Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lartruvo (olaratumab) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XC27

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaLartruvo
ATC kodaL01XC27
Substancaolaratumab
ProizvajalecEli Lilly Nederland B.V.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Lartruvo 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En ml koncentrata za raztopino za infundiranje vsebuje 10 mg olaratumaba.

Ena 19-ml viala vsebuje 190 mg olaratumaba.

Ena 50-ml viala vsebuje 500 mg olaratumaba.

Olaratumab je humano monoklonsko protitelo IgG1, pridobljeno iz mišjih celic (NS0) s pomočjo rekombinantne DNK tehnologije.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena 19-ml viala vsebuje približno 22 mg (1 mmol) natrija.

Ena 50-ml viala vsebuje približno 57 mg (2,5 mmol) natrija.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Koncentrat za raztopino za infundiranje (sterilen koncentrat).

Koncentrat je prozorna do rahlo opalescentna, brezbarvna do nekoliko rumenkasta raztopina brez vidnih delcev.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Lartruvo je indicirano v kombinaciji z doksorubicinom pri odraslih bolnikih z napredovalim sarkomom mehkih tkiv, ki jih ni mogoče učinkovito zdraviti z operacijo ali radioterapijo in ki z doksorubicinom še niso bili zdravljeni (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z olaratumabom morajo začeti in spremljati zdravniki z izkušnjami v onkologiji. Zaradi možnosti pojava znakov in simptomov reakcij, povezanih z infuzijo, je treba bolnike med infuzijo spremljati v prostorih, kjer je na voljo oprema za oživljanje (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Priporočeni odmerek olaratumaba je 15 mg/kg z intravensko infuzijo 1. in 8. dan vsakega 3- tedenskega cikla, dokler ne pride do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Zdravilo Lartruvo se v kombinaciji z doksorubicinom uporablja v največ osmih ciklih zdravljenja, nato pa ga v

monoterapiji uporabljajo le bolniki, pri katerih ni prišlo do napredovanja bolezni. Doksorubicin se daje 1. dan vsakega cikla po infuziji zdravila Lartruvo.

Premedikacija

Potrebna je intravenska premedikacija z antagonistom H1 (npr. difenhidraminom) in deksametazonom (ali ekvivalentnimi zdravili) od 30 do 60 minut pred odmerkom olaratumaba, 1. in 8. dan prvega cikla pri vseh bolnikih. Pri vseh nadaljnjih ciklih je potrebna ponovna intravenska premedikacija Z antagonistom H1 (npr. difenhidraminom) od 30 do 60 minut pred vsakim odmerkom olaratumaba.

Pri bolnikih, pri katerih pride do pojava IRR stopnje 1 ali 2, je treba infuzijo prekiniti in po potrebi aplicirati paracetamol, antagonist H1 in deksametazon (ali ekvivalentna zdravila). Pri vseh nadaljnjih infuzijah je potrebna premedikacija z difenhidraminijevim kloridom (intravensko), paracetamolom in deksametazonom (ali ekvivalentnimi zdravili).

Če intravenske aplikacije antagonista H1 ni mogoče izvesti, je treba aplicirati ekvivalentno drugo premedikacijo (npr. difenhidraminijev klorid peroralno vsaj 90 minut pred infuzijo).

Prilagajanje odmerjanja olaratumaba

Za priporočila o prilagajanju odmerka v zvezi z doksorubicinom glejte trenutne informacije o predpisovanju doksorubicina.

Reakcije, povezane z infuzijo (IRR, infusion-related reactions)

Priporočila za ukrepanje ob pojavu z olaratumabom povezanih IRR so navedena v preglednici 1.

Preglednica 1 – Priporočila za ukrepanje ob pojavu reakcij, povezanih z infuzijo (IRR)

Stopnja

Priporočeni ukrepi

toksičnostia

(kateri koli dogodek)

Stopnja 1–2

• Infuzijo prekinite.

 

• Po potrebi aplicirajte paracetamol, antagonist H1 in

 

deksametazon (glejte poglavje o premedikaciji).

 

• Ko je reakcija obvladana, infuzijo nadaljujte s 50 % manjšo

 

hitrostjo.b

 

• Spremljajte bolnike glede možnega poslabšanja stanja.

 

• Za nadaljnje infuzije glejte poglavje o premedikaciji.

• Zdravljenje z olaratumabom takoj in trajno ukinite (glejte

 

poglavje 4.4).

aStopnja, opredeljena po Skupnih terminoloških merilih za opredeljevanje neželenih dogodkov Nacionalnega onkološkega inštituta (NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), različica 4.03

bPo zmanjšanju hitrosti infuzije zaradi reakcije, povezane z infuzijo, stopnje 1 ali 2 se pri vseh nadaljnjih infuzijah priporoča uporaba manjše hitrosti infuzije. Infuzija naj ne traja več kot dve uri.

Druge vrste nehematološke toksičnosti

Pri resni nehematološki toksičnosti stopnje > 3, povezani z olaratumabom, je treba naslednji odmerek olaratumaba odložiti, dokler se toksičnost ne vrne na stopnjo ≤ 1 ali na vrednost pred zdravljenjem. Pri nadaljnjih infuzijah je treba odmerek zmanjšati na 12 mg/kg pri resnih toksičnostih stopnje 3 in na 10 mg/kg pri toksičnih učinkih stopnje 4. Če se kljub zmanjšanju odmerka toksičnost stopnje 3 ponovno pojavi, je treba odmerek dodatno zmanjšati na 10 mg/kg. Če se kljub zmanjšanju odmerka ponovno pojavi toksičnost stopnje 4, je treba zdravljenje z olaratumabom trajno ukiniti.

Nevtropenija

Če se pojavi nevtropenična vročina/okužba ali nevtropenija stopnje 4, ki traja dlje kot en teden, je treba dajanje olaratumaba prekiniti, dokler absolutno število nevtrofilcev ne doseže vsaj 1.000/µl ali

več, nato pa je treba odmerjanje olaratumaba nadaljevati pri zmanjšanem odmerku 12 mg/kg. Če se nevtropenična vročina/okužba ali nevtropenija stopnje 4, ki traja dlje kot 1 teden, ponovi kljub zmanjšanju odmerka, je treba odmerek dodatno zmanjšati na 10 mg/kg.

Posebne populacije

Starejši (> 65 let)

Podatki o zelo starih bolnikih (> 75 let) so zelo omejeni (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Odmerka ni treba zmanjševati, razen skladno s priporočili, ki veljajo za splošno populacijo bolnikov.

Ledvična okvara

Pri bolnikih z ledvično okvaro niso bile opravljene formalne študije olaratumaba. Podatki PopFK kažejo, da odmerka pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro ni treba prilagajati. O uporabi zdravila pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (izračunani očistek kreatinina < 30 ml/min) (glejte poglavje 5.2) ni podatkov.

Jetrna okvara

Pri bolnikih z jetrno okvaro niso bile opravljene formalne študije. Podatki PopFK kažejo, da odmerka pri bolnikih z blago jetrno okvaro ni treba prilagoditi. Podatki o uporabi olaratumaba pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro so zelo omejeni. O uporabi zdravila pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ni podatkov (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost olaratumaba pri otrocih, starih od 0 do 18 let, nista bili dokazani. Na voljo ni nobenih podatkov.

Način uporabe

Po redčenju v 9 mg/ml (0,9-odstotni) raztopini natrijevega klorida za injiciranje se olaratumab aplicira v obliki približno 60 minut trajajoče intravenske infuzije. Za večjo prostornino infuzije pri bolnikih, ki potrebujejo večje odmerke, naj se trajanje infuzije podaljša tako, da največja hitrost infuzije ne bo presegla 25 mg/min.

Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost za učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Reakcije, povezane z infuzijo

V kliničnih preskušanjih olaratumaba so poročali o reakcijah, povezanih z infuzijo (IRR), vključno z anafilaktičnimi reakcijami. Te reakcije so se večinoma pojavile med prvo infuzijo olaratumaba ali po njej. Simptomi IRR so vključevali rdečico, pomanjkanje sape, bronhospazem, vročino/mrzlico in v nekaterih primerih hudo hipotenzijo, anafilaktični šok ali smrtni srčni zastoj. Do hudih IRR, kot so anafilaktične reakcije, lahko pride kljub premedikaciji. Zaradi možnosti pojava znakov in simptomov IRR je treba bolnike med infuzijo nadzorovati v prostorih, kjer je na voljo oprema za oživljanje. Za vodenje bolnikov in prilagoditev odmerjanja pri bolnikih, pri katerih se ob dajanju pojavijo IRR stopnje 1 ali 2, glejte poglavje 4.2. Pri bolnikih, pri katerih se je v preteklosti pojavila IRR stopnje 1 ali 2, se priporoča premedikacija z difenhidraminijevim kloridom (intravensko), paracetamolom in deksametazonom. Pri bolnikih, pri katerih pride do pojava IRR stopnje 3 ali 4, je treba dajanje olaratumaba takoj in trajno ukiniti (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Nevtropenija

Bolnike, ki prejemajo olaratumab in doksorubicin, ogroža nevtropenija (glejte poglavje 4.8). Pred odmerkom olaratumaba 1. in 8. dan vsakega ciklusa je treba preveriti število nevtrofilcev. Med zdravljenjem z olaratumabom in doksorubicinom je potrebno spremljati število nevtrofilcev in v skladu z lokalnimi smernicami zagotoviti podporno oskrbo, kot so antibiotiki ali G-CSF. Za prilagajanje odmerka v zvezi z nevtropenijo glejte poglavje 4.2.

Hemoragični dogodki

Bolnike, ki prejemajo olaratumab in doksorubicin, ogrožajo hemoragični dogodki (glejte poglavje 4.8). Pred odmerkom olaratumaba 1. in 8. dan vsakega cikla je treba preveriti število trombocitov. Pri bolnikih s stanji, ki povečujejo tveganje krvavitev, kot je npr. uporaba antikoagulantov, je treba spremljati koagulacijske parametre. V študiji olaratumaba v kombinaciji z liposomskim doksorubicinom je v enem primeru prišlo do smrtne intrakranialne krvavitve pri bolniku, ki je med zdravljenjem padel.

Bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni z antraciklini

Tveganje kardiotoksičnosti se povečuje z rastjo kumulativnih odmerkov antraciklinov, vključno z doksorubicinom. O uporabi kombinacije olaratumaba in doksorubicina pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z antraciklini, ni podatkov (glejte poglavje 4.1).

Dieta z omejitvijo vnosa natrija

To zdravilo vsebuje 22 mg natrija na eno 19-ml vialo in 57 mg natrija na eno 50-ml vialo. To je treba upoštevati pri bolnikih, ki imajo dieto z omejenim vnosom natrija.

Kardiotoksičnost

Doksorubicin je lahko kardiotoksičen. Tveganje za toksičnost se povečuje z rastjo kumulativnega odmerka in je večje pri osebah, ki imajo v anamnezi kardiomiopatijo, obsevanje mediastinuma ali obstoječo srčno bolezen. Za zmanjšanje toksičnosti, povezane z doksorubicinom, je treba pri vseh bolnikih pred začetkom in ves čas zdravljenja pretehtati in načrtovati ukrepe za varovanje srca (meritve LVEF, npr. z ehokardiografijo ali slikanjem MUGA, spremljanje EKG in/ali uporaba kardioprotektivnih učinkovin).

Za priporočila o spremljanju delovanja srca glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za doksorubicin.

V preskušanju 2. faze so tisti bolniki iz obeh zdravljenih skupin, ki so prejeli 5 ali več ciklov doksorubicina, od petega cikla dalje pred vsakim odmerkom doksorubicina prejeli deksrazoksan za zmanjšanje tveganja kardiotoksičnih učinkov doksorubicina (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Okvara jeter

Ker se doksorubicin hitro presnavlja in izloča predvsem skozi žolčni sistem, je toksičnost doksorubicina povečana pri bolnikih z okvaro jeter. Za ustrezno spremljanje delovanja jeter in prilagajanje odmerka pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za doksorubicin.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Olaratumab je humano monoklonsko protitelo. V usmerjeni študiji medsebojnega delovanja zdravil farmakokinetične interakcije olaratumaba in doksorubicina pri bolnikih niso bile opažene.

Druge formalne študije medsebojnega delovanja olarazumaba in zdravil, ki se pogosto uporabljajo pri bolnikih z rakom, vključno z sarkomom mehkih tkiv (npr. antiemetiki, analgetiki, antidiaroiki, peroralni kontraceptivi idr.), niso bile izvedene.

Ker se monoklonska protitelesa ne presnavljajo z encimi iz skupine citokromov P450 (CYP) ali drugimi encimi, ki presnavljajo zdravila, se ne pričakuje, da bi zaviranje ali indukcija teh encimov s

sočasno danimi zdravili lahko vplivala na farmakokinetiko olaratumaba. Obratno tudi ni pričakovati, da bi olaratumab vplival na farmakokinetiko sočasno danih zdravil.

Uporaba živih ali živih oslabljenih cepiv pri bolnikih, imunsko oslabljenih zaradi kemoterapevtikov, vključno z doksorubicinom, lahko povzroči resne ali smrtne okužbe. Pri bolnikih, ki prejemajo olaratumab v kombinaciji z doksorubicinom, se je treba izogibati cepljenju z živim cepivom.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah

Ženskam v rodni dobi se zanositev med zdravljenjem z olaratumabom odsvetuje. Treba jih je seznaniti s potencialno nevarnostjo zdravljenja zanje in za plod. Med zdravljenjem in še vsaj tri mesece po zadnjem odmerku olaratumaba se ženskam v rodni dobi svetuje uporaba učinkovitih kontracepcijskih sredstev.

Nosečnost

O uporabi olaratumaba pri nosečnicah podatkov ni ali jih je malo. Študija razmnoževalne in razvojne toksičnosti olaratumaba, ki je bila izvedena pri miših s protitelesom proti mišjemu PDGFR-α, je pokazala fetalne malformacije in spremembe skeleta (glejte poglavje 5.3).

Glede na mehanizem delovanja (glejte poglavje 5.1) bi olaratumab potencialno lahko škodoval plodu. Olaratumab se med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcijskih sredstev, odsvetuje, razen kadar potencialne koristi uporabe odtehtajo potencialna tveganja za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se olaratumab izloča v materino mleko. Humani IgG se izloča v materino mleko, zato se dojenje v času zdravljenja z olaratumabom in še vsaj tri mesece po zadnjem odmerku ne priporoča.

Plodnost

Podatkov o vplivu olaratumaba na plodnost pri človeku ni.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Olaratumab ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Ker so bolniki pogosto utrujeni, jim je treba svetovati previdnost pri vožnji in upravljanju strojev.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Z olaratumabom zdravljeni bolniki iz študije 2. faze:

V skupini, zdravljeni s kombinacijo olaratumaba in doksorubicina, sta bila najresnejša neželena učinka (stopnja ≥ 3) pri bolnikih, zdravljenih z olaratumabom, nevtropenija (54,7 %) in mišično-skeletna bolečina (7,8 %).

Najpogostejši neželeni učinki so bili navzea, mišično-skeletna bolečina, nevtropenija in mukozitis.

Najpogostejši neželeni učinki, povezani z ukinitvijo zdravljenja, so se pojavili pri 3 (4,7 %) bolnikih. Med temi so bile najpogostejše reakcije, povezane z infuzijo (3,1 %), in mukozitis (1,6 %).

Znani toksični učinki doksorubicina, o katerih so poročali pri uporabi kombinacije olaratumaba in doksorubicina, vključujejo utrujenost, anemijo, trombocitopenijo in alopecijo. Za popoln opis vseh neželenih učinkov, povezanih z zdravljenjem z doksorubicinom, glejte povzetek splošnih značilnosti zdravila za doksorubicin.

Neželeni učinki v preglednici

Neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali pri bolnikih z sarkomom mehkih tkiv, ki so bili v študiji 2. faze zdravljeni z olaratumabom v kombinaciji z doksorubicinom, so navedeni v preglednici 2 po organskih sistemih, pogostnosti in resnosti, skladno s sistemom MedDRA.

Za razvrščanje po pogostnosti je bil uporabljen naslednji sistem: zelo pogosti (1/10)

pogosti (1/100 do < 1/10) občasni (1/1.000 do < 1/100) redki (1/10.000 do < 1/1.000) zelo redki (< 1/10.000)

V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni po padajoči resnosti.

Preglednica 2: Neželeni učinki pri bolnikih, pri katerih je bil sarkom mehkih tkiv v 2. delu študije faze 1b/2 zdravljen s kombinacijo olaratumaba in doksorubicina.

Organski sistem

Neželeni učineka

Skupna

Pogostnost

 

pogostnost

 

 

Bolezni krvi in

nevtropenija

zelo pogosti

zelo pogosti

limfatičnega sistema

limfopenija

zelo pogosti

pogosti

Bolezni živčevja

glavobol

zelo pogosti

ni bilo poročil

Bolezni prebavil

driska

zelo pogosti

pogosti

 

 

 

 

 

mukozitis

zelo pogosti

pogosti

 

navzea

zelo pogosti

pogosti

 

bruhanje

zelo pogosti

ni bilo poročil

Bolezni mišično-skeletnega

mišično-skeletna

zelo pogosti

pogosti

sistema in vezivnega tkiva

bolečinab

 

 

Splošne težave in

reakcije, povezane z

zelo pogosti

pogosti

spremembe na mestu

infuzijo

 

 

aplikacije

 

 

 

aGlejte merila NCI CTCAE (različica 4.03) za vsako stopnjo toksičnosti

bMišično-skeletna bolečina vključuje artralgijo, bolečine v hrbtu, kosteh, bokih, dimljah, mišično- skeletno bolečino v prsnem košu, mišično-skeletno bolečino, mialgijo, mišične krče, bolečino v vratu in bolečino v okončini.

Opis izbranih neželenih učinkov

Reakcije, povezane z infuzijo (IRR)

O IRR so poročali pri 12,5 % bolnikov; kazale so se predvsem kot mrzlica, vročina ali dispneja. O hudih IRR, vključno s smrtnim primerom (glejte poglavje 4.4), so poročali pri 3,1 % bolnikov; kazale so se predvsem kot pomanjkanje sape, izguba zavesti in hipotenzija. Vse hude IRR so se pojavile med prvim dajanjem olaratumaba ali takoj po njem.

Nevtropenija

Pri preskušanju faze 2 je bila incidenca nevtropenije 59,4 % (vse stopnje) in 54,7 % (stopnja 3) v skupini, zdravljeni s kombinacijo olaratumaba in doksorubicina, in 38,5 % (vse stopnje) in 33,8 % (stopnja 3) v skupini, zdravljeni samo z doksorubicinom. Incidenca febrilne nevtropenije je bila 12,5 % v skupini, zdravljeni s kombinacijo olaratumaba in doksorubicina, in 13,8 % v skupini, zdravljeni samo z doksorubicinom. Za prilagajanje odmerka glejte poglavje 4.2.

Mišično-skeletna bolečina

Pri preskušanju faze 2 je bila pogostnost mišično-skeletne bolečine 64,1 % (vse stopnje) in 7,8 % (stopnja 3) v skupini, zdravljeni z olaratumabom in doksorubicinom, ter 24,6 % (vse stopnje) in 1,5 % (stopnja 3) v skupini, zdravljeni samo z doksorubicinom. Pri večini bolnikov je bila bolečina povezana z rakom ali zasevki pri bolniku in že obstoječimi ali sočasnimi boleznimi. Večina teh dogodkov se je pojavila v prvih 4 ciklih. Bolečina lahko traja od nekaj do 200 dni. Pri nekaterih bolniki se je bolečina ponovila. Bolečina se s časom ali ob ponovitvi ni poslabšala.

Kardiotoksičnost

Med obema zdravljenima skupinama študije ni bila opažena nobena klinično pomembna razlika v povezavi s kardiotoksičnostjo, povezano z doksorubicinom. Pogostnost srčnih aritmij je bila podobna pri obeh zdravljenih skupinah (15,6 % pri preiskovani skupini in 15,4 % pri kontrolni skupini). Pogostnost z zdravljenjem povezane srčne disfunkcije je bila primerljiva pri obeh zdravljenih skupinah (7,8 % pri preiskovani skupini in 6,2 % pri kontrolni skupini).

Hemoragični dogodki

Pri preskušanju faze 2 je bila pogostnost hemoragičnih dogodkov v povezavi s katerim koli zdravilom v obeh skupinah zdravljenja 3,1 %. Vsi ti dogodki so bili stopnje 1/2 in so nanje vplivali še številni drugi dejavniki. V času programa kliničnega razvoja olaratumaba so poročali o treh dogodkih stopnje ≥ 3 (glejte poglavje 4.4).

Toksičnost pri starejših

Pri primerjavi s splošno proučevano populacijo so bili pri starejših pogostejši neželeni učinki

stopnja ≥ 3, neželeni učinki, zaradi katerih je bilo zdravljenje ukinjeno, in hematološki toksični učinki (glejte poglavje 4.2). Delež ukinitve zdravljenja je bil pri obeh zdravljenih skupinah in pri vseh starostnih skupinah podoben.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Izkušenj s prevelikim odmerjanjem zdravila Lartruvo v kliničnih preskušanjih pri človeku ni. V študiji faze 1 je bilo zdravilo Lartruvo v 21-dnevnem ciklu aplicirano 1. in 8. dan v odmerku do 20 mg/kg, ne da bi bil dosežen največji tolerirani odmerek. Pri prevelikem odmerjanju zdravila Lartruvo uporabite podporno zdravljenje. Znanega antidota ni.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), monoklonska protitelesa, oznaka ATC:L01XC27

Mehanizem delovanja

Olaratumab je antagonist receptorja-α za trombocitni rastni dejavnik (PDGFR-α, platelet derived growth factor receptor-α), ki se izraža na tumorskih in stromalnih celicah. Olaratumab je tarčno, rekombinantno, popolnoma humano monoklonsko protitelo, imunoglobulin G podrazreda 1 (IgG1), ki se specifično veže na PDGFR-α in s tem blokira vezavo PDGF AA, -BB, in -CC in aktivacijo receptorja. S tem in vitro v tumorskih in stromalnih celicah zavira s PDGFR-α posredovano signalno pot. Poleg tega je bilo in vivo dokazano, da olaratumab prekine PDGFR-α pot v tumorskih celicah in zavira tumorsko rast.

Imunogenost

Kot pri vseh terapevtskih beljakovinah obstaja možnost imunogenosti.

V splošnem je bila v vzorcih, pridobljenih v kliničnih preskušanjih, zaznana nizka pogostnost ob zdravljenju nastalih protiteles proti zdravilu in nevtralizirajočih protiteles.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost in varnost olaratumaba sta bili ocenjeni v multicentričnem kliničnem preskušanju faze 1b/2 z bolniki, ki še niso prejemali antraciklinov, pri katerih je bil histološko ali citološko dokazan napredovali sarkom mehkih tkiv, ki ga ni bilo mogoče zdraviti z operacijo ali obsevanjem.

Bolniki z gastrointestinalnim stromalnim tumorjem (GIST) ali s Kaposijevim sarkomom v študijo niso bili vključeni. Faza 2 je bilo primerjalno randomizirano, odprto preskušanje za primerjavo kombinacije olaratumaba in doksorubicina ter doksorubicina samega. Randomiziranih je bilo

133 bolnikov, od tega jih je 129 prejelo vsaj en odmerek preiskovanega zdravljenja (64 v skupini, zdravljeni s kombinacijo olaratumaba in doksorubicina, in 65 v skupini, zdravljeni samo z doksorubinicom). Bolniki so morali imeti histološko ali citološko dokazan napredovali sarkom mehkih tkiv in status zmogljivosti po lestvici ECOG od 0 do 2. Randomizacija je bila stratificirana glede na izražanje PDGFR-α (pozitivno ali negativno), število predhodnih linij zdravljenja (0 ali 1 in več linij), histološko vrsto tumorja (leiomiosarkom, sinovijski sarkom ali druge vrste) in status zmogljivosti po lestvici ECOG (0 ali 1 in 2).

Bolniki so bili v razmerju 1 : 1 randomizirani na olaratumab (15 mg/kg) 1. in 8. dan in doksorubicin (75 mg/m²) 1. dan vsakega 21-dnevnega cikla za največ 8 ciklov ali pa samo na doksorubicin 1. dan vsakega 21-dnevnega cikla, prav tako za največ 8 ciklov. Olaratumab in doksorubicin sta bila aplicirana z intravensko infuzijo. Pri obeh skupinah je med 5. in 8. ciklom preiskovalec lahko 1. dan vsakega izmed ciklov lahko apliciral deksrazoksan (v razmerju 10 : 1 glede na aplicirani odmerek doksorubicina), da bi se zmanjšala možnost kardiotoksičnosti, povezane z doksorubicinom. Vsi bolniki, ki so prejeli več kot 4 cikle doksorubicina, so prejeli deksrazoksan. Bolniki v skupini, zdravljeni s kombinacijo olaratumaba in doksorubicina, so lahko zdravljenje nadaljevali kot monoterapijo z olaratumabom do napredovanja bolezni, pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov ali pojava katerega koli drugega razloga za ukinitev zdravljenja.

Izhodiščni in demografski podatki so bili v fazi 2 kliničnega preskušanja dokaj podobni v obeh skupinah. Mediana starost je znašala 58 let, od tega je bilo 42 bolnikov starih 65 let ali več, 86,4 % bolnikov je bilo belcev. V klinično preskušanje je bilo vključenih več kot 25 podvrst sarkoma mehkih tkiv, od tega so bili najpogostejši leiomiosarkom (38,4 %), neopredeljeni pleomorfni sarkom (18,1 %) in liposarkom (17,3 %). Drugi podtipi so bili redko zastopani. Bolniki so predhodno prejeli od 0 do 4 linije zdravljenja za napredovalo bolezen, niso pa bili zdravljeni z antraciklini. Število bolnikov, zdravljenih tudi po opravljeni študiji, je bilo pri obeh skupinah podobno. Deset bolnikov iz skupine, zdravljene s kombinacijo olaratumaba in doksorubicina, in 5 bolnikov iz skupine, zdravljene z doksorubicinom, je bilo po koncu študije le obsevanih. Trije bolniki v skupini, zdravljeni z olaratumabom in doksorubicinom, in 1 bolnik v skupini, zdravljeni samo z doksorubicinom, so bili po koncu študije le operirani. Dva bolnika iz skupine, zdravljene z olaratumabom in doksorubicinom, sta bila po študiji obsevana in operirana, nihče pa ni bil po študiji obsevan in operiran iz skupine, zdravljene samo z doksorubicinom.

Mediani kumulativni odmerek doksorubicina je znašal 487,6 mg/m2 pri skupini, zdravljeni s kombinacijo olaratumaba in doksorubicina, in 299,6 mg/m2 v skupini, ki je bila zdravljena le z doksorubicinom. Osnovno merilo učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS, progression free survival) po oceni preiskovalca, ključni sekundarni merili učinkovitosti pa sta bila celokupno preživetje (OS, overall survival) in objektivna stopnja odzivnosti (ORR, objective response rate) (glejte preglednico 3). Študija je dosegla svoj primarni cilj (PFS). PFS v skladu s post-hoc, slepo, neodvisno oceno je bil 8,2 meseca v primerjavi s 4,4 meseca; HR = 0,670; p = 0,1208. V celotni populaciji je bilo v skupini, ki je prejemala kombinacijo olaratumaba in doksorubicina, opaženo statistično značilno izboljšanje OS v primerjavi s skupino, ki je prejemala le doksorubicin. Glavna analiza je bila opravljena v naslednjih dveh podskupinah: leiomiosarkom (LMS) in ne-LMS (drugo).

Analiza OS po podskupinah je prikazana na grafu 2. Razlika v objektivni stopnji odziva [popoln odziv (CR, complete response) + delni odziv (PR, partial response)] po oceni preiskovalca ni bila statistično značilna (18,2 % pri bolnikih, randomiziranih na olaratumab in doksorubicin, in 11,9 % pri bolnikih, randomiziranih na doksorubicin).

Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 3 ter na grafih 1 in 2.

Preglednica 3. Povzetek podatkov o preživetju – populacija za zdravljenje

 

Zdravilo Lartruvo v

Samo doksorubicin

 

kombinaciji z

(n = 67)

 

doksorubicinom

 

 

(n = 66)

 

Preživetje brez napredovanja bolezni, v mesecih*

 

mediana (95-% IZ)

6,6 (4,1, 8,3)

4,1 (2,8, 5,4)

razmerje tveganja (95-% IZ)

0,672 (0,442, 1,021)

 

p-vrednost

0,0615**

 

Celokupno preživetje, v mesecih

 

 

mediana (95-% IZ)

26,5 (20,9, 31,7)

14,7 (9,2, 17,1)

razmerje tveganja (95-% IZ)

0,463 (0,301, 0,710)

 

p-vrednost

0,0003

 

Kratice: IZ= interval zaupanja

 

 

* Po oceni raziskovalca

**Dosežena je bila stopnja značilnosti 0,19, opredeljena s protokolom faze 2

Graf 1. Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja skupine, zdravljene s kombinacijo zdravila Lartruvo in doksorubicina, in skupine, zdravljene samo z doksorubicinom

Graf 2. Drevesni graf analize celokupnega preživetja po podskupinah (populacija z-namenom- zdravljenja)

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z olaratumabom za eno ali več podskupin pediatrične populacije s sarkomom mehkih tkiv (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Zdravilo je pridobilo tako imenovano „pogojno dovoljenje za promet”.

To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu.

Evropska agencija za zdravila bo vsaj vsako leto ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Olaratumab se daje samo v obliki intravenske infuzije.

Porazdelitev

Povprečna (CV %) prostornina porazdelitve olaratumaba v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss), ocenjena z modelom populacijske farmakokinetike (PopFK), je bila 7,7 l (16 %).

Izločanje

Povprečen (CV %) očistek olaratumaba, ocenjen z modelom PopFK, je bil 0,56 l/dan (33 %).

Olaratumab ima povprečni končni razpolovni čas približno 11 dni.

Posebne populacije

Analiza PopPK ni pokazala klinično pomembnega vpliva starosti, spola ali rase na farmakokinetiko olaratumaba. Očistek in prostornina porazdelitve sta pozitivno korelirala s telesno maso.

Ledvična okvara

Formalne študije za ovrednotenje učinka ledvične okvare na farmakokinetiko olaratumaba niso bile izvedene. Analiza PopPK ni pokazala klinično pomembnih razlik med bolniki z blago (izračunani očistek kreatinina (CLcr 60–89 ml/min, n = 43) ali zmerno (CLcr 30–59 ml/min, n = 15) okvaro ledvic in bolniki z normalnim delovanjem ledvic (CLcr ≥ 90 ml/min, n = 85). Podatki o bolnikih s hudo okvaro ledvic (CLcr 15–29 ml/min) niso bili na voljo.

Jetrna okvara

Formalne študije za ovrednotenje učinka jetrne okvare na farmakokinetiko olaratumaba niso bile izvedene. Analiza PopPK ni pokazala klinično pomembnih razlik med bolniki z blago (skupni bilirubin pod zgornjo mejo normale [ULN] in AST > ULN ali skupni bilirubin > 1,0–1,5-krat ULN in katera koli raven AST, n = 16) ali zmerno (skupni bilirubin > 1,5–3,0-krat ULN, n = 1) okvaro jeter in bolniki z normalnim delovanjem jeter (skupni bilirubin in AST ≤ ULN, n = 126). Podatki o bolnikih s hudo okvaro jeter (skupni bilirubin > 3,0-krat ULN in katera koli raven AST) niso bili na voljo.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Neklinični podatki na osnovi študij pri ponavljajočih odmerkih pri opicah ne kažejo posebne nevarnosti za človeka.

Za preskus karcinogenosti, genotoksičnosti in zmanjšane plodnosti zaradi uporabe olaratumaba ni bila izvedena nobena študija na živalih. Aplikacija nadomestnega protitelesa proti mišjemu PDGFR-α brejim mišim v času organogeneze v odmerkih 50 in 150 mg/kg je povzročila povečanje števila malformacij (anomalen razvoj vek) in skeletnih sprememb (dodatno frontalno/parietalno mesto zakostenevanja). Vpliv na plod pri miših, ki so prejele nadomestno protitelo, je bil opažen pri izpostavljenosti, ki je bila manjša kot izpostavljenost (AUC) ob največjem priporočenem odmerku za človeka, ki znaša 15 mg/kg olaratumaba.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

manitol (E421) glicin (E640) natrijev klorid

L-histidinijev klorid monohidrat L-histidin

polisorbat 20 (E432) voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zdravila ne smemo dajati ali mešati z raztopinami, ki vsebujejo dekstrozo.

6.3Rok uporabnosti

Neodprta viala 2 leti.

Po redčenju

Ker zdravilo ne vsebuje konzervansov, je treba pripravljeno raztopino, pripravljeno za uporabo, nemudoma uporabiti. Če se ne uporabi nemudoma, jo je treba hraniti v hladilniku do največ 24 ur pri temperaturi od 2 do 8 °C in nato še največ osem ur pri sobni temperaturi (do 25 °C), če je bilo redčenje opravljeno s sprejemljivimi aseptičnimi tehnikami. V obdobje hranjenja spada tudi čas infuzije.

6.4Posebna opozorila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2–8 °C).

Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

19 ml raztopine v viali (steklo vrste I) z zamaškom iz klorobutilnega elastomera, aluminijasto zaporko in polipropilenskim pokrovom.

50 ml raztopine v viali (steklo vrste I) z zamaškom iz klorobutilnega elastomera, aluminijasto zaporko in polipropilenskim pokrovom.

Pakiranje z 1 vialo z 19 ml.

Pakiranje z 2 vialama z 19 ml.

Pakiranje z 1 vialo s 50 ml.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Raztopino za infundiranje je treba pripraviti aseptično, da boste zagotovili sterilnost pripravljene raztopine.

Vsaka viala je namenjena samo za enkratno uporabo. Viale ne pretresajte. Pred uporabo je treba preveriti, ali ni vsebina stekleničke morda obarvana in ali ne vsebuje delcev (koncentrat za raztopino za infundiranje mora biti prozorna do rahlo opalescentna in brezbarvna do nekoliko rumenkasta raztopina brez vidnih delcev). Če opazite delce ali obarvanje, morate vialo zavreči. Izračunati je treba odmerek in prostornino olaratumaba, ki ju potrebujete za pripravo raztopine za infuzijo. Viale vsebujejo 190 mg ali 500 mg olaratumaba v obliki 10 mg/ml raztopine. Za redčenje uporabite le

9 mg/ml (0,9-odstotno) raztopino natrijevega klorida za injiciranje.

Pri uporabi s predhodno napolnjenim vsebnikom za intravensko infuzijo

Glede na izračunano prostornino olaratumaba je treba iz predhodno napolnjenega 250-ml intravenskega vsebnika odstraniti ustrezno prostornino 9 mg/ml (0,9-odstotne) raztopine natrijevega klorida za injiciranje. Izračunano prostornino olaratumaba je treba aseptično prenesti v intravenski vsebnik. Skupna končna prostornina v vsebniku mora znašati 250 ml. Vsebnik nežno obračajte, da se vsebina ustrezno premeša. Raztopine za infuzijo NE ZAMRZUJTE IN NE PRETRESAJTE.

Pri praznem vsebniku za intravensko infuzijo

Izračunano prostornino olaratumaba je treba aseptično prenesti v prazen vsebnik za intravensko infuzijo. Vanj je treba dodati zadostno količino 9 mg/ml (0,9-odstotne) raztopine natrijevega klorida za injiciranje, da dosežete skupno prostornino 250 ml. Vsebnik nežno obračajte, da se vsebina ustrezno premeša. Raztopine za infuzijo NE ZAMRZUJTE IN NE PRETRESAJTE.

Raztopino olaratumaba za infundiranje je treba aplicirati po ločeni intravenski liniji v časovnem obdobju 60 minut. Po infuziji je treba linijo sprati z 0,9-odstotno raztopino natrijevega klorida za injiciranje.

Neporabljen olaratumab, ki ostane v viali, zavrzite, saj zdravilo ne vsebuje protimikrobnih konzervansov.

Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83

3528 BJ Utrecht

Nizozemska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/16/1143/001-003

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 9. november 2016

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept