Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kyntheum (brodalumab) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L04AC12

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaKyntheum
ATC kodaL04AC12
Substancabrodalumab
ProizvajalecLEO Pharma A/S

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Kyntheum 210 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 210 mg brodalumaba v 1,5 ml raztopine. 1 ml raztopine vsebuje 140 mg brodalumaba.

Brodalumab je rekombinantno humano monoklonsko protitelo, izdelano v ovarijskih celicah kitajskega hrčka (celice CHO).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje (injekcija)

Raztopina je bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna do rahlo rumenkasta in brez delcev.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Kyntheum je indicirano za zdravljenje zmerne do hude psoriaze v plakih pri odraslih, ki so primerni za sistemsko zdravljenje.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Kyntheum je namenjeno za uporabo pod vodstvom in nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem psoriaze.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 210 mg s subkutano injekcijo v tednih 0, 1 in 2, ki mu sledi odmerek 210 mg vsaka 2 tedna.

Pri bolnikih, ki se po 12 do 16 tednih niso odzvali na zdravljenje, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja. Pri nekaterih bolnikih z začetnim delnim odzivom se stanje ob nadaljevanju zdravljenja preko 16 tednov lahko izboljša.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki (stari 65 let ali več)

Prilagajanje odmerkov za starejše bolnike ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic in jeter

Zdravila Kyntheum pri teh skupinah bolnikov niso proučevali. Priporočil za odmerjanje ni mogoče dati.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Kyntheum pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, še nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Kyntheum je namenjeno za subkutano injiciranje. Vsaka napolnjena injekcijska brizga je za enkratno uporabo. Zdravila Kyntheum se ne sme injicirati na mestih, kjer je koža občutljiva, poškodovana, pordela, trda, debela, luskasta ali prizadeta zaradi psoriaze. Napolnjene injekcijske brizge ne smete stresati.

Po ustreznem usposabljanju za subkutano injiciranje si lahko bolniki sami injicirajo zdravilo

Kyntheum, če zdravnik presodi, da je to primerno. Bolnikom je treba naročiti, naj si injicirajo celoten odmerek zdravila Kyntheum skladno z navodilom za uporabo. V navodilu za uporabo so na voljo podrobna navodila za dajanje zdravila.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Aktivna Crohnova bolezen.

Klinično pomembne aktivne okužbe (npr. aktivna tuberkuloza, glejte poglavje 4.4).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Sledljivost

Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno dokumentirati ime in številko serije prejetega zdravila.

Crohnova bolezen

Na voljo je malo podatkov o bolnikih s Crohnovo boleznijo. Pri predpisovanju zdravila Kyntheum bolnikom s Crohnovo boleznijo v anamnezi je potrebna previdnost. Bolnike s Crohnovo boleznijo v anamnezi je treba spremljati glede pojavitve znakov in simptomov aktivne Crohnove bolezni. Če se pri bolnikih razvije aktivna Chronova bolezen, je zdravljenje treba trajno opustiti.

Samomorilske misli in vedenje

Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z zdravilom Kyntheum, so poročali o samomorilskih mislih in vedenju, vključno z izvedenim samomorom. Večina bolnikov s samomorilskim vedenjem je imela v anamnezi depresijo in/ali samomorilske misli in vedenje. Vzročna zveza med zdravljenjem z zdravilom Kyntheum in povečanim tveganjem za samomorilske misli in vedenje ni bila dokazana.

Tveganja in koristi zdravljenja z zdravilom Kyntheum je treba pri bolnikih z anamnezo depresije in/ali samomorilskih misli in vedenja ali pri bolnikih, pri katerih se pojavijo ti simptomi, skrbno pretehtati.

Bolnike, negovalce in družinske člane je treba opozoriti, da morajo biti pozorni na pojavitev ali poslabšanje depresije, samomorilskih misli, tesnobe ali drugih sprememb razpoloženja, ter jim naročiti, naj se v teh primerih obrnejo na zdravstvenega delavca. Če se pri bolniku pojavijo simptomi depresije oziroma se ti poslabšajo in/ali če se pri njih prepozna pojav samomorilskih misli ali vedenja, se priporoča prenehanje zdravljenja z zdravilom Kyntheum.

Okužbe

Zdravilo Kyntheum lahko poveča tveganje za razvoj okužb.

V 12-tedenski klinični študiji, nadzorovani s placebom, pri bolnikih s psoriazo, so resne okužbe ugotovili pri 0,5 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Kyntheum (glejte poglavje 4.8).

Pri odločanju o uporabi zdravila Kyntheum pri bolnikih s kronično okužbo ali anamnezo ponavljajoče se okužbe je potrebna previdnost. Bolnikom je treba naročiti, naj se posvetujejo z zdravnikom, če

opazijo znake ali simptome, ki kažejo na okužbo. Če pride do resne okužbe, je treba bolnika skrbno spremljati in prekiniti odmerjanje zdravila Kyntheum, dokler okužba ni odpravljena.

V kliničnih študijah niso poročali o aktivni tuberkulozi. Vendar bolniki z aktivno tuberkulozo ne smejo prejemati zdravila Kyntheum. Pri bolnikih z latentno tuberkulozo je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Kyntheum razmisliti o anti-tuberkulozni terapiji.

Zmanjšano absolutno število nevtrofilcev

V 12-tedenski klinični študiji, nadzorovani s placebom, pri bolnikih s psoriazo, so opazili zmanjšanje absolutnega števila nevtrofilcev (ANC – absolute neutrophil count) pri 5,6 % bolnikih, ki so prejemali Kyntheum, kar je bilo običajno prehodnega značaja in reverzibilno. Občasno so opazovali

stopnjo 3 in 4. Nobeno zmanjšanje števila ANC stopnje 3 ali 4 pri bolnikih s psoriazo ni bilo povezano z resnejšo okužbo (glejte tudi poglavje 4.8).

Cepljenja

Priporočljivo je, da se bolniki pred začetkom zdravljenja z zdravilom Kyntheum seznanijo z vsemi cepljenji, skladnimi z lokalnimi smernicami za cepljenje. Zdravilo Kyntheum se ne sme uporabljati skupaj z živimi cepivi (glejte poglavje 4.5). Podatkov o odzivu na živa cepiva, tveganju za okužbe ali prenosu okužbe po uporabi živega cepiva pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Kyntheum, ni na voljo.

Cepljenje dojenčkov

O cepljenju dojenčkov z živimi cepivi, ki sledi izpostavljenosti zdravilu Kyntheum v tretjem trimesečju, se je treba dogovoriti z zdravnikom (glejte tudi poglavje 4.6).

Sočasna imunosupresivna terapija

Varnosti in učinkovitosti zdravila Kyntheum v kombinaciji z imunosupresivi, vključno z biološkimi zdravili ali fototerapijo, še niso ovrednotili.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zdravilo Kyntheum se ne sme uporabljati skupaj z živimi cepivi (glejte poglavje 4.4).

Zvišana koncentracija nekaterih citokinov (npr. IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN) pri kroničnem vnetju lahko vpliva na tvorbo encimov CYP450. Čeprav niso poročali o vlogi interlevkinov (IL)-17A in IL-17RA pri uravnavanju encimov CYP450, je bil učinek brodalumaba na aktivnost

CYP3A4/3A5 ovrednoten v interakcijski študiji bolezen-zdravilo-zdravilo.

Pri bolnikih z zmerno do hudo psoriazo v plakih je en subkutani odmerek 210 mg brodalumaba povečal izpostavljenost midazolamu, substratu CYP3A4/3A5, za 24 %. Glede na obsežnost sprememb pri izpostavljenosti midazolamu prilagajanje odmerka substratov CYP3A4/3A5 ni potrebno pri sočasni administraciji zdravila Kyntheum.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še najmanj 12 tednov po njem.

Nosečnost

Podatkov o uporabi brodalumaba pri nosečnicah ni oziroma so omejeni.

Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Znano je, da humani IgG2 prehaja skozi placento, in brodalumab je humani IgG2, zato obstaja možnost, da se brodalumab prenese z matere na razvijajoči se plod. Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila Kyntheum bolje izogibati.

Ker presnova brodalumaba pri dojenčkih ni znana, se je treba o koristih in tveganjih izpostavljenosti dojenčka živim cepivom, ki sledi izpostavljenosti zdravilu Kyntheum v tretjem trimesečju, posvetovati z zdravnikom.

Dojenje

Ni znano, ali se brodalumab izloča v materino mleko. Brodalumab je monoklonsko protitelo s pričakovano prisotnostjo v prvem mleku in v nizkih ravneh pozneje.

Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ni mogoče izključiti.

Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Kyntheum, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Podatkov o vplivu brodalumaba na plodnost pri ljudeh ni na voljo. Študije na živalih ne kažejo

škodljivih učinkov na moške ali ženske reproduktivne organe ter število, gibljivost in morfologijo semenčic (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Kyntheum nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki zdravila Kyntheum, o katerih so najpogosteje poročali, so bili artralgija (4,6 %), glavobol (4,3 %), utrujenost (2,6 %), diareja (2,2 %) in orofaringealna bolečina (2,1 %).

Tabelarični prikaz neželenih učinkov

Neželeni učinki zdravila iz kliničnih študij (Preglednica 1) so navedeni po organskih sistemih klasifikacije MedDRA (SOC). Pri vsakem organskem sistemu so neželeni učinki navedeni po pogostnosti, pri čemer so najpogostejši neželeni učinki navedeni najprej. V vsaki kategoriji pogostnosti so neželeni učinki zdravila navedeni po padajoči resnosti. Pri tem ustrezna kategorija pogostnosti posameznega neželenega učinka temelji na naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000).

Preglednica 1: Seznam neželenih učinkov v kliničnih študijah

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

Infekcijske in parazitske

Pogosti

Gripa

bolezni

 

Dermatofitija (vključno z okužbami tinea

 

 

pedis, tinea versicolor, tinea cruris)

 

Občasni

Okužbe s kandido (vključno z oralnimi,

 

 

genitalnimi in ezofagealnimi okužbami)

Bolezni krvi in limfatičnega

Pogosti

Nevtropenija

sistema

 

 

Bolezni živčevja

Pogosti

Glavobol

Očesne bolezni

Občasni

Konjunktivitis

Bolezni dihal, prsnega koša in

Pogosti

Orofaringealna bolečina

mediastinalnega prostora

 

 

Bolezni prebavil

Pogosti

Diareja

 

 

Navzea

Bolezni mišično-skeletnega

Pogosti

Artralgija

sistema in vezivnega tkiva

 

Mialgija

Splošne težave in spremembe

Pogosti

Utrujenost

na mestu aplikacije

 

Reakcije na mestu injiciranja (vključno z

 

 

eritemom, bolečino, srbenjem, modricami,

 

 

krvavenjem)

Opis izbranih neželenih učinkov

 

 

Okužbe

V 12-tedenski klinični študiji, nadzorovani s placebom, pri bolnikih s psoriazo v plakih, so o okužbah poročali pri 25,4 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Kyntheum, v primerjavi s 23,4 % bolnikov, zdravljenih s placebom. Pri večini okužb je šlo za nazofaringitis, okužbe zgornjih dihal, faringitis, okužbe sečil, bronhitis in influenco, pri čemer zdravljenja ni bilo treba prekiniti. Do resnih okužb je prišlo pri 0,5 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Kyntheum, in pri 0,2 % bolnikov, zdravljenih s placebom. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Kyntheum, so v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom, opazili pogostejše glivične okužbe, predvsem blage okužbe kože in kandidozo sluznic (1,8 % v primerjavi z 0,9 %). V klinični študiji so opazili en resen primer kriptokoknega meningitisa in en resen primer okužbe s sporo coccidioides (glejte poglavje 4.4).

Do 52. tedna zdravljenja je stopnja prilagojene izpostavljenosti (na 100 enot bolnik-leto) za okužbe znašala 114,6 pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z zdravilom Kyntheum, in 118,1 pri tistih, ki so bili zdravljeni z ustekinumabom. Stopnja prilagojene izpostavljenosti (na 100 enot bolnik-leto) za resne okužbe je bila 1,3 pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Kyntheum, in 1,0 pri tistih, ki so bili zdravljeni z ustekinumabom.

Nevtropenija

V 12-tedenski klinični študiji, nadzorovani s placebom, so ugotovili nevtropenijo pri 0,8 % bolnikih, ki so prejemali zdravilo Kyntheum, v primerjavi z 0,5 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Večina neželenih učinkov nevtropenije, povezanih z zdravilom Kyntheum, je bila blaga, prehodna in reverzibilna.

O nevtropeniji 3. in 4. stopnje so poročali pri 0,4 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Kyntheum, v primerjavi z 0,2 % bolnikov, ki so prejemali ustekinumab, in brez primera pri bolnikih, ki so prejemali placebo. O hujših okužbah v povezavi z nevtropenijo niso poročali.

Imunogenost

V kliničnih študijah psoriaze so se pri 2,7 % (122/4.461) bolnikov, ki so prejemali zdravilo Kyntheum, razvila protitelesa proti brodalumabu v obdobju do 52 tednov zdravljenja (0,3 % teh bolnikov je imelo ta protitelesa že na začetku). Nobeden od teh bolnikov ni imel nevtralizirajočih protiteles.

Ni bilo dokazov o spremenjenem farmakokinetičnem profilu, kliničnem odzivu ali varnostnem profilu, ki bi bili povezani z razvojem protiteles proti brodalumabu.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V kliničnih študijah so bolnikom intravensko dajali odmerke do 700 mg, brez dokazil glede toksičnih učinkov, ki bi omejevali odmerjanje zdravila. V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo, da se bolnika spremlja glede morebitnih znakov ali simptomov neželenih učinkov ter takoj uvede ustrezno simptomatsko zdravljenje.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci interlevkinov, oznaka ATC: L04AC12

Mehanizem delovanja

Brodalumab je rekombinantno popolnoma humano monoklonsko imunoglobulinsko protitelo IgG2, ki se z visoko afiniteto veže na humani interlevkin IL-17RA in zavira biološke aktivnosti provnetnih citokinov IL-17A, IL-17F, IL-17A/F heterodimer in IL-25, kar zavira vnetje in klinične simptome, povezane s psoriazo. IL-17RA je beljakovina, izražena na površini celic, in je potrebna sestavina receptorskih kompleksov, ki jih uporablja več citokinov iz družine IL-17. Poročali so, da so koncentracije citokinov iz družine IL-17 pri psoriazi povišane. Citokini IL-17A, IL-17F in IL-17A/F heterodimer imajo pleiotropične aktivnosti, vključno z indukcijo provnetnih mediatorjev, kot so IL-6,

GROα in G-CSF iz epitelijskih celic, endotelijskih celic in fibroblastov, ki spodbujajo vnetje tkiva. Zaviranje IL-17RA zavira odzive, ki jih povzroča citokin IL-17, kar normalizira vnetje kože.

Farmakodinamični učinki

V psoriaznih plakih najdemo povišane ravni ekspresije genov citokinov IL-17A, IL-17C in IL-17F. V psoriaznih plakih najdemo tudi povišane ravni ekspresije IL-12B in IL-23A, genov dveh podenot IL-23, aktivatorja ekspresije IL-17A in IL-17F. Zdravljenje z zdravilom Kyntheum pri bolnikih s psoriazo je povzročilo znižanje ravni IL-17A in označevalcev celične proliferacije ter debeline epidermija pri biopsijah kože z lezijami na ravni biopsije kože brez lezij do 12 tednov po zdravljenju.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost in varnost zdravila Kyntheum so preučevali pri 4.373 odraslih bolnikih s psoriazo v plakih v treh večnacionalnih, randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih kliničnih

študijah 3. faze (AMAGINE-1, AMAGINE-2 in AMAGINE-3). AMAGINE-2 in AMAGINE-3 sta bili tudi nadzorovani z aktivno primerjavo z ustekinumabom. Vse tri študije so

vključevale 12-tedensko, s placebom nadzorovano indukcijsko fazo, 52-tedensko dvojno slepo obdobje in odprto dolgoročno podaljšanje.

Bolniki, ki so sodelovali, so bili kandidati za sistemsko zdravljenje, vključno s fototerapijo, ter biološko in nebiološko sistemsko terapijo. Približno 21 % bolnikov je imelo anamnezo psoriaznega artritisa. Približno 30 % bolnikov je pred tem že prejelo biološko terapijo, pri 12 % pa je bila biološka terapija neuspešna.

Bolniki so bili pretežno moški (69 %) in belci (91 %) s povprečno starostjo 45 let (18–86 let), od teh jih je bilo 6,1 % starejših od 65 let in 0,3 % starejših od 75 let. V zdravljenih skupinah se je izhodiščna

ocena indeksa izraženosti psoriaze in velikosti prizadete površine kože (PASI – Psoriasis Area Severity Index) gibala od 9,4 do 72 (povprečno: 17,4) izhodiščna velikost prizadete površine kože (BSA) pa je bila 10–97 (povprečno: 21). Zdravnikova splošno izhodiščna ocena uspešnosti zdravljenja (sPGA – Physician Global Assessment) se je gibala od »3 (zmerno)« (58 %) do »5 (zelo hudo)« (5 %).

Študija AMAGINE-1 je bila opravljena pri 661 bolnikih. Študija je zajela 12-tedensko, dvojno slepo, s placebom nadzorovano indukcijsko fazo, ki ji je sledila dvojno slepa faza odtegnitve in nadaljevanja zdravljenja do 52 tednov. Bolniki, ki so bili randomizirani za uporabo zdravila Kyntheum, so prejeli odmerke 210 mg ali 140 mg v tednu 0 (dan 1), tednu 1 in tednu 2, čemur je sledil enak odmerek vsaka 2 tedna. Bolniki, ki so bili sprva randomizirani za uporabo zdravila Kyntheum in ki so dosegli uspešno oceno sPGA (0 ali 1), so bili v 12. tednu znova randomizirani za prejemanje placeba ali zdravila Kyntheum v indukcijskem odmerku. Bolniki, ki so bili sprva randomizirani za uporabo placeba in ki niso izpolnili kriterijev za vnovično randomizacijo, so prejemali odmerek 210 mg zdravila Kyntheum vsaka dva tedna; prvi odmerek so prejeli 12. teden. Nadaljnje zdravljenje je bilo v 16. tednu ali pozneje omogočeno bolnikom, pri katerih se je bolezen znova pojavila, reševalno zdravljenje pa je bilo na voljo po 12 tednih nadaljnjega zdravljenja.

Študiji AMAGINE-2 in AMAGINE-3 sta bili identični s placebom in ustekinumabom nadzorovani študiji, v katerih je sodelovalo 1.831 oziroma 1.881 bolnikov. Obe študiji sta vključevali 12-tedensko dvojno slepo, s placebom in ustekinumabom nadzorovano indukcijsko fazo, ki ji je sledila dvojno slepa vzdrževalna faza do 52 tednov. Bolniki, ki so bili randomizirani za uporabo zdravila Kyntheum v indukcijski fazi, so prejeli odmerke 210 mg ali 140 mg v tednu 0 (dan 1), tednu 1 in tednu 2, čemur je sledil enak odmerek vsaka 2 tedna. Bolniki, randomizirani za prejemanje ustekinumaba, so prejeli odmerek 45 mg pri telesni teži ≤ 100 kg in 90 mg pri telesni teži > 100 kg v tednih 0, 4 in 16, čemur je sledil enak odmerek vsakih 12 tednov. Bolniki, ki so bili sprva randomizirani za uporabo zdravila Kyntheum, so bili v 12. tednu znova randomizirani za prejemanje odmerka 210 mg vsaka 2 tedna

ali 140 mg vsaka 2 tedna ali 140 mg vsake 4 tedne ali 140 mg vsakih 8 tednov v času vzdrževalne faze. Bolniki, ki so bili sprva randomizirani za placebo, so prejeli odmerek 210 mg zdravila Kyntheum vsaka 2 tedna z začetkom v 12. tednu. 12. teden so bolniki, ki so bili v skupini ustekinumaba, še naprej prejemali ustekinumab, nato pa 52. teden začeli prejemati odmerek 210 mg zdravila Kyntheum

vsaka 2 tedna. Reševalno zdravljenje je bilo na voljo 16. teden ali po njem za bolnike z nezadostnim odzivom enojnega sPGA ≥ 3 ali persistentnega sPGA 2 v obdobju najmanj 4 tednov.

Preglednica 2: Pregled glavnih rezultatov učinkovitosti

 

AMAGINE-1

AMAGINE-2 in AMAGINE-3

 

Placebo

Kyntheum

Placebo

Kyntheum

Ustekinumab

 

 

210 mg Q2W

 

210 mg Q2W

 

n-randomizirano

1.236

n-po koncu 12. tedna

1.205

n-v vzdrževanju

n-po koncu 52. tedna

 

 

 

 

 

 

PASI

 

 

 

 

 

PASI osnovni rezultat

19,7±7,7

19,4±6,6

20,2±8,4

20,3±8,3

20,0±8,4

(povprečje+SD)

 

 

 

 

 

PASI 75, 12. teden (%)

83*

86*

70*

PASI 75, 52. teden (%)

87*

 

 

 

 

 

 

sPGA (%)

 

 

 

 

 

sPGA 0 ali 1, 12. teden

76*

79*

59*

sPGA 0 ali 1, 52. teden

83*

 

 

 

 

 

 

PSI

 

 

 

 

 

PSIosnovni rezultat

19,0±6,7

18,9±6,7

18,8±6,9

18,7±7,0

18,8±6,9

(povprečje+SD)

 

 

 

 

 

PSIbolniki z odzivom, 12. teden

61*

64*

54*

(%)

 

 

 

 

 

Q2W = vsaka 2 tedna

PSI = inventar simptomov psoriaze (Psoriasis Symptom Inventory). Bolniki z odzivom PSI: skupni rezultat ≤ 8 z nobenim posameznim rezultatom, nižjim od 1; SD: standardno odstopanje.

Za opredelitev manjkajočih podatkov se uporablja imputacija manjkajočih podatkov za bolnike, ki se niso odzvali.

Zaradi ponovne randomizacije v druge režime doziranja je n-v vzdrževanju občutno nižji od n-randomizirano v več vejah. Faza vzdrževanja v študijah AMAGINE-2 in -3 ni vključevala placeba.

*p-vrednost v primerjavi z ustreznim placebom, prilagojeno za faktorje stratifikacije < 0,001

Odziv PASI 75 po 2 tednih v skupini se je gibal med 20 % in 25 % v študijah 3. faze v primerjavi s placebom (od 0 % do 0,6 %) in ustekinumabom (od 3 % do 3,5 %).

Slika 1: PASI 100 med fazo indukcije in fazo vzdrževanja za zdravilo Kyntheum in ustekinumab (AMAGINE-2 in AMAGINE-3, skupno)

N = število bolnikov v izhodišču, 12. teden in 52. teden

Q2W = vsaka 2 tedna

*Bolniki so prejemali ustekinumab v indukcijski fazi in nadaljevali prejemanje ustekinumaba v vzdrževalni fazi.

**Bolniki so prejemali odmerek 210 mg zdravila Kyntheum vsaka 2 tedna v indukcijski fazi, nato pa bili znova randomizirani za odmerek 210 mg zdravila Kyntheum vsaka 2 tedna v vzdrževalni fazi.

NRI = imputacija manjkajočih podatkov za bolnike, ki se niso odzvali (Non-responder imputation)

V vseh treh kliničnih študijah pregled starosti, spola, rase, uporabe predhodnih sistemskih terapij ali fototerapij, uporabe predhodnih bioloških zdravil ali neuspešnih bioloških terapij med temi podskupinami ni razkril razlik v odzivu na zdravilo Kyntheum pri vseh ključnih končnih opazovanih dogodkih [PASI 75, PASI 100, ocena sPGA uspešno (0 ali 1) in sPGA brez znakov (0)].

Poleg primarne učinkovitosti opazovanega dogodka so klinično pomembno izboljšanje opazili pri indeksu jakosti psoriaze lasišča (PSSI – Psoriasis Scalp Severity Index) v 12. tednu (AMAGINE-1) in indeksu jakosti psoriaze nohtov (NAPSI – Nail Psoriasis Severity Index) v 12. in 52. tednu (AMAGINE-1,-2 in-3).

Kakovost življenja/izidi po navedbah bolnikov

Odstotek bolnikov, ki so dosegli oceno inventarja simptomov psoriaze (PSI) 0 (brez simptomov) ali 1 (blago) pri vseh postavkah (srbenje, pekoč občutek, zbadanje, bolečina, rdečina, mekinasto luščenje, pokanje in luščenje) v 12. tednu so prikazani v preglednici 2.

Odstotek bolnikov, ki so v 12. tednu dosegli oceno dermatološkega indeksa kakovosti življenja (Dermatology Life Quality Index – DLQI) 0 ali 1 je bil 56 %, 61 %, 59 % v skupini, ki je prejemala zdravilo Kyntheum v odmerku 210 mg in 5 %, 5 %, 7 % v skupini, ki je prejemala placebo v posamezni študiji AMAGINE-1, -2 in -3 (prilagojena p-vrednost< 0,001) in 44 % v skupini, ki je prejemala ustekinumab (AMAGINE -2 in -3).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Kyntheum za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje psoriaze v plakih (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Na podlagi modeliranja populacijske farmakokinetike je ocenjena 2,5-kratna stopnja akumulacije po 20 tednih prejemanja odmerka. Pri bolnikih z zmerno do hudo psoriazo v plakih, ki so prejeli en

subkutani odmerek 210 mg zdravila Kyntheum, je bila povprečna maksimalna serumska koncentracija

(Cmaks) 13,4 mcg/ml (standardno odstopanje [SD] = 7,29 mcg/ml). Mediani čas do najvišje koncentracije (Tmaks) je bil 3,0 dneva (razpon: od 2,0 do 4,0 dneva) in povprečna površina pod krivuljo

časovnega poteka koncentracije do zadnje merljive koncentracije (AUCzadnje) je bila 111 mcg*dan/ml (SD = 64,4 mcg*dan/ml). Podkožna biološka razpoložljivost brodalumaba, ocenjena po modeliranju

populacijske farmakokinetike, je bila 54,7 % (relativna standardna napaka [RSE] = 4,25 %).

Ugotovljeni farmakokinetični parametri v stanju dinamičnega ravnovesja (tedni 10–12) so bili: povprečno stanje površine pod krivuljo časovnega poteka koncentracije med intervalom odmerjanja

(AUCtau) je bilo 227,4 mcg*dan/ml (SD = 191,7 mcg*dan/ml), kar ustreza povprečni koncentraciji

(Cav,ss) 16,2 mcg/ml, povprečni Cmaks je bil 20,9 mcg/ml (SD = 17,0 mcg/ml) in povprečna minimalna serumska koncentracija v 12. tednu (Cnajnižje) je bila 9,8 mcg/ml (SD = 11,2 mcg/ml).

Porazdelitev

Glede na modeliranje populacijske farmakokinetike je bil ocenjeni povprečni porazdelitveni volumen brodalumaba v stanju dinamičnega ravnovesja 7,24 l.

Biotransformacija

Brodalumab je humano monoklonsko protitelo IgG2, zato se predvideva, da se razgradi v manjše peptide in aminokisline prek katabolnih poti, podobno kot endogeni IgG.

Izločanje

Po subkutanem odmerku 210 mg kaže brodalumab nelinearno farmakokinetiko, značilno za monoklonska protitelesa, ki so podvržena tarčno posredovani uporabnosti zdravila.

Očistek brodalumaba se zmanjšuje s povečanjem odmerka in izpostavljenost narašča bolj kot proporcionalno glede na odmerek. Pri 3-kratnem povečanju odmerka s.c. brodalumaba s 70 na 210 mg se je dinamično ravnovesje serumskih vrednosti brodalumaba Cmaks in AUC0-t povečalo za

približno 18-krat oziroma 25-krat.

Pri bolnikih s psoriazo v plakih, ki so prejeli en subkutani odmerek 210 mg brodalumaba, je navidezni očistek (CL/F) 2,95 l/dan.

Modeliranje populacijske farmakokinetike je predvidelo, da bodo serumske koncentracije brodalumaba padle pod mejo določljivosti (0,05 mcg/ml) 63 dni po prenehanju odmerjanja 210 mg brodalumaba v stanju dinamičnega ravnovesja vsaka 2 tedna pri 95 % bolnikov. Vendar pa so bile koncentracije brodalumaba pod LLOQ (spodnja meja kvantifikacije) povezane z zasedenostjo receptorjev IL-17 do 81 %.

Na podlagi modeliranja populacijske farmakokinetike je bila povprečna razpolovna doba brodalumaba 10,9 dneva v stanju dinamičnega ravnovesja po subkutanem odmerjanju 210 mg vsak drugi teden.

Vpliv telesne mase na farmakokinetiko

Modeliranje populacijske farmakokinetike je nakazalo, da se izpostavljenost zmanjša s povečanjem telesne mase. Prilagajanje odmerkov ni priporočljivo.

Starejši bolniki

Modeliranje populacijske farmakokinetike je nakazalo, da starost ni vplivala na farmakokinetiko brodalumaba, ki je bila soosnovana na 259 (6 %) bolnikih, starih med 65 in 74 leti, in na 14 (0,3 %) bolnikih, starih 75 let ali več, znotraj skupne populacije PK 4.271 bolnikov s psoriazo v plakih.

Okvara ledvic ali jeter

Na voljo ni nobenih farmakokinetičnih podatkov o bolnikih z okvaro ledvic ali jeter. Pričakovano je, da je izločanje nespremenjenega brodalumaba, humanega monoklonskega protitelesa IgG, skozi ledvice majhno in brez večjega pomena. Brodalumab se izloča predvsem prek katabolizma, zato ni pričakovati, da bi okvara jeter vplivala na očistek.

Druge skupine bolnikov

Farmakokinetika brodalumaba je bila podobna pri japonskih in ne-japonskih bolnikih s psoriazo.

Analiza populacijske farmakokinetike je nakazala, da spol ni vplival na farmakokinetiko brodalumaba.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Populacijski model farmakokinetike/farmakodinamike, ki je bil razvit z uporabo vseh razpoložljivih podatkov, je pokazal, da pri odmerku 210 mg vsaka 2 tedna 90 % bolnikov predvidoma ohrani večjo najnižjo koncentracijo od ocenjene vrednosti IC90 1,51 mcg/ml. Na podlagi raziskovalne opisne analize niso opazili razmerja med izpostavljenostjo in incidenco resnih okužb ter infestacij, okužb s kandido, virusnih okužb ter samomorilskih misli in vedenja. Analiza odziva na izpostavljenost je pokazala, da so višje koncentracije brodalumaba povezane z boljšim odzivom PASI in sPGA.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Neklinični podatki na osnovi običajnih študij toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih (vključno z varnostnimi farmakološkimi opazovanimi dogodki in oceno opazovanih dogodkov, povezanih s plodnostjo) in študij reproduktivne toksičnosti ter toksičnosti za razvoj ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Študij karcinogenosti z brodalumabom niso izvedli. Vendar pa ni prišlo do proliferacijskih sprememb pri opicah Cinomolgus, ki so 6 mesecev prejemale tedenski subkutani odmerek brodalumaba 90 mg/kg (47-krat višja izpostavljenost AUC kot pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 210 mg zdravila Kyntheum vsaka 2 tedna). Mutageni potencial brodalumaba ni bil ocenjen, vendar ni pričakovati, da bi monoklonalna protitelesa spremenila DNA ali kromosome.

Pri opicah Cinomolgus ni bilo nobenih učinkov na moške in ženske reproduktivne organe ter na število, gibljivost in morfologijo semenčic po 6-mesečnem prejemanju brodalumaba v odmerkih

do 90 mg/kg enkrat tedensko (izpostavljenost AUC do 47-krat večja kot pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 210 mg zdravila Kyntheum vsaka 2 tedna).

Pri opicah Cinomolgus niso opazili nobenih učinkov na embriofetalni ali postnatalni razvoj

(do 6 mesecev starosti) pri subkutanem odmerjanju brodalumaba med brejostjo pri do 27-krat višjih stopnjah izpostavljenosti kot pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 210 mg zdravila Kyntheum vsaka 2 tedna na podlagi površine pod krivuljo koncentracije (AUC). Serumske koncentracije pri opičjih mladičih in kunčjih fetusih so pokazale znatno prehajanje brodalumaba z matere na fetus ob koncu brejosti.

Pri opicah Cinomolgus, ki so 6 mesecev prejemale tedenski subkutani odmerek do 90 mg/kg brodalumaba, so bili učinki, povezani z brodalumabom, omejeni na mesto injiciranja in mukokutano vnetje, kar je bilo skladno s farmakološko modulacijo gostiteljskega nadzora komenzalne mikroflore. Ni bilo nobenih učinkov na imunofenotipizacijo periferne krvi in preskus odziva protiteles, odvisnih od limfocitov T. Pri lokalnem testu tolerance pri kuncih so opazili zmerne do hude edeme po subkutani injekciji formulacije, ki je vsebovala klinično koncentracijo 140 mg/ml brodalumaba.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

prolin glutamat

polisorbat 20 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

4 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.

Napolnjene injekcijske brizge shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Zdravilo Kyntheum lahko shranite enkrat pri sobni temperaturi (do 25 °C), v zunanji ovojnini, za najdaljše enkratno obdobje 14 dni. Ko zdravilo Kyntheum vzamete iz hladilnika in doseže sobno temperaturo (do 25 °C), ga morate uporabiti v 14 dneh ali zavreči.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

1,5 ml raztopine v napolnjeni injekcijski brizgi iz stekla tipa I z iglo iz nerjavnega jekla 27G x ½” z elastomernim pokrovčkom igle.

Vsako pakiranje vsebuje 2 napolnjeni injekcijski brizgi.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Kyntheum je sterilna raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi. Vsaka napolnjena injekcijska brizga je za enkratno uporabo. Podrobna navodila za uporabo zdravila Kyntheum najdete v priloženem »Navodilu za uporabo«.

Za preprečitev neprijetnega občutka na mestu injiciranja naj bo napolnjena injekcijska brizga pred injiciranjem vsaj 30 minut na sobni temperaturi. Napolnjene brizge ne segrevajte nikakor drugače. Napolnjene injekcijske brizge ne stresajte. Med čakanjem, da napolnjena injekcijska brizga doseže sobno temperaturo, ne odstranite sivega pokrovčka igle.

Pred uporabo zdravila Kyntheum poglejte, ali so v njem delci in ali je spremenilo barvo. Zdravilo Kyntheum je bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna do rahlo rumenkasta raztopina brez delcev. Ne uporabljajte tega zdravila, če je raztopina motna ali razbarvana ali vsebuje grudice, kosmiče ali delce.

Napolnjene injekcijske brizge ne uporabljajte, če je padla na trdo površino.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

DK-2750 Ballerup

Danska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/16/1155/001

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept