Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lonsurf (trifluridine / tipiracil hydrochloride) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01BC

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaLonsurf
ATC kodaL01BC
Substancatrifluridine / tipiracil hydrochloride
ProizvajalecLes Laboratoires Servier

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Lonsurf 15 mg/6,14 mg filmsko obložene tablete

Lonsurf 20 mg/8,19 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Lonsurf 15 mg/6,14 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 15 mg trifluridina in 6,14 mg tipiracila (v obliki klorida).

Pomožna snov z znanim učinkom

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 90,735 mg laktoze monohidrata.

Lonsurf 20 mg/8,19 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 20 mg trifluridina in 8,19 mg tipiracila (v obliki klorida).

Pomožna snov z znanim učinkom

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 120,980 mg laktoze monohidrata.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

Lonsurf 15 mg/6,14 mg filmsko obložene tablete

Tableta je bela, bikonveksna, okrogla filmsko obložena tableta s premerom 7,1 mm in debeline 2,7 mm, s sivo oznako "15" na eni ter "102" in "15 mg" na drugi strani.

Lonsurf 20 mg/8,19 mg filmsko obložene tablete

Tableta je bledo rdeča, bikonveksna, okrogla filmsko obložena tableta s premerom 7,6 mm in debeline 3,2 mm, s sivo oznako "20" na eni ter "102" in "20 mg" na drugi strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Lonsurf je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom (KRR), ki so bili predhodno že zdravljeni ali niso primerni za zdravljenja, ki so na voljo. Ta vključujejo kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina, oksaliplatina in irinotekana, zdravljenje z zaviralci žilnega endotelijskega rastnega dejavnika (VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor) in zaviralci receptorjev za epidermalni rastni dejavnik (EGFR – Epidermal Growth Factor Receptor).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Lonsurf mora predpisati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje raka.

Odmerjanje

Priporočeni začetni odmerek zdravila Lonsurf pri odraslih je 35 mg/m2/odmerek peroralno dvakrat dnevno na 1. do 5. dan in 8. do 12. dan vsakega 28-dnevnega cikla zdravljenja, dokler je mogoče opaziti klinično korist oziroma dokler se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki (glejte poglavje

4.4).

Odmerjanje se izračuna na osnovi telesne površine (BSA – Body Surface Area) (glejte Preglednico 1).

Odmerjanje ne sme preseči 80 mg/odmerek.

Če bolnik pozabi vzeti odmerek ali ne dobi odmerka zdravila, ne sme vzeti več odmerkov hkrati, da nadomesti izpuščene odmerke.

Preglednica 1 – Izračun začetnega odmerka na osnovi telesne površine (BSA)

 

 

Odmerek

Število tablet na odmerek

Celotni

Začetni

BSA

v mg

(2-krat dnevno)

dnevni

odmerek

(m2)

(2-krat

15 mg/6,14 mg

20 mg/8,19 mg

odmerek

 

 

dnevno)

(mg)

 

 

 

 

 

 

35 mg/m2

< 1,07

 

1,07 – 1,22

 

1,23 – 1,37

 

1,38 – 1,52

 

1,53 – 1,68

 

1,69 – 1,83

 

1,84 – 1,98

 

1,99 – 2,14

 

2,15 – 2,29

 

≥ 2,30

Priporočene prilagoditve odmerka

Glede na varnost in prenašanje zdravila pri posameznih bolnikih bo morda treba odmerjanje prilagoditi.

Dovoljena so največ 3 zmanjšanja odmerka na najmanjši odmerek 20 mg/m2 dvakrat dnevno. Potem ko je bil odmerek zmanjšan, povečanje ni dovoljeno.

V primeru hematološke in/ali nehematološke toksičnosti je treba pri bolnikih slediti kriterijem za prekinitev, ponovno uvedbo ter zmanjšanje odmerka, ki so navedeni v Preglednicah 2, 3 in 4.

Preglednica 2 - Kriteriji za prekinitev zdravljenja in ponovno uvedbo odmerka zaradi hematološke toksičnosti, povezane z mielosupresijo

 

 

Kriterij za ponovno

Parameter

Kriterij za prekinitev zdravljenja

uvedbo odmerkaa

nevtrofilci

< 0,5 109/l

≥ 1,5 109/l

trombociti

< 50 109/l

≥ 75 109/l

a Kriterija za ponovno uvedbo odmerka na začetku naslednjega cikla se nanašata na vse bolnike ne glede na to, ali so bili izpolnjeni kriteriji za prekinitev zdravljenja.

Preglednica 3 – Priporočene spremembe odmerkov zdravila Lonsurf v primeru hematoloških in nehematoloških neželenih učinkov

Neželeni učinek

Priporočene spremembe odmerkov

Febrilna nevtropenija.

Prekinite odmerjanje, dokler se stopnja

Nevtropenija (< 0,5 x 109/l) ali

toksičnosti ne zniža na 1 ali izhodiščno

trombocitopenija (< 25 x 109/l) 4. stopnje

stopnjo.

po CTCAE*, ki ima za posledico vsaj

Ob ponovni uvedbi odmerka zmanjšajte

1-tedensko zakasnitev začetka

raven odmerka za 5 mg/m2/odmerek s

naslednjega cikla zdravljenja.

prejšnje ravni odmerka (Preglednica 4).

Nehematološki neželeni učinek 3. ali 4.

Zmanjšanja odmerka so dovoljena do

stopnje po CTCAE*; razen navzee in/ali

najnižjega odmerka 20 mg/m2/odmerek

bruhanja 3. stopnje, ki ju lahko

dvakrat dnevno.

nadzorujete z antiemetičnim

Ne povečajte odmerka, potem ko ste ga že

zdravljenjem, ali diareje, ki se odziva na

zmanjšali.

antidiaroike.

 

*enotna razvrstitev meril neželenih dogodkov (CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Preglednica 4 – Zmanjšanje odmerka na osnovi telesne površine (BSA)

 

 

Odmerek

Število tablet na odmerek (2-krat

Celotni

Zmanjšani

BSA

v mg

dnevno)

dnevni

odmerek

(m2)

(2-krat

 

 

 

odmerek

 

 

dnevno)

15 mg/6,14 mg

 

20mg/8,19 mg

(mg)

1. raven zmanjšanja odmerka: s 35

mg/m2 na 30 mg/m2

 

 

30 mg/m2

< 1,09

 

 

1,09 – 1,24

 

 

1,25 – 1,39

 

 

1,40 – 1,54

 

 

1,55 – 1,69

 

 

1,70 – 1,94

 

 

1,95 – 2,09

 

 

2,10 – 2,28

 

 

≥ 2,29

 

2. raven zmanjšanja odmerka: s 30 mg/m2 na 25 mg/m2

 

 

25 mg/m2

< 1,10

25a

2a

 

1a

50a

 

1,10 – 1,29

 

 

1,30 – 1,49

 

 

1,50 – 1,69

 

 

1,70 – 1,89

 

 

1,90 – 2,09

 

 

2,10 – 2,29

 

 

≥ 2,30

 

3. raven zmanjšanja odmerka: s 25 mg/m2 na 20 mg/m2

 

 

20 mg/m2

< 1,14

 

 

1,14 – 1,34

25a

2a

 

1a

50a

 

1,35 – 1,59

 

 

1,60 – 1,94

 

 

1,95 – 2,09

 

 

2,10 – 2,34

 

 

≥ 2,35

 

a Pri celotnem dnevnem odmerku 50 mg mora bolnik vzeti eno 20 mg/8,19 mg tableto zjutraj in dve 15 mg/6,14 mg tableti zvečer.

Posebne skupine bolnikov

Ledvična okvara

Blaga ledvična okvara (očistek kreatinina od 60 do 89 ml/min) ali zmerna ledvična okvara (očistek kreatinina od 30 do 59 ml/min)

Pri bolnikih z blago ali zmerno ledvično okvaro ni priporočil glede začetnega odmerka (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Huda ledvična okvara (očistek kreatinina pod 30 ml/min) ali končna stopnja ledvične bolezni

Uporaba zdravila ni priporočljiva pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ali končno stopnjo ledvične bolezni. Klinični podatki pri teh bolnikih niso na voljo (glejte poglavje 4.4).

Jetrna okvara

Blaga jetrna okvara

Pri bolnikih z blago jetrno okvaro ni priporočil glede prilagajanja začetnega odmerka (glejte poglavje 5.2).

Zmerna in huda jetrna okvara

Uporaba zdravila ni priporočljiva pri bolnikih z obstoječo zmerno ali hudo jetrno okvaro (C oziroma D skupina kriterijev Nacionalnega Inštituta za raka [NCI – National Cancer Institute], ki sta določeni s skupnim bilirubinom > 1,5-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti [ULN – Upper Limit of Normal]), ker so pri bolnikih z obstoječo zmerno jetrno okvaro opazili večjo pojavnost hiperbilirubinemije 3. ali 4. stopnje, čeprav na osnovi zelo malo podatkov (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Starejši

Prilagoditev začetnega odmerka pri bolnikih ≥ 65 let ni potrebna (glejte poglavja 4.8, 5.1 in 5.2). Podatkov o učinkovitosti in varnosti pri bolnikih, starejših od 75 let, je malo.

Pediatrična populacija

Zdravilo Lonsurf ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji za indikacijo metastatskega kolorektalnega raka.

Etnične skupine

Začetnega odmerka ni treba prilagajati glede na etnično skupino (glejte poglavji 5.1 in 5.2). O uporabi zdravila Lonsurf pri bolnikih črne rase je na voljo malo podatkov, vendar ni bioloških razlogov, na podlagi katerih bi lahko sklepali, da obstajajo razlike med to podskupino in celotno populacijo.

Način uporabe

Zdravilo Lonsurf je za peroralno uporabo. Tablete mora bolnik vzeti s kozarcem vode v 1 uri po koncu jutranjega in večernega obroka.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilni učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Supresija kostnega mozga

Zdravilo Lonsurf je povečalo pojavnost mielosupresije vključno z anemijo, nevtropenijo, levkopenijo in trombocitopenijo.

Pred uvedbo zdravljenja in z namenom spremljanja toksičnosti zdravila, najmanj pred vsakim ciklom zdravljenja, je treba pregledati celotno krvno sliko.

Zdravljenja ne smete začeti, če je absolutno število nevtrofilcev < 1,5 x 109/l, če je število trombocitov < 75 x 109/l ali če se je pri bolniku zaradi predhodnih zdravljenj pojavila klinično pomembna nehematološka toksičnost 3. ali 4. stopnje, ki še traja.

Med zdravljenjem z zdravilom Lonsurf so poročali o resnih okužbah (glejte poglavje 4.8). O večini so poročali v povezavi s supresijo kostnega mozga, zato morate stanje bolnika pozorno spremljati in uporabiti protimikrobna zdravila in granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF), če je to klinično indicirano. V študiji RECOURSE je 9,4 % bolnikov v skupini, zdravljeni z zdravilom Lonsurf, predvsem v terapevtske namene prejelo G-CSF.

Toksičnost za prebavila

Zdravilo Lonsurf lahko poveča pojavnost toksičnih učinkov na prebavila vključno z navzeo, bruhanjem in diarejo.

Bolnike z navzeo, bruhanjem, diarejo in drugimi toksičnimi učinki na prebavila je treba skrbno spremljati. Če je to klinično indicirano, je potrebna uporaba antiemetikov, antidiaroikov ter drugih ukrepov, kot je nadomeščanje tekočin in elektrolitov. Če je potrebno, prilagodite odmerke (zakasnite in/ali zmanjšajte odmerek).

Ledvična okvara

Zdravilo Lonsurf ni primerno za uporabo pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina

[CrCl – Creatinine Clearance] < 30 ml/min) ali končno stopnjo ledvične okvare (potrebna dializa), ker zdravila Lonsurf pri teh bolnikih še niso preskušali (glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (CrCl = od 30 do 59 ml/min) je bila večja pojavnost

(definirana kot razlika za vsaj 5 %) neželenih dogodkov (AEs – Adverse Events) ≥ 3. stopnjo, resnih AEs ter zakasnitev in zmanjšanj odmerkov v primerjavi z bolniki z normalnim ledvičnim delovanjem

(CrCl ≥ 90 ml/min) ali blago ledvično okvaro (CrCl = od 60 do 89 ml/min). Dodatno so opazili tudi večjo izpostavljenost trifluridinu in tipiracilu pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro v primerjavi z bolniki z normalnim ledvičnim delovanjem ali z blago ledvično okvaro (glejte poglavje 5.2). Bolnike z zmerno ledvično okvaro je treba zaradi hematološke toksičnosti bolj pogosto spremljati.

Jetrna okvara

Uporaba zdravila Lonsurf pri bolnikih z obstoječo zmerno ali hudo jetrno okvaro ni priporočljiva (C oziroma D skupina kriterijev Nacionalnega Inštituta za raka [NCI – National Cancer Institute], ki sta določeni s skupnim bilirubinom > 1,5 x ULN), ker so pri bolnikih z obstoječo zmerno jetrno okvaro opazili večjo pojavnost hiperbilirubinemije 3. ali 4. stopnje, čeprav na osnovi zelo malo podatkov (glejte poglavje 5.2).

Proteinurija

Pred začetkom zdravljenja in med njim je priporočljivo spremljanje proteinurije z urinskimi testnimi lističi (glejte poglavje 4.8).

Laktozna intoleranca

Zdravilo Lonsurf vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

In vitro študije so pokazale, da trifluridin, tipiracilijev klorid in 5-trifluorometil uracil (FTY) ne zavirajo aktivnosti humanih izoform citokroma P450 (CYP). Vrednotenje in vitro je pokazalo, da trifluridin, tipiracilijev klorid in FTY nimajo inducirajočega učinka na humane izoforme CYP (glejte poglavje 5.2).

In vitro študije so pokazale, da je trifluridin substrat koncentracijskega nukleozidnega prenašalca CNT1 (CNT - Concentrative Nucleoside Transporters) in ravnotežnih nukleozidnih prenašalcev ENT1 in ENT2 (ENT - Equilibrative Nucleoside Transporters). Zato je pri uporabi zdravil, ki vstopajo v interakcije s temi prenašalci, potrebna previdnost. Tipiracilijev klorid je substrat prenašalca za organske katione OCT2 (OCT2 – Organic Cation Transporter 2) in prenašalca za ekstruzijo več zdravil in toksinov (MATE1 – MultiDrug and Toxin Extrusion 2), zato se lahko njegova koncentracija ob sočasni uporabi zdravila Lonsurf in inhibitorjev OCT2 in MATE1 poveča.

Previdnost je potrebna ob uporabi zdravil, ki so substrati humane timidin-kinaze, npr. zidovudin.

Omenjena zdravila lahko ob sočasni uporabi zdravila Lonsurf tekmujejo z efektorjem trifluridinom za aktivacijo prek timidin-kinaze. Ob uporabi protivirusnih zdravil, ki so substrati humane timidin-kinaze, morate zaradi potencialne manjše učinkovitosti protivirusnega zdravila bolnika spremljati ter razmisliti o zamenjavi z alternativnim protivirusnim zdravilom, ki ni substrat humane timidin-kinaze, kot je lamivudin, zalcitabin, didanozin in abakavir (glejte poglavje 5.1).

Ni znano, ali lahko zdravilo Lonsurf zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov. Ženske, ki uporabljajo hormonske kontraceptive, morajo zato uporabiti tudi pregradno metodo kontracepcije.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Na osnovi izkušenj pri živalih lahko trifluridin škoduje plodu, če ga jemlje nosečnica. Ženske se morajo med jemanjem zdravila Lonsurf in do 6 mesecev po zaključku zdravljenja izogibati zanositvi. Ženske v rodni dobi morajo zato med zdravljenjem in do 6 mesecev po zaključku zdravljenja uporabljati zelo učinkovite metode kontracepcije. Trenutno ni znano, ali zdravilo Lonsurf lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov, zato morajo ženske, ki uporabljajo hormonsko kontracepcijo, dodatno uporabiti tudi pregradno metodo kontracepcije.

Moški, katerih partnerice so v rodni dobi, morajo uporabljati učinkovito metodo kontracepcije med zdravljenjem in do 6 mesecev po zaključku zdravljenja.

Nosečnost

Podatkov o uporabi zdravila Lonsurf pri nosečnicah ni. Glede na mehanizem delovanja trifluridina obstaja sum, da povzroča prirojene nepravilnosti, če ga jemljejo nosečnice. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravila Lonsurf ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje z zdravilom Lonsurf.

Dojenje

Ni znano, ali se zdravilo Lonsurf ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Študije na živalih so pokazale, da se trifluridin, tipiracilijev klorid in/ali njuni presnovki izločajo v materino mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom Lonsurf je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Podatkov o vplivu zdravila Lonsurf na plodnost pri ljudeh ni na voljo. Izsledki študij na živalih niso pokazali vpliva na plodnost pri moških in ženskah (glejte poglavje 5.3)

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Lonsurf ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Med zdravljenjem se lahko pojavijo utrujenost, omotica ali splošno slabo počutje (glejte poglavje 4.8).

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Najbolj resna neželena učinka, ki so ju opazili pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Lonsurf, sta supresija kostnega mozga in toksičnost za prebavila (glejte poglavje 4.4).

Najpogosteje opaženi neželeni učinki (≥ 30 %) pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Lonsurf, so nevtropenija (54 % [35 % ≥ 3. stopnjo]), navzea (39 % [1 % ≥ 3. stopnjo], utrujenost (35 % [4 % ≥ 3. stopnjo], anemija (32 % [13 % ≥ 3. stopnjo] in levkopenija (31 % [12 % ≥ 3. stopnjo].

Najbolj pogosti neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Lonsurf, ki so imeli za posledico prenehanje zdravljenja, zmanjšanje odmerka, zakasnitev odmerka zdravila ali prekinitev, so bili nevtropenija, splošno poslabšanje zdravja, anemija, febrilna nevtropenija, utrujenost, diareja in dispneja.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki, o katerih so poročali pri 533 bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, zdravljenih z začetnim odmerkom 35 mg/m2/odmerek zdravila Lonsurf v preskušanju III. faze (RECOURSE), nadzorovanem s placebom, so navedeni v Preglednici 5. Razvrščeni so po organskih sistemih (SOC – System Organ Class). Za opis določenega učinka, njegovih sinonimov in povezanih stanj so uporabljeni najustreznejši izrazi iz Medicinskega slovarja za regulatorne aktivnosti (MedDRA

– Medical Dictionary for Regulatory Activities).

Neželeni učinki zdravila so razvrščeni po pogostnostih. Skupine pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti ( ≥ 1/100 do < 1/10) in občasni (≥ 1/1.000 do

< 1/100).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 5 – Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, zdravljenih z zdravilom Lonsurf v kliničnem preskušanju III. faze (RECOURSE)

Razred

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

organskega

 

 

 

sistema

 

 

 

(MedDRA)a

 

 

 

Infekcijske in

 

okužba spodnjih dihal

septični šokb

parazitske bolezni

 

okužba zgornjih dihal

infekcijski enteritis

 

 

 

pljučnica

 

 

 

okužba žolčevoda

 

 

 

gripa

 

 

 

okužba sečil

 

 

 

vnetje dlesni

 

 

 

herpes zoster

 

 

 

tinea pedis

 

 

 

kandidiaza

 

 

 

bakterijska okužba

 

 

 

okužba

Benigne, maligne

 

 

bolečina zaradi raka

in neopredeljene

 

 

 

novotvorbe

 

 

 

(vključno s

 

 

 

cistami in polipi)

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

nevtropenija

febrilna nevtropenija

pancitopenija

limfatičnega

levkopenija

limfopenija

granulocitopenija

sistema

anemija

monocitoza

monocitopenija

 

trombocitopenija

 

eritropenija

 

 

 

levkocitoza

Presnovne in

zmanjšan apetit

hipoalbuminemija

dehidracija

prehranske

 

 

hiperglikemija

motnje

 

 

hiperkaliemija

 

 

 

hipokaliemija

 

 

 

hipofosfatemija

 

 

 

hipernatriemia

 

 

 

hiponatriemija

 

 

 

hipoglikemija

 

 

 

protin

Psihiatrične

 

nespečnost

anksioznost

motnje

 

 

 

Bolezni živčevja

 

disgevzija

nevrotoksičnost

 

 

periferna nevropatija

disestezija

 

 

omotica

hiperestezija

 

 

glavobol

hipoestezija

 

 

 

sinkopa

 

 

 

parestezije

 

 

 

pekoč občutek

 

 

 

letargija

Očesne bolezni

 

 

zmanjšana ostrina vida

 

 

 

zamegljen vid

 

 

 

diplopija

 

 

 

katarakta

 

 

 

konjuktivitis

 

 

 

suho oko

Razred

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

organskega

 

 

 

sistema

 

 

 

(MedDRA)a

 

 

 

Ušesne bolezni,

 

 

vrtoglavica

vključno z

 

 

neugodje v ušesu

motnjami

 

 

 

labirinta

 

 

 

Srčne bolezni

 

 

angina pektoris

 

 

 

aritmija

 

 

 

palpitacije

Žilne bolezni

 

vročinski oblivi

embolija

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

hipotenzija

 

 

 

 

Bolezni dihal,

 

dispneja

pljučna embolija

prsnega koša in

 

kašelj

plevralni izliv

mediastinalnega

 

 

izcedek iz nosu

prostora

 

 

disfonija

 

 

 

orofaringealna bolečina

 

 

 

epistaksa

 

 

 

 

Bolezni prebavil

diareja

bolečina v trebuhu

hemoragični enterokolitis

 

navzea

zaprtje

krvavitev v prebavilih

 

bruhanje

stomatitis

akutni pakreatitis

 

 

bolezni ustne votline

ascites

 

 

 

ileus

 

 

 

subileus

 

 

 

kolitis

 

 

 

gastritis

 

 

 

refluksni gastritis

 

 

 

ezofagitis

 

 

 

moteno praznjenje želodca

 

 

 

abdominalna distenzija

 

 

 

analno vnetje

 

 

 

razjede v ustih

 

 

 

dispepsija

 

 

 

gastroezofagealna refluksna

 

 

 

bolezen

 

 

 

proktalgija

 

 

 

bukalni polip

 

 

 

krvavitev dlesni

 

 

 

glositis

 

 

 

parodontalna bolezen

 

 

 

bolezen zob

 

 

 

siljenje na bruhanje

 

 

 

flatulenca

 

 

 

slab zadah

Bolezni jeter,

 

hiperbilirubinemija

hepatotoksičnost

žolčnika in

 

 

razširitev žolčnih vodov

žolčevodov

 

 

 

Razred

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

organskega

 

 

 

sistema

 

 

 

(MedDRA)a

 

 

 

Bolezni kože in

 

sindrom palmarne-

luščenje kože

podkožja

 

plantarne

urtikarija

 

 

eritrodisestezijec

preobčutljivostne reakcije na

 

 

izpuščaj

svetlobo

 

 

alopecija

eritem

 

 

pruritus

akne

 

 

suha koža

hiperhidroza

 

 

 

žulj

 

 

 

bolezni nohtov

Bolezni mišično-

 

 

otekanje sklepov

skeletnega

 

 

artralgija

sistema in

 

 

bolečina v kosteh

vezivnega tkiva

 

 

mialgija

 

 

 

mišično-skeletna bolečina

 

 

 

mišična oslabelost

 

 

 

mišični krči

 

 

 

bolečina v okončinah

 

 

 

občutek teže

Bolezni sečil

 

proteinurija

ledvična odpoved

 

 

 

neinfektivni cistitis

 

 

 

motnje mikcije

 

 

 

hematurija

 

 

 

levkociturija

Motnje

 

 

motnje menstruacije

reprodukcije in

 

 

 

dojk

 

 

 

Splošne težave in

utrujenost

pireksija

poslabšanje splošnega

spremembe na

 

edem

zdravstvenega stanja

mestu aplikacije

 

vnetje sluznice

bolečina

 

 

splošno slabo počutje

občutek spremembe telesne

 

 

 

temperature

 

 

 

kseroza

Preiskave

 

zvišanje jetrnih

zvišanje kreatinina v krvi

 

 

encimov

podaljšanje intervala QT na

 

 

zvišanje alkalne

elektrokardiogramu

 

 

fosfataze v krvi

povečanje mednarodnega

 

 

zmanjšanje telesne

umerjenega razmerja (INR)

 

 

mase

podaljšanje aktiviranega

 

 

 

parcialnega tromboplastinskega

 

 

 

časa (aPTČ)

 

 

 

zvišanje sečnine v krvi

 

 

 

zvišanje laktatne dehidrogenaze v

 

 

 

krvi

 

 

 

znižanje celokupnih proteinov

 

 

 

zvišanje C-reaktivnega proteina

 

 

 

zmanjšan hematokrit

aRazlični prednostni izrazi iz slovarja MedDRA, ki označujejo podobno klinično stanje, so bili združeni v en sam izraz.

bPoročani so bili smrtni primeri.

ckožna reakcija na dlaneh in stopalih

Starejši

Pri bolnikih, starih 65 let ali več, zdravljenih z zdravilom Lonsurf, je bila glede na bolnike, mlajše od 65 let, večja pojavnost naslednjih neželenih učinkov: nevtropenija 3. in 4. stopnje (48 % v primerjavi s 30 %), anemija 3. stopnje (26 % v primerjavi z 12 %), levkopenija 3. in 4. stopnje (26 % v primerjavi z 18 %) in trombocitopenija 3. in 4. stopnje (9 % v primerjavi z 2 %).

Okužbe

V kliničnem preskušanju III. faze (RECOURSE) so se okužbe, povezane z zdravljenjem, pojavljale pogosteje v skupini, zdravljeni z zdravilom Lonsurf (5,6 %), kot pri skupini, ki je prejemala placebo (1,9 %).

Proteinurija

V kliničnem preskušanju RECOURSE so se proteinurije, povezane z zdravljenjem, pojavljale pogosteje v skupini, zdravljeni z zdravilom Lonsurf (2,8 %), kot pri skupini, ki je prejemala placebo (1,5 %). Vse so bile 1. ali 2. stopnje glede na izraženost (glejte poglavje 4.4).

Obsevalno zdravljenje

Pri bolnikih v preskušanju RECOURSE, ki so predhodno prejemali obsevalno zdravljenje, je bila pojavnost celokupnih hematoloških neželenih učinkov in neželenih učinkov, povezanih s supresijo kostnega mozga, rahlo večja kot pri bolnikih, ki niso bili obsevani (54,6 % v primerjavi z 49,2 %).

Predvsem pojavnost febrilne nevtropenije je bila v primerjavi z bolniki, ki niso bili obsevani, večja pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Lonsurf po predhodnem obsevalnem zdravljenju.

Izkušnje po začetku trženja zdravila pri bolnikih z neoperabilnim napredovalim ali ponovljenim kolorektalnim rakom

Po odobritvi so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Lonsurf na Japonskem, poročali o primerih intersticijske bolezni pljuč.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Največji odmerek zdravila Lonsurf v kliničnih študijah je bil 180 mg/m2 na dan.

Neželeni učinki, o katerih so poročali v povezavi s prevelikim odmerjanjem, so bili v skladu z uveljavljenim varnostnim profilom.

Glavni pričakovani zaplet prevelikega odmerjanja je supresija kostnega mozga.

Specifični antidot za preveliko odmerjanje zdravila Lonsurf ni znan.

Obravnava prevelikega odmerjanja naj vključuje običajne terapevtske in podporne medicinske ukrepe za zmanjševanje klinično izraženih učinkov in preprečevanje njihovih zapletov.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, antimetaboliti, oznaka ATC: L01BC59

Mehanizem delovanja

Zdravilo Lonsurf sestavljata antineoplastični timidinski nukleozidni analog, trifluridin, in zaviralec timidin-fosforilaze (TPaze), tipiracilijev klorid, v molarnem razmerju 1:0,5 (masno razmerje 1:0,471).

Po privzemu v rakave celice timidin-kinaza fosforilira trifluridin. Ta se v celicah nato presnovi v substrat deoksiribonukleinske kisline (DNA), ki se vgradi neposredno v DNA ter tako moti njeno funkcijo in preprečuje celično proliferacijo.

TPaza hitro razgradi trifluridin in njegova presnova po peroralni uporabi je hitra zaradi učinka prvega prehoda, zato je v zdravilo vključen zaviralec TPaze, tipiracilijev klorid.

V predkliničnih študijah je kombinacija trifluridin/tipiracilijev klorid pokazala protitumorno delovanje pri celičnih linijah kolorektalnega raka, tako pri občutljivih kot rezistentnih na 5-fluorouracil (5-FU).

Citotoksična učinkovitost trifluridina/tipiracilijevega klorida proti različnim humanim tumorskim ksenotransplantatom je močno sovpadala s količino trifluridina, vgrajenega v DNA, kar nakazuje, da je to primarni mehanizem delovanja.

Farmakodinamični učinki

Zdravilo Lonsurf v odprti študiji pri bolnikih z napredovalimi solidnimi tumorji v primerjavi s placebom ni imelo klinično pomembnih učinkov na podaljšanje intervala QT/QTc.

Klinična učinkovitost in varnost

Klinično učinkovitost in varnost zdravila Lonsurf so ovrednotili v mednarodni, randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji III. faze (RECOURSE) pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, ki so bili predhodno že zdravljeni. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS – Overall Survival). Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so bili preživetje brez napredovanja bolezni (PFS - Progression Free Survival), celotni delež odziva (ORR – Overall Response Rate) in stopnja nadzora nad boleznijo (DCR – Disease Control Rate).

Skupaj je bilo 800 bolnikov randomiziranih 2:1 v skupino, ki je prejemala zdravilo Lonsurf (N = 534) in najboljšo podporno oskrbo (BSC – Best Supportive Care) ali ustrezen placebo (N = 266) in BSC.

Odmerjanje zdravila Lonsurf je bilo osnovano na najboljši podporni oskrbi z začetnim odmerkom

35 mg/m2/odmerek. Preučevano zdravilo so bolniki s ponovitvijo vsake štiri tedne jemali peroralno dvakrat na dan po jutranjem in večernem obroku 5 dni na teden z 2-dnevnim premorom 2 tedna, ki jima je sledilo 14 dni brez zdravljenja. Bolniki so z zdravljenjem nadaljevali do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov (glejte poglavje 4.2).

Med 800 randomiziranimi bolniki je bila mediana starost 63 let, 61 % je bilo moških, 58 % je bilo belcev, 35 % je bilo azijskega oz. orientalskega porekla in 1 % je bilo črne rase. Vsi bolniki so imeli izhodiščno stanje zmogljivosti (PS – Performance Status) po ECOG (ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ali 1. Primarno mesto bolezni je bilo debelo črevo (62 %) ali rektum (38 %). Ob vključitvi v klinično študijo je imelo 49 % bolnikov divji tip gena KRAS, 51 % bolnikov pa mutirani gen KRAS. Mediana števila predhodnih linij zdravljenja metastatske bolezni je bila 3. Vsi bolniki so

prej prejemali kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina, oksaliplatina in irinotekana. Vsi razen 1 bolnika so prejemali bevacizumab in vsi razen 2 bolnikov z divjim tipom gena KRAS so prejemali panitumumab ali cetuksimab. Obe skupini zdravljenja sta bili glede na demografske značilnosti in značilnosti izhodiščne bolezni med seboj primerljivi.

Vnaprej načrtovana analiza OS, izvedena pri 72 % dogodkov (N = 574), je pokazala klinično pomembno ter statistično značilno podaljšanje preživetja pri zdravilu Lonsurf in BSC v primerjavi s placebom in BSC (razmerje ogroženosti 0,68; 95-% interval zaupanja [CI – Confidence Interval] [od 0,58 do 0,81]; p < 0,0001) z mediano OS 7,1 meseca v primerjavi s 5,3 meseca ter stopnjo preživetja po 1 letu 26,6 % v primerjavi s 17,6 %. PFS se je značilno izboljšal pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Lonsurf in BSC (razmerje ogroženosti 0,48; 95-% CI [od 0,41 do 0,57]; p < 0,0001) (glejte Preglednico 6 ter Sliki 1 in 2).

Preglednica 6 – Rezultati učinkovitosti iz klinične študije III. faze (RECOURSE)

 

Lonsurf in BSC

Placebo in BSC

 

(N = 534)

(N = 266)

Celokupno preživetje

 

 

Število smrti, N (%)

364 (68,2)

210 (78,9)

 

 

 

Mediana OS (meseci)a [95-% CI]b

7,1 [6,5; 7,8]

5,3 [4,6; 6,0]

Razmerje ogroženosti [95-% CI]

0,68 [0,58; 0,81]

 

 

Vrednost Pc

< 0,0001 (enostranska in obojestranska)

Preživetje brez napredovanja bolezni

 

 

 

 

 

Število napredovanj bolezni ali smrti, N (%)

472 (88,4)

251 (94,4)

 

 

 

Mediana PFS (meseci)a [95-% CI]b

2,0 [1,9; 2,1]

1,7 [1,7; 1,8]

Razmerje ogroženosti [95-% CI]

0,48 [0,41; 0,57]

 

 

Vrednost Pc

< 0,0001 (enostranska in obojestranska)

aocena po metodi Kaplan-Meier

bmetodologija Brookmeyer in Crowley

cstratificirani test log-rank (stratificiran glede na: status gena KRAS, čas od prve diagnoze metastatske bolezni, regija)

Slika 1 – Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja

Verjetnost preživetja (%)

Lonsurf placebo

Razmerje ogroženosti za smrt, 0,68 (95-% CI, 0,58 – 0,81)

P < 0.0001

Meseci od randomizacije

Št. ogroženih: Lonsurf

Slika 2 – Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni

preživetja brez napredovanja bolezni (%)

Št.

Verjetnost

tveganju

 

Št. ogroženih:

placebo

Razmerje ogroženosti za napredovanje bolezni ali smrt, 0,48 (95-% CI, 0,41 – 0,57) P < 0,0001 test log-rank

Meseci od randomizacije

Meseci od randomizacije

Dodatna analiza OS, izvedena pri 89 % dogodkov (N = 712), je potrdila klinično pomembno in statistično značilno podaljšanje preživetja pri zdravilu Lonsurf in BSC v primerjavi s placebom in BSC (razmerje ogroženosti 0,69; 95-% CI [od 0,59 do 0,81]; p < 0,0001) z mediano OS 7,2 meseca v primerjavi s 5,2 meseca ter stopnjo preživetja po 1 letu 27,1 % v primerjavi s 16,6 %.

Podaljšanje OS in PFS so dosledno pokazali v vseh ustreznih predhodno določenih podskupinah vključno glede na etnično pripadnost, geografsko regijo, starost (< 65; ≥ 65), spol, PS po ECOG, status KRAS, čas od prve diagnoze metastatske bolezni, število mest metastaz in mesto primarnega tumorja. Korist zdravljenja z zdravilom Lonsurf glede podaljšanja preživetja se je ohranila tudi po prilagoditvi na vse pomembne prognostične dejavnike, in sicer na čas od prve diagnoze metastatske bolezni, PS po ECOG in število mest metastaz (razmerje ogroženosti: 0,69; 95-% CI [od 0,58 do 0,81]).

Enainšestdeset odstotkov (61 %, N = 485) vseh randomiziranih bolnikov je prejemalo fluoropirimidin kot del zadnjega režima zdravljenja pred randomizacijo. 455 teh bolnikov (94 %) je bilo v tistem času neodzivnih na fluoropirimidin. Med temi bolniki je bila ohranjena korist zdravljenja z zdravilom Lonsurf glede podaljšanja OS (razmerje ogroženosti: 0,75, 95-% CI [od 0,59 do 0,94]).

Osemnajst odstotkov (18 %, N = 144) vseh randomiziranih bolnikov je pred randomizacijo prejemalo regorafenib. Med temi bolniki je bila ohranjena korist zdravljenja z zdravilom Lonsurf glede podaljšanja celokupnega preživetja (razmerje ogroženosti: 0,69, 95-% CI [od 0,45 do 1,05]). Korist je bila prav tako ohranjena pri bolnikih, ki se še niso zdravili z regorafenibom (razmerje ogroženosti: 0,69, 95 % CI [od 0,57 do 0,83]).

DCR (popoln odziv ali delni odziv ali stabilna bolezen) je bil značilno višji pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Lonsurf (44 % v primerjavi s 16 %, p < 0,0001).

Zdravljenje z zdravilom Lonsurf in BSC je povzročilo statistično značilno podaljšanje PS < 2 v primerjavi s placebom in z BSC. Mediana vrednost časa do PS ≥ 2 je bila v skupini, zdravljeni z zdravilom Lonsurf, 5,7 meseca in v placebo skupini 4,0 mesece z razmerjem ogroženosti 0,66 (95-% CI [od 0,56 do 0,78]), p < 0,0001.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z zdravilom Lonsurf za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju neodzivnega metastatskega kolorektalnega raka (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Starejši

Podatkov o bolnikih, starih med 75 in 84 let, je malo (N = 60). V kliničnem preskušanju III. faze (RECOURSE) in japonskem preskušanju II. faze ni bilo bolnikov, starejših od 85 let. Učinek zdravila Lonsurf na podaljšanje celokupnega preživetja je bil pri bolnikih < 65 let in bolnikih ≥ 65 let podoben.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po peroralnem jemanju zdravila Lonsurf s [14C]-trifluridinom se absorbira vsaj 57 % trifluridina in le

3 % odmerka se izloči z blatom. Po peroralnem jemanju zdravila Lonsurf s [14C]-tipiracilijevim kloridom se absorbira vsaj 27 % tipiracilijevega klorida in le 50 % celotne radioaktivnosti danega odmerka so izmerili v blatu, kar kaže na zmeren obseg gastrointestinalne absorpcije tipiracilijevega klorida.

Po enkratnem odmerku zdravila Lonsurf (35 mg/m2) pri bolnikih z napredovalimi solidnimi tumorji je bil srednji čas do največje plazemske koncentracije (tmax) trifluridina okoli 2 uri, tipiracilijevega klorida pa 3 ure.

V farmakokinetični analizi dajanja večkratnih odmerkov zdravila Lonsurf (35 mg/m2/odmerek, dvakrat dnevno 5 dni v tednu z 2-dnevnim premorom 2 tedna, ki jima je sledilo 14 dni brez zdravljenja, kar so ponovili vsake 4 tedne), je bila površina pod krivuljo koncentracija-čas od časa 0

do zadnje merljive koncentracije (AUC0-zadnji) trifluridina približno 3-krat večja kot po enkratnem odmerku (1. dan 1. cikla). Največja koncentracija (Cmax) je bila po dajanju večkratnih odmerkov (12.

dan 1. cikla) zdravila Lonsurf približno 2-krat večja kot po enkratnem odmerku (1. dan 1. cikla).

Akumulacije tipiracilijevega klorida in nadaljnje akumulacije trifluridina z nadaljnjimi cikli (12. dan 2. in 3. cikla) zdravljenja z zdravilom Lonsurf ni bilo. Po večkratnih odmerkih zdravila Lonsurf

(35 mg/m2/odmerek dvakrat na dan) pri bolnikih z napredovalimi solidnimi tumorji je bil srednji čas do največje plazemske koncentracije (tmax) trifluridina okoli 2 uri, tipiracilijevega klorida pa 3 ure.

Prispevek tipiracilijevega klorida

Enkratni odmerek zdravila Lonsurf (35 mg/m2/odmerek) je povečal srednji AUC0-zadnji trifluridina za 37-krat in Cmax za 22-krat z zmanjšano variabilnostjo v primerjavi s samim trifluridinom

(35 mg/m2/odmerek).

Vpliv hrane

Ko so zdravilo Lonsurf v enkratnem odmerku 35 mg/m2 dali 14 bolnikom s solidnimi tumorji po standardnem obroku, bogatem z maščobami in s kalorijami, se površina pod krivuljo koncentracija-čas (AUC) trifluridina ni spremenila, za približno 40 % pa so se v primerjavi s tistimi, ki so zdravilo vzeli na tešče, zmanjšali Cmax trifluridina ter Cmax in AUC tipiracilijevega klorida. V kliničnih študijah so zdravilo Lonsurf jemali najpozneje 1 uro po zaključku jutranjega in večernega obroka (glejte poglavje

4.2).

Porazdelitev

Vezava trifluridina na beljakovine v plazmi je bila več kot 96-%. Trifluridin se veže predvsem na

serumski albumin. Vezava tipiracilijevega klorida na beljakovine v plazmi je bila manj kot 8-%. Po enkratnem odmerku zdravila Lonsurf (35 mg/m2) pri bolnikih z napredovalimi solidnimi tumorji je bil navidezni volumen porazdelitve (Vd/F) trifluridina 21 l, tipiracilijevega klorida pa 333 l.

Biotransformacija

Triflurifin se večinoma izloča s presnovo s TPazo, ki ga pretvori v neaktiven presnovek 5-trifluorometil uracil (FTY). Absorbirani trifluridin se presnovi in izloči v urin kot FTY in izomere glukuronidov trifluridina. Zaznali so tudi druge manj pomembne presnovke, 5-karboksiuracil in 5-karboksi-2'-deoksiuridin, a so bile njihove vrednosti v plazmi in urinu nizke ali so se pojavljali le v sledovih.

Tipiracilijev klorid se v S9 frakciji humanih jeter ali v krioprezerviranih humanih hepatocitih ni presnavljal. Glavna sestavina v humani plazmi, urinu in blatu je bil v vseh primerih tipiracilijev klorid, glavni presnovek pa 6-hidroksimetiluracil.

Izločanje

Po večkratnem odmerjanju zdravila Lonsurf v priporočenem režimu in odmerku je bil srednji razpolovni čas izločanja (t1/2) trifluridina na 1. dan 1. cikla 1,4 ure, na 12. dan 1. cikla pa 2,1 ure. Srednja vrednost t1/2 tipiracilijevega klorida je bila na 1. dan 1. cikla 2,1 ure, na 12. dan 1. cikla pa 2,4 ure.

Po enkratnem odmerku zdravila Lonsurf (35 mg/m2) pri bolnikih z napredovalimi solidnimi tumorji je bil peroralni očistek (CL/F) trifluridina 10,5 l/h, tipiracilijevega klorida pa 109 l/h. Po enkratnem peroralnem odmerku zdravila Lonsurf s [14C]-trifluridina je bilo skupno kumulativno izločene radioaktivnosti 60 % danega odmerka. Večina zaznane radioaktivnosti se je v 24 urah izločila v urin (55 % odmerka), izločanje z blatom in izdihanim zrakom je znašalo manj kot 3 % skupaj. Po enkratnem peroralnem dajanju zdravila Lonsurf s [14C]-tipiracilijevim kloridom je bila zaznana radioaktivnost 77 % odmerka, ki sta jo sestavljala v 27 % izločanje z urinom in v 50 % izločanje z blatom.

Linearnost/nelinearnost

V študiji za ugotavljanje odmerka (od 15 do 35 mg/m2 dvakrat na dan) se je AUC od časa 0 do 10 ur

(AUC0-10) trifluridina praviloma povečal bolj kot pričakovano na podlagi povečanja odmerka, peroralni očistek (CL/F) in navidezni volumen porazdelitve (Vd/F) pa sta bila na splošno konstantna v razponu odmerkov od 20 do 35 mg/m2. Drugi parametri izpostavljenosti trifluridinu in tipiracilijevemu kloridu naj bi bili sorazmerni z odmerkom.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Starost, spol in etnična pripadnost

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize starost, spol ali etnična pripadnost nimajo klinično pomembnih vplivov na farmakokinetiko trifluridina ali tipiracilijevega klorida.

Ledvična okvara

Od 533 bolnikov, ki so prejemali zdravilo Lonsurf v študiji RECOURSE, jih je 306 (57 %) imelo normalno delovanje ledvic (očistek kreatinina ≥ 90 ml/min), 178 (33 %) bolnikov je imelo blago ledvično okvaro (očistek kreatinina od 60 do 89 ml/min) in 47 (9 %) bolnikov je imelo zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina od 30 do 59 ml/min). Podatki so manjkali za 2 bolnika. Bolniki s hudo ledvično okvaro v študijo niso bili vključeni.

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bila izpostavljenost zdravilu Lonsurf pri bolnikih z blago ledvično okvaro (očistek kreatinina = od 60 do 89 ml/min) podobna kot pri bolnikih z normalnim ledvičnim delovanjem (očistek kreatinina ≥ 90 ml/min). Povečano izpostavljenost zdravilu Lonsurf so opazili pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina = od 30 do 59 ml/min).

Ocenjeni očistek kreatinina je bil pomembna hkratna spremenljivka peroralnega očistka (CL/F) pri obeh končnih modelih trifluridina in tipiracilijevega klorida. Srednje relativno razmerje AUC pri bolnikih z blago (n = 38) ledvično okvaro v primerjavi z bolniki z normalnim ledvičnim delovanjem

(n = 84) je bilo 1,31 za trifluridin in 1,34 za tipiracilijev klorid, pri bolnikih z zmerno (n = 16) ledvično okvaro pa 1,43 za trifluridin in 1,65 za tipiracilijev klorid. Farmakokinetike trifluridina in tipiracilijevega klorida pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ali končno stopnjo ledvične bolezni niso preučevali (glejte poglavje 4.4).

Jetrna okvara

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize parametri spremljanja delovanja jeter, vključno z alkalno fosfatazo (AF, 36 – 2322 U/l), aspartat-aminotransferazo (AST, 11 – 197 U/l), alanin-aminotransferazo (ALT, 5 – 182 U/l) in celotnim bilirubinom (0,17 – 3,20 mg/dl), niso bili hkratne spremenljivke farmakokinetičnih parametrov niti trifluridina niti tipiracilijevega klorida. Ugotovili so, da serumski albumin značilno vpliva na očistek trifluridina, in sicer z negativno povezanostjo. Pri nizkih vrednostih albumina od 2,2 do 3,5 g/dl, so bile ustrezne vrednosti očistka od 4,2 do 3,1 l/h.

V namenski študiji so vrednotili farmakokinetiko trifluridina in tipiracilijevega klorida pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro (B oziroma C skupina kriterijev Nacionalnega Inštituta za raka [NCI – National Cancer Institute]) in pri bolnikih z normalnim jetrnim delovanjem. Na osnovi omejenih podatkov z znatno variabilnostjo niso opazili nobenih statistično značilnih razlik v farmakokinetiki med bolniki z normalnim jetrnim delovanjem in bolniki z blago ali zmerno jetrno okvaro. Niti pri trifluridinu niti pri tipiracilijevemu kloridu niso opazili korelacije med farmakokinetičnimi parametri in AST ali/in skupnim bilirubinom v krvi. Razpolovni čas izločanja (t1/2) in razmerje akumulacije trifluridina in tipiracilijevega klorida sta bila pri bolnikih z zmerno, blago jetrno okvaro in normalnim jetrnim delovanjem podobna. Pri bolnikih z blago jetrno okvaro prilagajanje začetnega odmerka ni potrebno (glejte poglavje 4.2).

Gastrektomija

Vpliva gastrektomije na farmakokinetične parametre v populacijski farmakokinetični analizi ni bilo mogoče ovrednotiti, ker je bilo le malo bolnikov po gastrektomiji (1 % vseh bolnikov).

Študije medsebojnega delovanja in vitro

Trifluridin je substrat TPaze, a se ne presnavlja s citokromom P450 (CYP). Tipiracilijev klorid se ne presnavlja niti v S9 frakciji humanih jeter niti v krioprezerviranih humanih hepatocitih.

Študije in vitro so pokazale, da trifluridin, tipiracilijev klorid in FTY (neaktiven presnovek trifluridina) ne zavirajo testiranih izoform CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 in CYP3A4/5). Vrednotenje in vitro je pokazalo, da trifluridin, tipiracilijev klorid in FTY nimajo inducirajočega učinka na humane CYP1A2, CYP2B6 ali CYPA4/5. Zato ni pričakovati, da bi bila trifluridin in tipiracilijev klorid vključena v pomembno medsebojno delovanje z drugimi zdravili prek CYP.

Vrednotenje trifluridina in tipiracilijevega klorida in vitro so izvajali z uporabo humanih privzemnih in izločevalnih prenašalcev (trifluridin z MDR1, OATP1B1, OATP1B3 in BCRP, tipiracilijev klorid z OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 in BCRP). Na osnovi študij in vitro niti trifluridin niti tipiracilijev klorid nista inhibitorja ali substrata privzemnih in izločevalnih prenašalcev pri človeku, z izjemo OCT2 in MATE1. Tipiracilijev klorid je in vitro zaviral prenašalca OCT2 in MATE1, a v znatno višjih koncentracijah kot je plazemska Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja pri človeku. Zato

je malo verjetno, da bi bil v priporočenih odmerkih zaradi zaviranja OCT2 in MATE1 vključen v medsebojno delovanje z drugimi zdravili. Sočasna uporaba zdravila Lonsurf z zaviralci OCT2 in

MATE1 lahko vpliva na prenos tipiracilijevega klorida z OCT2 in MATE1.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Učinkovitost in varnost zdravila Lonsurf so primerjali med skupino z veliko izpostavljenostjo

(> mediana) in skupino z majhno izpostavljenostjo (≤ mediana) na osnovi mediane vrednosti AUC trifluridina. OS je bil bolj ugoden v skupini z večjim AUC kot pri skupini z majhnim AUC (mediana OS 9,3 meseca v primerjavi z 8,1 meseca). Obe skupini na osnovi AUC sta bili v času spremljanja bolj zmogljivi kot skupina, ki je prejemala placebo. Pojavnost nevtropenije ≥ 3. stopnje je bila večja v skupini z večjim AUC trifluridina (47,8 %) kot v skupini z manjšim AUC trifluridina (30,4 %).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Toksičnost pri ponavljajočih se odmerkih

Toksikološka ocena trifluridina/tipiracilijevega klorida je bila izvedena na podganah, psih in opicah. Ugotovljeni ciljni organi so bili limfatični in hematopoetski sistem ter gastrointestinalni trakt. Vse spremembe, to so levkopenija, anemija, hipoplazija kostnega mozga, atrofične spremembe v limfatičnih in hematopoetskih tkivih ter gastrointestinalnem traktu, so bile reverzibilne v 9 tednih po ukinitvi zdravila. Pri podganah, ki so jim dajali trifluridin/tipiracilijev klorid, so opazili beljenje, lomljenje in nepravilno izraščanje zob; omenjene spremembe se smatrajo specifične za glodalce in niso pomembne za ljudi.

Karcinogenost in mutagenost

Dolgoročnih študij karcinogenega potenciala trifluridina/tipiracilijevega klorida pri živalih niso izvedli. Trifluridin je bil genotoksičen v preskusu povratne mutacije pri bakterijah, preskusu kromosomskih aberacij pri kultiviranih sesalskih celicah in preskusu mikronukleusov pri miših. Zdravilo Lonsurf je zato treba obravnavati kot potencialen karcinogen.

Vpliv na sposobnost razmnoževanja

Rezultati študij pri živalih ne kažejo, da bi trifluridin in tipiracilijev klorid vplivala na plodnost pri podganjih samcih in samicah. Povečanje števila rumenih telesc in števila vsajenih embrijev, ki so ga opazili pri podganjih samicah pri velikih odmerkih, ni bilo ocenjeno kot škodljivo (glejte poglavje 4.6). Zdravilo Lonsurf je pri brejih podganjih samicah pri odmerkih, ki so bili manjši od klinične izpostavljenosti, povzročilo embriofetalno smrtnost in toksičnost. Študij toksičnosti na perinatalni in postnatalni razvoj niso izvedli.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete

laktoza monohidrat predgelirani koruzni škrob stearinska kislina

Filmska obloga

Lonsurf 15 mg/6,14 mg filmsko obložene tablete hipromeloza

makrogol (8000) titanov dioksid (E171) magnezijev stearat

Lonsurf 20 mg/8,19 mg filmsko obložene tablete hipromeloza

makrogol (8000) titanov dioksid (E171)

rdeči železov oksid (E172) magnezijev stearat

Črnilo

šelak

rdeči železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172) titanov dioksid (E171) indigotin (E132)

karnauba vosek smukec

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

30 mesecev

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Aluminij/aluminij pretisni omoti z laminiranim sušilnim sredstvom (kalcijev oksid), ki vsebujejo 10 tablet.

Eno pakiranje vsebuje 20, 40 ali 60 filmsko obloženih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Po rokovanju s tabletami si je treba umiti roke.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex Francija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/16/1096/001-006

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 25. april 2016

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

MM/LLLL

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept