Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

MabCampath (alemtuzumab) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaMabCampath
ATC kodaL01XC04
Substancaalemtuzumab
ProizvajalecGenzyme Europe B.V.
Koncentrat za raztopino za infundiranje Brezbarven do rahlo rumen koncentrat
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

1. IME ZDRAVILA

MabCampath 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

1 ml vsebuje 10 mg alemtuzumaba.

Ena ampula vsebuje 30 mg alemtuzumaba.

Alemtuzumab je z genskim inženirstvom pridobljeno humanizirano monoklonsko protitelo IgG1 kapa, specifično za 21-28 kD površinski glikoprotein limfocitov (CD52). Protiteloregistrácieje pridobljeno iz suspenzije kulture celic sesalcev (jajčnik kitajskega hrčka) v hranilnem mediju.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

ou

4. KLINIČNI PODATKI

ť

4.1 Terapevtske indikacije

 

 

platnos

Zdravilo MabCampath je indicirano za zdravljenje bol ikov z B-celično kronično limfocitno

levkemijo (B-KLL), za katere kemoterapija s f ud r binom ni primerna.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

 

 

enou

 

Zdravljenje z zdravilom MabCampath m ra potekati pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri

onkološkem zdravljenju.

č

 

Odmerjanje

 

Prvi teden zdravljenjaukonje treba odmerke zdravila MabCampath postopoma povečevati: 1. dan 3 mg,

2. dan 10 mg in 3. dan 30 mg, pod pogojem, da bolnik vsak odmerek dobro prenaša. Pozneje je priporočeni odmerek 30 mg na dan, apliciran trikrat na teden vsak drugi dan, največ 12 tednov.

10- mg odmerkihs pojavijo akutni zmerni do hudi neželeni učinki, kot so hipotenzija, okorelost, zvišana Liektelesna temperatura, težko dihanje, mrzlica, izpuščaji ali bronhospazem (nekateri od njih nastanejo lahko zaradi sproščanja citokinov), je treba odmerek ponavljati vsak dan, dokler ga bolnik ne prenaša dobro; šele potem pride v poštev nadaljnje povečanje odmerka (glejte poglavje 4.4).

Pri večini bolnikov se lahko odmerek postopoma povečuje 3 do 7 dni do 30 mg. Če pa se pri 3- ali

Povprečno zdravljenje bolnikov traja 11,7 tednov, za predhodno zdravljene bolnike pa 9 tednov.

Ko bolnik izpolni vsa laboratorijska in klinična merila popolnega odziva, je treba uporabo zdravila MabCampath prekiniti in bolnika nadzorovati. Če se bolnikovo stanje izboljša (t.j. doseže delen odziv ali stabilno bolezen) in potem za 4 tedne ali več nastopi obdobje brez nadaljnjega izboljšanja, je treba uporabo zdravila MabCampath prekiniti in bolnika nadzorovati. Zdravljenje je treba prekiniti, če se pojavijo znaki napredovanja bolezni.

Sočasno uporabljena zdravila

Zdravljenje z zdravilom MabCampath je treba trajno prenehati.

Premedikacija

Premedikacijo s peroralnimi ali intravenskimi steroidi, primernim antihistaminikom in analgetikom je treba izvesti 30 - 60 minut pred vsakim infundiranjem zdravila MabCampath med stopnjevanjem in kot je klinično indicirano v nadaljevanju (glejte poglavje 4.4).

Profilaktični antibiotiki

Med zdravljenjem in po njem morajo vsi bolniki redno prejemati antibiotike in antivirusna zdravila (glejte poglavje 4.4).

Smernice za prilagoditev odmerjanja

Za resno limfopenijo zaradi mehanizma delovanja zdravila MabCampath ni priporočljivih sprememb odmerkov.

V primeru resne okužbe ali hudih hematoloških toksičnih učinkov je treba zdrav lo MabCampath

prekiniti, dokler zaplet ne mine. Uporabo zdravila MabCampath je priporočljivo prek niti pri bolnikih,

ki se jim število trombocitov zmanjša na < 25.000/ l ali jim absolutno število n vtrofilcev (ANC -

absolute neutrophil count) pade na < 250/ l. Zdravljenje z zdravilom MabCampath se lahko ponovno

registrácie

začne, ko okužba ali toksični učinki minejo. Uporabo zdravila MabCampath je treba trajno prenehati, če pride do pojava avtoimunske anemije ali avtoimunske trombocitopenije. Naslednja preglednica prikazuje postopke, ki se priporočajo za prilagoditev odmerka po p javu hematoloških toksičnih

učinkov med zdravljenjem.

 

 

 

ou

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

Hematološke vrednosti

 

 

Prilagoditev odmerka*

 

 

ANC < 250/μl in/ali število

rombocitov ≤ 25.000/μl

 

 

 

 

 

Prvi pojav

 

 

 

Zdravljenje z zdravilom MabCampath je treba

 

 

 

 

 

prekiniti. Ko je vrednost ANC ≥ 500/μl in

 

 

 

 

 

število trombocitov ≥ 50,000/μl, se lahko

 

 

 

 

platnos

 

 

 

 

 

 

ponovno začne zdravljenje z zdravilom

 

 

 

 

 

MabCampath 30 mg.

 

 

 

 

 

Drugi pojav

 

enou

 

Zdravljenje z zdravilom MabCampath je treba

 

 

 

 

prekiniti. Ko je vrednost ANC ≥ 500/μl in

 

 

 

 

število trombocitov ≥ 50,000/μl, se lahko

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

ponovno začne zdravljenje z zdravilom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MabCampath 10 mg.

 

 

 

 

 

Tretji pojav

 

 

 

Zdravljenje z zdravilom MabCampath je treba

 

ukon

 

 

trajno prenehati.

 

 

 

 

 

≥ 50 % zmanjšanje od začetne vrednosti pri bolnikih z začetnim zdravljenjem, pri katerih je bila na

 

s

 

 

 

 

 

 

začetku vrednost ANC ≤ 250/μl in/ali število trombocitov ≤ 25,000/μl

Prvi pojav

 

 

 

Zdravljenje z zdravilom MabCampath je treba

Liek

 

 

 

 

prekiniti. Ko se vrednost(i) vrne(jo) na začetno

 

 

 

 

(e) vrednost(i), se lahko ponovno začne

 

 

 

 

zdravljenje z zdravilom MabCampath 30 mg.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Drugi pojav

 

 

 

Zdravljenje z zdravilom MabCampath je treba

 

 

 

 

 

prekiniti. Ko se vrednost(i) vrne(jo) na začetno

 

 

 

 

 

(e) vrednost(i), se lahko ponovno začne

 

 

 

 

 

zdravljenje z zdravilom MabCampath 10 mg.

Tretji pojav

*Če je bilo zdravljenje prekinjeno 7 dni, je treba zdravljenje z zdravilom MabCampath ponovno začeti z odmerkom 3 mg in ga postopoma povečevati do 10 mg ter nato do 30 mg, če ga bolnik prenaša

Posebne skupine bolnikov

Starejši (nad 65 let starosti)

Priporočila so enaka zgoraj navedenim priporočilom za odrasle. Bolnike je treba natančno nadzorovati (glejte poglavje 4.4).

Bolniki z okvaro ledvic ali jeter

Študij niso izvedli.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila MabCampath pri otrocih, mlajših od 17 let, še n sta b li dokazani. Podatki niso na voljo.

Način uporabe

 

registrácie

 

 

Raztopino zdravila MabCampath je treba pripraviti po navodilih, navedenih v poglavju 6.6. Vse

odmerke je treba intravensko infundirati v približno 2 urah.

ou

 

 

 

 

ť

 

4.3 Kontraindikacije

-

preobčutljivost za alemtuzumab, murine beljakovi e ali katerokoli pomožno snov,

-

aktivne sistemske okužbe,

platnos

-

HIV,

-

aktivni drugi malignomi,

-

nosečnost.

4.4

Posebna opozorila in previd

stni ukrepi

Med akutnimi neželenimi učinki,enouki se lahko pojavijo med začetnim stopnjevanjem odmerka (nekateri od njih se pojavijo zaradi sproš anja citokinov), so hipotenzija, mrzlica/okorelost, zvišana telesna temperatura, težko diha je in izpuščaji. Med dodatne učinke spadajo slabost, koprivnica, bljuvanje, utrujenost, dispneja, glav boli, urtikarija, driska in bronhospazem. Pogostnost učinkov zaradi

infundiranja je bila največja v prvem tednu zdravljenja, v drugem ali tretjem tednu zdravljenja pa je

neželenih učinkov manj pri bolnikih, ki so se z zdravilom MabCampath predhodno že zdravili ali pa

 

s

so šele začeli z zdravljenjemukonz zdravilom MabCampath.

Liek

 

Č so ti učinki zmerni do hudi, je treba zdravljenje pred nadaljnim stopnjevanjem odmerka nadaljevati

z nakim odmerkom in ustrezno premedikacijo, dokler bolnik odmerka ne prenaša dobro. Če je

zdravljenje prekinjeno za več kot 7 dni, je treba zdravljenje z zdravilom MabCampath ponovno začeti s postopnim povečevanjem odmerka.

Pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo MabCampath, se je pojavljala prehodna hipotenzija. Previdnost je potrebna pri zdravljenju bolnikov z ishemično boleznijo srca, angino pektoris in/ali bolnikih, ki dobivajo antihipertenzivna zdravila. V tej populaciji bolnikov so v povezavi z infundiranjem zdravila MabCampath ugotavljali miokardni infarkt in zastoj srca.

Pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni s potencialno kardiotoksičnimi zdravili, je treba oceniti srčno funkcijo in jo redno spremljati (npr. ehokardiografija, srčna frekvenca in telesna masa).

V obdobju povečevanja odmerka je od 30 do 60 minut pred vsakim infundiranjem zdravila MabCampath in kot je klinično indicirano priporočljiva premedikacija s peroralnimi ali intravenskimi steroidi. Ko je doseženo željeno povečanje odmerka, lahko steroide nehate uporabljati, če je to primerno. Poleg tega je mogoče uporabiti peroralen antihistaminik, npr. 50 mg difenhidramina, in analgetik, npr. 500 mg paracetamola. Če akutna reakcija zaradi infundiranja ne izzveni, je možno čas infundiranja podaljšati do 8 ur od priprave raztopine zdravila MabCampath.

Hudo zmanjšanje števila limfocitov je pričakovan farmakološki učinek zdravila MabCampath; je neizogibno in je lahko dolgotrajno. Število celic T CD4 in CD8 začne med zdravljenjem naraščati od 8. - 12. tedna in se še naprej izboljšuje več mesecev po koncu zdravljenja. Pri bolnikih, ki dobivajo zdravilo MabCampath kot zdravilo prvega izbora, se je število celic CD4+ vrnilo na število 200 celic/µl v 6 mesecih po končanem zdravljenju, v 2 mesecih po zdravljenju pa se je povprečno št v lo celic dvignilo na 183 celic/µl. Pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni z zdravilom MabCampath, je srednja vrednost trajanja, da doseže raven 200 celic/ l, 2 meseca po zadnji infuziji zdravila MabCampath, vendar lahko traja več kot 12 mesecev, da se število približa ravni pred zd avljenjem. Bolniki so zaradi tega lahko dovzetni za oportunistične okužbe. Med zdravljenjem je nadvse priporočljivo uvesti protimikrobno zaščito (npr. trimetoprim/sulfametoksazol 1 tableto dvakrat na dan, trikrat na teden, ali drugo zaščito proti pljučnici zaradi Pneumocystis jiroveci (PCP) ter učinkovito peroralno sredstvo proti herpesu, npr. 250 mg famciklovirja dvakrat na dan). Po koncu zdravljenja z zdravilom MabCampath je treba z zaščito nadaljevati še najmanj 2 meseca ali dokler število celic

CD4+ ne doseže 200 celic/ l ali več, do česar pride prej.

registrácie

 

Po zdravljenju z več kemoterapevtiki ali biološkimi zdravili obstaja m žnost povečanega tveganja za

zaplete, povezane z okužbami.

ou

 

 

ť

Zaradi možnosti pojava s transfuzijo povezaneplatnosbolezni presadka proti gostitelju, je priporočljivo da bolniki, ki so bili zdravljeni z zdravilom MabCampa h dobijo obsevane krvne izdelke.

Pozitivnost na asimptomatsko laboratorijsko citomeg lovirusno viremijo (CMV) še ni nujno resna okužba, ki predvideva prekinitev zdravljenja. Bo nike simptomatskimi okužbami s CMV je treba med zdravljenjem z zdravilom MabCampath in še vsaj dva meseca po končanem zdravljenju redno klinično spremljati.

V obdobju od 5 - 8 tednov po začetku zdravljenja se zelo pogosto pojavi prehodna nevtropenija 3. ali 4. stopnje. V prvih dveh tednih zdravlje ja se zelo pogosto pojavi prehodna trombocitopenija 3. ali

4. stopnje, ki se pri večini bolnikov kasneje izboljša. Zato je potrebno hematološko nadzorovanje

 

enou

bolnikov. Če se pojavi huda hematološka toksičnost, je treba zdravljenje z zdravilom MabCampath

prekiniti, dokler zaplet

č

e mi e. Zdravljenje se lahko znova začne, ko hematološki toksični učinki

minejo (glejte poglavje 4.2). Uporabo zdravila MabCampath je treba trajno prekiniti, če pride do

pojava avtoim ns e anemije ali avtoimunske trombocitopenije.

Med zdravljenjemukonz zdravilom MabCampath je treba v rednih presledkih določati celotno krvno sliko

in število trombocitov;s

določanje mora biti pogostejše pri bolnikih, pri katerih se pojavijo citopenije.

LiekR d n in sistematičen nadzor ekspresije CD52 ni mišljen kot del vsakdanje klinične prakse. Pred odloč tvijo o ponovnem zdravljenju pa je smiselno potrditi ekspresijo CD52. Iz podatkov, ki so na voljo o bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje z zdravilom MabCampath zdravljenje prvega izbora, izgube ekspresije CD52 med napredovanjem bolezni ali ob smrti ni mogoče opaziti.

Bolniki lahko doživijo alergijske ali preobčutljivostne reakcije na zdravilo MabCampath in na murina ali himerna monoklonska protitelesa.

Za primer reakcij med uporabo zdravila morajo biti na razpolago zdravila za zdravljenje preobčutljivostnih reakcij kot tudi pripravljenost za izvajanje nujnih ukrepov (glejte poglavje 4.2).

Moški in ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom MabCampath in še 6 mesecev po njem uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavji 4.6 in 5.3).

Študij, ki bi specifično proučile vpliv starosti na odstranjevanje in toksičnost zdravila MabCampath, niso izvedli. Na splošno starejši bolniki (starejši od 65 let) citotoksično zdravljenje prenašajo slabše kot mlajši posamezniki. Ker se KLL ponavadi pojavlja pri starejših, je treba te bolnike natančno nadzorovati (glejte poglavje 4.2). V študijah, ki so vključevale predhodno nezdravljene bolnike (zdravljenje prvega izbora) in pri že predhodno zdravljenih bolnikih ni mogoče opaziti znatnih razlik v varnosti ali učinkovitosti, povezanih s starostjo; vendar pa so podatki omejeni.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Kljub temu, da študij medsebojnega delovanja zdravil z zdravilom MabCampath niso izvedli, znanih klinično pomembnih interakcij zdravila MabCampath z drugimi zdravili ni.registrácieKer je zdravilo

MabCampath rekombinantni humaniziran protein, ni pričakovati medsebojne interakcije med zdraviloma in posredovanim P450. Vendar zdravila naj ne bi uporabljali prej kot 3 tedne pred oz. po drugih kemoterapevtikih.

Priporočljivo je, da bolniki vsaj 12 mesecev po zdravljenju z zdravilom MabCampath ni o cepljeni z živimi virusnimi cepivi, čeprav to niso preučevali. Zmožnosti za sprožitev primarne a ali anamnestičnega humoralnega odziva na katerokoli cepivo niso preučevali.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

ou

 

 

ť

Zdravilo MabCampath je kontraindicirano med nosečnostjo. Znano je, da človeški IgG prehajajo skozi

placento; tudi zdravilo MabCampath lahko prehajaplatnosskozi placento ter tako povzroči izčrpanje limfocitov B in T pri plodu. Študij o vplivu zdravila MabCampath na sposobnost razmnoževanja pri

živalih niso izvedli. Ni znano, ali lahko izpostavljenost osečnice zdravilu MabCampath škoduje plodu.

Moški in ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom MabCampath in še 6 mesecev po njem uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

 

č

Ni znano, ali se zdravilo MabCampath pri ljudeh izloča v materino mleko. Če je zdravljenje potrebno,

 

ukon

je treba med zdravljenjem z zdravilomenouMabCampath in vsaj še 4 tedne po njem dojenje prekiniti.

Plodnost

 

Ni dokončnih št dij zdravilu MabCampath, ki bi ocenjevale njegov vpliv na plodnost. Ni znano, ali

 

s

zdravilo MabCampath vpliva na sposobnost razmnoževanja pri človeku (glejte poglavje 5.3).

Liek

 

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Štud j o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Potrebna je previdnost, ker so pri bolnikih poročali o pojavu zmedenosti in zaspanosti.

4.8Neželeni učinki

V preglednicah so navedeni neželeni učinki glede na organske sisteme po klasifikaciji MedDRA (MedDRA SOC). Pogostnosti temeljijo na podatkih iz kliničnih preskušanj.

Za opis neke reakcije in njenih sinonimov ter povezanih stanj je uporabljen najprimernejši izraz po klasifikaciji MedDRA.

Pogostnosti so določene kot zelo pogosto (≥ 1/10), pogosto (≥ 1/100 do < 1/10), občasno (≥ 1/1000 do < 1/100), redko (≥ 1/10.000 do < 1/1000), zelo redko (<1/10.000). Za učinke, ki se pojavljajo manj

pogosto, podatki zaradi velikosti študijske populacije niso na voljo; n=147 za predhodno nezdravljene bolnike (zdravljenje prvega izbora), in n=149 za predhodno že zdravljene bolnike.

Najpogostejši neželeni učinki pri zdravilu Mabcampath so: reakcije zaradi infundiranja (zvišana telesna temperatura, mrzlica, hipotenzija, urtikarija, navzeja, izpuščaj, tahikardija, dispneja), citopenije (nevtropenija, limfopenija, trombocitopenija, anemija), okužbe (citomegalovirusna viremija (CMV), okužba s CMV, druge okužbe), prebavni simptomi (navzeja, bruhanje, bolečine v trebuhu) in nevrološki simptomi (nespečnost, tesnobnost). Najpogostejši resni neželeni učinki so citopenije, reakcije zaradi infundiranja in imunosupresija/okužbe.

Neželeni učinki pri predhodno nezdravljenih bolnikih (zdravljenje prvega izbora)

Podatki o varnosti pri bolnikih, ki so se zdravili (zdravljenje prvega izbora)registráciezaradi B-KLL, temelj jo na neželenih učinkih, ki so jih opazili v randomiziranem, nadzorovanem kliničnem preskušanju z

zdravilom MabCampath (kot monoterapija) v katerega je bilo vključenih 147 bolnikov. Zd avilo v odmerku 30 mg so dobivali trikrat tedensko intravensko do 12 tednov, vključno z obdobjem povečevanja odmerka. Neželeni učinki so se pojavili pri približno 97 odstotkih predhodno nezdravljenih bolnikov (zdravljenje prvega izbora); najpogosteje so se neželeni uč nki pojavili v prvem tednu zdravljenja.

Neželeni učinki se lahko pojavijo v vsaki skupini (glede na pogostnost) med zdravljenjem ali v 30 dneh po končanem zdravljenju z zdravilom MabCampath. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

 

 

 

 

 

ou

 

 

 

 

ť

 

 

 

enou

platnos

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

Liek

s

ukon

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski sistem

Zelo pogosto

Pogosto

 

 

Občasno

Infekcije in parazitske

citomegalovirusna

pljučnica

 

 

sepsa

bolezni

 

 

viremija

 

 

 

 

 

 

 

okužba s

bronhitis

 

 

stafilokokna

 

 

 

citomegalovirusom

 

 

 

bakteriemija

 

 

 

 

 

faringitis

 

 

tuberkuloza

 

 

 

 

 

oralna kandidoza

bronhopnevmonija

 

 

 

 

 

 

 

 

herpes ophtalamicus

 

 

 

 

 

 

 

 

beta hemolitična

 

 

 

 

 

 

 

 

registrácie

 

 

 

 

 

 

 

 

streptokokna okužba

 

 

 

 

 

 

 

 

kandidoza

 

 

 

 

 

 

 

 

kandidoza spolovil

 

 

 

 

 

 

 

 

vnetje sečil

 

 

 

 

 

 

 

 

vnetje mehu ja

 

 

 

 

 

 

 

 

gl vične okužbe

 

 

 

 

 

 

 

 

nazofar ngitis

 

 

 

 

 

 

 

 

rinitis

Bolezni krvi in

 

 

 

febrilna nevtropenija

agranulocitoza

limfatičnega sistema

 

 

nevtropenija

ou

limfopenija

 

 

 

 

 

levkopenija

limfadenopatija

 

 

 

 

 

 

ť

epistaksa

 

 

 

 

 

trombocitopenija

 

 

 

 

 

anemija

 

 

 

Bolezni imunskega

 

 

platnos

 

anafilaktična reakcija

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

preobčutljivost

Presnovne in

 

 

 

zma jša je telesne

sindrom razpada

prehranske motnje

 

 

m se

 

 

tumorja

 

 

 

 

 

 

 

 

hiperglikemija

 

 

 

 

 

 

 

 

zmanjšane vrednosti

 

 

 

 

enou

 

 

 

beljakovin

Psihiatrične motnje

 

anksioznost

 

anoreksija

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni živčevja

č

omedlevica

 

vrtoglavica

 

 

 

omotičnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ukon

 

tremor

 

 

 

 

 

 

parestezija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipestezija

 

 

Očesne bolezni

 

 

 

glavoboli

 

 

konjunktivitis

 

 

 

 

 

 

 

s

 

 

 

cianoza

 

 

srčni zastoj

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

Liek

 

 

 

 

bradikardija

 

miokardni infarkt

 

 

 

 

tahikardija

 

angina pektoris

 

 

 

 

sinusna tahikardija

atrijska fibrilacija

 

 

 

 

 

 

 

supraventrikularna

 

 

 

 

 

 

 

aritmija

 

 

 

 

 

 

 

sinusna bradikardija

 

 

 

 

 

 

 

 

supraventrikularna

 

 

 

 

 

 

 

 

ekstrasistola

Žilne bolezni

 

hipotenzija

hipertenzija

 

ortostatska hipotenzija

 

 

 

 

 

 

 

 

vročinski obliv

Bolezni dihal, prsnega

 

 

 

 

 

rdečica

 

 

bronhospazem

 

hipoksija

koša in

 

 

 

 

dispneja

 

 

pleuralna efuzija

mediastinalnega

 

 

 

 

 

disfonija

 

 

 

 

 

 

 

 

herpes simplex
glivični dermatitis laringitis
rinitis onihomikoza
virusna okužba
pljučnica

Organski sistem

Zelo pogosto

Pogosto

 

 

Občasno

prostora

 

 

 

 

rinoreja

Bolezni prebavil

slabost

bljuvanje

 

 

ileus

 

 

trebušne bolečine

 

neprijeten občutek v

 

 

 

 

 

ustih

 

 

 

 

 

neprijeten občutek v

 

 

 

 

 

trebuhu

 

 

 

 

 

driska

Bolezni kože in

urtikarija

alergijski dermatitis

 

srbeč izpuščaj

podkožja

izpuščaj

pruritus

 

 

makularni izpuščaj

 

 

hiperhidroza

 

eritematozni izpuščaj

 

 

eritem

 

 

dermatitis

Bolezni mišično-

 

mialgija

 

 

bolečine v kosteh

skeletnega sistema in

 

mišičnoskeletne

 

artralgija

vezivnega tkiva

 

bolečine

 

 

 

 

 

bolečine v hrbtu

 

mišično kele ne

 

 

 

 

 

boleč ne v prsnem košu

 

 

 

 

 

mišični krč

Bolezni ledvic in sečil

 

 

 

 

zmanjšan tok seča

 

 

 

 

 

disurija

Splošne težave in

zvišana telesna

utrujenost

 

 

vnetje sluznice

spremembe na mestu

temperatura

 

 

 

registrácie

 

 

 

 

aplikacije

mrzlica

astenija

ťou

 

eritem na mestu

 

 

 

 

aplikacije

 

 

 

 

 

lokaliziran edem

 

 

 

 

 

edem na mestu

 

 

 

 

 

aplikacije

 

 

 

 

 

slabotnost

Najpogosteje so poročali o akutnih reakcijah zaradi infundiranja kot so zvišana telesna temperatura,

mrzlica, navzeja, bruhanje, hipotenzija,

tr jenost,platnosizpuščaj, urtikarija, dispneja, glavobol, srbenje in

driska. Večina teh reakcij je bilo blagih do zmernih. Akutne reakcije zaradi infundiranja se običajno

pojavijo v prvem tednu zdravlje ja in p

st poma izzvenijo. Reakcije zaradi infundiranja tretje in četrte

stopnje se redko pojavijo v prv m t d

zdravljenja.

Neželeni učinki pri predhod

enou

že zdravljenih bolnikih

č

 

 

Podatki o varnosti za predh

dno že zdravljene bolnike z B-KLL temeljijo na 149 bolnikih, vključenih

v neprimerjalne študije zdravila MabCampath (študija 1, 2 in 3). Pri več kot 80 odstotkih predhodno

zdravljenih bolnikov so bili neželeni učinki pričakovani; najpogosteje so se neželeni učinki pojavili v

prvem tednu zdravljenja.ukon

 

 

s

 

 

 

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

 

 

 

 

 

Organski sistem

Zelo pogosto

Pogosto

Občasno

Infekcijske in

sepsa

okužba s

bakterijska okužba

Liekparazitske bolezni

 

citomegalovirusom

 

 

 

okužba s Pneumocystis

 

 

 

jiroveci

 

 

 

pljučnica

 

 

 

glivične okužbe

 

 

 

kandidoza

 

 

 

herpes zoster

 

 

 

ognojek

 

 

 

vnetje sečil

 

Organski sistem

Zelo pogosto

Benigne, maligne in

 

neopredeljene

 

neoplazme (vključno s

 

cistami in polipi)

 

Bolezni krvi in

granulocitopenija

limfatičnega sistema

trombocitopenija

 

 

anemija

Bolezni imunskega sistema

Presnovne in

 

 

enou

 

anoreksija

prehranske motnje

 

 

 

 

 

č

 

 

ukon

 

Psihiatrične motnje

 

 

Liek

s

 

 

 

 

 

glavobol

Bol zni živčevja

Očesne bolezni Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

Srčne bolezni

Pogosto

Občasno

sinusitis bronhitis vnetje zgornjih dihalnih poti faringitis okužba

limfomu podobna bolezen

febrilna nevtropenija

pancitopenija

levkopenija

 

limfopenija

ou

purpura

 

ť

platnos

hiponatriemija

hipokalciemija

zmanjšanje telesne mase

dehidracija žeja zmedenost anksioznost depresija zaspanost nespečnost vrtoglavica omotica tremor parestezija hipoestezija hiperkinezija izguba okusa konjunktivitis

palpitacije

registrácieaplazija kostnega mozga

diseminirana intravaskula na koagulacija

hemol tična anemija, znižanje haptoglobina d presija kostnega mozga

epistaksa krvavitev iz dlesni

nenormalne vrednosti hematoloških testov alergijske reakcije

hude anafilaktične in druge preobčutljivostne reakcije hipokaliemija poslabšanje sladkorne bolezni

depersonalizacija osebnostna motnja blodnje impotenca Živčnost omedlevica motnje ravnotežja distonija hiperestezija nevropatija motnje okusa

endoftalmitis naglušnost tinitus

zastoj srca

Organski sistem

Zelo pogosto

 

Pogosto

 

 

Občasno

 

 

 

 

 

tahikardija

 

miokardni infarkt

 

 

 

 

 

 

 

 

atrijska fibrilacija

 

 

 

 

 

 

 

 

supraventrikularna

 

 

 

 

 

 

 

 

tahikardija

 

 

 

 

 

 

 

 

aritmija

 

 

 

 

 

 

 

 

bradikardija

 

 

 

 

 

 

 

 

nenormalen EKG

Žilne bolezni

 

hipotenzija

 

hipertenzija

 

periferna ishemija

 

 

 

 

 

vazospazem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

registrácie

 

 

 

 

 

zardevanje

 

 

Bolezni dihal, prsnega

dispneja

 

hipoksija

 

 

stridor

koša in

 

 

 

 

hemoptiza

 

stiskanje v grlu

mediastinalnega

 

 

 

bronhospazem

pljučni infilt at

prostora

 

 

 

 

kašelj

 

 

plevralni izliv

 

 

 

 

 

 

 

 

oslab tev dihalnih

 

 

 

 

 

 

 

 

šumov

 

 

 

 

 

 

 

 

bol zni dihal

Bolezni prebavil

bljuvanje

 

gastrointestinalna

gastroenteritis

 

 

 

 

 

krvavitev

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ou

 

 

 

slabost

 

ulcerativni stomatitis

ulceracija jezika

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

driska

 

 

stomatitis

 

 

gingivitis

 

 

 

 

 

bolečine v trebuhu

kolcanje

podkožja

 

 

 

platnos

 

izpuščaj

 

 

 

 

 

dispep ija

 

 

riganje

 

 

 

 

 

zaprtje

 

 

suha usta

 

 

 

 

 

fla ule ca

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika

 

 

 

nenormalno delovanje

 

in žolčevodov

 

 

 

 

jeter

 

 

 

Bolezni kože in

 

pruritus

 

bulozen eksantem

makulopapulozni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

enou

 

 

 

 

 

 

 

urtikarija

 

eritematozni izpuščaj

kožne spremembe

 

 

izpuščaj

 

 

 

 

 

 

 

hip rhidroza

 

 

 

 

 

Bolezni mišično-

 

 

 

artralgija

 

 

bolečine v nogah

 

ukon

 

 

 

 

 

 

skeletnega sistema in

č

 

mialgija

 

 

hipertonija

vezivnega tkiva

 

 

 

 

skeletne bolečine

 

 

 

 

 

 

bolečine v hrbtu

 

Bolezni ledvic in sečil

 

 

 

 

 

 

hematurija

s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinska inkontinenca

 

 

 

 

 

 

 

 

zmanjšan tok seča

 

 

 

 

 

 

 

 

poliurija

 

 

 

 

 

 

 

 

motnje delovanja

 

 

 

 

 

 

 

 

ledvic

Splošne težave in

mrzlica

 

bolečine v prsnem

pljučni edem

Liekspremembe na mestu

 

 

 

košu

 

 

 

aplikacije

 

zvišana telesna

 

gripi podobni

 

periferni edemi

 

 

temperatura

 

simptomi

 

 

 

 

 

utrujenost

 

mukozitis

 

 

periorbitalni edem

 

 

 

 

 

edemi v ustih

 

ulceracija sluznice

 

 

 

 

 

edemi

 

 

podplutba na mestu

 

 

 

 

 

 

 

 

aplikacije

 

 

 

 

 

astenija

 

 

dermatitis na mestu

 

 

 

 

 

 

 

 

aplikacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neželeni učinki, o katerih so poročali med postmarketinškim spremljanjem

Organski sistem

Zelo pogosto

Pogosto

Občasno

 

 

slabotnost

bolečine na mestu

 

 

 

aplikacije

 

 

motnje v zaznavanju

 

 

 

temperature

 

 

 

reakcija na mestu

 

 

 

aplikacije

 

 

 

bolečine

 

 

 

 

 

Infuzijske reakcije: Poročali so o resnih in včasih usodnih reakcijah, vključno z bronhospazmom, hipoksijo, sinkopo, pljučnimi infiltrati, akutnim sindromom dihalne stiske (ARDS), zastojem dihanja, miokardnim infarktom, aritmijami, akutnim srčnim popuščanjem in zastojem srca. Po upo abi zdravila MabCampath so poročali o hudih anafilaktičnih in drugih preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilaktičnim šokom in angioedemi. Te simptome je mogoče preprečiti ali ublaž ti premedikacijo in stopnjevanjem odmerka (glejte poglavje 4.4).

Infekcijske in parazitske bolezni: Med postmarketinškim spremljanjem so se pojavile resne in včasih

usodne virusne (npr. adenovirusi, parainfluenca, hepatitis B, progresivna multifokalna

 

 

 

 

 

 

ou

levkoencefalopatija (PML)), bakterijske (vključno s tuberkulozo in atipičnimiregistráciemikobakteriozami,

nokardiozo), protozojske (npr. toksoplazma gondii) in glivične okužbe (npr. rinocerebralne

 

 

 

 

 

ť

mukormikoze), vključno s tistimi, ki so posledica reaktiviranja latentnih okužb. Kaže, da priporočena

 

 

 

 

 

platnos

 

protimikrobna zaščita učinkovito zmanjša tveganje za PCP in okužbo s herpes zostrom (glejte poglavje

4.4).

 

 

 

 

 

 

Poročali so o z EBV povezanimi limfoproliferativnimi boleznimi, ki so bile v nekaterih primerih

smrtne.

 

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in limfatičnega sistema: Poročali so hudih krvavitvah.

 

 

 

enou

 

 

Bolezni imunskega sistema: Poročali so resnih in včasih usodnih avtoimunskih pojavih (npr.

avtoimunska hemolitična anemija, avt

imunska trombocitopenija, aplastična anemija, kronična oblika

Guillain-Barréjevega sindroma, kro ič

a vnetna demielinizirajoča poliradikulonevropatija). Poročali

 

 

č

 

 

 

so tudi o pozitivnem Coombsov m t stu in pojavu bolezni presadka proti gostitelju.

 

 

ukon

 

 

 

 

Presnovne in prehranske m t je: poročali so o sindromu razpada tumorja s smrtnim izidom.

Bolezni živčevja: pri bolnikih s trombocitopenijo je prišlo do intrakranialnih krvavitev s smrtnim

izidom.

s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srčne bolezni: poročali so o kongestivnem srčnem popuščanju, kardiomiopatiji ali znižanem iztisnem

deležu pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni s potencialno kardiotoksičnimi zdravili.

4.9 Preveliko odmerjanje

 

 

 

 

LiekBolniki so dobili ponavljajoče posamezne odmerke do 240 mg zdravila MabCampath. Pogostnost

neželenih učinkov 3. in 4. stopnje, npr. zvišane telesne temperature, hipotenzije in anemije, je pri teh bolnikih lahko večja. Za zdravilo MabCampath ni znanega specifičnega antidota. Zdravljenje obsega prekinitev zdravljenja z zdravilom MabCampath in podporno zdravljenje.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antineoplastična sredstva, monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L01XC04.

Alemtuzumab je z genskim inženirstvom pridobljeno humanizirano monoklonsko protitelo IgG1 kapa, specifično za 21-28 kD površinski glikoprotein limfocitov (CD52), izražen predvsem na površini normalnih in malignih limfocitov B in T v periferni krvi. Alemtuzumab je pridobljen z vstavitvijo

šestih predelov, ki določajo komplementarnost, s podganjega monoklonskega protitelesa IgG2a v

človeško imunoglobulinsko molekulo IgG1.

registrácie

 

Alemtuzumab povzroči lizo limfocitov z vezavo na CD52, močno izražen nemodulacijski antigen, prisoten na površini skoraj vseh limfocitov B in T, pa tudi monocitov, timocitov in mak ofagov. To protitelo posreduje lizo limfocitov z vezavo komplementa in celično posredovano cito oksičnostjo, odvisno od protiteles. Antigen so odkrili tudi na majhnem odstotku (< 5 %) granuloc tov, ne pa na eritrocitih ali trombocitih. Kaže, da alemtuzumab ne okvari hematopoetskih matičn h celic ali izvornih celic.

Predhodno nezdravljeni bolniki s B-KLL (zdravljenje prvega izbora)

Ocena varnosti in učinkovitosti zdravila MabCampath je bila narejena pri randomiziranih predhodno

nezdravljenih bolnikih s stadijem bolezni po Raiju I-IV B-KLL v 3. fazi, ki potrebujejo zdravljenje (4.

 

 

 

 

 

ou

 

 

 

 

ť

študija). Izkazalo se je, da je zdravilo MabCampath boljše kot klorambucil, kar je razvidno iz meritev

v prvi končni točki merjenja preživetja brez napredovanj b lezni (PFS) (oglejte si sliko 1).

 

 

 

enou

platnos

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

Liek

s

ukon

 

 

 

 

 

 

 

 

Slika 1: Preživetje brez napredovanja bolezni v študiji predhodno nezdravljenih bolnikov (zdravljenje prv ega izbora) (glede na skupino zdravljenja)
Ocenjena verjetnost
Razmerje tveganja: 0,58 95 % CI: 0,43; 0,77

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stratificirani test logrank: p=0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ou

registrácie

 

Številka pri tveganju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas (v mesecih)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

 

Sekundarni cilji vključujejo popolni odziv (CR) in celokupni

dziv (CR ali delni odziv) po kriterijih

 

1996 NCIWG za trajanje odziva, časa do alternativnega zdravljenja in varnost obeh načinov

 

zdravljenja.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pregled populacije in rezultatov redhodno nezdravljenih bolnikov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

platnos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neodvisen pregled stopnje odzivnosti in trajanje

 

 

 

 

 

 

 

 

MabCampath n=149

 

Klorambucil n=148

Vrednost P

 

Mediana starosti (leta)

 

 

 

 

 

 

 

ni veljavno

 

Stadij po Raiju RAI III/IV

 

 

 

33,6 %

 

 

 

33,1 %

ni veljavno

 

Celokupni odziv

 

enou

83,2 %

 

 

 

55,4 %

<0,0001*

 

Popoln odziv

 

 

č

 

 

24,2 %

 

 

 

2,0 %

<0,0001*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Negativen MRD****

 

 

 

 

7,4 %

 

 

 

0,0 %

0,0008*

 

Delni odziv

 

 

 

 

 

 

59,1 %

 

 

 

53,4 %

ni veljavno

 

Trajanje odziva**, CR ali PR

 

 

 

N=124

 

 

N=82

ni veljavno

 

(meseci)

 

ukon

 

 

 

16,2

 

 

 

12,7

 

 

 

 

 

 

 

(11,5; 23,0)

 

(10,2; 14,3)

 

 

 

Mediana vrednost K-M (95 %

 

 

 

 

 

 

s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

verjetnostni interval)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas do alternativnega

 

 

 

 

23,3

 

 

 

14,7

0,0001***

 

zdravljenja (meseci)

 

 

(20,7; 31,0)

 

(12,6; 16,8)

 

 

 

Mediana vrednost K-M (95 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liekinterval zaupanja)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Pearsonov preskus korelacije ali preskus pomembnosti **Trajanje najboljšega odziva

***dnevnik stopenj, razvrščen glede na skupine po Raiju (stadij I-II vs. III-IV)

****glede na 4-barvni pretok

Citogenetska analiza predhodno nezdravljenih bolnikov z B-KLL

Citogenetski profil B-KLL je pomemben pri prognozi bolezni in glede na ta profil je mogoče predvideti odziv na določeno zdravljenje. Od predhodno nezdravljenih bolnikov (n=282), za katere so bili razpoložljivi osnovni citogenetski (FISH) podatki v študiji 4, je mogoče pri 82 % opaziti kromosomske spremembe, 18 % pa jih ima normalen kariotip. Kromosomske spremembe so bile razvrščene glede na Döhnerjev hierarhični model. Izmed tako z zdravilom MabCampath kot s klorambucilom zdravljenih bolnikov je bilo 21 bolnikov z izbrisom 17p, 54 bolnikov z izbrisom 11q, 34 bolnikov s trisomijo 12, 51 bolnikov z normalnim kariotipom in 67 bolnikov izključno z izbrisom kariotipa 13q.

Celokupni odziv na zdravljenje je višji pri bolnikih s katerimkoli izbrisom 11q (87 % proti 29 %; p<0,0001) in izključno izbrisom 13q (91 % proti 62 %; p=0,0087), zdravljenih z zdravilom MabCampath v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z zdravilom klorambucil. Trend povečevanja ORR je mogoče opaziti pri bolnikih z izbrisom 17p, zdravljenih z zdravilom MabCampath (64 % p oti 20 %; p=0,0805). Popolna opustitev je bila prav tako boljša pri bolnikih, zdravljenih z zd avilom MabCampath, z izključnim izbrisom 13q (27 % proti 0 %; p=0,0009). Srednja vredno PFS pri bolnikih z izključnim izbrisom 13q je bila boljša, če so bili bolniki zdravljeni z zdrav lom MabCampath (24,4 proti 13,0 mesecev; p=0,0170, razvrščeno glede na stadije po Raiju). Nagnjenje

proti izboljšani vrednosti PFS je mogoče opaziti pri bolnikih z izbrisom 17p, isomijo 12 in

normalnim kariotipom, ki zaradi majhne vzorčne skupine ni tako pomemben.

Ugotavljanje CMV s PCR (verižna reakcija s polimerazo)

ou

registrácie

 

 

 

 

ť

 

V randomiziranem, nadzorovanem kliničnem preskušanju predhodno nezdravljenih (zdravljenje

prvega izbora) bolnikov (študija 4) so pri bolnikih, zdravljenimi z zdravilom MabCampath, za

ugotavljanje CMV vsak teden uporabljali PCR od zače ka do konca zdravljenja ter vsaka dva tedna v

prvih dveh mesecih po zdravljenju. V tej študiji so poročali le asimptomatsko pozitivnem PCR samo

CMV je bila opažena manj pogosto pri 23/147platnosbo nikih, zdravljenimi z zdravilom MabCampath (16 %). 36/77 (46,8 %) od teh bolnikov, zdravljenih z zdravilom MabCampath, ki so bili PCR

za CMV pri 77/147 (52,4 %) bolnikih, zdravljenimi z zdravilom MabCampath; simptomatska okužba s

asimptomatsko pozitivni na CMV, je prejelo protivirusno zdravljenje, pri 47/77 (61 %) teh bolnikov

pa so zdravljenje z zdravilom MabCampath prekinili. Za prisotnost asimptomatskega pozitivnega PCR na CMV ali simptomatskega pozitiv ega PCR na okužbo s CMV med zdravljenjem z zdravilom

MabCampath ni bilo mogoče izm riti činka okužbe na preživetje brez napredovanja bolezni (PFS).

Predhodno zdravljeni bol

iki z Benou-KLL

 

 

 

č

 

 

Določitev učinkovit sti zdravila MabCampath temelji na celotnem odzivu in deležih preživetja.

Naslednja preglednica povzema podatke treh nekontroliranih študij B-KLL.

 

ukon

 

 

 

Parametri učinkovitosti

 

Študija 1

Študija 2

Študija 3

Število bolnikovs

 

 

 

 

 

Diagnostična skupina

 

bolniki s B-KLL, ki

bolniki s B-KLL, ki

bolniki s B-KLL (in

Liek

 

so dobili alkilirajoči

se niso odzvali na

eden s PLL), ki se

 

agens in je bilo

zdravljenje s

niso odzvali na

 

zdravljenje s

konvencionalno

zdravljenje s

 

fludarabinom

kemoterapijo ali se

fludarabinom ali se je

 

 

 

 

neuspešno

je bolezen po njem

bolezen po njem

 

 

 

ponovila

ponovila

Mediana starosti (leta)

 

Značilnosti bolezni (%)

 

 

 

 

Stadij po Raiju III/IV

 

Simptomi B

 

 

 

 

 

 

Prejšnja zdravljenja (%)

 

 

 

 

Parametri učinkovitosti

Študija 1

 

Študija 2

 

Študija 3

Alkilirajoči agensi

 

 

 

Fludarabin

 

 

 

Število prejšnjih shem

3 (2-7)

 

3 (1-10)

 

3 (1-8)

(razpon)

 

 

 

 

 

 

 

Začetna odmerna shema

postopno

 

postopno

 

postopno povečevanje

 

povečevanje od 3 do

povečevanje od 10

od 10 do 30 mg

 

10 do 30 mg

 

do 30 mg

 

 

Končna odmerna shema

30 mg i.v. 3 x na

30 mg i.v. 3 x na

30 mg i.v. 3 x na

 

teden

 

teden

 

 

teden

Celokupni delež odziva (%)

 

 

 

(95% interval zaupanja)

(23-43)

 

(8-33)

 

 

(11-47)

Popoln odziv

 

 

 

 

Delen odziv

 

 

 

Mediana trajanja odziva

 

 

 

 

(meseci)

(5-8)

 

(5-23)

 

 

(6-19)

(95 % interval zaupanja)

 

 

 

 

 

 

 

Mediana trajanja do odziva

 

 

 

 

(meseci)

(1-2)

 

(1-5)

 

 

(2-4)

(95 % interval zaupanja)

 

 

 

 

 

 

 

Preživetje brez

 

 

 

 

napredovanja (meseci)

(3-5)

 

(3-7)

 

 

registrácie

 

 

 

(3-9)

(95 % interval zaupanja)

 

 

 

 

 

 

 

Preživetje (mesecev)

 

 

 

 

 

ou

 

(95 % interval zaupanja)

 

 

 

 

ť

 

 

 

 

 

 

 

 

vsi bolniki

16 (12-22)

 

26 (12-44)

 

28 (7-33)

bolniki, ki so se odzvali

33 (26-ND)

 

44 (28-ND)

36 (19-ND)

ND = ni dosežen

 

 

platnos

 

 

5.2 Farmakokinetične lastnosti

 

 

 

 

 

 

 

Farmakokinetične lastnosti so preučevali pri bolnikih s kronično limfocitno levkemijo celic B

(B- KLL), ki še niso bili zdravlje

i z zdravilom MabCampath in pri katerih predhodno zdravljenje s

purinskimi analogi ni bilo uspeš

. Zdravilo MabCampath so intravensko infundirali 2 uri po

priporočeni odmerni shemi, tako da so začeli s 3 mg odmerkom in ga povečevali do 30 mg, trikrat na

teden, do 12 tednov. Farmakokinetikačenouzdravila MabCampath je ustrezala dvoprostorskemu modelu; kinetika izločanja ni bila li earna. Po zadnjem 30-mg odmerku je bila mediana volumna porazdelitve v stanju dinamičnega ravn vesja 0,15 l/kg (razpon od 0,1 do 0,4 l/kg). To kaže na porazdelitev

predvsem v zunajceliukončni tekočini in plazmi. Sistemski očistek se je z večkratno uporabo zmanjševal zaradi zmanjšanja receptorsko posredovanega očistka (t.j. upada receptorjev CD52 na periferiji). Po ponavljajosči porabi in posledičnem kopičenju v plazmi se je hitrost izločanja približala kinetiki ničelnega reda. V teh okoliščinah je bil razpolovni čas 8 ur (razpon od 2 do 32 ur) po prvem 30-mg

Liekodmer u in 6 dni (razpon od 1 do 14 dni) po zadnjem 30-mg odmerku. Ravnovesna koncentracija je bila dos žena po približno 6 tednih uporabe. Med farmakokinetiko pri moških in ženskah ni bilo opazn h razlik; prav tako niso opazili razlik glede na starost.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinično ocenjevanje alemtuzumaba pri živalih je bilo zaradi odsotnosti ekspresije antigena CD52 pri neprimatnih vrstah omejeno le na opice cynomolgus.

Najpogostejši z zdravljenjem povezan učinek je bila pri tej vrsti opic limfocitopenija. V študijah ponavljajočih odmerkov so v primerjavi s študijami posameznih odmerkov opažali rahel kumulativen učinek na izrazitost izčrpanja limfocitov. Izčrpanje limfocitov je bilo po prekinitvi uporabe hitro reverzibilno. Reverzibilno nevtropenijo so opažali po 30-dnevnem vsakodnevnem intravenskem ali subkutanem odmerjanju, ne pa po posameznih odmerkih ali 14-dnevnem vsakodnevnem odmerjanju.

Histopatološki izvidi vzorcev kostnega mozga niso pokazali posebnih sprememb, ki bi jih bilo mogoče pripisati zdravljenju. Posamezni intravenski odmerki 10 in 30 mg/kg so povzročili zmerno do hudo z odmerkom povezano hipotenzijo, ki jo je spremljala blaga tahikardija.

V limfatičnih tkivih in mononuklearnem fagocitnem sistemu so opažali Fab vezavo zdravila MabCampath. Pomembno Fab vezavo so opažali tudi v moškem reproduktivnem sistemu (epididimisu, semenčicah, semenskih vrečkah) in koži.

Omenjene študije toksičnosti niso pokazale drugih za klinično uporabo pomembnih informacij.

Kratkotrajnih ali dolgotrajnih študij zdravila MabCampath pri živalih za oceno kancerogenega in mutagenega potenciala niso izvedli.

6.

FARMACEVTSKI PODATKI

 

registrácie

6.1

Seznam pomožnih snovi

 

dinatrijev edetat

 

polisorbat 80

 

kalijev klorid

ou

kalijev dihidrogenfosfat

natrijev klorid

 

natrijev hidrogenfosfat

 

 

 

 

voda za injekcije

ť

 

 

 

6.2 Inkompatibilnosti

Zdravila se ne sme mešati z drugimi zdravili razenplatnostistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

Znanih inkompatibilnosti z drugimi zdravili ni. Infuzijski raztopini zdravila MabCampath se ne sme dodajati drugih zdravil ali jih infundirati istočasno po isti intravenski liniji.

6.3 Rok uporabnosti

 

 

enou

Neodprta ampula: 3 leta

č

ukon

 

Rekonstituirana razt pi a: Zdravilo MabCampath ne vsebuje protimikrobnih konzervansov. Uporabiti ga je treba v 8 urah po razredčenju. Raztopino lahko shranjujete pri temperaturi od 15 C – 30 C ali v hladilniku. To je sprejemljivo le, če priprava raztopine poteka pod strogimi aseptičnimi pogoji in je raztopina zaščitena pred svetlobo.

6.4 Po sebna navodila za shranjevanje

LiekShranjujte v hladilniku (2 °C - 8 C).

Ne zamrzujte.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja rekonstituiranega zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Ampula iz brezbarvnega stekla tipa I vsebuje 3 ml koncentrata.

Velikost pakiranja: škatla s 3 ampulami.

Genzyme Europe BV Gooimeer 10
1411 DD Naarden Nizozemska

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Pred uporabo je treba pregledati, da vsebina ampule ne vsebuje delcev in da ni obarvana. Če so prisotni delci ali je koncentrat obarvan, se ampule ne sme uporabiti.

Zdravilo MabCampath ne vsebuje protimikrobnih konzervansov, zato ga je treba za intravensko infundiranje pripraviti v aseptičnih pogojih, razredčeno raztopino za infundiranje pa uporabiti v 8 urah po pripravi, zaščiteno pred svetlobo. Potrebno količino vsebine ampule je treba dodati prek sterilnega, nevlaknastega 5 μm filtra, ki malo veže beljakovine v 100 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za infundiranje ali 5 % raztopine glukoze za infundiranje. Vrečko je treba previdno obračati,

zdravil ne sme hkrati infundirati po isti intravenski liniji (glejte poglavje 4.5).

da se raztopina premeša. Pomembno je zagotoviti sterilnost pripravljene raztopine, še zlasti ker ne vsebuje antimikrobnih konzervansov.registrácie Raztopini zdravila MabCampath za infundiranje se ne sme dodati drugih zdravil; prav tako se drugih

Med pripravo in ravnanjem z raztopino MabCampath je potrebna previdnost. Priporočljivo je uporabljati lateksne rokavice in zaščitna očala, da se prepreči izpostavljenost v pr meru razbitja ampule ali drugega naključnega razlitja. Ženske, ki so noseče ali načrtujejo nosečnost, ne smejo biti v stiku z zdravilom MabCampath.

 

ou

ť

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

 

platnos

 

Upoštevati je treba postopke za pravilno ravnanje in odstranjevanje. Morebitni razliti ali odpadni material je treba odstraniti s sežigom.

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE)ZA PROMETDOVOLJENJA (DOVOLJENJ)

 

enou

EU/1/01/193/001

č

 

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

 

 

ukon

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 06/07/2001

 

s

 

Datum zadnjega podaljšanja: 10/07/2011

Liek

 

 

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Koncentrat za raztopino za infundiranje Brezbarven do rahlo rumen koncentrat
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

1. IME ZDRAVILA

MabCampath 30 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

1 ml vsebuje 30 mg alemtuzumaba. Ena viala vsebuje 30 mg alemtuzumaba.

Alemtuzumab je z genskim inženirstvom pridobljeno humaniziranoo monoklonsko protitelo IgG1 kapa, specifično za 21-28 kD površinski glikoprotein limfocitov (CD52). Protiteloregistrácieje pridobljeno z suspenzije kulture celic sesalcev (jajčnik kitajskega hrčka) v hranilnem mediju.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

ou

4. KLINIČNI PODATKI

ť

4.1 Terapevtske indikacije

 

 

platnos

Zdravilo MabCampath je indicirano za zdravljenje bol ikov z B-celično kronično limfocitno

levkemijo (B-KLL), za katere kemoterapija s f ud r binom ni primerna.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

 

 

enou

 

Zdravljenje z zdravilom MabCampath m ra potekati pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri

onkološkem zdravljenju.

č

 

Odmerjanje

 

Prvi teden zdravljenjaukonje treba odmerke zdravila MabCampath postopoma povečevati: 1. dan 3 mg,

2. dan 10 mg in 3. dan 30 mg, pod pogojem, da bolnik vsak odmerek dobro prenaša. Pozneje je priporočeni odmerek 30 mg na dan, apliciran trikrat na teden vsak drugi dan, največ 12 tednov.

10- mg odmerkihs pojavijo akutni zmerni do hudi neželeni učinki, kot so hipotenzija, okorelost, zvišana Liektelesna temperatura, težko dihanje, mrzlica, izpuščaji ali bronhospazem (nekateri od njih nastanejo lahko zaradi sproščanja citokinov), je treba odmerek ponavljati vsak dan, dokler ga bolnik ne prenaša dobro; šele potem pride v poštev nadaljnje povečanje odmerka (glejte poglavje 4.4).

Pri večini bolnikov se lahko odmerek postopoma povečuje 3 do 7 dni do 30 mg. Če pa se pri 3- ali

Povprečno zdravljenje bolnikov traja 11,7 tednov, za predhodno zdravljene bolnike pa 9 tednov.

Ko bolnik izpolni vsa laboratorijska in klinična merila popolnega odziva, je treba uporabo zdravila MabCampath prekiniti in bolnika nadzorovati. Če se bolnikovo stanje izboljša (t.j. doseže delen odziv ali stabilno bolezen) in potem za 4 tedne ali več nastopi obdobje brez nadaljnjega izboljšanja, je treba uporabo zdravila MabCampath prekiniti in bolnika nadzorovati. Zdravljenje je treba prekiniti, če se pojavijo znaki napredovanja bolezni.

Sočasno uporabljena zdravila

Zdravljenje z zdravilom MabCampath je treba trajno prenehati

Premedikacija

Premedikacijo s peroralnimi ali intravenskimi steroidi, primernim antihistaminikom in analgetikom je treba izvesti 30 - 60 minut pred vsakim infundiranjem zdravila MabCampath med stopnjevanjem in kot je klinično indicirano v nadaljevanju (glejte poglavje 4.4).

Profilaktični antibiotiki

Med zdravljenjem in po njem morajo vsi bolniki redno prejemati antibiotike in antivirusna zdravila (glejte poglavje 4.4).

Smernice za prilagoditev odmerjanja

Za resno limfopenijo zaradi mehanizma delovanja zdravila MabCampath ni priporočljivih sprememb odmerkov.

V primeru resne okužbe ali hudih hematoloških toksičnih učinkov je treba zdrav lo MabCampath

prekiniti, dokler zaplet ne mine. Uporabo zdravila MabCampath je priporočljivo prek niti pri bolnikih,

ki se jim število trombocitov zmanjša na < 25.000/ l ali jim absolutno število n vtrofilcev (ANC -

absolute neutrophil count) pade na < 250/ l. Zdravljenje z zdravilom MabCampath se lahko ponovno

registrácie

začne, ko okužba ali toksični učinki minejo. Uporabo zdravila MabCampath je treba trajno prenehati, če pride do pojava avtoimunske anemije ali avtoimunske trombocitopenije. Naslednja preglednica prikazuje postopke, ki se priporočajo za prilagoditev odmerka po p javu hematoloških toksičnih

učinkov med zdravljenjem.

 

 

 

ou

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

Hematološke vrednosti

 

 

Prilagoditev odmerka*

 

 

ANC < 250/μl in/ali število

rombocitov ≤ 25,000/μl

 

 

 

 

 

Prvi pojav

 

 

 

Zdravljenje z zdravilom MabCampath je treba

 

 

 

 

 

prekiniti. Ko je vrednost ANC ≥ 500/μl in

 

 

 

 

 

število trombocitov ≥ 50,000/μl, se lahko

 

 

 

 

platnos

 

 

 

 

 

 

ponovno začne zdravljenje z zdravilom

 

 

 

 

 

MabCampath 30 mg.

Drugi pojav

 

enou

 

Zdravljenje z zdravilom MabCampath je treba

 

 

 

 

prekiniti. Ko je vrednost ANC ≥ 500/μl in

 

 

 

 

število trombocitov ≥ 50,000/μl, se lahko

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

ponovno začne zdravljenje z zdravilom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MabCampath 10 mg.

 

 

 

 

 

Tretji pojav

 

 

 

Zdravljenje z zdravilom MabCampath je treba

 

ukon

 

 

trajno prenehati.

 

 

 

 

 

≥ 50 % zmanjšanje od začetne vrednosti pri bolnikih z začetnim zdravljenjem, pri katerih je bila na

 

s

 

 

 

 

 

 

začetku vrednost ANC ≤ 250/μl in/ali število trombocitov ≤ 25,000/μl

Prvi pojav

 

 

 

Zdravljenje z zdravilom MabCampath je treba

Liek

 

 

 

 

prekiniti. Ko se vrednost(i) vrne(jo) na začetno

 

 

 

 

(e) vrednost(i), se lahko ponovno začne

 

 

 

 

zdravljenje z zdravilom MabCampath 30 mg.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Drugi pojav

 

 

 

Zdravljenje z zdravilom MabCampath je treba

 

 

 

 

 

prekiniti. Ko se vrednost(i) vrne(jo) na začetno

 

 

 

 

 

(e) vrednost(i), se lahko ponovno začne

 

 

 

 

 

zdravljenje z zdravilom MabCampath 10 mg.

Tretji pojav

*Če je bilo zdravljenje prekinjeno 7 dni, je treba zdravljenje z zdravilom MabCampath ponovno začeti z odmerkom 3 mg in ga postopoma povečevati do 10 mg ter nato do 30 mg, če ga bolnik prenaša

Posebne skupine bolnikov

Starejši (nad 65 let starosti)

Priporočila so enaka zgoraj navedenim priporočilom za odrasle. Bolnike je treba natančno nadzorovati (glejte poglavje 4.4).

Bolniki z okvaro ledvic ali jeter

Študij niso izvedli.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila MabCampath pri otrocih, mlajših od 17 let, še n sta b li dokazani. Podatki niso na voljo.

Način uporabe

 

registrácie

 

 

Raztopino zdravila MabCampath je treba pripraviti po navodilih, navedenih v poglavju 6.6. Vse

odmerke je treba intravensko infundirati v približno 2 urah.

ou

 

 

 

 

ť

 

4.3 Kontraindikacije

-

preobčutljivost za alemtuzumab, murine beljakovi e ali katerokoli pomožno snov,

-

aktivne sistemske okužbe,

platnos

-

HIV,

-

aktivni drugi malignomi,

-

nosečnost.

4.4

Posebna opozorila in previd

stni ukrepi

Med akutnimi neželenimi učinki,enouki se lahko pojavijo med začetnim stopnjevanjem odmerka (nekateri od njih se pojavijo zaradi sproš anja citokinov), so hipotenzija, mrzlica/okorelost, zvišana telesna temperatura, težko diha je in izpuščaji. Med dodatne učinke spadajo slabost, koprivnica, bljuvanje, utrujenost, dispneja, glav boli, urtikarija, driska in bronhospazem. Pogostnost učinkov zaradi

infundiranja je bila največja v prvem tednu zdravljenja, v drugem ali tretjem tednu zdravljenja pa je

neželenih učinkov manj pri bolnikih, ki so se z zdravilom MabCampath predhodno že zdravili ali pa

 

s

so šele začeli z zdravljenjemukonz zdravilom MabCampath.

Liek

 

Č so ti učinki zmerni do hudi, je treba zdravljenje pred nadaljnim stopnjevanjem odmerka nadaljevati

z nakim odmerkom in ustrezno premedikacijo, dokler bolnik odmerka ne prenaša dobro. Če je

zdravljenje prekinjeno za več kot 7 dni, je treba zdravljenje z zdravilom MabCampath ponovno začeti s postopnim povečevanjem odmerka.

Pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo MabCampath, se je pojavljala prehodna hipotenzija. Previdnost je potrebna pri zdravljenju bolnikov z ishemično boleznijo srca, angino pektoris in/ali bolnikih, ki dobivajo antihipertenzivna zdravila. V tej populaciji bolnikov so v povezavi z infundiranjem zdravila MabCampath ugotavljali miokardni infarkt in zastoj srca.

Pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni s potencialno kardiotoksičnimi zdravili, je treba oceniti srčno funkcijo in jo redno spremljati (npr. ehokardiografija, srčna frekvenca in telesna masa).

V obdobju povečevanja odmerka je od 30 do 60 minut pred vsakim infundiranjem zdravila MabCampath in kot je klinično indicirano priporočljiva premedikacija s peroralnimi ali intravenskimi steroidi. Ko je doseženo željeno povečanje odmerka, lahko steroide nehate uporabljati, če je to primerno. Poleg tega je mogoče uporabiti peroralen antihistaminik, npr. 50 mg difenhidramina, in analgetik, npr. 500 mg paracetamola. Če akutna reakcija zaradi infundiranja ne izzveni, je možno čas infundiranja podaljšati do 8 ur od priprave raztopine zdravila MabCampath.

Hudo zmanjšanje števila limfocitov je pričakovan farmakološki učinek zdravila MabCampath; je neizogibno in je lahko dolgotrajno. Število celic T CD4 in CD8 začne med zdravljenjem naraščati od 8. - 12. tedna in se še naprej izboljšuje več mesecev po koncu zdravljenja. Pri bolnikih, ki dobivajo zdravilo MabCampath kot zdravilo prvega izbora, se je število celic CD4+ vrnilo na število 200 celic/µl v 6 mesecih po končanem zdravljenju, v 2 mesecih po zdravljenju pa se je povprečno št v lo celic dvignilo na 183 celic/µl. Pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni z zdravilom MabCampath, je srednja vrednost trajanja, da doseže raven 200 celic/ l, 2 meseca po zadnji infuziji zdravila MabCampath, vendar lahko traja več kot 12 mesecev, da se število približa ravni pred zd avljenjem. Bolniki so zaradi tega lahko dovzetni za oportunistične okužbe. Med zdravljenjem je nadvse priporočljivo uvesti protimikrobno zaščito (npr. trimetoprim/sulfametoksazol 1 tableto dvakrat na dan, trikrat na teden, ali drugo zaščito proti pljučnici zaradi Pneumocystis jiroveci (PCP) ter učinkovito peroralno sredstvo proti herpesu, npr. 250 mg famciklovirja dvakrat na dan). Po koncu zdravljenja z zdravilom MabCampath je treba z zaščito nadaljevati še najmanj 2 meseca ali dokler število celic

CD4+ ne doseže 200 celic/ l ali več, do česar pride prej.

registrácie

 

Po zdravljenju z več kemoterapevtiki ali biološkimi zdravili obstaja m žnost povečanega tveganja za

zaplete, povezane z okužbami.

ou

 

 

ť

Zaradi možnosti pojava s transfuzijo povezaneplatnosbolezni presadka proti gostitelju, je priporočljivo da bolniki, ki so bili zdravljeni z zdravilom MabCampa h dobijo obsevane krvne izdelke.

Pozitivnost na asimptomatsko laboratorijsko citomeg lovirusno viremijo (CMV) še ni nujno resna okužba, ki predvideva prekinitev zdravljenja. Bo nike simptomatskimi okužbami s CMV je treba med zdravljenjem z zdravilom MabCampath in še vsaj dva meseca po končanem zdravljenju redno klinično spremljati.

V obdobju od 5 - 8 tednov po začetku zdravljenja se zelo pogosto pojavi prehodna nevtropenija 3. ali 4. stopnje. V prvih dveh tednih zdravlje ja se zelo pogosto pojavi prehodna trombocitopenija 3. ali

4. stopnje, ki se pri večini bolnikov kasneje izboljša. Zato je potrebno hematološko nadzorovanje

 

enou

bolnikov. Če se pojavi huda hematološka toksičnost, je treba zdravljenje z zdravilom MabCampath

prekiniti, dokler zaplet

č

e mi e. Zdravljenje se lahko znova začne, ko hematološki toksični učinki

minejo (glejte poglavje 4.2). Uporabo zdravila MabCampath je treba trajno prekiniti, če pride do

pojava avtoim ns e anemije ali avtoimunske trombocitopenije.

Med zdravljenjemukonz zdravilom MabCampath je treba v rednih presledkih določati celotno krvno sliko

in število trombocitov;s

določanje mora biti pogostejše pri bolnikih, pri katerih se pojavijo citopenije.

LiekR d n in sistematičen nadzor ekspresije CD52 ni mišljen kot del vsakdanje klinične prakse. Pred odloč tvijo o ponovnem zdravljenju pa je smiselno potrditi ekspresijo CD52. Iz podatkov, ki so na voljo o bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje z zdravilom MabCampath zdravljenje prvega izbora, izgube ekspresije CD52 med napredovanjem bolezni ali ob smrti ni mogoče opaziti.

Bolniki lahko doživijo alergijske ali preobčutljivostne reakcije na zdravilo MabCampath in na murina ali himerna monoklonska protitelesa.

Za primer reakcij med uporabo zdravila morajo biti na razpolago zdravila za zdravljenje preobčutljivostnih reakcij kot tudi pripravljenost za izvajanje nujnih ukrepov (glejte poglavje 4.2).

Moški in ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom MabCampath in še 6 mesecev po njem uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavji 4.6 in 5.3).

Študij, ki bi specifično proučile vpliv starosti na odstranjevanje in toksičnost zdravila MabCampath, niso izvedli. Na splošno starejši bolniki (starejši od 65 let) citotoksično zdravljenje prenašajo slabše kot mlajši posamezniki. Ker se KLL ponavadi pojavlja pri starejših, je treba te bolnike natančno nadzorovati (glejte poglavje 4.2). V študijah, ki so vključevale predhodno nezdravljene bolnike (zdravljenje prvega izbora) in pri že predhodno zdravljenih bolnikih ni mogoče opaziti znatnih razlik v varnosti ali učinkovitosti, povezanih s starostjo; vendar pa so podatki omejeni.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Kljub temu, da študij medsebojnega delovanja zdravil z zdravilom MabCampath niso izvedli, znanih klinično pomembnih interakcij zdravila MabCampath z drugimi zdravili ni.registrácieKer je zdravilo

MabCampath rekombinantni humaniziran protein, ni pričakovati medsebojne interakcije med zdraviloma in posredovanim P450. Vendar zdravila naj ne bi uporabljali prej kot 3 tedne pred oz. po drugih kemoterapevtikih.

Priporočljivo je, da bolniki vsaj 12 mesecev po zdravljenju z zdravilom MabCampath ni o cepljeni z živimi virusnimi cepivi, čeprav to niso preučevali. Zmožnosti za sprožitev primarne a ali anamnestičnega humoralnega odziva na katerokoli cepivo niso preučevali.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

ou

 

 

ť

Zdravilo MabCampath je kontraindicirano med nosečnostjo. Znano je, da človeški IgG prehajajo skozi

placento; tudi zdravilo MabCampath lahko prehajaplatnosskozi placento ter tako povzroči izčrpanje limfocitov B in T pri plodu. Študij o vplivu zdravila MabCampath na sposobnost razmnoževanja pri

živalih niso izvedli. Ni znano, ali lahko izpostavljenost osečnice zdravilu MabCampath škoduje plodu.

Moški in ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom MabCampath in še 6 mesecev po njem uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

 

č

Ni znano, ali se zdravilo MabCampath pri ljudeh izloča v materino mleko. Če je zdravljenje potrebno,

 

ukon

je treba med zdravljenjem z zdravilomenouMabCampath in vsaj še 4 tedne po njem dojenje prekiniti.

Plodnost

 

Ni dokončnih št dij zdravilu MabCampath, ki bi ocenjevale njegov vpliv na plodnost. Ni znano, ali

 

s

zdravilo MabCampath vpliva na sposobnost razmnoževanja pri človeku (glejte poglavje 5.3).

Liek

 

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Štud j o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Potrebna je previdnost, ker so pri bolnikih poročali o pojavu zmedenosti in zaspanosti.

4.8Neželeni učinki

V preglednicah so navedeni neželeni učinki glede na organske sisteme po klasifikaciji MedDRA (MedDRA SOC). Pogostnosti temeljijo na podatkih iz kliničnih preskušanj.

Za opis neke reakcije in njenih sinonimov ter povezanih stanj je uporabljen najprimernejši izraz po klasifikaciji MedDRA.

Pogostnosti so določene kot zelo pogosto (≥ 1/10), pogosto (≥ 1/100 do < 1/10), občasno (≥ 1/1000 do < 1/100), redko (≥ 1/10.000 do < 1/1000), zelo redko (<1/10.000). Za učinke, ki se pojavljajo manj

pogosto, podatki zaradi velikosti študijske populacije niso na voljo; n=147 za predhodno nezdravljene bolnike (zdravljenje prvega izbora), in n=149 za predhodno že zdravljene bolnike.

Najpogostejši neželeni učinki pri zdravilu Mabcampath so: reakcije zaradi infundiranja (zvišana telesna temperatura, mrzlica, hipotenzija, urtikarija, navzeja, izpuščaj, tahikardija, dispneja), citopenije (nevtropenija, limfopenija, trombocitopenija, anemija), okužbe (citomegalovirusna viremija (CMV), okužba s CMV, druge okužbe), prebavni simptomi (navzeja, bruhanje, bolečine v trebuhu) in nevrološki simptomi (nespečnost, tesnobnost). Najpogostejši resni neželeni učinki so citopenije, reakcije zaradi infundiranja in imunosupresija/okužbe.

Neželeni učinki pri predhodno nezdravljenih bolnikih (zdravljenje prvega izbora)

Podatki o varnosti pri bolnikih, ki so se zdravili (zdravljenje prvega izbora)registráciezaradi B-KLL, temelj jo na neželenih učinkih, ki so jih opazili v randomiziranem, nadzorovanem kliničnem preskušanju z

zdravilom MabCampath (kot monoterapija) v katerega je bilo vključenih 147 bolnikov. Zd avilo v odmerku 30 mg so dobivali trikrat tedensko intravensko do 12 tednov, vključno z obdobjem povečevanja odmerka. Neželeni učinki so se pojavili pri približno 97 odstotkih predhodno nezdravljenih bolnikov (zdravljenje prvega izbora); najpogosteje so se neželeni uč nki pojavili v prvem tednu zdravljenja.

Neželeni učinki se lahko pojavijo v vsaki skupini (glede na pogostnost) med zdravljenjem ali v 30 dneh po končanem zdravljenju z zdravilom MabCampath. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

 

 

 

 

 

ou

 

 

 

 

ť

 

 

 

enou

platnos

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

Liek

s

ukon

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski sistem

Zelo pogosto

Pogosto

 

 

Občasno

Infekcije in parazitske

citomegalovirusna

pljučnica

 

 

sepsa

bolezni

 

 

viremija

 

 

 

 

 

 

 

okužba s

bronhitis

 

 

stafilokokna

 

 

 

citomegalovirusom

 

 

 

bakteriemija

 

 

 

 

 

faringitis

 

 

tuberkuloza

 

 

 

 

 

oralna kandidoza

bronhopnevmonija

 

 

 

 

 

 

 

 

herpes ophtalamicus

 

 

 

 

 

 

 

 

beta hemolitična

 

 

 

 

 

 

 

 

registrácie

 

 

 

 

 

 

 

 

streptokokna okužba

 

 

 

 

 

 

 

 

kandidoza

 

 

 

 

 

 

 

 

kandidoza spolovil

 

 

 

 

 

 

 

 

vnetje sečil

 

 

 

 

 

 

 

 

vnetje mehu ja

 

 

 

 

 

 

 

 

gl vične okužbe

 

 

 

 

 

 

 

 

nazofar ngitis

 

 

 

 

 

 

 

 

rinitis

Bolezni krvi in

 

 

 

febrilna nevtropenija

agranulocitoza

limfatičnega sistema

 

 

nevtropenija

ou

limfopenija

 

 

 

 

 

levkopenija

limfadenopatija

 

 

 

 

 

 

ť

epistaksa

 

 

 

 

 

trombocitopenija

 

 

 

 

 

anemija

 

 

 

Bolezni imunskega

 

 

platnos

 

anafilaktična reakcija

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

preobčutljivost

Presnovne in

 

 

 

zma jša je telesne

sindrom razpada

prehranske motnje

 

 

m se

 

 

tumorja

 

 

 

 

 

 

 

 

hiperglikemija

 

 

 

 

 

 

 

 

zmanjšane vrednosti

 

 

 

 

enou

 

 

 

beljakovin

Psihiatrične motnje

 

anksioznost

 

anoreksija

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni živčevja

č

omedlevica

 

vrtoglavica

 

 

 

omotičnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ukon

 

tremor

 

 

 

 

 

 

parestezija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipestezija

 

 

Očesne bolezni

 

 

 

glavoboli

 

 

konjunktivitis

 

 

 

 

 

 

 

s

 

 

 

cianoza

 

 

srčni zastoj

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

Liek

 

 

 

 

bradikardija

 

miokardni infarkt

 

 

 

 

tahikardija

 

angina pektoris

 

 

 

 

sinusna tahikardija

atrijska fibrilacija

 

 

 

 

 

 

 

supraventrikularna

 

 

 

 

 

 

 

aritmija

 

 

 

 

 

 

 

sinusna bradikardija

 

 

 

 

 

 

 

 

supraventrikularna

 

 

 

 

 

 

 

 

ekstrasistola

Žilne bolezni

 

hipotenzija

hipertenzija

 

ortostatska hipotenzija

 

 

 

 

 

 

 

 

vročinski obliv

Bolezni dihal, prsnega

 

 

 

 

 

rdečica

 

 

bronhospazem

 

hipoksija

koša in

 

 

 

 

dispneja

 

 

pleuralna efuzija

mediastinalnega

 

 

 

 

 

disfonija

 

 

 

 

 

 

 

 

herpes simplex
glivični dermatitis laringitis
rinitis onihomikoza
virusna okužba
pljučnica

Organski sistem

Zelo pogosto

Pogosto

 

 

Občasno

prostora

 

 

 

 

rinoreja

Bolezni prebavil

slabost

bljuvanje

 

 

ileus

 

 

trebušne bolečine

 

neprijeten občutek v

 

 

 

 

 

ustih

 

 

 

 

 

neprijeten občutek v

 

 

 

 

 

trebuhu

 

 

 

 

 

driska

Bolezni kože in

urtikarija

alergijski dermatitis

 

srbeč izpuščaj

podkožja

izpuščaj

pruritus

 

 

makularni izpuščaj

 

 

hiperhidroza

 

eritematozni izpuščaj

 

 

eritem

 

 

dermatitis

Bolezni mišično-

 

mialgija

 

 

bolečine v kosteh

skeletnega sistema in

 

mišičnoskeletne

 

artralgija

vezivnega tkiva

 

bolečine

 

 

 

 

 

bolečine v hrbtu

 

mišično kele ne

 

 

 

 

 

boleč ne v prsnem košu

 

 

 

 

 

mišični krč

Bolezni ledvic in sečil

 

 

 

 

zmanjšan tok seča

 

 

 

 

 

disurija

Splošne težave in

zvišana telesna

utrujenost

 

 

vnetje sluznice

spremembe na mestu

temperatura

 

 

 

registrácie

 

 

 

 

aplikacije

mrzlica

astenija

ťou

 

eritem na mestu

 

 

 

 

aplikacije

 

 

 

 

 

lokaliziran edem

 

 

 

 

 

edem na mestu

 

 

 

 

 

aplikacije

 

 

 

 

 

slabotnost

Najpogosteje so poročali o akutnih reakcijah zaradi infundiranja kot so zvišana telesna temperatura,

mrzlica, navzeja, bruhanje, hipotenzija,

tr jenost,platnosizpuščaj, urtikarija, dispneja, glavobol, srbenje in

driska. Večina teh reakcij je bilo blagih do zmernih. Akutne reakcije zaradi infundiranja se običajno

pojavijo v prvem tednu zdravlje ja in p

st poma izzvenijo. Reakcije zaradi infundiranja tretje in četrte

stopnje se redko pojavijo v prv m t d

zdravljenja.

Neželeni učinki pri predhod

enou

že zdravljenih bolnikih

č

 

 

Podatki o varnosti za predh

dno že zdravljene bolnike z B-KLL temeljijo na 149 bolnikih, vključenih

v neprimerjalne študije zdravila MabCampath (študija 1, 2 in 3). Pri več kot 80 odstotkih predhodno

zdravljenih bolnikov so bili neželeni učinki pričakovani; najpogosteje so se neželeni učinki pojavili v

prvem tednu zdravljenja.ukon

 

 

s

 

 

 

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

 

 

 

 

 

Organski sistem

Zelo pogosto

Pogosto

Redko

Infekcijske in

sepsa

okužba s

bakterijska okužba

Liekparazitske bolezni

 

citomegalovirusom

 

 

 

okužba s Pneumocystis

 

 

 

jiroveci

 

 

 

pljučnica

 

 

 

glivične okužbe

 

 

 

kandidoza

 

 

 

herpes zoster

 

 

 

ognojek

 

 

 

vnetje sečil

 

Organski sistem

Zelo pogosto

Benigne, maligne in

 

neopredeljene

 

neoplazme (vključno s

 

cistami in polipi)

 

Bolezni krvi in

granulocitopenija

limfatičnega sistema

trombocitopenija

 

 

anemija

Bolezni imunskega sistema

Presnovne in

 

 

enou

 

anoreksija

prehranske motnje

č

 

 

 

 

 

ukon

 

Psihiatrične motnje

 

 

Liek

s

 

 

 

 

 

glavobol

Bolezni živčevja

Očesne bolezni Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

Pogosto

Redko

sinusitis bronhitis vnetje zgornjih dihalnih poti faringitis okužba

limfomu podobna bolezen

febrilna nevtropenija

pancitopenija

levkopenija

 

limfopenija

ou

purpura

 

ť

platnos

 

hiponatriemija

hipokalciemija

zmanjšanje telesne mase

dehidracija žeja zmedenost anksioznost depresija zaspanost nespečnost vrtoglavica omotica tremor parestezija hipoestezija hiperkinezija izguba okusa konjunktivitis

registrácieaplazija kostnega mozga

diseminirana intravaskula na koagulacija

hemol tična anemija, znižanje haptoglobina d presija kostnega mozga

epistaksa krvavitev iz dlesni

nenormalne vrednosti hematoloških testov alergijske reakcije

hude anafilaktične in druge preobčutljivostne reakcije

hipokaliemija poslabšanje sladkorne bolezni

depersonalizacija osebnostna motnja blodnje impotenca živčnost omedlevica motnje ravnotežja distonija hiperestezija nevropatija motnje okusa

endoftalmitis naglušnost tinitus

Organski sistem

Zelo pogosto

 

Pogosto

 

 

Redko

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

palpitacije

 

zastoj srca

 

 

 

 

 

 

tahikardija

 

miokardni infarkt

 

 

 

 

 

 

 

 

atrijska fibrilacija

 

 

 

 

 

 

 

 

supraventrikularna

 

 

 

 

 

 

 

 

tahikardija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aritmija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bradikardija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nenormalen EKG

Žilne bolezni

 

hipotenzija

 

hipertenzija

 

periferna ishemija

 

 

 

 

 

krvavitev

 

 

registrácie

 

 

 

 

 

vazospazem

 

 

 

 

 

 

 

 

zardevanje

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega

dispneja

 

hipoksija

 

 

stridor

 

koša in

 

 

 

 

hemoptiza

 

stiskanje v

lu

mediastinalnega

 

 

 

bronhospazem

pljučni infil

at

prostora

 

 

 

 

kašelj

 

 

plevralni izliv

 

 

 

 

 

 

 

 

oslab tev dihalnih

 

 

 

 

 

 

 

 

šumov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bol zni dihal

 

Bolezni prebavil

bljuvanje

 

gastrointestinalna

gastroenteritis

 

 

 

 

 

 

 

ou

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

slabost

 

 

ť

ulceracija jezika

 

 

 

ulcerativni st matitis

 

 

driska

platnos

 

gingivitis

 

 

 

 

stomatitis

 

 

 

 

 

 

 

 

bolečine v trebuhu

kolcanje

 

 

 

 

 

 

dispepsija

 

 

riganje

 

 

 

 

 

 

zapr je

 

 

suha usta

 

 

 

 

 

 

fl tulenca

 

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika

 

 

 

nenormalno delovanje

 

 

in žolčevodov

 

 

 

 

jeter

 

 

 

 

 

 

 

enou

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in

 

pruritus

 

bulozen eksantem

makulopapulozni

podkožja

 

 

 

 

 

 

 

izpuščaj

 

 

 

urtikarija

 

eritematozni izpuščaj

kožne spremembe

 

 

izpuščaj

 

 

 

 

 

 

 

 

hip rhidroza

 

 

 

 

 

 

 

ukon

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni mišično-

č

 

artralgija

 

 

bolečine v nogah

skeletnega sistema in

 

 

 

mialgija

 

 

hipertonija

 

vezivnega tkiva

 

 

 

 

skeletne bolečine

 

 

 

 

 

 

 

bolečine v hrbtu

 

 

s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni ledvic in sečil

 

 

 

 

 

 

hematurija

 

Liek

 

 

 

 

 

 

urinska inkontinenca

 

 

 

 

 

 

zmanjšan tok seča

 

 

 

 

 

 

poliurija

 

 

 

 

 

 

 

motnje delovanja

 

 

 

 

 

 

ledvic

 

Splošne težave in

mrzlica

 

bolečine v prsnem

pljučni edem

 

spremembe na mestu

 

 

 

košu

 

 

 

 

aplikacije

 

zvišana telesna

 

gripi podobni

 

periferni edemi

 

 

temperatura

 

simptomi

 

 

 

 

 

 

utrujenost

 

mukozitis

 

 

periorbitalni edem

 

 

 

 

 

edemi v ustih

 

ulceracija sluznice

 

 

 

 

 

edemi

 

 

podplutba na mestu

 

 

 

 

 

 

 

 

aplikacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski sistem

Zelo pogosto

Pogosto

Redko

 

 

astenija

dermatitis na mestu

 

 

 

aplikacije

 

 

slabotnost

bolečine na mestu

 

 

 

aplikacije

 

 

motnje v zaznavanju

 

 

 

temperature

 

 

 

reakcija na mestu

 

 

 

aplikacije

 

 

 

bolečine

 

 

 

 

 

Neželeni učinki, o katerih so poročali med pomarketinškim spremljanjem

Infuzijske reakcije: Poročali so o resnih in včasih usodnih reakcijah, vključno z bronhospazmom, hipoksijo, sinkopo, pljučnimi infiltrati, akutnim sindromom dihalne stiske (ARDS), zas ojem dihanja, miokardnim infarktom, aritmijami, akutnim srčnim popuščanjem in zastojem srca. Po uporabi zdravila MabCampath so poročali o hudih anafilaktičnih in drugih preobčutljivostnih reakc jah, vključno z

anafilaktičnim šokom in angioedemi. Te simptome je mogoče preprečiti ali ublažiti premedikacijo in

stopnjevanjem odmerka (glejte poglavje 4.4).

 

registrácie

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni: Med pomarketinškim spremljanjem so se pojavile resne in včasih

usodne virusne (npr. adenovirusi, parainfluenca, hepatitis B, progresivna multifokalna

levkoencefalopatija (PML)), bakterijske (vključ

tuberkulozo in atipičnimi mikobakteriozami,

 

ou

 

 

ť

 

nokardiozo), protozojske (npr. toksoplazma gondii) in glivične okužbe (npr. rinocerebralne

mukormikoze), vključno s tistimi, ki so posledica reaktiviranja latentnih okužb. Kaže, da priporočena

 

platnos

protimikrobna zaščita učinkovito zmanjša tveganje za PCP in okužbo s herpes zostrom (glejte poglavje

4.4).

 

Poročali so o z EBV povezanimi limfoproliferativnimi boleznimi, ki so bile v nekaterih primerih

smrtne.

 

Bolezni krvi in limfatičnega sistema: P

ročali so o hudih krvavitvah.

Bolezni imunskega sistema: Poročali so

resnih in včasih usodnih avtoimunskih pojavih (npr.

avtoimunska hemolitična anemija, avtoimunska trombocitopenija, aplastična anemija, kronična oblika

 

 

enou

Guillain-Barréjevega si droma, kronična vnetna demielinizirajoča poliradikulonevropatija). Poročali

 

č

so tudi o pozitivnem C mbsovem testu in pojavu bolezni presadka proti gostitelju.

Presnovne in prehrans e motnje: poročali so o sindromu razpada tumorja s smrtnim izidom.

 

ukon

 

Bolezni živčevja: pri bolnikih s trombocitopenijo je prišlo do intrakranialnih krvavitev s smrtnim

izidom.

s

 

LiekSrčne bolezni: poročali so o kongestivnem srčnem popuščanju, kardiomiopatiji ali znižanem iztisnem deležu pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni s potencialno kardiotoksičnimi zdravili.

4.9 Preveliko odmerjanje

Bolniki so dobili ponavljajoče posamezne odmerke do 240 mg zdravila MabCampath. Pogostnost neželenih učinkov 3. in 4. stopnje, npr. zvišane telesne temperature, hipotenzije in anemije, je pri teh bolnikih lahko večja. Za zdravilo MabCampath ni znanega specifičnega antidota. Zdravljenje obsega prekinitev zdravljenja z zdravilom MabCampath in podporno zdravljenje.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antineoplastična sredstva, monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L01XC04.

Alemtuzumab je z genskim inženirstvom pridobljeno humanizirano monoklonsko protitelo IgG1 kapa, specifično za 21-28 kD površinski glikoprotein limfocitov (CD52), izražen predvsem na površini normalnih in malignih limfocitov B in T v periferni krvi. Alemtuzumab je pridobljen z vstavitvijo šestih predelov, ki določajo komplementarnost, s podganjega monoklonskega protitelesa IgG2a v človeško imunoglobulinsko molekulo IgG1.

Ocena varnosti in učinkovitosti zdravila MabCampath je bila narejena p i registrácieandomiziranih predhodno nezdravljenih bolnikih s stadijem bolezni po Raiju I-IV B-KLL v 3. fazi, ki potrebujejo zdravljenje (4.

Alemtuzumab povzroči lizo limfocitov z vezavo na CD52, močno izražen nemodulacijski antig n,

prisoten na površini skoraj vseh limfocitov B in T, pa tudi monocitov, timocitov in makrofagov. To

protitelo posreduje lizo limfocitov z vezavo komplementa in celično posredovano citotoksičnostjo,

odvisno od protiteles. Antigen so odkrili tudi na majhnem odstotku (< 5 %) granulocitov, ne pa na

eritrocitih ali trombocitih. Kaže, da alemtuzumab ne okvari hematopoetskih matičnih celic ali izvornih celic.

Predhodno nezdravljeni bolniki s B-KLL (zdravljenje prvega izbora)

študija). Izkazalo se je, da je zdravilo MabCampath boljše kot kl ramb cil, kar je razvidno iz meritev

v prvi končni točki merjenja preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) (oglejte si sliko 1).

 

 

 

 

 

ou

 

 

 

 

ť

 

 

 

enou

platnos

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

Liek

s

ukon

 

 

 

 

 

 

 

 

Slika 1: Preživetje brez napredovanja bolezni v študiji predhodno nezdravljenih bolnikov (zdravljenje prvega izbora) (glede na skupino zdravljenja)

Ocenjena verjetnost

Razmerje tveganja: 0,58 95 % CI: 0,43; 0,77

Stratificirani test logrank: p=0,0001

 

Številka pri tveganju

 

 

 

 

 

 

 

registrácie

 

 

Čas (v mesecih)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ou

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

Sekundarni cilji vključujejo popolni odziv (CR) in celokupni

dziv (CR ali delni odziv) po kriterijih

 

1996 NCIWG za trajanje odziva, časa do alternativnega zdravljenja in varnosti obeh načinov

 

zdravljenja.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pregled populacije in rezultatov redhodno ne zdravljenih bolnikov

 

 

 

 

 

 

platnos

 

 

 

 

 

Neodvisen pregled stopnje odzivnosti in trajanje

 

 

 

 

MabCampath n=149

 

Klorambucil n=148

Vrednost P

 

Mediana starosti (leta)

 

 

 

 

 

ni veljavno

 

Stadij po Raiju RAI III/IV

 

 

33,6 %

 

 

33,1 %

ni veljavno

 

Celokupni odziv

 

enou

83,2 %

 

 

55,4 %

<0,0001*

 

Popoln odziv

č

 

 

24,2 %

 

 

2,0 %

<0,0001*

 

Negativen MRD****

 

 

 

7,4 %

 

 

0,0 %

0,0008*

 

Delni odziv

 

 

 

59,1 %

 

 

53,4 %

ni veljavno

 

Trajanje odziva**, CR ali PR

 

 

N=124

 

 

N=82

ni veljavno

 

(meseci)

 

 

 

16,2

 

 

12,7

 

 

Mediana vrednostukonK-M (95 %

(11,5; 23,0)

 

(10,2; 14,3)

 

 

verjetnostnisinterval)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas do alternativnega

 

 

 

23,3

 

 

14,7

0,0001***

 

zdravlj nja (meseci)

 

(20,7; 31,0)

 

(12,6; 16,8)

 

 

Mediana vrednost K-M (95 %

 

 

 

 

 

 

 

 

interval zaupanja)

 

 

 

 

 

 

 

 

Liek

 

 

 

 

 

 

 

 

*Pearsonov preskus korelacije ali preskus pomembnosti **Trajanje najboljšega odziva

***dnevnik stopenj, razvrščen glede na skupine po Raiju (stadij I-II vs. III-IV)

****glede na 4-barvni pretok

Citogenetska analiza predhodno nezdravljenih bolnikov z B-KLL

Citogenetski profil B-KLL je pomemben pri prognozi bolezni in glede na ta profil je mogoče predvideti odziv na določeno zdravljenje. Od predhodno nezdravljenih bolnikov (n=282), za katere so bili razpoložljivi osnovni citogenetski (FISH) podatki v študiji 4, je mogoče pri 82 % opaziti kromosomske spremembe, 18 % pa jih ima normalen kariotip. Kromosomske spremembe so bile razvrščene glede na Döhnerjev hierarhični model. Izmed tako z zdravilom MabCampath kot s klorambucilom zdravljenih bolnikov je bilo 21 bolnikov z izbrisom 17p, 54 bolnikov z izbrisom 11q, 34 bolnikov s trisomijo 12, 51 bolnikov z normalnim kariotipom in 67 bolnikov izključno z izbrisom kariotipa 13q.

Celokupni odziv na zdravljenje je višji pri bolnikih s katerimkoli izbrisom 11q (87 % proti 29 %; p<0,0001) in izključno izbrisom 13q (91 % proti 62 %; p=0,0087), zdravljenih z zdravilom MabCampath v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z zdravilom klorambucil. Trend povečevanja ORR je mogoče opaziti pri bolnikih z izbrisom 17p, zdravljenih z zdravilom MabCampath (64 % p oti 20 %; p=0,0805). Popolna opustitev je bila prav tako boljša pri bolnikih, zdravljenih z zd avilom MabCampath, z izključnim izbrisom 13q (27 % proti 0 %; p=0,0009). Srednja vredno PFS pri bolnikih z izključnim izbrisom 13q je bila boljša, če so bili bolniki zdravljeni z zdrav lom MabCampath (24,4 proti 13,0 mesecev; p=0,0170, razvrščeno glede na stadije po Raiju). Nagnjenje

proti izboljšani vrednosti PFS je mogoče opaziti pri bolnikih z izbrisom 17p, isomijo 12 in

normalnim kariotipom, ki zaradi majhne vzorčne skupine ni tako pomemben.

Ugotavljanje CMV s PCR (verižna reakcija s polimerazo)

ou

registrácie

 

 

 

 

ť

 

V randomiziranem, nadzorovanem kliničnem preskušanju predhodno nezdravljenih (zdravljenje

prvega izbora) bolnikov (študija 4) so pri bolnikih, zdravljenimi z zdravilom MabCampath, za

ugotavljanje CMV vsak teden uporabljali PCR od zače ka do konca zdravljenja ter vsaka dva tedna v

prvih dveh mesecih po zdravljenju. V tej študiji so poročali le asimptomatsko pozitivnem PCR samo

CMV je bila opažena manj pogosto pri 23/147platnosbo nikih, zdravljenimi z zdravilom MabCampath (16 %). 36/77 (46,8 %) od teh bolnikov, zdravljenih z zdravilom MabCampath, ki so bili PCR

za CMV pri 77/147 (52,4 %) bolnikih, zdravljenimi z zdravilom MabCampath; simptomatska okužba s

asimptomatsko pozitivni na CMV, je prejelo protivirusno zdravljenje, pri 47/77 (61 %) teh bolnikov

pa so zdravljenje z zdravilom MabCampath prekinili. Za prisotnost asimptomatskega pozitivnega PCR na CMV ali simptomatskega pozitiv ega PCR na okužbo s CMV med zdravljenjem z zdravilom

MabCampath ni bilo mogoče izm riti činka okužbe na preživetje brez napredovanja bolezni (PFS).

Predhodno zdravljeni bol

iki z Benou-KLL

 

 

 

č

 

 

Določitev učinkovit sti zdravila MabCampath temelji na celotnem odzivu in deležih preživetja.

Naslednja preglednica povzema podatke treh nekontroliranih študij B-KLL.

 

ukon

 

 

 

Parametri učinkovitosti

 

Študija 1

Študija 2

Študija 3

Število bolnikovs

 

 

 

 

 

Diagnostična skupina

 

bolniki s B-KLL, ki

bolniki s B-KLL, ki

bolniki s B-KLL (in

Liek

 

so dobili alkilirajoči

se niso odzvali na

eden s PLL), ki se

 

agens in je bilo

zdravljenje s

niso odzvali na

 

zdravljenje s

konvencionalno

zdravljenje s

 

fludarabinom

kemoterapijo ali se

fludarabinom ali se je

 

 

 

 

neuspešno

je bolezen po njem

bolezen po njem

 

 

 

ponovila

ponovila

Mediana starosti (leta)

 

Značilnosti bolezni (%)

 

 

 

 

Stadij po Raiju III/IV

 

Simptomi B

 

 

 

 

 

 

Prejšnja zdravljenja (%)

 

 

 

 

Parametri učinkovitosti

Študija 1

 

Študija 2

 

Študija 3

Alkilirajoči agensi

 

 

 

Fludarabin

 

 

 

Število prejšnjih shem

3 (2-7)

 

3 (1-10)

 

3 (1-8)

(razpon)

 

 

 

 

 

 

 

Začetna odmerna shema

postopno

 

postopno

 

postopno povečevanje

 

povečevanje od 3 do

povečevanje od 10

od 10 do 30 mg

 

10 do 30 mg

 

do 30 mg

 

 

Končna odmerna shema

30 mg i.v. 3 x na

30 mg i.v. 3 x na

30 mg i.v. 3 x na

 

teden

 

teden

 

 

teden

Celokupni delež odziva (%)

 

 

 

(95% interval zaupanja)

(23-43)

 

(8-33)

 

 

(11-47)

Popoln odziv

 

 

 

 

Delen odziv

 

 

 

Mediana trajanja odziva

 

 

 

 

(meseci)

(5-8)

 

(5-23)

 

 

(6-19)

(95 % interval zaupanja)

 

 

 

 

 

 

 

Mediana trajanja do odziva

 

 

 

 

(meseci)

(1-2)

 

(1-5)

 

 

(2-4)

(95 % interval zaupanja)

 

 

 

 

 

 

 

Preživetje brez

 

 

 

 

napredovanja (meseci)

(3-5)

 

(3-7)

 

 

registrácie

 

 

 

(3-9)

(95 % interval zaupanja)

 

 

 

 

 

 

 

Preživetje (mesecev)

 

 

 

 

 

ou

 

(95 % interval zaupanja)

 

 

 

 

ť

 

 

 

 

 

 

 

 

vsi bolniki

16 (12-22)

 

26 (12-44)

 

28 (7-33)

bolniki, ki so se odzvali

33 (26-ND)

 

44 (28-ND)

36 (19-ND)

ND = ni dosežen

 

 

platnos

 

 

5.2 Farmakokinetične lastnosti

 

 

 

 

 

 

 

Farmakokinetične lastnosti so preučevali pri bolnikih s kronično limfocitno levkemijo celic B

(B-KLL ), ki še niso bili zdravlje

i z zdravilom MabCampath in pri katerih predhodno zdravljenje s

purinskimi analogi ni bilo uspeš

. Zdravilo MabCampath so intravensko infundirali 2 uri po

priporočeni odmerni shemi, tako da so začeli s 3 mg odmerkom in ga povečevali do 30 mg, trikrat na

teden, do 12 tednov. Farmakokinetikačenouzdravila MabCampath je ustrezala dvoprostorskemu modelu; kinetika izločanja ni bila li earna. Po zadnjem 30-mg odmerku je bila mediana volumna porazdelitve v stanju dinamičnega ravn vesja 0,15 l/kg (razpon od 0,1 do 0,4 l/kg). To kaže na porazdelitev

predvsem v zunajceliukončni tekočini in plazmi. Sistemski očistek se je z večkratno uporabo zmanjševal zaradi zmanjšanja receptorsko posredovanega očistka (t.j. upada receptorjev CD52 na periferiji). Po ponavljajosči porabi in posledičnem kopičenju v plazmi se je hitrost izločanja približala kinetiki ničelnega reda. V teh okoliščinah je bil razpolovni čas 8 ur (razpon od 2 do 32 ur) po prvem 30-mg

Liekodmer u in 6 dni (razpon od 1 do14 dni) po zadnjem 30-mg odmerku. Ravnovesna koncentracija je bila dos žena po približno 6 tednih uporabe. Med farmakokinetiko pri moških in ženskah ni bilo opazn h razlik; prav tako niso opazili razlik glede na starost.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinično ocenjevanje alemtuzumaba pri živalih je bilo zaradi odsotnosti ekspresije antigena CD52 pri neprimatnih vrstah omejeno le na opice cynomolgus.

Najpogostejši z zdravljenjem povezan učinek je bila pri tej vrsti opic limfocitopenija. V študijah ponavljajočih odmerkov so v primerjavi s študijami posameznih odmerkov opažali rahel kumulativen učinek na izrazitost izčrpanja limfocitov. Izčrpanje limfocitov je bilo po prekinitvi uporabe hitro reverzibilno. Reverzibilno nevtropenijo so opažali po 30-dnevnem vsakodnevnem intravenskem ali subkutanem odmerjanju, ne pa po posameznih odmerkih ali 14-dnevnem vsakodnevnem odmerjanju.

Histopatološki izvidi vzorcev kostnega mozga niso pokazali posebnih sprememb, ki bi jih bilo mogoče pripisati zdravljenju. Posamezni intravenski odmerki 10 in 30 mg/kg so povzročili zmerno do hudo z odmerkom povezano hipotenzijo, ki jo je spremljala blaga tahikardija.

V limfatičnih tkivih in mononuklearnem fagocitnem sistemu so opažali Fab vezavo zdravila MabCampath. Pomembno Fab vezavo so opažali tudi v moškem reproduktivnem sistemu (epididimisu, semenčicah, semenskih vrečkah) in koži.

Omenjene študije toksičnosti niso pokazale drugih za klinično uporabo pomembnih informacij.

Kratkotrajnih ali dolgotrajnih študij zdravila MabCampath pri živalih za oceno kancerogenega in mutagenega potenciala niso izvedli.

6.

FARMACEVTSKI PODATKI

 

registrácie

6.1

Seznam pomožnih snovi

 

dinatrijev edetat

 

polisorbat 80

 

kalijev klorid

ou

kalijev dihidrogenfosfat

natrijev klorid

 

natrijev hidrogenfosfat

 

 

 

 

voda za injekcije

ť

 

 

 

6.2 Inkompatibilnosti

Zdravila se ne sme mešati z drugimi zdravili razenplatnostistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

Znanih inkompatibilnosti z drugimi zdravili ni. Infuzijski raztopini zdravila MabCampath se ne sme dodajati drugih zdravil ali jih infundirati istočasno po isti intravenski liniji.

6.3 Rok uporabnosti

 

 

enou

Neodprta viala: 3 leta

č

ukon

 

Rekonstituirana razt pi a: Zdravilo MabCampath ne vsebuje protimikrobnih konzervansov. Uporabiti ga je treba v 8 urah po razredčenju. Raztopino lahko shranjujete pri temperaturi od 15 C – 30 C ali v hladilniku. To je sprejemljivo le, če priprava raztopine poteka pod strogimi aseptičnimi pogoji in je raztopina zaščitena pred svetlobo.

6.4 Po sebna navodila za shranjevanje

LiekShranjujte v hladilniku (2 °C - 8 C).

Ne zamrzujte.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja rekonstituiranega zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Viala iz brezbarvnega stekla tipa I, zaprta z gumijastim zamaškom, vsebuje 1 ml koncentrata.

Velikost pakiranja: škatla s 3 viale.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Pred uporabo je treba pregledati, da vsebina viale ne vsebuje delcev in da ni obarvana. Če so prisotni delci ali je koncentrat obarvan, se viale ne sme uporabiti.

Zdravilo MabCampath ne vsebuje protimikrobnih konzervansov, zato ga je treba za intravensko infundiranje pripraviti v aseptičnih pogojih, razredčeno raztopino za infundiranje pa uporabiti v 8 urah po pripravi, zaščiteno pred svetlobo. Potrebno količino vsebine viale je treba dodati v 100 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za infundiranje ali 5 % raztopine glukoze za infundiranje. Vrečko je treba previdno obračati, da se raztopina premeša. Pomembno je zagotoviti sterilnost pripravljene raztopine, še zlasti ker ne vsebuje antimikrobnih konzervansov.

Raztopini zdravila MabCampath za infundiranje se ne sme dodati drugih zdravil; prav tako se drug h zdravil ne sme hkrati infundirati po isti intravenski liniji (glejte poglavje 4.5).

Med pripravo in ravnanjem z raztopino MabCampath je potrebna previdnost. Priporočljivo je uporabljati lateksne rokavice in zaščitna očala, da se prepreči izpostavljenost v primeru azbitja viale

ali drugega naključnega razlitja. Ženske, ki so noseče ali načrtujejo nosečnost, ne mejo bi v stiku z

zdravilom MabCampath.

 

 

 

 

Upoštevati je treba postopke za pravilno ravnanje in odstranjevanje. Mo ebitni azliti ali odpadni

material je treba odstraniti s sežigom.

 

 

ou

registrácie

 

 

 

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

 

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

platnos

 

 

Genzyme Europe BV

Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Nizozemska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE)

enouDOVOLJENJAZA PROMETEU/1/01/193/002(DOVOLJENJ)

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA

č DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum pridobitve d v ljenja za promet: 06/07/2001

Datum zadnjega podaljšanja: 10/07/2011

 

ukon

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

s

 

LiekPodrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept