Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kalydeco (ivacaftor) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - R07AX02

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaKalydeco
ATC kodaR07AX02
Substancaivacaftor
ProizvajalecVertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Kalydeco 150 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 150 mg ivakaftorja.

Pomožna snov z znanim učinkom

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 167,2 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

Svetlo modre filmsko obložene tablete v obliki kapsule z natisnjenim napisom “V 150” s črnim črnilom na eni strani in brez napisa na drugi (16,5 mm x 8,4 mm v obliki modificirane tablete).

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Tablete Kalydeco so indicirane za zdravljenje bolnikov s cistično fibrozo (CF), starih 6 let ali več in s telesno maso 25 kg ali več, ki imajo eno od naslednjih mutacij spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane (skupina III) v genu CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ali S549R (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Tablete Kalydeco so indicirane tudi za zdravljenje bolnikov s cistično fibrozo (CF), starih 18 let ali več, ki imajo mutacijo R117H na genu CFTR (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Kalydeco naj predpisujejo le zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem cistične fibroze. Če bolnikov genotip ni znan, je treba pred začetkom zdravljenja z natančno in validirano metodo genotipizacije potrditi prisotnost ene od zgoraj navedenih mutacij spreminjanja prehodnosti (skupina III) ali mutacijo R117H na vsaj enem alelu gena CFTR. Fazo variante poli-T, identificirano z mutacijo

R117H, je treba določiti v skladu z lokalnimi kliničnimi priporočili.

Odmerjanje

Odrasli, mladostniki in otroci, stari najmanj 6 let in s telesno maso najmanj 25 kg

Priporočeni odmerek tablet Kalydeco je 150 mg peroralno vsakih 12 ur (skupni dnevni odmerek 300 mg) z obrokom hrane, ki vsebuje maščobe.

Izpuščen odmerek

Če bolnik ugotovi, da je pozabil vzeti odmerek, prej kot 6 ur po času, ko ga navadno vzame, mu povejte, naj ga vzame čimprej in potem vzame naslednji odmerek ob redno načrtovanem času. Če je od časa, ko bolnik navadno vzame odmerek, minilo več kot 6 ur, povejte bolniku, naj počaka do naslednjega načrtovanega odmerka.

Sočasna uporaba zaviralcev CYP3A

Kadar zdravilo Kalydeco uporabljamo skupaj z močnimi zaviralci CYP3A (kot so npr. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromicin in klaritromicin), moramo odmerek zdravila Kalydeco zmanjšati na 150 mg dvakrat na teden (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Kadar zdravilo Kalydeco uporabljamo skupaj z zmernimi zaviralci CYP3A (kot sta npr. flukonazol in eritromicin), moramo odmerek zdravila Kalydeco zmanjšati na 150 mg enkrat na dan (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Posebne populacije

Starejši bolniki

Čeprav so na voljo zelo omejeni podatki za starejše bolnike z mutacijo R117H-CFTR, zdravljene z ivakaftorjem v študiji 6, velja, da prilagajanje odmerka ni potrebno, če ni prisotna zmerna okvara jeter. Pri bolnikih s težko okvaro ledvic ali boleznijo ledvic v končnem stadiju je priporočljiva previdnost (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic ni potrebno prilagajanje odmerjanja. Previdnost je priporočljiva, kadar uporabljamo zdravilo Kalydeco pri bolnikih s težkimi okvarami ledvic (očistek kreatinina 30 ml/min ali manj) ali v končnem stadiju bolezni ledvic (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago okvaro jeter (razred A po Child-Pughovi lestvici) ni potrebno prilagajanje odmerjanja. Zmanjšani odmerek 150 mg enkrat na dan priporočajo za bolnike z zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughovi lestvici). Izkušenj z uporabo zdravila Kalydeco pri bolnikih s težkimi okvarami jeter ni in zato uporabe zdravila Kalydeco pri teh bolnikih ne priporočajo, razen če koristi zdravljenja odtehtajo tveganje. V takih primerih naj bo začetni odmerek 150 mg vsak drugi dan.

Časovne presledke med posameznimi odmerki je treba spreminjati glede na klinični odziv in prenašanje (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Kalydeco pri otrocih, mlajših od 2 let, z eno od mutacij spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane (skupina III), nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Primernega odmerka za otroke, mlajše od 6 let, in s telesno maso, manjšo od 25 kg, s tabletami zdravila Kalydeco ne moremo doseči.

Učinkovitost zdravila Kalydeco pri bolnikih, mlajših od 18 let, z mutacijo R117H na genu CFTR ni bila dokazana. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.4, 4.8 in 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Zdravilo Kalydeco je treba jemati z obrokom hrane, ki vsebuje maščobe.

Med zdravljenjem z zdravilom Kalydeco se moramo izogibati hrani, ki vsebuje grenivke ali grenke pomaranče (glejte poglavje 4.5).

Bolnikom je treba naročiti, naj tablete pogoltnejo cele (t.j., bolniki tablet ne smejo žvečiti, zdrobiti ali raztopiti).

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

V študije 1, 2, 5 in 6 so bili vključeni samo bolniki s CF, ki so imeli mutacijo spreminjanja prehodnosti G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R

(skupina III) ali mutacijo R117H na vsaj enem alelu gena CFTR (glejte poglavje 5.1).

V študijo 5 so bili vključeni štirje bolniki z mutacijo G970R. Pri treh od štirih bolnikov se je test kloridov v znoju spremenil za <5 mmol/l in ta skupina ni pokazala klinično pomembnega izboljšanja FEV1 po 8 tednih zdravljenja. Klinične učinkovitosti pri bolnikih z mutacijo G970R gena CFTR niso mogli dokazati (glejte poglavje 5.1).

Rezultati učinkovitosti iz študije faze 2 pri bolnikih s CF, ki so homozigotni za mutacijo F508del na genu CFTR, niso pokazali statistično značilne razlike v FEV1 vseh 16 tednov zdravljenja z ivakaftorjem v primerjavi s placebom (glejte poglavje 5.1). Zato uporaba zdravila Kalydeco pri teh bolnikih ni priporočljiva.

Učinkovitosti niso dokazali pri bolnikih, starih 6 do 11 let, s CF, ki imajo mutacijo R117H, medtem ko sta bila vključena v študijo 6 samo dva bolnika mladostnika (glejte poglavje 5.1).

Manj dokazov pozitivnega vpliva ivakaftorja so našli pri bolnikih z mutacijo R117H-7T, povezano z manj težko boleznijo (glejte poglavje 5.1). Fazo variante poli-T, identificirane z mutacijo R117H, je treba določiti, kadar koli je to mogoče, ker je to lahko povedno pri odločanju o zdravljenju bolnikov z mutacijo R117H (glejte poglavje 4.2).

Vpliv na teste funkcije jeter

Zmerno zvišanje transaminaz (alanin-aminotransferaza [ALT] ali aspartat-aminotransferaza [AST]) je pri bolnikih s CF pogosto. V študijah, kontroliranih s placebom (študiji 1 in 2), je bila pogostnost zvišanja transaminaz (> 3 x zgornja meja normalnih vrednosti [ULN]) pri bolnikih, ki so se zdravili z ivakaftorjem, in v skupinah s placebom podobna (glejte poglavje 4.8). V podskupini bolnikov z medicinsko anamnezo zvišanih transaminaz so pogosteje poročali o zvišani ALT ali AST pri bolnikih, ki so prejemali ivakaftor, kot pri placebu. Zato je priporočljivo, da vsi bolniki opravijo teste funkcije jeter, preden uvedemo ivakaftor, vsake 3 mesece prvo leto zdravljenja, nato pa enkrat na leto. Pri vseh bolnikih z anamnezo zvišanja transaminaz pride v poštev pogostejše spremljanje testov funkcije jeter.

Bolnike, pri katerih se razvijejo zvišane ravni transaminaz, je treba skrbno spremljati, dokler nenormalnosti ne izzvenijo. Odmerjanje je treba prekiniti pri bolnikih z ALT ali AST, 5-krat večjo od

ULN. Ko zvišanje transaminaz izzveni, je treba pretehtati koristi in tveganja ponovnega začetka odmerjanja zdravila Kalydeco.

Okvara jeter

Uporaba ivakaftorja pri bolnikih s težkimi okvarami jeter ni priporočljiva, razen če pričakujemo, da bodo koristi odtehtale tveganje čezmerne izpostavljenosti. V takih primerih mora biti začetni odmerek

150 mg vsak drugi dan (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Okvara ledvic

Pri uporabi ivakaftorja pri bolnikih s težkimi okvarami ledvic ali z boleznijo ledvic v končnem stadiju je priporočljiva previdnost (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Bolniki po presaditvi organov

Pri bolnikih s CF, pri katerih je bil presajen kak organ, ivakaftorja niso proučevali. Zato uporaba zdravila pri bolnikih s presajenimi organi ni priporočljiva. Za medsebojno delovanje s ciklosporinom ali takrolimusom glejte poglavje 4.5.

Medsebojno delovanje zdravil

Spodbujevalci CYP3A

Izpostavljenost ivakaftorju se lahko zmanjša s sočasno uporabo induktorjev CYP3A, kar lahko povzroči izgubo učinkovitosti ivakaftorja. Zato sočasna uporaba z močnimi induktorji CYP3A ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Zaviralci CYP3A

Odmerek zdravila Kalydeco je treba prilagoditi, kadar ga uporabljamo sočasno z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Katarakte

Pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih z ivakaftorjem, so poročali o primerih ne-prirojenih motnjav leče brez vpliva na vid. Čeprav so bili v nekaterih primerih prisotni drugi dejavniki tveganja (na primer uporaba kortikosteroidov in izpostavljenost sevanju), ni mogoče izključiti možnega tveganja, ki bi ga lahko pripisali ivakaftorju. Pri pediatričnih bolnikih, ki začenjajo zdravljenje z ivakaftorjem, priporočajo izhodiščne in kontrolne oftalmološke preiskave.

Laktoza

Zdravilo Kalydeco vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Ivakaftor je substrat CYP3A4 in CYP3A5. Je šibek zaviralec CYP3A in P-gp in možen zaviralec CYP2C9.

Zdravila, ki vplivajo na farmakokinetiko ivakaftorja:

Induktorji CYP3A

Sočasna uporaba ivakaftorja z rifampicinom, ki je močan spodbujevalec CYP3A, je zmanjšala izpostavljenost (AUC) ivakaftorju za 89 % in zmanjšala M1 v manjši meri kot ivakaftor. Sočasna uporaba z močnimi spodbujevalci CYP3A, kot so rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin in šentjanževka (Hypericum perforatum), ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Sočasna uporaba šibkih do zmernih spodbujevalcev CYP3A4 (npr. deksametazon, prednizon v velikih odmerkih) lahko zmanjša izpostavljenost ivakaftorju. Prilagajanje odmerka ivakaftorja ni priporočeno.

Kadar dajemo ivakaftor sočasno z zmernimi spodbujevalci CYP3A, je treba bolnike spremljati glede zmanjšane učinkovitosti ivakaftorja.

Zaviralci CYP3A

Ivakaftor je občutljiv substrat CYP3A. Sočasna uporaba s ketokonazolom, ki je močan zaviralec

CYP3A, je zvečala izpostavljenost ivakaftorju (merjeno kot površino pod krivuljo [AUC]) za 8,5-krat in zvečala izpostavljenost hidroksimetil-ivakaftorju (M1) v manjši meri kot izpostavljenost ivakaftorju. Za sočasno uporabo z močnimi zaviralci CYP3A, kot so npr. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromicin in klaritromicin, priporočajo zmanjšanje odmerka zdravila

Kalydeco na 150 mg dvakrat na teden (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Sočasna uporaba s flukonazolom, ki je zmeren zaviralec CYP3A, je zvečala izpostavljenost ivakaftorju za 3-krat in zvečala izpostavljenost M1 v manjši meri kot izpostavljenost ivakaftorju. Za bolnike, ki sočasno jemljejo zmerne zaviralce CYP3A, kakršna sta flukonazol in eritromicin, priporočajo zmanjšanje odmerka zdravila Kalydeco na 150 mg enkrat na dan (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Sočasna uporaba ivakaftorja s sokom grenivke, ki vsebuje eno ali več sestavin, ki zmerno zavirajo

CYP3A, lahko zveča izpostavljenost ivakaftorju. Med zdravljenjem z zdravilom Kalydeco se je treba izogibati hrani, ki vsebuje grenivke ali grenke pomaranče (glejte poglavje 4.2).

Ciprofloksacin

Sočasno dajanje ciprofloksacina z ivakaftorjem ni vplivalo na izpostavljenost ivakaftorju. Kadar dajemo zdravilo Kalydeco sočasno s ciprofloksacinom, ni potrebno prilagajanje odmerka.

Zdravila, na katera vpliva ivakaftor:

Substrati CYP3A, P-gp ali CYP2C9

Na podlagi rezultatov in vitro sta ivakaftor in njegov presnovek M1 možna zaviralca CYP3A in P-gp.

Sočasna uporaba s (peroralnim) midazolamom, ki je občutljiv substrat CYP3A, je zvečala izpostavljenost midazolamu za 1,5-krat, kar se ujema z dejstvom, da je ivakaftor šibek zaviralec CYP3A. Sočasna uporaba z digoksinom, ki je občutljiv substrat P-gp, je zvečala izpostavljenost digoksinu za 1,3-krat, kar se ujema z dejstvom, da je ivakaftor šibek zaviralec P-gp. Uporaba ivakaftorja lahko zveča sistemsko izpostavljenost zdravilom, ki so občutljivi substrati CYP3A in/ali P- gp, kar lahko zveča ali podaljša njihov terapevtski učinek in neželene učinke. Kadar uporabljamo zdravilo Kalydeco sočasno z midazolamom, alprazolamom, diazepamom ali triazolamom, ga moramo uporabljati previdno in bolnike spremljati glede benzodiazepinskih neželenih učinkov. Previdnost in ustrezno spremljanje sta priporočljiva, kadar uporabljamo zdravilo Kalydeco sočasno z digoksinom, ciklosporinom ali takrolimusom. Ivakaftor lahko zavira CYP2C9. Zato med sočasno uporabo varfarina priporočajo spremljanje INR.

Druga priporočila

Ivakaftor so proučevali z estrogensko/progesteronskim peroralnim kontraceptivom in ugotovili, da nima pomembnega učinka na izpostavljenost peroralnemu kontraceptivu. Ne pričakujemo, da bi ivakaftor spreminjal učinkovitost peroralnih kontraceptivov. Zato prilagajanje odmerka peroralnih kontraceptivov ni potrebno.

Ivakaftor so proučevali s substratom CYP2D6 desipraminom. Pomembnega učinka na izpostavljenost desipraminu niso našli. Zato prilagajanje odmerkov substratov CYP2D6, na primer desipramina, ni potrebno.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi ivakaftorja pri nosečnicah ni oziroma so omejeni (manj kot 300 izidov nosečnosti).

Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila Kalydeco bolje izogibati.

Dojenje

Ni znano, ali se ivakaftor/presnovki izločajo v materino mleko. Farmakokinetični podatki na živalih, ki so na voljo, kažejo, da se ivakaftor izloča v mleko podganjih samic. Tveganja za dojenega novorojenca/dojenčka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Kalydeco, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za žensko.

Plodnost

Ivakaftor je zmanjšal indekse plodnosti in reproduktivne uspešnosti pri samcih in samicah podgan v odmerku 200 mg/kg/dan (ki je povzročil izpostavljenost, približno osemkrat oziroma petkrat večjo od izpostavljenosti pri ljudeh pri MRHD, ki temelji na vsoti AUC ivakaftorja in njegovih poglavitnih

presnovkov), ko so samicam dajali zdravilo pred brejostjo in med zgodnjo brejostjo (glejte poglavje 5.3). Nobenih učinkov na indekse plodnosti pri samcih in samicah in na indekse

reproduktivne uspešnosti niso opazili pri odmerku ≤ 100 mg/kg/dan (ki je povzročil izpostavljenosti, približno šestkrat oziroma trikrat večje od izpostavljenosti pri ljudeh pri MRHD na podlagi vsote AUC ivakaftorja in njegovih poglavitnih presnovkov).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Kalydeco ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Ivakaftor lahko povzroči omotico (glejte poglavje 4.8). Zato je treba bolnikom, ki so omotični, svetovati, naj ne vozijo ali upravljajo strojev, dokler simptomi ne izzvenijo.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki pri bolnikih, starih najmanj 6 let, ki so prejemali ivakaftor v združenih 48-tedenskih, s placebom kontroliranih študijah faze 3, ki so se pojavili z incidenco vsaj 3 % in do 9 % večjo kot v skupini s placebom, so bili glavobol (23,9 %), bolečina v ustih in žrelu (22,0 %), okužbe zgornjih dihal (22,0 %), kongestija nosu (20,2 %), bolečine v trebuhu (15,6 %), nazofaringitis

(14,7 %), driska (12,8 %), omotica (9,2 %), izpuščaj (12,8 %) in bakterije v sputumu (12,8 %). Zvišanje transaminaz se je pojavilo pri 12,8 % bolnikov, zdravljenih z ivakaftorjem, in pri 11,5 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Pri bolnikih, starih od 2 do manj kot 6 let, so bili najpogostejši neželeni učinki kongestija nosu (26,5 %), okužbe zgornjih dihal (23,5 %), zvišanje transaminaz (14,7 %), izpuščaj (11,8 %) in bakterije v sputumu (11,8 %).

Med resnimi neželenimi učinki so bili pri bolnikih, ki so prejemali ivakaftor, med drugim bolečine v trebuhu in zvišanje transaminaz (glejte poglavje 4.4).

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Preglednica 1 odraža neželene učinke, ki so jih opažali pri ivakaftorju v kliničnih preskušanjih (s placebom kontroliranih in nekontroliranih), pri katerih je bila dolžina izpostavljenosti ivakaftorju od 16 tednov do 144 tednov. Pogostost neželenih učinkov je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1. Neželeni učinki zdravila pri bolnikih, starih 2 leti ali več

Organski sistem

Neželeni učinki

Pogostnost

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

okužbe zgornjih dihal

zelo pogosti

 

nazofaringitis

zelo pogosti

 

rinitis

pogosti

Bolezni živčevja

glavobol

zelo pogosti

 

omotica

zelo pogosti

Ušesne bolezni, vključno z motnjami

bolečina v ušesu

pogosti

labirinta

neprijeten občutek v ušesu

pogosti

 

tinitus

pogosti

 

hiperemija bobniča

pogosti

 

vestibularne motnje

pogosti

 

kongestija ušesa

občasni

Bolezni dihal, prsnega koša in

bolečina v ustih in žrelu

zelo pogosti

mediastinalnega prostora

kongestija nosu

zelo pogosti

 

kongestija obnosnih votlin

pogosti

 

eritem žrela

pogosti

Bolezni prebavil

bolečine v trebuhu

zelo pogosti

 

 

 

 

driska

zelo pogosti

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

zvišanja transaminaz

zelo pogosti

Bolezni kože in podkožja

izpuščaj

zelo pogosti

Motnje reprodukcije in dojk

zatrdlina v dojki

pogosti

 

vnetje dojk

občasni

 

ginekomastija

občasni

 

motnje prsnih bradavic

občasni

 

bolečina v prsnih bradavicah

občasni

Preiskave

bakterije v sputumu

zelo pogosti

Opis izbranih neželenih učinkov zdravila

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Zvišanja transaminaz

Med študijama 1 in 2, kontroliranima s placebom, ki sta trajali 48 tednov, pri bolnikih, starih 6 let ali več, je bila pogostnost najvišje transaminaze (ALT ali AST) > 8, > 5 oziroma > 3 x ULN, 3,7 %, 3,7 % oziroma 8,3 % pri bolnikih, zdravljenih z ivakaftorjem, in 1,0 %, 1,9 % oziroma 8,7 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Dva bolnika, eden na placebu in eden na ivakaftorju, sta trajno

prekinila zdravljenje zaradi zvišanih transaminaz, pri obeh so bile > 8 x ULN. Noben bolnik, zdravljen z ivakaftorjem, ni imel zvišanja transaminaz > 3 x ULN, povezanega z zvišanim celotnim bilirubinom > 1,5 x ULN. Pri bolnikih, zdravljenih z ivakaftorjem, so zvišanja transaminaz do 5 x ULN večinoma izzvenela brez prekinitve zdravljenja. Zdravljenje z ivakaftorjem so prekinili pri večini bolnikov z zvišanji transaminaz > 5 x ULN. V vseh primerih, ko je bilo odmerjanje prekinjeno zaradi zvišanih transaminaz, pozneje pa se je spet začelo, je bil ponovni začetek odmerjanja ivakaftorja uspešen (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Varnostne podatke so ovrednotili pri 34 bolnikih med 2 in manj kot 6 leti starosti, pri 61 bolnikih med 6 in manj kot 12 leti starosti in pri 94 bolnikih med 12 in manj kot 18 leti starosti.

Varnostni profil se na splošno ujema med otroki in mladostniki in tudi z odraslimi bolniki.

Med 24-tedensko odprto klinično študijo faze 3 pri 34 bolnikih, starih 2 leti do manj kot 6 let (študija 7), je bila incidenca bolnikov, pri katerih so se zvišale transaminaze (ALT ali AST) na

> 3 x ULN, 14,7 % (5/34). Vseh 5 bolnikov je imelo najvišje ravni ALT ali AST > 8 x ULN, ki so se

vrnile na izhodiščno raven po prekinitvi odmerjanja z granulami ivakaftorja. Pri enem bolniku so ivakaftor trajno ukinili. Pri otrocih, starih od 6 do manj kot 12 let, je bila pogostost bolnikov z zvišanjem transaminaz (ALT ali AST) > 3 x ULN 15,0 % (6/40) pri tistih, zdravljenih z ivakaftorjem, in 14,6 % (6/41) pri bolnikih, ki so prejemali placebo. En sam bolnik v tej starostni skupini (2,5 %), zdravljen z ivakaftorjem, je imel zvišanje ALT in AST > 8 x ULN. Najvišje vrednosti jetrnih funkcijskih testov (ALT ali AST) so bile na splošno višje pri pediatričnih bolnikih kot pri starejših bolnikih. V skoraj vseh primerih, ko je bilo odmerjanje prekinjeno zaradi zvišanih transaminaz, pozneje pa se je spet začelo, je bil ponovni začetek odmerjanja ivakaftorja uspešen (glejte

poglavje 4.4). Opažali so primere, ki so govorili v prid ponovnemu zvišanju transaminaz ob ponovni uvedbi zdravila.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Za preveliko odmerjanje ivakaftorja nimamo na voljo specifičnega antidota. Zdravljenje prevelikega odmerka sestavljajo splošni podporni ukrepi, vključno s spremljanjem vitalnih znakov, testi funkcije jeter in opazovanjem kliničnega stanja bolnika.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za zdravljenje bolezni dihal, oznaka ATC: R07AX02

Mehanizem delovanja

Ivakaftor je ojačevalec beljakovine CFTR, t.j., ivakaftor in vitro zvečuje prehodnost kanalčkov CFTR in tako zveča transport kloridov pri določenih mutacijah spreminjanja prehodnosti (navedenih v poglavju 4.1) z zmanjšano verjetnostjo odprtih kanalčkov v primerjavi z normalnim CFTR. Ivakaftor je tudi zvečal verjetnost odprtih kanalčkov pri R117H-CFTR, kjer je tako majhna verjetnost odprtih kanalčkov (spremenjena prehodnost kanalčkov celične membrane) kot tudi zmanjšana amplituda toka kanalčkov (prevodnost). Ni nujno, da odzivi in vitro, ugotovljeni v poskusih z enokanalnim ojačevalnikom »patch clamp«, v katerih so bile uporabljene površine membran glodavskih celic z izraženimi mutantnimi oblikami CFTR, ustrezajo farmakodinamičnemu odzivu in vivo (npr. kloridom v znoju) ali klinični koristi. Natančni mehanizem, s katerim ivakaftor podaljša aktivnost odpiranja kanalčkov normalnih in nekaterih mutantnih oblik CFTR v tem sistemu, še ni popolnoma pojasnjen.

Farmakodinamični učinki

V študijah 1 in 2 pri bolnikih z mutacijo G551D v enem alelu gena CFTR je ivakaftor povzročil hitra (15 dni), znatna (povprečna sprememba klorida v znoju od izhodišča do 24. tedna je bila -48 mmol/l [95 % CI -51, -45] oziroma -54 mmol/l [95 % CI -62, -47]) in trajna (48 tednov) znižanja koncentracije kloridov v znoju.

V prvem delu študije 5 pri bolnikih, ki so imeli ne-G551D mutacijo spreminjanja prehodnosti v genu

CFTR, je zdravljenje z ivakaftorjem povzročilo hitro (15 dni) in znatno povprečno spremembo kloridov v znoju od izhodišča za -49 mmol/l (95 % CI -57, -41) v 8 tednih zdravljenja. Vendar pa je bila pri bolnikih z mutacijo G970R-CFTR povprečna (SD) absolutna sprememba kloridov v znoju po

8 tednih -6.25 (6,55) mmol/l. Podobne rezultate kot v prvem delu so ugotovili v drugem delu študije. Pri kontrolnem pregledu po 4 tednih (4 tedne po koncu odmerjanja z ivakaftorjem) so se povprečne vrednosti kloridov v znoju za vsako skupino približevale koncentracijam pred zdravljenjem.

V študiji 6 pri bolnikih, starih 6 let ali več, s CF, ki so imeli mutacijo R117H na genu CFTR, je bila razlika zaradi zdravljenja povprečne spremembe kloridov v znoju od izhodišča po 24 tednih zdravljenja -24 mmol/l (95 % CI -28, -20).

Klinična učinkovitost in varnost

Študija 1 in 2: študiji pri bolnikih s CF z mutacijami spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane G551D

Učinkovitost zdravila Kalydeco so ovrednotili v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih multicentričnih študijah 3. faze, opravljenih na klinično stabilnih bolnikih s CF, ki so imeli mutacijo G551D na genu CFTR na vsaj 1 alelu in FEV1 ≥ 40 % napovedane.

Bolnike v obeh študijah so randomizirali v razmerju 1:1 na 150 mg ivakaftorja ali placebo skupaj z obrokom, ki vsebuje maščobe, vsakih 12 ur za 48 tednov poleg njihovih predpisanih terapij CF (npr. tobramicin, dornaza alfa). Uporaba inhaliranega hipertoničnega natrijevega klorida ni bila dovoljena.

V študiji 1 so ovrednotili 161 bolnikov, ki so bili stari najmanj 12 let; 122 (75,8 %) bolnikov je imelo mutacijo F508del na drugem alelu. V začetku študije so bolniki v skupini s placebom uporabljali nekatera zdravila pogosteje kot v skupini z ivakaftorjem. Ta zdravila so vključevala dornazo alfa

(73,1 % proti 65,1 %), salbutamol (53,8 % proti 42,2 %), tobramicin (44,9 % proti 33,7 %) in salmeterol/flutikazon (41,0 % proti 27,7 %). V izhodišču je bil povprečni napovedani FEV1 63,6 % (razpon: 31,6 % do 98,2 %), povprečna starost je bila 26 let (razpon: 12 do 53 let).

V študiji 2 so ovrednotili 52 bolnikov, ki so bili v času presejanja stari 6 do 11 let; povprečna (SD) telesna masa je bila 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) bolnikov je imelo mutacijo F508del na drugem alelu.

V izhodišču je bil povprečni napovedani FEV1 84,2 % (razpon: 44,0 % do 133,8 %), povprečna starost pa 9 let (razpon: 6 do 12 let); 8 (30,8 %) bolnikov v skupini s placebom in 4 bolniki (15,4 % bolnikov) v skupini z ivakaftorjem so imeli v izhodišču FEV1 manj od 70 % napovedanega.

Primarni cilj študije glede učinkovitosti v obeh študijah je bila povprečna absolutna sprememba od izhodišča v odstotkih napovedanega FEV1 v obdobju 24 tednov zdravljenja.

Razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom za povprečno absolutno spremembo (95 % CI) v odstotkih napovedanega FEV1 od izhodišča do 24. tedna je bila 10,6 odstotnih točk (8,6, 12,6) v študiji 1 in 12,5 odstotnih točk (6,6, 18,3) v študiji 2. Razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom za povprečno relativno spremembo (95 % CI) v odstotkih napovedanega FEV1 od izhodišča do 24. tedna je bila 17,1 % (13,9; 20,2) v študiji 1 in 15,8 % (8,4; 23,2) v študiji 2. Povprečna sprememba FEV1 (l) od izhodišča do 24. tedna je bila 0,37 l v skupini z ivakaftorjem in 0,01 l v skupini s placebom v študiji 1 in 0,30 l v skupini z ivakaftorjem in 0,07 l v skupini s placebom v študiji 2. V obeh študijah so izboljšanja FEV1 nastopila hitro (15. dne) in so trajala vseh 48 tednov.

Razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom za povprečno absolutno spremembo (95 % CI) v odstotkih napovedanega FEV1 od izhodišča do 24. tedna pri bolnikih, starih od 12 do 17 let, v študiji 1 je bila 11,9 odstotne točke (5,9, 17,9). Razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom za povprečno absolutno spremembo (95 % CI) v odstotkih napovedanega FEV1 od izhodišča do 24. tedna pri bolnikih, ki so imeli v izhodišču napovedani FEV1 večji od 90 % v študiji 2, je bila 6,9 odstotne točke (-3,8, 17,6).

Rezultate za klinično pomembne sekundarne cilje študije kaže preglednica 2.

Preglednica 2. Vpliv ivakaftorja na druge cilje študije glede učinkovitosti v študijah 1 in 2

 

Študija 1

Študija 2

Cilj študije

Razlika zaradi

vrednost P

Razlika zaradi

vrednost P

 

zdravljenjaa

 

zdravljenjaa

 

 

(95 % CI)

 

(95 % CI)

 

Povprečna absolutna sprememba od izhodišča na lestvici respiracijske domene CFQ-Rb (točke)c

Obdobje do 24. tedna

8,1

< 0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7, 11,4)

 

(-1,4, 13,5)

 

Preglednica 2. Vpliv ivakaftorja na druge cilje študije glede učinkovitosti v študijah 1 in 2

 

 

Študija 1

 

Študija 2

Cilj študije

Razlika zaradi

vrednost P

Razlika zaradi

vrednost P

 

zdravljenjaa

 

zdravljenjaa

 

 

(95 % CI)

 

(95 % CI)

 

Obdobje do 48. tedna

8,6

< 0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3, 11,9)

 

(-1,6, 11,8)

 

Relativno tveganje pljučne eksacerbacije

 

 

 

 

Obdobje do 24. tedna

0,40d

0,0016

NA

NA

Obdobje do 48. tedna

0,46d

0,0012

NA

NA

Povprečna absolutna sprememba telesne mase (kg) od izhodišča

 

 

V 24. tednu

2,8

< 0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8,

3,7)

 

(0,9,

2,9)

 

V 48. tednu

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3,

4,1)

 

(1,3,

4,2)

 

Povprečna absolutna sprememba BMI (kg/m2) od izhodišča

 

 

 

V 24. tednu

0,94

< 0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62,

1,26)

 

(0,34,

1,28)

 

V 48. tednu

0,93

< 0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48,

1,38)

 

(0,51,

1,67)

 

Povprečna sprememba od izhodišča v z-vrednostih

 

 

 

 

 

 

 

 

telesna masa za starost z-

0,33

0,0260

0,39

< 0,0001

vrednost v tednu 48e

(0,04,

0,62)

 

(0,24,

0,53)

 

BMI-za starost z-vrednost

0,33

0,0490

0,45

< 0,0001

v tednu 48e

(0,002, 0,65)

 

(0,26,

0,65)

 

CI: interval zaupanja; NA: ni analizirano zaradi majhne pogostnosti dogodkov

arazlika zaradi zdravljenja = učinek ivakaftorja – učinek placeba

bCFQ-R: Vprašalnik za cistično fibrozo – revidirani je za bolezen specifična, z zdravjem povezana mera kvalitete življenja za CF.

cPodatki študije 1 so bili združeni iz CFQ-R za odrasle/mladostnike in CFQ-R za otroke, stare 12 do 13 let; podatki študije 2 so bili pridobljeni iz CFQ-R za otroke, stare 6 do 11 let.

drazmerje tveganja za čas do prve pljučne eksacerbacije

epri osebah, mlajših od 20 let (referenčne vrednosti rasti CDC)

Študija 5: študija pri bolnikih s CF z ne-G551D mutacijami spreminjanja prehodnosti

Študija 5 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana navzkrižna študija faze 3 v dveh delih (prvi del), ki ji je sledilo 16-tedensko odprto obdobje podaljšanja (drugi del) za vrednotenje učinkovitosti in varnosti ivakaftorja pri bolnikih s CF, starih 6 let ali več, ki imajo ne-G551D mutacijo spreminjanja prehodnosti na genu CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P ali G1349D).

V prvem delu so bili bolniki randomizirani 1:1 na prejemanje bodisi 150 mg ivakaftorja bodisi placeba vsakih 12 ur z obrokom, ki vsebuje maščobe, 8 tednov dolgo, dodatno poleg svojih predpisanih zdravil za CF, nato so po 4- do 8-tedenskem obdobju spiranja za naslednjih 8 tednov prešli na alternativno zdravljenje. Uporaba inhalacije hipertonične raztopine kuhinjske soli ni bila dovoljena. V drugem delu so vsi bolniki še 16 dodatnih tednov prejemali ivakaftor v skladu z indikacijo v prvem delu. Neprekinjeno zdravljenje z ivakaftorjem je trajalo 24 tednov pri bolnikih, randomiziranih na zaporedje zdravljenja placebo/ivakaftor iz prvega dela, in 16 tednov pri bolnikih, randomiziranih na zaporedje zdravljenja ivakaftor/placebo iz prvega dela.

Vključenih je bilo 39 bolnikov (povprečna starost 23 let) z izhodiščnim FEV1 ≥ 40 % napovedanega (povprečni FEV1 78 % napovedanega [razpon: 43 % do 119 %]). Dvainšestdeset odstotkov od njih (24/39) je imelo mutacijo F508del CFTR na drugem alelu. Vsega skupaj 36 bolnikov je nadaljevalo v drugi del (18 na posamezno zaporedje zdravljenja).

V prvem delu študije 5 je bil povprečni FEV1 v odstotkih, napovedan v izhodišču pri bolnikih, ki so prejemali placebo, 79,3 %, medtem ko je bila pri bolnikih, ki so se zdravili z ivakaftorjem, ta vrednost 76,4 %. Povprečna celotna vrednost po izhodišču je bila 76,0 % oziroma 83,7 %. Povprečna absolutna sprememba od izhodišča do 8. tedna v odstotkih napovedanega FEV1 (primarni cilj učinkovitosti) je bila 7,5 % v obdobju prejemanja ivakaftorja in -3,2 % v obdobju prejemanja placeba. Opažena razlika zaradi zdravljenja (95 % CI) med ivakaftorjem in placebom je bila 10,7 % (7,3, 14,1) (P<0,0001).

Učinek ivakaftorja v celotni populaciji študije 5 (vključno s sekundarnima ciljema absolutno spremembo BMI po 8 tednih zdravljenja in absolutno spremembo rezultata v respiracijski domeni CFQ-R po 8 tednih zdravljenja) in po posameznih mutacijah (absolutna sprememba kloridov v znoju in v odstotkih napovedanega FEV1 v 8. tednu) kaže preglednica 3. Na podlagi kliničnih (napovedani

FEV1 v odstotkih) in farmakodinamičnih (kloridi v znoju) odzivov na ivakaftor učinkovitosti pri bolnikih z mutacijo G970R niso mogli dokazati.

Preglednica 3. Učinek ivakaftorja na učinkovitostne spremenljivke v celotni populaciji in po specifičnih mutacijah CFTR

Absolutna sprememba v

BMI

Rezultat respiracijske

odstotkih napovedanega

(kg/m2)

domene CFQ-R (točke)

FEV1

 

 

do 8. tedna

v 8. tednu

do 8. tedna

Vsi bolniki (N=39)

Rezultati so prikazani kot povprečna (95 % CI) sprememba od izhodišča bolnikov, zdravljenih z ivakaftorjem, proti bolnikom, ki so prejemali placebo:

10,7 (7,3, 14,1)

0,66 (0,34, 0,99)

9,6 (4,5, 14,7)

Bolniki, razporejeni po vrstah mutacij (n)

Rezultati so prikazani kot povprečna (minimum, maksimum) sprememba od izhodišča pri bolnikih, zdravljenih z ivakaftorjem, v 8. tednu*:

Mutacija (n)

Absolutna sprememba kloridov v

Absolutna sprememba v odstotkih

 

znoju (mmol/l)

napovedanega FEV1

 

 

 

(odstotne točke)

 

v 8. tednu

v 8. tednu

G1244E (5)

-55 (-75, -34)

8 (-1, 18)

G1349D (2)

-80 (-82, -79)

20 (3, 36)

G178R (5)

-53

(-65, -35)

8 (-1, 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16, -2)

(-1,

5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20,

21)

S1255P (2)

-78

(-82, -74)

(-1,

8)

S549N (6)

-74

(-93, -53)

(-2,

20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3, 13)

* Zaradi majhnega števila posameznih mutacij statistično testiranje ni bilo opravljeno.

† Zrcali rezultate pri enem bolniku z mutacijo G551S s podatki, pridobljenimi v časovni točki 8 tednov. †† n=3 za analizo absolutne spremembe kloridov v znoju.

V drugem delu študije 5 je bila povprečna (SD) absolutna sprememba v odstotkih napovedanega FEV1 po 16 tednih (bolniki, ki so bili v prvem delu randomizirani na zaporedje zdravljenja ivakaftor/placebo) neprekinjenega zdravljenja z ivakaftorjem 10,4 % (13,2 %). Pri kontrolnem pregledu 4 tedne po koncu odmerjanja z ivakaftorjem je bila povprečna (SD) absolutna sprememba v odstotkih napovedanega FEV1 iz 16. tedna drugega dela -5,9 % (9,4 %). Pri bolnikih, randomiziranih na zaporedje zdravljenja placebo/ivakaftor v prvem delu, so po dodatnih 16 tednih zdravljenja z ivakaftorjem ugotovili še dodatno povprečno (SD) spremembo 3,3 % (9,3 %) napovedanega FEV1 v odstotkih. Pri kontrolnem pregledu 4 tedne po koncu odmerjanja ivakaftorja je bila povprečna (SD) absolutna sprememba napovedanega FEV1 v odstotkih od 16. tedna drugega dela -7,4 % (5,5 %).

Študija 3: študija pri bolnikih s CF z mutacijo F508del na genu CFTR

Študija 3 (del A) je bila 16-tedenska, v razmerju 4:1 randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija ivakaftorja (150 mg vsakih 12 ur) 2. faze s paralelnimi skupinami pri 140 bolnikih s CF, starih najmanj 12 let, ki so bili homozigotni za mutacijo F508del na genu CFTR in ki so imeli FEV1 ≥ 40 % napovedanega.

Povprečna absolutna sprememba od izhodišča do 16. tedna v odstotkih napovedanega FEV1 (cilj študije glede učinkovitosti) je bila 1,5 odstotne točke v skupini z ivakaftorjem in -0,2 odstotne točke v skupini s placebom. Ocenjena razlika zaradi zdravljenja za ivakaftor proti placebu je bila 1,7 odstotne točke (95 % CI -0,6; 4,1); ta razlika ni bila statistično značilna (P = 0,15).

Študija 4: odprta podaljšana študija

V študiji 4 so bolniki, ki so dokončali zdravljenje v študijah 1 in 2 s placebom, prešli na ivakaftor, medtem ko so bolniki, ki so prejemali ivakaftor, to zdravilo prejemali še najmanj 96 tednov, t.j., dolžina zdravljenja z ivakaftorjem je bila pri bolnikih v skupini s placebom in ivakaftorjem vsaj 96 tednov, v skupini z ivakaftorjem in ivakaftorjem pa vsaj 144 tednov.

Sto štiriinštirideset (144) bolnikov iz študije 1 je prešlo v študijo 4, 67 v skupino placebo/ivakaftor in 77 v skupino ivakaftor/ivakaftor. Oseminštirideset (48) bolnikov iz študije 2 je prešlo v študijo 4, 22 v skupino placebo/ivakaftor in 26 v skupino ivakaftor/ivakaftor.

Preglednica 4 kaže rezultate povprečne (SD) absolutne spremembe v odstotkih napovedanega FEV1 za obe skupini bolnikov. Za bolnike v skupini placebo/ivakaftor je izhodiščni napovedani FEV1 tisti iz študije 4, medtem ko je za bolnike v skupini ivakaftor/ivakaftor izhodiščna vrednost tista iz študij 1 in 2.

Preglednica 4. Vpliv ivakaftorja na spremembe v odstotkih napovedanega FEV1 v študiji 4

Originalna študija

Trajanje zdravljenja z

Absolutna sprememba od izhodišča v

in skupina

ivakaftorjem

odstotkih napovedanega FEV1

zdravljenja

(tedni)

 

(odstotne točke)

 

 

N

Povprečje (SD)

Študija 1

 

 

 

 

ivakaftor

48*

9,4

(8,3)

 

9,4 (10,8)

placebo

0*

-1,2 (7,8)

 

9,5 (11,2)

Študija 2

 

 

 

 

ivakaftor

48*

10,2

(15,7)

 

10,3

(12,4)

placebo

0*

-0,6 (0,1)

 

10,5

(11,5)

* Zdravljenje med slepo, kontrolirano 48-tedensko študijo faze 3.

Sprememba od izhodišča prejšnje študije po 48 tednih dajanja placeba.

Če povprečno (SD) absolutno spremembo v odstotkih napovedanega FEV1 primerjamo iz izhodišča študije 4 za bolnike v skupini ivakaftor/ivakaftor (n=72), ki so prešli iz študije 1, je bila povprečna

(SD) absolutna sprememba v odstotkih napovedanega FEV1 0,0 % (9,05), medtem ko je bila za bolnike v skupini ivakaftor/ivakaftor (n=25), ki so prešli iz študije 2, ta številka 0,6 % (9,1). To kaže, da so bolniki v skupini ivakaftor/ivakaftor ohranjali izboljšanje, ugotovljeno v 48. tednu začetne študije (od dneva 0 do 48. tedna) v odstotkih napovedanega FEV1 do 144. tedna. V študiji 4 (od

48. tedna do 144. tedna) ni bilo dodatnih izboljšanj.

Za bolnike v skupini placebo/ivakaftor iz študije 1 je bila pogostnost pljučnih eksacerbacij, preračunana na leto, večja v začetni študiji, ko so bili bolniki na placebu (1,34 dogodka/leto), kakor med naslednjo študijo 4, ko so bolniki prešli na ivakaftor (0,48 dogodka/leto v obdobju od 1. dne do 48. tedna in 0,67 dogodka/leto v obdobju od 48. do 96. tedna). Za bolnike v skupini ivakaftor/ivakaftor

iz študije 1 je bila pogostnost pljučnih eksacerbacij, preračunana na leto, 0,57 dogodka/leto od 1. dne do 48. tedna, ko so bili bolniki na ivakaftorju. Ko so prešli v študijo 4, je bila pogostnost pljučnih eksacerbacij, preračunana na leto, 0,91 dogodka/leto v obdobju med 1. dnem in 48. tednom in 0,77 dogodka/leto v obdobju med 48. in 96. tednom.

Za bolnike, ki so prešli iz študije 2, je bilo število dogodkov na splošno majhno.

Študija 6: študija pri bolnikih s CF z mutacijo R117H na genu CFTR

V študiji 6 so ovrednotili 69 bolnikov, ki so bili stari 6 let ali več; 53 (76,8 %) bolnikov je imelo mutacijo F508del na drugem alelu. Potrjena varianta poli-T R117H je bila 5T pri 38 bolnikih in 7T pri 16 bolnikih. V izhodišču je bil povprečni napovedani FEV1 73 % (razpon: 32,5 % do 105,5 %), povprečna starost je bila 31 let (razpon: 6 do 68 let). Povprečna absolutna sprememba od izhodišča do

24. tedna v odstotkih napovedanega FEV1 (primarni cilj študije glede učinkovitosti) je bila

2,57 odstotne točke v skupini z ivakaftorjem in 0,46 odstotne točke v skupini s placebom. Ocenjena razlika zaradi zdravljenja z ivakaftorjem proti placebu je bila 2,1 odstotne točke (95 % CI -1,1, 5,4).

Vnaprej načrtovano analizo podskupin so opravili pri bolnikih, starih 18 let ali več (26 bolnikov na placebu in 24 na ivakaftorju). Zdravljenje z ivakaftorjem je povzročilo povprečno absolutno spremembo v odstotkih napovedanega FEV1 do 24. tedna 4,5 odstotne točke v skupini z ivakaftorjem in -0,46 odstotne točke v skupini s placebom. Ocenjena razlika zaradi zdravljenja z ivakaftorjem proti placebu je bila 5,0 odstotne točke (95 % CI 1,1, 8,8).

V analizi podskupin pri bolnikih, starih 6 do 11 let (8 bolnikov na placebu in 9 bolnikov na ivakaftorju), je skupina na placebu pokazala izboljšanje v povprečnem odstotnem napovedanem FEV1 s 94,0 % v izhodišču do 98,4 % po izhodišču; skupina z ivakaftorjem je pokazala rahlo zmanjšanje povprečnega FEV1 s 97,5 % v izhodišču do celotnih 96,2 % po izhodišču. Povprečna absolutna sprememba od izhodišča do 24. tedna v odstotkih napovedanega FEV1 je bila -2,8 odstotne točke v skupini z ivakaftorjem in 3,5 odstotne točke v skupini s placebom. Razlika zaradi zdravljenja z ivakaftorjem proti placebu je bila -6,3 odstotne točke (95 % CI -12,0, -0,7). Pri preiskovancih, starih 12 do 17 let, niso opravili statistične analize, ker sta bila v to študijo vključena samo 2 bolnika.

V analizi podskupin pri bolnikih s potrjeno genetsko varianto R117H-5T je bila razlika v povprečni absolutni spremembi od izhodišča do 24. tedna v odstotkih napovedanega FEV1 med ivakaftorjem in placebom 5,3 % (95 % CI 1,3, 9,3). Pri bolnikih s potrjeno genetsko varianto R117H-7T je bila razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom 0,2 % (95 % CI -8,1, 8,5).

V sekundarne učinkovitostne spremenljivke so bili vključeni absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča do 24. tedna zdravljenja, absolutna sprememba BMI od izhodišča do 24. tedna zdravljenja, absolutna sprememba na lestvici respiracijske domene CFQ-R do 24 tedna zdravljenja in čas do prve pljučne eksacerbacije. Ugotovili niso nobenih razlik zaradi zdravljenja z ivakaftorjem proti placebu razen respiracijske domene CFQ-R (razlika zaradi zdravljenja z ivakaftorjem proti placebu do 24. tedna je bila 8,4 [2,2, 14,6] točke) in povprečne spremembe kloridov v znoju od izhodišča (glejte Farmakodinamični učinki).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom

Kalydeco v eni ali več podskupinah pediatrične populacije pri cistični fibrozi (glejte poglavje 4.2 za informacije o uporabi pri otrocih).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetika ivakaftorja pri zdravih odraslih prostovoljcih in bolnikih s CF je podobna.

Po peroralni aplikaciji enega samega 150-miligramskega odmerka zdravim prostovoljcem po obroku je bilo povprečje (±SD) za AUC in Cmax 10600 (5260) ng*h/ml oziroma 768 (233) ng/ml. Po odmerjanju vsakih 12 ur so plazemske koncentracije ivakaftorja dosegle stanje dinamičnega ravnovesja v 3 do 5 dneh, pri tem je bilo akumulacijsko razmerje od 2,2 do 2,9.

Absorpcija

Po večkratnih aplikacijah peroralnega odmerka ivakaftorja se je izpostavljenost ivakaftorju na splošno zvečala z odmerkom od 25 mg vsakih 12 ur do 450 mg vsakih 12 ur. Izpostavljenost ivakaftorju se je zvečala približno 2,5- do 4-krat, če so ga bolniki jemali skupaj z obrokom, ki vsebuje maščobe. Zato je treba ivakaftor jemati skupaj s hrano, ki vsebuje maščobe. Mediana (razpon) tmax je približno 4,0 (3,0; 6,0) ur pri polnem želodcu.

Granule ivakaftorja (vrečke z 2 x 75 mg) so imele podobno biološko uporabnost kot 150-miligramske tablete, ko so jih z obrokom hrane, ki vsebuje maščobe, dajali zdravim odraslim preiskovancem.

Geometrično povprečje razmerja najmanjših kvadratov (90 % CI) za granule v primerjavi s tabletami je bilo 0,951 (0,839, 1,08) za AUC0-∞ in 0,918 (0,750, 1,12) za Cmax. Učinek hrane na absorpcijo ivakaftorja je podoben pri obeh farmacevtskih oblikah, t.j. tabletah in granulah.

Porazdelitev

Približno 99 % ivakaftorja se veže na plazemske beljakovine, predvsem na alfa 1-kisli glikoprotein in albumin. Ivakaftor se ne veže na humane rdeče krvničke.

Po peroralni aplikaciji 150 mg vsakih 12 ur 7 dni dolgo zdravim prostovoljcem po obroku hrane je bilo povprečje (±SD) navideznega porazdelitvenega volumna 353 (122) l.

Biotransformacija

Ivakaftor se pri ljudeh izdatno presnavlja. Podatki in vitro in in vivo kažejo, da ivakaftor presnavlja predvsem CYP3A. Dva poglavitna presnovka ivakaftorja pri ljudeh sta M1 in M6. M1 ima približno šestino jakosti ivakaftorja in ga imamo za farmakološko aktivnega. M6 ima manj kot eno petdesetino jakosti ivakaftorja in ne velja za farmakološko aktivnega.

Izločanje

Po peroralni uporabi se je večina ivakaftorja (87,8 %) po presnovni pretvorbi odstranila iz telesa z blatom. Poglavitna presnovka M1 in M6 sta predstavljala približno 65 % celotnega odstranjenega odmerka, od tega 22 % kot M1 in 43 % kot M6. Ivakaftor kot nespremenjena izhodna snov se je izločal v urinu v zanemarljivih količinah. Navidezni končni razpolovni čas je bil po enkratnem odmerku na poln želodec približno 12 ur. Navidezni očistek (CL/F) ivakaftorja je bil pri zdravih preiskovancih in bolnikih s CF podoben. Povprečje (±SD) CL/F za enkratni 150-miligramski odmerek je bilo pri zdravih preiskovancih 17,3 (8,4) l/h.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika ivakaftorja je na splošno linearna, kar se tiče časa ali odmerka med 25 mg in 250 mg.

Okvara jeter

Po enkratnem odmerku 150 mg ivakaftorja so odrasli bolniki z zmerno zmanjšano funkcijo jeter (razred B po Child-Pughovi lestvici, rezultat 7 do 9) imeli podobno Cmax ivakaftorja (povprečje [±SD] 735 [331] ng/ml), a približno dvakrat večjo AUC0-∞ ivakaftorja (povprečje [±SD]

16800 [6140] ng*h/ml) kot zdravi preiskovanci z enakimi demografskimi podatki. Simulacije napovedovanja izpostavljenosti ivakaftorju v stanju dinamičnega ravnovesja so pokazale, da bi z zmanjšanjem odmerjanja s 150 mg na 12 ur na 150 mg enkrat na dan imeli odrasli bolniki z zmerno okvaro jeter primerljive vrednosti Cmin v stanju dinamičnega ravnovesja kot tiste, ki jih dobimo z odmerkom 150 mg na 12 ur pri odraslih bolnikih brez okvare jeter. Zato pri bolnikih z zmerno okvaro jeter priporočajo zmanjšan odmerek 150 mg enkrat na dan. Vpliva blage okvare jeter (razred A po Child-Pughovi lestvici, rezultat 5 do 6) na farmakokinetiko ivakaftorja niso proučevali, a je pričakovano zvečanje AUC0-∞ ivakaftorja manj kot dvakratno. Zato pri bolnikih z blago okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno.

Pri bolnikih s težko okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici, rezultat 10 do 15) študij niso opravili, vendar je pričakovana izpostavljenost večja kot pri bolnikih z zmerno okvaro jeter. Uporaba ivakaftorja pri bolnikih s težko okvaro jeter zato ni priporočljiva, razen če pričakovana korist odtehta tveganja. V takih primerih naj bo začetni odmerek 150 mg vsak drugi dan. Časovne presledke med

posameznimi odmerki je treba spreminjati glede na klinični odziv in prenašanje (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Okvara ledvic

Farmakokinetičnih študij z ivakaftorjem pri bolnikih z okvarami ledvic niso opravili. V farmakokinetični

študiji na ljudeh je bilo odstranjevanje ivakaftorja in njegovih presnovkov iz telesa z urinom minimalno (v urinu so prestregli samo 6,6 % celotne radioaktivnosti). V obliki nespremenjene izhodne snovi se je ivakaftor izločal v urinu v zanemarljivi količini (manj kot 0,01 % po enkratnem peroralnem odmerku 500 mg). Zato pri blagi in zmerni okvari ledvic prilagajanja odmerkov ne priporočajo. Priporočljiva pa je previdnost, kadar dajemo ivakaftor bolnikom s težko okvaro ledvic (očistek kreatinina največ 30 ml/min) ali z boleznijo ledvic v končnem stadiju (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Pediatrična populacija

Napovedana izpostavljenost ivakaftorju, ki temelji na ugotovljenih koncentracijah ivakaftorja v študijah faze 2 in 3 s populacijsko farmakokinetično (FK) analizo, je prikazana po starostnih skupinah v preglednici 5. Izpostavljenosti pri 6 do 11 let starih otrocih so napovedi na podlagi simulacij iz populacijskega FK modela z uporabo podatkov, dobljenih pri tej starostni skupini.

Preglednica 5. Povprečna (SD) izpostavljenost ivakaftorju po starostnih skupinah

Starostna skupina

Odmerek

Cmin, ss

AUCτ, ss (ng.h/ml)

 

 

(ng/ml)

 

 

 

 

 

2 do 5 let stari otroci

50 mg na 12h

577 (317)

10500 (4260)

(<14 kg)

 

 

 

2 do 5 let stari otroci

75 mg na 12h

629 (296)

11300 (3820)

(≥14 kg do <25 kg)

 

 

 

6 do 11 let stari otroci

75 mg na 12h

641 (329)

10760 (4470)

(≥14 kg do <25 kg)

 

 

 

6 do 11 let stari otroci

150 mg na 12h

958 (546)

15300 (7340)

(≥25 kg)

 

 

 

12 do 17 let stari otroci

150 mg na 12h

564 (242)

9240 (3420)

 

 

 

 

Odrasli (stari ≥18 let)

150 mg na 12h

701 (317)

10700 (4100)

 

 

 

 

5.3Predklinični podatki o varnosti

V predkliničnih študijah so učinke opazili samo pri izpostavljenostih, za katere menimo, da dovolj presegajo največjo izpostavljenost pri človeku, kar kaže na majhen pomen za klinično uporabo.

Ivakaftor je povzročil od koncentracije odvisen zaviralni učinek na terminalne tokove hERG (gen ‘human ether-a-go-go related gene’), z IC15 5,5 µM, kar je primerljivo s Cmax (5,0 µM) ivakaftorja pri terapevtskem odmerjanju. Vendar niso opazili nikakršnega podaljšanja intervala QT, ki bi ga povzročil ivakaftor, v telemetrični študiji na psih pri enkratnih odmerkih do 60 mg/kg, ali v meritvah EKG v študijah ponavljajočih se odmerkov, ki so trajale do 1 leto dolgo, ob velikosti odmerkov 60 mg/kg/dan pri psih (Cmax po 365 dneh = 36,2 do 47,6 μM). Ivakaftor je povzročil z odmerkom povezan, a prehoden porast parametrov krvnega tlaka psov pri enkratnih peroralnih odmerkih do 60 mg/kg.

Ivakaftor ni imel toksičnega vpliva na sposobnost razmnoževanja pri samcih in samicah podgan v odmerkih 200 oziroma 100 mg/kg/dan. Pri samicah so bili večji odmerki povezani z zmanjšanji indeksa celotne plodnosti, števila brejosti, števila rumenih telesc in ugnezditvenih mest, pa tudi s spremembami v estrusnem ciklu. Pri samcih so opazili rahlo zmanjšanje mase semenskih mešičkov.

Ko so ivakaftor peroralno odmerjali brejim samicam podgan in kuncev med stadijem organogeneze plodovega razvoja v odmerkih, ki so povzročali izpostavljenosti, približno petkrat (na podlagi vsote AUC ivakaftorja in njegovih poglavitnih presnovkov) oziroma enajstkrat (na podlagi AUC ivakaftorja) večje od izpostavljenosti ljudi pri MRHD, ni bil teratogen. Pri odmerkih, toksičnih za

mater, je ivakaftor pri podganah povzročil zmanjšanje telesne mase ploda in zvečanje pogostnosti vratnih reber, hipoplastičnih reber, valovite deformacije reber in nepravilnosti prsnice, vključno s fuzijami. Pomen teh ugotovitev za ljudi ni znan.

Ivakaftor ni povzročil razvojnih okvar pri potomstvu brejih podgan, ki so peroralno prejemale vso brejost, kotitev in odstavljanje od prsi odmerek po 100 mg/kg/dan. Odmerki, večji od tega, so povzročili 92-odstotno oziroma 98-odstotno zmanjšanje indeksa preživetja oziroma laktacije, pa tudi zmanjšanje telesne mase mladičkov.

Pri mladih podganah, ki so od 7. do 35. dneva po rojstvu prejemale odmerke 10 mg/kg/dan ali večje (kar je povzročilo izpostavljenosti, ki so bile 0,22-kratnik izpostavljenosti pri MHRD na podlagi sistemske izpostavljenosti ivakaftorju in njegovim poglavitnim presnovkom; izpostavljenost so pridobili z neprostorsko analizo [NCA - non-compartmental analysis] plazemskih koncentracij vseh preiskovancev v študiji 5), so opažali katarakto. Tega niso opazili pri zarodkih podganjih samic, ki so zdravilo prejemale na 7. do 17. dan gestacije, pri podganjih mladičih, izpostavljenim v določenem obsegu prek mleka, zaužitega do 20. dneva po rojstvu, pri 7-tedenskih podganah ali pri 4 do 5 mesecev starih psih. Možni pomen teh ugotovitev za ljudi ni znan.

Dvoletne študije za ocenjevanje kancerogenega potenciala ivakaftorja pri miših in podganah so pokazale, da ivakaftor pri nobeni od teh dveh vrst ni bil kancerogen. Plazemska izpostavljenost ivakaftorju pri mišjih samcih in samicah pri nekancerogenem odmerku (200 mg/kg/dan, največje preskušeno odmerjanje) je bila približno 4-krat oziroma 7-krat večja kot izpostavljenost, izmerjena pri ljudeh po zdravljenju z ivakaftorjem, in vsaj 1,2-krat oziroma 2,4-krat večja od vsote AUC ivakaftorja in njegovih poglavitnih presnovkov. Plazemska izpostavljenost ivakaftorju pri samcih in samicah podgan pri nekancerogenem odmerku (50 mg/kg/dan, največji preskušeni odmerek) je bila približno 16-krat oziroma 29-krat večja kot izpostavljenost, izmerjena pri ljudeh po zdravljenju z ivakaftorjem, in 6-krat oziroma 9-krat večja od vsote AUC ivakaftorja in njegovih poglavitnih presnovkov.

Ivakaftor je bil pri standardni bateriji preskusov in vitro in in vivo negativen, kar se tiče genotoksičnosti.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Sredica tablete mikrokristalna celuloza laktoza monohidrat hipromeloza acetat sukcinat

premreženi natrijev karmelozat natrijev lavrilsulfat

koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat

Filmska prevleka tablete polivinilalkohol

titanov dioksid (E171) makrogol (PEG 3350) smukec

indigotin (E132) karnauba vosek

Tiskarsko črnilo

šelak

črni železov oksid (E172) propilenglikol

amonijev hidroksid

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

4 leta.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30 ºC.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Filmsko obložene tablete so pakirane v termooblikovanem (poliklorotrifluoroetilen [PCTFE]/folija) pretisnem omotu ali plastenki iz polietilena velike gostote (HDPE) s polipropilensko zaporko, varno za otroke, z indukcijskim tesnilom, prevlečenim s folijo, in sušilnim sredstvom z molekulskim sitom.

Na voljo so naslednje velikosti pakiranj:

pretisni omot, ki vsebuje 56 filmsko obloženih tablet,

plastenka, ki vsebuje 56 filmsko obloženih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Velika Britanija

Tel.: +44 (0) 1923 437672

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/12/782/001-002

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 23. julij 2012

Datum zadnjega podaljšanja:

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

Kalydeco 50 mg zrnca v vrečici

Kalydeco 75 mg zrnca v vrečici

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Kalydeco 50 mg zrnca v vrečici

Ena vrečica vsebuje 50 mg ivakaftorja.

Pomožna snov z znanim učinkom

Ena vrečica vsebuje 73,2 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Kalydeco 75 mg zrnca v vrečici

Ena vrečica vsebuje 75 mg ivakaftorja.

Pomožna snov z znanim učinkom

Ena vrečica vsebuje 109,8 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

zrnca v vrečici

Bela do belkasta zrnca, premera približno 2 mm.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zrnca Kalydeco so indicirana za zdravljenje otrok s cistično fibrozo (CF), starih 2 leti ali več in s telesno maso manj kot 25 kg, ki imajo eno od naslednjih mutacij spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane (skupina III) v genu CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator):

G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ali S549R (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Kalydeco naj predpisujejo le zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem cistične fibroze. Če bolnikov genotip ni znan, je treba pred začetkom zdravljenja z natančno in validirano metodo genotipizacije potrditi prisotnost ene od zgoraj navedenih mutacij spreminjanja prehodnosti (skupina III) na vsaj enem alelu gena CFTR.

Odmerjanje

Otroci, stari 2 leti in več, mladostniki in odrasli morajo prejeti odmerek glede na priporočila v preglednici 1.

Preglednica 1. Priporočila za odmerjanje za bolnike, stare 2 leti in več

Telesna masa

Odmerek

Skupni dnevni

 

 

odmerek

<14 kg

50 mg zrnc peroralno vsakih 12 ur z

100 mg

 

obrokom hrane, ki vsebuje maščobe

 

≥14 kg do <25 kg

75 mg zrnc peroralno vsakih 12 ur z

150 mg

 

obrokom hrane, ki vsebuje maščobe

 

≥25 kg

Glejte SmPC za tablete Kalydeco za dodatne

podrobnosti

 

 

 

Izpuščen odmerek

Če bolnik ugotovi, da je pozabil vzeti odmerek, prej kot 6 ur po času, ko ga navadno vzame, mu povejte, naj ga vzame čimprej in potem vzame naslednji odmerek ob redno načrtovanem času. Če je od časa, ko bolnik navadno vzame odmerek, minilo več kot 6 ur, povejte bolniku, naj počaka do naslednjega načrtovanega odmerka.

Sočasna uporaba zaviralcev CYP3A

Kadar zdravilo Kalydeco uporabljamo skupaj z močnimi zaviralci CYP3A (kot so npr. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromicin in klaritromicin), moramo odmerek zdravila Kalydeco zmanjšati na 50 mg dvakrat na teden pri bolnikih, starih 2 leti ali več, s telesno maso, manjšo od 14 kg, in na 75 mg dvakrat na teden za tiste s telesno maso 14 kg do manj kot 25 kg (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Kadar zdravilo Kalydeco uporabljamo skupaj z zmernimi zaviralci CYP3A (kot sta npr. flukonazol in eritromicin), naj bo odmerek zdravila Kalydeco tak, kot je priporočen zgoraj, a uporabljen enkrat na dan (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Posebne populacije

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic ni potrebno prilagajanje odmerjanja. Previdnost je priporočljiva, kadar uporabljamo zdravilo Kalydeco pri bolnikih s težkimi okvarami ledvic (očistek kreatinina 30 ml/min ali manj) ali v končnem stadiju bolezni ledvic (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago okvaro jeter (razred A po Child-Pughovi lestvici) ni potrebno prilagajanje odmerjanja. Za bolnike z zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughovi lestvici) priporočajo pri bolnikih, starih 2 leti ali več, s telesno maso, ki je manjša od 14 kg, zmanjšani odmerek 50 mg enkrat na dan, pri tistih, ki imajo telesno maso 14 kg do manj kot 25 kg, pa 75 mg enkrat na dan. Izkušenj z uporabo zdravila Kalydeco pri bolnikih s težkimi okvarami jeter ni in zato uporabe zdravila Kalydeco pri teh bolnikih ne priporočajo, razen če koristi zdravljenja odtehtajo tveganje. V takih primerih naj bo začetni odmerek tak, kot je priporočen zgoraj, a uporabljen vsak drugi dan. Časovne presledke med posameznimi odmerki je treba spreminjati glede na klinični odziv in prenašanje (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Kalydeco pri otrocih, mlajših od 2 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Vsaka vrečica je za samo enkratno uporabo.

Vsako vrečico zrnc zmešajte s 5 ml primerne mehke hrane ali tekočine; zaužiti jo je treba takoj in v celoti. Hrana ali tekočina naj bo segreta na sobno temperaturo ali manj. Izkazalo se je, da je mešanica obstojna še eno uro, zato jo je treba zaužiti vsaj v tem času, če je otrok ne zaužije takoj. Obrok ali prigrizek hrane, ki vsebuje maščobe, naj otrok zaužije tik pred odmerjanjem ali tik po njem.

Med zdravljenjem z zdravilom Kalydeco se moramo izogibati hrani, ki vsebuje grenivke ali grenke pomaranče (glejte poglavje 4.5).

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

V študije 1, 2, 5 in 7 so bili vključeni samo bolniki s CF, ki so imeli mutacijo spreminjanja prehodnosti G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N ali S549R

(skupina III) na vsaj enem alelu gena CFTR (glejte poglavje 5.1).

V študijo 5 so bili vključeni štirje bolniki z mutacijo G970R. Pri treh od štirih bolnikov se je test kloridov v znoju spremenil za <5 mmol/l in ta skupina ni pokazala klinično pomembnega izboljšanja FEV1 po 8 tednih zdravljenja. Klinične učinkovitosti pri bolnikih z mutacijo G970R gena CFTR niso mogli dokazati (glejte poglavje 5.1).

Rezultati učinkovitosti iz študije faze 2 pri bolnikih s CF, ki so homozigotni za mutacijo F508del na genu CFTR, niso pokazali statistično značilne razlike v FEV1 vseh 16 tednov zdravljenja z ivakaftorjem v primerjavi s placebom (glejte poglavje 5.1). Zato uporaba zdravila Kalydeco pri teh bolnikih ni priporočljiva.

Vpliv na teste funkcije jeter

Zmerno zvišanje transaminaz (alanin-aminotransferaza [ALT] ali aspartat-aminotransferaza [AST]) je pri bolnikih s CF pogosto. V študijah, kontroliranih s placebom (študiji 1 in 2), je bila pogostnost zvišanja transaminaz (> 3 x zgornja meja normalnih vrednosti [ULN]) pri bolnikih, ki so se zdravili z ivakaftorjem, in v skupinah s placebom podobna (glejte poglavje 4.8). V podskupini bolnikov z medicinsko anamnezo zvišanih transaminaz so pogosteje poročali o zvišani ALT ali AST pri bolnikih, ki so prejemali ivakaftor, kot pri placebu. Zato je priporočljivo, da vsi bolniki opravijo teste funkcije jeter, preden uvedemo ivakaftor, vsake 3 mesece prvo leto zdravljenja, nato pa enkrat na leto. Pri vseh bolnikih z anamnezo zvišanja transaminaz pride v poštev pogostejše spremljanje testov funkcije jeter.

Bolnike, pri katerih se razvijejo zvišane ravni transaminaz, je treba skrbno spremljati, dokler nenormalnosti ne izzvenijo. Odmerjanje je treba prekiniti pri bolnikih z ALT ali AST, 5-krat večjo od ULN. Ko zvišanje transaminaz izzveni, je treba pretehtati koristi in tveganja ponovnega začetka odmerjanja zdravila Kalydeco.

Okvara jeter

Uporaba ivakaftorja pri bolnikih s težkimi okvarami jeter ni priporočljiva, razen če pričakujemo, da bodo koristi odtehtale tveganje čezmerne izpostavljenosti. V takih primerih mora biti začetni odmerek

50 mg vsak drugi dan pri bolnikih, starih 2 leti ali več, s telesno maso, manjšo od 14 kg, in 75 mg vsak drugi dan pri tistih s telesno maso 14 kg do manj kot 25 kg (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Okvara ledvic

Pri uporabi ivakaftorja pri bolnikih s težkimi okvarami ledvic ali z boleznijo ledvic v končnem stadiju je priporočljiva previdnost (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Bolniki po presaditvi organov

Pri bolnikih s CF, pri katerih je bil presajen kak organ, ivakaftorja niso proučevali. Zato uporaba zdravila pri bolnikih s presajenimi organi ni priporočljiva. Za medsebojno delovanje s ciklosporinom ali takrolimusom glejte poglavje 4.5.

Medsebojno delovanje zdravil

Spodbujevalci CYP3A

Izpostavljenost ivakaftorju se lahko zmanjša s sočasno uporabo induktorjev CYP3A, kar lahko povzroči izgubo učinkovitosti ivakaftorja. Zato sočasna uporaba z močnimi induktorji CYP3A ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Zaviralci CYP3A

Odmerek zdravila Kalydeco je treba prilagoditi, kadar ga uporabljamo sočasno z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Katarakte

Pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih z ivakaftorjem, so poročali o primerih ne-prirojenih motnjav leče brez vpliva na vid. Čeprav so bili v nekaterih primerih prisotni drugi dejavniki tveganja (na primer uporaba kortikosteroidov in izpostavljenost sevanju), ni mogoče izključiti možnega tveganja, ki bi ga lahko pripisali ivakaftorju. Pri pediatričnih bolnikih, ki začenjajo zdravljenje z ivakaftorjem, priporočajo izhodiščne in kontrolne oftalmološke preiskave.

Laktoza

Zdravilo Kalydeco vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Ivakaftor je substrat CYP3A4 in CYP3A5. Je šibek zaviralec CYP3A in P-gp in možen zaviralec CYP2C9.

Zdravila, ki vplivajo na farmakokinetiko ivakaftorja:

Induktorji CYP3A

Sočasna uporaba ivakaftorja z rifampicinom, ki je močan spodbujevalec CYP3A, je zmanjšala izpostavljenost (AUC) ivakaftorju za 89 % in zmanjšala M1 v manjši meri kot ivakaftor. Sočasna uporaba z močnimi spodbujevalci CYP3A, kot so rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin in šentjanževka (Hypericum perforatum), ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Sočasna uporaba šibkih do zmernih spodbujevalcev CYP3A4 (npr. deksametazon, prednizon v velikih odmerkih) lahko zmanjša izpostavljenost ivakaftorju. Prilagajanje odmerka ivakaftorja ni priporočeno.

Kadar dajemo ivakaftor sočasno z zmernimi spodbujevalci CYP3A, je treba bolnike spremljati glede zmanjšane učinkovitosti ivakaftorja.

Zaviralci CYP3A

Ivakaftor je občutljiv substrat CYP3A. Sočasna uporaba s ketokonazolom, ki je močan zaviralec CYP3A, je zvečala izpostavljenost ivakaftorju (merjeno kot površino pod krivuljo [AUC]) za 8,5-krat in zvečala izpostavljenost hidroksimetil-ivakaftorju (M1) v manjši meri kot izpostavljenost ivakaftorju. Za sočasno uporabo z močnimi zaviralci CYP3A, kot so npr. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromicin in klaritromicin, priporočajo zmanjšanje odmerka zdravila

Kalydeco na 50 mg dvakrat na teden pri bolnikih, starih 2 leti ali več, s telesno maso, manjšo od 14 kg, in na 75 mg dvakrat na teden pri tistih s telesno maso 14 kg do manj kot 25 kg (glejte poglavji 4.2

in 4.4).

Sočasna uporaba s flukonazolom, ki je zmeren zaviralec CYP3A, je zvečala izpostavljenost ivakaftorju za 3-krat in zvečala izpostavljenost M1 v manjši meri kot izpostavljenost ivakaftorju. Za bolnike, ki sočasno jemljejo zmerne zaviralce CYP3A, kakršna sta flukonazol in eritromicin, priporočajo zmanjšanje odmerka zdravila Kalydeco, kot je priporočeno zgoraj, a danega enkrat na dan

(glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Sočasna uporaba ivakaftorja s sokom grenivke, ki vsebuje eno ali več sestavin, ki zmerno zavirajo CYP3A, lahko zveča izpostavljenost ivakaftorju. Med zdravljenjem z zdravilom Kalydeco se je treba izogibati hrani, ki vsebuje grenivke ali grenke pomaranče (glejte poglavje 4.2).

Ciprofloksacin

Sočasno dajanje ciprofloksacina z ivakaftorjem ni vplivalo na izpostavljenost ivakaftorju. Kadar dajemo zdravilo Kalydeco sočasno s ciprofloksacinom, ni potrebno prilagajanje odmerka.

Zdravila, na katera vpliva ivakaftor:

Substrati CYP3A, P-gp ali CYP2C9

Na podlagi rezultatov in vitro sta ivakaftor in njegov presnovek M1 možna zaviralca CYP3A in P-gp.

Sočasna uporaba s (peroralnim) midazolamom, ki je občutljiv substrat CYP3A, je zvečala izpostavljenost midazolamu za 1,5-krat, kar se ujema z dejstvom, da je ivakaftor šibek zaviralec

CYP3A. Sočasna uporaba z digoksinom, ki je občutljiv substrat P-gp, je zvečala izpostavljenost digoksinu za 1,3-krat, kar se ujema z dejstvom, da je ivakaftor šibek zaviralec P-gp. Uporaba ivakaftorja lahko zveča sistemsko izpostavljenost zdravilom, ki so občutljivi substrati CYP3A in/ali P- gp, kar lahko zveča ali podaljša njihov terapevtski učinek in neželene učinke. Kadar uporabljamo zdravilo Kalydeco sočasno z midazolamom, alprazolamom, diazepamom ali triazolamom, ga moramo uporabljati previdno in bolnike spremljati glede benzodiazepinskih neželenih učinkov. Previdnost in ustrezno spremljanje sta priporočljiva, kadar uporabljamo zdravilo Kalydeco sočasno z digoksinom, ciklosporinom ali takrolimusom. Ivakaftor lahko zavira CYP2C9. Zato med sočasno uporabo varfarina priporočajo spremljanje INR.

Druga priporočila

Ivakaftor so proučevali z estrogensko/progesteronskim peroralnim kontraceptivom in ugotovili, da nima pomembnega učinka na izpostavljenost peroralnemu kontraceptivu. Ne pričakujemo, da bi ivakaftor spreminjal učinkovitost peroralnih kontraceptivov. Zato prilagajanje odmerka peroralnih kontraceptivov ni potrebno.

Ivakaftor so proučevali s substratom CYP2D6 desipraminom. Pomembnega učinka na izpostavljenost desipraminu niso našli. Zato prilagajanje odmerkov substratov CYP2D6, na primer desipramina, ni potrebno.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi ivakaftorja pri nosečnicah ni oziroma so omejeni (manj kot 300 izidov nosečnosti). Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila Kalydeco bolje izogibati.

Dojenje

Ni znano, ali se ivakaftor/presnovki izločajo v materino mleko. Farmakokinetični podatki na živalih, ki so na voljo, kažejo, da se ivakaftor izloča v mleko podganjih samic. Tveganja za dojenega novorojenca/dojenčka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in

prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Kalydeco, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za žensko.

Plodnost

Ivakaftor je zmanjšal indekse plodnosti in reproduktivne uspešnosti pri samcih in samicah podgan v odmerku 200 mg/kg/dan (ki je povzročil izpostavljenost, približno osemkrat oziroma petkrat večjo od izpostavljenosti pri ljudeh pri MRHD, ki temelji na vsoti AUC ivakaftorja in njegovih poglavitnih presnovkov), ko so samicam dajali zdravilo pred brejostjo in med zgodnjo brejostjo (glejte

poglavje 5.3). Nobenih učinkov na indekse plodnosti pri samcih in samicah in na indekse reproduktivne uspešnosti niso opazili pri odmerku ≤ 100 mg/kg/dan (ki je povzročil izpostavljenosti, približno šestkrat oziroma trikrat večje od izpostavljenosti pri ljudeh pri MRHD na podlagi vsote AUC ivakaftorja in njegovih poglavitnih presnovkov).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Kalydeco ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Ivakaftor lahko povzroči omotico (glejte poglavje 4.8). Zato je treba bolnikom, ki so omotični, svetovati, naj ne vozijo ali upravljajo strojev, dokler simptomi ne izzvenijo.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki pri bolnikih, starih najmanj 6 let, ki so prejemali ivakaftor v združenih 48-tedenskih, s placebom kontroliranih študijah faze 3, ki so se pojavili z incidenco vsaj 3 % in do 9 % večjo kot v skupini s placebom, so bili glavobol (23,9 %), bolečina v ustih in žrelu (22,0 %), okužbe zgornjih dihal (22,0 %), kongestija nosu (20,2 %), bolečine v trebuhu (15,6 %), nazofaringitis

(14,7 %), driska (12,8 %), omotica (9,2 %), izpuščaj (12,8 %) in bakterije v sputumu (12,8 %). Zvišanje transaminaz se je pojavilo pri 12,8 % bolnikov, zdravljenih z ivakaftorjem, in pri 11,5 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Pri bolnikih, starih od 2 do manj kot 6 let, so bili najpogostejši neželeni učinki kongestija nosu

(26,5 %), okužbe zgornjih dihal (23,5 %), zvišanje transaminaz (14,7 %), izpuščaj (11,8 %) in bakterije v sputumu (11,8 %).

Med resnimi neželenimi učinki so bili pri bolnikih, ki so prejemali ivakaftor, med drugim bolečine v trebuhu in zvišanje transaminaz (glejte poglavje 4.4).

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Preglednica 2 odraža neželene učinke, ki so jih opažali pri ivakaftorju v kliničnih preskušanjih (s placebom kontroliranih in nekontroliranih), pri katerih je bila dolžina izpostavljenosti ivakaftorju od 16 tednov do 144 tednov. Pogostost neželenih učinkov je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 2. Neželeni učinki zdravila pri bolnikih, starih 2 leti ali več

Organski sistem

Neželeni učinki

Pogostnost

Infekcijske in parazitske bolezni

okužbe zgornjih dihal

zelo pogosti

 

nazofaringitis

zelo pogosti

 

rinitis

pogosti

Bolezni živčevja

glavobol

zelo pogosti

 

omotica

zelo pogosti

Ušesne bolezni, vključno z

bolečina v ušesu

pogosti

motnjami labirinta

neprijeten občutek v ušesu

pogosti

 

tinitus

pogosti

 

hiperemija bobniča

pogosti

 

vestibularne motnje

pogosti

 

kongestija ušesa

občasni

Bolezni dihal, prsnega koša in

bolečina v ustih in žrelu

zelo pogosti

mediastinalnega prostora

kongestija nosu

zelo pogosti

 

kongestija obnosnih votlin

pogosti

 

eritem žrela

pogosti

Bolezni prebavil

bolečine v trebuhu

zelo pogosti

 

 

 

 

driska

zelo pogosti

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in

zvišanja transaminaz

zelo pogosti

žolčevodov

 

 

Bolezni kože in podkožja

izpuščaj

zelo pogosti

Motnje reprodukcije in dojk

zatrdlina v dojki

pogosti

 

vnetje dojk

občasni

 

ginekomastija

občasni

 

motnje prsnih bradavic

občasni

 

bolečina v prsnih bradavicah

občasni

Preiskave

bakterije v sputumu

zelo pogosti

Opis izbranih neželenih učinkov zdravila

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Zvišanja transaminaz

Med študijama 1 in 2, kontroliranima s placebom, ki sta trajali 48 tednov pri bolnikih, starih 6 let ali več, je bila pojavnost najvišje transaminaze (ALT ali AST) > 8, > 5 oziroma > 3 x ULN, 3,7 %, 3,7 % oziroma 8,3 % pri bolnikih, zdravljenih z ivakaftorjem, in 1,0 %, 1,9 % oziroma 8,7 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Dva bolnika, eden na placebu in eden na ivakaftorju, sta trajno prekinila zdravljenje zaradi zvišanih transaminaz, pri obeh so bile > 8 x ULN. Noben bolnik, zdravljen z ivakaftorjem, ni imel zvišanja transaminaz > 3 x ULN, povezanega z zvišanim celotnim bilirubinom > 1,5 x ULN. Pri bolnikih, zdravljenih z ivakaftorjem, so zvišanja transaminaz do 5 x ULN večinoma izzvenela brez prekinitve zdravljenja. Zdravljenje z ivakaftorjem so prekinili pri večini bolnikov z zvišanji transaminaz > 5 x ULN. V vseh primerih, ko je bilo odmerjanje prekinjeno zaradi zvišanih transaminaz, pozneje pa se je spet začelo, je bil ponovni začetek odmerjanja ivakaftorja uspešen (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Varnostne podatke so ovrednotili pri 34 bolnikih med 2 in manj kot 6 leti starosti, pri 61 bolnikih med 6 in manj kot 12 leti starosti in pri 94 bolnikih med 12 in manj kot 18 leti starosti.

Varnostni profil se na splošno ujema med otroki in mladostniki in tudi z odraslimi bolniki.

Med 24-tedensko odprto klinično študijo faze 3 pri 34 bolnikih, starih 2 leti do manj kot 6 let (študija 7), je bila incidenca bolnikov, pri katerih so se zvišale transaminaze (ALT ali AST) na

> 3 x ULN, 14,7 % (5/34). Vseh 5 bolnikov je imelo najvišje ravni ALT ali AST > 8 x ULN, ki so se vrnile na izhodiščno raven po prekinitvi odmerjanja z granulami ivakaftorja. Pri enem bolniku so ivakaftor trajno ukinili. Pri otrocih, starih od 6 do manj kot 12 let, je bila pogostost bolnikov z

zvišanjem transaminaz (ALT ali AST) > 3 x ULN 15,0 % (6/40) pri tistih, zdravljenih z ivakaftorjem, in 14,6 % (6/41) pri bolnikih, ki so prejemali placebo. En sam bolnik v tej starostni skupini (2,5 %), zdravljen z ivakaftorjem, je imel zvišanje ALT in AST > 8 x ULN. Najvišje vrednosti jetrnih funkcijskih testov (ALT ali AST) so bile na splošno višje pri pediatričnih bolnikih kot pri starejših bolnikih. V skoraj vseh primerih, ko je bilo odmerjanje prekinjeno zaradi zvišanih transaminaz, pozneje pa se je spet začelo, je bil ponovni začetek odmerjanja ivakaftorja uspešen (glejte

poglavje 4.4). Opažali so primere, ki so govorili v prid ponovnemu zvišanju transaminaz ob ponovni uvedbi zdravila.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Za preveliko odmerjanje ivakaftorja nimamo na voljo specifičnega antidota. Zdravljenje prevelikega odmerka sestavljajo splošni podporni ukrepi, vključno s spremljanjem vitalnih znakov, testi funkcije jeter in opazovanjem kliničnega stanja bolnika.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za zdravljenje bolezni dihal, oznaka ATC: R07AX02

Mehanizem delovanja

Ivakaftor je ojačevalec beljakovine CFTR, t.j., ivakaftor in vitro zvečuje prehodnost kanalčkov CFTR in tako zveča transport kloridov. Ni nujno, da odzivi in vitro, ugotovljeni v poskusih z enokanalnim ojačevalnikom »patch clamp«, v katerih so bile uporabljene površine membran glodavskih celic z izraženimi mutantnimi oblikami CFTR, ustrezajo farmakodinamičnemu odzivu in vivo (npr. kloridom v znoju) ali klinični koristi. Natančni mehanizem, s katerim ivakaftor podaljša aktivnost odpiranja kanalčkov normalnih in nekaterih mutantnih oblik CFTR v tem sistemu, še ni popolnoma pojasnjen.

Farmakodinamični učinki

V študijah 1 in 2 pri bolnikih z mutacijo G551D v enem alelu gena CFTR je ivakaftor povzročil hitra

(15 dni), znatna (povprečna sprememba klorida v znoju od izhodišča do 24. tedna je bila -48 mmol/l [95 % CI -51, -45] oziroma -54 mmol/l [95 % CI -62, -47]) in trajna (48 tednov) znižanja koncentracije kloridov v znoju.

V prvem delu študije 5 pri bolnikih, ki so imeli ne-G551D mutacijo spreminjanja prehodnosti v genu

CFTR, je zdravljenje z ivakaftorjem povzročilo hitro (15 dni) in znatno povprečno spremembo kloridov v znoju od izhodišča za -49 mmol/l (95 % CI -57, -41) v 8 tednih zdravljenja. Vendar pa je bila pri bolnikih z mutacijo G970R-CFTR povprečna (SD) absolutna sprememba kloridov v znoju po

8 tednih -6,25 (6,55) mmol/l. Podobne rezultate kot v prvem delu so ugotovili v drugem delu študije. Pri kontrolnem pregledu po 4 tednih (4 tedne po koncu odmerjanja z ivakaftorjem) so se povprečne vrednosti kloridov v znoju za vsako skupino približevale koncentracijam pred zdravljenjem.

V študiji 7 pri bolnikih, starih 2 leti do manj kot 6 let, z mutacijo spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane na vsaj 1 alelu gena CFTR, ki so prejemali bodisi 50 mg bodisi 75 mg ivakaftorja dvakrat na dan, je bila po 24 tednih povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča

47 mmol/l (95 % CI -58, -36).

Klinična učinkovitost in varnost

Študija 1 in 2: študiji pri bolnikih s CF z mutacijami spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane G551D

Učinkovitost zdravila Kalydeco so ovrednotili v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih multicentričnih študijah 3. faze, opravljenih na klinično stabilnih bolnikih s CF, ki so imeli mutacijo G551D na genu CFTR na vsaj 1 alelu in FEV1 ≥ 40 % napovedane.

Bolnike v obeh študijah so randomizirali v razmerju 1:1 na 150 mg ivakaftorja ali placebo skupaj z obrokom, ki vsebuje maščobe, vsakih 12 ur za 48 tednov poleg njihovih predpisanih terapij CF (npr. tobramicin, dornaza alfa). Uporaba inhaliranega hipertoničnega natrijevega klorida ni bila dovoljena.

V študiji 1 so ovrednotili 161 bolnikov, ki so bili stari najmanj 12 let; 122 (75,8 %) bolnikov je imelo mutacijo F508del na drugem alelu. V začetku študije so bolniki v skupini s placebom uporabljali nekatera zdravila pogosteje kot v skupini z ivakaftorjem. Ta zdravila so vključevala dornazo alfa (73,1 % proti 65,1 %), salbutamol (53,8 % proti 42,2 %), tobramicin (44,9 % proti 33,7 %) in salmeterol/flutikazon (41,0 % proti 27,7 %). V izhodišču je bil povprečni napovedani FEV1 63,6 % (razpon: 31,6 % do 98,2 %), povprečna starost je bila 26 let (razpon: 12 do 53 let).

V študiji 2 so ovrednotili 52 bolnikov, ki so bili v času presejanja stari 6 do 11 let; povprečna (SD) telesna masa je bila 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) bolnikov je imelo mutacijo F508del na drugem alelu. V izhodišču je bil povprečni napovedani FEV1 84,2 % (razpon: 44,0 % do 133,8 %), povprečna starost pa 9 let (razpon: 6 do 12 let); 8 (30,8 %) bolnikov v skupini s placebom in 4 bolniki (15,4 % bolnikov) v skupini z ivakaftorjem so imeli v izhodišču FEV1 manj od 70 % napovedanega.

Primarni cilj študije glede učinkovitosti v obeh študijah je bila povprečna absolutna sprememba od izhodišča v odstotkih napovedanega FEV1 v obdobju 24 tednov zdravljenja.

Razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom za povprečno absolutno spremembo (95 % CI) v odstotkih napovedanega FEV1 od izhodišča do 24. tedna je bila 10,6 odstotnih točk (8,6, 12,6) v študiji 1 in 12,5 odstotnih točk (6,6, 18,3) v študiji 2. Razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom za povprečno relativno spremembo (95 % CI) v odstotkih napovedanega FEV1 od izhodišča do 24. tedna je bila 17,1 % (13,9; 20,2) v študiji 1 in 15,8 % (8,4; 23,2) v študiji 2. Povprečna sprememba FEV1 (l) od izhodišča do 24. tedna je bila 0,37 l v skupini z ivakaftorjem in 0,01 l v skupini s placebom v študiji 1 in 0,30 l v skupini z ivakaftorjem in 0,07 l v skupini s placebom v študiji 2. V obeh študijah so izboljšanja FEV1 nastopila hitro (15. dne) in so trajala vseh 48 tednov.

Razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom za povprečno absolutno spremembo (95 % CI) v odstotkih napovedanega FEV1 od izhodišča do 24. tedna pri bolnikih, starih od 12 do 17 let, v študiji 1 je bila 11,9 odstotne točke (5,9, 17,9). Razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom za povprečno absolutno spremembo (95 % CI) v odstotkih napovedanega FEV1 od izhodišča do 24. tedna pri bolnikih, ki so imeli v izhodišču napovedani FEV1 večji od 90 % v študiji 2, je bila 6,9 odstotne točke (-3,8, 17,6).

Rezultate za klinično pomembne sekundarne cilje študije kaže preglednica 3.

Preglednica 3. Vpliv ivakaftorja na druge cilje študije glede učinkovitosti v študijah 1 in 2

 

Študija 1

Študija 2

Cilj študije

Razlika zaradi

vrednost P

Razlika zaradi

vrednost P

 

zdravljenjaa

 

zdravljenjaa

 

 

(95 % CI)

 

(95 % CI)

 

Povprečna absolutna sprememba od izhodišča na lestvici respiracijske domene CFQ-Rb (točke)c

Obdobje do 24. tedna

8,1

< 0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7; 11,4)

 

(-1,4; 13,5)

 

Obdobje do 48. tedna

8,6

< 0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3; 11,9)

 

(-1,6; 11,8)

 

Relativno tveganje pljučne eksacerbacije

 

 

 

Obdobje do 24. tedna

0,40d

0,0016

NA

NA

Obdobje do 48. tedna

0,46d

0,0012

NA

NA

Povprečna absolutna sprememba telesne mase (kg) od izhodišča

 

 

V 24. tednu

2,8

< 0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8; 3,7)

 

(0,9; 2,9)

 

V 48. tednu

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3; 4,1)

 

(1,3; 4,2)

 

Povprečna absolutna sprememba BMI (kg/m2) od izhodišča

 

 

V 24. tednu

0,94

< 0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62; 1,26)

 

(0,34; 1,28)

 

V 48. tednu

0,93

< 0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48; 1,38)

 

(0,51; 1,67)

 

Povprečna sprememba od izhodišča v z-vrednostih

 

 

telesna masa za starost z-

0,33

0,0260

0,39

< 0,0001

vrednost v tednu 48e

(0,04; 0,62)

 

(0,24; 0,53)

 

BMI-za starost z-vrednost

0,33

0,0490

0,45

< 0,0001

v tednu 48e

(0,002; 0,65)

 

(0,26; 0,65)

 

CI: interval zaupanja; NA: ni analizirano zaradi majhne pogostnosti dogodkov

arazlika zaradi zdravljenja = učinek ivakaftorja – učinek placeba

bCFQ-R: Vprašalnik za cistično fibrozo – revidirani je za bolezen specifična, z zdravjem povezana mera kvalitete življenja za CF.

cPodatki študije 1 so bili združeni iz CFQ-R za odrasle/mladostnike in CFQ-R za otroke, stare 12 do 13 let; podatki študije 2 so bili pridobljeni iz CFQ-R za otroke, stare 6 do 11 let.

drazmerje tveganja za čas do prve pljučne eksacerbacije

epri osebah, mlajših od 20 let (referenčne vrednosti rasti CDC)

Študija 5: študija pri bolnikih s CF z ne-G551D mutacijami spreminjanja prehodnosti

Študija 5 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana navzkrižna študija faze 3 v dveh delih (prvi del), ki ji je sledilo 16-tedensko odprto obdobje podaljšanja (drugi del) za vrednotenje učinkovitosti in varnosti ivakaftorja pri bolnikih s CF, starih 6 let ali več, ki imajo ne-G551D mutacijo spreminjanja prehodnosti na genu CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P ali G1349D).

V prvem delu so bili bolniki randomizirani 1:1 na prejemanje bodisi 150 mg ivakaftorja bodisi placeba vsakih 12 ur z obrokom, ki vsebuje maščobe, 8 tednov dolgo, dodatno poleg svojih predpisanih zdravil za CF, nato so po 4- do 8-tedenskem obdobju spiranja za naslednjih 8 tednov prešli na alternativno zdravljenje. Uporaba inhalacije hipertonične raztopine kuhinjske soli ni bila dovoljena. V drugem delu so vsi bolniki še 16 dodatnih tednov prejemali ivakaftor v skladu z indikacijo v prvem delu. Neprekinjeno zdravljenje z ivakaftorjem je trajalo 24 tednov pri bolnikih, randomiziranih na zaporedje zdravljenja placebo/ivakaftor iz prvega dela, in 16 tednov pri bolnikih, randomiziranih na zaporedje zdravljenja ivakaftor/placebo iz prvega dela.

Vključenih je bilo 39 bolnikov (povprečna starost 23 let) z izhodiščnim FEV1 ≥ 40 % napovedanega

(povprečni FEV1 78 % napovedanega [razpon: 43 % do 119 %]). Dvainšestdeset odstotkov od njih (24/39) je imelo mutacijo F508del CFTR na drugem alelu. Vsega skupaj 36 bolnikov je nadaljevalo v drugi del (18 na posamezno zaporedje zdravljenja).

V prvem delu študije 5 je bil povprečni FEV1 v odstotkih, napovedan v izhodišču pri bolnikih, ki so prejemali placebo, 79,3 %, medtem ko je bila pri bolnikih, ki so se zdravili z ivakaftorjem, ta vrednost 76,4 %. Povprečna celotna vrednost po izhodišču je bila 76,0 % oziroma 83,7 %. Povprečna absolutna sprememba od izhodišča do 8. tedna v odstotkih napovedanega FEV1 (primarni cilj učinkovitosti) je bila 7,5 % v obdobju prejemanja ivakaftorja in -3,2 % v obdobju prejemanja placeba. Opažena razlika zaradi zdravljenja (95 % CI) med ivakaftorjem in placebom je bila 10,7 % (7,3, 14,1) (P<0,0001).

Učinek ivakaftorja v celotni populaciji študije 5 (vključno s sekundarnima ciljema absolutno spremembo BMI po 8 tednih zdravljenja in absolutno spremembo rezultata v respiracijski domeni CFQ-R po 8 tednih zdravljenja) in po posameznih mutacijah (absolutna sprememba kloridov v znoju in v odstotkih napovedanega FEV1 v 8. tednu) kaže preglednica 4. Na podlagi kliničnih (napovedani FEV1 v odstotkih) in farmakodinamičnih (kloridi v znoju) odzivov na ivakaftor učinkovitosti pri bolnikih z mutacijo G970R niso mogli dokazati.

Preglednica 4. Učinek ivakaftorja na učinkovitostne spremenljivke v celotni populaciji in po specifičnih mutacijah CFTR

Absolutna sprememba v

BMI

Rezultat respiracijske

odstotkih napovedanega

(kg/m2)

domene CFQ- R (točke)

FEV1

 

 

do 8. tedna

v 8. tednu

do 8. tedna

Vsi bolniki (N=39)

Rezultati so prikazani kot povprečna (95 % CI) sprememba od izhodišča bolnikov, zdravljenih z ivakaftorjem, proti bolnikom, ki so prejemali placebo:

10,7 (7,3, 14,1)

0,66 (0,34, 0,99)

9,6 (4,5, 14,7)

Bolniki, razporejeni po vrstah mutacij (n)

Rezultati so prikazani kot povprečna (minimum, maksimum) sprememba od izhodišča pri bolnikih, zdravljenih z ivakaftorjem, v 8. tednu*:

Mutacija (n)

Absolutna sprememba kloridov v

Absolutna sprememba v odstotkih

 

znoju (mmol/l)

napovedanega FEV1

 

 

 

(odstotne točke)

 

v 8. tednu

v 8. tednu

G1244E (5)

-55 (-75, -34)

8 (-1, 18)

G1349D (2)

-80 (-82, -79)

20 (3, 36)

G178R (5)

-53

(-65, -35)

8 (-1, 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16, -2)

(-1,

5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20,

21)

S1255P (2)

-78

(-82, -74)

(-1,

8)

S549N (6)

-74

(-93, -53)

(-2,

20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3, 13)

*Zaradi majhnega števila posameznih mutacij statistično testiranje ni bilo opravljeno.

Zrcali rezultate pri enem bolniku z mutacijo G551S s podatki, pridobljenimi v časovni točki 8 tednov.

†† n=3 za analizo absolutne spremembe kloridov v znoju.

V drugem delu študije 5 je bila povprečna (SD) absolutna sprememba v odstotkih napovedanega FEV1 po 16 tednih (bolniki, ki so bili v prvem delu randomizirani na zaporedje zdravljenja ivakaftor/placebo) neprekinjenega zdravljenja z ivakaftorjem 10,4 % (13,2 %). Pri kontrolnem pregledu 4 tedne po koncu odmerjanja z ivakaftorjem je bila povprečna (SD) absolutna sprememba v

odstotkih napovedanega FEV1 iz 16. tedna drugega dela -5,9 % (9,4 %). Pri bolnikih, randomiziranih na zaporedje zdravljenja placebo/ivakaftor v prvem delu, so po dodatnih 16 tednih zdravljenja z ivakaftorjem ugotovili še dodatno povprečno (SD) spremembo 3,3 % (9,3 %) napovedanega FEV1 v odstotkih. Pri kontrolnem pregledu 4 tedne po koncu odmerjanja ivakaftorja je bila povprečna (SD) absolutna sprememba napovedanega FEV1 v odstotkih od 16. tedna drugega dela -7,4 % (5,5 %).

Študija 3: študija pri bolnikih s CF z mutacijo F508del na genu CFTR

Študija 3 (del A) je bila 16-tedenska, v razmerju 4:1 randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija ivakaftorja (150 mg vsakih 12 ur) 2. faze s paralelnimi skupinami pri 140 bolnikih s CF, starih najmanj 12 let, ki so bili homozigotni za mutacijo F508del na genu CFTR in ki so imeli FEV1 ≥ 40 % napovedanega.

Povprečna absolutna sprememba od izhodišča do 16. tedna v odstotkih napovedanega FEV1 (cilj študije glede učinkovitosti) je bila 1,5 odstotne točke v skupini z ivakaftorjem in -0,2 odstotne točke v skupini s placebom. Ocenjena razlika zaradi zdravljenja za ivakaftor proti placebu je bila 1,7 odstotne točke (95 % CI -0,6; 4,1); ta razlika ni bila statistično značilna (P = 0,15).

Študija 4: odprta podaljšana študija

V študiji 4 so bolniki, ki so dokončali zdravljenje v študijah 1 in 2 s placebom, prešli na ivakaftor, medtem ko so bolniki, ki so prejemali ivakaftor, to zdravilo prejemali še najmanj 96 tednov, t.j., dolžina zdravljenja z ivakaftorjem je bila pri bolnikih v skupini s placebom in ivakaftorjem vsaj 96 tednov, v skupini z ivakaftorjem in ivakaftorjem pa vsaj 144 tednov.

Sto štiriinštirideset (144) bolnikov iz študije 1 je prešlo v študijo 4, 67 v skupino placebo/ivakaftor in 77 v skupino ivakaftor/ivakaftor. Oseminštirideset (48) bolnikov iz študije 2 je prešlo v študijo 4, 22 v skupino placebo/ivakaftor in 26 v skupino ivakaftor/ivakaftor.

Preglednica 5 kaže rezultate povprečne (SD) absolutne spremembe v odstotkih napovedanega FEV1 za obe skupini bolnikov. Za bolnike v skupini placebo/ivakaftor je izhodiščni napovedani FEV1 tisti iz študije 4, medtem ko je za bolnike v skupini ivakaftor/ivakaftor izhodiščna vrednost tista iz študij 1 in 2.

Preglednica 5. Vpliv ivakaftorja na spremembe v odstotkih napovedanega FEV1 v študiji 4

Originalna študija

Trajanje zdravljenja z

Absolutna sprememba od izhodišča v

in skupina

ivakaftorjem

odstotkih napovedanega FEV1

zdravljenja

(tedni)

 

(odstotne točke)

 

 

N

Povprečje (SD)

Študija 1

 

 

 

 

ivakaftor

48*

9,4

(8,3)

 

9,4 (10,8)

placebo

0*

-1,2 (7,8)

 

9,5 (11,2)

Študija 2

 

 

 

 

ivakaftor

48*

10,2

(15,7)

 

10,3

(12,4)

placebo

0*

-0,6 (0,1)

 

10,5

(11,5)

* Zdravljenje med slepo, kontrolirano 48-tedensko študijo faze 3.

Sprememba od izhodišča prejšnje študije po 48 tednih dajanja placeba.

Če povprečno (SD) absolutno spremembo v odstotkih napovedanega FEV1 primerjamo iz izhodišča

študije 4 za bolnike v skupini ivakaftor/ivakaftor (n=72), ki so prešli iz študije 1, je bila povprečna (SD) absolutna sprememba v odstotkih napovedanega FEV1 0,0 % (9,05), medtem ko je bila za bolnike v skupini ivakaftor/ivakaftor (n=25), ki so prešli iz študije 2, ta številka 0,6 % (9,1). To kaže, da so bolniki v skupini ivakaftor/ivakaftor ohranjali izboljšanje, ugotovljeno v 48. tednu začetne študije (od dneva 0 do 48. tedna) v odstotkih napovedanega FEV1 do 144. tedna. V študiji 4 (od

48. tedna do 144 tedna) ni bilo dodatnih izboljšanj.

Za bolnike v skupini placebo/ivakaftor iz študije 1 je bila pogostnost pljučnih eksacerbacij, preračunana na leto, večja v začetni študiji, ko so bili bolniki na placebu (1,34 dogodka/leto), kakor med naslednjo študijo 4, ko so bolniki prešli na ivakaftor (0,48 dogodka/leto v obdobju od 1. dne do 48. tedna in 0,67 dogodka/leto v obdobju od 48. do 96. tedna). Za bolnike v skupini ivakaftor/ivakaftor iz študije 1 je bila pogostnost pljučnih eksacerbacij, preračunana na leto, 0,57 dogodka/leto od 1. dne do 48. tedna, ko so bili bolniki na ivakaftorju. Ko so prešli v študijo 4, je bila pogostnost pljučnih eksacerbacij, preračunana na leto, 0,91 dogodka/leto v obdobju med 1. dnem in 48. tednom in

0,77 dogodka/leto v obdobju med 48. in 96. tednom.

Za bolnike, ki so prešli iz študije 2, je bilo število dogodkov na splošno majhno.

Študija 7: študija pri pediatričnih bolnikih s CF, starih od 2 leti do manj kot 6 let, z mutacijo G551D ali drugo mutacijo spreminjanja prehodnosti

Farmakokinetični profil, varnost in učinkovitost ivakaftorja pri 34 bolnikih, starih od 2 leti do manj kot 6 let, s CF, ki so imeli mutacijo G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P,

S549N ali S549R na genu CFTR, so ocenjevali v 24-tedenski nekontrolirani študiji z ivakaftorjem (bolniki, ki so tehtali manj kot 14 kg, so prejemali po 50 mg ivakaftorja, bolniki, ki so tehtali 14 kg ali več, pa po 75 mg ivakaftorja). Ivakaftor so jim dajali peroralno vsakih 12 ur z obrokom hrane, ki vsebuje maščobe, poleg njihovih predpisanih terapij CF.

Bolniki v študiji 7 so bili stari 2 leti do manj kot 6 let (povprečna starost 3 leta). Šestindvajset bolnikov od vključenih 34 (76,5 %) je imelo genotip CFTR G551D/F508del, samo 2 bolnika sta imela ne-G551D mutacijo (S549N). Povprečni (SD) kloridi v znoju v izhodišču (n=25) so bili 97,88 mmol/l (14,00). Povprečna (SD) vrednost fekalne elastaze-1 v izhodišču (n=27) je bila 28 µg/g (95).

Primarno končno stanje varnosti so ocenjevali v teku 24 tednov (glejte poglavje 4.8). Sekundarno in eksploratorno končno stanje učinkovitosti, ki so ju ocenjevali, sta bila absolutna sprememba od izhodiščne vrednosti kloridov v znoju v teku 24 tednov zdravljenja, absolutna sprememba od izhodišča telesne mase, indeksa telesne mase (BMI) in telesne višine (podprte z rezultati testa Z telesne mase, BMI in telesne višine) v teku 24 tednov zdravljenja in merila za funkcijo pankreasa, na primer fekalna elastaza-1. Podatki o odstotkih napovedanega FEV1 (eksploratorno končno stanje) so bili na voljo za 3 bolnike v skupini z ivakaftorjem 50 mg in 17 bolnikov v skupini, ki je prejemala po 75 mg.

Povprečna (SD) celotna (obe skupini z odmerjanjem ivakaftorja združeni) absolutna sprememba od izhodišča v BMI v 24. tednu je bila 0,32 kg/m2 (0,54) in povprečna (SD) celotna sprememba rezultata testa Z telesne višine glede na starost 0,37 (0,42). Povprečna (SD) celotna sprememba rezultata testa Z telesne višine glede na starost je bil -0,01 (0,33). Povprečna (SD) celotna sprememba fekalne elastaze-1 od izhodišča (n=27) je bila 99,8 µg/g (138,4). Šest bolnikov z začetnimi vrednostmi

pod 200 µg/g je imelo v 24. tednu vrednost ≥200 µg/g. Povprečna (SD) celotna sprememba odstotka napovedanega FEV1 od izhodišča v 24. tednu (eksploratorno končno stanje) je bila 1,8 (17,81).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom

Kalydeco v eni ali več podskupinah pediatrične populacije pri cistični fibrozi (glejte poglavje 4.2 za informacije o uporabi pri otrocih).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetika ivakaftorja pri zdravih odraslih prostovoljcih in bolnikih s CF je podobna.

Po peroralni aplikaciji enega samega 150-miligramskega odmerka zdravim prostovoljcem po obroku je bilo povprečje (±SD) za AUC in Cmax 10600 (5260) ng*h/ml oziroma 768 (233) ng/ml. Po odmerjanju vsakih 12 ur so plazemske koncentracije ivakaftorja dosegle stanje dinamičnega ravnovesja v 3 do 5 dneh, pri tem je bilo akumulacijsko razmerje od 2,2 do 2,9.

Absorpcija

Po večkratnih aplikacijah peroralnega odmerka ivakaftorja se je izpostavljenost ivakaftorju na splošno zvečala z odmerkom od 25 mg vsakih 12 ur do 450 mg vsakih 12 ur. Izpostavljenost ivakaftorju se je zvečala približno 2,5- do 4-krat, če so ga bolniki jemali skupaj z obrokom, ki vsebuje maščobe. Zato je treba ivakaftor jemati skupaj s hrano, ki vsebuje maščobe. Mediana (razpon) tmax je približno 4,0 (3,0; 6,0) ur pri polnem želodcu.

Granule ivakaftorja (vrečke z 2 x 75 mg) so imele podobno biološko uporabnost kot 150-miligramske tablete, ko so jih z obrokom hrane, ki vsebuje maščobe, dajali zdravim odraslim preiskovancem.

Geometrično povprečje razmerja najmanjših kvadratov (90 % CI) za granule v primerjavi s tabletami je bilo 0,951 (0,839, 1,08) za AUC0-∞ in 0,918 (0,750, 1,12) za Cmax. Učinek hrane na absorpcijo ivakaftorja je podoben pri obeh farmacevtskih oblikah, t.j. tabletah in granulah.

Porazdelitev

Približno 99 % ivakaftorja se veže na plazemske beljakovine, predvsem na alfa 1-kisli glikoprotein in albumin. Ivakaftor se ne veže na humane rdeče krvničke.

Po peroralni aplikaciji 150 mg vsakih 12 ur 7 dni dolgo zdravim prostovoljcem po obroku hrane je bilo povprečje (±SD) navideznega porazdelitvenega volumna 353 (122) l.

Biotransformacija

Ivakaftor se pri ljudeh izdatno presnavlja. Podatki in vitro in in vivo kažejo, da ivakaftor presnavlja predvsem CYP3A. Dva poglavitna presnovka ivakaftorja pri ljudeh sta M1 in M6. M1 ima približno šestino jakosti ivakaftorja in ga imamo za farmakološko aktivnega. M6 ima manj kot eno petdesetino jakosti ivakaftorja in ne velja za farmakološko aktivnega.

Izločanje

Po peroralni uporabi se je večina ivakaftorja (87,8 %) po presnovni pretvorbi odstranila iz telesa z blatom. Poglavitna presnovka M1 in M6 sta predstavljala približno 65 % celotnega odstranjenega odmerka, od tega 22 % kot M1 in 43 % kot M6. Ivakaftor kot nespremenjena izhodna snov se je izločal v urinu v zanemarljivih količinah. Navidezni končni razpolovni čas je bil po enkratnem odmerku na poln želodec približno 12 ur. Navidezni očistek (CL/F) ivakaftorja je bil pri zdravih preiskovancih in bolnikih s CF podoben. Povprečje (±SD) CL/F za enkratni 150-miligramski odmerek je bilo pri zdravih preiskovancih 17,3 (8,4) l/h.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika ivakaftorja je na splošno linearna, kar se tiče časa ali odmerka med 25 mg in 250 mg.

Okvara jeter

Po enkratnem odmerku 150 mg ivakaftorja so odrasli bolniki z zmerno zmanjšano funkcijo jeter (razred B po Child-Pughovi lestvici, rezultat 7 do 9) imeli podobno Cmax ivakaftorja (povprečje [±SD] 735 [331] ng/ml), a približno dvakrat večjo AUC0-∞ ivakaftorja (povprečje [±SD] 16800 [6140] ng*h/ml) kot zdravi preiskovanci z enakimi demografskimi podatki. Simulacije napovedovanja izpostavljenosti ivakaftorju v stanju dinamičnega ravnovesja so pokazale, da bi z zmanjšanjem odmerjanja s 150 mg na 12 ur na 150 mg enkrat na dan imeli odrasli bolniki z zmerno okvaro jeter primerljive vrednosti Cmin v stanju dinamičnega ravnovesja kot tiste, ki jih dobimo z odmerkom

150 mg na 12 ur pri odraslih bolnikih brez okvare jeter. Zato pri bolnikih z zmerno okvaro jeter priporočajo pri bolnikih, starih 2 leti ali več, s telesno maso, ki je manjša od 14 kg, zmanjšani odmerek 50 mg enkrat na dan, pri tistih, ki imajo telesno maso 14 kg do manj kot 25 kg, pa 75 mg enkrat na dan. Vpliva blage okvare jeter (razred A po Child-Pughovi lestvici, rezultat 5 do 6) na farmakokinetiko ivakaftorja niso proučevali, a je pričakovano zvečanje AUC0-∞ ivakaftorja manj kot dvakratno. Zato pri bolnikih z blago okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno.

Pri bolnikih s težko okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici, rezultat 10 do 15) študij niso opravili, vendar je pričakovana izpostavljenost večja kot pri bolnikih z zmerno okvaro jeter. Uporaba ivakaftorja pri bolnikih s težko okvaro jeter zato ni priporočljiva, razen če pričakovana korist odtehta tveganja. V takih primerih naj bo začetni odmerek tak, kot je priporočen zgoraj, a dan vsak drugi dan.

Časovne presledke med posameznimi odmerki je treba spreminjati glede na klinični odziv in prenašanje (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Okvara ledvic

Farmakokinetičnih študij z ivakaftorjem pri bolnikih z okvarami ledvic niso opravili. V farmakokinetični

študiji na ljudeh je bilo odstranjevanje ivakaftorja in njegovih presnovkov iz telesa z urinom minimalno (v urinu so prestregli samo 6,6 % celotne radioaktivnosti). V obliki nespremenjene izhodne snovi se je ivakaftor izločal v urinu v zanemarljivi količini (manj kot 0,01 % po enkratnem peroralnem odmerku 500 mg). Zato pri blagi in zmerni okvari ledvic prilagajanja odmerkov ne priporočajo. Priporočljiva pa je previdnost, kadar dajemo ivakaftor bolnikom s težko okvaro ledvic (očistek kreatinina največ 30 ml/min) ali z boleznijo ledvic v končnem stadiju (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Pediatrična populacija

Napovedana izpostavljenost ivakaftorju, ki temelji na ugotovljenih koncentracijah ivakaftorja v študijah faze 2 in 3 s populacijsko farmakokinetično (FK) analizo, je prikazana po starostnih skupinah v preglednici 6. Izpostavljenosti pri 6 do 11 let starih otrocih so napovedi na podlagi simulacij iz populacijskega FK modela z uporabo podatkov, dobljenih pri tej starostni skupini.

Preglednica 6. Povprečna (SD) izpostavljenost ivakaftorju po starostnih skupinah

Starostna skupina

Odmerek

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ,ss (ng.h/ml)

 

 

 

 

2 do 5 let stari otroci

50 mg na 12h

577 (317)

10500 (4260)

(<14 kg)

 

 

 

2 do 5 let stari otroci

75 mg na 12h

629 (296)

11300 (3820)

(≥14 kg do <25 kg)

 

 

 

6 do 11 let stari otroci

75 mg na 12h

641 (329)

10760 (4470)

(≥14 kg do <25 kg)

 

 

 

6 do 11 let stari otroci

150 mg na 12h

958 (546)

15300 (7340)

(≥25 kg)

 

 

 

12 do 17 let stari otroci

150 mg na 12h

564 (242)

9240 (3420)

 

 

 

 

Odrasli (stari ≥18 let)

150 mg na 12h

701 (317)

10700 (4100)

 

 

 

 

5.3 Predklinični podatki o varnosti

V predkliničnih študijah so učinke opazili samo pri izpostavljenostih, za katere menimo, da dovolj presegajo največjo izpostavljenost pri človeku, kar kaže na majhen pomen za klinično uporabo.

Ivakaftor je povzročil od koncentracije odvisen zaviralni učinek na terminalne tokove hERG (gen

‘human ether-a-go-go related gene’), z IC15 5,5 µM, kar je primerljivo s Cmax (5,0 µM) ivakaftorja pri terapevtskem odmerjanju. Vendar niso opazili nikakršnega podaljšanja intervala QT, ki bi ga povzročil ivakaftor, v telemetrični študiji na psih pri enkratnih odmerkih do 60 mg/kg, ali v meritvah EKG v študijah ponavljajočih se odmerkov, ki so trajale do 1 leto dolgo, ob velikosti odmerkov 60 mg/kg/dan pri psih (Cmax po 365 dneh = 36,2 do 47,6 μM). Ivakaftor je povzročil z odmerkom povezan, a prehoden porast parametrov krvnega tlaka psov pri enkratnih peroralnih odmerkih do 60 mg/kg.

Ivakaftor ni imel toksičnega vpliva na sposobnost razmnoževanja pri samcih in samicah podgan v odmerkih 200 oziroma 100 mg/kg/dan. Pri samicah so bili večji odmerki povezani z zmanjšanji indeksa celotne plodnosti, števila brejosti, števila rumenih telesc in ugnezditvenih mest, pa tudi s spremembami v estrusnem ciklu. Pri samcih so opazili rahlo zmanjšanje mase semenskih mešičkov.

Ko so ivakaftor peroralno odmerjali brejim samicam podgan in kuncev med stadijem organogeneze plodovega razvoja v odmerkih, ki so povzročali izpostavljenosti, približno petkrat (na podlagi vsote AUC ivakaftorja in njegovih poglavitnih presnovkov) oziroma enajstkrat (na podlagi AUC ivakaftorja) večje od izpostavljenosti ljudi pri MRHD, ni bil teratogen. Pri odmerkih, toksičnih za mater, je ivakaftor pri podganah povzročil zmanjšanje telesne mase ploda in zvečanje pogostnosti

vratnih reber, hipoplastičnih reber, valovite deformacije reber in nepravilnosti prsnice, vključno s fuzijami. Pomen teh ugotovitev za ljudi ni znan.

Ivakaftor ni povzročil razvojnih okvar pri potomstvu brejih podgan, ki so peroralno prejemale vso brejost, kotitev in odstavljanje od prsi odmerek po 100 mg/kg/dan. Odmerki, večji od tega, so povzročili 92-odstotno oziroma 98-odstotno zmanjšanje indeksa preživetja oziroma laktacije, pa tudi zmanjšanje telesne mase mladičkov.

Pri mladih podganah, ki so od 7. do 35. dneva po rojstvu prejemale odmerke 10 mg/kg/dan ali večje (kar je povzročilo izpostavljenosti, ki so bile 0,22-kratnik izpostavljenosti pri MHRD na podlagi sistemske izpostavljenosti ivakaftorju in njegovim poglavitnim presnovkom; izpostavljenost so pridobili z neprostorsko analizo [NCA - non-compartmental analysis] plazemskih koncentracij vseh preiskovancev v študiji 5), so opažali katarakto. Tega niso opazili pri zarodkih podganjih samic, ki so zdravilo prejemale na 7. do 17. dan gestacije, pri podganjih mladičih, izpostavljenim v določenem obsegu prek mleka, zaužitega do 20. dneva po rojstvu, pri 7-tedenskih podganah ali pri 4 do 5 mesecev starih psih. Možni pomen teh ugotovitev za ljudi ni znan.

Dvoletne študije za ocenjevanje kancerogenega potenciala ivakaftorja pri miših in podganah so pokazale, da ivakaftor pri nobeni od teh dveh vrst ni bil kancerogen. Plazemska izpostavljenost ivakaftorju pri mišjih samcih in samicah pri nekancerogenem odmerku (200 mg/kg/dan, največje preskušeno odmerjanje) je bila približno 4-krat oziroma 7-krat večja kot izpostavljenost, izmerjena pri ljudeh po zdravljenju z ivakaftorjem, in vsaj 1,2-krat oziroma 2,4-krat večja od vsote AUC ivakaftorja in njegovih poglavitnih presnovkov. Plazemska izpostavljenost ivakaftorju pri samcih in samicah podgan pri nekancerogenem odmerku (50 mg/kg/dan, največji preskušeni odmerek) je bila približno 16-krat oziroma 29-krat večja kot izpostavljenost, izmerjena pri ljudeh po zdravljenju z ivakaftorjem, in 6-krat oziroma 9-krat večja od vsote AUC ivakaftorja in njegovih poglavitnih presnovkov.

Ivakaftor je bil pri standardni bateriji preskusov in vitro in in vivo negativen, kar se tiče genotoksičnosti.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

koloidni silicijev dioksid premreženi natrijev karmelozat hipromeloza acetat sukcinat laktoza monohidrat magnezijev stearat

manitol sukraloza

natrijev lavrilsulfat

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti

Po pripravi mešanice je mešanica stabilna eno uro.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30 ºC.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Zrnca so pakirana v vrečico iz biaksialno usmerjenega polietilen tereftalata/polietilena/folije/polietilena (BOPET/PE/folija/PE).

Velikost pakiranja je 56 vrečic (pakiranje vsebuje 4 posamezne zloženke s po 14 vrečicami na zloženko).

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Velika Britanija

Tel.: +44 (0) 1923 437672

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/12/782/003-004

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 23. julij 2012

Datum zadnjega podaljšanja:

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept