Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lonquex (lipegfilgrastim) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L03AA14

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaLonquex
ATC kodaL03AA14
Substancalipegfilgrastim
ProizvajalecSicor Biotech UAB

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Lonquex 6 mg raztopina za injiciranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 6 mg lipegfilgrastima* v 0,6 ml raztopine.

En mililiter raztopine za injiciranje vsebuje 10 mg lipegfilgrastima.

Učinkovina je kovalentni konjugat filgrastima** z metoksipolietilenglikolom (PEG) z veznim ogljikovim hidratom.

*To temelji le na vsebnosti beljakovine. Koncentracija je 20,9 mg/ml (tj. 12,6 mg na napolnjeno injekcijsko brizgo), če sta vključena tudi PEG in vezni ogljikov hidrat.

**Filgrastim (rekombinantni metionil-granulocitne kolonije stimulirajoči faktor, humani [G-CSF, granulocyte-colony stimulating factor]) je pridobljen s tehnologijo rekombinantne DNA v celicah

Escherichiae coli.

Jakosti tega zdravila se ne sme primerjati z jakostjo drugih pegiliranih ali nepegiliranih beljakovin istega terapevtskega razreda. Za več informacij glejte poglavje 5.1.

Pomožne snovi z znanim učinkom

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 30 mg sorbitola.

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje (injekcija)

bistra, brezbarvna raztopina

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Skrajšanje trajanja nevtropenije in incidence febrilne nevtropenije pri odraslih bolnikih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo za maligne tvorbe (z izjemo kronične mieloične levkemije in mielodisplastičnih sindromov).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Lonquex smejo uvesti in nadzirati samo zdravniki z izkušnjami v onkologiji ali hematologiji.

Odmerjanje

Za vsak cikel kemoterapije se priporoča en 6 mg odmerek lipegfilgrastima (ena napolnjena injekcijska brizga zdravila Lonquex), približno 24 ur po citotoksični kemoterapiji.

Posebne populacije

Starejši bolniki

V kliničnih študijah z omejenim številom starejših bolnikov ni bilo pomembnih razlik zaradi starosti, povezanih s profili učinkovitosti ali varnosti lipegfilgrastima. Zato pri starejših bolnikih prilagoditev odmerka ni potrebna.

Bolniki z ledvično okvaro

Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Bolniki z jetrno okvaro

Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Lonquex pri otrocih in mladostnikih, starih do 17 let, še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2.

Način uporabe

Raztopina se injicira subkutano (s.c.). Injekcije je treba dajati v trebuh, nadlaket ali stegno.

Za navodila glede ravnanja z zdravilom pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Samoinjiciranje zdravila Lonquex lahko izvajajo le bolniki, ki so dobro motivirani, ustrezno usposobljeni in imajo dostop do nasveta strokovnjaka. Prvo injiciranje zdravila Lonquex je treba izvesti pod neposrednim zdravniškim nadzorom.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Varnosti in učinkovitosti zdravila Lonquex niso preučili pri bolnikih, ki prejemajo visokoodmerno kemoterapijo. Zdravila Lonquex ne smete uporabljati za povečanje odmerka citotoksične kemoterapije zunaj uveljavljenih shem odmerjanja.

Za izboljšanje sledljivosti je treba tržno ime in številko serije uporabljenega zdravila jasno zabeležiti v bolniško kartoteko.

Alergijske reakcije in imunogenost

Pri bolnikih, preobčutljivih na G-CSF ali derivate, obstaja tudi tveganje za preobčutljivostne reakcije na lipegfilgrastim zaradi možne navzkrižne reaktivnosti. Zaradi tveganja navzkrižne reakcije zdravljenja z lipegfilgrastimom pri teh bolnikih ne smete uvesti.

Večina bioloških zdravil izzove določeno stopnjo protitelesnega odziva na zdravilo. Ta protitelesni odziv lahko v nekaterih primerih povzroči neželene učinke ali izgubo učinkovitosti. Če se bolnik na zdravljenje ne odzove, ga je treba dodatno oceniti.

Če se pojavi resna alergijska reakcija, je treba uvesti ustrezno zdravljenje in bolnika nekaj dni natančno spremljati.

Hematopoetski sistem

Zdravljenje z lipegfilgrastimom ne prepreči z mielosupresivno kemoterapijo povzročene trombocitopenije in anemije. Lipegfilgrastim lahko povzroči tudi reverzibilno trombocitopenijo (glejte poglavje 4.8). Priporoča se redno spremljanje števila trombocitov in hematokrita. Še posebej previdni moramo biti, kadar sta predpisana en sam kemoterapevtik ali kombinacija kemoterapevtikov, za katere se ve, da povzročajo hudo trombocitopenijo.

Pojavi se lahko levkocitoza (glejte poglavje 4.8). O neželenih učinkih, ki jih je mogoče pripisati neposredno levkocitozi, niso poročali. Zvišanje belih krvnih celic je v skladu s farmakodinamičnimi učinki lipegfilgrastima. Med zdravljenjem je treba v rednih presledkih spremljati število belih krvnih celic zaradi kliničnih učinkov lipegfilgrastima in možnosti za levkocitozo. Če število belih krvnih celic preseže 50 x 109/l po pričakovani najnižji ravni, je treba z uporabo lipegfilgrastima takoj prenehati.

Povečana krvotvorna aktivnost kostnega mozga kot odziv na zdravljenje z rastnim faktorjem je bila povezana s prehodnimi pozitivnimi izvidi slikanja kosti. To je treba upoštevati pri razlagi rezultatov slikanja kosti.

Bolniki z mieloično levkemijo ali mielodisplastičnimi sindromi

Granulocitne kolonije stimulirajoči faktor lahko spodbudi rast mieloičnih celic in nekaterih nemieloičnih celic in vitro.

Varnosti in učinkovitosti zdravila Lonquex niso preučili pri bolnikih s kronično mieloično levkemijo, mielodisplastičnimi sindromi ali sekundarno akutno mieloično levkemijo, zato zdravila pri teh bolnikih ni dovoljeno uporabiti. Posebno pozornost je treba nameniti razlikovanju diagnoze blastne transformacije kronične mieloične levkemije od akutne mieloične levkemije.

Neželeni učinki, povezani z vranico

Po uporabi lipegfilgrastima (glejte poglavje 4.8) so poročali o na splošno asimptomatskih primerih splenomegalije in po uporabi G-CSF ali derivatov so poročali občasnih primerih rupture vranice, vključno s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). Zaradi tega moramo velikost vranice skrbno spremljati (npr. s kliničnim pregledom, ultrazvokom). Na diagnozo rupture vranice moramo biti pozorni pri bolnikih, ki poročajo o bolečini v zgornjem levem delu trebuha ali v konici leve rame.

Neželeni učinki, povezani s pljuči

Po dajanju lipegfilgrastima so poročali o neželenih učinkih na pljuča, še zlasti o intersticijski pljučnici (glejte poglavje 4.8). Za bolnike z nedavno anamnezo pljučnih infiltratov ali pljučnice je lahko tveganje večje.

Pojav pljučnih simptomov kot so kašelj, zvišana telesna temperatura in dispneja v povezavi z radiološkimi znaki pljučnih infiltratov in poslabšanjem delovanja pljuč skupaj z zvišanjem števila nevtrofilcev so lahko predhodni znaki sindroma akutne dihalne stiske pri odraslih (Acute Respiratory Distress Syndrome - ARDS) (glejte poglavje 4.8). V takih okoliščinah je treba uporabo zdravila Lonquex po presoji zdravnika prekiniti in bolnika ustrezno zdraviti.

Neželeni učinki, povezani z žiljem

Po uporabi G-CSF ali derivatov so poročali o sindromu kapilarne prepustnosti, za katerega so značilni hipotenzija, hipoalbuminemija, edemi in hemokoncentracija. Bolnike, ki se jim pojavijo simptomi sindroma kapilarne prepustnosti, je treba natančno kontrolirati in deležni morajo biti standardnega simptomatskega zdravljenja, ki lahko vključuje potrebo po intenzivni negi (glejte poglavje 4.8).

Bolniki s srpastocelično anemijo

Srpastocelična kriza je povezana z uporabo G-CSF ali derivatov pri bolnikih s srpastocelično anemijo (glejte poglavje 4.8). Zdravniki morajo zato ravnati previdno, ko dajejo zdravilo Lonquex bolnikom s srpastocelično anemijo, spremljati ustrezne klinične parametre in laboratorijske rezultate ter pozorno spremljati možno povezavo lipegfilgrastima s povečanjem vranice in vazookluzivno krizo.

Hipokaliemija

Pojavi se lahko hipokaliemija (glejte poglavje 4.8). Za bolnike s povečanim tveganjem za hipokaliemijo zaradi osnovne bolezni ali sočasnih zdravil se priporoča natančno spremljanje ravni kalija v serumu in dodajanje kalija, če je potrebno.

Pomožne snovi z znanim učinkom

To zdravilo vsebuje sorbitol. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na napolnjeno injekcijsko brizgo, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zaradi možne občutljivosti mieloičnih celic, ki se hitro delijo, na citotoksično kemoterapijo je treba zdravilo Lonquex dati približno 24 ur po uporabi citotoksične kemoterapije. Sočasne uporabe lipegfilgrastima in katerega koli kemoterapevtika pri bolnikih niso ocenili. V živalskih modelih se je pokazalo, da sočasno dajanje G-CSF in 5-fluorouracila (5-FU) ali drugih antimetabolitov okrepi mielosupresijo.

Varnosti in učinkovitosti zdravila Lonquex niso ocenili pri bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo, povezano z odloženo mielosupresijo, npr. derivate nitrozosečnine.

Možnosti medsebojnega delovanja z litijem, ki prav tako spodbuja sproščanje nevtrofilcev, niso posebej preučili. Ni dokazov, da bi bilo tako medsebojno delovanje škodljivo.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatki o uporabi lipegfilgrastima pri nosečnicah so zelo omejeni (manj kot 300 izpostavljenih nosečnosti). Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila Lonquex bolje izogibati.

Dojenje

Ni znano, ali se lipegfilgrastim/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom Lonquex je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Podatkov ni na voljo. Študije na živalih z G-CSF in derivati ne kažejo škodljivih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Lonquex nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki so mišično-skeletne bolečine. Mišično-skeletne bolečine so običajno blage do zmerne, prehodne in jih je mogoče pri večini bolnikov obvladati s standardnimi analgetiki.

Zlasti pri bolnikih z rakom, ki so prejemali kemoterapijo, so po uporabi G-CSF ali derivatov poročali o sindromu kapilarne prepustnosti, ki je lahko smrtno nevaren, če ni zdravljen takoj; glejte

poglavje 4.4 in podpoglavje »Opis izbranih neželenih učinkov« poglavja 4.8.

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Varnost lipegfilgrastima je bila ovrednotena na podlagi rezultatov kliničnih študij, ki so vključevale 506 bolnikov in 76 zdravih prostovoljcev, ki so vsaj enkrat dobili lipegfilgrastim.

Neželeni učinki so opredeljeni spodaj v preglednici 1 glede na organske sisteme. Skupine pogostnosti so opredeljene v skladu z naslednjim dogovorom:

Zelo pogosti:

≥ 1/10

Pogosti:

≥ 1/100 do < 1/10

Občasni:

≥ 1/1.000 do < 1/100

Redki:

≥ 1/10.000 do < 1/1.000

Zelo redki:

< 1/10.000

Neznana:

ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1: Neželeni učinki

 

 

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni krvi in limfatičnega

Pogosti

trombocitopenija*

sistema

Občasni

levkocitoza*, splenomegalija*

Bolezni imunskega sistema

Občasni

preobčutljivostne reakcije*

Presnovne in prehranske motnje

Pogosti

hipokaliemija*

Bolezni živčevja

Pogosti

glavobol

Žilne bolezni

Neznana

sindrom kapilarnega

 

 

prepuščanja*

Bolezni dihal, prsnega koša in

Občasni

neželeni učinki na pljuča*

mediastinalnega prostora

 

 

Bolezni kože in podkožja

Pogosti

kožne reakcije*

 

Občasni

reakcije na mestu injiciranja*

Bolezni mišično-skeletnega

Zelo pogosti

mišično-skeletne bolečine*

sistema in vezivnega tkiva

 

 

Splošne težave in spremembe na

Pogosti

bolečina v prsnem košu

mestu aplikacije

 

 

Preiskave

Občasni

zvišanje alkalne fosfataze v

 

 

krvi*, zvišanje

 

 

laktatdehidrogenaze v krvi*

*glejte spodnje poglavje "Opis izbranih neželenih učinkov"

 

Opis izbranih neželenih učinkov

 

 

Poročali so o trombocitopeniji in levkocitozi (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o običajno asimptomatski splenomegaliji (glejte poglavje 4.4).

Pojavijo se lahko preobčutljivostne reakcije, kot so alergijske reakcije kože, urtikarija, angioedem in resne alergijske reakcije.

Poročali so o hipokaliemiji (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o neželenih učinkih na pljuča, še zlasti o intersticijski pljučnici (glejte poglavje 4.4). Ti neželeni učinki na pljuča lahko vključujejo tudi pljučni edem, pljučne infiltrate, pljučno fibrozo, dihalno odpoved ali ARDS (glejte poglavje 4.4).

Pojavijo se lahko kožne reakcije, kot sta eritem in izpuščaj.

Pojavijo se lahko reakcije na mestu injiciranja, kot sta zatrdlina ali bolečina na mestu injiciranja.

Najpogostejši neželeni učinki so mišično-skeletne bolečine, kot sta bolečina v kosteh in mialgija. Mišično-skeletne bolečine so običajno blage do zmerne, prehodne in jih je mogoče pri večini bolnikov obvladati s standardnimi analgetiki.

Pojavi se lahko reverzibilno, blago do zmerno zvišanje alkalne fosfataze in laktat dehidrogenaze, brez povezanih kliničnih učinkov. Zvišanje alkalne fosfataze in laktat dehidrogenaze najverjetneje izvira iz zvišanja števila nevtrofilcev.

Z lipegfilgrastimom nekaterih neželenih učinkov še niso opazili, vendar prevladuje mnenje, da jih je mogoče pripisati G-CSF in derivatom:

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

-ruptura vranice, vključno z nekaj smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.4)

-srpastocelična kriza pri bolnikih s srpastocelično anemijo (glejte poglavje 4.4)

Žilne bolezni

-sindrom kapilarne prepustnosti

V obdobju trženja zdravila so poročali o primerih sindroma kapilarne prepustnosti po uporabi G-CSF ali derivatov. Ti primeri so se na splošno pojavili pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, sepso, uporabo več zdravil za kemoterapijo ali zdravljenih z aferezo (glejte poglavje 4.4).

Bolezni kože in podkožja

-akutna febrilna nevtrofilna dermatoza (Sweetov sindrom)

-kožni vaskulitis

Pediatrična populacija

Izkušnje pri otrocih so omejene na študijo faze 1 z enim odmerkom pri 21 pediatričnih bolnikih, starih 2 do < 18 let (glejte poglavje 5.1), v kateri se niso pokazale razlike v varnostnem profilu lipegfilgrastima pri otrocih v primerjavi z odraslimi. Neželeni učinki, povezani z zdravljenjem, so bili bolečine v hrbtu, bolečine v kosteh in povečano število nevtrofilcev (po 1 dogodek za vsak učinek).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Izkušenj s prevelikim odmerjanjem lipegfilgrastima ni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba redno spremljati število belih krvnih celic in trombocitov ter skrbno nadzirati velikost vranice (npr. s kliničnim pregledom, z ultrazvokom).

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za spodbujanje imunske odzivnosti, kolonije spodbujajoči faktorji, oznaka ATC: L03AA14

Mehanizem delovanja

Lipegfilgrastim je kovalentni konjugat filgrastima z eno samo molekulo metoksipolietilenglikola (PEG), z veznim ogljikovim hidratom, sestavljenim iz glicina, N-acetilnevraminske kisline in N-acetilgalaktozamina. Povprečna molekulska masa je približno 39 kDa, od tega predstavlja beljakovinski del približno 48 %. Humani G-CSF je glikoprotein, ki uravnava nastajanje nevtrofilcev

in njihovo sproščanje iz kostnega mozga. Filgrastim je neglikozilirani rekombinantni metionil humani G-CSF. Lipegfilgrastim je trajnejša oblika filgrastima zaradi zmanjšanega ledvičnega očistka. Lipegfilgrastim se veže na receptorje humanega G-CSF, kot sta filgrastim in pegfilgrastim.

Farmakodinamični učinki

Lipegfilgrastim in filgrastim sta v roku 24 ur inducirala opazno zvišanje števila nevtrofilcev v periferni krvi, z blagim zvišanjem monocitov in/ali limfocitov. Ti rezultati kažejo, da G-CSF del lipegfilgrastima daje pričakovano aktivnost tega rastnega faktorja: stimulacija proliferacije krvotvornih predniških celic, diferenciacija v zrele celice in sproščanje v periferno kri. Ta učinek ne vključuje samo linije nevtrofilcev, temveč se razteza tudi na druge enolinijske in večlinijske predniške celice in pluripotentne krvotvorne matične celice. G-CSF poveča tudi protibakterijsko aktivnost nevtrofilcev, vključno s fagocitozo.

Klinična učinkovitost in varnost

Odmerjanje lipegfilgrastima enkrat na cikel so preučili v dveh osrednjih randomiziranih, dvojno slepih kliničnih študijah pri bolnikih, zdravljenih z mielosupresivno kemoterapijo.

Prva, osrednja klinična študija (faze III) XM22-03 je bila študija, kontrolirana z učinkovino, z

202 bolnikoma z rakom dojke stopnje II–IV, ki so prejemali do 4 cikle kemoterapije, sestavljene iz doksorubicina in docetaksela. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1:1 v skupino, ki je prejemala 6 mg lipegfilgrastima ali v skupino, ki je prejemala 6 mg pegfilgrastima. Študija je pokazala, da 6 mg lipegfilgrastima v primerjavi s 6 mg pegfilgrastima v prvem ciklu kemoterapije ni bilo slabših glede primarnega opazovanega dogodka,

THN) (glejte preglednico 2).

Preglednica 2: THN, huda nevtropenija (SN, severe neutropenia) in febrilna nevropenija (FN) v 1. ciklu študije XM22-03 (ITT)

 

Pegfilgrastim 6 mg

 

Lipegfilgrastim 6 mg

 

(n = 101)

 

 

(n = 101)

THN

 

 

 

 

Povprečje ± SD (d)

0,9 ± 0,9

 

 

0,7 ± 1,0

povprečje LS

 

 

-0,186

95-% IZ

 

-0,461 do 0,089

SN

 

 

 

 

Incidenca (%)

51,5

 

 

43,6

FN

 

 

 

 

Incidenca (%)

3,0

 

1,0

ITT = populacija z namenom zdravljenja (Intent-to-treat) (vsi randomizirani bolniki) SD = standardna deviacija

d = dni

IZ = interval zaupanja

povprečje LS (povprečna razlika najmanjših kvadratov lipegfilgrastim – pegfilgrastim) in IZ iz multivariantne Poissonove regresijske analize

Druga, osrednja klinična študija (faze III) XM22-04 je bila študija, kontrolirana s placebom, s

375 bolniki z nedrobnoceličnim rakom pljuč, ki so prejemali do 4 cikle kemoterapije, sestavljene iz cisplatina in etopozida. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 2:1 na prejemanje 6 mg lipegfilgrastima ali placeba. Rezultati študije so predstavljeni v preglednici 3. Ob zaključku glavne študije je bila incidenca smrti 7,2 % (placebo) oz. 12,5 % (6 mg lipegfilgrastim), čeprav je bila po 360- dnevnem obdobju spremljanja splošna incidenca smrti med placebom in lipegfilgrastimom podobna (44,8 % oz. 44,0 %; populacijska študija varnosti).

Preglednica 3: THN, SN in FN v 1. ciklu študije XM22-04 (ITT)

 

Placebo

 

Lipegfilgrastim 6 mg

 

(n = 125)

 

(n = 250)

FN

 

 

 

Incidenca (%)

5,6

 

2,4

95-% IZ

 

0,121 do 1,260

vrednost p

 

0,1151

THN

 

 

 

Povprečje ± SD (d)

2,3 ± 2,5

 

0,6 ± 1,1

povprečje LS

 

-1,661

95-% IZ

 

-2,089 do -1,232

vrednost p

 

< 0,0001

SN

 

 

 

Incidenca (%)

59,2

 

32,1

Razmerje obetov

 

0,325

95-% IZ

 

0,206 do 0,512

vrednost p

 

< 0,0001

povprečje LS (povprečna razlika najmanjših kvadratov lipegfilgrastim – placebo), IZ in vrednost p iz multivariantne Poissonove regresijske analize

Razmerje obetov (lipegfilgrastim/placebo), IZ in vrednost p iz multivariantne logistične regresijske analize

Imunogenost

Opravili so analizo protiteles proti zdravilu pri 579 bolnikih in zdravih prostovoljcih, zdravljenih z lipegfilgrastimom, 188 bolnikih in zdravih prostovoljcih, zdravljenih s pegfilgrastimom, in

121 bolnikih, ki so prejemali placebo. Protitelesa, specifična za zdravilo, ki so se pojavljala po začetku zdravljenja, so zaznali pri 0,86 % oseb, ki so prejemale lipegfilgrastim, pri 1,06 % oseb, ki so prejemale pegfilgrastim, in pri 1,65 % oseb, ki so prejemale placebo. Nevtralizirajočih protiteles proti lipegfilgrastimu niso opazili.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Lonquex za vse podskupine pediatrične populacije za zdravljenje s kemoterapijo povzročene nevtropenije in preprečevanje s kemoterapijo povzročene febrilne nevtropenije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2). V študiji faze 1 pri 21 otrocih, starih med 2 in 16 let s tumorji Ewingove družine ali rabdomiosarkomom, so lipegfilgrastim dajali v obliki enega subkutanega odmerka 100 μg/kg (do največ 6 mg, kar je točno določeni odmerek za odrasle) 24 ur po koncu zadnjega zdravljenja s kemoterapijo v 1. tednu sheme zdravljenja. Incidenca FN se je glede na starost razlikovala (od 14,3 % do 71,4 %), pri čemer je bila največja pogostnost v najstarejši starostni skupini. Zaradi uporabe treh različnih shem kemoterapije z različnimi mielosupresivnimi učinki in starostnimi porazdelitvami je bila primerjava učinkovitosti v starostnih skupinah zapletena. Glejte poglavje 4.2.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Splošno

Zdravi prostovoljci

V 3 študijah (XM22-01, XM22-05, XM22-06) z zdravimi prostovoljci je bila največja koncentracija v krvi dosežena po mediani 30 do 36 ur, povprečni končni razpolovni čas pa je bil v razponu od približno 32 do 62 ur po subkutanem injiciranju enega odmerka 6 mg lipegfilgrastima.

Po subkutanem injiciranju 6 mg lipegfilgrastima v tri različne predele (nadlaket, trebuh in stegno) zdravim prostovoljcem je bila biološka uporabnost (največja koncentracija in površina pod krivuljo [AUC, area under the curve]) manjša po subkutanem injiciranju v stegno v primerjavi s subkutanim injiciranjem v trebuh ali nadlaket. V tej omejeni študiji XM22-06 so bile biološka uporabnost

lipegfilgrastima in opažene razlike med mesti injiciranja večje pri moških v primerjavi z ženskami. Kljub temu pa so bili farmakodinamični učinki podobni in neodvisni od spola in mesta injiciranja.

Presnova

Lipegfilgrastim se presnavlja z znotrajcelično in zunajcelično razgradnjo s pomočjo proteolitičnih encimov. Lipegfilgrastim se internalizira s pomočjo nevtrofilcev (nelinearni proces), nato pa ga v celici razgradijo endogeni proteolitični encimi. Linearna pot je verjetno posledica zunajcelične razgradnje proteina s pomočjo nevtrofilnih elastaz in drugih plazemskih proteaz.

Medsebojno delovanje z zdravili

Podatki in vitro kažejo, da lipegfilgrastim neposredno ali preko imunskega sistema le malo ali sploh ne učinkuje na aktivnost encimov CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4/5. Zato ni verjetno, da bi lipegfilgrastim vplival na presnovo prek humanih encimov citokroma P450.

Posebne populacije

Bolniki z rakom

V2 študijah (XM22-02 and XM22-03) pri bolnikih z rakom dojke, ki so prejemali kemoterapijo, sestavljeno iz doksorubicina in docetaksela, sta bili povprečni največji koncentraciji v krvi 227 in

262 ng/ml doseženi po medianem času do maksimalne koncentracije (tmax) 44 in 48 ur. Povprečna končna razpolovna časa sta bila približno 29 in 31 ur po enem subkutanem injiciranju 6 mg lipegfilgrastima v prvem ciklu kemoterapije. Po enem subkutanem injiciranju 6 mg lipegfilgrastima v četrtem ciklu so bile največje koncentracije v krvi nižje kot v prvem ciklu (povprečni vrednosti 77 in

111 ng/ml), doseženi pa sta bili po 8 urnem medianem tmax. Povprečna končna razpolovna časa v četrtem ciklu sta bila približno 39 in 42 ur.

Vštudiji (XM22-04) z bolniki z nedrobnoceličnim rakom pljuč, ki so prejemali kemoterapijo, sestavljeno iz cisplatina in etopozida, je bila največja koncentracija v krvi 317 ng/ml dosežena po

medianem tmax 24 ur, povprečni končni razpolovni čas pa je bil približno 28 ur po enem subkutanem injiciranju 6 mg lipegfilgrastima v prvem ciklu kemoterapije. Po enem subkutanem injiciranju 6 mg lipegfilgrastima v četrtem ciklu je bila povprečna najvišja koncentracija v krvi 149 ng/ml dosežena po 8 urnem medianem tmax, povprečni končni razpolovni čas pa je bil približno 34 ur.

Zdi se, da se lipegfilgrastim iz telesa izloča v glavnem z očistkom, sproženim z nevtrofilci, ki se pri večjih odmerkih zasiči. V skladu z avtoregulacijskim mehanizmom očistka serumska koncentracija lipegfilgrastima počasi upada med s kemoterapijo povzročenim prehodnim najnižjim stanjem nevtrofilcev in se nato ob nastopu okrevanja nevtrofilcev hitro zniža (glejte sliko 1).

Slika 1: Profil mediane koncentracije lipegfilgrastima v serumu in mediane vrednosti ANC pri bolnikih, ki se zdravijo s kemoterapijo, po eni 6-miligramski injekciji lipegfilgrastima

Mediana koncentracija lipegfilgrastima v serumu (ng/ml)

Lipegfilgrastim

ANC

Dnevi študije, injiciranje lipegfilgrastima na 0. dan

Mediana vrednost ANC (x 109 celic/l)

Bolniki z ledvično in jetrno okvaro

Zaradi mehanizma očistka, ki ga sprožijo nevtrofilci, se ne pričakuje, da bi na farmakokinetiko lipegfilgrastima vplivala ledvična ali jetrna okvara.

Starejši bolniki

Omejeni podatki o bolnikih kažejo, da je farmakokinetika pegfilgrastima pri starejših bolnikih (65 – 74 let) podobna kot pri mlajših bolnikih. Farmakokinetični podatkih za bolnike, stare 75 let ali več, niso na voljo.

Pediatrična populacija

V študiji faze 1 (glejte poglavje 5.1) so bile pri uporabi 10 mg/ml raztopine za subkutano injiciranje, specifično razvite za pediatrične študije, povprečne največje koncentracije v krvi (Cmax) 243 ng/ml v skupini 2 do < 6 let, 255 ng/ml v skupini 6 do < 12 let in 224 ng/ml v skupini 12 do < 18 let po enem subkutanem injiciranju 100 μg/kg (največ 6 mg) lipegfilgrastima s prvim ciklom kemoterapije.

Največje koncentracije v krvi so bile dosežene po medianem času (tmax) 23,9 ur, 30,0 ur oz. 95,8 ur. Glejte poglavje 4.2.

Bolniki s prekomerno telesno maso

Z višanjem telesne mase so opazili trend proti nižanju izpostavljenosti lipegfilgrastimu. To lahko povzroči manjše farmakodinamične odzive pri debelih bolnikih (> 95 kg). Na podlagi trenutnih podatkov ni mogoče izključiti posledične zmanjšane učinkovitosti pri teh bolnikih.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri enkratnem odmerku in ponavljajočih se odmerkih in študij lokalne tolerance ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

V študiji vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoja pri kuncih so pri visokih odmerkih lipegfilgrastima opazili večjo incidenco izgube po ugnezdenju in abortusov, kar je verjetno posledica

poudarjenega farmakološkega učinka, ki je specifičen za kunce. Dokazov o teratogenosti lipegfilgrastima ni. Ti izsledki so v skladu z rezultati za G-CSF in derivate. Objavljene informacije o G-CSF in derivatih ne vsebujejo dokazov o neželenih učinkih na plodnost, razvoj zarodka/plodu pri podganah ali o prenatalnih in postnatalnih učinkih razen tistih, ki se nanašajo tudi na toksičnost za mater. Obstajajo dokazi, da lahko filgrastim in pegfilgrastim pri podganah v manjši stopnji prehajata skozi posteljico, vendar za lipegfilgrastim informacije niso na voljo. Pomen teh ugotovitev za človeka ni znan.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

ocetna kislina, koncentrirana (ledocet) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) sorbitol (E420)

polisorbat 20 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

2 leti

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 C – 8 C).

Ne zamrzujte.

Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Zdravilo Lonquex lahko odstranite iz hladilnika in shranite pri temperaturi do 25 °C za največ enkratno 3-dnevno obdobje. Ko zdravilo odstranite iz hladilnika, ga morate v tem obdobju uporabiti ali zavreči.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

0,6 ml raztopine v napolnjeni injekcijski brizgi (steklo tipa I) s čepom na batu[iz bromobutilne gume, prevlečene s poli(etilen-ko-tetrafluoroetilenom)] in pritrjeno injekcijsko iglo (nerjavno jeklo, velikosti 29 G [0,34 mm] ali 27 G [0,4 mm] x 12,7 mm [0,5 palca]).

Velikost pakiranja je 1 napolnjena injekcijska brizga z varnostnim pripomočkom (ki preprečuje poškodbo zaradi vboda igle in ponovno uporabo) ali brez njega.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Raztopino morate pred uporabo vizualno pregledati. Uporabite lahko samo bistre, brezbarvne raztopine brez delcev.

Raztopina mora pred injiciranjem doseči prijetno temperaturo (15 °C – 25 °C).

Preprečiti je treba sunkovito stresanje. Pretirano stresanje lahko povzroči agregacijo lipegfilgrastima, ki postane biološko neaktiven.

Zdravilo Lonquex ne vsebuje konzervansov. Zaradi tveganja mikrobne kontaminacije so z zdravilom Lonquex napolnjene brizge namenjene izključno enkratni uporabi.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

UAB "Sicor Biotech"

Molėtų pl. 5

LT-08409 Vilnius

Litva

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/13/856/001

EU/1/13/856/002

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 25. julij 2013.

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept