Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Levitra (vardenafil) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - G04BE09

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaLevitra
ATC kodaG04BE09
Substancavardenafil
ProizvajalecBayer AG  

1.IME ZDRAVILA

Levitra 5 mg filmsko obložene tablete

Levitra 10 mg filmsko obložene tablete

Levitra 20 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta po 5 mg vsebuje 5 mg vardenafila v obliki vardenafilijevega klorida. Ena filmsko obložena tableta po 10 mg vsebuje 10 mg vardenafila v obliki vardenafilijevega klorida. Ena filmsko obložena tableta po 20 mg vsebuje 20 mg vardenafila v obliki vardenafilijevega klorida.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Levitra 5 mg filmsko obložene tablete

okrogle tablete oranžne barve, na eni strani je znak BAYER, na drugi pa številka 5

Levitra 10 mg filmsko obložene tablete

okrogle tablete oranžne barve, na eni strani je znak BAYER, na drugi pa številka “10”

Levitra 20 mg filmsko obložene tablete

okrogle tablete oranžne barve, na eni strani je znak BAYER, na drugi pa številka “20”

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje erektilne disfunkcije pri odraslih moških. Erektilna disfunkcija je nezmožnost doseganja ali ohranjanja erekcije penisa, ki omogoča zadovoljivo spolno aktivnost.

Zdravilo Levitra je učinkovito le ob spolnem vzburjenju.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Uporaba pri odraslih moških

Priporočljiv odmerek je 10 mg, ki ga moški vzame po potrebi približno 25 do 60 minut pred spolnim odnosom. Odmerek zdravila se lahko glede na učinkovitost in dejstvo, kako ga bolnik prenaša, poveča na 20 mg ali zmanjša na 5 mg. Največji priporočeni odmerek je 20 mg. Zdravilo se lahko vzame enkrat na dan. Tablete zdravila Levitra se lahko jemlje s hrano ali brez nje. Zdravilo začne učinkovati pozneje, če se tableto zaužije s hrano, ki vsebuje veliko maščob (glejte poglavje 5.2).

Posebne skupine bolnikov

Starostniki (≥ 65 let)

Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagajati. Pri povečanju odmerka na največji odmerek 20 mg je potrebna previdnost; pri tem je treba upoštevati dejstvo, kako ga bolnik prenaša (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Jetrna okvara

Začetni odmerek za bolnike z blago in zmerno jetrno okvaro (Child-Pugh A-B) je 5 mg. Glede na učinkovitost zdravila in dejstvo, kako ga bolnik prenaša, je lahko naslednji odmerek večji. Največji priporočen odmerek za bolnike z zmerno jetrno okvaro (Child-Pugh B) je 10 mg (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Ledvična okvara

Bolnikom z blago do zmerno ledvično okvaro odmerka ni treba prilagajati.

Začetni odmerek za bolnike s hudo ledvično okvaro (kreatininski očistek < 30 ml/min) je 5 mg. Glede na učinkovitost zdravila in dejstvo, kako ga bolnik prenaša, se ga lahko poveča na 10 mg in 20 mg.

Pediatrična populacija

Uporaba zdravila Levitra ni indicirana pri osebah, mlajših od 18 let. Ustreznih indikacij za uporabo zdravila Levitra pri otrocih in mladostnikih ni.

Uporaba pri bolnikih, ki jemljejo druga zdravila

Sočasna uporaba zaviralcev CYP3A4

Največji odmerek vardenafila za bolnike, ki sočasno jemljejo zdravila, ki zavirajo delovanje CYP3A4 (npr. eritromicin ali klaritromicin), je 5 mg (glejte poglavje 4.5).

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sočasno jemanje vardenafila in nitratov ali donorjev dušikovega oksida (npr. amil nitrita) v kateri koli obliki je kontraindicirano (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

Zdravilo Levitra je kontraindicirano pri bolnikih, ki so izgubili vid na enem očesu zaradi nearteritične anteriorne ishemične optične nevropatije (NAION), tudi če ta dogodek ni bil povezan s predhodnim jemanjem zaviralcev fosfodiesteraze 5 (PDE5) (glejte poglavje 4.4).

Moški, ki se jim spolna aktivnost odsvetuje (npr. s hudimi boleznimi srca in ožilja, kot sta nestabilna angina pektoris ali hudo srčno popuščanje (III. ali IV. razred po lestvici združenja za bolezni

srca - New York Heart Association)), ne smejo jemati zdravil za zdravljenje erektilne disfunkcije.

Varnost vardenafila ni raziskana v podskupinah bolnikov,

-ki imajo hude motnje pri delovanju jeter (Child-Pugh C),

-ki imajo končno ledvično odpoved, ki zahteva dializno zdravljenje,

-ki imajo hipotenzijo (krvni tlak < 90/50 mmHg),

-ki so doživeli možgansko kap ali miokardni infarkt v zadnjih šestih mesecih,

-ki imajo nestabilno angino pektoris in znano dedno degenerativno bolezen mrežnice (retinitis pigmentosa).

Uporaba vardenafila je pri teh bolnikih kontraindicirana, dokler ne bodo na voljo novejše informacije.

Sočasna uporaba vardenafila in močnih zaviralcev CYP3A4, kot sta ketokonazol in itrakonazol (za peroralno uporabo), je pri moških, starih več kot 75 let, kontraindicirana.

Sočasna uporaba vardenafila in zaviralcev HIV-proteaze, kot sta ritonavir in indinavir, je kontraindicirana, ker sta zelo močna zaviralca CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba zaviralcev PDE5, vključno z vardenafilom, s stimulatorji gvanilat-ciklaze, kot je riociguat, je kontraindicirana, saj lahko privede do simptomatske hipotenzije (glejte poglavje 4.5).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Pred začetkom zdravljenja z zdravili je treba pri določanju diagnoze erektilna disfunkcija in vzrokov zanjo, preučiti bolnikovo anamnezo in pregledati bolnika.

Pred začetkom kakršnega koli zdravljenja erektilne disfunkcije mora zdravnik upoštevati kardiovaskularno stanje bolnika, saj obstaja v povezavi s spolno aktivnostjo določena nevarnost poslabšanja srčnih bolezni (glejte poglavje 4.3). Vardenafil deluje vazodilatacijsko in lahko blago in prehodno zniža krvni tlak (glejte poglavje 5.1). Bolniki z obstrukcijo iztisa levega prekata, npr. aortno stenozo in idiopatsko hipertrofično subaortno stenozo, so lahko občutljivi za delovanje vazodilatatorjev, tudi za zaviralce fosfodiesteraze tipa 5.

Pri bolnikih z anatomsko deformacijo penisa (npr. angulacija (ukrivljenost), kavernozna fibroza ali Peyronijeva bolezen) ali pri bolnikih z boleznimi, zaradi katerih obstaja večja možnost pojava priapizma (npr. anemija srpastih celic, multipli mielom ali levkemija), je treba zdravila za erektilno disfunkcijo uporabljati previdno.

Študij o varnosti in učinkovitosti zdravljenja z zdravilom Levitra filmsko obložene tablete v kombinaciji z zdravilom Levitra orodisperzibilne tablete ali drugimi zdravili za erektilno disfunkcijo niso izvedli. Tovrstne kombinacije zato niso priporočljive.

Starejši bolniki (> 65 let) največji odmerek zdravila Levitra 20 mg filmsko obložene tablete slabše prenašajo (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Sočasna uporaba zaviralcev adrenergičnih receptorjev alfa

Sočasna uporaba zaviralcev adrenergičnih receptorjev alfa in vardenafila lahko pri nekaterih bolnikih povzroči simptomatsko hipotenzijo, kajti tako prvi kot drugi spadajo med vazodilatatorje. Sočasno zdravljenje z vardenafilom se lahko začne samo, če je bolnikovo zdravstveno stanje pri zdravljenju z zaviralcem adrenergičnih receptorjev alfa stabilno. Za bolnike, ki se zdravijo z zaviralci adrenergičnih receptorjev alfa in katerih zdravstveno stanje je stabilno, je zdravljenje z vardenafilom priporočljivo začeti z najmanjšim začetnim odmerkom – 5 mg filmsko obloženimi tabletami. Med zdravljenjem s tamsulozinom ali alfuzosinom se lahko vardenafil vzame kadar koli. Pri sočasnem zdravljenju z vardenafilom in drugimi zaviralci adrenergičnih receptorjev alfa je potreben med zaužitjem enega in drugega zdravila časovni presledek (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, ki jemljejo optimalen odmerek vardenafila, je treba zdravljenje z zaviralcem adrenergičnih receptorjev alfa začeti z najmanjšim odmerkom. Pri bolnikih, ki jemljejo vardenafil, utegne biti postopno zvečanje odmerka zaviralca receptorja alfa povezano z dodatnim znižanjem krvnega tlaka.

Sočasna uporaba zaviralcev CYP3A4

Sočasni uporabi vardenafila in močnih zaviralcev CYP3A4, kot sta ketokonazol in itrakonazol (za peroralno uporabo), se je treba izogibati, saj se pri kombiniranju zdravil plazemske koncentracije vardenafila zelo zvečajo (glejte poglavji 4.5 in 4.3).

Med sočasno uporabo zmernih zaviralcev CYP3A4 (npr. eritromicin in klaritromicin), je treba odmerek vardenafila po potrebi prilagoditi (glejte poglavji 4.5 in 4.2).

Če se zdravilo zaužije skupaj z grenivko ali grenivkinim sokom, lahko pričakujemo zvečanje plazemske koncentracije vardenafila. Tej kombinaciji se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5).

Učinek na dobo QTc

Enkratna peroralna odmerka 10 mg in 80 mg vardenafila podaljšata dobo QT povprečno za 8 oz.

10 msec. Enkratni odmerek 10 mg vardenafila uporabljen sočasno s 400 mg gatifloksacina, zdravilno učinkovino, ki ima podoben učinek na QT dobo, se doba QT podaljša za 4 msec v primerjavi s posamezno zdravilno učinkovino. Klinični pomen spremembe QT ni znan (glejte poglavje 5.1). Klinična pomembnost te ugotovitve ni znana in se je ne da posplošiti na vse bolnike v vseh okoliščinah. Odvisna je od dejavnikov tveganja in posameznikove občutljivosti, ki se lahko pojavi kadar koli in pri vsakem bolniku. Za bolnike s pomembnimi dejavniki tveganja, na primer

hipokaliemijo, prirojenim podaljšanjem dobe QT, za tiste, ki sočasno jemljejo antiaritmike razreda IA (npr. kinidin, prokainamid) ali razreda III (npr. amiodaron, sotalol), je najbolje, da se jemanju zdravil, ki podaljšajo dobo QT, tudi vardenafilu, izognejo.

Učinek na vid

V povezavi z jemanjem zdravila Levitra in drugih zaviralcev PDE5 so poročali o okvarah vida in o primerih nearteritične anteriorne ishemične optične nevropatije (NAION). Bolnika je treba opozoriti, da naj v primeru nenadne okvare vida preneha jemati zdravilo Levitra in o tem nemudoma obvesti zdravnika (glejte poglavje 4.3).

Učinek na krvavitve

Študije in vitro na človeških trombocitih kažejo, da vardenafil ne deluje antiagregacijsko, vendar pa velike koncentracije vardenafila (večje od terapevtskih) zvečajo antiagregacijski učinek natrijevega nitroprusida kot donorja dušikovega oksida. Vardenafil pri človeku niti sam niti v kombinaciji z acetilsalicilno kislino ne vpliva na čas krvavitve (glejte poglavje 4.5). Podatkov o varnosti uporabe vardenafila pri bolnikih z motnjami krvavitve ali aktivno peptično razjedo ni. Tem bolnikom je treba zato vardenafil predpisovati le po skrbnem pretehtanju koristi in tveganja.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Učinki drugih zdravil na vardenafil Študije in vitro

Vardenafil se v glavnem presnavlja s pomočjo jetrnih encimov prek citokroma P450 (CYP), izooblike 3A4; sodelujeta tudi izoobliki CYP3A5 in CYP2C. Zaviralci teh izoencimov lahko zato zmanjšajo očistek vardenafila.

Študije in vivo

Med sočasnim jemanjem zaviralca HIV-proteaze indinavirja (800 mg trikrat na dan), ki je močan zaviralec CYP3A4, in vardenafila (10 mg filmsko obložene tablete) je površina pod krivuljo plazemskih koncentracij vardenafila (AUC) 16-krat večja, največja koncentracija vardenafila (Cmax) pa je 7-krat večja. Po 24 urah se plazemska raven vardenafila zniža na približno 4 % največje plazemske vrednosti vardenafila (Cmax).

Med sočasnim jemanjem vardenafila (5 mg) in ritonavira (600 mg dvakrat na dan) je največja koncentracija vardenafila (Cmax) 13-krat večja, površina pod krivuljo plazemskih koncentracij vardenafila (AUC0-24) pa je 49-krat večja. Medsebojno delovanje je posledica zaviranja presnove vardenafila v jetrih z ritonavirom. Ritonavir je zelo močan zaviralec CYP3A4, ki zavira tudi CYP2C9 in pomembno podaljša razpolovno dobo vardenafila na 25,7 ur (glejte poglavje 4.3).

Med sočasnim jemanjem ketokonazola (200 mg), ki je močan zaviralec CYP3A4, in vardenafila (5 mg) je bila vrednost AUC vardenafila 10-krat večja, Cmax pa 4-krat večja (glejte poglavje 4.4).

Čeprav specifične študije medsebojnega delovanja zdravil niso bile opravljene, predvidevamo, da so pri sočasni uporabi drugih močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. itrakonazola) plazemske ravni vardenafila primerljive s tistimi pri sočasni uporabi ketokonazola. Hkratni uporabi vardenafila in močnih zaviralcev CYP3A4, npr. itrakonazola in ketokonazola (za peroralno uporabo), se je treba izogibati (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Pri moških, starih več kot 75 let, je sočasna uporaba vardenafila in itrakonazola ali ketokonazola kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Med sočasnim jemanjem eritromicina (500 mg trikrat na dan), ki zavira CYP3A4, in vardenafila (5 mg) je bila vrednost AUC vardenafila 4-krat večja, Cmax pa 3-krat. Čeprav specifičnih študij

medsebojnega delovanja niso izvedli, se pričakujejo enaki učinki na AUC in Cmax vardenafila tudi pri sočasni uporabi klaritromicina. V kombinaciji z zmernim zaviralcem CYP3A4 kot sta eritromicin ali klaritromicin je včasih treba prilagoditi odmerek vardenafila (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Cimetidin (400 mg dvakrat na dan), ki je nespecifičen zaviralec citokroma P450, pri zdravih prostovoljcih med hkratno uporabo vardenafila (20 mg) ni vplival na vrednost AUC vardenafila in Cmax.

Ker je grenivkin sok šibak zaviralec presnove CYP3A4 v steni prebavil, lahko povzroči rahlo zvišanje plazemske ravni vardenafila (glejte poglavje 4.4).

Na farmakokinetiko vardenafila (20 mg) ni vplivalo sočasno jemanje antagonista H2 ranitidina (150 mg dvakrat na dan), digoksina, varfarina, glibenklamida, alkohola (povprečna najvišja raven alkohola v krvi 73 mg/dl) ali posamičnih odmerkov antacida (magnezijev hidroksid/aluminijev hidroksid).

Čeprav specifične študije medsebojnega delovanja niso bile opravljene za vsa zdravila, je analiza farmakokinetike v populaciji pokazala, da na vardenafilovo farmakokinetiko ni vplivala sočasna uporaba acetilsalicilne kisline, zaviralcev angiotenzinske konvertaze, zaviralcev receptorjev beta, šibkih zaviralcev CYP3A4, diuretikov in zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni (sulfonilsečnine in metformin).

Učinki vardenafila na druga zdravila

Podatkov o medsebojnem učinkovanju vardenafila in nespecifičnih zaviralcev fosfodiesteraze, kot sta teofilin ali dipiridamol, ni.

Študije in vivo

V študiji, v kateri je 18 zdravih moških jemalo vardenafil (10 mg) v različnih časovnih presledkih (1 do 24 ur) pred odmerkom nitroglicerina, vardenafil ni zvečal učinka nitroglicerina (0,4 mg sublingvalno) na znižanje krvnega tlaka. Toda 20-miligramski odmerek vardenafila v filmsko obloženih tabletah je zvečal vpliv nitroglicerina (0,4 mg, sublingvalno) na znižanje krvnega tlaka, ki so ga zdravi moški srednjih let vzeli eno in štiri ure po zaužitju vardenafila. 20-miligramski odmerek

vardenafila v filmsko obloženih tabletah ni vplival na znižanje krvnega tlaka, če so zdravi moški vzeli nitroglicerin 24 ur po zaužitju enkratnega odmerka vardenafila. Ni pa podatkov o tem, ali vardenafil zveča hipotenzijski učinek nitratov, zato je sočasna uporaba kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Nikorandil je mešanec aktivatorja kalijevih kanalčkov in nitrata. Zaradi vsebnosti nitrata je možno resno medsebojno učinkovanje z vardenafilom.

Ker se lahko med monoterapijo z zaviralci adrenergičnih receptorjev alfa krvni tlak izrazito zniža (še zlasti se lahko pojavita posturalna hipotenzija in sinkopa), so bile opravljene študije o medsebojnem delovanju vardenafila in drugih zdravil. V dveh študijah o medsebojnem delovanju zdravil, v katerih so sodelovali zdravi prostovoljci, ki so imeli normalen krvni tlak, se je po pospešeni titraciji zaviralcev adrenergičnih receptorjev alfa tamsulozina oziroma terazosina do velikih odmerkov pri pomembnem številu preiskovancev po sočasnem zaužitju vardenafila pojavila hipotenzija (ki je bila v nekaterih primerih simptomatska). Med preiskovanci, ki so dobivali terazosin, se je hipotenzija pojavila pogosteje, kadar so vardenafil in terazosin jemali sočasno, kot pa takrat, ko je od zaužitja odmerka enega in drugega zdravila minilo šest ur.

Ugotovitve študij o medsebojnem delovanju zdravil, v katerih so sodelovali bolniki z benigno hiperplazijo prostate (BHP), ki so se zdravili s tamsulozinom, terazosinom ali alfuzosinom in katerih zdravstveno stanje je bilo stabilno:

Pri bolnikih, ki so se zdravili s tamsulozinom in katerih zdravstveno stanje je bilo stabilno, jemanje filmsko obloženih tablet po 5-, 10- ali 20-mg vardenafila ni povzročilo simptomatskega znižanja krvnega tlaka, čeprav je stoje izmerjen sistolični krvni tlak pri treh bolnikih (od 21, ki so se zdravili s tamsulozinom), prehodno znašal manj kot 85 mmHg.

Med sočasnim zdravljenjem s 5 mg vardenafila (filmsko obloženih tablet) in 5 mg ali 10 mg terazosina se je pri enem bolniku (od 21) pojavila simptomatska posturalna hipotenzija. Ta se ni pojavila, če je od zaužitja 5 mg vardenafila do zaužitja terazosina minilo šest ur.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z alfuzosinom in katerih zdravstveno stanje je bilo stabilno, jemanje filmsko obloženih tablet po 5- ali 10 mg vardenafila ni povzročilo simptomatskega znižanja krvnega tlaka v primerjavi s placebom.

Zaradi tega se sočasno zdravljenje sme začeti samo pri bolniku, ki jemlje zaviralec receptorjev alfa in čigar zdravstveno stanje je stabilno. Pri bolnikih, ki jemljejo zaviralec receptorjev alfa in katerih zdravstveno stanje je stabilno, je treba začeti jemati najmanjši priporočeni odmerek vardenafila, to je 5 mg. Med zdravljenjem s tamsulozinom ali alfuzosinom se lahko zdravilo Levitra vzame kadar koli. Kadar pa je predpisano sočasno zdravljenje z drugimi zaviralci receptorjev alfa in vardenafilom, se od zaužitja enega zdravila do zaužitja drugega priporoča časovni presledek (glejte poglavje 4.4).

Po sočasni uporabi varfarina (25 mg), ki se presnavlja s pomočjo CYP2C9, ali digoksina (0,375 mg) z vardenafilom (20 mg filmsko obložene tablete) se ni pojavila nobena pomembnejša interakcija. Relativna biološka uporabnost glibenklamida (3,5 mg) se med sočasnim jemanjem vardenafila

(20 mg) ni spremenila. V posebni študiji, v kateri so bolniki s hipertenzijo jemali vardenafil (20 mg) sočasno z nifedipinom v obliki s počasnim sproščanjem (30 mg ali 60 mg), se jim je sistolični krvni tlak leže dodatno znižal za 6 mmHg, diastolični za 5 mmHg, srčna frekvenca pa se je zvečala za

4 utripe na minuto.

Zaradi sočasne uporabe vardenafila (20 mg filmsko obložene tablete) in alkohola (povprečna največja vrednost alkohola v krvi 73 mg/dl) se učinek alkohola na krvni tlak in srčno frekvenco ni zvečal, pa tudi farmakokinetika vardenafila se ni spremenila.

Vardenafil (10 mg) ni podaljšal časa krvavitve, ki jo je povzročila acetilsalicilna kislina (2 x 81 mg).

Riociguat

Predklinične študije so pokazale aditiven učinek na znižanje sistemskega krvnega tlaka pri kombiniranju zaviralcev PDE5 z riociguatom. V kliničnih študijah se je pokazalo, da riociguat povečuje hipotenzivne učinke zaviralcev PDE5. V proučevani populaciji niso dokazali, da bi imela kombinacija zdravil ugoden klinični učinek. Sočasna uporaba riociguata z zaviralci PDE5, vključno z vardenafilom, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Uporaba zdravila Levitra ni indicirana pri ženskah. Ni študij o uporabi vardenafila pri nosečnicah. Podatki o vplivu vardenafila na plodnost niso na voljo.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli.

Ker so v kliničnih študijah z vardenafilom poročali o omotici in motnjah vida, morajo bolniki vedeti, kako se odzivajo na zdravilo Levitra, preden začnejo voziti ali delati s strojem.

4.8Neželeni učinki

Neželeni učinki o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih pri uporabi zdravila Levitra filmsko obložene tablete ali Levitra 10 mg orodisperzibilne tablete so bili v glavnem prehodni in blagi do

zmerni. Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali in se je pojavil pri ≥ 10 % bolnikov je glavobol.

Neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti glede na klasifikacijo MedDRA: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Poročali so o naslednjih neželenih učinkih:

Organski

Zelo

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

sistem

pogosti

(≥1/100 do

(≥1/1.000 do

(≥1/10.000 do

(ni mogoče

 

(≥1/10)

<1/10)

<1/100)

<1/1.000)

oceniti iz

 

 

 

 

 

razpoložljivih

 

 

 

 

 

podatkov)

Infekcije in

 

 

 

konjunktivitis

 

parazitske

 

 

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

alergijski edem in

preobčutljivost

 

imunskega

 

 

angioedem

 

 

sistema

 

 

 

 

 

Psihiatrične

 

 

motnje spanja

tesnoba

 

motnje

 

 

 

 

 

Bolezni

glavobol

omotica

zaspanost

sinkopa

 

živčevja

 

 

parestezija in

krči

 

 

 

 

disestezije

amnezija

 

Očesne bolezni

 

 

motnje vida

zvišan

nearteritična

 

 

 

očesna hiperemija

intraokularni

anteriorna

 

 

 

motnje v

tlak

ishemična

 

 

 

zaznavanju barv

povečano

optična

 

 

 

bolečina in

solzenje

nevropatija

 

 

 

neprijeten občutek

 

motnje vida

 

 

 

v očesu

 

 

 

 

 

fotofobija

 

 

Ušesne bolezni,

 

 

tinitus

 

nenadna

vključno z

 

 

vrtoglavica

 

oglušelost

motnjami

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

 

palpitacija

miokardni

 

 

 

 

tahikardija

infarkt

 

 

 

 

 

ventrikularna

 

 

 

 

 

tahiaritmija

 

 

 

 

 

angina

 

 

 

 

 

pektoris

 

Žilne bolezni

 

rdečica

 

hipertenzija

 

 

 

 

 

hipotenzija

 

Bolezni dihal,

 

nosna

dispneja

epistaksa

 

prsnega koša in

 

kongestija

sinusna kongestija

 

 

mediastinalnega

 

 

 

 

 

prostora

 

 

 

 

 

Bolezni

 

dispepsija

gastroezofagealna

 

 

prebavil

 

 

refluksna bolezen

 

 

 

 

 

gastritis

 

 

 

 

 

bolečina v želodcu

 

 

 

 

 

in trebuhu

 

 

 

 

 

driska

 

 

 

 

 

bruhanje

 

 

 

 

 

navzea

 

 

 

 

 

suha usta

 

 

Bolezni jeter,

 

 

povečane

povečane

 

žolčnika in

 

 

vrednosti

vrednosti

 

žolčevodov

 

 

transaminaz

gamaglutamil

 

 

 

 

 

transferaze

 

Bolezni kože in

 

 

eritem

fotosenzitivna

 

podkožja

 

 

izpuščaj

reakcija

 

Organski

Zelo

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

sistem

pogosti

(≥1/100 do

(≥1/1.000 do

(≥1/10.000 do

(ni mogoče

 

(≥1/10)

<1/10)

<1/100)

<1/1.000)

oceniti iz

 

 

 

 

 

razpoložljivih

 

 

 

 

 

podatkov)

Bolezni

 

 

bolečine v hrbtu

 

 

mišično-

 

 

povečane

 

 

skeletnega

 

 

vrednosti kreatin-

 

 

sistema in

 

 

fosfokinaze

 

 

vezivnega tkiva

 

 

mialgija

 

 

 

 

 

povečan mišični

 

 

 

 

 

tonus in krči

 

 

Bolezni sečil

 

 

 

 

hematurija

Motnje

 

 

podaljšane

priapizem

penilna

reprodukcije in

 

 

erekcije

 

hemoragija

dojk

 

 

 

 

hematospermija

Splošne težave

 

 

slabo počutje

bolečina v

 

in spremembe

 

 

 

prsnem košu

 

na mestu

 

 

 

 

 

aplikacije

 

 

 

 

 

O penilni hemoragiji, hematospermiji in hematuriji so poročali v kliničnih preskušanjih in spontanih poročilih iz obdobja trženja pri uporabi vseh zaviralcev PDE5, tudi vardenafila.

Starejši bolniki (65 let) so pri uporabi zdravila Levitra 20 mg filmsko obložene tablete imeli bolj pogosto glavobole (16,2 % oz. 11,8 %) in omotice (3,7 % oz. 0,7 %) kot mlajši bolniki (< 65 let). Incidenca neželenih učinkov (predvsem »omotica«) je nekoliko večja pri bolnikih s hipertenzijo v anamnezi.

Poročila iz obdobja trženja drugih zdravil iste skupine

Žilne bolezni

V postmarketinških študijah z drugimi zdravili iz te skupine so opazili hude srčno-žilne dogodke, tudi cerebrovaskularno krvavitev, nenadno srčno smrt, tranzitoren ishemični napad, nestabilno angino pektoris in prekatno aritmijo, ki so bili včasih povezani z vzetim zdravilom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V študiji, v kateri so prostovoljci na dan zaužili en odmerek, manjši ali enak 80 mg vardenafila (filmsko obložene tablete), so ugotovili, da so zdravilo dobro prenašali in niso imeli resnih neželenih učinkov.

Pri preiskovancih, ki so jemali večje odmerke vardenafila in pogosteje od priporočenega režima odmerjanja (40 mg filmsko obložene tablete dvakrat na dan), so se pojavile hude bolečine v hrbtu. To pa ni bilo povezano z mišično ali nevrološko toksičnostjo.

Če je bolnik zaužil prevelik odmerek zdravila, je treba po potrebi začeti standardno podporno zdravljenje. Hemodializa običajno ne pospeši izločanja, saj se vardenafil močno veže na plazemske beljakovine in se v seč izloči le v zanemarljivih količinah.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za bolezni sečil, zdravila za zdravljenje erektilne disfunkcije, oznaka ATC: G04BE09

Vardenafil je peroralno zdravilo za izboljšanje erektilne funkcije pri moških z erektilno disfunkcijo. Ob spolnem vzburjenju poveča dotok krvi v penis in tako izboljša oslabljeno erektilno funkcijo.

Erekcija penisa je hemodinamični proces. Med spolnim vzburjenjem se sprošča dušikov oksid, ki aktivira encim gvanilat ciklazo, zaradi česar se zviša raven cikličnega gvanozin monofosfata (cGMP) v kavernoznem tkivu. To povzroči sproščanje gladkih mišic, kar omogoči večji dotok krvi v penis. Raven cGMP se uravnava s stopnjo sinteze preko gvanilat ciklaze in s stopnjo razgradnje preko fosfodiesteraz (PDEs), ki hidrolizirajo cGMP.

Vardenafil je močan in selektiven zaviralec cGMP specifičnih fosfodiesteraz tipa 5 (PDE5), ki so najpomembnejše PDE v človeškem kavernoznem tkivu. Vardenafil močno izboljša učinek endogenega dušikovega oksida v kavernoznem tkivu, tako da zavira PDE5. Ko se dušikov oksid zaradi spolnega vzburjenja sprosti, vardenafil zavira PDE5 in povzroči zvišanje ravni cGMP v kavernoznem tkivu. Za delovanje vardenafila je potrebno spolno vzburjenje.

Študije in vitro so pokazale, da vardenafil močneje vpliva na PDE5 kot na druge znane fosfodiesteraze (> 15-krat v primerjavi s PDE6, > 130-krat v primerjavi s PDE1, > 300-krat v primerjavi s PDE11 in > 1.000-krat v primerjavi s PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 in PDE10).

V študiji so s pletizmografijo penisa (RigiScan) ugotovili, da je 20-miligramski odmerek vardenafila pri nekaterih moških že v 15 minutah po odmerjanju povzročil erekcijo, ki je zadostovala za penetracijo (60-odstotna otrdelost glede na RigiScan). Na splošno je odziv teh preiskovancev na vardenafil v 25 minutah po odmerjanju postal v primerjavi s placebom statistično pomemben.

Vardenafil povzroči blago in prehodno znižanje krvnega tlaka, ki v večini primerov nima kliničnih učinkov. Po zaužitju 20- in 40-miligramskega odmerka vardenafila je povprečno maksimalno znižanje sistoličnega krvnega tlaka v primerjavi s placebom v ležečem položaju – 6,9 mmHg po uporabi 20- miligramskega odmerka) in – 4,3 mmHg (po uporabi 40-miligramskega odmerka vardenafila). Ti učinki so skladni z vazodilatacijskimi učinki zaviralcev PDE5 in so verjetno posledica višjih ravni cGMP v gladkomišičnih celicah žil. Posamični in večkratni peroralni odmerki vardenafila do 40 mg niso povzročili nobenih klinično pomembnih sprememb EKG zdravih moških prostovoljcev.

V dvojno slepi, navzkrižni študiji z enkratnim odmerkom zdravila, v kateri je sodelovalo 59 naključno izbranih zdravih moških, so primerjali učinke enkratnega odmerka vardenafila (10 mg in 80 mg), sildenafila (50 mg in 400 mg) in placeba na dobo QT. Za aktiven notranji nadzor so uporabljali moksifloksacin (400 mg). Učinke na dobo QT so merili eno uro po odmerku (povprečna vrednost tmax za vardenafil). Glavni namen te študije je bil izključiti več kot 10 msec dolg učinek (to je, pokazati, da ni učinka) enkratnega 80-miligramskega peroralnega odmerka vardenafila na dobo QTc v primerjavi s placebom, ki so ga merili s spremembo Fridericiasove korekcijske formule (QTcF=QT/RR1/3) glede na osnovno vrednost 1 uro po odmerku. Raziskovalci so ugotovili, da se eno uro po zaužitju 10- ali 80- miligramskega odmerka vardenafila QTc (Fridericia) zveča za 8 msec (90-odstotni interval zaupanja: 6-9) in 10 msec (90-odstotni interval zaupanja: 8-11) v primerjavi s placebom, QTci za 4 msec (90- odstotni interval zaupanja: 3-6) in 6 msec (90-odstotni interval zaupanja: 4-7). Pri tmax je bila samo srednja vrednost spremembe QTcF za 80-miligramski odmerek vardenafila zunaj meje, ki je bila postavljena v študiji (srednja vrednost 10 msec, 90-odstotni interval zaupanja: 8-11). Ob uporabi korekcijske formule nobena od vrednosti ni bila zunaj meje.

V ločeni postmarketinški študiji, v kateri je sodelovalo 44 zdravih prostovoljcev, so uporabili enkratni odmerek 10 mg vardenafila ali 50 mg sildenafila sočasno s 400 mg gatifloksacina, zdravilom, ki ima podoben učinek na dobo QT. Pri obeh kombinacijah, z vardenafilom in sildenafilom, se je doba QTc

(Fridericia) podaljšala; za 4 msec pri vardenafilu in 5 msec pri sildenafilu v primerjavi s posameznim zdravilom. Dejanski klinični pomen QT sprememb ni znan.

Dodatne informacije o kliničnih preskušanjih z orodisperzibilnimi tabletami po 10 mg vardenafila Učinkovitost in varnost orodisperzibilnih tablet po 10 mg vardenafila so ločeno dokazali v dveh kliničnih študijah na širši populaciji bolnikov, v kateri je bilo vključenih 701 randomiziranih bolnikov z erektilno disfunkcijo, ki so bili zdravljeni do 12 tednov. Bolniki so bili razdeljeni v predhodno določene podskupine, ki so vključevale starejše bolnike (51 %), bolnike z anamnezo sladkorne bolezni (29 %), dislipidemijo (39 %) in hipertenzijo (40 %).

V zbranih podatkih iz dveh kliničnih preskušanj z orodisperzibilnimi tabletami po 10 mg vardenafila, je bila vrednost IIEF-EF pomembno večja pri orodisperzibilnih tabletah po 10 mg vardenafila v primerjavi s placebom.

V kliničnih preskušanjih so poročali, da se je spolni odnos zaključil z uspešno penetracijo v 71 %, v skupini, ki je dobivala placebo pa v 44 %. Ti izsledki se kažejo tudi v podskupinah; pri starejših bolnikih (65 %), pri bolnikih z anamnezo sladkorne bolezni (63 %), pri bolnikih z anamnezo dislipidemije (66 %) in hipertenzijo (70 %) so poročali, da se je spolni odnos zaključil z uspešno penetracijo.

Erekcijo je med spolnim odnosom uspešno ohranilo približno 63 % moških, ki so jemali orodisperzibilne tablete po 10 mg vardenafila in le 26 % tistih moških, ki so jemali placebo. V predhodno opredeljenih podskupinah bolnikov, ki so dobivali orodisperzibilne tablete po 10 mg vardenafila, so pri 57 % (starejši bolniki), 56 % (bolniki za anamnezo sladkorne bolezni), 59 % (bolniki z anamnezo displipidemije) in 60 % (bolniki z anamnezo hipertenzije) poročali, da je bilo občevanje uspešno; bolniki so ohranili erekcijo.

Dodatne informacije o kliničnih preskušanjih

V kliničnih preskušanjih je prejemalo vardenafil več kot 17.000 moških z erektilno disfunkcijo (ED), starih 18 do 89 let. Veliko jih je imelo več sočasnih bolezni. Več kot 2.500 bolnikov je jemalo vardenafil šest mesecev ali dlje. Med njimi je 900 bolnikov prejemalo zdravilo eno leto ali dlje.

V preskušanjih so sodelovali starejši bolniki (22 %), bolniki s hipertenzijo (35 %), sladkorno boleznijo (29 %), ishemično boleznijo srca in drugimi boleznimi srca in ožilja (7 %), kronično pljučno boleznijo (5 %), hiperlipidemijo (22 %), depresijo (5 %) in bolniki po radikalni prostatektomiji (9 %). V klinična preskušanja je bilo vključenih le malo starejših bolnikov (> 75 let, 2,4 %) in bolnikov z nekaterimi boleznimi srca in ožilja (glejte poglavje 4.3). V preskušanja niso bili vključeni bolniki z boleznimi osrednjega živčevja (razen bolniki s poškodbo hrbtenjače), hudimi motnjami pri delovanju ledvic ali jeter, bolniki, ki so imeli poškodbo, kirurški poseg v medenici (razen odstranitve prostate z ohranitvijo živcev), bolniki na radioterapiji in bolniki z zmanjšanim spolnim poželenjem ali anatomskimi deformacijami penisa.

V vseh najpomembnejših preskušanjih se je med zdravljenjem z vardenafilom (filmsko obloženimi tabletami), v primerjavi s placebom, erektilna funkcija izboljšala. Pri manjšem številu bolnikov, ki so poskusili spolno občevati do 4 oz. 5 ur po odmerku vardenafila, je bila stopnja uspešnosti penetracije in ohranjanja erekcije večja kot pri tistih, ki so dobili placebo.

V trimesečnih preskušanjih pri širši populaciji moških z erektilno disfunkcijo, ki so dobivali vedno enak odmerek (filmsko obložene tablete), je bila penetracija uspešna pri 68 % (5 mg), 76 % (10 mg) in 80 % (20 mg) bolnikov (SEP 2), ki so jemali vardenafil, ter pri 49 % bolnikov, ki so dobivali placebo. Zmožnost ohranjanja erekcije (SEP 3) v tej širši populaciji moških z ED je bila 53-odstotna (5 mg), 63- (10 mg) in 65-odstotna (20 mg) pri bolnikih, ki so jemali vardenafil, in 29-odstotna pri tistih, ki so dobivali placebo.

Na podlagi podatkov, zbranih iz najpomembnejših študij učinkovitosti, je bila penetracija po zaužitju vardenafila uspešna pri bolnikih s psihogeno erektilno disfunkcijo (77 do 87 %), mešano erektilno disfunkcijo (69 do 83 %), organsko erektilno disfunkcijo (64 do 75 %), pri starejših bolnikih (52 do

75 %), bolnikih z ishemično boleznijo srca (70 do 73 %), s hiperlipidemijo (62 do 73 %), kronično pljučno boleznijo (74 do 78 %), depresijo (59 do 69 %) ter pri bolnikih, ki so se sočasno zdravili z antihipertenzivi (62 do 73 %).

V kliničnem preskušanju, v katerem so sodelovali bolniki s sladkorno boleznijo in v kateri so primerjali placebo z 10- in 20-miligramskimi odmerki vardenafila, se je zaradi uporabe vardenafila pomembno izboljšala erektilna funkcija, zmožnost doseganja in ohranjanja erekcije (omogočen je bil uspešen spolni odnos), ter otrdelost penisa. Po tromesečnem zdravljenju je bila odzivnost bolnikov glede zmožnosti doseganja in ohranjanja erekcije 61- oz. 49-odstotna pri bolnikih, ki so jemali po 10 mg, in 64- oz. 54-odstotna pri tistih, ki so jemali po 20 mg vardenafila, ter 36- oz. 23-odstotna pri tistih, ki so dobivali placebo.

V kliničnem preskušanju pri bolnikih po prostatektomiji, v kateri so primerjali placebo z 10- in 20- miligramskimi odmerki vardenafila, je vardenafil pomembno izboljšal erektilno funkcijo, zmožnost doseganja in ohranjanja erekcije (omogočen je bil uspešen spolni odnos), ter otrdelost penisa. Po tromesečnem zdravljenju je bila odzivnost bolnikov glede zmožnosti doseganja in ohranjanja erekcije 47- oz. 37-odstotna pri tistih, ki so jemali po 10 mg, in 48- oz. 34-odstotna pri onih, ki so jemali po 20 mg vardenafila, ter 22- oz. 10-odstotna pri tistih, ki so dobivali placebo.

V kliničnem preskušanju v katerem so sodelovali bolniki s poškodbo hrbtenjače, ki so dobivali različne odmerke, je vardenafil v primerjavi s placebom pomembno izboljšal erektilno funkcijo, zmožnost doseganja in ohranjanja erekcije (omogočen je bil uspešen spolni odnos), ter otrdelost penisa. 53-odstotkov bolnikov, ki so jemali vardenafil je ponovno imelo normalno erektilno funkcijo (> 26) v primerjavi z 9-odstotki bolnikov, ki so jemali placebo. Po tromesečnem zdravljenju je bila odzivnost bolnikov glede zmožnosti doseganja in ohranjanja erekcije 76- oz. 59-odstotna pri bolnikih, ki so jemali vardenafil, ter 41- oz. 22-odstotna pri tistih, ki so dobivali placebo, kar je bilo klinično in statistično pomembno (p < 0,001).

V dolgoročnih študijah sta varnost in učinkovitost vardenafila ostali nespremenjeni.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju erektilne disfunkcije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Bioekvivalenčne študije kažejo, da orodisperzibilne tablete po 10 mg vardenafila niso bioekvivalentne filmsko obloženim tabletam po 10 mg vardenafila. Orodisperzibilnih tablet se zato ne sme uporabljati kot ekvivalent filmsko obloženim tabletam po 10 mg vardenafila.

Absorpcija

Vardenafil iz filmsko obloženih tablet se hitro absorbira. Največje plazemske koncentracije so pri nekaterih moških dosežene že v 15 minutah po zaužitju peroralnega odmerka. Ne glede na to pa so po peroralnem odmerku na tešče pri 90 % primerov plazemske koncentracije največje v 30 do

120 minutah (srednja vrednost 60 minut). Povprečna absolutna biološka uporabnost je 15-odstotna. Vrednosti AUC in Cmax se po peroralni uporabi priporočenih odmerkov vardenafila (5 do 20 mg) večata skoraj sorazmerno z odmerkom.

Če se filmsko obložene tablete, ki vsebujejo vardenafil zaužije skupaj s hrano, ki vsebuje veliko maščob (57 % maščob), se zmanjša stopnja absorpcije, srednja vrednost tmax se zveča za 1 uro in Cmax zmanjša povprečno za 20 %. Vrednost AUC vardenafila se ne spremeni. Če hrana vsebuje 30 % maščob, se stopnja in obseg absorpcije vardenafila (tmax, Cmax in AUC) v primerjavi z jemanjem na tešče ne spremenita.

Vardenafil se hitro absorbira po zaužitju 10-mg orodisperzibilne tablete brez vode. Srednji čas do Cmax variira od 45 do 90 minut in je enak ali rahlo daljši (8 do 45 min) v primerjavi s filmsko obloženimi

tabletami. Povprečna vrednost AUC za vardenafil je povečana za 21 do 29 % (pri bolnikih v srednjih letih ali starejših bolnikih z erektilno disfunkcijo) ali 44 % (pri mlajših bolnikih), pri bolnikih, ki jemljejo 10-miligramske orodisperzibilne tablete v primerjavi z jemanjem filmsko obloženih tablet. To je posledica lokalne peroralne absorpcije majhne količine zdravila v ustni votlini. Očitne razlike v povprečni Cmax med orodisperzibilnimi in filmsko obloženimi tabletami ni.

Pri bolnikih, ki so jemali orodisperzibilne tablete po 10 mg vardenafila hkrati z obrokom, ki vsebuje veliko maščob niso opazili vpliva na AUC in tmax vardenafila, medtem ko je bila Cmax zmanjšana za 35 % v stanju sitosti. Glede na te izsledke, se lahko orodisperzibilne tablete po 10 mg vardenafila jemlje z ali brez hrane.

Če se orodisperzibilne tablete po 10 mg vardenafila vzame z vodo, je AUC manjši za 29 %, Cmax ostane nespremenjena, povprečni tmax pa krajši za 60 minut, kot če se vzame brez vode. Orodisperzibilne tablete po 10 mg vardenafila je treba vzeti brez tekočine.

Porazdelitev

Povprečen porazdelitveni volumen stanja dinamičnega ravnovesja vardenafila je 208 l, kar kaže na porazdelitev v tkiva.

Vardenafil in njegovi glavni presnovek (M1) se obsežno vežeta na plazemske beljakovine (približno 95 % vardenafila ali M1). Vezava vardenafila in M1 na beljakovine ni odvisna od skupne koncentracije zdravila.

Meritve vardenafila v semenu zdravih preiskovancev 90 minut po odmerjanju kažejo, da se v semenu bolnikov ne more pojaviti več kot 0,00012 % zaužitega odmerka.

Biotransformacija

Vardenafil iz filmsko obloženih tablet se presnavlja predvsem v jetrih s pomočjo citokroma P450 (CYP), izooblike 3A4, pri čemer nekoliko prispevata tudi izoobliki CYP3A5 in CYP2C.

Eden od glavnih presnovkov (M1) v krvnem obtoku pri ljudeh nastane med deetilacijo vardenafila in se še naprej presnavlja. Razpolovna doba izločanja iz plazme traja približno 4 ure. Del M1 je v sistemskem obtoku v obliki glukuronida. Presnovek M1 je selektiven za fosfodiesteraze podobno kot vardenafil, in vitro pa je afiniteta za fosfodiesterazo tipa 5 v primerjavi z vardenafilom 28-odstotna, kar pomeni, da je njegov prispevek k učinkovitosti 7-odstoten.

Povprečni končni razpolovni čas vardenafila je pri bolnikih, ki jemljejo orodisperzibilne tablete po 10 mg vardenafila, 4 do 6 ur. Razpolovni čas izločanja presnovka M1 je 3 do 5 ur, podobno kot pri filmsko obloženih tabletah.

Izločanje

Celoten očistek vardenafila iz telesa znaša 56 l/h. Končna razpolovna doba traja približno 4 do 5 ur. Po peroralnem zaužitju se vardenafil v obliki presnovkov izloča pretežno z blatom (približno 91 do 95 % zaužitega odmerka) in v manjši meri tudi s sečem (približno 2 do 6 % odmerka).

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Starostniki

Pri zdravih starejših prostovoljcih (starih 65 let in več) se je izločanje vardenafila skozi jetra v primerjavi z zdravimi mlajšimi prostovoljci (18 do 45 let) zmanjšalo. Pri starejših moških, ki so jemali filmsko obložene tablete, ki vsebujejo vardenafil, je bila AUC za povprečno 52 % večja kot pri mlajših moških, Cmax pa za 34 % (glejte poglavje 4.2).

Pri starejših bolnikih (65 let in več), ki so jemali orodisperzibilne tablete, ki vsebujejo vardenafil, sta

se AUC in Cmax vardenafila povečala od 31 do 39 % oziroma 16 do 21 %, v primerjavi z bolniki starimi 45 let in manj. Vardenafil se ne kopiči v plazmi pri bolnikih starih 45 let in manj ali 65 let in

več, če so deset dni enkrat na dan jemali orodisperzibilne tablete po 10 mg vardenafila.

Ledvična okvara

Pri prostovoljcih z blago do zmerno ledvično okvaro (kreatininski očistek 30 do 80 ml/min) je bila farmakokinetika vardenafila podobna kot pri preiskovancih iz kontrolne skupine, pri katerih je bilo delovanje ledvic normalno. Pri prostovoljcih s hudo ledvično okvaro (kreatininski očistek <

30 ml/min) se je povprečna vrednost AUC zvečala za 21 %, povprečna Cmax pa zmanjšala za 23 % v primerjavi s prostovoljci brez motenj delovanja ledvic. Med kreatininskim očistkom in izpostavitvijo vardenafilu (AUC in Cmax) niso opazili statistično pomembne korelacije (glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetika vardenafila ni raziskana pri bolnikih na dializi (glejte poglavje 4.3).

Jetrna okvara

Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro (Child-Pugh A-B) se je očistek vardenafila zmanjšal sorazmerno s stopnjo jetrne okvare. Pri bolnikih z blago jetrno okvaro (Child-Pugh A) sta se povprečni vrednosti AUC in Cmax v primerjavi z zdravimi preiskovanci iz kontrolne skupine zvečali za 17 % oz. 22 %. Pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro (Child-Pugh B) sta se povprečni vrednosti AUC in Cmax v primerjavi z zdravimi preiskovanci iz kontrolne skupine zvečali za 160 % oz. 133 % (glejte

poglavje 4.2). Farmakokinetika vardenafila pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh C) ni raziskana (glejte poglavje 4.3).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala in vpliva na sposobnost razmnoževanja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

jedro tablete: krospovidon magnezijev stearat mikrokristalna celuloza

brezvoden koloidni silicijev dioksid

filmska obloga: makrogol 400 hipromeloza

titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

škatla z 2, 4, 8, 12 in 20 tabletami v pretisnem omotu (PP/aluminij)

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Bayer AG

51368 Leverkusen

Nemčija

8.ŠTEVILKE DOVOLJENJ ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/03/248/001-004, 021

EU/1/03/248/005-008, 022

EU/1/03/248/009-012, 023

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 06.03.2003

Datum zadnjega podaljšanja: 06.03.2008

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA

Levitra 10 mg orodisperzibilne tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena orodisperibilna tableta vsebuje 10 mg vardenafila v obliki vardenafilijevega klorida.

Pomožne snovi:

Ena orodisperzibilna tableta vsebuje 7,96 mg sorbitola (E420) in 1,80 mg aspartama (E951).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

orodisperzibilna tableta bele okrogle tablete

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravljenje erektilne disfunkcije pri odraslih moških. Erektilna disfunkcija je nezmožnost doseganja ali ohranjanja erekcije penisa, ki omogoča zadovoljivo spolno aktivnost.

Zdravilo Levitra je učinkovito le ob spolnem vzburjenju.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Zdravilo Levitra 10 mg orodisperibilne tablete ni bioekvivalentno z zdravilom Levitra 10 mg filmsko obložene tablete (glejte poglavje 5.1). Največji odmerek zdravila Levitra 10 mg orodisperzibilne tablete je 10 mg na dan.

Uporaba pri odraslih moških

Zdravilo Levitra 10 mg orodisperzibilne tablete se vzame po potrebi približno 25 do 60 minut pred spolnim odnosom.

Posebne skupine bolnikov

Starostniki (65 let)

Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagajati. Pri povečanju odmerka na največji odmerek zdravila Levitra 20 mg filmsko obložene tablete je potrebna previdnost; pri tem je treba upoštevati dejstvo, kako ga bolnik prenaša (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Jetrna okvara

Zdravilo Levitra 10 mg orodisperzibilne tablete ni indicirano kot začetni odmerek pri bolnikih z blago jetrno okvaro (Child-Pugh A).

Bolniki z blago jetrno okvaro morajo zdravljenje začeti z zdravilom Levitra 5 mg filmsko obložene tablete. Glede na učinkovitost zdravila in dejstvo, kako ga bolnik prenaša, se odmerek lahko poveča na zdravilo Levitra 10 mg in 20 mg filmsko obložene tablete ali Levitra 10 mg orodisperzibilne tablete. Največji priporočen odmerek za bolnike z zmerno jetrno okvaro (Child-Pugh B) je zdravilo Levitra 10 mg filmsko obložene tablete (glejte poglavje 5.2).

Zdravilo Levitra 10 mg orodisperzibilne tablete ni indicirano pri bolnikih z zmerno (Child-Pugh B) in hudo jetrno okvaro (Child-Pugh C; glejte poglavje 4.3).

Ledvična okvara

Bolnikom z blago do zmerno ledvično okvaro odmerka ni treba prilagajati.

Začetni odmerek za bolnike s hudo ledvično okvaro (kreatininski očistek < 30 ml/min) je zdravilo Levitra 5 mg filmsko obložene tablete. Glede na učinkovitost zdravila in dejstvo, kako ga bolnik prenaša, se odmerek lahko poveča na zdravilo Levitra 10 mg in 20 mg filmsko obložene tablete ali Levitra 10 mg orodisperzibilne tablete.

Zdravilo Levitra 10 mg orodisperzibilne tablete ni primerno za uporabo pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo (glejte poglavje 4.3).

Pediatrična populacija

Uporaba zdravila Levitra orodisperzibilne tablete ni indicirana pri osebah, mlajših od 18 let. Ustreznih indikacij za uporabo zdravila Levitra orodisperzibilne tablete pri otrocih in mladostnikih ni.

Uporaba pri bolnikih, ki jemljejo druga zdravila

Sočasna uporaba zmernih ali močnih zaviralcev CYP3A4

Odmerek vardenafila je treba prilagoditi, če bolnik sočasno jemlje zmerne ali močne zaviralce CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Orodisperzabilne tablete se dajo pod jezik, kjer se hitro razgradijo in nato pogoltnejo. Zdravilo Levitra orodisperzibilne tablete je treba vzeti brez tekočine, takoj, ko se odpre pretisni omot.

Zdravilo Levitra orodisperzibilne tablete se lahko vzame z ali brez hrane.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sočasno jemanje vardenafila in nitratov ali donorjev dušikovega oksida (npr. amil nitrita) v kateri koli obliki je kontraindicirano (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

Zdravilo Levitra je kontraindicirano pri bolnikih, ki so izgubili vid na enem očesu zaradi nearteritične anteriorne ishemične optične nevropatije (NAION), tudi če le-ta ni bila povezana s predhodnim jemanjem zaviralcev fosfodiesteraze 5 (PDE5) (glejte poglavje 4.4).

Moški, ki se jim spolna aktivnost odsvetuje (npr. s hudimi boleznimi srca in ožilja, kot sta nestabilna angina pektoris ali hudo srčno popuščanje (III. ali IV. razred po lestvici združenja za bolezni

srca - New York Heart Association), ne smejo jemati zdravil za zdravljenje erektilne disfunkcije.

Varnost vardenafila ni raziskana v podskupinah bolnikov,

-ki imajo hude motnje pri delovanju jeter (Child-Pugh C),

-ki imajo končno ledvično odpoved, ki zahteva dializno zdravljenje,

-ki imajo hipotenzijo (krvni tlak < 90/50 mmHg),

-ki so doživeli možgansko kap ali miokardni infarkt v zadnjih šestih mesecih,

-ki imajo nestabilno angino pektoris in

-znano dedno degenerativno bolezen mrežnice (retinitis pigmentosa).

Uporaba vardenafila je pri teh bolnikih kontraindicirana, dokler ne bodo na voljo novejše informacije.

Sočasna uporaba vardenafila in močnih zaviralcev CYP3A4, kot sta ketokonazol in itrakonazol (za peroralno uporabo), je pri moških, starih več kot 75 let, kontraindicirana.

Sočasna uporaba vardenafila in zaviralcev HIV-proteaze, kot sta ritonavir in indinavir, je kontraindicirana, ker sta zelo močna zaviralca CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba zaviralcev PDE5, vključno z vardenafilom, s stimulatorji gvanilat-ciklaze, kot je riociguat, je kontraindicirana, saj lahko privede do simptomatske hipotenzije (glejte poglavje 4.5).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Pred začetkom zdravljenja z zdravili je treba pri določanju diagnoze erektilna disfunkcija in vzrokov zanjo, preučiti bolnikovo anamnezo in pregledati bolnika.

Pred začetkom kakršnega koli zdravljenja erektilne disfunkcije mora zdravnik upoštevati kardiovaskularno stanje bolnika, saj obstaja v povezavi s spolno aktivnostjo določena nevarnost poslabšanja srčnih bolezni (glejte poglavje 4.3). Vardenafil deluje vazodilatacijsko in lahko blago in prehodno zniža krvni tlak (glejte poglavje 5.1). Bolniki z obstrukcijo iztisa levega prekata, npr. aortno stenozo in idiopatsko hipertrofično subaortno stenozo, so lahko občutljivi za delovanje vazodilatatorjev, tudi za zaviralce fosfodiesteraze tipa 5.

Pri bolnikih z anatomsko deformacijo penisa (npr. angulacija (ukrivljenost), kavernozna fibroza ali Peyronijeva bolezen) ali pri bolnikih z boleznimi, zaradi katerih obstaja večja možnost pojava priapizma (npr. anemija srpastih celic, multipli mielom ali levkemija), je treba zdravila za zdravljenje erektilne disfunkcije uporabljati previdno.

Študij o varnosti in učinkovitosti zdravljenja z zdravilom Levitra orodisperzibilne tablete v kombinaciji z zdravilom Levitra filmsko obložene tablete ali drugimi zdravili za erektilno disfunkcijo niso izvedli. Tovrstne kombinacije zato niso priporočljive.

Starejši bolniki (> 65 let) največji odmerek zdravila Levitra 20 mg filmsko obložene tablete slabše prenašajo (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Sočasna uporaba zaviralcev adrenergičnih receptorjev alfa

Sočasna uporaba zaviralcev adrenergičnih receptorjev alfa in vardenafila lahko pri nekaterih bolnikih povzroči simptomatsko hipotenzijo, kajti tako prvi kot drugi spadajo med vazodilatatorje. Sočasno zdravljenje z vardenafilom se lahko začne samo, če je bolnikovo zdravstveno stanje pri zdravljenju z zaviralcem adrenergičnih receptorjev alfa stabilno. Za bolnike, ki se zdravijo z zaviralci adrenergičnih receptorjev alfa in katerih zdravstveno stanje je stabilno, je zdravljenje z vardenafilom priporočljivo začeti z najmanjšim začetnim odmerkom – 5 mg filmsko obloženimi tabletami. Bolniki, ki se zdravijo z zaviralci adrenergičnih receptorjev alfa, ne smejo uporabiti zdravila Levitra 10 mg orodisperzibilne tablete kot začetni odmerek. Med zdravljenjem s tamsulozinom ali alfuzosinom se lahko vardenafil vzame kadar koli. Pri sočasnem zdravljenju z vardenafilom in drugimi zaviralci adrenergičnih receptorjev alfa je potreben med zaužitjem enega in drugega zdravila časovni presledek (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, ki jemljejo optimalen odmerek vardenafila, je treba zdravljenje z zaviralcem adrenergičnih receptorjev alfa začeti z najmanjšim odmerkom. Pri bolnikih, ki jemljejo najbolj primeren odmerek vardenafila, utegne biti postopno zvečanje odmerka zaviralca receptorja alfa povezano z dodatnim znižanjem krvnega tlaka.

Sočasna uporaba zaviralcev CYP3A4

Sočasni uporabi vardenafila in močnih zaviralcev CYP3A4, kot sta ketokonazol in itrakonazol (za peroralno uporabo), se je treba izogibati, saj se pri kombiniranju zdravil plazemske koncentracije vardenafila zelo zvečajo (glejte poglavji 4.5 in 4.3).

Med sočasno uporabo zmernih zaviralcev CYP3A4 (npr. eritromicin in klaritromicin), je treba odmerek vardenafila po potrebi prilagoditi (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Če se zdravilo zaužije skupaj z grenivko ali grenivkinim sokom, lahko pričakujemo zvečanje plazemske koncentracije vardenafila. Tej kombinaciji se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5).

Učinek na dobo QTc

Enkratna peroralna odmerka 10 mg in 80 mg vardenafila podaljšata dobo QTc povprečno za 8 oz. 10 msec. Enkratni odmerek 10 mg vardenafila uporabljen sočasno s 400 mg gatifloksacina, zdravilno

učinkovino, ki ima podoben učinek na QT dobo, se doba QTc dodatno podaljša za 4 msec v primerjavi s posamezno zdravilno učinkovino. Klinični pomen spremembe QT ni znan (glejte poglavje 5.1). Klinična pomembnost te ugotovitve ni znana in se je ne da posplošiti na vse bolnike v vseh okoliščinah. Odvisna je od dejavnikov tveganja in posameznikove občutljivosti, ki se lahko pojavi kadar koli in pri vsakem bolniku. Za bolnike s pomembnimi dejavniki tveganja, na primer hipokaliemijo, prirojenim podaljšanjem dobe QT, za tiste, ki sočasno jemljejo antiaritmike razreda IA (npr. kinidin, prokainamid) ali razreda III (npr. amiodaron, sotalol), je najbolje, da se jemanju zdravil, ki podaljšajo dobo QTc, tudi vardenafilu, izognejo.

Učinek na vid

V povezavi z jemanjem zdravila Levitra in drugih zaviralcev PDE5 so poročali o okvarah vida in o primerih nearteritične anteriorne ishemične optične nevropatije (NAION). Bolnika je treba opozoriti, da naj v primeru nenadne okvare vida preneha jemati zdravilo Levitra orodisperzibilne tablete in o tem nemudoma obvesti zdravnika (glejte poglavje 4.3).

Učinek na krvavitve

Študije in vitro na človeških trombocitih kažejo, da vardenafil ne deluje antiagregacijsko, vendar pa velike koncentracije vardenafila (večje od terapevtskih) zvečajo antiagregacijski učinek natrijevega nitroprusida kot donorja dušikovega oksida. Vardenafil pri človeku niti sam niti v kombinaciji z acetilsalicilno kislino ne vpliva na čas krvavitve (glejte poglavje 4.5). Podatkov o varnosti uporabe vardenafila pri bolnikih z motnjami krvavitve ali aktivno peptično razjedo ni. Tem bolnikom je treba zato vardenafil predpisovati le po skrbnem pretehtanju koristi in tveganja.

Aspartam

Zdravilo Levitra 10 mg orodisperzibilne tablete vsebuje aspartam, vir fenilalanina, ki lahko škoduje ljudem s fenilketonurijo.

Sorbitol

Zdravilo Levitra 10 mg orodisperzibilne tablete vsebuje sorbitol. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Učinki drugih zdravil na vardenafil Študije in vitro

Vardenafil se v glavnem presnavlja s pomočjo jetrnih encimov prek citokroma P450 (CYP), izooblike 3A4; sodelujeta tudi izoobliki CYP3A5 in CYP2C. Zaviralci teh izoencimov lahko zato zmanjšajo očistek vardenafila.

Študije in vivo

Med sočasnim jemanjem zaviralca HIV-proteaze indinavirja (800 mg trikrat na dan), ki je močan zaviralec CYP3A4, in vardenafila (10 mg filmsko obložene tablete) je površina pod krivuljo plazemskih koncentracij vardenafila (AUC) 16-krat večja, največja koncentracija vardenafila (Cmax) pa je 7-krat večja. Po 24 urah se plazemska raven vardenafila zniža na približno 4 % največje plazemske vrednosti vardenafila (Cmax).

Med sočasnim jemanjem vardenafila (5 mg) in ritonavira (600 mg dvakrat na dan) je največja koncentracija vardenafila (Cmax) 13-krat večja, površina pod krivuljo plazemskih koncentracij vardenafila (AUC0-24) pa je 49-krat večja. Medsebojno delovanje je posledica zaviranja presnove vardenafila v jetrih z ritonavirom. Ritonavir je zelo močan zaviralec CYP3A4, ki zavira tudi CYP2C9 in pomembno podaljša razpolovno dobo vardenafila na 25,7 ur (glejte poglavje 4.3).

Med sočasnim jemanjem ketokonazola (200 mg), ki je močan zaviralec CYP3A4, in vardenafila (5 mg) je bila vrednost AUC vardenafila 10-krat večja, Cmax pa 4-krat večja (glejte poglavje 4.4).

Čeprav specifične študije medsebojnega delovanja zdravil niso bile opravljene, predvidevamo, da so pri sočasni uporabi drugih močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. itrakonazola) plazemske ravni vardenafila

primerljive s tistimi pri sočasni uporabi ketokonazola. Hkratni uporabi vardenafila in močnih zaviralcev CYP3A4, npr. itrakonazola in ketokonazola (za peroralno uporabo), se je treba izogibati (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Pri moških, starih več kot 75 let, je sočasna uporaba vardenafila in itrakonazola ali ketokonazola kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Med sočasnim jemanjem eritromicina (500 mg trikrat na dan), ki zavira CYP3A4, in vardenafila (5 mg) je bila vrednost AUC vardenafila 4-krat večja, Cmax pa 3-krat. Čeprav specifičnih študij

medsebojnega delovanja niso izvedli, se pričakujejo enaki učinki na AUC in Cmax vardenafila tudi pri sočasni uporabi klaritromicina. V kombinaciji z zmernim zaviralcem CYP3A4 kot sta eritromicin ali klaritromicin je včasih treba prilagoditi odmerek vardenafila (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Cimetidin (400 mg dvakrat na dan), ki je nespecifičen zaviralec citokroma P450, pri zdravih prostovoljcih med hkratno uporabo vardenafila (20 mg) ni vplival na vrednost AUC vardenafila in

Cmax.

Ker je grenivkin sok šibak zaviralec presnove CYP3A4 v steni prebavil, lahko povzroči rahlo zvišanje plazemske ravni vardenafila (glejte poglavje 4.4).

Na farmakokinetiko vardenafila (20 mg) ni vplivalo sočasno jemanje antagonista H2 ranitidina (150 mg dvakrat na dan), digoksina, varfarina, glibenklamida, alkohola (povprečna najvišja raven alkohola v krvi 73 mg/dl) ali posamičnih odmerkov antacida (magnezijev hidroksid/aluminijev hidroksid).

Čeprav specifične študije medsebojnega delovanja niso bile opravljene za vsa zdravila, je analiza farmakokinetike v populaciji pokazala, da na vardenafilovo farmakokinetiko ni vplivala sočasna uporaba acetilsalicilne kisline, zaviralcev angiotenzinske konvertaze, zaviralcev receptorjev beta, šibkih zaviralcev CYP3A4, diuretikov in zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni (sulfonilsečnine in metformin).

Učinki vardenafila na druga zdravila

Podatkov o medsebojnem učinkovanju vardenafila in nespecifičnih zaviralcev fosfodiesteraze, kot sta teofilin ali dipiridamol, ni.

Študije in vivo

V študiji, v kateri je 18 zdravih moških jemalo vardenafil (10 mg) v različnih časovnih presledkih (1 do 24 ur) pred odmerkom nitroglicerina, vardenafil ni zvečal učinka nitroglicerina (0,4 mg sublingvalno) na znižanje krvnega tlaka. Toda 20-miligramski odmerek vardenafila v filmsko obloženih tabletah je zvečal vpliv nitroglicerina (0,4 mg, sublingvalno) na znižanje krvnega tlaka, ki so ga zdravi moški srednjih let vzeli eno in štiri ure po zaužitju vardenafila. 20-miligramski odmerek

vardenafila v filmsko obloženih tabletah ni vplival na znižanje krvnega tlaka, če so zdravi moški vzeli nitroglicerin 24 ur po zaužitju enkratnega odmerka vardenafila v filmsko obloženih tabletah. Ni pa podatkov o tem, ali vardenafil zveča hipotenzijski učinek nitratov, zato je sočasna uporaba zdravila Levitra orodisperzibilne tablete in nitratov kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Nikorandil je mešanec aktivatorja kalijevih kanalčkov in nitrata. Zaradi vsebnosti nitrata je možno resno medsebojno učinkovanje z vardenafilom.

Ker se lahko med monoterapijo z zaviralci adrenergičnih receptorjev alfa krvni tlak izrazito zniža (še zlasti se lahko pojavita posturalna hipotenzija in sinkopa), so bile opravljene študije o medsebojnem delovanju vardenafila in drugih zdravil. V dveh študijah o medsebojnem delovanju zdravil, v katerih so sodelovali zdravi prostovoljci, ki so imeli normalen krvni tlak, se je po pospešeni titraciji zaviralcev adrenergičnih receptorjev alfa tamsulozina oziroma terazosina do velikih odmerkov pri pomembnem številu preiskovancev po sočasnem zaužitju vardenafila pojavila hipotenzija (ki je bila v nekaterih primerih simptomatska). Med preiskovanci, ki so dobivali terazosin, se je hipotenzija pojavila pogosteje, kadar so vardenafil in terazosin jemali sočasno, kot pa takrat, ko je od zaužitja odmerka enega in drugega zdravila minilo šest ur.

Ugotovitve študij o medsebojnem delovanju zdravil, v katerih so sodelovali bolniki z benigno hiperplazijo prostate (BHP), ki so se zdravili s tamsulozinom, terazosinom ali alfuzosinom in katerih zdravstveno stanje je bilo stabilno:

Pri bolnikih, ki so se zdravili s tamsulozinom in katerih zdravstveno stanje je bilo stabilno, jemanje filmsko obloženih tablet po 5-, 10- ali 20-mg vardenafila ni povzročilo simptomatskega znižanja krvnega tlaka, čeprav je stoje izmerjen sistolični krvni tlak pri treh bolnikih (od 21, ki so se zdravili s tamsulozinom), prehodno znašal manj kot 85 mmHg.

Med sočasnim zdravljenjem s 5 mg vardenafila (filmsko obloženih tablet) in 5 mg ali 10 mg terazosina se je pri enem bolniku (od 21) pojavila simptomatska posturalna hipotenzija. Ta se ni pojavila, če je od zaužitja 5 mg vardenafila do zaužitja terazosina minilo šest ur.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z alfuzosinom in katerih zdravstveno stanje je bilo stabilno, jemanje filmsko obloženih tablet po 5- ali 10mg vardenafila ni povzročilo simptomatskega znižanja krvnega tlaka v primerjavi s placebom.

Zaradi tega se sočasno zdravljenje sme začeti samo pri bolniku, ki jemlje zaviralec receptorjev alfa in čigar zdravstveno stanje je stabilno. Pri bolnikih, ki jemljejo zaviralec receptorjev alfa in katerih zdravstveno stanje je stabilno, je treba začeti jemati najmanjši priporočeni odmerek vardenafila, to je 5 mg. Med zdravljenjem s tamsulozinom ali alfuzosinom se lahko zdravilo Levitra vzame kadar koli. Kadar pa je predpisano sočasno zdravljenje z drugimi zaviralci receptorjev alfa in vardenafilom, se od zaužitja enega zdravila do zaužitja drugega priporoča časovni presledek (glejte poglavje 4.4).

Bolniki, ki se zdravijo z zaviralci adrenergičnih receptorjev alfa, ne smejo uporabiti zdravila Levitra 10 mg orodisperzibilne tablete kot začetni odmerek (glejte poglavje 4.4).

Po sočasni uporabi varfarina (25 mg), ki se presnavlja s pomočjo CYP2C9, ali digoksina (0,375 mg) z vardenafilom (20 mg filmsko obložene tablete) se ni pojavila nobena pomembnejša interakcija. Relativna biološka uporabnost glibenklamida (3,5 mg) se med sočasnim jemanjem vardenafila

(20 mg) ni spremenila. V posebni študiji, v kateri so bolniki s hipertenzijo jemali vardenafil (20 mg) sočasno z nifedipinom v obliki s počasnim sproščanjem (30 mg ali 60 mg), se jim je sistolični krvni tlak leže dodatno znižal za 6 mmHg, diastolični za 5 mmHg, srčna frekvenca pa se je zvečala za

4 utripe na minuto.

Zaradi sočasne uporabe vardenafila (20 mg filmsko obložene tablete) in alkohola (povprečna največja vrednost alkohola v krvi 73 mg/dl) se učinek alkohola na krvni tlak in srčno frekvenco ni zvečal, pa tudi farmakokinetika vardenafila se ni spremenila.

Vardenafil (10 mg) ni podaljšal časa krvavitve, ki jo je povzročila acetilsalicilna kislina (2 x 81 mg).

Riociguat

Predklinične študije so pokazale aditiven učinek na znižanje sistemskega krvnega tlaka pri kombiniranju zaviralcev PDE5 z riociguatom. V kliničnih študijah se je pokazalo, da riociguat povečuje hipotenzivne učinke zaviralcev PDE5. V proučevani populaciji niso dokazali, da bi imela kombinacija zdravil ugoden klinični učinek. Sočasna uporaba riociguata z zaviralci PDE5, vključno z vardenafilom, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Uporaba zdravila Levitra ni indicirana pri ženskah. Ni študij o uporabi vardenafila pri nosečnicah. Podatki o vplivu vardenafila na plodnost niso na voljo.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli.

Ker so v kliničnih študijah z vardenafilom poročali o omotici in motnjah vida, morajo bolniki vedeti, kako se odzivajo na zdravilo Levitra orodisperzibilne tablete, preden začnejo voziti ali delati s strojem.

4.8 Neželeni učinki

Neželeni učinki o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih pri uporabi zdravila Levitra filmsko obložene tablete ali Levitra 10 mg orodisperzibilne tablete so bili v glavnem prehodni in blagi do

zmerni. Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali in se je pojavil pri ≥ 10 % bolnikov je glavobol.

Neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti glede na klasifikacijo MedDRA: zelo pogosti (> 1/10), pogosti (> 1/100 do < 1/10), občasni (> 1/1.000 do < 1/100), redki (> 1/10.000 do < 1/1.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Poročali so o naslednjih neželenih učinkih:

Organski

Zelo

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

sistem

pogosti

(≥1/100 do

(≥1/1.000 do

(≥1/10.000 do

(ni mogoče

 

(≥1/10)

<1/10)

<1/100)

<1/1.000)

oceniti iz

 

 

 

 

 

razpoložljivih

 

 

 

 

 

podatkov)

Infekcije in

 

 

 

konjunktivitis

 

parazitske

 

 

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

alergijski edem in

preobčutljivost

 

imunskega

 

 

angioedem

 

 

sistema

 

 

 

 

 

Psihiatrične

 

 

motnje spanja

tesnoba

 

motnje

 

 

 

 

 

Bolezni

glavobol

omotica

zaspanost

sinkopa

 

živčevja

 

 

parestezija in

krči

 

 

 

 

disestezije

amnezija

 

Očesne bolezni

 

 

motnje vida

zvišan

nearteritična

 

 

 

očesna hiperemija

intraokularni

anteriorna

 

 

 

motnje v

tlak

ishemična

 

 

 

zaznavanju barv

povečano

optična

 

 

 

bolečina in

solzenje

nevropatija

 

 

 

neprijeten občutek

 

motnje vida

 

 

 

v očesu

 

 

 

 

 

fotofobija

 

 

Ušesne bolezni,

 

 

tinitus

 

nenadna

vključno z

 

 

vrtoglavica

 

oglušelost

motnjami

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

 

palpitacija

miokardni

 

 

 

 

tahikardija

infarkt

 

 

 

 

 

ventrikularna

 

 

 

 

 

tahiaritmija

 

 

 

 

 

angina

 

 

 

 

 

pektoris

 

Žilne bolezni

 

rdečica

 

hipertenzija

 

 

 

 

 

hipotenzija

 

Bolezni dihal,

 

nosna

dispneja

epistaksa

 

prsnega koša in

 

kongestija

sinusna kongestija

 

 

mediastinalnega

 

 

 

 

 

prostora

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski

Zelo

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

sistem

pogosti

(≥1/100 do

(≥1/1.000 do

(≥1/10.000 do

(ni mogoče

 

(≥1/10)

<1/10)

<1/100)

<1/1.000)

oceniti iz

 

 

 

 

 

razpoložljivih

 

 

 

 

 

podatkov)

Bolezni

 

dispepsija

gastroezofagealna

 

 

prebavil

 

 

refluksna bolezen

 

 

 

 

 

gastritis

 

 

 

 

 

bolečina v želodcu

 

 

 

 

 

in trebuhu

 

 

 

 

 

driska

 

 

 

 

 

bruhanje

 

 

 

 

 

navzea

 

 

 

 

 

suha usta

 

 

Bolezni jeter,

 

 

povečane

povečane

 

žolčnika in

 

 

vrednosti

vrednosti

 

žolčevodov

 

 

transaminaz

gamaglutamil

 

 

 

 

 

transferaze

 

Bolezni kože in

 

 

eritem

fotosenzitivna

 

podkožja

 

 

izpuščaj

reakcija

 

Bolezni

 

 

bolečine v hrbtu

 

 

mišično-

 

 

povečane

 

 

skeletnega

 

 

vrednosti kreatin-

 

 

sistema in

 

 

fosfokinaze

 

 

vezivnega tkiva

 

 

mialgija

 

 

 

 

 

povečan mišični

 

 

 

 

 

tonus in krči

 

 

Bolezni sečil

 

 

 

 

hematurija

Motnje

 

 

podaljšane

priapizem

penilna

reprodukcije in

 

 

erekcije

 

hemoragija

dojk

 

 

 

 

hematospermija

Splošne težave

 

 

slabo počutje

bolečina v

 

in spremembe

 

 

 

prsnem košu

 

na mestu

 

 

 

 

 

aplikacije

 

 

 

 

 

O penilni hemoragiji, hematospermiji in hematuriji so poročali v kliničnih preskušanjih in spontanih poročilih iz obdobja trženja pri uporabi vseh zaviralcev PDE5, tudi vardenafila.

Starejši bolniki (65 let) so pri uporabi zdravila Levitra 20 mg filmsko obložene tablete imeli bolj pogosto glavobole (16,2 % oz. 11,8 %) in omotice (3,7 % oz. 0,7 %) kot mlajši bolniki (< 65 let). Incidenca neželenih učinkov (predvsem »omotica«) je nekoliko večja pri bolnikih s hipertenzijo v anamnezi.

Poročila iz obdobja trženja drugih zdravil iste skupine

Žilne bolezni

V postmarketinških študijah z drugimi zdravili iz te skupine so opazili hude srčno-žilne dogodke, tudi cerebrovaskularno krvavitev, nenadno srčno smrt, tranzitoren ishemični napad, nestabilno angino pektoris in prekatno aritmijo, ki so bili včasih povezani z vzetim zdravilom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

V študiji, v kateri so prostovoljci na dan zaužili en odmerek, manjši ali enak 80 mg vardenafila (filmsko obložene tablete), so ugotovili, da so zdravilo dobro prenašali in niso imeli resnih neželenih učinkov.

Pri preiskovancih, ki so jemali večje odmerke vardenafila in pogosteje od priporočenega režima odmerjanja (40 mg filmsko obložene tablete dvakrat na dan), so se pojavile hude bolečine v hrbtu. To pa ni bilo povezano z mišično ali nevrološko toksičnostjo.

Če je bolnik zaužil prevelik odmerek zdravila, je treba po potrebi začeti standardno podporno zdravljenje. Hemodializa običajno ne pospeši izločanja, saj se vardenafil močno veže na plazemske beljakovine in se v seč izloči le v zanemarljivih količinah.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za bolezni sečil, zdravila za zdravljenje erektilne disfunkcije, oznaka ATC: G04BE09

Vardenafil je peroralno zdravilo za izboljšanje erektilne funkcije pri moških z erektilno disfunkcijo. Ob spolnem vzburjenju poveča dotok krvi v penis in tako izboljša oslabljeno erektilno funkcijo.

Erekcija penisa je hemodinamični proces. Med spolnim vzburjenjem se sprošča dušikov oksid, ki aktivira encim gvanilat ciklazo, zaradi česar se zviša raven cikličnega gvanozin monofosfata (cGMP) v kavernoznem tkivu. To povzroči sproščanje gladkih mišic, kar omogoči večji dotok krvi v penis. Raven cGMP se uravnava s stopnjo sinteze preko gvanilat ciklaze in s stopnjo razgradnje preko fosfodiesteraz (PDEs), ki hidrolizirajo cGMP.

Vardenafil je močan in selektiven zaviralec cGMP specifičnih fosfodiesteraz tipa 5 (PDE5), ki so najpomembnejše PDE v človeškem kavernoznem tkivu. Vardenafil močno izboljša učinek endogenega dušikovega oksida v kavernoznem tkivu, tako da zavira PDE5. Ko se dušikov oksid zaradi spolnega vzburjenja sprosti, vardenafil zavira PDE5 in povzroči zvišanje ravni cGMP v kavernoznem tkivu. Za delovanje vardenafila je potrebno spolno vzburjenje.

Študije in vitro so pokazale, da vardenafil močneje vpliva na PDE5 kot na druge znane fosfodiesteraze (> 15-krat v primerjavi s PDE6, > 130-krat v primerjavi s PDE1, > 300-krat v primerjavi s PDE11 in > 1.000-krat v primerjavi s PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 in PDE10).

V študiji so s pletizmografijo penisa (RigiScan) ugotovili, da je 20-miligramski odmerek vardenafila pri nekaterih moških že v 15 minutah po odmerjanju povzročil erekcijo, ki je zadostovala za penetracijo (60-odstotna otrdelost glede na RigiScan). Na splošno je odziv teh preiskovancev na vardenafil postal, v primerjavi s placebom, statistično pomemben v 25 minutah po odmerjanju.

Vardenafil povzroči blago in prehodno znižanje krvnega tlaka, ki v večini primerov nima kliničnih učinkov. Po zaužitju 20- in 40-miligramskega odmerka vardenafila je povprečno maksimalno znižanje sistoličnega krvnega tlaka v primerjavi s placebom v ležečem položaju – 6,9 mmHg po uporabi 20- miligramskega odmerka) in – 4,3 mmHg (po uporabi 40-miligramskega odmerka vardenafila). Ti učinki so skladni z vazodilatacijskimi učinki zaviralcev PDE5 in so verjetno posledica višjih ravni cGMP v gladkomišičnih celicah žil. Posamični in večkratni peroralni odmerki vardenafila do 40 mg niso povzročili nobenih klinično pomembnih sprememb v EKG zdravih moških prostovoljcev.

V dvojno slepi, navzkrižni študiji z enkratnim odmerkom zdravila, v kateri je sodelovalo 59 naključno izbranih zdravih moških, so primerjali učinke enkratnega odmerka vardenafila (10 mg in 80 mg), sildenafila (50 mg in 400 mg) in placeba na dobo QT. Za aktiven notranji nadzor so uporabljali

moksifloksacin (400 mg). Učinke na dobo QT so merili eno uro po odmerku (povprečna vrednost tmax za vardenafil). Glavni namen te študije je bil izključiti več kot 10 msec dolg učinek (to je, pokazati, da ni učinka) enkratnega 80-miligramskega peroralnega odmerka vardenafila na dobo QTc v primerjavi s placebom, ki so ga merili s spremembo Fridericiasove korekcijske formule (QTcF=QT/RR1/3) glede na osnovno vrednost 1 uro po odmerku. Raziskovalci so ugotovili, da se eno uro po zaužitju 10- ali 80- miligramskega odmerka vardenafila QTc (Fridericia) zveča za 8 msec (90-odstotni interval zaupanja: 6-9) in 10 msec (90-odstotni interval zaupanja: 8-11) v primerjavi s placebom, QTci za 4 msec (90- odstotni interval zaupanja: 3-6) in 6 msec (90-odstotni interval zaupanja: 4-7). Pri tmax je bila samo srednja vrednost spremembe QTcF za 80-miligramski odmerek vardenafila zunaj meje, ki je bila postavljena v študiji (srednja vrednost 10 msec, 90-odstotni interval zaupanja: 8-11). Ob uporabi korekcijske formule nobena od vrednosti ni bila zunaj meje.

V ločeni postmarketinški študiji, v kateri je sodelovalo 44 zdravih prostovoljcev, so uporabili enkratni odmerek 10 mg vardenafila ali 50 mg sildenafila sočasno s 400 mg gatifloksacina, zdravilom, ki ima podoben učinek na dobo QT. Pri obeh kombinacijah, z vardenafilom in sildenafilom, se je doba QTc (Fridericia) podaljšala; za 4 msec pri vardenafilu in 5 msec pri sildenafilu v primerjavi s posameznim zdravilom. Dejanski klinični pomen QT sprememb ni znan.

Dodatne informacije o kliničnih preskušanjih z orodisperzibilnimi tabletami po 10 mg vardenafila Učinkovitost in varnost orodisperzibilnih tablet po 10 mg vardenafila so ločeno dokazali v dveh kliničnih študijah na širši populaciji bolnikov, v kateri je bilo vključenih 701 randomiziranih bolnikov z erektilno disfunkcijo, ki so bili zdravljeni do 12 tednov. Bolniki so bili razdeljeni v predhodno določene podskupine, ki so vključevale starejše bolnike (51 %), bolnike z anamnezo sladkorne bolezni (29 %), dislipidemijo (39 %) in hipertenzijo (40 %).

V zbranih podatkih iz dveh kliničnih preskušanj z orodisperzibilnimi tabletami po 10 mg vardenafila, je bila vrednost IIEF-EF pomembno večja pri orodisperzibilnih tabletah po 10 mg vardenafila v primerjavi s placebom.

V kliničnih preskušanjih so poročali, da se je spolni odnos zaključil z uspešno penetracijo v 71 %, v skupini, ki je dobivala placebo pa v 44 %. Ti izsledki se kažejo tudi v podskupinah; pri starejših bolnikih (65 %), pri bolnikih z anamnezo sladkorne bolezni (63 %), pri bolnikih z anamnezo dislipidemije (66 %) in hipertenzijo (70 %) so poročali, da se je spolni odnos zaključil z uspešno penetracijo.

Erekcijo je med spolnim odnosom uspešno ohranilo približno 63 % moških, ki so jemali orodisperzibilne tablete po 10 mg vardenafila in le 26 % tistih moških, ki so jemali placebo. V predhodno opredeljenih podskupinah bolnikov, ki so dobivali orodisperzibilne tablete po 10 mg vardenafila, so pri 57 % (starejši bolniki), 56 % (bolniki za anamnezo sladkorne bolezni), 59 % (bolniki z anamnezo displipidemije) in 60 % (bolniki z anamnezo hipertenzije) poročali, da je bilo občevanje uspešno; bolniki so ohranili erekcijo.

Dodatne informacije o kliničnih preskušanjih

V kliničnih preskušanjih je prejemalo vardenafil več kot 17.000 moških z erektilno disfunkcijo (ED), starih 18 do 89 let. Veliko jih je imelo več sočasnih bolezni. Več kot 2.500 bolnikov je jemalo vardenafil šest mesecev ali dlje. Med njimi je 900 bolnikov prejemalo zdravilo eno leto ali dlje.

V preskušanjih so sodelovali starejši bolniki (22 %), bolniki s hipertenzijo (35 %), sladkorno boleznijo (29 %), ishemično boleznijo srca in drugimi boleznimi srca in ožilja (7 %), kronično pljučno boleznijo (5 %), hiperlipidemijo (22 %), depresijo (5 %) in bolniki po radikalni prostatektomiji (9 %). V klinična preskušanja je bilo vključenih le malo starejših bolnikov (> 75 let, 2,4 %) in bolnikov z nekaterimi boleznimi srca in ožilja (glejte poglavje 4.3). V preskušanja niso bili vključeni bolniki z boleznimi osrednjega živčevja (razen bolniki s poškodbo hrbtenjače), hudimi motnjami pri delovanju ledvic ali jeter, bolniki, ki so imeli poškodbo, kirurški poseg v medenici (razen odstranitve prostate z ohranitvijo živcev), bolniki na radioterapiji in bolniki z zmanjšanim spolnim poželenjem ali anatomskimi deformacijami penisa.

V vseh najpomembnejših preskušanjih se je med zdravljenjem z vardenafilom (filmsko obloženimi tabletami), v primerjavi s placebom, erektilna funkcija izboljšala. Pri manjšem številu bolnikov, ki so poskusili spolno občevati do 4 oz. 5 ur po odmerku vardenafila, je bila stopnja uspešnosti penetracije in ohranjanja erekcije večja kot pri tistih, ki so dobili placebo.

V trimesečnih preskušanjih pri širši populaciji moških z erektilno disfunkcijo, ki so dobivali vedno enak odmerek (filmsko obložene tablete), je bila penetracija uspešna pri 68 % (5 mg), 76 % (10 mg) in 80 % (20 mg) bolnikov (SEP 2), ki so jemali vardenafil, ter pri 49 % bolnikov, ki so dobivali placebo. Zmožnost ohranjanja erekcije (SEP 3) v tej širši populaciji moških z ED je bila 53-odstotna (5 mg), 63- (10 mg) in 65-odstotna (20 mg) pri bolnikih, ki so jemali vardenafil, in 29-odstotna pri tistih, ki so dobivali placebo.

Na podlagi podatkov, zbranih iz najpomembnejših študij učinkovitosti, je bila penetracija po zaužitju vardenafila uspešna pri bolnikih s psihogeno erektilno disfunkcijo (77 do 87 %), mešano erektilno disfunkcijo (69 do 83 %), organsko erektilno disfunkcijo (64 do 75 %), pri starejših bolnikih (52 do 75 %), bolnikih z ishemično boleznijo srca (70 do 73 %), s hiperlipidemijo (62 do 73 %), kronično pljučno boleznijo (74 do 78 %), depresijo (59 do 69 %) ter pri bolnikih, ki so se sočasno zdravili z antihipertenzivi (62 do 73 %).

V kliničnem preskušanju, v katerem so sodelovali bolniki s sladkorno boleznijo in v kateri so primerjali placebo z 10- in 20-miligramskimi odmerki vardenafila, se je zaradi uporabe vardenafila pomembno izboljšala erektilna funkcija, zmožnost doseganja in ohranjanja erekcije (omogočen je bil uspešen spolni odnos), ter otrdelost penisa. Po tromesečnem zdravljenju je bila odzivnost bolnikov glede zmožnosti doseganja in ohranjanja erekcije 61- oz. 49-odstotna pri bolnikih, ki so jemali po 10 mg, in 64- oz. 54-odstotna pri tistih, ki so jemali po 20 mg vardenafila, ter 36- oz. 23-odstotna pri tistih, ki so dobivali placebo.

V kliničnem preskušanju pri bolnikih po prostatektomiji, v kateri so primerjali placebo z 10- in 20- miligramskimi odmerki vardenafila, je vardenafil pomembno izboljšal erektilno funkcijo, zmožnost doseganja in ohranjanja erekcije (omogočen je bil uspešen spolni odnos), ter otrdelost penisa. Po tromesečnem zdravljenju je bila odzivnost bolnikov glede zmožnosti doseganja in ohranjanja erekcije 47- oz. 37-odstotna pri tistih, ki so jemali po 10 mg, in 48- oz. 34-odstotna pri onih, ki so jemali po 20 mg vardenafila, ter 22- oz. 10-odstotna pri tistih, ki so dobivali placebo.

V kliničnem preskušanju, v katerem so sodelovali bolniki s poškodbo hrbtenjače, ki so dobivali različne odmerke, je vardenafil v primerjavi s placebom pomembno izboljšal erektilno funkcijo, zmožnost doseganja in ohranjanja erekcije (omogočen je bil uspešen spolni odnos), ter otrdelost penisa. 53-odstotkov bolnikov, ki so jemali vardenafil je ponovno imelo normalno erektilno funkcijo (> 26) v primerjavi z 9-odstotki bolnikov, ki so jemali placebo. Po tromesečnem zdravljenju je bila odzivnost bolnikov glede zmožnosti doseganja in ohranjanja erekcije 76- oz. 59-odstotna pri bolnikih, ki so jemali vardenafil, ter 41- oz. 22-odstotna pri tistih, ki so dobivali placebo, kar je bilo klinično in statistično pomembno (p < 0,001).

V dolgoročnih študijah sta varnost in učinkovitost vardenafila ostali nespremenjeni.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju erektilne disfunkcije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Bioekvivalenčne študije kažejo, da orodisperzibilne tablete po 10 mg vardenafila niso bioekvivalentne filmsko obloženim tabletam po 10 mg vardenafila. Orodisperzibilnih tablet se zato ne sme uporabljati kot ekvivalent filmsko obloženim tabletam po 10 mg vardenafila.

Absorpcija

Vardenafil iz filmsko obloženih tablet se hitro absorbira. Največje plazemske koncentracije so pri nekaterih moških dosežene že v 15 minutah po zaužitju peroralnega odmerka. Ne glede na to pa so po peroralnem odmerku na tešče pri 90 % primerov plazemske koncentracije največje v 30 do 120 minutah (srednja vrednost 60 minut). Povprečna absolutna biološka uporabnost je 15-odstotna. Vrednosti AUC in Cmax se po peroralni uporabi priporočenih odmerkov vardenafila (5 do 20 mg) večata skoraj sorazmerno z odmerkom.

Če se filmsko obložene tablete, ki vsebuejo vardenafil zaužije skupaj s hrano, ki vsebuje veliko maščob (57 % maščob), se zmanjša stopnja absorpcije, srednja vrednost tmax se zveča za 1 uro in Cmax zmanjša povprečno za 20 %. Vrednost AUC vardenafila se ne spremeni. Če hrana vsebuje 30 % maščob, se stopnja in obseg absorpcije vardenafila (tmax, Cmax in AUC) v primerjavi z jemanjem na tešče ne spremenita.

Vardenafil se hitro absorbira po zaužitju 10-mg orodisperzibilne tablete brez vode. Srednji čas do Cmax variira od 45 do 90 minut in je enak ali rahlo daljši (8 do 45 min) v primerjavi s filmsko obloženimi tabletami. Povprečna vrednost AUC za vardenafil je povečana za 21 do 29 % (pri bolnikih v srednjih letih ali starejših bolnikih z erektilno disfunkcijo) ali 44 % (pri mlajših bolnikih), pri bolnikih, ki jemljejo 10-miligramske orodisperzibilne tablete v primerjavi z jemanjem filmsko obloženih tablet. To je posledica lokalne peroralne absorpcije majhne količine zdravila v ustni votlini. Očitne razlike v povprečni Cmax med orodisperzibilnimi in filmsko obloženimi tabletami ni.

Pri bolnikih, ki so jemali orodisperzibilne tablete po 10 mg vardenafila hkrati z obrokom, ki vsebuje veliko maščob niso opazili vpliva na AUC in tmax vardenafila, medtem ko je bila Cmax zmanjšana za 35 % v stanju sitosti. Glede na te izsledke, se lahko orodisperzibilne tablete po 10 mg vardenafila jemlje z ali brez hrane.

Če se orodisperzibilne tablete po 10 mg vardenafila vzame z vodo, je AUC manjši za 29 %, Cmax ostane nespremenjena, povprečni tmax pa krajši za 60 minut, kot če se vzame brez vode. Orodisperzibilne tablete po 10 mg vardenafila je treba vzeti brez tekočine.

Porazdelitev

Povprečen porazdelitveni volumen stanja dinamičnega ravnovesja vardenafila je 208 l, kar kaže na porazdelitev v tkiva.

Vardenafil in njegovi glavni presnovek (M1) se obsežno vežeta na plazemske beljakovine (približno 95 % vardenafila ali M1). Vezava vardenafila in M1 na beljakovine ni odvisna od skupne koncentracije zdravila.

Meritve vardenafila v semenu zdravih preiskovancev 90 minut po odmerjanju kažejo, da se v semenu bolnikov ne more pojaviti več kot 0,00012 % zaužitega odmerka.

Biotransformacija

Vardenafil iz filmsko obloženih tablet se presnavlja predvsem v jetrih s pomočjo citokroma P450 (CYP), izooblike 3A4, pri čemer nekoliko prispevata tudi izoobliki CYP3A5 in CYP2C.

Eden od glavnih presnovkov (M1) v krvnem obtoku pri ljudeh nastane med deetilacijo vardenafila in se še naprej presnavlja. Razpolovna doba izločanja iz plazme traja približno 4 ure. Del M1 je v sistemskem obtoku v obliki glukuronida. Presnovek M1 je selektiven za fosfodiesteraze podobno kot vardenafil, in vitro pa je afiniteta za fosfodiesterazo tipa 5 v primerjavi z vardenafilom 28-odstotna, kar pomeni, da je njegov prispevek k učinkovitosti 7-odstoten.

Povprečni končni razpolovni čas vardenafila je pri bolnikih, ki jemljejo orodisperzibilne tablete po 10 mg vardenafila, 4 do 6 ur. Razpolovni čas izločanja presnovka M1 je 3 do 5 ur, podobno kot pri filmsko obloženih tabletah.

Izločanje

Celoten očistek vardenafila iz telesa znaša 56 l/h. Končna razpolovna doba traja približno 4 do 5 ur. Po peroralnem zaužitju se vardenafil v obliki presnovkov izloča pretežno z blatom (približno 91 do 95 % zaužitega odmerka) in v manjši meri tudi s sečem (približno 2 do 6 % odmerka).

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Starostniki

Pri zdravih starejših prostovoljcih (starih 65 let in več) se je izločanje vardenafila skozi jetra v primerjavi z zdravimi mlajšimi prostovoljci (18 do 45 let) zmanjšalo. Pri starejših moških, ki so jemali filmsko obložene tablete, ki vsebujejo vardenafil, je bila AUC za povprečno 52 % večja kot pri mlajših moških, Cmax pa za 34 % (glejte poglavje 4.2).

Pri starejših bolnikih (65 let in več), ki so jemali zdravilo Levitra orodisperzibilne tablete sta se AUC in Cmax vardenafila povečala od 31 do 39 % oziroma 16 do 21%, v primerjavi z bolniki starimi 45 let in manj. Vardenafil se ne kopiči v plazmi pri bolnikih starih 45 let in manj ali 65 let in več, če so deset dni enkrat na dan jemali orodisperzibilne tablete po 10 mg vardenafila.

Ledvična okvara

Pri prostovoljcih z blago do zmerno ledvično okvaro (kreatininski očistek 30 do 80 ml/min) je bila farmakokinetika vardenafila podobna kot pri preiskovancih iz kontrolne skupine, pri katerih je bilo delovanje ledvic normalno. Pri prostovoljcih s hudo ledvično okvaro (kreatininski očistek

< 30 ml/min) se je povprečna vrednost AUC zvečala za 21 %, povprečna Cmax pa zmanjšala za 23 % v primerjavi s prostovoljci brez motenj delovanja ledvic. Med kreatininskim očistkom in izpostavitvijo

vardenafilu (AUC in Cmax) niso opazili statistično pomembne korelacije (glejte poglavje 4.2). Farmakokinetika vardenafila ni raziskana pri bolnikih na dializi (glejte poglavje 4.3).

Jetrna okvara

Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro (Child-Pugh A-B) se je očistek vardenafila zmanjšal sorazmerno s stopnjo jetrne okvare. Pri bolnikih z blago jetrno okvaro (Child-Pugh A) sta se povprečni vrednosti AUC in Cmax v primerjavi z zdravimi preiskovanci iz kontrolne skupine zvečali za 17 % oz. 22 %. Pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro (Child-Pugh B) sta se povprečni vrednosti AUC in Cmax v primerjavi z zdravimi preiskovanci iz kontrolne skupine zvečali za 160 % oz. 133 % (glejte poglavje 4.2). Farmakokinetika vardenafila pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh C) ni raziskana (glejte poglavje 4.3).

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala in vpliva na sposobnost razmnoževanja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

aspartam (E951) aroma poprove mete magnezijev stearat krospovidon manitol (E421)

hidratirani koloidni silicijev dioksid sorbitol (E420)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago in svetlobo.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

1 x 1 orodisperzibilna tableta v aluminj/aluminij perforiranem pretisnem omotu za enkratni odmerek, 2 x 1 orodisperzibilna tableta v aluminj/aluminij perforiranem pretisnem omotu za enkratni odmerek, 4 x 1 orodisperzibilna tableta v aluminj/aluminij perforiranem pretisnem omotu za enkratni odmerek, 8 x 1 orodisperzibilna tableta v aluminj/aluminij perforiranem pretisnem omotu za enkratni odmerek.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Bayer AG

51368 Leverkusen

Nemčija

8. ŠTEVILKE DOVOLJENJ ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/03/248/013-016

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 06.03.2003

Datum zadnjega podaljšanja: 06.03.2008

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept