Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kanuma (sebelipase alfa) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - A16

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaKanuma
ATC kodaA16
Substancasebelipase alfa
ProizvajalecAlexion Europe SAS

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

KANUMA 2 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En ml raztopine vsebuje 2 mg sebelipaze alfa (sebelipasum alfa)*. Ena viala z 10 ml vsebuje 20 mg sebelipaze alfa.

*Sebelipaza alfa se pridobiva iz jajčnega beljaka transgene kokoši vrste Gallus s pomočjo rekombinantne DNA (rDNA) tehnologije.

Pomožne snovi z znanim učinkom: ena viala vsebuje 33 mg natrija.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

koncentrat za raztopino za infundiranje (sterilni koncentrat)

bistra do rahlo motna, brezbarvna do rahlo obarvana raztopina

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo KANUMA je indicirano za dolgotrajno nadomestno encimsko zdravljenje pri bolnikih vseh starosti s pomanjkanjem lizosomske kisle lipaze (LAL-lysosomal acid lipase).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom KANUMA mora nadzirati zdravstveni delavec z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov s pomanjkanjem LAL, drugimi presnovnimi boleznimi ali kroničnimi boleznimi jeter. Zdravilo KANUMA mora dajati usposobljen zdravstveni delavec, ki obvlada obravnavo nujnih zdravstvenih primerov.

Odmerjanje

Pomembno je, da se zdravljenje uvede čim prej po postavitvi diagnoze pomanjkanja LAL.

Za navodila glede preventivnih ukrepov in spremljanja preobčutljivostnih reakcij glejte poglavje 4.4.

Po pojavu preobčutljivostne reakcije je treba razmisliti o ustrezni premedikaciji v skladu s standardno nego (glejte poglavje 4.4).

Dojenčki (< 6 mesecev starosti)

Priporočeni začetni odmerek pri dojenčkih (< 6 mesecev starosti) s hitro napredujočim pomanjkanjem LAL je 1 mg/kg dan v obliki intravenske infuzije enkrat na teden. Na podlagi kliničnega odziva se lahko razmisli o povečevanju odmerka na 3 mg/kg enkrat na teden.

Otroci in odrasli

Priporočeni odmerek za otroke in odrasle s pomanjkanjem LAL je 1 mg/kg dan v obliki intravenske infuzije enkrat vsak drugi teden.

Posebne populacije

Okvara ledvic ali jeter

Na podlagi trenutnega znanja o farmakokinetiki in farmakodinamiki sebelipaze alfa prilagajanje odmerkov pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter ni potrebno. Glejte poglavje 5.2.

Pediatrična populacija

Dajanje zdravila Kanuma dojenčkom (starim < 6 mesecev) s potrjeno odpovedjo več organov je dovoljeno po presoji lečečega zdravnika.

Bolniki s prekomerno telesno maso

Varnost in učinkovitost zdravila Kanuma pri bolnikih s prekomerno telesno maso ni bila celovito ocenjena, zato za to skupino bolnikov trenutno ni mogoče priporočiti alternativnih režimov odmerjanja.

Starejša populacija (≥ 65 let)

Varnost in učinkovitost zdravila KANUMA pri bolnikih, starejših od 65 let, nista bili ovrednoteni, zato priporočil o drugačnem režimu odmerjanja pri teh bolnikih ni mogoče dati. Glejte poglavje 5.1.

Način uporabe

Zdravilo KANUMA je samo za intravensko uporabo.

Skupno količino infuzije je treba dati v približno 2-urnem obdobju. Ko se ugotovi, da bolnik zdravilo prenaša, se lahko razmisli o 1-urni infuziji. Obdobje infundiranja se lahko v primeru povečanja odmerka podaljša.

Zdravilo KANUMA je treba dati skozi filter velikosti 0,2 μm (glejte poglavje 6.6).

Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Življenjsko nevarna preobčutljivost (anafilaktična reakcija) na zdravilno učinkovino, če so poskusi ponovnega zdravljenja neuspešni, ali na jajca ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 (glejte poglavje 4.4).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilakso

Pri bolnikih, zdravljenih s sebelipazo alfa, so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilakso; glejte poglavje 4.8. Zato mora biti pri dajanju sebelipaze alfa takoj na voljo ustrezna zdravstvena oskrba. Če se pojavijo hude reakcije, takoj prenehajte z infundiranjem sebelipaze alfa in uvedite ustrezno zdravljenje. Upoštevati je treba koristi in tveganja ponovnega zdravljenja s sebelipazo alfa po hudi reakciji.

Po prvem infundiranju sebelipaze alfa, vključno s prvo infuzijo po povečanjku odmerka, je treba bolnike opazovati 1 uro in spremljati morebitne znake ali simptome anafilaksije ali hudih preobčutljivostnih reakcij.

Obvladovanje preobčutljivostne reakcije lahko vključuje začasno prekinitev infundiranja, zmanjšanje infuzijske hitrosti in/ali zdravljenje z antihistaminiki, antipiretiki in/ali kortikosteroidi. Pri bolnikih, ki so med infundiranjem imeli alergijske reakcije, je potrebna previdnost pri ponovnem dajanju. Po prekinitvi je možno infundiranje nadaljevati počasneje, z večanjem hitrosti glede na to, kako bolnik

prenaša zdravilo. Premedikacija z antipiretiki in/ali antihistaminiki lahko prepreči nadaljnje reakcije v primerih, kjer je bilo potrebno simptomatsko zdravljenje.

V primerih hude reakcije ob infundiranju in v primeru pomanjkanja ali izgube učinka, je treba bolnike testirati na prisotnostprotiteles.

To zdravilo lahko vsebuje sledove jajčnih beljakovin. Bolniki z znano alergijo na jajca so bili iz kliničnih študij izključeni (glejte poglavje 4.3).

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje 33 mg natrija na vialo in se daje v natrijevem kloridu 9 mg/ml (0,9%) raztopini za infundiranje (glejte poglavje 6.6). To morajo upoštevati bolniki, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Ker je sebelipaza alfa rekombinantna humana beljakovina, ni verjetno, da bi bila kandidat za medsebojno delovanje z drugimi zdravili, pri katerih posreduje citokrom P450.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi sebelipaze alfa pri nosečnicah ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Kot previdnostni ukrep se uporaba sebelipaze alfa med nosečnostjo ne priporoča.

Dojenje

Ni podatkov iz študij z ženskami, ki dojijo. Ni znano, ali se sebelipaza alfa izloča v materino mleko. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja s sebelipazo alfa, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Ni kliničnih podatkov o vplivu sebelipaze alfa na plodnost. Študije na živalih niso pokazale vpliva na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo KANUMA nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Najresnejši neželeni učinki, ki so jih doživeli 3% bolnikov v kliničnih študijah, so bili znaki in simptomi, skladni z anafilakso. Znaki in simptomi so vključevali nelagodje v prsnem košu, pordelost očesne veznice, dispnejo, generaliziran in srbeč izpuščaj, hiperemijo, blag edem veke, rinorejo, resno dihalno stisko, tahikardijo, tahipnejo in urtikarijo.

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Podatki v preglednici 1 opisujejo neželene učinke, o katerih so poročali pri dojenčkih, ki so v kliničnih študijah prejemali zdravilo KANUMA v odmerkih do 3 mg/kg na teden. Podatki v preglednici 2 opisujejo neželene učinke, o katerih so poročali pri otrocih in odraslih, ki so v kliničnih študijah prejemali sebelipazo alfa v odmerku 1 mg/kg enkrat vsak drugi teden.

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do <1/10); občasni (≥ 1/1.000 do

< 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki na zdravilo navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri dojenčkihc, ki so prejemali zdravilo

KANUMA

Organski sistem po MedDRA

Pogostnosta

Priporočeni izraz po MedDRA

Bolezni imunskega sistema

zelo pogosti

edem veke

 

 

 

Psihiatrične motnje

zelo pogosti

vznemirjenjeb, razdražljivostb

Bolezni živčevja

zelo pogosti

hipotonija

 

 

 

Srčne bolezni

zelo pogosti

tahikardijab

Žilne bolezni

zelo pogosti

hipertenzija, bledicab

Bolezni dihal, prsnega koša in

zelo pogosti

dihalna stiska, zasoplost, kašelj, rinitis,

mediastinalnega prostora

zamašen nos, kihanje

 

Bolezni prebavil

zelo pogosti

driska, gastro-ezofagealna refluksna

bolezen, spahovanje, bruhanjeb

Bolezni kože in podkožja

zelo pogosti

urtikarijab, izpuščajb, ekcemb, pruritus,

makulo-papularni izpuščaj

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu

zelo pogosti

mrzlica, hipertermija, pireksijab, edem

aplikacije

 

 

 

 

zvišana telesna temperatura,

Preiskave

zelo pogosti

zmanjšana zasičenost s kisikom,

povečan krvni tlak, pospešen srčni

 

 

 

 

utrip, povečana frekvenca dihanja

aZelo pogosti = o njih so poročali pri ≥ 1 bolniku, ki je dobival zdravilo KANUMA

bO njih so poročali pri ≥ 2 bolnikih, ki sta dobivala zdravilo KANUMA

cStarost ob prvem odmerku: 1 do 6 mesecev

Preglednica 2: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri otrocih in odraslihd, ki so prejemali zdravilo KANUMA

Organski sistem po MedDRA

Pogostnosta

Priporočeni izraz po MedDRA

Infekcijske in parazitske bolezni

pogosti

okužba sečil

 

 

 

Bolezni imunskega sistema

pogosti

anafilaktična reakcija, edem veke

 

 

 

Presnovne in prehranske motnje

pogosti

prehodna hiperholesterolemija,

prehodna hipertrigliceridemija

 

 

Psihiatrične motnje

pogosti

tesnobnostc, nespečnost

Bolezni živčevja

pogosti

omotica

 

 

 

Srčne bolezni

pogosti

tahikardija

 

 

 

Žilne bolezni

pogosti

hiperemijae, hipotenzija

Bolezni dihal, prsnega koša in

pogosti

laringealni edeme, dispnejab,c,e

mediastinalnega prostora

 

 

Bolezni prebavil

pogosti

driskab,e, bolečine v trebuhub,e,

abdominalna distenzija, navzeab e

 

 

urtikarija, izpuščajc,e (vključno s

Bolezni kože in podkožja

pogosti

papularnim in pruritičnim izpuščajem),

 

 

prurituse, ekceme

Motnje reprodukcije in dojk

pogosti

menoragija

 

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu

pogosti

mrzlica, nelagodje v prsnem košuc,e,

edem, utrujenost, otrdlina na mestu

aplikacije

 

infundiranja, pireksija

 

 

Preiskave

pogosti

zvišana telesna temperaturab,c

Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri

pogosti

reakcije, povezane z infundiranjemc

posegih

 

 

aPogosti = o njih so poročali pri ≥ 1 bolniku, ki je dobival zdravilo KANUMA

bO njih so v dvojno slepem obdobju študije LAL-CL02 poročali z enako pogostnostjo pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo KANUMA ali placebo, ali pogosteje pri bolnikih, ki so dobivali placebo

cO njih so poročali kot del neželenega učinka pri enem samem bolniku, ki je v študiji LAL-CL02 dobival zdravilo KANUMA

dStarost ob prvem odmerku: 4 do 58 let

eO njih so poročali pri ≥ 2 bolnikih, ki sta dobivala zdravilo KANUMA

Opis izbranih neželenih učinkov

Preobčutljivost

Pri treh bolnikih od 106 (3%) bolnikov, zdravljenih z zdravilom KANUMA v kliničnih študijah, vključno pri 1 od 14 (7 %) dojenčkov in 2 od 92 (2 %) otrok ter odraslih, so se pojavili znaki in simptomi, skladni z anafilakso. Anafilaksa se je med infundiranjem pojavila tudi še 1 leto po uvedbi zdravljenja.

V kliničnih študijah je 21 od 106 (20%) bolnikov, zdravljenih z zdravilom KANUMA, vključno z

9 od 14 (64%) dojenčkov in 12 od 92 (13%) otrok in odraslih, doživelo znake in simptome, ki so bili skladni ali povezani s preobčutljivostno reakcijo. Ti poročani znaki in simptomi, ki so se pojavili pri dveh ali več bolnikih, so vključevali bolečino v trebuhu, agitacijo, mrzlico, drisko, ekcem, preobčutljivost, razdražljivost, laringealni edem, navzeo, edem, bledico, pruritus, pireksijo/zvišano telesno temperaturo, izpuščaj, tahikardijo, urtikarijo in bruhanje. Večina reakcij se je pojavila med infundiranjem ali v 4 urah po njem.

Prehodna hiperlipidemija

V skladu z znanim mehanizmom delovanja so po uvedbi zdravljenja opazili asimptomatsko povečanje cirkulirajočega holesterola in trigliceridov. Ta povečanja so se načeloma pojavila v prvih 2 do 4 tednih in so se v naslednjih 8 tednih zdravljenja izboljšala. Glejte poglavje 5.1.

Imunogenost

Pri bolnikih so se razvila protitelesa proti zdravilu (ADA-anti-drug antibodies) na sebelipazo alfa. Na podlagi omejenih podatkov se zdi, da ADA razvije pogosteje pri dojenčkih.

V študiji LAL-CL03 so se pri 4 od 7 dojenčkov, ki jih je bilo mogoče oceniti (57%), med zdravljenjem z zdravilom KANUMA razvila ADA. V času začetne pozitivnosti na ADA so 3 bolniki prejemali odmerek 1 mg/kg enkrat na teden, 1 bolnik pa je prejemal odmerek 3 mg/kg enkrat na teden. Pri večini bolnikov se je ADA razvila v prvih 2 mesecih izpostavljenosti. Titri ADA so se pri 3 od 4 bolnikov z nadaljevanjem zdravljenja zmanjšali do nezaznavnih ravni. Pri dveh bolnikih se je ugotovilo, da sta pozitivna na protitelesa, ki in vitro zavirajo aktivnost encima in celični privzem encima.

V študiji LAL-CL02 se je pri 5 od 35 otrok in odraslih, ki jih je bilo možno oceniti (14%) in so v 20-tedenskem dvojno slepem obdobju študije dobivali zdravilo KANUMA, razvila ADA. Vsi bolniki so dobivali 1 mg/kg enkrat vsak drugi teden. Pri bolnikih se je ADA razvila v prvih 3 mesecih izpostavljenosti. Pri vseh bolnikih so se titri ADA z nadaljevanjem zdravljenja zmanjšali do nezaznavnih ravni. Dva bolnika sta bila pozitivna le v eni časovni točki. Pri nobenem bolniku se niso razvila protitelesa, ki in vitro zavirajo aktivnost encima. En bolnik pa je razvil protitelesa, ki so inhibirala celični privzem encima.

Povezava med razvojem ADA na sebelipazo alfa in zmanjšanjem učinka zdravljenja ali pojavom neželenih učinkov ni bila ugotovljena.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V kliničnih preskušanjih so preučili odmerke sebelipaze alfa do 5 mg/kg enkrat na teden, pri višjih odmerkih pa niso opazili specifičnih znakov ali simptomov. Za obvladovanje neželenih učinkov glejte poglavji 4.4 in 4.8.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za bolezni prebavil in presnove, encimi; oznaka ATC: še ni dodeljena

Pomanjkanje lizosomske kisle lipaze (LAL)

Pomanjkanje LAL je redka bolezen, povezana z znatno obolevnostjo in smrtnostjo, ki prizadene posameznike od dojenčkov do odraslih. Pomanjkanje LAL pri dojenčkih je nujno zdravstveno stanje s hitrim napredovanjem bolezni v obdobju nekaj tednov, ki se običajno konča s smrtjo v prvih

6 mesecih življenja. Pomanjkanje LAL je avtosomna recesivna motnja lizosomskega skladiščenja, za katero je značilna genska okvara, ki povzroči močno zmanjšanje ali izgubo aktivnosti encima lizosomska kisla lipaza (LAL).

Pomanjkanje encima LAL povzroči lizosomsko kopičenje holesterolnih estrov in trigliceridov. V jetrih povzroči to kopičenje hepatomegalijo, povečano vsebnost jetrnih maščob, zvišano raven transaminaz, ki kaže na kronično poškodbo jeter, in napredovanje do fibroze, ciroze in zapletov bolezni jeter v končnem stadiju. V vranici povzroči pomanjkanje LAL splenomegalijo, anemijo in trombocitopenijo. Kopičenje maščob v črevesni steni povzroči malabsorpcijo in zaostanek v rasti. Dislipidemija je pogosta pri zvišanih ravneh LDL in trigliceridov in nizki ravni HDL, kar je povezano s povečano vsebnostjo jetrnih maščob in zvišano ravnijo transaminaz. Poleg bolezni jeter se pri bolnikih s pomanjkanjem LAL pojavi večje tveganje za srčno-žilna obolenja in pospešeno aterosklerozo.

Mehanizem delovanja

Sebelipaza alfa je rekombinantna humana lizosomska kisla lipaza (rhLAL-recombinant human lysosomal acid lipase).

Sebelipaza alfa se veže na receptorje na površini celice s pomočjo glianov, izraženih na beljakovini, in se nato internalizira v lizosome. Sebelipaza alfa katalizira lizosomsko hidrolizo holesterolnih estrov in trigliceridov v prosti holesterol, glicerol in proste maščobne kisline. Nadomeščanje aktivnosti encima LAL vodi v zmanjšanje vsebnosti jetrnih maščob in transaminaz ter omogoča presnovo holesterolnih estrov in trigliceridov v lizosome, kar povzroči zmanjšanje lipoproteinov majhne gostote (LDL-low- density lipoprotein) holesterola in lipoproteinov visoke gostote (HDL-high-density lipoprotein) holesterola, trigliceridov in zvišanje ravni HDL holesterola. Posledica zmanjšanja substrata v črevesju je izboljšanje rasti.

Klinične študije

Dojenčki s pomanjkanjem LAL

LAL-CL03 je bila multicentrična, odprta študija z enim krakom za zdravilo KANUMA pri 9 bolnikih s pomanjkanjem LAL in zaostajanjem v rasti ali drugimi znaki hitrega napredovanja bolezni pred

6. mesecem starosti. Bolniki so imeli tudi hitro napredujočo bolezen jeter in resno hepatosplenomegalijo. Starostni razpon ob vstopu v študijo je bil od 1 do 6 mesecev. Bolniki so prva

2 tedna dobivali sebelipazo alfa v odmerku 0,35 mg/kg enkrat na teden, nato pa 1 mg/kg enkrat na teden. Na podlagi kliničnega odziva so odmerek zvečali na 3 mg/kg enkrat na teden že 1 mesec po začetku zdravljenja in nato do 20 mesecev po začetku zdravljenja na 1 mg/kg. Dovoljeno je bilo nadaljnje večanje odmerka na 5 mg/kg enkrat na teden.

Učinkovitost so ocenili s primerjavo izkušnje preživetja pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom KANUMA, ki so preživeli več kot 12 mesecev starosti v LAL-CL03 z zgodovinsko kohorto nezdravljenih dojenčkov, ki so imeli pomanjkanje LAL s podobnimi kliničnimi značilnostmi. V LAL-CL03 je 6 od 9 dojenčkov, zdravljenih z zdravilom KANUMA, živelo več kot 12 mesecev (67% 12-mesečno preživetje, 95% IZ: 30% do 93%). Z nadaljevanjem zdravljenja po 12. mesecu starosti je v starosti 15 mesecev umrl še 1 bolnik. V zgodovinski kohorti ni nobeden od 21 bolnikov preživel več kot 8 mesecev (0% 12-mesečno preživetje, 95% IZ: 0% do 16%).

Zdravilo KANUMA je v odmerkih do 1 mg/kg enkrat na teden izboljšalo ravni alanin- aminotransferaze (ALT) in aspartat-aminotransferaze (AST) in pridobivanje telesne mase v prvih nekaj tednih zdravljenja. Od izhodišča do 48. tedna sta se vrednosti ALT in AST povprečno zmanjšali za -34,0 e./l oz. -44,5 e./l. Večanje odmerka na 3 mg/kg enkrat na teden je bilo povezano z dodatnim izboljšanjem v pridobivanju telesne mase, limfadenopatiji in serumskem albuminu. Od izhodišča do 48. tedna se je povprečni percentil telesne mase glede na starost izboljšal z 12,74% na 29,83%, povprečne ravni serumskega albumina pa so se povečale s 26,7 g/l na 38,7 g/l.

En dojenček je bil zdravljen s 5 mg/kg enkrat na teden pri LAL-CL3; o novih neželenih učinkih pri tem odmerku niso poročali. Ker več kliničnih podatkov ni na voljo, ta odmerek ni priporočljiv.

Otroci in odrasli s pomanjkanjem LAL

LAL-CL02 je bila multicentrična, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija pri 66 otrocih in odraslih s pomanjkanjem LAL. Bolniki so bili randomizirani za dobivanje zdravila KANUMA v odmerku 1 mg/kg (n=36) ali placeba (n=30) enkrat na teden na vsaka dva tedna v 20-tedenskem dvojno slepem obdobju. Starostni razpon ob randomizaciji je bil 4 do 58 let (71% jih je bilo starih

< 18 let). Za vstop v študijo so bolniki morali imeti ravni ALT ≥ 1,5 X zgornja meja normalne vrednosti (ULN-upper limit of normal). Večina bolnikov (58%) je imela ob vstopu v študijo holesterol

LDL > 190 mg/dl in 24% bolnikov, ki je imelo holesterol LDL > 190 ml/dl je jemalo zdravila za zmanjševanje maščob. Od 32 bolnikov, pri katerih so ob vstopu v študijo opravili biopsijo jeter, jih je imelo 100% fibrozo in 31% cirozo. Starostni razpon bolnikov s cirozo, dokazano z biopsijo, je bil od 4 do 21 let.

Ocenjeni so bili naslednji opazovani dogodki: normalizacija ALT, zmanjšanje LDL-holesterola, zmanjšanje ne-HDL-holesterola, normalizacija AST, zmanjšanje trigliceridov, zvišanje HDL- holesterola, zmanjšanje vsebnosti jetrnih maščob, ocenjeno s slikanjem z magnetno resonanco z multi- odmevom in gradientnim odmevom (MEGE-MR-multi-echo gradient echo magnetic resonance imaging), in izboljšanje jetrne steatoze, izmerjeno z morfometrijo.

V skupini, zdravljeni s sebelipazo alfa, so v primerjavi s skupino s placebom ob koncu 20-tedenskega dvojno slepega obdobja študije opazili statistično značilno izboljšanje več opazovanih dogodkov, kot prikazuje preglednica 3. Absolutno zmanjšanje povprečne ravni ALT je bilo -57,9 e./l (-53%) v skupini, zdravljeni s sebelipazo alfa, in -6,7 e./l (-6%) v skupini s placebom.

Preglednica 3: Primarni in sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti v študiji LAL-CL02

Opazovani dogodek

Zdravilo

Placebo

Vrednost

KANUMA

(n=30)

Pd

 

(n=36)

 

 

Primarni opazovani dogodek

 

 

 

Normalizacija vrednosti ALTa

31%

7%

0,0271

Sekundarni opazovani dogodki

 

 

 

 

 

 

 

LDL-holesterol, povprečna sprememba v % od

-28%

-6%

< 0,0001

izhodišča

 

 

 

ne-HDL-holesterol, povprečna sprememba v % od

-28%

-7%

< 0,0001

izhodišča

 

 

 

Normalizacija vrednosti ASTb

42%

3%

0,0003

Trigliceridi, povprečna sprememba od izhodišča

-25%

-11%

0,0375

 

 

 

 

HDL-holesterol, povprečna sprememba v % od

20%

-0,3%

< 0,0001

izhodišča

 

 

 

Vsebnost jetrnih maščobc, povprečna sprememba v %

-32%

-4%

< 0,0001

od izhodišča

 

 

 

aDelež bolnikov, ki so dosegli normalizacijo, opredeljeno kot 34 ali 43 e./l, odvisno od starosti in spola.

bDelež bolnikov, ki so dosegli normalizacijo, opredeljeno kot 34 do 59 e./l, odvisno od starosti in spola. Ocenjeno pri bolnikih z abnormalnimi izhodiščnimi vrednostmi (n=36 za zdravilo

KANUMA; n=29 za placebo).

cOcenjeno pri bolnikih z opravljeno preiskavo z MEGE-MRI (n=32 za zdravilo KANUMA; n=25 za placebo).

dVrednosti P so iz Fisherjevega testa natančnosti za opazovane dogodke normalizacije in Wilcoxonov preizkus vsot rangov za vse druge opazovane dogodke.

Parne jetrne biopsije ob izhodišču in v 20. tednu so bile na voljo za podskupino bolnikov (n=26). Pri bolnikih s parnimi jetrnimi biopsijami se je pri 63% (10/16) bolnikov, zdravljenih z zdravilom

KANUMA, jetrna steatoza izboljšala (vsaj ≥ 5-% zmanjšanje), izmerjeno z morfometrijo, v primerjavi s 40% (4/10) bolnikov s placebom. Ta razlika ni bila statistično značilna.

Odprto obdobje

Petinšestdeset od 66 bolnikov je bilo vključenih v odprto obdobje (do 130 tednov) z odmerkom zdravila KANUMA 1 mg/kg enkrat vsak drugi teden. Pri bolnikih, ki so zdravilo KANUMA prejemali v dvojno slepem obdobju, so se zmanjšane ravni ALT ohranile prvih 20 tednov zdravljenja (slika 1), nadaljnja izboljšanja pa so opazili pri parametrih maščob, vključno z ravnmi LDL-holesterola in HDL- holesterola. Štirim (4) bolnikom od 65 je bil v odprtem obdobju odmerek povečan na 3 mg/kg vsak drugi teden glede na klinični odziv.

Bolniki na placebu so imeli v dvojno slepem obdobju stalno zvišane ravni serumske transaminaze in nenormalne ravni maščob v serumu. V skladu z opažanji pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom KANUMA v dvojno slepem obdobju, je uvedba zdravljenja z zdravilom KANUMA v odprtem obdobju povzročila hitro izboljšanje ravni ALT in parametrov maščob, vključno z ravnmi LDL- holesterola in HDL-holesterola.

V ločeni odprti študiji (LAL-CL01/LAL-CL04) pri odraslih bolnikih s pomanjkanjem LAL so se izboljšanja serumskih transaminaz in ravni maščob ohranile do konca 104-tedenskega obdobja zdravljenja.

Pediatrična populacija

Šestinpetdeset od 84 bolnikov (67 %), ki so v kliničnih študijah prejemali sebelipazo alfa (LAL- CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 in LAL-CL03), je bilo pediatričnih bolnikov in mladostnikov (starih v razponu od 1 meseca do 18 let).

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom KANUMA za eno ali več podskupin pediatrične populacije s pomanjkanjem LAL (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Register o pomanjkanju LAL

Medicinske oziroma zdravstvene delavce spodbujamo k sodelovanju in vpisu vseh bolnikov z diagnozo pomanjkanja LAL v register o pomanjkanju LAL.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Otroci in odrasli

Farmakokinetiko sebelipaze alfa pri otrocih in odraslih so določili s pomočjo analize populacijske farmakokinetike pri 65 bolnikih s pomanjkanjem LAL, ki so prejemali intravenske infuzije zdravila KANUMA v odmerku 1 mg/kg enkrat na vsak drugi teden v študiji LAL-CL02. Štiriindvajset

bolnikov je bilo starih od 4 do 11 let, 23 jih je bilo starih od 12 do 17 let in 18 jih je bilo starih ≥ 18 let

(preglednica 4). Na podlagi nerazdelčne analize podatkov za odrasle (LAL-CL01/LAL-CL-04) je kazalo, da je farmakokinetika sebelipaze alfa nelinearna in da je povečanje, ki so ga opazili med odmerki 1 in 3 mg/kg večje kot z odmerkom sorazmerno povečanje v izpostavljenosti. Kopičenja pri 1 mg/kg niso opazili (enkrat na teden ali enkrat vsak drugi teden) ali 3 mg/kg enkrat na teden.

Preglednica 4: Povprečni parametri populacijske farmakokinetike

 

 

 

Študija LAL-CL02 – otroci in odrasli

 

 

Farmakokinetični

 

 

1 mg/kg enkrat vsak drugi teden

 

 

4 do 11 let starosti

12 do 17 let starosti

18 let starosti

parametri

 

n=24

 

n=23

 

n=18

 

 

 

 

 

0. teden

 

22. teden*

0. teden

 

22. teden*

0. teden

 

22. teden*

AUCss (ng∙hr/ml)

1133,8

 

941,6

1436,4

 

1453,6

1989,3

 

1861,0

Cmax (ng/ml)

571,7

 

489,6

736,4

 

783,6

1076,9

 

957,0

Tmax (hr)

1,2

 

1,3

1,2

 

1,1

1,4

 

1,3

Očistek (l/hr)

28,8

 

31,1

35,1

 

37,4

36,4

 

38,2

Vc (l)

3,3

 

3,6

5,0

 

5,4

5,5

 

5,3

T1/2 (hr)

0,1

 

0,1

0,1

 

0,1

0,1

 

0,1

* 22. teden za bolnike na placebu, ponastavljen na 0. teden, tj. prvi teden aktivnega zdravljenja

AUCss = površina plazemske koncentracije pod krivuljo v stanju dinamičnega ravnovesja Cmax = največja koncentracija

Tmax = čas do največje koncentracije Vc = osrednji volumen porazdelitve T1/2 = razpolovni čas

Dojenčki (< 6 mesecev starosti)

V študiji LAL-CL03 je bila sebelipaza alfa izločena iz sistemske cirkulacije z mediano T1/2 0,1 ure (razpon: 0,1 do 0,2) pri odmerku 3 mg/kg enkrat na teden (n=4). Razlika v izpostavljenostih sebelipazi alfa v skupini 0,35 mg/kg enkrat na teden in 3 mg/kg je bila več kot sorazmerna z odmerkom, z 8,6- kratnim povečanjem odmerka, kar je povzročilo 9,6-kratno povečanje izpostavljenosti za AUC in 10,0-kratno povečanje za Cmax.

Linearnost/nelinearnost

Na podlagi teh podatkov se zdi, da je farmakokinetika sebelipaze alfa nelinearna in da je povečanje v izpostavljenosti večje kot bi bilo sorazmerno z odmerkom, ki so ga opazili pri odmerku 1 in 3 mg/kg.

Posebne skupine bolnikov

V analizi sospremenljivk populacijskega farmakokinetičnega modela za sebelipazo alfa je bilo ugotovljeno, da starost, telesna masa in spol nimajo značilnega vpliva na očistek in Vc sebelipaze alfa. Sebelipaze alfa niso preučili pri bolnikih, starih od 2 do 4 let ali pri bolnikih, starih 65 let ali več.

Informacije o farmakokinetiki sebelipaze alfa so pri drugih etničnih skupinah, razen pri belcih, omejene.

Sebelipaza alfa je beljakovina in pričakuje se, da se bo s presnovo razgradila s pomočjo peptidne hidrolize. Posledično se ne pričakuje, da bi okvarjeno delovanje jeter vplivalo na farmakokinetiko sebelipaze alfa. Podatki za bolnike s hudo okvaro jeter so pomanjkljivi.

Izločanje sebelipaze alfa skozi ledvice je manj pomembna pot očistka. Podatki za bolnike z okvaro ledvic so pomanjkljivi.

Informacije o vplivu protiteles proti zdravilu na farmakokinetiko sebelipaze so omejene.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih pri podganah in opicah ali plodnosti ter embrio-fetalnega in peri- in postnatalnega razvoja pri podganah in kuncih ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Študije kronične toksičnosti pri

juvenilnih opicah cynomolgous niso pokazale toksičnosti pri odmerkih, ki so bili do 3-krat večji od priporočenega odmerka pri dojenčkih in 10-krat večji od priporočenega odmerka pri odraslih/otrocih. Neželenih izsledkov v študijah embrio-fetalnega razvoja pri podganah in kuncih pri odmerkih, ki so bili do vsaj 10-krat večji od priporočenega odmerka pri odraslih/otrocih ter študijah plodnosti in peri- ter postnatalnega razvoja pri podganah pri odmerkih, do 10-krat večjih kot je priporočeni odmerek pri odraslih/otrocih, niso opazili.

Študij za oceno mutagenega in kancerogenega potenciala sebelipaze alfa niso opravili.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

trinatrijev citrat dihidrat citronska kislina monohidrat humani serumski albumin voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

Neodprte viale: 2 leti

Po redčenju: Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo je bila dokazana za do 24 ur pri 2 °C do 8 °C ali za do 12 ur pod 25 °C.

Z mikrobiološkega vidika je treba razredčeno raztopino porabiti takoj. Če zdravilo ni porabljeno takoj, je za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik; čas običajno ne sme biti daljši kot 24 ur pri 2 °C do 8 °C ali do 12 ur pod 25 °C, razen če je redčenje potekalo v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 ºC do 8 ºC).

Ne zamrzujte.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja razredčenega zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Brezbarvna steklena viala (tip I) s silikoniziranim zamaškom iz butilne gume in aluminijasto zaporo s plastično dvižno zaporko, ki vsebuje 10 ml koncentrata.

Velikost pakiranja: 1 viala

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Ena viala zdravila KANUMA je samo za enkratno uporabo. Zdravilo KANUMA je treba razredčiti z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9%) raztopino za infundiranje z aseptično tehniko.

Razredčeno raztopino je treba bolniku dati z infuzijskim kompletom z majhno vezavo beljakovin, opremljenim z vgrajenim filtrom velikosti 0,2 μm z majhno vezavo beljakovin, s površino večjo kot 4,5 cm2, ki je na voljo, da se prepreči zamašitev filtra.

Priprava infuzije sebelipaze alfa

Zdravilo KANUMA je treba pripraviti in uporabiti v skladu z naslednjimi koraki. Uporabiti je trebaaseptično tehniko.

a.Na podlagi bolnikove telesne mase in predpisanega odmerka je treba določiti število vial, ki jih

želite razredčiti za infundiranje.

b.Priporočljivo je, da viale z zdravilom KANUMA pred rekonstitucijo dosežejo sobno temperaturo med 15 in 25 ºC, da se zmanjša možnost nastajanja beljakovinskih delcev sebelipaze alfa v raztopini. Vial ni dovoljeno pustiti zunaj hladilnika dlje kot 24 ur pred razredčitvijo za infundiranje. Vial ni dovoljeno zamrzovati, segrevati ali dajati v mikrovalovno pečico; zaščititi jih je treba pred svetlobo.

c.Vial ni dovoljeno stresati. Pred razredčitvijo je treba raztopino v vialah pregledati s prostim očesom; raztopina mora biti bistra do nekoliko motna, brezbarvna do nekoliko obarvana. Ker je to beljakovinska raztopina, je lahko v raztopini viale prisotna flokulacija (npr. tanka prosojna vlakna), ta pa je kljub temu uporabna.

d.Ne uporabite raztopine, ki je motna ali v kateri plavajo delci.

e.Iz vsake viale je treba počasi vsrkati do 10 ml raztopine in jo razredčiti z natrijevim kloridom

9 mg/ml (0,9%) raztopino za infundiranje. Za priporočeno skupno količino za infundiranje glede na razpon telesne mase glejte preglednico 5. Raztopino je treba nežno premešati, ni pa je dovoljeno stresati.

Preglednica 5: Priporočena količina za infundiranje (odmerek 1 mg/kg)*

Razpon telesne mase (kg)

Skupna količina za infundiranje (ml)

 

 

1–10

 

 

11–24

 

 

25–49

 

 

50–99

 

 

100–120

* Količina za infundiranje mora temeljiti na predpisanem odmerku; pripraviti je treba končno koncentracijo sebelipaze alfa 0,1 do 1,5 mg/ml.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison Francija

8.ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/15/1033/001

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

28. avgust 2015

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept