Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lemtrada (alemtuzumab) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L04AA34

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaLemtrada
ATC kodaL04AA34
Substancaalemtuzumab
ProizvajalecGenzyme Therapeutics Ltd

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

LEMTRADA 12 mg koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 12 mg alemtuzumaba v 1,2 ml (10 mg/ml).

Alemtuzumab je monoklonsko protitelo. pridobljeno s tehniko rekombinantne DNA iz suspenzijske kulture sesalčjih celic (jajčnik kitajskega hrčka) v hranljivem gojišču.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Koncentrat za raztopino za infundiranje (sterilni koncentrat).

Bister, brezbarven do rahlo rumen koncentrat s pH 7,0 - 7,4.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo LEMTRADA je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z recidivno remitentno multiplo sklerozo (RRMS), ki imajo aktivno bolezen glede na klinične značilnosti ali značilnosti na slikanjih (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom LEMTRADA mora uvesti in nadzirati nevrolog z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov z MS. Na voljo naj bodo specialisti in oprema za pravočasno diagnostiko in obravnavo najpogostejših neželenih učinkov, predvsem avtoimunskih stanj in okužb.

Na voljo morajo biti sredstva za ukrepanje v primeru preobčutljivosti in/ali anafilaktičnih reakcij.

Bolniki, zdravljeni z zdravilom LEMTRADA, morajo prejeti opozorilno kartico bolnika in vodič za bolnike. Obvestiti jih je treba o tveganjih zdravila LEMTRADA (glejte tudi navodilo za uporabo).

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila LEMTRADA je 12 mg/dan in se daje z intravensko infuzijo v 2 ciklih zdravljenja.

Začetni cikel zdravljenja: 12 mg/dan 5 zaporednih dni (skupni odmerek 60 mg)

Drugi cikel zdravljenja: 12 mg/dan 3 zaporedne dni (skupni odmerek 36 mg), ki se daje 12 mesecev po začetnem ciklu zdravljenja.

Zamujenih odmerkov se ne sme dajati na isti dan kot načrtovani odmerek.

Sledenje bolnikom

Zdravljenje se priporoča v obliki 2 ciklov zdravljenja (glejte poglavje o odmerjanju) z varnostnim sledenjem bolnikov od uvedbe zdravljenja do 48 mesecev po zadnji infuziji (glejte poglavje 4.4).

Premedikacija

Premedikacijo s kortikosteroidi je treba izvesti tik pred vsakim dajanjem zdravila LEMTRADA vsak dan prve 3 dni obeh ciklov zdravljenja. V kliničnih preskušanjih so bili bolniki premedicirani s 1.000 mg prednizolona prve 3 dni obeh ciklov zdravljenja z zdravilom LEMTRADA.

Poleg tega pred dajanjem zdravila LEMTRADA pride v poštev tudi premedikacija z antihistaminiki in/ali antipiretiki.

Na prvi dan obeh stopenj zdravljenja z zdravilom LEMTRADA je treba pri vseh bolnikih uvesti peroralno profilakso pred herpesno okužbo, ki mora trajati vsaj 1 mesec po zdravljenju z zdravilom LEMTRADA (glejte tudi razdelek "Okužbe" v poglavju 4.4). V kliničnih preskušanjih so bolniki prejemali 200 mg aciklovirja dvakrat na dan ali enakovredno zdravilo.

Starejši bolniki

V klinične študije niso bili vključeni bolniki, starejši od 55 let. Ni bilo ugotovljeno, ali se odzivajo drugače kot mlajši bolniki.

Okvarjeno delovanje ledvic ali jeter

Zdravilo LEMTRADA ni bilo preučeno pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic ali jeter.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila LEMTRADA pri otrocih z MS, starih od 0 do 18 let, še nista bili dokazani. Pri otrocih od rojstva do manj kot 10 let starosti uporaba alemtuzumaba za zdravljenje multiple skleroze ni smiselna. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo LEMTRADA je treba pred infundiranjem redčiti. Razredčena raztopina se daje z intravensko infuzijo v obdobju približno 4 ur.

Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Okužba z virusom človeške imunske pomanjkljivosti (HIV).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zdravilo LEMTRADA ni priporočljivo za bolnike z neaktivno boleznijo ali bolnike, ki so stabilni s trenutnim zdravljenjem.

Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom LEMTRADA, morajo prejeti navodilo za uporabo, opozorilno kartico bolnika in vodič za bolnike. Bolnike je treba pred zdravljenjem obvestiti o tveganjih in koristih zdravila. Morajo se zavezati k 48-mesečnemu sledenju po zadnji infuziji zdravila LEMTRADA.

Avtoimunost

Zdravljenje lahko privede do pojava avtoprotiteles in povečanega tveganja avtoimunsko posredovanih stanj, ki zajemajo imunsko trombocitopenično purpuro (ITP), bolezni ščitnice in v redkih primerih nefropatije (npr. bolezen zaradi protiteles proti glomerulni bazalni membrani – anti-GBM bolezen). Previdnost je potrebna pri

bolnikih, ki so predhodno zboleli za avtoimunskimi stanji razen MS, čeprav razpoložljivi podatki kažejo, da se predhodna avtoimunska stanja po zdravljenju z alemtuzumabom ne poslabšajo.

Imunska trombocitopenična purpura (ITP)

Resne pojave ITP so opazili pri približno 1 % bolnikov, zdravljenih v kontroliranih kliničnih preskušanjih pri MS. V kontroliranem kliničnem preskušanju pri bolnikih z MS se je pri enem bolniku pojavila ITP, ki je bila pred uvedbo obveznih mesečnih krvnih preiskav neprepoznana; bolnik je umrl zaradi intracerebralne krvavitve. ITP se je običajno pojavila od 14 do 36 mesecev po prvi izpostavljenosti. Simptomi ITP so lahko (a ne izključno) nagnjenost k pojavljanju podplutb, petehije, spontana mukokutana krvavitev (npr. epistaksa, hemoptiza), menstruacijska krvavitev, ki je intenzivnejša kot običajno ali neredna. Hemoptiza lahko kaže tudi na bolezen protiteles proti glomerulni bazalni membrani (glejte spodaj), zato je treba opraviti ustrezno diferencialno diagnostiko. Opozorite bolnike, naj bodo pozorni na simptome, ki se lahko pojavijo, in naj v primeru kakršnih koli pomislekov takoj poiščejo zdravniško pomoč.

Pred uvedbo zdravljenja in nato v mesečnih presledkih do 48 mesecev po zadnjem infundiranju je treba določati celotno in diferencialno krvno sliko. Po tem časovnem obdobju je treba preiskave opravljati na podlagi kliničnih ugotovitev, ki kažejo na ITP. Če sumite na pojav ITP, je treba nemudoma določiti celotno krvno sliko.

Če potrdite pojav ITP, je treba takoj uvesti ustrezne medicinske postopke, vključno s takojšnjo napotitvijo k specialistu. Podatki iz kliničnih preskušanj pri MS kažejo, da upoštevanje zahtev glede krvnih preiskav in izobraževanje glede znakov in simptomov ITP vodita do zgodnjega odkrivanja in zdravljenja ITP, ki se v večini primerov odzove na zdravljenje prve izbire.

Možno tveganje, povezano s ponovnim zdravljenjem z zdravilom LEMTRADA po pojavu ITP, ni znano.

Nefropatije

Nefropatije, vključno z anti-GBM boleznijo, so ugotovili pri 0,3 % bolnikov z MS v kliničnih preskušanjih. Običajno so se pojavile v 39 mesecih po zadnji uporabi zdravila LEMTRADA. V kliničnih preskušanjih sta bila 2 primera bolezni protiteles proti glomerulni bazalni membrani. V obeh primerih je bila bolezen resna in je bila odkrita s kliničnimi in laboratorijskimi preiskavami, po zdravljenju pa je bil izid pozitiven.

Klinične manifestacije nefropatije lahko vključujejo zvišanje serumske ravni kreatinina, hematurijo in/ali proteinurijo. Skupaj z anti-GBM boleznijo se lahko pojavi alveolarna krvavitev, ki se kaže kot hemoptiza, vendar tega v kliničnih preskušanjih niso opazili. Hemoptiza lahko kaže tudi na ITP (glejte zgoraj), zato je treba opraviti ustrezno diferencialno diagnostiko. Bolnike je treba opozoriti, naj bodo pozorni na simptome, ki se lahko pojavijo, in naj v primeru kakršnih koli pomislekov takoj poiščejo zdravniško pomoč. Bolezen protiteles proti glomerulni bazalni membrani lahko vodi v ledvično odpoved, ki zahteva dializo in/ali presaditev, če se ne pozdravi hitro, ter je lahko življenjsko nevarna, če je ne zdravimo.

Pred uvedbo zdravljenja in nato v mesečnih presledkih do 48 mesecev po zadnjem infundiranju je treba določati serumske ravni kreatinina. Pred začetkom zdravljenja in nato v mesečnih presledkih do 48 mesecev po zadnjem infundiranju je treba opravljati analize urina z mikroskopijo. Ugotovitvi klinično pomembnih sprememb serumske ravni kreatinina glede na izhodiščno stanje, nepojasnjeni hematuriji in/ali proteinuriji morajo takoj slediti preiskave za nefropatije, vključno s takojšnjo napotitvijo k specialistu. Zgodnje odkrivanje in zdravljenje nefropatij lahko zmanjša tveganje slabega izida. Po tem obdobju naj se testiranje opravlja glede na klinične ugotovitve, ki kažejo na nefropatije.

Možno tveganje, povezano s ponovnim zdravljenjem z zdravilom LEMTRADA po pojavu nefropatij, ni znano.

Bolezni ščitnice

Avtoimunske bolezni ščitnice so bile ugotovljene pri ocenjenih 36 % bolnikov, zdravljenih z odmerkom zdravila LEMTRADA 12 mg v kliničnih preskušanjih pri MS, v 48 mesecih spremljanja po prvi izpostavljenosti zdravilu LEMTRADA. Pojavnost dogodkov, povezanih s ščitnico, je bila večja pri bolnikih z anamnezo bolezni ščitnice, tako v skupini, zdravljeni z zdravilom LEMTRADA, kot v skupini, zdravljeni z

interferonom beta 1a (IFNB-1a). Bolnikom s prisotno boleznijo ščitnice se sme dajati zdravilo LEMTRADA, če morebitna korist upravičuje morebitno tveganje. Ugotovljene avtoimunske bolezni ščitnice so vključevale hipertiroidizem in hipotiroidizem. Večina pojavov je bila blagih do zmerno resnih. Pred pridobitvijo dovoljenja za promet z zdravilom so se resni dogodki pojavili pri < 1 % bolnikov, pri čemer so se pri več kot 1 bolniku pojavile le Basedowova bolezen (prej imenovana Gravesova bolezen), hipertiroidizem in hipotiroidizem. Večina dogodkov, povezanih s ščitnico, je bila obravnavanih z običajnim zdravljenjem, vendar so nekateri bolniki potrebovali kirurški poseg. V kliničnih preskušanjih so bolniki, pri katerih so se pojavile bolezni ščitnice, lahko prejeli ponovno zdravljenje z zdravilom LEMTRADA. Čeprav so izkušnje omejene, pri bolnikih, ki so bili ponovno zdravljeni, na splošno ni prišlo do poslabšanja bolezni ščitnice. Za nadaljnje zdravljenje z zdravilom LEMTRADA se je treba odločati na individualni ravni, glede na klinično stanje vsakega bolnika.

Pred uvedbo zdravljenja in nato v 3-mesečnih presledkih do 48 mesecev po zadnjem infundiranju je treba opravljati preiskave delovanja ščitnice, kot je določanje ravni tirotropina. Po tem časovnem obdobju je treba opraviti testiranje, če klinični izsledki kažejo na moteno delovanje ščitnice.

Bolezni ščitnice so posebej nevarne za nosečnice (glejte poglavje 4.6).

V kliničnih preskušanjih bolnikovo stanje protiteles proti encimu tiroidni peroksidazi (anti-TPO) pred zdravljenjem ni bilo bistveno za pojav na ščitnico vezanih neželenih dogodkov. Pri polovici bolnikov, ki so bili na začetku pozitivni, in četrtini bolnikov, ki so bili na začetku negativni na testih za anti-TPO protitelesa, so se pojavili na ščitnico vezani dogodki. Večina bolnikov (približno 80 %), pri katerih so se po zdravljenju pojavili neželeni dogodki, povezani s ščitnico, je bila na začetku zdravljenja negativna na anti-TPO protitelesa. Torej lahko ne glede na status anti-TPO protiteles pred začetkom zdravljenja bolniki razvijejo na ščitnico vezane neželene dogodke in jim je treba periodično opraviti vse teste, kot je opisano zgoraj.

Citopenije

V kliničnih preskušanjih pri MS so občasno ugotavljali sume na avtoimunsko citopenijo, kot so nevtropenija, hemolitična anemija in pancitopenija. Za spremljanje citopenije naj se uporabljajo rezultati celotne krvne slike (glejte razdelek o ITP). Če potrdite citopenijo, je treba takoj uvesti ustrezne medicinske postopke, vključno z napotitvijo k specialistu.

Z infuzijo povezane reakcije

V kontroliranih kliničnih preskušanjih so z infuzijo povezane reakcije opredelili kot vse neželene dogodke v 24 urah po infundiranju zdravila LEMTRADA. Večina teh primerov je bila lahko posledica sproščanja citokinov med infundiranjem. Pri večini bolnikov v kliničnih preskušanjih pri MS, zdravljenih z zdravilom LEMTRADA v odmerku 12 mg, so se pojavile blage do zmerne z infuzijo povezane reakcije med in/ali v 24 urah po dajanju zdravila LEMTRADA, ki so pogosto vključevale glavobol, izpuščaj, pireksijo, navzeo, urtikarijo, srbenje, nespečnost, mrazenje, pordevanje, utrujenost, dispnejo, disgevzijo, nelagoden občutek v prsnem košu, generaliziran izpuščaj, tahikardijo, bradikardijo, dispepsijo, omotico in bolečine. Resne reakcije so se pojavile pri 3 % bolnikov, vključevale so primere pireksije, urtikarije, atrijske fibrilacije, navzee, nelagodnega občutka v prsnem košu in hipotenzije. Lahko se pojavijo klinični znaki anafilaksije, podobni kliničnim znakom neželenih reakcij zaradi infuzije, ki pa so ponavadi bolj resni in so lahko življenjsko ogrožujoči. V primerjavi z neželenimi reakcijami zaradi infuzije so z anafilaksijo povezane neželene reakcije ugotovili redko.

Priporočljiva je premedikacija, da se ublažijo učinki z infuzijo povezanih reakcij (glejte poglavje 4.2). Večina bolnikov v kontroliranih kliničnih preskušanjih je prejela antihistaminike in/ali antipiretike vsaj pred eno infuzijo zdravila LEMTRADA. Z infuzijo povezane reakcije se lahko pojavijo kljub premedikaciji. Priporočljivo je opazovanje bolnikov glede z infuzijo povezanih reakcij med infundiranjem zdravila LEMTRADA in še 2 uri po njem. Če pride do z infuzijo povezane reakcije, po potrebi zagotovite ustrezno simptomatsko zdravljenje. Če bolnik infundiranja ne prenaša dobro, lahko podaljšate trajanje infundiranja. Če se pojavi huda infuzijska reakcija, preučite možnost takojšnje prekinitve intravenskega infundiranja. V kliničnih preskušanjih so bile anafilaksa in resne reakcije, ki so zahtevale prekinitev zdravljenja, zelo redke.

Zdravniki morajo biti seznanjeni z zgodovino bolnikovih srčnih obolenj, saj z infuzijo povezane reakcije lahko vključujejo srčne simptome, kot je tahikardija.

Na voljo morajo biti sredstva za obravnavo anafilakse in resnih reakcij.

Okužbe

V kontroliranih kliničnih preskušanjih pri MS, ki so trajala 2 leti, so se okužbe pojavile pri 71 % bolnikov, zdravljenih z odmerkom zdravila LEMTRADA 12 mg, in pri 53 % bolnikov, zdravljenih s subkutanim odmerkom interferona beta-1a [IFNB 1a](44 mcg 3-krat tedensko). Okužbe so bile blage do zmerne resnosti. Okužbe, ki so se pojavljale pogosteje pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom LEMTRADA, kot pri bolnikih, zdravljenih z IFNB 1a, so vključevale nazofaringitis, okužbe sečil, okužbe zgornjih dihal, sinusitis, herpes v ustih, gripo in bronhitis. V kontroliranih kliničnih preskušanjih pri MS so se resne okužbe pojavile pri 2,7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom LEMTRADA, in 1 % bolnikov, zdravljenih z IFNB 1a. Resne okužbe v skupini bolnikov, ki so prejemali zdravilo LEMTRADA, so vključevale: apendicitis, gastroenteritis, pljučnico, pasovec in zobno okužbo. Okužbe so trajale kot običajno in so po standardnem zdravljenju izzvenele.

Resni primeri okužb z virusom varicella zoster, vključno s primarnimi noricami in reaktivacijo pasovca, so bili v kliničnih preskušanjih pogostejši pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo LEMTRADA v odmerku 12 mg (0,3 %), kot pri bolnikih, ki so prejemali IFNB-1a (0 %). Pri bolnicah, zdravljenih z odmerkom zdravila LEMTRADA 12 mg (2 %), so ugotovili tudi okužbo materničnega vratu s človeškim papiloma virusom (HPV), vključno z displazijo materničnega vratu. Pri bolnicah je priporočljivo izvajanje presejanja za HPV vsako leto.

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom LEMTRADA in IFNB-1a v kontroliranih kliničnih preskušanjih, so poročali o tuberkulozi. Aktivno in latentno tuberkulozo so ugotovili pri 0,3 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom LEMTRADA, najpogosteje v endemskih področjih. Pred uvedbo zdravljenja je treba v skladu z lokalnimi smernicami vse bolnike pregledati glede aktivne in neaktivne ("latentne") okužbe s tuberkulozo.

Pri bolnikih zdravljenih z zdravilom LEMTRADA, so poročali o listeriozi/listerijskemu meningitisu, običajno v roku enega meseca po prejetju infuzije. Za zmanjšanje tega tveganja se morajo bolniki, ki prejemajo zdravilo LEMTRADA, vsaj še mesec dni po zdravljenju izogibati uživanju nekuhanega ali premalo kuhanega mesa, mehkim sirom in izdelkom iz nepasteriziranega mleka.

V kontroliranih kliničnih preskušanjih pri MS so se površinske glivične okužbe, zlasti oralna in vaginalna kandidoza, pojavljale pogosteje pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom LEMTRADA (12 %), kot pri bolnikih, zdravljenih z IFNB-1a (3 %).

Zdravnik naj se odloči, ali bo pri bolnikih z aktivno okužbo odložil uvedbo dajanja zdravila LEMTRADA, dokler okužba ni povsem obvladana.

Na prvi dan zdravljenja z zdravilom LEMTRADA je treba uvesti profilakso s peroralnim zdravilom proti herpesu, ki mora trajati vsaj 1 mesec po vsaki stopnji zdravljenja. V kliničnih preskušanjih so bolniki prejemali 200 mg aciklovirja dvakrat na dan ali enakovredno zdravilo.

Zdravilo LEMTRADA ni bilo uporabljeno za zdravljenje MS sočasno z ali po antineoplastičnih ali imunosupresivnih zdravljenjih. Kot pri drugih imunomodulacijskih zdravljenjih je treba upoštevati morebitne kombinirane učinke na bolnikov imunski sistem, ko se namerava predpisati zdravilo LEMTRADA. Sočasna uporaba zdravila LEMTRADA s katero od navedenih zdravljenj lahko poveča tveganje imunosupresije.

Podatkov o povezavi zdravila LEMTRADA in reaktivacijo okužbe z virusom hepatitisa B (HBV) ali C (HCV) ni na voljo, saj so bili bolniki s potrjenimi aktivnimi ali kroničnimi okužbami izključeni iz kliničnih preskušanj. Pri bolnikih, ki imajo veliko tveganje okužbe s HBV in/ali HCV, je pred uvedbo zdravljenja z zdravilom LEMTRADA priporočljivo opraviti presejalne teste. Pri predpisovanju zdravila LEMTRADA bolnikom, ki so dokazani nosilci HBV in/ali HCV, je potrebna previdnost, saj pri teh bolnikih obstaja tveganje ireverzibilnih poškodb jeter zaradi možne reaktivacije virusa kot posledice predhodnega stanja.

Malignost

Kot pri drugih imunomodulacijskih zdravljenjih je treba previdno začeti zdravljenje z zdravilom LEMTRADA pri bolnikih, ki so že imeli in/ali še prebolevajo maligno bolezen. Trenutno ni znano, ali alemtuzumab povzroča večje tveganje za razvoj malignih bolezni ščitnice, saj je lahko avtoimunska bolezen ščitnice že sama dejavnik tveganja za maligne bolezni ščitnice.

Kontracepcija

Pri miših sta bila ugotovljena prehajanje skozi posteljico in možna farmakološka dejavnost zdravila LEMTRADA med brejostjo in po kotitvi. Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in 4 mesece po zdravljenju z zdravilom LEMTRADA (glejte poglavje 4.6).

Cepiva

Priporočljivo je, da bolniki opravijo cepljenja po lokalnem programu vsaj 6 tednov pred zdravljenjem z zdravilom LEMTRADA. Sposobnost imunskega odziva na katero koli cepivo po zdravljenju z zdravilom LEMTRADA ni bila preučena.

Varnost cepljenja z živimi virusnimi cepivi po zdravljenju z zdravilom LEMTRADA v kontroliranih kliničnih preskušanjih pri MS formalno ni bila preučena, zato se ta cepiva ne smejo dajati bolnikom z MS, ki so jih nedavno zdravili z zdravilom LEMTRADA.

Določanje protiteles in cepljenje proti virusu varicella zoster

Kot pri vsakem zdravilu, ki spremeni imunski odziv, je treba pred zdravljenjem z zdravilom LEMTRADA bolnikom brez noric ali cepljenja proti virusu varicella zoster v anamnezi določiti raven protiteles proti temu virusu. Pri bolnikih, ki nimajo zadostne ravni protiteles, je treba pred uvedbo zdravljenja z zdravilom LEMTRADA preučiti možnost cepljenja proti virusu varicella zoster. Da cepljenje proti virusu varicella zoster doseže polni učinek, odložite zdravljenje z zdravilom LEMTRADA za 6 tednov po cepljenju.

Priporočene laboratorijske preiskave za spremljanje bolnikov

Laboratorijske preiskave je treba opravljati v rednih presledkih 48 mesecev po zadnjem zdravljenju z zdravilom LEMTRADA, da bolnike spremljate glede zgodnjih znakov avtoimunskih bolezni:

Celotna in diferencialna krvna slika (pred uvedbo zdravljenja in nato v mesečnih presledkih)

Raven kreatinina v serumu (pred uvedbo zdravljenja in nato v mesečnih presledkih)

Analiza urina z mikroskopijo (pred začetkom zdravljenja in nato v mesečnih presledkih)

Preiskava delovanja ščitnice, kot je določanje ravni tirotropina (pred uvedbo zdravljenja in nato vsake 3 mesece)

Po tem obdobju je pri vseh kliničnih ugotovitvah, ki kažejo na nefropatije ali disfunkcijo ščitnice, potrebno dodatno testiranje.

Informacije o uporabi alemtuzumaba, pridobljene pred pridobitvijo dovoljenja za promet z zdravilom LEMTRADA izven študij, ki jih je podprl izdelovalec

Naslednji neželeni dogodki so bili ugotovljeni pred pridobitvijo dovoljenja za promet z zdravilom LEMTRADA med uporabo alemtuzumaba za zdravljenje B-celične kronične limfocitne levkemije (B-KLL) ter za zdravljenje drugih bolezni, običajno z večjimi in pogostejšimi odmerki (npr. 30 mg), kot so priporočeni za zdravljenje MS. Ker so te neželene učinke poročali prostovoljno iz populacije neznane velikosti, ni vedno možno zanesljivo oceniti njihove pogostnosti ali potrditi vzročne povezave z izpostavljenostjo alemtuzumabu.

Avtoimunska bolezen

Avtoimunski neželeni učinki, ugotovljeni pri bolnikih, zdravljenih z alemtuzumabom, so vključevali nevtropenijo, hemolitično anemijo (vključno z enim smrtnim izidom), pridobljeno hemofilijo, anti-GBM bolezen in bolezen ščitnice. Pri bolnikih, zdravljenih z alemtuzumabom, ki niso imeli MS, so poročali o resnih in v nekaterih primerih smrtnih avtoimunskih pojavih, vključno z avtoimunsko hemolitično anemijo, avtoimunsko trombocitopenijo, aplastično anemijo, Guillain-Barréjevim sindromom in kronično vnetno demielinizirajočo poliradikulonevropatijo. Pri onkološkem bolniku, zdravljenem z alemtuzumabom, so poročali tudi opozitivnem Coombsovem testu. Pri onkološkem bolniku, zdravljenem z alemtuzumabom, so poročali o s transfuzijo povezani bolezni presadka proti gostitelju s smrtnim izidom.

Z infuzijo povezane reakcije

Pri bolnikih, ki niso imeli MS in so bili zdravljeni z alemtuzumabom v večjih in pogostejših odmerkih, kot se uporabljajo za zdravljenje MS, so ugotovili resne in v nekaterih primerih smrtne, z infuzijo povezane reakcije, vključno z bronhospazmom, hipoksijo, sinkopo, pljučnimi infiltrati, akutno srčno insuficienco in srčnim zastojem. Poročali so tudi o hudi anafilaksi in drugih preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilaktičnim šokom in angioedemom.

Infekcijske in parazitske bolezni

Pri bolnikih, ki niso imeli MS in so bili zdravljeni z alemtuzumabom v večjih in pogostejših odmerkih, kot se uporabljajo za zdravljenje MS, so ugotovili resne in v nekaterih primerih smrtne okužbe z virusi, bakterijami, protozoji in glivami, vključno z reaktivacijo latentnih okužb. O progresivni multifokalni levkoencefalopatiji (PML) so poročali pri bolnikih z B-KLL, ki so se zdravili z alemtuzumabom ali ne. Pogostnost PML pri bolnikih z B-KLL, zdravljenih z alemtuzumabom, ni večja od osnovne pogostnosti.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Pri bolnikih, ki niso imeli MS, so poročali o hudih reakcijah s krvavitvijo.

Srčne bolezni

Pri bolnikih, ki niso imeli MS in so bili zdravljeni z alemtuzumabom, predhodno pa s potencialno kardiotoksičnimi zdravili, so ugotovili srčno popuščanje, kardiomiopatijo in zmanjšan iztisni delež.

Limfoproliferativne bolezni, povezane z virusom Epstein-Barr

Izven študij, ki jih je podprl izdelovalec, so ugotovili limfoproliferativne bolezni, povezane z virusom Epstein-Barr.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Formalnih študij medsebojnega delovanja zdravila LEMTRADA v odmerkih, priporočenih za bolnike z MS, niso izvedli. V kontroliranem kliničnem preskušanju pri bolnikih z MS so pri bolnikih, ki so se nedavno zdravili z interferonom beta in glatiramer acetatom, zahtevali prekinitev zdravljenja 28 dni pred uvedbo zdravljenja z zdravilom LEMTRADA.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Serumske koncentracije so bile nizke ali nezaznavne po približno 30 dneh po vsakem postopku zdravljenja. Zato morajo ženske v rodni dobi uporabljati učinkovito kontracepcijo med postopkom zdravljenja z zdravilom LEMTRADA in še 4 mesece po takšnem postopku.

Nosečnost

Podatki o uporabi zdravila LEMTRADA pri nosečnicah so omejeni. Zdravilo LEMTRADA smete pri nosečnici uporabiti le, če pričakovani koristni učinki odtehtajo potencialno tveganje za plod.

Človeška protitelesa IgG dokazano prehajajo placentarno bariero, zato lahko to bariero prehaja tudi alemtuzumab in zaradi tega potencialno predstavlja tveganje za plod. Študije na živalih so pokazale toksične učinke na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Ni znano, ali lahko alemtuzumab škoduje plodu, če se daje nosečnici oz. ali lahko vpliva na sposobnost razmnoževanja.

Bolezni ščitnice (glejte poglavje 4.4 Bolezni ščitnice) so posebej nevarne za nosečnice. Če se hipotiroidizem med nosečnostjo ne zdravi, obstaja povečano tveganje splava ali učinkov na plod, kot sta umska zaostalost in pritlikavost. Pri materah z Gravesovo boleznijo se lahko materina protitelesa proti receptorju za tirotropin prenesejo na razvijajoč se plod in povzročijo prehodno neonatalno Gravesovo bolezen.

Dojenje

Alemtuzumab so zaznali v mleku in mladičih doječih miši.

Ni znano, ali se alemtuzumab izloča v materino mleko pri ljudeh. Tveganja za dojenega otroka ni možno izključiti. Zato je treba dojenje prekiniti pred vsakim ciklom zdravljenja z zdravilom LEMTRADA in

4 mesece po zadnjem infundiranju le-tega. Vendar lahko koristi imunosti, ki se prenaša z materinim mlekom, odtehtajo tveganje potencialne izpostavljenosti dojenega otroka alemtuzumabu.

Plodnost

Primernih podatkov o klinični varnosti zdravila LEMTRADA za plodnost ni. V podštudiji s 13 moškimi bolniki, zdravljenimi z alemtuzumabom (zdravljenimi bodisi z 12 mg bodisi s 24 mg), ni bilo dokazov aspermije, azoospermije, stalno zmanjšanega števila spermijev, motenj gibljivosti ali povečanja morfoloških nenormalnosti semenčic.

Znano je, da je CD52 prisoten v tkivih človeških reproduktivnih organov in reproduktivnih organov glodalcev.Podatki na živalih so pokazali učinke na plodnost humaniziranih miši (glejte poglavje 5.3). Na osnovi razpoložljivih podatkov možen vpliv na plodnost ljudi med obdobjem izpostavljenosti ni znan.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu zdravila LEMTRADA na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli.

Pri večini bolnikov se pojavijo z infuzijo povezane reakcije med zdravljenjem ali v 24 urah po zdravljenju z zdravilom LEMTRADA. Nekatere z infuzijo povezane reakcije (npr. omotica) lahko začasno vplivajo na bolnikovo sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, zato je treba biti do prenehanja teh učinkov previden.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Populacijo za oceno varnosti je v združeni analizi kontroliranih kliničnih študij sestavljalo 1.188 bolnikov z recidivno remitentno multiplo sklerozo (RRMS), ki so bili zdravljeni z zdravilom LEMTRADA (12 mg ali 24 mg), kar pomeni 2.363 bolnik-let sledenja varnosti in mediano sledenja 24 mesecev.

Najpomembnejši neželeni učinki so avtoimunost (ITP, bolezni ščitnice, nefropatije, citopenije), z infuzijo povezane reakcije in okužbe. Ti neželeni učinki so opisani v poglavju 4.4..

Najpogostejši neželeni učinki zdravila LEMTRADA (pri ≥ 20 % bolnikov) so izpuščaj, glavobol, pireksija in okužbe dihal.

Preglednica neželenih učinkov

Spodnja preglednica temelji na združenih podatkih o varnosti iz obdobja 24 mesecev za bolnike z RRMS, ki so prejemali zdravilo LEMTRADA v odmerku 12 mg/dan 5 zaporednih dni ob začetku študije in

3 zaporedne dni 12 mesecev po začetku študije. Neželeni učinki, ki so se pojavili pri ≥ 0,5 % bolnikov, so navedeni po organskih sistemih Medicinskega slovarja za regulativne zadeve (MedDRA - Medical Dictionary for Regulatory Activities) in prednostnih izrazih. Pogostnost je razvrščena po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100). Znotraj vsake kategorije pogostnosti so neželeni učinki navedeni s padajočo resnostjo.

Preglednica 1: Neželeni učinki v študijah 1, 2 in 3, opaženi pri ≥ 0,5 % bolnikov, zdravljenih z 12 mg odmerkom zdravila LEMTRADA

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

 

 

 

 

Infekcijske in

okužba zgornjih

okužba spodnjih dihal,

zobna okužba, genitalni

parazitske bolezni

dihal, okužba sečil

pasovec, gastroenteritis,

herpes, onihomikoza

 

 

oralni herpes, oralna

 

 

 

kandidoza,

 

 

 

vulvovaginalna

 

 

 

kandidoza, gripa, okužba

 

 

 

ušesa

 

Bolezni krvi in

limfopenija,

limfadenopatija

imunska

limfatičnega sistema

levkopenija

 

trombocitopenična

 

 

 

purpura,

 

 

 

trombocitopenija, znižana

 

 

 

raven hemoglobina,

 

 

 

znižana vrednost

 

 

 

hematokrita

Bolezni imunskega

 

sindrom sproščanja

 

sistema

 

citokinov

 

Bolezni endokrinega

 

Basedowova bolezen,

 

sistema

 

hipertiroidizem,

 

 

 

avtoimunski tiroiditis,

 

 

 

hipotiroidizem, golšavost,

 

 

 

pozitivna preiskava na

 

 

 

protitelesa proti ščitnici

 

Psihiatrične motnje

 

nespečnost*, tesnoba

depresija

Bolezni živčevja

glavobol*

recidiv MS, omotica*,

motnje čutil, hiperestezija

 

 

hipestezija, parestezija,

 

 

 

tremor, paragevzija*

 

Očesne bolezni

 

zamegljen vid

konjuktivitis

Ušesne bolezni,

 

vrtoglavica

 

vključno z motnjami

 

 

 

labirinta

 

 

 

Srčne bolezni

 

tahikardija*,

 

 

 

bradikardija*, palpitacije

 

Žilne bolezni

pordevanje*

hipotenzija*, hipertenzija

 

Bolezni dihal, prsnega

 

dispneja*, kašelj,

stiskanje v grlu, kolcanje,

koša in

 

epistaksa, orofaringealna

draženje žrela

mediastinalnega

 

bolečina

 

prostora

 

 

 

Bolezni prebavil

navzea*

bolečine v trebuhu,

zapeka,

 

 

bruhanje, driska,

gastroezofagealna

 

 

dispepsija*, stomatitis

refluksna bolezen,

 

 

 

gingivalna krvavitev,

 

 

 

disfagija

Bolezni jeter, žolčnika

 

 

zvišana raven aspartat-

in žolčevodov

 

 

aminotransferaze

Bolezni kože in

urtikarija*,

generaliziran izpuščaj*,

mehurji, nočno potenje

podkožja

izpuščaj*, pruritus*

eritem, ekhimoza,

 

 

 

alopecija, hiperhidroza,

 

 

 

akne

 

Bolezni mišično-

 

mialgija, šibkost mišic,

 

skeletnega sistema in

 

artralgija, bolečine v

 

vezivnega tkiva

 

hrbtenici, bolečine v

 

 

 

okončinah, mišični

 

 

 

spazmi, bolečine v vratu

 

Bolezni sečil

 

proteinurija, hematurija

 

Motnje reprodukcije

 

menoragija, neredna

cervikalna displazija,

in dojk

 

menstruacija

amenoreja

Splošne težave in

pireksija*,

nelagoden občutek v

 

spremembe na mestu

utrujenost*

prsnem košu*,

 

aplikacije

 

mrazenje*, bolečine,

 

 

 

periferni edem, gripi

 

 

 

podobna bolezen, slabost,

 

 

 

bolečina na mestu

 

 

 

injiciranja

 

Preiskave

 

 

zmanjšanje telesne mase

Poškodbe in

 

kontuzija

 

zastrupitve in zapleti

 

 

 

pri posegih

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

 

 

Izrazi v preglednici 1, označeni z zvezdico (*), so neželeni učinki, ki so poročani kot z infuzijo povezane reakcije. Z infuzijo povezane reakcije vključujejo atrijsko fibrilacijo in anafilakso, ki se pojavita pod mejo 0,5 % za povezane pojave (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V

4.9Preveliko odmerjanje

V kontroliranih kliničnih preskušanjih sta dva bolnika z MS prejela do 60 mg zdravila LEMTRADA (tj. skupni odmerek za prvo stopnjo zdravljenja) v eni infuziji. Pri njiju so se pojavile resne reakcije (glavobol, izpuščaj in bodisi hipotenzija bodisi sinusna tahikardija). Odmerki zdravila LEMTRADA, ki so večji od preskušenih v kliničnih študijah, povečajo intenzivnost in/ali trajanje z infuzijo povezanih reakcij ali njihove imunske učinke.

Ni znanega antidota za preveliko odmerjanje alemtuzumaba. Ukrepanje obsega prekinitev zdravljenja in podporno terapijo.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za selektivno zaviranje imunske odzivnosti, oznaka ATC: L04AA34.

Mehanizem delovanja

Alemtuzumab je s tehniko rekombinantne DNA pridobljeno humanizirano monoklonsko protitelo, usmerjeno proti 21-28 kD površinskemu glikoproteinu CD52. Alemtuzumab je protitelo IgG1 kapa s humanim variabilnim okvirjem in konstantnimi področji ter področji iz podganjega monoklonskega protitelesa, ki določajo komplementarnost. Protitelo ima približno molekulsko maso 150 kD.

Alemtuzumab se veže na CD52, površinski antigen, ki je prisoten v velikih količinah na limfocitih T (CD3+) in B (CD19+), v manjših količinah pa na naravnih celicah ubijalkah, monocitih in makrofagih. Na nevtrofilcih, plazmatkah in matičnih celicah v kostnem mozgu je zaznati malo ali pa nič CD52. Alemtuzumab deluje preko od protiteles odvisne celične citolize in s komplementom posredovane lize po vezavi na površino limfocitov T in B.

Mehanizem, preko katerega zdravilo LEMTRADA doseže terapevtske učinke pri MS, ni povsem dognan. Vendar raziskave kažejo na imunomodulatorne učinke preko osiromašenja in ponovne naselitve limfocitov, vključno s:

-spremembami v številu, deležih in lastnostih nekaterih podskupin limfocitov po zdravljenju

-povečano zastopanostjo regulatornih podskupin celic T

-povečano zastopanostjo spominskih podskupin celic T in B

-prehodnimi učinki na komponente naravne imunosti (tj. nevtrofilci, makrofagi, celice ubijalke)

Zdravilo LEMTRADA povzroči zmanjšanje ravni krožečih celic B in T in naknadno ponovno naselitev, kar morda zmanjša možnost recidiva in odloži napredovanje bolezni.

Farmakodinamični učinki

Zdravilo LEMTRADA po vsaki stopnji zdravljenja osiromaši krožeče limfocite T in B, najnižje ravni pa se pa so opazne 1 mesec po zdravljenje (najbolj zgodnja časovna točka po zdravljenju v študijah 3. faze). Limfociti se sčasoma znova naselijo, pri čemer je obnovitev celic B običajno zaključena v 6 mesecih. Ravni limfocitov CD3+ in CD4+ rastejo počasneje proti normalnim vrednostim, vendar se običajno ne povrnejo na izhodiščne ravni v 12 mesecih po zdravljenju. Pri približno 40 % bolnikov je skupno število limfocitov doseglo spodnjo mejo normalnih vrednosti v 6 mesecih po vsaki stopnji zdravljenja, pri približno 80 % bolnikov pa je skupno število limfocitov doseglo spodnjo mejo normalnih vrednosti v 12 mesecih po vsakemzdravljenju.

Zdravilo LEMTRADA samo prehodno učinkuje na nevtrofilce, monocite, eozinofilce, bazofilce in naravne ubijalke.

Klinična učinkovitost in varnost

Varnost in učinkovitost zdravila LEMTRADA so ocenjevali v 3 randomiziranih, za ocenjevalce zaslepljenih kliničnih preskušanjih z aktivno primerjavo pri bolnikih z RRMS.

Za študiji 1 in 2 so v preglednici 2 prikazani zasnova študije in demografski podatki, v preglednici 3 pa rezultati.

Preglednica 2: Zasnova študije in izhodiščne lastnosti študij 1 in 2

 

Študija 1

 

Študija 2

Ime študije

CAMMS323

 

CAMMS32400507

(CARE-MS I)

 

(CARE-MS II)

 

 

Zasnova študije

 

 

 

Anamneza

Bolniki z aktivno MS, opredeljeno kot vsaj 2 recidiva v

 

preteklih 2 letih.

 

 

 

Sledenje

2 leti

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolniki z nezadostnim

Preučena populacija

Nezdravljeni bolniki

odzivom na predhodno

 

 

 

zdravljenje*

Izhodiščne lastnosti

 

 

 

 

 

 

 

Povprečna starost (leta)

 

 

 

 

 

Povprečno/mediano trajanje

2/1,6 let

4,5/3,8 let

bolezni

 

 

 

Povprečno trajanje

Brez

36 mesecev

predhodnega zdravljenja MS

(uporabljeno ≥ 1 zdravilo)

 

 

 

% oseb, ki so opravile ≥

Navedba smiselno ni potrebna

28 %

2 predhodni zdravljenji MS

 

 

 

Povprečna ocena EDSS v

2,0

 

2,7

izhodišču

 

 

 

 

*Opredeljeni kot bolniki, ki so imeli vsaj 1 recidiv med zdravljenjem z interferonom beta ali glatiramer acetatom po prejemanju zdravila, ki je trajalo vsaj 6 mesecev.

Preglednica 3: Ključni klinični opazovani dogodki in opazovani dogodki na MRS v študijah1 in 2

 

Študija 1

Študija 2

Ime študije

CAMMS323

CAMMS32400507

(CARE-MS I)

(CARE-MS II)

 

LEMTRADA

SC IFNB-1a

LEMTRADA 12

 

SC IFNB-1a

 

12 mg

(N=187)

mg

 

(N=202)

Klinični opazovani dogodki

(N=376)

 

(N=426)

 

 

Stopnja recidivov1

 

 

 

 

 

Letna stopnja recidivov (Annualised

0,18

0,39

0,26

 

0,52

Relapse rate - ARR)

(0,13, 0,23)

(0,29, 0,53)

(0,21, 0,33)

 

(0,41, 0,66)

(95-odstotni IZ)

 

 

 

 

 

Razmerje stopenj (95-odstotni IZ)

0,45 (0,32; 0,63)

0,51 (0,39; 0,65)

Zmanjšanje tveganja

54,9

49,4

 

 

(p<0,0001)

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

Prizadetost2

 

 

 

 

 

(trajnejše napredovanje prizadetosti;

 

 

 

 

 

Sustained Accumulation of Disability-

8,0 %

11,1 %

12,7 %

 

21,1 %

[SAD] ≥6 mesecev1)

(5,7, 11,2)

(7,3, 16,7)

(9,9, 16,3)

 

(15,9, 27,7)

Bolniki s 6-mesečnim SAD

 

 

 

 

 

(95-odstotni IZ)

 

 

 

 

 

Razmerje ogroženosti (95-odstotni IZ)

0,70 (0,40; 1,23)

0,58 (0,38; 0,87)

 

(p=0,22)

(p=0,0084)

 

 

 

 

 

 

Bolniki, ki so brez recidiva po 2. letih

 

 

 

 

 

(95-odstotni IZ)

77,6 %

58,7 %

65,4 %

 

46,7 %

 

(72,9; 81,6)

(51,1, 65,5)

(60,6; 69,7)

 

(39,5, 53,5)

 

(p<0,0001)

 

(p<0,0001)

 

 

Sprememba EDSS glede na izhodišče2 po

 

 

 

 

 

2 letih

-0,14 (-0,25; -0,02)

-0,14 (-0,29, 0,01)

-0,17 (-0,29; -0,05)

0,24 (0,07, 0,41)

Ocena (95-odstotni IZ)

(p=0,42)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Opazovani dogodki na MRS (0-2 leti)

 

 

 

 

 

Mediana % sprememba v volumnu lezije

-9,3 (-19,6; -0,2)

-6,5 (-20,7, 2,5)

-1,3

 

-1,2

T2 na MRS

(p=0,31)

 

(p=0,14)

 

 

 

 

 

 

 

Bolniki z novo ali povečano lezijo T2 v 2.

48,5 %

57,6 %

46,2 %

 

67,9 %

letu

(p=0,035)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

Bolniki z lezijo po gadolinijevem

15,4 %

27,0%

18,5 %

 

34,2 %

kontrastiranju v 2. letu

(p=0,001)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

Bolniki z novo hipointenzivno lezijo T1 v

24,0 %

31,4 %

19,9 %

 

38,0 %

2. letu

(p=0,055)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

Mediana % sprememba v deležu

-0,867

-1,488

-0,615

 

-0,810

možganskega parenhima

(p<0,0001)

 

(p=0,012)

 

1Sočasni primarni končni točki: ARR in SAD. Študija je bila označena za uspešno, če je bila dosežena vsaj ena od dveh sočasnih primarnih končnih točk.

2Čas do nastopa trajnejšega napredovanja prizadetosti (SAD) je bil opredeljen kot povečanje za vsaj 1 točko na lestvici prizadetosti (EDSS - Expanded Disability Status Scale) z izhodiščnega rezultata EDSS ≥1,0 (povečanje za 1,5 točke pri bolnikih z izhodiščnim rezultatom EDSS 0), ki se je ohranilo 6 mesecev.

Slika 1: Čas do 6-mesečnega trajnejšega napredovanja prizadetosti (SAD) v študiji 2

alemtuzumab

SC IFNB-1a

Resnost recidiva

Podporne analize 1. študije (CAMMS323) so vzporedno z učinkom na stopnjo recidivov pokazale, da je odmerek zdravila LEMTRADA 12 mg/dan pomembno zmanjšal število bolnikov s hudimi recidivi (61- odstotno zmanjšanje, p=0,0056) in pomembno zmanjšal število recidivov, ki so privedli do zdravljenja s steroidi (58-odstotno zmanjšanje, p<0,0001) v primerjavi z IFNB-1a.

Podporne analize 2. študije (CAMMS32400507) so pokazale, da je odmerek zdravila LEMTRADA 12 mg/dan pomembno zmanjšal število hudih recidivov (48-odstotno zmanjšanje, p=0,0121) in pomembno zmanjšal število recidivov, ki so privedli do zdravljenja s steroidi (56-odstotno zmanjšanje, p<0,0001) ali hospitalizacije (55-odstotno zmanjšanje, p<0,0045) v primerjavi z IFNB-1a.

Trajnejše zmanjšanje prizadetosti (Sustained reduction of disability - SRD)

Čas do nastopa SRD je bil opredeljen kot zmanjšanje za vsaj eno točko na lestvici EDSS z izhodiščnega rezultata EDSS ≥ 2, ki se je ohranilo vsaj 6 mesecev. SRD je merilo trajnejšega zmanjšanja prizadetosti. V študiji 2 je SRD doseglo 29 % bolnikov, zdravljenih zdravilom LEMTRADA, in samo 13 % bolnikov, zdravljenih s subkutanim IFNB-1a. Razlika je bila statistično značilna (p=0,0002).

V študiji 3 (študija 2. faze CAMMS223) so ocenjevali varnost in učinkovitost zdravila LEMTRADA pri bolnikih z RRMS v obdobju 5 let. Bolniki so imeli rezultat EDSS od 0 do 3,0, vsaj 2 klinični epizodi MS v preteklih 2 letih in ≥ 1 lezijo po gadolinijevem kontrastiranju ob vključitvi v študijo. Bolniki predhodno niso bili zdravljeni za MS. Bolniki so bili zdravljeni z odmerkom zdravila LEMTRADA 12 mg/dan (N=108) ali 24 mg/dan (N=108), ki so ga prejeli enkrat dnevno 5 dni v 0. mesecu in 3 dni v 12. mesecu, ali subkutanim IFNB-1a 44 µg (N=107), ki so ga prejemali 3-krat tedensko 3 leta. Šestinštirideset bolnikov je prejelo tretji cikel zdravljenja z odmerkom zdravila LEMTRADA 12 mg/dan ali 24/mg/dan 3 dni v 24. mesecu.

Po 3 letih je zdravilo LEMTRADA zmanjšalo tveganje 6-mesečnega SAD za 76 % (razmerje ogroženosti 0,24 [95-odstotni IZ: 0,110; 0,545], p<0,0006) in zmanjšalo stopnjo ARR za 67 % (razmerje stopenj 0,33 [95-odstotni IZ: 0,196; 0,552], p<0,0001) v primerjavi s subkutanim IFNB-1a. Alemtuzumab v odmerku

12 mg/dan je pomembno zmanjšal rezultate EDSS (izboljšal v primerjavi z izhodiščem) v 2 letih sledenja v primerjavi z IFNB-1a (p<0,0001).

Po 5 letih je zdravilo LEMTRADA zmanjšalo tveganje SAD za 69 % (razmerje ogroženosti 0,31 [95- odstotni IZ: 0,161; 0,598], p=0,0005) in zmanjšalo stopnjo ARR za 66 % (razmerje stopenj 0,34 [95-odstotni IZ: 0,202; 0,569], p<0,0001) v primerjavi s subkutanim IFNB-1a.

V nezaslepljenem nadaljevanju kliničnih preskušanj zdravila LEMTRADA, so nekateri bolniki prejeli dodatno zdravljenje z zdravilom LEMTRADA "po potrebi" glede na dokumentiran dokaz nadaljevanja aktivnosti MS. Dodatno zdravljenje z zdravilom LEMTRADA v odmerku 12 mg/dan je trajalo 3 zaporedne dni (skupni odmerek 36 mg) in sicer vsaj 12 mesecev po predhodnem zdravljenju. Koristi in tveganja >

2 stopenj zdravljenja niso povsem ugotovljeni, vendar rezultati nakazujejo, da se varnostni profil pri dodatnih ciklih ne spreminja. Če se bolniku predpiše dodatne cikle zdravljenja, je treba to storiti po preteku najmanj 12 mesecev od predhodnega zdravljenja.

Imunogenost

Kot pri vseh terapevtskih proteinih obstaja možnost imunogenosti. Podatki odražajo odstotek bolnikov z rezultati preiskav, ki so se šteli za pozitivne za protitelesa proti alemtuzumabu z encimsko imunskim testom (ELISA) in jih je potrdil kompetitiven vezavni test. Pozitivne vzorce so dodano preiskali za dokaze zaviranja in vitro s testom na osnovi pretočne citometrije. Bolnikom v kontroliranih kliničnih preskušanjih za MS so odvzeli vzorce seruma 1, 3 in 12 mesecev po vsakem ciklu zdravljenja za določitev protiteles proti alemtuzumabu. Približno 85 % bolnikov, ki je prejelo zdravilo LEMTRADA v študiji, je imelo pozitiven rezultat določitve protiteles proti alemtuzumabu, 92 % od njih pa je imelo tudi pozitiven rezultat za protitelesa, ki so zavirala vezavo zdravila LEMTRADA in vitro. Protitelesa proti alemtuzumabu so se pri bolnikih pojavila v 15 mesecih od prve izpostavljenosti. Prisotnosti protiteles proti alemtuzumabu ali zaviralnih protiteles proti alemtuzumabu nista bili povezani z z zmanjšanjem učinkovitosti, spremembo farmakodinamike ali pojavnostjo neželenih učinkov, vključno z reakcijami, povezanimi z infuzijo.

Pojavnost protiteles je zelo odvisna od občutljivosti in specifičnosti testa. Poleg tega na ugotovljeno pojavnost pozitivnosti testa za protitelesa (vključno z zaviralnimi protitelesi) lahko vpliva več dejavnikov, vključno z metodologijo testa, postopki ravnanja z vzorci, časom odvzema vzorca, sočasno uporabljenimi zdravili in osnovno boleznijo. Zaradi tega je primerjava pojavnosti protiteles proti zdravilu LEMTRADA s pojavnostjo protiteles proti drugim zdravilom lahko zavajajoča.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z alemtuzumabom za otroke od rojstva do manj kot 10 let starosti pri zdravljenju multiple skleroze (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila obvezo za predložitev rezultatov študij z zdravilom LEMTRADA za eno ali več podskupin pediatrične populacije z RRMS (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetika zdravila LEMTRADA je bila ocenjena pri skupno 216 bolnikih z RRMS, ki so prejemali intravenske infuzije bodisi 12 mg/dan bodisi 24 mg/dan 5 zaporednih dni, 12 mesecev po prvem ciklu zdravljenja pa še 3 zaporedne dni. Med zdravljenjem so se serumske koncentracije povečevale po vsakem zaporednem odmerku. Najvišje koncentracije so bile ugotovljene po zadnjem infundiranju zdravila v posameznem ciklu. Dajanje odmerka 12 mg/dan je privedlo do povprečne Cmax 3014 ng/ml 5. dan prvega cikla zdravljenja in 2276 ng/ml 3. dan drugega cikla zdravljenja. Alfa razpolovna doba se je približala 4- 5 dnem in je bila primerljiva med cikli zdravljenja. Nizke ali nezaznavne koncentracije v serumu so bile dosežene približno 30 dni po vsakem ciklu zdravljenja.

Alemtuzumab je beljakovina, za katero je pričakovana presnovna pot razgradnja v majhne peptide in posamezne aminokisline zaradi splošno porazdeljenih proteolitičnih encimov. Klasičnih študij biotransformacije niso izvedli.

Na podlagi razpoložljivih podatkov ne moremo sklepati na vpliv rase in spola na farmakokinetiko zdravila LEMTRADA. Farmakokinetika zdravila LEMTRADA ni bila preizkušena na bolnikih, starih 55 let in več.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Kancerogenost in mutagenost

Študij za oceno kancerogenega ali mutagenega potenciala alemtuzumaba niso opravili.

Plodnost in razmnoževanje

Intravensko prejemanje alemtuzumaba v odmerkih do 10 mg/kg/dan, ki so bili uporabljeni 5 zaporednih dni (vrednost AUC je bila 7,1-kratnik izpostavljenosti človeka pri priporočenem dnevnem odmerku), ni imelo vpliva na plodnost in sposobnost razmnoževanja pri samcih transgenih miših huCD52. Število normalnih semenčic se je pomembno zmanjšalo (<10 %) v primerjavi s kontrolnimi živalmi, odstotek nenormalnih semenčic (z odstranjenimi glavicami ali brez njih) pa je bil pomembno povečan (do 3 %). Vendar te spremembe niso vplivale na plodnost, zato se štejejo za neškodljive.

Pri samicah miši, ki so intravensko prejemale alemtuzumab v odmerkih do 10 mg/kg/dan (vrednost AUC je bila 4,7-kratnik izpostavljenosti človeka pri priporočenem dnevnem odmerku) 5 zaporednih dni pred skupno naselitvijo s samci divjega tipa, je bilo povprečno število rumenih telesc in implantacijskih mest na žival pomembno manjše kot pri živalih, ki so prejemale vehikel. Pri brejih miših, ki so prejemale odmerke

10 mg/kg/dan, so opazili manjšo pridobivanje gestacijske teže v primerjavi z živalmi, ki so prejemale vehikel.

Študija reproduktivne toksičnosti pri brejih miših, ki so bile izpostavljene intravenskim odmerkom alemtuzumaba do 10 mg/kg/dan (vrednost AUC je bila 2,4-kratnik izpostavljenosti človeka pri priporočenem odmerku 12 mg/kg) 5 zaporednih dni med brejostjo, je pokazala pomembno povečanje števila samic z mrtvimi ali resorbiranimi vsemi konceptusi ter sočasno zmanjšanje števila samic z živimi plodovi. Pri odmerkih do 10 mg/kg/dan niso opazili malformacij ali sprememb zunanjosti, mehkih tkiv ali skeleta.

Pri miših sta bila ugotovljena prehajanje skozi posteljico in možna farmakološka dejavnost alemtuzumaba med brejostjo in po kotitvi. V študijah na miših so ugotovili spremenjeno število limfocitov pri mladičih, izpostavljenih alemtuzumabu med brejostjo v odmerku 3 mg/kg/dan 5 zaporednih dni (vrednost AUC je bila 0,6-kratnik izpostavljenosti človeka pri priporočenem odmerku 12 mg/dan). Pri odmerkih alemtuzumaba do 10 mg/kg/dan ni bilo vpliva na kognitivni, telesni in spolni razvoj mladičev, ki so bili alemtuzumabu izpostavljeni med laktacijo.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

dinatrijev fosfat dihidrat (E339) dinatrijev edetat dihidrat kalijev klorid (E508)

kalijev dihidrogenfosfat (E340) polisorbat 80 (E 433)

natrijev klorid voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so

omenjena v poglavju 6.6.

6.3Rok uporabnosti

Koncentrat 3 leta

Redčena raztopina

Kemijska in fizikalna stabilnost med uporabo je bila dokazana za 8 ur pri 2 C - 8 C.

Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo nemudoma uporabiti. Če se ne uporabi takoj, je za trajanje hrambe med uporabo in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik. Do uporabe ne sme preteči

več kot 8 ur, če je zdravilo hranjeno pri 2 °C do 8 °C in zaščiteno pred svetlobo.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Koncentrat

Shranjujte v hladilniku (2 C - 8 C).

Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Zdravilo LEMTRADA je dobavljeno v brezbarvni, 2 ml stekleni viali z zamaškom iz butilne gume in aluminijevo zaporko s plastičnim poteznim pokrovčkom.

Velikosti pakiranja: škatla z 1 vialo.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Vsebino viale morate pred uporabo pregledati, da ne vsebuje delcev ali da ni spremenila barve. V primeru prisotnosti delcev ali spremembe barve koncentrata zdravila ne uporabite.

Viale pred uporabo ne pretresite.

Za intravensko uporabo, iz viale z aseptično tehniko povlecite 1,2 ml zdravila LEMTRADA v brizgo. Vbrizgajte v 100 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za infundiranje ali raztopine glukoze (5 %) za infundiranje. Zdravila ne smete redčiti z drugimi topili. Vrečko je treba previdno obračati, da se raztopina premeša.

Zdravilo LEMTRADA ne vsebuje protimikrobnih konzervansov, zato je potrebna previdnost, da se zagotovi sterilnost pripravljene raztopine. Priporočljivo je, da se razredčeno zdravilo uporabi nemudoma. Vsaka viala je namenjena samo enkratni uporabi.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Genzyme Therapeutics Ltd

4620 Kingsgate

Cascade Way

Oxford Business Park South

Oxford

OX4 2SU

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/13/869/001

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 12. September 2013

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept