % (21/23), 71 % (15/21) oz. 33 % (2/6) bolnikov z 0–5, 6–7 oz. 8–10 zgoraj omenjenimi mutacijami proteaze HIV, povezan z manjšo občutljivostjo za lopinavir in vitro. Ker ti bolniki predhodno niso bili izpostavljeni niti zdravilu Kaletra niti efavirenzu, je del odziva mogoče pripisati protivirusni dejavnosti efavirenza, zlasti pri bolnikih, ki so imeli proti lopinavirju zelo odporen virus. Raziskava ni obsegala kontrolnega kraka bolnikov brez zdravila Kaletra.

Navzkrižna odpornost

Dejavnost drugih zaviralcev proteaz proti izolatom, ki so razvili naraščajočo odpornost proti lopinavirju po zdravljenju z zdravilom Kaletra pri bolnikih, izkušenih z zaviralci proteaz: Obstoj navzkrižne odpornosti proti drugim zaviralcem proteaz so analizirali v 18 izolatih s preobratom; razvoj odpornosti proti lopinavirju so ugotovili med tremi študijami zdravila Kaletra II. faze in eno študijo III. faze pri bolnikih, izkušenih z zaviralci proteaz. Srednji (mediana) kratnik IC50 lopinavirja pri teh

18 izolatih v primerjavi z divjim tipom virusa je bil izhodiščno 6,9-krat in po preobratu 63-krat. Na splošno so izolati po preobratu ohranili (če je bila navzkrižna odpornost prisotna izhodiščno) ali razvili pomembno navzkrižno odpornost proti indinavirju, sakvinavirju in atazanavirju. Ugotovili so zmerno zmanjšano aktivnost amprenavirja s srednjim (mediana) povečanjem IC50 od 3,7-krat izhodiščno do 8- krat z izolati po preobratu. Izolati so ohranili občutljivost za tipranavir s srednjim (mediana) povečanjem IC50 v izhodiščnih izolatih za 1,9-krat in izolatih po preobratu za 1,8-krat v primerjavi z divjim tipom virusa. Za dodatne informacije o tipranavirju (vključno z genotipsko napovedjo odziva, pri zdravljenju okužbe s HIV-1, odporne proti lopinavirju) glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila

Aptivus.

Klinični farmakodinamični podatki

Učinke zdravila Kaletra (v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili) na biološke označevalce (koncentracijo HIV RNA in število celic CD4 v plazmi) so raziskali v kontrolirani 48- tedenski študiji zdravila Kaletra ter v dodatnih 360-tedenskih študijah zdravila Kaletra.

Uporaba pri odraslih

Bolniki brez predhodnega protiretrovirusnega zdravljenja

Študija M98-863 je randomizirano, dvojno slepo preskušanje s 653 bolniki, naivnimi za protiretrovirusno zdravljenje, ki proučuje zdravilo Kaletra (400/100 mg dvakrat na dan) v primerjavi z nelfinavirjem (750 mg trikrat na dan) v kombinaciji s stavudinom in lamivudinom Povprečno izhodiščno število celic CD4 je bilo 259 celic/mm3 (razpon: od 2 do 949 celic/mm3), povprečna izhodiščna HIV-1 RNA v plazmi pa je bila 4,9 log10 izvodov/ml (razpon: od 2,6 do

6,8 log10 izvodov/ml).

Preglednica 1

Rezultati v 48.tednu: Študija M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 kopij/ml*

75 %

63 %

HIV RNA < 50 kopij/ml*†

67 %

52 %

Srednje povečanje števila T-

celic CD4 od začetka

 

 

(celic/mm3)

 

 

*analiza z namenom zdravljenja, pri kateri so bili bolniki z manjkajočimi podatki obravnavani kot virološki neuspeh

† p < 0,001

113 bolnikov, zdravljenih z nelfinavirjem in 74 bolnikov, zdravljenih z lopinavirjem/ritonavirjem je imelo HIV RNA nad 400 kopij/ml, medtem ko so prejemali zdravljenje od 24. tedna do 96. tedna. Od teh bi bili lahko izolati od 96 bolnikov, zdravljenih z nelfinavirjem, in od 51 bolnikov, zdravljenih z lopinavirjem/ritonavirjem, razširjeni v testiranje odpornosti. Odpornost proti nelfinavirju, definirana

kot prisotnost D30N ali L90M mutacij v proteazi, je bila opažena pri 41/96 (43 %) bolnikih. Odpornost proti lopinavirju, definirana kot prisotnost katerekoli primarne mutacije ali mutacije aktivnega mesta v proteazi (glejte zgoraj), je bila opažena pri 0/51 (0 %) bolnikih. Odsotnost odpornosti proti lopinavirju je bila potrjena s fenotipskimi analizami.

Dolgotrajni virološki odziv na zdravilo Kaletra (v kombinaciji z nukleozidnimi/nukleotidnimi zaviralci reverzne transkriptaze) so ugotovili tudi v majhni študiji II. faze (M97-720) med 360 tedni zdravljenja. Uvodoma je zdravilo Kaletra v študiji dobivalo 100 bolnikov (51 bolnikov je dobivalo odmerek 400/100 mg dvakrat na dan, 49 bolnikov pa bodisi 200/100 mg dvakrat na dan ali 400/200 mg dvakrat na dan). Vsi bolniki so med 48. in 72. tednom prešli na odprto uporabo zdravila Kaletra v odmerku 400/100 mg dvakrat na dan. Devetintrideset bolnikov (39%) je prenehalo s študijo, vključno s 16 (16

%) prenehanji zaradi neželenih dogodkov, eden izmed teh je bil povezan s smrtjo.

Študijo je dokončalo 61 bolnikov (35 bolnikov je ves čas študije dobivalo priporočeni odmerek

400/100 mg dvakrat na dan).

Preglednica 2

Rezultati v 360.tednu: Študija M97-720

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 kopij/ml

61 %

HIV RNA < 50 kopij/ml

59 %

Srednje povečanje števila T-celic CD4 od začetka

(celic/mm3)

 

Med 360 tedni zdravljenja je bila genotipska analiza virusnih izolatov uspešno izvedena pri 19 od 28 bolnikih s potrjenim HIV RNA nad 400 kopij/ml in ni pokazala nobenih primarnih mutacij ali mutacij aktivnega mesta v proteazi (aminokisline na položajih 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 in 90) ali fenotipske odpornosti proti zaviralcem proteaze.

Bolniki s predhodnim protiretrovirusnim zdravljenjem

Študija M97-765 je randomizirano, dvojno slepo preskušanje za oceno zdravila Kaletra v dveh različnih odmerkih (400/100 mg in 400/200 mg, oboje dvakrat na dan) hkrati z nevirapinom (200 mg dvakrat na dan) ter dvema nukleozidnima zaviralcema reverzne transkriptaze pri 70 bolnikih, izkušenih z enim zaviralcem proteaz in naivnih za nenukleozidne zaviralce reverznih transkriptaz. Mediano izhodiščno število celic CD4 je bilo 349 celic/mm3 (razpon od 72 do 807 celic/mm3) in mediana izhodiščna HIV-1 RNA v plazmi je bila 4,0 log10 izvodov/ml (razpon od

2,9 do 5,8 log10 izvodov/ml).

Preglednica 3

Rezultati v 24.tednu: Študija M97-765

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=36)

HIV RNA < 400 kopij/ml (ITT)*

75 %

HIV RNA < 50 kopij/ml (ITT)*

58 %

Srednje povečanje števila T-celic CD4 od začetka

(celic/mm3)

 

*analiza z namenom zdravljenja, pri kateri so bili bolniki z manjkajočimi podatki obravnavani kot virološki neuspeh

M98-957 je randomizirana, odprta študija za oceno zdravljenja z zdravilom Kaletra v dveh različnih odmerkih (400/100 mg in 533/133 mg, oboje dvakrat na dan) hkrati z efavirenzem (600 mg enkrat na dan) ter nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze pri 57 bolnikih, izkušenih z več zaviralci proteaz in naivnih za nenukleozidne zaviralce reverznih transkriptaz. Med 24. in 48. tednom so bolniki, randomizirani na odmerek 400/100 mg, prešli na odmerek 533/133 mg. Mediano izhodiščno število celic CD4 je bilo 220 celic/mm3 (razpon od 13 do 1030 celic/mm3).

Preglednica 4

Rezultati v 48.tednu: Študija M98-957

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=57)

HIV RNA < 400 kopij/ml *

65 %

Srednje povečanje števila T-celic CD4 od začetka

(celic/mm3)

 

*analiza z namenom zdravljenja, pri kateri so bili bolniki z manjkajočimi podatki obravnavani kot virološki neuspeh

Pediatrična uporaba

M98-940 je odprta študija tekočega pripravka zdravila Kaletra pri 100 protiretrovirusno naivnih (44%) in izkušenih (56 %) pediatričnih bolnikih. Vsi bolniki so bili naivni za nenukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze. Bolnike so randomizirali bodisi na 230 mg lopinavirja/57,5 mg ritonavirja na m2 ali 300 mg lopinavirja/75 mg ritonavirja na m2. Naivni bolniki so dobili tudi nukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze. Izkušeni bolniki so dobili nevirapin ter do dva nukleozidna zaviralca reverzne transkriptaze. Varnost, učinkovitost in farmakokinetične profile obeh odmernih shem so pri vsakem bolniku ocenili po 3 tednih zdravljenja. Potem so vsi bolniki nadaljevali z odmerkom

300/75 mg na m2. Povprečna starost bolnikov je bila 5 let (razpon: od 6 mesecev do 12 let); 14 bolnikov je bilo mlajših od 2 let in 6 jih je bilo starih eno leto ali manj. Povprečno izhodiščno število celic CD4 je bilo 838 celic/mm3, povprečna izhodiščna HIV-1 RNA v plazmi pa

4,7 log10 izvodov/ml.

Preglednica 5

Rezultati v 48.tednu: Študija M98-940

 

Bolniki, ki še niso bili

Bolniki, ki so že bili zdravljeni

 

zdravljeni s

s protiretrovirusnimi zdravili

 

protiretrovirusnimi zdravili

(N=56)

 

(N=44)

 

HIV RNA < 400 kopij/ml *

84 %

75 %

Srednje povečanje števila T-

celic CD4 od začetka

 

 

(celic/mm3)

 

 

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetične lastnosti lopinavirja, uporabljenega hkrati z ritonavirjem, so ocenili pri zdravih odraslih prostovoljcih in pri bolnikih, okuženih s HIV; med skupinama niso opazili bistvenih razlik. Lopinavir se v bistvu popolnoma presnovi s CYP3A. Ritonavir zavira presnovo lopinavirja in tako zvečuje koncentracijo lopinavirja v plazmi. Po podatkih iz več študij je bila med uporabo zdravila Kaletra 400/100 mg dvakrat na dan pri bolnikih, okuženih s HIV, povprečna plazemska koncentracija lopinavirja v stanju dinamičnega ravnovesja od 15- do 20-krat večja kot koncentracija ritonavirja. Koncentracija ritonavirja v plazmi je bila manj kot 7% tiste, ki je dosežena po odmerjanju ritonavirja 600 mg dvakrat na dan. Protivirusna EC50 lopinavirja in vitro je približno 10-krat manjša kot ritonavirja. Protivirusno delovanje zdravila Kaletra je torej posledica lopinavirja.

Absorpcija

Večkratno odmerjanje 400/100 mg zdravila Kaletra dvakrat na dan 2 tedna in brez omejevanja obrokov je povzročilo povprečno največjo plazemsko koncentracijo (Cmax) ± SD lopinavirja 12,3 ± 5,4 g/ml, in sicer približno 4 ure po uporabi. Povprečna najmanjša koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja pred jutranjim odmerkom je bila 8,1 ± 5,7 g/ml. AUC lopinavirja med

12 urnim odmernim intervalom je bila v povprečju 113,2 ± 60,5 g•h/ml. Absolutna biološka uporabnost lopinavirja, koformuliranega z ritonavirjem, pri ljudeh ni ugotovljena.

Učinek hrane na peroralno absorpcijo

Dokazano je, da so mehke kapsule zdravila Kaletra in raztopina zdravila Kaletra v neteščih pogojih (zmerno masten obrok) bioekvivalentne. Uporaba posameznega odmerka 400/100 mg mehkih kapsul zdravila Kaletra z zmerno mastnim obrokom (500–682 kcal, 22,7 % do 25,1 % iz maščob) je bila povezana s povprečnim zvečanjem AUC lopinavirja za 48 % in Cmax za 23% v primerjavi z uporabo na tešče. Pri peroralni raztopini Kaletra je bilo ustrezno zvečanje AUC lopinavirja 80 %, Cmax pa 54 %. Uporaba zdravila Kaletra z zelo mastnim obrokom (872 kcal, 55,8 % iz maščob) je zvečala AUC oz.

Cmax mehkih kapsul za 96 % oz. 43 %, peroralne raztopine pa za 130 % oz. 56 %. Za izboljšanje biološke uporabnosti in zmanjšanje variabilnosti je zdravilo Kaletra treba jemati s hrano.

Porazdelitev

V stanju dinamičnega ravnovesja je lopinavir približno 98- do 99-odstotno vezan na serumske beljakovine. Lopinavir se veže na alfa-1-kisli glikoprotein (AKG) in na albumin, vendar ima večjo afiniteto za AKG. V stanju dinamičnega ravnovesja ostaja vezava lopinavirja na beljakovine v območju opazovanih koncentracij po 400/100 mg zdravila Kaletra dvakrat na dan stalna ter je pri zdravih prostovoljcih in pri HIV-pozitivnih bolnikih podobna.

Biotransformacija

Poskusi s človeškimi jetrnimi mikrosomi in vitro kažejo, da je presnova lopinavirja predvsem oksidacijska. Lopinavir se izdatno presnavlja s sistemom jetrnega citokroma P450, skoraj izključno z izoencimom CYP3A. Ritonavir je močan zaviralec CYP3A, zavira presnovo lopinavirja in tako zvečuje koncentracijo lopinavirja v plazmi. Študija s 14C-lopinavirjem pri ljudeh je pokazala, da gre 89% radioaktivnosti v plazmi po enkratnem odmerku 400/100 mg zdravila Kaletra na račun matične zdravilne učinkovine. Pri ljudeh je identificiranih vsaj 13 oksidativnih presnovkov lopinavirja. Glavna presnovka s protivirusnim delovanjem sta epimerni par 4-okso- in 4-hidroksimetabolita, vendar pomenita le neznaten delež skupne radioaktivnosti v plazmi. Ritonavir dokazano inducira presnovne encime; posledica je indukcija njegove lastne presnove, verjetno pa tudi indukcija presnove lopinavirja. Predodmerna koncentracija lopinavirja med večkratnim odmerjanjem s časom upada in se stabilizira po približno 10 dneh do 2 tednih.

Izločanje

Po odmerku 400/100 mg 14C-lopinavirja/ritonavirja se v urinu izloči približno 10,4 ± 2,3%

uporabljenega odmerka 14C-lopinavirja in v blatu 82,6 ± 2,5%. Nespremenjeni lopinavir predstavlja v urinu približno 2,2%, v blatu pa približno 19,8% uporabljenega odmerka. Po večkratnem odmerjanju se manj kot 3% odmerka lopinavirja izloči nespremenjenega v urinu. Efektivni (od vrha do dna) razpolovni čas lopinavirja v 12-urnem odmernem intervalu je bil v povprečju od 5 do 6 ur, navidezni peroralni očistek (CL/F) lopinavirja pa je 6 do 7 l/h.

Posebne skupine bolnikov

Pediatrični bolniki

Farmakokinetični podatki pri otrocih do 2. leta starosti so omejeni. Farmakokinetiko zdravila Kaletra 300/75 mg/m2 dvakrat na dan in 230/57,5 mg/m2 dvakrat na dan so raziskali pri skupaj 53 pediatričnih bolnikih, starih od 6 mesecev do 12 let. Povprečne AUC, Cmax in Cmin lopinavirja v stanju dinamičnega

ravnovesja so bile 72,6 ± 31,1 g•h/ml, 8,2 ± 2,9 g/ml in 3,4 ± 2,1 g/ml po zdravilu Kaletra 230/57,5 mg/m2 dvakrat na dan brez nevirapina (n = 12) ter 85,8 ± 36,9 g•h/ml, 10,0 ± 3,3 g/ml in

3,6 ± 3,5 g/ml po 300/75 mg/m2 dvakrat na dan z nevirapinom (n = 12). Shemi 230/57,5 mg/m2 dvakrat na dan brez nevirapina in 300/75 mg/m2 dvakrat na dan z nevirapinom sta v plazmi zagotovili koncentracijo lopinavirja, podobno tisti pri odraslih bolnikih, ki so dobivali zdravilo po shemi 400/100 mg dvakrat na dan brez nevirapina.

Spol, rasa in starost

Farmakokinetika zdravila Kaletra pri starejših ljudeh ni raziskana. Pri odraslih bolnikih niso opazili s starostjo ali spolom povezanih farmakokinetičnih razlik. Prav tako niso ugotovili farmakokinetičnih razlik zaradi rase.

Ledvična insuficienca

Farmakokinetika zdravila Kaletra pri bolnikih z ledvično insuficienco ni raziskana. A ker je ledvični očistek lopinavirja zanemarljiv, pri bolnikih z ledvično insuficienco ni pričakovati zmanjšanja celotnega telesnega očistka.

Jetrna insuficienca:

Farmakokinetične parametre lopinavirja v stanju dinamičnega ravnovesja pri s HIV okuženih bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro so primerjali s tistimi pri s HIV okuženih bolnikih z normalno jetrno funkcijo v študiji z večkratnimi odmerki lopinavirja/ritonavirja 400/100 mg dvakrat dnevno. Opazili so omejeno zvišanje koncentracij lopinavirja za približno 30 %, kar ni pričakovati, da bi bilo klinično pomembno (glejte poglavje 4.2).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Študije toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih pri glodalcih in psih so pokazale, da so glavni ciljni organi jetra, ledvice, ščitnica, vranica in krožeče rdeče krvne celice. Spremembe na jetrih so pokazale celično nabreklost s fokalno degeneracijo. Čeprav je bila izpostavljenost, ki je izzvala te spremembe, primerljiva klinični izpostavljenosti pri ljudeh ali manjša od nje, so odmerki pri živalih več kot 6-krat presegali priporočeni klinični odmerek. Blaga degeneracija ledvičnih tubulov je bila omejena na miši, izpostavljene najmanj dvakratni priporočeni ekspoziciji pri ljudeh; pri podganah in psih ledvice niso bile prizadete. Znižanje tiroksina v serumu je pri podganah povzročilo zvečano sproščanje TSH in posledično hipertrofijo folikelskih celic v ščitnici. Te spremembe so bile po odtegnitvi zdravilne učinkovine reverzibilne, pri miših in psih pa jih ni bilo. Pri podganah so opažali Coombs-negativno anizocitozo in poikilocitozo, pri miših in psih pa ne. Zvečanje vranice in histiocitozo so zabeležili pri podganah, pri drugih vrstah pa ne. Holesterol v serumu se je zvišal pri glodalcih, ne pa pri psih, medtem ko so se trigliceridi zvišali samo pri miših.

Med študijami in vitro so največje preizkušene koncentracije lopinavirja/ritonavirja zavrle klonirane človeške srčne kanale za kalij (HERG) za 30 %; izpostavljenost ustreza izpostavljenosti lopinavirju ob 7-kratni celotni ravni in 15-kratni prosti plazemski ravni, doseženi pri ljudeh z največjim priporočenim terapevtskim odmerkom. Nasprotno pa podobne koncentracije lopinavirja/ritonavirja niso upočasnile repolarizacije v Purkinjejevih vlaknih srca kuncev. Manjše koncentracije lopinavirja/ritonavirja niso pomembno zavrle kalijevega toka (HERG). Raziskave porazdelitve v tkiva, opravljene na podganah, niso nakazale pomembnega kardialnega zadrževanja zdravilne učinkovine; 72-urna AUC v srcu je bila približno 50 % AUC, izmerjene v plazmi. Zato je smiselno pričakovati, da koncentracija lopinavirja v srcu ni pomembno večja od koncentracije v plazmi.

Pri psih so na elektrokardiogramu opažali izrazite zobce U v povezavi s podaljšanim intervalom PR in bradikardijo. Domnevno so vzrok tega elektrolitske motnje.

Klinični pomen teh predkliničnih podatkov ni znan, vendar kardialnih učinkov tega zdravila pri človeku ni mogoče izključiti (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.8).

Med uporabo odmerkov, toksičnih za mater, so pri podganah opažali embriofetotoksičnost (izgubo brejosti, manjšo viabilnost plodov, manjšo telesno maso plodov, pogostejše skeletne spremembe) in postnatalno razvojno toksičnost (manjše preživetje mladičev). Sistemska izpostavljenost lopinavirju/ritonavirju je bila ob maternalnih in razvojno toksičnih odmerkih manjša, kot je predvidena terapevtska izpostavljenost pri človeku.

Dolgotrajne študije lopinavirja/ritonavirja pri miših so pokazale negenotoksično, mitogeno indukcijo jetrnih tumorjev, za katero na splošno velja, da je malo pomembna za tveganje pri človeku. Raziskave kancerogenosti pri podganah niso pokazale tumorigenosti. Mutagenost lopinavirja/ritonavirja so preizkusili s skupino preskusov in vitro in in vivo, med drugim z Amesovim preskusom bakterijske reverzne mutacije, mišjim limfomskim preskusom, mikronukleusnim testom pri miših in preskusi kromosomskih aberacij v človeških limfocitih; nobeden ni pokazal, da bi bila kombinacija mutagena ali klastogena.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Peroralna raztopina vsebuje: alkohol (42,4 % v/v) visokofruktozni koruzni sirup propilenglikol (15,3 % m/v) prečiščeno vodo

glicerol povidon

aromo Magnasweet-110 (mešanica monoamonijevega glicirizinata in glicerola)

aromo vanilije (vsebuje p-hidroksibenzojsko kislino, p-hidroksibenzaldehid, vanilinsko kislino, vanilin, heliotropin, etilvanilin)

makrogolglicerol 40 hidrogenirano ricinusovo olje

aromo sladkorne pene (vsebuje etilmaltol, etilvanilin, acetoin, dihidrokumarin, propilenglikol) kalijev acesulfamat

natrijev saharinat natrijev klorid

eterično olje poprove mete natrijev citrat

citronsko kislino levomentol

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

2 leti.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C).

Shranjevanje med uporabo: Če zdravila ne hranite v hladilniku, ga shranjujte na temperaturi do 25 °C, vso neporabljeno količino pa zavrzite po 42 dneh (6 tednih). Na ovojnino je priporočljivo zapisati datum, ko ste zdravilo vzeli iz hladilnika.

Ne izpostavljajte čezmerni vročini.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

60 ml plastenke za večkratno odmerjanje, jantarne barve, izdelane iz polietilentereftalata (PET).

Multipakiranje vsebuje 300 ml (5 plastenk po 60 ml) peroralne raztopine. Pakiranje vsebuje tudi pet 5- ml brizg z 0,1-ml oznakami od 0 do 5 ml (400/100 mg).

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/01/172/003

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 20. marec 2001

Datum podaljšanja dovoljenja za promet: 20. marec 2011

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobnejše informacije o zdravilu so na spletni strani Evropske agencije za zdravila: http://www.ema.europa.eu

1. IME ZDRAVILA

Kaletra 200 mg/50 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 200 mg lopinavirja, koformuliranega s 50 mg ritonavirja kot farmakokinetičnim stopnjevalcem.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Rumena, z vtisnjenima oznakama [Abbottov logo] in "KA".

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Kaletra je v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili indicirano za zdravljenje odraslih, mladostnikov in otrok, starejših od 2 let, okuženih z virusom (HIV-1), ki povzroča imunsko pomanjkljivost.

Izbira zdravila Kaletra za zdravljenje s HIV-1 okuženih in z zaviralci proteaz izkušenih bolnikov mora temeljiti na individualnem preizkusu odpornosti virusa in anamnezi bolnikovega zdravljenja (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Kaletra morajo predpisovati zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem okužbe s HIV.

Tablete zdravila Kaletra mora bolnik zaužiti cele in jih ne sme žvečiti, lomiti ali drobiti.

Odmerjanje

Odrasli in mladostniki

Standardni priporočeni odmerek tablet Kaletra je 400/100 mg (dve 200/50 mg tableti) dvakrat na dan, zaužito s hrano ali brez nje. Če je za obravnavo bolnika treba pretehtati uporabo enkrat na dan, pride pri odraslih bolnikih v poštev uporaba tablet zdravila Kaletra v odmerku 800/200 mg (štiri tablete 200/50 mg) enkrat na dan s hrano ali brez nje. Uporabo enkrat na dan je treba omejiti na odrasle, ki imajo le zelo malo mutacij, povezanih z zaviralci proteaz (manj kot 3 takšne mutacije v skladu z rezultati klinične študije; za celoten opis populacije glejte poglavje 5.1), in upoštevati je treba tveganje manjše stalnosti virološke supresije (glejte poglavje 5.1) in večje tveganje driske (glejte poglavje 4.8) v primerjavi s priporočeno standardno uporabo dvakrat na dan. Za bolnike, ki imajo težave s požiranjem, je na voljo peroralna raztopina. Za navodila o odmerjanju glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila Kaletra peroralna raztopina.

Pediatrična populacija (od 2. leta dalje)

Odmerek tablet zdravila Kaletra za odrasle (400/100 mg dvakrat na dan) lahko uporabite pri otrocih, ki tehtajo 40 kg ali več ali imajo telesno površino* večjo od 1,4 m2. Za otroke, ki tehtajo manj kot 40 kg ali imajo telesno površino med 0,5 in 1,4 m2 ter zmorejo pogotniti tablete, glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila Kaletra 100 mg/25 mg filmsko obložene tablete. Za otroke, ki tablet ne morejo zaužiti, glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za peroralno raztopino zdravila Kaletra. Na podlagi dosedanjih podatkov, ki so na razpolago, se zdravila Kaletra ne sme odmerjati enkrat na dan pri pediatričnih bolnikih (glejte poglavje 5.1).

* Telesno površino lahko izračunate po naslednji enačbi:

telesna površina (m2) = (višina (cm) X telesna masa (kg) / 3600)

Otroci do 2. leta starosti

Varnost in učinkovitost uporabe zdravila Kaletra pri otrocih, mlajših od 2 let še ni bila ugotovljena.

Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar priporočila o odmerjanju ni mogoče podati.

Sočasna zdravila: efavirenz ali nevirapin

Naslednja tabela prikazuje smernice za odmerjanje tablet zdravila Kaletra glede na telesno površino,

če so tablete pri otrocih uporabljene v kombinaciji z efavirenzem ali nevirapinom.

Odmerjanje pri otrocih ob sočasni uporabi efavirenza ali nevirapina

Telesna površina (m2)

Priporočeni odmerki lopinavirja/ritonavirja

 

(mg) dvakrat na dan.

 

Zadostne odmerke se lahko doseže z dvema

 

dosegljivima jakostima zdravila Kaletra

 

tablet: 100/25 mg in 200/50 mg.*

 

 

0,5 do < 0,8

200/50 mg

0,8 do < 1,2

300/75 mg

1,2 do < 1,4

400/100 mg

1,4

500/125 mg

* Tablet zdravila Kaletra se ne sme žvečiti, lomiti ali drobiti.

Okvara jeter

Pri s HIV okuženih bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro so opazili za približno 30% večjo izpostavljenost lopinavirju, vendar ni pričakovati, da bi to bilo klinično pomembno (glejte poglavje

5.2). Nobenih podatkov ni na voljo pri bolnikih s hudo jetrno okvaro. Ti bolniki ne smejo prejeti zdravila Kaletra (glejte poglavje 4.3).

Okvara ledvic

Ledvični očistek lopinavirja in ritonavirja je zanemarljiv, zato pri bolnikih z okvaro ledvic ni pričakovati zvišane koncentracije v plazmi. Ker sta lopinavir in ritonavir v veliki meri vezana na beljakovine, ni verjetno, da bi ju hemodializa ali peritonealna dializa odstranila v pomembni meri.

Nosečnost in po porodu

Med nosečnostjo in po porodu ni potrebna prilagoditev odmerka lopinavirja/ritonavirja.

Uporaba lopinavirja/ritonavirja enkrat na dan ni priporočljiva za nosečnice zaradi pomanjkanja farmakokinetičnih in kliničnih podatkov.

Način uporabe

Zdravilo Kaletra tablete se jemljejo peroralno. Potrebno jih je pogoltniti cele in ne žvečiti, prelomiti ali zdrobiti. Lahko se jemljejo s hrano ali brez nje.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilni učinkovini ali katerokoli pomožno snov.

Bolniki s hudo insuficienco jeter.

Zdravilo Kaletra vsebuje lopinavir in ritonavir, ki zavirata izoobliko CYP3A P450. Zato se je ne sme uporabljati sočasno z zdravili, katerih očistek je močno odvisen od CYP3A in pri katerih je zvečana koncentracija v plazmi povezana z resnimi in/ali smrtno nevarnimi učinki. Med takšna zdravila spadajo:

Skupina zdravil

Zdravilo znotraj

Razlog

 

skupine

 

 

Zvišanje koncentracije sočasno uporabljenih zdravil

 

 

 

Zaviralec adrenergičnih

Alfuzosin

Večja koncentracija alfuzosina v plazmi, ki

receptorjev alfa1

 

lahko povzroči hudo hipotenzijo. Sočasna

 

 

uporaba z alfuzosinom je kontraindicirana

 

 

(glejte poglavje 4.5).

Antianginozna zdravila

Ranolazin

Večja koncentracija ranolazina v plazmi, ki

 

 

lahko poveča možnost za resne in/ali življenje

 

 

ogrožajoče reakcije (glejte poglavje 4.5).

Antiaritmiki

Amiodaron,

Večja koncentracija amiodarona in dronedarona

 

dronedaron

v plazmi. Zaradi tega večje tveganje za motnje

 

 

srčnega ritma ali druge resne neželene učinke.

Antibiotik

Fusidna kislina

Večja koncentracija fusidne kisline v plazmi.

 

 

Sočasna uporaba fusidne kisline je

 

 

kontraindicirana pri dermatoloških okužbah.

 

 

(glejte poglavje 4.5).

Zdravila proti protinu

Kolhicin

Večja koncentracija kolhicina v plazmi.

 

 

Možnost za resne in/ali življenjsko ogrožajoče

 

 

reakcije pri bolnikih z okvaro ledvic in/ali jeter

 

 

(glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Antihistaminiki

Astemizol, terfenadin

Večja koncentracija astemizola in terfenadina v

 

 

plazmi. Zaradi tega večje tveganje resnih

 

 

motenj srčnega ritma, povezanih s tema

 

 

zdraviloma.

Antipsihotiki/nevroleptiki

Lurasidon

Večja koncentracija lurasidona v plazmi, ki

 

 

lahko poveča možnost za resne in/ali življenje

 

 

ogrožajoče reakcije (glejte poglavje 4.5).

 

Pimozid

Večja koncentracija pimozida v plazmi. Zaradi

 

 

tega večje tveganje za resne hematološke

 

 

nepravilnosti ali druge resne neželene učinke

 

 

tega zdravila.

 

Kvetiapin

Zvišana plazemska koncentracija kvetiapina, ki

 

 

lahko vodi v komo. Sočasna uporaba s

 

 

kvetiapinom je kontraindicirana (glejte poglavje

 

 

4.5).

Alkaloidi ergot

Dihidroergotamin,

Večja koncentracija derivatov ergot, ki povzroči

 

ergonovin, ergotamin,

akutno ergotsko toksičnost, vključno z

 

metilergonovin

vazospazmom in ishemijo.

Zdravilo za motiliteto

Cisaprid

Večja koncentracija cisaprida v plazmi. Zaradi

prebavil

 

tega večje tveganje resnih motenj srčnega ritma,

 

 

povezanih s tem zdravilom.

Zaviralci reduktaze HMG

Lovastatin, simvastatin

Večja koncentracija lovastatina in simvastatina

Co-A

 

v plazmi; zaradi tega večje tveganje za

 

 

miopatijo, vključno z rabdomiolizo (glejte

 

 

poglavje 4.5).

Zaviralci fosfodiesteraze

Avanafil

Zvišane plazemske koncentracije avanafila

(PDE5)

 

(glejte poglavji 4.4 in 4.5).

 

Sildenafil

Kontraindiciran je samo v primeru uporabe za

 

 

zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije

 

 

(PAH). Večja koncentracija sildenafila v

 

 

plazmi. Zaradi tega večja možnost neželenih

 

 

učinkov, povezanih s sildenafilom (med

 

 

takšnimi sta hipotenzija in sinkopa). Glejte

 

 

poglavje 4.4 in poglavje 4.5 za sočasno uporabo

 

 

sildenafila pri bolnikih z erektilno disfunkcijo.

 

Vardenafil

Večja koncentracija vardenafila v plazmi (glejte

 

 

poglavji 4.4 in 4.5)

Sedativi/hipnotiki

Peroralni midazolam,

Večja koncentracija peroralnega midazolama in

 

triazolam

triazolama v plazmi. Zaradi tega večje tveganje

 

 

skrajne sedacije in depresije dihanja zaradi teh

 

 

zdravil.

 

 

Za previdnostne ukrepe pri parenteralni uporabi

 

 

midazolama glejte poglavje 4.5.

Znižanje koncentracije zdravila z lopinavirjem/ritonavirjem

 

 

 

Zdravila rastlinskega

Šentjanževka

Zdravila rastlinskega izvora, ki vsebujejo

izvora

 

šentjanževko (Hypericum perforatum)) zaradi

 

 

tveganja za znižanje plazemske koncentracije in

 

 

zmanjšanje kliničnih učinkov lopinavirja in

 

 

ritonavirja (glejte poglavje 4.5).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolniki s sočasnimi boleznimi

Okvara jeter

Varnost in učinkovitost zdravila Kaletra nista ugotovljeni pri bolnikih s pomembnimi osnovnimi boleznimi jeter. Zdravilo Kaletra je kontraindicirana pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.3). Bolnike s kroničnim hepatitisom B ali C, ki dobivajo kombinirano protiretrovirusno zdravljenje, bolj ogrožajo hudi in potencialno usodni neželeni učinki na jetrih. V primeru sočasnega protivirusnega zdravljenja proti hepatitisu B in C je treba upoštevati tudi ustrezne informacije o teh zdravilih.

Pri bolnikih z obstoječo disfunkcijo jeter, vključno s kroničnim hepatitisom, se med kombiniranim protiretrovirusnim zdravljenjem pogosteje pojavljajo nepravilnosti v delovanju jeter, zato jih je treba nadzirati v skladu s standardno prakso. Če pri takšnih bolnikih obstajajo znaki slabšanja bolezni jeter, je treba razmisliti o prekinitvi ali opustitvi zdravljenja.

Poročali so o zvišanih koncentracijah transaminaz z ali brez zvišanja koncentracije bilirubina v plazmi pri bolnikih, okuženih s HIV, in pri posameznikih, zdravljenih po izpostavljenosti okužbi kot profilaksa, že 7 dni po začetku zdravljenja z lopinavirjem/ritonavirjem v kombinaciji z drugimi protivirusnimi zdravili. V nekaterih primerih je prišlo do resne disfunkcije jeter.

Pred začetkom zdravljenja z lopinavirjem/ritonavirjem je potrebno ustrezno laboratorijsko testiranje, med zdravljenjem pa strogo nadzorovanje.

Okvara ledvic

Ledvični očistek lopinavirja in ritonavirja je zanemarljiv, zato pri bolnikih z okvaro ledvic ni pričakovati zvečane koncentracije v plazmi. Ker sta lopinavir in ritonavir v veliki meri vezana na beljakovine, ni verjetno, da bi ju hemodializa ali peritonealna dializa odstranila v pomembni meri.

Hemofilija

Pri bolnikih s hemofilijo tipa A in B, zdravljenih z zaviralci proteaz, so poročali o povečanju krvavitev, vključno s spontanimi kožnimi hematomi in hemartrozami. Nekateri bolniki so dobili dodaten faktor VIII. V več kot polovici primerov so zdravljenje z zaviralci proteaz nadaljevali ali znova uvedli, če je bilo zdravljenje prekinjeno. Pokazalo se je vzročno razmerje, a mehanizem delovanja ni razjasnjen. Bolnike s hemofilijo je zato treba seznaniti z možnostjo, da se zveča nagnjenost h krvavitvam.

Pankreatitis

Pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo Kaletra (vključno s tistimi, pri katerih se je razvila hipertrigliceridemija), so bili opisani primeri pankreatitisa. Večinoma so imeli ti bolniki anamnezo pankreatitisa in/ali hkratnega zdravljenja z drugimi zdravili, povezanimi s pankreatitisom. Izrazito zvišanje trigliceridov je dejavnik tveganja za pankreatitis. Bolnike z napredovalo boleznijo HIV utegneta ogrožati zvišanje trigliceridov in pankreatitis.

Na pankreatitis je treba pomisliti, če se pojavijo klinični simptomi (navzeja, bruhanje, bolečine v trebuhu) ali nenormalne laboratorijske vrednosti (npr. zvišanje serumske lipaze ali amilaze), ki nakazujejo pankreatitis. Bolnike s temi znaki oz. simptomi je treba pregledati. Če se diagnoza pankreatitisa potrdi, je treba zdravljenje z zdravilom Kaletra prekiniti (glejte poglavje 4.8).

Vnetni sindrom imunske rekonstitucije

Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - combination antiretroviral therapy) nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi CART. Ustrezni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne okužbe z mikobakterijami in s Pneumocystis carinii povzročena pljučnica. Kakršnekoli vnetne simptome je treba obravnavati in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno.

Ob začetku imunske rekonstitucije so poročali tudi o pojavu avtoimunskih bolezni (kot je Gravesova bolezen). Čas nastopa bolezni, o katerem so poročali, je precej spremenljiv in je lahko več mesecev po začetku zdravljenja.

Osteonekroza

Čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali zlasti pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART – combination antiretroviral therapy) ali obojim.

Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave z gibljivostjo.

Podaljšanje intervala PR

Ugotovljeno je, da kombinacija lopinavir/ritonavir nekaterim zdravim odraslim osebam zmerno in asimptomatsko podaljša interval PR. Med zdravljenjem z lopinavirjem/ritonavirjem so redko poročali o atrioventrikularnem bloku 2. ali 3. stopnje pri bolnikih, ki so imeli osnovno organsko bolezen in že obstoječe nepravilnosti prevodnega sistema, in bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki podaljšajo interval PR (npr. verapamil ali atazanavir). Zdravilo Kaletra morate pri takšnih bolnikih uporabljati previdno (glejte poglavje 5.1).

Telesna masa in presnovni parametri

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni močnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.

Medsebojno delovanje z zdravili

Zdravilo Kaletra vsebuje lopinavir in ritonavir, ki zavirata izoobliko CYP3A P450. Zdravilo Kaletra pogosto zveča plazemsko koncentracijo zdravil, ki se v prvi vrsti presnavljajo s CYP3A. Zvečana koncentracija sočasno uporabljenih zdravil v plazmi lahko zveča ali podaljša njihov terapevtski učinek in neželene učinke (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Močni zaviralci CYP3A4 kot so zaviralci proteaz lahko povečajo izpostavljenost bedakilinu, kar bi potencialno lahko povečalo tveganje za neželene učinke povezane z bedakilinom. Zato se je treba izogibati kombinaciji bedakilina z lopinavirjem/ritonavirjem. Vendar pa je, če je korist večja od tveganja, pri sočasni uporabi bedakilina z lopinavirjem/ritonavirjem potrebna previdnost. Priporočeno je pogostejše spremljanje z elektrokardiogrami in spremljanje koncentracij transaminaz (glejte poglavje 4.5 in se obrnite na informacije v povzeteku glavnih značilnosti zdravila za bedakilin).

Sočasna uporaba delamanida z močnim zaviralcem CYP3A (kot je lopinavir/ritonavir) lahko poveča izpostavljenost presnovku delamanida, ki ga povezujejo s podaljšanjem intervala QTc. Zato se v primeru, če se sočasno dajanje delamanida z lopinavirjem/ritonavirjem smatra za potrebno, skozi celotno obdobje zdravljenja z delamanidom priporoča zelo pogosto spremljanje EKG-ja (glejte poglavje 4.5 in glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za delamanid).

Pri bolnikih, ki so jih zdravili s kolhicinom in močnimi zaviralci CYP3A, kot je ritonavir, so poročali o življenjsko ogrožajočem in smrtnem medsebojnem delovanju. Sočasna uporaba kolhicina je kontraindicirana pri bolnikih z okvaro ledvic in/ali jeter (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Kombinacija zdravila Kaletra s/z:

-tadalafilom, uporabljenim za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5);

-riociguatom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5);

-vorapaksarjem ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5);

-fusidno kislino pri osteoartikularnih okužbah ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5);

-salmeterolom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5);

-rivaroksabanom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Uporaba zdravila Kaletra v kombinaciji z atorvastatinom ni priporočljiva. Če je zdravljenje z atorvastatinom nujno, je treba uporabiti najmanjši možni odmerek atorvastatina in natančno spremljati varnost.Previdnost je potrebna tudi pri hkratni uporabi zdravila Kaletra z rosuvastatinom; razmisliti je treba o zmanjšanju odmerkov. Če je indicirano zdravljenje z zaviralcem reduktaze HMG-CoA, sta priporočljiva pravastatin ali fluvastatin (glejte poglavje 4.5).

Zaviralci PDE5

Posebna previdnost je potrebna pri predpisovanju sildenafila ali tadalafila za zdravljenje erektilne disfunkcije bolnikom, ki dobivajo zdravilo Kaletra. Pričakovati je treba, da sočasna uporaba zdravila Kaletra in teh zdravil bistveno zviša njihovo koncentracijo in lahko povzroči spremljajoče neželene učinke, npr. hipotenzijo, sinkopo, motnje vida in dolgotrajno erekcijo (glejte poglavje 4.5). Sočasna uporaba avanafila ali vardenafila in lopinavirja/ritonavirja je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba sildenafila za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije in zdravila Kaletra je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Posebna previdnost je potrebna pri predpisovanju zdravila Kaletra in zdravil, ki podaljšujejo interval QT; takšna so npr. klorfeniramin, kinidin, eritromicin, klaritromicin. Zdravilo Kaletra lahko dejansko

zveča koncentracijo hkrati uporabljenih zdravil, to pa lahko zveča njihove neželene kardialne učinke. V predkliničnih raziskavah z zdravilom Kaletra so poročali o kardialnih incidentih, zato možnih učinkov zdravila Kaletra na srce trenutno ni mogoče izključiti (glejte poglavji 4.8 in 5.3).

Sočasna uporaba zdravila Kaletra in rifampicina ni priporočljiva. Rifampicin v kombinaciji z zdravilom Kaletra povzroči veliko znižanje koncentracij lopinavirja s posledičnim pomembnim zmanjšanjem terapevtskega učinka lopinavirja. Zadostno izpostavljenost kombinaciji lopinavir/ritonavir se lahko doseže z uporabo višjega odmerka zdravila Kaletra, vendar je to povezano z večjim tveganjem za jetrno in gastrointestinalno toksičnost. Zato naj se taka sočasna uporaba izogiba, razen če se presodi, da je absolutno potrebna (glejte poglavje 4.5).

Sočasne uporabe zdravila Kaletra in flutikazona ali drugih glukokortikoidov, ki se presnavljajo s CYP3A4, kot sta budezonid in triamcinolon, se ne priporoča, razen če možna korist zdravljenja preseže tveganje za pojav sistemskih kortikosteroidnih učinkov, vključno s Cushingovim sindromom in z zaviralnim vplivom na nadledvično žlezo (glejte poglavje 4.5).

Drugo

Zdravilo Kaletra ne ozdravi okužbe s HIV ali aidsa. Čeprav je bilo dokazano, da učinkovito zaviranje virusov s protivirusnim zdravljenjem bistveno zmanjša tveganje za spolni prenos, preostalo tveganje ne more biti izključeno. Potrebni so previdnostni ukrepi za prenos v skladu z nacionalnimi smernicami. Osebe, ki jemljejo zdravilo Kaletra, lahko še vedno zbolijo za okužbami ali drugimi boleznimi, povezanimi z boleznijo HIV in aidsom.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zdravilo Kaletra vsebuje lopinavir in ritonavir, ki in vitro oba zavirata izoobliko CYP3A P450.

Sočasna uporaba zdravila Kaletra in zdravil, ki se primarno presnavljajo s CYP3A, lahko zveča koncentracijo drugega zdravila v plazmi, to pa lahko zveča ali podaljša njegove terapevtske in neželene učinke. Zdravilo Kaletra v klinično pomembnih koncentracijah ne zavira CYP2D6, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ali CYP1A2 (glejte poglavje 4.3).

In vivo je dokazano, da zdravilo Kaletra inducira svojo lastno presnovo in zvečuje biotransformacijo nekaterih zdravil, ki se presnavljajo z encimi citokroma P450 (vključno s CYP2C9 in CYP2C19) in z glukuronidacijo. To lahko zniža plazemske koncentracije in potencialno zmanjša učinkovitost sočasno uporabljenih zdravil.

Zdravila, ki so kontraindicirana prav zaradi pričakovane izrazitosti interakcije in potenciala za resne neželene učinke, so navedena v poglavju 4.3.

Vse študije interakcij, če ni drugače navedeno, so bile izvedene z uporabo zdravila Kaletra kapsule, kar pomeni za približno 20 % nižjo izpostavljenost lopinavirju kot pri 200/50 mg tabletah.

Znana in teoretična medsebojna delovanja z izbranimi protiretrovirusnimi in neprotiretrovirusnimi zdravili so navedena v spodnji preglednici.

Preglednica medsebojnih delovanj

V spodnji preglednici so navedena medsebojna delovanja med zdravilom Kaletra in sočasno uporabljenimi zdravili (zvišanje je označeno z "↑", znižanje z "↓" in ni spremembe z "↔".

Če ni navedeno drugače, so bile spodaj omenjene študije opravljene s priporočenim odmerjanjem lopinavirja/ritonavirja (tj. 400/100 mg dvakrat na dan).

Sočasno uporabljena

Učinek na koncentracijo

Klinično priporočilo glede

zdravila po

zdravila

sočasne uporabe z zdravilom

terapevtskih področjih

Geometrična srednja

Kaletra

 

 

 

sprememba (%) AUC,

 

 

Cmax in Cmin

 

 

Mehanizem medsebojnega

 

 

delovanja

 

Protiretrovirusna zdravila

Nukleozidni in nukleotidni zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI)

Stavudin, lamivudin

Lopinavir: ↔

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

 

 

 

Abakavir, zidovudin

Abakavir, zidovudin:

Klinični pomen znižane

 

zaradi povečane glukuronidacije

koncentracije abakavirja in

 

zaradi zdravila Kaletra se

zidovudina ni znan.

 

koncentracija lahko zniža.

 

Tenofovir, 300 mg

Tenofovir:

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

enkrat na dan

AUC: ↑ 32 %

Večja koncentracija tenofovirja bi

 

Cmax: ↔

lahko povečala z njim povezane

 

Cmin: ↑ 51 %

neželene učinke, vključno z

 

Lopinavir: ↔

ledvičnimi motnjami.

 

 

Nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI)

 

Efavirenz, 600 mg

Lopinavir:

Med sočasno uporabo z

enkrat na dan

AUC: ↓ 20 %

efavirenzem je treba odmerek

 

Cmax: ↓ 13 %

tablet zdravila Kaletra povečati na

 

Cmin: ↓ 42 %

500/125 mg dvakrat na dan.

Efavirenz, 600 mg

Lopinavir: ↔

Zdravila Kaletra se ne sme

enkrat na dan

(v primerjavi s 400/100 mg

uporabljati enkrat na dan v

 

dvakrat na dan, uporabljenim

kombinaciji z efavirenzem.

(Lopinavir/ritonavir

samim)

 

500/125 mg dvakrat na

 

 

dan)

 

 

 

 

 

Nevirapin, 200 mg

Lopinavir:

Med sočasno uporabo z

dvakrat na dan

AUC: ↓ 27 %

nevirapinom je treba odmerek

 

Cmax: ↓ 19 %

tablet zdravila Kaletra povečati na

 

Cmin: ↓ 51 %

500/125 mg dvakrat na dan.

 

 

Zdravila Kaletra se ne sme

 

 

uporabljati enkrat na dan v

 

 

kombinaciji z nevirapinom.

Etravirin

Etravirin:

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

 

AUC: ↓ 35 %

 

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↓ 45 %

 

tablete 400/100 mg

Cmax: ↓ 30 %

 

dvakrat na dan)

Lopinavir :

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20 %

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirin

Rilpivirin:

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

 

AUC: ↑ 52 %

z rilpivirinom povzroči zvišanje

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74 %

plazemskih koncentracij

kapsula 400/100 mg

Cmax: ↑ 29 %

rilpivirina, vendar prilagoditev

dvakrat na dan)

Lopinavir:

odmerka ni potrebna.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

(zavrtje encimov CYP3A)

 

Zaviralci HIV CCR5

 

 

Maravirok

Maravirok:

Med sočasno uporabo z zdavilom

 

AUC: ↑ 295 %

Kaletra 400/100 mg dvakrat na

 

Cmax: ↑ 97 %

dan je potrebno odmerek

 

Zaradi inhibicije CYP3A z

maraviroka zmanjšati na 150 mg

 

lopinavirjrm/ritonavirjem.

dvakrat na dan.

Inhibitorji integraze

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Odmerka ni potrebno prilagajati.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30 %

 

 

Lopinavir: ↔

 

Sočasna uporaba z drugimi zaviralci proteaz HIV (PI)

Glede na trenutne terapevtske smernice dvotirno zdravljenje z zaviralci proteaz praviloma ni priporočljivo.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Bolnikom, ki so že dobivali

ritonavir (700/100 mg

koncentracija amprenavirja se

zaviralce proteaz, je sočasna

dvakrat na dan)

bistveno zniža.

uporaba večjih odmerkov

 

 

fosamprenavirja (1400 mg

(Lopinavir/ritonavir

 

dvakrat na dan) z

400/100 mg dvakrat na

 

lopinavirjem/ritonavirjem

dan)

 

533/133 mg dvakrat na dan

 

 

povečala incidenco neželenih

ali

 

učinkov na prebavila in zvišanja

 

 

trigliceridov s kombinirano

Fosamprenavir (1400

 

shemo. Ob tem se virološka

mg dvakrat na dan)

 

učinkovitost v primerjavi s

 

 

standardnimi odmerki

(Lopinavir/ritonavir

 

fosamprenavirja/ritonavirja ni

533/133 mg dvakrat na

 

povečala. Sočasna uporaba teh

dan)

 

zdravil ni priporočljiva.

 

 

Zdravila Kaletra se ne sme

 

 

uporabljati enkrat na dan v

 

 

kombinaciji z amprenavirjem.

 

 

 

Indinavir, 600 mg

Indinavir:

Kar zadeva učinkovitost in

dvakrat na dan

AUC: ↔

varnost, primerni odmerki te

 

Cmin: ↑ 3,5-krat

kombinacije niso ugotovljeni.

 

Cmax: ↓

 

 

(v primerjavi z 800 mg samega

 

 

indinavirja trikrat na dan)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(v primerjavi z retrospektivno

 

 

primerjavo)

 

Sakvinavir

Sakvinavir: ↔

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

1000 mg dvakrat na dan

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Sočasna uporaba teh zdravil ni

(500/100 mg dvakrat na

AUC: ↓ 55 %

priporočljiva.

dan)

Cmin: ↓ 70 %

 

 

Cmax: ↓ 47 %

 

Zdravila za uravnavanje izločanja želodčne kisline

 

Omeprazol (40 mg

Omeprazol: ↔

Prilagoditev odmerka ni potrebna

enkrat na dan)

Lopinavir: ↔

 

 

 

Ranitidin (enkratni

Ranitidin: ↔

Prilagoditev odmerka ni potrebna

odmerek 150 mg)

 

 

Zaviralec adrenergičnih receptorjev alfa1

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

 

Zaradi zavrtja CYP3A z

in alfuzosina je kontraindicirana

 

lopinavirjem/ritonavirjem je treba

(glejte poglavje 4.3), ker se lahko

 

pričakovati zvišanje koncentracije

poveča z alfuzosinom povezana

 

alfuzosina.

toksičnost, vključno s hipotenzijo.

Analgetiki

 

 

Fentanil

Fentanil:

V primeru istočasnega jemanja

 

Povečano tveganje za neželene

fentanila in zdravila Kaletra se

 

učinke (dihalna stiska, sedacija)

priporoča skrbno spremljanje

 

zaradi večjih plazemskih

neželenih učinkov (predvsem

 

koncentracij, ki jih povzroči

dihalne stiske, pa tudi sedacije).

 

zdravilo Kaletra z inhibicijo

 

 

CYP3A4.

 

Antianginozna zdravila

 

 

Ranolazin

Zaradi inhibicije CYP3A z

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

 

lopinavirjem/ritonavirjem se

in ranolazina je kontraindicirana

 

pričakuje povečanje koncentracij

(glejte poglavje 4.3).

 

ranolazina.

 

Antiaritmiki

 

 

Amiodaron, dronedaron

Amiodaron, dronedaron: zaradi

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

 

zavrtja CYP3A z zdravilom

in amiodarona ali dronedarona je

 

Kaletra se koncentracija v serumu

kontraindicirana (glejte poglavje

 

lahko zviša.

4.3), ker se lahko poveča tveganje

 

 

za aritmije ali druge resne

 

 

neželene učinke.

Digoksin

Digoksin:

V primeru sočasne uporabe

 

zaradi zavrtja P-glikoproteina z

zdravila Kaletra in digoksina je

 

zdravilom Kaletra se lahko

potrebna previdnost. Priporočljiva

 

koncentracija v plazmi zviša.

je terapevtska kontrola

 

Zvišana koncentracija digoksina

koncentracije digoksina, če ta

 

se sčasoma lahko zniža, ko se

možnost obstaja. Posebna

 

razvije indukcija Pgp.

previdnost je potrebna pri

 

 

predpisovanju zdravila Kaletra

 

 

bolnikom, ki jemljejo digoksin,

 

 

kajti pričakovati je treba, da

 

 

akutno zavrtje Pgp z ritonavirjem

 

 

bistveno zviša koncentracijo

 

 

digoksina. Uvedba digoksina

 

 

bolnikom, ki že jemljejo zdravilo

 

 

Kaletra, bo koncentracijo

 

 

digoksina verjetno zvišala manj,

 

 

kot bi ga pričakovali.

Bepridil, sistemski

Bepridil, sistemski lidokain in

Potrebna je previdnost in

lidokain in kinidin

kinidin:

priporočljivo je nadziranje

 

Med sočasnim zdravljenjem z

terapevtske koncentracije

 

zdravilom Kaletra se

zdravila, če je to mogoče.

 

koncentracija lahko zviša.

 

Antibiotiki

 

 

Klaritromicin

Klaritromicin:

Pri bolnikih z okvaro ledvic

 

zaradi zavrtja CYP3A z

(očistek kreatinina < 30 ml/min)

 

zdravilom Kaletra je treba

pride v poštev zmanjšanje

 

pričakovati zmerno povečanje

odmerka klaritromicina (glejte

 

AUC klaritromicina.

poglavje 4.4). Pri bolnikih z

 

 

okvarjenim delovanjem jeter ali

 

 

ledvic je treba klaritromicin hkrati

 

 

z zdravilom Kaletra uporabljati

 

 

previdno.

Zdravila proti raku

 

 

Afatinib

Afatinib:

Pri uporabi afatiniba z zdravilom

 

AUC: ↑

Kaletra je potrebna previdnost. Za

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑

priporočila glede prilagoditve

dvakrat na dan)

 

odmerjanja glejte povzetek

 

Obseg povečanja je odvisen od

glavnih značilnosti zdravila za

 

časa uporabe ritonavirja.

afatinib. Spremljajte neželene

 

 

učinke, ki so povezani z

 

Zaradi BCRP (proteina

afatinibom.

 

odpornosti proti raku

 

 

dojke/ABCG2) in akutne

 

 

inhibicije P-gp z zdravilom

 

 

Kaletra.

 

Ceritinib

Zaradi zavrtja CYP3A in P-gp z

Pri uporabi ceritiniba z zdravilom

 

zdravilom Kaletra se

Kaletra je potrebna previdnost. Za

 

koncentracija v serumu lahko

priporočila glede prilagoditve

 

zviša.

odmerjanja glejte povzetek

 

 

glavnih značilnosti zdravila za

 

 

ceritinib. Spremljajte neželene

 

 

učinke, ki so povezani s

 

 

ceritinibom.

Večina inhibitorjev

Večina inhibitorjev tirozin kinaz

Skrbno spremljanje prenašanja

tirozin kinaz, kot so

kot sta dasatinib in nilotinib, tudi

teh zdravil proti raku.

dasatinib in nilotinib,

vinkristin, vinblastin:

 

vinkristin, vinblastin

tveganje za porast neželenih

 

 

učinkov zaradi večjih

 

 

koncentracij v serumu, ki jih

 

 

povzroči zavrtje CYP3A z

 

 

zdravilom Kaletra.

 

Antikoagulansi

 

 

Varfarin

Varfarin:

Priporočljivo je kontrolirati INR

 

indukcija CYP2C9 med sočasno

(internacionalno normalizirano

 

uporabo z zdravilom Kaletra

razmerje).

 

lahko vpliva na koncentracijo.

 

Rivaroksaban

Rivaroksaban:

Sočasna uporaba rivaroksabana in

(Ritonavir 600 mg

AUC: ↑ 153 %

zdravila Kaletra lahko poveča

dvakrat na dan)

Cmax: ↑ 55 %

izpostavljenost rivaroksabanu, kar

 

Zaradi inhibicije CYP3A in P-gp

lahko poveča tveganje za

 

z lopinavirjem/ritonavirjem.

krvavitev. Uporaba rivaroksabana

 

 

ni priporočljiva pri bolnikih, ki

 

 

sočasno prejemajo zdravilo

 

 

Kaletra (glejte poglavje 4.4)

 

 

 

Vorapaksar

Zaradi zavrtja CYP3A z

Sočasna uporaba vorapaksarja z

 

zdravilom Kaletra se

zdravilom Kaletra ni priporočljiva

 

koncentracija v serumu lahko

(glejte poglavje 4.4 in glejte

 

zviša.

povzetek glavnih značilnosti

 

 

zdravila za vorapaksar).

Antiepileptiki

 

 

Fenitoin

Fenitoin:

Pri uporabi fenitoina z zdravilom

 

zaradi indukcije CYP2C9 in

Kaletra je potrebna previdnost.

 

CYP2C19 z zdravilom Kaletra je

Med sočasno uporabo

 

bila koncentracija v stanju

kombinacije lopinavir/ritonavir je

 

dinamičnega ravnovesja zmerno

treba kontrolirati koncentracijo

 

znižana.

fenitoina.

 

 

Med sočasno uporabo s

 

Lopinavir:

fenitoinom je treba predvideti

 

zaradi indukcije CYP3A s

povečanje odmerka zdravila

 

fenitoinom se koncentracija zniža.

Kaletra. Prilagoditev odmerka ni

 

 

ovrednotena v klinični praksi.

 

 

Zdravila Kaletra se ne sme

 

 

uporabljati enkrat na dan v

 

 

kombinaciji s fenitoinom.

 

 

 

Karbamazepin in

Karbamazepin:

Pri uporabi karbamazepina ali

fenobarbital

zaradi zavrtje CYP3A z

fenobarbitala z zdravilom Kaletra

 

zdravilom Kaletra se

je potrebna previdnost.

 

koncentracija v serumu lahko

 

 

zviša.

Če sta karbamazepin ali fenitoin

 

 

uporabljena sočasno z

 

Lopinavir:

lopinavirjem/ritonavirjem, je

 

zaradi indukcije CYP3A s

treba kontrolirati koncentracijo

 

karbamazepinom oz.

karbamazepina oz. fenitoina.

 

fenobarbitalom se koncentracija

 

 

lahko zniža.

Med sočasno uporabo s

 

 

karbamazepinom ali

 

 

fenobarbitalom je treba predvideti

 

 

povečanje odmerka zdravila

 

 

Kaletra. Prilagoditev odmerka ni

 

 

ovrednotena v klinični praksi.

 

 

Zdravila Kaletra se ne sme

 

 

uporabljati enkrat na dan v

 

 

kombinaciji s karbamazepinom in

 

 

fenobarbitalom.

Lamotrigin in valproat

Lamotrigin:

Pri sočasni uporabi zdravila

 

AUC: ↓ 50 %

Kaletra in valprojske kisline ali

 

Cmax: ↓ 46 %

valproata je potrebno pri bolnikih

 

Cmin: ↓ 56 %

skrbno nadzorovati zmanjšanje

 

Zaradi indukcije glukuronidacije

učinka valprojske kisline.

 

Bolniki, ki jemljejo vzdrževalni

 

lamotrigina.

 

 

odmerek lamotrigina in so začeli

 

Valproat: ↓

ali prenehali jemati zdravilo

 

 

Kaletra:

 

 

Pri uvedbi zdravila Kaletra bo

 

 

morda potrebno povečati odmerek

 

 

lamotrigina oz ga zmanjšati, če je

 

 

zdravilo Kaletra ukinjeno; zato je

 

 

potrebno nadzorovati

 

 

koncentracijo lamotrigina v

 

 

plazmi, še posebno dva tedna

 

 

pred in po uvedbi ali prenehanju

 

 

jemanja zdravila Kaletra, da se

 

 

ugotovi, ali je potrebno odmerek

 

 

lamotrigina prilagoditi ali ne.

 

 

Bolniki, ki jemljejo zdravilo

 

 

Kaletra in pričnejo z uporabo

 

 

lamotrigina: ni potrebno

 

 

prilagajati odmerka na

 

 

priporočeno povečanje odmerka

 

 

lamotrigina.

Antidepresivi in anksiolitiki

 

 

 

 

Trazodon, enkraten

Trazodon:

Ni znano, ali tudi kombinacija

odmerek

AUC: ↑ 2,4-krat

lopinavir/ritonavir podobno

 

 

poveča izpostavljenost trazodonu.

(Ritonavir, 200 mg

Po sočasni uporabi trazodona in

Kombinacijo je treba uporabljati

dvakrat na dan)

ritonavirja so kot neželene učinke

previdno; v poštev pride

 

zabeležili navzeo, omotico,

zmanjšanje odmerka trazodona.

 

hipotenzijo in sinkopo.

 

Antimikotiki

 

 

Ketokonazol in

Ketokonazol, itrakonazol: zaradi

Veliki odmerki ketokonazola in

itrakonazol

zavrtje CYP3A z zdravilom

itrakonazola (> 200 mg/dan) niso

 

Kaletra se koncentracija v serumu

priporočljivi.

 

lahko zviša.

 

Vorikonazol

Vorikonazol:

Sočasni uporabi vorikonazola in

 

koncentracija se lahko zniža.

majhnih odmerkov ritonavirja

 

 

(100 mg dvakrat na dan), kot jih

 

 

vsebuje zdravilo Kaletra, se je

 

 

treba izogniti, razen če ocena

 

 

koristi in tveganja pri bolniku

 

 

upravičuje uporabo vorikonazola.

Zdravila za zdravljenje protina

Kolhicin - enkraten

Kolhicin:

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

odmerek

AUC: ↑ 3-krat

je kontraindicirana pri bolnikih z

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑ 1,8-krat

okvaro ledvic in/ali jeter, ker

Zaradi zavrtja P-gp in/ali

obstaja možnost povečanja resnih

dvakrat na dan)

CYP3A4 z ritonavirjem.

in/ali življenjsko ogrožajočih

 

 

rekacij povezanih s kolhicinom

 

 

kot je živčno-mišična toksičnost

 

 

(vključno z rabdomiolizo) (glejte

 

 

poglavji 4.3 in 4.4). Pri bolnikih z

 

 

normalnim delovanjem ledvic ali

 

 

jeter, ki potrebujejo zdravljenje z

 

 

zdravilom Kaletra, je

 

 

priporočljivo zmanjšati odmerek

 

 

kolhicina ali prekiniti zdravljenje

 

 

s kolhicinom. Glejte navodilo za

 

 

predpisovanje kolhicina.

Antiinfektivi

 

 

Fusidna kislina

Fusidna kislina:

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

 

Koncentracija se lahko zviša

s fusidno kislino je

 

zaradi zavrtja CYP3A z

kontraindicirana pri

 

lopinavirjem/ritonavirjem.

dermatoloških indikacijah, ker

 

 

obstaja večje tveganje za neželene

 

 

učinke, povezane s fusidno

 

 

kislino, zlasti za rabdomiolizo

 

 

(glejte poglavje 4.3). V primeru

 

 

uporabe za osteoartikularne

 

 

okužbe, pri katerih se sočasni

 

 

uporabi ni mogoče izogniti, je

 

 

zelo priporočljiv natančen klinični

 

 

nadzor glede neželenih učinkov

 

 

na mišice (glejte poglavje 4.4).

Protimikobakterijska zdravila

 

Bedakilin

Bedakilin:

Kombinaciji bedakilina in

(enkratni odmerek)

AUC: ↑ 22 %

lopinavirja/ritonavirja se je treba

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

zaradi tveganja za neželene

 

učinke povezane z bedakilinom

400/100 mg dvakrat na

Bolj izrazit učinek na

izogibati. Če je korist večja od

dan, večkratni odmerek)

koncentracijo bedakilina v plazmi

tveganja, je pri sočasni uporabi

 

se lahko opazi med podaljšano

bedakilina z

 

sočasno uporabo z

lopinavirjem/ritonavirjem

 

lopinavirjem/ritonavirjem.

potrebna previdnost. Priporočeno

 

 

je pogostejše spremljanje z

 

Zavrtje CYP3A4 je verjetno

elektrokardiogrami in spremljanje

 

zaradi lopinavirja/ritonavirja.

koncentracij transaminaz (glejte

 

 

poglavje 4.5 in se obrnite na

 

 

informacije v povzetku glavnih

 

 

značilnosti zdravila za bedakilin).

Delamid (100 mg

Delamanid:

Če je potrebna sočasna uporaba

dvakrat na dan)

AUC: ↑ 22 %

delamanida z

 

 

lopinavirjem/ritonavirjem, je

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (aktivni presnovek

zaradi tveganja za podaljšanje

400/100 mg dvakrat na

delamanida):

intervala QTc v povezavi z DM-

dan)

AUC: ↑ 30 %

6705 priporočljivo zelo pogosto

 

 

spremljanje EKG-ja skozi celotno

 

Bolj izrazit učinek na

obdobje zdravljenja (glejte

 

izpostavljenost DM-6705 se

poglavje 4.4 in glejte povzetek

 

lahko opazi med podaljšano

glavnih značilnosti zdravila za

 

sočasno uporabo z

delamanid).

 

lopinavirjem/ritonavirjem.

 

Rifabutin, 150 mg

Rifabutin (matično zdravilo in

Pri sočasni uporabi rifabutina in

enkrat na dan

aktivni 25-O-dezacetilni

zdravila Kaletra je priporočljiv

 

presnovek):

odmerek rifabutina 150 mg 3-krat

 

AUC: ↑ 5,7-krat

na teden ob določenih dnevih

 

Cmax: ↑ 3,5-krat

(npr. ponedeljek-sreda-petek).

 

 

Zaradi pričakovane povečane

 

 

izpostavljenosti rifabutinu je

 

 

upravičen povečan nadzor z

 

 

rifabutinom povezanih neželenih

 

 

učinkov, vključno z nevtropenijo

 

 

in uveitisom. Nadaljnje

 

 

zmanjševanje odmerka rifabutina

 

 

na 150 mg 2-krat na teden ob

 

 

določenih dnevih je priporočljivo

 

 

pribolnikih, ki ne prenašajo

 

 

odmerka 150 mg 3-krat na teden.

 

 

Treba je upoštevati, da odmerek

 

 

rifabutina 150 mg 2-krat na teden

 

 

ne omogoča optimalne

 

 

izpostavljenosti rifabutinu, kar

 

 

vodi k tveganju za rezistenco na

 

 

rifamicin in k neuspešnemu

 

 

zdravljenju. Za zdravilo Kaletra

 

 

odmerka ni treba prilagajati.

Rifampicin

Lopinavir:

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

 

zaradi indukcije CYP3A z

in rifampicina ni priporočljiva,

 

rifampicinom se lahko pojavi

kajti znižanje koncentracije

 

veliko znižanje koncentracije

lopinavirja lahko bistveno

 

lopinavirja.

zmanjša terapevtski učinek

 

 

lopinavirja. Prilagoditev odmerka

 

 

zdravila Kaletra 400 mg/400 mg

 

 

(tj. zdravilo Kaletra 400/100 mg +

 

 

ritonavir 300 mg) dvakrat na dan

 

 

je omogočila kompenzacijo

 

 

indukcijskega učinka rifampicina

 

 

na CYP3A4. Toda takšno

 

 

prilagoditev odmerka lahko

 

 

spremlja zvišanje ALT/AST in

 

 

več prebavnih motenj. Zato se je

 

 

takšni sočasni uporabi treba

 

 

izogniti, če ni res nujna. Če je

 

 

takšna sočasna uporaba

 

 

neizogibna, je mogoče večji

 

 

odmerek zdravila Kaletra 400

 

 

mg/400 mg dvakrat na dan

 

 

uporabiti z rifampicinom ob

 

 

natančnem spremljanju varnosti

 

 

in terapevtskem spremljanju

 

 

koncentracij zdravil. Odmerek

 

 

zdravila Kaletra je treba povečati

 

 

šele po uvedbi rifampicina (glejte

 

 

poglavje 4.4).

Antipsihotiki

 

 

Lurasidon

Zaradi inhibicije CYP3A z

Sočasna uporaba z lurasidonom je

 

lopinavirjem/ritonavirjem se

kontraindicirana (glejte poglavje

 

pričakuje povečanje koncentracij

4.3).

 

lurasidona.

 

Kvetiapin

Zaradi zavrtja CYP3A z

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

 

lopinavirjem/ritonavirjem je

in kvetiapina je kontraindicirana,

 

pričakovati povišane

ker lahko poveča toksičnost,

 

koncentracije kvetiapina.

povezano s kvetiapinom.

Benzodiazepini

 

 

Midazolam

Peroralni midazolam:

Zdravila Kaletra se ne sme

 

AUC: ↑ 13-krat

uporabljati sočasno s peroralnim

 

Parenteralni midazolam:

midazolamom (glejte poglavje

 

AUC: ↑ 4-krat

4.3), v primeru sočasne uporabe

 

zaradi zavrtja CYP3A z

zdravila Kaletra in parenteralnega

 

zdravilom Kaletra.

midazolama pa je potrebna

 

 

previdnost. Če je Kaletra

 

 

uporabljena sočasno s

 

 

parenteralnim midazolamom, je

 

 

to potrebno izvesti v enoti za

 

 

intenzivno nego (EIN) ali

 

 

podobnem okolju, ki omogoča

 

 

natančno kliničen nadzor in

 

 

ustrezno medicinsko ukrepanje v

 

 

primeru depresije dihanja in/ali

 

 

dolgotrajne sedacije. V poštev

 

 

pride prilagoditev odmerjanja

 

 

midazolama, zlasti če je

 

 

uporabljen več kot en sam

 

 

odmerek midazolama.

Agonisti adrenergičnih receptorjev beta2

 

Salmeterol

Salmeterol:

Kombinacija lahko poveča

 

Zaradi zavrtja CYP3A z

tveganje za srčno-žilne neželene

 

lopinavirjem/ritonavirjem je treba

učinke, povezane s salmeterolom,

 

pričakovati zvišanje

vključno s podaljšanjem QT,

 

koncentracije.

palpitacijami in sinusno

 

 

tahikardijo.

 

 

Zato sočasna uporaba zdravila

 

 

Kaletra s salmeterolom ni

 

 

priporočljiva (glejte poglavje

 

 

4.4).

Zaviralci kalcijevih kanalčkov

 

Felodipin, nifedipin in

Felodipin, nifedipin in nikardipin:

Med uporabo teh zdravil z

nikardipin

zaradi zavrtje CYP3A z

zdravilom Kaletra je priporočljiv

 

zdravilom Kaletra se

kliničen nadzor terapevtskih in

 

koncentracija lahko zviša.

neželenih učinkov.

Kortikosteroidi

 

 

Deksametazon

Lopinavir:

Med uporabo teh zdravil z

 

zaradi indukcije CYP3A z

zdravilom Kaletra je priporočljiv

 

deksametazonom se koncentracija

kliničen nadzor protivirusne

 

lahko zniža.

učinkovitosti.

Inhalirani, injicirani ali

Flutikazonpropionat, 50 g

Med vdihavanjem

intranazalni

intranazalno 4-krat na dan:

flutikazonpropionata je mogoče

flutikazonpropionat,

koncentracija v plazmi ↑

pričakovati večje učinke. Pri

budezonid, triamcinolon

koncentracija kortizola ↓ 86 %

bolnikih, ki so dobivali ritonavir

 

 

in inhalirani ali intranazalni

 

 

flutikazonpropionat, so opisani

 

 

sistemski učinki kortikosteroidov,

 

 

vključno s Cushingovim

 

 

sindromom in adrenalno

 

 

supresijo. To se lahko pojavi tudi

 

 

pri drugih kortikosteroidih,

 

 

katerih presnova poteka po poti

 

 

P450 3A, npr. pri budezonidu in

 

 

triamcinolonu. Zato sočasna

 

 

uporaba zdravila Kaletra in teh

 

 

glukokortikoidov ni priporočljiva,

 

 

razen če možna korist zdravljenja

 

 

odtehta tveganja sistemskih

 

 

učinkov kortikosteroidov (glejte

 

 

poglavje 4.4). V poštev pride

 

 

zmanjšanje glukokortikoida (ob

 

 

tem je treba natančno kontrolirati

 

 

lokalne in sistemske učinke), ali

 

 

prehod na glukokortikoid, ki ni

 

 

substrat CYP3A4 (npr.

 

 

beklometazon). Poleg tega je

 

 

lahko v primeru opustitve

 

 

glukokortikoidov potrebno

 

 

postopno zmanjševanje odmerka

 

 

v daljšem obdobju.

 

 

 

Zaviralci fosfodiesteraze (PDE5)

Avanafil

Avanafil:

Uporaba avanafila z zdravilom

(ritonavir 600 mg 2x

AUC: ↑ 13-krat

Kaletra je kontraindicirana (glejte

dnevno)

Zaradi zavrtja CYP3A z

poglavje 4.3).

 

lopinavirjem/ritonavirjem.

 

Tadalafil

Tadalafil:

Za zdravljenje pljučne arterijske

 

AUC: ↑ 2-krat

hipertenzije: Sočasna uporaba

 

zaradi zavrtja CYP3A4 z

zdravila Kaletra s sildenafilom je

 

lopinavirjem/ritonavirjem.

kontraindicirana (glejte poglavje

 

 

4.3). Sočasna uporaba zdravila

Sildenafil

Sildenafil:

Kaletra s tadalafilom ni

 

AUC: ↑ 11-krat

priporočljiva.

 

zaradi zavrtja CYP3A z

Za erektilno disfunkcijo:

 

lopinavirjem/ritonavirjem.

 

 

Bolnikom, ki jemljejo zdravilo

 

 

Kaletra, je treba sildenafil ali

 

 

tadalafil predpisovati posebno

 

 

previdno in jih pogosteje

 

 

kontrolirati glede neželenih

 

 

učinkov, vključno s hipotenzijo,

 

 

sinkopo, spremembami vida in

 

 

dolgotrajno erekcijo (glejte

 

 

poglavje 4.4).

 

 

Med sočasno uporabo z

 

 

zdravilom Kaletra odmerek

 

 

sildenafila ne sme preseči 25 mg

 

 

v 48 urah in odmerek tadalafila ne

 

 

10 mg na 72 ur.

 

 

 

Vardenafil

Vardenafil:

Uporaba vardenafila z zdravilom

 

AUC: ↑ 49-krat

Kaletra je kontraindicirana (glejte

 

zaradi zavrtja CYP3A z

poglavje 4.3).

 

zdravilom Kaletra.

 

Zaviralci proteaze HCV

 

 

Boceprevir 800 mg

Boceprevir:

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

trikrat na dan

AUC: ↓ 45 %

in boceprevirja ni priporočljiva.

 

Cmax: ↓ 50 %

 

 

Cmin: ↓ 57 %

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34 %

 

 

Cmax: ↓ 30 %

 

 

Cmin: ↓ 43 %

 

Simeprevir 200 mg/dan

Simeprevir:

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

(ritonavir 100 mg

AUC: ↑ 7,2-krat

in simeprevirja ni priporočljiva.

dvakrat na dan)

Cmax: ↑ 4,7-krat

 

 

Cmin: ↑ 14,4-krat

 

Telaprevir 750 mg

Telaprevir:

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

trikrat na dan

AUC: ↓ 54 %

in telaprevirja ni priporočljiva.

 

Cmax: ↓ 53 %

 

 

Cmin: ↓ 52 %

 

 

Lopinavir: ↔

 

Zeliščna zdravila

Šentjanževka

Lopinavir:

Zeliščnih pripravkov s

(Hypericum perforatum)

zaradi indukcije CYP3A z

šentjanževko se ne sme

 

zeliščnim pripravkom

kombinirati z lopinavirjem in

 

šentjanževko se koncentracija

ritonavirjem. Če bolnik že jemlje

 

lahko zniža.

šentjanževko, jo mora nehati

 

 

jemati in kontrolirati mu je treba

 

 

raven virusov, če je mogoče.

 

 

Koncentraciji lopinavirja in

 

 

ritonavirja se lahko po prekinitvi

 

 

jemanja šentjanževke zvišata.

 

 

Potrebna je lahko prilagoditev

 

 

odmerka zdravila Kaletra.

 

 

Indukcijski učinek lahko traja še

 

 

vsaj 2 tedna po prenehanju

 

 

zdravljenja s šentjanževko (glejte

 

 

poglavje 4.3). Zato je zdravilo

 

 

Kaletra mogoče varno začeti

 

 

uporabljati 2 tedna po prenehanju

 

 

jemanja šentjanževke.

Imunosupresivi

 

 

Ciklosporin, sirolimus

Ciklosporin, sirolimus

Dokler se koncentracija teh

(rapamicin) in

(rapamicin) in takrolimus:

zdravil v plazmi ne stabilizira, je

takrolimus

zaradi zavrtje CYP3A z

priporočljivo pogosteje

 

zdravilom Kaletra se

kontrolirati terapevtsko

 

koncentracija lahko zviša.

koncentracijo.

Zdravila za zniževanje lipidov

 

Lovastatin in

Lovastatin, simvastatin:

Ker lahko večja koncentracija

simvastatin

izrazito zvišanje koncentracije v

zaviralcev reduktaze HMG-CoA

 

plazmi zaradi zavrtja CYP3A z

povzroči miopatijo, vključno z

 

zdravilom Kaletra.

rabdomiolizo, je uporaba teh

 

 

zdravil hkrati z zdravilom Kaletra

 

 

kontraindicirana (glejte poglavje

 

 

4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin:

Uporaba zdravila Kaletra v

 

AUC: ↑ 5,9-krat

kombinaciji z atorvastatinom ni

 

Cmax: ↑ 4,7-krat

priporočljiva. Če je uporaba

 

zaradi zavrtja CYP3A z

atorvastatina res potrebna, je treba

 

zdravilom Kaletra.

uporabiti najmanjši možni

 

 

odmerek atorvastatina in potrebno

 

 

je natančno varnostno spremljanje

 

 

(glejte poglavje 4.4).

Rosuvastatin, 20 mg

Rosuvastatin:

Potrebna je previdnost in med

enkrat na dan

AUC: ↑ 2-krat

sočasno uporabo zdravila Kaletra

 

Cmax: ↑ 5-krat

in rosuvastatina pride v poštev

 

Ker se rosuvastatin slabo

uporaba manjših odmerkov

 

presnavlja s CYP3A4, so opažali

(glejte poglavje 4.4).

 

zvišanje koncentracije v plazmi.

 

 

Mehanizem tega medsebojnega

 

 

delovanja je morda posledica

 

 

zavrtja transportnih beljakovin.

 

Fluvastatin ali

Fluvastatin, pravastatin:

Če je indicirano zdravljenje z

pravastatin

klinično pomembnih medsebojnih

zaviralcem reduktaze HMG-CoA,

 

delovanj ni pričakovati.

sta priporočljiva pravastatin ali

 

Presnova pravastatina ne poteka s

fluvastatin.

 

CYP450.

 

 

Presnova fluvastatina delno

 

 

poteka s CYP2C9.

 

Opioidi

 

 

Buprenorfin, 16 mg

Buprenorfin: ↔

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

enkrat na dan

 

 

Metadon

Metadon: ↓

Priporočljivo je kontrolirati

 

 

koncentracijo metadona v plazmi.

Peroralni kontraceptivi

 

 

Etinilestradiol

Etinilestradiol: ↓

Med sočasno uporabo zdravila

 

 

Kaletra s kontraceptivi, ki

 

 

vsebujejo etinilestradiol (ne glede

 

 

na formulacijo kontraceptiva, npr.

 

 

peroralni ali obliž), je treba

 

 

uporabiti dodatne načine

 

 

kontracepcijske zaščite.

Zdravila za pomoč pri opuščanju kajenja

 

Bupropion

Buproprion in njegov aktivni

Če se sočasni uporabi

 

presnovek hidroksibupropion:

lopinavirja/ritonavirja in

 

AUC in Cmax ↓ ~50 %

bupropiona ni mogoče izogniti, je

 

 

treba med hkratno uporabo teh

 

To je morda posledica indukcije

zdravil natančno klinično

 

presnove bupropiona.

spremljati učinkovitost

 

 

bupropiona; priporočenega

 

 

odmerka se kljub opaženi

 

 

indukciji ne sme preseči.

 

 

 

Vazodilatacijska zdravila

 

 

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Pri uporabi zdravila Kaletra z

 

Koncentracija

bosentanom je potrebna

 

lopinavirja/ritonavirja v plazmi se

previdnost.

 

lahko zniža zaradi indukcije

Če je zdravilo Kaletra

 

CYP3A4 z bosentanom.

uporabljeno sočasno z

 

 

bosentanom, je treba učinkovitost

 

Bosentan:

zdravljenja HIV kontrolirati,

 

AUC: ↑ 5-krat

bolnike pa skrbno opazovati glede

 

Cmax: ↑ 6-krat

toksičnosti bosentana, zlasti prvi

 

Uvodoma Cmin bosentana: ↑ za

teden sočasne uporabe.

 

približno 48-krat.

 

 

Zaradi zavrtja CYP3A4 z

 

 

lopinavirjem/ritonavirjem.

 

Riociguat

Zaradi zavrtja CYP3A in P-gp z

Sočasna uporaba riociguata z

 

zdravilom Kaletra se lahko

zdravilom Kaletra ni priporočljiva

 

koncentracija v plazmi zviša.

(glejte poglavje 4.4 in glejte

 

 

povzetek glavnih značilnosti

 

 

zdravila za riociguat.)

Druga zdravila

Na temelju znanih presnovnih značilnosti ni pričakovati klinično pomembnega medsebojnega delovanja zdravila Kaletra in dapsona, trimetoprima/sulfametoksazola, azitromicina ali flukonazola.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

V splošnem je pri odločanju uporabe protiretrovirusnega zdravila za zdravljenje infekcije z virusom HIV pri nosečnicah in posledično za zmanjšanje tveganja vertikalnega prenosa virusa HIV na novorojenčka potrebno upoštevati tako podatke na živalih kot klinične izkušnje pri nosečnicah, da se oceni varnost za fetus.

Lopinavir/ritonavir sta bila ocenjena pri preko 3000 ženskah med nosečnostjo, vključno s preko 1000 ženskami v prvem trimesečju nosečnosti.

V nadzoru v obdobju trženja s pomočjo Protiretrovirusnega nosečnostnega registra, ki je vzpostavljen od januarja 1989, niso poročali o povečanem tveganju prirojenih napak med 1000 ženskami, ki so bile izpostavljene v prvem trimesečju. Pojavnost prirojenih napak po izpostavljenosti lopinavirju v kateremkoli trimesečju je primerljiva s pojavnostjo, opaženo v splošni populaciji. V skupni etilogiji niso opazili vzorca prirojenih napak. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Na osnovi omenjenih podatkov je tveganje za pojav anomalij pri ljudeh malo verjetno. Lopinavir se lahko uporablja med nosečnostjo, če je to klinično potrebno.

Dojenje

Študije pri podganah so pokazale, da se lopinavir izloča v mleku. Ni znano, ali se to zdravilo izloča v materinem mleku tudi pri ljudeh. V splošnem se priporoča, da doječe matere, okužene z virusom HIV, nikakor ne smejo dojiti, da ne pride do prenosa virusa HIV na otroka.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale vpliva na plodnost. Ni razpoložljivih podatkov o vplivu lopinavirja/ritonavirja na plodnost pri ljudeh.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Bolnikom morate povedati, da so poročali o navzeji med zdravljenjem z zdravilom Kaletra (glejte poglavje 4.8).

4.8 Neželeni učinki

a. Povzetek varnostnega profila

Varnost zdravila Kaletra so raziskali pri več kot 2600 bolnikih v kliničnih preskušanjih II. do IV. Faze, v katerih jih je preko 700 prejemalo odmerek 800/200 mg (6 kapsul ali 4 tablete) enkrat dnevno. V nekaterih študijah so skupaj z nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI) uporabili zdravilo Kaletra v kombinaciji z efavirenzem ali nevirapinom.

Najpogostejši neželeni učinki, povezani z zdravljenjem z zdravilom Kaletra, v kliničnih študijah, so bili driska, slabost, bruhanje, hipertrigliceridemija in hiperholesterolemija. Driska, slabost in bruhanje se lahko pojavijo v začetku zdravljenja, medtem ko se hipertrigliceridemija in hiperholesterolemija lahko pojavita kasneje. Hudi neželeni učinki, ki so se pojavili med zdravljenjem, so vodili do predčasne prekinitve terapije pri 7% bolnikov v študijah II-IV faze.

Omeniti je treba, da so opisani primeri pankreatitisa pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo Kaletra, vključno s tistimi, pri katerih se je razvila hipertrigliceridemija. Poleg tega so med zdravljenjem z zdravilom Kaletra opisani redki primeri podaljšanja intervala PR (glejte poglavje 4.4).

b. Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki v kliničnih študijah in iz obdobja trženja zdravila pri odraslih in pediatričnih bolnikih:

Opisani so bili naslednji neželeni dogodki. Kategorija pogostnosti vključuje vse zmerne do hude neželene učinke, o katerih so poročali, ne glede na individualno oceno vzroka. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti: zelo pogosti (> 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100) in neznani

(ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Dogodki z neznano pogostnostjo so bili opaženi v obdobju spremljanja zdravila po prihodu na trg.

Neželeni učinki v kliničnih študijah in iz obdobja po prihodu zdravila na trg pri odraslih bolnikih

Organski sistem

Pogostnost

Neželen učinek

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

zelo pogosti

okužbe zgornjih dihal

 

 

 

 

pogosti

okužbe spodnjih dihal, kožne okužbe vključno

 

 

s celulitisom, folikulitisom in furunkli

 

 

 

Bolezni krvi in limfatičnega

pogosti

anemija, levkopenija, nevtropenija in

sistema

 

limfadenopatija

 

 

 

Bolezni imunskega sistema

pogosti

preobčutljivost vključno z urtikarijo in

 

 

angioedemom

 

 

 

 

občasni

vnetni sindrom imunske rekonstitucije

 

 

 

Bolezni endokrinega sistema

občasni

hipogonadizem

 

 

 

Presnovne in prehranske motnje

pogosti

motnje glukoze v krvi vključno z sladkorno

 

 

boleznijo, hipertrigliceridemija,

 

 

hiperholesterolemija, znižanje telesne mase,

 

 

zmanjšan apetit

 

 

 

 

občasni

zvišanje telesne mase, zvečan apetit

 

 

 

Psihiatrične motnje

pogosti

anksioznost

 

 

 

 

občasni

nenormalne sanje, zmanjšan libido

 

 

 

Bolezni živčevja

pogosti

glavobol (vključno z migreno), nevropatija

 

 

(vključno s periferno nevropatijo), omotica,

 

 

nespečnost

 

 

 

 

občasni

možgansko-žilni dogodki, konvulzije,

 

 

disgevzija, agevzija, tremor

 

 

 

Očesne bolezni

občasni

motnje vida

 

 

 

Ušesne bolezni, vključno z

občasni

tinitus, vertigo

motnjami labirinta

 

 

Srčne bolezni

občasni

ateroskleroza kot je miokardni infarkt,

 

 

atrioventrikularni blok, motnje delovanja

 

 

trikuspidalne zaklopke

 

 

 

Žilne bolezni

pogosti

hipertenzija

 

 

 

 

občasni

globoka venska tromboza

 

 

 

Bolezni prebavil

zelo pogosti

driska, slabost

 

 

 

 

pogosti

pankreatitis1, bruhanje, gastroezofagealna

 

 

refluksna bolezen, gastroenteritis in kolitis,

 

 

bolečine v zgornjem in spodnjem delu

 

 

trebuha, napihnjenost trebuha, dispepsija,

 

 

hemeroidi, flatulenca

 

 

 

 

občasni

gastrointestinalna hemoragija, vključno z

 

 

razjedami v prebavilih, duodenitis, gastritis in

 

 

rektalna hemoragija, stomatitis in razjede v

 

 

ustih, fekalna inkontinenca, zaprtje, suha usta

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in

pogosti

hepatitis, vključno s povišanjem AST, ALT in

žolčevodov

 

GGT

 

 

 

 

občasni

hepatična steatoza, hepatomegalija, holangitis,

 

 

hiperbilirubinemija

 

 

 

 

neznana

zlatenica

 

pogostnost

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

pogosti

izpuščaj vključno z makropapularnim

 

 

izpuščajem, dermatitis/izpuščaj vključno z

 

 

ekcemom in seboreičnim dermatitisom, nočno

 

 

potenje, pruritus

 

 

 

 

občasni

alopecija, kapilaritis, vaskulitis

 

 

 

 

neznana

Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni

 

pogostnost

eritem

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega

pogosti

mialgija, mišično-skeletne bolečine vključno z

sistema in vezivnega tkiva

 

artralgijo in bolečinami v hrbtu, bolezni mišic

 

 

kot je šibkost in krči

 

 

 

 

občasni

rabdomioliza, osteonekroza

 

 

 

Bolezni sečil

občasni

zmanjšan očistek kreatinina, nefritis,

 

 

hematurija

 

 

 

Motnje reprodukcije in dojk

pogosti

erektilna disfunkcija, menstrualne motnje -

 

 

amenoreja, menoragija

 

 

 

Splošne težave in spremembe na

pogosti

slabo počutje vključno z astenijo

mestu aplikacije

 

 

1glejte poglavje 4.4: pankreatitis in lipidi

c. Opis izbranih neželenih učinkov

Pri bolnikih, ki so prejemali ritonavir in inhalacijsko ali intranazalno uporabljen flutikazon propionat, so poročali o Cushingovem sindromu; ta se lahko pojavi tudi pri uporabi drugih kortikosteroidov, ki se presnavljajo preko poti P450 3A, npr. budenozid (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Med uporabo zaviralcev proteaz so, zlasti v kombinaciji z nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze, poročali o zvišanju kreatin fosfokinaze (CPK), mialgiji, miozitisu in, redko, rabdomiolizi.

Presnovni parametri

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).

Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - "combination antiretroviral therapy") nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročali so tudi o avtoimunskih boleznih (kot je Gravesova bolezen). Čas nastopa bolezni, o katerem so poročali, je precej spremenljiv in je lahko več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Opisani so bili primeri osteonekroze, še zlasti pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART). Pogostnost tega ni znana (glejte poglavje 4.4).

d. Pediatrična populacija

Pri otrocih, starih 2 leti in več, je varnostni profil podoben kot pri odraslih (glejte preglednico v razdelku b).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V*.

4.9 Preveliko odmerjanje

Izkušnje z akutnim prevelikim odmerjanjem zdravila Kaletra pri ljudeh so doslej omejene.

Med neželenimi kliničnimi znaki pri psih so bili slinjenje, emeza in driska oz. nenormalno blato. Med znaki toksičnosti pri miših, podganah ali psih so bili zmanjšana aktivnost, ataksija, huda shujšanost, dehidracija in tremor.

Za preveliko odmerjanje zdravila Kaletra ni specifičnega antidota. Zdravljenje prevelikega odmerjanja zdravila Kaletra mora obsegati splošne podporne ukrepe, vključno z nadziranjem vitalnih znakov in opazovanjem bolnikovega kliničnega stanja. Če je indicirano, je odstranitev neabsorbirane zdravilne učinkovine mogoče doseči z bruhanjem ali izpiranjem želodca. Kot pomoč za odstranitev

neabsorbirane zdravilne učinkovine se lahko uporabi tudi aktivno oglje. Ker je Kaletra v veliki meri vezana na beljakovine, ni verjetno, da bi dializa pomembno odstranila zdravilno učinkovino.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: protivirusne učinkovine za sistemsko uporabo, protivirusne učinkovine za zdravljenje okužb s HIV, kombinacije, oznaka ATC: J05AR10

Mehanizem delovanja

Protivirusno delovanje zdravila Kaletra zagotavlja lopinavir. Lopinavir je zaviralec proteaz HIV-1 in HIV-2. Zavrtje proteaze HIV prepreči razcep poliproteina gag-pol, tako da nastane nezrel, neinfektivni virus.

Učinki na elektrokardiogram

Interval QTcF so ocenili v randomizirani, s placebom in zdravilno učinkovino (moksifloksacin 400 mg enkrat na dan) kontrolirani navzkrižni študiji pri 39 zdravih odraslih, ki so jim 3. dan v 12 urah naredili 10 meritev. Največja povprečna razlika (95 % zgornja meja zaupanja) QTcF v primerjavi s placebom je bila 3,6 (6,3) med uporabo lopinavirja/ritonavirja 400/100 mg dvakrat na dan in 13,1 (15,8) med uporabo supraterapevtskega odmerka lopinavirja/ritonavirja 800/200 mg dvakrat na dan. K podaljšanju intervala QT pripomore podaljšanje intervala QRS s 6 ms na 9,5 ms, ki ga povzročijo veliki odmerki lopinavirja/ritonavirja (800/200 mg dvakrat na dan). Med tema režimoma uporabe je bila izpostavljenost 3. dan 1,5- oz. 3-krat večja, kot je ugotovljena med uporabo priporočenih odmerkov lopinavirja/ritonavirja enkrat oz. dvakrat na dan v stanju dinamičnega ravnovesja.

Nobenemu preiskovancu se QTcF ni podaljšal za ≥ 60 msec v primerjavi z izhodiščem, dolžina intervala QTcF pa ni pri nobenem presegla potencialno klinično pomembnega praga 500 msec.

Med preiskovanci, ki so dobivali lopinavir/ritonavir, so v isti študiji 3. dan ugotovili zmerno podaljšanje intervala PR. Povprečna sprememba dolžine intervala PR v primerjavi z izhodiščem je bila med 12-urnim obdobjem po odmerku od 11,6 ms do 24,4 ms. Najdaljši interval PR je bil 286 msec, primerov srčnega bloka druge ali tretje stopnje pa ni bilo (glejte poglavje 4.4).

Protivirusno delovanje in vitro

Protivirusno delovanje lopinavirja proti laboratorijskim in kliničnim sevom HIV so in vitro ocenili pri akutno okuženih limfoblastnih celičnih linijah (laboratorijski sevi) in limfocitih periferne krvi (klinični sevi). V odsotnosti človeškega seruma je bila povprečna IC50 lopinavirja proti petim različnim laboratorijskim sevom HIV-1 19 nM. V odsotnosti oz. prisotnosti 50 % človeškega seruma je bila povprečna IC50 lopinavirja proti HIV-1IIIB v celicah MT4 17 nM oz. 102 nM. V odsotnosti človeškega seruma je bila povprečna IC50 lopinavirja proti več kliničnim izolatom HIV-1 6,5 nM.

Odpornost

In vitro selekcija odpornosti

Izolati HIV-1 z zmanjšano občutljivostjo za lopinavir so bili izbrani in vitro. HIV-1 je bil pasiran in vitro s samim lopinavirjem ter z lopinavirjem in ritonavirjem v koncentracijskih razmerjih, ki so predstavljala razpon koncentracijskih razmerij, ugotovljenih med zdravljenjem z zdravilom Kaletra. Genotipska in fenotipska analiza virusov, selekcioniranih med temi prehodi, nakazuje, da prisotnost ritonavirja v teh koncentracijskih razmerjih nima merljivega vpliva na selekcijo virusov, odpornih proti lopinavirju. V celoti gledano karakterizacija fenotipske navzkrižne odpornosti med lopinavirjem in drugimi zaviralci proteaz in vitro nakazuje, da manjša občutljivosti za lopinavir tesno korelira z manjšo občutljivostjo za ritonavir in indinavir, ne korelira pa tesno z manjšo občutljivostjo za amprenavir, sakvinavir in nelfinavir.

Analiza odpornosti pri bolnikih, naivnih za protiretrovirusna zdravila

V kliničnih študijah z omejenim številom analiziranih izolatov niso opazili selekcije odpornosti proti lopinavirju pri naivnih bolnikih brez pomembne odpornosti proti zaviralcem proteaz ob začetku zdravljenja. Glejte podroben opis kliničnih študij.

Analiza odpornosti pri bolnikih, izkušenih z zaviralci proteaz

Selekcijo odpornosti proti lopinavirju pri bolnikih, pri katerih je bilo predhodno zdravljenje z zaviralcem proteaz neuspešno, so opredelili z analizo longitudinalnih izolatov 19 bolnikov, izkušenih z zaviralci proteaz, in sicer v dveh študijah II. faze in eni študiji III. faze. Pri teh bolnikih se je po uvodnem odzivu na zdravilo Kaletra pojavila bodisi nepopolna virološka supresija ali virusni preobrat, poleg tega se je pri njih kazala naraščajoča odpornost in vitro med izhodiščem in preobratom (opredeljenim kot pojav novih mutacij ali 2-kratna sprememba fenotipske občutljivosti za lopinavir). Naraščajoča odpornost je bila najpogostejša pri preiskovancih, ki so imeli v izhodiščnih izolatih več mutacij, povezanih z zaviralci proteaz, toda z izhodiščno < 40-kratno zmanjšano občutljivost za lopinavir. Najpogosteje so se pojavile mutacije V82A, I54V in M46I. Opažali so tudi mutacije L33F, I50V in V32I v kombinaciji z I47V/A. Pri 19 izolatih so ugotovili 4,3-kratno povečanje IC50 v primerjavi z izhodiščnimi izolati (od 6,2- do 43-kratno v primerjavi z divjim tipom virusa).

Genotipski korelati manjše fenotipske občutljivosti za lopinavir pri virusih, selekcioniranih z drugimi zaviralci proteaz. In vitro so ocenili protivirusno dejavnost lopinavirja proti 112 kliničnim izolatom, vzetih bolnikom, pri katerih zdravljenje z enim ali več zaviralci proteaz ni bilo uspešno. V tem okviru so bile z manjšo občutljivostjo za lopinavir in vitro povezane naslednje mutacije proteaze HIV: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V in L90M. Mediana EC50 lopinavirja proti izolatom z 0–3, 4–5, 6–7 oz. 8–10 mutacijami na omenjenih aminokislinskih položajih je bila 0,8-, 2,7-, 13,5- oz. 44,0-krat večja kot EC50 proti divjemu tipu HIV. Vseh 16 virusov, ki so pokazali > 20-kratno spremembo v občutljivosti, je imelo mutacije na položajih

10, 54, 63 ter dodatno 82 in/ali 84. Poleg tega so imeli mediano 3 mutacije na aminokislinskih položajih 20, 24, 46, 53, 71 in 90. Poleg zgoraj opisanih mutacij so opažali mutaciji V32I in I47A pri izolatih s preobratom, to je z manjšo občutljivostjo za lopinavir pri bolnikih izkušenih z zaviralci proteaz, ki so dobivali zdravilo Kaletra.

Pri izolatih s preobratom, to je z manjšo občutljivostjo za lopinavir pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo

Kaletra, so opažali tudi mutaciji I47A in L76V.

Zaključki o pomembnosti določenih mutacij ali mutacijskih vzorcev se lahko spreminjajo z dodatnimi podatki, zato je priporočljivo, da se vedno upošteva trenutne sisteme interpretacije za analiziranje rezultatov preizkusa odpornosti.

Protivirusno delovanje zdravila Kaletra pri bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje z zaviralci proteaz neuspešno

Klinični pomen zmanjšane občutljivosti za lopinavir in vitro so raziskali z oceno virološkega odziva na zdravljenje z zdravilom Kaletra (upoštevaje izhodiščni virusni genotip in fenotip) pri 56 bolnikih s predhodno neuspešnim zdravljenjem z več zaviralci proteaz. EC50 lopinavirja proti 56 izhodiščnim virusnim izolatom je bila od 0,6- do 96-krat večja kot EC50 proti divjemu tipu HIV. Po 48 tednih zdravljenja z zdravilom Kaletra, efavirenzem in nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze so HIV

RNA v plazmi 400 izvodov/ml ugotovili pri 93 % (25/27), 73 % (11/15), in 25 % (2/8) bolnikov z < 10-krat, 10- do 40-krat oz. > 40-krat zmanjšano izhodiščno občutljivostjo za lopinavir. Poleg tega so virološki odziv opažali pri 91 % (21/23), 71 % (15/21) oz. 33 % (2/6) bolnikov z 0–5, 6–7 oz. 8–10 zgoraj omenjenimi mutacijami proteaze HIV, povezan z manjšo občutljivostjo za lopinavir in vitro. Ker ti bolniki predhodno niso bili izpostavljeni niti zdravilu Kaletra niti efavirenzu, je del odziva mogoče pripisati protivirusni dejavnosti efavirenza, zlasti pri bolnikih, ki so imeli proti lopinavirju zelo odporen virus. Študija ni obsegala kontrolnega kraka bolnikov brez zdravila Kaletra.

Navzkrižna odpornost

Dejavnost drugih zaviralcev proteaz proti izolatom, ki so razvili naraščajočo odpornost proti lopinavirju po zdravljenju z zdravilom Kaletra pri bolnikih, izkušenih z zaviralci proteaz: Obstoj navzkrižne odpornosti proti drugim zaviralcem proteaz so analizirali v 18 izolatih s preobratom; razvoj odpornosti proti lopinavirju so ugotovili med tremi študijami zdravila Kaletra II. faze in eno študijo III. faze pri bolnikih, izkušenih z zaviralci proteaz. Srednji (mediana) kratnik IC50 lopinavirja pri teh

18 izolatih v primerjavi z divjim tipom virusa je bil izhodiščno 6,9-krat in po preobratu 63-krat. Na splošno so izolati po preobratu ohranili (če je bila navzkrižna odpornost prisotna izhodiščno) ali razvili pomembno navzkrižno odpornost proti indinavirju, sakvinavirju in atazanavirju. Ugotovili so zmerno zmanjšano aktivnost amprenavirja s srednjim (mediana) povečanjem IC50 od 3,7-krat izhodiščno do 8- krat z izolati po preobratu. Izolati so ohranili občutljivost za tipranavir s srednjim (mediana) povečanjem IC50 v izhodiščnih izolatih za 1,9-krat in izolatih po preobratu za 1,8-krat v primerjavi z divjim tipom virusa. Za dodatne informacije o tipranavirju (vključno z genotipsko napovedjo odziva, pri zdravljenju okužbe s HIV-1, odporne proti lopinavirju) glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila

Aptivus.

Klinični farmakodinamični podatki

Učinke zdravila Kaletra (v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili) na biološke označevalce (koncentracijo HIV RNA in število celic CD4 v plazmi) so raziskali v kontrolirani 48- tedenski študiji zdravila Kaletra ter v dodatnih 360-tedenskih raziskavah zdravila Kaletra.

Uporaba pri odraslih

Bolniki brez predhodnega protiretrovirusnega zdravljenja

Študija M98-863 je randomizirano, dvojno slepo preskušanje s 653 bolniki, naivnimi za protiretrovirusno zdravljenje, ki proučuje zdravilo Kaletra (400/100 mg dvakrat na dan) v primerjavi z nelfinavirjem (750 mg trikrat na dan) v kombinaciji s stavudinom in lamivudinom. Povprečno izhodiščno število celic CD4 je bilo 259 celic/mm3 (razpon: od 2 do 949 celic/mm3), povprečna izhodiščna HIV-1 RNA v plazmi pa je bila 4,9 log10 izvodov/ml (razpon: od 2,6 do

6,8 log10 izvodov/ml).

Preglednica 1

Rezultati v 48.tednu: Študija M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 kopij/ml*

75 %

63 %

HIV RNA < 50 kopij/ml*†

67 %

52 %

Srednje povečanje števila T-

celic CD4 od začetka

 

 

(celice/mm3)

 

 

*analiza z namenom zdravljenja, pri kateri so bili bolniki z manjkajočimi podatki obravnavani kot virološki neuspeh

† p < 0,001

113 bolnikov, zdravljenih z nelfinavirjem in 74 bolnikov, zdravljenih z lopinavirjem/ritonavirjem je imelo HIV RNA nad 400 kopij/ml, medtem ko so prejemali zdravljenje od 24.tedna do 96.tedna. Od teh bi bili lahko izolati od 96 bolnikov, zdravljenih z nelfinavirjem, in od 51 bolnikov, zdravljenih z lopinavirjem/ritonavirjem, razširjeni v testiranje odpornosti. Odpornost proti nelfinavirju, definirana kot prisotnost D30N ali L90M mutacij v proteazi, je bila opažena pri 41/96 (43 %) bolnikih.

Odpornost proti lopinavirju, definirana kot prisotnost katerekoli primarne mutacije ali mutacije aktivnega mesta v proteazi (glejte zgoraj), je bila opažena pri 0/51 (0%) bolnikih. Odsotnost odpornosti proti lopinavirju je bila potrjena s fenotipskimi analizami.

Študija M05-730 je bila randomizirano, odprto multicentrično preskušanje, ki je zdravljenje z zdravilom Kaletra 800/200 mg enkrat na dan v kombinaciji s tenofovirjem DF in emtricitabinom primerjalo z zdravilom Kaletra 400/100 mg dvakrat na dan v kombinaciji s tenofovirjem DF in emtricitabinom pri 664 bolnikih, ki še niso bili deležni protiretrovirusnega zdravljenja. Glede na farmakokinetične interakcije med zdravilom Kaletra in tenofovirjem (glejte poglavje 4.5) rezultatov te

študije morda niso mogoče strogo ekstrapolirati na uporabo zdravila Kaletra z drugimi osnovnimi shemami. Bolniki so bili v razmerju 1:1 randomizirani na zdravljenje z zdravilom Kaletra 800/200 mg enkrat na dan (n = 333) ali zdravilo Kaletra 400/100 mg dvakrat na dan (n = 331). Dodatna stratifikacija znotraj posamezne skupine je bila narejena v razmerju 1:1 (tablete v primerjavi z mehkimi kapsulami). Bolniki so 8 tednov dobivali bodisi tablete bodisi mehke kapsule; po tem obdobju so vsi bolniki med preostalim obdobjem študije dobivali tablete enkrat na dan ali dvakrat na dan. Bolniki so dobivali emtricitabin 200 mg enkrat na dan in tenofovir DF 300 mg enkrat na dan. Pri 95% spodnji meji zaupanja za razliko pri deležu bolnikov, ki so se odzvali (enkrat dnevno minus dvakrat dnevno), izključujoč –12 % v 48. tednu, je bilo enkrat dnevno odmerjanje v primerjavi z dvakrat dnevnim odmerjanjem neinferiorno kot definirano po protokolu. Povprečna starost vključenih bolnikov je bila 39 let (razpon:od 19 do 71); 75 % je bilo belcev in 78 % je bilo moških. Povprečno izhodiščno število celic CD4 je bilo 216 celic/mm3 (razpon: od 20 do 775 celic/mm3) in povprečna izhodiščna HIV-1 RNA v plazmi je bila 5,0 log10 izvodov/ml (razpon: od 1,7 do 7,0 log10 izvodov/ml).

Preglednica 2

Virološki odziv preiskovancev v študiji po 48 in 96 tednih

 

 

48. teden

 

 

96. teden

 

 

1x na dan

2x na dan

Razlika

1x na dan

2x na dan

Razlika

 

 

 

[95% IZ]

 

 

[95% IZ]

NC = neuspeh

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3 %

 

(77,2 %)

(75,8 %)

[-5,1, 7,8]

(64,9 %)

(69,2 %)

[-11,5, 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

Zabeleženi

257/295

250/280

-2,2 %

216/247

229/248

-4,9 %

podatki

(87,1 %)

(89,3 %)

[-7,4, 3,1]

(87,4 %)

(92,3 %)

[-10,2, 0,4]

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednje

 

 

povečanje

 

 

 

 

 

 

števila T-celic

 

 

 

 

 

 

CD4+ od

 

 

 

 

 

 

začetka

 

 

 

 

 

 

(celice/mm3)

 

 

 

 

 

 

V 96.tednu so bili rezultati testiranja genotipske odpornosti na voljo za 25 bolnikov v skupini, ki je jemala zdravilo 1 x dnevno in 26 bolnikov v skupini, ki je jemala zdravila 2 x dnevno in ki je imela nepopolen virološki odgovor. V skupini, ki je jemala zdravilo 1 x dnevno, ni noben bolnik pokazal odpornosti proti lopinavirju, v skupini, ki je jemala zdravilo 2 x dnevno, pa je 1 bolnik, ki je imel v začetku pomembno odpornost proti zaviralcem proteaze, pokazal dodatno odpornost proti lopinavirju med študijo.

Dolgotrajni virološki odziv na zdravilo Kaletra (v kombinaciji z nukleozidnimi/nukleotidnimi zaviralci reverzne transkriptaze) so ugotovili tudi v majhni študiji II. faze (M97-720) med 360 tedni zdravljenja. Uvodoma je zdravilo Kaletra v študiji dobivalo 100 bolnikov (51 bolnikov je dobivalo odmerek 400/100 mg dvakrat na dan, 49 bolnikov pa bodisi 200/100 mg dvakrat na dan ali 400/200 mg dvakrat na dan). Vsi bolniki so med 48. in 72. tednom prešli na odprto uporabo zdravila Kaletra v odmerku 400/100 mg dvakrat na dan. Devetintrideset bolnikov (39 %) je prenehalo s študijo, vključno s 16 (16%) prenehanji zaradi neželenih dogodkov, eden izmed teh je bil povezan s smrtjo. Študijo je

dokončalo 61 bolnikov (35 bolnikov je ves čas študije dobivalo priporočeni odmerek 400/100 mg dvakrat na dan).

Preglednica 3

Rezultati v 360.tednu: Študija M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 kopij/ml

61 %

HIV RNA < 50 kopij/ml

59 %

Srednje povečanje števila T-celic CD4 od začetka

(celice/mm3)

 

Med 360 tedni zdravljenja je bila genotipska analiza virusnih izolatov uspešno izvedena pri 19 od 28 bolnikih s potrjenim HIV RNA nad 400 kopij/ml in ni pokazala nobenih primarnih mutacij ali mutacij aktivnega mesta v proteazi (aminokisline na položajih 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 in 90) ali fenotipske odpornosti proti zaviralcem proteaze.

Bolniki s predhodnim protiretrovirusnim zdravljenjem

M06-802 je bila randomizirana, odprta študija, ki je primerjala varnost, prenašanje in protivirusno delovanje tablet lopinavirja/ritonavirja enkrat in dvakrat na dan pri 599 preiskovancih z ugotovljivim virusnim bremenom med njihovim trenutnim protivirusnim zdravljenjem. Bolniki pred tem niso bili zdravljeni z lopinavirjem/ritonvirjem. V razmerju 1:1 so jih randomizirali na zdravljenje z lopinavirjem/ritonavirjem 800/200 mg enkrat na dan (n = 300) ali lopinavirjem/ritonavirjem 400/100 mg dvakrat na dan (n = 299). Bolniki so dobivali vsaj dva zaviralca nukleozidne/nukleotidne reverzne transkriptaze, ki ju je izbral raziskovalec. Vključena populacija je bila zmerno izkušena z

zaviralci proteaz: več kot polovica bolnikov ni še nikoli prej dobivalo zaviralce proteaz in približno 80

% bolnikov je imelo virusni sev z manj kot tremi mutacijami, povezanimi z zaviralci proteaz.

Povprečna starost vključenih bolnikov je bila 41 let (razpon: od 21 do 73); 51 % je bilo belcev in 66 % je bilo moških. Povprečno izhodiščno število celic CD4+ je bilo 254 celic/mm3 (razpon: od 4 do

952 celic/mm3) in povprečna izhodiščna HIV-1 RNA v plazmi je bila 4,3 log10 kopij/ml (razpon: od 1,7 do 6,6 log10 kopij/ml). Približno 85 % bolnikov je imelo virusno breme < 100.000 kopij/ml.

Preglednica 4

Virološki odziv preiskovancev v študiji 48. teden študije 802

 

Enkrat na

Dvakrat na

Razlika

 

dan

dan

[95 % IZ]

NC = neuspeh

171/300

161/299

3,2 %

 

(57 %)

(53,8 %)

[-4,8 %, 11,1 %]

 

 

 

 

Ugotovljeni

171/225

161/223

3,8 %

podatki

(76,0 %)

(72,2 %)

[-4,3 %, 11,9 %]

 

 

 

 

Srednje

 

povečanje števila

 

 

 

T-celic CD4+ od

 

 

 

začetka

 

 

 

(celice/mm3)

 

 

 

V 48.tednu so bili na voljo rezultati testiranja genotipske odpornosti za 75 bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo 1 x dnevno, in za 75 bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo 2 x dnevno in ki je imela nepopolen virološki odgovor. V skupini, ki je prejemala zdravilo 1 x dnevno, je 6/75 (8 %) bolnikov pokazalo nove primarne mutacije proteaznih inhibitorjev (kodoni 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), kot tudi 12/77 (16 %) bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo 2 x dnevno.

Pediatrična uporaba

M98-940 je odprta študija tekočega pripravka zdravila Kaletra pri 100 protiretrovirusno naivnih (44 %) in izkušenih (56 %) pediatričnih bolnikih. Vsi bolniki so bili naivni za nenukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze. Bolnike so randomizirali bodisi na 230 mg lopinavirja/57,5 mg ritonavirja na m2 ali 300 mg lopinavirja/75 mg ritonavirja na m2. Naivni bolniki so dobili tudi nukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze. Izkušeni bolniki so dobili nevirapin ter do dva nukleozidna zaviralca reverzne transkriptaze. Varnost, učinkovitost in farmakokinetične profile obeh odmernih shem so pri vsakem bolniku ocenili po 3 tednih zdravljenja. Potem so vsi bolniki nadaljevali z odmerkom 300/75 mg na m2. Povprečna starost bolnikov je bila 5 let (razpon: od 6 mesecev do 12 let); 14 bolnikov je bilo mlajših od 2 let in 6 jih je bilo starih eno leto ali manj. Povprečno izhodiščno število celic CD4 je bilo 838 celic/mm3, povprečna izhodiščna HIV-1 RNA v plazmi pa 4,7 log10 izvodov/ml.

Preglednica 5

Rezultati v 48.tednu: Študija M98-940

 

Bolniki, ki še niso bili

Bolniki, ki so že bili zdravljeni

 

zdravljeni s

s protiretrovirusnimi zdravili

 

protiretrovirusnimi zdravili

(N=56)

 

(N=44)

 

HIV RNA < 400 kopij/ml *

84 %

75 %

Srednje povečanje števila T-

celic CD4 od začetka

 

 

(celice/mm3)

 

 

KONCERT/PENTA 18 je prospektivna, multicentrična, randomizirana, odprta študija, ki je ocenila farmakokinetični profil, učinkovitost in varnost odmerjanja dvakrat na dan napram enkrat na dan za kombinacijo lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tablete; odmerjane glede na maso kot del kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (cART - combination antiretroviral therapy) pri virološko suprimiranih otrocih, okuženih s HIV-1 (n=173). Otroci so bili primerni, če so bili stari <18 let, so tehtali ≥15 kg, so prejemali kombinirano protiretrovirusno zdravljenje, ki je vključevalo lopinavir/ritonavir, so imeli HIV-1 ribonukleinske kisline (RNA) <50 kopij/ml najmanj 24 tednov in

so bili zmožni pogoltniti tablete. V 48. tednu sta bili učinkovitost in varnost odmerjanja dvakrat na dan v pediatrični populaciji (n=87), ki je prejemala lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tablete skladni z ugotovitvami o učinkovitosti in varnosti pri predhodnih študijah pri odraslih in otrocih, kjer so uporabljali kombinacijo lopinavir/ritonavir dvakrat na dan. Odstotek bolnikov s potrjenim virusnim preobratom >50 kopij/ml v obdobju 48 tednov spremljanja je bil večji pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali lopinavir/ritonavir tablete enkrat na dan (12 %), kot pri bolnikih, ki so prejemali odmerek dvakrat na dan (8 %, P=0,19), zlasti zaradi manjšega sodelovanja bolnikov v skupini, ki je prejemala odmerek enkrat na dan. Podatki o učinkovitosti, ki kažejo v prid odmerjanju dvakrat na dan, so še dodatno podprti z razliko v farmakokinetičnih parametrih, ki signifikantno podpirajo režim jemanja dvakrat na dan (glejte poglavje 5.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetične lastnosti lopinavirja, uporabljenega hkrati z ritonavirjem, so ocenili pri zdravih odraslih prostovoljcih in pri bolnikih, okuženih s HIV; med skupinama niso opazili bistvenih razlik. Lopinavir se v bistvu popolnoma presnovi s CYP3A. Ritonavir zavira presnovo lopinavirja in tako zvečuje koncentracijo lopinavirja v plazmi. Po podatkih iz več študij je bila med uporabo zdravila Kaletra 400/100 mg dvakrat na dan pri bolnikih, okuženih s HIV, povprečna plazemska koncentracija lopinavirja v stanju dinamičnega ravnovesja od 15- do 20-krat večja kot koncentracija ritonavirja. Koncentracija ritonavirja v plazmi je bila manj kot 7 % tiste, ki je dosežena po odmerjanju ritonavirja 600 mg dvakrat na dan. Protivirusna EC50 lopinavirja in vitro je približno 10-krat manjša kot ritonavirja. Protivirusno delovanje zdravila Kaletra je torej posledica lopinavirja.

Absorpcija

Večkratno odmerjanje 400/100 mg zdravila Kaletra dvakrat na dan 2 tedna in brez omejevanja obrokov je povzročilo povprečno največjo plazemsko koncentracijo (Cmax) ± SD lopinavirja 12,3 ± 5,4 g/ml, in sicer približno 4 ure po uporabi. Povprečna najmanjša koncentracija v stanju

dinamičnega ravnovesja pred jutranjim odmerkom je bila 8,1 ± 5,7 g/ml. AUC lopinavirja med 12-

urnim odmernim intervalom je bila v povprečju 113,2 ± 60,5 g•h/ml. Absolutna biološka uporabnost lopinavirja, koformuliranega z ritonavirjem, pri ljudeh ni ugotovljena.

Učinek hrane na peroralno absorpcijo

Uporabe posamičnega odmerka 400/100 mg tablet zdravila Kaletra na poln želodec (z mastnim obrokom, 872 kcal, 56 % iz maščob) v primerjavi z uporabo na tešče ni spremljala pomembna sprememba Cmax in AUCinf. Tablete zdravila Kaletra lahko torej bolnik vzame s hrano ali brez nje.

Prav tako je bila farmakokinetična variabilnost med uporabo tablet zdravila Kaletra ne glede na vrsto obroka hrane manjša kot med uporabo mehkih kapsul zdravila Kaletra.

Porazdelitev

V stanju dinamičnega ravnovesja je lopinavir približno 98- do 99-odstotno vezan na serumske beljakovine. Lopinavir se veže na alfa-1-kisli glikoprotein (AKG) in na albumin, vendar ima večjo afiniteto za AKG. V stanju dinamičnega ravnovesja ostaja vezava lopinavirja na beljakovine v območju opazovanih koncentracij po 400/100 mg zdravila Kaletra dvakrat na dan stalna ter je pri zdravih prostovoljcih in pri HIV-pozitivnih bolnikih podobna.

Biotransformacija

Poskusi s človeškimi jetrnimi mikrosomi in vitro kažejo, da je presnova lopinavirja predvsem oksidacijska. Lopinavir se izdatno presnavlja s sistemom jetrnega citokroma P450, skoraj izključno z izoencimom CYP3A. Ritonavir je močan zaviralec CYP3A, zavira presnovo lopinavirja in tako zvečuje koncentracijo lopinavirja v plazmi. Študija s 14C-lopinavirjem pri ljudeh je pokazala, da gre 89 % radioaktivnosti v plazmi po enkratnem odmerku 400/100 mg zdravila Kaletra na račun matične zdravilne učinkovine. Pri ljudeh je identificiranih vsaj 13 oksidativnih presnovkov lopinavirja. Glavna presnovka s protivirusnim delovanjem sta epimerni par 4-okso- in 4-hidroksimetabolita, vendar pomenita le neznaten delež skupne radioaktivnosti v plazmi. Ritonavir dokazano inducira presnovne encime; posledica je indukcija njegove lastne presnove, verjetno pa tudi indukcija presnove lopinavirja. Predodmerna koncentracija lopinavirja med večkratnim odmerjanjem s časom upada in se stabilizira po približno 10 dneh do 2 tednih.

Izločanje

Po odmerku 400/100 mg 14C-lopinavirja/ritonavirja se v urinu izloči približno 10,4 ± 2,3 %

uporabljenega odmerka 14C-lopinavirja in v blatu 82,6 ± 2,5 %. Nespremenjeni lopinavir predstavlja v urinu približno 2,2 %, v blatu pa približno 19,8 % uporabljenega odmerka. Po večkratnem odmerjanju se manj kot 3 % odmerka lopinavirja izloči nespremenjenega v urinu. Efektivni (od vrha do dna) razpolovni čas lopinavirja v 12-urnem odmernem intervalu je bil v povprečju od 5 do 6 ur, navidezni peroralni očistek (CL/F) lopinavirja pa je 6 do 7 l/h.

Odmerjanje enkrat na dan: Farmakokinetiko zdravila Kaletra enkrat na dan so ocenili pri preiskovancih, okuženih s HIV, ki še niso dobivali protiretrovirusnega zdravljenja. zdravilo Kaletra 800/200 mg so uporabljali v kombinaciji z emtricitabinom 200 mg in tenofovirjem DF 300 mg kot del sheme enkrat na dan. Večkratno odmerjanje 800/200 mg zdravila Kaletra enkrat na dan 2 tedna in brez omejevanja obrokov (n = 16) je povzročilo povprečno največjo koncentracijo (Cmax) lopinavirja v

plazmi ± SD 14,8 ± 3,5 g/ml, in sicer približno 6 ur po uporabi. Povprečna najmanjša koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja pred jutranjim odmerkom je bila 5,5 ± 5,4 g/ml. AUC lopinavirja med 24-urnim odmernim intervalom je bila v povprečju 206,5 ± 89,7 g·h/ml.

V primerjavi s shemo dvakrat na dan je bilo odmerjanje enkrat na dan povezano z zmanjšanjem vrednosti Cmin/Ctrough za približno 50 %.

Posebne skupine bolnikov

Pediatrični bolniki

Farmakokinetični podatki pri otrocih do 2. leta starosti so omejeni. Farmakokinetiko peroralne raztopine zdravila Kaletra 300/75 mg/m2 dvakrat na dan in 230/57,5 mg/m2 dvakrat na dan so raziskali pri skupaj 53 pediatričnih bolnikih, starih od 6 mesecev do 12 let. Povprečne AUC, Cmax in Cmin

lopinavirja v stanju dinamičnega ravnovesja so bile 72,6 ± 31,1 g•h/ml, 8,2 ± 2,9 g/ml in

3,4 ± 2,1 g/ml po peroralni raztopini zdravila Kaletra 230/57,5 mg/m2 dvakrat na dan brez nevirapina

(n = 12) ter 85,8 ± 36,9 g•h/ml, 10,0 ± 3,3 g/ml in 3,6 ± 3,5 g/ml po 300/75 mg/m2 dvakrat na dan z nevirapinom (n = 12). Shemi 230/57,5 mg/m2 dvakrat na dan brez nevirapina in 300/75 mg/m2 dvakrat na dan z nevirapinom sta v plazmi zagotovili koncentracijo lopinavirja, podobno tisti pri odraslih bolnikih, ki so dobivali zdravilo po shemi 400/100 mg dvakrat na dan brez nevirapina.

Spol, rasa in starost

Farmakokinetika zdravila Kaletra pri starejših ljudeh ni raziskana. Pri odraslih bolnikih niso opazili s starostjo ali spolom povezanih farmakokinetičnih razlik. Prav tako niso ugotovili farmakokinetičnih razlik zaradi rase.

Nosečnost in po porodu

V odprti farmakokinetični študiji je 12 nosečnic, okuženih s HIV, z gestacijsko dobo manj kot

20 tednov in na kombinirani protivirusni terapiji, na začetku dobivalo lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (dve 200/50 mg tableti) dvakrat dnevno do gestacijske dobe 30 tednov. Pri gestacijski dobi 30 tednov je bil odmerek povečan na 500/125 mg (dve 200/50 mg tableti plus eno 100/25 mg tableto) dvakrat dnevno, do 2 tednov po porodu. Plazemske koncentracije lopinavirja so bile izmerjene v štirih 12-urih obdobjih med drugim trimesečjem (20 – 24 tednov gestacijske dobe), tretjim trimesečjem pred povečanjem odmerka (30 tednov gestacijske dobe), tretjim trimesečjem po povečanju odmerka (32 tednov gestacijske dobe) in pri 8 tednih po porodu. Povečanje odmerka ni povzročilo pomembnega zvišanja plazemske koncentracije lopinavirja.

V drugi odprti farmakokinetični študiji je 19 nosečnic, okuženih s HIV, prejemalo lopinavir/ritonavir

400/100 mg dvakrat dnevno kot del kombinirane protivirusne terapije med nosečnostjo, z začetkom že pred oploditvijo. Za farmakokinetične analize plazemske koncentracije celokupnega in nevezanega lopinavirja so zbirali serijo krvnih vzorcev pred odmerki in v intervalih po preteku 12 ur v drugem in tretjem trimesečju, ob porodu in 4-6 tednov po porodu (pri ženskah, ki so nadaljevanje z zdravljenjem po porodu).

Farmakokinetični podatki pri nosečnicah, okuženih s HIV-1, ki so prejemale lopinavir/ritonavir tablete 400/100 mg tablete dvakrat dnevno, so prikazani v Preglednici 6 (glejte poglavje 4.2).

Preglednica 6

Srednji (%CV) farmakokinetični parametri v stanju ravnovesja za lopinavir pri nosečnicah, okuženih s HIV

Farmakokinetični

2. trimesečje

3. trimesečje

Po porodu

parameter

n = 17*

n = 23

n = 17**

AUC0-12 μg•h/ml

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cpred odmerkom μg /ml

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

*n = 18 za Cmax

**n = 16 za Cpred odmerkom

Ledvična insuficienca

Farmakokinetika zdravila Kaletra pri bolnikih z ledvično insuficienco ni raziskana. A ker je ledvični očistek lopinavirja zanemarljiv, pri bolnikih z ledvično insuficienco ni pričakovati zmanjšanja celotnega telesnega očistka.

Jetrna insuficienca

Farmakokinetične parametre lopinavirja v stanju dinamičnega ravnovesja pri s HIV okuženih bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro so primerjali s tistimi pri s HIV okuženih bolnikih z normalno jetrno funkcijo v študiji z večkratnimi odmerki lopinavirja/ritonavirja 400/100 mg dvakrat dnevno. Opazili so omejeno zvišanje koncentracij lopinavirja za približno 30 %, kar ni pričakovati, da bi bilo klinično pomembno (glejte poglavje 4.2).

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Študije toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih pri glodalcih in psih so pokazale, da so glavni ciljni organi jetra, ledvice, ščitnica, vranica in krožeče rdeče krvne celice. Spremembe na jetrih so pokazale celično nabreklost s fokalno degeneracijo. Čeprav je bila izpostavljenost, ki je izzvala te spremembe, primerljiva klinični izpostavljenosti pri ljudeh ali manjša od nje, so odmerki pri živalih več kot 6-krat presegali priporočeni klinični odmerek. Blaga degeneracija ledvičnih tubulov je bila omejena na miši, izpostavljene najmanj dvakratni priporočeni ekspoziciji pri ljudeh; pri podganah in psih ledvice niso bile prizadete. Znižanje tiroksina v serumu je pri podganah povzročilo zvečano sproščanje TSH in posledično hipertrofijo folikelskih celic v ščitnici. Te spremembe so bile po odtegnitvi zdravilne učinkovine reverzibilne, pri miših in psih pa jih ni bilo. Pri podganah so opažali Coombs-negativno anizocitozo in poikilocitozo, pri miših in psih pa ne. Zvečanje vranice in histiocitozo so zabeležili pri podganah, pri drugih vrstah pa ne. Holesterol v serumu se je zvišal pri glodalcih, ne pa pri psih, medtem ko so se trigliceridi zvišali samo pri miših.

Med študijami in vitro so največje preizkušene koncentracije lopinavirja/ritonavirja zavrle klonirane človeške srčne kanale za kalij (HERG) za 30 %; izpostavljenost ustreza izpostavljenosti lopinavirju ob 7-kratni celotni ravni in 15-kratni prosti plazemski ravni, doseženi pri ljudeh z največjim priporočenim terapevtskim odmerkom. Nasprotno pa podobne koncentracije lopinavirja/ritonavirja niso upočasnile repolarizacije v Purkinjejevih vlaknih srca kuncev. Manjše koncentracije lopinavirja/ritonavirja niso pomembno zavrle kalijevega toka (HERG). Raziskave porazdelitve v tkiva, opravljene na podganah, niso nakazale pomembnega kardialnega zadrževanja zdravilne učinkovine; 72-urna AUC v srcu je bila približno 50 % AUC, izmerjene v plazmi. Zato je smiselno pričakovati, da koncentracija lopinavirja v srcu ni pomembno večja od koncentracije v plazmi.

Pri psih so na elektrokardiogramu opažali izrazite zobce U v povezavi s podaljšanim intervalom PR in bradikardijo. Domnevno so vzrok tega elektrolitske motnje.

Klinični pomen teh predkliničnih podatkov ni znan, vendar kardialnih učinkov tega zdravila pri človeku ni mogoče izključiti (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.8).

Med uporabo odmerkov, toksičnih za mater, so pri podganah opažali embriofetotoksičnost (izgubo brejosti, manjšo viabilnost plodov, manjšo telesno maso plodov, pogostejše skeletne spremembe) in postnatalno razvojno toksičnost (manjše preživetje mladičev). Sistemska izpostavljenost lopinavirju/ritonavirju je bila ob maternalnih in razvojno toksičnih odmerkih manjša, kot je predvidena terapevtska izpostavljenost pri človeku.

Dolgotrajne študije lopinavirja/ritonavirja pri miših so pokazale negenotoksično, mitogeno indukcijo jetrnih tumorjev, za katero na splošno velja, da je malo pomembna za tveganje pri človeku. Raziskave kancerogenosti pri podganah niso pokazale tumorigenosti. Mutagenost lopinavirja/ritonavirja so preizkusili s skupino preskusov in vitro in in vivo, med drugim z Amesovim preskusom bakterijske reverzne mutacije, mišjim limfomskim preskusom, mikronukleusnim testom pri miših in preskusi kromosomskih aberacij v človeških limfocitih; nobeden ni pokazal, da bi bila kombinacija mutagena ali klastogena.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Vsebina tablete: kopovidon sorbitan lavrat

koloidni brezvodni silicijev dioksid natrijev stearilfumarat

Filmska obloga: hipromeloza titanov dioksid

makrogol 400 (polietilenglikol 400) hidroksipropilceluloza

smukec

koloidni brezvodni silicijev dioksid makrogol 3350 (polietilenglikol 3350) rumeni železov oksid E172 polisorbat 80

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Plastenke iz polietilena velike gostote (HDPE), zaprte s propilensko zaporko. Ena plastenka vsebuje 120 tablet.

Na voljo sta dve pakiranji:

-1 plastenka s 120 tabletami,

-Multipakiranje, ki vsebuje 360 (3 plastenke po 120) filmsko obloženih tablet.

Pakiranja pretisnih omotov – pretisni omoti iz polivinilklorida (PVC) s folijo iz fluoropolimera Na trgu sta dve pakiranji:

-škatla, ki vsebuje 120 filmsko obloženih tablet

-multipakiranje, ki vsebuje 120 (3 škatle po 40) filmsko obloženih tablet

Na trgu lahko ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Navodila za pripravo in ravnanje z zdravilom

Ni posebnih zahtev.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/005

EU/1/01/172/007

EU/1/01/172/008

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 20. marec 2001

Datum podaljšanja dovoljenja za promet: 20. marec 2011

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobnejše informacije o zdravilu so na spletni strani Evropske agencije za zdravila: http://www.ema.europa.eu

1. IME ZDRAVILA

Kaletra 100 mg/25 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 100 mg lopinavirja, koformuliranega s 25 mg ritonavirja kot farmakokinetičnim stopnjevalcem.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Bledo rumena, z vtisnjenima oznakama [Abbottov logo] in "KC".

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Kaletra je v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili indicirano za zdravljenje otrok, starejših od 2 let, mladostnikov in odraslih, okuženih z virusom (HIV-1), ki povzroča imunsko pomanjkljivost.

Izbira zdravila Kaletra za zdravljenje s HIV-1 okuženih in z zaviralci proteaz izkušenih bolnikov mora temeljiti na individualnem preizkusu odpornosti virusa in anamnezi bolnikovega zdravljenja (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Kaletra morajo predpisovati zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem okužbe s HIV.

Tablete zdravila Kaletra mora bolnik zaužiti cele in jih ne sme žvečiti, lomiti ali drobiti.

Odmerjanje

Odrasli in mladostniki

Standardni priporočeni odmerek tablet zdravila Kaletra je 400/100 mg (dve 200/50 mg tableti) dvakrat na dan, zaužito s hrano ali brez nje. Če je za obravnavo bolnika treba pretehtati uporabo enkrat na dan, pride pri odraslih bolnikihv poštev uporaba tablet zdravila Kaletra v odmerku 800/200 mg (štiri tablete 200/50 mg) enkrat na dan s hrano ali brez nje. Uporabo enkrat na dan je treba omejiti na odrasle, ki imajo le zelo malo mutacij, povezanih z zaviralci proteaz (manj kot 3 takšne mutacije v skladu z rezultati klinične študije; za celoten opis populacije glejte poglavje 5.1), in upoštevati je treba tveganje manjše stalnosti virološke supresije (glejte poglavje 5.1) in večje tveganje driske (glejte poglavje 4.8) v primerjavi s priporočeno standardno uporabo dvakrat na dan. Za bolnike, ki imajo težave s požiranjem, je na voljo peroralna raztopina. Za navodila o odmerjanju glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila Kaletra peroralna raztopina.

Pediatrična populacija (od 2. leta dalje)

Odmerek tablet zdravila Kaletra za odrasle (400/100 mg dvakrat na dan) lahko uporabite pri otrocih, ki tehtajo 40 kg ali več ali imajo telesno površino* večjo od 1,4 m2. Za otroke, ki tehtajo manj kot 40 kg ali imajo telesno površino med 0,5 in 1,4 m2 in zmorejo pogoltniti tablete, glejte spodnji tabeli, ki prikazujeta smernice za odmerjanje. Za otroke, ki ne morejo pogoltniti tablet, prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za peroralno raztopino zdravila Kaletra. Na podlagi dosedanjih podatkov, ki so na razpolago, se zdravila Kaletra ne sme odmerjati enkrat na dan pri pediatričnih bolnikih.

Preden predpišete tablete zdravila Kaletra 100/25 mg, morate pri dojenčkih in majhnih otrocih oceniti, ali zmorejo pogoltniti cele tablete. Če otrok ne zmore zanesljivo pogoltniti tablete zdravila Kaletra, mu morate predpisati peroralno raztopino zdravila Kaletra.

Naslednja tabela prikazuje smernice za odmerjanje tablet zdravila Kaletra 100/25 mg glede na telesno maso in telesno površino.

Smernice za pediatrično odmerjanje brez sočasnega efavirenza ali nevirapina*

Telesna masa (kg)

Telesna površina (m2)

Priporočeno število tablet zdravila

 

 

Kaletra 100/25 mg dvakrat na dan

 

 

 

15 do 25

0,5 do < 0,9

2 tableti (200/50 mg)

> 25 do 35

0,9 do < 1,4

3 tablete (300/75 mg)

> 35

1,4

4 tablete (400/100 mg)

*smernice za odmerjanje glede na telesno maso temeljijo na omejenih podatkih

Če je za bolnika bolj primerno, pride v poštev tudi uporaba tablet zdravila Kaletra 200/50 mg samih ali v kombinaciji s tabletami zdravila Kaletra 100/25 mg, da bi dosegli priporočeni odmerek.

* Telesno površino lahko izračunate po naslednji enačbi:

telesna površina (m2) = (višina (cm) X telesna masa (kg) / 3600)

Otroci do 2. leta starosti

Varnost in učinkovitost uporabe zdravila Kaletra pri otrocih, mlajših od 2 let še ni bila ugotovljena.

Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar priporočila o odmerjanju ni mogoče podati.

Sočasna zdravila: efavirenz ali nevirapin

Naslednja tabela prikazuje smernice za odmerjanje tablet zdravila Kaletra 100/25 mg glede na telesno površino, če so tablete pri otrocih uporabljene v kombinaciji z efavirenzem ali nevirapinom.

Smernice za pediatrično odmerjanje pri sočasni uporabi efavirenza ali nevirapina

Telesna površina (m2)

Priporočeno število tablet zdravila

Kaletra 100/25 mg dvakrat na dan

 

 

0,5 do < 0,8

2 tableti (200/50 mg)

0,8 do < 1,2

3 tablete (300/75 mg)

1,2 do < 1,4

4 tablete (400/100 mg)

1,4

5 tablet (500/125 mg)

Če je za bolnika bolj primerno, pride v poštev tudi uporaba tablet zdravila Kaletra 200/50 mg samih ali v kombinaciji s tabletami zdravila Kaletra 100/25 mg, da bi dosegli priporočeni odmerek.

Okvara jeter

Pri s HIV okuženih bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro so opazili za približno 30 % večjo izpostavljenost lopinavirju, vendar ni pričakovati, da bi to bilo klinično pomembno (glejte poglavje

5.2). Nobenih podatkov ni na voljo pri bolnikih s hudo jetrno okvaro. Ti bolniki ne smejo prejeti zdravila Kaletra (glejte poglavje 4.3).

Okvara ledvic

Ledvični očistek lopinavirja in ritonavirja je zanemarljiv, zato pri bolnikih z okvaro ledvic ni pričakovati zvišane koncentracije v plazmi. Ker sta lopinavir in ritonavir v veliki meri vezana na beljakovine, ni verjetno, da bi ju hemodializa ali peritonealna dializa odstranila v pomembni meri.

Nosečnost in po porodu

Med nosečnostjo in po porodu ni potrebna prilagoditev odmerka lopinavirja/ritonavirja.

Uporaba lopinavirja/ritonavirja enkrat na dan ni priporočljiva za nosečnice zaradi pomanjkanja farmakokinetičnih in kliničnih podatkov.

Način uporabe

Tablete zdravila Kaletra se jemljejo peroralno. Potrebno jih je pogoltniti cele in ne žvečiti, prelomiti ali zdrobiti. Lahko se jemljejo s hrano ali brez nje.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilni učinkovini ali katero koli pomožno snov.

Bolniki s hudo insuficienco jeter.

Zdravilo Kaletra vsebuje lopinavir in ritonavir, ki zavirata izoobliko CYP3A P450. Zato se je ne sme uporabljati sočasno z zdravili, katerih očistek je močno odvisen od CYP3A in pri katerih je zvečana koncentracija v plazmi povezana z resnimi in/ali smrtno nevarnimi učinki. Med takšna zdravila spadajo:

Skupina zdravil

Zdravilo znotraj

Razlog

 

skupine

 

 

Zvišanje koncentracije sočasno uporabljenih zdravil

 

 

 

Zaviralec adrenergičnih

Alfuzosin

Večja koncentracija alfuzosina v plazmi, ki lahko

receptorjev alfa1

 

povzroči hudo hipotenzijo. Sočasna uporaba z

 

 

alfuzosinom je kontraindicirana (glejte poglavje

 

 

4.5).

Antianginozna zdravila

Ranolazin

Večja koncentracija ranolazina v plazmi, ki

 

 

lahko poveča možnost za resne in/ali življenje

 

 

ogrožajoče reakcije (glejte poglavje 4.5).

Antiaritmiki

Amiodaron,

Večja koncentracija amiodarona in dronedarona v

 

dronedaron

plazmi. Zaradi tega večje tveganje za motnje

 

 

srčnega ritma ali druge resne neželene učinke.

Antibiotik

Fusidna kislina

Večja koncentracija fusidne kisline v plazmi.

 

 

Sočasna uporaba fusidne kisline je

 

 

kontraindicirana pri dermatoloških okužbah.

 

 

(glejte poglavje 4.5).

Zdravila proti protinu

Kolhicin

Večja koncentracija kolhicina v plazmi. Možnost

 

 

za resne in/ali življenjsko ogrožajoče reakcije pri

 

 

bolnikih z okvaro ledvic in/ali jeter (glejte

 

 

poglavji 4.4 in 4.5).

Antihistaminiki

Astemizol, terfenadin

Večja koncentracija astemizola in terfenadina v

 

 

plazmi. Zaradi tega večje tveganje resnih motenj

 

 

srčnega ritma, povezanih s tema zdraviloma.

Antipsihotiki/nevroleptiki

Lurasidon

Večja koncentracija lurasidona v plazmi, ki lahko

 

 

poveča možnost za resne in/ali življenje

 

 

ogrožajoče reakcije (glejte poglavje 4.5).

 

Pimozid

Večja koncentracija pimozida v plazmi. Zaradi

 

 

tega večje tveganje za resne hematološke

 

 

nepravilnosti ali druge resne neželene učinke tega

 

 

zdravila.

 

Kvetiapin

Zvišana plazemska koncentracija kvetiapina, ki

 

 

lahko vodi v komo. Sočasna uporaba s

 

 

kvetiapinom je kontraindicirana (glejte poglavje

 

 

4.5).

Alkaloidi ergot

Dihidroergotamin,

Večja koncentracija derivatov ergot, ki povzroči

 

ergonovin, ergotamin,

akutno ergotsko toksičnost, vključno z

 

metilergonovin

vazospazmom in ishemijo.

Zdravilo za motiliteto

Cisaprid

Večja koncentracija cisaprida v plazmi. Zaradi

prebavil

 

tega večje tveganje resnih motenj srčnega ritma,

 

 

povezanih s tem zdravilom.

Zaviralci reduktaze HMG

Lovastatin, simvastatin

Večja koncentracija lovastatina in simvastatina v

Co-A

 

plazmi; zaradi tega večje tveganje za miopatijo,

 

 

vključno z rabdomiolizo (glejte poglavje 4.5).

Zaviralci fosfodiesteraze

Avanafil

Zvišane plazemske koncentracije avanafila (glejte

(PDE5)

 

poglavji 4.4 in 4.5).

 

Sildenafil

Kontraindiciran je samo v primeru uporabe za

 

 

zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije (PAH).

 

 

Večja koncentracija sildenafila v plazmi. Zaradi

 

 

tega večja možnost neželenih učinkov, povezanih

 

 

s sildenafilom (med takšnimi sta hipotenzija in

 

 

sinkopa). Glejte poglavje 4.4 in poglavje 4.5 za

 

 

sočasno uporabo sildenafila pri bolnikih z

 

 

erektilno disfunkcijo.

 

Vardenafil

Večja koncentracija vardenafila v plazmi (glejte

 

 

poglavji 4.4 in 4.5)

Sedativi/hipnotiki

Peroralni midazolam,

Večja koncentracija peroralnega midazolama in

 

triazolam

triazolama v plazmi. Zaradi tega večje tveganje

 

 

skrajne sedacije in depresije dihanja zaradi teh

 

 

zdravil.

 

 

Za previdnostne ukrepe pri parenteralni uporabi

 

 

midazolama glejte poglavje 4.5.

Znižanje koncentracije zdravila z lopinavirjem/ritonavirjem

 

 

 

Zdravila rastlinskega

Šentjanževka

Zdravila rastlinskega izvora, ki vsebujejo

izvora

 

šentjanževko (Hypericum perforatum)) zaradi

 

 

tveganja za znižanje plazemske koncentracije in

zmanjšanje kliničnih učinkov lopinavirja in ritonavirja (glejte poglavje 4.5).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolniki s sočasnimi boleznimi

Okvara jeter

Varnost in učinkovitost zdravila Kaletra nista ugotovljeni pri bolnikih s pomembnimi osnovnimi boleznimi jeter. Zdravilo Kaletra je kontraindicirana pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje

4.3). Bolnike s kroničnim hepatitisom B ali C, ki dobivajo kombinirano protiretrovirusno zdravljenje, bolj ogrožajo hudi in potencialno usodni neželeni učinki na jetrih. V primeru sočasnega protivirusnega zdravljenja proti hepatitisu B in C je treba upoštevati tudi ustrezne informacije o teh zdravilih.

Pri bolnikih z obstoječo disfunkcijo jeter, vključno s kroničnim hepatitisom, se med kombiniranim protiretrovirusnim zdravljenjem pogosteje pojavljajo nepravilnosti v delovanju jeter, zato jih je treba nadzirati v skladu s standardno prakso. Če pri takšnih bolnikih obstajajo znaki slabšanja bolezni jeter, je treba razmisliti o prekinitvi ali opustitvi zdravljenja.

Poročali so o zvišanih koncentracijah transaminaz z ali brez zvišanja koncentracije bilirubina v plazmi pri bolnikih, okuženih s HIV, in pri posameznikih, zdravljenih po izpostavljenosti okužbi kot profilaksa, že 7 dni po začetku zdravljenja z lopinavirjem/ritonavirjem v kombinaciji z drugimi protivirusnimi zdravili. V nekaterih primerih je prišlo do resne disfunkcije jeter.

Pred začetkom zdravljenja z lopinavirjem/ritonavirjem je potrebno ustrezno laboratorijsko testiranje, med zdravljenjem pa strogo nadzorovanje.

Okvara ledvic

Ledvični očistek lopinavirja in ritonavirja je zanemarljiv, zato pri bolnikih z okvaro ledvic ni pričakovati zvečane koncentracije v plazmi. Ker sta lopinavir in ritonavir v veliki meri vezana na beljakovine, ni verjetno, da bi ju hemodializa ali peritonealna dializa odstranila v pomembni meri.

Hemofilija

Pri bolnikih s hemofilijo tipa A in B, zdravljenih z zaviralci proteaz, so poročali o povečanju krvavitev, vključno s spontanimi kožnimi hematomi in hemartrozami. Nekateri bolniki so dobili dodaten faktor VIII. V več kot polovici primerov so zdravljenje z zaviralci proteaz nadaljevali ali znova uvedli, če je bilo zdravljenje prekinjeno. Pokazalo se je vzročno razmerje, a mehanizem delovanja ni razjasnjen. Bolnike s hemofilijo je zato treba seznaniti z možnostjo, da se zveča nagnjenost h krvavitvam.

Pankreatitis

Pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo Kaletra (vključno s tistimi, pri katerih se je razvila hipertrigliceridemija), so bili opisani primeri pankreatitisa. Večinoma so imeli ti bolniki anamnezo pankreatitisa in/ali hkratnega zdravljenja z drugimi zdravili, povezanimi s pankreatitisom. Izrazito zvišanje trigliceridov je dejavnik tveganja za pankreatitis. Bolnike z napredovalo boleznijo HIV utegneta ogrožati zvišanje trigliceridov in pankreatitis.

Na pankreatitis je treba pomisliti, če se pojavijo klinični simptomi (navzeja, bruhanje, bolečine v trebuhu) ali nenormalne laboratorijske vrednosti (npr. zvišanje serumske lipaze ali amilaze), ki nakazujejo pankreatitis. Bolnike s temi znaki oz. simptomi je treba pregledati. Če se diagnoza pankreatitisa potrdi, je treba zdravljenje z zdravilom Kaletra prekiniti (glejte poglavje 4.8).

Vnetni sindrom imunske rekonstitucije

Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - combination antiretroviral therapy) nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi

CART. Ustrezni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne okužbe z mikobakterijami in s Pneumocystis carinii povzročena pljučnica. Kakršnekoli vnetne simptome je treba obravnavati in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno.

Ob začetku imunske rekonstitucije so poročali tudi o pojavu avtoimunskih bolezni (kot je Gravesova bolezen). Čas nastopa bolezni, o katerem so poročali, je precej spremenljiv in je lahko več mesecev po začetku zdravljenja.

Osteonekroza

Čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali zlasti pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART – combination antiretroviral therapy) ali obojim.

Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave z gibljivostjo.

Podaljšanje intervala PR

Ugotovljeno je, da kombinacija lopinavir/ritonavir nekaterim zdravim odraslim osebam zmerno in asimptomatsko podaljša interval PR. Med zdravljenjem z lopinavirjem/ritonavirjem so redko poročali o atrioventrikularnem bloku 2. ali 3. stopnje pri bolnikih, ki so imeli osnovno organsko bolezen in že obstoječe nepravilnosti prevodnega sistema, in bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki podaljšajo interval

PR (npr. verapamil ali atazanavir). Zdravilo Kaletra morate pri takšnih bolnikih uporabljati previdno (glejte poglavje 5.1).

Telesna masa in presnovni parametri

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni močnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.

Medsebojno delovanje z zdravili

Zdravilo Kaletra vsebuje lopinavir in ritonavir, ki zavirata izoobliko CYP3A P450. Zdravilo Kaletra pogosto zveča plazemsko koncentracijo zdravil, ki se v prvi vrsti presnavljajo s CYP3A. Zvečana koncentracija sočasno uporabljenih zdravil v plazmi lahko zveča ali podaljša njihov terapevtski učinek in neželene učinke (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Močni zaviralci CYP3A4 kot so zaviralci proteaz lahko povečajo izpostavljenost bedakilinu, kar bi potencialno lahko povečalo tveganje za neželene učinke povezane z bedakilinom. Zato se je treba izogibati kombinaciji bedakilina z lopinavirjem/ritonavirjem. Vendar pa je, če je korist večja od tveganja, pri sočasni uporabi bedakilina z lopinavirjem/ritonavirjem potrebna previdnost. Priporočeno je pogostejše spremljanje z elektrokardiogrami in spremljanje koncentracij transaminaz (glejte poglavje 4.5 in se obrnite na informacije v povzetku glavnih značilnosti zdravila za bedakilin).

Sočasna uporaba delamanida z močnim zaviralcem CYP3A (kot je lopinavir/ritonavir) lahko poveča izpostavljenost presnovku delamanida, ki ga povezujejo s podaljšanjem intervala QTc. Zato se v primeru, če se sočasno dajanje delamanida z lopinavirjem/ritonavirjem smatra za potrebno, skozi celotno obdobje zdravljenja z delamanidom priporoča zelo pogosto spremljanje EKG-ja (glejte poglavje 4.5 in glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za delamanid).

Pri bolnikih, ki so jih zdravili s kolhicinom in močnimi zaviralci CYP3A, kot je ritonavir, so poročali o življenjsko ogrožajočem in smrtnem medsebojnem delovanju. Sočasna uporaba kolhicina je kontraindicirana pri bolnikih z okvaro ledvic in/ali jeter (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Kombinacija zdravila Kaletra s/z:

-tadalafilom, uporabljenim za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5);

-riociguatom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5);

-vorapaksarjem ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5);

-fusidno kislino pri osteoartikularnih okužbah ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5);

-salmeterolom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5);

-rivaroksabanom ni priporočljiva.

Uporaba zdravila Kaletra v kombinaciji z atorvastatinom ni priporočljiva. Če je zdravljenje z atorvastatinom nujno, je treba uporabiti najmanjši možni odmerek atorvastatina in natančno spremljati varnost.Previdnost je potrebna tudi pri hkratni uporabi zdravila Kaletra z rosuvastatinom; razmisliti je treba o zmanjšanju odmerkov. Če je indicirano zdravljenje z zaviralcem reduktaze HMG-CoA, sta priporočljiva pravastatin ali fluvastatin (glejte poglavje 4.5).

Zaviralci PDE5

Posebna previdnost je potrebna pri predpisovanju sildenafila ali tadalafila za zdravljenje erektilne disfunkcije bolnikom, ki dobivajo zdravilo Kaletra. Pričakovati je treba, da sočasna uporaba zdravila Kaletra in teh zdravil bistveno zviša njihovo koncentracijo in lahko povzroči spremljajoče neželene učinke, npr. hipotenzijo, sinkopo, motnje vida in dolgotrajno erekcijo (glejte poglavje 4.5). Sočasna uporaba avanafila ali vardenafila in lopinavirja/ritonavirja je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba sildenafila za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije in zdravila Kaletra je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Posebna previdnost je potrebna pri predpisovanju zdravila Kaletra in zdravil, ki podaljšujejo interval QT; takšna so npr. klorfeniramin, kinidin, eritromicin, klaritromicin. Zdravilo Kaletra lahko dejansko zveča koncentracijo hkrati uporabljenih zdravil, to pa lahko zveča njihove neželene kardialne učinke. V predkliničnih raziskavah z zdravilom Kaletra so poročali o kardialnih incidentih, zato možnih učinkov zdravila Kaletra na srce trenutno ni mogoče izključiti (glejte poglavji 4.8 in 5.3).

Sočasna uporaba zdravila Kaletra in rifampicina ni priporočljiva. Rifampicin v kombinaciji z zdravilom Kaletra povzroči veliko znižanje koncentracij lopinavirja s posledičnim pomembnim zmanjšanjem terapevtskega učinka lopinavirja. Zadostno izpostavljenost kombinaciji lopinavir/ritonavir se lahko doseže z uporabo višjega odmerka zdravila Kaletra, vendar je to povezano z večjim tveganjem za jetrno in gastrointestinalno toksičnost. Zato naj se taka sočasna uporaba izogiba, razen če se presodi, da je absolutno potrebna (glejte poglavje 4.5).

Sočasne uporabe zdravila Kaletra in flutikazona ali drugih glukokortikoidov, ki se presnavljajo s CYP3A4, kot sta budezonid in triamcinolon, se ne priporoča, razen če možna korist zdravljenja preseže tveganje za pojav sistemskih kortikosteroidnih učinkov, vključno s Cushingovim sindromom in z zaviralnim vplivom na nadledvično žlezo (glejte poglavje 4.5).

Drugo

Zdravilo Kaletra ne ozdravi okužbe s HIV ali aidsa. Čeprav je bilo dokazano, da učinkovito zaviranje virusov s protivirusnim zdravljenjem bistveno zmanjša tveganje za spolni prenos, preostalo tveganje ne more biti izključeno. Potrebni so previdnostni ukrepi za prenos v skladu z nacionalnimi smernicami. Osebe, ki jemljejo zdravilo Kaletra, lahko še vedno zbolijo za okužbami ali drugimi boleznimi, povezanimi z boleznijo HIV in aidsom.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zdravilo Kaletra vsebuje lopinavir in ritonavir, ki in vitro oba zavirata izoobliko CYP3A P450.

Sočasna uporaba zdravila Kaletra in zdravil, ki se primarno presnavljajo s CYP3A, lahko zveča koncentracijo drugega zdravila v plazmi, to pa lahko zveča ali podaljša njegove terapevtske in neželene učinke. Zdravilo Kaletra v klinično pomembnih koncentracijah ne zavira CYP2D6, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ali CYP1A2 (glejte poglavje 4.3).

In vivo je dokazano, da zdravilo Kaletra inducira svojo lastno presnovo in zvečuje biotransformacijo nekaterih zdravil, ki se presnavljajo z encimi citokroma P450 (vključno s CYP2C9 in CYP2C19) in z glukuronidacijo. To lahko zniža plazemske koncentracije in potencialno zmanjša učinkovitost sočasno uporabljenih zdravil.

Zdravila, ki so kontraindicirana prav zaradi pričakovane izrazitosti interakcije in potenciala za resne neželene učinke, so navedena v poglavju 4.3.

Vse študije interakcij, če ni drugače navedeno, so bile izvedene z uporabo zdravila Kaletra kapsule, kar pomeni za približno 20 % nižjo izpostavljenost lopinavirju kot pri 200/50 mg tabletah.

Znana in teoretična medsebojna delovanja z izbranimi protiretrovirusnimi in neprotiretrovirusnimi zdravili so navedena v spodnji preglednici.

Preglednica medsebojnih delovanj

V spodnji preglednici so navedena medsebojna delovanja med zdravilom Kaletra in sočasno uporabljenimi zdravili (zvišanje je označeno z "↑", znižanje z "↓" in ni spremembe z "↔".

Če ni navedeno drugače, so bile spodaj omenjene študije opravljene s priporočenim odmerjanjem lopinavirja/ritonavirja (tj. 400/100 mg dvakrat na dan).

Sočasno uporabljena

Učinek na koncentracijo

Klinično priporočilo glede

zdravila po

zdravila

sočasne uporabe z zdravilom

terapevtskih področjih

Geometrična srednja

Kaletra

 

 

 

sprememba (%) AUC,

 

 

Cmax in Cmin

 

 

Mehanizem medsebojnega

 

 

delovanja

 

Protiretrovirusna zdravila

Nukleozidni in nukleotidni zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI)

Stavudin, lamivudin

Lopinavir: ↔

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

 

 

 

Abakavir, zidovudin

Abakavir, zidovudin:

Klinični pomen znižane

 

zaraane glukuronidacije zaradi

koncentracije abakavirja in

 

zdravila Kaletra se koncentracija

zidovudina ni znan.

 

lahko zniža.

 

Tenofovir, 300 mg

Tenofovir:

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

enkrat na dan

AUC: ↑ 32 %

Večja koncentracija tenofovirja bi

 

Cmax: ↔

lahko povečala z njim povezane

 

Cmin: ↑ 51 %

neželene učinke, vključno z

 

Lopinavir: ↔

ledvičnimi motnjami.

 

 

Nenukleozidni zaviralci

reverzne transkriptaze (NNRTI)

 

Efavirenz, 600 mg

Lopinavir:

Med sočasno uporabo z

enkrat na dan

AUC: ↓ 20 %

efavirenzem je treba odmerek

 

Cmax: ↓ 13 %

tablet zdravila Kaletra povečati na

 

Cmin: ↓ 42 %

500/125 mg dvakrat na dan.

Efavirenz, 600 mg

Lopinavir: ↔

Zdravila Kaletra se ne sme

enkrat na dan

(v primerjavi s 400/100 mg

uporabljati enkrat na dan v

 

dvakrat na dan, uporabljenim

kombinaciji z efavirenzem.

(Lopinavir/ritonavir

samim)

 

500/125 mg dvakrat na

 

 

dan)

 

 

 

 

 

Nevirapin, 200 mg

Lopinavir:

Med sočasno uporabo z

dvakrat na dan

AUC: ↓ 27 %

nevirapinom je treba odmerek

 

Cmax: ↓ 19 %

tablet zdravila Kaletra povečati na

 

 

 

Cmin: ↓ 51 %

500/125 mg dvakrat na dan.

 

 

Zdravila Kaletra se ne sme

 

 

uporabljati enkrat na dan v

 

 

kombinaciji z nevirapinom.

Etravirin

Etravirin:

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

 

AUC: ↓ 35 %

 

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↓ 45 %

 

tablete 400/100 mg

Cmax: ↓ 30 %

 

dvakrat na dan)

Lopinavir :

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20 %

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirin

Rilpivirin:

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

 

AUC: ↑ 52 %

z rilpivirinom povzroči zvišanje

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74 %

plazemskih koncentracij

kapsula 400/100 mg

Cmax: ↑ 29 %

rilpivirina, vendar prilagoditev

dvakrat na dan)

Lopinavir:

odmerka ni potrebna.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

(zavrtje encimov CYP3A)

 

Zaviralci HIV CCR5

 

 

Maravirok

Maravirok:

Med sočasno uporabo z zdavilom

 

AUC: ↑ 295 %

Kaletra 400/100 mg dvakrat na

 

Cmax: ↑ 97 %

dan je potrebno odmerek

 

Zaradi inhibicije CYP3A z

maraviroka zmanjšati na 150 mg

 

lopinavirjrm/ritonavirjem.

dvakrat na dan.

Inhibitorji integraze

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Odmerka ni potrebno prilagajati.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30 %

 

 

Lopinavir: ↔

 

Sočasna uporaba z drugimi zaviralci proteaz HIV (PI)

Glede na trenutne terapevtske smernice dvotirno zdravljenje z zaviralci proteaz praviloma ni priporočljivo.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Bolnikom, ki so že dobivali

ritonavir (700/100 mg

koncentracija amprenavirja se

zaviralce proteaz, je sočasna

dvakrat na dan)

bistveno zniža.

uporaba večjih odmerkov

 

 

fosamprenavirja (1400 mg

(Lopinavir/ritonavir

 

dvakrat na dan) z

400/100 mg dvakrat na

 

lopinavirjem/ritonavirjem

dan)

 

533/133 mg dvakrat na dan

 

 

povečala incidenco neželenih

ali

 

učinkov na prebavila in zvišanja

 

 

trigliceridov s kombinirano

Fosamprenavir

 

shemo. Ob tem se virološka

(1400 mg dvakrat na

 

učinkovitost v primerjavi s

dan)

 

standardnimi odmerki

 

 

fosamprenavirja/ritonavirja ni

(Lopinavir/ritonavir

 

povečala. Sočasna uporaba teh

533/133 mg dvakrat na

 

zdravil ni priporočljiva.

dan)

 

Zdravila Kaletra se ne sme

 

 

uporabljati enkrat na dan v

 

 

kombinaciji z amprenavirejm.

 

 

 

Indinavir, 600 mg

Indinavir:

Kar zadeva učinkovitost in

dvakrat na dan

AUC: ↔

varnost, primerni odmerki te

 

Cmin: ↑ 3,5-krat

kombinacije niso ugotovljeni.

 

Cmax: ↓

 

 

(v primerjavi z 800 mg samega

 

 

indinavirja trikrat na dan)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(v primerjavi z retrospektivno

 

 

primerjavo)

 

Sakvinavir

Sakvinavir: ↔

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

1000 mg dvakrat na dan

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Sočasna uporaba teh zdravil ni

(500/100 mg dvakrat na

AUC: ↓ 55 %

priporočljiva.

dan)

Cmin: ↓ 70 %

 

 

Cmax: ↓ 47 %

 

Zdravila za uravnavanje izločanja želodčne kisline

 

Omeprazol (40 mg

Omeprazol: ↔

Prilagoditev odmerka ni potrebna

enkrat na dan)

Lopinavir: ↔

 

 

 

Ranitidin (enkratni

Ranitidin: ↔

Prilagoditev odmerka ni potrebna

odmerek 150 mg)

 

 

Zaviralec adrenergičnih receptorjev alfa1

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

 

Zaradi zavrtja CYP3A z

in alfuzosina je kontraindicirana

 

lopinavirjem/ritonavirjem je treba

(glejte poglavje 4.3), ker se lahko

 

pričakovati zvišanje koncentracije

poveča z alfuzosinom povezana

 

alfuzosina.

toksičnost, vključno s hipotenzijo.

Analgetiki

 

 

Fentanil

Fentanil:

V primeru istočasnega jemanja

 

Povečano tveganje za neželene

fentanila in zdravila Kaletra se

 

učinke (dihalna stiska, sedacija)

priporoča skrbno spremljanje

 

zaradi večjih plazemskih

neželenih učinkov (predvsem

 

koncentracij, ki jih povzroči

dihalne stiske, pa tudi sedacije).

 

zdravilo Kaletra z inhibicijo

 

 

CYP3A4.

 

Antianginozna zdravila

 

 

Ranolazin

Zaradi inhibicije CYP3A z

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

 

lopinavirjem/ritonavirjem se

in ranolazina je kontraindicirana

 

pričakuje povečanje koncentracij

(glejte poglavje 4.3).

 

ranolazina.

 

Antiaritmiki

 

 

Amiodaron, dronedaron

Amiodaron, dronedaron: zaradi

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

 

zavrtja CYP3A z zdravilom

in amiodarona ali dronedarona je

 

Kaletra se koncentracija v serumu

kontraindicirana (glejte poglavje

 

lahko zviša.

4.3), ker se lahko poveča tveganje

 

 

za aritmije ali druge resne

 

 

neželene učinke.

Digoksin

Digoksin:

V primeru sočasne uporabe

 

zaradi zavrtja P-glikoproteina z

zdravila Kaletra in digoksina je

 

zdravilom Kaletra se lahko

potrebna previdnost. Priporočljiva

 

koncentracija v plazmi zviša.

je terapevtska kontrola

 

Zvišana koncentracija digoksina

koncentracije digoksina, če ta

 

se sčasoma lahko zniža, ko se

možnost obstaja. Posebna

 

razvije indukcija Pgp.

previdnost je potrebna pri

 

 

predpisovanju zdravila Kaletra

 

 

bolnikom, ki jemljejo digoksin,

 

 

kajti pričakovati je treba, da

 

 

akutno zavrtje Pgp z ritonavirjem

 

 

bistveno zviša koncentracijo

 

 

digoksina. Uvedba digoksina

 

 

bolnikom, ki že jemljejo zdravilo

 

 

Kaletra, bo koncentracijo

 

 

digoksina verjetno zvišala manj,

 

 

kot bi ga pričakovali.

Bepridil, sistemski

Bepridil, sistemski lidokain in

Potrebna je previdnost in

lidokain in kinidin

kinidin:

priporočljivo je nadziranje

 

Med sočasnim zdravljenjem z

terapevtske koncentracije

 

zdravilom Kaletra se

zdravila, če je to mogoče.

 

koncentracija lahko zviša.

 

Antibiotiki

 

 

Klaritromicin

Klaritromicin:

Pri bolnikih z okvaro ledvic

 

zaradi zavrtja CYP3A z

(očistek kreatinina < 30 ml/min)

 

zdravilom Kaletra je treba

pride v poštev zmanjšanje

 

pričakovati zmerno povečanje

odmerka klaritromicina (glejte

 

AUC klaritromicina.

poglavje 4.4). Pri bolnikih z

 

 

okvarjenim delovanjem jeter ali

 

 

ledvic je treba klaritromicin hkrati

 

 

z zdravilom Kaletra uporabljati

 

 

previdno.

 

 

 

Zdravila proti raku

 

 

Afatinib

Afatinib:

Pri uporabi afatiniba z zdravilom

 

AUC: ↑

Kaletra je potrebna previdnost. Za

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑

priporočila glede prilagoditve

dvakrat na dan)

 

odmerjanja glejte povzetek

 

Obseg povečanja je odvisen od

glavnih značilnosti zdravila za

 

časa uporabe ritonavirja.

afatinib. Spremljajte neželene

 

 

učinke, ki so povezani z

 

Zaradi BCRP (proteina

afatinibom.

 

odpornosti proti raku

 

 

dojke/ABCG2) in akutne

 

 

inhibicije P-gp z zdravilom

 

 

Kaletra.

 

Ceritinib

Zaradi zavrtja CYP3A in P-gp z

Pri uporabi ceritiniba z zdravilom

 

zdravilom Kaletra se

Kaletra je potrebna previdnost. Za

 

koncentracija v serumu lahko

priporočila glede prilagoditve

 

zviša.

odmerjanja glejte povzetek

 

 

glavnih značilnosti zdravila za

 

 

ceritinib. Spremljajte neželene

 

 

učinke, ki so povezani s

 

 

ceritinibom.

Večina inhibitorjev

Večina inhibitorjev tirozin kinaz

Skrbno spremljanje prenašanja

tirozin kinaz, kot so

kot sta dasatinib in nilotinib, tudi

teh zdravil proti raku.

dasatinib in nilotinib,

vinkristin, vinblastin:

 

vinkristin, vinblastin

tveganje za porast neželenih

 

 

učinkov zaradi večjih

 

 

koncentracij v serumu, ki jih

 

 

povzroči zavrtje CYP3A z

 

 

zdravilom Kaletra.

 

Antikoagulansi

 

 

Varfarin

Varfarin:

Priporočljivo je kontrolirati INR

 

indukcija CYP2C9 med sočasno

(internacionalno normalizirano

 

uporabo z zdravilom Kaletra

razmerje).

 

lahko vpliva na koncentracijo.

 

Rivaroksaban

Rivaroksaban:

Sočasna uporaba rivaroksabana in

(Ritonavir 600 mg

AUC: ↑ 153 %

zdravila Kaletra lahko poveča

dvakrat na dan)

Cmax: ↑ 55 %

izpostavljenost rivaroksabanu, kar

 

Zaradi inhibicije CYP3A in P-gp

lahko poveča tveganje za

 

z lopinavirjem/ritonavirjem.

krvavitev. Uporaba rivaroksabana

 

 

ni priporočljiva pri bolnikih, ki

 

 

sočasno prejemajo zdravilo

 

 

Kaletra (glejte poglavje 4.4)

 

 

 

Vorapaksar

Zaradi zavrtja CYP3A z

Sočasna uporaba vorapaksarja z

 

zdravilom Kaletra se

zdravilom Kaletra ni priporočljiva

 

koncentracija v serumu lahko

(glejte poglavje 4.4 in glejte

 

zviša.

povzetek glavnih značilnosti

 

 

zdravila za vorapaksar).

Antiepileptiki

 

 

Fenitoin

Fenitoin:

Pri uporabi fenitoina z zdravilom

 

zaradi indukcije CYP2C9 in

Kaletra je potrebna previdnost.

 

CYP2C19 z zdravilom Kaletra je

 

 

bila koncentracija v stanju

Med sočasno uporabo

 

dinamičnega ravnovesja zmerno

kombinacije lopinavir/ritonavir je

 

znižana.

treba kontrolirati koncentracijo

 

Lopinavir:

fenitoina.

 

 

 

zaradi indukcije CYP3A s

Med sočasno uporabo s

 

fenitoinom se koncentracija zniža.

fenitoinom je treba predvideti

 

 

povečanje odmerka zdravila

 

 

Kaletra. Prilagoditev odmerka ni

 

 

ovrednotena v klinični praksi.

 

 

Zdravila Kaletra se ne sme

 

 

uporabljati enkrat na dan v

 

 

kombinaciji s fenitoinom.

Karbamazepin in

Karbamazepin:

Pri uporabi karbamazepina ali

fenobarbital

zaradi zavrtje CYP3A z

fenobarbitala z zdravilom Kaletra

 

zdravilom Kaletra se

je potrebna previdnost.

 

koncentracija v serumu lahko

Če sta karbamazepin ali fenitoin

 

zviša.

uporabljena sočasno z

 

 

lopinavirjem/ritonavirjem, je

 

Lopinavir:

treba kontrolirati koncentracijo

 

zaradi indukcije CYP3A s

karbamazepina oz. fenitoina.

 

karbamazepinom oz.

Med sočasno uporabo s

 

fenobarbitalom se koncentracija

karbamazepinom ali

 

lahko zniža.

fenobarbitalom je treba predvideti

 

 

povečanje odmerka zdravila

 

 

Kaletra. Prilagoditev odmerka ni

 

 

ovrednotena v klinični praksi.

 

 

Zdravila Kaletra se ne sme

 

 

uporabljati enkrat na dan v

 

 

kombinaciji s karbamazepinom in

 

 

fenobarbitalom.

Lamotrigin in valproat

Lamotrigin:

Pri sočasni uporabi zdravila

 

AUC: ↓ 50 %

Kaletra in valprojske kisline ali

 

Cmax: ↓ 46 %

valproata je potrebno pri bolnikih

 

Cmin: ↓ 56 %

skrbno nadzorovati zmanjšanje

 

Zaradi indukcije glukuronidacije

učinka valprojske kisline.

 

Bolniki, ki jemljejo vzdrževalni

 

lamotrigina.

 

 

odmerek lamotrigina in so začeli

 

Valproat: ↓

ali prenehali jemati zdravilo

 

 

Kaletra:

 

 

Pri uvedbi zdravila Kaletra bo

 

 

morda potrebno povečati odmerek

 

 

lamotrigina oz ga zmanjšati, če je

 

 

zdravilo Kaletra ukinjeno; zato je

 

 

potrebno nadzorovati

 

 

koncentracijo lamotrigina v

 

 

plazmi, še posebno dva tedna

 

 

pred in po uvedbi ali prenehanju

 

 

jemanja zdravila Kaletra, da se

 

 

ugotovi, ali je potrebno odmerek

 

 

lamotrigina prilagoditi ali ne.

 

 

Bolniki, ki jemljejo zdravilo

 

 

Kaletra in pričnejo z uporabo

 

 

lamotrigina: ni potrebno

 

 

prilagajati odmerka na

 

 

priporočeno povečanje odmerka

 

 

lamotrigina.

Antidepresivi in anksiolitiki

 

 

 

 

Trazodon, enkraten

Trazodon:

Ni znano, ali tudi kombinacija

odmerek

AUC: ↑ 2,4-krat

lopinavir/ritonavir podobno

 

 

poveča izpostavljenost trazodonu.

(Ritonavir, 200 mg

Po sočasni uporabi trazodona in

Kombinacijo je treba uporabljati

dvakrat na dan)

ritonavirja so kot neželene učinke

previdno; v poštev pride

 

zabeležili navzeo, omotico,

zmanjšanje odmerka trazodona.

 

hipotenzijo in sinkopo.

 

Antimikotiki

Ketokonazol in

Ketokonazol, itrakonazol: zaradi

Veliki odmerki ketokonazola in

itrakonazol

zavrtje CYP3A z zdravilom

itrakonazola (> 200 mg/dan) niso

 

Kaletra se koncentracija v serumu

priporočljivi.

 

lahko zviša.

 

Vorikonazol

Vorikonazol:

Sočasni uporabi vorikonazola in

 

koncentracija se lahko zniža.

majhnih odmerkov ritonavirja

 

 

(100 mg dvakrat na dan), kot jih

 

 

vsebuje zdravilo Kaletra, se je

 

 

treba izogniti, razen če ocena

 

 

koristi in tveganja pri bolniku

 

 

upravičuje uporabo vorikonazola.

Zdravila za zdravljenje protina

 

Kolhicin - enkraten

Kolhicin:

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

odmerek

AUC: ↑ 3-krat

je kontraindicirana pri bolnikih z

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑ 1,8-krat

okvaro ledvic in/ali jeter, ker

Zaradi zavrtja P-gp in/ali

obstaja možnost povečanja za

dvakrat na dan)

CYP3A4 z ritonavirjem.

resne in/ali življenjsko ogrožajoče

 

 

reakcije povezane s kolhicinom

 

 

kot je živčno-mišična toksičnost

 

 

(vključno z rabdomiolizo) (glejte

 

 

poglavji 4.3 in 4.4). Pri bolnikih z

 

 

normalnim delovanjem ledvic ali

 

 

jeter, ki potrebujejo zdravljenje z

 

 

zdravilom Kaletra, je

 

 

priporočljivo zmanjšati odmerek

 

 

kolhicina ali prekiniti zdravljenje

 

 

s kolhicinom. Glejte navodilo za

 

 

predpisovanje kolhicina.

Antiinfektivi

 

 

Fusidna kislina

Fusidna kislina:

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

 

Koncentracija se lahko zviša

s fusidno kislino je

 

zaradi zavrtja CYP3A z

kontraindicirana pri

 

lopinavirjem/ritonavirjem.

dermatoloških indikacijah, ker

 

 

obstaja večje tveganje za neželene

 

 

učinke, povezane s fusidno

 

 

kislino, zlasti za rabdomiolizo

 

 

(glejte poglavje 4.3). V primeru

 

 

uporabe za osteoartikularne

 

 

okužbe, pri katerih se sočasni

 

 

uporabi ni mogoče izogniti, je

 

 

zelo priporočljiv natančen klinični

 

 

nadzor glede neželenih učinkov

 

 

na mišice (glejte poglavje 4.4).

Protimikobakterijska zdravila

Bedakilin

Bedakilin:

Kombinaciji bedakilina z

(enkratni odmerek)

AUC: ↑ 22 %

lopinavirjem/ritonavirjem se je

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

treba zaradi tveganja za neželene

 

učinke povezane z bedakilinom

400/100 mg dvakrat na

Bolj izrazit učinek na

izogibati. Če je korist večja od

dan, večkratni odmerek)

koncentracijo bedakilina v plazmi

tveganja, je pri sočasni uporabi

 

se lahko opazi med podaljšano

bedakilina z

 

sočasno uporabo z

lopinavirjem/ritonavirjem

 

lopinavirjem/ritonavirjem.

potrebna previdnost. Priporočeno

 

 

je pogostejše spremljanje z

 

Zavrtje CYP3A4 je verjetno

elektrokardiogrami in spremljanje

 

zaradi lopinavirja/ritonavirja.

koncentracij transaminaz (glejte

 

 

poglavje 4.5 in se obrnite na

 

 

informacije v povzetku glavnih

 

 

značilnosti zdravila za bedakilin).

Delamid (100 mg

Delamanid:

Če je potrebna sočasna uporaba

dvakrat na dan)

AUC: ↑ 22 %

delamanida z

 

 

lopinavirjem/ritonavirjem, je

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (aktivni presnovek

zaradi tveganja za podaljšanje

400/100 mg dvakrat na

delamanida):

intervala QTc v povezavi z DM-

dan)

AUC: ↑ 30 %

6705 priporočljivo zelo pogosto

 

 

spremljanje EKG-ja skozi celotno

 

Bolj izrazit učinek na

obdobje zdravljenja (glejte

 

izpostavljenost DM-6705 se

poglavje 4.4 in glejte povzetek

 

lahko opazi med podaljšano

glavnih značilnosti zdravila za

 

sočasno uporabo z

delamanid).

 

lopinavirjem/ritonavirjem.

 

Rifabutin, 150 mg

Rifabutin (matično zdravilo in

Pri sočasni uporabi rifabutina in

enkrat na dan

aktivni 25-O-dezacetilni

zdravila Kaletra je priporočljiv

 

presnovek):

odmerek rifabutina 150 mg 3-krat

 

AUC: ↑ 5,7-krat

na teden ob določenih dnevih

 

Cmax: ↑ 3,5-krat

(npr. ponedeljek-sreda-petek).

 

 

Zaradi pričakovane povečane

 

 

izpostavljenosti rifabutinu je

 

 

upravičen povečan nadzor z

 

 

rifabutinom povezanih neželenih

 

 

učinkov, vključno z nevtropenijo

 

 

in uveitisom. Nadaljnje

 

 

zmanjševanje odmerka rifabutina

 

 

na 150 mg 2-krat na teden ob

 

 

določenih dnevih je priporočljivo

 

 

pribolnikih, ki ne prenašajo

 

 

odmerka 150 mg 3-krat na teden.

 

 

Treba je upoštevati, da odmerek

 

 

rifabutina 150 mg 2-krat na teden

 

 

ne omogoča optimalne

 

 

izpostavljenosti rifabutinu, kar

 

 

vodi k tveganju za rezistenco na

 

 

rifamicin in k neuspešnemu

 

 

zdravljenju. Za zdravilo Kaletra

 

 

odmerka ni treba prilagajati.

Rifampicin

Lopinavir:

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

 

zaradi indukcije CYP3A z

in rifampicina ni priporočljiva,

 

rifampicinom se lahko pojavi

kajti znižanje koncentracije

 

veliko znižanje koncentracije

lopinavirja lahko bistveno

 

lopinavirja.

zmanjša terapevtski učinek

 

 

lopinavirja. Prilagoditev odmerka

 

 

zdravila Kaletra 400 mg/400 mg

 

 

(tj. Kaletra 400/100 mg +

 

 

ritonavir 300 mg) dvakrat na dan

 

 

je omogočila kompenzacijo

 

 

indukcijskega učinka rifampicina

 

 

na CYP3A4. Toda takšno

 

 

prilagoditev odmerka lahko

 

 

spremlja zvišanje ALT/AST in

 

 

več prebavnih motenj. Zato se je

 

 

takšni sočasni uporabi treba

 

 

izogniti, če ni res nujna. Če je

 

 

takšna sočasna uporaba

 

 

neizogibna, je mogoče večji

 

 

odmerek zdravila Kaletra 400

 

 

mg/400 mg dvakrat na dan

 

 

uporabiti z rifampicinom ob

 

 

natančnem spremljanju varnosti

 

 

in terapevtskem spremljanju

 

 

koncentracij zdravil. Odmerek

 

 

zdravila Kaletra je treba povečati

 

 

šele po uvedbi rifampicina (glejte

 

 

poglavje 4.4).

Antipsihotiki

 

 

Lurasidon

Zaradi inhibicije CYP3A z

Sočasna uporaba z lurasidonom je

 

lopinavirjem/ritonavirjem se

kontraindicirana (glejte poglavje

 

pričakuje povečanje koncentracij

4.3).

 

lurasidona.

 

Kvetiapin

Zaradi zavrtja CYP3A z

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

 

lopinavirjem/ritonavirjem je

in kvetiapina je kontraindicirana,

 

pričakovati povišane

ker lahko poveča toksičnost,

 

koncentracije kvetiapina.

povezano s kvetiapinom.

Benzodiazepini

 

 

Midazolam

Peroralni midazolam:

Zdravila Kaletra se ne sme

 

AUC: ↑ 13-krat

uporabljati sočasno s peroralnim

 

Parenteralni midazolam:

midazolamom (glejte poglavje

 

AUC: ↑ 4-krat

4.3), v primeru sočasne uporabe

 

zaradi zavrtja CYP3A z

zdravila Kaletra in parenteralnega

 

zdravilom Kaletra.

midazolama pa je potrebna

 

 

previdnost. Če je Kaletra

 

 

uporabljena sočasno s

 

 

parenteralnim midazolamom, je

 

 

to potrebno izvesti v enoti za

 

 

intenzivno nego (EIN) ali

 

 

podobnem okolju, ki omogoča

 

 

natančno kliničen nadzor in

 

 

ustrezno medicinsko ukrepanje v

 

 

primeru depresije dihanja in/ali

 

 

dolgotrajne sedacije. V poštev

 

 

pride prilagoditev odmerjanja

 

 

midazolama, zlasti če je

 

 

uporabljen več kot en sam

 

 

odmerek midazolama.

Agonisti adrenergičnih receptorjev beta2

 

Salmeterol

Salmeterol:

Kombinacija lahko poveča

 

Zaradi zavrtja CYP3A z

tveganje za srčno-žilne neželene

 

lopinavirjem/ritonavirjem je treba

učinke, povezane s salmeterolom,

 

pričakovati zvišanje

vključno s podaljšanjem QT,

 

koncentracije.

palpitacijami in sinusno

 

 

tahikardijo.

 

 

Zato sočasna uporaba zdravila

 

 

Kaletra s salmeterolom ni

 

 

priporočljiva (glejte poglavje

 

 

4.4).

Zaviralci kalcijevih kanalčkov

 

Felodipin, nifedipin in

Felodipin, nifedipin in nikardipin:

Med uporabo teh zdravil z

nikardipin

zaradi zavrtja CYP3A z

zdravilom Kaletra je priporočljiv

 

zdravilom Kaletra se

kliničen nadzor terapevtskih in

 

koncentracija lahko zviša.

neželenih učinkov.

Kortikosteroidi

 

 

Deksametazon

Lopinavir:

Med uporabo teh zdravil z

 

zaradi indukcije CYP3A z

zdravilom Kaletra je priporočljiv

 

deksametazonom se koncentracija

kliničen nadzor protivirusne

 

lahko zniža.

učinkovitosti.

Inhalirani, injicirani ali

Flutikazonpropionat, 50 g

Med vdihavanjem

intranazalni

intranazalno 4-krat na dan:

flutikazonpropionata je mogoče

flutikazonpropionat,

koncentracija v plazmi ↑

pričakovati večje učinke. Pri

budezonid, triamcinolon

koncentracija kortizola ↓ 86 %

bolnikih, ki so dobivali ritonavir

 

 

in inhalirani ali intranazalni

 

 

flutikazonpropionat, so opisani

 

 

sistemski učinki kortikosteroidov,

 

 

vključno s Cushingovim

 

 

sindromom in adrenalno

 

 

supresijo. To se lahko pojavi tudi

 

 

pri drugih kortikosteroidih,

 

 

katerih presnova poteka po poti

 

 

P450 3A, npr. pri budezonidu in

 

 

triamcinolonu. Zato sočasna

 

 

uporaba zdravila Kaletra in teh

 

 

glukokortikoidov ni priporočljiva,

 

 

razen če možna korist zdravljenja

 

 

odtehta tveganja sistemskih

 

 

učinkov kortikosteroidov (glejte

 

 

poglavje 4.4). V poštev pride

 

 

zmanjšanje glukokortikoida (ob

 

 

tem je treba natančno kontrolirati

 

 

lokalne in sistemske učinke), ali

 

 

prehod na glukokortikoid, ki ni

 

 

substrat CYP3A4 (npr.

 

 

beklometazon). Poleg tega je

 

 

lahko v primeru opustitve

 

 

glukokortikoidov potrebno

 

 

postopno zmanjševanje odmerka

 

 

v daljšem obdobju.

Zaviralci fosfodiesteraze (PDE5)

Avanafil

Avanafil:

Uporaba avanafila z zdravilom

(ritonavir 600 mg 2x

AUC: ↑ 13-krat

Kaletra je kontraindicirana (glejte

dnevno)

Zaradi zavrtja CYP3A z

poglavje 4.3).

 

lopinavirjem/ritonavirjem.

 

Tadalafil

Tadalafil:

Za zdravljenje pljučne arterijske

 

AUC: ↑ 2-krat

hipertenzije: Sočasna uporaba

 

zaradi zavrtja CYP3A4 z

zdravila Kaletra s sildenafilom je

 

lopinavirjem/ritonavirjem.

kontraindicirana (glejte poglavje

 

 

4.3). Sočasna uporaba zdravila

Sildenafil

Sildenafil:

Kaletra s tadalafilom ni

 

AUC: ↑ 11-krat

priporočljiva.

 

zaradi zavrtja CYP3A z

Za erektilno disfunkcijo:

 

lopinavirjem/ritonavirjem.

 

 

Bolnikom, ki jemljejo zdravilo

 

 

Kaletra, je treba sildenafil ali

 

 

tadalafil predpisovati posebno

 

 

previdno in jih pogosteje

 

 

kontrolirati glede neželenih

 

 

učinkov, vključno s hipotenzijo,

 

 

sinkopo, spremembami vida in

 

 

dolgotrajno erekcijo (glejte

 

 

poglavje 4.4).

 

 

Med sočasno uporabo z

 

 

zdravilom Kaletra odmerek

 

 

sildenafila ne sme preseči 25 mg

 

 

v 48 urah in odmerek tadalafila ne

 

 

10 mg na 72 ur.

 

 

 

Vardenafil

Vardenafil:

Uporaba vardenafila z zdravilom

 

AUC: ↑ 49-krat

Kaletra je kontraindicirana (glejte

 

zaradi zavrtja CYP3A z

poglavje 4.3).

 

zdravilom Kaletra.

 

Zaviralci proteaze HCV

 

 

Boceprevir 800 mg

Boceprevir:

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

trikrat na dan

AUC: ↓ 45 %

in boceprevirja ni priporočljiva.

 

Cmax: ↓ 50 %

 

 

Cmin: ↓ 57 %

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34 %

 

 

Cmax: ↓ 30 %

 

 

Cmin: ↓ 43 %

 

Simeprevir 200 mg/dan

Simeprevir:

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

(ritonavir 100 mg

AUC: ↑ 7,2-krat

in simeprevirja ni priporočljiva.

dvakrat na dan)

Cmax: ↑ 4,7-krat

 

 

Cmin: ↑ 14,4-krat

 

Telaprevir 750 mg

Telaprevir:

Sočasna uporaba zdravila Kaletra

trikrat na dan

AUC: ↓ 54 %

in telaprevirja ni priporočljiva.

 

Cmax: ↓ 53 %

 

 

Cmin: ↓ 52 %

 

 

Lopinavir: ↔

 

Zeliščna zdravila

Šentjanževka

Lopinavir:

Zeliščnih pripravkov s

(Hypericum perforatum)

zaradi indukcije CYP3A z

šentjanževko se ne sme

 

zeliščnim pripravkom

kombinirati z lopinavirjem in

 

šentjanževko se koncentracija

ritonavirjem. Če bolnik že jemlje

 

lahko zniža.

šentjanževko, jo mora nehati

 

 

jemati in kontrolirati mu je treba

 

 

raven virusov, če je mogoče.

 

 

Koncentraciji lopinavirja in

 

 

ritonavirja se lahko po prekinitvi

 

 

jemanja šentjanževke zvišata.

 

 

Potrebna je lahko prilagoditev

 

 

odmerka zdravila Kaletra.

 

 

Indukcijski učinek lahko traja še

 

 

vsaj 2 tedna po prenehanju

 

 

zdravljenja s šentjanževko (glejte

 

 

poglavje 4.3). Zato je zdravilo

 

 

Kaletra mogoče varno začeti

 

 

uporabljati 2 tedna po prenehanju

 

 

jemanja šentjanževke.

Imunosupresivi

 

 

Ciklosporin, sirolimus

Ciklosporin, sirolimus

Dokler se koncentracija teh

(rapamicin) in

(rapamicin) in takrolimus:

zdravil v plazmi ne stabilizira, je

takrolimus

zaradi zavrtje CYP3A z

priporočljivo pogosteje

 

zdravilom Kaletra se

kontrolirati terapevtsko

 

koncentracija lahko zviša.

koncentracijo.

Zdravila za zniževanje lipidov

 

Lovastatin in

Lovastatin, simvastatin:

Ker lahko večja koncentracija

simvastatin

izrazito zvišanje koncentracije v

zaviralcev reduktaze HMG-CoA

 

plazmi zaradi zavrtja CYP3A z

povzroči miopatijo, vključno z

 

zdravilom Kaletra.

rabdomiolizo, je uporaba teh

 

 

zdravil hkrati z zdravilom Kaletra

 

 

kontraindicirana (glejte poglavje

 

 

4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin:

Uporaba zdravila Kaletra v

 

AUC: ↑ 5,9-krat

kombinaciji z atorvastatinom ni

 

Cmax: ↑ 4,7-krat

priporočljiva. Če je uporaba

 

zaradi zavrtja CYP3A z

atorvastatina res potrebna, je treba

 

zdravilom Kaletra.

uporabiti najmanjši možni

 

 

odmerek atorvastatina in potrebno

 

 

je natančno varnostno spremljanje

 

 

(glejte poglavje 4.4).

Rosuvastatin, 20 mg

Rosuvastatin:

Potrebna je previdnost in med

enkrat na dan

AUC: ↑ 2-krat

sočasno uporabo zdravila Kaletra

 

Cmax: ↑ 5-krat

in rosuvastatina pride v poštev

 

Ker se rosuvastatin slabo

uporaba manjših odmerkov

 

presnavlja s CYP3A4, so opažali

(glejte poglavje 4.4).

 

zvišanje koncentracije v plazmi.

 

 

Mehanizem tega medsebojnega

 

 

delovanja je morda posledica

 

 

zavrtja transportnih beljakovin.

 

Fluvastatin ali

Fluvastatin, pravastatin:

Če je indicirano zdravljenje z

pravastatin

klinično pomembnih medsebojnih

zaviralcem reduktaze HMG-CoA,

 

delovanj ni pričakovati.

sta priporočljiva pravastatin ali

 

Presnova pravastatina ne poteka s

fluvastatin.

 

CYP450.

 

 

Presnova fluvastatina delno

 

 

poteka s CYP2C9.

 

Opioidi

 

 

Buprenorfin, 16 mg

Buprenorfin: ↔

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

enkrat na dan

 

 

Metadon

Metadon: ↓

Priporočljivo je kontrolirati

 

 

koncentracijo metadona v plazmi.

Peroralni kontraceptivi

 

 

Etinilestradiol

Etinilestradiol: ↓

Med sočasno uporabo zdravila

 

 

Kaletra s kontraceptivi, ki

 

 

vsebujejo etinilestradiol (ne glede

 

 

na formulacijo kontraceptiva, npr.

 

 

peroralni ali obliž), je treba

 

 

uporabiti dodatne načine

 

 

kontracepcijske zaščite.

 

 

 

Zdravila za pomoč pri opuščanju kajenja

 

Bupropion

Buproprion in njegov aktivni

Če se sočasni uporabi

 

presnovek hidroksibupropion:

lopinavirja/ritonavirja in

 

AUC in Cmax ↓ ~50 %

bupropiona ni mogoče izogniti, je

 

 

treba med hkratno uporabo teh

 

To je morda posledica indukcije

zdravil natančno klinično

 

presnove bupropiona.

spremljati učinkovitost

 

 

bupropiona; priporočenega

 

 

odmerka se kljub opaženi

 

 

indukciji ne sme preseči.

Vazodilatacijska zdravila

 

 

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Pri uporabi zdravila Kaletra z

 

Koncentracija

bosentanom je potrebna

 

lopinavirja/ritonavirja v plazmi se

previdnost.

 

lahko zniža zaradi indukcije

Če je zdravilo Kaletra

 

CYP3A4 z bosentanom.

uporabljeno sočasno z

 

Bosentan:

bosentanom, je treba učinkovitost

 

zdravljenja HIV kontrolirati,

 

AUC: ↑ 5-krat

bolnike pa skrbno opazovati glede

 

Cmax: ↑ 6-krat

toksičnosti bosentana, zlasti prvi

 

Uvodoma Cmin bosentana: ↑ za

teden sočasne uporabe.

 

približno 48-krat.

 

 

Zaradi zavrtja CYP3A4 z

 

 

lopinavirjem/ritonavirjem.

 

Riociguat

Zaradi zavrtja CYP3A in P-gp z

Sočasna uporaba riociguata z

 

zdravilom Kaletra se lahko

zdravilom Kaletra ni priporočljiva

 

koncentracija v plazmi zviša.

(glejte poglavje 4.4 in glejte

 

 

povzetek glavnih značilnosti

 

 

zdravila za riociguat).

Druga zdravila

Na temelju znanih presnovnih značilnosti ni pričakovati klinično pomembnega medsebojnega delovanja zdravila Kaletra in dapsona, trimetoprima/sulfametoksazola, azitromicina ali flukonazola.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

V splošnem je pri odločanju uporabe protiretrovirusnega zdravila za zdravljenje infekcije z virusom

HIV pri nosečnicah in posledično za zmanjšanje tveganja vertikalnega prenosa virusa HIV na novorojenčka potrebno upoštevati tako podatke na živalih kot klinične izkušnje pri nosečnicah, da se oceni varnost za fetus.

Lopinavir/ritonavir sta bila ocenjena pri preko 3000 ženskah med nosečnostjo, vključno s preko 1000 ženskami v prvem trimesečju nosečnosti.

V nadzoru v obdobju trženja s pomočjo Protiretrovirusnega nosečnostnega registra, ki je vzpostavljen od januarja 1989, niso poročali o povečanem tveganju prirojenih napak med 1000 ženskami, ki so bile izpostavljene v prvem trimesečju. Pojavnost prirojenih napak po izpostavljenosti lopinavirju v kateremkoli trimesečju je primerljiva s pojavnostjo, opaženo v splošni populaciji. V skupni etilogiji niso opazili vzorca prirojenih napak. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Na osnovi omenjenih podatkov je tveganje za pojav anomalij pri ljudeh malo verjetno. Lopinavir se lahko uporablja med nosečnostjo, če je to klinično potrebno.

Dojenje

Študije pri podganah so pokazale, da se lopinavir izloča v mleku. Ni znano, ali se to zdravilo izloča v materinem mleku tudi pri ljudeh. V splošnem se priporoča, da doječe matere, okužene z virusom HIV, nikakor ne smejo dojiti, da ne pride do prenosa virusa HIV na otroka.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale vpliva na plodnost. Ni razpoložljivih podatkov o vplivu lopinavirja/ritonavirja na plodnost pri ljudeh.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Bolnikom morate povedati, da so poročali o navzeji med zdravljenjem z zdravilom Kaletra (glejte poglavje 4.8).

4.8 Neželeni učinki

a. Povzetek varnostnega profila

Varnost zdravila Kaletra so raziskali pri več kot 2600 bolnikih v kliničnih preskušanjih II. Do IV. Faze, v katerih jih je preko 700 prejemalo odmerek 800/200 mg (6 kapsul ali 4 tablete) enkrat dnevno. V nekaterih študijah so skupaj z nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI) uporabili zdravilo Kaletra v kombinaciji z efavirenzem ali nevirapinom.

Najpogostejši neželeni učinki, povezani z zdravljenjem z zdravilom Kaletra, v kliničnih študijah, so bili driska, slabost, bruhanje, hipertrigliceridemija in hiperholesterolemija. Driska, slabost in bruhanje se lahko pojavijo v začetku zdravljenja, medtem ko se hipertrigliceridemija in hiperholesterolemija lahko pojavita kasneje. Hudi neželeni učinki, ki so se pojavili med zdravljenjem, so vodili do predčasne prekinitve terapije pri 7 % bolnikov v študijah II-IV faze.

Omeniti je treba, da so opisani primeri pankreatitisa pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo Kaletra, vključno s tistimi, pri katerih se je razvila hipertrigliceridemija. Poleg tega so med zdravljenjem z zdravilom Kaletra opisani redki primeri podaljšanja intervala PR (glejte poglavje 4.4).

b. Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki v kliničnih študijah in iz obdobja trženja zdravila pri odraslih in pediatričnih bolnikih:

Opisani so bili naslednji neželeni dogodki. Kategorija pogostnosti vključuje vse zmerne do hude neželene učinke, o katerih so poročali, ne glede na individualno oceno vzroka. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči

resnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100) in neznani

(ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Dogodki z neznano pogostnostjo so bili opaženi v obdobju spremljanja zdravila po prihodu na trg.

Neželeni učinki v kliničnih študijah in iz obdobja trženja zdravila pri odraslih bolnikih

Organski sistem

Pogostnost

Neželen učinek

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

zelo pogosti

okužbe zgornjih dihal

 

 

 

 

pogosti

okužbe spodnjih dihal, kožne okužbe vključno

 

 

s celulitisom, folikulitisom in furunkli

 

 

 

Bolezni krvi in limfatičnega

pogosti

anemija, levkopenija, nevtropenija in

sistema

 

limfadenopatija

 

 

 

Bolezni imunskega sistema

pogosti

preobčutljivost vključno z urtikarijo in

 

 

angioedemom

 

 

 

 

občasni

vnetni sindrom imunske rekonstitucije

 

 

 

Bolezni endokrinega sistema

občasni

hipogonadizem

 

 

 

Presnovne in prehranske motnje

pogosti

motnje glukoze v krvi vključno z sladkorno

 

 

boleznijo, hipertrigliceridemija,

 

 

hiperholesterolemija, znižanje telesne mase,

 

 

zmanjšan apetit

 

 

 

 

občasni

zvišanje telesne mase, zvečan apetit

 

 

 

Psihiatrične motnje

pogosti

anksioznost

 

 

 

 

občasni

nenormalne sanje, zmanjšan libido

 

 

 

Bolezni živčevja

pogosti

glavobol (vključno z migreno), nevropatija

 

 

(vključno s periferno nevropatijo), omotica,

 

 

nespečnost

 

 

 

 

občasni

možgansko-žilni dogodki, konvulzije,

 

 

disgevzija, agevzija, tremor

 

 

 

Očesne bolezni

občasni

motnje vida

 

 

 

Ušesne bolezni, vključno z

občasni

tinitus, vertigo

motnjami labirinta

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

občasni

ateroskleroza kot je miokardni infarkt,

 

 

atrioventrikularni blok, motnje delovanja

 

 

trikuspidalne zaklopke

Žilne bolezni

pogosti

hipertenzija

 

 

 

 

občasni

globoka venska tromboza

 

 

 

Bolezni prebavil

zelo pogosti

driska, slabost

 

 

 

 

pogosti

pankreatitis1, bruhanje, gastroezofagealna

 

 

refluksna bolezen, gastroenteritis in kolitis,

 

 

bolečine v zgornjem in spodnjem delu

 

 

trebuha, napihnjenost trebuha, dispepsija,

 

 

hemeroidi, flatulenca

 

občasni

gastrointestinalna hemoragija, vključno z

 

 

razjedami v prebavilih, duodenitis, gastritis in

 

 

rektalna hemoragija, stomatitis in razjede v

 

 

ustih, fekalna inkontinenca, zaprtje, suha usta

Bolezni jeter, žolčnika in

pogosti

hepatitis, vključno s povišanjem AST, ALT in

žolčevodov

 

GGT

 

 

 

 

občasni

hepatična steatoza, hepatomegalija, holangitis,

 

 

hiperbilirubinemija

 

 

 

 

neznana

zlatenica

 

pogostnost

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

pogosti

izpuščaj vključno z makropapularnim

 

 

izpuščajem, dermatitis/izpuščaj vključno z

 

 

ekcemom in seboreičnim dermatitisom, nočno

 

 

potenje, pruritus

 

 

 

 

občasni

alopecija, kapilaritis, vaskulitis

 

 

 

 

neznana

Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni

 

pogostnost

eritem

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega

pogosti

mialgija, mišično-skeletne bolečine vključno z

sistema in vezivnega tkiva

 

artralgijo in bolečinami v hrbtu, bolezni mišic

 

 

kot je šibkost in krči

 

 

 

 

občasni

rabdomioliza, osteonekroza

 

 

 

Bolezni sečil

občasni

zmanjšan očistek kreatinina, nefritis,

 

 

hematurija

 

 

 

Motnje reprodukcije in dojk

pogosti

erektilna disfunkcija,menstrualne motnje -

 

 

amenoreja, menoragija

 

 

 

Splošne težave in spremembe na

pogosti

slabo počutje vključno z astenijo

mestu aplikacije

 

 

 

 

 

1glejte poglavje 4.4: pankreatitis in lipidi

 

c. Opis izbranih neželenih učinkov

Pri bolnikih, ki so prejemali ritonavir in inhalacijsko ali intranazalno uporabljen flutikazon propionat, so poročali o Cushingovem sindromu; ta se lahko pojavi tudi pri uporabi drugih kortikosteroidov, ki se presnavljajo preko poti P450 3A, npr. budenozid (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Med uporabo zaviralcev proteaz so, zlasti v kombinaciji z nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze, poročali o zvišanju kreatin fosfokinaze (CPK), mialgiji, miozitisu in, redko, rabdomiolizi.

Presnovni parametri

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).

Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - "combination antiretroviral therapy") nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročali so tudi o avtoimunskih boleznih (kot je Gravesova bolezen). Čas nastopa bolezni, o katerem so poročali, je precej spremenljiv in je lahko več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Opisani so bili primeri osteonekroze, še zlasti pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART). Pogostnost tega ni znana (glejte poglavje 4.4).

d. Pediatrična populacija

Pri otrocih, starih 2 leti in več, je varnostni profil podoben kot pri odraslih (glejte preglednico v razdelku b).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V*.

4.9 Preveliko odmerjanje

Izkušnje z akutnim prevelikim odmerjanjem zdravila Kaletra pri ljudeh so doslej omejene.

Med neželenimi kliničnimi znaki pri psih so bili slinjenje, emeza in driska oz. nenormalno blato. Med znaki toksičnosti pri miših, podganah ali psih so bili zmanjšana aktivnost, ataksija, huda shujšanost, dehidracija in tremor.

Za preveliko odmerjanje zdravila Kaletra ni specifičnega antidota. Zdravljenje prevelikega odmerjanja zdravila Kaletra mora obsegati splošne podporne ukrepe, vključno z nadziranjem vitalnih znakov in opazovanjem bolnikovega kliničnega stanja. Če je indicirano, je odstranitev neabsorbirane zdravilne učinkovine mogoče doseči z bruhanjem ali izpiranjem želodca. Kot pomoč za odstranitev neabsorbirane zdravilne učinkovine se lahko uporabi tudi aktivno oglje. Ker je Kaletra v veliki meri vezana na beljakovine, ni verjetno, da bi dializa pomembno odstranila zdravilno učinkovino.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: protivirusne učinkovine za sistemsko uporabo, protivirusne učinkovine za zdravljenje okužb s HIV, kombinacije, oznaka ATC: J05AR10

Mehanizem delovanja

Protivirusno delovanje zdravila Kaletra zagotavlja lopinavir. Lopinavir je zaviralec proteaz HIV-1 in HIV-2. Zavrtje proteaze HIV prepreči razcep poliproteina gag-pol, tako da nastane nezrel, neinfektivni virus.

Učinki na elektrokardiogram

Interval QTcF so ocenili v randomizirani, s placebom in zdravilno učinkovino (moksifloksacin 400 mg enkrat na dan) kontrolirani navzkrižni študiji pri 39 zdravih odraslih, ki so jim 3. dan v 12 urah naredili 10 meritev. Največja povprečna razlika (95 % zgornja meja zaupanja) QTcF v primerjavi s placebom je bila 3,6 (6,3) med uporabo lopinavirja/ritonavirja 400/100 mg dvakrat na dan in 13,1 (15,8) med uporabo supraterapevtskega odmerka lopinavirja/ritonavirja 800/200 mg dvakrat na dan. K podaljšanju intervala QT pripomore podaljšanje intervala QRS s 6 ms na 9,5 ms, ki ga povzročijo veliki odmerki lopinavirja/ritonavirja (800/200 mg dvakrat na dan). Med tema režimoma uporabe je bila izpostavljenost 3. dan 1,5- oz. 3-krat večja, kot je ugotovljena med uporabo priporočenih odmerkov lopinavirja/ritonavirja enkrat oz. dvakrat na dan v stanju dinamičnega ravnovesja.

Nobenemu preiskovancu se QTcF ni podaljšal za ≥ 60 msec v primerjavi z izhodiščem, dolžina intervala QTcF pa ni pri nobenem presegla potencialno klinično pomembnega praga 500 msec.

Med preiskovanci, ki so dobivali lopinavir/ritonavir, so v isti študiji 3. dan ugotovili zmerno podaljšanje intervala PR. Povprečna sprememba dolžine intervala PR v primerjavi z izhodiščem je bila med 12-urnim obdobjem po odmerku od 11,6 ms do 24,4 ms. Najdaljši interval PR je bil 286 msec, primerov srčnega bloka druge ali tretje stopnje pa ni bilo (glejte poglavje 4.4).

Protivirusno delovanje in vitro

Protivirusno delovanje lopinavirja proti laboratorijskim in kliničnim sevom HIV so in vitro ocenili pri akutno okuženih limfoblastnih celičnih linijah (laboratorijski sevi) in limfocitih periferne krvi (klinični sevi). V odsotnosti človeškega seruma je bila povprečna IC50 lopinavirja proti petim različnim laboratorijskim sevom HIV-1 19 nM. V odsotnosti oz. prisotnosti 50 % človeškega seruma je bila povprečna IC50 lopinavirja proti HIV-1IIIB v celicah MT4 17 nM oz. 102 nM. V odsotnosti človeškega seruma je bila povprečna IC50 lopinavirja proti več kliničnim izolatom HIV-1 6,5 nM.

Odpornost

In vitro selekcija odpornosti

Izolati HIV-1 z zmanjšano občutljivostjo za lopinavir so bili izbrani in vitro. HIV-1 je bil pasiran in vitro s samim lopinavirjem ter z lopinavirjem in ritonavirjem v koncentracijskih razmerjih, ki so predstavljala razpon koncentracijskih razmerij, ugotovljenih med zdravljenjem z zdravilom Kaletra. Genotipska in fenotipska analiza virusov, selekcioniranih med temi prehodi, nakazuje, da prisotnost ritonavirja v teh koncentracijskih razmerjih nima merljivega vpliva na selekcijo virusov, odpornih proti lopinavirju. V celoti gledano karakterizacija fenotipske navzkrižne odpornosti med lopinavirjem in drugimi zaviralci proteaz in vitro nakazuje, da manjša občutljivosti za lopinavir tesno korelira z manjšo občutljivostjo za ritonavir in indinavir, ne korelira pa tesno z manjšo občutljivostjo za amprenavir, sakvinavir in nelfinavir.

Analiza odpornosti pri bolnikih, naivnih za protiretrovirusna zdravila

V kliničnih študijah z omejenim številom analiziranih izolatov niso opazili selekcije odpornosti proti lopinavirju pri naivnih bolnikih brez pomembne odpornosti proti zaviralcem proteaz ob začetku zdravljenja. Glejte podroben opis kliničnih študij.

Analiza odpornosti pri bolnikih, izkušenih z zaviralci proteaz

Selekcijo odpornosti proti lopinavirju pri bolnikih, pri katerih je bilo predhodno zdravljenje z zaviralcem proteaz neuspešno, so opredelili z analizo longitudinalnih izolatov 19 bolnikov, izkušenih z zaviralci proteaz, in sicer v dveh študijah II. faze in eni študiji III. faze. Pri teh bolnikih se je po uvodnem odzivu na zdravilo Kaletra pojavila bodisi nepopolna virološka supresija ali virusni preobrat,

poleg tega se je pri njih kazala naraščajoča odpornost in vitro med izhodiščem in preobratom (opredeljenim kot pojav novih mutacij ali 2-kratna sprememba fenotipske občutljivosti za lopinavir). Naraščajoča odpornost je bila najpogostejša pri preiskovancih, ki so imeli v izhodiščnih izolatih več mutacij, povezanih z zaviralci proteaz, toda z izhodiščno < 40-kratno zmanjšano občutljivost za lopinavir. Najpogosteje so se pojavile mutacije V82A, I54V in M46I. Opažali so tudi mutacije L33F, I50V in V32I v kombinaciji z I47V/A. Pri 19 izolatih so ugotovili 4,3-kratno povečanje IC50 v primerjavi z izhodiščnimi izolati (od 6,2- do 43-kratno v primerjavi z divjim tipom virusa).

Genotipski korelati manjše fenotipske občutljivosti za lopinavir pri virusih, selekcioniranih z drugimi zaviralci proteaz. In vitro so ocenili protivirusno dejavnost lopinavirja proti 112 kliničnim izolatom, vzetih bolnikom, pri katerih zdravljenje z enim ali več zaviralci proteaz ni bilo uspešno. V tem okviru so bile z manjšo občutljivostjo za lopinavir in vitro povezane naslednje mutacije proteaze HIV: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V in L90M. Mediana EC50 lopinavirja proti izolatom z 0–3, 4–5, 6–7 oz. 8–10 mutacijami na omenjenih aminokislinskih položajih je bila 0,8-, 2,7-, 13,5- oz. 44,0-krat večja kot EC50 proti divjemu tipu HIV. Vseh 16 virusov, ki so pokazali > 20-kratno spremembo v občutljivosti, je imelo mutacije na položajih

10, 54, 63 ter dodatno 82 in/ali 84. Poleg tega so imeli mediano 3 mutacije na aminokislinskih položajih 20, 24, 46, 53, 71 in 90. Poleg zgoraj opisanih mutacij so opažali mutaciji V32I in I47A pri izolatih s preobratom, to je z manjšo občutljivostjo za lopinavir pri bolnikih izkušenih z zaviralci proteaz, ki so dobivali zdravilo Kaletra.

Pri izolatih s preobratom, to je z manjšo občutljivostjo za lopinavir pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo

Kaletra, so opažali tudi mutaciji I47A in L76V.

Zaključki o pomembnosti določenih mutacij ali mutacijskih vzorcev se lahko spreminjajo z dodatnimi podatki, zato je priporočljivo, da se vedno upošteva trenutne sisteme interpretacije za analiziranje rezultatov preizkusa odpornosti.

Protivirusno delovanje zdravila Kaletra pri bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje z zaviralci proteaz neuspešno

Klinični pomen zmanjšane občutljivosti za lopinavir in vitro so raziskali z oceno virološkega odziva na zdravljenje z zdravilom Kaletra (upoštevaje izhodiščni virusni genotip in fenotip) pri 56 bolnikih s predhodno neuspešnim zdravljenjem z več zaviralci proteaz. EC50 lopinavirja proti 56 izhodiščnim virusnim izolatom je bila od 0,6- do 96-krat večja kot EC50 proti divjemu tipu HIV. Po 48 tednih zdravljenja z zdravilom Kaletra, efavirenzem in nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze so HIV

RNA v plazmi ≤ 400 izvodov/ml ugotovili pri 93 % (25/27), 73 % (11/15), in 25 % (2/8) bolnikov z < 10-krat, 10- do 40-krat oz. > 40-krat zmanjšano izhodiščno občutljivostjo za lopinavir. Poleg tega so virološki odziv opažali pri 91 % (21/23), 71 % (15/21) oz. 33 % (2/6) bolnikov z 0–5, 6–7 oz. 8–10 zgoraj omenjenimi mutacijami proteaze HIV, povezan z manjšo občutljivostjo za lopinavir in vitro. Ker ti bolniki predhodno niso bili izpostavljeni niti zdravilu Kaletra niti efavirenzu, je del odziva mogoče pripisati protivirusni dejavnosti efavirenza, zlasti pri bolnikih, ki so imeli proti lopinavirju zelo odporen virus. Študija ni obsegala kontrolnega kraka bolnikov brez zdravila Kaletra.

Navzkrižna odpornost

Dejavnost drugih zaviralcev proteaz proti izolatom, ki so razvili naraščajočo odpornost proti lopinavirju po zdravljenju z zdravilom Kaletra pri bolnikih, izkušenih z zaviralci proteaz: Obstoj navzkrižne odpornosti proti drugim zaviralcem proteaz so analizirali v 18 izolatih s preobratom; razvoj odpornosti proti lopinavirju so ugotovili med tremi študijami zdravila Kaletra II. faze in eno študijo III. faze pri bolnikih, izkušenih z zaviralci proteaz. Srednji (mediana) kratnik IC50 lopinavirja pri teh

18 izolatih v primerjavi z divjim tipom virusa je bil izhodiščno 6,9-krat in po preobratu 63-krat. Na splošno so izolati po preobratu ohranili (če je bila navzkrižna odpornost prisotna izhodiščno) ali razvili pomembno navzkrižno odpornost proti indinavirju, sakvinavirju in atazanavirju. Ugotovili so zmerno zmanjšano aktivnost amprenavirja s srednjim (mediana) povečanjem IC50 od 3,7-krat izhodiščno do 8- krat z izolati po preobratu. Izolati so ohranili občutljivost za tipranavir s srednjim (mediana) povečanjem IC50 v izhodiščnih izolatih za 1,9-krat in izolatih po preobratu za 1,8-krat v primerjavi z divjim tipom virusa. Za dodatne informacije o tipranavirju (vključno z genotipsko napovedjo odziva,

pri zdravljenju okužbe s HIV-1, odporne proti lopinavirju) glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila

Aptivus.

Klinični farmakodinamični podatki

Učinke zdravila Kaletra (v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili) na biološke označevalce (koncentracijo HIV RNA in število celic CD4 v plazmi) so raziskali v kontrolirani 48- tedenski študiji zdravila Kaletra ter v dodatnih 360-tedenskih raziskavah zdravila Kaletra.

Uporaba pri odraslih

Bolniki brez predhodnega protiretrovirusnega zdravljenja

Študija M98-863 je randomizirano, dvojno slepo preskušanje s 653 bolniki, naivnimi za protiretrovirusno zdravljenje, ki proučuje zdravilo Kaletra (400/100 mg dvakrat na dan) v primerjavi z nelfinavirjem (750 mg trikrat na dan) v kombinaciji s stavudinom in lamivudinom. Povprečno izhodiščno število celic CD4 je bilo 259 celic/mm3 (razpon: od 2 do 949 celic/mm3), povprečna izhodiščna HIV-1 RNA v plazmi pa je bila 4,9 log10 izvodov/ml (razpon: od 2,6 do

6,8 log10 izvodov/ml).

Preglednica 1

Rezultati v 48.tednu: Študija M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 kopij/ml*

75 %

63 %

HIV RNA < 50 kopij/ml*†

67 %

52 %

Srednje povečanje števila T-

celic CD4 od začetka

 

 

(celic/mm3)

 

 

*analiza z namenom zdravljenja, pri kateri so bili bolniki z manjkajočimi podatki obravnavani kot virološki neuspeh

† p < 0,001

113 bolnikov, zdravljenih z nelfinavirjem in 74 bolnikov, zdravljenih z lopinavirjem/ritonavirjem je imelo HIV RNA nad 400 kopij/ml, medtem ko so prejemali zdravljenje od 24.tedna do 96.tedna. Od teh bi bili lahko izolati od 96 bolnikov, zdravljenih z nelfinavirjem, in od 51 bolnikov, zdravljenih z lopinavirjem/ritonavirjem, razširjeni v testiranje odpornosti. Odpornost proti nelfinavirju, definirana kot prisotnost D30N ali L90M mutacij v proteazi, je bila opažena pri 41/96 (43 %) bolnikih.

Odpornost proti lopinavirju, definirana kot prisotnost katerekoli primarne mutacije ali mutacije aktivnega mesta v proteazi (glejte zgoraj), je bila opažena pri 0/51 (0 %) bolnikih. Odsotnost odpornosti proti lopinavirju je bila potrjena s fenotipskimi analizami.

Študija M05-730 je bila randomizirano, odprto multicentrično preskušanje, ki je zdravljenje z zdravilom Kaletra 800/200 mg enkrat na dan v kombinaciji s tenofovirjem DF in emtricitabinom primerjalo z zdravilom Kaletra 400/100 mg dvakrat na dan v kombinaciji s tenofovirjem DF in emtricitabinom pri 664 bolnikih, ki še niso bili deležni protiretrovirusnega zdravljenja. Glede na farmakokinetične interakcije med zdravilom Kaletra in tenofovirjem (glejte poglavje 4.5) rezultatov te

študije morda niso mogoče strogo ekstrapolirati na uporabo zdravila Kaletra z drugimi osnovnimi shemami. Bolniki so bili v razmerju 1:1 randomizirani na zdravljenje z zdravilom Kaletra 800/200 mg enkrat na dan (n = 333) ali zdravilo Kaletra 400/100 mg dvakrat na dan (n = 331). Dodatna stratifikacija znotraj posamezne skupine je bila narejena v razmerju 1:1 (tablete v primerjavi z mehkimi kapsulami). Bolniki so 8 tednov dobivali bodisi tablete bodisi mehke kapsule; po tem obdobju so vsi bolniki med preostalim obdobjem študije dobivali tablete enkrat na dan ali dvakrat na dan. Bolniki so dobivali emtricitabin 200 mg enkrat na dan in tenofovir DF 300 mg enkrat na dan. Pri 95 % spodnji meji zaupanja za razliko pri deležu bolnikov, ki so se odzvali (enkrat dnevno minus dvakrat dnevno), izključujoč –12 % v 48. tednu, je bilo enkrat dnevno odmerjanje v primerjavi z dvakrat dnevnim odmerjanjem neinferiorno kot definirano po protokolu. Povprečna starost vključenih bolnikov je bila 39 let (razpon:od 19 do 71); 75 % je bilo belcev in 78 % je bilo moških. Povprečno

izhodiščno število celic CD4 je bilo 216 celic/mm3 (razpon: od 20 do 775 celic/mm3) in povprečna izhodiščna HIV-1 RNA v plazmi je bila 5,0 log10 izvodov/ml (razpon: od 1,7 do 7,0 log10 izvodov/ml).

Preglednica 2

Virološki odziv preiskovancev v študiji po 48 in 96 tednih

 

 

48. teden

 

 

96. teden

 

 

1x na dan

2x na dan

Razlika

1x na dan

2x na dan

Razlika

 

 

 

[95 % IZ]

 

 

[95 % IZ]

NC = neuspeh

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3 %

 

(77,2 %)

(75,8 %)

[-5,1, 7,8]

(64,9 %)

(69,2 %)

[-11,5, 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

Zabeleženi

257/295

250/280

-2,2 %

216/247

229/248

-4,9 %

podatki

(87,1 %)

(89,3 %)

[-7,4, 3,1]

(87,4 %)

(92,3 %)

[-10,2, 0,4]

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednje

 

 

povečanje

 

 

 

 

 

 

števila T-celic

 

 

 

 

 

 

CD4+ od

 

 

 

 

 

 

začetka

 

 

 

 

 

 

(celice/mm3)

 

 

 

 

 

 

V 96.tednu so bili rezultati testiranja genotipske odpornosti na voljo za 25 bolnikov v skupini, ki je jemala zdravilo 1 x dnevno in 26 bolnikov v skupini, ki je jemala zdravila 2 x dnevno in ki je imela nepopolen virološki odgovor. V skupini, ki je jemala zdravilo 1 x dnevno, ni noben bolnik pokazal odpornosti proti lopinavirju, v skupini, ki je jemala zdravilo 2 x dnevno, pa je 1 bolnik, ki je imel v začetku pomembno odpornost proti zaviralcem proteaze, pokazal dodatno odpornost proti lopinavirju med študijo.

Dolgotrajni virološki odziv na zdravilo Kaletra (v kombinaciji z nukleozidnimi/nukleotidnimi zaviralci reverzne transkriptaze) so ugotovili tudi v majhni študiji II. faze (M97-720) med 360 tedni zdravljenja. Uvodoma je zdravilo Kaletra v študiji dobivalo 100 bolnikov (51 bolnikov je dobivalo odmerek 400/100 mg dvakrat na dan, 49 bolnikov pa bodisi 200/100 mg dvakrat na dan ali 400/200 mg dvakrat na dan). Vsi bolniki so med 48. in 72. tednom prešli na odprto uporabo zdravila Kaletra v odmerku 400/100 mg dvakrat na dan. Devetintrideset bolnikov (39 %) je prenehalo s študijo, vključno s 16 (16 %) prenehanji zaradi neželenih dogodkov, eden izmed teh je bil povezan s smrtjo. Študijo je dokončalo 61 bolnikov (35 bolnikov je ves čas študije dobivalo priporočeni odmerek 400/100 mg dvakrat na dan).

Preglednica 3

Rezultati v 360.tednu: Študija M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 kopij/ml

61 %

HIV RNA < 50 kopij/ml

59 %

Srednje povečanje števila T-celic CD4 od začetka

(celice/mm3)

 

Med 360 tedni zdravljenja je bila genotipska analiza virusnih izolatov uspešno izvedena pri 19 od 28 bolnikih s potrjenim HIV RNA nad 400 kopij/ml in ni pokazala nobenih primarnih mutacij ali mutacij aktivnega mesta v proteazi (aminokisline na položajih 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 in 90) ali fenotipske odpornosti proti zaviralcem proteaze.

Bolniki s predhodnim protiretrovirusnim zdravljenjem

M06-802 je bila randomizirana, odprta študija, ki je primerjala varnost, prenašanje in protivirusno delovanje tablet lopinavirja/ritonavirja enkrat in dvakrat na dan pri 599 preiskovancih z ugotovljivim virusnim bremenom med njihovim trenutnim protivirusnim zdravljenjem. Bolniki pred tem niso bili zdravljeni z lopinavirjem/ritonvirjem. V razmerju 1:1 so jih randomizirali na zdravljenje z lopinavirjem/ritonavirjem 800/200 mg enkrat na dan (n = 300) ali lopinavirjem/ritonavirjem 400/100 mg dvakrat na dan (n = 299). Bolniki so dobivali vsaj dva zaviralca nukleozidne/nukleotidne reverzne transkriptaze, ki ju je izbral raziskovalec. Vključena populacija je bila zmerno izkušena z

zaviralci proteaz: več kot polovica bolnikov ni še nikoli prej dobivalo zaviralce proteaz in približno 80 % bolnikov je imelo virusni sev z manj kot tremi mutacijami, povezanimi z zaviralci proteaz.

Povprečna starost vključenih bolnikov je bila 41 let (razpon: od 21 do 73); 51 % je bilo belcev in 66 % je bilo moških. Povprečno izhodiščno število celic CD4+ je bilo 254 celic/mm3 (razpon: od 4 do

952 celic/mm3) in povprečna izhodiščna HIV-1 RNA v plazmi je bila 4,3 log10 kopij/ml (razpon: od 1,7 do 6,6 log10 kopij/ml). Približno 85 % bolnikov je imelo virusno breme < 100.000 kopij/ml.

Preglednica 4

Virološki odziv preiskovancev v študiji 48. teden študije 802

 

Enkrat na

Dvakrat na

Razlika

 

dan

dan

[95 % IZ]

NC = neuspeh

171/300 (57

161/299 (53,8

3,2 %

 

%)

%)

[-4,8 %, 11,1 %]

 

 

 

 

Ugotovljeni podatki

171/225 (76,0

161/223 (72,2

3,8 %

 

%)

%)

[-4,3 %, 11,9 %]

 

 

 

 

Srednje povečanje

 

števila T-celic CD4+ od

 

 

 

začetka (celice/mm3)

 

 

 

V 48.tednu so bili na voljo rezultati testiranja genotipske odpornosti za 75 bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo 1 x dnevno, in za 75 bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo 2 x dnevno in ki je imela nepopolen virološki odgovor. V skupini, ki je prejemala zdravilo 1 x dnevno, je 6/75 (8 %) bolnikov pokazalo nove primarne mutacije proteaznih inhibitorjev (kodoni 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), kot tudi 12/77 (16 %) bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo 2 x dnevno.

Pediatrična uporaba

M98-940 je odprta študija tekočega pripravka zdravila Kaletra pri 100 protiretrovirusno naivnih (44 %) in izkušenih (56 %) pediatričnih bolnikih. Vsi bolniki so bili naivni za nenukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze. Bolnike so randomizirali bodisi na 230 mg lopinavirja/57,5 mg ritonavirja na m2 ali 300 mg lopinavirja/75 mg ritonavirja na m2. Naivni bolniki so dobili tudi nukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze. Izkušeni bolniki so dobili nevirapin ter do dva nukleozidna zaviralca reverzne transkriptaze. Varnost, učinkovitost in farmakokinetične profile obeh odmernih shem so pri vsakem bolniku ocenili po 3 tednih zdravljenja. Potem so vsi bolniki nadaljevali z odmerkom 300/75 mg na m2. Povprečna starost bolnikov je bila 5 let (razpon: od 6 mesecev do 12 let); 14 bolnikov je bilo mlajših od 2 let in 6 jih je bilo starih eno leto ali manj. Povprečno izhodiščno število celic CD4 je bilo 838 celic/mm3, povprečna izhodiščna HIV-1 RNA v plazmi pa 4,7 log10 izvodov/ml.

Preglednica 5

Rezultati v 48.tednu: Študija M98-940

 

Bolniki, ki še niso bili

Bolniki, ki so že bili zdravljeni

 

zdravljeni s

s protiretrovirusnimi zdravili

 

protiretrovirusnimi zdravili

(N=56)

 

(N=44)

 

HIV RNA < 400 kopij/ml *

84 %

75 %

Srednje povečanje števila T-

celic CD4 od začetka

 

 

(celice/mm3)

 

 

KONCERT/PENTA 18 je prospektivna, multicentrična, randomizirana, odprta študija, ki je ocenila farmakokinetični profil, učinkovitost in varnost odmerjanja dvakrat na dan napram enkrat na dan za kombinacijo lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tablete; odmerjane glede na maso kot del kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (cART - combination antiretroviral therapy) pri virološko suprimiranih otrocih, okuženih s HIV-1 (n=173). Otroci so bili primerni, če so bili stari <18 let, so tehtali ≥15 kg, so prejemali kombinirano protiretrovirusno zdravljenje, ki je vključevalo lopinavir/ritonavir, so imeli HIV-1 ribonukleinske kisline (RNA) <50 kopij/ml najmanj 24 tednov in

so bili zmožni pogoltniti tablete. V 48. tednu sta bili učinkovitost in varnost odmerjanja dvakrat na dan v pediatrični populaciji (n=87), ki je prejemala lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tablete skladni z ugotovitvami o učinkovitosti in varnosti pri predhodnih študijah pri odraslih in otrocih, kjer so uporabljali kombinacijo lopinavir/ritonavir dvakrat na dan. Odstotek bolnikov s potrjenim virusnim preobratom >50 kopij/ml v obdobju 48 tednov spremljanja je bil večji pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali lopinavir/ritonavir tablete enkrat na dan (12 %) kot pri bolnikih, ki so prejemali odmerek dvakrat na dan (8 %, P=0,19), zlasti zaradi manjšega sodelovanja bolnikov v skupini, ki je prejemala odmerek enkrat na dan. Podatki o učinkovitosti, ki kažejo v prid odmerjanju dvakrat na dan, so še dodatno podprti z razliko v farmakokinetičnih parametrih, ki signifikantno podpirajo režim jemanja dvakrat na dan (glejte poglavje 5.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetične lastnosti lopinavirja, uporabljenega hkrati z ritonavirjem, so ocenili pri zdravih odraslih prostovoljcih in pri bolnikih, okuženih s HIV; med skupinama niso opazili bistvenih razlik. Lopinavir se v bistvu popolnoma presnovi s CYP3A. Ritonavir zavira presnovo lopinavirja in tako zvečuje koncentracijo lopinavirja v plazmi. Po podatkih iz več študij je bila med uporabo zdravila Kaletra 400/100 mg dvakrat na dan pri bolnikih, okuženih s HIV, povprečna plazemska koncentracija lopinavirja v stanju dinamičnega ravnovesja od 15- do 20-krat večja kot koncentracija ritonavirja. Koncentracija ritonavirja v plazmi je bila manj kot 7 % tiste, ki je dosežena po odmerjanju ritonavirja 600 mg dvakrat na dan. Protivirusna EC50 lopinavirja in vitro je približno 10-krat manjša kot ritonavirja. Protivirusno delovanje zdravila Kaletra je torej posledica lopinavirja.

Absorpcija

Večkratno odmerjanje 400/100 mg zdravila Kaletra dvakrat na dan 2 tedna in brez omejevanja obrokov je povzročilo povprečno največjo plazemsko koncentracijo (Cmax) ± SD lopinavirja 12,3 ± 5,4 g/ml, in sicer približno 4 ure po uporabi. Povprečna najmanjša koncentracija v stanju

dinamičnega ravnovesja pred jutranjim odmerkom je bila 8,1 ± 5,7 g/ml. AUC lopinavirja med 12-

urnim odmernim intervalom je bila v povprečju 113,2 ± 60,5 g•h/ml. Absolutna biološka uporabnost lopinavirja, koformuliranega z ritonavirjem, pri ljudeh ni ugotovljena.

Učinek hrane na peroralno absorpcijo

Uporabe posamičnega odmerka 400/100 mg tablet Kaletra na poln želodec (z mastnim obrokom, 872 kcal, 56 % iz maščob) v primerjavi z uporabo na tešče ni spremljala pomembna sprememba Cmax in AUCinf. Tablete Kaletra lahko torej bolnik vzame s hrano ali brez nje. Prav tako je bila farmakokinetična variabilnost med uporabo tablet zdravila Kaletra ne glede na vrsto obroka hrane manjša kot med uporabo mehkih kapsul zdravila Kaletra.

Porazdelitev

V stanju dinamičnega ravnovesja je lopinavir približno 98- do 99-odstotno vezan na serumske beljakovine. Lopinavir se veže na alfa-1-kisli glikoprotein (AKG) in na albumin, vendar ima večjo afiniteto za AKG. V stanju dinamičnega ravnovesja ostaja vezava lopinavirja na beljakovine v območju opazovanih koncentracij po 400/100 mg zdravila Kaletra dvakrat na dan stalna ter je pri zdravih prostovoljcih in pri HIV-pozitivnih bolnikih podobna.

Biotransformacija

Poskusi s človeškimi jetrnimi mikrosomi in vitro kažejo, da je presnova lopinavirja predvsem oksidacijska. Lopinavir se izdatno presnavlja s sistemom jetrnega citokroma P450, skoraj izključno z izoencimom CYP3A. Ritonavir je močan zaviralec CYP3A, zavira presnovo lopinavirja in tako zvečuje koncentracijo lopinavirja v plazmi. Študija s 14C-lopinavirjem pri ljudeh je pokazala, da gre 89 % radioaktivnosti v plazmi po enkratnem odmerku 400/100 mg zdravila Kaletra na račun matične zdravilne učinkovine. Pri ljudeh je identificiranih vsaj 13 oksidativnih presnovkov lopinavirja. Glavna presnovka s protivirusnim delovanjem sta epimerni par 4-okso- in 4-hidroksimetabolita, vendar pomenita le neznaten delež skupne radioaktivnosti v plazmi. Ritonavir dokazano inducira presnovne encime; posledica je indukcija njegove lastne presnove, verjetno pa tudi indukcija presnove lopinavirja. Predodmerna koncentracija lopinavirja med večkratnim odmerjanjem s časom upada in se stabilizira po približno 10 dneh do 2 tednih.

Izločanje

Po odmerku 400/100 mg 14C-lopinavirja/ritonavirja se v urinu izloči približno 10,4 ± 2,3 %

uporabljenega odmerka 14C-lopinavirja in v blatu 82,6 ± 2,5 %. Nespremenjeni lopinavir predstavlja v urinu približno 2,2 %, v blatu pa približno 19,8 % uporabljenega odmerka. Po večkratnem odmerjanju se manj kot 3 % odmerka lopinavirja izloči nespremenjenega v urinu. Efektivni (od vrha do dna) razpolovni čas lopinavirja v 12-urnem odmernem intervalu je bil v povprečju od 5 do 6 ur, navidezni peroralni očistek (CL/F) lopinavirja pa je 6 do 7 l/h.

Odmerjanje enkrat na dan: Farmakokinetiko zdravila Kaletra enkrat na dan so ocenili pri preiskovancih, okuženih s HIV, ki še niso dobivali protiretrovirusnega zdravljenja. Zdravilo Kaletra 800/200 mg so uporabljali v kombinaciji z emtricitabinom 200 mg in tenofovirjem DF 300 mg kot del sheme enkrat na dan. Večkratno odmerjanje 800/200 mg zdravila Kaletra enkrat na dan 2 tedna in brez omejevanja obrokov (n = 16) je povzročilo povprečno največjo koncentracijo (Cmax) lopinavirja v

plazmi ± SD 14,8 ± 3,5 g/ml, in sicer približno 6 ur po uporabi. Povprečna najmanjša koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja pred jutranjim odmerkom je bila 5,5 ± 5,4 g/ml. AUC lopinavirja med 24-urnim odmernim intervalom je bila v povprečju 206,5 ± 89,7 g·h/ml.

V primerjavi s shemo dvakrat na dan je bilo odmerjanje enkrat na dan povezano z zmanjšanjem vrednosti Cmin/Ctrough za približno 50 %.

Posebne skupine bolnikov

Pediatrični bolniki

Farmakokinetični podatki pri otrocih do 2. leta starosti so omejeni. Farmakokinetika zdravila Kaletra 100/25 mg tablete dvakrat na dan z odmerjanjem glede na telesno maso brez nevirapina so raziskali pri skupaj 53 pediatričnih bolnikih. Povprečne AUC, Cmax in C12 ± standardne deviacije v stanju

dinamičnega ravnovesja lopinavirja so bile 112.5 ± 37.1 μg•h/ml, 12.4 ± 3.5 μg/ml in

5.71 ± 2.99 μg/ml, v tem zaporedju. Dvakrat dnevno odmerjenje glede na telesno maso brez nevirapina je v plazmi zagotovilo koncentracijo lopinavirja, podobno tisti pri odraslih bolnikih, ki so dobivali zdravilo po shemi 400/100 mg dvakrat na dan brez nevirapina.

Spol, rasa in starost

Farmakokinetika zdravila Kaletra pri starejših ljudeh ni raziskana. Pri odraslih bolnikih niso opazili s starostjo ali spolom povezanih farmakokinetičnih razlik. Prav tako niso ugotovili farmakokinetičnih razlik zaradi rase.

Nosečnost in po porodu

V odprti farmakokinetični študiji je 12 nosečnic, okuženih s HIV, z gestacijsko dobo manj kot 20 tednov in na kombinirani protivirusni terapiji, na začetku dobivalo lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg

(dve 200/50 mg tableti) dvakrat dnevno do gestacijske dobe 30 tednov. Pri gestacijski dobi 30 tednov je bil odmerek povečan na 500/125 mg (dve 200/50 mg tableti plus eno 100/25 mg tableto) dvakrat dnevno, do 2 tednov po porodu. Plazemske koncentracije lopinavirja so bile izmerjene v štirih 12-urih obdobjih med drugim trimesečjem (20 – 24 tednov gestacijske dobe), tretjim trimesečjem pred povečanjem odmerka (30 tednov gestacijske dobe), tretjim trimesečjem po povečanju odmerka (32 tednov gestacijske dobe) in pri 8 tednih po porodu. Povečanje odmerka ni povzročilo pomembnega zvišanja plazemske koncentracije lopinavirja.

V drugi odprti farmakokinetični študiji je 19 nosečnic, okuženih s HIV, prejemalo lopinavir/ritonavir

400/100 mg dvakrat dnevno kot del kombinirane protivirusne terapije med nosečnostjo, z začetkom že pred oploditvijo. Za farmakokinetične analize plazemske koncentracije celokupnega in nevezanega lopinavirja so zbirali serijo krvnih vzorcev pred odmerki in v intervalih po preteku 12 ur v drugem in tretjem trimesečju, ob porodu in 4-6 tednov po porodu (pri ženskah, ki so nadaljevanje z zdravljenjem po porodu).

Farmakokinetični podatki pri nosečnicah, okuženih s HIV-1, ki so prejemale lopinavir/ritonavir tablete 400/100 mg tablete dvakrat dnevno, so prikazani v Preglednici 6 (glejte poglavje 4.2).

Preglednica 6

Srednji (%CV) farmakokinetični parametri v stanju ravnovesja za lopinavir pri nosečnicah, okuženih s HIV

Farmakokinetični

2. trimesečje

3. trimesečje

Po porodu

parameter

n = 17*

n = 23

n = 17**

AUC0-12 μg•h/ml

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cpred odmerkom μg /ml

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

*n = 18 za Cmax

**n = 16 za Cpred odmerkom

Ledvična insuficienca

Farmakokinetika zdravila Kaletra pri bolnikih z ledvično insuficienco ni raziskana. A ker je ledvični očistek lopinavirja zanemarljiv, pri bolnikih z ledvično insuficienco ni pričakovati zmanjšanja celotnega telesnega očistka.

Jetrna insuficienca

Farmakokinetične parametre lopinavirja v stanju dinamičnega ravnovesja pri s HIV okuženih bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro so primerjali s tistimi pri s HIV okuženih bolnikih z normalno jetrno funkcijo v študiji z večkratnimi odmerki lopinavirja/ritonavirja 400/100 mg dvakrat dnevno. Opazili so omejeno zvišanje koncentracij lopinavirja za približno 30 %, kar ni pričakovati, da bi bilo klinično pomembno (glejte poglavje 4.2).

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Študije toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih pri glodalcih in psih so pokazale, da so glavni ciljni organi jetra, ledvice, ščitnica, vranica in krožeče rdeče krvne celice. Spremembe na jetrih so pokazale celično nabreklost s fokalno degeneracijo. Čeprav je bila izpostavljenost, ki je izzvala te spremembe, primerljiva klinični izpostavljenosti pri ljudeh ali manjša od nje, so odmerki pri živalih več kot 6-krat presegali priporočeni klinični odmerek. Blaga degeneracija ledvičnih tubulov je bila omejena na miši, izpostavljene najmanj dvakratni priporočeni ekspoziciji pri ljudeh; pri podganah in psih ledvice niso bile prizadete. Znižanje tiroksina v serumu je pri podganah povzročilo zvečano sproščanje TSH in posledično hipertrofijo folikelskih celic v ščitnici. Te spremembe so bile po odtegnitvi zdravilne

učinkovine reverzibilne, pri miših in psih pa jih ni bilo. Pri podganah so opažali Coombs-negativno anizocitozo in poikilocitozo, pri miših in psih pa ne. Zvečanje vranice in histiocitozo so zabeležili pri podganah, pri drugih vrstah pa ne. Holesterol v serumu se je zvišal pri glodalcih, ne pa pri psih, medtem ko so se trigliceridi zvišali samo pri miših.

Med študijami in vitro so največje preizkušene koncentracije lopinavirja/ritonavirja zavrle klonirane človeške srčne kanale za kalij (HERG) za 30 %; izpostavljenost ustreza izpostavljenosti lopinavirju ob 7-kratni celotni ravni in 15-kratni prosti plazemski ravni, doseženi pri ljudeh z največjim priporočenim terapevtskim odmerkom. Nasprotno pa podobne koncentracije lopinavirja/ritonavirja niso upočasnile repolarizacije v Purkinjejevih vlaknih srca kuncev. Manjše koncentracije lopinavirja/ritonavirja niso pomembno zavrle kalijevega toka (HERG). Raziskave porazdelitve v tkiva, opravljene na podganah, niso nakazale pomembnega kardialnega zadrževanja zdravilne učinkovine; 72-urna AUC v srcu je bila približno 50 % AUC, izmerjene v plazmi. Zato je smiselno pričakovati, da koncentracija lopinavirja v srcu ni pomembno večja od koncentracije v plazmi.

Pri psih so na elektrokardiogramu opažali izrazite zobce U v povezavi s podaljšanim intervalom PR in bradikardijo. Domnevno so vzrok tega elektrolitske motnje.

Klinični pomen teh predkliničnih podatkov ni znan, vendar kardialnih učinkov tega zdravila pri človeku ni mogoče izključiti (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.8).

Med uporabo odmerkov, toksičnih za mater, so pri podganah opažali embriofetotoksičnost (izgubo brejosti, manjšo viabilnost plodov, manjšo telesno maso plodov, pogostejše skeletne spremembe) in postnatalno razvojno toksičnost (manjše preživetje mladičev). Sistemska izpostavljenost lopinavirju/ritonavirju je bila ob maternalnih in razvojno toksičnih odmerkih manjša, kot je predvidena terapevtska izpostavljenost pri človeku.

Dolgotrajne študije lopinavirja/ritonavirja pri miših so pokazale negenotoksično, mitogeno indukcijo jetrnih tumorjev, za katero na splošno velja, da je malo pomembna za tveganje pri človeku. Raziskave kancerogenosti pri podganah niso pokazale tumorigenosti. Mutagenost lopinavirja/ritonavirja so preizkusili s skupino preskusov in vitro in in vivo, med drugim z Amesovim preskusom bakterijske reverzne mutacije, mišjim limfomskim preskusom, mikronukleusnim testom pri miših in preskusi kromosomskih aberacij v človeških limfocitih; nobeden ni pokazal, da bi bila kombinacija mutagena ali klastogena.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Vsebina tablete: kopovidon sorbitan lavrat

koloidni brezvodni silicijev dioksid natrijev stearilfumarat

Filmska obloga: polivinilalkohol titanov dioksid smukec

makrogol 3350 (polietilenglikol 3350) rumeni železov oksid E172

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Plastenke iz polietilena velike gostote (HDPE), zaprte s propilensko zaporko. Plastenka vsebuje 60 filmsko obloženih tablet.

6.6 Navodila za pripravo in ravnanje z zdravilom

Ni posebnih zahtev.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/01/172/006

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 20. marec 2001

Datum podaljšanja dovoljenja za promet: 20. marec 2011

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobnejše informacije o zdravilu so na spletni strani Evropske agencije za zdravila: http://www.ema.europa.eu

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept