Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Izberi jezik

Lamivudine Teva (lamivudine) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - J05AF05

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaLamivudine Teva
ATC kodaJ05AF05
Substancalamivudine
ProizvajalecTeva B.V.

1.IME ZDRAVILA

Lamivudin Teva 100 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebujejo 100 mg lamivudina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Oranžna, bikonveksna, filmsko obložena tableta v obliki kapsule, z vtisnjeno oznako »L 100« na eni strani in gladka na drugi.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Lamivudin Teva je indicirano za zdravljenje kroničnega hepatitisa B pri odraslih:

s kompenzirano boleznijo jeter, z znaki aktivne replikacije virusa, trajnim povečanjem vrednosti serumske alanin-aminotransferaze (ALT) in histološkimi dokazi aktivnega vnetja in/ali fibroze jeter. Začetek zdravljenja z lamivudinom pride v upoštev le, kadar uporaba drugega protivirusnega zdravila z višjo genetsko pregrado proti odpornosti ni na razpolago oz. ni primerna (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Lamivudin Teva mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem kroničnega hepatitisa B.

Odmerjanje

Odrasli

Priporočeni odmerek zdravila Lamivudin Teva je 100 mg enkrat dnevno. Lamivudin Teva se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Trajanje zdravljenja

Optimalni čas zdravljenja ni znan.

Pri HbeAg-pozitivnih bolnikih s kroničnim hepatitisom B (CHB), brez ciroze, mora zdravljenje trajati še vsaj šest do dvanajst mesecev po potrditvi serokonverzije HBeAg (izginotje HBeAg in HBV DNA ter detekcija HBeAb), da se omeji tveganje virusnega relapsa, ali do serokonverzije HBsAg ali pa se zmanjša učinkovitost (glejte poglavje 4.4). Po prenehanju zdravljenja je treba redno kontrolirati koncentracijo ALT in HBV DNA v serumu, da bi odkrili morebiten pozni virološki recidiv.

Pri HbeAg-negativnih (pre-core mutanta) bolnikih s kroničnim hepatitisom B brez ciroze je treba zdravljenje nadaljevati vsaj do HBs serokonverzije ali do pojava znakov izgube učinkovitosti. Med dolgotrajnim zdravljenjem so priporočljive redne ponovne ocene za potrditev, da je nadaljevanje izbranega zdravljenja za bolnika ustrezno.

Pri bolnikih z cirozo in bolnikih s presajenimi jetri se prekinitev zdravljenja ne priporoča (glejte poglavje 5.1).

Če se zdravljenje z lamivudinom prekine, je treba pri bolnikih redno preverjati morebitne znake rekurentnega hepatitisa (glejte poglavje 4.4).

Klinična odpornost

Pri bolnikih s HBeAg-pozitivnim ali HBeAg-negativnim kroničnim hepatitisom B lahko pojav YMDD

(tirozin-metionin-aspartat-aspartat) mutanta HBV zmanjša terapevtski odziv na lamivudin; to se kaže s porastom HBV-DNA in ALT v primerjavi s predhodnimi ravnmi med zdravljenjem. Da bi zmanjšali tveganje odpornosti pri bolnikih, ki prejemajo monoterapijo z lamivudinom, je treba razmisliti o prilagoditvi zdravljenja, če je HBV DNA v serumu zaznana po 24 ali več tednih zdravljenja. Pri bolnikih z YMDD mutantom HBV je treba razmisliti o dodatku drugega zdravila, ki nima navzkrižne odpornosti z lamivudinom.

Pri zdravljenju bolnikov, ki so sočasno okuženi z virusom HIV in se trenutno že zdravijo ali pa se zanje načrtuje zdravljenje z lamivudinom ali kombinacijo lamivudin-zidovudin, je potreben vzdrževalni odmerek lamivudina, ki je predpisan za okužbo z virusom HIV (običajno 150 mg/dvakrat dnevno v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili).

Posebne populacije

Okvara ledvic

Zaradi zmanjšanega ledvičnega očistka pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro ledvic so serumske koncentracije (AUC) lamivudina povečane. Tako je treba pri bolnikih, ki imajo očistek kreatinina < 50 ml/minuto, odmerek zmanjšati. Zdravilo Lamivudin Teva ni primerno za bolnike, ki morajo jemati odmerek, manjši od 100 mg.

Razpoložljivi podatki o bolnikih, ki se zdravijo z intermitentno hemodializo (4 ure ali manj dialize dva- do trikrat tedensko), kažejo, da po začetnem zmanjšanju odmerka lamivudina in korekciji glede na bolnikov očistek kreatinina nadaljnje prilagoditve odmerka med dializo niso potrebne.

Okvara jeter

Podatki, pridobljeni pri bolnikih z okvaro jeter, tudi pri tistih s končnim stadijem bolezni jeter, ki čakajo na presaditev, kažejo, da jetrna disfunkcija znatno ne prizadene farmakokinetike lamivudina.

Na podlagi teh podatkov bolnikom z okvaro jeter ni treba prilagajati odmerka, razen v primeru sočasnega oslabljenega delovanja ledvic.

Starostniki

Pri starejših bolnikih normalen proces staranja s spremljajočim upadanjem ledvične funkcije nima klinično pomembnega učinka na izpostavljenost lamivudinu, razen pri bolnikih z očistkom kreatinina < 50 ml/min.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Lamivudin Teva pri otrocih in mladostnikih starih manj kot 18 let ni bila dokazana. Na podlagi zadnjih dostopnih podatkov, ki so opisani v poglavjih 4.4 in 5.1 ni mogoče priporočati uporabe.

Način uporabe

Peroralna uporaba. Zdravilo Lamivudin Teva se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Laktacidoza in huda hepatomegalija s steatozo

Med uporabo nukleozidnih analogov je opisana laktacidoza (v odsotnosti hipoksemije), ki je bila v nekaterih primerih smrtna in je bila ponavadi povezana s hudo hepatomegalijo in steatozo jeter. Ker je lamivudin nukleozidni analog, tega tveganja ni mogoče izključiti. Če se aminotransferaze hitro zvišujejo ali se pojavi progresivna hepatomegalija ali metabolična acidoza/laktacidoza neznane etiologije, je treba zdravljenje z nukleozidnimi analogi prekiniti. Razvoj laktacidoze lahko nakazujejo benigni prebavni simptomi, npr. navzea, bruhanje in bolečine v trebuhu. Hudi primeri, včasih s smrtnim izidom, so bili povezani s pankreatitisom, odpovedjo jeter/steatozo jeter, odpovedjo ledvic in visoko koncentracijo laktata v serumu. Pri predpisovanju nukleozidnih analogov je potrebna previdnost pri vseh bolnikih (zlasti ženskah s prekomerno telesno maso) s hepatomegalijo, hepatitisom ali drugimi znanimi dejavniki tveganja za bolezen jeter ter steatozo jeter (vključno z nekaterimi zdravili in alkoholom). Še posebej ogroženi so lahko bolniki, ki so hkrati okuženi z virusom hepatitisa

C in zdravljeni z interferonom alfa in ribavirinom. Takšne bolnike je treba natančno spremljati.

Poslabšanja hepatitisa

Poslabšanja med zdravljenjem

Spontana poslabšanja kroničnega hepatitisa B so razmeroma pogosta; značilna zanje so prehodna zvišanja serumske ALT. Po uvedbi protivirusnega zdravljenja lahko pri nekaterih bolnikih serumske ALT narastejo, medtem ko serumske vrednosti HBV DNA padejo. Pri bolnikih s kompenzirano boleznijo jeter zvišanja serumske ALT na splošno ni bilo pri povečanju koncentracije bilirubina v serumu ali znakih dekompenzacije jeter.

Z razširitvijo zdravljenja so bile odkrite podskupine virusa HBV (YMDD mutant HBV) z zmanjšano občutljivostjo za lamivudin. Pri nekaterih bolnikih lahko pojav YMDD mutanta HBV vodi do poslabšanja hepatitisa, kar se primarno zazna z zvišanjem serumske ALT in ponovnim pojavom HBV DNA (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih z YMDD mutantom HBV je potrebno razmisliti o uvedbi dodatnega zdravila, pri katerem ni navzkrižne odpornosti z lamivudinom (glejte poglavje 5.1).

Poslabšanja po prenehanju zdravljenja

Po prekinitvi zdravljenja hepatitisa B so opažali akutno poslabšanje hepatitisa, po navadi ugotovljeno z zvišanjem serumske ALT in ponovnim pojavom HBV DNA. V kontroliranih preskušanjih III. faze, ki niso obsegala spremljanja brez aktivnega zdravljenja, je bila incidenca zvišanj ALT (na več kot 3- kratnik izhodiščne vrednosti) po zdravljenju večja pri bolnikih, zdravljenih z lamivudinom (21 %), kot pri bolnikih, ki so dobivali placebo (8 %). Toda delež bolnikov, ki se jim je po zdravljenju pojavilo zvišanje skupaj z zvišanjem bilirubina, je bil majhen in v obeh terapevtskih krakih podoben (glejte preglednico 3 v poglavju 5.1). Bolnikom, zdravljenim z lamivudinom, se je večina zvišanj ALT po zdravljenju pojavila od 8 do 12 tednov po zdravljenju. Večina dogodkov je minila sama, bilo pa je tudi nekaj smrtnih primerov. Če se zdravljenje z zdravilom Lamivudin Teva prekine, je bolnike treba periodično nadzirati tako klinično kot tudi z oceno serumskih testov jetrne funkcije (aktivnost ALT in koncentracija bilirubina) vsaj štiri mesece, nadalje pa, če je to klinično indicirano.

Prejemniki presajenih organov so v večji nevarnosti glede aktivne replikacije virusa. Zaradi mejne funkcijske sposobnosti jeter pri takšnih bolnikih lahko ponoven zagon hepatitisa ob prekinitvi zdravljenja z lamivudinom ali izgubi učinkovitosti med zdravljenjem sproži hudo in celo smrtno dekompenzacijo. Pri takšnih bolnikih je treba nadzirati klinične, virološke in serološke parametre, povezane s hepatitisom B, jetrno in ledvično funkcijo ter protivirusni odgovor med zdravljenjem (vsaj mesečno), v primeru prekinitve zdravljenja iz kateregakoli razloga pa še vsaj 6 mesecev po zdravljenju. Med laboratorijske parametre, ki jih je treba nadzirati, morajo biti vključeni (najmanj) serumski ALT, bilirubin, albumin, dušik sečnine v krvi, kreatinin in virološki status: HBV antigen/protitelo in po možnosti koncentracija HBV DNA v serumu. Bolnike z znaki jetrne insuficience med zdravljenjem ali po njem je treba nadzirati pogosteje, kot je to običajno.

O koristih ponovne uvedbe zdravljenja z lamivudinom pri bolnikih, ki se jim po zdravljenju pojavijo znaki ponovnega hepatitisa, ni dovolj podatkov.

Moteno delovanje mitohondrijev

Dokazano je, da nukleozidni in nukleotidni analogi in vitro in in vivo v različni meri okvarijo mitohondrije. Opisani so primeri motenega delovanja mitohondrijev pri dojenčkih, ki so bili in utero in/ali po rojstvu izpostavljeni nukleozidnim analogom. Glavni opisani neželeni učinki so hematološke motnje (anemija, nevtropenija) in presnovne motnje (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Opisane so nekatere nevrološke motnje s poznim nastankom (hipertonija, konvulzije, nenormalno vedenje). Nevrološke motnje so lahko prehodne ali trajne. Vsakega otroka, ki je in utero izpostavljen nukleozidnim ali nukleotidnim analogom, je treba klinično in laboratorijsko spremljati. V primeru relevantnih znakov ali simptomov je treba opraviti vse preiskave glede možnega motenega delovanja mitohondrijev.

Pediatrični bolniki

Lamivudin se je uporabljal pri otrocih (starih 2 leti in več) in mladostnikih s kompenziranim kroničnim hepatitisom B. Vendar se uporaba lamivudina v tej populaciji bolnikov trenutno ne priporoča, ker so razpoložljivi podatki omejeni (glejte poglavje 5.1).

Hepatitis delta ali hepatitis C

Učinkovitost lamivudina pri bolnikih, ki so sočasno okuženi s hepatitisom delta ali hepatitisom C, ni dokazana in priporoča se previdnost.

Imunosupresivno zdravljenje

Podatki o uporabi lamivudina pri HBeAg-negativnih bolnikih (okuženih s pre-core mutanto) in pri tistih, ki imajo predpisano sočasno imunosupresivno zdravljenje, vključno s kemoterapijo rakavih obolenj, so omejeni. Pri teh bolnikih je treba lamivudin uporabljati previdno.

Spremljanje

Med zdravljenjem z zdravilom Lamivudin Teva je treba bolnike redno nadzirati. Serumske vrednosti ALT in HBV DNA je treba preveriti vsake tri mesece in pri HBeAg pozitivnih bolnikih pa je HbeAg potrebno preverjati vsakih šest mesecev.

Sočasna okužba z virusom HIV

Pri zdravljenju bolnikov, ki so sočasno okuženi z virusom HIV in se trenutno že zdravijo ali pa se zanje načrtuje zdravljenje z lamivudinom ali kombinacijo lamivudina in zidovudina, je potreben vzdrževalni odmerek lamivudina, ki je predpisan za okužbo z virusom HIV (običajno 150 mg dvakrat dnevno v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili). Med zdravljenjem kroničnega hepatitisa B samo z lamivudinom pri bolnikih, ki so sočasno okuženi z virusom HIV in ne potrebujejo protiretrovirusnega zdravljenja, obstaja tveganje za mutacijo virusa HIV.

Prenos hepatitisa B

Pri nosečnicah, ki se zdravijo z lamivudinom, ni podatkov o prenosu virusa hepatitisa B z matere na plod. Uporabiti je treba standardne priporočene postopke za imunizacijo otrok proti virusu hepatitisa

B.

Bolnikom je treba razložiti, da ni dokazano, da bi zdravljenje z lamivudinom zmanjšalo tveganje za prenos virusa hepatitisa B na druge, tako da so še vedno potrebni ustrezni varnostni ukrepi.

Interakcije z drugimi zdravili

Zdravila Lamivudin Teva se ne sme uporabljati z nobenim drugim zdravilom, ki vsebuje lamivudin, in tudi ne z zdravili, ki vsebujejo emtricitabin (glejte poglavje 4.5).

Kombinacija lamivudina in kladribina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študije medsebojnega delovanja z drugimi zdravili so opravili samo pri odraslih.

Zaradi omejene presnove in vezave na beljakovine v plazmi ter skoraj popolnega izločanja nespremenjene učinkovine skozi ledvice je verjetnost presnovnih interakcij majhna.

Lamivudin se pretežno izloča z aktivno sekrecijo organskih kationov. Treba je upoštevati možnost interakcij z drugimi zdravili, ki se uporabljajo sočasno, še posebno, če je njihova glavna pot izločanja aktivna renalna sekrecija prek organskega kationskega transportnega sistema, na primer s trimetoprimom. Druga zdravila (na primer ranitidin in cimetidin) se samo deloma izločajo z uporabo tega mehanizma in ne kažejo interakcij z lamivudinom.

Malo je verjetno, da bi učinkovine, za katere se je izkazalo, da se primarno izločajo po aktivni organski anionski poti ali z glomerularno filtracijo, povzročile klinično pomembne interakcije z lamivudinom. Po dajanju 160 mg trimetoprima/800 mg sulfametoksazola se je izpostavljenost lamivudinu povečala za 40 %. Lamivudin nima učinka na farmakokinetiko trimetoprima ali sulfametoksazola. Če bolnik nima oslabljenega delovanja ledvic, odmerka lamivudina kljub temu ni treba prilagoditi.

Opazili so zmerno povečanje vrednosti Cmax (28 %) zidovudina, če so ga uporabili sočasno z lamivudinom, vendar se celotna izpostavljenost (AUC) ni znatno spremenila. Zidovudin ni imel učinka na farmakokinetiko lamivudina (glejte poglavje 5.2).

Pri sočasni uporabi obeh zdravil lamivudin nima farmakokinetičnih interakcij z interferonom alfa. Pri bolnikih, ki so sočasno jemali lamivudin in pogosto uporabljana imunosupresivna zdravila (na primer ciklosporin A), niso opazili klinično pomembnih neželenih interakcij. Vendar formalnih študij o interakcijah še niso opravili.

Emtricitabin

Zaradi podobnosti, se zdravila Lamivudin Teva ne sme dajati sočasno z ostalimi analogi citidina, npr. emtricitabinom. Poleg tega, se zdravila Lamivudin Teva ne sme jemati z ostalimi zdravili, ki vsebujejo lamivudin (glejte poglavje 4.4).

Kladribin

In vitro lamivudin zavira znotrajcelično fosforilacijo kladribina. Posledica tega je možno tveganje za neučinkovitost kladribina v primeru kombinirane klinične uporabe. Tudi nekateri klinični izsledki potrjujejo možno medsebojno delovanje med lamivudinom in kladribinom. Zato sočasna uporaba lamivudina in kladribina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Večje število podatkov o uporabi lamivudina pri nosečnicah (več kot 1000 izpostavljenih nosečnosti) ne kaže na njegovo malformacijsko ali feto/neonatalno toksičnost. Če je klinično potrebno, se zdravilo

Lamivudin Teva lahko uporablja med nosečnostjo.

Pri bolnicah, ki se zdravijo z lamivudinom in potem zanosijo, je treba upoštevati možnost za ponovitev hepatitisa po prenehanju uporabe lamivudina.

Dojenje

Glede na podatke pri več kot 200 parih mater in otrok, zdravljenih zaradi okužbe s HIV, je koncentracija lamivudina v serumu dojenčkov mater, zdravljenih zaradi okužbe s HIV, zelo majhna

(manj kot 4 % koncentracije v materinem serumu) in se progresivno zmanjša do nezaznavne ravni, ko dojenček doseže 24 tednov starosti. Celotna količina lamivudina, ki ga zaužije dojenček, je zelo majhna in zato verjetno povzroči izpostavljenosti, katere protivirusni učinek je suboptimalen. Hepatitis B pri materi ni kontraindikacija za dojenje, če je novorojenček ob rojstvu ustrezno voden glede preprečevanja okužbe s hepatitisom B. Ni dokazov, da bi nizka koncentracija lamivudina v materinem mleku pri dojenčku povzročala neželene učinke. Zato ženske, ki prejemajo lamivudin zaradi HBV, lahko dojijo, vendar je treba pri odločitvi o tem upoštevati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko. V primeru prenosa HBV iz matere na otroka, kljub ustrezni profilaksi pride v poštev prenehanje dojenja, da bi pri dojenčku zmanjšali tveganje pojava proti lamivudinu odpornih mutantov.

Plodnost

Študije vpliva na sposobnost razmnoževanja pri živalih ne kažejo učinkov na plodnost samic oziroma samcev (glejte poglavje 5.3).

Moteno delovanje mitohondrijev

Dokazano je, da nukleozidni in nukleotidni analogi in vitro in in vivo v različni meri okvarijo mitohondrije. Opisani so primeri motenega delovanja mitohondrijev pri dojenčkih, ki so bili in utero in/ali postnatalno izpostavljeni nukleozidnim analogom (glejte poglavje 4.4).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Bolnike je potrebno obvestiti, da so med zdravljenjem z lamivudinom poročali o slabem počutju in utrujenosti. Pri ocenjevanju bolnikove sposobnosti za upravljanje vozil ali strojev je potrebno upoštevati klinično stanje bolnika in profil neželenih učinkov lamivudina.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Pojavnost neželenih učinkov in laboratorijskih abnormalnosti (z izjemo povišanja ALT in CPK, glejte spodaj) je bila podobna pri bolnikih, ki so se zdravili s placebom, in pri tistih, ki so se zdravili z lamivudinom. Najpogosteje so poročali o naslednjih neželenih učinkih: slabem počutju in utrujenosti, okužbah dihal, neugodju v predelu grla in tonzil, glavobolu, neugodju in bolečinah v trebuhu, navzeji, bruhanju in diareji.

Prikaz neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki so našteti spodaj glede na organski sistem in pogostost. Kategorije pogostosti so omejene samo na tiste neželene učinke, za katere obstaja vsaj možna vzročna povezava z lamivudinom. Pogostost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Kategorije pogostnosti, pripisane neželenim učinkom, v glavnem temeljijo na izkušnjah iz kliničnih preskušanj s skupaj 1.171 bolniki s kroničnim hepatitisom B, ki so prejemali 100 mg lamivuina.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Neznana

trombocitopenija

Bolezni imunskega sistema

 

Redki

angioedem

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

Zelo pogosti

zvišanje ALT (glejte poglavje 4.4)

Po prenehanju zdravljenja pri tistih, ki so se pred tem zdravili z lamivudinom, so poročali o poslabšanjih, ponovnih pojavih hepatitisa, ki ga primarno zaznamo s povečanjem serumske

koncentracije ALT. Večina primerov je bilo izoliranih, kljub temu pa so se smrtni primeri pojavili zelo redko (glejte poglavje 4.4).

Bolezni kože in podkožja

Pogosti

izpuščaj, srbečica

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosti

zvišanje CPK

Pogosti

bolezni mišic, vključno z mialgijo in krči *

Neznana

rabdomioliza

* V študijah III. faze pogostnost v skupini z lamivudinom ni bila večja od pogostnosti v skupini s placebom.

Pediatrična populacija

Na podlagi omejenih podatkov za otroke starosti med 2 in 17 let, ni bilo ugotovljenih novih varnostnih vprašanj v primerjavi z odraslimi.

Ostale posebne populacije

Pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, so poročali o primerih pankreatitisa in periferne nevropatije (ali parestezije). Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B niso opazili razlik v pojavnosti teh dogodkov, če so se bolniki zdravili s placebom ali lamivudinom.

Pri zdravljenju bolnikov, okuženih z virusom HIV, s kombinacijo nukleozidnih analogov, so poročali o primerih laktacidoze, ki je bila včasih smrtna in ponavadi povezana s hudo hepatomegalijo in jetrno steatozo. Redko so o laktacidozi poročali tudi pri bolnikih, ki so se proti hepatitisu B zdravili z lamivudinom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Dajanje zelo velikih odmerkov lamivudina v akutnih študijah na živalih ni imelo toksičnega vpliva na noben organ. O posledicah zaužitja akutnih prevelikih odmerkov pri ljudeh so na voljo samo omejeni podatki. Smrtnih izidov ni bilo, bolniki pa so okrevali. Po takšnem prevelikem odmerjanju niso opazili specifičnih znakov ali simptomov.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika nadzirati in po potrebi uvesti standardno podporno zdravljenje. Ker se lamivudin izloča z dializo, se za zdravljenje prevelikega odmerjanja lahko uporabi neprekinjena hemodializa, vendar tega še niso preučili.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, nukleozidni in nukleotidni inhibitorji reverzne transkriptaze; oznaka ATC: J05AF05.

Lamivudin je protivirusna učinkovina, ki deluje proti virusu hepatitisa B na vseh testiranih celičnih linijah in pri eksperimentalno okuženih živalih.

Lamivudin se presnavlja v okuženih in neokuženih celicah v trifosfatni derivat (TP), ki je aktivna oblika izvorne učinkovine. In vitro je znotrajcelični razpolovni čas trifosfata v hepatocitih od 17 do 19 ur. Lamivudin-TP deluje kot substrat za virusno polimerazo HBV.

Lamivudin-TP blokira nadaljnje nastajanje virusne DNA tako, da se vključi v verigo in s tem povzroči njeno terminacijo.

Lamivudin-TP ne vpliva na normalno presnovo celičnih deoksinukleotidov. Poleg tega je samo šibek zaviralec alfa in beta polimeraz DNA pri sesalcih. Lamivudin-TP ima majhen učinek na vsebnost celične DNA pri sesalcih.

V testiranjih potencialnih vplivov učinkovine na mitohondrijsko strukturo, vsebnost in funkcijo DNA lamivudin ni imel znatnih toksičnih učinkov. Ima zelo majhen potencial za zmanjševanje vsebnosti mitohondrijske DNA, v mitohondrijsko DNA se ne vključi permanentno in ne deluje kot zaviralec mitohondrijske DNA-polimeraze gama.

Klinične izkušnje

Izkušnje pri HBeAg-pozitivnih bolnikih s kroničnim hepatitisom B in kompenzirano boleznijo jeter

V nadzorovanih študijah je enoletno zdravljenje z lamivudinom znatno zavrlo replikacijo HBV DNA [pri 34 do 57 % bolnikov je bila pod mejo dokazljivosti s testom (Abbott Genostics hibridizacijski test v raztopini, LLOD < 1,6 pg/ml)], normaliziralo aktivnost ALT (pri 40 do 72 % bolnikov), sprožilo serokonverzijo HBeAg (izginotje HBeAg in pojav protiteles HBeAb z izginotjem HBV DNA [z običajnimi testi] pri 16 do 18 % bolnikov), izboljšalo histološko sliko (pri 38 do 52 % bolnikov se je Knodellov histološki indeks aktivnosti [HAI] znižal za ≥ 2 točki) ter zmanjšalo napredovanje fibroze (pri 3 do 17 % bolnikov) in napredovanje v cirozo.

Nadaljevanje zdravljenja z lamivudinom še dodatni dve leti je pri bolnikih, pri katerih v začetnih enoletnih nadzorovanih študijah ni prišlo do serokonverzije HBeAg, privedlo do nadaljnjega izboljšanja fibroze. Pri 41/82 (50 %) bolnikov z varianto YMDD mutantom HBV in pri 40/56 (71 %) bolnikov brez variante YMDD mutanta HBV so se vnetne spremembe jeter izboljšale. Pri 19/30 (63 %) bolnikov brez YMDD mutanta in 22/44 (50 %) bolnikov z mutantom je prišlo do izboljšanja fibroze. Pri 5 % (3/56) bolnikov brez YMDD mutanta in 13 % (11/82) bolnikov z YMDD mutantom so se vnetne spremembe poslabšale v primerjavi s stanjem pred zdravljenjem. Do progresije v cirozo je prišlo pri 4/68 (6 %) bolnikov z YMDD mutantom in pri nobenem bolniku brez YMDD mutanta.

V študiji podaljšanega zdravljenja pri bolnikih v Aziji (NUCB3018) je bil ob zaključku petletnega zdravljenja delež serokonverzije HBeAg 48 % (28/58), delež normalizacije ALT pa 47 % (15/32). Pri bolnikih s povečanimi vrednostmi ALT se je serokonverzija HBeAg povečala; do serokonverzije je prišlo pri 77 % (20/26) bolnikov, ki so imeli pred zdravljenjem ALT > 2 x ZMN (zgornja meja normale). Po petih letih so bile pri vseh bolnikih ravni HBV DNA nezaznavne ali nižje v primerjavi s stanjem pred zdravljenjem.

Nadaljnji rezultati iz preskušanja pri bolnikih z YMDD mutantom so povzeti v Preglednici 1.

Preglednica 1: rezultati učinkovitosti v petih letih glede na status YMDD (Azijska študija)

NUCB3018

 

 

Osebe, % (št.)

Status YMDD mutanta HBV

YMDD1

 

 

Brez YMDD1

Serokonverzija HBeAg

 

 

 

 

- vsi bolniki

38 (15/40)

 

(13/18)

- bolniki z izhodiščno vrednostjo

 

 

 

 

ALT ≤ 1 x ZMN2

9 (1/11)

 

(2/6)

- bolniki z izhodiščno vrednostjo

 

 

 

 

ALT > 2 x ZMN

60 (9/15)

100 (11/11)

Nezaznavna HBV DNA

 

 

 

 

- izhodiščna vrednost3

(2/40)

(1/18)

- 260. teden4

8 (2/25)

 

negativna

 

pozitivna < izhodiščna vrednost

(23/25)

100 (4/4)

pozitivna > izhodiščna vrednost

 

 

Normalizacija ALT

 

 

 

 

- izhodiščna vrednost

(11/40)

(6/18)

normalna vrednost

vrednost, višja od normalne

(29/40)

(12/18)

- 260. teden

(13/28)

(2/4)

normalna vrednost

vrednost, višja od normalne <

(6/28)

 

izhodiščna vrednost

 

vrednost, višja od normalne >

(9/28)

(2/4)

izhodiščna vrednost

 

 

 

 

 

1 Bolniki z YMDD mutantom so bolniki, ki so v obdobju petih let imeli v kateremkoli časovnem obdobju ≥ 5 % YMDD mutanta HBV. Bolniki brez YMDD mutanta so bolniki, ki so med petletnim trajanjem študije v vseh časovnih obdobjih imeli ≥ 95 % divjega tipa HBV.

2 Zgornja meja normale.

3 Abbott Genostics hibridizacijski test v raztopini (LLOD < 1,6 pg/ml). 4 Chiron Quantiplex test (LLOD 0,7 Meq/ml).

Na voljo so tudi primerjalni podatki o histološki oceni glede na status YMDD, vendar samo za obdobje do treh let. Pri bolnikih z YMDD mutantom HBV so se pri 18/39 (46 %) nekrotične in vnetne spremembe izboljšale, pri 9/39 (23 %) pa poslabšale. Pri bolnikih brez YMDD mutanta so se nekrotične in vnetne spremembe pri 20/27 (74 %) bolnikov izboljšale, pri 2/27 (7 %) bolnikov pa poslabšale.

Po prekinitvi zdravljenja z lamivudinom po serokonverziji HBeAg sta serološki odziv in klinična remisija običajno stanovitna. Vendar lahko po serokonverziji pride do relapsa. V študiji dolgotrajnega spremljanja bolnikov, ki so se po serokonverziji prenehali zdraviti z lamivudinom, je pri 39 % oseb nastopil pozni virusni relaps. Po serokonverziji HBeAg se torej priporoča občasno preverjanje, ali sta se serološki in klinični odziv ohranila. Pri bolnikih, pri katerih se serološki odziv ni ohranil, je treba razmisliti o ponovnem zdravljenju z lamivudinom ali uvedbi alternativnega protivirusnega zdravila, da bi se tako ponovno vzpostavila klinična nadzorovanost HBV.

Pri bolnikih, ki so jih po prekinitvi zdravljenja nadzirali do 16 tednov, so eno leto po zdravljenju pogosteje opazili povišanje vrednosti ALT pri tistih, ki so dobivali lamivudin, kot pri tistih, ki so dobivali placebo. V preglednici 2 je prikazano povišanje vrednosti ALT po zdravljenju med 52. in 68. tednom pri bolnikih, ki so jim v 52. tednu ukinili lamivudin, v primerjavi z bolniki v isti študiji, ki so celotno obdobje zdravljenja dobivali placebo. Odstotek bolnikov, ki so imeli povišane vrednosti ALT po zdravljenju v povezavi s povišanjem ravni bilirubina, je bil majhen in podoben pri bolnikih, ki so jemali bodisi lamivudin bodisi placebo.

Preglednica 2: povišanje vrednosti ALT po zaključku zdravljenja v dveh s placebom nadzorovanih študijah pri odraslih

 

Bolniki s povišanimi vrednostmi ALT /

Nenormalna vrednost

opazovani bolniki*

Lamivudin

Placebo

ALT ≥ 2 x izhodiščna vrednost

37/137 (27 %)

22/116 (19 %)

ALT ≥ 3 x izhodiščna vrednost

29/137 (21 %)

9/116 (8 %)

ALT ≥ 2 x izhodiščna vrednost in absolutni ALT >

 

 

500 i.e./l

21/137 (15 %)

8/116 (7 %)

ALT ≥ 2 x izhodiščna vrednost; in bilirubin > 2 x

 

 

ZMN in ≥ 2 x izhodiščna vrednost

1/137 (0,7 %)

1/116 (0,9 %)

*Vsak bolnik je lahko predstavljen v eni ali več kategorijah.

Primerljivo s stopnjo 3 toksičnosti po modificiranih kriterijih Svetovne zdravstvene organizacije. ZMN = zgornja meja normale.

Izkušnje pri HBeAg-negativnih bolnikih s kroničnim hepatitisom B:

Prvotni podatki kažejo, da je učinkovitost lamivudina pri HBeAg-negativnih bolnikih s kroničnim hepatitisom B podobna tisti pri HBeAg-pozitivnih bolnikih s kroničnim hepatitisom B – supresija HBV DNA pod mejo dokazljivosti s testom pri 71 % bolnikov, normalizacija ALT pri 67 % in izboljšanje indeksa delovanja jeter (HAI) pri 38 % bolnikov po enem letu zdravljenja. Pri večini bolnikov (70 %) se je po ukinitvi zdravljenja z lamivudinom ponovila virusna replikacija. Podatki so na voljo iz študije s podaljšanim zdravljenjem (NUCAB3017) pri HBeAg-negativnih bolnikih, ki so se zdravili z lamivudinom. Po dveh letih zdravljenja v tej študiji so se vrednosti ALT normalizirale pri 30/69 (43 %) bolnikov, pri 32/68 (47 %) je bila HBV DNA nezaznavna, nekrozne in vnetne spremembe pa so se izboljšale pri 18/49 (37 %) bolnikov. Pri bolnikih brez YMDD mutanta HBV se je pri 14/22 (64 %) pokazalo izboljšanje nekroznih in vnetnih sprememb, pri 1/22 (5 %) pa se je stanje poslabšalo v primerjavi s stanjem pred zdravljenjem. Pri bolnikih z YMDD mutantom se je pri 4/26 (15 %) pokazalo izboljšanje nekroznih in vnetnih sprememb, pri 8/26 (31 %) bolnikih pa se je stanje v primerjavi s stanjem pred zdravljenjem poslabšalo. V obeh skupinah ni bilo progresije v cirozo pri nobenem bolniku.

Pogostost pojava YMDD mutanta in vpliv na odziv na zdravljenje:

Monoterapija z lamivudinom privede po enem letu zdravljenja do selekcije YMDD mutanta HBV pri približno 24 % bolnikov in po petih letih zdravljenja naraste na 69 %. Pojav YMDD mutanta HBV je povezan z zmanjšano odzivnostjo na zdravljenje pri nekaterih bolnikih, ki se kaže kot povečanje vrednosti HBV DNA in vrednosti ALT glede na prejšnje vrednosti med zdravljenjem, kot poslabšanje znakov in simptomov hepatitisa in/ali poslabšanje nekroznih in vnetnih sprememb jeter. Optimalno zdravljenje bolnikov z YMDD mutantom HBV še ni ugotovljeno (glejte poglavje 4.4).

V retrospektivni študiji za ugotovitev dejavnikov, povezanih s ponovnim povečanjem HBV DNA, je bilo 159 azijskih HBeAg-pozitivnih bolnikov ki so se zdravili z lamivudinom in so jih spremljali mediano skoraj 30 mesecev. Tisti, ki so imeli po 6 mesecih (24 tednih) zdravljenja z lamivudinom koncentracijo HBV DNA večjo kot 200 kopij/ml, so imeli 60 % možnost za pojav mutanta YMDD, v primerjavi z 8 % možnostjo pojava pri tistih, s koncentracijo HBV DNA manj kot 200 kopij/ml po 24 tednih, medtem ko je bila ta možnost v primeru koncentracije HBV DNA manj kot 1000 kopij/ml 13 % po 24 tednih zdravljenja s lamivudinom (NUCB3009 in NUCB3018).

Izkušnje pri bolnikih z dekompenzirano boleznijo jeter:

S placebom nadzorovane študije pri bolnikih z dekompenzirano boleznijo jeter veljajo za neprimerne, zato niso bile opravljene. V nenadzorovanih študijah, kjer so lamivudin dajali pred presaditvijo ali po njej, so dokazali učinkovito supresijo HBV DNA in normalizacijo ALT. Če se je zdravljenje z lamivudinom nadaljevalo po presaditvi, se je stopnja reinfekcij presadka z virusom HBV zmanjšala, izginotje HBsAg je naraslo, stopnja enoletnega preživetja pa je bila med 76 in 100 %.

Kot je bilo pričakovano zaradi spremljajoče imunosupresije, je bil odstotek pojavnosti variante YMDD mutanta HBV po 52 tednih zdravljenja večji (36 do 64 %) pri bolnikih s presaditvijo jeter kot pri imunokompetentnih bolnikih s kroničnim hepatitisom B (14 do 32 %).

Izkušnje pri bolnikih s kroničnim hepatitisom CHB z napredovalo fibrozo ali cirozo:

V s placebom nadzorovani študiji pri 651 bolnikih s kliničnim kompenziranim kroničnim hepatitisom B in histološko potrjeno fibrozo ali cirozo je zdravljenje z lamivudinom (srednji čas trajanja 32 mesecev) pomembno zmanjšalo odstotek celotnega napredovanja bolezni (pri 34/436 oz. 7,8 % bolnikov, ki so se zdravili z lamivudinom, v primerjavi z 38/215 oz. 17,7 % bolnikov, ki so dobivali placebo, p = 0,001), kar se je kazalo kot značilno zmanjšanje odstotka bolnikov, pri katerih se je povečal Child-Pughov indeks (15/436 oz. 3,4 % v primerjavi z 19/215 oz. 8,8 %, p=0,023) ali pri katerih se je razvil hepatocelularni karcinom (17/436 oz. 3,9 % v primerjavi s 16/215 oz. 7,4 %, p=0,047). Obseg celotnega napredovanja bolezni je bil v skupini, ki se je zdravila z lamivudinom, večji pri osebah z zaznavno YMDD mutanta HBV DNA (23/209, 11 %) v primerjavi s tistimi, pri katerih YMDD mutanta HBV ni bila zaznavna (11/221, 5 %). Napredovanje bolezni pri osebah z YMDD mutantom je bilo kljub temu manjše v skupini, ki je dobivala lamivudin, v primerjavi z osebami v skupini s placebom (23/209 oz. 11 % v primerjavi z 38/214 oz. 18 % v skupini s placebom). Potrjena serokonverzija HBeAg se je pojavila pri 47 % (118/252) oseb, ki so se zdravile z lamivudinom, 93 % (320/345) oseb, ki so dobivale lamivudin, pa je med študijo postalo HBV DNA- negativnih (VERSANT [verzija 1], bDNA test, LLOD < 0,7 Meq/ml).

Izkušnje pri otrocih in mladostnikih:

Lamivudin so dajali otrokom in mladostnikom s kompenziranim kroničnim hepatitisom CHB v s placebom nadzorovani študiji pri 286 bolnikih, starih od 2 do 17 let. Populacijo so v glavnem sestavljali otroci z minimalnim hepatitisom B. Otroci, stari od 2 do 11 let, so jemali odmerek 3 mg/kg enkrat dnevno (do največjega odmerka 100 mg dnevno), mladostniki, stari 12 let in več, pa so jemali odmerek 100 mg enkrat dnevno. Ta odmerek je treba še dodatno utemeljiti. Pri tej populaciji razlika v odstotkih serokonverzije HBeAg (izginotje HBeAg in HBV DNA ter pojav protiteles HBeAb) med placebom in lamivudinom ni bila statistično pomembna (po enem letu je bila 13 % (12/95) za placebo v primerjavi z 22 % (42/191) za lamivudin; p = 0,0057). Pojavnost YMDD mutanta HBV je bila podobna tisti, ki so jo opazili pri odraslih, v obsegu od 19 % v 52. tednu do 45 % pri bolnikih, ki so se neprekinjeno zdravili 24 mesecev.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Lamivudin se iz prebavil dobro absorbira, biološka uporabnost peroralno danega lamivudina pri odraslih pa je normalno med 80 in 85 %. Po peroralnem vnosu je povprečen čas (tmax) do dosežene največje koncentracije v serumu (Cmax) približno ena ura. Pri vrednostih terapevtskih odmerkov, na primer 100 mg enkrat dnevno, se Cmax giblje v intervalu med 1,1 in 1,5 μg/ml, najnižje koncentracije pa so 0,015 do 0,020 μg/ml.

Posledici sočasnega jemanja lamivudina s hrano sta zakasnitev tmax in zmanjšanje Cmax (zmanjšanje do 47 %), vendar to ne vpliva na obseg (na osnovi vrednosti AUC) absorpcije lamivudina. Zato se lamivudin lahko daje s hrano ali brez nje.

Porazdelitev

Z intravenskimi študijami so ugotovili, da je povprečni volumen porazdelitve 1,3 l/kg. Lamivudin kaže v območju terapevtskega odmerka linearno farmakokinetiko in majhno stopnjo vezave na beljakovino albumin v plazmi.

Omejeni podatki kažejo, da lamivudin prodira v osrednje živčevje in doseže cerebrospinalno tekočino. Povprečno razmerje koncentracij lamivudina v cerebrospinalni tekočini oz. serumu 2 do 4 ure po peroralnem vnosu je bilo približno 0,12.

Biotransformacija

Lamivudin se v glavnem izloča skozi ledvice v nespremenjeni obliki. Zaradi majhnega obsega jetrne presnove (5 do 10 %) in majhne vezave na beljakovine v plazmi je verjetnost interakcij presnovnih substanc z lamivudinom majhna.

Izločanje

Povprečni sistemski očistek lamivudina je približno 0,3 l/h/kg. Razpolovni čas izločanja je 5 do 7 ur. Lamivudin se večinoma nespremenjen izloča v urin z glomerularno filtracijo in aktivno sekrecijo (organski kationski transportni sistem). Ledvični očistek predstavlja približno 70 % izločenega lamivudina.

Posebne populacije

Študije pri bolnikih z oslabljenim delovanjem ledvic kažejo, da okvara ledvic prizadene izločanje lamivudina. Pri bolnikih, ki imajo očistek kreatinina < 50 ml/min, je treba odmerek zmanjšati (glejte poglavje 4.2).

Okvara jeter ne vpliva na farmakokinetiko lamivudina. Omejeni podatki pri bolnikih s presajenimi jetri kažejo, da farmakokinetika lamivudina pri oslabljenem delovanju jeter ni znatno prizadeta, razen

če ima bolnik tudi ledvično disfunkcijo.

Farmakokinetični profil lamivudina pri starejših bolnikih kaže, da pojemanje ledvične funkcije med normalnim staranjem nima klinično pomembnega učinka na izpostavljenost lamivudinu, razen pri bolnikih, ki imajo očistek kreatinina < 50 ml/min (glejte poglavje 4.2).

5.3Predklinični podatki o varnosti

V študijah toksičnosti na živalih dajanje velikih odmerkov lamivudina ni bilo povezano s toksičnostjo za kakšen pomemben organ. Pri največjih odmerkih so opazili manjše učinke na pokazatelje jetrne in ledvične funkcije ter občasno zmanjšanje teže jeter. Zmanjšanje števila eritrocitov in zmanjšanje števila nevtrofilcev sta se izkazala za učinka, ki sta najverjetneje klinično pomembna. Ti dogodki v kliničnih študijah niso bili pogosti.

Z bakterijskimi testi niso dokazali mutagenosti lamivudina, vendar je ta, podobno kot mnogi nukleozidni analogi, pokazal aktivnost v citogenetskem testu in vitro in testu na mišjem limfomu. Lamivudin in vivo ni bil genotoksičen pri odmerkih, pri kakršnih so koncentracije v plazmi približno 60- do 70-krat večje od pričakovanih kliničnih plazemskih koncentracij. Ker mutagene aktivnosti lamivudina in vitro niso mogli potrditi s testi in vivo, sklepajo, da lamivudin med zdravljenjem bolnikov ne bi smel predstavljati genotoksičnega tveganja.

Reproduktivne študije na živalih niso podale dokazov o teratogenosti in so pokazale, da lamivudin ne vpliva na plodnost samcev ali samic. Po izpostavitvi brejih kunčjih samic koncentracijam lamivudina, ki so primerljive s tistimi pri človeku, pride do zgodnje smrtnosti zarodkov. Vendar tega učinka ni bilo pri podganah, kljub zelo visoki sistemski izpostavljenosti.

Rezultati dolgotrajnih študij o kancerogenosti lamivudina pri podganah in miših niso pokazali nobenega kancerogenega potenciala.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete

mikrokristalna celuloza,

natrijev karboksimetilškrob (vrste A), magnezijev stearat.

Filmska obloga tablete hipromeloza 3cP, hipromeloza 6cP, titanov dioksid, makrogol 400, polisorbat 80,

rumeni železov oksid, rdeči železov oksid.

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

2 leti

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omoti:

Pretisni omoti iz belega, neprozornega PVC/PVdC in aluminija.

Pakiranja po 28, 30, 84 ali 100 filmsko obloženih tablet.

Vsebniki za tablete:

Vsebniki iz belega neprosojnega polietilena velike gostote s pokrovčkom z za otoke varnim navojem, iz belega neprosojnega polietilena in z indukcijskim tesnilom.

Pakiranja po 60 filmsko obloženih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nizozemska

8.ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/09/566/001 – 28 tablet

EU/1/09/566/002 – 30 tablet

EU/1/09/566/003 – 84 tablet

EU/1/09/566/004 – 100 tablet

EU/1/09/566/005 – 60 tablet

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 23. oktober 2009

Datum zadnjega podaljšanja: 09. september 2014

10.DATUM REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o tem zdravilu so na voljo na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept