Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lyxumia (lixisenatide) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - A10BJ03

Updated on site: 08-Oct-2017

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Lyxumia 10 mikrogramov raztopina za injiciranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En odmerek (0,2 ml) vsebuje 10 mikrogramov (mcg) liksisenatida (50 mcg na ml).

Pomožne snovi z znanim učinkom:

En odmerek vsebuje 540 mikrogramov metakrezola.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje (injekcija) Bistra, brezbarvna raztopina.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Lyxumia je indicirano za zdravljenje odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 za doseganje urejenosti glikemije v kombinaciji z peroralnimi antidiabetiki in/ali bazalnim insulinom takrat, ko uporaba teh zdravil skupaj z dieto in telesno dejavnostjo ne zagotavlja ustrezne urejenosti glikemije (glejte poglavji 4.4 in 5.1 za podatke o različnih kombinacijah, ki so na voljo)

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Začetni odmerek: zdravljenje je treba začeti z 10 mcg zdravila Lyxumia enkrat na dan 14 dni. Vzdrževalni odmerek: od 15. dne po začetku zdravljenja je stalni vzdrževalni odmerek 20 mcg zdravila Lyxumia enkrat na dan.

Za vzdrževalni odmerek je na voljo Lyxumia 20 mikrogramov raztopina za injiciranje.

Zdravilo Lyxumia se uporablja enkrat na dan, v eni uri pred katerim koli dnevnim obrokom. Izbrati je treba obrok, pri katerem je injiciranje zdravila Lyxumia za bolnika najbolj praktično; potem je treba prandialno injekcijo zdravila Lyxumia po možnosti uporabljati vsak dan pred istim obrokom. Če bolnik izpusti odmerek zdravila Lyxumia, ga mora injicirati v teku ene ure pred naslednjim obrokom.

Če je zdravilo Lyxumia dodano obstoječemu zdravljenju z metforminom, se lahko metformin še naprej uporablja v nespremenjenem odmerku.

Če je zdravilo Lyxumia dodano obstoječemu zdravljenju s sulfonilsečnino ali bazalnemu insulinu, pride v poštev zmanjšanje odmerka sulfonilsečnine ali bazalnega insulina, da bi zmanjšali tveganje za hipoglikemijo. Zdravilo Lyxumia se ne sme uporabljati v kombinaciji z bazalnim insulinom in sulfonilsečnino, zaradi povečanega tveganja za hipoglikemijo (glejte poglavje 4.4).

Uporaba zdravila Lyxumia ne zahteva posebnega spremljanja ravni glukoze v krvi. Toda pri uporabi zdravila Lyxumia v kombinaciji s sulfonilsečnino ali bazalnim insulinom je lahko kontrola ali samokontrola glukoze v krvi potrebna za prilagoditev odmerkov sulfonilsečnine ali bazalnega insulina.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Odmerka ni treba prilagoditi glede na starost.

Bolniki z okvaro ledvic

Bolnikom z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi.

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ali s končno odpovedjo ledvic terapevtskih izkušenj ni, zato zdravila Lyxumia v teh populacijah ni priporočljivo uporabljati (glejte poglavje 5.2).

Bolniki z okvaro jeter

Bolnikom z okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, varnost in učinkovitost liksisenatida še nista ugotovljeni. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Lyxumia je treba injicirati subkutano v stegno, trebuh ali zgornji del roke. Zdravila Lyxumia se ne sme dajati intravensko ali intramuskularno.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 terapevtskih izkušenj z liksisenatidom ni, zato se ga pri teh bolnikih ne sme uporabljati. Liksisenatid se ne sme uporabljati za zdravljenje diabetične ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Uporaba agonistov receptorjev glukagonu podobnega peptida 1 (GLP-1) je povezana s tveganjem za pojav akutnega pankreatitisa. Z liksisenatidom so bili opisani maloštevilni primeri akutnega pankreatitisa, a vzročne povezanosti niso ugotovili. Bolnike je treba seznaniti z značilnimi simptomi akutnega pankreatitisa: trdovratnimi, hudimi bolečinami v trebuhu. V primeru suma na pankreatitis je treba zdravljenje z liksisenatidom prekiniti; če je diagnoza akutnega pankreatitisa potrjena, zdravljenja z liksisenatidom ne smemo ponovno uvesti. Previdnost je potrebna pri bolnikih z anamnezo pankreatitisa.

Huda bolezen prebavil

Uporaba agonistov receptorjev GLP-1 je lahko povezana s neželenimi učinki v prebavilih. Liksisenatid ni raziskan pri bolnikih s hudimi boleznimi prebavil, vključno s hudo gastroparezo, zato uporaba liksisenatida pri teh bolnikih ni priporočljiva.

Okvara ledvic

Terapevtskih izkušenj pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ali s končno odpovedjo ledvic ni. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali končno odpovedjo ledvic tega zdravila ni priporočljivo uporabljati (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Hipoglikemija

Bolniki, ki dobivajo zdravilo Lyxumia s sulfonilsečnino ali z bazalnim insulinom, imajo lahko večje tveganje za hipoglikemijo. Za zmanjšanje tveganja za hipoglikemijo pride v poštev zmanjšanje odmerka sulfonilsečnine ali bazalnega insulina (glejte poglavje 4.2). Zdravila Lyxumia se ne sme

uporabljati v kombinaciji z bazalnim insulinom in sulfonilsečnino, ker se poveča tveganje za hipoglikemijo.

Sočasno uporabljana zdravila

Upočasnitev praznjenja želodca, ki jo povzroči liksenatid, lahko zmanjša hitrost absorpcije peroralno uporabljenih zdravil. Zdravilo Lyxumia je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki peroralno prejemajo zdravila, ki zahtevajo hitro gastrointestinalno absorpcijo, potrebujejo skrbno klinično spremljanje ali imajo ozko terapevtsko razmerje. Specifična priporočila glede jemanja takšnih zdravil so navedena v poglavju 4.5.

Neraziskane populacije

Liksenatid ni raziskan v kombinaciji z zaviralci dipeptidil-peptidaze 4 (DPP-4). Dehidracija

Bolnike, ki prejemajo zdravilo Lyxumia, je treba seznaniti z možnim tveganjem za dehidracijo, povezano s neželenimi učinki v prebavilih; naročiti jim je treba, naj upoštevajo previdnostne ukrepe za preprečitev pomanjkanja tekočine.

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje metakrezol, ki lahko povzroči alergijske reakcije.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Liksisenatid je peptid in se ne presnavlja s citokromom P450. V študijah in vitro liksisenatid ni vplival na aktivnost izoencimov citokroma P450 ali testiranih človeških prenašalcev.

Upočasnitev praznjenja želodca zaradi liksisenatida lahko zmanjša absorpcijo peroralno uporabljenih zdravil. Bolnike, ki prejemajo zdravila, ki imajo bodisi ozko terapevtsko razmerje ali zahtevajo skrbno klinično spremljanje, je treba bolnika natančno spremljati, zlati v času uvedbe zdravljenja z liksisenatidom. Takšna zdravila je treba jemati na standardiziran način glede na liksenatid. Če mora bolnik takšna zdravila jemati s hrano, mu je treba svetovati, naj jih po možnosti vzame ob tistih obrokih, pri katerih ne vzame liksisenatida.

V primeru peroralno uporabljenih zdravil, katerih učinkovitost je še posebej odvisna od pražnih koncentracij (kot so npr. antibiotiki), je treba bolnikom svetovati, naj takšna zdravila vzamejo vsaj 1 uro pred injiciranjem liksisenatida ali 4 ure po injiciranju.

Gastrorezistentne oblike, ki vsebujejo učinkovine, občutljive na razgradnjo v želodcu, je treba uporabiti 1 uro pred injiciranjem liksisenatida ali 4 ure po injiciranju.

Paracetamol

Paracetamol so uporabili kot modelno zdravilo za oceno vpliva liksisenatida na praznjenje želodca. Po uporabi enega samega odmerka 1000 mg paracetamola se AUC in t1/2 paracetamola nista spremenila, ne glede na čas uporabe (pred injiciranjem liksisenatida ali po njem). Če je bil paracetamol uporabljen 1 uro po injiciranju 10 mcg liksisenatida, se je Cmax paracetamola znižala za 29 %, njegov mediani tmax pa se je podaljšal za 2,0 uri; če je bil uporabljen 4 ure po injiciranju, je bilo znižanje Cmax 31 % in podaljšanje tmax 1,75 ure. V primeru vzdrževalnega odmerka 20 mikrogramov je predvidoma mogoče pričakovati dodatno podaljšanje tmax in zmanjšanje Cmax paracetamola.

Če je bil paracetamol uporabljen 1 uro pred liksisenatidom, niso opazili nobenega vpliva na Cmax in tmax paracetamola.

Na podlagi teh rezultatov odmerka paracetamola ni treba prilagoditi. Vendar pa je treba podaljšanje tmax, opaženo po uporabi paracetamola od 1 do 4 ure po liksisenatidu, upoštevati v primeru, ko je zaradi učinkovitosti potreben hiter začetek delovanja.

Peroralni kontraceptivi

Po uporabi enega samega odmerka peroralnega kontraceptiva (0,03 mg etinilestradiol/0,15 mg levonorgestrela) 1 uro pred ali 11 ur po uporabi 10 mcg liksisenatida se Cmax, AUC, t1/2 in tmax etinilestradiola in levonorgestrela niso spremenili.

Uporaba peroralnega kontraceptiva 1 uro ali 4 ure po liksisenatidu ni vplivala na AUC in t1/2 etinilestradiola in levonorgestrela, toda Cmax etinilestradiola se je zmanjšala za 52 % (1 ura) oziroma 39 % (4 ure), Cmax levonorgestrela pa za 46 % (1 ura) in 20 % (4 ure); mediani tmax se je podaljšal za 1 do 3 ure.

Znižanje Cmax nima večjega kliničnega pomena in odmerka kontraceptivov ni treba prilagoditi.

Atorvastatin

Sočasna uporaba 20 mcg liksisenatida in 40 mg atorvastatina zjutraj 6 dni ni vplivala na izpostavljenost atorvastatinu, a Cmax se je znižala za 31 % in tmax se je podaljšal za 3,25 ure. Takšnega podaljšanja tmax niso opazili, če je bil atorvastatin uporabljen zvečer in liksisenatid zjutraj, toda AUC atorvastatina se je zmanjšala za 27 %, njegova Cmax pa za 66 %.

Te spremembe niso klinično pomembne, zato med sočasno uporabo z liksisenatida odmerka atorvastatina ni treba prilagoditi.

Varfarin in ostali kumarinski derivati

Po sočasni uporabi 25 mg varfarina med ponavljajočim se odmerjanjem 20 mcg liksisenatida se AUC in INR (internacionalno normalizirano razmerje) nista spremenila, Cmax se je znižala za 19 %, tmax pa se je podaljšal za 7 ur.

Na podlagi teh rezultatov odmerka varfarina med sočasno uporabo z liksisenatidom ni treba prilagoditi, je pa v času uvedbe zdravljenja ali ob koncu zdravljenja z zdravilom Lyxumia priporočljivo pogosto kontrolirati INR bolnikov, ki prejemajo varfarin in/ali kumarinske derivate.

Digoksin

Po sočasni uporabi 20 mcg liksisenatida in 0,25 mg digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja se

AUC digoksina ni spremenila. tmax digoksina se je podaljšal za 1,5 ure in njegova Cmax se je znižala za 26 %.

Na podlagi teh rezultatov odmerka digoksina med sočasno uporabo z liksisenatidom ni treba prilagoditi.

Ramipril

Po sočasni 6-dnevni uporabi 20 mcg liksisenatida in 5 mg ramiprila se je AUC ramiprila povečala za 21 %, njegova Cmax pa se je znižala za 63 %. AUC in Cmax aktivnega presnovka (ramiprilata) se nista spremenili. tmax ramiprila in ramiprilata sta se podaljšala za približno 2,5 ure.

Na podlagi teh rezultatov odmerka ramiprila med sočasno uporabo z liksisenatidom ni treba prilagoditi.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Zdravilo Lyxumia ni priporočljivo za ženske v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.

Nosečnost

O uporabi zdravila Lyxumia pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. Študije na živalih so pokazale reproduktivne toksične učinke (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za človeka ni znano. Zdravila Lyxumia se med nosečnostjo ne sme uporabljati; namesto tega je priporočljiva uporaba insulina. Če bolnica želi zanositi ali če zanosi, je treba zdravljenje z zdravilom Lyxumia prekiniti.

Dojenje

Ni znano, ali se zdravilo Lyxumia pri človeku izloča v materinem mleku. Zdravila Lyxumia se ne sme uporabljati med obdobjem dojenja.

Plodnost

Študije na živalih ne kažejo neposrednih škodljivih učinkov na plodnost.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Lyxumia nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Pri uporabi zdravila v kombinaciji s sulfonilsečnino ali bazalnim insulinom je treba bolnike opozoriti, naj upoštevajo previdnostne ukrepe za preprečitev hipoglikemije med vožnjo in upravljanjem s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnih značilnosti

V 8 velikih, s placebom ali zdravilno učinkovino kontroliranih preskušanjih III. faze je zdravilo Lyxumia prejemalo 2.600 bolnikov, bodisi samo bodisi v kombinaciji z metforminom, sulfonilsečnino (z metforminom ali brez njega) ali bazalnim insulinom (z metforminom ali brez njega oz. s sulfonilsečnino ali brez nje).

Najpogosteje zabeleženi neželeni učinki v kliničnih študijah so bili navzea, bruhanje in driska. Ti učinki so bili večinoma blagi in prehodni. Poleg tega sta se pojavljala hipoglikemija (če je bilo zdravilo Lyxumia uporabljeno v kombinaciji s sulfonilsečnino in/ali bazalnim insulinom) in glavobol. Alergijske reakcije so bile zabeležene pri 0,4 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Lyxumia.

Tabelirani seznam neželenih učinkov

V preglednici 1 so prikazani neželeni učinki, ki so jih zabeležili med celotnim obdobjem zdravljenja v študijah III. faze, kontroliranih s placebom ali zdravilno učinkovino. Preglednica prikazuje neželene učinke, ki so se pojavili z incidenco > 5 %, če je bila pogostnost med prejemniki zdravila Lyxumia večja kot med prejemniki vseh primerjalnih zdravil. Preglednica prikazuje tudi neželene učinke, ki so se med prejemniki zdravila Lyxumia pojavili s pogostnostjo ≥ 1 %, če je bila pogostnost večja kot 2- kratna pogostnost v vseh primerjalnih skupinah.

Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene kot: zelo pogosti: ≥ 1/10, pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10, občasni: ≥ 1/1.000 do < 1/100, redki: ≥ 1/10.000 do < 1/1.000, zelo redki: < 1/10.000).

Pri vsakem organskem sistemu so neželeni učinki navedeni po padajoči pogostnosti.

Preglednica 1: Neželeni učinki, zabeleženi v študijah III. faze, kontroliranih s placebom ali zdravilno učinkovino, med celotnim obdobjem zdravljenja (vključno z obdobjem, ki zajema več kot 24-tedensko obdobje zdravljenja v študijah, v katerih je celotno zdravljenje trajalo ≥ 76 tednov).

Organski sistem

 

Pogostnost pojavljanja

 

 

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Infekcijske in

 

 

 

parazitske bolezni

 

gripa

 

 

 

okužba zgornjih dihal

 

 

 

cistitis

 

 

 

virusna okužba

 

Bolezni imunskega

 

 

anafilaktična reakcija

sistema

 

 

 

Presnovne in

hipoglikemija (v

hipoglikemija (v

 

prehranske motnje

kombinaciji s

kombinaciji z

 

 

sulfonilsečnino in/ali

metforminom samim)

 

 

bazalnim insulinom)

 

 

Bolezni živčevja

glavobol

omotica

 

 

zaspanost

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

navzea

dispepsija

 

 

 

 

bruhanje

 

 

 

driska

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in

 

 

urtikarija

podkožja

 

 

 

Bolezni mišično-

 

bolečine v hrbtu

 

skeletnega sistema in

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

Splošne težave in

 

srbenje na mestu

 

spremembe na mestu

 

injiciranja

 

aplikacije

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

 

 

Hipoglikemija

Med monoterapijo z zdravilom Lyxumia se je simptomatska hipoglikemija pojavila pri 1,7 % prejemnikov liksisenatida in pri 1,6 % prejemnikov placeba. Če je bilo zdravilo Lyxumia uporabljeno v kombinaciji samo z metforminom, se je med celotnim obdobjem zdravljenja simptomatska hipoglikemija pojavila pri 7,0 % prejemnikov liksisenatida in pri 4,8 % prejemnikov placeba.

Pri bolnikih, ki so zdravilo uporabljali v kombinaciji s sulfonilsečnino in metforminom, se je simptomatska hipoglikemija med celotnim obdobjem zdravljenja pojavila pri 22,0 % prejemnikov liksenatida in pri 18,4 % prejemnikov placeba (absolutna razlika 3,6 %). Če je bilo zdravilo Lyxumia uporabljeno v kombinaciji z bazalnim insulinom (z metforminom ali brez njega), se je simptomatska hipoglikemija med celotnim obdobjem zdravljenja pojavila pri 42,1 % prejemnikov liksenatida in pri 38,9 % prejemnikov placeba (absolutna razlika 3,2 %).

Med celotnim obdobjem zdravljenja se je med uporabo zdravila Lyxumia skupaj s samo sulfonilsečnino hipoglikemija pojavila pri 22,7 % prejemnikov zdravila Lyxumia in pri 15,2 % prejemnikov placeba (absolutna razlika 7,5 %). Če je bilo zdravilo Lyxumia uporabljeno s sulfonilsečnino in bazalnim insulinom, se je simptomatska hipoglikemija pojavila pri 47,2 % prejemnikov zdravila Lyxumia in pri 21,6 % prejemnikov placeba (absolutna razlika 25,6 %).

V celoti je bila incidenca hudih simptomatskih hipoglikemij med celotnim obdobjem zdravljenja v študijah III. faze, kontroliranih s placebom, občasna (0,4 % med prejemniki zdravila Lyxumia in 0,2 % med prejemniki placeba).

Bolezni prebavil

Najpogostejša neželena učinka med glavnim 24-tedenskim obdobjem zdravljenja sta bila navzea in bruhanje. Incidenca navzee je bila v skupini z liksisenatidom večja (26,1 %) kot v skupini s placebom (6,2 %), prav tako je bila večja incidenca bruhanja (skupina z liksisenatidom 10,5 %, skupina s placebom 1,8 %). Neželena učinka sta bila večinoma blaga in prehodna ter sta se pojavila v prvih 3 tednih po začetku zdravljenja. Nato sta se v nadaljnjih tednih postopoma zmanjševala.

Reakcije na mestu injiciranja

Reakcije na mestu injiciranja so med glavnim 24-tedenskim obdobjem zdravljenja zabeležili pri 3,9 % prejemnikov zdravila Lyxumia in 1,4 % prejemnikov placeba. Večina reakcij je bila blagih in po navadi niso povzročile prekinitve zdravljenja.

Imunogenost

V skladu z možno imunogenostjo zdravil, ki vsebujejo beljakovine ali peptide, se lahko bolnikom po zdravljenju z zdravilom Lyxumia pojavijo antiliksisenatidna protitelesa; na koncu glavnega 24- tedenskega obdobja zdravljenja je v študijah kontroliranih s placebom imelo pozitiven izvid protiteles 69,8 % bolnikov. Odstotek bolnikov s pozitivnimi protitelesi je bil podoben tudi ob koncu celotnega 76-tedenskega obdobja zdravljenja. Na koncu glavnega 24-tedenskega obdobja zdravljenja je imelo 32,2 % bolnikov s pozitivnim izvidom protiteles koncentracijo protiteles nad spodnjo mejo kvantifikacije, na koncu celotnega 76-tedenskega obdobja zdravljenja pa je imelo koncentracijo protiteles nad spodnjo mejo kvantifikacije 44,7 % teh bolnikov. Po prenehanju zdravljenja je bilo nekaj pacientov s pozitivnimi protitelesi spremljanih glede izvida protiteles; koncetracija protiteles se je v 3 mesecih znižala za približno 90 % in v 6 mesecih za 30 % ali več.

Sprememba HbA1c od izhodišča je bila podobna, ne glede na izvid protiteles (pozitiven ali negativen). Med bolniki, zdravljenimi z liksisenatidom merjenem z HbA1c, je imelo negativen izvid protiteles ali koncentracijo protiteles pod spodnjo mejo kvantifikacije 79,3 % bolnikov; preostalih 20,7 % je imelo koncentracijo, ki jo je bilo mogoče določiti kvantitativno. V podskupini bolnikov (5,2 %) z najvišjo koncentracijo protiteles je bilo povprečno izboljšanje HbA1c 24. in 76. tednu v klinično pomembnem območju, obstajala pa je variabilnost, kar zadeva glikemičen odziv in pri 1,9% bolnikov ni bilo znižanja HbA1c. Nekaterim bolnikom s pozitivnimi protitelesi in visoko koncentracijo protiteles se je HbA1c izboljšal, drugim pa ne.

Izvid protiteles (pozitiven ali negativen) pri posameznem bolniku nima napovedne vrednosti glede znižanja HbA1c.

Varnostne značilnosti se med bolniki v celoti niso razlikovale ne glede na izvid protiteles, z izjemo večje incidence reakcij na mestu injiciranja (4,7 % pri bolnikih s pozitivnim izvidom protiteles v primerjavi s 2,5 % pri bolnikih z negativnim izvidom protiteles med celotnim obdobjem zdravljenja) . Večina reakcij na mestu injiciranja je bila blagih, ne glede na izvid protiteles.

Navzkrižne reaktivnosti ni bilo ne proti naravnemu glukagonu ne proti endogenemu GLP-1.

Alergijske reakcije

Med glavnim 24-tedenskim obdobjem zdravljenja so alergijske reakcije ki bi lahko bile v povezavi z liksisenatidom (npr. anafilaktična reakcija, angioedem in urtikarija) zabeležili pri 0,4 % prejemnikih liksisenatida , kjer je bil pojav možnih alergijskih reakcij in pri manj kot 0,1 % prejemnikov placeba. Anafilaktične reakcije so bile opisane pri 0,2 % prejemnikov liksisenatida in pri nobenem prejemniku placeba. Večina opisanih alergijskih reakcij je bila blagih.

Med kliničnimi preskušanji liksisenatida je bil opisan en primer anafilaktične reakcije.

Utrip srca

V študiji pri zdravih prostovoljcih je bilo opaziti prehodno povečanje srčnega utripa po uporabi liksisenatida 20 mcg.

Pri prejemnikih liksenatida so bile v primerjavi s prejemniki placeba opisane motnje srčnega ritma, zlasti tahikardija (0,8 % v primerjavi z < 0,1 %) in palpitacije (1,5 % v primerjavi z 0,8 %).

Prekinitev zdravljenja

Med glavnim 24-tedenskim obdobjem zdravljenja je bila incidenca prenehanj zdravljenja zaradi neželenih učinkov med prejemniki zdravila Lyxumia 7,4 % in med prejemniki placeba 3,2 %. Najpogostejša neželena učinka, zaradi katerih so zdravljenje prekinili med prejemniki liksisenatida, sta bila navzea (3,1 %) in bruhanje (1,2 %).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V kliničnih študijah so odmerke do 30 mcg liksisenatida dvakrat na dan uporabljali pri sladkornih bolnikih tipa 2 v 13-tedenski študiji. Opažali so večjo incidenco prebavnih motenj.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti ustrezno podporno zdravljenje, na podlagi bolnikovih znakov in simptomov, odmerek liksisenatida pa je treba zmanjšati na predpisani odmerek.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zdravljenje diabetesa, analogi glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1), oznaka ATC: A10BJ03

Mehanizem delovanja

Liksisenatid je selektiven agonist receptorjev GLP-1. Receptor GLP-1 je ciljno mesto delovanja naravnega GLP-1; to je endogeni inkretinski hormon, ki poveča od glukoze odvisno izločanje insulina iz pankreatičnih celic beta.

Liksisenatid deluje preko specifične interakcije z receptorji GLP-1 in tako poveča znotrajcelično koncentracijo cikličnega adenozinmonofosfata (cAMP). Liksisenatid spodbudi izločanje insulina, če je krvni sladkor zvišan, ne pa tudi med normoglikemijo; to zmanjša tveganje za hipoglikemijo. Vzporedno s tem pride do zavrtja izločanja glukagona. V primeru hipoglikemije je rešilni mehanizem izločanja glukagona ohranjen.

Liksisenatid upočasni praznjenje želodca in tako zmanjša hitrost, s katero se glukoza iz obroka pojavi v krvnem obtoku.

Farmakodinamični učinki

Liksisenatid med uporabo enkrat na dan sladkornim bolnikom tipa 2 izboljša urejenost glikemije s takojšnjim in stalnim učinkom, tako da zmanjša postprandialno koncentracijo glukoze in koncentracijo glukoze na tešče.

Ta učinek na postprandialno glukozo so potrdili v 4-tedenski primerjalni študiji z 1,8 mg liraglutida enkrat na dan v kombinaciji z metforminom. Znižanje AUC0:30-4:30h glukoze v plazmi po testnem obroku v primerjavi z izhodiščem je bilo v skupini z liksisenatidom -12.61 h*mmol/l

(–227,25 h*mg/dl) in v skupini z liraglutidom -4,04 h*mmol/l (–72,83 h*mg/dl). To je bilo potrjeno tudi v 8-tedenski študiji z liraglutidom zaužitim pred zajtrkom, v kombinaciji z insulinom glarginom z ali brez metformina.

Klinična učinkovitost in varnost

Klinično učinkovitost in varnost zdravila Lyxumia so ocenili v devetih randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih kliničnih študijah, ki so zajele 4.508 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 (2.869 bolnikov randomiziranih na liksisenatid, 47,5 % moških in 52,5 % žensk, 517 jih je bilo starih ≥ 65 let).

Učinkovitost zdravila Lyxumia so ocenili tudi v dveh randomiziranih, odprtih, z zdravilno učinkovino kontroliranih študijah (v primerjavi z eksenatidom ali v primerjavi z insulinom glulisinom) in v študiji ob obroku (skupno 1.067 bolnikov randomiziranih na liksisenatid).

Učinkovitost in varnost zdravila Lyxumia pri bolnikih, starejših od 70 let, je obravnavala posebna namenska, s placebom kontrolirana študija (176 bolnikov randomiziranih na liksisenatid, vključno z 62 bolniki, starimi ≥ 75 let).

Poleg tega je dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija srčno-žilnih izidov (ELIXA) zajela 6.068 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in predhodnim akutnim koronarnim sindromom (3.034 bolnikov randomiziranih na liksisenatid, vključno z 198 bolniki, starimi ≥75 let in 655 bolniki z zmerno okvaro ledvic).

V dokončanih študijah III. faze so ugotovili, da je lahko na koncu glavnega 24-tedenskega obdobja zdravljenja približno 90 % bolnikov ostalo na vzdrževalnem odmerku 20 mcg zdravila Lyxumia enkrat na dan.

Urejenost glikemije

Dodatek kombiniranemu zdravljenju s peroralnimi antidiabetiki

Zdravilo Lyxumia v kombinaciji z metforminom, sulfonilsečnino, pioglitazonom ali kombinacijo teh zdravil je v primerjavi s placebom na koncu glavnega 24-tedenskega obdobja zdravljenja doseglo pomembno statistično značilno znižanje HbA1c, glukoze v plazmi na tešče in postprandialne glukoze 2 uri po testnem obroku (preglednici 2 in 3). Znižanje HbA1c je bilo značilno pri uporabi enkrat na dan, zjutraj ali zvečer.

Ta učinek na HbA1c se je v dolgoročnih študijah ohranil do 76 tednov.

Dodatek zdravljenju z metforminom samim

Preglednica 2: S placebom kontrolirane študije v kombinaciji z metforminom (24-tedenski rezultati).

Metformin kot osnovno zdravljenje

 

Liksisenatid 20 mcg

Placebo

Liksisenatid 20 mcg

Placebo

 

(N=160)

(N = 159)

Zjutraj

Zvečer

(N = 170)

 

 

 

 

 

 

 

(N =

(N =

 

 

 

 

255)

255)

 

Povprečni HbA1c

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

Izhodišče

7,99

8,03

8,07

8,07

8,02

Povprečna

 

 

 

 

 

sprememba od

-0,92

-0,42

-0,87

-0,75

-0,38

izhodišča

 

 

 

 

 

Bolniki (%), ki

 

 

 

 

 

so dosegli HbA1c

47,4

24,1

43,0

40,6

22,0

< 7,0 %

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

telesna masa

 

 

 

 

 

(kg)

90,30

87,86

90,14

89,01

90,40

Izhodišče

 

 

 

 

 

Povprečna

-2,63

-1,63

-2,01

-2,02

-1,64

sprememba od

 

 

 

 

 

izhodišča

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

V študiji, kontrolirani z zdravilno učinkovino, je zdravilo Lyxumia enkrat na dan na koncu glavnega 24-tedenskega obdobja zdravljenja doseglo neinferiorno znižanje HbA1c v primerjavi z eksenatidom dvakrat na dan (Lyxumia -0,79 %, eksenatid –0,96 %); HbA1c manj kot 7 % je dosegel podoben delež bolnikov v skupini z zdravilom Lyxumia (48,5 %) kot v skupini z eksenatidom (49,8 %).

Incidenca navzee je bila v skupini, ki je prejemala zdravilo Lyxumia 24,5 % in v skupini, ki je prejemala eksenatid dvakrat na dan 35,1 %, incidenca simptomatskih hipoglikemij pa je bila med 24- tedenskim glavnim obdobjem zdravljenja z zdravilom Lyxumia 2,5 % in z eksenatidom 7,9 %.

Kar zadeva znižanje HbA1c, je bila v 24-tedenski odprti študiji uporaba liksisenatida pred glavnim dnevnim obrokom neinferiorna uporabi liksisenatida pred zajtrkom (povprečna sprememba od izhodišča po metodi najmanjših kvadratov (NK): -0,65 % v primerjavi z -0,74 %). Podobno znižanje HbA1c so opažali ne glede na to, kateri obrok (zajtrk, kosilo ali večerja) je bil glavni dnevni obrok. Na koncu študije je HbA1c pod 7 % doseglo 43,6 % bolnikov v skupini, ki je zdravilo uporabljala pri glavnem dnevnem obroku, in 42,8 % bolnikov v skupini, ki je zdravilo uporabljala pri zajtrku. V prvi skupini (uporaba pri glavnem obroku) so navzeo zabeležili pri 14,7 % bolnikov in simptomatsko hipoglikemijo pri 5,8 %, v drugi skupini (uporaba pri zajtrku) pa navzeo pri 15,5 % bolnikov in simptomatsko hipoglikemijo pri 2,2 %.

Dodatek zdravljenju s sulfonilsečnino samo ali v kombinaciji z metforminom

Preglednica 3: S placebom kontrolirana študija v kombinaciji s sulfonilsečnino (24-tedenski rezultati)

 

Sulfonilsečnina kot osnovno zdravljenje,

 

z metforminom ali brez njega

 

Liksisenatid 20 mcg

Placebo

 

(N = 570)

(N = 286)

Povprečni HbA1c (%)

 

 

Izhodišče

8,28

8,22

Povprečna

 

 

sprememba od

-0,85

-0,10

izhodišča

 

 

Bolniki (%), ki so

 

 

dosegli HbA1c < 7,0 %

36,4

13,5

Povprečna telesna

 

 

masa (kg)

82,58

84,52

Izhodišče

 

 

Povprečna

-1,76

-0,93

sprememba od

 

 

izhodišča

 

 

Dodatek zdravljenju s pioglitazonom samim ali v kombinaciji z metforminom

Bolnikom, ki niso bili ustrezno urejeni s pioglitazonom, je dodatek liksenatida pioglitazonu (z metforminom ali brez njega) v klinični študiji do konca 24-tedenskega glavnega obdobja zdravljenja znižal HbA1c za 0,90 % v primerjavi z izhodiščem, medtem ko so pri prejemnikih placeba zabeležili znižanje za 0,34 % v primerjavi z izhodiščem. Ob koncu 24 tedenskega glavnega obdobja zdravljenja je HbA1c pod 7 % doseglo 52,3 % bolnikov, ki so prejemali liksenatid, in 26,4 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Med 24-tedenskim glavnim obdobjem zdravljenja so navzeo zabeležili pri 23,5 % prejemnikov liksenatida in 10,6 % prejemnikov placeba, simptomatsko hipoglikemijo pa pri 3,4 % prejemnikov liksenatida in pri 1,2 % prejemnikov placeba.

Dodatek kombiniranemu zdravljenju z bazalnim insulinom

Zdravilo Lyxumia, uporabljeno z bazalnim insulinom samim ali v kombinaciji z bazalnim insulinom in metforminom ali v kombinaciji z bazalnim insulinom in sulfonilsečnino, je v primerjavi s placebom doseglo statistično značilno znižanje HbA1c in postprandialne glukoze 2 uri po testnem obroku.

Preglednica 4: S placebom kontrolirane študije v kombinaciji z bazalnim insulinom (24-tedenski rezultati)

 

Bazalni insulin kot osnovno

 

Bazalni insulin kot osnovno

 

zdravljenje

 

 

zdravljenje

 

 

Sam ali v kombinaciji z

 

Sam ali v kombinaciji s

 

metforminom

 

sulfonilsečnino*

 

Liksisenatid 20

Placebo

 

Liksisenatid 20

Placebo

 

mcg

(N = 166)

 

mcg

(N = 157)

 

(N = 327)

 

 

(N = 154)

 

Povprečni HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Izhodišče

8,39

8,38

8,53

8,53

Povprečna

 

 

 

 

 

sprememba od

-0,74

-0,38

-0,77

0,11

Bolniki (%), ki so

 

 

 

 

 

dosegli HbA1c < 7,0 %

28,3

12,0

35,6

5,2

Povprečno trajanje

3,06

3,2

2,94

3,01

zdravljenja z

 

 

 

 

 

bazalnim insulinom od

 

 

 

 

 

izhodišča (leta)

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

sprememba odmerka

 

 

 

 

 

bazalnega insulina (e)

53,62

57,65

24,87

24,11

Izhodišče

 

 

 

 

 

Povprečna

-5,62

-1,93

-1,39

-0,11

sprememba od

 

 

 

 

 

izhodišča

 

 

 

 

 

Povprečna telesna

 

 

 

 

 

masa (kg)

 

 

 

 

 

Izhodiščne

87,39

89,11

65,99

65,60

Povprečna

 

 

 

 

 

sprememba od

-1,80

-0,52

-0,38

0,06

*Opravljeno na Azijski populaciji

Klinično študijo so izvedli pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni z insulinom in so bili nezadostno urejeni s peroralnimi antidiabetiki. Študija je obsegala 12-tedensko uvajalno obdobje z uvedbo in titriranjem insulina glargina ter 24-tedensko obdobje zdravljenja; med obdobjem zdravljenja so bolniki prejemali ali liksisenatid ali placebo v kombinaciji z insulinom glarginom in metforminom, s tiazolidindioni ali brez njih. Insulin glargin so med tem obdobjem stalno titrirali.

Med 12-tedenskim obdobjem uvajanja sta dodatek in titriranje insulina glargina povzročila znižanje HbA1c za približno 1 %. Dodatek liksisenatida je v skupini z liksisenatidom povzročil značilno večje znižanje HbA1c (za 0,71 %) kot v skupini s placebom (0,40 %). Ob koncu 24-tedenskega obdobja zdravljenja je HbA1c pod 7 % doseglo 56,3 % bolnikov, ki so prejemali liksenatid, in 38,5 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Med 24-tedenskim obdobjem zdravljenja je vsaj eno simptomatsko hipoglikemijo navedlo 22,4 % prejemnikov liksisenatida in 13,5 % prejemnikov placeba. Incidenca hipoglikemij se je med

prejemniki liksisenatida povečala predvsem v prvih 6 tednih zdravljenja, pozneje pa je bila podobna kot med prejemniki placeba.

Odprta, randomizirana študija intenzifikacije insulina je zajela bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 z bazalnim insulinom v kombinaciji z 1 do 3 peroralnimi antidiabetičnimi zdravili. Po 12 tednih optimalnega titriranja insulina glargina (z metforminom ali brez njega) so neustrezno nadzorovane bolnike za 26 tednov randomizirali ali na dodatek enega samega odmerka liksisenatida ali enega samega odmerka (enkrat na dan) insulina glulizina (obe zdravili so bolniki uporabili pred največjim obrokom) ali na insulin glulizin, uporabljen trikrat na dan.

Znižanje HbA1c je bilo med skupinami podobno (preglednica 5).

V nasprotju z obema shemama zdravljenja, ki sta vključevali insulin glulizin, je liksisenatid zmanjšal telesno maso (preglednica 5).

Delež simptomatskih hipoglikemij je bil z liksisenatidom manjši (36 %) kot z insulinom glulizinom enkrat na dan (47 %) in trikrat na dan (52 %).

Preglednica 5: Z zdravilno učinkovino kontrolirana študija v kombinaciji z bazalnim insulinom (z metforminom ali brez njega) (26-tedenski rezultati) – (mZNZ) in varnostna populacija

 

Liksisenatid

Insulin glulizin

Insulin glulizin

 

 

enkrat na dan

trikrat na dan

 

 

 

 

Povprečna vrednost HbA1c (%)

N = 297

N = 298

N = 295

Sprememba od izhodišča (po

-0,63

-0,58

-0,84

metodi NK)

 

 

 

Povprečna razlika (standardna

 

-0,05 (0,059)

0,21 (0,059)

napaka) (po metodi NK) med

 

 

 

liksisenatidom in

 

 

 

95 % IZ

 

(-0,170 do 0,064)

(0,095 do 0,328)

Povprečna telesna masa

N = 297

N = 298

N = 295

Sprememba od izhodišča (po

-0,63

+1,03

+1,37

metodi NK)

 

 

 

Povprečna razlika (standardna

 

-1,66 (0,305)

-1,99 (0,305)

napaka) (po metodi NK) med

 

 

 

liksisenatidom in

 

 

 

95 % IZ

 

(-2,257 do -1,062)

(-2,593 do -1,396)*

*p < 0,0001

 

 

 

Glukoza v plazmi na tešče

V študijah, kontroliranih s placebom, je bilo na koncu glavnega 24-tedenskega obdobja zdravljenja z zdravilom Lyxumia doseženo znižanje glukoze v plazmi na tešče od 0,42 mmol/L do 1,19 mmol/L (7,6 do 21,4 mg/dl) v primerjavi z izhodiščem.

Postprandialna glukoza

Zdravljenje z zdravilom Lyxumia je postprandialno glukozo 2 uri po testnem obroku znižalo statistično značilno bolje kot placebo, ne glede na osnovno zdravljenje.

Znižanja od izhodišča so bila na koncu glavnega 24-tedenskega obdobja zdravljenja z zdravilom Lyxumia v razponu od 4,51 do 7,96 mmol/L (81,2 do 143,3 mg/dl) v vseh študijah, v katerih so merili postprandialno glukozo; od 26,2 % do 46,8 % bolnikov je imelo postprandialno glukozo po 2 urah pod 7,8 mmol/L (140,4 mg/dl).

Telesna masa

Zdravljenje z zdravilom Lyxumia v kombinaciji z metforminom in/ali sulfonilsečnino je na koncu glavnega 24-tedenskega obdobja zdravljenja v vseh kontroliranih študijah v primerjavi z izhodiščem povzročilo trajno znižanje telesne mase za 1,76 do 2,96 kg.

Znižanje telesne mase od 0,38 kg do 1,80 kg v primerjavi z izhodiščem so zabeležili tudi pri prejemnikih zdravila Lyxumia, ki so uporabljali bazalni insulin sam ali v kombinaciji z metforminom ali sulfonilsečnino.

Bolnikom, ki so jim na novo uvedli insulin, se telesna masa v skupini z liksenatidom skoraj ni spremenila, v skupini s placebom pa se je povečala.

Znižanje telesne mase se je v dolgoročnih študijah ohranilo do 76 tednov. Znižanje telesne mase je neodvisno od pojava navzee in bruhanja.

Delovanje celic beta

Klinične študije z zdravilom Lyxumia kažejo izboljšanje delovanja celic beta, merjeno z oceno delovanja celic beta na podlagi modela homeostaze (HOMA-ß).

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (n = 20) sta bila po enem samem odmerku zdravila Lyxumia ugotovljena obnovitev prve faze in izboljšanje druge faze izločanja insulina v odziv na intravenski bolus glukoze.

Kardiovaskularni parametri

V nobeni kontrolirani študiji III. faze niso opazili povečanja povprečne srčne frekvence pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa II.

V študijah III. faze, kontroliranih s placebom, so opažali povprečno znižanje sistoličnega krvnega tlaka do 2,1 mmHg in diastoličnega krvnega tlaka do 1,5 mmHg.

Študija ELIXA je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana mednarodna študija, ki je ocenjevala srčno-žilne izide med zdravljenjem z liksisenatidom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 po nedavnem akutnem koronarnem sindromu.

V celoti so 6068 bolnikov v razmerju 1:1 randomizirali ali na placebo ali na 20 mikrogramov liksisenatida (po začetnem odmerku 10 mikrogramov v prvih 2 tednih).

Šestindevetdeset odstotkov (96 %) bolnikov v obeh terapevtskih skupinah je študijo dokončalo v skladu s protokolom, vitalno stanje pa je bilo ob koncu študije znano za 99,0 % bolnikov v skupini z liksisenatidom in za 98,6 % bolnikov v skupini s placebom. Mediano trajanje zdravljenja je bilo 22,4 meseca v skupini z liksisenatidom in 23,3 meseca v skupini s placebom, mediano trajanje spremljanja pa je bilo v prvi 25,8 meseca in v drugi 25,7 meseca. Povprečni HbA1c (± standardni odklon) je bil izhodiščno v skupini z liksisenatidom 7,72 (± 1,32) % in v skupini s placebom 7,64 (± 1,28) %, po 24 mesecih pa v prvi 7,46 (± 1,51) % in v drugi 7,61 (± 1,48) %.

Slika 1 prikazuje rezultate primarnega in sekundarnih sestavljenih opazovanih dogodkov učinkovitosti in rezultate vseh posameznih sestavin sestavljenih opazovanih dogodkov.

Slika 1: Drevesni diagram (forest plot): analize vsakega posameznega srčno-žilnega dogodka -- populacija ZNZ

Lixi n (%) Placebo n (%)

ROg

[95% IZ]

Primarni sestavljeni opazovani dogodek

 

 

 

 

Srčno-žilna smrt, MI brez

 

406 (13,4 %) 399 (13,2 %)

1,02

[0,89; 1,17]

smrtnega izida, možganska

 

 

 

 

 

kap brez smrtnega izida ali

nestabilne angine pektoris

 

 

sprejem v bolnišnico zaradi

 

 

Sekundarna sestavljena opazovana dogodka

 

 

 

 

Primarni + SP

456 (15,0 %)

469 (15,5 %)

0,97

[0,85; 1,10]

Primarni + SP + revask

661 (21,8 %)

659 (21,7 %)

1,00

[0,90; 1,11]

Posamezni elementi sestavljenih opazovanih dogodkov

 

 

Srčno-žilna smrt

156 (5,1 %) 158 (5,2 %)

0,98

[0,78; 1,22]

MI

270 (8,9 %) 261 (8,6 %)

1,03

[0,87; 1,23]

Možganska kap

67 (2,2 %)

60 (2,0 %)

1,12

[0,79; 1,58]

Sprejem v bolnišnico zaradi

11 (0,4 %)

10 (0,3 %)

1,11

[0,47; 2,62]

nestabilne angine pektoris

 

 

 

 

 

 

Sprejem v bolnišnico zaradi

122 (4,0 %)

127 (4,2 %)

0,96

[0,75; 1,23]

srčnega popuščanja

 

 

 

 

 

 

Koronarni revaskularizacijski 368 (12,1 %)

356 (11,7 %)

1,03

[0,89; 1,19]

postopek

 

 

 

 

 

 

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0

Razmerje ogroženosti s 95 % IZ

MI: miokardni infarkt, SP: sprejem v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja, revask: koronarni revaskularizacijski postopek, ROg: razmerje ogroženosti, IZ: interval zaupanja.

Starejši

Osebe, stare ≥ 70 let

Učinkovitost in varnost liksisenatida pri osebah, starih ≥ 70 let in s sladkorno boleznijo tipa 2, so ocenili v dvojno slepi, s placebom kontrolirani 24-tedenski študiji. Študija ni zajela krhkih bolnikov, vključno z bolniki s tveganjem za podhranjenost, bolniki z nedavnimi srčno-žilnimi dogodki in bolniki z zmerno do hudo kognitivno okvaro. Skupaj je bilo randomiziranih 350 bolnikov (randomizacijsko razmerje 1:1). V celoti je bilo 37 % bolnikov starih ≥ 75 let (N = 131) in 31 % je imelo zmerno okvaro ledvic (N = 107). Bolniki so prejemali stabilen odmerek enega ali več peroralnih antidiabetikov (POAD) in/ali bazalni insulin kot osnovno zdravljenje. Sulfonilsečnine ali glinidi niso bili uporabljeni z bazalnim insulinom kot osnovno zdravljenje.

Liksisenatid je v primerjavi s placebom značilno izboljšal HbA1c (-0,64 % v primerjavi s placebom, 95 % IZ: -0,810 % do -0,464 %, p < 0,0001) s povprečnega izhodiščnega HbA1c 8,0 %.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila obvezo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Lyxumia za eno ali več skupin pediatrične populacije pri sladkorni bolezni tipa 2 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Absorpcija liksisenatida po subkutanem injiciranju pri sladkornih bolnikih tipa 2 je hitra in uporabljeni odmerek nanjo ne vpliva. Ne glede na odmerek in ne glede na to, ali je bil liksisenatid uporabljen v enkratnem odmerku ali v večkratnih odmerkih, je bil mediani tmax pri sladkornih bolnikih tipa 2 od 1 do 3,5 ure. Hitrost absorpcije se ne razlikuje klinično pomembno, če je liksisenatid injiciran subkutano v trebuh, stegno ali roko.

Porazdelitev

Liksisenatid se zmerno (55 %) veže na človeške beljakovine.

Navidezni volumen porazdelitve po subkutani uporabi liksisenatida (Vz/F) je približno 100 L.

Biotransformacija in izločanje

Liksisenatid je peptid in se tako izloča z glomerularno filtracijo, ki ji sledi tubularna reabsorpcija in nadaljnja presnovna razgradnja; nastanejo manjši peptidi in aminokisline, ki se vrnejo v presnovo beljakovin.

Po uporabi več odmerkov pri sladkornih bolnikih tipa 2 je bil povprečni končni razpolovni čas približno 3 ure in povprečni navidezni očistek (CL/F) približno 35 L/uro.

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z okvaro ledvic

Med preiskovanci z blago (očistek kreatinina, izračunan po Cockcroft-Gaultovi formuli 60–90 ml/min), zmerno (očistek kreatinina 30–60 ml/min) in hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15–30 ml/min) je bila AUC zvišana za 46 %, 51% in 87 %.

Bolniki z okvaro jeter

Liksisenatid se izloča predvsem preko ledvic, zato farmakokinetičnih študij pri bolnikih z akutno ali kronično okvaro jeter niso izvedli. Ni pričakovati, da bi moteno delovanj jeter vplivalo na farmakokinetiko liksisenatida.

Spol

Spol nima klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko liksisenatida.

Rasa

Na podlagi rezultatov farmakokinetičnih študij pri belskih, japonskih in kitajskih preiskovancih, etnično poreklo nima klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko liksisenatida.

Starejši

Starost nima klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko liksisenatida.

Opravljena je bila študija farmakokinetike pri starejših preiskovancih brez sladkorne bolezni; v starejši populaciji (11 preiskovancev v starosti od 65 do 74 let in 7 preiskovancev, starih 75 let) je uporaba 20 mcg liksisenatida povzročila povprečno povečanje AUC za 29 % v primerjavi z 18 preiskovanci, starimi od 18 do 45 let; to je verjetno povezano z zmanjšanim delovanjem ledvic v starejši starostni skupini.

Telesna masa

Telesna masa nima klinično pomembnega vpliva naAUC liksisenatida.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti in toksikologije ne kažejo posebnih tveganj za človeka.

V 2-letnih študijah karcenogenosti pri subkutani uporabi, so pri podganah in miših opazili nesmrtonosne C-celične tumorje ščitnice. Ti so verjetno posledica negenotoksičnega mehanizma prek receptorja za GLP-1, na katerega so glodavci še posebej občutljivi. Hiperplazijo celic C in adenome so pri podganah opažali pri vseh odmerkih: ravni brez opaženega neželenega učinka (NOAEL – no observed adverse effect level) ni bilo mogoče opredeliti. Pri miših so se ti učinki pojavili pri več kot 9,3-kratnem razmerju izpostavljenosti v primerjavi s terapevtskim odmerkom pri človeku. Pri miših niso opazili karcinoma celic C. Pri podganah se je karcinom celic C pojavil pri približno 900-kratnem razmerju izpostavljenosti v primerjavi s terapevtskim odmerkom pri človeku. V 2-letni študiji kancerogenosti pri subkutani uporabi pri miših so v skupini s srednjo ravnjo odmerka ugotovili 3 primere adenokarcinoma v endometriju s statistično značilnim povečanjem ob 97-kratnem razmerju izpostavljenosti. Z zdravljenjem povezanega učinka niso dokazali.

Študije na živalih pri podganah niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost samcev in samic. Pri psih, ki so prejemali liksenatid, so ugotovili reverzibilne lezije mod in obmodka. Pri zdravih moških niso ugotovili podobnega vpliva na spermatogenezo. V študijah embrio fetalnega razvoja so malformacije, upočasnitev rasti, zapoznelo osifikacijo in skeletne učinke so opažali pri podganah pri vseh odmerkih (5-kratno razmerje izpostavljenosti v primerjavi z izpostavljenostjo pri človeku) ter pri kuncih pri velikih odmerkih (32-kratno razmerje izpostavljenosti v primerjavi z izpostavljenostjo pri človeku) liksenatida. Pri obeh živalskih vrstah so bili prisotni rahli maternalni toksični učinki, ki so obsegali majhno uživanje hrane in zmanjšanje telesne mase. Neonatalna rast je bila manjša pri samcih podgan, ki so bili v obdobju pozne brejosti in med dojenjem izpostavljeni visokim odmerkom liksisenatida; opaženo je bilo rahlo povečanje umrljivosti mladičev.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

85 % glicerol

Natrijev acetat trihidrat Metionin

Metakrezol

Klorovodikova kislina (za prilagoditev pH) Raztopina natrijevega hidroksida (za prilagoditev pH) Voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Ker študij kompatibilnosti ni, tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

2 leti.

Po prvi uporabi: 14 dni

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2–8 °C).

Ne zamrzujte.

Shranjujte proč od zamrzovalnega razdelka hladilnika.

Po prvi uporabi

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C. Ne zamrzujte.

Ne shranjujte s pritrjeno iglo. Pokrovček naj bo nameščen na peresniku za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Vložek iz stekla tipa I z (brombutilnim) gumijastim batom, obrobljenimi zaporkami (aluminij) z vstavljenimi laminiranimi zapornimi diski (brombutilna guma na strani zdravila in poliizopren na zunanji strani). Vsak vložek je vgrajen v peresnik za injiciranje za enkratno uporabo.

En zelen napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 3 ml raztopine in vsebuje 14 odmerkov po 10 mcg. Pakiranje z 1 zelenim napolnjenim injekcijskim peresnikom.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Zdravila Lyxumia se ne sme uporabiti, če je bilo zmrznjeno.

Zdravilo Lyxumia je mogoče uporabiti z iglami za peresnik za enkratno uporabo številke 29 do 32. Igle za peresnik niso priložene.

Bolniku je treba naročiti, da mora iglo po vsaki uporabi zavreči v skladu z lokalnimi zahtevami in peresnik shraniti brez nameščene igle. To pomaga preprečiti kontaminacijo in morebitno zamašitev igle. Peresnik je namenjen za uporabo pri enem samem bolniku.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie

F – 75008 Pariz Francija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/12/811/001 (1 napolnjen injekcijski peresnik)

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 01 Februar 2013

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

Lyxumia 20 mikrogramov raztopina za injiciranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En odmerek (0,2 ml) vsebuje 20 mikrogramov (mcg) liksisenatida (100 mcg na ml).

Pomožne snovi z znanim učinkom:

En odmerek vsebuje 540 mikrogramov metakrezola.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje (injekcija) Bistra, brezbarvna raztopina.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Lyxumia je indicirano za zdravljenje odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 za doseganje urejenosti glikemije v kombinaciji z peroralnimi antidiabetiki in/ali bazalnim insulinom takrat, ko uporaba teh zdravil skupaj z dieto in telesno dejavnostjo ne zagotavlja ustrezne urejenosti glikemije (glejte poglavji 4.4 in 5.1 za podatke o različnih kombinacijah, ki so na voljo).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Začetni odmerek: zdravljenje je treba začeti z 10 mcg zdravila Lyxumia enkrat na dan 14 dni. Vzdrževalni odmerek: od 15. dne po začetku zdravljenja je stalni vzdrževalni odmerek 20 mcg zdravila Lyxumia enkrat na dan.

Za začetni odmerek zdravljenja je na voljo Lyxumia 10 mcg raztopina za injiciranje.

Zdravilo Lyxumia se uporablja enkrat na dan, v eni uri pred katerim koli dnevnim obrokom. Izbrati je treba obrok, pri katerem je injiciranje zdravila Lyxumia za bolnika najbolj praktično; potem je treba prandialno injekcijo zdravila Lyxumia po možnosti uporabljati vsak dan pred istim obrokom. Če bolnik izpusti odmerek zdravila Lyxumia, ga mora injicirati v teku ene ure pred naslednjim obrokom.

Če je zdravilo Lyxumia dodano obstoječemu zdravljenju z metforminom, se lahko metformin še naprej uporablja v nespremenjenem odmerku.

Če je zdravilo Lyxumia dodano obstoječemu zdravljenju s sulfonilsečnino ali bazalnemu insulinu, pride v poštev zmanjšanje odmerka sulfonilsečnine ali bazalnega insulina, da bi zmanjšali tveganje za hipoglikemijo. Zdravilo Lyxumia se ne sme uporabljati v kombinaciji z bazalnim insulinom in sulfonilsečnino, zaradi povečanega tveganja za hipoglikemijo (glejte poglavje 4.4).

Uporaba zdravila Lyxumia ne zahteva posebnega spremljanja ravni glukoze v krvi. Toda pri uporabi zdravila Lyxumia v kombinaciji s sulfonilsečnino ali bazalnim insulinom je lahko kontrola ali samokontrola glukoze v krvi potrebna za prilagoditev odmerkov sulfonilsečnine ali bazalnega insulina.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Odmerka ni treba prilagoditi glede na starost.

Bolniki z okvaro ledvic

Bolnikom z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi.

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ali s končno odpovedjo ledvic terapevtskih izkušenj ni, zato zdravila Lyxumia v teh populacijah ni priporočljivo uporabljati (glejte poglavje 5.2).

Bolniki z okvara jeter

Bolnikom z okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, varnost in učinkovitost zdravila Lyxumia še nista ugotovljeni.

Podatkov ni na voljo. Način uporabe

Zdravilo Lyxumia je treba injicirati subkutano v stegno, trebuh ali zgornji del roke. Zdravila Lyxumia se ne sme dajati intravensko ali intramuskularno.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 terapevtskih izkušenj z liksisenatidom ni, zato se ga pri teh bolnikih ne sme uporabljati. Zdravila Lyxumia se ne sme uporabljati za zdravljenje diabetične ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Uporaba agonistov receptorjev glukagonu podobnega peptida 1 (GLP-1) je povezana s tveganjem za pojav akutnega pankreatitisa. Z liksisenatidom so bili opisani maloštevilni primeri akutnega pankreatitisa, a vzročne povezanosti niso ugotovili. Bolnike je treba seznaniti z značilnimi simptomi akutnega pankreatitisa: trdovratnimi, hudimi bolečinami v trebuhu. V primeru suma na pankreatitis je treba zdravljenje z liksisenatidom prekiniti; če je diagnoza akutnega pankreatitisa potrjena, zdravljenja z liksisenatidom ne smemo ponovno uvesti. Previdnost je potrebna pri bolnikih z anamnezo pankreatitisa.

Huda bolezen prebavil

Uporaba agonistov receptorjev GLP-1 je lahko povezana s neželenimi učinki v prebavilih. Liksisenatid ni raziskan pri bolnikih s hudimi boleznimi prebavil, vključno s hudo gastroparezo, zato uporaba liksisenatida pri teh bolnikih ni priporočljiva.

Okvara ledvic

Terapevtskih izkušenj pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina <30 ml/min) ali s končno odpovedjo ledvic ni. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali končno odpovedjo ledvic tega zdravila ni priporočljivo uporabljati (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Hipoglikemija

Bolniki, ki dobivajo zdravilo Lyxumia s sulfonilsečnino ali z bazalnim insulinom, imajo lahko večje tveganje za hipoglikemijo. Za zmanjšanje tveganja za hipoglikemijo pride v poštev zmanjšanje odmerka sulfonilsečnine ali bazalnega insulina (glejte poglavje 4.2).

Zdravila Lyxumia se ne sme uporabljati v kombinaciji z bazalnim insulinom in sulfonilsečnino, ker se poveča tveganje za hipoglikemijo.

Sočasno uporabljana zdravila

Upočasnitev praznjenja želodca, ki jo povzroči liksenatid, lahko zmanjša hitrost absorpcije peroralno uporabljenih zdravil. Zdravilo Lyxumia je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki peroralno prejemajo zdravila, ki zahtevajo hitro gastrointestinalno absorpcijo, potrebujejo skrbno klinično spremljanje ali imajo ozko terapevtsko razmerje. Specifična priporočila glede jemanja takšnih zdravil so navedena v poglavju 4.5.

Neraziskane populacije

Liksenatid ni raziskan v kombinaciji z zaviralci dipeptidil-peptidaze 4 (DPP-4).

Dehidracija

Bolnike, ki prejemajo zdravilo Lyxumia, je treba seznaniti z možnim tveganjem za dehidracijo, povezano s neželenimi učinki v prebavilih; naročiti jim je treba, naj upoštevajo previdnostne ukrepe za preprečitev pomanjkanja tekočine.

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje metakrezol, ki lahko povzroči alergijske reakcije.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

V študijah in vitro liksisenatid ni vplival na aktivnost izoencimov citokroma P450 ali testiranih človeških prenašalcev.

Upočasnitev praznjenja želodca zaradi liksisenatida lahko vpliva na absorpcijo peroralno uporabljenih zdravil. Bolnike, ki prejemajo zdravila, ki imajo bodisi ozko terapevtsko razmerje ali zahtevajo skrbno klinično spremljanje, je treba bolnika natančno spremljati, zlati v času uvedbe zdravljenje z liksisenatidom. Takšna zdravila je treba jemati na standardiziran način glede na liksenatid. Če mora bolnik takšna zdravila jemati s hrano, mu je treba svetovati, naj jih po možnosti vzame ob tistih obrokih, pri katerih ne vzame liksisenatida.

V primeru peroralno uporabljenih zdravil, katerih učinkovitost je še posebej odvisna od pražnih koncentracij (kot so npr. antibiotiki), je treba bolnikom svetovati, naj takšna zdravila vzamejo vsaj 1 uro pred injiciranjem liksisenatida ali 4 ure po injiciranju.

Gastrorezistentne oblike, ki vsebujejo učinkovine, občutljive na razgradnjo v želodcu, je treba uporabiti 1 uro pred injiciranjem liksisenatida ali 4 ure po injiciranju.

Paracetamol

Paracetamol so uporabili kot modelno zdravilo za oceno vpliva liksisenatida na praznjenje želodca. Po uporabi enega samega odmerka 1000 mg paracetamola se AUC in t1/2 paracetamola nista spremenila, ne glede na čas uporabe (pred injiciranjem liksisenatida ali po njem). Če je bil paracetamol uporabljen 1 uro po injiciranju 10 mcg liksisenatida, se je Cmax paracetamola znižala za 29 %, njegov mediani tmax pa se je podaljšal za 2,0 uri; če je bil uporabljen 4 ure po injiciranju, je bilo znižanje Cmax 31 % in podaljšanje tmax 1,75 ure. V primeru vzdrževalnega odmerka 20 mikrogramov je predvidoma mogoče pričakovati dodatno podaljšanje tmax in zmanjšanje Cmax paracetamola.

Če je bil paracetamol uporabljen 1 uro pred liksisenatidom, niso opazili nobenega vpliva na Cmax in tmax paracetamola.

Na podlagi teh rezultatov odmerka paracetamola ni treba prilagoditi. Vendar pa je treba podaljšanje tmax, opaženo po uporabi paracetamola od 1 do 4 ure po liksisenatidu, upoštevati v primeru, ko je zaradi učinkovitosti potreben hiter začetek delovanja.

Peroralni kontraceptivi

Po uporabi enega samega odmerka peroralnega kontraceptiva (0,03 mg etinilestradiola in 0,15 mg levonorgestrela) 1 uro pred ali 11 ur po uporabi 10 mcg liksisenatida se Cmax, AUC, t1/2 in tmax etinilestradiola in levonorgestrela niso spremenili.

Uporaba peroralnega kontraceptiva 1 uro ali 4 ure po liksisenatidu ni vplivala na AUC in t1/2 etinilestradiola in levonorgestrela, toda Cmax etinilestradiola se je zmanjšala za 52 % (1 ura) oziroma 39 % (4 ure), Cmax levonorgestrela pa za 46 % (1 ura) in 20 % (4 ure); mediani tmax se je podaljšal za 1 do 3 ure.

Znižanje Cmax nima večjega kliničnega pomena in odmerka kontraceptivov ni treba prilagoditi.

Atorvastatin

Sočasna uporaba 20 mcg liksisenatida in 40 mg atorvastatina zjutraj 6 dni ni vplivala na izpostavljenost atorvastatinu, a Cmax se je znižala za 31 % in tmax se je podaljšal za 3,25 ure. Takšnega podaljšanja tmax niso opazili, če je bil atorvastatin uporabljen zvečer in liksisenatid zjutraj, toda AUC atorvastatina se je zmanjšala za 27 %, njegova Cmax pa za 66 %.

Te spremembe niso klinično pomembne, zato med sočasno uporabo z liksisenatida odmerka atorvastatina ni treba prilagoditi.

Varfarin in ostali kumarinski derivati

Po sočasni uporabi 25 mg varfarina med ponavljajočim se odmerjanjem 20 mcg liksisenatida se AUC in INR (internacionalno normalizirano razmerje) nista spremenila, Cmax se je znižala za 19 %, tmax pa se je podaljšal za 7 ur.

Na podlagi teh rezultatov odmerka varfarina med sočasno uporabo z liksisenatidom ni treba prilagoditi, je pa v času uvedbe zdravljenja ali ob koncu zdravljenja z zdravilom Lyxumia priporočljivo pogosto kontrolirati INR bolnikov, ki prejemajo varfarin in/ali kumarinske derivate.

Digoksin

Po sočasni uporabi 20 mcg liksisenatida in 0,25 mg digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja se

AUC digoksina ni spremenila. tmax digoksina se je podaljšal za 1,5 ure in njegova Cmax se je znižala za 26 %.

Na podlagi teh rezultatov odmerka digoksina med sočasno uporabo z liksisenatidom ni treba prilagoditi.

Ramipril

Po sočasni 6-dnevni uporabi 20 mcg liksisenatida in 5 mg ramiprila se je AUC ramiprila povečala za 21 %, njegova Cmax pa se je znižala za 63 %. AUC in Cmax aktivnega presnovka (ramiprilata) se nista spremenili. tmax ramiprila in ramiprilata sta se podaljšala za približno 2,5 ure.

Na podlagi teh rezultatov odmerka ramiprila med sočasno uporabo z liksisenatidom ni treba prilagoditi.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Zdravilo Lyxumia ni priporočljivo za ženske v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.

Nosečnost

O uporabi zdravila Lyxumia pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. Študije na živalih so pokazale reproduktivne toksične učinke (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za človeka ni znano. Zdravila Lyxumia se med nosečnostjo ne sme uporabljati; namesto tega je priporočljiva uporaba insulina. Če bolnica želi zanositi ali če zanosi, je treba zdravljenje z zdravilom Lyxumia prekiniti.

Dojenje

Ni znano, ali se zdravilo Lyxumia pri človeku izloča v materinem mleku. Zdravila Lyxumia se ne sme uporabljati med obdobjem dojenja.

Plodnost

Študije na živalih ne kažejo neposrednih škodljivih učinkov na plodnost.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Lyxumia nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Pri uporabi zdravila v kombinaciji s sulfonilsečnino ali bazalnim insulinom je treba bolnike opozoriti, naj upoštevajo previdnostne ukrepe za preprečitev hipoglikemije med vožnjo in upravljanjem s stroji.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnih značilnosti

V 8 velikih, s placebom ali zdravilno učinkovino kontroliranih preskušanjih III. faze je zdravilo Lyxumia prejemalo 2.600 bolnikov, bodisi samo bodisi v kombinaciji z metforminom, sulfonilsečnino (z metforminom ali brez njega) ali bazalnim insulinom (z metforminom ali brez njega oz. s sulfonilsečnino ali brez nje).

Najpogosteje zabeleženi neželeni učinki v kliničnih študijah so bili navzea, bruhanje in driska. Ti učinki so bili večinoma blagi in prehodni. Poleg tega sta se pojavljala hipoglikemija (če je bilo zdravilo Lyxumia uporabljeno v kombinaciji s sulfonilsečnino in/ali bazalnim insulinom) in glavobol. Alergijske reakcije so bile zabeležene pri 0,4 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Lyxumia.

Tabelirani seznam neželenih učinkov

V preglednici 1 so prikazani neželeni učinki, ki so jih zabeležili med celotnim obdobjem zdravljenja v študijah III. faze, kontroliranih s placebom ali zdravilno učinkovino. Preglednica prikazuje neželene učinke, ki so se pojavili z incidenco > 5 %, če je bila pogostnost med prejemniki zdravila Lyxumia večja kot med prejemniki vseh primerjalnih zdravil. Preglednica prikazuje tudi neželene učinke, ki so se med prejemniki zdravila Lyxumia pojavili s pogostnostjo ≥ 1 %, če je bila pogostnost večja kot 2- kratna pogostnost v vseh primerjalnih skupinah.

Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene kot: zelo pogosti: ≥ 1/10, pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10, občasni: ≥ 1/1.000 do < 1/100, redki: ≥ 1/10.000 do < 1/1.000, zelo redki: < 1/10.000).

Pri vsakem organskem sistemu so neželeni učinki navedeni po padajači pogostnosti.

Preglednica 1: Neželeni učinki, zabeleženi v študijah III. faze, kontroliranih s placebom ali zdravilno učinkovino, med celotnim obdobjem zdravljenja (vključno z obdobjem, ki zajema več kot 24-tedensko obdobje zdravljenja v študijah, v katerih je celotno zdravljenje trajalo ≥ 76 tednov).

Organski sistem

 

Pogostnost pojavljanja

 

 

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Infekcijske in

 

 

 

parazitske bolezni

 

gripa

 

 

 

okužba zgornjih dihal

 

 

 

cistitis

 

 

 

virusna okužba

 

Bolezni imunskega

 

 

anafilaktična reakcija

sistema

 

 

 

Presnovne in

hipoglikemija (v

hipoglikemija (v

 

prehranske motnje

kombinaciji s

kombinaciji z

 

 

sulfonilsečnino in/ali

metforminom samim)

 

 

bazalnim insulinom)

 

 

Bolezni živčevja

glavobol

omotica

 

 

zaspanost

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

navzea

dispepsija

 

 

 

 

 

bruhanje

 

 

 

driska

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in

 

 

urtikarija

podkožja

 

 

 

Bolezni mišično-

 

bolečine v hrbtu

 

skeletnega sistema in

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

Splošne težave in

 

srbenje na mestu

 

spremembe na mestu

 

injiciranja

 

aplikacije

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

 

 

Hipoglikemija

Med monoterapijo z zdravilom Lyxumia se je simptomatska hipoglikemija pojavila pri 1,7 % prejemnikov liksisenatida in pri 1,6 % prejemnikov placeba. Če je bilo zdravilo Lyxumia uporabljeno v kombinaciji samo z metforminom, se je med celotnim obdobjem zdravljenja simptomatska hipoglikemija pojavila pri 7,0 % prejemnikov liksisenatida in pri 4,8 % prejemnikov placeba.

Pri bolnikih, ki so zdravilo uporabljali v kombinaciji s sulfonilsečnino in metforminom, se je simptomatska hipoglikemija med celotnim obdobjem zdravljenja pojavila pri 22,0 % prejemnikov liksenatida in pri 18,4 % prejemnikov placeba (absolutna razlika 3,6 %). Če je bilo zdravilo Lyxumia uporabljeno v kombinaciji z bazalnim insulinom (z metforminom ali brez njega), se je simptomatska hipoglikemija med celotnim obdobjem zdravljenja pojavila pri 42,1 % prejemnikov liksenatida in pri 38,9 % prejemnikov placeba (absolutna razlika 3,2 %).

Med celotnim obdobjem zdravljenja se je med uporabo zdravila Lyxumia skupaj s samo sulfonilsečnino hipoglikemija pojavila pri 22,7 % prejemnikov zdravila Lyxumia in pri 15,2 % prejemnikov placeba (absolutna razlika 7,5 %). Če je bilo zdravilo Lyxumia uporabljeno s sulfonilsečnino in bazalnim insulinom, se je simptomatska hipoglikemija pojavila pri 47,2 % prejemnikov zdravila Lyxumia in pri 21,6 % prejemnikov placeba (absolutna razlika 25,6 %) .

V celoti je bila incidenca hudih simptomatskih hipoglikemij med celotnim obdobjem zdravljenja v študijah III. faze, kontroliranih s placebom, občasna (0,4 % med prejemniki zdravila Lyxumia in 0,2 % med prejemniki placeba).

Bolezni prebavil

Najpogostejša neželena učinka med glavnim 24-tedenskim obdobjem zdravljenja sta bila navzea in bruhanje. Incidenca navzee je bila v skupini z liksisenatidom večja (26,1 %) kot v skupini s placebom (6,2 %), prav tako je bila večja incidenca bruhanja (skupina z liksisenatidom 10,5 %, skupina s placebom 1,8 %). Neželena učinka sta bila večinoma blaga in prehodna ter sta se pojavila v prvih 3 tednih po začetku zdravljenja. Nato sta se v nadaljnjih tednih postopoma zmanjševala.

Reakcije na mestu injiciranja

Reakcije na mestu injiciranja so med glavnim 24-tedenskim obdobjem zdravljenja zabeležili pri 3,9 % prejemnikov zdravila Lyxumia in 1,4 % prejemnikov placeba. Večina reakcij je bila blagih in po navadi niso povzročile prekinitve zdravljenja.

Imunogenost

V skladu z možno imunogenostjo zdravil, ki vsebujejo beljakovine ali peptide, se lahko bolnikom po zdravljenju z zdravilom Lyxumia pojavijo antiliksisenatidna protitelesa; na koncu glavnega 24- tedenskega obdobja zdravljenja je v študijah kontroliranih s placebom imelo pozitiven izvid protiteles 69,8 % bolnikov. Odstotek bolnikov s pozitivnimi protitelesi je bil podoben tudi ob koncu celotnega 76-tedenskega obdobja zdravljenja. Na koncu glavnega 24-tedenskega obdobja zdravljenja je imelo 32,2 % bolnikov s pozitivnim izvidom protiteles koncentracijo protiteles nad spodnjo mejo kvantifikacije, na koncu celotnega 76-tedenskega obdobja zdravljenja pa je imelo koncentracijo protiteles nad spodnjo mejo kvantifikacije 44,7 % teh bolnikov. Po prenehanju zdravljenja je bilo nekaj pacientov s pozitivnimi protitelesi spremljanih glede izvida protiteles; koncetracija protiteles se je v 3 mesecih znižala za približno 90 % in v 6 mesecih za 30 % ali dlje.

Sprememba HbA1c od izhodišča je bila podobna, ne glede na izvid protiteles (pozitiven ali negativen). Med bolniki, zdravljenimi z liksisenatidom merjenem z HbA1c, je imelo negativen izvid protiteles ali koncentracijo protiteles pod spodnjo mejo kvantifikacije 79,3 % bolnikov; preostalih 20,7 % je imelo koncentracijo, ki jo je bilo mogoče določiti kvantitativno. V podskupini bolnikov (5,2 %) z najvišjo koncentracijo protiteles je bilo povprečno izboljšanje HbA1c 24. in 76. teden v klinično pomembnem območju, obstajala pa je variabilnost, kar zadeva glikemičen odziv in pri 1,9 % bolnikov ni bilo znižanja HbA1c. Nekaterim bolnikom s pozitivnimi protitelesi in visoko koncentracijo protiteles se je HbA1c izboljšal, drugim pa ne.

Izvid protiteles (pozitiven ali negativen) pri posameznem bolniku nima napovedne vrednosti glede znižanja HbA1c.

Varnostne značilnosti se med bolniki v celoti niso razlikovale ne glede na izvid protiteles, z izjemo večje incidence reakcij na mestu injiciranja (4,7 % pri bolnikih s pozitivnim izvidom protiteles v primerjavi s 2,5 % pri bolnikih z negativnim izvidom protiteles med celotnim obdobjem zdravljenja) . Večina reakcij na mestu injiciranja je bila blagih, ne glede na izvid protiteles.

Navzkrižne reaktivnosti ni bilo ne proti naravnemu glukagonu ne proti endogenemu GLP-1.

Alergijske reakcije

Med glavnim 24-tedenskim obdobjem zdravljenja so alergijske reakcije, ki bi lahko bile v povezavi z liksisenatidom (npr. anafilaktična reakcija, angioedem in urtikarija) zabeležili pri 0,4 % prejemnikih liksisenatida, kjer je bil pojav možnih alergijskih reakcij in pri manj kot 0,1 % prejemnikov placeba. Anafilaktične reakcije so bile opisane pri 0,2 % prejemnikov liksisenatida in pri nobenem prejemniku placeba. Večina opisanih alergijskih reakcij je bila blagih.

Med kliničnimi preskušanji liksisenatida je bil opisan en primer anafilaktične reakcije.

Utrip srca

V študiji pri zdravih prostovoljcih je bilo opaziti prehodno povečanje srčnega utripa po uporabi liksisenatida 20 mcg.

Pri prejemnikih liksenatida so bile v primerjavi s prejemniki placeba opisane motnje srčnega ritma, zlasti tahikardija (0,8 % v primerjavi z < 0,1 %) in palpitacije (1,5 % v primerjavi z 0,8 %).

Prekinitev zdravljenja

Med glavnim 24-tedenskim obdobjem zdravljenja je bila incidenca prenehanj zdravljenja zaradi neželenih učinkov med prejemniki zdravila Lyxumia 7,4 % in med prejemniki placeba 3,2 %. Najpogostejša neželena učinka, zaradi katerih so zdravljenje prekinili med prejemniki liksisenatida, sta bila navzea (3,1 %) in bruhanje (1,2 %).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

V kliničnih študijah so odmerke do 30 mcg liksisenatida dvakrat na dan uporabljali pri sladkornih bolnikih tipa 2 v 13-tedenski študiji. Opažali so večjo incidenco prebavnih motenj.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti ustrezno podporno zdravljenje, na podlagi bolnikovih znakov in simptomov, odmerek liksisenatida pa je treba zmanjšati na predpisani odmerek.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Drugi antidiabetiki razen insulinov, oznaka ATC: A10BX10

Mehanizem delovanja

Liksisenatid je selektiven agonist receptorjev GLP-1. Receptor GLP-1 je ciljno mesto delovanja naravnega GLP-1; to je endogeni inkretinski hormon, ki poveča od glukoze odvisno izločanje insulina iz pankreatičnih celic beta.

Liksisenatid deluje preko specifične interakcije z receptorji GLP-1 in tako poveča znotrajcelično koncentracijo cikličnega adenozinmonofosfata (cAMP). Liksisenatid spodbudi izločanje insulina, če je krvni sladkor zvišan, ne pa tudi med normoglikemijo; to zmanjša tveganje za hipoglikemijo. Vzporedno s tem pride do zavrtja izločanja glukagona. V primeru hipoglikemije je rešilni mehanizem izločanja glukagona ohranjen.

Liksisenatid upočasni praznjenje želodca in tako zmanjša hitrost, s katero se glukoza iz obroka pojavi v krvnem obtoku.

Farmakodinamični učinki

Liksisenatid med uporabo enkrat na dan sladkornim bolnikom tipa 2 izboljša urejenost glikemije s takojšnjim in stalnim učinkom, tako da zmanjša postprandialno koncentracijo glukoze in koncentracijo glukoze na tešče.

Ta učinek na postprandialno glukozo so potrdili v 4-tedenski primerjalni študiji z 1,8 mg liraglutida enkrat na dan v kombinaciji z metforminom. Znižanje AUC0:30-4:30h glukoze v plazmi po testnem obroku v primerjavi z izhodiščem je bilo v skupini z liksisenatidom -12.61 h*mmol/l

(–227,25 h*mg/dl) in v skupini z liraglutidom -4,04 h*mmol/l (–72,83 h*mg/dl). To je bilo potrjeno tudi v 8-tedenski študiji z liraglutidom zaužitim pred zajtrkom, v kombinaciji z insulinom glarginom z ali brez metformina.

Klinična učinkovitost in varnost

Klinično učinkovitost in varnost zdravila Lyxumia so ocenili v devetih randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih kliničnih študijah, ki so zajele 4.508 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 (2.869 bolnikov randomiziranih na liksisenatid, 47,5 % moških in 52,5 % žensk, 517 jih je bilo starih ≥ 65 let).

Učinkovitost zdravila Lyxumia so ocenili tudi v dveh randomiziranih, odprtih, z zdravilno učinkovino kontroliranih študijah (v primerjavi z eksenatidom ali v primerjavi z insulinom glulisinom) in v študiji ob obroku (skupno 1.067 bolnikov randomiziranih na liksisenatid).

Učinkovitost in varnost zdravila Lyxumia pri bolnikih, starejših od 70 let, je obravnavala posebna namenska, s placebom kontrolirana študija (176 bolnikov randomiziranih na liksisenatid, vključno z 62 bolniki, starimi ≥ 75 let).

Poleg tega je dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija srčno-žilnih izidov (ELIXA) zajela 6.068 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in predhodnim akutnim koronarnim sindromom (3.034 bolnikov randomiziranih na liksisenatid, vključno z 198 bolniki, starimi ≥75 let in 655 bolniki z zmerno okvaro ledvic).

V dokončanih študijah III. faze so ugotovili, da je lahko na koncu glavnega 24-tedenskega obdobja zdravljenja približno 90 % bolnikov ostalo na vzdrževalnem odmerku 20 mcg zdravila Lyxumia enkrat na dan.

Urejenost glikemije

Dodatek kombiniranemu zdravljenju s peroralnimi antidiabetiki

Zdravilo Lyxumia v kombinaciji z metforminom, sulfonilsečnino, pioglitazonom ali kombinacijo teh zdravil je v primerjavi s placebom na koncu glavnega 24-tedenskega obdobja zdravljenja doseglo pomembno statistično značilno znižanje HbA1c, glukoze v plazmi na tešče in postprandialne glukoze 2 uri po testnem obroku (preglednici 2 in 3). Znižanje HbA1c je bilo značilno pri uporabi enkrat na dan, zjutraj ali zvečer.

Ta učinek na HbA1c se je v dolgoročnih študijah ohranil do 76 tednov.

Dodatek zdravljenju z metforminom samim

Preglednica 2: S placebom kontrolirane študije v kombinaciji z metforminom (24-tedenski rezultati).

Metformin kot osnovno zdravljenje

 

Liksisenatid 20 mcg

Placebo

Liksisenatid 20 mcg

Placebo

 

(N=160)

(N = 159)

Zjutraj

Zvečer

(N = 170)

 

 

 

 

 

 

 

(N =

(N =

 

 

 

 

255)

255)

 

Povprečni

 

 

 

 

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Izhodišče

7,99

8,03

8,07

8,07

8,02

Povprečna

 

 

 

 

 

sprememba od

-0,92

-0,42

-0,87

-0,75

-0,38

izhodišča

 

 

 

 

 

Bolniki (%), ki

 

 

 

 

 

so dosegli HbA1c

47,4

24,1

43,0

40,6

22,0

< 7,0 %

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

telesna masa

 

 

 

 

 

(kg)

90,30

87,86

90,14

89,01

90,40

Izhodišče

 

 

 

 

 

Povprečna

-2,63

-1,63

-2,01

-2,02

-1,64

sprememba od

 

 

 

 

 

izhodišča

 

 

 

 

 

V študiji, kontrolirani z zdravilno učinkovino, je zdravilo Lyxumia enkrat na dan na koncu glavnega 24-tedenskega obdobja zdravljenja doseglo neinferiorno znižanje HbA1c v primerjavi z eksenatidom dvakrat na dan (Lyxumia -0,79 %, eksenatid –0,96 %); HbA1c manj kot 7 % je dosegel podoben delež bolnikov v skupini z zdravilom Lyxumia (48,5 %) kot v skupini z eksenatidom (49,8 %).

Incidenca navzee je bila v skupini, ki je prejemala zdravilo Lyxumia 24,5 % in z eksenatidom dvakrat na dan 35,1 %, incidenca simptomatskih hipoglikemij pa je bila med 24-tedenskim glavnim obdobjem zdravljenja z zdravilom Lyxumia 2,5 % in z eksenatidom 7,9 %.

Kar zadeva znižanje HbA1c, je bila v 24-tedenski odprti študiji uporaba liksisenatida pred glavnim dnevnim obrokom neinferiorna uporabi liksisenatida pred zajtrkom (povprečna sprememba od izhodišča po metodi najmanjših kvadratov (NK): -0,65 % v primerjavi z -0,74 %). Podobno znižanje HbA1c so opažali ne glede na to, kateri obrok (zajtrk, kosilo ali večerja) je bil glavni dnevni obrok. Na koncu študije je HbA1c pod 7 % doseglo 43,6 % bolnikov v skupini, ki je zdravilo uporabljala pri glavnem dnevnem obroku, in 42,8 % bolnikov v skupini, ki je zdravilo uporabljala pri zajtrku. V prvi skupini (uporaba pri glavnem obroku) so navzeo zabeležili pri 14,7 % bolnikov in simptomatsko hipoglikemijo pri 5,8 %, v drugi skupini (uporaba pri zajtrku) pa navzeo pri 15,5 % bolnikov in simptomatsko hipoglikemijo pri 2,2 %.

Dodatek zdravljenju s sulfonilsečnino samo ali v kombinaciji z metforminom

Preglednica 3: S placebom kontrolirana študija v kombinaciji s sulfonilsečnino (24-tedenski rezultati)

 

Sulfonilsečnina kot osnovno zdravljenje,

 

z metforminom ali brez njega

 

Liksisenatid 20 mcg

Placebo

 

(N = 570)

(N = 286)

Povprečni HbA1c (%)

 

 

Izhodišče

8,28

8,22

Povprečna

 

 

sprememba od

-0,85

-0,10

izhodišča

 

 

Bolniki (%), ki so

 

 

dosegli HbA1c < 7,0 %

36,4

13,5

Povprečna telesna

 

 

masa (kg)

82,58

84,52

Izhodišče

 

 

Povprečna

-1,76

-0,93

sprememba od

 

 

izhodišča

 

 

Dodatek zdravljenju s pioglitazonom samim ali v kombinaciji z metforminom

Bolnikom, ki niso bili ustrezno urejeni s pioglitazonom, je dodatek liksenatida pioglitazonu (z metforminom ali brez njega) v klinični študiji do konca 24-tedenskega glavnega obdobja zdravljenja znižal HbA1c za 0,90 % v primerjavi z izhodiščem, medtem ko so pri prejemnikih placeba zabeležili znižanje za 0,34 % v primerjavi z izhodiščem. Ob koncu 24 tedenskega glavnega obdobja zdravljenja je HbA1c pod 7 % doseglo 52,3 % bolnikov, ki so prejemali liksenatid, in 26,4 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Med 24-tedenskim glavnim obdobjem zdravljenja so navzeo zabeležili pri 23,5 % prejemnikov liksenatida in 10,6 % prejemnikov placeba, simptomatsko hipoglikemijo pa pri 3,4 % prejemnikov liksenatida in pri 1,2 % prejemnikov placeba.

Dodatek kombiniranemu zdravljenju z bazalnim insulinom

Zdravilo Lyxumia, uporabljeno z bazalnim insulinom samim ali v kombinaciji z bazalnim insulinom in metforminom ali v kombinaciji z bazalnim insulinom in sulfonilsečnino, je v primerjavi s placebom doseglo statistično značilno znižanje HbA1c in postprandialne glukoze 2 uri po testnem obroku.

Preglednica 4: S placebom kontrolirane študije v kombinaciji z bazalnim insulinom (24-tedenski rezultati)

 

Bazalni insulin kot osnovno

 

Bazalni insulin kot osnovno

 

zdravljenje

 

 

zdravljenje

 

 

Sam ali v kombinaciji z

 

Sam ali v kombinaciji s

 

metforminom

 

sulfonilsečnino*

 

Liksisenatid 20

Placebo

 

Liksisenatid 20

Placebo

 

mcg

(N = 166)

 

mcg

(N = 157)

 

(N = 327)

 

 

(N = 154)

 

Povprečni HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Izhodišče

8,39

8,38

8,53

8,53

Povprečna

 

 

 

 

 

sprememba od

-0,74

-0,38

-0,77

0,11

izhodišča

 

 

 

 

 

Bolniki (%), ki so

 

 

 

 

 

dosegli HbA1c < 7,0 %

28,3

12,0

35,6

5,2

Povprečno trajanje

3,06

3,2

2,94

3,01

zdravljenja z

 

 

 

 

 

bazalnim insulinom od

 

 

 

 

 

izhodišča (leta)

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

sprememba odmerka

 

 

 

 

 

bazalnega insulina (e)

53,62

57,65

24,87

24,11

Izhodišče

 

 

 

 

 

Povprečna

-5,62

-1,93

-1,39

-0,11

sprememba od

 

 

 

 

 

izhodišča

 

 

 

 

 

Povprečna telesna

 

 

 

 

 

masa (kg)

 

 

 

 

 

Izhodišče

87,39

89,11

65,99

65,60

Povprečna

 

 

 

 

 

sprememba od

-1,80

-0,52

-0,38

0,06

izhodišča

 

 

 

 

 

*Opravljeno na Azijski populaciji

Klinično študijo so izvedli pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni z insulinom in so bili nezadostno urejeni s peroralnimi antidiabetiki. Študija je obsegala 12-tedensko uvajalno obdobje z uvedbo in titriranjem insulina glargina ter 24-tedensko obdobje zdravljenja; med obdobjem zdravljenja so bolniki prejemali ali liksisenatid ali placebo v kombinaciji z insulinom glarginom in metforminom, s tiazolidindioni ali brez njih. Insulin glargin so med tem obdobjem stalno titrirali.

Med 12-tedenskim obdobjem uvajanja sta dodatek in titriranje insulina glargina povzročila znižanje HbA1c za približno 1 %. Dodatek liksisenatida je v skupini z liksisenatidom povzročil značilno večje znižanje HbA1c (za 0,71 %) kot v skupini s placebom (0,40 %). Ob koncu 24-tedenskega obdobja zdravljenja je HbA1c pod 7 % doseglo 56,3 % bolnikov, ki so prejemali liksenatid, in 38,5 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Med 24-tedenskim obdobjem zdravljenja je vsaj eno simptomatsko hipoglikemijo navedlo 22,4 % prejemnikov liksisenatida in 13,5 % prejemnikov placeba. Incidenca hipoglikemij se je med

prejemniki liksisenatida povečala predvsem v prvih 6 tednih zdravljenja, pozneje pa je bila podobna kot med prejemniki placeba.

Odprta, randomizirana študija intenzifikacije insulina je zajela bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 z bazalnim insulinom v kombinaciji z 1 do 3 peroralnimi antidiabetičnimi zdravili. Po 12 tednih optimalnega titriranja insulina glargina (z metforminom ali brez njega) so neustrezno nadzorovane bolnike za 26 tednov randomizirali ali na dodatek enega samega odmerka liksisenatida ali enega samega odmerka (enkrat na dan) insulina glulizina (obe zdravili so bolniki uporabili pred največjim obrokom) ali na insulin glulizin, uporabljen trikrat na dan.

Znižanje HbA1c je bilo med skupinami podobno (preglednica 5).

V nasprotju z obema shemama zdravljenja, ki sta vključevali insulin glulizin, je liksisenatid zmanjšal telesno maso (preglednica 5).

Delež simptomatskih hipoglikemij je bil z liksisenatidom manjši (36 %) kot z insulinom glulizinom enkrat na dan (47 %) in trikrat na dan (52 %).

Preglednica 5: Z zdravilno učinkovino kontrolirana študija v kombinaciji z bazalnim insulinom (z metforminom ali brez njega) (26-tedenski rezultati) – (mZNZ) in varnostna populacija

 

Liksisenatid

Insulin glulizin

Insulin glulizin

 

 

enkrat na dan

trikrat na dan

 

 

 

 

Povprečna vrednost HbA1c (%)

N = 297

N = 298

N = 295

Sprememba od izhodišča (po

-0,63

-0,58

-0,84

metodi NK)

 

 

 

Povprečna razlika (standardna

 

-0,05 (0,059)

0,21 (0,059)

napaka) (po metodi NK) med

 

 

 

liksisenatidom in

 

 

 

95 % IZ

 

(-0,170 do 0,064)

(0,095 do 0,328)

Povprečna telesna masa

N = 297

N = 298

N = 295

Sprememba od izhodišča (po

-0,63

+1,03

+1,37

metodi NK)

 

 

 

Povprečna razlika (standardna

 

-1,66 (0,305)

-1,99 (0,305)

napaka) (po metodi NK) med

 

 

 

liksisenatidom in

 

 

 

95 % IZ

 

(-2,257 do -1,062)

(-2,593 do -1,396)*

*p < 0,0001

 

 

 

Glukoza v plazmi na tešče

V študijah, kontroliranih s placebom, je bilo na koncu glavnega 24-tedenskega obdobja zdravljenja z zdravilom Lyxumia doseženo znižanje glukoze v plazmi na tešče od 0,42 mmol/L do 1,19 mmol/L (7,6 do 21,4 mg/dl) v primerjavi z izhodiščem.

Postprandialna glukoza

Zdravljenje z zdravilom Lyxumia je postprandialno glukozo 2 uri po testnem obroku znižalo statistično značilno bolje kot placebo, ne glede na osnovno zdravljenje.

Znižanja od izhodišča so bila na koncu glavnega 24-tedenskega obdobja zdravljenja z zdravilom Lyxumia v razponu od 4,51 do 7,96 mmol/l (81,2 do 143,3 mg/dl) v vseh študijah, v katerih so merili postprandialno glukozo; od 26,2 % do 46,8 % bolnikov je imelo postprandialno glukozo po 2 urah pod 7,8 mmol/l (140,4 mg/dl).

Telesna masa

Zdravljenje z zdravilom Lyxumia v kombinaciji z metforminom in/ali sulfonilsečnino je na koncu glavnega 24-tedenskega obdobja zdravljenja v vseh kontroliranih študijah v primerjavi z izhodiščem povzročilo trajno znižanje telesne mase za 1,76 do 2,96 kg.

Znižanje telesne mase od 0,38 kg do 1,80 kg v primerjavi z izhodiščem so zabeležili tudi pri prejemnikih zdravila Lyxumia, ki so uporabljali bazalni insulin sam ali v kombinaciji z metforminom ali sulfonilsečnino.

Bolnikom, ki so jim na novo uvedli insulin, se telesna masa v skupini z liksenatidom skoraj ni spremenila, v skupini s placebom pa se je povečala.

Znižanje telesne mase se je v dolgoročnih študijah ohranilo do 76 tednov. Znižanje telesne mase je neodvisno od pojava navzee in bruhanja.

Delovanje celic beta

Klinične študije z zdravilom Lyxumia kažejo izboljšanje delovanja celic beta, merjeno z oceno delovanja celic beta na podlagi modela homeostaze (HOMA-ß).

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (n = 20) sta bila po enem samem odmerku zdravila Lyxumia ugotovljena obnovitev prve faze in izboljšanje druge faze izločanja insulina v odziv na intravenski bolus glukoze.

Kardiovaskularni parametri

V nobeni kontrolirani študiji III. faze niso opazili povečanja povprečne srčne frekvence pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa II.

V študijah III. faze, kontroliranih s placebom, so opažali povprečno znižanje sistoličnega krvnega tlaka do 2,1 mmHg in diastoličnega krvnega tlaka do 1,5 mmHg.

Študija ELIXA je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana mednarodna študija, ki je ocenjevala srčno-žilne izide med zdravljenjem z liksisenatidom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 po nedavnem akutnem koronarnem sindromu.

V celoti so 6068 bolnikov v razmerju 1:1 randomizirali ali na placebo ali na 20 mikrogramov liksisenatida (po začetnem odmerku 10 mikrogramov v prvih 2 tednih).

Šestindevetdeset odstotkov (96 %) bolnikov v obeh terapevtskih skupinah je študijo dokončalo v skladu s protokolom, vitalno stanje pa je bilo ob koncu študije znano za 99,0 % bolnikov v skupini z liksisenatidom in za 98,6 % bolnikov v skupini s placebom. Mediano trajanje zdravljenja je bilo 22,4 meseca v skupini z liksisenatidom in 23,3 meseca v skupini s placebom, mediano trajanje spremljanja pa je bilo v prvi 25,8 meseca in v drugi 25,7 meseca. Povprečni HbA1c (± standardni odklon) je bil izhodiščno v skupini z liksisenatidom 7,72 (± 1,32) % in v skupini s placebom 7,64 (± 1,28) %, po 24 mesecih pa v prvi 7,46 (± 1,51) % in v drugi 7,61 (± 1,48) %.

Slika 1 prikazuje rezultate primarnega in sekundarnih sestavljenih opazovanih dogodkov učinkovitosti in rezultate vseh posameznih sestavin sestavljenih opazovanih dogodkov.

Slika 1: Drevesni diagram (forest plot): analize vsakega posameznega srčno-žilnega dogodka -- populacija ZNZ

Lixi n (%) Placebo n (%)

ROg

[95% IZ]

Primarni sestavljeni opazovani dogodek

 

 

 

 

Srčno-žilna smrt, MI brez

 

406 (13,4 %) 399 (13,2 %)

1,02

[0,89; 1,17]

smrtnega izida, možganska

 

 

 

 

 

kap brez smrtnega izida ali

nestabilne angine pektoris

 

 

sprejem v bolnišnico zaradi

 

 

Sekundarna sestavljena opazovana dogodka

 

 

 

 

Primarni + SP

456 (15,0 %)

469 (15,5 %)

0,97

[0,85; 1,10]

Primarni + SP + revask

661 (21,8 %)

659 (21,7 %)

1,00

[0,90; 1,11]

Posamezni elementi sestavljenih opazovanih dogodkov

 

 

Srčno-žilna smrt

156 (5,1 %) 158 (5,2 %)

0,98

[0,78; 1,22]

MI

270 (8,9 %) 261 (8,6 %)

1,03

[0,87; 1,23]

Možganska kap

67 (2,2 %)

60 (2,0 %)

1,12

[0,79; 1,58]

Sprejem v bolnišnico zaradi

11 (0,4 %)

10 (0,3 %)

1,11

[0,47; 2,62]

nestabilne angine pektoris

 

 

 

 

 

 

Sprejem v bolnišnico zaradi

122 (4,0 %)

127 (4,2 %)

0,96

[0,75; 1,23]

srčnega popuščanja

 

 

 

 

 

 

Koronarni revaskularizacijski 368 (12,1 %)

356 (11,7 %)

1,03

[0,89; 1,19]

postopek

 

 

 

 

 

 

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0

Razmerje ogroženosti s 95 % IZ

MI: miokardni infarkt, SP: sprejem v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja, revask: koronarni revaskularizacijski postopek, ROg: razmerje ogroženosti, IZ: interval zaupanja.

Starejši

Osebe, stare ≥ 70 let

Učinkovitost in varnost liksisenatida pri osebah, starih ≥ 70 let in s sladkorno boleznijo tipa 2, so ocenili v dvojno slepi, s placebom kontrolirani 24-tedenski študiji. Študija ni zajela krhkih bolnikov, vključno z bolniki s tveganjem za podhranjenost, bolniki z nedavnimi srčno-žilnimi dogodki in bolniki z zmerno do hudo kognitivno okvaro. Skupaj je bilo randomiziranih 350 bolnikov (randomizacijsko razmerje 1:1). V celoti je bilo 37 % bolnikov starih ≥ 75 let (N = 131) in 31 % je imelo zmerno okvaro ledvic (N = 107). Bolniki so prejemali stabilen odmerek enega ali več peroralnih antidiabetikov (POAD) in/ali bazalni insulin kot osnovno zdravljenje. Sulfonilsečnine ali glinidi niso bili uporabljeni z bazalnim insulinom kot osnovno zdravljenje.

Liksisenatid je v primerjavi s placebom značilno izboljšal HbA1c (-0,64 % v primerjavi s placebom, 95 % IZ: -0,810 % do -0,464 %, p < 0,0001) s povprečnega izhodiščnega HbA1c 8,0 %.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila obvezo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Lyxumia za eno ali več skupin pediatrične populacije pri sladkorni bolezni tipa 2 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Absorpcija liksisenatida po subkutanem injiciranju pri sladkornih bolnikih tipa 2 je hitra in uporabljeni odmerek nanjo ne vpliva. Ne glede na odmerek in ne glede na to, ali je bil liksisenatid uporabljen v enkratnem odmerku ali v večkratnih odmerkih, je bil mediani tmax pri sladkornih bolnikih tipa 2 od 1 do 3,5 ure. Hitrost absorpcije se ne razlikuje klinično pomembno, če je liksisenatid injiciran subkutano v trebuh, stegno ali roko.

Porazdelitev

Liksisenatid se zmerno (55 %) veže na človeške beljakovine.

Navidezni volumen porazdelitve po subkutani uporabi liksisenatida (Vz/F) je približno 100 l.

Biotransformacija in izločanje

Liksisenatid je peptid in se tako izloča z glomerularno filtracijo, ki ji sledi tubularna reabsorpcija in nadaljnja presnovna razgradnja; nastanejo manjši peptidi in aminokisline, ki se vrnejo v presnovo beljakovin.

Po uporabi več odmerkov pri sladkornih bolnikih tipa 2 je bil povprečni končni razpolovni čas približno 3 ure in povprečni navidezni očistek (CL/F) približno 35 l/uro.

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z okvaro ledvic

Med preiskovanci z blago (očistek kreatinina, izračunan po Cockcroft-Gaultovi formuli 60–90 ml/min), zmerno (očistek kreatinina 30–60 ml/min) in hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15–30 ml/min) je bila AUC zvišana za 46 %, 51% in 87 %.

Bolniki z okvaro jeter

Liksisenatid se izloča predvsem preko ledvic, zato farmakokinetičnih študij pri bolnikih z akutno ali kronično okvaro jeter niso izvedli. Ni pričakovati, da bi moteno delovanj jeter vplivalo na farmakokinetiko liksisenatida.

Spol

Spol nima klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko liksisenatida.

Rasa

Na podlagi rezultatov farmakokinetičnih študij pri belskih, japonskih in kitajskih preiskovancih, etnično poreklo nima klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko liksisenatida.

Starejši

Starost nima klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko liksisenatida.

Opravljena je bila študija farmakokinetike pri starejših preiskovancih brez sladkorne bolezni; v starejši populaciji (11 preiskovancev v starosti od 65 do 74 let in 7 preiskovancev, starih 75 let) je uporaba 20 mcg liksisenatida povzročila povprečno povečanje AUC za 29 % v primerjavi z 18 preiskovanci, starimi od 18 do 45 let; to je verjetno povezano z zmanjšanim delovanjem ledvic v starejši starostni skupini.

Telesna masa

Telesna masa nima klinično pomembnega vpliva na AUC liksisenatida.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti in toksikologije ne kažejo posebnih tveganj za človeka.

V 2-letnih študijah karcenogenosti pri subkutani uporabi, so pri podganah in miših opazili nesmrtonosne C-celične tumorje ščitnice. Ti so verjetno posledica negenotoksičnega mehanizma prek receptorja za GLP-1, na katerega so glodavci še posebej občutljivi. Hiperplazijo celic C in adenome so pri podganah opažali pri vseh odmerkih: ravni brez opaženega neželenega učinka (NOAEL – no observed adverse effect level) ni bilo mogoče opredeliti. Pri miših so se ti učinki pojavili pri več kot 9,3-kratnem razmerju izpostavljenosti v primerjavi s terapevtskim odmerkom pri človeku. Pri miših niso opazili karcinoma celic C. Pri podganah se je karcinom celic C pojavil pri približno 900-kratnem razmerju izpostavljenosti v primerjavi s terapevtskim odmerkom pri človeku. V 2-letni študiji kancerogenosti pri subkutani uporabi pri miših so v skupini s srednjo ravnjo odmerka ugotovili 3 primere adenokarcinoma v endometriju s statistično značilnim povečanjem ob 97-kratnem razmerju izpostavljenosti. Z zdravljenjem povezanega učinka niso dokazali.

Študije na živalih pri podganah niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost samcev in samic. Pri psih, ki so prejemali liksenatid, so ugotovili reverzibilne lezije mod in obmodka. Pri zdravih moških niso ugotovili podobnega vpliva na spermatogenezo. V študijah embrio fetalnega razvoja so malformacije, upočasnitev rasti, zapoznelo osifikacijo in skeletne učinke so opažali pri podganah pri vseh odmerkih (5-kratno razmerje izpostavljenosti v primerjavi z izpostavljenostjo pri človeku) ter pri kuncih pri velikih odmerkih (32-kratno razmerje izpostavljenosti v primerjavi z izpostavljenostjo pri človeku) liksenatida. Pri obeh živalskih vrstah so bili prisotni rahli maternalni toksični učinki, ki so obsegali majhno uživanje hrane in zmanjšanje telesne mase. Neonatalna rast je bila manjša pri samcih podgan, ki so bili v obdobju pozne brejosti in med dojenjem izpostavljeni visokim odmerkom liksisenatida; opaženo je bilo rahlo povečanje umrljivosti mladičev.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

85 % glicerol

Natrijev acetat trihidrat Metionin

Metakrezol

Klorovodikova kislina (za prilagoditev pH) Raztopina natrijevega hidroksida (za prilagoditev pH) Voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Ker študij kompatibilnosti ni, tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti.

Po prvi uporabi: 14 dni

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2–8 °C).

Ne zamrzujte.

Shranjujte proč od zamrzovalnega razdelka hladilnika.

Po prvi uporabi:

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C. Ne zamrzujte.

Pokrovček naj bo nameščen na peresniku za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Ne shranjujte s pritrjeno iglo.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Vložek iz stekla tipa I z (brombutilnim) gumijastim batom, obrobljenimi zaporkami (aluminij) z vstavljenimi laminiranimi zapornimi diski (brombutilna guma na strani zdravila in poliizopren na zunanji strani). Vsak vložek je vgrajen v peresnik za injiciranje za enkratno uporabo.

En škrlaten napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 3 ml raztopine in vsebuje 14 odmerkov po 20 mcg. Pakiranje z 1, 2 in 6 škrlatnimi napolnjenimi injekcijskimi peresniki.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Zdravila Lyxumia se ne sme uporabiti, če je bilo zmrznjeno.

Zdravilo Lyxumia je mogoče uporabiti z iglami za peresnik za enkratno uporabo številka 29 do 32. Igle za peresnik niso priložene.

Bolniku je treba naročiti, da mora iglo po vsaki uporabi zavreči v skladu z lokalnimi zahtevami in peresnik shraniti brez nameščene igle. To pomaga preprečiti kontaminacijo in morebitno zamašitev igle. Peresnik je namenjen za uporabo pri enem samem bolniku.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie

F – 75008 Pariz Francija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/12/811/002 (1 napolnjen injekcijski peresnik)

EU/1/12/811/003 (2 napolnjena injekcijska peresnika)

EU/1/12/811/004 (6 napolnjenih injekcijskih peresnikov)

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 01 Februar 2013

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

Pakiranje za uvedbo zdravljenja

Lyxumia 10 mikrogramov raztopina za injiciranje

Lyxumia 20 mikrogramov raztopina za injiciranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En odmerek (0,2 ml) vsebuje 10 mikrogramov (mcg) liksisenatida (50 mcg na ml). En odmerek (0,2 ml) vsebuje 20 mikrogramov (mcg) liksisenatida (100 mcg na ml).

Pomožne snovi z znanim učinkom:

En odmerek vsebuje 540 mikrogramov metakrezola.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje (injekcija) Bistra, brezbarvna raztopina.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Lyxumia je indicirano za zdravljenje odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 za doseganje urejenosti glikemije v kombinaciji z peroralnimi antidiabetiki in/ali bazalnim insulinom takrat, ko uporaba teh zdravil skupaj z dieto in telesno dejavnostjo ne zagotavlja ustrezne urejenosti glikemije (glejte poglavji 4.4 in 5.1 za podatke o različnih kombinacijah, ki so na voljo)

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Začetni odmerek: zdravljenje je treba začeti z 10 mcg zdravila Lyxumia enkrat na dan 14 dni. Vzdrževalni odmerek: od 15. dne po začetku zdravljenja je stalni vzdrževalni odmerek 20 mcg zdravila Lyxumia enkrat na dan.

Zdravilo Lyxumia se uporablja enkrat na dan, v eni uri pred katerim koli dnevnim obrokom. Izbrati je treba obrok, pri katerem je injiciranje zdravila Lyxumia za bolnika najbolj praktično; potem je treba prandialno injekcijo zdravila Lyxumia po možnosti uporabljati vsak dan pred istim obrokom. Če bolnik izpusti odmerek zdravila Lyxumia, ga mora injicirati v teku ene ure pred naslednjim obrokom.

Če je zdravilo Lyxumia dodano obstoječemu zdravljenju z metforminom, se lahko metformin še naprej uporablja v nespremenjenem odmerku.

Če je zdravilo Lyxumia dodano obstoječemu zdravljenju s sulfonilsečnino ali bazalnemu insulinu, pride v poštev zmanjšanje odmerka sulfonilsečnine ali bazalnega insulina, da bi zmanjšali tveganje za hipoglikemijo. Zdravilo Lyxumia se ne sme uporabljati v kombinaciji z bazalnim insulinom in sulfonilsečnino, zaradi povečanega tveganja za hipoglikemijo (glejte poglavje 4.4).

Uporaba zdravila Lyxumia ne zahteva posebnega spremljanja ravni glukoze v krvi. Toda pri uporabi zdravila Lyxumia v kombinaciji s sulfonilsečnino ali bazalnim insulinom je lahko kontrola ali samokontrola glukoze v krvi potrebna za prilagoditev odmerkov sulfonilsečnine ali bazalnega insulina.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Odmerka ni treba prilagoditi glede na starost.

Bolniki z okvaro ledvic

Bolnikom z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi.

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ali s končno odpovedjo ledvic terapevtskih izkušenj ni, zato zdravila Lyxumia v teh populacijah ni priporočljivo uporabljati (glejte poglavje 5.2).

Bolniki z okvaro jeter

Bolnikom z okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, varnost in učinkovitost liksisenatida še nista ugotovljeni. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Lyxumia je treba injicirati subkutano v stegno, trebuh ali zgornji del roke. Zdravila Lyxumia se ne sme dajati intravensko ali intramuskularno.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 terapevtskih izkušenj z liksisenatidom ni, zato se ga pri teh bolnikih ne sme uporabljati. Liksisenatid se ne sme uporabljati za zdravljenje diabetične ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Uporaba agonistov receptorjev glukagonu podobnega peptida 1 (GLP-1) je povezana s tveganjem za pojav akutnega pankreatitisa. Z liksisenatidom so bili opisani maloštevilni primeri akutnega pankreatitisa, a vzročne povezanosti niso ugotovili. Bolnike je treba seznaniti z značilnimi simptomi akutnega pankreatitisa: trdovratnimi, hudimi bolečinami v trebuhu. V primeru suma na pankreatitis je treba zdravljenje z liksisenatidom prekiniti; če je diagnoza akutnega pankreatitisa potrjena, se zdravljenja z liksisenatidom ne sme ponovno uvesti. Previdnost je potrebna pri bolnikih z anamnezo pankreatitisa.

Huda bolezen prebavil

Uporaba agonistov receptorjev GLP-1 je lahko povezana s neželenimi učinki v prebavilih. Zdravilo Liksisenatid ni raziskan pri bolnikih s hudimi boleznimi prebavil, vključno s hudo gastroparezo, zato uporaba liksisenatida pri teh bolnikih ni priporočljiva.

Okvara ledvic

Terapevtskih izkušenj pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina <30 ml/min) ali s končno odpovedjo ledvic ni. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali končno odpovedjo ledvic tega zdravila ni priporočljivo uporabljati (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Hipoglikemija

Bolniki, ki dobivajo zdravilo Lyxumia s sulfonilsečnino ali z bazalnim insulinom, imajo lahko večje tveganje za hipoglikemijo. Za zmanjšanje tveganja za hipoglikemijo pride v poštev zmanjšanje odmerka sulfonilsečnine ali bazalnega insulina (glejte poglavje 4.2).

Zdravila Lyxumia se ne sme uporabljati v kombinaciji z bazalnim insulinom in sulfonilsečnino, ker se poveča tveganje za hipoglikemijo.

Sočasno uporabljana zdravila

Upočasnitev praznjenja želodca, ki jo povzroči liksenatid, lahko zmanjša hitrost absorpcije peroralno uporabljenih zdravil. Zdravilo Lyxumia je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki peroralno prejemajo zdravila, ki zahtevajo hitro gastrointestinalno absorpcijo, potrebujejo skrbno klinično spremljanje ali imajo ozko terapevtsko razmerje. Specifična priporočila glede jemanja takšnih zdravil so navedena v poglavju 4.5.

Neraziskane populacije

Liksenatid ni raziskan v kombinaciji z zaviralci dipeptidil-peptidaze 4 (DPP-4).

Dehidracija

Bolnike, ki prejemajo zdravilo Lyxumia, je treba seznaniti z možnim tveganjem za dehidracijo, povezano s neželenimi učinki v prebavilih; naročiti jim je treba, naj upoštevajo previdnostne ukrepe za preprečitev pomanjkanja tekočine.

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje metakrezol, ki lahko povzroči alergijske reakcije.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

V študijah in vitro liksisenatid ni vplival na aktivnost izoencimov citokroma P450 ali testiranih človeških prenašalcev.

Upočasnitev praznjenja želodca zaradi liksisenatida lahko vpliva na absorpcijo peroralno uporabljenih zdravil. Bolnike, ki prejemajo zdravila, ki imajo bodisi ozko terapevtsko razmerje ali zahtevajo skrbno klinično spremljanje, je treba bolnika natančno spremljati, zlati v času uvedbe zdravljenja z liksisenatidom. Takšna zdravila je treba jemati na standardiziran način glede na liksenatid. Če mora bolnik takšna zdravila jemati s hrano, mu je treba svetovati, naj jih po možnosti vzame ob tistih obrokih, pri katerih ne vzame liksisenatida.

V primeru peroralno uporabljenih zdravil, katerih učinkovitost je še posebej odvisna od pražnih koncentracij (kot so so npr. antibiotiki), je treba bolnikom svetovati, naj takšna zdravila vzamejo vsaj 1 uro pred injiciranjem liksisenatida ali 4 ure po injiciranju.

Gastrorezistentne oblike, ki vsebujejo učinkovine, občutljive na razgradnjo v želodcu, je treba uporabiti 1 uro pred injiciranjem liksisenatida ali 4 ure po injiciranju.

Paracetamol

Paracetamol so uporabili kot modelno zdravilo za oceno vpliva liksisenatida na praznjenje želodca. Po uporabi enega samega odmerka 1000 mg paracetamola se AUC in t1/2 paracetamola nista spremenila, ne glede na čas uporabe (pred injiciranjem liksisenatida ali po njem). Če je bil paracetamol uporabljen 1 uro po injiciranju 10 mcg liksisenatida, se je Cmax paracetamola znižala za 29 %, njegov mediani tmax pa se je podaljšal za 2,0 uri; če je bil uporabljen 4 ure po injiciranju, je bilo znižanje Cmax 31 % in podaljšanje tmax 1,75 ure. V primeru vzdrževalnega odmerka 20 mikrogramov je predvidoma mogoče pričakovati dodatno podaljšanje tmax in zmanjšanje Cmax paracetamola.

Če je bil paracetamol uporabljen 1 uro pred liksisenatidom, niso opazili nobenega vpliva na Cmax in tmax paracetamola.

Na podlagi teh rezultatov odmerka paracetamola ni treba prilagoditi. Vendar pa je treba podaljšanje tmax, opaženo po uporabi paracetamola od 1 do 4 ure po liksisenatidu, upoštevati v primeru, ko je zaradi učinkovitosti potreben hiter začetek delovanja.

Peroralni kontraceptivi

Po uporabi enega samega odmerka peroralnega kontraceptiva (0,03 mg etinilestradiol/0,15 mg levonorgestrela) 1 uro pred ali 11 ur po uporabi 10 mcg liksisenatida se Cmax, AUC, t1/2 in tmax etinilestradiola in levonorgestrela niso spremenili.

Uporaba peroralnega kontraceptiva 1 uro ali 4 ure po liksisenatidu ni vplivala na AUC in t1/2 etinilestradiola in levonorgestrela, toda Cmax etinilestradiola se je zmanjšala za 52 % (1 ura) oziroma 39 % (4 ure), Cmax levonorgestrela pa za 46 % (1 ura) in 20 % (4 ure); mediani tmax se je podaljšal za 1 do 3 ure.

Znižanje Cmax nima večjega kliničnega pomena in odmerka kontraceptivov ni treba prilagoditi.

Atorvastatin

Sočasna uporaba 20 mcg liksisenatida in 40 mg atorvastatina zjutraj 6 dni ni vplivala na izpostavljenost atorvastatinu, a Cmax se je znižala za 31 % in tmax se je podaljšal za 3,25 ure. Takšnega podaljšanja tmax niso opazili, če je bil atorvastatin uporabljen zvečer in liksisenatid zjutraj, toda AUC atorvastatina se je zmanjšala za 27 %, njegova Cmax pa za 66 %.

Te spremembe niso klinično pomembne, zato med sočasno uporabo z liksisenatida odmerka atorvastatina ni treba prilagoditi.

Varfarin in ostali kumarinski derivati

Po sočasni uporabi 25 mg varfarina med ponavljajočim se odmerjanjem 20 mcg liksisenatida se AUC in INR (internacionalno normalizirano razmerje) nista spremenila, Cmax se je znižala za 19 %, tmax pa se je podaljšal za 7 ur.

Na podlagi teh rezultatov odmerka varfarina med sočasno uporabo z liksisenatidom ni treba prilagoditi, je pa v času uvedbe zdravljenja ali ob koncu zdravljenja z zdravilom Lyxumia priporočljivo pogosto kontrolirati INR bolnikov, ki prejemajo varfarin in/ali oziroma kumarinske derivate.

Digoksin

Po sočasni uporabi 20 mcg liksisenatida in 0,25 mg digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja se

AUC digoksina ni spremenila. tmax digoksina se je podaljšal za 1,5 ure in njegova Cmax se je znižala za 26 %.

Na podlagi teh rezultatov odmerka digoksina med sočasno uporabo z liksisenatidom ni treba prilagoditi.

Ramipril

Po sočasni 6-dnevni uporabi 20 mcg liksisenatida in 5 mg ramiprila se je AUC ramiprila povečala za 21 %, njegova Cmax pa se je znižala za 63 %. AUC in Cmax aktivnega presnovka (ramiprilata) se nista spremenili. tmax ramiprila in ramiprilata sta se podaljšala za približno 2,5 ure.

Na podlagi teh rezultatov odmerka ramiprila med sočasno uporabo z liksisenatidom ni treba prilagoditi.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Zdravilo Lyxumia ni priporočljivo za ženske v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.

Nosečnost

O uporabi zdravila Lyxumia pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. Študije na živalih so pokazale reproduktivne toksične učinke (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za človeka ni znano. Zdravila Lyxumia se med nosečnostjo ne sme uporabljati; namesto tega je priporočljiva uporaba insulina. Če bolnica želi zanositi ali če zanosi, je treba zdravljenje z zdravilom Lyxumia prekiniti.

Dojenje

Ni znano, ali se zdravilo Lyxumia pri človeku izloča v materinem mleku. Zdravila Lyxumia se ne sme uporabljati med obdobjem dojenja.

Plodnost

Študije na živalih ne kažejo neposrednih škodljivih učinkov na plodnost.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Lyxumia nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Pri uporabi zdravila v kombinaciji s sulfonilsečnino ali bazalnim insulinom je treba bolnike opozoriti, naj upoštevajo previdnostne ukrepe za preprečitev hipoglikemije med vožnjo in upravljanjem s stroji.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnih značilnosti

V 8 velikih, s placebom ali zdravilno učinkovino kontroliranih preskušanjih III. faze je zdravilo Lyxumia prejemalo 2.600 bolnikov, bodisi samo bodisi v kombinaciji z metforminom, sulfonilsečnino (z metforminom ali brez njega) ali bazalnim insulinom (z metforminom ali brez njega oz. s sulfonilsečnino ali brez nje).

Najpogosteje zabeleženi neželeni učinki v kliničnih študijah so bili navzea, bruhanje in driska. Ti učinki so bili večinoma blagi in prehodni. Poleg tega sta se pojavljala hipoglikemija (če je bilo zdravilo Lyxumia uporabljeno v kombinaciji s sulfonilsečnino in/ali bazalnim insulinom) in glavobol. Alergijske reakcije so bile zabeležene pri 0,4 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Lyxumia.

Tabelirani seznam neželenih učinkov

V preglednici 1 so prikazani neželeni učinki, ki so jih zabeležili med celotnim obdobjem zdravljenja v študijah III. faze, kontroliranih s placebom ali zdravilno učinkovino. Preglednica prikazuje neželene učinke, ki so se pojavili z incidenco > 5 %, če je bila pogostnost med prejemniki zdravila Lyxumia večja kot med prejemniki vseh primerjalnih zdravil. Preglednica prikazuje tudi neželene učinke, ki so se med prejemniki zdravila Lyxumia pojavili s pogostnostjo ≥ 1 %, če je bila pogostnost večja kot 2- kratna pogostnost v primerjalni skupini.

Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene kot: zelo pogosti: ≥ 1/10, pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10, občasni: ≥ 1/1.000 do < 1/100, redki: ≥ 1/10.000 do < 1/1.000, zelo redki: < 1/10.000).

Pri vsakem organskem sistemu so neželeni učinki navedeni po padajoči pogostnosti.

Preglednica 1: Neželeni učinki, zabeleženi v študijah III. faze, kontroliranih s placebom ali zdravilno učinkovino, med celotnim obdobjem zdravljenja (vključno z obdobjem, ki zajema več kot 24-tedensko obdobje zdravljenja v študijah, v katerih je celotno zdravljenje trajalo ≥ 24-week tednov).

Organski sistem

 

Pogostnost pojavljanja

 

 

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

 

 

 

 

Infekcijske in

 

gripa

 

parazitske bolezni

 

okužba zgornjih dihal

 

 

 

cistitis

 

 

 

virusna okužba

 

Bolezni imunskega

 

 

anafilaktična reakcija

sistema

 

 

 

Presnovne in

hipoglikemija (v

hipoglikemija (v

 

prehranske motnje

kombinaciji s

kombinaciji z

 

 

sulfonilsečnino in/ali

metforminom samim)

 

 

bazalnim insulinom)

 

 

Bolezni živčevja

glavobol

omotica

 

 

 

zaspanost

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

navzea

dispepsija

 

 

bruhanje

 

 

 

driska

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in

 

 

urtikarija

podkožja

 

 

 

Bolezni mišično-

 

bolečine v hrbtu

 

skeletnega sistema in

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

Splošne težave in

 

srbenje na mestu

 

spremembe na mestu

 

injiciranja

 

aplikacije

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

 

 

Hipoglikemija

Med monoterapijo z zdravilom Lyxumia se je simptomatska hipoglikemija pojavila pri 1,7 % prejemnikov liksisenatida in pri 1,6 % prejemnikov placeba. Če je bilo zdravilo Lyxumia uporabljeno v kombinaciji samo z metforminom, se je med celotnim obdobjem zdravljenja simptomatska hipoglikemija pojavila pri 7,0 % prejemnikov liksisenatida in pri 4,8 % prejemnikov placeba.

Pri bolnikih, ki so zdravilo uporabljali v kombinaciji s sulfonilsečnino Pri bolnikih, ki so zdravilo uporabljali v kombinaciji s sulfonilsečnino in metforminom, se je simptomatska hipoglikemija med celotnim obdobjem zdravljenja pojavila pri 22,0 % prejemnikov liksenatida in pri 18,4 % prejemnikov placeba (absolutna razlika 3,6 %). Če je bilo zdravilo Lyxumia uporabljeno v kombinaciji z bazalnim insulinom (z metforminom ali brez njega), se je simptomatska hipoglikemija med celotnim obdobjem zdravljenja pojavila pri 42,1 % prejemnikov liksenatida in pri 38,9 % prejemnikov placeba (absolutna razlika 3,2 %).

Med celotnim obdobjem zdravljenja se je med uporabo zdravila Lyxumia skupaj s samo sulfonilsečnino hipoglikemija pojavila pri 22,7 % prejemnikov zdravila Lyxumia in pri 15,2 % prejemnikov placeba (absolutna razlika 7,5 %). Če je bilo zdravilo Lyxumia uporabljeno s sulfonilsečnino in bazalnim insulinom, se je simptomatska hipoglikemija pojavila pri 47,2 % prejemnikov zdravila Lyxumia in pri 21,6 % prejemnikov placeba (absolutna razlika 25,6 % ).

V celoti je bila incidenca hudih simptomatskih hipoglikemij med celotnim obdobjem zdravljenja v študijah III. faze, kontroliranih s placebom, občasna (0,4 % med prejemniki zdravila Lyxumia in 0,2 % med prejemniki placeba).

Bolezni prebavil

Najpogostejša neželena učinka med glavnim 24-tedenskim obdobjem zdravljenja sta bila navzea in bruhanje. Incidenca navzee je bila v skupini z liksisenatidom večja (26,1 %) kot v skupini s placebom (6,2 %), prav tako je bila večja incidenca bruhanja (skupina z liksisenatidom 10,5 %, skupina s placebom 1,8 %). Neželena učinka sta bila večinoma blaga in prehodna ter sta se pojavila v prvih 3 tednih po začetku zdravljenja. Nato sta se v nadaljnjih tednih postopoma zmanjševala.

Reakcije na mestu injiciranja

Reakcije na mestu injiciranja so med glavnim 24-tedenskim obdobjem zdravljenja zabeležili pri 3,9 % prejemnikov zdravila Lyxumia in 1,4 % prejemnikov placeba. Večina reakcij je bila blagih in po navadi niso povzročile prekinitve zdravljenja.

Imunogenost

V skladu z možno imunogenostjo zdravil, ki vsebujejo beljakovine ali peptide, se lahko bolnikom po zdravljenju z zdravilom Lyxumia pojavijo antiliksisenatidna protitelesa; na koncu glavnega 24- tedenskega obdobja zdravljenja je v študijah kontroliranih s placebom imelo pozitiven izvid protiteles 69,8 % bolnikov. Odstotek bolnikov s pozitivnimi protitelesi je bil podoben tudi ob koncu celotnega 76-tedenskega obdobja zdravljenja. Na koncu glavnega 24-tedenskega obdobja zdravljenja je imelo 32,2 % bolnikov s pozitivnim izvidom protiteles koncentracijo protiteles nad spodnjo mejo kvantifikacije, na koncu celotnega 76-tedenskega obdobja zdravljenja pa je imelo koncentracijo protiteles nad spodnjo mejo kvantifikacije 44,7 % teh bolnikov. Po prenehanju zdravljenja je bilo nekaj pacientov s pozitivnimi protitelesi spremljanih glede izvida protiteles; koncetracija protiteles se je v 3 mesecih znižala za približno 90 % in v 6 mesecih za 30 % ali dlje.

Sprememba HbA1c od izhodišča je bila podobna, ne glede na izvid protiteles (pozitiven ali negativen). Med bolniki, zdravljenimi z liksisenatidom merjenem z HbA1c , je imelo negativen izvid protiteles ali koncentracijo protiteles pod spodnjo mejo kvantifikacije 79,3 % bolnikov; preostalih 20,7 % je imelo koncentracijo, ki jo je bilo mogoče določiti kvantitativno. V podskupini bolnikov (5,2 %) z najvišjo koncentracijo protiteles je bilo povprečno izboljšanje HbA1c 24. in 76. tednu v klinično pomembnem območju, obstajala pa je variabilnost, kar zadeva glikemičen odziv in pri 1,9 % bolnikov ni bilo znižanja pri HbA1c. Nekaterim bolnikom s pozitivnimi protitelesi in visoko koncentracijo protiteles se je HbA1c izboljšal, drugim pa ne.

Izvid protiteles (pozitiven ali negativen) pri posameznem bolniku nima napovedne vrednosti glede znižanja HbA1c.

Varnostne značilnosti se med bolniki v celoti niso razlikovale ne glede na izvid protiteles, z izjemo večje incidence reakcij na mestu injiciranja (4,7 % pri bolnikih s pozitivnim izvidom protiteles v primerjavi s 2,5 % pri bolnikih z negativnim izvidom protiteles med celotnim obdobjem zdravljenja). Večina reakcij na mestu injiciranja je bila blagih, ne glede na izvid protiteles.

Navzkrižne reaktivnosti ni bilo ne proti naravnemu glukagonu ne proti endogenemu GLP-1.

Alergijske reakcije

Med glavnim 24-tedenskim obdobjem zdravljenja so alergijske reakcije, ki bi lahko bile v povezavi z liksisenatidom (npr. anafilaktična reakcija, angioedem in urtikarija) zabeležili pri 0,4 % prejemnikih liksisenatida, kjer je bil pojav možnih alergijskih reakcij in pri manj kot 0,1 % prejemnikov placeba. Anafilaktične reakcije so bile opisane pri 0,2 % prejemnikov liksisenatida in pri nobenem prejemniku placeba. Večina opisanih alergijskih reakcij je bila blagih.

Med kliničnimi preskušanji liksisenatida je bil opisan en primer anafilaktične reakcije.

Utrip srca

V študiji pri zdravih prostovoljcih je bilo opaziti prehodno povečanje srčnega utripa po uporabi liksisenatida 20 mcg.

Pri prejemnikih liksenatida so bile v primerjavi s prejemniki placeba opisane motnje srčnega ritma, zlasti tahikardija (0,8 % v primerjavi z < 0,1 %) in palpitacije (1,5 % v primerjavi z 0,8 %).

Prekinitev zdravljenja

Med glavnim 24-tedenskim obdobjem zdravljenja je bila incidenca prenehanj zdravljenja zaradi neželenih učinkov med prejemniki zdravila Lyxumia 7,4 % in med prejemniki placeba 3,2 %. Najpogostejša neželena učinka, zaradi katerih so zdravljenje prekinili med prejemniki liksisenatida, sta bila navzea (3,1 %) in bruhanje (1,2 %).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

V kliničnih študijah so odmerke do 30 mcg liksisenatida dvakrat na dan uporabljali pri sladkornih bolnikih tipa 2 v 13-tedenski študiji. Opažali so večjo incidenco prebavnih motenj.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti ustrezno podporno zdravljenje, na podlagi bolnikovih znakov in simptomov, odmerek liksisenatida pa je treba zmanjšati na predpisani odmerek.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zdravljenje diabetesa, analogi glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1), oznaka ATC: A10BJ03

Mehanizem delovanja

Liksisenatid je selektiven agonist receptorjev GLP-1. Receptor GLP-1 je ciljno mesto delovanja naravnega GLP-1; to je endogeni inkretinski hormon, ki poveča od glukoze odvisno izločanje insulina iz pankreatičnih celic beta.

Liksisenatid deluje preko specifične interakcije z receptorji GLP-1 in tako poveča znotrajcelično koncentracijo cikličnega adenozinmonofosfata (cAMP). Liksisenatid spodbudi izločanje insulina, če je krvni sladkor zvišan, ne pa tudi med normoglikemijo; to zmanjša tveganje za hipoglikemijo. Vzporedno s tem pride do zavrtja izločanja glukagona. V primeru hipoglikemije je rešilni mehanizem izločanja glukagona ohranjen.

Liksisenatid upočasni praznjenje želodca in tako zmanjša hitrost, s katero se glukoza iz obroka pojavi v krvnem obtoku.

Farmakodinamični učinki

Liksisenatid med uporabo enkrat na dan sladkornim bolnikom tipa 2 izboljša urejenost glikemije s takojšnjim in stalnim učinkom, tako da zmanjša postprandialno koncentracijo glukoze in koncentracijo glukoze na tešče.

Ta učinek na postprandialno glukozo so potrdili v 4-tedenski primerjalni študiji z 1,8 mg liraglutida enkrat na dan v kombinaciji z metforminom. Znižanje AUC0:30-4:30h glukoze v plazmi po testnem obroku v primerjavi z izhodiščem je bilo v skupini z liksisenatidom -12.61 h*mmol/l

(–227,25 h*mg/dl) in v skupini z liraglutidom -4,04 h*mmol/l (–72,83 h*mg/dl). To je bilo potrjeno tudi v 8-tedenski študiji z liraglutidom zaužitim pred zajtrkom, v kombinaciji z insulinom glarginom z ali brez metformina.

Klinična učinkovitost in varnost

Klinično učinkovitost in varnost zdravila Lyxumia so ocenili v devetih randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih kliničnih študijah, ki so zajele 4.508 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 (2.869 bolnikov randomiziranih na liksisenatid, 47,5 % moških in 52,5 % žensk, 517 jih je bilo starih ≥ 65 let).

Učinkovitost zdravila Lyxumia so ocenili tudi v dveh randomiziranih, odprtih, z zdravilno učinkovino kontroliranih študijah (v primerjavi z eksenatidom ali v primerjavi z insulinom glulisinom) in v študiji ob obroku (skupno 1.067 bolnikov randomiziranih na liksisenatid).

Učinkovitost in varnost zdravila Lyxumia pri bolnikih, starejših od 70 let, je obravnavala posebna namenska, s placebom kontrolirana študija (176 bolnikov randomiziranih na liksisenatid, vključno z 62 bolniki, starimi ≥ 75 let).

Poleg tega je dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija srčno-žilnih izidov (ELIXA) zajela 6.068 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in predhodnim akutnim koronarnim sindromom (3.034 bolnikov randomiziranih na liksisenatid, vključno z 198 bolniki, starimi ≥75 let in 655 bolniki z zmerno okvaro ledvic).

V dokončanih študijah III. faze so ugotovili, da je lahko na koncu glavnega 24-tedenskega obdobja zdravljenja približno 90 % bolnikov ostalo na vzdrževalnem odmerku 20 mcg zdravila Lyxumia enkrat na dan.

Urejenost glikemije

Dodatek kombiniranemu zdravljenju s peroralnimi antidiabetiki

Zdravilo Lyxumia v kombinaciji z metforminom, sulfonilsečnino, pioglitazonom ali kombinacijo teh zdravil je v primerjavi s placebom na koncu glavnega 24-tedenskega obdobja zdravljenja doseglo pomembno statistično značilno znižanje HbA1c, glukoze v plazmi na tešče in postprandialne glukoze 2 uri po testnem obroku (preglednici 2 in 3). Znižanje HbA1c je bilo značilno pri uporabi enkrat na dan, zjutraj ali zvečer.

Ta učinek na HbA1c se je v dolgoročnih študijah ohranil do 76 tednov.

Dodatek zdravljenju z metforminom samim

Preglednica 2: S placebom kontrolirane študije v kombinaciji z metforminom (24-tedenski rezultati).

Metformin kot osnovno zdravljenje

 

Liksisenatid 20 mcg

Placebo

Liksisenatid 20 mcg

Placebo

 

(N=160)

(N = 159)

Zjutraj

Zvečer

(N = 170)

 

 

 

 

 

 

 

(N =

(N =

 

 

 

 

255)

255)

 

Povprečni

 

 

 

 

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Izhodišče

7,99

8,03

8,07

8,07

8,02

Povprečna

 

 

 

 

 

sprememba od

-0,92

-0,42

-0,87

-0,75

-0,38

izhodišča

 

 

 

 

 

Bolniki (%), ki

 

 

 

 

 

so dosegli HbA1c

47,4

24,1

43,0

40,6

22,0

< 7,0 %

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

telesna masa

 

 

 

 

 

(kg)

90,30

87,86

90,14

89,01

90,40

Izhodišče

 

 

 

 

 

Povprečna

-2,63

-1,63

-2,01

-2,02

-1,64

sprememba od

 

 

 

 

 

izhodišča

 

 

 

 

 

V študiji, kontrolirani z zdravilno učinkovino, je zdravilo Lyxumia enkrat na dan na koncu glavnega 24-tedenskega obdobja zdravljenja doseglo neinferiorno znižanje HbA1c v primerjavi z eksenatidom dvakrat na dan (Lyxumia –0,79 %, eksenatid –0,96 %); HbA1c manj kot 7 % je dosegel podoben delež bolnikov v skupini z zdravilom Lyxumia (48,5 %) kot v skupini z eksenatidom (49,8 %).

Incidenca navzee je bila v skupini, ki je prejemala zdravilo Lyxumia 24,5 % in v skupini, ki je prejemala eksenatid dvakrat na dan 35,1 %, incidenca simptomatskih hipoglikemij pa je bila med 24- tedenskim glavnim obdobjem zdravljenja z zdravilom Lyxumia 2,5 % in z eksenatidom 7,9 %.

Kar zadeva znižanje HbA1c, je bila v 24-tedenski odprti študiji uporaba liksisenatida pred glavnim dnevnim obrokom neinferiorna uporabi liksisenatida pred zajtrkom (povprečna sprememba od izhodišča po metodi najmanjših kvadratov (NK): -0,65 % v primerjavi z -0,74 %). Podobno znižanje HbA1c so opažali ne glede na to, kateri obrok (zajtrk, kosilo ali večerja) je bil glavni dnevni obrok. Na koncu študije je HbA1c pod 7 % doseglo 43,6 % bolnikov v skupini, ki je zdravilo uporabljala pri glavnem dnevnem obroku, in 42,8 % bolnikov v skupini, ki je zdravilo uporabljala pri zajtrku. V prvi skupini (uporaba pri glavnem obroku) so navzeo zabeležili pri 14,7 % bolnikov in simptomatsko hipoglikemijo pri 5,8 %, v drugi skupini (uporaba pri zajtrku) pa navzeo pri 15,5 % bolnikov in simptomatsko hipoglikemijo pri 2,2 %.

Dodatek zdravljenju s sulfonilsečnino samo ali v kombinaciji z metforminom

Preglednica 3: S placebom kontrolirana študija v kombinaciji s sulfonilsečnino (24-tedenski rezultati)

 

Sulfonilsečnina kot osnovno zdravljenje,

 

z metforminom ali brez njega

 

Liksisenatid 20 mcg

Placebo

 

(N = 570)

(N = 286)

Povprečni HbA1c (%)

 

 

Izhodišče

8,28

8,22

Povprečna

 

 

sprememba od

-0,85

-0,10

izhodišča

 

 

Bolniki (%), ki so

 

 

dosegli HbA1c < 7,0 %

36,4

13,5

Povprečna telesna

 

 

masa (kg)

82,58

84,52

Izhodišče

 

 

Povprečna

-1,76

-0,93

sprememba od

 

 

izhodišča

 

 

Dodatek zdravljenju s pioglitazonom samim ali v kombinaciji z metforminom

Bolnikom, ki niso bili ustrezno urejeni s pioglitazonom, je dodatek liksenatida pioglitazonu (z metforminom ali brez njega) v klinični študiji do konca 24-tedenskega glavnega obdobja zdravljenja znižal HbA1c za 0,90 % v primerjavi z izhodiščem, medtem ko so pri prejemnikih placeba zabeležili znižanje za 0,34 % v primerjavi z izhodiščem. Ob koncu 24 tedenskega glavnega obdobja zdravljenja je HbA1c pod 7 % doseglo 52,3 % bolnikov, ki so prejemali liksenatid, in 26,4 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Med 24-tedenskim glavnim obdobjem zdravljenja so navzeo zabeležili pri 23,5 % prejemnikov liksenatida in 10,6 % prejemnikov placeba, simptomatsko hipoglikemijo pa pri 3,4 % prejemnikov liksenatida in pri 1,2 % prejemnikov placeba.

Dodatek kombiniranemu zdravljenju z bazalnim insulinom

Zdravilo Lyxumia, uporabljeno z bazalnim insulinom samim ali v kombinaciji z bazalnim insulinom in metforminom ali v kombinaciji z bazalnim insulinom in sulfonilsečnino, je v primerjavi s placebom doseglo statistično značilno znižanje HbA1c in postprandialne glukoze 2 uri po testnem obroku.

Preglednica 4: S placebom kontrolirane študije v kombinaciji z bazalnim insulinom (24-tedenski rezultati)

 

Bazalni insulin kot osnovno

 

Bazalni insulin kot osnovno

 

zdravljenje

 

 

zdravljenje

 

 

Sam ali v kombinaciji z

 

Sam ali v kombinaciji s

 

metforminom

 

sulfonilsečnino*

 

Liksisenatid 20

Placebo

 

Liksisenatid 20

Placebo

 

mcg

(N = 166)

 

mcg

(N = 157)

 

(N = 327)

 

 

(N = 154)

 

Povprečni HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Izhodišče

8,39

8,38

8,53

8,53

Povprečna

 

 

 

 

 

sprememba od

-0,74

-0,38

-0,77

0,11

izhodišča

 

 

 

 

 

Bolniki (%), ki so

 

 

 

 

 

dosegli HbA1c < 7,0 %

28,3

12,0

35,6

5,2

Povprečno trajanje

3,06

3,2

2,94

3,01

zdravljenja z

 

 

 

 

 

bazalnim insulinom od

 

 

 

 

 

izhodišča (leta)

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

sprememba odmerka

 

 

 

 

 

bazalnega insulina (e)

53,62

57,65

24,87

24,11

Izhodiščne

 

 

 

 

 

Povprečna

-5,62

-1,93

-1,39

-0,11

sprememba od

 

 

 

 

 

izhodišča

 

 

 

 

 

Povprečna telesna

 

 

 

 

 

masa (kg)

 

 

 

 

 

Izhodišče

87,39

89,11

65,99

65,60

Povprečna

 

 

 

 

 

sprememba od

-1,80

-0,52

-0,38

0,06

izhodišča

 

 

 

 

 

*Opravljeno na Azijski populaciji

Klinično študijo so izvedli pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni z insulinom in so bili nezadostno urejeni s peroralnimi antidiabetiki. Študija je obsegala 12-tedensko uvajalno obdobje z uvedbo in titriranjem insulina glargina ter 24-tedensko obdobje zdravljenja; med obdobjem zdravljenja so bolniki prejemali ali liksisenatid ali placebo v kombinaciji z insulinom glarginom in metforminom, s tiazolidindioni ali brez njih. Insulin glargin so med tem obdobjem stalno titrirali.

Med 12-tedenskim obdobjem uvajanja sta dodatek in titriranje insulina glargina povzročila znižanje HbA1c za približno 1 %. Dodatek liksisenatida je v skupini z liksisenatidom povzročil značilno večje znižanje HbA1c (za 0,71 %) kot v skupini s placebom (0,40 %). Ob koncu 24-tedenskega obdobja zdravljenja je HbA1c pod 7 % doseglo 56,3 % bolnikov, ki so prejemali liksenatid, in 38,5 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Med 24-tedenskim obdobjem zdravljenja je vsaj eno simptomatsko hipoglikemijo navedlo 22,4 % prejemnikov liksisenatida in 13,5 % prejemnikov placeba. Incidenca hipoglikemij se je med

prejemniki liksisenatida povečala predvsem v prvih 6 tednih zdravljenja, pozneje pa je bila podobna kot med prejemniki placeba.

Odprta, randomizirana študija intenzifikacije insulina je zajela bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 z bazalnim insulinom v kombinaciji z 1 do 3 peroralnimi antidiabetičnimi zdravili. Po 12 tednih optimalnega titriranja insulina glargina (z metforminom ali brez njega) so neustrezno nadzorovane bolnike za 26 tednov randomizirali ali na dodatek enega samega odmerka liksisenatida ali enega samega odmerka (enkrat na dan) insulina glulizina (obe zdravili so bolniki uporabili pred največjim obrokom) ali na insulin glulizin, uporabljen trikrat na dan.

Znižanje HbA1c je bilo med skupinami podobno (preglednica 5).

V nasprotju z obema shemama zdravljenja, ki sta vključevali insulin glulizin, je liksisenatid zmanjšal telesno maso (preglednica 5).

Delež simptomatskih hipoglikemij je bil z liksisenatidom manjši (36 %) kot z insulinom glulizinom enkrat na dan (47 %) in trikrat na dan (52 %).

Preglednica 5: Z zdravilno učinkovino kontrolirana študija v kombinaciji z bazalnim insulinom (z metforminom ali brez njega) (26-tedenski rezultati) – (mZNZ) in varnostna populacija

 

Liksisenatid

Insulin glulizin

Insulin glulizin

 

 

enkrat na dan

trikrat na dan

 

 

 

 

Povprečna vrednost HbA1c (%)

N = 297

N = 298

N = 295

Sprememba od izhodišča (po

-0,63

-0,58

-0,84

metodi NK)

 

 

 

Povprečna razlika (standardna

 

-0,05 (0,059)

0,21 (0,059)

napaka) (po metodi NK) med

 

 

 

liksisenatidom in

 

 

 

95 % IZ

 

(-0,170 do 0,064)

(0,095 do 0,328)

Povprečna telesna masa

N = 297

N = 298

N = 295

Sprememba od izhodišča (po

-0,63

+1,03

+1,37

metodi NK)

 

 

 

Povprečna razlika (standardna

 

-1,66 (0,305)

-1,99 (0,305)

napaka) (po metodi NK) med

 

 

 

liksisenatidom in

 

 

 

95 % IZ

 

(-2,257 do -1,062)

(-2,593 do -1,396)*

*p < 0,0001

 

 

 

Glukoza v plazmi na tešče

V študijah, kontroliranih s placebom, je bilo na koncu glavnega 24-tedenskega obdobja zdravljenja z zdravilom Lyxumia doseženo znižanje glukoze v plazmi na tešče od 0,42 mmol/l do 1,19 mmol/l (7,6 do 21,4 mg/dl) v primerjavi z izhodiščem.

Postprandialna glukoza

Zdravljenje z zdravilom Lyxumia je postprandialno glukozo 2 uri po testnem obroku znižalo statistično značilno bolje kot placebo, ne glede na osnovno zdravljenje.

Znižanja od izhodišča so bila na koncu glavnega 24-tedenskega obdobja zdravljenja z zdravilom Lyxumia v razponu od 4,51 do 7,96 mmol/l (81,2 do 143,3 mg/dl) v vseh študijah, v katerih so merili postprandialno glukozo; od 26,2 % do 46,8 % bolnikov je imelo postprandialno glukozo po 2 urah pod 7,8 mmol/l (140,4 mg/dl).

Telesna masa

Zdravljenje z zdravilom Lyxumia v kombinaciji z metforminom in/ali sulfonilsečnino je na koncu glavnega 24-tedenskega obdobja zdravljenja v vseh kontroliranih študijah v primerjavi z izhodiščem povzročilo trajno znižanje telesne mase za 1,76 do 2,96 kg.

Znižanje telesne mase od 0,38 kg do 1,80 kg v primerjavi z izhodiščem so zabeležili tudi pri prejemnikih zdravila Lyxumia, ki so uporabljali bazalni insulin sam ali v kombinaciji z metforminom ali sulfonilsečnino.

Bolnikom, ki so jim na novo uvedli insulin, se telesna masa v skupini z liksenatidom skoraj ni spremenila, v skupini s placebom pa se je povečala.

Znižanje telesne mase se je v dolgoročnih študijah ohranilo do 76 tednov. Znižanje telesne mase je neodvisno od pojava navzee in bruhanja.

Delovanje celic beta

Klinične študije z zdravilom Lyxumia kažejo izboljšanje delovanja celic beta, merjeno z oceno delovanja celic beta na podlagi modela homeostaze (HOMA-ß).

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (n = 20) sta bila po enem samem odmerku zdravila Lyxumia ugotovljena obnovitev prve faze in izboljšanje druge faze izločanja insulina v odziv na intravenski bolus glukoze.

Kardiovaskularni parametri

V nobeni kontrolirani študiji III. faze niso opazili povečanja povprečne srčne frekvence pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa II.

V študijah III. faze, kontroliranih s placebom, so opažali povprečno znižanje sistoličnega krvnega tlaka do 2,1 mmHg in diastoličnega krvnega tlaka do 1,5 mmHg.

Študija ELIXA je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana mednarodna študija, ki je ocenjevala srčno-žilne izide med zdravljenjem z liksisenatidom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 po nedavnem akutnem koronarnem sindromu.

V celoti so 6068 bolnikov v razmerju 1:1 randomizirali ali na placebo ali na 20 mikrogramov liksisenatida (po začetnem odmerku 10 mikrogramov v prvih 2 tednih).

Šestindevetdeset odstotkov (96 %) bolnikov v obeh terapevtskih skupinah je študijo dokončalo v skladu s protokolom, vitalno stanje pa je bilo ob koncu študije znano za 99,0 % bolnikov v skupini z liksisenatidom in za 98,6 % bolnikov v skupini s placebom. Mediano trajanje zdravljenja je bilo 22,4 meseca v skupini z liksisenatidom in 23,3 meseca v skupini s placebom, mediano trajanje spremljanja pa je bilo v prvi 25,8 meseca in v drugi 25,7 meseca. Povprečni HbA1c (± standardni odklon) je bil izhodiščno v skupini z liksisenatidom 7,72 (± 1,32) % in v skupini s placebom 7,64 (± 1,28) %, po 24 mesecih pa v prvi 7,46 (± 1,51) % in v drugi 7,61 (± 1,48) %.

Slika 1 prikazuje rezultate primarnega in sekundarnih sestavljenih opazovanih dogodkov učinkovitosti in rezultate vseh posameznih sestavin sestavljenih opazovanih dogodkov.

Slika 1: Drevesni diagram (forest plot): analize vsakega posameznega srčno-žilnega dogodka -- populacija ZNZ

Lixi n (%) Placebo n (%)

ROg

[95% IZ]

Primarni sestavljeni opazovani dogodek

 

 

 

 

Srčno-žilna smrt, MI brez

 

406 (13,4 %) 399 (13,2 %)

1,02

[0,89; 1,17]

smrtnega izida, možganska

 

 

 

 

 

kap brez smrtnega izida ali

nestabilne angine pektoris

 

 

sprejem v bolnišnico zaradi

 

 

Sekundarna sestavljena opazovana dogodka

 

 

 

 

Primarni + SP

456 (15,0 %)

469 (15,5 %)

0,97

[0,85; 1,10]

Primarni + SP + revask

661 (21,8 %)

659 (21,7 %)

1,00

[0,90; 1,11]

Posamezni elementi sestavljenih opazovanih dogodkov

 

 

Srčno-žilna smrt

156 (5,1 %) 158 (5,2 %)

0,98

[0,78; 1,22]

MI

270 (8,9 %) 261 (8,6 %)

1,03

[0,87; 1,23]

Možganska kap

67 (2,2 %)

60 (2,0 %)

1,12

[0,79; 1,58]

Sprejem v bolnišnico zaradi

11 (0,4 %)

10 (0,3 %)

1,11

[0,47; 2,62]

nestabilne angine pektoris

 

 

 

 

 

 

Sprejem v bolnišnico zaradi

122 (4,0 %)

127 (4,2 %)

0,96

[0,75; 1,23]

srčnega popuščanja

 

 

 

 

 

 

Koronarni revaskularizacijski 368 (12,1 %)

356 (11,7 %)

1,03

[0,89; 1,19]

postopek

 

 

 

 

 

 

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0

Razmerje ogroženosti s 95 % IZ

MI: miokardni infarkt, SP: sprejem v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja, revask: koronarni revaskularizacijski postopek, ROg: razmerje ogroženosti, IZ: interval zaupanja.

Starejši

Osebe, stare ≥ 70 let

Učinkovitost in varnost liksisenatida pri osebah, starih ≥ 70 let in s sladkorno boleznijo tipa 2, so ocenili v dvojno slepi, s placebom kontrolirani 24-tedenski študiji. Študija ni zajela krhkih bolnikov, vključno z bolniki s tveganjem za podhranjenost, bolniki z nedavnimi srčno-žilnimi dogodki in bolniki z zmerno do hudo kognitivno okvaro. Skupaj je bilo randomiziranih 350 bolnikov (randomizacijsko razmerje 1:1). V celoti je bilo 37 % bolnikov starih ≥ 75 let (N = 131) in 31 % je imelo zmerno okvaro ledvic (N = 107). Bolniki so prejemali stabilen odmerek enega ali več peroralnih antidiabetikov (POAD) in/ali bazalni insulin kot osnovno zdravljenje. Sulfonilsečnine ali glinidi niso bili uporabljeni z bazalnim insulinom kot osnovno zdravljenje.

Liksisenatid je v primerjavi s placebom značilno izboljšal HbA1c (-0,64 % v primerjavi s placebom, 95 % IZ: -0,810 % do -0,464 %, p < 0,0001) s povprečnega izhodiščnega HbA1c 8,0 %.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila obvezo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Lyxumia za eno ali več skupin pediatrične populacije pri sladkorni bolezni tipa 2 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Absorpcija liksisenatida po subkutanem injiciranju pri sladkornih bolnikih tipa 2 je hitra in uporabljeni odmerek nanjo ne vpliva. Ne glede na odmerek in ne glede na to, ali je bil liksisenatid uporabljen v enkratnem odmerku ali v večkratnih odmerkih, je bil mediani tmax pri sladkornih bolnikih tipa 2 od 1 do 3,5 ure. Hitrost absorpcije se ne razlikuje klinično pomembno, če je liksisenatid injiciran subkutano v trebuh, stegno ali roko.

Porazdelitev

Liksisenatid se zmerno (55 %) veže na človeške beljakovine.

Navidezni volumen porazdelitve po subkutani uporabi liksisenatida (Vz/F) je približno 100 l.

Biotransformacija in izločanje

Liksisenatid je peptid in se tako izloča z glomerularno filtracijo, ki ji sledi tubularna reabsorpcija in nadaljnja presnovna razgradnja; nastanejo manjši peptidi in aminokisline, ki se vrnejo v presnovo beljakovin.

Po uporabi več odmerkov pri sladkornih bolnikih tipa 2 je bil povprečni končni razpolovni čas približno 3 ure in povprečni navidezni očistek (CL/F) približno 35 l/uro.

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z okvaro ledvic

Med preiskovanci z blago (očistek kreatinina, izračunan po Cockcroft-Gaultovi formuli 60–90 ml/min), zmerno (očistek kreatinina 30–60 ml/min) in hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15–30 ml/min) je bila AUC zvišana za 46 %, 51% in 87 %.

Bolniki z okvaro jeter

Liksisenatid se izloča predvsem preko ledvic, zato farmakokinetičnih študij pri bolnikih z akutno ali kronično okvaro jeter niso izvedli. Ni pričakovati, da bi moteno delovanj jeter vplivalo na farmakokinetiko liksisenatida.

Spol

Spol nima klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko liksisenatida.

Rasa

Na podlagi rezultatov farmakokinetičnih študij pri belskih, japonskih in kitajskih preiskovancih, etnično poreklo nima klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko liksisenatida.

Starejši

Starost nima klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko liksisenatida.

Opravljena je bila študija farmakokinetike pri starejših preiskovancih brez sladkorne bolezni; v starejši populaciji (11 preiskovancev v starosti od 65 do 74 let in 7 preiskovancev, starih 75 let) je uporaba 20 mcg liksisenatida povzročila povprečno povečanje AUC za 29 % v primerjavi z 18 preiskovanci, starimi od 18 do 45 let; to je verjetno povezano z zmanjšanim delovanjem ledvic v starejši starostni skupini.

Telesna masa

Telesna masa nima klinično pomembnega vpliva na AUC liksisenatida.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti in toksikologije ne kažejo posebnih tveganj za človeka.

V 2-letnih študijah karcenogenosti pri subkutani uporabi, so pri podganah in miših opazili nesmrtonosne C-celične tumorje ščitnice. Ti so verjetno posledica negenotoksičnega mehanizma prek receptorja za GLP-1, na katerega so glodavci še posebej občutljivi. Hiperplazijo celic C in adenome so pri podganah opažali pri vseh odmerkih: ravni brez opaženega neželenega učinka (NOAEL – no observed adverse effect level) ni bilo mogoče opredeliti. Pri miših so se ti učinki pojavili pri več kot 9,3-kratnem razmerju izpostavljenosti v primerjavi s terapevtskim odmerkom pri človeku. Pri miših niso opazili karcinoma celic C. Pri podganah se je karcinom celic C pojavil pri približno 900-kratnem razmerju izpostavljenosti v primerjavi s terapevtskim odmerkom pri človeku. V 2-letni študiji kancerogenosti pri subkutani uporabi pri miših so v skupini s srednjo ravnjo odmerka ugotovili 3 primere adenokarcinoma v endometriju s statistično značilnim povečanjem ob 97-kratnem razmerju izpostavljenosti. Z zdravljenjem povezanega učinka niso dokazali.

Študije na živalih pri podganah niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost samcev in samic. Pri psih, ki so prejemali liksenatid, so ugotovili reverzibilne lezije mod in obmodka. Pri zdravih moških niso ugotovili podobnega vpliva na spermatogenezo. V študijah embrio fetalnega razvoja so malformacije, upočasnitev rasti, zapoznelo osifikacijo in skeletne učinke so opažali pri podganah pri vseh odmerkih (5-kratno razmerje izpostavljenosti v primerjavi z izpostavljenostjo pri človeku) ter pri kuncih pri velikih odmerkih (32-kratno razmerje izpostavljenosti v primerjavi z izpostavljenostjo pri človeku) liksenatida. Pri obeh živalskih vrstah so bili prisotni rahli maternalni toksični učinki, ki so obsegali majhno uživanje hrane in zmanjšanje telesne mase. Neonatalna rast je bila manjša pri samcih podgan, ki so bili v obdobju pozne brejosti in med dojenjem izpostavljeni visokim odmerkom liksisenatida; opaženo je bilo rahlo povečanje umrljivosti mladičev.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

85 % glicerol

Natrijev acetat trihidrat Metionin

Metakrezol

Klorovodikova kislina (za prilagoditev pH) Raztopina natrijevega hidroksida (za prilagoditev pH) Voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Ker študij kompatibilnosti ni, tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti.

Po prvi uporabi: 14 dni

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2–8 °C).

Ne zamrzujte.

Shranjujte proč od zamrzovalnega razdelka hladilnika.

Po prvi uporabi:

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C. Ne zamrzujte.

Ne shranjujte s pritrjeno iglo.Pokrovček naj bo nameščen na peresniku za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Pakiranje za uvedbo zdravljenja

Vložek iz stekla tipa I z (brombutilnim) gumijastim batom, obrobljenimi zaporkami (aluminij) z vstavljenimi laminiranimi zapornimi diski (brombutilna guma na strani zdravila in poliizopren na zunanji strani). Vsak vložek je vgrajen v peresnik za injiciranje za enkratno uporabo.

Pakiranje vsebuje 1 zelen napolnjeni injekcijski peresnik z zdravilom Lyxumia 10 mcg in 1 škrlaten napolnjen injekcijski peresnik z zdravilom Lyxumia 20 mcg.

En zelen napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 3 ml raztopine in vsebuje 14 odmerkov po 10 mcg.

En škrlaten napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 3 ml razopine in vsebuje 14 odmerkov po 20 mcg.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Zdravila Lyxumia se ne sme uporabiti, če je bilo zmrznjeno.

Zdravilo Lyxumia je mogoče uporabiti z iglami za peresnik za enkratno uporabo številka 29 do 32. Igle za peresnik niso priložene.

Bolniku je treba naročiti, da mora iglo po vsaki uporabi zavreči v skladu z lokalnimi zahtevami in peresnik shraniti brez nameščene igle. To pomaga preprečiti kontaminacijo in morebitno zamašitev igle. Peresnik je namenjen za uporabo pri enem samem bolniku.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie

F – 75008 Pariz Francija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/12/811/005 (1 napolnjen injekcijski peresnik + 1 napolnjen injekcijski peresnik)

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve : 01 Februar 2013

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept