Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Leganto (rotigotine) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - N04BC09

Updated on site: 08-Oct-2017

1.IME ZDRAVILA

Leganto 1 mg/24 h transdermalni obliž

Leganto 3 mg/24 h transdermalni obliž

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Leganto 1 mg/24 h transdermalni obliž

En obliž sprosti 1 mg rotigotina v 24 urah. En obliž s površino 5 cm2 vsebuje 2,25 mg rotigotina.

Leganto 3 mg/24 h transdermalni obliž

En obliž sprosti 3 mg rotigotina v 24 urah. En obliž s površino 15 cm2 vsebuje 6,75 mg rotigotina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

transdermalni obliž

Tanek, matriksni, kvadratni obliž z zaobljenimi robovi, sestavljen iz treh plasti.

Leganto 1 mg/24 h transdermalni obliž

Zunanja stran oporne plasti je rumenorjave barve, z natisnjenim napisom ‘Leganto 1 mg/24 h’.

Leganto 3 mg/24 h transdermalni obliž

Zunanja stran oporne plasti je rumenorjave barve, z natisnjenim napisom ‘Leganto 3 mg/24 h’.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Leganto je indicirano za simptomatsko zdravljenje zmerne do hude idiopatične oblike sindroma nemirnih nog (RLS – Restless Legs Syndrome) pri odraslih.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočila za odmerjanje so v nominalnih odmerkih.

Enkratni dnevni odmerek začnemo z 1 mg/24 h. Odvisno od odziva posameznega bolnika lahko odmerek povečujemo v tedenskih korakih po 1 mg/24 h, do največjega odmerka 3 mg/24 h. Potrebo po nadaljnjem zdravljenju je treba pretehtati vsakih 6 mesecev.

Zdravilo Leganto namestimo enkrat na dan. Obliž je treba namestiti vsak dan ob približno istem času.

Obliž ostane na koži 24 ur, nato ga nadomestimo z novim, za katerega izberemo drugo mesto namestitve.

Če bolnik pozabi namestiti obliž ob običajnem času ali če se obliž odlepi, mora za preostanek tega dneva namestiti nov obliž.

Prekinitev zdravljenja

Zdravljenje z obližem zdravila Leganto je treba prekiniti postopno. Dnevni odmerek zmanjšujemo v korakih po 1 mg/24 h, po možnosti vsak drugi dan, do popolne odtegnitve zdravila Leganto (glejte

poglavje 4.4). Ob upoštevanju navedenega postopka ni bilo opaziti poslabšanja stanja (poslabšanje simptomov z intenziteto, višjo od začetne, po prekinitvi zdravljenja).

Posebne populacije

Jetrna okvara

Prilagajanje odmerka pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro ni potrebno. Previdnost je potrebna pri bolnikih s hudo jetrno okvaro, ki se lahko odraža z manjšim očistkom rotigotina. Uporaba rotigotina v tej ciljni skupini ni bila raziskana. Če se jetrna okvara poslabša, bo lahko potrebno zmanjšanje odmerka.

Ledvična okvara

Prilagajanje odmerka pri bolnikih z blago do hudo ledvično okvaro, vključno z bolniki, ki potrebujejo dializo, ni potrebno. Akutno poslabšanje ledvične funkcije lahko nepričakovano povzroči kopičenje rotigotina (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost rotigotina pri otrocih in mladostnikih še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so navedeni v poglavju 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Način uporabe

Zdravilo Leganto je za transdermalno uporabo.

Obliž namestimo na čisto, suho, nepoškodovano zdravo kožo na trebuhu, stegnih, kolkih, bokih, ramah ali nadlahteh. Obliža 14 dni ne nameščamo na isto mesto. Zdravila Leganto ne smemo namestiti na rdečo, razdraženo ali poškodovano kožo (glejte poglavje 4.4).

Priprava in ravnanje z zdravilom

Vsak obliž je pakiran v zaščitno vrečko, uporabiti pa ga je treba takoj po odprtju zaščitne vrečke. Eno polovico zaščitne plasti odstranimo, lepljivo stran namestimo in močno pritisnemo na kožo. Nato obliž prepognemo nazaj in odstranimo še drugo polovico zaščitne plasti. Lepljive strani obliža se ne smemo dotakniti. Obliž 20 do 30 sekund trdno pritiskamo z dlanjo, da se dobro prilepi.

Obliža se ne sme rezati na dele.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Magnetnoresonančno slikanje ali kardioverzija (glejte poglavje 4.4).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Magnetnoresonančno slikanje in kardioverzija

Oporna plast obliža zdravila Leganto vsebuje aluminij. Če je treba pri bolniku opraviti magnetnoresonančno slikanje (MRI) ali kardioverzijo, obliž zdravila Leganto odstranimo, da preprečimo opekline kože.

Ortostatska hipotenzija

Znano je, da agonisti dopamina okvarijo sistemsko regulacijo krvnega tlaka, kar povzroča posturalno/ortostatsko hipotenzijo. Ta pojav so opazili tudi pri zdravljenju z rotigotinom, vendar je bila incidenca podobna kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo.

Zlasti v začetku zdravljenja je zaradi splošnega tveganja za z dopaminergičnim zdravljenjem povezano ortostatsko hipotenzijo priporočeno nadzorovati krvni tlak.

Sinkopa

V kliničnih preskušanjih z rotigotinom so opazili sinkopo, katere pogostnost je bila podobna kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Ker so bili bolniki s klinično pomembno srčnožilno boleznijo izključeni iz teh študij, je treba bolnike s hudo srčnožilno boleznijo vprašati o simptomih sinkope in predsinkope.

Nenaden spanec in somnolenca

Rotigotin je povezan s somnolenco in epizodami nenadnega spanca. Poročali so o nenadnem spancu med dnevnimi aktivnostmi, v nekaterih primerih brez zavedanja kakršnihkoli opozorilnih znakov. Zdravniki morajo redno ocenjevati dremavost ali zaspanost bolnikov, kajti bolniki dremavosti ali zaspanosti morda ne bodo omenili, dokler ne bodo neposredno vprašani. Treba je razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja.

Motnje pri kontroli dražljajev

Bolnike je treba redno nadzorovati glede razvoja motenj pri kontroli dražljajev. Bolniki in negovalci se morajo zavedati, da se lahko pri bolnikih, zdravljenih z agonisti dopamina, vključno z rotigotinom, pojavijo vedenjski simptomi motenj kontrole dražljajev kot so patološko hazardiranje, povečan libido, hiperseksualnost, kompulzivno zapravljanje ali nakupovanje, prenajedanje in kompulzivno prehranjevanje. Razmisliti je treba o zmanjšanju odmerka/postopnem prenehanju, če se pojavijo takšni simptomi.

Maligni nevroleptični sindrom

Pri nenadni prekinitvi dopaminergičnega zdravljenja so poročali o simptomih, ki kažejo na maligni nevroleptični sindrom. Zato se priporoča, da se zdravljenje opušča počasi (glejte poglavje 4.2).

Nenormalno mišljenje in vedenje

Poročali so o nenormalnem mišljenu in vedenju, ki se lahko kaže z različnimi znaki, vključno s paranoidnimi mislimi, blodnjami, halucinacijami, zmedenostjo, psihotičnim vedenjem, dezorientiranostjo, agresivnim vedenjem, agitiranostjo in delirijem.

Fibrotični zapleti

Pri nekaterih bolnikih, ki so zdravljeni z dopaminergičnimi snovmi, pridelanimi iz ergota, so poročali o primerih retroperitonealne fibroze, pljučnih infiltratov, plevralnega izliva, plevralne odebelitve, perikarditisa in srčne valvulopatije. Ti zapleti lahko po prekinitvi zdravljenja izginejo, vendar pa ne vedno popolnoma.

Čeprav naj bi bile te neželene reakcije povezane z ergolinsko strukturo teh spojin, ni znano, ali jih povzročajo tudi drugi agonisti dopamina, ki niso pridelani iz ergota.

Nevroleptiki

Bolnikom, ki jemljejo agoniste dopamina, se proti bruhanju ne sme dajati nevroleptikov (glejte tudi poglavje 4.5).

Okulistični nadzor

Okulistični nadzor se priporoča v rednih časovnih presledkih ali če se pojavijo motnje vida.

Namestitev obliža v vročem

Mesto namestitve obliža ne sme biti izpostavljeno zunanji toploti (pretirani sončni svetlobi, ogrevalnim blazinam in drugim virom toplote, kot sta savna ali vroča kopel).

Reakcije na mestu aplikacije

Na mestu aplikacije lahko nastanejo kožne reakcije, ki so ponavadi blage do zmerne. Mesto aplikacije je priporočljivo vsak dan zamenjati (npr. z desne strani na levo in z zgornjega dela telesa na spodnjega). Istega mesta se v 14 dneh ne sme uporabiti znova. Če se pojavijo reakcije na mestu aplikacije, ki trajajo več kot nekaj dni ali ne izginejo, če se slabšajo ali če se razširijo zunaj mesta uporabe, je treba oceniti razmerje koristi in tveganja zdravljenja za tega bolnika.

Če se zaradi transdermalnega sistema pojavijo kožni izpuščaji ali je koža razdražena, se je treba izogibati izpostavljanju tega mesta neposredni sončni svetlobi, dokler se koža ne zaceli, saj lahko izpostavljanje povzroči spremembe barve kože.

Če se pojavijo splošne kožne reakcije (npr. alergijski izpuščaj, vključno z eritematoznim, makuloznim ali papuloznim izpuščajem, ali pruritus), povezane z uporabo obliža zdravila Leganto, je treba zdravljenje z zdravilom Leganto prekiniti.

Periferni edem

Periferni edem so opazili v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z RLS.

Avgmentacija

Pojavi se lahko avgmentacija. Avgmentacija v tem primeru pomeni zgodnji pojav simptomov zvečer (ali celo popoldne), povečano resnost simptomov in razširitev simptomov po drugih delih telesa. V dolgoročnih kliničnih študijah z rotigotinom, so večino epizod avgmentacije opazili v prvem in drugem letu zdravljenja. Odmerkom, ki so večji od odobrenega razpona odmerkov za RLS se je treba izogibati, saj lahko to privede do višjih stopenj avgmentacije (glejte poglavje 5.1).

Občutljivost na sulfit

Zdravilo Leganto vsebuje natrijev metabisulfit. Sulfit lahko povzroči alergijski tip reakcij, ki pri občutljivih ljudeh vključujejo simptome anafilaksije in življensko ogrožujoče ali manj hude epizode astme.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Rotigotin je agonist dopamina, zato se predpostavlja, da lahko antagonisti dopamina, kot so nevroleptiki (npr. fenotiazini, butirofenoni, tioksanteni) ali metoklopramid, zmanjšajo učinkovitost zdravila Leganto in se je treba njihovi sočasni uporabi izogibati. Zaradi morebitnega aditivnega učinka je potrebna previdnost, kadar bolniki v kombinaciji z rotigotinom jemljejo sedative ali druge zaviralce centralnega živčnega sistema (npr. benzodiazepine, antipsihotike, antidepresive) ali alkohol.

Sočasna uporaba L-dope in karbidope z rotigotinom ni imela učinka na farmakokinetiko rotigotina, rotigotin pa ni imel učinka na farmakokinetiko L-dope in karbidope.

Sočasna uporaba domperidona in rotigotina ne vpliva na farmakokinetiko rotigotina.

Sočasna uporaba omeprazola (inhibitor CYP2C19) v odmerkih 40 mg/dan nima nobenega vpliva na farmakokinetiko in metabolizem rotigotina pri zdravih prostovoljcih.

Sočasna uporaba rotigotina (3 mg/24 h) ni vplivala na farmakodinamiko in farmakokinetiko peroralnih kontraceptivov (0,03 mg etinilestradiol, 0,15 mg levonorgestrel). Interakcije z drugimi oblikami hormonske kontracepcije niso bile raziskane.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi, kontracepcija pri ženskah

Za preprečevanje nosečnosti med zdravljenjem z rotigotinom morajo ženske v rodni dobi uporabljati ustrezno kontracepcijo.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi rotigotina pri nosečnicah. Študije na živalih ne kažejo kakršnihkoli teratogenih učinkov pri podganah in kuncih, vendar so pri podganah in miših opazili toksične učinke na zarodek pri odmerkih, ki so bili toksični za mater (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Rotigotina se med nosečnostjo ne sme uporabljati.

Dojenje

Rotigotin zmanjša izločanje prolaktina pri človeku, zato je pričakovano zaviranje laktacije. Študije na podganah so pokazale, da se rotigotin in/ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Zaradi pomanjkanja podatkov pri človeku naj bi dojenje med zdravljenjem prekinili.

Plodnost

Za informacije o študijah plodnosti glejte poglavje 5.3.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Rotigotin ima lahko pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Bolnike, ki se zdravijo z rotigotinom in pri katerih se pojavita somnolenca in/ali epizode nenadnega spanca, morate opozoriti, da naj ne vozijo ali opravljajo aktivnosti (npr. upravljanje strojev), pri katerih lahko zaradi zmanjšane budnosti sebe ali druge izpostavijo povečanemu tveganju za resne poškodbe ali smrti, vse dokler taki ponavljajoči se napadi in somnolenca ne prenehajo (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.5).

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Z analizo zbranih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj, v katerih je sodelovalo

748 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Leganto, in 214 bolnikov, ki so prejemali placebo, so ugotovili, da se je pri 65,5 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Leganto, in pri 33,2 % bolnikov, ki so prejemali placebo, pojavil vsaj en neželen učinek.

Na začetku zdravljenja se lahko pojavijo dopaminergični neželeni učinki, kot sta navzea in bruhanje. Ponavadi so blagi ali zmerni ter prehodni, tudi če se zdravljenje nadaljuje.

Neželeni učinki, o katerih so poročali pri več kot 10 % bolnikov, zdravljenih s transdermalnim obližem zdravila Leganto, so navzea, reakcije na mestu aplikacije, astenična stanja in glavobol.

Pri preskušanjih, v katerih so mesto aplikacije spreminjali po navodilih iz povzetka glavnih značilnosti zdravila in navodila za uporabo, so se reakcije na mestu aplikacije pojavile pri 34,2 % od

748 bolnikov, ki so uporabljali transdermalni obliž zdravila Leganto. Večina reakcij na mestu aplikacije je bila blagih ali zmernih, omejenih na mesto aplikacije, zdravljenje z zdravilom Leganto pa so zaradi njih prekinili le pri 7,2 % vseh bolnikov, ki so prejemali zdravilo Leganto.

Delež prekinitev zdravljenja

V 3 kliničnih preskušanjih so raziskovali delež prekinitev zdravljenja v časovnem obdobju do 3 let.

Prvo leto je prekinilo zdravljenje 25-38 % oseb, drugo leto 10 % in tretje leto 11 %.

Voditi bi bilo treba periodično oceno učinkovitosti, skupaj z oceno varnosti, vključujoč avgmentacijo.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

V spodnji tabeli so navedeni neželeni učinki zdravila, zbrani v zgoraj omenjenih združenih študijah na bolnikih s sindromom nemirnih nog. V organskih sistemih so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti (število bolnikov, pri katerih se pričakuje, da bodo imeli reakcijo) takole: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

sistem po

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Bolezni

 

preobčutljivost, ki

 

 

 

imunskega

 

lahko vključuje

 

 

 

sistema

 

angioedem, edem

 

 

 

 

 

jezika in edem

 

 

 

 

 

ustnic

 

 

 

Psihiatrične

 

napadi

obsesivno

nasilno

Dopaminski

motnje

 

spanca/nenaden

kompulzivna

vedenje/

disregulacijski

 

 

spanec,

motnja,

agresivnostb,

sindromc,

 

 

motnje spolnega

agitiranostd

dezorientira-

motnje

 

 

poželenjaa

 

nostd

zaznavanjae

 

 

(vključno s

 

 

(vključno s

 

 

hiperseksualnostjo,

 

 

halucinacijami,

 

 

povečanim

 

 

vizualnimi

 

 

libidom),

 

 

halucinacijami,

 

 

nespečnost, motnje

 

 

zvočnimi

 

 

spanja, nenavadne

 

 

halucinacijami,

 

 

sanje, motnje pri

 

 

iluzijami), nočna

 

 

kontroli

 

 

morae, paranojae,

 

 

dražljajeva,d

 

 

zmedenoste,

 

 

(vključno s

 

 

psihotične

 

 

patološkim

 

 

motnjee,

 

 

hazardiranjem,

 

 

blodnjee, delirije

 

 

ponavljanjem

 

 

 

 

 

nesmiselnih dejanj,

 

 

 

 

 

prenajedanjem/

 

 

 

 

 

motnjami

 

 

 

 

 

prehranjevanjab

 

 

 

 

 

kompulzivnim

 

 

 

 

 

nakupovanjemc)

 

 

 

Bolezni

glavobol

somnolenca

 

 

omoticae, motnje

živčevja

 

 

 

 

zavesti NECe

 

 

 

 

 

(vključno s

 

 

 

 

 

sinkopo,

 

 

 

 

 

vazovagalno

 

 

 

 

 

sinkopo, izgubo

 

 

 

 

 

zavesti),

 

 

 

 

 

diskinezijae,

 

 

 

 

 

posturalna

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

sistem po

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

omoticae,

 

 

 

 

 

letargijae,

 

 

 

 

 

konvulzijee

Očesne

 

 

 

 

zamegljen vide,

bolezni

 

 

 

 

okvara vidae,

 

 

 

 

 

fotopsijae

Ušesne

 

 

 

 

vrtoglavicae

bolezni,

 

 

 

 

 

vključno z

 

 

 

 

 

motnjami

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

palpitacijee,

 

 

 

 

 

atrijska

 

 

 

 

 

fibrilacijae,

 

 

 

 

 

supraventriku-

 

 

 

 

 

larna tahikardijae

Žilne bolezni

 

hipertenzija

ortostatska

 

hipotenzijae

 

 

 

hipotenzija

 

 

Bolezni dihal,

 

 

 

 

kolcanjee

prsnega koša

 

 

 

 

in

 

 

 

 

 

mediastinalne

 

 

 

 

 

ga prostora

 

 

 

 

 

Bolezni

navzea

bruhanje, dispepsija

 

 

zaprtjee, suha

prebavil

 

 

 

 

ustae, bolečina v

 

 

 

 

 

trebuhue,

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

sistem po

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Bolezni kože

 

pruritus

 

 

eriteme,

in podkožja

 

 

 

 

hiperhidrozae,

 

 

 

 

 

razširjen

 

 

 

 

 

pruritus,e

 

 

 

 

 

draženje kožee,

 

 

 

 

 

kontaktni

 

 

 

 

 

dermatitise,

 

 

 

 

 

razširjen

 

 

 

 

 

izpuščaje

Motnje

 

 

 

 

erektilna

reprodukcije

 

 

 

 

disfunkcijae

in dojk

 

 

 

 

 

Splošne

reakcije na mestu

razdražljivost,

 

 

 

težave in

aplikacijea,

periferni edem

 

 

 

spremembe

(vključno z

 

 

 

 

na mestu

eritemom,

 

 

 

 

aplikacije

pruritusom,

 

 

 

 

 

draženjem,

 

 

 

 

 

izpuščajem,

 

 

 

 

 

dermatitisom,

 

 

 

 

 

mehurji, bolečino,

 

 

 

 

 

ekcemom, vnetjem,

 

 

 

 

 

oteklino,

 

 

 

 

 

razbarvanjem,

 

 

 

 

 

papulami,

 

 

 

 

 

lupljenjem,

 

 

 

 

 

koprivnico,

 

 

 

 

 

preobčutljivostjo),

 

 

 

 

 

astenična stanjaa

 

 

 

 

 

(vključno z

 

 

 

 

 

utrujenostjo,

 

 

 

 

 

astenijo, splošnim

 

 

 

 

 

slabim počutjem)

 

 

 

 

Preiskave

 

 

 

 

zmanjšanje

 

 

 

 

 

telesne masee,

 

 

 

 

 

povišanje ravni

 

 

 

 

 

jetrnih encimove

 

 

 

 

 

(vključno z

 

 

 

 

 

AST, ALT, γ

 

 

 

 

 

GT), povečanje

 

 

 

 

 

telesne masee,

 

 

 

 

 

pospešeno bitje

 

 

 

 

 

srcae, zvišan

 

 

 

 

 

CPKd,e (glejte

 

 

 

 

 

Posebne

 

 

 

 

 

populacije)

Poškodbe,

 

 

 

 

padcie

zastrupitve in

 

 

 

 

 

zapleti pri

 

 

 

 

 

posegih

 

 

 

 

 

aIzraz visoke stopnje

bOpaženo pri odprtih študijah

cOpaženo v postmarketinškem obdobju

dOpaženo v bazi podatkov dvojno slepe s placebom nadzorovane študije iz leta 2011

e Opaženo pri študijah z bolniki s Parkinsonovo boleznijo

Opis izbranih neželenih učinkov

Nenaden spanec in somnolenca

Rotigotin je povezan s somnolenco, vključno s prekomerno dnevno somnolenco, in epizodami nenadnega spanca. V posameznih primerih je nastopil "nenaden spanec" med vožnjo, zaradi katerega so se zgodile prometne nesreče (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.7).

Motnje pri kontroli dražljajev

Pri bolnikih, zdravljenih z agonisti dopamina, vključno z rotigotinom, se lahko pojavi patološko hazardiranje, povečan libido, hiperseksualnost, kompulzivno zapravljanje ali nakupovanje, prenajedanje in kompulzivno prehranjevanje (glejte poglavje 4.4).

Posebne populacije

Pri kliničnih študijah, izvedenih na Japonskem, so opazili neželene učinke zvišane kreatin fosfokinaze

(CPK). Ti so se pojavili v dvojno slepi študiji Parkinsonove bolezni in RLS pri 3,4 % japonskih preiskovancev, ki so prejemali rotigotin, v primerjavi z 1,9 % preiskovancev, ki so prejemali placebo.

Večino neželenih učinkov povečane CPK, ki so jih smatrali za blage. so opazili v vseh dvojno slepih in odprtih študijah. CPK vrednosti niso rutinsko merili pri drugih populacijah.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Simptomi

Najverjetnejši neželeni učinki bi lahko bili povezani s farmakodinamičnim profilom agonistov dopamina, vključno z navzeo, bruhanjem, hipotenzijo, nehotenimi gibi, halucinacijami, zmedenostjo, konvulzijami in drugimi znaki osrednje dopaminergične stimulacije.

Zdravljenje

Za preveliko odmerjanje agonistov dopamina ni znanega antidota. Ob sumu na preveliko odmerjanje je treba razmisliti o odstranitvi obliža (obližev). Po odstranitvi obliža (obližev) se vnos zdravilne učinkovine ustavi in plazemska koncentracija rotigotina se hitro zmanjša. Bolnika je treba skrbno nadzorovati, vključno s frekvenco bitja srca, srčnim ritmom in krvnim tlakom.

Pri zdravljenju prevelikega odmerjanja bodo morda potrebni splošni podporni ukrepi za vzdrževanje vitalnih znakov. Ni pričakovati, da bi bila dializa koristna, ker rotigotina ne moremo odstraniti z dializo.

Če je prekinitev zdravljenja z rotigotinom nujna, jo je treba izvesti postopoma, da se prepreči nevroleptični maligni sindrom.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antiparkinsoniki, agonisti dopamina; oznaka ATC: N04BC09

Rotigotin je neergolinični agonist dopamina za zdravljenje znakov in simptomov Parkinsonove bolezni in sindroma nemirnih nog.

Mehanizem delovanja

Domneva se, da rotigotin doseže zdravilni učinek na Parkinsonovo bolezen z aktivacijo receptorjev

D3, D2 in D1 kavdatnega jedra ter putamena v možganih.

Natančen mehanizem delovanja rotigotina pri zdravljenju sindroma nemirnih nog (Restless Legs Syndrom-RLS) ni poznan. Domneva se, da bi lahko rotigotin učinkoval zlasti preko dopaminergičnih receptorjev.

Farmakodinamični učinki

Zaradi delovanja na različnih podtipih receptorjev in njihove razporeditve v možganih je rotigotin agonist na receptorjih D2 in D3, ki deluje tudi na receptorje D1, D4 in D5. Pri nedopaminergičnih receptorjih ima rotigotin antagonistično delovanje na receptorje α 2B in agonistično delovanje na receptorje 5HT1A, na 5HT2B receptorje pa ne deluje.

Klinična učinkovitost

Učinkovitost rotigotina so ocenili v petih s placebom kontroliranih študijah z več kot 1.400 bolniki z idiopatičnim sindromom nemirnih nog (Restless Legs Syndrome - RLS). Učinkovitost je bila dokazana v kontrolnih študijah na bolnikih, zdravljenih do 29 tednov. Učinek so vzdrževali v obdobju 6 mesecev.

Primarna parametra učinkovitosti sta sprememba izhodiščne vrednosti na mednarodni lestvici sindroma nemirnih nog (International Restless Legs Syndrome Rating Scale - IRLS) in sprememba stopnje 1 splošne ocene kliničnega stanja – resnost bolezni (Clinical Global Impressions Item 1 CGI-Item 1). Končne vrednosti obeh parametrov so bile statistično pomembno različne pri odmerkih 1 mg/24 h, 2 mg/24 h and 3 mg/24 h v primerjavi s placebom. Po 6 mesecih vzdrževalnega zdravljenja so se pri bolnikih z zmerno do hudo obliko RLS vrednosti IRLS izboljšale iz 30,7 na 20,7 za placebo in iz 30,2 na 13,8 za rotigotin. Prilagojena srednja razlika je bila -6,5 točk (CI95% -8,7 - -4,4, p<0,0001). Stopnje odziva po CGI-1 (precej izboljšan, zelo izboljšan) so bile 43,0 % za placebo in 67,5% za rotigotin (razlika 24,5% CI95%: 14,2 % - 34,8 %, p<0,0001)

V 7-tedenskem, s placebom nadzorovanem preskušanju so bili raziskani polisomnografski parametri.

Rotigotin je pomembno zmanjšal indeks periodičnega gibanja udov (Periodic Limb Movement Index - PLMI) iz 50,9 na 7,7 proti 37,4 na 32,7 za placebo (p<0,0001).

Avgmentacija

Na osnovi dveh 6-mesečnih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah, pa so opazili klinično pomembno avgmentacijo pri 1,5 % bolnikov, ki so se zdravili z rotigotinom, in pri 0,5 % bolnikov, ki so se zdravili s placebom. V dveh odprtih, nadaljevalnih študijah, ki sta potekali naslednjih

12 mesecev, je bil delež klinično pomembne avgmentacije 2,9 %. Nihče od bolnikov ni prekinil zdravljenja zaradi avgmentacije. V 5-letni odprti študiji zdravljenja se je avgmentacija pojavila pri 11,9 % bolnikov, ki so se zdravili z odobrenimi odmerki zdravila za sindrom nemirnih nog (RLS) (1-3 mg/24 h) in pri 5,1 % bolnikov je bila ocenjena kot klinično pomembna. Večina epizod avgmentacije v tej študiji se je pojavila v prvem in drugem letu zdravljenja. Višja stopnja avgmentacije se je pojavila pri večjem odmerku 4 mg/24 h, ki za zdravljenje RLS ni odobren, vendar je bil uporabljen v tej študiji.

Oprijem na koži

V multicentrični, dvojno slepi, randomizirani, dvosmerni, navzkrižni študiji so pri 52 bolnikih primerjali oprijem na koži formulacije obliža, ki se ga shranjuje na sobni temperaturi, z obližem, ki se ga shranjuje na hladnem. Uporabljeni so bili obliži z rotigotinom 8 mg/24 h. Oprijem na koži so merili 2 zaporedna dneva z uporabo vsakega obliža 24 ur. Obliž, ki se ga shranjuje na sobni temperaturi, je imel boljši oprejem na koži kot obliž, ki se ga shranjuje na hladnem, saj je > 90 % obližev, ki se jih shranjuje na sobni temperaturi, imelo zadosten oprijem (to je > 70 % površine obliža oprijete) v primerjavi z < 83 % obližev, ki se jih shranjuje na hladnem. Za obe formulaciji so poročali o primerljivem prenašanju. Večina eritemov, ki so jih opazili, je bilo blagih, noben ni bil hud.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po aplikaciji se rotigotin neprekinjeno sprošča iz transdermalnega obliža in absorbira skozi kožo. Koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja se dosežejo po enem dnevu do dveh dnevih po namestitvi obliža in se vzdržujejo na stabilni ravni z vsakodnevno namestitvijo novega obliža, ki ga bolnik nosi 24 ur. Koncentracija rotigotina v plazmi se povečuje sorazmerno z odmerkom pri intervalu odmerkov od 1 mg/24 h do 24 mg/24 h.

V 24 urah se iz obliža v kožo sprosti približno 45 % zdravilne učinkovine. Absolutna biološka uporabnost po transdermalni uporabi je približno 37 %.

Spreminjanje mesta namestitve obliža lahko povzroči dnevne razlike koncentracij v plazmi. Razlike biološke uporabnosti rotigotina so se spreminjale od 2 % (nadlaht v primerjavi z bokom) do 46 %

(rama v primerjavi s stegnom). Vendar to nima pomembnega vpliva na klinični izid.

Porazdelitev

Vezava rotigotina na beljakovine v plazmi in vitro je približno 92 %.

Navidezni volumen porazdelitve pri človeku je 84 l/kg.

Biotransformacija

Rotigotin se presnavlja v veliki meri. Njegova presnova poteka z N-dealkilacijo ter z neposredno in s sekundarno konjugacijo. Rezultati in vitro kažejo, da N-dealkilacijo rotigotina lahko katalizirajo različne izooblike CYP. Glavni presnovki so sulfati in konjugati glukuronida izvirne spojine ter tudi presnovki po dealkilaciji, ki biološko niso aktivni.

Podatki o presnovkih so nepopolni.

Izločanje

Približno 71 % odmerka rotigotina se izloči z urinom, manjši delež, približno 23 %, pa z blatom.

Po transdermalni uporabi je očistek rotigotina približno 10 l/min, celokupni razpolovni čas izločanja pa 5 do 7 ur. Farmakokinetični profil nakazuje na dvofazno izločanje z začetnim razpolovnim časom 2 do 3 ure.

Obliž se uporablja transdermalno, zato ni pričakovati učinkov hrane in prebave.

Posebne skupine bolnikov

Zdravljenje z zdravilom Leganto se začne z majhnim odmerkom, ki se za doseganje optimalnega učinka zdravljenja postopno povečuje glede na klinično toleranco, zato prilagajanje odmerka glede na spol, telesno maso ali starost ni potrebno.

Jetrna in ledvična okvara

Pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro ali blago do hudo ledvično okvaro niso opazili pomembnih povečanj ravni rotigotina v plazmi. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro zdravila Leganto niso raziskovali.

Ravni konjugatov rotigotina in njegovih presnovkov po dealkilaciji v plazmi se pri okvarjenem delovanju ledvic povečajo, vendar ni vpliva teh presnovkov na klinične učinke.

Pediatrična populacija

Omejeni podatki o farmakokinetiki pri mladostnikih z RLS (13-17 let, n=24) pri zdravljenju z večkratnimi odmerki od 0,5 do 3 mg/24h, so pokazali podobno sistemsko izpostavljenost rotigotinu kot pri odraslih. Podatki o učinkovitosti/varnosti ne zadoščajo za vzpostavitev povezave med izpostavljenostjo in odzivom (glejte tudi pediatrične informacije v poglavju 4.2).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Pri študijah ponavljajočih se odmerkov in dolgotrajne toksičnosti je bila večina učinkov povezana s farmakodinamiko agonistov dopamina in posledičnim zmanjšanjem izločanja prolaktina.

Po enkratnem odmerku rotigotina je bila njegova vezava na tkiva, ki vsebujejo melanin (tj. oči), pri pigmentiranih podganah in opicah očitna, vendar se je v 14-dnevnem opazovalnem obdobju postopno sprostila.

V 3-mesečni študiji na albino podganah so pri odmerkih, ki ustrezajo 2,8-kratnim največjim priporočenim odmerkom za človeka v mg/m2, s transmisijsko mikroskopijo opazili razpad mrežnice.

Učinki so bili izrazitejši pri podganjih samicah. Dodatnih študij za nadaljnjo oceno specifične patologije niso opravili. Pri rutinskih histopatoloških pregledih oči pri nobeni toksikološki študiji na nobeni živalski vrsti niso opazili razpada mrežnice. Pomen teh ugotovitev za človeka ni znan.

V študiji karcinogenosti so se pri podganjih samcih pojavili tumorji in hiperplazija Leydigovih celic. Maligne tumorje so najpogosteje opazili v maternici samic, ki so prejemale srednje in velike odmerke.

Gre za dobro znane učinke agonistov dopamina na podgane pri dosmrtnem zdravljenju. Ocenili so, da za človeka niso pomembni.

Učinke rotigotina na razmnoževanje so raziskovali pri podganah, kuncih in miših. Rotigotin pri nobeni izmed teh vrst ni bil teratogen, vendar je bil pri odmerkih, ki so bili toksični za mater pri podganah in miših, embriotoksičen. Rotigotin ni vplival na plodnost podganjih samcev, vendar je očitno zmanjšal plodnost samic podgan in miši zaradi učinka na raven prolaktina, ki je pri glodavcih posebno pomembna.

Rotigotin pri Amesovem testu ni povzročil genetskih mutacij, vendar je vplival na test mišjega limfoma in vitro z metabolno aktivacijo ter imel manjši učinek brez metabolne aktivacije. Ta mutageni učinek lahko pripišemo klastogenim učinkom rotigotina. Tega učinka niso potrdili in vivo pri testu mikronukleusa pri miših in pri testu nenačrtovane sinteze DNA (UDS – Unscheduled DNA Synthesis) pri podganah. Potekal je bolj ali manj vzporedno z zmanjšano relativno skupno rastjo celic, zato je lahko povezan s citotoksičnim učinkom te spojine. Zato pomen tega pozitivnega preizkusa mutagenosti in vitro ni znan.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Oporna plast

Silikoniziran aluminiziran poliestrski film, obarvan s plastjo barvila (titanov dioksid (E171), rumeno barvilo 95, rdeče barvilo 166) z natisom (rdeče barvilo 144, rumeno barvilo 95, črno barvilo 7).

Samolepilna matriksna plast

poli(dimetilsiloksan, trimetilsililsilikat)-kopolimerizat,

povidon K90,

natrijev metabisulfit (E223), askorbilpalmitat (E304) in

DL-α-tokoferol (E307).

Zaščitna plast

Poliestrski film, prekrit s prozornim fluoropolimerom.

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

30 mesecev.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Zaščitna vrečka (Peel-off) v škatli: Ena stran je izdelana iz etilenskega kopolimera (notranja plast), aluminijske folije, filma iz polietilena nizke gostote in papirja; druga stran je izdelana iz polietilena (notranja plast), aluminija, etilenskega kopolimera in papirja.

Škatla vsebuje 7, 28, 30 ali 84 (večkratno pakiranje vsebuje 2 pakiranji po 42) transdermalnih obližev, posamezno pakiranih v zaščitne vrečke.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Obliž po uporabi še vedno vsebuje zdravilno učinkovino. Po odstranitvi je treba obliž prepogniti na pol, z lepljivo plastjo navznoter, tako da matriksna plast ni izpostavljena, ga dati v originalno zaščitno vrečko in nato odstraniti. Vse uporabljene in neuporabljene obliže zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi ali jih vrnite v lekarno.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate

Co. Clare, Irska

8.ŠTEVILKE DOVOLJENJ ZA PROMET

Leganto 1 mg/24 h transdermalni obliž

EU/1/11/695/001

EU/1/11/695/003

EU/1/11/695/004

EU/1/11/695/007

Leganto 3 mg/24 h transdermalni obliž

EU/1/11/695/019

EU/1/11/695/021

EU/1/11/695/022

EU/1/11/695/025

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 16. junij 2011

Datum zadnjega podaljšanja dovoljenja za promet: 14. Januar 2016

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Leganto 2 mg/24 h transdermalni obliž

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En obliž sprosti 2 mg rotigotina v 24 urah. En obliž s površino 10 cm2 vsebuje 4,5 mg rotigotina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

transdermalni obliž

Tanek, matriksni, kvadratni obliž z zaobljenimi robovi, sestavljen iz treh plasti. Zunanja stran oporne plasti je rumenorjave barve, z natisnjenim napisom ‘Leganto 2 mg/24 h’.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Sindrom nemirnih nog

Zdravilo Leganto je indicirano za simptomatično zdravljenje zmerne do hude oblike idiopatičnega sindroma nemirnih nog (RLS – Restless Legs Syndrome) pri odraslih.

Parkinsonova bolezen

Zdravilo Leganto je indicirano za zdravljenje znakov in simptomov zgodnje faze idiopatične

Parkinsonove bolezni. Uporablja se kot monoterapija (brez L-dope) ali v kombinaciji z L-dopo, v poteku bolezni, do poznih faz, ko učinek L-dope popušča ali postane neustrezen ter ko se pojavijo nihanja terapevtskega učinka (ob koncu odmerjanja ali nihanja »vklop-izklop«).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočila za odmerjanje so v nominalnih odmerkih.

Sindrom nemirnih nog

Enkratni dnevni odmerek začnemo z 1 mg/24 h. Odvisno od odziva posameznega bolnika lahko odmerek povečujemo v tedenskih korakih po 1 mg/24 h, do največjega odmerka 3 mg/24 h. Potrebo po nadaljnjem zdravljenju je treba pretehtati vsakih 6 mesecev.

Parkinsonova bolezen

Odmerjanje pri bolnikih v zgodnji fazi Parkinsonove bolezni:

Enkratni dnevni odmerek začnemo z 2 mg/24 h in ga nato povečujemo v tedenskih korakih po 2 mg/24 h do učinkovitega odmerka, do največjega odmerka 8 mg/24 h.

4 mg/24 h lahko zadošča kot učinkovit odmerek za nekatere bolnike. Pri večini bolnikov se učinkovit odmerek doseže v 3 ali 4 tednih pri odmerkih 6 mg/24 h ali 8 mg/24 h.

Največji odmerek je 8 mg/24 h.

Odmerjanje pri bolnikih v napredovali fazi Parkinsonove bolezni z nihanji:

Enkratni dnevni odmerek začnemo s 4 mg/24 h in ga nato povečujemo v tedenskih korakih po 2 mg/24 h do učinkovitega odmerka, do največjega odmerka 16 mg/24 h.

4 mg/24 h ali 6 mg/24 h lahko zadoščata kot učinkovita odmerka za nekatere bolnike. Pri večini bolnikov se učinkovit odmerek doseže v 3 do 7 tednih pri odmerkih od 8 mg/24 h do največjega odmerka 16 mg/24 h.

Pri odmerkih nad 8 mg/24 h lahko za doseganje končnega odmerka uporabimo več obližev, npr. odmerek 10 mg/24 h lahko dosežemo s kombinacijo obližev z odmerkom 6 mg/24 h in 4 mg/24 h.

Zdravilo Leganto namestimo enkrat na dan. Obliž je treba namestiti vsak dan ob približno istem času.

Obliž ostane na koži 24 ur, nato ga nadomestimo z novim, za katerega izberemo drugo mesto namestitve.

Če bolnik pozabi namestiti obliž ob običajnem času ali če se obliž odlepi, mora za preostanek tega dneva namestiti nov obliž.

Prekinitev zdravljenja

Sindrom nemirnih nog

Zdravljenje z obližem zdravila Leganto je treba prekiniti postopno. Dnevni odmerek je treba zmanjševati po 1 mg/24 h, po možnosti vsak drugi dan, do popolne odtegnitve zdravila Leganto (glejte poglavje 4.4). Ob upoštevanju navedenega postopka ni bilo opaziti poslabšanja stanja (poslabšanje simptomov z intenziteto, višjo od začetne, po prekinitvi zdravljenja).

Parkinsonova bolezen

Zdravljenje z obližem zdravila Leganto je treba prekiniti postopno. Dnevni odmerek zmanjšujemo po 2 mg/24 h, po možnosti vsak drugi dan, do popolne odtegnitve zdravila Leganto (glejte poglavje 4.4).

Posebne populacije

Jetrna okvara

Prilagajanje odmerka pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro ni potrebno. Previdnost je potrebna pri bolnikih s hudo jetrno okvaro, ki se lahko odraža z manjšim očistkom rotigotina. Uporaba rotigotina v tej ciljni skupini ni bila raziskana. Če se jetrna okvara poslabša, bo mogoče potrebno zmanjšanje odmerka.

Ledvična okvara

Prilagajanje odmerka pri bolnikih z blago do hudo ledvično okvaro, vključno z bolniki, ki potrebujejo dializo, ni potrebno. Akutno poslabšanje ledvične funkcije lahko nepričakovano povzroči kopičenje rotigotina (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost rotigotina pri otrocih in mladostnikih še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar priporočil o odmerjanju rotigotina pri otrocih z RLS ni mogoče dati.

Zdravilo Leganto ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji s Parkinsonovo boleznijo.

Način uporabe

Zdravilo Leganto je za transdermalno uporabo.

Obliž namestimo na čisto, suho, nepoškodovano zdravo kožo na trebuhu, stegnih, kolkih, bokih, ramah ali nadlahteh. Obliža 14 dni ne nameščamo na isto mesto. Zdravila Leganto ne smemo namestiti na rdečo, razdraženo ali poškodovano kožo (glejte poglavje 4.4).

Priprava in ravnanje z zdravilom

Vsak obliž je pakiran v zaščitno vrečko, uporabiti pa ga je treba takoj po odprtju zaščitne vrečke. Eno polovico zaščitne plasti odstranimo, lepljivo stran pa namestimo in močno pritisnemo na kožo. Nato obliž prepognemo nazaj in odstranimo drugo polovico zaščitne plasti. Lepljive strani obliža se ne smemo dotakniti. Obliž 20 do 30 sekund trdno pritiskamo z dlanjo, da se dobro prilepi.

Obliža se ne sme rezati na dele.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Magnetnoresonančno slikanje ali kardioverzija (glejte poglavje 4.4).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Če je odziv bolnika s Parkinsonovo boleznijo na zdravljenje z rotigotinom nezadosten, lahko prehod na drugi agonist dopamina ponuja dodaten uspeh zdravljenja (glejte poglavje 5.1).

Obe indikaciji:

Magnetnoresonančno slikanje in kardioverzija

Oporna plast obliža zdravila Leganto vsebuje aluminij. Če je treba pri bolniku opraviti magnetnoresonančno slikanje (MRI) ali kardioverzijo, obliž zdravila Leganto odstranimo, da preprečimo opekline kože.

Ortostatska hipotenzija

Znano je, da agonisti dopamina okvarijo sistemsko regulacijo krvnega tlaka, kar povzroča posturalno/ortostatsko hipotenzijo. Ta pojav so opazili tudi pri zdravljenju z rotigotinom, vendar je bila incidenca podobna kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo.

Zlasti v začetku zdravljenja je zaradi splošnega tveganja za z dopaminergičnim zdravljenjem povezano ortostatsko hipotenzijo priporočeno nadzorovati krvni tlak.

Sinkopa

V kliničnih preskušanjih z rotigotinom so opazili sinkopo, katere pogostnost je bila podobna kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Ker so bili bolniki s klinično pomembno srčnožilno boleznijo izključeni iz teh študij, je treba bolnike s hudo srčnožilno boleznijo vprašati o simptomih sinkope in predsinkope.

Nenaden spanec in somnolenca

Rotigotin je povezan s somnolenco in epizodami nenadnega spanca. Poročali so o nenadnem spancu med dnevnimi aktivnostmi, v nekaterih primerih brez zavedanja kakršnihkoli opozorilnih znakov. Zdravniki morajo redno ocenjevati dremavost ali zaspanost bolnikov, kajti bolniki dremavosti ali zaspanosti morda ne bodo omenili, dokler ne bodo neposredno vprašani. Treba je razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja.

Motnje pri kontroli dražljajev

Bolnike je treba redno nadzorovati glede razvoja motenj pri kontroli dražljajev. Bolniki in negovalci se morajo zavedati, da se lahko pri bolnikih, zdravljenih z agonisti dopamina, vključno z rotigotinom, pojavijo vedenjski simptomi motenj kontrole dražljajev kot so patološko hazardiranje, povečan libido, hiperseksualnosti, kompulzivno zapravljanje ali nakupovanje, prenajedanje in kompulzivno prehranjevanje. Razmisliti je treba o zmanjšanju odmerka/postopnem prenehanju, če se pojavijo takšni simptomi.

Maligni nevroleptični sindrom

Pri nenadni prekinitvi dopaminergičnega zdravljenja so poročali o simptomih, ki kažejo na maligni nevroleptični sindrom. Zato se priporoča, da se zdravljenje opušča počasi (glejte poglavje 4.2).

Nenormalno mišljenje in vedenje

Poročali so o nenormalnem mišljenu in vedenju, ki se lahko kaže z različnimi znaki, vključno s paranoidnimi mislimi, blodnjami, halucinacijami, zmedenostjo, psihotičnim vedenjem, dezorientiranostjo, agresivnim vedenjem, agitiranostjo in delirijem.

Fibrotični zapleti

Pri nekaterih bolnikih, ki so zdravljeni z dopaminergičnimi snovmi, pridelanimi iz ergota, so poročali o primerih retroperitonealne fibroze, pljučnih infiltratov, plevralnega izliva, plevralne odebelitve, perikarditisa in srčne valvulopatije. Ti zapleti lahko po prekinitvi zdravljenja izginejo, vendar pa ne vedno popolnoma.

Čeprav naj bi bile te neželene reakcije povezane z ergolinsko strukturo teh spojin, ni znano, ali jih povzročajo tudi drugi agonisti dopamina, ki niso pridelani iz ergota.

Nevroleptiki

Bolnikom, ki jemljejo agoniste dopamina, se proti bruhanju ne sme dajati nevroleptikov (glejte tudi poglavje 4.5).

Okulistični nadzor

Okulistični nadzor se priporoča v rednih časovnih presledkih ali če se pojavijo motnje vida.

Namestitev obliža v vročem

Mesto namestitve obliža ne sme biti izpostavljeno zunanji toploti (pretirani sončni svetlobi, ogrevalnim blazinam in drugim virom toplote, kot sta savna ali vroča kopel).

Reakcije na mestu aplikacije

Na mestu aplikacije lahko nastanejo kožne reakcije, ki so ponavadi blage do zmerne. Mesto aplikacije je priporočljivo vsak dan zamenjati (npr. z desne strani na levo in z zgornjega dela telesa na spodnjega). Istega mesta se v 14 dneh ne sme uporabiti znova. Če se pojavijo reakcije na mestu aplikacije, ki trajajo več kot nekaj dni ali ne izginejo, če se slabšajo ali če se razširijo zunaj mesta uporabe, je treba oceniti razmerje koristi in tveganja zdravljenja za tega bolnika.

Če se zaradi transdermalnega sistema pojavijo kožni izpuščaji ali je koža razdražena, se je treba izogibati izpostavljanju tega mesta neposredni sončni svetlobi, dokler se koža ne zaceli,saj lahko izpostavljanje povzroči spremembe barve kože.

Če se pojavijo splošne kožne reakcije (npr. alergijski izpuščaj, vključno z eritematoznim, makuloznim ali papuloznim izpuščajem, ali pruritus), povezane z uporabo obliža zdravila Leganto, je treba zdravljenje z zdravilom Leganto prekiniti.

Periferni edem

V kliničnih študijah pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo je bila po šestih mesecih specifična pogostnost perifernih edemov približno 4-odstotna in je taka ostala ves čas opazovanja do 36 mesecev. Periferni edem so opazili tudi v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z RLS.

Občutljivost na sulfit

Zdravilo Leganto vsebuje natrijev metabisulfit. Sulfit lahko povzroči alergijski tip reakcij, ki pri občutljivih ljudeh vključujejo simptome anafilaksije in življensko ogrožujoče ali manj hude epizode astme.

Opaženo pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo

Dopaminergični neželeni učinki

Incidenca nekaterih dopaminergičnih neželenih učinkov, kot so halucinacije, diskinezija in perferni edem, je na splošno večja pri uporabi v kombinaciji z L-dopo pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo.

To je treba upoštevati pri predpisovanju rotigotina.

Opaženo pri bolnikih z RLS

Avgmentacija

Pri bolnikih s sindromom nemirnih nog se lahko pojavi avgmentacija. Avgmentacija v tem primeru pomeni zgodnji pojav simptomov zvečer (ali celo popoldne), povečano resnost simptomov in razširitev simptomov po drugih delih telesa. V dolgoročnih kliničnih študijah z rotigotinom, so večino epizod avgmentacije opazili v prvem in drugem letu zdravljenja. Odmerkom, ki so večji od odobrenega razpona odmerkov za RLS se je treba izogibati, saj lahko to privede do višjih stopenj avgmentacije (glejte poglavje 5.1).

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Rotigotin je agonist dopamina, zato se predpostavlja, da lahko antagonisti dopamina, kot so nevroleptiki (npr. fenotiazini, butirofenoni, tioksanteni) ali metoklopramid, zmanjšajo učinkovitost zdravila Leganto in se je treba njihovi sočasni uporabi izogibati. Zaradi morebitnega aditivnega učinka je potrebna previdnost, kadar bolniki v kombinaciji z rotigotinom jemljejo sedative ali druge zaviralce centralnega živčnega sistema (npr. benzodiazepine, antipsihotike, antidepresive) ali alkohol.

Sočasna uporaba L-dope in karbidope z rotigotinom ni imela učinka na farmakokinetiko rotigotina, rotigotin pa ni imel učinka na farmakokinetiko L-dope in karbidope.

Sočasna uporaba domperidona in rotigotina ne vpliva na farmakokinetiko rotigotina.

Sočasna uporaba omeprazola (inhibitor CYP2C19) v odmerkih 40 mg/dan nima nobenega vpliva na farmakokinetiko in metabolizem rotigotina pri zdravih prostovoljcih.

Zdravilo Leganto lahko okrepi dopaminergične neželene učinke L-dope ter povzroči in/ali poslabša obstoječo diskinezijo, kot je opisano pri drugih agonistih dopamina.

Sočasna uporaba rotigotina (3 mg/24 h) ni vplivala na farmakodinamiko in farmakokinetiko peroralnih kontraceptivov (0,03 mg etinilestradiol, 0,15 mg levonorgestrel). Interakcije z drugimi oblikami hormonske kontracepcije niso bile raziskane.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi, kontracepcija pri ženskah

Za preprečevanje nosečnosti med zdravljenjem z rotigotinom morajo ženske v rodni dobi uporabljati ustrezno kontracepcijo.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi rotigotina pri nosečnicah. Študije na živalih ne kažejo kakršnihkoli teratogenih učinkov pri podganah in kuncih, vendar so pri podganah in miših opazili toksične učinke na zarodek pri odmerkih, ki so bili toksični za mater (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Rotigotina se med nosečnostjo ne sme uporabljati.

Dojenje

Rotigotin zmanjša izločanje prolaktina pri človeku, zato je pričakovano zaviranje laktacije. Študije na podganah so pokazale, da se rotigotin in/ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Zaradi pomanjkanja podatkov pri človeku naj bi dojenje med zdravljenjem prekinili.

Plodnost

Za informacije o študijah plodnosti glejte poglavje 5.3.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Rotigotin ima lahko pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Bolnike, ki se zdravijo z rotigotinom in pri katerih se pojavita somnolenca in/ali epizode nenadnega spanca, morate opozoriti, da naj ne vozijo ali opravljajo aktivnosti (npr. upravljanje strojev), pri katerih lahko zaradi zmanjšane budnosti sebe ali druge izpostavijo povečanemu tveganju za resne poškodbe ali smrti, vse dokler taki ponavljajoči se napadi in somnolenca ne prenehajo (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.5).

4.8 Neželeni učinki

Sindrom nemirnih nog

Povzetek varnostnega profila

Z analizo zbranih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj, v katerih je sodelovalo

748 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Leganto, in 214 bolnikov, ki so prejemali placebo, so ugotovili, da se je pri 65,5 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Leganto, in pri 33,2 % bolnikov, ki so prejemali placebo, pojavil vsaj en neželen učinek.

Na začetku zdravljenja se lahko pojavijo dopaminergični neželeni učinki, kot sta navzea in bruhanje. Ponavadi so blagi ali zmerni ter prehodni, tudi če se zdravljenje nadaljuje.

Neželeni učinki, o katerih so poročali pri več kot 10 % bolnikov, zdravljenih s transdermalnim obližem zdravila Leganto, so navzea, reakcije na mestu aplikacije, astenična stanja in glavobol.

Pri preskušanjih, v katerih so mesto aplikacije spreminjali po navodilih iz povzetka glavnih značilnosti zdravila in navodila za uporabo, so se reakcije na mestu aplikacije pojavile pri 34,2 % od

748 bolnikov, ki so uporabljali transdermalni obliž zdravila Leganto. Večina reakcij na mestu aplikacije je bila blagih ali zmernih, omejenih na mesto aplikacije, zdravljenje z zdravilom Leganto pa so zaradi njih prekinili le pri 7,2 % vseh bolnikov, ki so prejemali zdravilo Leganto.

Delež prekinitev zdravljenja

V 3 kliničnih preskušanjih so raziskovali delež prekinitev zdravljenja v časovnem obdobju do 3 let.

Prvo leto je prekinilo zdravljenje 25-38 % oseb, drugo leto 10 % in tretje leto 11 %.

Voditi bi bilo treba periodično oceno učinkovitosti, skupaj z oceno varnosti, vključujoč avgmentacijo.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

V spodnji tabeli so navedeni neželeni učinki zdravila, zbrani v zgoraj omenjenih združenih študijah na bolnikih s sindromom nemirnih nog. V organskih sistemih so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti (število bolnikov, pri katerih se pričakuje, da bodo imeli reakcijo) takole: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

sistem po

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Bolezni

 

preobčutljivost, ki

 

 

 

imunskega

 

lahko vključuje

 

 

 

sistema

 

angioedem, edem

 

 

 

 

 

jezika in edem

 

 

 

 

 

ustnic

 

 

 

Psihiatrične

 

napadi

obsesivno

nasilno

Dopaminski

motnje

 

spanca/nenaden

kompulzivna

vedenje/

disregulacijski

 

 

spanec,

motnja,

agresivnostb,

sindromc,

 

 

motnje spolnega

agitiranostd

dezorientira-

motnje

 

 

poželenjaa

 

nostd

zaznavanjae

 

 

(vključno s

 

 

(vključno s

 

 

hiperseksualnostjo,

 

 

halucinacijami,

 

 

povečanim

 

 

vizualnimi

 

 

libidom),

 

 

halucinacijami,

 

 

nespečnost, motnje

 

 

zvočnimi

 

 

spanja, nenavadne

 

 

halucinacijami,

 

 

sanje, motnje pri

 

 

iluzijami),

 

 

kontroli

 

 

nočna morae,

 

 

dražljajeva,d

 

 

paranojae,

 

 

(vključno s

 

 

zmedenoste,

 

 

patološkim

 

 

psihotične

 

 

hazardiranjem,

 

 

motnjee,

 

 

ponavljanjem

 

 

blodnjee, delirije

 

 

nesmiselnih dejanj,

 

 

 

 

 

prenajedanjem/

 

 

 

 

 

motnjami

 

 

 

 

 

prehranjevanjab,

 

 

 

 

 

kompulzivnim

 

 

 

 

 

nakupovanjemc)

 

 

 

Bolezni

glavobol

somnolenca

 

 

omoticae,

živčevja

 

 

 

 

motnje zavesti

 

 

 

 

 

NECe (vključno

 

 

 

 

 

s sinkopo,

 

 

 

 

 

vazovagalno

 

 

 

 

 

sinkopo, izgubo

 

 

 

 

 

zavesti),

 

 

 

 

 

diskinezijae,

 

 

 

 

 

posturalna

 

 

 

 

 

omoticae,

 

 

 

 

 

letargijae,

 

 

 

 

 

konvulzijee

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

sistem po

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Očesne bolezni

 

 

 

 

zamegljen vide,

 

 

 

 

 

okvara vidae,

 

 

 

 

 

fotopsijae

Ušesne bolezni,

 

 

 

 

vrtoglavicae

vključno z

 

 

 

 

 

motnjami

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

palpitacijee,

 

 

 

 

 

atrijska

 

 

 

 

 

fibrilacijae,

 

 

 

 

 

supraventriku-

 

 

 

 

 

larna

 

 

 

 

 

tahikardijae

Žilne bolezni

 

hipertenzija

ortostatska

 

hipotenzijae

 

 

 

hipotenzija

 

 

Bolezni dihal,

 

 

 

 

kolcanjee

prsnega koša

 

 

 

 

 

in

 

 

 

 

 

mediastinalneg

 

 

 

 

 

a prostora

 

 

 

 

 

Bolezni

navzea

bruhanje, dispepsija

 

 

zaprtjee, suha

prebavil

 

 

 

 

ustae, bolečina

 

 

 

 

 

v trebuhue

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

sistem po

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Bolezni kože in

 

pruritus

 

 

eriteme,

podkožja

 

 

 

 

hiperhidrozae,

 

 

 

 

 

razširjen

 

 

 

 

 

pruritus,e

 

 

 

 

 

draženje kožee,

 

 

 

 

 

kontaktni

 

 

 

 

 

dermatitise,

 

 

 

 

 

razširjen

 

 

 

 

 

izpuščaje

Motnje

 

 

 

 

erektilna

reprodukcije

 

 

 

 

disfunkcijae

in dojk

 

 

 

 

 

Splošne težave

reakcije na mestu

razdražljivost,

 

 

 

in spremembe

aplikacijea,

periferni edem

 

 

 

na mestu

(vključno z

 

 

 

 

aplikacije

eritemom,

 

 

 

 

 

pruritusom,

 

 

 

 

 

draženjem,

 

 

 

 

 

izpuščajem,

 

 

 

 

 

dermatitisom,

 

 

 

 

 

mehurji, bolečino,

 

 

 

 

 

ekcemom,

 

 

 

 

 

vnetjem, oteklino,

 

 

 

 

 

razbarvanjem,

 

 

 

 

 

papulami,

 

 

 

 

 

lupljenjem,

 

 

 

 

 

koprivnico,

 

 

 

 

 

preobčutljivostjo),

 

 

 

 

 

astenična stanjaa

 

 

 

 

 

(vključno z

 

 

 

 

 

utrujenostjo,

 

 

 

 

 

astenijo, splošnim

 

 

 

 

 

slabim počutjem)

 

 

 

 

Preiskave

 

 

 

 

zmanjšanje

 

 

 

 

 

telesne masee,

 

 

 

 

 

povišanje ravni

 

 

 

 

 

jetrnih

 

 

 

 

 

encimove

 

 

 

 

 

(vključno z

 

 

 

 

 

AST, ALT, γ

 

 

 

 

 

GT), povečanje

 

 

 

 

 

telesne masee,

 

 

 

 

 

pospešeno bitje

 

 

 

 

 

srcae, zvišan

 

 

 

 

 

CPKd,e (glejte

 

 

 

 

 

Posebne

 

 

 

 

 

populacije)

Poškodbe,

 

 

 

 

padcie

zastrupitve in

 

 

 

 

 

zapleti pri

 

 

 

 

 

posegih

 

 

 

 

 

aIzraz visoke stopnje

bOpaženo pri odprtih študijah

cOpaženo v postmarketinškem obdobju

dOpaženo v bazi podatkov dvojno slepe s placebom nadzorovane študije iz leta 2011

eOpaženo pri študijah z bolniki s Parkinsonovo boleznijo

Parkinsonova bolezen

Povzetek varnostnega profila

Z analizo zbranih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj, v katerih je sodelovalo

1.307 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Leganto, in 607 bolnikov, ki so prejemali placebo, so ugotovili, da se je pri 72,5 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Leganto, in pri 58,0 % bolnikov, ki so prejemali placebo, pojavil vsaj en neželen učinek.

Na začetku zdravljenja se lahko pojavijo dopaminergični neželeni učinki, kot sta navzea in bruhanje. Ponavadi so blagi ali zmerni ter prehodni, tudi če se zdravljenje nadaljuje.

Neželeni učinki, o katerih so poročali pri več kot 10 % bolnikov, zdravljenih s transdermalnim obližem zdravila Leganto, so navzea, bruhanje, reakcije na mestu aplikacije, somnolenca, omotica in glavobol.

Pri preskušanjih, v katerih so mesto aplikacije spreminjali po navodilih iz povzetka glavnih značilnosti zdravila in navodila za uporabo, so se reakcije na mestu aplikacije pojavile pri 35,7 % od

830 bolnikov, ki so uporabljali transdermalni obliž zdravila Leganto. Večina reakcij na mestu aplikacije je bila blagih ali zmernih, omejenih na mesto aplikacije, zdravljenje z zdravilom Leganto pa so zaradi njih prekinili le pri 4,3 % vseh bolnikov, ki so prejemali zdravilo Leganto.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

V spodnji tabeli so navedeni neželeni učinki zdravila, zbrani v zgoraj omenjenih združenih študijah na bolnikih s Parkinsonovo boleznijo. V organskih sistemih so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti (število bolnikov, pri katerih se pričakuje, da bodo imeli reakcijo) takole: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

sistem po

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

preobčutljivost, ki

 

 

imunskega

 

 

lahko vključuje

 

 

sistema

 

 

angioedem, edem

 

 

 

 

 

jezika in edem

 

 

 

 

 

ustnic

 

 

Psihiatrične

 

motnje

napadi

psihotične

Dopaminski

motnje

 

percepcijea

spanca/nenaden

motnje,

disregulacijski

 

 

(vključno s

spanec, paranoja,

obsesivno

sindromc

 

 

halucinacijami,

motnje spolnega

kompulzivna

 

 

 

vizualnimi

poželenjaa

motnja,

 

 

 

halucinacijami,

(vključno s

nasilno

 

 

 

zvočnimi

hiperseksualnostjo,

vedenje/

 

 

 

halucinacijami,

povečanim

agresivnostb,

 

 

 

iluzijami),

libidom),

blodnjad,

 

 

 

nespečnost,

zmedenost,

delirijd

 

 

 

motnje spanja,

dezorientiranostd,

 

 

 

 

nočne more,

agitiranostd

 

 

 

 

nenavadne

 

 

 

 

 

sanje, motnje pri

 

 

 

 

 

kontroli

 

 

 

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

sistem po

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

dražljajeva,d

 

 

 

 

 

(vključno s

 

 

 

 

 

patološkim

 

 

 

 

 

hazardiranjem,

 

 

 

 

 

ponavljanjem

 

 

 

 

 

nesmiselnih

 

 

 

 

 

dejanj,

 

 

 

 

 

prenajedanjem/

 

 

 

 

 

motnjami

 

 

 

 

 

prehranjevanjab,

 

 

 

 

 

kompulzivnim

 

 

 

 

 

nakupovanjemc)

 

 

 

Bolezni

somnolenca,

motnje zavesti

 

konvulzija

 

živčevja

omotica, glavobol

NECa (vključno

 

 

 

 

 

s sinkopo,

 

 

 

 

 

vazovagalno

 

 

 

 

 

sinkopo, izgubo

 

 

 

 

 

zavesti),

 

 

 

 

 

diskinezija,

 

 

 

 

 

posturalna

 

 

 

 

 

omotica,

 

 

 

 

 

letargija

 

 

 

Očesne bolezni

 

 

zamegljen vid,

 

 

 

 

 

okvara vida,

 

 

 

 

 

fotopsija

 

 

Ušesne bolezni,

 

vrtoglavica

 

 

 

vključno z

 

 

 

 

 

motnjami

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

palpitacije

atrijska fibrilacija

supra-

 

 

 

 

 

ventrikularna

 

 

 

 

 

tahikardija

 

Žilne bolezni

 

ortostatska

hipotenzija

 

 

 

 

hipotenzija,

 

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

Bolezni dihal,

 

kolcanje

 

 

 

prsnega koša

 

 

 

 

 

in

 

 

 

 

 

mediastinalneg

 

 

 

 

 

a prostora

 

 

 

 

 

Bolezni

navzea, bruhanje

zaprtje, suha

bolečine v trebuhu

 

 

prebavil

 

usta dispepsija

 

 

 

Bolezni kože in

 

eritem,

razširjen pruritus,

razširjen

 

podkožja

 

hiperhidroza,

draženje kože,

izpuščaj

 

 

 

pruritus

kontaktni dermatitis

 

 

Motnje

 

 

erektilna

 

 

reprodukcije

 

 

disfunkcija

 

 

in dojk

 

 

 

 

 

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

sistem po

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Splošne težave

reakcije na mestu

periferni edem,

 

razdražljivost

 

in spremembe

aplikacijea,

astenična stanjaa

 

 

 

na mestu

(vključno z

(vključno z

 

 

 

aplikacije

eritemom,

utrujenostjo,

 

 

 

 

pruritusom,

astenijo,

 

 

 

 

draženjem,

splošnim slabim

 

 

 

 

izpuščajem,

počutjem)

 

 

 

 

dermatitisom,

 

 

 

 

 

mehurji, bolečino,

 

 

 

 

 

ekcemom,

 

 

 

 

 

vnetjem, oteklino,

 

 

 

 

 

razbarvanjem,

 

 

 

 

 

papulami,

 

 

 

 

 

lupljenjem,

 

 

 

 

 

koprivnico,

 

 

 

 

 

preobčutljivostjo)

 

 

 

 

Preiskave

 

zmanjšanje

Povišanje ravni

 

 

 

 

telesne mase

jetrnih encimov

 

 

 

 

 

(vključno z AST,

 

 

 

 

 

ALT, γ GT),

 

 

 

 

 

povečanje telesne

 

 

 

 

 

mase, pospešeno

 

 

 

 

 

bitje srca, zvišan

 

 

 

 

 

CPK (glejte

 

 

 

 

 

Posebne

 

 

 

 

 

populacije)d

 

 

Poškodbe in

 

padci

 

 

 

zastrupitve in

 

 

 

 

 

zapleti pri

 

 

 

 

 

posegih

 

 

 

 

 

aIzraz visoke stopnje.

bOpaženo pri odprtih študijah

cOpaženo v postmarketinškem obdobju

dOpaženo v bazi podatkov dvojno slepe s placebom nadzorovane študije iz leta 2011

Obe indikaciji

Opis izbranih neželenih učinkov

Nenaden spanec in somnolenca

Rotigotin je povezan s somnolenco, vključno s prekomerno dnevno somnolenco, in epizodami nenadnega spanca. V posameznih primerih je nastopil "nenaden spanec" med vožnjo, zaradi katerega so se zgodile prometne nesreče (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.7).

Motnje pri kontroli dražljajev

Pri bolnikih, zdravljenih z agonisti dopamina, vključno z rotigotinom, se lahko pojavi patološko hazardiranje, povečan libido, hiperseksualnost, kompulzivno zapravljanje ali nakupovanje, prenajedanje in kompulzivno prehranjevanje (glejte poglavje 4.4).

Posebne populacije

Pri kliničnih študijah, izvedenih na Japonskem, so opazili neželene učinek zvišane kreatin fosfokinaze

(CPK). Ti so se pojavili v dvojno slepi študiji Parkinsonove bolezni in RLS pri 3,4 % japonskih preiskovancev, ki so prejemali rotigotin, v primerjavi z 1,9 % preiskovancev, ki so prejemali placebo.

Večino neželenih učinkov povečane CPK, ki so jih smatrali za blage. so opazili v vseh dvojno slepih in odprtih študijah. CPK vrednosti niso rutinsko merili pri drugih populacijah.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Simptomi

Najverjetnejši neželeni učinki bi lahko bili povezani s farmakodinamičnim profilom agonistov dopamina, vključno z navzeo, bruhanjem, hipotenzijo, nehotenimi gibi, halucinacijami, zmedenostjo, konvulzijami in drugimi znaki osrednje dopaminergične stimulacije.

Zdravljenje

Za preveliko odmerjanje agonistov dopamina ni znanega antidota. Ob sumu na preveliko odmerjanje je treba razmisliti o odrstranitvi obliža (obližev). Po odstranitvi obliža (obližev) se vnos učinkovine ustavi in plazemska koncentracija rotigotina se hitro zmanjša. Bolnika je treba skrbno nadzorovati, vključno s frekvenco bitja srca, srčnim ritmom in krvnim tlakom.

Pri zdravljenju prevelikega odmerjanja bodo morda potrebni splošni podporni ukrepi za vzdrževanje vitalnih znakov. Ni pričakovati, da bi bila dializa koristna, ker rotigotina ne moremo odstraniti z dializo.

Če je prekinitev zdravljenja z rotigotinom nujna, jo je treba izvesti postopoma, da se prepreči nevroleptični maligni sindrom.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antiparkinsoniki, agonisti dopamina; oznaka ATC: N04BC09

Rotigotin je neergolinični agonist dopamina za zdravljenje znakov in simptomov Parkinsonove bolezni in sindroma nemirnih nog.

Mehanizem delovanja

Domneva se, da rotigotin doseže zdravilni učinek na Parkinsonovo bolezen z aktivacijo receptorjev

D3, D2 in D1 kavdatnega jedra ter putamena v možganih.

Natančen mehanizem delovanja rotigotina pri zdravljenju sindroma nemirnih nog (Restless Legs Syndrom-RLS) ni poznan. Domneva se, da bi lahko rotigotin učinkoval zlasti preko dopaminergičnih receptorjev.

Farmakodinamični učinki

Zaradi delovanja na različnih podtipih receptorjev in njihove razporeditve v možganih je rotigotin agonist na receptorjih D2 in D3, ki deluje tudi na receptorje D1, D4 in D5. Pri nedopaminergičnih

receptorjih ima rotigotin antagonistično delovanje na receptorje α 2B in agonistično delovanje na receptorje 5HT1A, na 5HT2B receptorje pa ne deluje.

Klinična učinkovitost in varnost

Klinične študije pri sindromu nemirnih nog

Učinkovitost rotigotina so ocenili v petih s placebom kontroliranih študijah z več kot 1.400 bolniki z idiopatičnim sindromom nemirnih nog (Restless Legs Syndrome - RLS). Učinkovitost je bila dokazana v kontrolnih študijah na bolnikih, zdravljenih do 29 tednov. Učinek so vzdrževali v obdobju 6 mesecev.

Primarna parametra učinkovitosti sta sprememba izhodiščne vrednosti na mednarodni lestvici sindroma nemirnih nog (International Restless Legs Syndrome Rating Scale - IRLS) in sprememba stopnje 1 splošne ocene kliničnega stanja – resnost bolezni (Clinical Global Impressions Item 1 CGI-Item 1). Končne vrednosti obeh parametrov so bile statistično pomembno različne pri odmerkih 1 mg/24 h, 2 mg/24 h and 3 mg/24 h v primerjavi s placebom. Po 6 mesecih vzdrževalnega zdravljenja so se pri bolnikih z zmerno do hudo obliko RLS vrednosti IRLS izboljšale iz 30,7 na 20,7 za placebo in iz 30,2 na 13,8 za rotigotin. Prilagojena srednja razlika je bila -6,5 točk (CI95% -8,7 - -4,4, p<0,0001). Stopnje odziva po CGI-1 (precej izboljšan, zelo izboljšan) so bile 43,0 % za placebo in 67,5% za rotigotin (razlika 24,5% CI95%: 14,2 % - 34,8 %, p<0,0001)

V 7-tedenskem, s placebom nadzorovanem preskušanju, so bili raziskani polisomnografski parametri.

Rotigotin je pomembno zmanjšal indeks periodičnega gibanja udov (Periodic Limb Movement Index - PLMI) iz 50,9 na 7,7 proti 37,4 na 32,7 za placebo (p<0,0001).

Avgmentacija

Na osnovi dveh 6-mesečnih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah, pa so opazili klinično pomembno avgmentacijo pri 1,5 % bolnikov, ki so se zdravili z rotigotinom, in pri 0,5 % bolnikov, ki so se zdravili s placebom. V dveh odprtih, nadaljevalnih študijah, ki sta potekali naslednjih

12 mesecev, je bil delež klinično pomembne avgmentacije 2,9 %. Nihče od bolnikov ni prekinil zdravljenja zaradi avgmentacije. V 5-letni odprti študiji zdravljenja se je avgmentacija pojavila pri 11,9 % bolnikov, ki so se zdravili z odobrenimi odmerki zdravila za sindrom nemirnih nog (RLS) (1-3 mg/24 h) in pri 5,1 % bolnikov je bila ocenjena kot klinično pomembna. Večina epizod avgmentacije v tej študiji se je pojavila v prvem in drugem letu zdravljenja. Višja stopnja avgmentacije se je pojavila pri večjem odmerku 4 mg/24 h, ki za zdravljenje RLS ni odobren, vendar je bil uporabljen v tej študiji.

Klinične študije pri Parkinsonovi bolezni

Učinkovitost rotigotina pri zdravljenju znakov in simptomov idiopatične Parkinsonove bolezni so ocenili v večnacionalnem programu za razvoj zdravila, sestavljenem iz štirih ključnih, vzporednih, randomiziranih, dvojno slepih s placebom nadzorovanih kliničnih študij in treh študij, kjer so ocenjevali specifične vidike Parkinsonove bolezni.

Dve ključni preskušanji (SP512 del I in SP513 del I), pri katerih so preučevali učinkovitost rotigotina pri zdravljenju znakov in simptomov idiopatične Parkinsonove bolezni, so opravili na bolnikih, ki niso prejemali sočasnega zdravljenja z agonistom dopamina in ki bodisi niso nikoli prejemali L-dope ali katerih predhodno zdravljenje z L-dopo je trajalo ≤ 6 mesecev. Ocena primarne končne točke raziskave je bila rezultat komponente dnevnih aktivnosti (ADL) (II. del) in komponente motoričnega pregleda (III. del) mednarodne lestvice za oceno kakovosti življenja in simptomov

Parkinsonove bolezni (UPDRS – Unified Parkinson’s Disease Rating Scale).

Učinkovitost je bila določena glede na bolnikov odziv na zdravljenje, izražen kot izboljšanje stopnje odziva bolnika in absolutnega števila točk skupnega rezultata ADL in motoričnega pregleda lestvice

UPDRS II. + III. del).

V dvojno slepi študiji SP512 del I je 177 bolnikov prejemalo rotigotin, 96 bolnikov pa placebo.

Bolnikom so odmerek postopno povečevali do optimalnega odmerka rotigotina ali placeba v tedenskih

korakih po 2 mg/24 h, od 2 mg/24 h do največjega odmerka 6 mg/24 h. Bolniki v vseh skupinah so svoj optimalni odmerek prejemali 6 mesecev.

Na koncu vzdrževalnega zdravljenja je bil optimalni odmerek pri 91 % bolnikov, ki so prejemali rotigotin, največji dovoljeni odmerek, tj. 6 mg/24 h. 20-odstotno izboljšanje so opazili pri 48 % bolnikov, ki so prejemali rotigotin, in pri 19 % bolnikov, ki so prejemali placebo (razlika 29 %, CI95% 18 % - 39 %, p<0,0001). Pri rotigotinu je bila srednja vrednost izboljšanja rezultatov UPDRS (II. + III. del) -3,98 točke (izhodiščna vrednost 29,9 točke), medtem ko so pri bolnikih, ki so prejemali placebo, opazili poslabšanje za 1,31 točke (izhodiščna vrednost 30,0 točke). Razlika je bila 5,28 točke in je bila statistično pomembna (p<0,0001).

V dvojno slepi študiji SP513 del I je 213 bolnikov prejemalo rotigotin, 227 bolnikov je prejemalo ropinirol, 117 bolnikov pa placebo. Bolnikom so odmerek 4 tedne postopno povečevali do optimalnega odmerka rotigotina v tedenskih korakih po 2 mg/24 h, od 2 mg/24 h do največjega odmerka 8 mg/24 h. V skupini, ki je prejemala ropinirol, so bolnikom 13 tednov postopno povečevali odmerek do optimalnega odmerka, do največ 24 mg/dan. Bolniki v vseh skupinah so svoj optimalni odmerek prejemali 6 mesecev.

Na koncu vzdrževalnega zdravljenja je bil optimalni odmerek pri 92 % bolnikov, ki so prejemali rotigotin, največji dovoljeni odmerek, tj. 8 mg/24 h. 20-odstotno izboljšanje so opazili pri 52 % bolnikov, ki so prejemali rotigotin, 68 % bolnikov, ki so prejemali ropinirol, in pri 30 % bolnikov, ki so prejemali placebo (razlika med rotigotinom in placebom je bila 21,7 %; CI95% 11,1 % - 32,4 %; razlika med ropinirolom in placebom je bila 38,4 %, CI95% 28,1 % - 48,6 %; razlika med ropinirolom in rotigotinom je bila 16,6 %, CI95% 7,6 % - 25,7 %). Srednja vrednost izboljšanja rezultata UPDRS (II.

+ III. del) je bila pri bolnikih, ki so prejemali rotigotin, 6,83 točke (izhodiščna vrednost 33,2 točke), pri bolnikih, ki so prejemali ropinirol, 10,78 točke (izhodiščna vrednost 32,2 točke), pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 2,33 točke (izhodiščna vrednost 31,3 točke). Vse razlike med aktivnimi zdravljenji in placebom so bile statistično pomembne. V tej študiji ni bilo dokazano, da rotigotin ni inferioren glede na ropinirol.

V sledeči odprti študiji (SP824), multicentrični, mednarodni študiji so spremljali prenašanje in učinke na simptome pri bolnikih z idiopatsko Parkinsonovo boleznijo ob nenadni zamenjavi ropinirola, pramipeksola ali kabergolina z rotigotinskim transdermalnim obližem. 116 bolnikom so peroralno zdravljenje zamenjali z zdravljenjem do 8 mg/24 ur rotigotina; med njimi je bilo 47 bolnikov zdravljenih z do 9 mg ropinirola na dan, 47 bolnikov je prejemalo do 2 mg pramipeksola na dan in 22 bolnikov se je zdravilo z do 3 mg kabergolina na dan. Ob zamenjavi na rotigotin je bila manjša prilagoditev odmerka (mediana 2 mg/24 ur) potrebna le pri 2 bolnikih, ki so se zdravili z ropinirolom, 5 bolnikih s pramipeksolom in 4 bolnikih, ki so prejemali kabergolin. V študiji je bilo vidno izboljšanje rezultatov v UPDRS delih od I do IV. Varnostni profil je ostal nespremenjen v primerjavi s prejšnjimi študijami.

V randomizirani, odprti študiji (SP825) z bolniki v zgodnji fazi Parkinsonove bolezni je 25 bolnikov prejemalo rotigotin in 26 ropinirol. V obeh skupinah so prilagodili odmerek na optimalnega

8 mg/dan ali maksimalnega 9 mg/dan. Pri obeh skupinah se je pokazalo izboljšanje motoričnih funkcij zgodaj zjutraj in spanja. Po štirih tednih so bili motorični simptomi (UPDRS del III) izboljšani za 6,3

± 1,3 točk v skupini bolnikov zdravljenih z rotigotinom in 5,9 ± 1,3 točk v skupini z ropinirolom. Spanje (PDSS) je bilo izboljšano za 4,1 ± 13,8 točk pri bolnikih zdravljenih z rotigotinom in 2,5 ± 13,5 točk pri bolnikih zdravljenih z ropinirolom. Varnostni profil je bil primerljiv, z izjemo reakcij na mestu apliciranja.

V študijah SP824 in SP825, ki so potekale od začetnega primerjalnega preskušanja, je bila dokazana primerljiva učinkovitost rotigotina in ropinirola pri enakih odmerkih.

Dve dodatni ključni preskušanji (SP650DB in SP515) so opravili pri bolnikih, ki so prejemali sočasno zdravljenje z L-dopo. Primarna ocena izida je bilo zmanjšanje časa »izklop« (v urah). Učinkovitost je bila določena glede na bolnikov odziv na zdravljenje, izražen kot izboljšanje stopnje odziva bolnika in absolutnega časa v fazi »izklop«.

V dvojno slepi študiji SP650DB je 113 bolnikov prejemalo rotigotin do največjega odmerka

8 mg/24 h, 109 bolnikov je prejemalo rotigotin do največjega odmerka 12 mg/24 h, 119 bolnikov pa je prejemalo placebo. Bolnikom so odmerek postopno povečevali do optimalnega odmerka rotigotina ali placeba v tedenskih korakih po 2 mg/24 h, z začetnim odmerkom 4 mg/24 h. Bolniki v vseh skupinah so svoj optimalni odmerek prejemali 6 mesecev. Na koncu vzdrževalnega zdravljenja so opazili vsaj 30-odstotno izboljšanje pri 57 % bolnikov, ki so prejemali 8 mg rotigotina/24 h, pri 55 % bolnikov, ki so prejemali 12 mg rotigotina/24 h, in pri 34 % bolnikov, ki so prejemali placebo (pri skupini, ki je prejemala 8 mg rotigotina/24 h, je bila razlika 22 %; CI95% 10 % - 35 %, pri skupini, ki je prejemala 12 mg rotigotina/24 h, pa 21 %; CI95% 8 % - 33 %, p<0,001 pri obeh skupinah, ki sta prejemali rotigotin). Pri rotigotinu je bila srednja vrednost zmanjšanja časa »izklop« 2,7 ure pri skupini, ki je prejemala 8 mg rotigotina/24 h, in 2,1 ure pri skupini, ki je prejemala 12 mg rotigotina/24 h. Pri skupini, ki je prejemala placebo, je bilo zmanjšanje 0,9 ure. Razlike so bile statistično pomembne

(p<0,001 v prvi skupini in p=0,003 v drugi).

V dvojno slepi študiji SP515 je 201 bolnikov prejemalo rotigotin, 200 jih je prejemalo pramipeksol,

100 bolnikov pa je prejemalo placebo. Bolnikom so odmerek postopno povečevali do optimalnega odmerka rotigotina v tedenskih korakih po 2 mg/24 h, od 4 mg/24 h do največ 16 mg/24 h. V skupini, ki je prejemala pramipeksol, so bolniki prvi teden prejemali 0,375 mg, drugi teden 0,75 mg, nato pa so odmerek postopno povečevali v tedenskih korakih po 0,75 mg do optimalnega odmerka največ

4,5 mg/24 h. Bolniki v vseh skupinah so svoj optimalni odmerek prejemali 4 mesece.

Na koncu vzdrževalnega zdravljenja so opazili vsaj 30-odstotno izboljšanje pri 60 % bolnikov, ki so prejemali rotigotin, pri 67 % bolnikov, ki so prejemali pramipeksol, in pri 35 % bolnikov, ki so prejemali placebo (razlika med rotigotinom in placebom je bila 25 %; CI95% 13 % - 36 %, razlika med pramipeksolom in placebom je bila 32 %; CI95% 21 % - 43 %, razlika med pramipeksolom in rotigotinom je bila 7 %; CI95% -2 % - 17 %). Srednja vrednost zmanjšanja časa »izklop« je bila pri skupini, ki je prejemala rotigotin, 2,5 ure, pri skupini, ki je prejemala pramipeksol, 2,8 ure, pri skupini, ki je prejemala placebo, pa 0,9 ure. Vse razlike med aktivnimi zdravljenji in placebom so bile statistično pomembne.

Naslednja večnacionalna dvojno slepa študija (SP889) je bila opravljena z 287 bolniki v zgodnji ali napredovali fazi Parkinsonove bolezni, ki so imeli zgodaj zjutraj nezadovoljivo kontrolo nad motoriko.

81,5 % bolnikov se je sočasno zdravilo z L-dopo.190 bolnikov je prejemalo rotigotin in 97 placebo. 8 tednov so bolnikom odmerek postopno povečevali do optimalnega odmerka rotigotina ali placeba v tedenskih korakih po 2 mg/24 h, od 2 mg/24 h do največjega odmerka 16 mg/24 h, nato so 4 tedne prejemali vzdrževalni odmerek. Primarni merili za oceno izida sta bili motorična funkcija zgodaj zjutraj, ocenjena z lestvico UPDRS III. del, in motnje nočnega spanja, merjene s spremenjeno lestvico spanja pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo (PDSS-2). Na koncu vzdrževalnega zdravljenja se je pri bolnikih, zdravljenih z rotigotinom, srednja vrednost rezultatov UPDRS III. del izboljšala za 7,0 točk (izhodiščna vrednost 29.6), pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa za 3,9 točke (izhodiščna vrednost 32,0). Izboljšanje srednjih vrednosti rezultatov PDSS-2 je bilo za 5,9 točk (rotigotin, izhodiščna vrednost 19,3) in za 1,9 točk (placebo, izhodiščna vrednost 20,5). Razlike med zdravljenjima glede na primarne spremenljivke so bile statistično pomembne (p=0,0002 in p<0,0001).

Oprijem na koži

V multicentrični, dvojno slepi, randomizirani, dvosmerni, navzkrižni študiji so pri 52 bolnikih primerjali oprijem na koži formulacije obliža, ki se ga shranjuje na sobni temperaturi, z obližem, ki se ga shranjuje na hladnem. Uporabljeni so bili obliži z rotigotinom 8 mg/24 h. Oprijem na koži so merili 2 zaporedna dneva z uporabo vsakega obliža 24 ur. Obliž, ki se ga shranjuje na sobni temperaturi, je imel boljši oprejem na koži kot obliž, ki se ga shranjuje na hladnem, saj je > 90 % obližev, ki se jih shranjuje na sobni temperaturi, imelo zadosten oprijem (to je > 70 % površine obliža oprijete) v primerjavi z < 83 % obližev, ki se jih shranjuje na hladnem. Za obe formulaciji so poročali o primerljivem prenašanju. Večina eritemov, ki so jih opazili, je bilo blagih, noben ni bil hud.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po aplikaciji se rotigotin neprekinjeno sprošča iz transdermalnega obliža in absorbira skozi kožo. Koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja se dosežejo po enem dnevu do dveh dnevih po namestitvi obliža in se vzdržujejo na stabilni ravni z vsakodnevno namestitvijo novega obliža, ki ga bolnik nosi 24 ur. Koncentracija rotigotina v plazmi se povečuje sorazmerno z odmerkom pri intervalu odmerkov od 1 mg/24 h do 24 mg/24 h.

V 24 urah se iz obliža v kožo sprosti približno 45 % zdravilne učinkovine. Absolutna biološka uporabnost po transdermalni uporabi je približno 37 %.

Spreminjanje mesta namestitve obliža lahko povzroči dnevne razlike koncentracij v plazmi. Razlike biološke uporabnosti rotigotina so se spreminjale od 2 % (nadlaht v primerjavi z bokom) do 46 %

(rama v primerjavi s stegnom). Vendar to nima pomembnega vpliva na klinični izid.

Porazdelitev

Vezava rotigotina na beljakovine v plazmi in vitro je približno 92 %.

Navidezni volumen porazdelitve pri človeku je 84 l/kg.

Biotransformacija

Rotigotin se presnavlja v veliki meri. Njegova presnova poteka z N-dealkilacijo ter z neposredno in s sekundarno konjugacijo. Rezultati in vitro kažejo, da N-dealkilacijo rotigotina lahko katalizirajo različne izooblike CYP. Glavni presnovki so sulfati in konjugati glukuronida izvirne spojine ter tudi presnovki po dealkilaciji, ki biološko niso aktivni.

Podatki o presnovkih so nepopolni.

Izločanje

Približno 71 % odmerka rotigotina se izloči z urinom, manjši delež, približno 23 %, pa z blatom.

Po transdermalni uporabi je očistek rotigotina približno 10 l/min, celokupni razpolovni čas izločanja pa 5 do 7 ur. Farmakokinetični profil nakazuje na dvofazno izločanje z začetnim razpolovnim časom 2 do 3 ure.

Obliž se uporablja transdermalno, zato ni pričakovati učinkov hrane in prebave.

Posebne skupine bolnikov

Zdravljenje z zdravilom Leganto se začne z majhnim odmerkom, ki se za doseganje optimalnega učinka zdravljenja postopno povečuje glede na klinično toleranco, zato prilagajanje odmerka glede na spol, telesno maso ali starost ni potrebno.

Jetrna in ledvična okvara

Pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro ali blago do hudo ledvično okvaro niso opazili pomembnih povečanj ravni rotigotina v plazmi. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro zdravila Leganto niso raziskovali.

Ravni konjugatov rotigotina in njegovih presnovkov po dealkilaciji v plazmi se pri okvarjenem delovanju ledvic povečajo, vendar ni vpliva teh presnovkov na klinične učinke

Pediatrična populacija

Omejeni podatki o farmakokinetiki pri mladostnikih z RLS (13-17 let, n=24) pri zdravljenju z večkratnimi odmerki od 0,5 do 3 mg/24h, so pokazali podobno sistemsko izpostavljenost rotigotinu

kot pri odraslih. Podatki o učinkovitosti/varnosti ne zadoščajo za vzpostavitev povezave med izpostavljenostjo in odzivom (glejte tudi pediatrične informacije v poglavju 4.2).

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Pri študijah ponavljajočih se odmerkov in dolgotrajne toksičnosti je bila večina učinkov povezana s farmakodinamiko agonistov dopamina in posledičnim zmanjšanjem izločanja prolaktina.

Po enkratnem odmerku rotigotina je bila njegova vezava na tkiva, ki vsebujejo melanin (tj. oči), pri pigmentiranih podganah in opicah očitna, vendar se je v 14-dnevnem opazovalnem obdobju postopno sprostila.

V 3-mesečni študiji na albino podganah so pri odmerkih, ki ustrezajo 2,8-kratnim največjim priporočenim odmerkom za človeka v mg/m2, s transmisijsko mikroskopijo opazili razpad mrežnice.

Učinki so bili izrazitejši pri podganjih samicah. Dodatnih študij za nadaljnjo oceno specifične patologije niso opravili. Pri rutinskih histopatoloških pregledih oči pri nobeni toksikološki študiji na nobeni živalski vrsti niso opazili razpada mrežnice. Pomen teh ugotovitev za človeka ni znan.

V študiji karcinogenosti so se pri podganjih samcih pojavili tumorji in hiperplazija Leydigovih celic. Maligne tumorje so najpogosteje opazili v maternici samic, ki so prejemale srednje in velike odmerke.

Gre za dobro znane učinke agonistov dopamina na podgane pri dosmrtnem zdravljenju. Ocenili so, da za človeka niso pomembni.

Učinke rotigotina na razmnoževanje so raziskovali pri podganah, kuncih in miših. Rotigotin pri nobeni izmed teh vrst ni bil teratogen, vendar je bil pri odmerkih, ki so bili toksični za mater pri podganah in miših, embriotoksičen. Rotigotin ni vplival na plodnost podganjih samcev, vendar je očitno zmanjšal plodnost samic podgan in miši zaradi učinka na raven prolaktina, ki je pri glodavcih posebno pomembna.

Rotigotin pri Amesovem testu ni povzročil genetskih mutacij, vendar je vplival na test mišjega limfoma in vitro z metabolno aktivacijo ter imel manjši učinek brez metabolne aktivacije. Ta mutageni učinek lahko pripišemo klastogenim učinkom rotigotina. Tega učinka niso potrdili in vivo pri testu mikronukleusa pri miših in pri testu nenačrtovane sinteze DNA (UDS – Unscheduled DNA Synthesis) pri podganah. Potekal je bolj ali manj vzporedno z zmanjšano relativno skupno rastjo celic, zato je lahko povezan s citotoksičnim učinkom te spojine. Zato pomen tega pozitivnega preizkusa mutagenosti in vitro ni znan.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Oporna plast

Silikoniziran aluminiziran poliestrski film, obarvan s plastjo barvila (titanov dioksid (E171), rumeno barvilo 95, rdeče barvilo 166) z natisom (rdeče barvilo 144, rumeno barvilo 95, črno barvilo 7).

Samolepilna matriksna plast

poli(dimetilsiloksan, trimetilsililsilikat)-kopolimerizat, povidon K90,

natrijev metabisulfit (E223), askorbilpalmitat (E304) in

DL-α-tokoferol (E307).

Zaščitna plast

Poliestrski film, prekrit s prozornim fluoropolimerom.

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

30 mesecev.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Zaščitna vrečka (Peel-off) v škatli: Ena stran je izdelana iz etilenskega kopolimera (notranja plast), aluminijske folije, filma iz polietilena nizke gostote in papirja; druga stran je izdelana iz polietilena (notranja plast), aluminija, etilenskega kopolimera in papirja.

Škatla vsebuje 7, 28, 30 ali 84 (večkratno pakiranje vsebuje 2 pakiranji po 42) transdermalnih obližev, posamezno pakiranih v zaščitne vrečke.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Obliž po uporabi še vedno vsebuje zdravilno učinkovino. Po odstranitvi je treba obliž prepogniti na pol, z lepljivo plastjo navznoter, tako da matriksna plast ni izpostavljena, ga dati v originalno zaščitno vrečko in nato odstraniti. Vse uporabljene in neuporabljene obliže zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi ali jih vrnite v lekarno.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate

Co. Clare, Irska

8. ŠTEVILKE DOVOLJENJ ZA PROMET

EU/1/11/695/010

EU/1/11/695/012

EU/1/11/695/013

EU/1/11/695/016

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 16. junij 2011

Datum zadnjega podaljšanja dovoljenja za promet: 14. Januar 2016

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Leganto 4 mg/24 h transdermalni obliž

Leganto 6 mg/24 h transdermalni obliž

Leganto 8 mg/24 h transdermalni obliž

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Leganto 4 mg/24 h transdermalni obliž

En obliž sprosti 4 mg rotigotina v 24 urah. En obliž s površino 20 cm2 vsebuje 9,0 mg rotigotina.

Leganto 6 mg/24 h transdermalni obliž

En obliž sprosti 6 mg rotigotina v 24 urah. En obliž s površino 30 cm2 vsebuje 13,5 mg rotigotina.

Leganto 8 mg/24 h transdermalni obliž

En obliž sprosti 8 mg rotigotina v 24 urah. En obliž s površino 40 cm2 vsebuje 18,0 mg rotigotina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

transdermalni obliž

Tanek, matriksni, kvadratni obliž z zaobljenimi robovi, sestavljen iz treh plasti.

Leganto 4 mg/24 h transdermalni obliž

Zunanja stran oporne plasti je rumenorjave barve, z natisnjenim napisom ‘Leganto 4 mg/24 h’.

Leganto 6 mg/24 h transdermalni obliž

Zunanja stran oporne plasti je rumenorjave barve, z natisnjenim napisom ‘Leganto 6 mg/24 h’.

Leganto 8 mg/24 h transdermalni obliž

Zunanja stran oporne plasti je rumenorjave barve, z natisnjenim napisom ‘Leganto 8 mg/24 h’.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Leganto je indicirano za zdravljenje znakov in simptomov zgodnje faze idiopatične

Parkinsonove bolezni. Uporablja se kot monoterapija (brez L-dope) ali v kombinaciji z L-dopo, v poteku bolezni do poznih faz, ko učinek L-dope popušča ali postane neustrezen ter ko se pojavijo nihanja terapevtskega učinka (ob koncu odmerjanja ali nihanje »vklop-izklop«).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočila za odmerjanje so v nominalnih odmerkih.

Odmerjanje pri bolnikih v zgodnji fazi Parkinsonove bolezni:

Enkratni dnevni odmerek začnemo z 2 mg/24 h in ga nato povečujemo v tedenskih korakih po 2 mg/24 h do učinkovitega odmerka, do največjega odmerka 8 mg/24 h.

4 mg/24 h lahko zadošča kot učinkovit odmerek za nekatere bolnike. Pri večini bolnikov se učinkovit odmerek doseže v 3 ali 4 tednih pri odmerkih 6 mg/24 h ali 8 mg/24 h.

Največji odmerek je 8 mg/24 h.

Odmerjanje pri bolnikih v napredovali fazi Parkinsonove bolezni z nihanji:

Enkratni dnevni odmerek začnemo s 4 mg/24 h in ga nato povečujemo v tedenskih korakih po 2 mg/24 h do učinkovitega odmerka, do največjega odmerka 16 mg/24 h.

4 mg/24 h ali 6 mg/24 h lahko zadoščata kot učinkovita odmerka za nekatere bolnike. Pri večini bolnikov se učinkovit odmerek doseže v 3 do 7 tednih pri odmerkih od 8 mg/24 h do največjega odmerka 16 mg/24 h.

Pri odmerkih nad 8 mg/24 h lahko za doseganje končnega odmerka uporabimo več obližev, npr. odmerek 10 mg/24 h lahko dosežemo s kombinacijo obližev z odmerkom 6 mg/24 h in 4 mg/24 h.

Zdravilo Leganto namestimo enkrat na dan. Obliž je treba namestiti vsak dan ob približno istem času.

Obliž ostane na koži 24 ur, nato ga nadomestimo z novim, za katerega izberemo drugo mesto namestitve.

Če bolnik pozabi namestiti obliž ob običajnem času ali če se obliž odlepi, mora za preostanek tega dneva namestiti nov obliž.

Prekinitev zdravljenja

Zdravljenje z obližem zdravila Leganto je treba prekiniti postopno. Dnevni odmerek zmanjšujemo po 2 mg/24 h, po možnosti vsak drugi dan, do popolne odtegnitve zdravila Leganto (glejte poglavje 4.4).

Posebne populacije

Jetrna okvara

Prilagajanje odmerka pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro ni potrebno . Previdnost je potrebna pri bolnikih s hudo jetrno okvaro, ki se lahko odraža z manjšim očistkom rotigotina. Uporaba rotigotina v tej ciljni skupini ni bila raziskana. Če se jetrna okvara poslabša, bo mogoče potrebno zmanjšanje odmerka.

Ledvična okvara

Prilagajanje odmerka pri bolnikih z blago do hudo ledvično okvaro, vključno z bolniki, ki potrebujejo dializo, ni potrebno. Akutno poslabšanje ledvične funkcije lahko nepričakovano povzroči kopičenje rotigotina (glejte poglavje 5.2)

Pediatrična populacija

Zdravilo Leganto ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji s Parkinsonovo boleznijo.

Način uporabe

Zdravilo Leganto je za transdermalno uporabo.

Obliž namestimo na čisto, suho, nepoškodovano zdravo kožo na trebuhu, stegnih, kolkih, bokih, ramah ali nadlahteh. Obliža 14 dni ne nameščamo na isto mesto. Zdravila Leganto ne smemo namestiti na rdečo, razdraženo ali poškodovano kožo (glejte poglavje 4.4).

Priprava in ravnanje z zdravilom

Vsak obliž je pakiran v zaščitno vrečko, uporabiti pa ga je treba takoj po odprtju zaščitne vrečke. Eno polovico zaščitne plasti odstranimo, lepljivo stran pa namestimo in močno pritisnemo na kožo. Nato

obliž prepognemo nazaj in odstranimo drugo polovico zaščitne plasti. Lepljive strani obliža se ne smemo dotakniti. Obliž 20 do 30 sekund trdno pritiskamo z dlanjo, da se dobro prilepi.

Obliža se ne sme rezati na dele.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Magnetnoresonančno slikanje ali kardioverzija (glejte poglavje 4.4).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Če je odziv bolnika s Parkinsonovo boleznijo na zdravljenje z rotigotinom nezadosten, lahko prehod na drugi agonist dopamina ponuja dodaten uspeh zdravljenja (glejte poglavje 5.1).

Magnetnoresonančno slikanje in kardioverzija

Oporna plast obliža zdravila Leganto vsebuje aluminij. Če je treba pri bolniku opraviti magnetnoresonančno slikanje (MRI) ali kardioverzijo, obliž zdravila Leganto odstranimo, da preprečimo opekline kože.

Ortostatska hipotenzija

Znano je, da agonisti dopamina okvarijo sistemsko regulacijo krvnega tlaka, kar povzroča posturalno/ortostatsko hipotenzijo. Ta pojav so opazili tudi pri zdravljenju z rotigotinom, vendar je bila incidenca podobna kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo.

Zlasti v začetku zdravljenja je zaradi splošnega tveganja za z dopaminergičnim zdravljenjem povezano ortostatsko hipotenzijo priporočeno nadzorovati krvni tlak.

Sinkopa

V kliničnih preskušanjih z rotigotinom so opazili sinkopo, katere pogostnost je bila podobna kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Ker so bili bolniki s klinično pomembno srčnožilno boleznijo izključeni iz teh študij, je treba bolnike s hudo srčnožilno boleznijo vprašati o simptomih sinkope in predsinkope.

Nenaden spanec in somnolenca

Rotigotin je povezan s somnolenco in epizodami nenadnega spanca. Poročali so o nenadnem spancu med dnevnimi aktivnostmi, v nekaterih primerih brez zavedanja kakršnihkoli opozorilnih znakov. Zdravniki morajo redno ocenjevati dremavost ali zaspanost bolnikov, kajti bolniki dremavosti ali zaspanosti morda ne bodo omenili, dokler ne bodo neposredno vprašani. Treba je razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja.

Motnje pri kontroli dražljajev

Bolnike je treba redno nadzorovati glede razvoja motenj pri kontroli dražljajev. Bolniki in negovalci se morajo zavedati, da se lahko pri bolnikih, zdravljenih z agonisti dopamina, vključno z rotigotinom, pojavijo vedenjski simptomi motenj kontrole dražljajev kot so patološko hazardiranje, povečan libido, hiperseksualnost, kompulzivno zapravljanje ali nakupovanje, prenajedanje in kompulzivno prehranjevanje. Razmisliti je treba o zmanjšanju odmerka/postopnem prenehanju, če se pojavijo takšni simptomi.

Maligni nevroleptični sindrom

Pri nenadni prekinitvi dopaminergičnega zdravljenja so poročali o simptomih, ki kažejo na maligni nevroleptični sindrom. Zato se priporoča, da se zdravljenje opušča počasi (glejte poglavje 4.2).

Nenormalno mišljenje in vedenje

Poročali so o nenormalnem mišljenu in vedenju, ki se lahko kaže z različnimi znaki, vključno s paranoidnimi mislimi, blodnjami, halucinacijami, zmedenostjo, psihotičnim vedenjem, dezorientiranostjo, agresivnim vedenjem, agitiranostjo in delirijem.

Fibrotični zapleti

Pri nekaterih bolnikih, ki so zdravljeni z dopaminergičnimi snovmi, pridelanimi iz ergota, so poročali o primerih retroperitonealne fibroze, pljučnih infiltratov, plevralnega izliva, plevralne odebelitve, perikarditisa in srčne valvulopatije. Ti zapleti lahko po prekinitvi zdravljenja izginejo, vendar pa ne vedno popolnoma.

Čeprav naj bi bile te neželene reakcije povezane z ergolinsko strukturo teh spojin, ni znano, ali jih povzročajo tudi drugi agonisti dopamina, ki niso pridelani iz ergota.

Nevroleptiki

Bolnikom, ki jemljejo agoniste dopamina, se proti bruhanju ne sme dajati nevroleptikov (glejte tudi poglavje 4.5).

Okulistični nadzor

Okulistični nadzor se priporoča v rednih časovnih presledkih ali če se pojavijo motnje vida.

Namestitev obliža v vročem

Mesto namestitve obliža ne sme biti izpostavljeno zunanji toploti (pretirani sončni svetlobi, ogrevalnim blazinam in drugim virom toplote, kot sta savna ali vroča kopel).

Reakcije na mestu aplikacije

Na mestu aplikacije lahko nastanejo kožne reakcije, ki so ponavadi blage do zmerne. Mesto aplikacije je priporočljivo vsak dan zamenjati (npr. z desne strani na levo in z zgornjega dela telesa na spodnjega). Istega mesta se v 14 dneh ne sme uporabiti znova. Če se pojavijo reakcije na mestu aplikacije, ki trajajo več kot nekaj dni ali ne izginejo, če se slabšajo ali če se razširijo zunaj mesta uporabe, je treba oceniti razmerje koristi in tveganja zdravljenja za tega bolnika.

Če se zaradi transdermalnega sistema pojavijo kožni izpuščaji ali je koža razdražena, se je treba izogibati izpostavljanju tega mesta neposredni sončni svetlobi, dokler se koža ne zaceli, saj lahko izpostavljanje lahko povzroči spremembe barve kože.

Če se pojavijo splošne kožne reakcije (npr. alergijski izpuščaj, vključno z eritematoznim, makuloznim ali papuloznim izpuščajem, ali pruritus), povezane z uporabo obliža zdravila Leganto, je treba zdravljenje z zdravilom Leganto prekiniti.

Periferni edem

V kliničnih študijah pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo je bila po šestih mesecih specifična pogostnost perifernih edemov približno 4-odstotna in je taka ostala ves čas opazovanja do 36 mesecev.

Dopaminergični neželeni učinki

Incidenca nekaterih dopaminergičnih neželenih učinkov, kot so halucinacije, diskinezija in periferni edem, je na splošno večja pri uporabi v kombinaciji z L-dopo pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo.

To je treba upoštevati pri predpisovanju rotigotina.

Občutljivost na sulfit

Zdravilo Leganto vsebuje natrijev metabisulfit. Sulfit lahko povzroči alergijski tip reakcij, ki pri občutljivih ljudeh vključujejo simptome anafilaksije in življensko ogrožujoče ali manj hude epizode astme.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Rotigotin je agonist dopamina, zato se predpostavlja, da lahko antagonisti dopamina, kot so nevroleptiki (npr. fenotiazini, butirofenoni, tioksanteni) ali metoklopramid, zmanjšajo učinkovitost zdravila Leganto in se je treba njihovi sočasni uporabi izogibati. Zaradi morebitnega aditivnega učinka je potrebna previdnost, kadar bolniki v kombinaciji z rotigotinom jemljejo sedative ali druge zaviralce centralnega živčnega sistema (npr. benzodiazepine, antipsihotike, antidepresive) ali alkohol.

Sočasna uporaba L-dope in karbidope z rotigotinom ni imela učinka na farmakokinetiko rotigotina, rotigotin pa ni imel učinka na farmakokinetiko L-dope in karbidope.

Sočasna uporaba domperidona in rotigotina ne vpliva na farmakokinetiko rotigotina.

Sočasna uporaba omeprazola (inhibitor CYP2C19) v odmerkih 40 mg/dan nima nobenega vpliva na farmakokinetiko in metabolizem rotigotina pri zdravih prostovoljcih.

Zdravilo Leganto lahko okrepi dopaminergične neželene učinke L-dope ter povzroči in/ali poslabša obstoječo diskinezijo, kot je opisano pri drugih agonistih dopamina.

Sočasna uporaba rotigotina (3 mg/24 h) ni vplivala na farmakodinamiko in farmakokinetiko peroralnih kontraceptivov (0,03 mg etinilestradiol, 0,15 mg levonorgestrel). Interakcije z drugimi oblikami hormonske kontracepcije niso bile raziskane.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi, kontracepcija pri ženskah

Za preprečevanje nosečnosti med zdravljenjem z rotigotinom morajo ženske v rodni dobi uporabljati ustrezno kontracepcijo.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi rotigotina pri nosečnicah. Študije na živalih ne kažejo kakršnihkoli teratogenih učinkov pri podganah in kuncih, vendar so pri podganah in miših opazili toksične učinke na zarodek pri odmerkih, ki so bili toksični za mater (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Rotigotina se med nosečnostjo ne sme uporabljati.

Dojenje

Rotigotin zmanjša izločanje prolaktina pri človeku, zato je pričakovano zaviranje laktacije. Študije na podganah so pokazale, da se rotigotin in/ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Zaradi pomanjkanja podatkov pri človeku naj bi dojenje med zdravljenjem prekinili.

Plodnost

Za informacije o študijah plodnosti glejte poglavje 5.3.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Rotigotin ima lahko pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Bolnike, ki se zdravijo z rotigotinom in pri katerih se pojavita somnolenca in/ali epizode nenadnega spanca, morate opozoriti, da naj ne vozijo ali opravljajo aktivnosti (npr. upravljanje strojev), pri katerih lahko zaradi zmanjšane budnosti sebe ali druge izpostavijo povečanemu tveganju

za resne poškodbe ali smrti, vse dokler taki ponavljajoči se napadi in somnolenca ne prenehajo (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.5).

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Z analizo zbranih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj, v katerih je sodelovalo

1.307 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Leganto, in 607 bolnikov, ki so prejemali placebo, so ugotovili, da se je pri 72,5 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Leganto, in pri 58,0 % bolnikov, ki so prejemali placebo, pojavil vsaj en neželen učinek.

Na začetku zdravljenja se lahko pojavijo dopaminergični neželeni učinki, kot sta navzea in bruhanje. Ponavadi so blagi ali zmerni ter prehodni, tudi če se zdravljenje nadaljuje.

Neželeni učinki, o katerih so poročali pri več kot 10 % bolnikov, zdravljenih s transdermalnim obližem zdravila Leganto, so navzea, bruhanje, reakcije na mestu aplikacije, somnolenca, omotica in glavobol.

Pri preskušanjih, v katerih so mesto aplikacije spreminjali po navodilih iz povzetka glavnih značilnosti zdravila in navodila za uporabo, so se reakcije na mestu aplikacije pojavile pri 35,7 % od

830 bolnikov, ki so uporabljali transdermalni obliž zdravila Leganto. Večina reakcij na mestu aplikacije je bila blagih ali zmernih, omejenih na mesto aplikacije, zdravljenje z zdravilom Leganto pa so zaradi njih prekinili le pri 4,3 % vseh bolnikov, ki so prejemali zdravilo Leganto.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

V spodnji tabeli so navedeni neželeni učinki zdravila, zbrani v zgoraj omenjenih združenih študijah na bolnikih s Parkinsonovo boleznijo. V organskih sistemih so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti (število bolnikov, pri katerih se pričakuje, da bodo imeli reakcijo) takole: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti

(≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

po MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

preobčutljivost, ki

 

 

imunskega

 

 

lahko vključuje

 

 

sistema

 

 

angioedem, edem

 

 

 

 

 

jezika in edem

 

 

 

 

 

ustnic

 

 

Psihiatrične

 

motnje

napadi

psihotične

Dopaminski

motnje

 

percepcijea

spanca/nenaden

motnje,

disregulacijski

 

 

(vključno s

spanec, paranoja,

obsesivno

sindromc

 

 

halucinacijami,

motnje spolnega

kompulzivna

 

 

 

vizualnimi

poželenjaa

motnja, nasilno

 

 

 

halucinacijami,

(vključno s

vedenje/

 

 

 

zvočnimi

hiperseksualnostjo,

agresivnostb,

 

 

 

halucinacijami,

povečanim

blodnjad, delirijd

 

 

 

iluzijami),

libidom),

 

 

 

 

nespečnost ,

zmedenost,

 

 

 

 

motnje spanja,

dezorientiranostd,

 

 

 

 

nočne more,

agitiranostd

 

 

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

po MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nenavadne

 

 

 

 

 

sanje, motnje pri

 

 

 

 

 

kontroli

 

 

 

 

 

dražljajeva,d

 

 

 

 

 

(vključno s

 

 

 

 

 

patološkim

 

 

 

 

 

hazardiranjem,

 

 

 

 

 

ponavljanjem

 

 

 

 

 

nesmiselnih

 

 

 

 

 

dejanj,

 

 

 

 

 

prenajedanjem/

 

 

 

 

 

motnjami

 

 

 

 

 

prehranjevanjab,

 

 

 

 

 

kompulzivnim

 

 

 

 

 

nakupovanjemc)

 

 

 

Bolezni živčevja

somnolenca,

motnje zavesti

 

konvulzija

 

 

omotica,

NECa (vključno

 

 

 

 

glavobol

s sinkopo,

 

 

 

 

 

vazovagalno

 

 

 

 

 

sinkopo, izgubo

 

 

 

 

 

zavesti)

 

 

 

 

 

diskinezija,

 

 

 

 

 

posturalna

 

 

 

 

 

omotica,

 

 

 

 

 

letargija

 

 

 

Očesne bolezni

 

 

zamegljen vid,

 

 

 

 

 

okvara vida,

 

 

 

 

 

fotopsija

 

 

 

 

 

 

 

 

Ušesne bolezni,

 

vrtoglavica

 

 

 

vključno z

 

 

 

 

 

motnjami

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

palpitacije

atrijska fibrilacija

supra-

 

 

 

 

 

ventrikularna

 

 

 

 

 

tahikardija

 

Žilne bolezni

 

ortostatska

hipotenzija

 

 

 

 

hipotenzija,

 

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

Bolezni dihal,

 

kolcanje

 

 

 

prsnega koša in

 

 

 

 

 

mediastinalnega

 

 

 

 

 

prostora

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

navzea,

zaprtje, suha

bolečine v trebuhu

 

 

 

bruhanje

usta, dispepsija

 

 

 

Bolezni kože in

 

eritem,

razširjen pruritus,

razširjen

 

podkožja

 

hiperhidroza,

draženje kože,

izpuščaj

 

 

 

pruritus

kontaktni dermatitis

 

 

Motnje

 

 

erektilna

 

 

reprodukcije in

 

 

disfunkcija

 

 

dojk

 

 

 

 

 

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

po MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Splošne težave

reakcije na

periferni edem,

 

razdražljivost

 

in spremembe

mestu

astenična stanjaa

 

 

 

na mestu

aplikacijea,

(vključno z

 

 

 

aplikacije

(vključno z

utrujenostjo,

 

 

 

 

eritemom,

astenijo,

 

 

 

 

pruritusom,

splošnim slabim

 

 

 

 

draženjem,

počutjem)

 

 

 

 

izpuščajem ,

 

 

 

 

 

dermatitisom,

 

 

 

 

 

mehurji,

 

 

 

 

 

bolečino,

 

 

 

 

 

ekcemom,

 

 

 

 

 

vnetjem,

 

 

 

 

 

oteklino,

 

 

 

 

 

razbarvanjem,

 

 

 

 

 

papulami,

 

 

 

 

 

lupljenjem,

 

 

 

 

 

koprivnico,

 

 

 

 

 

preobčutlji-

 

 

 

 

 

vostjo)

 

 

 

 

Preiskave

 

zmanjšanje

povečanje ravni

 

 

 

 

telesne mase

jetrnih encimov

 

 

 

 

 

(vključno z AST,

 

 

 

 

 

ALT, γ GT),

 

 

 

 

 

povečanje telesne

 

 

 

 

 

mase, pospešeno

 

 

 

 

 

bitje srca, zvišan

 

 

 

 

 

CPK (glejte

 

 

 

 

 

Posebne

 

 

 

 

 

populacije)d

 

 

Poškodbe in

 

padci

 

 

 

zastrupitve

 

 

 

 

 

aIzraz visoke stopnje.

bOpaženo pri odprtih študijah

cOpaženo v postmarketinškem obdobju

dOpaženo v bazi podatkov dvojno slepe s placebom nadzorovane študije iz leta 2011

Opis izbranih neželenih učinkov

Nenaden spanec in somnolenca

Rotigotin je povezan s somnolenco, vključno s prekomerno dnevno somnolenco, in epizodami nenadnega spanca. V posameznih primerih je nastopil "nenaden spanec" med vožnjo, zaradi katerega so se zgodile prometne nesreče(glejte tudi poglavji 4.4 in 4.7).

Motnje pri kontroli dražljajev

Pri bolnikih, zdravljenih z agonisti dopamina, vključno z rotigotinom, se lahko pojavi patološko hazardiranje, povečan libido, hiperseksualnost, kompulzivno zapravljanje ali nakupovanje, prenajedanje in kompulzivno prehranjevanje (glejte poglavje 4.4.

Posebne populacije

Pri kliničnih študijah, izvedenih na Japonskem, so opazili neželene učinke zvišane kreatin fosfokinaze

(CPK). Ti so se pojavili v dvojno slepi študiji Parkinsonove bolezni in RLS pri 3,4 % japonskih preiskovancev, ki so prejemali rotigotin, v primerjavi z 1,9 % preiskovancev, ki so prejemali placebo.

Večino neželenih učinkov povečane CPK, ki so jih smatrali za blage. so opazili v vseh dvojno slepih in odprtih študijah. CPK vrednosti niso rutinsko merili pri drugih populacijah.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Simptomi

Najverjetnejši neželeni učinki bi lahko bili povezani s farmakodinamičnim profilom agonistov dopamina, vključno z navzeo, bruhanjem, hipotenzijo, nehotenimi gibi, halucinacijami, zmedenostjo, konvulzijami in drugimi znaki osrednje dopaminergične stimulacije.

Zdravljenje

Za preveliko odmerjanje agonistov dopamina ni znanega antidota. Ob sumu na preveliko odmerjanje je treba razmisliti o odstranitvi obliža (obližev). Po odstranitvi obliža (obližev) se vnos učinkovine ustavi in plazemska koncentracija rotigotina se hitro zmanjša. Bolnika je treba skrbno nadzorovati, vključno s frekvenco bitja srca, srčnim ritmom in krvnim tlakom.

Pri zdravljenju prevelikega odmerjanja bodo morda potrebni splošni podporni ukrepi za vzdrževanje vitalnih znakov. Ni pričakovati, da bi bila dializa koristna, ker rotigotina ne moremo odstraniti z dializo.

Če je prekinitev zdravljenja z rotigotinom nujna, jo je treba izvesti postopoma, da se prepreči nevroleptični maligni sindrom.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antiparkinsoniki, agonisti dopamina; oznaka ATC: N04BC09

Rotigotin je neergolinični agonist dopamina za zdravljenje znakov in simptomov Parkinsonove bolezni in sindroma nemirnih nog.

Mehanizem delovanja

Domneva se, da rotigotin doseže zdravilni učinek na Parkinsonovo bolezen z aktivacijo receptorjev

D3, D2 in D1 kavdatnega jedra ter putamena v možganih.

Natančen mehanizem delovanja rotigotina pri zdravljenju sindroma nemirnih nog (Restless Legs Syndrom-RLS) ni poznan. Domneva se, da bi lahko rotigotin učinkoval zlasti preko dopaminergičnih receptorjev.

Farmakodinamični učinki

Zaradi delovanja na različnih podtipih receptorjev in njihove razporeditve v možganih je rotigotin agonist na receptorjih D2 in D3, ki deluje tudi na receptorje D1, D4 in D5. Pri nedopaminergičnih receptorjih ima rotigotin antagonistično delovanje na receptorje α 2B in agonistično delovanje na receptorje 5HT1A, na 5HT2B receptorje pa ne deluje.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost rotigotina pri zdravljenju znakov in simptomov idiopatične Parkinsonove bolezni so ocenili v večnacionalnem programu za razvoj zdravila, sestavljenem iz štirih ključnih, vzporednih, randomiziranih, dvojno slepih s placebom nadzorovanih kliničnih študij in treh študij, kjer so ocenjevali specifične vidike Parkinsonove bolezni.

Dve ključni preskušanji (SP512 del I in SP513 del I), pri katerih so preučevali učinkovitost rotigotina pri zdravljenju znakov in simptomov idiopatične Parkinsonove bolezni, so opravili na bolnikih, ki niso prejemali sočasnega zdravljenja z agonistom dopamina in ki bodisi niso nikoli prejemali L-dope ali katerih predhodno zdravljenje z L-dopo je trajalo ≤ 6 mesecev. Ocena primarne končne točke raziskave je bila rezultat komponente dnevnih aktivnosti (ADL) (II. del) in komponente motoričnega pregleda (III. del) mednarodne lestvice za oceno kakovosti življenja in simptomov

Parkinsonove bolezni (UPDRS – Unified Parkinson’s Disease Rating Scale).

Učinkovitost je bila določena glede na bolnikov odziv na zdravljenje, izražen kot izboljšanje stopnje odziva bolnika in absolutnega števila točk skupnega rezultata ADL in motoričnega pregleda lestvice

UPDRS (II. + III. del).

V dvojno slepi študiji SP512 del I je 177 bolnikov prejemalo rotigotin, 96 bolnikov pa placebo.

Bolnikom so odmerek postopno povečevali do optimalnega odmerka rotigotina ali placeba v tedenskih korakih po 2 mg/24 h, od 2 mg/24 h do največjega odmerka 6 mg/24 h. Bolniki v vseh skupinah so svoj optimalni odmerek prejemali 6 mesecev.

Na koncu vzdrževalnega zdravljenja je bil optimalni odmerek pri 91 % bolnikov, ki so prejemali rotigotin, največji dovoljeni odmerek, tj. 6 mg/24 h. 20-odstotno izboljšanje so opazili pri 48 % bolnikov, ki so prejemali rotigotin, in pri 19 % bolnikov, ki so prejemali placebo (razlika 29 % CI95% 18 % - 39 %, p<0,0001). Pri rotigotinu je bila srednja vrednost izboljšanja rezultatov UPDRS (II. + III. del) -3,98 točke (izhodiščna vrednost 29,9 točke), medtem ko so pri bolnikih, ki so prejemali placebo, opazili poslabšanje za 1,31 točke (izhodiščna vrednost 30,0 točke). Razlika je bila 5,28 točke in je bila statistično pomembna (p<0,0001).

V dvojno slepi študiji SP513 del I je 213 bolnikov prejemalo rotigotin, 227 bolnikov je prejemalo ropinirol, 117 bolnikov pa placebo. Bolnikom so odmerek 4 tedne postopno povečevali do optimalnega odmerka rotigotina v tedenskih korakih po 2 mg/24 h, od 2 mg/24 h do največjega odmerka 8 mg/24 h. V skupini, ki je prejemala ropinirol, so bolnikom 13 tednov postopno povečevali odmerek do optimalnega odmerka, do največ 24 mg/dan. Bolniki v vseh skupinah so svoj optimalni odmerek prejemali 6 mesecev.

Na koncu vzdrževalnega zdravljenja je bil optimalni odmerek pri 92 % bolnikov, ki so prejemali rotigotin, največji dovoljeni odmerek, tj. 8 mg/24 h. 20-odstotno izboljšanje so opazili pri 52 % bolnikov, ki so prejemali rotigotin, 68 % bolnikov, ki so prejemali ropinirol, in pri 30 % bolnikov, ki so prejemali placebo (razlika med rotigotinom in placebom je bila 21,7 %; CI95% 11,1 % - 32,4 %; razlika med ropinirolom in placebom je bila 38,4 %, CI95% 28,1 %- 48,6 %; razlika med ropinirolom in rotigotinom je bila 16,6 %, CI95% 7,6 % - 25,7 %). Srednja vrednost izboljšanja rezultata UPDRS (II. +

III. del) je bila pri bolnikih, ki so prejemali rotigotin, 6,83 točke (izhodiščna vrednost 33,2 točke), pri bolnikih, ki so prejemali ropinirol, 10,78 točke (izhodiščna vrednost 32,2 točke), pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 2,33 točke (izhodiščna vrednost 31,3 točke). Vse razlike med aktivnimi zdravljenji in placebom so bile statistično pomembne. V tej študiji ni bilo dokazano, da rotigotin ni inferioren glede na ropinirol.

V sledeči odprti študiji (SP824), multicentrični, mednarodni študiji so spremljali prenašanje in učinke na simptome pri bolnikih z idiopatsko Parkinsonovo boleznijo ob nenadni zamenjavi ropinirola, pramipeksola ali kabergolina z rotigotinskim transdermalnim obližem. 116 bolnikom so peroralno zdravljenje zamenjali z zdravljenjem do 8 mg/24 ur rotigotina; med njimi je bilo 47

bolnikov zdravljenih z do 9 mg ropinirola na dan, 47 bolnikov je prejemalo do 2 mg pramipeksola na dan in 22 bolnikov se je zdravilo z do 3 mg kabergolina na dan. Ob zamenjavi na rotigotin je bila manjša prilagoditev odmerka (mediana 2 mg/24 ur) potrebna le pri 2 bolnikih, ki so se zdravili z ropinirolom, 5 bolnikih s pramipeksolom in 4 bolnikih, ki so prejemali kabergolin. V študiji je bilo vidno izboljšanje rezultatov v UPDRS delih od I do IV. Varnostni profil je ostal nespremenjen v primerjavi s prejšnjimi študijami.

V randomizirani, odprti študiji (SP825) z bolniki v zgodnji fazi Parkinsonove bolezni je 25 bolnikov prejemalo rotigotin in 26 ropinirol. V obeh skupinah so prilagodili odmerek na optimalnega

8 mg/dan ali maksimalnega 9 mg/dan. Pri obeh skupinah se je pokazalo izboljšanje motoričnih funkcij zgodaj zjutraj in spanja. Po štirih tednih so bili motorični simptomi (UPDRS del III) izboljšani za 6,3

± 1,3 točk v skupini bolnikov zdravljenih z rotigotinom in 5,9 ± 1,3 točk v skupini z ropinirolom. Spanje (PDSS) je bilo izboljšano za 4,1 ± 13,8 točk pri bolnikih zdravljenih z rotigotinom in 2,5 ± 13,5 točk pri bolnikih zdravljenih z ropinirolom. Varnostni profil je bil primerljiv, z izjemo reakcij na mestu apliciranja.

V študijah SP824 in SP825, ki so potekale od začetnega primerjalnega preskušanja, je bila dokazana primerljiva učinkovitost rotigotina in ropinirola pri enakih odmerkih.

Dve dodatni ključni preskušanji (SP650DB in SP515) so opravili pri bolnikih, ki so prejemali sočasno zdravljenje z L-dopo. Primarna ocena izida je bilo zmanjšanje časa »izklop« (v urah). Učinkovitost je bila določena glede na bolnikov odziv na zdravljenje, izražen kot izboljšanje stopnje odziva bolnika in absolutnega časa v fazi »izklop«.

V dvojno slepi študiji SP650DB je 113 bolnikov prejemalo rotigotin do največjega odmerka

8 mg/24 h, 109 bolnikov je prejemalo rotigotin do največjega odmerka 12 mg/24 h, 119 bolnikov pa je prejemalo placebo. Bolnikom so odmerek postopno povečevali do optimalnega odmerka rotigotina ali placeba v tedenskih korakih po 2 mg/24 h, z začetnim odmerkom 4 mg/24 h. Bolniki v vseh skupinah so svoj optimalni odmerek prejemali 6 mesecev. Na koncu vzdrževalnega zdravljenja so opazili vsaj 30-odstotno izboljšanje pri 57 % bolnikov, ki so prejemali 8 mg rotigotina/24 h, pri 55 % bolnikov, ki so prejemali 12 mg rotigotina/24 h, in pri 34 % bolnikov, ki so prejemali placebo (pri skupini, ki je prejemala 8 mg rotigotina/24 h, je bila razlika 22 %; CI95% 10 % - 35 %, pri skupini, ki je prejemala 12 mg rotigotina/24 h, pa 21 %; CI95% 8 % - 33 %, p<0,001 pri obeh skupinah, ki sta prejemali rotigotin). Pri rotigotinu je bila srednja vrednost zmanjšanja časa »izklop« 2,7 ure pri skupini, ki je prejemala 8 mg rotigotina/24 h, in 2,1 ure pri skupini, ki je prejemala 12 mg rotigotina/24 h. Pri skupini, ki je prejemala placebo, je bilo zmanjšanje 0,9 ure. Razlike so bile statistično pomembne

(p<0,001 v prvi skupini in p=0,003 v drugi).

V dvojno slepi študiji SP515 je 201 bolnikov prejemalo rotigotin, 200 jih je prejemalo pramipeksol,

100 bolnikov pa je prejemalo placebo. Bolnikom so odmerek postopno povečevali do optimalnega odmerka rotigotina v tedenskih korakih po 2 mg/24 h, od 4 mg/24 h do največ 16 mg/24 h. V skupini, ki je prejemala pramipeksol, so bolniki prvi teden prejemali 0,375 mg, drugi teden 0,75 mg, nato pa so odmerek postopno povečevali v tedenskih korakih po 0,75 mg do optimalnega odmerka največ

4,5 mg/24 h. Bolniki v vseh skupinah so svoj optimalni odmerek prejemali 4 mesece.

Na koncu vzdrževalnega zdravljenja so opazili vsaj 30-odstotno izboljšanje pri 60 % bolnikov, ki so prejemali rotigotin, pri 67 % bolnikov, ki so prejemali pramipeksol, in pri 35 % bolnikov, ki so prejemali placebo (razlika med rotigotinom in placebom je bila 25 %; CI95% 13 % - 36 %, razlika med pramipeksolom in placebom je bila 32 %; CI95% 21 % - 43 %, razlika med pramipeksolom in rotigotinom je bila 7 %; CI95% -2 % - 17 %). Srednja vrednost zmanjšanja časa »izklop« je bila pri skupini, ki je prejemala rotigotin, 2,5 ure, pri skupini, ki je prejemala pramipeksol, 2,8 ure, pri skupini, ki je prejemala placebo, pa 0,9 ure. Vse razlike med aktivnimi zdravljenji in placebom so bile statistično pomembne.

Naslednja večnacionalna dvojno slepa študija (SP889) je bila opravljena z 287 bolniki v zgodnji ali napredovali fazi Parkinsonove bolezni, ki so imeli zgodaj zjutraj nezadovoljivo kontrolo nad motoriko.

81,5 % bolnikov se je sočasno zdravilo z L-dopo.190 bolnikov je prejemalo rotigotin in 97 placebo. 8 tednov so bolnikom odmerek postopno povečevali do optimalnega odmerka rotigotina ali placeba v

tedenskih korakih po 2 mg/24 h, od 2 mg/24 h do največjega odmerka 16 mg/24 h, nato so 4 tedne prejemali vzdrževalni odmerek. Primarni merili za oceno izida sta bili motorična funkcija zgodaj zjutraj, ocenjena z lestvico UPDRS III. del, in motnje nočnega spanja, merjene s spremenjeno lestvico spanja pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo (PDSS-2). Na koncu vzdrževalnega zdravljenja se je pri bolnikih, zdravljenih z rotigotinom, srednja vrednost rezultatov UPDRS III. del izboljšala za 7,0 točk (izhodiščna vrednost 29.6), pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa za 3,9 točke (izhodiščna vrednost 32,0). Izboljšanje srednjih vrednosti rezultatov PDSS-2 je bilo za 5,9 točk (rotigotin, izhodiščna vrednost 19,3) in za 1,9 točk (placebo, izhodiščna vrednost 20,5). Razlike med zdravljenjima glede na primarne spremenljivke so bile statistično pomembne (p=0,0002 in p<0,0001).

Oprijem na koži

V multicentrični, dvojno slepi, randomizirani, dvosmerni, navzkrižni študiji so pri 52 bolnikih primerjali oprijem na koži formulacije obliža, ki se ga shranjuje na sobni temperaturi, z obližem, ki se ga shranjuje na hladnem. Uporabljeni so bili obliži z rotigotinom 8 mg/24 h. Oprijem na koži so merili 2 zaporedna dneva z uporabo vsakega obliža 24 ur. Obliž, ki se ga shranjuje na sobni temperaturi, je imel boljši oprejem na koži kot obliž, ki se ga shranjuje na hladnem, saj je > 90 % obližev, ki se jih shranjuje na sobni temperaturi, imelo zadosten oprijem (to je > 70 % površine obliža oprijete) v primerjavi z < 83 % obližev, ki se jih shranjuje na hladnem. Za obe formulaciji so poročali o primerljivem prenašanju. Večina eritemov, ki so jih opazili, je bilo blagih, noben ni bil hud.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po aplikaciji se rotigotin neprekinjeno sprošča iz transdermalnega obliža in absorbira skozi kožo. Koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja se dosežejo po enem dnevu do dveh dnevih po namestitvi obliža in se vzdržujejo na stabilni ravni z vsakodnevno namestitvijo novega obliža, ki ga bolnik nosi 24 ur. Koncentracija rotigotina v plazmi se povečuje sorazmerno z odmerkom pri intervalu odmerkov od 1 mg/24 h do 24 mg/24 h.

V 24 urah se iz obliža v kožo sprosti približno 45 % zdravilne učinkovine. Absolutna biološka uporabnost po transdermalni uporabi je približno 37 %.

Spreminjanje mesta namestitve obliža lahko povzroči dnevne razlike koncentracij v plazmi. Razlike biološke uporabnosti rotigotina so se spreminjale od 2 % (nadlaht v primerjavi z bokom) do 46 %

(rama v primerjavi s stegnom). Vendar to nima pomembnega vpliva na klinični izid.

Porazdelitev

Vezava rotigotina na beljakovine v plazmi in vitro je približno 92 %.

Navidezni volumen porazdelitve pri človeku je 84 l/kg.

Biotransformacija

Rotigotin se presnavlja v veliki meri. Njegova presnova poteka z N-dealkilacijo ter z neposredno in s sekundarno konjugacijo. Rezultati in vitro kažejo, da N-dealkilacijo rotigotina lahko katalizirajo različne izooblike CYP. Glavni presnovki so sulfati in konjugati glukuronida izvirne spojine kot tudi presnovki po dealkilaciji, ki biološko niso aktivni.

Podatki o presnovkih so nepopolni.

Izločanje

Približno 71 % odmerka rotigotina se izloči z urinom, manjši delež, približno 23 %, pa z blatom.

Po transdermalni uporabi je očistek rotigotina približno 10 l/min, celokupni razpolovni čas izločanja pa 5 do 7 ur. Farmakokinetični profil nakazuje na dvofazno izločanje z začetnim razpolovnim časom 2 do 3 ure.

Obliž se uporablja transdermalno, zato ni pričakovati učinkov hrane in prebave.

Posebne skupine bolnikov

Zdravljenje z zdravilom Leganto se začne z majhnim odmerkom, ki se za doseganje optimalnega učinka zdravljenja postopno povečuje glede na klinično toleranco, zato prilagajanje odmerka glede na spol, telesno maso ali starost ni potrebno.

Jetrna in ledvična okvara

Pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro ali blago do hudo ledvično okvaro niso opazili pomembnih povečanj ravni rotigotina v plazmi. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro zdravila Leganto niso raziskovali.

Ravni konjugatov rotigotina in njegovih presnovkov po dealkilaciji v plazmi se pri okvarjenem delovanju ledvic povečajo, vendar ni vpliva teh presnovkov na klinične učinke.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Pri študijah ponavljajočih se odmerkov in dolgotrajne toksičnosti je bila večina učinkov povezana s farmakodinamiko agonistov dopamina in posledičnim zmanjšanjem izločanja prolaktina.

Po enkratnem odmerku rotigotina je bila njegova vezava na tkiva, ki vsebujejo melanin (tj. oči), pri pigmentiranih podganah in opicah očitna, vendar se je v 14-dnevnem opazovalnem obdobju postopno sprostila.

V 3-mesečni študiji na albino podganah so pri odmerkih, ki ustrezajo 2,8-kratnim največjim priporočenim odmerkom za človeka v mg/m2, s transmisijsko mikroskopijo opazili razpad mrežnice.

Učinki so bili izrazitejši pri podganjih samicah. Dodatnih študij za nadaljnjo oceno specifične patologije niso opravili. Pri rutinskih histopatoloških pregledih oči pri nobeni toksikološki študiji na nobeni živalski vrsti niso opazili razpada mrežnice. Pomen teh ugotovitev za človeka ni znan.

V študiji karcinogenosti so se pri podganjih samcih pojavili tumorji in hiperplazija Leydigovih celic. Maligne tumorje so najpogosteje opazili v maternici samic, ki so prejemale srednje in velike odmerke.

Gre za dobro znane učinke agonistov dopamina na podgane pri dosmrtnem zdravljenju. Ocenili so, da za človeka niso pomembni.

Učinke rotigotina na razmnoževanje so raziskovali pri podganah, kuncih in miših. Rotigotin pri nobeni izmed teh vrst ni bil teratogen, vendar je bil pri odmerkih, ki so bili toksični za mater pri podganah in miših, embriotoksičen. Rotigotin ni vplival na plodnost podganjih samcev, vendar je očitno zmanjšal plodnost samic podgan in miši zaradi učinka na raven prolaktina, ki je pri glodavcih posebno pomembna.

Rotigotin pri Amesovem testu ni povzročil genetskih mutacij, vendar je vplival na test mišjega limfoma in vitro z metabolno aktivacijo ter imel manjši učinek brez metabolne aktivacije. Ta mutageni učinek lahko pripišemo klastogenim učinkom rotigotina. Tega učinka niso potrdili in vivo pri testu mikronukleusa pri miših in pri testu nenačrtovane sinteze DNA (UDS – Unscheduled DNA Synthesis) pri podganah. Potekal je bolj ali manj vzporedno z zmanjšano relativno skupno rastjo celic, zato je lahko povezan s citotoksičnim učinkom te spojine. Zato pomen tega pozitivnega preizkusa mutagenosti in vitro ni znan.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Oporna plast

Silikoniziran aluminiziran poliestrski film, obarvan s plastjo barvila (titanov dioksid (E171), rumeno barvilo 95, rdeče barvilo 166) z natisom (rdeče barvilo 144, rumeno barvilo 95, črno barvilo 7).

Samolepilna matriksna plast

poli(dimetilsiloksan, trimetilsililsilikat)-kopolimerizat, povidon K90,

natrijev metabisulfit (E223), askorbilpalmitat (E304) in

DL-α-tokoferol (E307).

Zaščitna plast

Poliestrski film, prekrit s prozornim fluoropolimerom.

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

30 mesecev.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Zaščitna vrečka (Peel-off) v škatli: Ena stran je izdelana iz etilenskega kopolimera (notranja plast), aluminijske folije, filma iz polietilena nizke gostote in papirja; druga stran je izdelana iz polietilena (notranja plast), aluminija, etilenskega kopolimera in papirja.

Škatla vsebuje 7, 28, 30, ali 84 (večkratno pakiranje vsebuje 2 pakiranji po 42) transdermalnih obližev, posamezno pakiranih v zaščitne vrečke.

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Obliž po uporabi še vedno vsebuje zdravilno učinkovino. Po odstranitvi je treba obliž prepogniti na pol, z lepljivo plastjo navznoter, tako da matriksna plast ni izpostavljena, ga dati v originalno zaščitno vrečko in nato odstraniti. Vse uporabljene in neuporabljene obliže zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi ali jih vrnite v lekarno.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate

Co. Clare, Irska

8. ŠTEVILKE DOVOLJENJ ZA PROMET

Leganto 4 mg/24 h transdermalni obliž

EU/1/11/695/028

EU/1/11/695/030

EU/1/11/695/031

EU/1/11/695/034

Leganto 6 mg/24 h transdermalni obliž

EU/1/11/695/037

EU/1/11/695/039

EU/1/11/695/040

EU/1/11/695/043

Leganto 8 mg/24 h transdermal patch

EU/1/11/695/046

EU/1/11/695/048

EU/1/11/695/049

EU/1/11/695/052

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 16. junij 2011

Datum zadnjega podaljšanja dovoljenja za promet: 14. Januar 2016

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Leganto 2 mg/24 h 4 mg/24 h 6 mg/24 h 8 mg/24 h

transdermalni obliž

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Leganto 2 mg/24 h transdermalni obliž

En obliž sprosti 2 mg rotigotina v 24 urah. En obliž s površino 10 cm2 vsebuje 4,5 mg rotigotina.

Leganto 4 mg/24 h transdermalni obliž

En obliž sprosti 4 mg rotigotina v 24 urah. En obliž s površino 20 cm2 vsebuje 9,0 mg rotigotina.

Leganto 6 mg/24 h transdermalni obliž

En obliž sprosti 6 mg rotigotina v 24 urah. En obliž s površino 30 cm2 vsebuje 13,5 mg rotigotina.

Leganto 8 mg/24 h transdermalni obliž

En obliž sprosti 8 mg rotigotina v 24 urah. En obliž s površino 40 cm2 vsebuje 18,0 mg rotigotina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

transdermalni obliž

Tanek, matriksni, kvadratni obliž z zaobljenimi robovi, sestavljen iz treh plasti. Zunanja stran oporne plasti je rumenorjave barve, z natisnjenim napisom ‘Leganto 2 mg/24 h, 4 mg/24 h, 6 mg/24 h ali

8 mg/24 h’.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Leganto je indicirano za zdravljenje znakov in simptomov zgodnje faze idiopatične

Parkinsonove bolezni. Uporablja se kot monoterapija (brez L-dope) ali v kombinaciji z L-dopo, v poteku bolezni do poznih faz, ko učinek L-dope popušča ali postane neustrezen ter ko se pojavijo nihanja terapevtskega učinka (ob koncu odmerjanja ali nihanje »vklop-izklop«).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočila za odmerjanje so v nominalnih odmerkih.

Odmerjanje pri bolnikih v zgodnji fazi Parkinsonove bolezni:

Enkratni dnevni odmerek začnemo z 2 mg/24 h in ga nato povečujemo v tedenskih korakih po 2 mg/24 h do učinkovitega odmerka, do največjega odmerka 8 mg/24 h.

4 mg/24 h lahko zadošča kot učinkovit odmerek za nekatere bolnike. Pri večini bolnikov se učinkovit odmerek doseže v 3 ali 4 tednih pri odmerkih 6 mg/24 h ali 8 mg/24 h.

Največji odmerek je 8 mg/24 h.

Odmerjanje pri bolnikih v napredovali fazi Parkinsonove bolezni z nihanji:

Enkratni dnevni odmerek začnemo s 4 mg/24 h in ga nato povečujemo v tedenskih korakih po 2 mg/24 h do učinkovitega odmerka, do največjega odmerka 16 mg/24 h.

4 mg/24 h ali 6 mg/24 h lahko zadoščata kot učinkovita odmerka za nekatere bolnike. Pri večini bolnikov se učinkovit odmerek doseže v 3 do 7 tednih pri odmerkih od 8 mg/24 h do največjega odmerka 16 mg/24 h.

Komplet za začetno zdravljenje zdravila Leganto vsebuje 4 različna pakiranja (po eno za vsako jakost) za prve štiri tedne zdravljenja, v vsakem od njih je 7 obližev.

Odvisno od bolnikovega odziva morda ne bodo potrebni vsi koraki povečevanja odmerjanja ali pa bodo po 4. tednu potrebni dodatni večji odmerki, ki jih komplet ne vsebuje.

Prvi dan zdravljenja bolnik začne z obližem zdravila Leganto 2 mg/24 h. V drugem tednu uporablja zdravilo Leganto 4 mg/24 h. Tretji teden uporablja zdravilo Leganto 6 mg/24 h, četrti teden pa zdravilo Leganto 8 mg/24 h. Pakiranja so označena z nalepko “1. (2., 3. ali 4.) teden”.

Zdravilo Leganto namestimo enkrat na dan. Obliž je treba namestiti vsak dan ob približno istem času.

Obliž ostane na koži 24 ur, nato ga nadomestimo z novim, za katerega izberemo drugo mesto namestitve.

Če bolnik pozabi namestiti obliž ob običajnem času ali če se obliž odlepi, mora za preostanek tega dneva namestiti nov obliž.

Prekinitev zdravljenja

Zdravljenje z obližem zdravila Leganto je treba prekiniti postopno. Dnevni odmerek zmanjšujemo po 2 mg/24 h, po možnosti vsak drugi dan, do popolne odtegnitve zdravila Leganto (glejte poglavje 4.4).

Posebne populacije

Jetrna okvara

Prilagajanje odmerka pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro ni potrebno. Previdnost je potrebna pri bolnikih s hudo jetrno okvaro, ki se lahko odraža z manjšim očistkom rotigotina. Uporaba rotigotina v tej ciljni skupini ni bila raziskana. Če se jetrna okvara poslabša, bo potrebno zmanjšanje odmerka.

Ledvična okvara

Prilagajanje odmerka pri bolnikih z blago do hudo ledvično okvaro, vključno z bolniki, ki potrebujejo dializo, ni potrebno. Akutno poslabšanje ledvične funkcije lahko nepričakovano povzroči kopičenje rotigotina (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Zdravilo Leganto ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji s Parkinsonovo boleznijo.

Način uporabe

Zdravilo Leganto je za transdermalno uporabo.

Obliž namestimo na čisto, suho, nepoškodovano zdravo kožo na trebuhu, stegnih, kolkih, bokih, ramah ali nadlahteh. Obliža 14 dni ne nameščamo na isto mesto. Zdravila Leganto ne smemo namestiti na rdečo, razdraženo ali poškodovano kožo (glejte poglavje 4.4).

Priprava in ravnanje z zdravilom

Vsak obliž je pakiran v zaščitno vrečko, uporabiti pa ga je treba takoj po odprtju zaščitne vrečke. Eno polovico zaščitne plasti odstranimo, lepljivo stran pa namestimo in močno pritisnemo na kožo. Nato obliž prepognemo nazaj in odstranimo drugo polovico zaščitne plasti. Lepljive strani obliža se ne smemo dotakniti. Obliž 20 do 30 sekund trdno pritiskamo z dlanjo, da se dobro prilepi.

Obliža se ne sme rezati na dele.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1. Magnetnoresonančno slikanje ali kardioverzija (glejte poglavje 4.4).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Če je odziv bolnika s Parkinsonovo boleznijo na zdravljenje z rotigotinom nezadosten, lahko prehod na drugi agonist dopamina ponuja dodaten uspeh zdravljenja (glejte poglavje 5.1).

Magnetnoresonančno slikanje in kardioverzija

Oporna plast obliža zdravila Leganto vsebuje aluminij. Če je treba pri bolniku opraviti magnetnoresonančno slikanje (MRI) ali kardioverzijo, obliž zdravila Leganto odstranimo, da preprečimo opekline kože.

Ortostatska hipotenzija

Znano je, da agonisti dopamina okvarijo sistemsko regulacijo krvnega tlaka, kar povzroča posturalno/ortostatsko hipotenzijo. Ta pojav so opazili tudi pri zdravljenju z rotigotinom, vendar je bila incidenca podobna kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo.

Zlasti v začetku zdravljenja je zaradi splošnega tveganja za z dopaminergičnim zdravljenjem povezano ortostatsko hipotenzijo priporočeno nadzorovati krvni tlak.

Sinkopa

V kliničnih preskušanjih z rotigotinom so opazili sinkopo, katere pogostnost je bila podobna kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Ker so bili bolniki s klinično pomembno srčnožilno boleznijo izključeni iz teh študij, je treba bolnike s hudo srčnožilno boleznijo vprašati o simptomih sinkope in predsinkope.

Nenaden spanec in somnolenca

Rotigotin je povezan s somnolenco in epizodami nenadnega spanca. Poročali so o nenadnem spancu med dnevnimi aktivnostmi, v nekaterih primerih brez zavedanja kakršnihkoli opozorilnih znakov. Zdravniki morajo redno ocenjevati dremavost ali zaspanost bolnikov, kajti bolniki dremavosti ali zaspanosti morda ne bodo omenili, dokler ne bodo neposredno vprašani. Treba je razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja.

Motnje pri kontroli dražljajev

Bolnike je treba redno nadzorovati glede razvoja motenj pri kontroli dražljajev. Bolniki in negovalci se morajo zavedati, da se lahko pri bolnikih, zdravljenih z agonisti dopamina, vključno z rotigotinom, pojavijo vedenjski simptomi motenj kontrole dražljajev kot so patološko hazardiranje, povečan libido, hiperseksualnost, kompulzivno zapravljanje ali nakupovanje, prenajedanje in kompulzivno prehranjevanje. Razmisliti je treba o zmanjšanju odmerka/postopnem prenehanju, če se pojavijo takšni simptomi.

Maligni nevroleptični sindrom

Pri nenadni prekinitvi dopaminergičnega zdravljenja so poročali o simptomih, ki kažejo na maligni nevroleptični sindrom. Zato se priporoča, da se zdravljenje opušča počasi (glejte poglavje 4.2).

Nenormalno mišljenje in vedenje

Poročali so o nenormalnem mišljenu in vedenju, ki se lahko kaže z različnimi znaki, vključno s paranoidnimi mislimi, blodnjami, halucinacijami, zmedenostjo, psihotičnim vedenjem, dezorientiranostjo, agresivnim vedenjem, agitiranostjo in delirijem.

Fibrotični zapleti

Pri nekaterih bolnikih, ki so zdravljeni z dopaminergičnimi snovmi, pridelanimi iz ergota, so poročali o primerih retroperitonealne fibroze, pljučnih infiltratov, plevralnega izliva, plevralne odebelitve, perikarditisa in srčne valvulopatije. Ti zapleti lahko po prekinitvi zdravljenja izginejo, vendar pa ne vedno popolnoma.

Čeprav naj bi bile te neželene reakcije povezane z ergolinsko strukturo teh spojin, ni znano, ali jih povzročajo tudi drugi agonisti dopamina, ki niso pridelani iz ergota.

Nevroleptiki

Bolnikom, ki jemljejo agoniste dopamina, se proti bruhanju ne sme dajati nevroleptikov (glejte tudi poglavje 4.5).

Okulistični nadzor

Okulistični nadzor se priporoča v rednih časovnih presledkih ali če se pojavijo motnje vida.

Namestitev obliža v vročem

Mesto namestitve obliža ne sme biti izpostavljeno zunanji toploti (pretirani sončni svetlobi, ogrevalnim blazinam in drugim virom toplote, kot sta savna ali vroča kopel).

Reakcije na mestu aplikacije

Na mestu aplikacije lahko nastanejo kožne reakcije, ki so ponavadi blage do zmerne. Mesto aplikacije je priporočljivo vsak dan zamenjati (npr. z desne strani na levo in z zgornjega dela telesa na spodnjega). Istega mesta se v 14 dneh ne sme uporabiti znova. Če se pojavijo reakcije na mestu aplikacije, ki trajajo več kot nekaj dni ali ne izginejo, če se slabšajo ali če se razširijo zunaj mesta uporabe, je treba oceniti razmerje koristi in tveganja zdravljenja za tega bolnika.

Če se zaradi transdermalnega sistema pojavijo kožni izpuščaji ali je koža razdražena, se je treba izogibati izpostavljanju tega mesta neposredni sončni svetlobi, dokler se koža ne zaceli, saj lahko izpostavljanje povzroči spremembe barve kože.

Če se pojavijo splošne kožne reakcije (npr. alergijski izpuščaj, vključno z eritematoznim, makuloznim ali papuloznim izpuščajem, ali pruritus), povezane z uporabo obliža zdravila Leganto, je treba zdravljenje z zdravilom Leganto prekiniti.

Periferni edem

V kliničnih študijah pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo je bila po šestih mesecih specifična pogostnost perifernih edemov približno 4-odstotna in je taka ostala ves čas opazovanja do 36 mesecev.

Dopaminergični neželeni učinki

Incidenca nekaterih dopaminergičnih neželenih učinkov, kot so halucinacije, diskinezija in periferni edem, je na splošno večja pri uporabi v kombinaciji z L-dopo pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo.

To je treba upoštevati pri predpisovanju rotigotina.

Občutljivost na sulfit

Zdravilo Leganto vsebuje natrijev metabisulfit. Sulfit lahko povzroči alergijski tip reakcij, ki pri občutljivih ljudeh vključujejo simptome anafilaksije in življensko ogrožujoče ali manj hude epizode astme.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Rotigotin je agonist dopamina, zato se predpostavlja, da lahko antagonisti dopamina, kot so nevroleptiki (npr. fenotiazini, butirofenoni, tioksanteni) ali metoklopramid, zmanjšajo učinkovitost zdravila Leganto in se je treba njihovi sočasni uporabi izogibati. Zaradi morebitnega aditivnega učinka je potrebna previdnost, kadar bolniki v kombinaciji z rotigotinom jemljejo sedative ali druge zaviralce centralnega živčnega sistema (npr. benzodiazepine, antipsihotike, antidepresive) ali alkohol.

Sočasna uporaba L-dope in karbidope z rotigotinom ni imela učinka na farmakokinetiko rotigotina, rotigotin pa ni imel učinka na farmakokinetiko L-dope in karbidope.

Sočasna uporaba domperidona in rotigotina ne vpliva na farmakokinetiko rotigotina.

Sočasna uporaba omeprazola (inhibitor CYP2C19) v odmerkih 40 mg/dan nima nobenega vpliva na farmakokinetiko in metabolizem rotigotina pri zdravih prostovoljcih.

Zdravilo Leganto lahko okrepi dopaminergične neželene učinke L-dope ter povzroči in/ali poslabša obstoječo diskinezijo, kot je opisano pri drugih agonistih dopamina.

Sočasna uporaba rotigotina (3 mg/24 h) ni vplivala na farmakodinamiko in farmakokinetiko peroralnih kontraceptivov (0,03 mg etinilestradiol, 0,15 mg levonorgestrel). Interakcije z drugimi oblikami hormonske kontracepcije niso bile raziskane.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi, kontracepcija pri ženskah

Za preprečevanje nosečnosti med zdravljenjem z rotigotinom morajo ženske v rodni dobi uporabljati ustrezno kontracepcijo.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi rotigotina pri nosečnicah. Študije na živalih ne kažejo kakršnihkoli teratogenih učinkov pri podganah in kuncih, vendar so pri podganah in miših opazili toksične učinke na zarodek pri odmerkih, ki so bili toksični za mater (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Rotigotina se med nosečnostjo ne sme uporabljati.

Dojenje

Rotigotin zmanjša izločanje prolaktina pri človeku, zato je pričakovano zaviranje laktacije. Študije na podganah so pokazale, da se rotigotin in/ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Zaradi pomanjkanja podatkov pri človeku naj bi dojenje med zdravljenjem prekinili.

Plodnost

Za informacije o študijah plodnosti glejte poglavje 5.3.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Rotigotin ima lahko pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Bolnike, ki se zdravijo z rotigotinom in pri katerih se pojavita somnolenca in/ali epizode nenadnega spanca, morate opozoriti, da naj ne vozijo ali opravljajo aktivnosti (npr. upravljanje strojev), pri katerih lahko zaradi zmanjšane budnosti sebe ali druge izpostavijo povečanemu tveganju za resne poškodbe ali smrti, vse dokler taki ponavljajoči se napadi in somnolenca ne prenehajo (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.5).

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Z analizo zbranih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj, v katerih je sodelovalo

1.307 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Leganto, in 607 bolnikov, ki so prejemali placebo, so ugotovili, da se je pri 72,5 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Leganto, in pri 58,0 % bolnikov, ki so prejemali placebo, pojavil vsaj en neželen učinek.

Na začetku zdravljenja se lahko pojavijo dopaminergični neželeni učinki, kot sta navzea in bruhanje. Ponavadi so blagi ali zmerni ter prehodni, tudi če se zdravljenje nadaljuje.

Neželeni učinki, o katerih so poročali pri več kot 10 % bolnikov, zdravljenih s transdermalnim obližem zdravila Leganto, so navzea, bruhanje, reakcije na mestu aplikacije, somnolenca, omotica in glavobol.

Pri preskušanjih, v katerih so mesto aplikacije spreminjali po navodilih iz povzetka glavnih značilnosti zdravila in navodila za uporabo, so se reakcije na mestu aplikacije pojavile pri 35,7 % od

830 bolnikov, ki so uporabljali transdermalni obliž zdravila Leganto. Večina reakcij na mestu aplikacije je bila blagih ali zmernih, omejenih na mesto aplikacije, zdravljenje z zdravilom Leganto pa so zaradi njih prekinili le pri 4,3 % vseh bolnikov, ki so prejemali zdravilo Leganto.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

V spodnji tabeli so navedeni neželeni učinki zdravila, zbrani v zgoraj omenjenih združenih študijah na bolnikih s Parkinsonovo boleznijo. V organskih sistemih so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti (število bolnikov, pri katerih se pričakuje, da bodo imeli reakcijo) takole: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

po MedDRA

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

preobčutljivost,

 

 

imunskega

 

 

ki lahko

 

 

sistema

 

 

vključuje

 

 

 

 

 

angioedem,

 

 

 

 

 

edem jezika in

 

 

 

 

 

edem ustnic

 

 

Psihiatrične

 

motnje

napadi

psihotične

Dopaminski

motnje

 

percepcijea

spanca/nenaden

motnje,

disregulacijski

 

 

(halucinacije,

spanec,

obsesivno

sindromc

 

 

vizualne

paranoja, motnje

kompulzivna

 

 

 

halucinacije,

spolnega

motnja, nasilno

 

 

 

zvočne

poželenjaa

vedenje/

 

 

 

halucinacije,

(vključno s

agresivnostb,

 

 

 

iluzije),

hiperseksualnost

blodnjad, delirijd

 

 

 

nespečnost,

jo, povečanim

 

 

 

 

motnje spanja,

libidom),

 

 

 

 

nočne more,

zmedenost,

 

 

 

 

nenavadne sanje,

dezorientiranost

 

 

 

 

motnje pri

d, agitiranostd

 

 

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

po MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

kontroli

 

 

 

 

 

dražljajeva,d

 

 

 

 

 

(vključno s

 

 

 

 

 

patološkim

 

 

 

 

 

hazardiranjem,

 

 

 

 

 

ponavljanjem

 

 

 

 

 

nesmiselnih

 

 

 

 

 

dejanj,

 

 

 

 

 

prenajedanjem/

 

 

 

 

 

motnjami

 

 

 

 

 

prehranjevanjab

 

 

 

 

 

kompulzivnim

 

 

 

 

 

nakupovanjemc)

 

 

 

Bolezni živčevja

somnolenca,

motnje zavesti

 

konvulzija

 

 

omotica, glavobol

NECa (vključno s

 

 

 

 

 

sinkopo,

 

 

 

 

 

vazovagalno

 

 

 

 

 

sinkopo, izgubo

 

 

 

 

 

zavesti)

 

 

 

 

 

diskinezijaa,

 

 

 

 

 

posturalna

 

 

 

 

 

omotica, letargija

 

 

 

Očesne bolezni

 

 

zamegljen vid

 

 

 

 

 

okvara vida,

 

 

 

 

 

fotopsija

 

 

 

 

 

 

 

 

Ušesne bolezni,

 

vrtoglavica

 

 

 

vključno z

 

 

 

 

 

motnjami

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

palpitacije

atrijska

supra-

 

 

 

 

fibrilacija

ventrikularna

 

 

 

 

 

tahikardija

 

Žilne bolezni

 

ortostatska

hipotenzija

 

 

 

 

hipotenzija,

 

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

Bolezni dihal,

 

kolcanje

 

 

 

prsnega koša in

 

 

 

 

 

mediastinalnega

 

 

 

 

 

prostora

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

navzea, bruhanje

zaprtje, suha usta,

bolečine v

 

 

 

 

dispepsija

trebuhu

 

 

Bolezni kože in

 

eritem,

razširjen

razširjen

 

podkožja

 

hiperhidroza,

pruritus,

izpuščaj

 

 

 

pruritus

draženje kože,

 

 

 

 

 

kontaktni

 

 

 

 

 

dermatitis

 

 

Motnje

 

 

erektilna

 

 

reprodukcije in

 

 

disfunkcija

 

 

dojk

 

 

 

 

 

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

po MedDRA

 

 

 

 

 

Splošne težave

reakcije na mestu

periferni edem,

 

razdražljivost

 

in spremembe

aplikacijea,

astenična stanjaa

 

 

 

na mestu

(vključno z

(vključno z

 

 

 

aplikacije

eritemom,

utrujenostjo,

 

 

 

 

pruritusom,

astenijo, splošnim

 

 

 

 

draženjem,

slabim počutjem)

 

 

 

 

izpuščajem,

 

 

 

 

 

dermatitisom,

 

 

 

 

 

mehurji, bolečino,

 

 

 

 

 

ekcemom,

 

 

 

 

 

vnetjem, oteklino,

 

 

 

 

 

razbarvanjem,

 

 

 

 

 

papulami,

 

 

 

 

 

lupljenjem,

 

 

 

 

 

koprivnico,

 

 

 

 

 

preobčutljivostjo)

 

 

 

 

Preiskave

 

zmanjšanje

povišanje ravni

 

 

 

 

telesne mase

jetrnih encimov

 

 

 

 

 

(vključno z

 

 

 

 

 

AST, ALT,

 

 

 

 

 

γ GT),

 

 

 

 

 

povečanje

 

 

 

 

 

telesne mase,

 

 

 

 

 

pospešeno bitje

 

 

 

 

 

srca, zvišan

 

 

 

 

 

CPK (glejte

 

 

 

 

 

Posebne

 

 

 

 

 

populacije)d

 

 

Poškodbe in

 

padci

 

 

 

zastrupitve

 

 

 

 

 

aIzraz visoke stopnje.

bOpaženo pri odprtih študijah

cOpaženo v postmarketinškem obdobju

dOpaženo v bazi podatkov dvojno slepe s placebom nadzorovane študije iz leta 2011

Opis izbranih neželenih učinkov

Nenaden spanec in somnolenca

Rotigotin je povezan s somnolenco, vključno s prekomerno dnevno somnolenco, in epizodami nenadnega spanca. V posameznih primerih je nastopil "nenaden spanec" med vožnjo, zaradi katerega so se zgodile prometne nesreče. Glejte tudi poglavji 4.4 in 4.7.

Motnje pri kontroli dražljajev

Pri bolnikih, zdravljenih z agonisti dopamina, vključno z rotigotinom, se lahko pojavi patološko hazardiranje, povečan libido, hiperseksualnost, kompulzivno zapravljanje ali nakupovanje, prenajedanje in kompulzivno prehranjevanje (glejte poglavje 4.4).

Posebne populacije

Pri kliničnih študijah, izvedenih na Japonskem, so opazili neželene učinke zvišane kreatin fosfokinaze

(CPK). Ti so se pojavili v dvojno slepi študiji Parkinsonove bolezni in RLS pri 3,4 % japonskih preiskovancev, ki so prejemali rotigotin, v primerjavi z 1,9 % preiskovancev, ki so prejemali placebo.

Večino neželenih učinkov povečane CPK, ki so jih smatrali za blage. so opazili v vseh dvojno slepih in odprtih študijah. CPK vrednosti niso rutinsko merili pri drugih populacijah.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Simptomi

Najverjetnejši neželeni učinki bi lahko bili povezani s farmakodinamičnim profilom agonistov dopamina, vključno z navzeo, bruhanjem, hipotenzijo, nehotenimi gibi, halucinacijami, zmedenostjo, konvulzijami in drugimi znaki osrednje dopaminergične stimulacije.

Zdravljenje

Za preveliko odmerjanje agonistov dopamina ni znanega antidota. Ob sumu na preveliko odmerjanje je treba razmisliti o odstranitvi obliža (obližev). Po odstranitvi obliža (obližev) se vnos učinkovine ustavi in plazemska koncentracija rotigotina se hitro zmanjša. Bolnika je treba skrbno nadzorovati, vključno s frekvenco bitja srca, srčnim ritmom in krvnim tlakom. Pri zdravljenju prevelikega odmerjanja bodo morda potrebni splošni podporni ukrepi za vzdrževanje vitalnih znakov. Ni pričakovati, da bi bila dializa koristna, ker rotigotina ne moremo odstraniti z dializo.

Če je prekinitev zdravljenja z rotigotinom nujna, jo je treba izvesti postopoma, da se prepreči nevroleptični maligni sindrom.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antiparkinsoniki, agonisti dopamina; oznaka ATC: N04BC09

Rotigotin je neergolinični agonist dopamina za zdravljenje znakov in simptomov Parkinsonove bolezni in sindroma nemirnih nog.

Mehanizem delovanja

Domneva se, da rotigotin doseže zdravilni učinek na Parkinsonovo bolezen z aktivacijo receptorjev

D3, D2 in D1 kavdatnega jedra ter putamena v možganih.

Natančen mehanizem delovanja rotigotina pri zdravljenju sindroma nemirnih nog (Restless Legs Syndrom-RLS) ni poznan. Domneva se, da bi lahko rotigotin učinkoval zlasti preko dopaminergičnih receptorjev.

Farmakodinamični učinki

Zaradi delovanja na različnih podtipih receptorjev in njihove razporeditve v možganih je rotigotin agonist na receptorjih D2 in D3, ki deluje tudi na receptorje D1, D4 in D5. Pri nedopaminergičnih

receptorjih ima rotigotin antagonistično delovanje na receptorje α 2B in agonistično delovanje na receptorje 5HT1A, na 5HT2B receptorje pa ne deluje.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost rotigotina pri zdravljenju znakov in simptomov idiopatične Parkinsonove bolezni so ocenili v večnacionalnem programu za razvoj zdravila, sestavljenem iz štirih ključnih, vzporednih, randomiziranih, dvojno slepih s placebom nadzorovanih kliničnih študij in treh študij, kjer so ocenjevali specifične vidike Parkinsonove bolezni.

Dve ključni preskušanji (SP512 del I in SP513 del I), pri katerih so preučevali učinkovitost rotigotina pri zdravljenju znakov in simptomov idiopatične Parkinsonove bolezni, so opravili na bolnikih, ki niso prejemali sočasnega zdravljenja z agonistom dopamina in ki bodisi niso nikoli prejemali L-dope ali katerih predhodno zdravljenje z L-dopo je trajalo ≤ 6 mesecev. Ocena primarne končne točke raziskave je bila rezultat komponente dnevnih aktivnosti (ADL) (II. del) in komponente motoričnega pregleda (III. del) mednarodne lestvice za oceno kakovosti življenja in simptomov

Parkinsonove bolezni (UPDRS – Unified Parkinson’s Disease Rating Scale).

Učinkovitost je bila določena glede na bolnikov odziv na zdravljenje, izražen kot izboljšanje stopnje odziva bolnika in absolutnega števila točk skupnega rezultata ADL in motoričnega pregleda lestvice

UPDRS (II. + III. del).

V dvojno slepi študiji SP512 del I je 177 bolnikov prejemalo rotigotin, 96 bolnikov pa placebo.

Bolnikom so odmerek postopno povečevali do optimalnega odmerka rotigotina ali placeba v tedenskih korakih po 2 mg/24 h, od 2 mg/24 h do največjega odmerka 6 mg/24 h. Bolniki v vseh skupinah so svoj optimalni odmerek prejemali 6 mesecev.

Na koncu vzdrževalnega zdravljenja je bil optimalni odmerek pri 91 % bolnikov, ki so prejemali rotigotin, največji dovoljeni odmerek, tj. 6 mg/24 h. 20-odstotno izboljšanje so opazili pri 48 % bolnikov, ki so prejemali rotigotin, in pri 19 % bolnikov, ki so prejemali placebo (razlika 29 %, CI95% 18 % - 39 %, p<0,0001). Pri rotigotinu je bila srednja vrednost izboljšanja rezultatov UPDRS (II. + III. del) -3,98 točke (izhodiščna vrednost 29,9 točke), medtem ko so pri bolnikih, ki so prejemali placebo, opazili poslabšanje za 1,31 točke (izhodiščna vrednost 30,0 točke). Razlika je bila 5,28 točke in je bila statistično pomembna (p<0,0001).

V dvojno slepi študiji SP513 del I je 213 bolnikov prejemalo rotigotin, 227 bolnikov je prejemalo ropinirol, 117 bolnikov pa placebo. Bolnikom so odmerek 4 tedne postopno povečevali do optimalnega odmerka rotigotina v tedenskih korakih po 2 mg/24 h, od 2 mg/24 h do največjega odmerka 8 mg/24 h. V skupini, ki je prejemala ropinirol, so bolnikom 13 tednov postopno povečevali odmerek do optimalnega odmerka, do največ 24 mg/dan. Bolniki v vseh skupinah so svoj optimalni odmerek prejemali 6 mesecev.

Na koncu vzdrževalnega zdravljenja je bil optimalni odmerek pri 92 % bolnikov, ki so prejemali rotigotin, največji dovoljeni odmerek, tj. 8 mg/24 h. 20-odstotno izboljšanje so opazili pri 52 % bolnikov, ki so prejemali rotigotin, 68 % bolnikov, ki so prejemali ropinirol, in pri 30 % bolnikov, ki so prejemali placebo (razlika med rotigotinom in placebom je bila 21,7 %; CI95% 11,1 % - 32,4 %; razlika med ropinirolom in placebom je bila 38,4 %, CI95% 28,1 %- 48,6 %; razlika med ropinirolom in rotigotinom je bila 16,6 %, CI95% 7,6 % - 25,7 %). Srednja vrednost izboljšanja rezultata UPDRS (II. +

III. del) je bila pri bolnikih, ki so prejemali rotigotin, 6,83 točke (izhodiščna vrednost 33,2 točke), pri bolnikih, ki so prejemali ropinirol, 10,78 točke (izhodiščna vrednost 32,2 točke), pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 2,33 točke (izhodiščna vrednost 31,3 točke). Vse razlike med aktivnimi zdravljenji in placebom so bile statistično pomembne. V tej študiji ni bilo dokazano, da rotigotin ni inferioren glede na ropinirol.

V sledeči odprti študiji (SP824), multicentrični, mednarodni študiji so spremljali prenašanje in učinke na simptome pri bolnikih z idiopatsko Parkinsonovo boleznijo ob nenadni zamenjavi ropinirola, pramipeksola ali kabergolina z rotigotinskim transdermalnim obližem. 116 bolnikom so peroralno zdravljenje zamenjali z zdravljenjem do 8 mg/24 ur rotigotina; med njimi je bilo 47 bolnikov zdravljenih z do 9 mg ropinirola na dan, 47 bolnikov je prejemalo do 2 mg pramipeksola na dan in 22 bolnikov se je zdravilo z do 3 mg kabergolina na dan. Ob zamenjavi na rotigotin je bila

manjša prilagoditev odmerka (mediana 2 mg/24 ur) potrebna le pri 2 bolnikih, ki so se zdravili z ropinirolom, 5 bolnikih s pramipeksolom in 4 bolnikih, ki so prejemali kabergolin. V študiji je bilo vidno izboljšanje rezultatov v UPDRS delih od I do IV. Varnostni profil je ostal nespremenjen v primerjavi s prejšnjimi študijami.

V randomizirani, odprti študiji (SP825) z bolniki v zgodnji fazi Parkinsonove bolezni je 25 bolnikov prejemalo rotigotin in 26 ropinirol. V obeh skupinah so prilagodili odmerek na optimalnega

8 mg/dan ali maksimalnega 9 mg/dan. Pri obeh skupinah se je pokazalo izboljšanje motoričnih funkcij zgodaj zjutraj in spanja. Po štirih tednih so bili motorični simptomi (UPDRS del III) izboljšani za 6,3

± 1,3 točk v skupini bolnikov zdravljenih z rotigotinom in 5,9 ± 1,3 točk v skupini z ropinirolom. Spanje (PDSS) je bilo izboljšano za 4,1 ± 13,8 točk pri bolnikih zdravljenih z rotigotinom in 2,5 ± 13,5 točk pri bolnikih zdravljenih z ropinirolom. Varnostni profil je bil primerljiv, z izjemo reakcij na mestu apliciranja.

V študijah SP824 in SP825, ki so potekale od začetnega primerjalnega preskušanja, je bila dokazana primerljiva učinkovitost rotigotina in ropinirola pri enakih odmerkih.

Dve dodatni ključni preskušanji (SP650DB in SP515) so opravili pri bolnikih, ki so prejemali sočasno zdravljenje z L-dopo. Primarna ocena izida je bilo zmanjšanje časa »izklop« (v urah). Učinkovitost je bila določena glede na bolnikov odziv na zdravljenje, izražen kot izboljšanje stopnje odziva bolnika in absolutnega časa v fazi »izklop«.

V dvojno slepi študiji SP650DB je 113 bolnikov prejemalo rotigotin do največjega odmerka

8 mg/24 h, 109 bolnikov je prejemalo rotigotin do največjega odmerka 12 mg/24 h, 119 bolnikov pa je prejemalo placebo. Bolnikom so odmerek postopno povečevali do optimalnega odmerka rotigotina ali placeba v tedenskih korakih po 2 mg/24 h, z začetnim odmerkom 4 mg/24 h. Bolniki v vseh skupinah so svoj optimalni odmerek prejemali 6 mesecev. Na koncu vzdrževalnega zdravljenja so opazili vsaj 30-odstotno izboljšanje pri 57 % bolnikov, ki so prejemali 8 mg rotigotina/24 h, pri 55 % bolnikov, ki so prejemali 12 mg rotigotina/24 h, in pri 34 % bolnikov, ki so prejemali placebo (pri skupini, ki je prejemala 8 mg rotigotina/24 h, je bila razlika 22 %; CI95% 10 % - 35 %, pri skupini, ki je prejemala 12 mg rotigotina/24 h, pa 21 %; CI95% 8 % - 33 %, p<0,001 pri obeh skupinah, ki sta prejemali rotigotin). Pri rotigotinu je bila srednja vrednost zmanjšanja časa »izklop« 2,7 ure pri skupini, ki je prejemala 8 mg rotigotina/24 h, in 2,1 ure pri skupini, ki je prejemala 12 mg rotigotina/24 h. Pri skupini, ki je prejemala placebo, je bilo zmanjšanje 0,9 ure. Razlike so bile statistično pomembne

(p<0,001 v prvi skupini in p=0,003 v drugi).

V dvojno slepi študiji SP515 je 201 bolnikov prejemalo rotigotin, 200 jih je prejemalo pramipeksol,

100 bolnikov pa je prejemalo placebo. Bolnikom so odmerek postopno povečevali do optimalnega odmerka rotigotina v tedenskih korakih po 2 mg/24 h, od 4 mg/24 h do največ 16 mg/24 h. V skupini, ki je prejemala pramipeksol, so bolniki prvi teden prejemali 0,375 mg, drugi teden 0,75 mg, nato pa so odmerek postopno povečevali v tedenskih korakih po 0,75 mg do optimalnega odmerka največ

4,5 mg/24 h. Bolniki v vseh skupinah so svoj optimalni odmerek prejemali 4 mesece.

Na koncu vzdrževalnega zdravljenja so opazili vsaj 30-odstotno izboljšanje pri 60 % bolnikov, ki so prejemali rotigotin, pri 67 % bolnikov, ki so prejemali pramipeksol, in pri 35 % bolnikov, ki so prejemali placebo (razlika med rotigotinom in placebom je bila 25 %; CI95% 13 % - 36 %, razlika med pramipeksolom in placebom je bila 32 %; CI95% 21 % - 43 %, razlika med pramipeksolom in rotigotinom je bila 7 %; CI95% -2 % - 17 %). Srednja vrednost zmanjšanja časa »izklop« je bila pri skupini, ki je prejemala rotigotin, 2,5 ure, pri skupini, ki je prejemala pramipeksol, 2,8 ure, pri skupini, ki je prejemala placebo, pa 0,9 ure. Vse razlike med aktivnimi zdravljenji in placebom so bile statistično pomembne.

Naslednja večnacionalna dvojno slepa študija (SP889) je bila opravljena z 287 bolniki v zgodnji ali napredovali fazi Parkinsonove bolezni, ki so imeli zgodaj zjutraj nezadovoljivo kontrolo nad motoriko.

81,5 % bolnikov se je sočasno zdravilo z L-dopo.190 bolnikov je prejemalo rotigotin in 97 placebo. 8 tednov so bolnikom odmerek postopno povečevali do optimalnega odmerka rotigotina ali placeba v tedenskih korakih po 2 mg/24 h, od 2 mg/24 h do največjega odmerka 16 mg/24 h, nato so 4 tedne prejemali vzdrževalni odmerek. Primarni merili za oceno izida sta bili motorična funkcija zgodaj

zjutraj, ocenjena z lestvico UPDRS III. del, in motnje nočnega spanja, merjene s spremenjeno lestvico spanja pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo (PDSS-2). Na koncu vzdrževalnega zdravljenja se je pri bolnikih, zdravljenih z rotigotinom, srednja vrednost rezultatov UPDRS III. del izboljšala za 7,0 točk (izhodiščna vrednost 29.6), pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa za 3,9 točke (izhodiščna vrednost 32,0). Izboljšanje srednjih vrednosti rezultatov PDSS-2 je bilo za 5,9 točk (rotigotin, izhodiščna vrednost 19,3) in za 1,9 točk (placebo, izhodiščna vrednost 20,5). Razlike med zdravljenjima glede na primarne spremenljivke so bile statistično pomembne (p=0,0002 in p<0,0001).

Oprijem na koži

V multicentrični, dvojno slepi, randomizirani, dvosmerni, navzkrižni študiji so pri 52 bolnikih primerjali oprijem na koži formulacije obliža, ki se ga shranjuje na sobni temperaturi, z obližem, ki se ga shranjuje na hladnem. Uporabljeni so bili obliži z rotigotinom 8 mg/24 h. Oprijem na koži so merili 2 zaporedna dneva z uporabo vsakega obliža 24 ur. Obliž, ki se ga shranjuje na sobni temperaturi, je imel boljši oprejem na koži kot obliž, ki se ga shranjuje na hladnem, saj je > 90 % obližev, ki se jih shranjuje na sobni temperaturi, imelo zadosten oprijem (to je > 70 % površine obliža oprijete) v primerjavi z < 83 % obližev, ki se jih shranjuje na hladnem. Za obe formulaciji so poročali o primerljivem prenašanju. Večina eritemov, ki so jih opazili, je bilo blagih, noben ni bil hud.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po aplikaciji se rotigotin neprekinjeno sprošča iz transdermalnega obliža in absorbira skozi kožo. Koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja se dosežejo po enem dnevu do dveh dnevih po namestitvi obliža in se vzdržujejo na stabilni ravni z vsakodnevno namestitvijo novega obliža, ki ga bolnik nosi 24 ur. Koncentracija rotigotina v plazmi se povečuje sorazmerno z odmerkom pri intervalu odmerkov od 1 mg/24 h do 24 mg/24 h.

V 24 urah se iz obliža v kožo sprosti približno 45 % zdravilne učinkovine. Absolutna biološka uporabnost po transdermalni uporabi je približno 37 %.

Spreminjanje mesta namestitve obliža lahko povzroči dnevne razlike koncentracij v plazmi. Razlike biološke uporabnosti rotigotina so se spreminjale od 2 % (nadlaht v primerjavi z bokom) do 46 %

(rama v primerjavi s stegnom). Vendar to nima pomembnega vpliva na klinični izid.

Porazdelitev

Vezava rotigotina na beljakovine v plazmi in vitro je približno 92 %.

Navidezni volumen porazdelitve pri človeku je 84 l/kg.

Biotransformacija

Rotigotin se presnavlja v veliki meri. Njegova presnova poteka z N-dealkilacijo ter z neposredno in s sekundarno konjugacijo. Rezultati in vitro kažejo, da N-dealkilacijo rotigotina lahko katalizirajo različne izooblike CYP. Glavni presnovki so sulfati in konjugati glukuronida izvirne spojine ter tudi presnovki po dealkilaciji, ki biološko niso aktivni.

Podatki o presnovkih so nepopolni.

Izločanje

Približno 71 % odmerka rotigotina se izloči z urinom, manjši delež, približno 23 %, pa z blatom.

Po transdermalni uporabi je očistek rotigotina približno 10 l/min, celokupni razpolovni čas izločanja pa 5 do 7 ur. Farmakokinetični profil nakazuje na dvofazno izločanje z začetnim razpolovnim časom 2 do 3 ure.

Obliž se uporablja transdermalno, zato ni pričakovati učinkov hrane in prebave.

Posebne skupine bolnikov

Zdravljenje z zdravilom Leganto se začne z majhnim odmerkom, ki se za doseganje optimalnega učinka zdravljenja postopno povečuje glede na klinično toleranco, zato prilagajanje odmerka glede na spol, telesno maso ali starost ni potrebno.

Jetrna in ledvična okvara

Pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro ali blago do hudo ledvično okvaro niso opazili pomembnih povečanj ravni rotigotina v plazmi. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro zdravila Leganto niso raziskovali.

Ravni konjugatov rotigotina in njegovih presnovkov po dealkilaciji v plazmi se pri okvarjenem delovanju ledvic povečajo, vendar ni vpliva teh presnovkov na klinične učinke.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Pri študijah ponavljajočih se odmerkov in dolgotrajne toksičnosti je bila večina učinkov povezana s farmakodinamiko agonistov dopamina in posledičnim zmanjšanjem izločanja prolaktina.

Po enkratnem odmerku rotigotina je bila njegova vezava na tkiva, ki vsebujejo melanin (tj. oči), pri pigmentiranih podganah in opicah očitna, vendar se je v 14-dnevnem opazovalnem obdobju postopno sprostila.

V 3-mesečni študiji na albino podganah so pri odmerkih, ki ustrezajo 2,8-kratnim največjim priporočenim odmerkom za človeka v mg/m2, s transmisijsko mikroskopijo opazili razpad mrežnice.

Učinki so bili izrazitejši pri podganjih samicah. Dodatnih študij za nadaljnjo oceno specifične patologije niso opravili. Pri rutinskih histopatoloških pregledih oči pri nobeni toksikološki študiji na nobeni živalski vrsti niso opazili razpada mrežnice. Pomen teh ugotovitev za človeka ni znan.

V študiji karcinogenosti so se pri podganjih samcih pojavili tumorji in hiperplazija Leydigovih celic. Maligne tumorje so najpogosteje opazili v maternici samic, ki so prejemale srednje in velike odmerke.

Gre za dobro znane učinke agonistov dopamina na podgane pri dosmrtnem zdravljenju. Ocenili so, da za človeka niso pomembni.

Učinke rotigotina na razmnoževanje so raziskovali pri podganah, kuncih in miših. Rotigotin pri nobeni izmed teh vrst ni bil teratogen, vendar je bil pri odmerkih, ki so bili toksični za mater pri podganah in miših, embriotoksičen. Rotigotin ni vplival na plodnost podganjih samcev, vendar je očitno zmanjšal plodnost samic podgan in miši zaradi učinka na raven prolaktina, ki je pri glodavcih posebno pomembna.

Rotigotin pri Amesovem testu ni povzročil genetskih mutacij, vendar je vplival na test mišjega limfoma in vitro z metabolno aktivacijo ter imel manjši učinek brez metabolne aktivacije. Ta mutageni učinek lahko pripišemo klastogenim učinkom rotigotina. Tega učinka niso potrdili in vivo pri testu mikronukleusa pri miših in pri testu nenačrtovane sinteze DNA (UDS – Unscheduled DNA Synthesis) pri podganah. Potekal je bolj ali manj vzporedno z zmanjšano relativno skupno rastjo celic, zato je lahko povezan s citotoksičnim učinkom te spojine. Zato pomen tega pozitivnega preizkusa mutagenosti in vitro ni znan.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Oporna plast

Silikoniziran aluminiziran poliestrski film, obarvan s plastjo barvila (titanov dioksid (E171), rumeno barvilo 95, rdeče barvilo 166) z natisom (rdeče barvilo 144, rumeno barvilo 95, črno barvilo 7).

Samolepilna matriksna plast

poli(dimetilsiloksan, trimetilsililsilikat)-kopolimerizat, povidon K90,

natrijev metabisulfit (E223), askorbilpalmitat (E304) in

DL-α-tokoferol (E307).

Zaščitna plast

Poliestrski film, prekrit s prozornim fluoropolimerom.

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

30 mesecev.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Zaščitna vrečka (Peel-off) v škatli: Ena stran je izdelana iz etilenskega kopolimera (notranja plast), aluminijske folije, filma iz polietilena nizke gostote in papirja; druga stran je izdelana iz polietilena (notranja plast), aluminija, etilenskega kopolimera in papirja.

Pakiranje za začetno zdravljenje vsebuje 28 transdermalnih obližev v 4 škatlah s 7 obliži po 2 mg, 4 mg, 6 mg, in 8 mg v vsaki, posamezno pakiranih v zaščitne vrečke.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Obliž po uporabi še vedno vsebuje zdravilno učinkovino. Po odstranitvi je treba obliž prepogniti na pol, z lepljivo plastjo navznoter, tako da matriksna plast ni izpostavljena, ga dati v originalno zaščitno vrečko in nato odstraniti. Vse uporabljene in neuporabljene obliže zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi ali jih vrnite v lekarno.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate

Co. Clare, Irska

8.ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET

EU/1/11/695/055

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 16. junij 2011

Datum zadnjega podaljšanja dovoljenja za promet: 14. Januar 2016

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept