Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lysodren (mitotane) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XX23

Updated on site: 08-Oct-2017

1.IME ZDRAVILA

Lysodren 500 mg tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Vsaka tableta vsebuje 500 mg mitotana.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Tablete.

Bele, bikonveksne, okrogle tablete z zarezami.

Na eni strani imajo zarezo, na drugi pa vtisnjen napis »BL« nad »L1«.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Simptomatsko zdravljenje napredovalega (neizrezljivega, metastatskega ali relapsiranega) karcinoma skorje nadledvične žleze (ACC- adrenal cortical carcinoma).

Učinek Lysodrena na nefunkcionalne karcinome skorje nadledvične žleze ni dognan.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje naj uvede in spremlja primerno izkušen zdravnik.

Odmerjanje

Zdravljenje pri odraslih je treba začeti z odmerkom 2–3 g mitotana na dan in odmerek progresivno povečevati (npr. v dvotedenskih intervalih), dokler ravni mitotana v plazmi ne dosežejo območja terapevtskih koncentracij 14–20 mg/l.

Če je nadzor simptomov Cushingovega sindroma pri zelo simptomatskih bolnikih nujen, bo morda treba uporabiti večje začetne odmerke od 4–6 g na dan in dnevni odmerek povečevati hitreje (npr. vsak teden).

Na splošno ni priporočljivo uporabiti začetnih odmerkov, večjih od 6 g/dan.

Prilagajanje, nadzorovanje in prekinitev odmerjanja

Cilj prilagajanja odmerka je doseči območje terapevtskih koncentracij (ravni mitotana v plazmi 14–

20 mg/l), ki zagotavlja optimalno uporabo zdravila Lysodren ob sprejemljivi varnosti. Pri koncentracijah nad 20 mg/l je dejansko prišlo do nevrološke toksičnosti, zato se tega praga ne sme preseči. Nekateri podatki so pokazali, da lahko koncentracije mitotana v plazmi nad 14 mg/l okrepijo učinkovitost (glejte poglavje 5.1). Plazemske koncentracije mitotana višje od 20 mg/l so mogoče povezane s hudimi neželenimi učinki in ne prinašajo koristi v smislu učinkovitosti. Koncentracijo mitotana v plazmi je treba nadzorovati, da se prilagodi odmerek zdravila Lysodren in prepreči doseganje toksičnih koncentracij. Za dodatne informacije o testiranju vzorcev se obrnite na imetnika dovoljenja za promet z zdravilom ali njegovega lokalnega predstavnika (glejte poglavje 7).

Odmerjanje je treba prilagoditi vsakemu bolniku posebej na podlagi nadzorovanja plazemskih koncentracij mitotana in klinične tolerance, dokler plazemske koncentracije mitotana ne dosežejo

območja terapevtskih koncentracij 14–20 mg/l. Ciljna plazemska koncentracija se ponavadi doseže v 3 do 5 mesecih.

Plazemske koncentracije mitotana je treba izmeriti po vsakem prilagajanju odmerka in v pogostih intervalih (npr. vsaka dva tedna), dokler ni dosežen optimalni vzdrževalni odmerek. Pri večjih začetnih odmerkih je treba plazemske koncentracije nadzorovati pogosteje (npr. vsak teden). Upoštevati je treba, da prilagoditve nimajo takojšnjega vpliva na koncentracijo mitotana v plazmi (glejte

poglavje 4.4). Poleg tega je treba zaradi kopičenja v tkivih koncentracijo mitotana v plazmi redno meriti (npr. enkrat mesečno) po tem, ko je bil vzdrževalni odmerek dosežen.

Redno spremljanje (npr. vsaka dva meseca) plazemske koncentracije mitotana je nujno tudi po prekinitvi zdravljenja. Zdravljenje se lahko nadaljuje, ko je plazemska koncentracija mitotana med 14 in 20 mg/l. Zaradi podaljšanega razpolovnega časa lahko znatne koncentracije v serumu vztrajajo več tednov po koncu zdravljenja.

Če se pojavijo resni neželeni učinki, kot npr. nevrotoksičnost, je morda potrebno začasno prekiniti zdravljenje z mitotanom. V primeru blage toksičnosti je potrebno odmerek zmanjševati, dokler se ne doseže največji prenosljivi odmerek.

Zdravljenje z Lysodrenom naj traja dokler so opazni blagodejni učinki zdravila. Če kliničnih koristi ni opaziti po 3 mesecih optimalnega odmerjanja, je treba z zdravljenjem trajno prekiniti.

Posebne populacije bolnikov

Pediatrična populacija

Izkušenj pri otrocih je malo.

Odmerjanje mitotana pri pediatričnih bolnikih ni povsem določeno, vendar se zdi, da je po prilagoditvi odmerjanja glede na telesno površino, ekvivalentno odmerjanju pri odraslih bolnikih.

Pri otrocih in mladostnikih je treba zdravljenje začeti z odmerkom 1,5 do 3,5 g/m2/dan z namenom doseči 4 g/m2/dan. Plazemske koncentracije mitotana je treba nadzorovati enako kot pri odraslih, posebna pozornost pa je potrebna, ko plazemske koncentracije dosežejo 10 mg/l, saj lahko pride do hitrega povečanja plazemske koncentracije. Odmerek se lahko zmanjša po 2 ali 3 mesecih, glede na plazemske koncentracije mitotana, ali če se pojavi resna toksičnost.

Jetrna okvara

Pri uporabi mitotana pri bolnikih z jetrno okvaro ni izkušenj, zato ni dovolj podatkov, s katerimi bi se lahko priporočil odmerek za to skupino bolnikov. Ker se mitotan presnavlja predvsem preko jeter, se pričakuje, da bodo plazemske koncentracije mitotana višje pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter. Uporaba mitotana pri bolnikih s hudo okvaro delovanja jeter ni priporočljiva. Pri bolnikih z blago do zmerno okvarjenim delovanjem jeter je treba biti previden in nadzorovati je treba delovanje jeter. Za te bolnike še posebej priporočamo spremljanje plazemskih koncentracij mitotana (glejte poglavje 4.4).

Ledvična okvara

Pri uporabi mitotana pri bolnikih z ledvično okvaro ni izkušenj, zato ni podatkov s katerimi bi se lahko priporočil odmerek za to skupino bolnikov. Uporaba mitotana pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ni priporočljiva. V primerih blage do zmerne ledvične okvare pa je potrebna previdnost. Za te bolnike še posebej priporočamo spremljanje plazemskih koncentracij mitotana (glejte poglavje 4.4).

Starejši bolniki (≥ 65 let)

Pri uporabi mitotana pri starejših bolnikih ni izkušenj, zato ni podatkov s katerimi bi se lahko priporočil odmerek za to skupino bolnikov. Pri teh bolnikih je treba je biti previden, predvsem pa je priporočljivo redno nadzorovati plazemske koncentracije mitotana.

Način uporabe

Skupni dnevni odmerek je treba razdeliti v dva ali tri odmerke, kakor je primerno za bolnika. Tablete

je treba zaužiti s kozarcem vode in med obroki, ki vsebujejo hrano, bogato z maščobami (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba svetovati, naj ne uporabljajo tablet, ki kažejo znake kvarjenja, skrbnikom pa, naj med rokovanjem s tabletami uporabljajo rokavice za enkratno uporabo.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Dojenje (glejte poglavje 4.6).

Sočasna uporaba s spironolaktonom (glejte poglavje 4.5)

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Pred začetkom zdravljenja: Pred začetkom zdravljenja z mitotanom je treba kirurško odstraniti velike metastatske mase, da se zmanjša tveganje za infarkt in krvavitve v tumorju zaradi hitrega citotoksičnega učinka mitotana.

Tveganje za oslabljeno delovanje nadledvične žleze: Vsi bolniki z nefunkcionalnim tumorjem in 75 % bolnikov s funkcionalnim tumorjem kažejo znake oslabljenega delovanja nadledvične žleze. Pri teh bolnikih bo morda potrebna nadomestitev steroidov. Ker mitotan zviša plazemske koncentracije beljakovin, ki se vežejo na stereoide, so za optimalno odmerjanje nadomestnih steroidov potrebna merjenja prostega kortizola in kortikotropina (ACTH) (glejte poglavje 4.8).

Šok, huda travma ali okužba: Ker je poglavitno delovanje mitotana supresija nadledvične žleze, je potrebno zdravljenje začasno prekiniti v primerih šoka, hude travme ali okužbe. V teh primerih je potrebno dajati eksogene steroide, saj nadledvična žleza morda ne začne takoj izločati steroidov.

Zaradi povečanega tveganja akutne adrenokortikalne insuficience, je potrebno bolnikom svetovati, da takoj obvestijo svojega zdravnika v primerih poškodbe, okužbe ali katerekoli sočasne druge bolezni.

Bolniki naj imajo pri sebi izkaznico bolnika za zdravilo Lysodren, ki je priložena navodilu za uporabo.

Izkaznica navaja, da so nagnjeni k insuficienci nadledvične žleze in da naj se v primeru nujne zdravstvene oskrbe izvedejo primerni previdnostni ukrepi.

Spremljanje plazemskih koncentracij: Koncentracijo mitotana v plazmi je treba nadzorovati, da se prilagodi odmerek mitotana, zlasti če se zdravljenje začenja z večjimi odmerki. Za doseganje želenih terapevtskih ravni v območju 14–20 mg/l in izogibanje specifičnim neželenim reakcijam je morda potrebno prilagajanje odmerka (glejte poglavje 4.2). Za dodatne informacije o testiranju vzorcev se obrnite na imetnika dovoljenja za promet z zdravilom ali njegovega lokalnega predstavnika (glejte poglavje 7).

Jetrna ali ledvična okvara: Pri bolnikih s hudo jetrno ali ledvično okvaro ni dovolj podatkov, s katerimi bi lahko upravičili uporabo mitotana. Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno ali ledvično okvaro je potrebna previdnost, zlasti pa je priporočeno spremljanje plazemskih koncentracij mitotana

(glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih, zdravljenih z mitotanom, so opazili hepatotoksičnost. Opazili so primere poškodbe jeter (hepatocelularne, holestatske in mešane) in avtoimunega hepatitisa. Redno je treba opravljati teste delovanja jeter (ravni alanin-transaminaze [ALT], aspartat-transaminaze [AST] in bilirubina), zlasti v prvih mesecih zdravljenja ali kadar je treba povečati odmerek.

Kopičenje mitotana v tkivih: Maščobno tkivo lahko deluje kot zbiralnik mitotana, zaradi česar se podaljša razpolovni čas in poveča možnost kopičenja mitotana. Posledično se kljub stalnemu odmerku koncentracija mitotana lahko zviša. Zato je spremljanje plazemske koncentracije mitotana (npr. vsaka dva meseca) nujno tudi po prekinitvi zdravljenja, saj lahko pride do podaljšanega sproščanja mitotana. Previdnost in pozorno spremljanje plazemskih koncentracij mitotana sta zelo priporočena pri zdravljenju bolnikov s prekomerno telesno maso.

Motnje osrednjega živčnega sistema: Dolgotrajno neprekinjeno dajanje visokih odmerkov mitotana lahko povzroči reverzibilne poškodbe možganov in motnje delovanja. V rednih intervalih je potrebno opravljati vedenjske in nevrološke ocene bolnikov, še posebej če plazemske koncentracije presežejo

20 mg/l (glejte poglavje 4.8).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema: Zdravljenje z mitotanom lahko vpliva na vse krvne celice. Med zdravljenjem z mitotanom so pogosto poročali o levkopeniji (vključno z nevtropenijo), anemiji in trombocitopeniji (glejte poglavje 4.8). Med zdravljenjem z mitotanom je treba spremljati število rdečih in belih krvničk ter trombocitov.

Čas krvavitve: Pri bolnikih zdravljenih z mitotanom so poročali o podaljšanem času krvavitve. To je potrebno upoštevati, če se preučuje možnost kirurških posegov (glejte poglavje 4.8).

Varfarin in kumarinu podobna antikoagulacijska zdravila: Kadar se mitotan daje bolnikom, ki uporabljajo kumarinu podobne antikoagulante, je treba bolnike skrbno spremljati zaradi morebitne spremembe odmerka antikoagulacijskega zdravila (glejte poglavje 4.5).

Snovi, ki se presnavljajo preko citokroma P450 in zlasti citokroma 3A4: Mitotan je pospeševalec jetrnih encimov in se mora uporabljati previdno v primerih sočasne uporabe zdravil, na katere vpliva jetrna presnova (glejte poglavje 4.5).

Ženske v rodni dobi: Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja z mitotanom uporabljati učinkovito kontracepcijsko metodo (glejte poglavje 4.6).

Ženske pred menopavzo: v tej populaciji so opazili večjo pojavnost makrocist na jajčnikih. Poročali so o posameznih primerih zapletenih cist (torzija adneksov in razpok hemoragične ciste). Po prenehanju jemanja mitotana so opazili izboljšanje. Ženskam je treba svetovati, naj v primeru ginekoloških simptomov, kot je krvavitev in/ali medenična bolečina, poiščejo zdravniško pomoč.

Pediatrični bolniki: Pri otrocih in mladostnikih lahko v času zdravljenja z mitotanom opazimo nevro- psihološko nazadovanje. V teh primerih je potrebno preiskati delovanje ščitnice, da se odkrije morebitne motnje delovanja ščitnice povezane z mitotanom.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Spironolakton: Mitotan se ne sme dajati sočasno s spironolaktonom, ker lahko ta zdravilna učinkovina ovira delovanje mitotana (glejte poglavje 4.3).

Varfarin in kumarinu podobna antikoagulacijska zdravila: Poročajo, da mitotan pospešuje presnavljanje varfarina z indukcijo mikrosomskih encimov v jetrih. To delovanje lahko povzroči potrebo po večjih odmerkih varfarina. Zato je treba bolnike, ki se sočasno zdravijo z mitotanom in kumarinu podobnimi antikoagulacijskimi zdravili, skrbno spremljati zaradi morebitne spremembe odmerka antikoagulacijskega zdravila.

Snovi, ki se presnavljajo preko citokroma P450: Za mitotan je dokazano, da ima pospeševalni učinek na encime citokroma P450. Zaradi tega se lahko spremenijo plazemske koncentracije snovi, ki se presnavljajo preko citokroma P450. Ker ni poznano, kateri izoencimi P450 so vpleteni, je potrebna pazljivost pri sočasnem predpisovanju zdravilnih učinkovin, ki se presnavljajo po tej poti, med drugim tudi antikonvulzivov, rifabutina, rifampicina, grizeofulvina in šentjanževke (Hypericum perforatum). Zlasti je za mitotan dokazano, da inducira citokrom 3A4. Zato se lahko spremenijo plazemske koncentracije snovi, ki se presnavljajo prek citokroma 3A4. Pri sočasnem predpisovanju učinkovin, ki se presnavljajo po tej poti, kot sta, med drugimi, sunitinib in midazolam, je potrebna previdnost.

Zdravila, ki delujejo na osrednje živčevje: V visokih koncentracijah mitotan lahko povzroči neželene učinke v osrednjem živčnem sistemu (glejte poglavje 4.8). Čeprav specifični podatki o farmakodinamičnih interakcijah v centralnem živčnem sistemu niso na voljo, pa je ta učinek mitotana potrebno upoštevati pri sočasnem predpisovanju zdravil, ki delujejo sedativno na osrednji živčni

sistem.

Hrana, bogata z maščobami: Na podlagi podatkov o različnih pripravkih mitotana ugotavljajo, da jemanje s hrano, bogato z maščobo, pospeši absorpcijo mitotana (glejte poglavje 5.2).

Proteini, ki se vežejo na hormone: Pokazali so, da mitotan poveča plazemske koncentracije proteinov, ki se vežejo na hormone (npr. globulina, ki se veže na spolne hormone (SHBG) in globulina, ki se veže na kortikosteroide (CBG)). To je treba upoštevati pri interpretaciji rezultatov hormonskih preiskav, lahko pa tudi povzroči ginekomastijo.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatki iz omejenega števila izpostavitev med nosečnostjo nakazujejo okvare nadledvične žleze pri plodu po izpostavljenosti mitotanu. Študije vpliva mitotana na razmnoževanje pri živalih niso bile izvedene. V študijah na živalih s podobnimi snovmi so odkrili reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Lysodren naj se daje nosečnicam le, kadar je to brez dvoma potrebno in kadar klinične koristi pretehtajo potencialna tveganja za plod.

Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja in po prekinitvi zdravljenja, dokler so koncentracije mitotana v plazmi zaznavne, uporabljati učinkovito kontracepcijsko metodo. Upoštevati je potrebno podaljšano izločanje mitotana iz telesa po prekinitvi jemanja Lysodrena.

Dojenje

Ker je mitotan lipofilne narave, je verjetno, da se izloča v materinem mleku. Med jemanjem mitotana

(glejte poglavje 4.3) in po prekinitvi zdravljenja, dokler so plazemske koncentracije mitotana zaznavne, je dojenje kontraindicirano.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Lysodren ima velik vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnike, ki se zdravijo ambulantno, je treba opozoriti, naj ne vozijo in ne upravljajo strojev.

4.8Neželeni učinki

Podatki o varnosti temeljijo na literaturi (večinoma retrospektivne študije). Več kot 80 % bolnikov zdravljenih z mitotanom je imelo vsaj eno vrsto neželenih učinkov. Spodaj našteti neželeni učinki zdravila so razvrščeni po organskem sistemu in pogostnosti. Pogostnost je opredeljena na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki

(≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Tabela 1: Pogostnost neželenih reakcij, navedenih v podatkih iz literature

 

 

Neželena reakcija

 

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Neznana

 

 

 

 

Preiskave

Zvišane vrednosti jetrnih

 

Znižana vrednost sečne

 

encimov

 

kisline v krvi

 

Zvišane vrednosti

 

Znižane vrednosti

 

plazemskega holesterola

 

androstendiona v krvi (pri

 

Zvišane vrednosti

 

ženskah)

 

plazemskih trigliceridov

 

Znižane vrednosti

 

 

 

testosterona v krvi (pri

 

 

 

ženskah)

 

 

 

Zvišane vrednosti

 

 

 

vezavnega globulina za

 

 

 

spolne hormone

 

 

 

Znižane vrednosti

 

 

 

prostega testosterona v

 

 

 

krvi (pri moških)

Bolezni krvi in

Levkopenija

Anemija

 

limfatičnega sistema

Podaljšano trajanje

Trombocitopenija

 

 

krvavitve

 

 

Bolezni živčevja

Ataksija

Motnje umskih

Motnje ravnotežja

 

Parestezija

sposobnosti

 

 

Vrtoglavica

Polinevropatija

 

 

Zaspanost

Motnje pri gibanju

 

 

 

Omotica

 

 

 

Glavobol

 

Očesne bolezni

 

 

Makulopatija

 

 

 

Toksičnost za mrežnico

 

 

 

Diplopija

 

 

 

Motnost leče

 

 

 

Motnje vida

 

 

 

Zamegljen vid

Bolezni prebavil

Mukozitis

 

Prekomerno izločanje

 

Bruhanje

 

sline

 

Driska

 

Motnja okusa

 

Navzeja

 

Dispepsija

 

Epigastrično nelagodje

 

 

Bolezni sečil

 

 

Hemoragični cistitis

 

 

 

Hematurija

 

 

 

Proteinurija

Bolezni kože in

Izpuščaji na koži

 

 

podkožja

 

 

 

Bolezni mišično-

Miastenija

 

 

skeletnega sistema in

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

Bolezni endokrinega

Oslabljeno delovanje

 

Motnja delovanja ščitnice

sistema

nadledvične žleze

 

 

Presnovne in

Anoreksija

 

Hipourikemija

prehranske motnje

Hiperholesterolemija

 

 

 

Hipertrigliceridemija

 

 

Infekcijske in parazitske

 

 

Oportunistična mikoza

bolezni

 

 

 

Žilne bolezni

 

 

Hipertenzija

 

 

 

Ortostatska hipotenzija

 

 

 

Zardevanje

Splošne težave in

Astenija

 

Zvišana telesna

spremembe na mestu

 

 

temperatura

aplikacije

 

 

Splošne bolečine

Bolezni jeter, žolčnika

 

Avtoimunski hepatitis

Jetrna okvara

in žolčevodov

 

 

(hepatocelularna/holestats

 

 

 

ka/mešana)

Motnje reprodukcije in

Ginekomastija

 

Makrociste na jajčnikih

dojk

 

 

 

Psihiatrične motnje

Zmedenost

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

Bolezni prebavil so najpogosteje poročane (pri 10 do 100 % bolnikov) in so reverzibilne, ko se odmerek zmanjša. Nekateri učinki (anoreksija) predstavljajo začetne znake motenj centralnega

živčnega sistema.

Neželeni učinki na živčevje se pojavijo pri približno 40 % bolnikov. Drugi neželeni učinki na osrednji živčni sistem poročani v literaturi so na primer motnje spomina, nasilnost,osrednji centralni vestibularni sindrom, disartrija in Parkinsonov sindrom. Izgleda, da so hudi neželeni učinki vezani na kumulativno izpostavitev mitotanu. Največja verjetnost pojava teh učinkov je, ko so plazemske koncentracije 20 mg/l ali več. Visoki odmerki in podaljšano jemanje lahko privedejo do motenj delovanja možganov. Izgleda, da so neželeni učinki na živčevje reverzibilni po prekinitvi zdravljenja z mitotanom in po znižanju plazemskih koncentracij (glejte poglavje 4.4).

Videti je, da izpuščaji na koži, o katerih so poročali pri 5 do 25 % bolnikov, niso odvisni od odmerka.

O levkopeniji so poročali pri 8 do 12 % bolnikov. Čas krvavitve je pogosto podaljšan (90 %): povezava z mitotanom ali obstoječim bolezenskim stanjem je tudi nejasna. Ta pojav je potrebno upoštevati, če se preučuje možnost kirurških posegov.

Aktivnosti jetrnih encimov (gama-GT, aminotransferaza, alkalna fosfataza) so običajno povečane. O avtoimunskem hepatitisu so poročali pri 7 % bolnikov brez dodatnih podatkov o mehanizmu. Vrednost jetrnih encimov se normalizira, ko se odmerek mitotana zmanjša. Poročali so o primeru holestatskega hepatitisa. Zato možnosti jetrne okvare, ki jo sproži mitotan, ni možno izključiti.

Ženske pred menopavzo

Opisane so bile nemaligne makrociste na jajčnikih (s simptomi, kot sta medenična bolečina in krvavitev).

Pediatrični bolniki

V času zdravljenja z mitotanom lahko opazimo nevro-psihološko nazadovanje. V teh primerih je potrebno preiskati delovanje ščitnice, da se odkrije morebitne motnje delovanja ščitnice povezane z mitotanom. Opaziti je mogoče tudi hipotiroidizem in zaostalost v rasti. Pri enem pediatričnem bolniku so pet mesecev po začetku zdravljenja opazili primer encefalopatije, za katerega pa so menili, da ni povezan s povišano ravnijo mitotana v plazmi na 34,5 mg/l. Po šestih mesecih ravni mitotana v plazmi ni bilo mogoče zaznati in bolnik je klinično okreval.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Preveliko odmerjanje mitotana lahko povzroči motnje delovanja osrednjega živčnega sistema, še posebej če so plazemske koncentracije mitotana večje od 20 mg/l. Dokazanih antidotov v primeru prevelikega odmerjanja mitotana ni. Bolnika je potrebno skrbno nadzorovati. Motnje so reverzibilne, vendar lahko pa zaradi dolge razpolovne dobe in lipofilne narave mitotana, traja več tednov, da se stanje normalizira. Drugi učinki se zdravijo simptomatično. Mitotan se zaradi svoje lipofilne narave verjetno ne dializira.

Pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za preveliko odmerjanje (npr. pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro, bolnikih s čezmerno telesno maso ali bolnikih, ki so nedavno shujšali), je priporočeno povečati pogostnost spremljanja plazemske koncentracije mitotana (npr. vsaka dva tedna).

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila z delovanjem na novotvorbe, oznaka ATC: L01XX23

Mehanizem delovanja

Mitotan je zdravilna učinkovina z nadledvičnim citotoksičnim delovanjem, čeprav ima lahko zaviralen učinek na nadledvično žlezo očitno tudi brez uničenja celic. Biokemijski mehanizem delovanja mitotana ni poznan. Podatki, ki so na voljo, kažejo, da mitotan spremeni periferno presnovo steroidov, in da neposredno zavira delovanje skorje nadledvične žleze. Dajanja mitotana pri človeku spremeni presnovo kortizola izven nadledvične žleze, kar zmanjša merljive koncentracije 17-hidroksi kortikosteroidov, čeprav ostanejo koncentracije kortikosteroidov v plazmi nespremenjene. Očitno mitotan povzroči povečano tvorbo 6-beta-hidroksiholesterola.

Klinična učinkovitost

Mitotana niso preučevali v obsežnem programu kliničnega razvoja. Klinični podatki, ki so na voljo, so zbrani predvsem iz objavljenih podatkov o bolnikih s kirurško neodstranljivimi ali metastatskimi karcinomi nadledvične žleze. Štiri študije mitotana so zaključile, da zdravljenje z mitotanom ne poveča stopnje preživetja, pet študij pa je dokazalo, da mitotan poveča stopnjo preživetja. Izmed slednjih, so tri takšen učinek dokazale le pri bolnikih s plazemskimi koncentracijami mitotana nad

14 mg/l.

Ravni mitotana v plazmi in morebitno povezanost z njegovo učinkovitostjo so preučevali v preskušanju FIRM ACT - randomizirani, prospektivni, nadzorovani, odprti, multicentrični študiji z vzporednimi skupinami, v kateri so primerjali učinkovitost etopozida, doksorubicina ter cisplatina v kombinaciji z mitotanom (EDP/M) z učinkovitostjo kombinacije streptozotocina in mitotana (Sz/M) kot zdravljenja prve izbire pri 304 bolnikih. Analiza bolnikov, ki so dosegli ravni mitotana ≥ 14 mg/l vsaj enkrat v 6 mesecih, v primerjavi z bolniki z ravnmi mitotana v plazmi < 14 mg/l, bi lahko dokazala, da pri bolnikih z ravnmi mitotana v plazmi ≥ 14 mg/l pride do izboljšanja deleža nadzorovane bolezni (62,9 % v primerjavi s 33,5 %; p < 0,0001). Vendar je treba ta rezultat obravnavati previdno, saj raziskovanje učinkov mitotana ni bil primarni opazovani dogodek v študiji.

Poleg tega mitotan vzbudi stanje insuficience nadledvične žleze, zaradi česar izgine Cushingov sindrom pri bolnikih z izločujočim karcinomom nadledvične žleze, zaradi česar je potrebna nadomestna hormonska terapija.

Pediatrična populacija

Klinični podatki so zbrani predvsem iz velikega retrospektivnega preskušanja (n = 24 bolnikov) pri otrocih in mladostnikih, starih od 5 mesecev do 16 let (mediana starosti: 4 leta) ob postavitvi diagnoze, ki so imeli neizrezljiv primarni tumor, doživeli ponovni pojav tumorja ali pojav metastatske oblike bolezni. Večina otrok (75 %) je kazala endokrine simptome. Sodelujoči so jemali samo mitotan ali pa kombinacije mitotana z drugimi učinkovinami. V povprečju je bil čas brez bolezni 7 mesecev (2 do 16 mesecev). Bolezen se je ponovno pojavila pri 40 % otrok, petletno preživetje je bilo 49 %.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

V študiji z 8 bolniki s karcinomi nadledvične žleze, ki so bili zdravljeni z 2 do 3 g mitotana dnevno, so odkrili zelo dobro korelacijo med plazemskimi koncentracijami mitotana in skupnim odmerkom mitotana. Ciljna plazemska koncentracija mitotana (14 mg/l) je bila dosežena pri vseh bolnikih v 3 do

5 mesecih, pri čemer je bil skupen odmerek mitotana v območju 283 do 387 g (mediana vrednost: 363 g) Pražna vrednost 20 mg/l je bila dosežena pri kumulativni količini mitotana približno 500 g. V drugi študiji so trije bolniki s karcinomom nadledvične žleze prejemali Lysodren po natančnem protokolu, ki je omogočal hitro vzpostavitev visokega odmerka (če so bolniki Lysodren dobro

prenašali), in sicer: 3 g (v treh delih) prvi dan; 4,5 g drugi dan; 6 g tretji dan; 7,5 g četrti dan in 9 g peti dan. Odmerjanje Lysodrena se je nadaljevalo s prilagajanjem na pojavljanje neželenih učinkov in plazemske koncentracije mitotana. Obstajala je pozitivna linearna korelacija med kumulativnim odmerkom Lysodrena in plazemskimi koncentracijami mitotana. Pri dveh od treh bolnikov, je bila plazemska koncentracija 14 mg/l dosežena v 15 dneh in pri enem je bila koncentracija nad 20 mg/l dosežena po približno 30 dneh. V obeh študijah pa so opazili, da so se pri nekaterih bolnikih

plazemske koncentracije mitotana še naprej povečevale ne glede na stalen ali zmanjšan dnevni odmerek mitotana.

Porazdelitev

S pomočjo obdukcijskih podatkov bolnikov je bilo ugotovljeno, da se mitotan nahaja v večini tkiv v telesu, poglavitno mesto nalaganja pa so maščobna tkiva.

Biotransformacija

Študije presnove pri človeku so pokazale, da je poglavitni presnovek v obtoku 1,1-(o,p'-diklorodifenil) ocetna kislina (o,p’-DDA) z manjšimi količinami analoga mitotana 1,1-(o,p'-diklorodifenil)-2,2 dikloroetena (o,p’-DDE). V žolču ali v urinu ne najdemo nespremenjenega mitotana, prevladuje pa o,p’-DDA skupaj z več svojimi hidroksiliranimi presnovki. Glede pospeševanja encimov citrokroma

P450 glejte poglavje 4.5.

Izločanje

Po intravenskem dajanju se 25 % odmerka izloči v obliki presnovkov v 24 urah. Mitotan se po prekinitvi zdravljenja začne počasi sproščati iz maščobnih tkiv, kjer se nalaga, kar privede do terminalne razpolovne dobe 18 do 159 dni.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Nekliničnih podatkov o splošni toksičnosti mitotana je malo.

Študije vpliva mitotana na sposobnost razmnoževanja niso bile izvedene. Vendar so diklorodifeniltrikloretan (DDT) in drugi analogi polikloriranih difenilov znani po škodljivih učinkih na plodnost, nosečnost in telesni razvoj. Sklepa se, da naj bi mitotan imel enake lastnosti.

Genotoksičnost in kancerogeni potencial mitotana nista raziskana.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Koruzni škrob

Mikrokristalna celuloza (E 460)

Makrogol 3350

Brezvodni koloidni silicijev dioksid.

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta.

Po odprtju: 1 leto.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Kvadratna neprozorna bela plastenka iz HDPE z navojem na ustju, ki vsebuje 100 tablet. Velikost pakiranja je ena plastenka.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

S tem zdravilom lahko rokuje le bolnik in njegovi skrbniki. Izrecno pa z zdravilom ne smejo rokovati nosečnice. Skrbniki naj pri rokovanju z zdravilom nosijo rokavice za enkratno uporabo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi za citotoksična zdravila.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Laboratoire HRA Pharma 15 rue Béranger

75003 Paris Francija

8. ŠTEVILKA(ŠTEVILKE) DOVOLJENJA(DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/04/273/001

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 28. april 2004

Datum zadnjega podaljšanja : 28. april 2009

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept