Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kengrexal (cangrelor) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - B01

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaKengrexal
ATC kodaB01
Substancacangrelor
ProizvajalecChiesi Farmaceutici S.p.A.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Kengrexal 50 mg prašek za koncentrat za raztopino za injiciranje/infundiranje.

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje količino tetranatrijevega kangrelorata, ki ustreza 50 mg kangrelorja. Po rekonstituciji 1 ml koncentrata vsebuje 10 mg kangrelorja. Po redčenju 1 ml raztopine vsebuje 200 mikrogramov kangrelorja.

Pomožna(e) snov(i) z znanim učinkom

Ena viala vsebuje 52,2 mg sorbitola.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Prašek za koncentrat za raztopino za injiciranje/infundiranje

Bel do belkast liofiliziran prašek.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Kengrexal, uporabljeno sočasno z acetilsalicilno kislino, je indicirano za zmanjšanje trombotičnih kardiovaskularnih dogodkov pri odraslih bolnikih z boleznijo koronarnih arterij med perkutano koronarno intervencijo (PKI), ki pred postopkom PKI niso prejemali peroralnega zaviralca P2Y12 in pri katerih peroralno zdravljenje z zaviralci P2Y12 ni možno ali ni zaželeno.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Kengrexal mora dati zdravnik z izkušnjami z akutno koronarno oskrbo ali intervencijskimi koronarnimi postopki in je namenjeno za specializirano uporabo v akutnih okoliščinah in v bolnišnici.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila Kengrexal za bolnike med PKI je intravenski bolus 30 mikrogramov/kg, ki mu takoj sledi intravenska infuzija 4 mikrograme/kg/min. Bolus in infuzijo je treba uvesti pred postopkom in nadaljevati vsaj dve uri ali ves čas trajanja postopka, kar traja dlje. Po presoji zdravnika se lahko infuzija nadaljuje, skupaj štiri ure, glejte poglavje 5.1.

Bolniki morajo preiti na peroralno zdravljenje s P2Y12 za dolgotrajno zdravljenje. Pri prehodu je treba dati začetni odmerek peroralne terapije P2Y12 (klopidogrel, tikagrelor ali prasugrel), ki mora slediti takoj po končanem infundiranju kangrelorja. Alternativno se lahko uporabi polnilni odmerek tikagrelorja ali prasugrela, ne pa klopidogrela, do 30 minut pred koncem infuzije, glejte poglavje 4.5.

Uporaba z drugimi antikoagulanti

Pri bolnikih pred PKI je treba uvesti standardno dopolnilno zdravljenje (glejte poglavje 5.1).

Starejši bolniki

Pri starejših bolnikih (≥ 75 let) odmerka ni treba prilagajati odmerka.

Ledvična okvara

Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo ledvično insuficienco odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.4 in poglavje 5.2).

Jetrna okvara

Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost kangrelorja pri otrocih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Kengrexal se uporablja intravensko po rekonstituciji in redčenju.

Zdravilo Kengrexal se daje prek intravenske linije. Bolusni volumen je treba dati hitro (< 1 minuta) iz razredčene vreče s pomočjo ročnega intravenskega vbrizga ali črpalke. Prepričajte se, da je bolus stekel do konca, preden začnete s PKI. Z infundiranjem začnite takoj po dajanju bolusa.

Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Aktivna krvavitev ali večje tveganje za krvavitev zaradi okvare hemostaze in/ali ireverzibilne motnje koagulacije ali zaradi nedavne velike operacije/poškodbe ali neobvladane hude hipertenzije.

Možganska kap ali tranzitorna ishemična ataka (TIA) v anamnezi.

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Tveganje za krvavitve

Zdravljenje z zdravilom Kengrexal lahko poveča tveganje za krvavitve.

V ključnih študijah, ki so jih opravili pri bolnikih, ki so jim opravili PKI, so bile zmerne in blage krvavitve GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries) pogostejše pri bolnikih, zdravljenih s kangrelorjem, kot pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, glejte poglavje 4.8.

Čeprav se je večina krvavitev, povezanih z uporabo kangrelorja, pojavila na mestu vboda v arterijo, se lahko krvavitev pojavi na katerem koli mestu. Vsak nepojasnjeni upad krvnega tlaka ali hematokrita mora biti povod za skrben razmislek o hemoragičnem dogodku in prekinitev dajanja kangrelorja. Kangrelor je treba pri bolnikih z boleznimi, pri katerih je tveganje za krvavitev povečano, uporabljati previdno. Kangrelor je treba pri bolnikih, ki jemljejo zdravila, ki lahko povečajo tveganje za krvavitev, uporabljati previdno.

Razpolovni čas kangrelorja je tri do šest minut. Delovanje trombocitov se vzpostavi v 60 minutah po prenehanju infundiranja.

Intrakranialna krvavitev

Zdravljenje z zdravilom Kengrexal lahko poveča tveganje za intrakranialno krvavitev. V osrednjih študijah, izvedenih pri bolnikih, ki so jim opravili PKI, je bilo več intrakranialnih krvavitev po 30- dnevni uporabi kangrelorja (0,07 %), kot pri uporabi klopidogrela (0,02 %), pri čemer so bile

4 krvavitve s kangrelorjem in 1 krvavitev s klopidogrelom smrtne. Kangrelor je kontraindiciran pri bolnikih z možgansko kapjo/TIA v anamnezi, (glejte poglavje 4.3 in poglavje 4.8).

Srčna tamponada

Zdravljenje z zdravilom Kengrexal lahko poveča tveganje za srčno tamponado. V osrednjih študijah, izvedenih pri bolnikih pred PKI, je bilo več srčnih tamponad po 30-dnevni uporabi kangrelorja (0,12 %), kot pri uporabi klopidogrela (0,02 %) (glejte poglavje 4.8).

Učinki na delovanje ledvic

V osrednjih študijah, izvedenih pri bolnikih, ki so jim opravili PKI, so po dajanju kangrelorja v kliničnih preskušanjih poročali o dogodkih akutne ledvične odpovedi (0,1 %), ledvične odpovedi (0,1 %) in povečanja kreatinina v serumu (0,2 %). Glejte poglavje 4.8. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15–30 ml/min) so v skupini s kangrelorjem poročali o višji stopnji poslabšanja delovanja ledvic (3,2 %) v primerjavi s klopidogrelom (1,4 %). Poleg tega so poročali o višji stopnji zmerne krvavitve GUSTO v skupini s kangrelorjem (6,7 %) v primerjavi s klopidogrelom (1,4 %). Pri teh bolnikih je treba kangrelor uporabljati previdno.

Preobčutljivost

Po zdravljenju z zdravilom Kengrexal se lahko pojavijo preobčutljivostne reakcije. Poročali so o višji stopnji resnih preobčutljivostnih primerov pri kangrelorju (0,05 %) kot pri kontrolni skupini

(0,007 %). To vključuje primere anafilaktičnih reakcij/šoka in angioedema (glejte poglavje 4.8).

Tveganje dispneje

Zdravljenje z zdravilom Kengrexal lahko poveča tveganje dispneje. V osrednjih študijah, izvedenih pri bolnikih pred PKI, se je dispneja (vključno z dispnejo po naporu) pojavila pogosteje pri bolnikih, zdravljenih s kangrelorjem (1,3 %) kot pri bolnikih s klopidogrelom (0,4 %). Večina dogodkov dispneje je bila po resnosti blagih ali zmernih in mediana trajanja dispneje pri bolnikih, ki so prejeli kangrelor, je bila dve uri (glejte poglavje 4.8).

Intoleranca za fruktozo

To zdravilo vsebuje sorbitol. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo ne smejo prejemati tega zdravila.

Natrij

Zdravilo Kengrexal vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Peroralna zdravila P2Y12 (klopidogrel, prasugrel, tikagrelor)

Pri dajanju klopidogrela med infundiranjem kangrelorja pričakovani zaviralni učinek klopidogrela na trombocite ni dosežen. Dajanje 600 mg klopidogrela takoj po prenehanju infundiranja kangrelorja je povzročil pričakovani polni farmakodinamični učinek. Klinično pomembnega zaviranja P2Y12 v študijah III. Faze niso opazili, ko so 600 mg klopidogrela dajali takoj po prekinitvi infundiranja kangrelorja.

Študija farmakodinamičnega medsebojnega delovanja, izvedena s kangrelorjem in prasugrelom, je pokazala, da se lahko kangrelor in prasugrel uporabljajta sočasno. Prehod bolnikov s kangrelorja na prasugrel se lahko opravi tako, da se da prasugrel takoj po prekinitvi infundiranja kangrelorja ali do eno uro prej, optimalno 30 minut pred prenehanjem infundiranja kangrelorja, da se omeji povrnitev sposobnosti odziva trombocitov.

Študijo farmakodinamičnega medsebojnega delovanja so izvedli tudi s kangrelorjem in tikagrelorjem. Medsebojnega delovanja s kangrelorjem niso opazili. Bolniki lahko s kangrelorja na tikagrelor preidejo brez prekinitve protitrombotičnega učinka.

Farmakodinamični učinki

Kangrelor zavira aktivacijo in agregacijo trombocitov, kot kažejo agregometrija (svetlobna transmisija in impedanca), testi mesta oskrbe, kot so test VerifyNow P2Y12™, VASP-P in tekoča citometrija.

Po dajanju 30 mikrogramov/kg bolusa, ki mu je sledila infuzija 4 mikrogramov/kg/min (odmerek PKI), so v dveh minutah opazili zaviranje trombocitov. Farmakokinetični/farmakodinamični (FK/FD) učinek kangrelorja se dosledno ohranja ves čas infundiranja.

Ne glede na odmerek se po prenehanju infundiranja ravni kangrelorja v krvi hitro zmanjšajo in delovanje trombocitov se v eni uri vrne na normalno.

Acetilsalicilna kislina, heparin, nitroglicerin

Farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja kangrelorja z acetilsalicilno kislino, heparinom ali nitroglicerinom v študiji medsebojnega delovanja niso opazili.

Bivalirudin, nizkomolekularni heparin, fondaparinuks in zaviralci GP Iib/IIIa

V kliničnih študijah so kangrelor dajali sočasno z bivalirudinom, nizkomolekularnim heparinom, fondaparinuksom in zaviralci GP Iib/IIIa (abciksimab, eptifibatid, tirofiban) brez opaznega učinka na farmakokinetiko ali farmakodinamiko kangrelorja.

Citokrom P450 (CYP)

Presnova kangrelorja ni odvisna od CYP, terapevtske koncentracije kangrelorja ali njegovih glavnih presnovkov pa ne zavirajo izoencimov CYP.

Protein odpornosti pri raku dojke (BCRP, breast cancer resistance protein)

In vitro so opazili, da presnovek ARC-69712XX v klinično pomembnih koncentracijah zavira BCRP. Možnih implikacij za situacijo in vivo niso preučili, vendar pa se pri kombiniranju kangrelorja s substratom BCRP priporoča previdnost.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi zdravila Kengrexal pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zdravila Kengrexal ne smete uporabljati pri nosečnicah.

Dojenje

Ni znano, ali se zdravilo Kengrexal izloča v človeško mleko. Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti.

Plodnost

Študije na živalih z zdravilom Kengrexal niso pokazale vpliva na parametre sposobnosti razmnoževanja pri ženskah. Pri podganjih samcih, ki so dobivali zdravilo Kengrexal, so opazili reverzibilni učinek na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Kengrexal nima vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Varnost kangrelorja so ocenili pri več kot 12.700 zdravljenih bolnikih, ki so jim opravili PKI. Najpogostejši neželeni učinki s kangrelorjem vključujejo blago do zmerno krvavitev in dispnejo. Resni neželeni učinki, povezani s kangrelorjem pri bolnikih z boleznijo koronarnih arterij, vključujejo hudo/življenjsko nevarno krvavitev in preobčutljivost.

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

V Preglednica 1 so navedeni neželeni učinki, ugotovljeni na podlagi združevanja kombiniranih podatkov iz vseh študij CHAMPION. Neželeni učinki so opredeljeni po pogostnosti in glede na organske sisteme. Kategorije pogostnosti so opredeljene v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 1: Neželeni učinki za kangrelor v združenih študijah CHAMPION v 48 urah

Organski sistem

Pogosti (≥1/100

Občasni

Redki

Zelo redki

 

do <1/10)

(>1/1.000 do

(≥1/10.000 do

(<1/10.000)

 

 

<1/100):

<1/1.000)

 

Infekcijske in

 

 

 

hematom,

parazitske

 

 

 

okužba

bolezni

 

 

 

 

Benigne,

 

 

 

krvavitev iz

maligne in

 

 

 

kožne

neopredeljene

 

 

 

novotvorbe

novotvorbe

 

 

 

 

(vključno s

 

 

 

 

cistami in polipi)

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

 

anemija, trombo-

 

limfatičnega

 

 

citopenija

 

sistema

 

 

 

 

Bolezni

 

 

anafilaktična

 

imunskega

 

 

reakcija

 

sistema

 

 

(anafilaktični

 

 

 

 

šok),

 

 

 

 

preobčutljivost

 

Bolezni živčevja

 

 

intrakranialna

 

 

 

 

krvavitevd *

 

Očesne bolezni

 

 

krvavitev v

 

 

 

 

očesu

 

Ušesne bolezni,

 

 

 

krvavitev v ušesu

vključno z

 

 

 

 

motnjami

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

srčna tamponada

 

 

 

 

(perikardialna

 

 

 

 

krvavitev)

 

 

Žilne bolezni

hematom < 5 cm,

hemodinamska

krvavitev iz rane,

 

 

krvavitev

nestabilnost

žilna

 

 

 

 

psevdoanevrizma

 

Bolezni dihal,

dispneja

epistaksa,

pljučna krvavitev

 

prsnega koša in

(dispneja ob

hemoptiza

 

 

mediastinalnega

naporu)

 

 

 

prostora

 

 

 

 

Bolezni prebavil

 

retroperitonealna

 

 

 

 

krvavitev*,

 

 

 

 

peritonealni

 

 

 

 

hematom

 

 

 

 

krvavitev v

 

 

 

 

prebaviliha

 

 

Bolezni kože in

ekhimoza

izpuščaj,

angioedem

 

podkožja

(petehije,

pruritus,

 

 

 

purpura)

urtikarijaf

 

 

Organski sistem

Pogosti (≥1/100

Občasni

Redki

Zelo redki

 

do <1/10)

(>1/1.000 do

(≥1/10.000 do

(<1/10.000)

 

 

<1/100):

<1/1.000)

 

Bolezni sečil

 

krvavitev v

 

 

 

 

sečilihe,

 

 

 

 

akutna ledvična

 

 

 

 

odpoved

 

 

 

 

(ledvična

 

 

 

 

odpoved)

 

 

Motnje

 

 

krvavitev v

menoragija,

reprodukcije in

 

 

medenici

krvavitev iz

dojk

 

 

 

penisa

Splošne težave in

izcedek na mestu

hematom na

 

 

spremembe na

vboda v žilo

mestu vboda v

 

 

mestu aplikacije

 

žilob

 

 

Preiskave

zmanjšanje

povečanje

zmanjšanje

 

 

vrednosti

vrednosti

števila

 

 

hematokrita,

kreatinina v krvi

trombocitov,

 

 

zmanjšanje

 

zmanjšanje

 

 

vrednosti

 

števila rdečih

 

 

hemoglobina**

 

krvnih celic,

 

 

 

 

povečanje

 

 

 

 

vrednosti

 

 

 

 

mednarodnega

 

 

 

 

normaliziranega

 

 

 

 

razmerjac

 

Poškodbe in

hematom > 5 cm

 

kontuzija

periorbitalni

zastrupitve in

 

 

 

hematom,

zapleti pri

 

 

 

subkutani

posegih

 

 

 

hematom

V preglednici je združenih več povezanih zadevnih izrazov, ki vključujejo medicinske pojme, kot je opisano zgoraj:

a.krvavitev v zgornja prebavila, krvavitev v usta, krvavitev dlesni, ezofagealna krvavitev, krvavitev razjede na dvanajstniku, hematemeza, krvavitev v spodnja prebavila, krvavitev iz rektuma, hemoroidna krvavitev, hematohezija

b.krvavitev na mestu aplikacije, krvavitev ali hematom na mestu katetra, krvavitev ali hematom na mestu infundiranja

c.nenormalen čas koagulacije, podaljšan protrombinski čas

d.cerebralna krvavitev, cerebrovaskularni inzult

e.hematurija, prisotnost krvi v urinu, krvavitev iz sečnice

f.eritem, eritematozni izpuščaj, pruritični izpuščaj

*vključuje dogodke s smrtnim izidom

**transfuzija je bila občasna 101/12565 (0,8 %)

Opis izbranih neželenih učinkov

V kliničnih preskušanjih CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM in PCI) so krvavitev merili po lestvici GUSTO. Analiza krvavitev, ki ni povezana s kirurškim posegom aortokoronarnega obvoda (CABG, Coronary Artery Bypass Graft), je predstavljena v preglednici 2.

Pri dajanju v povezavi s PCI je bil kangrelor povezan z večjo incidenco blagih krvavitev po lestvici

GUSTO v primerjavi s klopidogrelom. Nadaljnja analiza blagih krvavitev po lestvici GUSTO je pokazala, da so bili velik delež blagih dogodkov s krvavitvijo ekhimoza, izcejanje in < 5 cm hematom. Pogotnosti transfuzij in hudih/življenjsko nevarnih krvavitev po lestvici GUSTO so bile podobne.

V združeni populaciji za preučitev varnosti iz preskušanj CHAMPION je bila incidenca smrtnih krvavitev v 30 dneh od odmerjanja nizka in pri bolnikih, ki so prejeli kangrelor, podobna v primerjavi s klopidogrelom (8 [0,1 %] v primerjavi z 9 [0,1 %]).

Izhodiščni demografski dejavniki niso vplivali na relativno tveganje za krvavitev s kangrelorjem.

Preglednica 2: Krvavitve, ki niso povezane s CABG

Krvavitev GUSTO, n (%)

 

 

Združeno za CHAMPION

Kangrelor

Klopidogrel

(N = 12.565)

(N = 12.542)

 

Katera koli krvavitev GUSTO

2196 (17,5)

1696 (13,5)

Huda/življenjsko nevarna

28 (0,2)

23 (0,2)

Zmerna

76 (0,6)

56 (0,4)

Blaga a

2109 (16,8)

1627 (13,0)

Blaga brez ekhimoze, izcejanja in hematoma < 5 cm

707 (5,6)

515 (4,1)

Bolniki brez vsakršne transfuzije

90 (0,7)

70 (0,6)

CHAMPION PHOENIX

Kangrelor

Klopidogrel

(N = 5.529)

(N = 5.527)

 

Katera koli krvavitev GUSTO

178 (3,2)

107 (1,9)

Huda/življenjsko nevarna

9 (0,2)

6 (0,1)

Zmerna

22 (0,4)

13 (0,2)

Blagab

150 (2,7)

88 (1,6)

Blaga brez ekhimoze, izcejanja in hematoma < 5 cm

98 (1,8)

51 (0,9)

Bolniki brez vsakršne transfuzije

25 (0,5)

16 (0,3)

CABG: kirurški poseg aortokoronarnega obvoda (Coronary Artery Bypass Graft); GUSTO: Globalna uporaba strategij za odpiranje okludiranih arterij (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries)

aV združeni analizi CHAMPION je bil blagi dogodek GUSTO opredeljen kot druga krvavitev, zaradi katere ni bila potrebna transfuzija krvi, in ki ni ogrozila hemodinamike

bV analizi CHAMPION PHOENIX je bil blagi dogodek GUSTO opredeljen kot druga krvavitev, zaradi katere je bil potreben ukrep, vendar ni bila potrebna transfuzija krvi, in ki ni ogrozila

hemodinamike

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V kliničnih študijah so zdravi prostovoljci prejemali do dvakratni priporočeni dnevni odmerek. V kliničnih preskušanjih je bil največji nenamerni preveliki odmerek desetkrat (bolus) ali 3,5-krat večji od običajno infundiranega odmerka, krvavitev pa je bila najpogostejši opaženi neželeni učinek.

Krvavitev je najverjetnejši farmakološki učinek prevelikega odmerjanja. Če se pojavi krvavitev, je treba uvesti ustrezne podporne ukrepe, ki lahko vključujejo ukinitev uporabe zdravila, da se lahko povrne delovanje trombocitov.

Antidota za zdravilo Kengrexal ni, vendar pa je farmakokinetični razpolovni čas zdravila Kengrexal tri do šest minut. Delovanje trombocitov se vzpostavi v 60 minutah po prenehanju infundiranja.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zaviralci agregacije trombocitov brez heparina, oznaka ATC: B01AC25.

Mehanizem delovanja

Zdravilo Kengrexal vsebuje kangrelor, ki je neposredni antagonist receptorjev P2Y12 na trombocitih, ki in vitro in ex vivo zavira aktivacijo in agregacijo trombocitov, ki jo povzroči adenozin difosfat

(ADP). Kangrelor se selektivno in reverzibilno veže na receptor P2Y12, da prepreči nadaljnjo signalizacijo in aktivacijo trombocitov.

Farmakodinamični učinki

Kangrelor zavira aktivacijo in agregacijo trombocitov, kot kažejo agregometrija (svetlobna transmisija in impedanca), testi mesta oskrbe, kot so test VerifyNow P2Y12™, VASP-P in pretočna citometrija. Zaviranje P2Y12 nastopi kmalu po dajanju kangrelorja.

Po dajanju 30 mikrogramov/kg bolusa, ki mu je sledila infuzija 4 mikrogramov/kg/min, so v dveh minutah opazili zaviranje trombocitov. Farmakokinetični/farmakodinamični (FK/FD) učinek kangrelorja se dosledno ohranja ves čas infundiranja.

Ne glede na odmerek se po prenehanju infundiranja ravni v krvi hitro zmanjšajo in delovanje trombocitov se v eni uri vrne na normalno.

Klinična učinkovitost in varnost

Primarni klinični dokaz za učinkovitost kangrelorja je izpeljan iz študije CHAMPION PHOENIX, ki je bila randomizirana, dvojno slepa študija primerjave kangrelorja (n = 5.472) s klopidogrelom

(n = 5.470), oba uporabljena v kombinaciji z acetilsalicilno kislino ali drugim standardnim zdravljenjem, vključno z nefrakcioniranim heparinom (78 %), bivalirudinom (23 %), nizkomolekularnim heparniom (14 %) ali fondaparinuksom (2,7 %). Mediano trajanje infundiranja kangrelorja je bilo 129 minut. Zaviralci GPIIb/IIIa so bili dovoljeni le za reševalno uporabo in so bili uporabljeni pri 2,9 % bolnikov. Vključeni so bili bolniki s koronarno aterosklerozo, pri katerih je bila

PKI potrebna zaradi stabilne angine pektoris (58 %), akutnega koronarnega sindroma brez elevacije spojnice ST (NSTE-ACS, non-ST-segment elevation acute coronary syndrome) (26 %) ali miokardnega infarkta z elevacijo spojnice ST (STEMI, ST-elevation myocardial infraction) (16 %).

Podatki za združeno populacijo CHAMPION za več kot 25.000 bolnikov s PKI dodatno klinično podpirajo podatke o varnosti.

V študiji CHAMPION PHOENIX je kangrelor po 48 urah pomembno zmanjšal (relativno zmanjšanje tveganja 22 %; absolutno zmanjšanje tveganja 1,2 % ) primarni sestavljeni opazovani dogodek, ki je zajemal smrtnost iz vseh vzrokov, MI, IDR in ST, v primerjavi s klopidogrelom (preglednica 3).

Preglednica 3: Trombotični dogodki po 48 urah v študiji CHAMPION PHOENIX (populacija mITT)

 

 

Kangrelor v primerjavi s klopidogrelom

 

 

 

 

 

 

Kangrelor

Klopidogrel

Razmerje obetov

 

n (%)

N = 5.470

N = 5.469

(95-odstotni IZ)

vrednost p

Primarni opazovani

257 (4,7)

322 (5,9)

0,78 (0,66; 0,93)

0,005

dogodek

Smrt/MI/IDR/STa

 

 

 

 

Ključni sekundarni

 

 

 

 

opazovani dogodek

 

 

 

 

Tromboza stenta

46 (0,8)

74 (1,4)

0,62 (0,43; 0,90)

0,010

 

 

 

 

 

 

Smrt

18 (0,3)

18 (0,3)

1,00 (0,52; 1,92)

> 0,999

 

 

 

 

 

MI

207 (3,8)

255 (4,7)

0,80 (0,67; 0,97)

0,022

 

 

 

 

 

IDR

28 (0,5)

38 (0,7)

0,74 (0,45; 1,20)

0,217

a Primarni opazovani dogodek z logistične regresije, prilagojen za začetni odmerek in status bolnika. Vrednosti p za sekundarne opazovane dogodke na podlagi testa hi-kvadrata.

IZ = interval zaupanja; IDR = revaskularizacija zaradi ishemije (ischaemia-driven revascularisation); MI = miokardni infarkt; mITT = prilagojena populacija z namenom zdravljenja (modified intent-to- treat); ST = tromboza stenta (stent thrombosis).

V skupini s kangrelorjem so po 48 urah opazili značilno zmanjšanje smrti/MI/IDR/ST in ST, ki se je po 30 dneh ohranilo (preglednica 4).

Preglednica 4: Trombotični dogodki po 30 dneh v študiji CHAMPION PHOENIX (populacija mITT)

 

 

Kangrelor v primerjavi s klopidogrelom

 

 

 

 

 

 

Kangrelor

Klopidogrel

Razmerje obetov

 

n (%)

N = 5.462

N = 5.457

(95-odstotni IZ)

vrednost pa

Primarni opazovani

326 (6,0)

380 (7,0)

0,85 (0,73; 0,99)

0,035

dogodek

Smrt/MI/IDR/ST

 

 

 

 

Ključni sekundarni

 

 

 

 

opazovani dogodek

 

 

 

 

Tromboza stenta

71 (1,3)

104 (1,9)

0,68 (0,50; 0,92)

0,012

 

 

 

 

 

Smrt

60 (1,1)

55 (1,0)

1,09 (0,76; 1,58)

0,643

 

 

 

 

 

MI

225 (4,1)

272 (5,0)

0,82 (0,68; 0,98)

0,030

 

 

 

 

 

IDR

56 (1,0)

66 (1,2)

0,85 (0,59; 1,21)

0,360

a vrednosti p na podlagi testa hi-kvadrat

IZ = interval zaupanja; IDR = revaskularizacija zaradi ishemije (ischaemia-driven revascularisation); MI = miokardni infarkt; mITT = prilagojena populacija z namenom zdravljenja (modified intent-to- treat); ST = tromboza stenta (stent thrombosis).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Kengrexal za eno ali več podskupin pediatrične populacije za preprečevanje embolije in tromboze, nespecifične za mesto, za zdravljenje tromboze pri pediatrični populaciji zaradi diagnostičnih in/ali terapevtskih perkutanih žilnih postopkov. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Biološka uporabnost kangrelorja je popolna in takojšnja. Kangrelor se hitro porazdeli in doseže Cmax v dveh minutah po apliciranju intravenskega bolusa, ki mu sledi infundiranje. Povprečna koncentracija kangrelorja v stanju dinamičnega ravnovesja med stalnim intravenskim indundiranjem

4 mikrogramov/kg/min je 488 ng/ml.

Porazdelitev

Volumen porazdelitve kangrelorja je 3,9 l. Kangrelor se veže na beljakovine v plazmi do 97–98 %.

Biotransformacija

Kangrelor se v plazmi hitro deaktivira z defosforilacijo v svoj primarni presnovek, nukleozid. Presnova kangrelorja ni odvisna od delovanja organov in ne vpliva na druga zdravila, ki jih presnavljajo jetrni encimi.

Izločanje

Razpolovni čas zdravila Kengrexal je tri do šest minut, neodvisno od odmerka. Po intravenskem dajanju infuzije 2 mikrogramov/kg/min [3H] kangrelorja zdravim moškim prostovoljcem so izmerili 93 % skupne radioaktivnosti. 58 % snovi so izmerili v urinu, preostalih 35 % pa v blatu, verjetno po izločanju skozi žolč. Začetno izločanje je bilo hitro, tako da so približno 50 % uporabljene radioaktivnosti izmerili v prvih 24 urah in 75 % so izmerili po 48 urah. Povprečni očistek je bil približno 43,2 l/kg.

Linearnost/nelinearnost

Ocenili so farmakokinetične lastnosti kangrelorja in ugotovili, da so pri bolnikih in zdravih prostovoljcih linearne.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Posebne populacije

Starost, spol ali stanje ledvic oz. jeter ne vpliva na farmakokinetiko kangrelorja. Pri teh populacijah ni treba prilagajati odmerka.

Pediatrična populacija

Kangrelorja niso ocenili pri pediatrični populaciji (glejte poglavje 4.2 in poglavje 5.1).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi študij farmakološke varnosti, mutagenosti in klastogenosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Študij kancerogenosti niso izvajali.

Primarni neželeni učinki kangrelorja pri podganah in psih so se pojavili v zgornjih sečilih v obliki poškodovanja ledvičnih tubulov, ledvičnega meha in sečevoda. Anatomske spremembe so korelirale s povečanjem kreatinina in sečnine v plazmi ter povečanimi ravnmi albumina in krvnih celic v urinu. Poškodovanje sečil je bilo po prenehanju dajanja zdravila podganam v raziskovalni študiji reverzibilno.

Vpliv na sposobnost razmnoževanja

Kangrelor povzroča od odmerka odvisno zaostalost rasti zarodka, za katero so značilne večje incidence nepopolne osifikacije in nezakostenele metatarzalne kosti zadnjih tac pri podganah. Pri kuncih je bil kangrelor pri višjih odmerkih povezan z večjimi incidencami abortusa in znotrajmaterničnih izgub ter zaostalostjo rasti zarodka, kar je morda posledica toksičnosti za mater. Kangrelor ni povzročil malformacij niti v študijah sposobnosti razmnoževanja pri podganah niti pri kuncih.

Vpliv na plodnost

V študiji plodnosti pri podganjih samcih so opazili učinke na sposobnost razmnoževanja, sposobnost zaploditi samico(e), morfologijo sperme in gibljivost sperme, ko so kangrelor dajali v odmerkih, ki so ustrezali 1,8-kratniku priporočenega odmerka za PKI pri človeku. Ti učinki niso bili vidni pri nižjih odmerkih in so bili po prenehanju odmerjanja reverzibilni. V tej študiji so analizo semenske tekočine izvedli po 8 tednih stalnega dovajanja zdravila.

Sposobnost razmnoževanja pri samicah ni bila prizadeta ob nobenem odmerku.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

manitol sorbitol

natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

3 leta.

Prašek morate rekonstituirati tik pred redčenjem in uporabo. Ne shranjujte v hladilniku.

Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo porabiti takoj, razen če metoda rekonstitucije/redčenja izključuje tveganje mikrobne kontaminacije. Za shranjevanje neporabljenega zdravila med uporabo in za pogoje pred uporabo je odgovoren uporabnik.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila. Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Prašek v 10 ml steklenih vialah (tip 1), zaprt z zamaškom Flurotec iz butilne gume in zapečaten z aluminijasto zaporko.

Zdravilo Kengrexal je na voljo v pakiranjih po 10 vial.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Navodilo za pripravo

Priprava zdravila Kengrexal mora potekati z aseptičnimi postopki.

Viale je treba rekonstituirati tik pred redčenjem in uporabo. Vsakih 50 mg/vialo rekonstituirajte z dodajanjem 5 ml sterilne vode za injekcije. Nežno obračajte tako dolgo, da se raztopi ves material. Ne mešajte sunkovito. Počakajte, da se morebitna pena poleže. Prepričajte se, da je vsebina viale povsem raztopljena in da je rekonstituiran material bistra, brezbarvna do bledo-rumena raztopina.

Ne uporabite brez redčenja. Pred dajanjem morate vsako rekonstituirano vialo nadalje razredčiti z

250 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje ali raztopino glukoze (5 %) za injiciranje.

Zdravilo je treba po rekonstituciji vizualno pregledati, ali vsebujejo delce.

Zdravilo Kengrexal se daje kot režim na podlagi telesne mase v obliki začetnega intravenskega bolusa, ki mu sledi intravenska infuzija. Bolus in infuzija se dajeta kot raztopina za infundiranje.

Izvlecite 5 ml iz ene rekonstituirane viale in naprej razredčite z dodajanjem 250 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekcije ali raztopine glukoze (5 %) za injekcije. Vrečo temeljito premešajte. S to razredčitvijo dobite koncentracijo 200 mikrogramov/ml, kar mora zadoščati za vsaj dveurno odmerjanje, kot je potrebno. Bolniki s telesno maso 100 kg ali več potrebujejo vsaj dve vreči.

Odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Chiesi Farmaceutici S.p.A,

Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Italija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/15/994/001

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 23. marec 2015

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept