Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

MabThera (rituximab) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XC02

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaMabThera
ATC kodaL01XC02
Substancarituximab
ProizvajalecRoche Registration Ltd

1.IME ZDRAVILA

MabThera 100 mg koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En ml vsebuje 10 mg rituksimaba.

Ena viala vsebuje 100 mg rituksimaba.

Rituksimab je z genskim inženirstvom pridobljeno himerno mišje/humano monoklonsko protitelo. Je glikoziliran imunoglobulin s humanim IgG1 konstantnim delom in mišjo lahko in težko verigo v variabilnem delu. Protitelo je pridobljeno iz suspenzije kulture celic sesalcev (ovarij kitajskega hrčka) in očiščeno z afinitetno kromatografijo ter ionsko izmenjavo, vključno s specifičnimi postopki inaktivacije in odstranjevanja virusov.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

koncentrat za raztopino za infundiranje

bistra, brezbarvna tekočina

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo MabThera je pri odraslih indicirano za naslednje indikacije:

Ne-Hodgkinov limfom (NHL)

Zdravilo MabThera je indicirano za zdravljenje predhodno nezdravljenih bolnikov s III. in IV. stadijem folikularnih limfomov v kombinaciji s kemoterapijo.

Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera je indicirano za zdravljenje bolnikov s folikularnimi limfomi, ki se odzovejo na indukcijsko zdravljenje.

Zdravilo MabThera je indicirano za samostojno zdravljenje bolnikov s III. in IV. stadijem folikularnih limfomov, ki so neodzivni na kemoterapijo ali se je pri njih bolezen po kemoterapiji drugič ali že večkrat ponovila.

Zdravilo MabThera je indicirano za zdravljenje bolnikov s CD20-pozitivnim difuznim velikoceličnim B ne-Hodgkinovim limfomom v kombinaciji s kemoterapijo CHOP (ciklofosfamid, doksirubicin, vinkristin, prednizolon).

Kronična limfocitna levkemija (KLL)

Zdravilo MabThera je v kombinaciji s kemoterapijo indicirano za zdravljenje bolnikov s kronično limfocitno levkemijo, ki predhodno še niso bili zdravljeni oziroma se na prejšnje zdravljenje niso odzvali ali pa se je bolezen pri njih ponovila. Na voljo so le omejeni podatki glede učinkovitosti in varnosti pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z monoklonskimi protitelesi, vključno z zdravilom MabThera, ali pri bolnikih, ki se na prejšnje zdravljenje z zdravilom MabThera in kemoterapijo niso odzvali.

Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.

Revmatoidni artritis

Zdravilo MabThera je v kombinaciji z metotreksatom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z zelo aktivnim revmatoidnim artritisom, ki niso zadostno odgovorili na druga imunomodulirajoča zdravila (DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drugs), vključno z enim ali več zaviralci tumorje nekrotizirajočega faktorja (TNF), ali jih niso prenašali.

Zdravilo MabThera v kombinaciji z metotreksatom zmanjša hitrost napredovanja okvar sklepov, ki jih spremljamo z rentgenskim slikanjem, in izboljša funkcijsko zmogljivost.

Granulomatoza s poliangiitisom in mikroskopski poliangiitis

Zdravilo MabThera je v kombinaciji z glukokortikoidi indicirano za indukcijo remisije pri odraslih bolnikih s hudo, aktivno granulomatozo s poliangiitisom (GPA, Wegenerjevo granulomatozo) in z mikroskopskim poliangiitisom (MPA).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo MabThera je treba dajati pod nadzorom izkušenega zdravnika in v okolju, kjer so vsi pripomočki za oživljanje nemudoma na voljo (glejte poglavje 4.4).

Pred uporabo zdravila MabThera mora bolnik vedno dobiti premedikacijo, ki obsega antipiretik in antihistaminik, npr. paracetamol in difenhidramin.

Če zdravilo MabThera za zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma in kronične limfocitne levkemije ni uporabljeno v kombinaciji s kemoterapijo, ki vključuje glukokortikoid, je treba razmisliti o premedikaciji z glukokortikoidi.

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom je treba 30 minut pred pričetkom infundiranja zdravila MabThera zaključiti z intravenskim dajanjem 100 mg metilprednizolona za zmanjšanje incidence in resnosti reakcij, povezanih z infuzijo.

Pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom (Wegenerjevo granulomatozo) ali mikroskopskim poliangiitisom je pred prvo infuzijo zdravila MabThera priporočljiva intravenska uporaba metilprednizolona, ki se ga daje od 1 do 3 dni v odmerku 1000 mg na dan (zadnji odmerek metilprednizolona je lahko uporabljen na dan prve infuzije zdravila MabThera). Temu mora slediti 1 mg/kg/dan prednizona peroralno (odmerek ne sme preseči 80 mg/dan in ga je treba zmanjšati, kolikor hitro je mogoče glede na klinične potrebe) med zdravljenjem z zdravilom MabThera in po njem.

Odmerjanje

Pomembno je preveriti nalepke na zdravilu in tako zagotoviti, da bolnik dobi ustrezno obliko (intravensko ali podkožno), ki mu je bila predpisana.

Ne-Hodgkinov limfom

Folikularni ne-Hodgkinov limfom

Zdravljenje s kombinacijo zdravil

Priporočeni odmerek zdravila MabThera v kombinaciji s kemoterapijo za indukcijsko zdravljenje bolnikov s folikularnimi limfomi, ki se predhodno še niso zdravili ali se na prejšnje zdravljenje niso odzvali ali se jim je bolezen ponovila, je: 375 mg/m2 telesne površine na cikel do 8 ciklov.

Zdravilo MabThera je treba dajati prvi dan vsakega cikla kemoterapije po uporabi glukokortikoidne sestavine kemoterapije, če jo shema vsebuje.

Vzdrževalno zdravljenje

Predhodno nezdravljeni folikularni limfomi

Priporočeni odmerek zdravila MabThera za vzdrževalno zdravljenje bolnikov s predhodno nezdravljenimi folikularnimi limfomi, ki so se odzvali na indukcijsko zdravljenje, je: 375 mg/m2 telesne površine enkrat na 2 meseca (z začetkom 2 meseca po zadnjem odmerku indukcijskega zdravljenja) do napredovanja bolezni ali največ dve leti.

Ponovitev folikularnih limfomov ali neodzivna bolezen

Priporočeni odmerek zdravila MabThera za vzdrževalno zdravljenje bolnikov s ponovitvijo folikularnih limfomov ali neodzivno boleznijo, ki so se odzvali na indukcijsko zdravljenje, je: 375 mg/m2 telesne površine enkrat na 3 mesece (z začetkom 3 mesece po zadnjem odmerku indukcijskega zdravljenja) do napredovanja bolezni ali največ dve leti.

Samostojno zdravljenje

Bolniki, ki se na prejšnje zdravljenje niso odzvali ali se je pri njih bolezen ponovila

Priporočeni odmerek zdravila MabThera za samostojno indukcijsko zdravljenje odraslih bolnikov s III. in IV. stadijem folikularnih limfomov, ki so neodzivni na kemoterapijo ali se je pri njih bolezen po kemoterapiji drugič ali že večkrat ponovila, je: 375 mg/m2 telesne površine v obliki intravenske infuzije enkrat na teden 4 tedne.

Priporočeni odmerek zdravila MabThera za ponovno samostojno zdravljenje bolnikov s folikularnim limfomom, ki so se odzvali na prejšnje samostojno zdravljenje z zdravilom MabThera po tem, ko se na predhodno zdravljenje niso odzvali ali se je pri njih bolezen ponovila, je: 375 mg/m2 telesne površine v obliki intravenske infuzije enkrat na teden 4 tedne (glejte poglavje 5.1).

Difuzni velikocelični B ne-Hodgkinov limfom

Zdravilo MabThera je treba uporabljati v kombinaciji s kemoterapijo CHOP. Priporočeni odmerek 375 mg/m2 telesne površine damo prvi dan vsakega cikla kemoterapije po intravenski infuziji glukokortikoidne sestavine CHOP. Skupaj: 8 ciklov. Varnosti in učinkovitosti zdravila MabThera v kombinaciji z drugimi kemoterapijami pri difuznem velikoceličnem B ne-Hodgkinovem limfomu niso ugotavljali.

Prilagoditev odmerka med zdravljenjem

Odmerka zdravila MabThera ni priporočljivo zmanjšati. Če zdravilo MabThera uporabimo v kombinaciji s kemoterapijo, je treba uporabiti standardno zmanjšanje odmerkov citostatikov.

Kronična limfocitna levkemija

Za zmanjšanje tveganja za sindrom lize tumorja je za bolnike s KLL priporočljiva profilaksa s primerno hidracijo in dajanjem urikostatika, ki ga začnemo dajati 48 ur pred pričetkom zdravljenja. Bolnikom s KLL, katerih število limfocitov je > 25 x 109/l, je za zmanjšanje pogostnosti in resnosti akutnih reakcij, povezanih z infuzijo, in/ali sindroma sproščanja citokinov priporočljivo intravensko dati 100 mg prednizona/prednizolona malo pred infuzijo zdravila MabThera.

Priporočeni odmerek zdravila MabThera v kombinaciji s kemoterapijo pri bolnikih, ki predhodno še niso bili zdravljeni oziroma se na prejšnje zdravljenje niso odzvali ali pa se je bolezen pri njih ponovila, je 375 mg/m2 telesne površine, ki ga damo na dan 0 prvega cikla zdravljenja, v naslednjih ciklih zdravljenja pa dajemo 1. dan 500 mg/m2 telesne površine, skupaj 6 ciklov. Kemoterapijo dajemo po infuziji zdravila MabThera.

Revmatoidni artritis

Bolniku je treba ob vsaki infuziji zdravila MabThera dati opozorilno izkaznico.

Cikel zdravljenja z zdravilom MabThera je sestavljen iz dveh 1.000 mg intravenskih infuzij. Priporočeni odmerek zdravila MabThera je 1.000 mg z intravensko infuzijo, čemur sledi druga intravenska infuzija 1.000 mg 2 tedna pozneje.

Potrebo po nadaljnjih ciklih zdravljenja je treba oceniti 24 tednov po predhodnem ciklu. Ob tem času je treba bolnika ponovno zdraviti, če je bolezen še vedno aktivna, sicer pa se ponovno zdravljenje odloži, dokler bolezen spet ne postane aktivna.

Podatki, ki so na voljo, kažejo, da je klinični odziv ponavadi dosežen v roku 16–24 tednov po začetnem ciklu zdravljenja. Pri bolnikih, pri katerih se v tem času ne pokažejo znaki terapevtske koristi, je treba o ponovnem zdravljenju pazljivo razmisliti.

Granulomatoza s poliangiitisom in mikroskopski poliangiitis

Bolniku je treba ob vsaki infuziji zdravila MabThera dati kartico za bolnike.

Priporočeno odmerjanje zdravila MabThera za indukcijo remisije pri zdravljenju granulomatoze s poliangiitisom in mikroskopskega poliangiitisa je 375 mg/m2 telesne površine v intravenski infuziji 1- krat na teden 4 tedne (skupaj štiri infuzije).

Pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom ali mikroskopskim poliangiitisom je med zdravljenjem z zdravilom MabThera in po njem priporočljiva profilaksa proti pljučnici, ki jo povzroča Pneumocystis jiroveci, kot je ustrezno.

Posebne skupine

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila MabThera pri otrocih do 18 leta starosti nista dokazani. Podatkov ni na voljo.

Starejši

Starejšim bolnikom (> 65 let) odmerka ni treba prilagoditi.

Način uporabe

Pripravljeno raztopino zdravila MabThera dajemo kot intravensko infuzijo skozi poseben kanal. Pripravljene infuzijske raztopine ne smemo dajati v obliki hitre intravenske infuzije ali bolusa.

Bolnike moramo zaradi možnosti pojava sindroma sproščanja citokinov (glejte poglavje 4.4) natančno opazovati. Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo hude reakcije, zlasti huda dispneja, bronhospazem ali hipoksija, moramo infuzijo takoj prekiniti. Pri bolnikih z ne-Hodgkinovim limfomom v takem primeru preverimo – vključno z laboratorijskimi testi – možnost pojava sindroma razpada tumorja in pljučno infiltracijo z rentgenskim pregledom prsnega koša. Pri vseh bolnikih z infuzijo nadaljujemo šele po prenehanju vseh simptomov, vzpostavitvi normalnih laboratorijskih vrednosti in rentgenskih izvidov prsnega koša. Hitrost infuzije naj na začetku ne bo večja od polovice predhodne. Če ponovno pride do enakih neželenih reakcij, razmislimo o ukinitvi zdravljenja.

Blage ali zmerne reakcije, povezane z infuzijo (poglavje 4.8), lahko običajno zmanjšamo z manjšim infuzijskim pretokom. Po izboljšanju simptomov infuzijski pretok ponovno povečamo.

Prva infuzija

Priporočena začetna hitrost infundiranja je 50 mg/h; po prvih 30 minutah jo lahko vsakih 30 minut povečujemo po 50 mg/h, dokler ne dosežemo največje hitrosti infundiranja 400 mg/h.

Nadaljnje infuzije

Vse indikacije

Nadaljnje odmerke zdravila MabThera lahko dajemo z začetno hitrostjo 100 mg/h, ki jo lahko vsakih 30 minut povečujemo po 100 mg/h, dokler ne dosežemo največje hitrosti infundiranja 400 mg/h.

Samo revmatoidni artritis

Alternativna nadaljnja, hitrejša infuzija

Če bolniki niso imeli resne reakcije, povezane z infuzijo, pri prvem ali nadaljnjem infundiranju odmerka 1000 mg zdravila Mabthera, ki je potekalo v skladu z originalno shemo dajanja, lahko drugo in nadaljnje infuzije prejmejo hitreje z enako koncentracijo kot v prejšnjih infuzijah (4 mg/ml v 250- ml volumnu). Začetna hitrost infundiranja je 250 mg/h prvih 30 minut in nato 600 mg/h naslednjih 90 minut. Če bolnik hitrejšo infuzijo dobro prenese, se lahko ta shema uporabi za dajanje nadaljnjih infuzij.

Bolniki s klinično pomembno srčno-žilno boleznijo, vključno z aritmijami, ali resno reakcijo, povezano z infuzijo na katero koli biološko zdravilo ali na rituksimab, ne smejo prejeti hitrejše infuzije.

4.3Kontraindikacije

Kontraindikacije za uporabo pri ne-Hodgkinovem limfomu in kronični limfocitni levkemiji

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali mišje beljakovine ali na katero koli drugo pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Aktivne, hude okužbe (glejte poglavje 4.4).

Bolniki, ki so hudo imunsko oslabeli.

Kontraindikacije za uporabo pri revmatoidnem artritisu, granulomatozi s poliangiitisom in mikroskopskem poliangiitisu

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali mišje beljakovine ali na katero koli drugo pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Aktivne, hude okužbe (glejte poglavje 4.4).

Bolniki, ki so hudo imunsko oslabeli.

Hudo srčno popuščanje (IV. razred po klasifikaciji Newyorškega združenja za srce NYHA) ali huda, neobvladljiva bolezen srca (glejte poglavje 4.4 glede drugih srčno-žilnih bolezni).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba lastniško ime in številko serije uporabljenega zdravila jasno zabeležiti (navesti) v bolnikovo kartoteko.

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija

Vsem bolnikom, ki se z zdravilom MabThera zdravijo za revmatoidni artritis, granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopski poliangiitis, je treba ob vsaki infuziji dati opozorilno izkaznico (glejte Dodatek IIIA – Označevanje). Opozorilna kartica vsebuje za bolnika pomembne podatke o varnosti glede možnega povečanega tveganja za okužbe, vključno s progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (PML).

Pri uporabi zdravila MabThera so poročali o zelo redkih smrtnih primerih PML. Pri bolnikih je treba redno spremljati pojave novih ali poslabšanje nevroloških simptomov ali znakov, ki bi lahko nakazovali na PML. Ob sumu na PML je treba zdravljenje prekiniti, dokler PML ni izključena. Zdravnik mora oceniti bolnika, da bi ugotovil, ali simptomi kažejo na nevrološko disfunkcijo, in če je tako, ali so lahko povezani s PML. Glede na klinično stanje pride v poštev posvet z nevrologom.

V primeru dvoma je smiselno nadaljnje ovrednotenje, vključno z magnetnoresonančno preiskavo (MR), po možnosti s kontrastom, določanjem prisotnosti DNK virusa JC v cerebrospinalni tekočini in ponovno nevrološko oceno.

Zdravnik mora biti še posebno pozoren na simptome, ki nakazujejo na PML in jih bolniki sami morda ne opazijo (npr. kognitivne, nevrološke ali psihiatrične). Bolnikom je treba naročiti, naj o svojem zdravljenju obvestijo partnerja ali skrbnike, ker bodo morda ti opazili simptome, ki se jih bolniki ne zavedajo.

Če se pri bolniku razvije PML, je treba uporabo zdravila MabThera dokončno ukiniti.

Po okrevanju imunskega sistema pri imunsko oslabljenih bolnikih s PML so opazili stabilizacijo ali izboljšanje izida. Ni znano, ali lahko zgodnje odkritje PML in ukinitev zdravljenja z zdravilom MabThera doseže podobno stabilizacijo ali izboljšanje izida.

Ne-Hodgkinov limfom in kronična limfocitna levkemija

Reakcije, povezane z infuzijo

Zdravilo MabThera lahko spremljajo reakcije, povezane z infuzijo, ki morda nastanejo zaradi sprostitve citokinov in/ali drugih kemičnih mediatorjev. Sindrom sproščanja citokinov je lahko klinično nerazločljiv od akutnih preobčutljivostnih reakcij.

Ta skupina reakcij, ki vključuje sindrom sproščanja citokinov, sindrom razpada tumorja in anafilaktične ter preobčutljivostne reakcije, je opisana spodaj. Reakcije niso specifično povezane s potjo uporabe zdravila MabThera in se lahko pojavijo pri obeh oblikah zdravila.

Hude, z infuzijo povezane reakcije s smrtnim izidom, so bile opisane med obdobjem trženja z intravensko obliko zdravila MabThera; pojavile so se od 30 minut do 2 uri po začetku prve intravenske infuzije zdravila MabThera. Značilni zanje so bili pljučni dogodki in v nekaterih primerih hiter razpad tumorja z značilnostmi sindroma razpada tumorja, poleg zvišane telesne temperature, mrzlice, drgetanja, hipotenzije, urtikarije, angioedema in drugih simptomov (glejte poglavje 4.8).

Za hud sindrom sproščanja citokinov je značilna huda dispneja, ki jo pogosto spremljata bronhospazem in hipoksija, poleg zvišane telesne temperature, mrzlice, drgetanja, urtikarije in angioedema. Ta sindrom ima lahko nekatere značilnosti sindroma razpada tumorja, npr. hiperurikemijo, hiperkaliemijo, hipokalciemijo, hiperfosfatemijo, akutno ledvično odpoved, zvišano laktat-dehidrogenazo (LDH), ter ga lahko spremlja akutna odpoved dihal in smrt. Akutno odpoved dihal lahko spremljajo spremembe, kot je infiltracija pljučnega intersticija ali pljučni edem, vidne na

rentgenogramu prsnih organov. Sindrom se pogosto pokaže v eni do dveh urah po začetku prve infuzije. Bolniki z anamnezo pljučne insuficience ali tisti s pljučno tumorsko infiltracijo imajo lahko večje tveganje za slab izid in jih je treba zdraviti posebno pazljivo. Bolnikom, pri katerih se pojavi hud sindrom sproščanja citokinov, je treba infundiranje nemudoma prekiniti (glejte poglavje 4.2) in dobiti morajo agresivno simptomatsko zdravljenje. Ker lahko uvodnemu izboljšanju kliničnih simptomov sledi poslabšanje, je treba takšne bolnike skrbno spremljati, dokler sindrom razpada tumorja in pljučna infiltracija ne mineta oziroma dokler nista izključena. Nadaljnje zdravljenje bolnikov je po popolnem izginotju znakov in simptomov redko povzročilo ponoven hud sindrom sproščanja citokinov.

Bolnike z veliko tumorsko maso ali velikim številom (≥ 25 x 109/l) krožečih malignih celic, kot so bolniki s KLL, pri katerih obstaja večje tveganje izjemno hudega sindroma sproščanja citokinov, zdravimo izjemno pazljivo. Te bolnike moramo v celotnem teku prve infuzije natančno opazovati. Že za prvo infuzijo pri teh bolnikih razmislimo o zmanjšanju pretoka ali delitvi odmerka na dva dneva v prvem ciklu in, če je število limfocitov še vedno večje od 25 x 109/l, tudi v vseh nadaljnjih ciklih.

Z infuzijo povezane neželene reakcije vseh vrst so opazili pri 77 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom MabThera (vključno s sindromom sproščanja citokinov, ki sta ga spremljala hipotenzija in bronhospazem pri 10 % bolnikov), glejte poglavje 4.8. Ti simptomi običajno izginejo po prekinitvi infuzije zdravila MabThera in uporabi antipiretika, antihistaminika in v nekaterih primerih kisika, fiziološke raztopine intravensko ali bronhodilatatorja ter po potrebi glukokortikoidov. V zvezi s hudimi neželenimi učinki glejte zgornji opis sindroma sproščanja citokinov.

Po intravenskem dajanju beljakovin so opisane anafilaktične in druge preobčutljivostne reakcije. V primerjavi s sindromom sproščanja citokinov se prave preobčutljivostne reakcije praviloma pojavijo že v nekaj minutah po začetku infundiranja. Zdravila za zdravljenje preobčutljivostnih reakcij, npr. adrenalin, antihistaminiki in glukokortikoidi, morajo biti nemudoma na voljo, če bi se med dajanjem zdravila MabThera pojavile alergijske reakcije. Klinična manifestacija anafilakse je lahko podobna manifestaciji sindroma sproščanja citokinov (opisano zgoraj). O preobčutljivostnih reakcijah so poročali redkeje kot o reakcijah zaradi sproščanja citokinov.

Dodatne reakcije, o katerih so poročali v nekaterih primerih, so miokardni infarkt, atrijska fibrilacija, pljučni edem in akutna reverzibilna trombocitopenija.

Ker se med aplikacijo zdravila MabThera lahko pojavi hipotenzija, je treba premisliti o tem, da bi 12 ur pred infuzijo zdravila MabThera bolnik prenehal jemati zdravila proti visokemu krvnemu tlaku.

Srčne bolezni

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, so se pojavili angina pektoris, motnje srčnega ritma (npr. atrijska undulacija in fibrilacija), srčno popuščanje in/ali miokardni infarkt. Zato je treba bolnike z anamnezo srčne bolezni in/ali kardiotoksične kemoterapije skrbno nadzorovati.

Hematološka toksičnost

Čeprav zdravilo MabThera pri samostojnem zdravljenju ne deluje mielosupresivno, je potrebna previdnost pri bolnikih, ki imajo število nevtrofilcev < 1,5 x 109/l in/ali trombocitov < 75 x 109/l. Kliničnih izkušenj v tej populaciji je namreč malo. Zdravilo MabThera so uporabili pri 21 bolnikih po avtologni transplantaciji kostnega mozga in pri drugih rizičnih skupinah, pri katerih je pričakovano zmanjšano delovanje kostnega mozga, ne da bi se pojavila mielotoksičnost.

Med zdravljenjem z zdravilom MabThera je treba redno kontrolirati celotno krvno sliko, vključno s številom nevtrofilcev in trombocitov.

Okužbe

Med zdravljenjem z zdravilom MabThera se lahko pojavijo resne okužbe, vključno s smrtnimi (glejte poglavje 4.8). Zdravila MabThera se ne sme dajati bolnikom z aktivno, hudo okužbo (npr. tuberkulozo, sepso ali oportunističnimi okužbami, glejte poglavje 4.3).

Pri odločanju za uporabo zdravila MabThera morajo biti zdravniki previdni pri bolnikih z anamnezo ponavljajočih se ali kroničnih okužb ali s sočasnimi boleznimi, zaradi katerih so lahko bolniki dodatno nagnjeni k resnim okužbam (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera, so poročali o reaktivaciji virusa hepatitisa B, vključno s fulminantnim hepatitisom s smrtnim izidom. Večina teh bolnikov je hkrati prejemala tudi citotoksično kemoterapijo. Omejeni podatki iz ene študije pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, kažejo, da lahko zdravljenje z zdravilom MabThera poslabša tudi izid primarnih okužb z virusom hepatitisa B. Pri vseh bolnikih je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom MabThera narediti presejalni test na virus hepatitisa B. To vključuje najmanj določanje statusa HBsAg in HBcAb, ki ju lahko dopolnimo z ostalimi primernimi označevalci v skladu z lokalnimi smernicami. Bolniki z aktivno boleznijo, ki jo povzroči virus hepatitisa B, se ne smejo zdraviti z zdravilom MabThera. Bolniki s pozitivno serologijo na hepatitis B (HBsAg ali HBcAb) se morajo pred začetkom zdravljenja posvetovati s specialistom za jetrna obolenja. Te bolnike je treba za preprečitev reaktivacije virusa hepatitisa B spremljati in obravnavati v skladu z lokalnimi kliničnimi standardi.

V obdobju trženja so bili med uporabo zdravila MabThera pri zdravljenju NHL in KLL opisani zelo redki primeri progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML) (glejte poglavje 4.8). Večina bolnikov je prejela zdravilo MabThera v kombinaciji s kemoterapijo ali v okviru presaditve krvotvornih matičnih celic.

Cepljenja

Varnosti imunizacije z živimi virusnimi cepivi po zdravljenju z zdravilom MabThera pri bolnikih z NHL in KLL niso proučevali in cepljenje z živimi virusnimi cepivi ni priporočljivo. Bolniki, ki prejemajo zdravilo MabThera, lahko dobijo mrtva cepiva, vendar je lahko odgovor nanje zmanjšan. V nerandomizirani študiji so bolniki, ki so prejeli samostojno zdravljenje z zdravilom MabThera ob ponovitvi nizkomalignega NHL, v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami, ki niso prejele zdravila, v manjšem deležu dogovorili nižji delež odgovora na cepljenje s cepivom proti tetanusu (recall antigen) (16 % v primerjavi z 81 %) in neoantigenom KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin) (4 % v primerjavi s 76 %, ko so določevali > 2-kratno povečanje v titru protiteles). Zaradi podobnosti med boleznima sklepamo, da bi bili rezultati za bolnike s KLL podobni, a tega niso preučili v kliničnem preskušanju.

Povprečni predterapevtski titri protiteles proti naboru antigenov (Streptococcus pneumoniae, influenca A, mumps, rdečke, norice) so se ohranili najmanj 6 mesecev po zdravljenju z zdravilom MabThera.

Kožne reakcije

Opisane so bile hude kožne reakcije, npr. toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) in Stevens-Johnsonov sindrom, ki so se v nekaterih primerih končali s smrtjo (glejte poglavje 4.8). Če se pojavi tak neželen učinek z možno povezavo z zdravilom MabThera, je treba zdravljenje trajno ukiniti.

Revmatoidni artritis, granulomatoza s poliangiitisom in mikroskopski poliangiitis

Bolniki z revmatoidnim artritisom, ki še niso prejemali metotreksata

Uporaba zdravila MabThera pri bolnikih, ki še niso prejemali metotreksata, ni priporočljiva, ker ni bilo dokazano ugodno razmerje med koristjo in tveganji.

Reakcije, povezane z infuzijo

Zdravilo MabThera lahko povzroči reakcije, povezane z infuzijo, ki nastanejo zaradi sprostitve citokinov in/ali drugih kemičnih mediatorjev. Pred vsako infuzijo zdravila MabThera je treba dati premedikacijo, ki vključuje analgetike/antipiretike in antihistaminike. Pri revmatoidnem artritisu je treba bolniku pred vsako infuzijo zdravila MabThera dati tudi premedikacijo z glukokortikoidi, da bi zmanjšali pogostnost in resnost reakcij, povezanih z infuzijo (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

V obdobju trženja so pri bolnikih z revmatoidnim artritisom poročali o resnih, z infuzijo povezanih reakcijah, ki so se končale s smrtjo. Pri revmatoidnem artritisu je bila večina z infuzijo povezanih dogodkov, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih, po resnosti blagih do zmernih. Najpogostejši simptomi so bile alergijske reakcije, kot so glavobol, pruritus, draženje žrela, pordevanje, kožni izpuščaj, urtikarija, hipertenzija in pireksija. Na splošno je bil delež bolnikov, pri katerih se je pojavila katerakoli z infuzijo povezana reakcija, višji po prvi infuziji kot po drugi infuziji kateregakoli cikla zdravljenja. Incidenca reakcij, povezanih z infuzijo, se je z nadaljnjimi cikli zdravljenja zmanjšala (glejte poglavje 4.8). Reakcije, o katerih so poročali, so bile običajno reverzibilne z zmanjšanjem hitrosti ali prekinitvijo infuzije zdravila MabThera in dajanjem antipiretika, antihistaminika in občasno kisika, fiziološke raztopine intravensko ali bronhodilatatorja, in glukokortikoidov, če je bilo to potrebno. Bolnike, ki imajo težave s srcem, in tiste, pri katerih so v preteklosti opazili kardio- pulmonalne neželene učinke, je treba pozorno spremljati. Glede na resnost z infuzijo povezanih reakcij in potrebne ukrepe, je treba zdravilo MabThera ukiniti ali ga začasno prekiniti. Ko se simptomi popolnoma izboljšajo, lahko pri večini primerov infuzijo nadaljujemo s polovično hitrostjo infundiranja (npr. s 100 mg/h na 50 mg/h).

Zdravila za zdravljenje reakcij preobčutljivosti, npr. adrenalin, antihistaminiki in glukokortikoidi, morajo biti na voljo za takojšnjo uporabo, če bi se med dajanjem zdravila MabThera pojavile alergijske reakcije.

Podatkov o varnosti zdravila MabThera pri bolnikih z zmernim srčnim popuščanjem (III. razred NYHA) ali hudo, neobvladljivo boleznijo srca ni. Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom MabThera, so opazili simptomatiko že obstoječe ishemične bolezni srca, kot je angina pektoris, ter tudi atrijsko fibrilacijo in undulacijo. Pred zdravljenjem z zdravilom MabThera moramo pri bolnikih, z znanimi boleznimi srca in tistih, pri katerih so v preteklosti opazili kardio-pulmonalne neželene učinke, razmisliti o možnih kardiovaskularnih zapletih, ki lahko nastanejo kot posledica reakcij, povezanih z infuzijo, bolnike pa med dajanjem zdravila skrbno nadzorovati. Ker se med infuzijo zdravila MabThera lahko pojavi hipotenzija, je treba premisliti o tem, da bi 12 ur pred infuzijo zdravila MabThera bolnik prenehal jemati zdravila proti visokemu krvnemu tlaku.

V kliničnih preskušanjih so bile z infuzijo povezane reakcije pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom podobne kot pri bolnikih z revmatoidnim artritisom (glejte poglavje 4.8).

Srčne bolezni

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, so se pojavili angina pektoris, srčne aritmije, kot sta atrijska undulacija in fibrilacija, srčno popuščanje in/ali miokardni infarkt. Bolnike z anamnezo bolezni srca je zato treba natančno opazovati (glejte Reakcije, povezane z infuzijo, zgoraj).

Okužbe

Glede na mehanizem delovanja zdravila MabThera in dejstvo, da imajo celice B pomembno vlogo pri vzdrževanju normalnega imunskega odziva, imajo lahko bolniki, ki se zdravijo z zdravilom MabThera, povečano tveganje za okužbe (glejte poglavje 5.1). Med zdravljenjem z zdravilom MabThera se lahko pojavijo resne okužbe, vključno s smrtnimi (glejte poglavje 4.8). Zdravila MabThera se ne sme dajati bolnikom z aktivno, hudo okužbo (npr. tuberkulozo, sepso ali oportunističnimi okužbami, glejte poglavje 4.3) ali hudo imunokompromitiranim bolnikom (npr. pri zelo nizkih vrednostih CD4 ali CD8). Pri odločanju za uporabo zdravila MabThera je potrebna previdnost pri bolnikih z anamnezo ponavljajočih se ali kroničnih okužb ali s sočasnimi boleznimi, zaradi katerih so lahko bolniki dodatno nagnjeni k pojavu resnih okužb, npr. s hipogamaglobulinemijo (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom MabThera je priporočljivo določiti koncentracije imunoglobulinov.

Bolnike, pri katerih se pojavijo znaki in simptomi okužbe po zdravljenju z zdravilom MabThera, je treba nemudoma pregledati in primerno zdraviti. Pred dajanjem nadaljnjega cikla zdravila MabThera je treba bolnike ponovno oceniti glede možnega tveganja za okužbe.

Pri uporabi zdravila MabThera za zdravljenje revmatoidnega artritisa in avtoimunskih bolezni, ki vključujejo sistemski eritematozni lupus (SLE) in vaskulitis, so poročali o zelo redkih primerih smrtne progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML).

Okužbe s hepatitisom B

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom, ki so prejemali zdravilo MabThera, so poročali o primerih reaktivacije hepatitisa B, vključno s smrtnim izidom.

Pri vseh bolnikih je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom MabThera narediti presejalni test na virus hepatitisa B (HBV). To vključuje najmanj določanje statusa HBsAg in HBcAb, ki ju lahko dopolnimo z ostalimi primernimi označevalci v skladu z lokalnimi smernicami. Bolniki z aktivno boleznijo, povzročeno z virusom hepatitisa B, se ne smejo zdraviti z zdravilom MabThera. Bolniki s pozitivno serologijo na hepatitis B (HBsAg ali HBcAb) se morajo pred začetkom zdravljenja posvetovati s specialistom za obolenja jeter. Te bolnike je treba za preprečitev reaktivacije virusa hepatitisa B spremljati in obravnavati v skladu z lokalnimi kliničnimi standardi.

Pozna nevtropenija

Število nevtrofilcev v krvi je treba določiti pred vsakim ciklom zdravila MabThera in redno do 6 mesecev po končanem zdravljenju ter pri znakih ali simptomih okužbe (glejte poglavje 4.8).

Kožne reakcije

Poročali so o hudih kožnih reakcijah, kot sta toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) in Stevens-Johnsonov sindrom; nekatere so se končale s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Če se pojavi tak neželen učinek z možno povezavo z zdravilom MabThera, je treba zdravljenje trajno ukiniti.

Cepljenje

Zdravniki morajo pred zdravljenjem z zdravilom MabThera pregledati status cepljenja bolnikov in upoštevati veljavne smernice za cepljenje. Cepljenje naj bo zaključeno najmanj 4 tedne pred prvo aplikacijo zdravila MabThera.

Varnosti imunizacije z živimi virusnimi cepivi po zdravljenju z zdravilom MabThera niso proučevali. Cepljenje z živimi virusnimi cepivi zato ni priporočljivo med zdravljenjem z zdravilom MabThera ali medtem, ko je število perifernih celic B zmanjšano.

Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom MabThera, lahko prejmejo mrtva cepiva, vendar je lahko odgovor nanje zmanjšan. V randomizirani študiji so imeli bolniki z revmatoidnim artritisom, ki so se zdravili z zdravilom MabThera in metotreksatom, v primerjavi z bolniki, ki so dobivali samo metotreksat, podoben delež odgovorov na cepivo proti tetanusu (recall antigen) (39 % v primerjavi z 42 %), nižji delež odgovorov na polisaharidno cepivo proti pnevmokoku (43 % v primerjavi z 82 % na vsaj 2 serotipa) in neoantigen KLH (47 % v primerjavi s 93 %). Bolniki so dobili cepivo 6 mesecev po zdravilu MabThera. Če je potrebno cepljenje z mrtvimi cepivi med zdravljenjem z zdravilom MabThera, mora biti zaključeno najmanj 4 tedne pred začetkom naslednjega cikla zdravila MabThera.

Pri ponovnem enoletnem zdravljenju z zdravilom MabThera pri revmatoidnem artritisu so bili deleži bolnikov s pozitivnim titrom protiteles proti S. pneumoniae, influenci, mumpsu, rdečkah, noricah in tetanusnem toksoidu na splošno podobni kot izhodiščni.

Sočasna/zaporedna uporaba drugih DMARD pri revmatoidnem artritisu

Sočasna uporaba zdravila MabThera in zdravil za zdravljenje revmatičnih bolezni, razen omenjenih v indikaciji in odmerjanju za revmatoidni artritis, ni priporočljiva.

Iz kliničnih preskušanj ni zadostnih podatkov za popolno oceno varnosti uporabe drugih DMARD (vključno z zaviralci TNF in drugimi biološkimi zdravili), ki sledijo zdravljenju z zdravilom MabThera (glejte poglavje 4.5). Podatki, ki so na voljo, nakazujejo, da je pojavnost klinično pomembnih okužb nespremenjena, ko ta zdravila uporabimo pri bolnikih, ki so jih prej zdravili z

zdravilom MabThera, vendar jih moramo skrbno opazovati glede znakov okužbe, če po zdravljenju z zdravilom MabThera prejmejo biološka zdravila in/ali DMARD.

Maligne bolezni

Imunomodulirajoča zdravila lahko povečajo tveganje za razvoj malignih bolezni. Na osnovi omejenih izkušenj z zdravilom MabThera pri zdravljenju revmatoidnega artritisa (glejte poglavje 4.8) sedanji podatki ne kažejo kakršnegakoli povečanega tveganja za razvoj malignih bolezni. Vendar pa možnega tveganja za razvoj solidnih tumorjev za zdaj ni mogoče izključiti.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Trenutno je le malo podatkov o mogočih medsebojnih učinkih zdravil pri uporabi zdravila MabThera.

Pri bolnikih s KLL sočasna uporaba zdravila MabThera ni vplivala na farmakokinetiko fludarabina ali ciklofosfamida. Tudi fludarabin in ciklofosfamid nista imela opaznega učinka na farmakokinetiko zdravila MabThera.

Sočasna uporaba metotreksata pri bolnikih z revmatoidnim artritisom ni vplivala na farmakokinetiko zdravila MabThera.

Bolniki s prisotnimi humanimi protimišjimi protitelesi (HAMA) ali humanimi protihimernimi protitelesi (HACA) imajo lahko alergijske ali preobčutljivostne reakcije, če jih zdravimo z drugimi diagnostičnimi ali terapevtskimi monoklonskimi protitelesi.

Pri bolnikih z revmatodnim artritisom jih je 283 po zdravljenju z zdravilom MabThera prejelo nadaljnje zdravljenje z biološkim DMARD. Delež klinično pomembnih okužb pri teh bolnikih je bil 6,01 na 100 bolnik-let, ko so se zdravili z zdravilom MabThera, v primerjavi s 4,97 na 100 bolnik-let po tem, ko so prejeli nadaljnje zdravljenje z biološkim DMARD.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Kontracepcija za moške in ženske

Rituksimab se v telesu bolnikov z zmanjšanim številom celic B zadržuje dolgo. Zato morajo ženske v rodni dobi med zdravljenjem z zdravilom MabThera in še 12 mesecev po njem uporabljati učinkovita kontracepcijska sredstva.

Nosečnost

Imunoglobulini IgG lahko prehajajo skozi placentno pregrado.

V kliničnih preskušanjih niso proučevali števila celic B pri novorojenčkih mater, zdravljenih z zdravilom MabThera. Za nosečnice ni zadostnih in dobro nadzorovanih podatkov iz študij. Pri nekaterih dojenčkih, katerih matere so med nosečnostjo prejemale zdravilo MabThera, pa so poročali o prehodnem zmanjšanju števila celic B in limfocitopeniji. Podobne učinke so opažali v študijah na živalih (glejte poglavje 5.3). Zato nosečnice ne smejo prejemati zdravila MabThera, razen če je pričakovana korist večja od možnega tveganja.

Dojenje

Ni znano, ali se rituksimab izloča v materino mleko. A zaradi dejstva, da se materini IgG izločajo v materino mleko, in da so rituksimab našli v mleku doječih opic, ženske med zdravljenjem z zdravilom MabThera in 12 mesecev po njem ne smejo dojiti.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale škodljivih učinkov rituksimaba na reproduktivne organe.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu zdravila MabThera na sposobnost za vožnjo in upravljanje s stroji niso izvedli, čeprav opisano farmakološko delovanje in neželeni učinki kažejo, da vpliva na to ni ali je le zanemarljiv.

4.8Neželeni učinki

Izkušnje pri ne-Hodgkinovem limfomu in kronični limfocitni levkemiji

Povzetek varnostnih značilnosti

Celotni varnostni profil zdravila MabThera pri ne-Hodgkinovem limfomu in kronični limfocitni levkemiji (KLL) temelji na podatkih bolnikov iz kliničnih preskušanj in iz nadzora med obdobjem trženja. Ti bolniki so prejemali zdravilo MabThera kot samostojno zdravljenje (kot indukcijsko zdravljenje ali vzdrževalno zdravljenje po indukcijskem zdravljenju) ali v kombinaciji s kemoterapijo.

Najpogosteje opaženi neželeni učinek pri prejemnikih zdravila MabThera so bile z infuzijo povezane reakcije, ki so se pri večini bolnikov pojavile med prvo infuzijo. Incidenca simptomov, povezanih z infuzijo, se z nadaljnjimi infuzijami bistveno zmanjšuje in je po osmih odmerkih zdravila MabThera manjša kot 1 %.

Okužbe (predvsem bakterijske in virusne) so v kliničnih preskušanjih opazili pri 30–55 % bolnikov z ne-Hodgkinovim limfomom in pri 30–50 % bolnikov s KLL.

Najpogosteje zabeleženi ali opaženi resni neželeni učinki so bili:

z infuzijo povezane reakcije (vključno s sindromom sproščanja citokinov, sindromom razpada tumorja), glejte poglavje 4.4;

okužbe, glejte poglavje 4.4;

kardiovaskularni dogodki, glejte poglavje 4.4.

Med drugimi resnimi neželenimi učinki so poročali tudi o reaktivaciji virusa hepatitisa B in o PML (glejte poglavje 4.4).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Pogostnosti neželenih učinkov, zabeleženih med samostojnim zdravljenjem z zdravilom MabThera ali v kombinaciji s kemoterapijo, so povzete v preglednici 1. Znotraj posamezne skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti ( 1/10), pogosti ( 1/100 do < 1/10), občasni ( 1/1.000 do < 1/100), redki ( 1/10.000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10.000) in ni znano (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Neželeni učinki, ki so jih opazili samo po prihodu zdravila na trg in za katere pogostnosti ni mogoče oceniti, so navedeni v ni znano.

Preglednica 1.

Neželeni učinki, opaženi med kliničnimi preskušanji ali med nadzorom v

 

 

obdobju trženja pri bolnikih z NHL in KLL, ki so se zdravili z zdravilom

 

 

MabThera kot samostojnim/vzdrževalnim zdravljenjem ali v kombinaciji s

 

 

kemoterapijo

 

 

 

 

Organski

 

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

Ni znano

sistem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijske in

 

bakterijske

sepsa, +pljučnica,

 

resna

PML

 

parazitske

 

okužbe,

+febrilna okužba,

 

virusna

 

 

bolezni

 

virusne

+herpes zoster,

 

okužba2,

 

 

 

 

okužbe,

+okužbe dihal,

 

pnevmocisto

 

 

 

 

+bronhitis

glivične okužbe,

 

za

 

 

 

 

 

okužbe neznane

 

(Pneumocys

 

 

 

 

 

etiologije,

 

tis jirovecii)

 

 

 

 

 

+akutni bronhitis,

 

 

 

 

 

 

 

+sinuzitis,

 

 

 

 

 

 

 

hepatitis B1

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

nevtropenija,

anemija,

motnje

 

prehodno

pozna

limfatičnega

 

levkopenija,

+pancitopenija,

koagulacije,

 

zvečanje

nevtropenija3

sistema

 

+febrilna

+granulocito-

aplastična

 

koncentracije

 

 

 

nevtropenija,

penija

anemija,

 

IgM v serumu3

 

 

 

+trombocito-

 

hemolitična

 

 

 

 

 

penija

 

anemija,

 

 

 

 

 

 

 

limfadeno-

 

 

 

 

 

 

 

patija

 

 

 

Bolezni

 

z infuzijo

preobčutljivost

 

anafilaksija

sindrom lize

z infuzijo

imunskega

 

povezane

 

 

 

tumorja,

povezana akutna

sistema

 

reakcije4,

 

 

 

sindrom

reverzibilna

 

 

angioedem

 

 

 

sproščanja

trombocitopenija4

 

 

 

 

 

 

citokinov4,

 

 

 

 

 

 

 

serumska

 

 

 

 

 

 

 

bolezen

 

Presnovne in

 

 

hiperglikemija,

 

 

 

 

prehranske

 

 

zmanjšanje

 

 

 

 

motnje

 

 

telesne mase,

 

 

 

 

 

 

 

periferni edem,

 

 

 

 

 

 

 

edem obraza,

 

 

 

 

 

 

 

zvišanje LDH,

 

 

 

 

 

 

 

hipokalciemija

 

 

 

 

Psihiatrične

 

 

 

potrtost,

 

 

 

motnje

 

 

 

živčnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

parestezije,

sprememba

 

periferna

kranialna

živčevja

 

 

hipestezija,

okusa

 

nevropatija,

nevropatija,

 

 

 

agitiranost,

 

 

paraliza

poslabšanje

 

 

 

nespečnost,

 

 

obraznega

drugih čutov5

 

 

 

vazodilatacija,

 

 

živca5

 

 

 

 

omotica,

 

 

 

 

 

 

 

anksioznost

 

 

 

 

Očesne bolezni

 

 

motnje solzenja,

 

 

hudo

 

 

 

 

konjunktivitis

 

 

poslabšanje

 

 

 

 

 

 

 

vida5

 

Ušesne

 

 

tinitus, bolečine v

 

 

 

izguba sluha5

bolezni,

 

 

ušesu

 

 

 

 

vključno z

 

 

 

 

 

 

 

motnjami

 

 

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

Ni znano

sistem

 

 

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

+miokardni

+popuščanje

hude srčne

srčno

 

 

 

infarkt4 in 6,

levega

bolezni4 in 6

popuščanje4 in 6

 

 

 

aritmija, +atrijska

prekata,

 

 

 

 

 

fibrilacija,

+supraventriku

 

 

 

 

 

tahikardija,

larna

 

 

 

 

 

+srčna bolezen

tahikardija,

 

 

 

 

 

 

+ventrikularna

 

 

 

 

 

 

tahikardija,

 

 

 

 

 

 

+angina

 

 

 

 

 

 

pektoris,

 

 

 

 

 

 

+ishemija

 

 

 

 

 

 

miokarda,

 

 

 

 

 

 

bradikardija

 

 

 

Žilne bolezni

 

hipertenzija,

 

 

vaskulitis

 

 

 

ortostatska

 

 

(pretežno

 

 

 

hipotenzija,

 

 

kožni), levko-

 

 

 

hipotenzija

 

 

citoklastični

 

 

 

 

 

 

vaskulitis

 

Bolezni dihal,

 

bronhospazem4,

astma,

intersticijska

odpoved dihal4

infiltracija pljuč

prsnega koša

 

bolezen dihal,

bronhiolitis

bolezen

 

 

in

 

bolečina v

obliterans,

pljuč7

 

 

mediastinalneg

 

prsnem košu,

bolezen pljuč,

 

 

 

a prostora

 

dispneja,

hipoksija

 

 

 

 

 

izrazitejši kašelj,

 

 

 

 

 

 

rinitis

 

 

 

 

Bolezni

navzea

bruhanje, driska,

povečanje

 

perforacija

 

prebavil

 

bolečine v

trebuha

 

prebavil7

 

 

 

trebuhu,

 

 

 

 

 

 

disfagija,

 

 

 

 

 

 

stomatitis,

 

 

 

 

 

 

zaprtost,

 

 

 

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

 

 

 

neješčnost,

 

 

 

 

 

 

draženje žrela

 

 

 

 

Bolezni kože in

srbenje,

urtikarija,

 

 

hude bulozne

 

podkožja

izpuščaj,

znojenje, nočno

 

 

kožne reakcije,

 

 

+alopecija

znojenje,

 

 

Stevens-

 

 

 

+bolezen kože

 

 

Johnsonov

 

 

 

 

 

 

sindrom,

 

 

 

 

 

 

toksična

 

 

 

 

 

 

epidermalna

 

 

 

 

 

 

nekroliza

 

 

 

 

 

 

(Lyellov

 

 

 

 

 

 

sindrom)7

 

Bolezni

 

hipertonija,

 

 

 

 

mišično-

 

mialgija,

 

 

 

 

skeletnega

 

artralgija,

 

 

 

 

sistema in

 

bolečina v hrbtu,

 

 

 

 

vezivnega

 

bolečina v vratu,

 

 

 

 

tkiva

 

bolečina

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

 

 

 

ledvična

 

 

 

 

 

 

odpoved4

 

Splošne težave

zvišana

tumorska

bolečina na

 

 

 

in spremembe

telesna

bolečina,

mestu

 

 

 

na mestu

temperatura,

zardevanje,

infundiranja

 

 

 

aplikacije

mrzlica,

splošno slabo

 

 

 

 

 

astenija,

počutje,

 

 

 

 

 

glavobol

prehladni

 

 

 

 

 

 

sindrom,

 

 

 

 

 

 

+utrujenost,

 

 

 

 

 

 

+drgetanje, +

 

 

 

 

 

 

odpoved več

 

 

 

 

 

 

organov4

 

 

 

 

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

Ni znano

sistem

 

 

 

 

 

 

 

Preiskave

zmanjšane

 

 

 

 

 

 

koncentracije

 

 

 

 

 

 

IgG

 

 

 

 

 

Pri vsakem izrazu so pri določitvi pogostnosti upoštevali neželene učinke vseh stopenj (od blage do hude), razen za izraze, označene s "+", kjer so pri določitvi pogostnosti upoštevali le hude neželene učinke (≥ 3. stopnja po lestvici skupnih meril toksičnosti Nacionalnega inštituta za raka (NCI common toxicity criteria)). Navedena je samo največja pogostnost, ugotovljena v preskušanjih.

1Vključuje reaktivacijo in primarne okužbe; pogostnost temelji na režimu R-FC pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila, ali pri neodzivnih bolnikih.

2Glejte tudi poglavje okužbe spodaj.

3Glejte tudi poglavje hematološki neželeni učinki spodaj.

4Glejte tudi poglavje reakcije, povezane z infuzijo, spodaj. Redko so poročali o smrtnih primerih.

5Znaki in simptomi kranialne nevropatije. Pojavili so se različno, tudi do nekaj mesecev po končanem zdravljenju z zdravilom MabThera.

6Opaženi v glavnem pri bolnikih z obstoječimi boleznimi srca in/ali kardiotoksično kemoterapijo ter pretežno v zvezi z reakcijami, povezanimi

z infuzijo.

Vključujejo smrtne primere.

Naslednji izrazi so bili med kliničnimi preskušanji zabeleženi kot neželeni učinki, a so imeli v skupinah, ki so prejemale zdravilo MabThera, podobno ali nižjo incidenco kot v kontrolnih skupinah: hematotoksičnost, nevtropenična okužba, okužba sečil, senzorična motnja, pireksija.

O znakih in simptomih, ki bi lahko nakazovali reakcije, povezane z infuzijo, so poročali pri več kot 50 % bolnikov v kliničnih preskušanjih; večinoma so jih opazili med prvo infuzijo, po navadi v prvih dveh urah. Ti simptomi so bili navadno zvišana telesna temperatura, mrzlica in drgetanje. Med drugimi simptomi so bili pordevanje, angioedem, bronhospazem, bruhanje, navzea, urtikarija/izpuščaj, utrujenost, glavobol, draženje žrela, rinitis, srbenje, bolečina, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, dispneja, dispepsija, astenija in značilnosti sindroma razpada tumorja. Hude reakcije, povezane z infuzijo (npr. bronhospazem, hipotenzija), so se pojavile pri do 12 % bolnikov. V nekaterih primerih so poročali tudi o miokardnem infarktu, atrijski fibrilaciji, pljučnem edemu in akutni reverzibilni trombocitopeniji. Poslabšanje obstoječih bolezenskih stanj srca, kot je angina pektoris ali kongestivno srčno popuščanje, ali hude srčne bolezni (srčno popuščanje, miokardni infarkt, atrijska fibrilacija), pljučni edem, odpoved več organov, sindrom razpada tumorja, sindrom sproščanja citokinov, ledvična odpoved in odpoved dihal, so se pri bolnikih pojavili z nižjo ali neznano pogostnostjo. Incidenca simptomov in znakov, povezanih z infuzijo, se je z nadaljnjimi infuzijami precej zmanjšala in je bila do osmega cikla zdravljenja z zdravilom MabThera < 1 %.

Opis izbranih neželenih učinkov

Okužbe

Zdravilo MabThera je pri 70 do 80 % bolnikov povzročilo zmanjšanje števila celic B, z zmanjšanjem koncentracije imunoglobulinov v serumu pa je bilo povezano le malo primerov.

V randomiziranih študijah so pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera, opažali večjo incidenco lokaliziranih okužb s kandido in herpesom zostrom. Pri 4 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo MabThera kot samostojno zdravljenje, so opazili hude okužbe. V primerjavi z opazovano skupino so med največ dveletnim vzdrževalnim zdravljenjem z zdravilom MabThera opazili večjo pogostnost okužb na splošno, vključno z okužbami 3. ali 4. stopnje. Pri okužbah, o katerih so poročali med dveletnim zdravljenjem, kumulativne toksičnosti ni bilo. Poleg tega so med zdravljenjem z zdravilom MabThera opisane druge resne virusne okužbe, bodisi novonastale, ponovitve ali poslabšanja; nekatere so bile smrtne. Večina bolnikov je prejemala zdravilo MabThera v kombinaciji s kemoterapijo ali v okviru presaditve krvotvornih matičnih celic. Primeri teh resnih virusnih okužb so

okužbe, ki jih povzročajo herpesvirusi (citomegalovirus, virus varicela zoster in virus herpes simpleks), virus JC (progresivna multifokalna levkoencefalopatija) in virus hepatitisa C. O smrtnih primerih PML, do katerih je prišlo po napredovanju bolezni in ponovnem zdravljenju, so poročali tudi v kliničnih preskušanjih. Poročali so o reaktivaciji virusa hepatitisa B, večinoma pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera v kombinaciji s citotoksično kemoterapijo. Pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, je bila incidenca okužbe s hepatitisom B stopnje 3 ali 4 (reaktivacija in primarna okužba) 2 % pri R-FC v primerjavi z 0 % pri FC (fludarabin in ciklofosfamid). Pri bolnikih s Kaposijevim sarkomom, ki so se zdravili z zdravilom MabThera, so

opazili napredovanje Kaposijevega sarkoma. Ti primeri so se pojavili pri neodobrenih indikacijah, večina bolnikov je bila HIV-pozitivna.

Hematološki neželeni učinki

V kliničnih preskušanjih z zdravilom MabThera kot samostojnim zdravilom, ki so ga bolniki prejemali 4 tedne, so se pri manjšem številu bolnikov pojavile hematološke nepravilnosti, ki pa so bile običajno blage in reverzibilne. Huda nevtropenija (3. ali 4. stopnje) se je pojavila pri 4,2 % bolnikov, anemija pri 1,1 % in trombocitopenija pri 1,7 % bolnikov. Incidenca levkopenije in nevtropenije 3. ali 4. stopnje sta bili v skupini, ki je prejemala vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera do 2 leti, višja (levkopenija: 5 %, nevtropenija: 10 %) kot v opazovani skupini (levkopenija: 2 %, nevtropenija: 4 %). Incidenca trombocitopenije je bila nizka (< 1 % 3. ali 4. stopnje) in se med zdravljenima skupinama ni razlikovala. Med zdravljenjem v študijah zdravila MabThera v kombinaciji s kemoterapijo sta bili 3. ali 4. stopnja levkopenije (R-CHOP 88 % v primerjavi s CHOP 79 %, R-FC 23 % v primerjavi s FC 12 %), nevtropenije (R-CVP 24 % v primerjavi s CVP 14 %, R-CHOP 97 % v primerjavi s CHOP 88 %, R-FC: 30 % v primerjavi s FC 19 % pri predhodno nezdravljeni KLL), pancitopenije (R-FC: 3 % v primerjavi s FC 1 % pri predhodno nezdravljeni KLL) po navadi pogostejši kot s kemoterapijo samo. Toda višje incidence nevtropenije pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera v kombinaciji s kemoterapijo, ni spremljala višja incidenca infekcijskih in parazitskih bolezni kot pri bolnikih, zdravljenih samo s kemoterapijo. V študijah pri bolnikih s KLL, ki še niso bili zdravljeni in pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, so ocenili, da je bila pri do 25 % bolnikov zdravljenih z R-FC nevtropenija podaljšana (opredeljena kot število nevtrofilcev, ki med dnevoma 24 in 42 po zadnjem prejetem odmerku ostane pod 1x109/l) ali pa se je po zdravljenju z zdravilom MabThera in FC pojavila kasneje (opredeljena kot število nevtrofilcev pod 1x109/l po 42. dnevu od zadnjega prejetega odmerka pri bolnikih, ki niso imeli podaljšane nevtropenije ali pa so si opomogli pred dnevom 42). Incidenca anemije se ni razlikovala. Poročali so o posameznih primerih pozne nevtropenije, ki se je pojavila več kot 4 tedne po zadnji infuziji zdravila MabThera. V študiji pri bolnikih s KLL v prvi liniji zdravljenja so imeli bolniki s stopnjo C po Binetu več neželenih dogodkov v skupini R-FC v primerjavi s skupino FC (R-FC 83 % proti FC 71 %). V študiji pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, so o trombocitopeniji stopnje 3 ali 4 poročali pri 11 % bolnikov v skupini R-FC v primerjavi z 9 % v skupini FC.

Pri bolnikih z Waldenstromovo makroglobulinemijo so v študijah z zdravilom MabThera po začetku zdravljenja opazili prehodna zvišanja koncentracij IgM v serumu, kar pa je lahko povezano s hiperviskoznostjo in sorodnimi simptomi. Prehodna zvišanja IgM so se običajno vrnila vsaj na raven pred zdravljenjem v 4 mesecih.

Kardiovaskularni neželeni učinki

O kardiovaskularnih neželenih učinkih so med kliničnimi preskušanji zdravila MabThera kot samostojnega zdravila poročali pri 18,8 % bolnikov. Najpogosteje so poročali o hipotenziji in hipertenziji. Med infuzijo sta se pojavili tudi aritmija 3. ali 4. stopnje (vključno z ventrikularno in supraventrikularno tahikardijo) in angina pektoris. Med vzdrževalnim zdravljenjem je bila incidenca srčnih bolezni 3. ali 4. stopnje med bolniki, zdravljenimi z zdravilom MabThera, in opazovano skupino primerljiva. O resnih neželenih dogodkih, povezanih s srcem (vključno z atrijsko fibrilacijo, miokardnim infarktom, popuščanjem levega prekata, ishemijo miokarda), so poročali pri 3 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo MabThera in pri manj kot 1 % bolnikov v opazovani skupini. V študijah z zdravilom MabThera v kombinaciji s kemoterapijo je bila incidenca motenj srčnega ritma 3. ali 4. stopnje, predvsem supraventrikularnih aritmij, kot sta tahikardija in atrijska fibrilacija/undulacija, višja v skupini R-CHOP (14 bolnikov, 6,9 %) kot pa v skupini CHOP (3 bolniki, 1,5 %). Vse motnje srčnega ritma so se pojavile v povezavi z infuzijo zdravila MabThera ali pa so bile povezane s predispozicijskimi stanji, kot so zvišana telesna temperatura, okužba, akutni miokardni infarkt ali predhodna respiratorna ali kardiovaskularna bolezen. Incidenca preostalih srčnih dogodkov 3. in 4. stopnje (vključno s srčnim popuščanjem, miokardno boleznijo in manifestacijami koronarne bolezni) se med skupinama R-CHOP in CHOP ni razlikovala. Pri KLL je bila celokupna incidenca srčnih bolezni stopnje 3 ali 4 nizka, tako v študiji v prvi liniji zdravljenja (4 % R-FC, 3 % FC) kot tudi v študiji pri bolnikih, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje (4 % R- FC, 4 % FC).

Dihala

Poročali so o primerih intersticijske bolezni pljuč, nekateri so bili smrtni.

Nevrološke bolezni

Med obdobjem zdravljenja (faza indukcijskega zdravljenja, ki je obsegalo R-CHOP vsaj osem ciklov) so se pri štirih bolnikih (2 %), zdravljenih z R-CHOP, ki so vsi imeli kardiovaskularne dejavnike tveganja, med prvim ciklom zdravljenja pojavili trombembolični cerebrovaskularni dogodki. Incidenca drugih trombemboličnih dogodkov se med terapevtskima skupinama ni razlikovala. Nasprotno pa so se cerebrovaskularni dogodki pojavili pri treh bolnikih (1,5 %) v skupini CHOP, vsi

med obdobjem spremljanja. Pri KLL je bila celokupna incidenca bolezni živčevja stopnje 3 ali 4 nizka, tako v študiji v prvi liniji zdravljenja (4 % R-FC, 4 % FC) kot tudi v študiji pri bolnikih, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje (3 % R-FC, 3 % FC).

Poročali so o primerih sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES) oziroma sindroma reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome – RPLS). Med znaki in simptomi so bili motnje vida, glavobol, konvulzije in motnje zavesti s spremljajočo hipertenzijo ali brez nje. Diagnozo PRES/RPLS je treba potrditi s slikanjem možganov. Pri primerih PRES/RPLS, o katerih so poročali, so bili prisotni znani dejavniki tveganja za PRES/RPLS, vključno z bolnikovo osnovno boleznijo, hipertenzijo, imunosupresivnim zdravljenjem in/ali kemoterapijo.

Bolezni prebavil

Perforacijo prebavil, ki je v nekaterih primerih povzročila smrt, so opazili pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera za zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma. V večini teh primerov so zdravilo MabThera uporabili skupaj s kemoterapijo.

Koncentracija IgG

V kliničnem preskušanju za oceno vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom MabThera pri ponovitvi folikularnih limfomov ali neodzivni bolezni je bila mediana koncentracije IgG po indukcijskem zdravljenju pod spodnjo mejo normalne vrednosti (SMN) (< 7 g/L) tako v opazovani skupini kot v skupini z zdravilom MabThera. V opazovani skupini se je mediana koncentracije IgG postopno povečevala nad spodnjo mejo normalne vrednosti, v skupini, ki je prejemala zdravilo MabThera pa je ostala nespremenjena. Delež bolnikov s koncentracijo IgG pod spodnjo mejo normalne vrednosti je bil med 2-letnim zdravljenjem približno 60 % v skupini, ki je prejemala zdravilo MabThera, v opazovani skupini pa se je zmanjšal (36 % po dveh letih).

Pri pediatričnih bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom MabThera, so zabeležili majhno število spontanih in literaturnih poročil o hipogamaglobulinemiji. Ta je bila v nekaj primerih huda in je zahtevala dolgotrajno nadomestno zdravljenje z imunoglobulini. Posledice dolgotrajnega zmanjšanja števila celic B pri pediatričnih bolnikih niso znane.

Bolezni kože in podkožja

Zelo redko sta bila opisana toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) ali Stevens-Johnsonov sindrom, v nekaterih primerih s smrtnim izidom.

Podskupine bolnikov – samostojno zdravljenje z zdravilom MabThera

Starejši bolniki ( 65 let)

Incidenca neželenih učinkov vseh stopenj ter učinkov 3. ali 4. stopnje je bila pri starejših bolnikih podobna kot pri mlajših (< 65 let).

Obsežna bolezen

Bolniki z obsežno boleznijo so imeli višjo incidenco neželenih učinkov (3. ali 4. stopnje) kot bolniki brez obsežne bolezni (25,6 % v primerjavi s 15,4 %). Incidenca neželenih učinkov katere koli stopnje je bila v obeh skupinah podobna.

Ponovno zdravljenje

Odstotek bolnikov, pri katerih so se po ponovnem zdravljenju z zdravilom MabThera pojavili neželeni učinki, je bil podoben kakor po prvem zdravljenju (za neželene učinke katere koli stopnje in 3. ali 4. stopnje).

Podskupine bolnikov – kombinirano zdravljenje z zdravilom MabThera

Starejši bolniki ( 65 let)

Incidenca neželenih dogodkov krvi in limfatičnega sistema 3. ali 4. stopnje je bila pri bolnikih s KLL, ki predhodno še niso bili zdravljeni ali pri katerih se je bolezen ponovila oziroma se na predhodno zdravljenje niso odzvali, višja pri starejših bolnikih v primerjavi z mlajšimi bolniki (< 65 let).

Izkušnje pri revmatoidnem artritisu

Povzetek varnostnih značilnosti

Celokupen varnostni profil zdravila MabThera pri revmatoidnem artritisu je osnovan na podatkih bolnikov iz kliničnih preskušanj in spremljanja po prihodu zdravila na trg.

Varnostni profil zdravila MabThera pri bolnikih z zelo aktivnim revmatoidnim artritisom je povzet v spodnjem besedilu. V kliničnih preskušanjih je več kot 3.100 bolnikov prejelo najmanj en cikel zdravljenja, po tem so jih spremljali od 6 mesecev do več kot 5 let; približno 2.400 bolnikov je prejelo dva ali več ciklov zdravljenja, od teh pa več kot 1.000 bolnikov 5 ali več ciklov zdravljenja. Podatki o varnosti, zbrani v obdobju po prihodu zdravila na trg, odražajo pričakovani profil neželenih učinkov, kot so ga opazili v kliničnih preskušanjih z zdravilom MabThera (glejte poglavje 4.4).

Bolniki so prejeli 2 x 1.000 mg zdravila MabThera v razmiku 2 tednov in metotreksat (10 do

25 mg/teden). Infuzija zdravila MabThera je sledila intravenski infuziji 100 mg metiprednizolona; bolniki so 15 dni tudi peroralno jemali prednizon.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki so navedeni v preglednici 2. Pogostnost je opredeljena kot zelo pogosta (≥ 1/10), pogosta (≥ 1/100 do < 1/10), občasna (> 1/1.000 do ≤ 1/100) in zelo redka (≤ 1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Najpogostejši neželeni učinki, za katere so menili, da so nastali zaradi prejetja zdravila MabThera, so bile reakcije, povezane z infuzijo. Celokupna incidenca z infuzijo povezanih reakcij je v kliničnih preskušanjih znašala 23 % pri prvi infuziji in se je pri nadaljnjih infuzijah zmanjšala. Resne z infuzijo povezane reakcije so bile občasne (0,5 % bolnikov) in so se večinoma pojavile med prvim ciklom zdravljenja. Poleg neželenih učinkov, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih uporabe zdravila MabThera pri revmatoidnem artritisu, so po prihodu zdravila na trg poročali tudi o progresivni multifokalni levkoencefalopatiji (PML) (glejte poglavje 4.4) ter reakciji, podobni serumski bolezni.

Preglednica 2.

Povzetek neželeni učinkov, o katerih so poročali med kliničnimi študijami ali

 

 

po prihodu zdravila na trg pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so

 

 

prejemali zdravilo MabThera.

 

 

 

Organski

 

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

sistem

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijske in

 

okužba zgornjih

bronhitis, sinuzitis,

 

 

PML,

parazitske

 

dihal, okužbe sečil

gastroenteritis, tinea

 

 

reaktivacija

bolezni

 

 

pedis

 

 

hepatitisa B

Bolezni krvi in

 

 

nevtropenija1

 

pozna

reakcija,

limfatičnega

 

 

 

 

nevtropenija2

podobna

sistema

 

 

 

 

 

serumski

 

 

 

 

 

 

bolezni

Srčne bolezni

 

 

 

 

angina

atrijska

 

 

 

 

 

pektoris,

undulacija

 

 

 

 

 

atrijska

 

 

 

 

 

 

fibrilacija,

 

 

 

 

 

 

srčno

 

 

 

 

 

 

popuščanje,

 

 

 

 

 

 

miokardni

 

 

 

 

 

 

infarkt

 

Bolezni

 

3reakcije, povezane

 

3reakcije,

 

 

imunskega

 

z infuzijo

 

povezane z

 

 

sistema

 

(hipertenzija,

 

infuzijo

 

 

Splošne težave

 

navzea, kožni

 

(generalizirani

 

 

in spremembe

 

izpuščaj, pireksija,

 

edem,

 

 

na mestu

 

pruritus, urtikarija,

 

bronhospazem,

 

 

aplikacije

 

draženje žrela,

 

piskanje, edem

 

 

 

 

vročinski oblivi,

 

grla,

 

 

 

 

hipotenzija, rinitis,

 

angionevrotični

 

 

 

 

okorelost,

 

edem,

 

 

 

 

tahikardija,

 

generalizirani

 

 

 

 

utrujenost,

 

pruritus,

 

 

 

 

orofaringealna

 

anafilaksa,

 

 

 

 

bolečina, periferni

 

anafilaktoidna

 

 

 

 

edem, eritem)

 

reakcija)

 

 

Presnovne in

 

 

hiperholesterolemija

 

 

 

prehranske

 

 

 

 

 

 

motnje

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

glavobol

parestezija, migrena,

 

 

 

živčevja

 

 

omotica, išias

 

 

 

Bolezni kože in

 

 

alopecija

 

 

toksična

podkožja

 

 

 

 

 

epidermalna

 

 

 

 

 

 

nekroliza

 

 

 

 

 

 

(Lyellov

 

 

 

 

 

 

sindrom),

 

 

 

 

 

 

Stevens-

 

 

 

 

 

 

Johnsonov

 

 

 

 

 

 

sindrom5

Psihiatrične

 

 

depresija, anksioznost

 

 

 

motnje

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

dispepsija, diareja,

 

 

 

prebavil

 

 

gastroezofagealni

 

 

 

 

 

 

refluks, razjede v ustih,

 

 

 

 

 

 

bolečina v zgornjem

 

 

 

 

 

 

delu trebuha

 

 

 

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

sistem

 

 

 

 

 

Bolezni

 

bolečina v

 

 

 

mišično-

 

sklepu/mišično-skeletna

 

 

 

skeletnega

 

bolečina, osteoartroza,

 

 

 

sistema in

 

burzitis

 

 

 

vezivnega

 

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

Preiskave

zmanjšane

zmanjšane koncentracije

 

 

 

 

koncentracije IgM4

IgG4

 

 

 

1Pogostnost pridobljena iz laboratorijskih vrednosti zbranih v okviru rutinskega laboratorijskega spremljanja v kliničnih preskušanjih.

2Pogostnost pridobljena iz podatkov pridobljenih po prihodu zdravila na trg.

3Reakcije, ki so se pojavile med infuzijo ali v prvih 24 urah po njej. Glejte tudi spodnji odstavek o reakcijah, povezanih z infuzijo. Reakcije, povezane z infuzijo, se lahko pojavijo kot rezultat preobčutljivosti in/ali mehanizma delovanja. 4Vključujejo opažanja zbrana v okviru rutinskega laboratorijskega spremljanja.

5Vključujejo smrtne primere.

Večkratno zdravljenje

Pri večkratnem zdravljenju je profil neželenih učinkov podoben tistemu, ki so ga opazili ob prvem zdravljenju. Delež vseh neželenih učinkov, ki so se pojavili po prvi izpostavitvi zdravilu MabThera, je bil najvišji v prvih 6 mesecih in se je potem zmanjševal. To gre v glavnem pripisati reakcijam, povezanim z infuzijo (ki se najpogosteje pojavljajo v prvem ciklu zdravljenja), poslabšanju revmatoidnega artritisa in okužbam; vse našteto se je pogosteje pojavljalo v prvih 6 mesecih zdravljenja.

Reakcije, povezane z infuzijo

Najpogostejši neželeni učinki po prejemu zdravila MabThera v kliničnih preskušanjih so bile reakcije, povezane z infuzijo (glejte preglednico 2). Med 3.189 bolniki, ki so prejeli zdravilo MabThera, se je vsaj ena z infuzijo povezana reakcija pojavila pri 1.135 bolnikih (36 %), od tega pa se je pri 733 od 3.189 bolnikov (23 %) reakcija pojavila po prejemu prve infuzije zdravila MabThera. Incidenca reakcij, povezanih z infuzijo, je bila pri nadaljnjih infuzijah manjša. V kliničnih preskušanjih se je resna z infuzijo povezana reakcija pojavila pri manj kot 1 % bolnikov (17/3.189). Reakcij stopnje 4 po lestvici skupnih kriterijev toksičnosti (CTC, Common Toxicity Criteria) in smrti zaradi reakcij v kliničnih preskušanjih ni bilo. Delež reakcij stopnje 3 po CTC ter reakcij, ki so vodile do prekinitve zdravljenja, se je zmanjševal z nadaljnjimi cikli; te reakcije so bile od 3. cikla naprej redke. Premedikacija z intravenskimi glukokortikoidi je pomembno znižala incidenco in resnost z infuzijo povezanih reakcij (glejte poglavji 4.2 in 4.4). V obdobju trženja so poročali o resnih, z infuzijo povezanih reakcijah, ki so se končale s smrtjo.

V študiji, osnovani za proučitev varnosti 120-minutne infuzije zdravila MabThera pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, so bolniki z zmerno do hudo aktivnim revmatoidnim artritisom, ki niso imeli resne reakcije, povezane z infuzijo, med ali v 24 urah po prvem infundiranju, lahko prejeli 2-urno intravensko infuzijo zdravila MabThera. Bolniki, ki so imeli v anamnezi resno reakcijo, povezano z infuzijo, na biološko zdravilo za zdravljenje revmatoidnega artritisa, v študijo niso bili vključeni. Incidenca, vrsta in resnost neželenih reakcij, povezanih z infuzijo, je bila podobna, kot opažena v preteklosti. Resnih neželenih reakcij, povezanih z infuzijo, niso opazili.

Opis izbranih neželenih učinkov

Okužbe

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom MabThera, je bil celokupni delež okužb približno 94 na

100 bolnik-let. Večinoma je šlo za blage do zmerne okužbe zgornjih dihal in sečil. Incidenca okužb, ki so bile resne ali so zahtevale uporabo intravenskega antibiotika, je bila približno 4 na 100 bolnik-let. Delež resnih okužb se z nadaljnjimi cikli zdravljenja z zdravilom MabThera ni pomembno povečeval. V kliničnih preskušanjih so o okužbah spodnjih dihal (vključno s pljučnico) v skupini z zdravilom MabThera poročali s podobno incidenco kot v kontrolnih skupinah.

Pri uporabi zdravila MabThera za zdravljenje avtoimunskih bolezni so poročali o smrtnih primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije, in sicer pri revmatoidnem artritisu in avtoimunskih boleznih, za katere zdravilo ni odobreno, sistemskem eritematoznem lupusu (SLE) in vaskulitisu. Pri bolnikih z ne-Hodgkinovim limfomom, ki so prejemali zdravilo MabThera v kombinaciji s

citotoksično kemoterapijo, so poročali o primerih reaktivacije virusa hepatitisa B (glejte ne-Hodgkinov limfom). O reaktivaciji okužbe z virusom hepatitisa B so zelo redko poročali tudi pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so prejemali zdravilo MabThera (glejte poglavje 4.4).

Kardiovaskularni neželeni učinki

Delež resnih neželenih učinkov, povezanih s srcem, je bil 1,3 na 100 bolnik-let pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom MabThera, v primerjavi z 1,3 na 100 bolnik-let pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Delež bolnikov, pri katerih so se pojavili neželeni učinki, povezani s srcem (vsi ali resni), se z nadaljnjimi cikli zdravljenja ni povečeval.

Nevrološki dogodki

Poročali so o primerih sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome) oziroma sindroma reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome). Znaki in simptomi so vključuvali motnje vida, glavobol, konvulzije in motnje zavesti, s povezano hipertenzijo ali brez nje. Diagnoza PRES/RPLS mora biti potrjena s slikanjem možganov. Pri primerih PRES/RPLS, o katerih so poročali, so bili prisotni znani dejavniki tveganja za PRES/RPLS, vključno z bolnikovo osnovno boleznijo, hipertenzijo, imunosupresivnim zdravljenjem in/ali kemoterapijo.

Nevtropenija

Pri zdravljenju z zdravilom MabThera so opazili dogodke nevtropenije, ki so bili večinoma prehodni in po resnosti blagi ali zmerni. Nevtropenija se lahko pojavi več mesecev po dajanju zdravila MabThera (glejte poglavje 4.4).

V kliničnih preskušanjih nadzorovanih s placebom, je pri 0,94 % (13/1382) bolnikov zdravljenih z zdravilom MabThera in pri 0,27 % (2/731) bolnikov, ki so prejemali placebo, prišlo do razvoja hude nevtropenije.

O dogodkih nevtropenije, vključno s hudo obliko pozne in dolgotrajne nevtropenije, so po prihodu zdravila na trg poročali redko, nekateri dogodki pa so bili povezani z usodnimi okužbami.

Bolezni kože in podkožja

Zelo redko so poročali o toksični epidermalni nekrolizi (Lyellovemu sindromu) in Steven- Johnsonovem sindromu, od katerih so se nekateri primeri končali s smrtjo.

Laboratorijske nepravilnosti

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so jih zdravili z zdravilom MabThera, so opazili hipogamaglobulinemijo (IgG ali IgM pod spodnjo mejo normale). Potem, ko je prišlo do znižanja IgG in IgM, se delež vseh okužb ali resnih okužb ni povišal (glejte poglavje 4.4).

Pri pediatričnih bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom MabThera, so zabeležili majhno število spontanih in literaturnih poročil o hipogamaglobulinemiji. Ta je bila v nekaj primerih huda in je zahtevala dolgotrajno nadomestno zdravljenje z imunoglobulini. Posledice dolgotrajnega zmanjšanja števila celic B pri pediatričnih bolnikih niso znane.

Izkušnje pri granulomatozi s poliangiitisom in mikroskopskem poliangiitisu

V klinični študiji pri granulomatozi s poliangiitisom in mikroskopskem poliangiitisu so 99 bolnikov zdravili z zdravilom MabThera (375 mg/m2 enkrat na teden 4 tedne) in z glukokortikoidi (glejte poglavje 5.1).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki, navedeni v preglednici 3, so se v skupini, ki je prejemala zdravilo MabThera, pojavili z incidenco 5 %.

Preglednica 3. Neželeni učinki, ki so se v ključni klinični študiji v 6 mesecih pojavili pri ≥ 5 % bolnikov, ki so prejeli zdravilo MabThera in pogosteje kot v primerjalni skupini.

Telesni sistem

rituksimab

Neželeni učinek

(n = 99)

 

 

Bolezni krvi in

 

limfatičnega sistema

 

 

 

trombocitopenija

7 %

 

 

Bolezni

 

prebavil

 

 

 

driska

18 %

 

 

dispepsija

6 %

 

 

zaprtje

5 %

 

 

Splošne težave in

 

spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

periferni edemi

16 %

 

 

Bolezni imunskega sistema

 

 

 

sindrom sproščanja

5 %

citokinov

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

 

 

 

okužba sečil

7 %

 

 

bronhitis

5 %

 

 

herpes zoster

5 %

 

 

nazofaringitis

5 %

 

 

Preiskave

 

 

 

znižan hemoglobin

6 %

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

hiperkaliemija

5 %

 

 

Telesni sistem

rituksimab

Neželeni učinek

(n = 99)

 

 

Bolezni mišično-skeletnega

 

sistema in vezivnega tkiva

 

 

 

mišični krči

18 %

 

 

bolečina v sklepih

15 %

 

 

bolečina v hrbtu

10 %

 

 

mišična šibkost

5 %

 

 

mišično-skeletna bolečina

5 %

 

 

bolečina v okončinah

5 %

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

omotica

10 %

 

 

tremor

10 %

 

 

Psihiatrične motnje

 

 

 

nespečnost

14 %

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

 

mediastinalnega prostora

 

 

 

kašelj

12 %

 

 

dispneja

11 %

 

 

epistaksa

11 %

 

 

zamašenost nosu

6 %

 

 

Bolezni kože in

 

podkožja

 

 

 

akne

7 %

 

 

Žilne bolezni

 

 

 

hipertenzija

12 %

 

 

napadi rdečice

5 %

 

 

Izbrani neželeni učinki

Z infuzijo povezane reakcije

Z infuzijo povezane reakcije (IRR – infusion-related reactions) so bile v kliničnem preskušanju pri GPA in MPA opredeljene kot neželeni učinki, ki so se pojavili v 24 urah po infuziji in so jih

raziskovalci v varnostni populaciji ocenili kot povezane z infuzijo. Z zdravilom MabThera se je zdravilo 99 bolnikov in pri 12 % bolnikov se je pojavila vsaj ena IRR. Vse IRR so bile 1. ali 2. stopnje po CTC. Med najpogostejšimi IRR so bili sindrom sproščanja citokinov, napadi rdečice, draženje žrela in tremor. Zdravilo MabThera so dajali v kombinaciji z intravenskimi glukokortikoidi, ki lahko zmanjšajo incidenco in izrazitost teh učinkov.

Okužbe

Med 99 bolniki, ki so prejeli zdravilo MabThera, je bil celotni delež okužb na primarni končni točki po 6 mesecih približno 237 na 100 bolnik-let (95-% interval zaupanja, 197–285). Okužbe so bile pretežno blage do zmerne; v glavnem je šlo za okužbe zgornjih dihal, herpes zoster in okužbe sečil. Delež resnih okužb je bil približno 25 na 100 bolnik-let. Najpogosteje zabeležena okužba v skupini bolnikov, ki so prejemali zdravilo MabThera, je bila pljučnica; njena pogostnost je bila 4 %.

Maligne bolezni

Incidenca malignih bolezni med bolniki, ki so v klinični študiji pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom prejemali zdravilo MabThera, je bila ob končnem zaključnem datumu študije (tj. ko je zadnji bolnik dokončal obdobje spremljanja) 2,00 na 100 bolnik- let. Na podlagi standardiziranih incidenčnih razmerij je incidenca malignih bolezni podobna, kot je bila pred tem opisana pri bolnikih z vaskulitisom, povezanim z ANCA.

Kardiovaskularni neželeni učinki

Delež pojavljanja srčnih dogodkov je bil na primarni končni točki po 6 mesecih približno 273 na 100 bolnik-let (95-% interval zaupanja, 149–470). Delež resnih srčnih dogodkov je bil 2,1 na 100 bolnik- let (95-% interval zaupanja, 3–15). Najpogosteje opisana neželena učinka sta bila tahikardija (4 %) in atrijska fibrilacija (3 %) (glejte poglavje 4.4).

Nevrološki dogodki

Poročali so o primerih sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome) oziroma sindroma reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome). Znaki in simptomi so vključuvali motnje vida, glavobol, konvulzije in motnje zavesti, s povezano hipertenzijo ali brez nje. Diagnoza PRES/RPLS mora biti potrjena s slikanjem možganov. Pri primerih PRES/RPLS, o katerih so poročali, so bili prisotni znani dejavniki tveganja za PRES/RPLS, vključno z bolnikovo osnovno boleznijo, hipertenzijo, imunosupresivnim zdravljenjem in/ali kemoterapijo.

Reaktivacija hepatitisa B

Pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom, ki so zdravilo MabThera prejemali v obdobju trženja, so poročali o majhnem številu primerov reaktivacije hepatitisa B; nekateri od teh primerov so se končali s smrtjo.

Hipogamaglobulinemija

Pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom ali mikroskopskim poliangiitisom, ki so prejemali zdravilo MabThera, so opažali hipogamaglobulinemijo (IgA, IgG ali IgM pod spodnjo mejo normale). V randomiziranem, dvojno slepem, z zdravilno učinkovino kontroliranem multicentričnem preskušanju neinferiornosti so po 6 mesecih pri bolnikih, ki so imeli izhodiščno normalne ravni imunoglobulinov, med prejemniki zdravila MabThera zabeležili nizke IgA, IgG in IgM pri 27 %, 58 % in 51 % (v tem zaporedju), med prejemniki ciklofosfamida pa pri 25 %, 50 % in 46 %. Bolnikom z nizkimi IgA, IgG ali IgM se ni povečal delež vseh okužb ali resnih okužb.

Nevtropenija

V randomizirani, dvojno slepi, z zdravilno učinkovino kontrolirani multicentrični študiji neinferiornosti zdravila MabThera pri granulomatozi s poliangiitisom in mikroskopskem poliangiitisu se je nevtropenija, ki je bila 3. stopnje ali več po CTC, pojavila pri 24 % prejemnikov zdravila MabThera (en cikel) in pri 23 % prejemnikov ciklofosfamida. Nevtropenija ni bila povezana z opaznim povečanjem resnih okužb med bolniki, ki so prejemali zdravilo MabThera. V kliničnih

preskušanjih niso raziskali vpliva več ciklov zdravila MabThera na pojav nevtropenije pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom ali mikroskopskim poliangiitisom.

Bolezni kože in podkožja

Zelo redko so poročali o toksični epidermalni nekrolizi (Lyellovemu sindromu) in Steven- Johnsonovem sindromu, od katerih so se nekateri primeri končali s smrtjo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Iz kliničnih preskušanj pri človeku je le malo izkušenj z odmerki, večjimi od odobrenega odmerka intravenske oblike zdravila MabThera. Največji do zdaj preizkušen intravenski odmerek zdravila MabThera pri človeku je 5.000 mg (2.250 mg/m2), preizkušen v študiji povečevanja odmerka pri bolnikih s kronično limfocitno levkemijo. Pri tem niso zaznali nobenih novih varnostnih signalov.

Pri bolnikih, pri katerih pride do prevelikega odmerjanja, je treba infundiranje nemudoma prekiniti; bolnike pa skrbno nadzorovati.

Po prihodu zdravila na trg je bilo opisanih pet primerov prevelikega odmerjanja zdravila MabThera. V treh primerih niso poročali o nobenem neželenem dogodku. Dva opisana neželena dogodka sta bila gripi podobni simptomi (pri odmerku 1,8 g rituksimaba) in odpoved dihal s smrtnim izidom (pri odmerku 2 g rituksimaba).

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L01X C02.

Rituksimab se veže specifično na transmembranski antigen, CD20, neglikoziliran fosfoprotein, ki se nahaja na limfocitih pre-B in dozorelih limfocitih B. Antigen je izražen pri 95 % vseh B-celičnih ne-Hodgkinovih limfomov.

CD20 najdemo tako na običajnih kot na malignih celicah B, vendar ne na matičnih krvotvornih celicah, pro-B-celicah, normalnih plazmatkah ali drugem normalnem tkivu. Po vezavi s protitelesom ne vstopa v notranjost celice, niti se ne odcepi s celične površine. CD20 ne kroži v plazmi kot prosti antigen in zato ne tekmuje za vezavo na protitelo.

Domena rituksimaba Fab se veže na antigen CD20 na B-limfocitih in prek domene Fc sproži imunska dogajanja, ki privedejo do razgradnje celic B. Mogoča mehanizma celične razgradnje sta od komplementa odvisna citotoksičnost (complement-dependent cytotoxicity – CDC,), ki je posledica vezave C1q, in od protiteles odvisna celična citotoksičnost (antibody-dependent cellular cytotoxicity – ADCC), ki jo posreduje eden ali več receptorjev Fc na površini granulocitov, makrofagov ali naravnih celic ubijalk. Vezava rituksimaba na antigen CD20 na limfocitih B povzroči celično smrt v procesu apoptoze.

Število perifernih celic B se je po dokončanju prvega odmerka zdravila MabThera zmanjšalo pod normalno vrednost. Pri bolnikih, ki so se zdravili zaradi hematoloških malignih bolezni, so se celice B začele obnavljati v 6 mesecih zdravljenja, njihovo število pa se je v splošnem vrnilo v normalno stanje

v 12 mesecih po končanem zdravljenju, pri nekaterih bolnikih pa je lahko trajalo dlje (mediani čas okrevanja je bil do 23 mesecev po indukcijskem zdravljenju). Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom so takojšen upad števila celic B v periferni krvi opazili po dveh infuzijah 1.000 mg zdravila MabThera v presledku 14 dni. Število perifernih celic B se je začelo povečevati od 24. tedna in znake ponovne populacije so opazili pri večini bolnikov do 40. tedna ne glede na to, ali so zdravilo MabThera prejemali kot samostojno zdravljenje ali v kombinaciji z metotreksatom. Pri majhnem deležu bolnikov je bil upad števila perifernih celic B dolgotrajen, trajal je 2 leti ali več po zadnjem odmerku zdravila MabThera. Pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom se je število perifernih celic B zmanjšalo na < 10 celic/µl po dveh infundiranjih 375 mg/m2 rituksimaba (po enem na teden) in je na tej ravni ostalo do 6 mesecev. Pri večini bolnikov (81 %) se je število celic B ponovno povečalo na > 10 celic/µl do 12. meseca, do 18. meseca pa še pri večjem, 87-% deležu bolnikov.

Klinične izkušnje pri ne-Hodgkinovem limfomu in kronični limfocitni levkemiji

Folikularni limfom

Samostojno zdravljenje

Začetno zdravljenje, 4 odmerki, enkrat na teden

V ključnem preskušanju je 166 bolnikov, pri katerih se je nizko maligni ne-Hodgkinov limfom ali folikularni B-celični ne-Hodgkinov limfom ponovil ali pa so bili bolniki neodzivni na kemoterapijo, 4 tedne prejemalo po 375 mg/m2 zdravila MabThera v obliki intravenske infuzije enkrat na teden. Celokupen odgovor (ORR, overall response rate) v populaciji z namenom zdraviti (ITT, the intent-to-

treat) je bil 48 % (95-% interval zaupanja 41−56 %), od tega popoln odgovor (CR, complete response) pri 6 %, delni odgovor (PR, partial response) pa pri 42 %. Mediana časa do napredovanja bolezni (TTP, time to progression) je pri odzivnih bolnikih znašala 13,0 meseca. V analizi podskupin je bil celokupen odgovor boljši pri bolnikih s histološkimi podtipi IWF B, C in D (58 %) v primerjavi s podtipom IWF A (12 %); boljši pri bolnikih, katerih največje lezije so bile v največjem premeru manjše od 5 centimetrov (53 %) kot pri bolnikih, katerih lezije so bile v največjem premeru večje kot 7 centimetrov (38 %). Celokupen odgovor pri bolnikih, pri katerih je prišlo do ponovitve bolezni, je bil boljši pri bolnikih, občutljivih za kemoterapijo (50 %), kot pa pri bolnikih, neodzivnih na kemoterapijo (opredeljeno kot trajanje odgovora < 3 mesece) (22 %). Celokupen odgovor pri bolnikih s predhodno avtologno presaditvijo kostnega mozga je znašal 78 % v primerjavi s 43 % pri bolnikih brez avtologne presaditve kostnega mozga. Na odgovor na zdravilo MabThera naslednji dejavniki niso imeli statistično značilnega vpliva (Fisherjev natančni test): starost, spol, gradus limfoma, začetna diagnoza, prisotnost ali odsotnost obsežne bolezni, normalna ali visoka koncentracija LDH ali ekstranodalna bolezen. Statistično značilno korelacijo so opazili med deležem odgovorov in infiltracijo kostnega mozga. Na zdravljenje se je odzvalo 40 % bolnikov z infiltracijo kostnega mozga v primerjavi z 59 % bolnikov brez infiltracije kostnega mozga (p = 0,0186). Te ugotovitve niso podprli s stopenjsko logistično regresijsko analizo, s katero so ugotovili naslednje prognostične dejavnike: histološki tip, izraženost bcl-2 na začetku zdravljenja, neodzivnost na zadnjo kemoterapijo in obsežna bolezen.

Začetno zdravljenje, 8 odmerkov, enkrat na teden

V multicentričnem preskušanju brez primerjalne skupine je 37 bolnikov, pri katerih se je nizko maligni ne-Hodgkinov limfom ali folikularni B-celični ne-Hodgkinov limfom ponovil ali pa so bili bolniki neodzivni na kemoterapijo, prejemalo osem odmerkov po 375 mg/m2 zdravila MabThera v obliki intravenske infuzije enkrat na teden. Celokupen odgovor je znašal 57 % (95-% interval zaupanja 41 %–73 %; popoln odgovor 14 %, delni odgovor 43 %), mediana časa do napredovanja bolezni je bila pri odzivnih bolnikih 19,4 meseca (razpon 5,3 do 38,9 meseca).

Začetno zdravljenje, obsežna bolezen, 4 odmerki, enkrat na teden

Združeni podatki treh preskušanj navajajo, da je 39 bolnikov, pri katerih se je nizko maligni ali folikularni B-celični ne-Hodgkinov limfom ponovil ali pa so bili bolniki neodzivni na kemoterapijo in so imeli obsežno bolezen (ena lezija 10 cm v premeru), prejelo 4 odmerke po 375 mg/m2 zdravila MabThera v obliki intravenske infuzije enkrat na teden. Celokupen odgovor je znašal 36 % (95-%

interval zaupanja 21–51 %; popoln odgovor 3 %, delni odgovor 33 %); mediana časa do napredovanja bolezni je za odzivne bolnike znašala 9,6 meseca (razpon 4,5 do 26,8 meseca).

Ponovno zdravljenje, 4 odmerki, enkrat na teden

V multicentričnem preskušanju brez primerjalne skupine je 58 bolnikov, pri katerih se je nizko maligni ali folikularni B-celični ne-Hodgkinov limfom ponovil ali pa so bili bolniki neodzivni na kemoterapijo ter so dosegli objektivni klinični odgovor na predhodno zdravljenje z zdravilom MabThera, ponovno prejelo 4 odmerke po 375 mg/m2 zdravila MabThera v obliki intravenske infuzije enkrat na teden. Trije od teh bolnikov so bili dvakrat zdravljeni z zdravilom MabThera pred vključitvijo, tako so v študiji prejeli tretje zdravljenje z zdravilom MabThera. Dva bolnika sta bila v študiji dvakrat ponovno zdravljena. Za 60 ponovnih zdravljenj je bil celokupen odgovor na zdravljenje 38 % (95-% interval zaupanja 26–51 %; 10 % popoln odgovor, 28 % delni odgovor). Mediana časa do napredovanja bolezni je za odzivne bolnike znašala 17,8 meseca (razpon 5,4–26,6). To je lepo primerljivo s časom do napredovanja bolezni, ki je bil dosežen po predhodnem zdravljenju z zdravilom MabThera (12,4 meseca).

Začetno zdravljenje v kombinaciji s kemoterapijo

V odprtem randomiziranem preskušanju so skupaj 332 predhodno še nezdravljenih bolnikov s folikularnimi limfomi randomizirali na prejemanje kemoterapije CVP (750 mg/m2 ciklofosfamida, 1,4 mg/m2 vinkristina do največ 2 mg 1. dan in 40 mg/m2/dan prednizolona od 1. do 5. dneva) na 3 tedne 8 ciklov, ali na 375 mg/m2 zdravila MabThera v kombinaciji s CVP (R-CVP). Zdravilo MabThera je bilo uporabljeno prvi dan vsakega cikla zdravljenja. Skupno so zdravili in glede učinkovitosti analizirali 321 bolnikov (162 R-CVP, 159 CVP). Mediana spremljanja bolnikov je bila 53 mesecev. Skupina R-CVP je imela glede primarnega opazovanega dogodka (časa do neuspeha zdravljenja) značilno prednost pred skupino CVP (27 mesecev v primerjavi s 6,6 meseca, p < 0,0001, log-rang test). Delež bolnikov z odgovorom na zdravljenje (CR, CRu – nepotrjeni popolni odgovor (complete response/uncomfirmed), PR) je bil značilno večji (p < 0,0001, test hi-kvadrat) v skupini R- CVP (80,9 %) kot v skupini CVP (57,2 %). Zdravljenje z R-CVP je značilno podaljšalo čas do napredovanja bolezni ali smrti v primerjavi s CVP (33,6 meseca v primerjavi s 14,7 meseca,

p < 0,0001, log-rang test). Mediano trajanje odgovora je bilo 37,7 meseca v skupini z R-CVP in 13,5 meseca v skupini s CVP (p < 0,0001, log-rang test).

Razlika med terapevtskima skupinama glede celokupnega preživetja je pokazala značilno klinično razliko (p = 0,029, log-rang test s stratifikacijo po centru): po 53 mesecih je bil delež preživetja v skupini z R-CVP 80,9 % in v skupini s CVP 71,1 %.

Rezultati treh drugih randomiziranih preskušanj z uporabo zdravila MabThera v kombinaciji z drugimi shemami kemoterapije (CHOP, MCP, CHVP/interferon alfa), in ne CVP, so prav tako pokazali značilna izboljšanja deležev odgovora, od časa odvisnih parametrov in celokupnega preživetja. Ključni rezultati vseh štirih preskušanj so povzeti v preglednici 4.

Preglednica 4.

Povzetek ključnih rezultatov štirih randomiziranih preskušanj III. faze, ki so

 

ocenjevala korist zdravila MabThera v kombinaciji z različnimi shemami

 

kemoterapije pri folikularnih limfomih

 

 

 

 

 

Zdravljenje

Mediana

ORR

 

Mediane

OS

Preskušanje

 

spremljanja

CR (%)

TTF/PFS/EFS

 

(n)

(%)

(%)

 

 

(meseci)

 

(meseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mediana TTP:

 

 

 

 

 

 

mesecev

 

 

CVP: 159

 

14,7

M39021

 

71,1

 

R-CVP: 162

33,6

 

 

 

80,9

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mediana TTF:

 

 

CHOP: 205

 

 

 

mesecev

 

 

 

2,6 leta

GLSG’00

 

R-CHOP:

 

ni doseženo

 

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

 

 

 

 

 

 

p = 0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mediana PFS:

mesecev

OSHO-39

 

MCP: 96

28,8

 

R-MCP: 105

ni doseženo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

p =

 

 

 

 

 

 

 

0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN:

 

 

 

mediana EFS:

 

 

 

mesecev

FL2000

 

 

R-CHVP-

ni doseženo

 

 

 

p < 0,0001

 

 

IFN: 175

 

 

 

 

 

 

 

 

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EFS: preživetje brez dogodka (Event Free Survival)

TTP: čas do napredovanja bolezni ali smrti (Time to progression or death)

PFS: preživetje brez napredovanja bolezni (Progression-Free Survival)

TTF: čas do neuspeha zdravljenja (Time to Treatment Failure)

Deleži OS (celokupnega preživetja – Overall survival): deleži preživetja ob času analiz

ORR: celokupni odgovor (Overall Response Rate)

CR: popolni odgovor (Complete Response)

Vzdrževalno zdravljenje

Predhodno nezdravljeni folikularni limfomi

V prospektivnem, odprtem, mednarodnem, multicentričnem preskušanju III. faze je 1.193 bolnikov s predhodno nezdravljenimi folikularnimi limfomi prejelo indukcijsko zdravljenje z R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) ali R-FCM (n = 44) po presoji raziskovalca. Na indukcijsko zdravljenje se je odzvalo 1.078 bolnikov, od teh jih je bilo 1.018 randomiziranih v vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera (n = 505) ali v opazovanje (n = 513). Terapevtski skupini sta bili ob začetku zdravljenja dobro uravnoteženi glede na osnovne lastnosti in stanje bolezni. V okviru vzdrževalnega zdravljenja so bolniki prejeli eno infuzijo zdravila MabThera v odmerku 375 mg/m2 telesne površine vsaka 2 meseca do napredovanja bolezni ali največ dve leti.

Po mediani časa opazovanja 25 mesecev od randomizacije je vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera pri bolnikih s predhodno nezdravljenimi folikularnimi limfomi klinično pomembno in statistično značilno izboljšalo primarni opazovani dogodek – preživetje brez napredovanja bolezni (progression free survival – PFS), kot ga je določil raziskovalec – v primerjavi z opazovano skupino (preglednica 5).

Pomembna korist vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom MabThera se je pokazala tudi pri sekundarnih opazovanih dogodkih – preživetju brez dogodkov (event-free survival – EFS), času do naslednjega zdravljenja limfoma (time to next anti-lymphoma treatment – TNLT), času do naslednje kemoterapije (time to next chemotherapy – TNCT) in celokupnem odgovoru (overall response rate –

ORR) (preglednica 5). Rezultate primarne analize je potrdilo daljše spremljanje (mediana časa opazovanja: 48 in 73 mesecev), ki je dodano preglednici 5 in prikazuje primerjavo med 25-, 48- in 73- tedenskim spremljanjem.

Preglednica 5. Vzdrževalno zdravljenje: pregled učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MabThera v primerjavi z opazovanjem po mediani 73 mesecev (v primerjavi z rezultati primarne analize na osnovi mediane časa opazovanja 25 mesecev in posodobljene analize na osnovi mediane časa opazovanja 48 mesecev)

 

 

Opazovanje

MabThera

Vrednost p v

Zmanjšanje

 

 

n = 513

n = 505

testu log-rang

tveganja

Primarna učinkovitost

 

 

 

 

 

PFS (mediana)

48,5 meseca

NR

< 0,0001

42 %

 

 

[48,4 meseca]

[NR]

[< 0,0001]

[45 %]

 

 

(NR)

(NR)

(< 0,0001)

(50 %)

Sekundarna

 

 

 

 

učinkovitost

 

 

 

 

 

EFS (mediana)

48,4 meseca

NR

< 0,0001

39 %

 

 

[47,6 meseca]

[NR]

[< 0,0001]

[42 %]

 

 

(37,8 meseca)

(NR)

(< 0,0001)

(46 %)

 

OS (mediana)

NR

NR

0,8959

-2 %

 

 

[NR]

[NR]

[0,9298]

[-2 %]

 

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11 %)

 

TNLT (mediana)

71,0 meseca

NR

< 0,0001

37 %

 

 

[60,2 meseca]

[NR]

[< 0,0001]

[39 %]

 

 

NR

(NR)

(0,0003)

(39 %)

 

TNCT (mediana)

85,1 meseca

NR

0,0006

30 %

 

 

[NR]

[NR]

[0,0006]

[34 %]

 

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40 %)

 

ORR*

60,7 %

79,0 %

< 0,0001#

RO = 2,43

 

 

[60,7 %]

[79,0 %]

[< 0,0001#]

[RO = 2,43]

 

 

(55,0 %)

(74,0 %)

(< 0,0001#)

(RO = 2,33)

 

Delež popolnega

52,7 %

66,8 %

< 0,0001

RO = 2,34

 

odgovora

[52,7 %]

[72,2 %]

[< 0,0001#]

[RO = 2,34]

 

(CR/CRu)*

(47,7 %)

(66,8 %)

(< 0,0001 #)

(RO = 2,21)

*Ob koncu vzdrževalnega zdravljenja/opazovanja; # vrednosti p iz testa hi-kvadrat.

Glavne vrednosti ustrezajo mediani časa opazovanja 73 mesecev, vrednosti v poševni pisavi v oklepajih ustrezajo mediani časa opazovanja 48 mesecev, vrednosti v oklepajih pa mediani časa opazovanja 25 mesecev (primarna analiza). Vrednosti zunaj oklepajev ustrezajo mediani časa opazovanja 48 mesecev (posodobljena analiza).

a zdravljenja limfoma; TNCT: čas do naslednje kemoterapije; ORR: celokupni odgovor; NR: ni doseženo ob času kliničnega zaključka zbiranja podatkov (not reached); RO: razmerje obetov; CR: popolni odgovor; CRu: nepotrjen popolni odgovor

Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera je pokazalo konsistentno korist pri vseh preiskovanih, vnaprej opredeljenih podskupinah glede na spol (moški, ženski), starost (< 60 let, ≥ 60 let), oceno po indeksu FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) (≤ 1, 2 ali ≥ 3), indukcijsko zdravljenje (R-CHOP, R-CVP ali R-FCM) in ne glede na odgovor na indukcijsko zdravljenje (CR/CRu ali PR). Eksplorativne analize koristi vzdrževalnega zdravljenja so pokazale manj izrazit učinek pri starejših bolnikih (> 70 let), vendar je bil vzorec majhen.

Ponovitev folikularnih limfomov ali neodzivna bolezen

V prospektivnem, odprtem, mednarodnem, multicentričnem preskušanju faze III je bilo 465 bolnikov, pri katerih so se folikularni limfomi ponovili ali se niso odzvali na zdravljenje, randomiziranih v prvi del indukcijskega zdravljenja s CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon, n = 231) ali zdravljenje z zdravilom MabThera in CHOP (R-CHOP, n = 234). Terapevtski skupini sta bili ob

začetku zdravljenja dobro uravnoteženi glede na osnovne lastnosti in stanje bolezni. Skupno je bilo 334 bolnikov, ki so po indukcijskem zdravljenju dosegli popolni ali delni odgovor, randomiziranih v drugi del zdravljenja, v katerem so prejemali vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera (n = 167), ali v opazovano skupino (n = 167). V okviru vzdrževalnega zdravljenja so bolniki prejeli eno infuzijo zdravila MabThera v odmerku 375 mg/m2 telesne površine vsake 3 mesece do napredovanja bolezni ali največ 2 leti.

Končna analiza učinkovitosti je vključevala vse bolnike, ki so bili randomizirani v oba dela študije. Pri bolnikih, pri katerih so se folikularni limfomi ponovili ali se bolniki niso odzvali na zdravljenje, in ki so bili v indukcijskem delu zdravljenja randomizirani v skupino R-CHOP, se je po mediani 31- mesečnega opazovanja izid zdravljenja pomembno izboljšal v primerjavi s skupino CHOP (glejte preglednico 6).

Preglednica 6. Indukcijsko zdravljenje: pregled rezultatov učinkovitosti CHOP v primerjavi z R-CHOP (mediana časa opazovanja 31 mesecev)

 

CHOP

R-CHOP

Vrednost p

Zmanjšanje

 

 

 

 

tveganja1)

Primarna

 

 

 

 

učinkovitost

 

 

 

 

ORR2)

74 %

87 %

0,0003

NA

CR2)

16 %

29 %

0,0005

NA

PR2)

58 %

58 %

0,9449

NA

1)Ocene so izračunane z razmerjem ogroženosti

2)Zadnji odgovor na zdravljenje, ki ga je določil raziskovalec. “Primarni” statistični test za “odgovor” je bil test trenda CR v primerjavi s PR v primerjavi z neodzivnimi (p < 0,0001).

Okrajšave: NA: ni na voljo; ORR: celokupni odgovor (overall response rate); CR: popolni odgovor (complete response); PR: delni odgovor (partial response).

Za bolnike, randomizirane v vzdrževalni del preskušanja, je bil mediani čas opazovanja 28 mesecev od randomizacije na vzdrževanje. Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera je klinično pomembno in statistično značilno izboljšalo primarni cilj – preživetje brez napredovanja bolezni (progression free survival – PFS) (čas od randomizacije v vzdrževalno zdravljenje do ponovitve bolezni, napredovanja bolezni ali smrti) v primerjavi z opazovano skupino (p < 0,0001, test log-rang). Mediana PFS je bila 42,2 meseca v skupini, ki je prejemala vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera, in 14,3 meseca v opazovani skupini. Tveganje za napredovanje bolezni ali smrt je bilo zmanjšano za 61 % z vzdrževalnim zdravljenjem z zdravilom MabThera v primerjavi z opazovano skupino (Coxova regresijska analiza, 95-% interval zaupanja: 4572 %). Delež bolnikov brez napredovanja bolezni, ocenjen po Kaplan-Meierju, je bil pri 12 mesecih 78 % v skupini, ki je prejemala vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera, in 57 % v opazovani skupini. Analiza celokupnega preživetja je potrdila pomembno korist vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom MabThera v primerjavi z opazovano skupino (p = 0,0039, test log-rang). Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera je zmanjšalo tveganje za smrt za 56 % (95-% interval zaupanja: 2275 %).

Preglednica 7.

Vzdrževalno zdravljenje: pregled učinkovitosti zdravljenja z zdravilom

 

MabThera v primerjavi z opazovanjem (mediana časa opazovanja 28

 

mesecev)

 

 

 

 

Parameter učinkovitosti

Kaplan-Meierjeva ocena

Zmanjšanje

 

 

mediane časa do dogodka (meseci)

tveganja

 

 

Opazovanje

MabThera

Vrednost p

 

 

 

(n = 167)

(n = 167)

v testu log-

 

 

 

 

 

rang

 

Preživetje brez napredovanja

14,3

42,2

< 0,0001

61 %

bolezni (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Celokupno preživetje (OS)

NR

NR

0,0039

56 %

 

 

 

 

 

 

Čas do ponovnega

 

20,1

38,8

< 0,0001

50 %

protilimfomskega zdravljenja

 

 

 

 

Preživetje brez boleznia (DFS)

16,5

53,7

0,0003

67 %

 

 

 

 

 

 

Analiza podskupin

 

 

 

 

 

Preživetje brez napredovanja

 

 

 

 

bolezni (PFS)

CHOP

11,6

37,5

< 0,0001

71 %

 

 

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46 %

 

CR

14,3

52,8

0,0008

64 %

 

PR

14,3

37,8

< 0,0001

54 %

Celokupno preživetje (OS)

 

 

 

 

 

CHOP

NR

NR

0,0348

55 %

 

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56 %

NR: ni doseženo; a: velja le za bolnike, ki so dosegli CR (popolni odgovor)

Korist vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom MabThera so potrdili v vseh analiziranih podskupinah, ne glede na indukcijsko shemo (CHOP ali R-CHOP) ali vrsto odgovora na indukcijsko zdravljenje (CR ali PR) (preglednica 7). Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera je pomembno podaljšalo mediano PFS pri bolnikih, odzivnih na indukcijsko zdravljenje s CHOP (mediana PFS 37,5 meseca v primerjavi z 11,6 meseca, p < 0,0001), kot tudi pri bolnikih, odzivnih na indukcijsko zdravljenje z R-CHOP (mediana PFS 51,9 meseca v primerjavi z 22,1 meseca, p = 0,0071). Čeprav so bile podskupine majhne, je vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera pomembno povečalo korist v smislu celokupnega preživetja za bolnike, odzivne na CHOP in R-CHOP. Za potrditev tega opažanja pa bi bilo treba bolnike spremljati dlje.

Difuzni velikocelični B ne-Hodgkinov limfom

V randomiziranem, odprtem preskušanju je 399 predhodno nezdravljenih starejših (starih od 60 do 80 let) bolnikov z difuznim velikoceličnim B limfomom prejelo osem ciklov standardne kemoterapije

CHOP (750 mg/m2 ciklofosfamida, 50 mg/m2 doksorubicina, 1,4 mg/m2 do največ 2 mg/m2 vinkristina na prvi dan ter 40 mg/m2 prednizolona na 1. do 5. dan) vsake 3 tedne 8 ciklov ali pa 375 mg/m2 zdravila MabThera in sheme CHOP (R-CHOP). Zdravilo MabThera so prejeli prvi dan cikla zdravljenja.

Končna analiza učinkovitosti je vključevala vse randomizirane bolnike (197 CHOP, 202 R-CHOP), mediana trajanja sledenja bolnikov je bila približno 31 mesecev. Terapevtski skupini sta imeli ob začetku zdravljenja dobro uravnotežene značilnosti in stanje bolezni. Končna analiza je potrdila, da je bilo zdravljenje z R-CHOP povezano s klinično pomembnim in statistično značilnim podaljšanjem trajanja preživetja brez dogodkov (primarni parameter učinkovitosti; dogodki so bili smrt, ponovitev

bolezni ali napredovanje limfoma, ali uvedba novega protilimfomskega zdravljenja) (p = 0,0001). Kaplan-Meierjeva ocena mediane trajanja preživetja brez dogodkov po Kaplan-Meierju je bila 35 mesecev v skupini R-CHOP v primerjavi s 13 meseci v skupini CHOP; to pomeni zmanjšanje tveganja za dogodke za 41 %. Pri 24 mesecih je bila ocena celokupnega preživetja v skupini R-CHOP 68,2 %, v skupini CHOP pa 57,4 %. Nadaljnja analiza trajanja celokupnega preživetja, ki so jo izvedli po mediani časa sledenja 60 mesecev, je potrdila prednost zdravljenja z R-CHOP pred CHOP

(p = 0,0071), kar pomeni zmanjšanje tveganja za dogodke za 32 %.

Z analizo vseh sekundarnih parametrov (deleža odgovorov, preživetja brez napredovanja bolezni, preživetja brez bolezni, trajanja odgovora) so preverjali učinke zdravljenja z R-CHOP v primerjavi z zdravljenjem s shemo CHOP. Po 8 ciklih zdravljenja je bil popolni odgovor v skupini R-CHOP

76,2 %, v skupini CHOP pa 62,4 % (p = 0,0028). Tveganje za napredovanje bolezni je bilo manjše za 46 %, tveganje za ponovitev bolezni pa za 51 %.

V vseh podskupinah bolnikov (spol, starost, starosti prilagojen mednarodni prognostični indeks, stadij po klasifikaciji Ann Arbor, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), koncentracija mikroglobulina ß2, koncentracija LDH, koncentracija albumina, B simptomi, obsežna bolezen, ekstranodalne lokalizacije, infiltracija kostnega mozga) je bilo razmerje tveganj za preživetje brez dogodkov za R-CHOP v primerjavi s CHOP manjše kot 0,83, za skupno preživetje pa manjše kot 0,95. Zdravljenje z R-CHOP je bilo glede na starost prilagojen mednarodni prognostični indeks ugodno za bolnike z majhnim in velikim tveganjem.

Klinični laboratorijski rezultati

Pri 67 bolnikih, pri katerih so analizirali prisotnost humanih protimišjih protiteles (human anti-mouse antibody – HAMA), teh niso opazili. Od 356 bolnikov, pri katerih so ocenjevali HACA, so bili pozitivni 4 bolniki (1,1 %).

Kronična limfocitna levkemija

V dveh odprtih, randomiziranih preskušanjih so skupno 817 bolnikov s KLL, ki prej niso bili zdravljeni, ter 552 bolnikov, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, randomizirali v skupino, ki je prejemala kemoterapijo FC (fludarabin 25 mg/m2, ciklofosfamid 250 mg/m2, 1. do 3. dan) vsake 4 tedne, 6 ciklov, ali zdravilo MabThera v kombinaciji s kemoterapijo FC (R-FC). Zdravilo MabThera so v prvem ciklu zdravljenja dajali v odmerku

375 mg/m2 en dan pred kemoterapijo in v odmerku 500 mg/m2 1. dan vsakega naslednjega cikla zdravljenja. Iz študije pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, so bili izključeni tisti, ki so bili predhodno zdravljeni z monoklonskimi protitelesi ali ki se niso odzvali na zdravljenje (ki niso dosegli delne remisije za vsaj 6 mesecev) s fludarabinom ali katerim drugim nukleozidnim analogom. V analizo učinkovitosti je bilo vključenih skupno

810 bolnikov (403 R-FC, 407 FC) iz študije pri bolnikih v prvi liniji zdravljenja (preglednici 8a ter 8b) ter 552 bolnikov (276 R-FC, 276 FC) iz študije pri bolnikih, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje (preglednica 9).

V študiji pri bolnikih v prvi liniji zdravljenja po mediani opazovanja 48,1 meseca je bila mediana preživetja brez napredovanja bolezni 55 mesecev v skupini R-FC in 33 mesecev v skupini FC

(p < 0,0001, test log rank). Analiza celokupnega preživetja je pokazala signifikantno korist zdravljenja R-FC glede na samo kemoterapijo FC (p = 0,0319, test log rank) (preglednica 8a). Korist v smislu preživetja brez napredovanja bolezni so konsistentno opažali pri večini podskupin, ki so jih analizirali glede na tveganje bolezni pred vključitvijo (npr. stopnjo po Binetu A-C) (preglednica 8b).

Preglednica 8a. Zdravljenje kronične limfocitne levkemije v prvi liniji.

Pregled rezultatov o učinkovitosti za zdravilo MabThera v kombinaciji s kemoterapijo FC v primerjavi s samo kemoterapijo FC - mediana opazovanja 48,1 meseca.

Parameter učinkovitosti

 

Kaplan-Meierjeva ocena

Zmanjšanje

 

mediane časa do dogodka (meseci)

tveganja

 

FC

 

R-FC

log-rank

 

 

(n = 409)

(n = 408)

p vrednost

 

preživetje brez napredovanja

32,8

 

55,3

< 0,0001

45 %

bolezni (PFS)

 

 

 

 

 

celokupno preživetje

NR

 

NR

0,0319

27 %

 

 

 

 

 

 

preživetje brez dogodka

31,3

 

51,8

< 0,0001

44 %

 

 

 

 

 

 

odgovor (CR, nPR ali PR)

72,6 %

 

85,8 %

< 0,0001

n.a.

CR

16,9 %

 

36,0 %

< 0,0001

n.a.

 

 

 

 

 

 

trajanje odgovora*

36,2

 

57,3

< 0,0001

44 %

preživetje brez bolezni**

48,9

 

60,3

0,0520

31 %

čas do novega zdravljenja

47,2

 

69,7

< 0,0001

42 %

 

 

 

 

 

 

Delež odgovorov in popolnih odgovorov so analizirali s testom hi-kvadrat. NR: nedoseženo; n.a. neaplikabilno

*aplikabilno samo za bolnike, ki so dosegli CR, nPR (nodularni delni odgovor), PR

**aplikabilno samo za bolnike, ki so dosegli CR

Preglednica 8b. Zdravljenje kronične limfocitne levkemije v prvi liniji.

Razmerja ogroženosti za preživetje brez napredovanja bolezni glede na stopnjo po Binetu (ITT) - mediana opazovanja 48,1 meseca.

Preživetje brez napredovanja

Število bolnikov

Razmerje

p-vrednost

bolezni (PFS)

 

 

ogroženosti

(test Wald, ni

 

FC

R-FC

(95-% CI)

prilagojen)

stopnja po Binetu A

0,39 (0,15; 0.98)

0,0442

stopnja po Binetu B

0,52 (0,41; 0,66)

< 0,0001

stopnja po Binetu C

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

 

 

 

 

 

CI: interval zaupanja (Confidence Interval)

V študiji pri bolnikih, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, je bila mediana preživetja brez napredovanja bolezni (primarna končna točka) 30,6 meseca v skupini R- FC in 20,6 meseca v skupini FC (p = 0,0002, test log rank). Korist v smislu preživetja brez napredovanja bolezni so opažali pri skoraj vseh podskupinah, ki so jih analizirali glede na tveganje bolezni pred vključitvijo. Poročali so o rahlem, vendar ne pomembnem izboljšanju celokupnega preživetja v skupini R-FC v primerjavi s skupino FC.

Preglednica 9. Zdravljenje kronične limfocitne levkemije pri bolnikih, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje - pregled rezultatov o učinkovitosti za zdravilo MabThera v kombinaciji s kemoterapijo FC v primerjavi s samo kemoterapijo FC (mediana opazovanja 25,3 meseca).

Parameter učinkovitosti

Kaplan-Meierjeva ocena

Zmanjšanje

 

mediane časa do dogodka (meseci)

tveganja

 

FC

R-FC

log-rank

 

 

(N = 276)

(N = 276)

p vrednost

 

preživetje brez napredovanja

20,6

30,6

0,0002

35 %

bolezni (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

celokupno preživetje

51,9

NR

0,2874

17 %

 

 

 

 

 

preživetje brez dogodka

19,3

28,7

0,0002

36 %

 

 

 

 

 

odgovor (CR, nPR, ali PR)

58,0 %

69,9 %

0,0034

n.a.

CR

13,0 %

24,3 %

0,0007

n.a.

trajanje odgovora*

27,6

39,6

0,0252

31 %

preživetje brez bolezni**

42,2

39,6

0,8842

-6 %

čas do novega zdravljenja KLL

34,2

NR

0,0024

35 %

 

 

 

 

 

Delež odgovorov in popolnih odgovorov so analizirali s testom hi-kvadrat.

*: aplikabilno samo za bolnike, ki so dosegli CR, nPR (nodularni delni odgovor), PR; NR: nedoseženo; n.a. neaplikabilno **: aplikabilno samo za bolnike, ki so dosegli CR

Rezultati iz drugih podpornih študij z uporabo zdravila MabThera v kombinaciji z drugimi kemoterapijami (vključno s CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustinom in kladribinom) za zdravljenje bolnikov s KLL, ki predhodno še niso bili zdravljeni in/ali pri katerih se je bolezen ponovila oziroma se na prejšnje zdravljenje niso odzvali, so prav tako pokazali visok delež celokupnih odgovorov s koristjo v smislu preživetja brez napredovanja bolezni, vendar z rahlo večjo toksičnostjo (predvsem mielotoksičnostjo). Te študije podpirajo uporabo zdravila MabThera s katerokoli kemoterapijo. Podatki, pridobljeni pri približno 180 bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z zdravilom MabThera, dokazujejo klinično korist (vključno s CR) in podpirajo ponovno zdravljenje z zdravilom MabThera.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z zdravilom MabThera za vse podskupine pediatrične populacije s folikularnim limfomom in kronično limfocitno levkemijo. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.

Klinične izkušnje pri revmatoidnem artritisu

Učinkovitost in varnost zdravila MabThera v lajšanju simptomov in znakov revmatoidnega artritisa pri bolnikih, ki niso zadostno odgovorili na zdravljenje z zaviralci TNF, sta bili dokazani v ključnem randomiziranem, kontroliranem, dvojno slepem, multicentričnem preskušanju (preskušanje 1).

Preskušanje 1 je ocenilo 517 bolnikov, ki so nezadovoljivo odgovorili na eno ali več zdravljenj z zaviralci TNF ali jih niso prenašali. Vključeni bolniki so imeli aktiven revmatoidni artritis, diagnosticiran po merilih Ameriškega revmatološkega združenja (ACR, American College of Rheumatology). Zdravilo MabThera so bolniki prejeli v dveh intravenskih infuzijah v razmiku 15 dni. Bolniki so prejeli dve intravenski infuziji po 1.000 mg zdravila MabThera ali placeba v kombinaciji z metotreksatom. Vsi bolniki so sočasno peroralno prejemali 60 mg prednizona od 2. do 7. dne in 30 mg od 8. do 14. dne po prvi infuziji. Primarni cilj študije je bil ugotoviti delež bolnikov, ki so po 24 tednih dosegli odziv ACR20. Bolnike so od 24. tedna spremljali za dolgoročne cilje študije in naredili tudi radiološko oceno po 56 tednih ter 104 tednih. Med tem časom je 81 % bolnikov, ki so prvotno dobivali placebo, v sklopu odprte, podaljšane faze študije prejelo zdravilo MabThera med 24. in 56. tednom.

V preskušanjih z zdravilom MabThera pri bolnikih z zgodnjim artritisom (bolniki, ki se še niso zdravili z metotreksatom in bolniki z nezadostnim odzivom na metotreksat, ki se še niso zdravili z zaviralci TNF-alfa) so bili primarni cilji doseženi. Zdravilo MabThera ni indicirano za uporabo pri teh bolnikih zaradi nezadostnih podatkov o varnosti dolgoročnega zdravljenja z zdravilom MabThera, še posebej v zvezi s tveganjem za razvoj malignih bolezni ter PML.

Vpliv na aktivnost bolezni

Zdravilo MabThera v kombinaciji z metotreksatom je značilno povečalo delež bolnikov, ki so dosegli najmanj 20-% izboljšanje glede na ACR oceno v primerjavi z bolniki, ki so se zdravili samo z metotreksatom (preglednica 10). V vseh razvojnih študijah je bila korist zdravljenja pri bolnikih podobna, ne glede na starost, spol, telesno površino, raso, število predhodnih zdravljenj ali stanje bolezni.

Klinično in statistično značilno izboljšanje je bilo opaženo tudi v vseh posameznih komponentah odziva ACR (število bolečih in oteklih sklepov, bolnikova in zdravnikova splošna ocena, ocena glede na indeks nezmožnosti (HAQ), ocena bolečine in C-reaktivnega proteina (CRP) (mg/dl).

Preglednica 10. Klinični odzivi ob času primarnega cilja preskušanja 1 (populacija, ki so jo nameravali zdraviti).

 

Izid†

Placebo +

Zdravilo MabThera +

 

 

metotreksat

metotreksat

 

 

 

 

(2 x 1.000 mg)

Preskušanje

 

n = 201

n = 298

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR20

(18 %)

153 (51 %)***

 

ACR50

11 (5 %)

80 (27 %)***

 

ACR70

(1 %)

37 (12 %)***

 

Odziv po

(22 %)

193 (65 %)***

 

EULAR

 

 

 

 

(dober/zmeren)

 

 

 

 

Povprečna

- 0,34

- 1,83***

 

sprememba v

 

 

 

 

DAS

 

 

 

† Odziv po 24 tednih (študija 1 in 2)

Značilna razlika v primerjavi s kombinacijo placebo + metotreksat ob času primarnega cilja preskušanja: ***p ≤ 0,0001

V vseh študijah je bilo pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom MabThera in metotreksatom, zmanjšanje aktivnosti bolezni (DAS28, Disease Activity Score) pomembno večje kot pri bolnikih, ki so se zdravili samo z metotreksatom (preglednica 9). Podobno je v vseh študijah dober do zmeren odziv po klasifikaciji Evropske lige za boj proti revmatizmu (EULAR, European League Against Rheumatism) doseglo pomembno več bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom MabThera in metotreksatom, kakor bolnikov, ki so se zdravili samo z metotreksatom (preglednica 10).

Radiološka ocena

Strukturno okvaro sklepov so ocenili radiološko in jo izrazili kot spremembo ocene po prirejeni Sharpovi lestvici (mTSS, modified Total Sharp Score) in njenih komponent, ocene erozij in ocene zožitve sklepne špranje.

V preskušanju 1 je bilo pri bolnikih, ki so nezadovoljivo odgovorili na eno ali več zdravljenj z zaviralci TNF ali jih niso prenašali, in ki so prejemali zdravilo MabThera in metotreksat, po 56 tednih na posnetkih značilno manj znakov napredovanja kot pri tistih, ki so prvotno dobivali samo metotreksat. Od bolnikov, ki so prvotno dobivali samo metotreksat, jih je 81 % dobilo zdravilo MabThera kot rešilno zdravilo (rescue) med 16. in 24. tednom ali v okviru nadaljevalne študije pred 56. tednom. Prav tako pri večjem deležu bolnikov, ki so prvotno prejemali zdravilo MabThera in metotreksat, ni prišlo do napredovanja erozij v 56 tednih (preglednica 11).

Preglednica 11. Radiološki izidi po 1 letu v študiji 1 (populacija, ki so jo nameravali zdraviti).

 

Placebo +

Zdravilo MabThera +

 

metotreksat

metotreksat

 

 

2 × 1.000 mg

 

 

 

Preskušanje 1

(n = 184)

(n = 273)

Povprečna sprememba od izhodišča:

 

1,01*

Ocena po prirejeni Sharpovi

2,30

lestvici

 

0,60*

Ocena erozij

1,32

Ocena zožitve sklepne špranje

0,98

0,41**

Delež bolnikov brez radioloških

46 %

53 %, NS

sprememb

 

 

Delež bolnikov brez erozivnih

52 %

60 %, NS

sprememb

 

 

150 bolnikov, ki so v preskušanju 1 sprva prejemali placebo + metotreksat, je do enega leta prejelo vsaj en cikel rituksimaba + metotreksata

* p < 0,05; ** p < 0,001. Kratica: NS, ni značilno (Not Significant).

Dolgoročno so opazili tudi zavrtje hitrosti napredovanja okvar sklepov. Radiološka analiza v preskušanju 1 je po 2 letih pokazala značilno manjše napredovanje strukturnih okvar sklepov pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera v kombinaciji z metotreksatom, kot pri tistih, ki so prejemali samo metotreksat; prav tako je pokazala značilno večji delež bolnikov brez napredovanja okvar sklepov v 2-letnem obdobju.

Funkcijska zmogljivost in vpliv na kakovost življenja

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, so opazili značilna znižanja v indeksu nezmožnosti (HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire Disability Index) in utrujenosti (FACIT-Fatigue, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) v primerjavi z bolniki, ki so se zdravili le z metotreksatom. Tudi delež z zdravilom MabThera zdravljenih bolnikov, pri katerih se je pojavila minimalna klinično pomembna razlika (MCID, Minimal Clinically Important Difference) v HAQ-DI (opredeljena kot zmanjšanje individualne celotne ocene za > 0,22), je bil večji kot pri bolnikih, ki so prejemali samo metotreksat (preglednica 12).

Ugotovljeno je bilo tudi značilno izboljšanje zdravstvenih kazalcev kakovosti življenja z značilnim izboljšanjem ocene telesnega zdravja (PHS, Physical Health Score) in duševnega zdravja (MHS, Mental Health Score) po SF-36. Poleg tega je značilno večji delež bolnikov dosegel MCID za ti oceni (preglednica 12).

Preglednica 12. Funkcijska zmogljivost in vpliv na kakovost življenja po 24 tednih v preskušanju 1.

Izid†

Placebo +

Zdravilo MabThera

 

metotreksat

+ metotreksat

 

 

(2 x 1.000 mg)

 

n = 201

n = 298

Povprečna sprememba HAQ-DI

0,1

-0,4***

% bolnikov z MCID v HAQ-DI

20 %

51 %

Povprečna sprememba FACIT-T

-0,5

-9,1***

 

n = 197

n = 294

Povprečna sprememba SF-36 PHS

0,9

5,8***

% bolnikov z MCID v SF-36 PHS

13 %

48 %***

Povprečna sprememba SF-36 MHS

1,3

4,7**

% bolnikov z MCID v SF-36 MHS

20 %

38 %*

† Izid po 24 tednih

Značilna razlika v primerjavi s placebom ob času primarnega cilja študije: * p < 0,05; **p < 0,001; ***p ≤ 0,0001 MCID HAQ-DI ≥ 0,22; MCID SF-36 PHS > 5,42; MCID SF-36 MHS > 6,33

Učinkovitost pri serološko pozitivnih (RF in/ali anti-CCP) bolnikih

Bolniki, serološko pozitivni za revmatoidni faktor (RF) in/ali anti-ciklični citrulinirani peptid (anti- CCP), ki so prejemali zdravilo MabThera v kombinaciji z metotreksatom, so imeli izrazitejši odziv kot bolniki, negativni za oba.

Izide učinkovitosti so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, analizirali na podlagi stanja protiteles pred začetkom zdravljenja. Po 24 tednih so imeli bolniki, ki so bili izhodiščno seropozitivni za RF in/ali anti-CCP, značilno večjo verjetnost, da dosežejo odziv ACR20 in 50, v primerjavi s seronegativnimi bolniki (p = 0,0312 in p = 0,0096) (preglednica 13). Ti izsledki so se ponovili

48. teden, ko je seropozitivnost prav tako značilno povečala verjetnost za doseganje odziva ACR70. 48. teden je bila pri seropozitivnih bolnikih 2- do 3-krat večja verjetnost, da dosežejo odzive ACR, kot pri seronegativnih bolnikih. Seropozitivni bolniki so imeli tudi značilno večje zmanjšanje v DAS28- ESR kot seronegativni bolniki (slika 1).

Preglednica 13. Povzetek učinkovitosti glede na izhodiščno stanje protiteles.

 

24. teden

48. teden

 

Seropozitivni

Seronegativni

Seropozitivni

Seronegativni

 

(n = 514)

(n = 106)

(n = 506)

(n = 101)

ACR20 (%)

62,3*

50,9

71,1*

51,5

ACR50 (%)

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

12,1

5,7

20,9*

6,9

Odziv po EULAR (%)

74,8*

62,9

84,3*

72,3

Povprečna sprememba

- 1,97**

- 1,50

- 2,48***

- 1,72

v DAS28-ESR

 

 

 

 

Ravni signifikantnosti so bile opredeljene kot *p < 0,05; **p < 0,001; ***p < 0,0001.

Slika 1: Sprememba v DAS28-ESR od izhodišča glede na izhodiščno stanje protiteles.

Dolgotrajna učinkovitost z več cikli zdravljenja

Zdravljenje z zdravilom MabThera v kombinaciji z metotreksatom v več ciklih je prineslo stalno izboljšanje kliničnih znakov in simptomov RA, kot so pokazali odzivi po ACR, DAS28-ESR in EULAR; to je bilo opazno v vseh raziskovanih populacijah bolnikov (slika 2). Ugotovljeno je bilo stalno izboljšanje funkcijske zmogljivosti, ki sta ga pokazala ocena HAQ-DI in delež bolnikov z doseženo MCID v HAQ-DI.

Slika 2: Odzivi ACR za 4 cikle zdravljenja (24 tednov po vsakem ciklu (intraindividualno, znotraj pregledov) pri bolnikih, ki niso zadostno odgovorili zdravljenje z zaviralci TNF (n = 146).

 

 

 

 

patients

ACR50

 

ACR20

 

 

 

of

ACR70

%

 

 

 

 

 

 

 

 

1st

2nd

3rd

4th

Course

Course

Course

Course

Klinični laboratorijski rezultati

Skupno je bilo 392 od 3.095 (12,7 %) bolnikov z revmatoidnim artritisom v kliničnih študijah zdravljenja z zdravilom MabThera pozitivnih na HACA. Pojav HACA pri večini bolnikov ni bil povezan s kliničnim poslabšanjem ali povečanim tveganjem za reakcije pri nadaljnjih infuzijah. Po drugi infuziji nadaljnjih ciklov so lahko HACA povezana z intenzivnejšimi z infuzijo povezanimi ali alergijskimi reakcijami.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z zdravilom MabThera za vse podskupine pediatrične populacije z avtoimunskim artritisom. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.

Klinične izkušnje pri granulomatozi s poliangiitisom (Wegenerjevi granulomatozi) in mikroskopskem poliangiitisu

V randomiziranem, dvojno slepem, s placebom kontroliranem multicentričnem preskušanju neinferiornosti z aktivnim primerjalnim zdravilom so vključili in v njej zdravili skupno 197 bolnikov, starih 15 let ali več s hudo, aktivno granulomatozo s poliangiitisom (75 %) in mikroskopskim poliangiitisom (24 %).

Bolnike so v razmerju 1:1 randomizirali na zdravljenje s peroralnim ciklofosfamidom (2 mg/kg/dan) vsak dan od 3 do 6 mesecev ali z zdravilom MabThera (375 mg/m2) enkrat na teden 4 tedne. Vsi bolniki v skupini s ciklofosfamidom so med obdobjem spremljanja prejemali vzdrževalno zdravljenje z azatioprinom. Bolniki v obeh terapevtskih skupinah so prejemali 1000 mg metilprednizolona (ali drugega glukokortikoida v enakovrednem odmerku) na dan pulzno intravensko (i.v.) od 1 do 3 dni, nato pa peroralni prednizon (1 mg/kg/dan in ne več kot 80 mg/dan). Postopno zmanjševanje prednizona so morali končati do 6 mesecev po začetku raziskovanega zdravljenja.

Merilo primarnega opazovanega dogodka je bila dosežena popolna remisija po 6 mesecih, opredeljena kot ocena BVAS/WG (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener's Granulomatosis) 0 in brez glukokortikoidnega zdravljenja. Vnaprej opredeljena meja neinferiornosti za razliko zdravljenj je bila 20 %. Preskušanje je dokazalo neinferiornost zdravila MabThera v primerjavi s ciklofosfamidom glede popolne remisije po 6 mesecih (preglednica 14).

Učinkovitost so ugotovili tako pri bolnikih z novoodkrito boleznijo kot pri bolnikih s ponovitvijo bolezni (preglednica 15).

Preglednica 14. Odstotek bolnikov, ki so po 6 mesecih dosegli popolno remisijo (populacija, ki so jo nameravali zdraviti*).

 

 

MabThera

ciklofosfamid

razlika zdravljenj

 

 

(n 99)

(n 98)

(MabThera -

 

 

 

 

ciklofosfamid)

 

 

 

 

 

Delež

 

63,6 %

53,1 %

10,6 %

 

95,1 %b IZ

 

 

 

 

( 3,2 %, 24,3 %) a

 

 

 

 

 

 

IZ = interval zaupanja.

 

 

 

* Imputacija za najslabši primer

 

 

a Neinferiornost je bila dokazana, ker je bila spodnja meja (-3,2 %) višja od vnaprej opredeljene meje neinferiornosti (-20 %).

b 95,1-% interval zaupanja vključuje dodatni 0,001 alfa na račun vmesne analize učinkovitosti.

Preglednica 15.

Popolna remisija po 6 mesecih glede na stanje bolezni.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MabThera

Ciklofosfamid

Razlika (95-% IZ)

 

 

 

 

 

 

 

Vsi bolniki

 

n = 99

n = 98

 

 

Novoodkriti

 

n = 48

n = 48

 

 

Ponovitev

 

n = 51

n = 50

 

 

 

 

 

 

 

 

Popolna remisija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vsi bolniki

 

63,6 %

53,1 %

10,6 % (-3,2; 24,3)

 

 

 

 

 

 

 

Novoodkriti

 

60,4 %

64,6 %

− 4,2 % (− 23,6: 15,3)

 

 

 

 

 

 

 

Ponovitev

 

66,7 %

42,0 %

24,7 % (5,8; 43,6)

 

 

 

 

 

 

Za bolnike z manjkajočimi podatki so uporabili imputacijo za najslabši primer.

Popolna remisija po 12 in 18 mesecih

V skupini, ki je prejemala zdravilo MabThera, je 48 % bolnikov doseglo popolno remisijo po

12 mesecih in 39 % bolnikov po 18 mesecih. Med bolniki, zdravljenimi s ciklofosfamidom (ki mu je sledil azatioprin za vzdrževanje popolne remisije) je 39 % bolnikov doseglo popolno remisijo po

12 mesecih in 33 % bolnikov po 18 mesecih. Od 12. do 18. meseca so v skupini z zdravilom MabThera zabeležili 8 ponovitev in v skupini s ciklofosfamidom 4.

Ponovno zdravljenje z zdravilom MabThera

Na podlagi raziskovalčeve presoje je 15 bolnikov prejelo drugi cikel zdravila MabThera za zdravljenje ponovne aktivnosti bolezni, ki se je pojavila v obdobju od 6. do 18. meseca po prvem ciklu zdravila MabThera. Ker je podatkov iz tega preskušanja malo, ni mogoče sklepati o učinkovitosti nadaljnjih ciklov zdravila MabThera pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom in z mikroskopskim poliangiitisom.

Nadaljnje imunosupresivno zdravljenje je lahko posebej primerno za bolnike s tveganjem za ponovitev aktivnosti bolezni (t.j. za bolnike, ki so že imeli ponovitev in imajo granulomatozo s poliangiitisom ali bolnike, pri katerih so se limfociti B ponovno vzpostavili, skupaj s PR3-ANCA; ugotovljeno pri spremljanju). Ko je z zdravilom MabThera dosežena remisija, lahko nadaljnje imunosupresivno zdravljenje smatramo za preprečitev ponovne aktivnosti bolezni. Učinkovitost in varnost vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom MabThera ni dokazana.

Laboratorijske preiskave

Do 18. meseca je imelo pozitiven izvid HACA skupno 23 od 99 (23 %) bolnikov, ki so bili v preskušanju zdravljeni z zdravilom MabThera. Ob presejanju ni imel pozitivnega izvida HACA nobeden od 99 bolnikov, zdravljenih z zdravilom MabThera. Klinični pomen pojava HACA pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, ni jasen.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Ne-Hodgkinov limfom

Iz populacijske farmakokinetične analize pri 298 bolnikih z ne-Hodgkinovim limfomom, ki so prejeli enkratno ali večkratno infuzijo zdravila MabThera (odmerki od 100 do 500 mg/m2) samostojno ali v kombinaciji s CHOP, lahko ocenimo nespecifični očistek tipične populacije bolnikov (Cl1): 0,14 l/dan, specifični očistek (Cl2), h kateremu je verjetno pripomoglo breme celic B ali tumorsko breme:

0,59 l/dan in volumen porazdelitve osrednjega prostora (V1): 2,7 l. Ocenjena mediana končne razpolovne dobe izločanja zdravila MabThera je bila 22 dni (od 6,1 do 52 dni). K variabilnosti Cl2 zdravila MabThera pri 161 bolnikih, ki so v štirih tednih enkrat na teden dobili 375 mg/m2 zdravila MabThera z intravensko infuzijo, je prispevalo začetno število CD19 pozitivnih celic in velikost izmerljivih tumorskih lezij. Bolniki z večjim številom CD19 pozitivnih celic ali večjimi tumorskimi lezijami so imeli večji Cl2, vseeno pa je precejšnja variabilnost Cl2 med posamezniki ostala tudi po prilagoditvi števila CD19 pozitivnih celic in velikosti tumorskih lezij. V1 se je razlikoval glede na telesno površino in zdravljenje s CHOP. Razlike v V1 glede na telesno površino (1,53 do 2,32 m2) so bile 27,1 %, glede na zdravljenje s CHOP pa 19,0 %, kar je relativno malo. Starost, spol in stanje zmogljivosti po SZO niso vplivali na farmakokinetiko zdravila MabThera. Te analize kažejo, da prilagoditev odmerka zdravila MabThera s katerokoli od testiranih spremenljivk verjetno ne bo pomembno zmanjšala njegove farmakokinetične variabilnosti.

Povprečna Cmax po četrti infuziji pri 203 bolnikih z ne-Hodgkinovim limfomom, ki se z zdravilom MabThera prej še niso zdravili in so prejeli po 375 mg/m2 zdravila MabThera z intravensko infuzijo v štirih odmerkih enkrat na teden, je bila 486 µg/ml (od 77,5 do 996,6 µg/ml). Rituksimab je bilo mogoče zaznati v serumu bolnikov 3 do 6 mesecev po zaključku zadnjega zdravljenja.

Pri 37 bolnikih z ne-Hodgkinovim limfomom, ki so prejeli 375 mg/m2 zdravila MabThera z intravensko infuzijo v osmih odmerkih enkrat na teden, se je povprečna Cmax povečala z vsako naslednjo infuzijo, tako da se je iz povprečne vrednosti 243 µg/ml (od 16 do 582 µg/ml) po prvi infuziji povečala na 550 µg/ml (171 do 1177 µg/ml) po osmi infuziji.

Farmakokinetični profil zdravila MabThera, dajanega v 6 infuzijah po 375 mg/m2 v kombinaciji s šestimi cikli kemoterapije CHOP, je bil podoben kot pri dajanju samega zdravila MabThera.

Kronična limfocitna levkemija

Zdravilo MabThera so bolnikom s KLL dajali v obliki intravenske infuzije v odmerku 375 mg/m2 telesne površine v prvem ciklu zdravljenja, odmerek pa se je v naslednjih 5 ciklih zdravljenja povečal na 500 mg/m2 telesne površine (v kombinaciji s fludarabinom in ciklofosfamidom). Povprečna Cmax (n = 15) je bila 408 µg/ml (od 97 do 764 µg/ml) po peti infuziji 500 mg/m2, povprečni končni razpolovni čas pa je bil 32 dni (od 14 do 62 dni).

Revmatoidni artritis

Po dveh intravenskih infuzijah zdravila MabThera v odmerku 1.000 mg v razmiku dveh tednov je bil povprečni končni razpolovni čas 20,8 dni (razpon 8,58 do 35,9 dni), povprečni sistemski očistek je bil 0,23 l/dan (razpon 0,091 do 0,67 l/dan), povprečen volumen distribucije v stanju dinamičnega ravnovesja pa 4,6 l (razpon 1,7 do 7,51 l). Populacijska farmakokinetična analiza istih podatkov je dala podobne povprečne vrednosti za sistemski očistek in razpolovni čas, 0,26 l/dan in 20,4 dni. Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da sta bila telesna površina in spol najbolj

pomembni so-spremenljivki za razlago variabilnosti v farmakokinetičnih parametrih med posamezniki. Po prilagoditvi za telesno površino so imeli moški večji volumen distribucije in večji očistek kot ženske. S spolom povezane razlike v farmakokinetiki ne štejemo za klinično pomembne in

prilagajanje odmerkov ni potrebno. Farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih z jetrno in ledvično okvaro ni na voljo.

Farmakokinetiko rituksimaba so ocenili po dveh 500 mg in 1.000 mg intravenskih odmerkih ob dnevih 1 in 15 v štirih preskušanjih. V vseh preskušanjih je bila farmakokinetika rituksimaba sorazmerna odmerku v omejenem območju odmerkov, ki so ga preučevali. Povprečna serumska Cmax rituksimaba po prvi infuziji je bila 157 do 171 g/ml za 2 x 500 mg odmerek ter 298 do 341 g/ml za 2 x 1.000 mg

odmerek. Po drugi infuziji je bila povprečna Cmax 183 do 198 g/ml za 2 x 500 mg odmerek ter 355 do 404 g/ml za 2 x 1.000 mg odmerek. Povprečni končni razpolovni čas izločanja je bil 15 do 16 dni za

2 x 500 mg odmerek ter 17 do 21 dni za 2 x 1.000 mg odmerek. Povprečna Cmax je bila za 16 do 19 % večja po drugi infuziji v primerjavi s prvo infuzijo pri obeh odmerkih.

Farmakokinetiko rituksimaba so ocenili po dveh 500 mg in 1.000 mg intravenskih odmerkih pri ponovnem zdravljenju v drugem ciklu. Povprečna serumska Cmax rituksimaba po prvi infuziji je bila 170 do 175 g/ml za 2 x 500 mg odmerek ter 317 do 370 g/ml za 2 x 1.000 mg odmerek. Po drugi

infuziji je bila Cmax 207 g/ml za 2 x 500 mg odmerek ter 377 do 386 g/ml za 2 x 1.000 mg odmerek. Povprečni končni razpolovni čas izločanja po drugi infuziji, po drugem ciklu zdravljenja, je bil 19 dni

za 2 x 500 mg odmerek ter 21 do 22 dni za 2 x 1.000 mg odmerek. Farmakokinetični parametri za rituksimab so bili med dvema cikloma zdravljenja primerljivi.

Farmakokinetični parametri pri bolnikih, ki niso zadovoljivo odgovorili na zdravljenje z zaviralci TNF, po enakem odmerjanju (2 x 1.000 mg, intravensko, v razmiku 2 tednov) so bili podobni s povprečno maksimalno koncentracijo v serumu 369 µg/ml in povprečnim končnim razpolovnim časom 19,2 dneva.

Granulomatoza s poliangiitisom in mikroskopski poliangiitis

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize podatkov 97 bolnikov z granulomatozo s poliangiitisom in z mikroskopskim poliangiitisom, ki so štiri tedne prejemali 375 mg/m2 zdravila MabThera enkrat na teden, je ocenjeni mediani končni razpolovni čas izločanja 23 dni (razpon: od 9 do 49 dni). Povprečni očistek rituksimaba je bil 0,313 l/dan (razpon: od 0,116 do 0,726 l/dan, volumen porazdelitve pa 4,50 l (razpon: od 2,25 do 7,39 l). Farmakokinetični parametri rituksimaba so bili pri teh bolnikih podobni kot pri bolnikih z revmatoidnim artritisom.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Rituksimab se je izkazal kot visokospecifičen za antigen CD20 na celicah B. Študije toksičnosti pri opicah Cynomologus niso pokazale drugih učinkov od pričakovanega farmakološkega upada števila celic B v periferni krvi in limfnem tkivu.

Študije razvojne toksičnosti so izvajali na opicah Cynomologus z odmerki do 100 mg/kg (zdravljenje od 20. do 50. gestacijskega dne) in niso pokazale znakov toksičnosti za plod zaradi rituksimaba. Opazili pa so od odmerka odvisen farmakološki upad števila celic B v limfatičnih organih ploda, ki je trajal tudi postnatalno, spremljalo ga je tudi znižanje IgG pri pri prizadetih mladičih. Število celic B se je pri teh živalih vrnilo na normalno raven v 6 mesecih po rojstvu in ni ogrožalo reakcije na imunizacijo.

Standardni testi za raziskovanje mutagenosti niso bili izvedeni, kajti tovrstni testi za to molekulo niso relevantni. Dolgoročnih študij na živalih za ugotavljanje kancerogenega potenciala rituksimaba niso izvedli.

Specifičnih študij za ugotavljanje učinkov rituksimaba na plodnost niso izvedli. V študijah splošne toksičnosti pri opicah Cynomolgus niso opažali škodljivih učinkov na reproduktivne organe samcev ali samic.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

natrijev citrat polisorbat 80 natrijev klorid natrijev hidroksid

klorovodikova kislina voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Med zdravilom MabThera in vrečkami iz polivinilklorida ali polietilena ali infuzijskimi seti niso ugotovili inkompatibilnosti.

6.3Rok uporabnosti

Neodprta viala 30 mesecev

Razredčeno zdravilo

Pripravljena infuzijska raztopina zdravila MabThera je fizikalno in kemijsko stabilna 24 ur pri temperaturi 2 do 8 °C in nato še 12 ur pri sobni temperaturi.

Z mikrobiološkega stališča je treba pripravljeno infuzijsko raztopino uporabiti takoj. Če je ne uporabimo takoj, je za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik; čas običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, razen če je bila raztopina pripravljena v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Vsebnik shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Prozorne viale iz stekla tipa I z gumijastim zamaškom, ki vsebujejo 100 mg rituksimaba v 10 ml. V škatli sta 2 viali.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Zdravilo MabThera je bistra brezbarvna tekočina v sterilnih vialah za enkratno uporabo, apirogena in brez konzervansov.

Aseptično odvzamemo potrebno količino zdravila MabThera in jo razredčimo, da dobimo izračunano koncentracijo od 1 do 4 mg/ml rituksimaba v infuzijski vrečki, ki vsebuje sterilno apirogeno 0,9-% raztopino natrijevega klorida za injiciranje (9 mg/ml) ali 5-% raztopino D-glukoze v vodi. Za mešanje raztopine vrečko rahlo obrnemo, tako da preprečimo penjenje. Treba je paziti, da zagotovimo sterilnost pripravljene raztopine. Ker zdravilo ne vsebuje antimikrobnih ali bakteriostatičnih zaščitnih sredstev, je treba upoštevati aseptično tehniko. Parenteralna zdravila je treba pred dajanjem vizualno podrobno pregledati glede prisotnosti delcev in obarvanja.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/98/067/001

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 2. junij 1998

Datum zadnjega podaljšanja: 2. junij 2008

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

MabThera 500 mg koncentrat za raztopino za infundiranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En ml vsebuje 10 mg rituksimaba.

Ena viala vsebuje 500 mg rituksimaba.

Rituksimab je z genskim inženirstvom pridobljeno himerno mišje/humano monoklonsko protitelo. Je glikoziliran imunoglobulin s humanim IgG1 konstantnim delom in mišjo lahko in težko verigo v variabilnem delu. Protitelo je pridobljeno iz suspenzije kulture celic sesalcev (ovarij kitajskega hrčka) in očiščeno z afinitetno kromatografijo ter ionsko izmenjavo, vključno s specifičnimi postopki inaktivacije in odstranjevanja virusov.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

koncentrat za raztopino za infundiranje

bistra, brezbarvna tekočina

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo MabThera je pri odraslih indicirano za naslednje indikacije:

Ne-Hodgkinov limfom (NHL)

Zdravilo MabThera je indicirano za zdravljenje predhodno nezdravljenih bolnikov s III. in IV. stadijem folikularnih limfomov v kombinaciji s kemoterapijo.

Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera je indicirano za zdravljenje bolnikov s folikularnimi limfomi, ki se odzovejo na indukcijsko zdravljenje.

Zdravilo MabThera je indicirano za samostojno zdravljenje bolnikov s III. in IV. stadijem folikularnih limfomov, ki so neodzivni na kemoterapijo ali se je pri njih bolezen po kemoterapiji drugič ali že večkrat ponovila.

Zdravilo MabThera je indicirano za zdravljenje bolnikov s CD20-pozitivnim difuznim velikoceličnim B ne-Hodgkinovim limfomom v kombinaciji s kemoterapijo CHOP (ciklofosfamid, doksirubicin, vinkristin, prednizolon).

Kronična limfocitna levkemija (KLL)

Zdravilo MabThera je v kombinaciji s kemoterapijo indicirano za zdravljenje bolnikov s kronično limfocitno levkemijo, ki predhodno še niso bili zdravljeni oziroma se na prejšnje zdravljenje niso odzvali ali pa se je bolezen pri njih ponovila. Na voljo so le omejeni podatki glede učinkovitosti in varnosti pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z monoklonskimi protitelesi, vključno z zdravilom MabThera, ali pri bolnikih, ki se na prejšnje zdravljenje z zdravilom MabThera in kemoterapijo niso odzvali.

Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.

Revmatoidni artritis

Zdravilo MabThera je v kombinaciji z metotreksatom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z zelo aktivnim revmatoidnim artritisom, ki niso zadostno odgovorili na druga imunomodulirajoča zdravila (DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drugs), vključno z enim ali več zaviralci tumorje nekrotizirajočega faktorja (TNF), ali jih niso prenašali.

Zdravilo MabThera v kombinaciji z metotreksatom zmanjša hitrost napredovanja okvar sklepov, ki jih spremljamo z rentgenskim slikanjem, in izboljša funkcijsko zmogljivost.

Granulomatoza s poliangiitisom in mikroskopski poliangiitis

Zdravilo MabThera je v kombinaciji z glukokortikoidi indicirano za indukcijo remisije pri odraslih bolnikih s hudo, aktivno granulomatozo s poliangiitisom (GPA, Wegenerjevo granulomatozo) in z mikroskopskim poliangiitisom (MPA).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo MabThera je treba dajati pod nadzorom izkušenega zdravnika in v okolju, kjer so vsi pripomočki za oživljanje nemudoma na voljo (glejte poglavje 4.4).

Pred uporabo zdravila MabThera mora bolnik vedno dobiti premedikacijo, ki obsega antipiretik in antihistaminik, npr. paracetamol in difenhidramin.

Če zdravilo MabThera za zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma in kronične limfocitne levkemije ni uporabljeno v kombinaciji s kemoterapijo, ki vključuje glukokortikoid, je treba razmisliti o premedikaciji z glukokortikoidi.

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom je treba 30 minut pred pričetkom infundiranja zdravila MabThera zaključiti z intravenskim dajanjem 100 mg metilprednizolona za zmanjšanje incidence in resnosti reakcij, povezanih z infuzijo.

Pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom (Wegenerjevo granulomatozo) ali mikroskopskim poliangiitisom je pred prvo infuzijo zdravila MabThera priporočljiva intravenska uporaba metilprednizolona, ki se ga daje od 1 do 3 dni v odmerku 1000 mg na dan (zadnji odmerek metilprednizolona je lahko uporabljen na dan prve infuzije zdravila MabThera). Temu mora slediti 1 mg/kg/dan prednizona peroralno (odmerek ne sme preseči 80 mg/dan in ga je treba zmanjšati, kolikor hitro je mogoče glede na klinične potrebe) med zdravljenjem z zdravilom MabThera in po njem.

Odmerjanje

Pomembno je preveriti nalepke na zdravilu in tako zagotoviti, da bolnik dobi ustrezno obliko (intravensko ali podkožno), ki mu je bila predpisana.

Ne-Hodgkinov limfom

Folikularni ne-Hodgkinov limfom

Zdravljenje s kombinacijo zdravil

Priporočeni odmerek zdravila MabThera v kombinaciji s kemoterapijo za indukcijsko zdravljenje bolnikov s folikularnimi limfomi, ki se predhodno še niso zdravili ali se na prejšnje zdravljenje niso odzvali ali se jim je bolezen ponovila, je: 375 mg/m2 telesne površine na cikel do 8 ciklov.

Zdravilo MabThera je treba dajati prvi dan vsakega cikla kemoterapije po uporabi glukokortikoidne sestavine kemoterapije, če jo shema vsebuje.

Vzdrževalno zdravljenje

Predhodno nezdravljeni folikularni limfomi

Priporočeni odmerek zdravila MabThera za vzdrževalno zdravljenje bolnikov s predhodno nezdravljenimi folikularnimi limfomi, ki so se odzvali na indukcijsko zdravljenje, je: 375 mg/m2 telesne površine enkrat na 2 meseca (z začetkom 2 meseca po zadnjem odmerku indukcijskega zdravljenja) do napredovanja bolezni ali največ dve leti.

Ponovitev folikularnih limfomov ali neodzivna bolezen

Priporočeni odmerek zdravila MabThera za vzdrževalno zdravljenje bolnikov s ponovitvijo folikularnih limfomov ali neodzivno boleznijo, ki so se odzvali na indukcijsko zdravljenje, je: 375 mg/m2 telesne površine enkrat na 3 mesece (z začetkom 3 mesece po zadnjem odmerku indukcijskega zdravljenja) do napredovanja bolezni ali največ dve leti.

Samostojno zdravljenje

Bolniki, ki se na prejšnje zdravljenje niso odzvali ali se je pri njih bolezen ponovila

Priporočeni odmerek zdravila MabThera za samostojno indukcijsko zdravljenje odraslih bolnikov s III. in IV. stadijem folikularnih limfomov, ki so neodzivni na kemoterapijo ali se je pri njih bolezen po kemoterapiji drugič ali že večkrat ponovila, je: 375 mg/m2 telesne površine v obliki intravenske infuzije enkrat na teden 4 tedne.

Priporočeni odmerek zdravila MabThera za ponovno samostojno zdravljenje bolnikov s folikularnim limfomom, ki so se odzvali na prejšnje samostojno zdravljenje z zdravilom MabThera po tem, ko se na predhodno zdravljenje niso odzvali ali se je pri njih bolezen ponovila, je: 375 mg/m2 telesne površine v obliki intravenske infuzije enkrat na teden 4 tedne (glejte poglavje 5.1).

Difuzni velikocelični B ne-Hodgkinov limfom

Zdravilo MabThera je treba uporabljati v kombinaciji s kemoterapijo CHOP. Priporočeni odmerek 375 mg/m2 telesne površine damo prvi dan vsakega cikla kemoterapije po intravenski infuziji glukokortikoidne sestavine CHOP. Skupaj: 8 ciklov. Varnosti in učinkovitosti zdravila MabThera v kombinaciji z drugimi kemoterapijami pri difuznem velikoceličnem B ne-Hodgkinovem limfomu niso ugotavljali.

Prilagoditev odmerka med zdravljenjem

Odmerka zdravila MabThera ni priporočljivo zmanjšati. Če zdravilo MabThera uporabimo v kombinaciji s kemoterapijo, je treba uporabiti standardno zmanjšanje odmerkov citostatikov.

Kronična limfocitna levkemija

Za zmanjšanje tveganja za sindrom lize tumorja je za bolnike s KLL priporočljiva profilaksa s primerno hidracijo in dajanjem urikostatika, ki ga začnemo dajati 48 ur pred pričetkom zdravljenja. Bolnikom s KLL, katerih število limfocitov je > 25 x 109/l, je za zmanjšanje pogostnosti in resnosti akutnih reakcij, povezanih z infuzijo, in/ali sindroma sproščanja citokinov priporočljivo intravensko dati 100 mg prednizona/prednizolona malo pred infuzijo zdravila MabThera.

Priporočeni odmerek zdravila MabThera v kombinaciji s kemoterapijo pri bolnikih, ki predhodno še niso bili zdravljeni oziroma se na prejšnje zdravljenje niso odzvali ali pa se je bolezen pri njih ponovila, je 375 mg/m2 telesne površine, ki ga damo na dan 0 prvega cikla zdravljenja, v naslednjih ciklih zdravljenja pa dajemo 1. dan 500 mg/m2 telesne površine, skupaj 6 ciklov. Kemoterapijo dajemo po infuziji zdravila MabThera.

Revmatoidni artritis

Bolniku je treba ob vsaki infuziji zdravila MabThera dati opozorilno izkaznico.

Cikel zdravljenja z zdravilom MabThera je sestavljen iz dveh 1.000 mg intravenskih infuzij. Priporočeni odmerek zdravila MabThera je 1.000 mg z intravensko infuzijo, čemur sledi druga intravenska infuzija 1.000 mg 2 tedna pozneje.

Potrebo po nadaljnjih ciklih zdravljenja je treba oceniti 24 tednov po predhodnem ciklu. Ob tem času je treba bolnika ponovno zdraviti, če je bolezen še vedno aktivna, sicer pa se ponovno zdravljenje odloži, dokler bolezen spet ne postane aktivna.

Podatki, ki so na voljo, kažejo, da je klinični odziv ponavadi dosežen v roku 16–24 tednov po začetnem ciklu zdravljenja. Pri bolnikih, pri katerih se v tem času ne pokažejo znaki terapevtske koristi, je treba o ponovnem zdravljenju pazljivo razmisliti.

Granulomatoza s poliangiitisom in mikroskopski poliangiitis

Bolniku je treba ob vsaki infuziji zdravila MabThera dati kartico za bolnike.

Priporočeno odmerjanje zdravila MabThera za indukcijo remisije pri zdravljenju granulomatoze s poliangiitisom in mikroskopskega poliangiitisa je 375 mg/m2 telesne površine v intravenski infuziji 1- krat na teden 4 tedne (skupaj štiri infuzije).

Pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom ali mikroskopskim poliangiitisom je med zdravljenjem z zdravilom MabThera in po njem priporočljiva profilaksa proti pljučnici, ki jo povzroča Pneumocystis jiroveci, kot je ustrezno.

Posebne skupine

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila MabThera pri otrocih do 18 leta starosti nista dokazani. Podatkov ni na voljo.

Starejši

Starejšim bolnikom (> 65 let) odmerka ni treba prilagoditi.

Način uporabe

Pripravljeno raztopino zdravila MabThera dajemo kot intravensko infuzijo skozi poseben kanal. Pripravljene infuzijske raztopine ne smemo dajati v obliki hitre intravenske infuzije ali bolusa.

Bolnike moramo zaradi možnosti pojava sindroma sproščanja citokinov (glejte poglavje 4.4) natančno opazovati. Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo hude reakcije, zlasti huda dispneja, bronhospazem ali hipoksija, moramo infuzijo takoj prekiniti. Pri bolnikih z ne-Hodgkinovim limfomom v takem primeru preverimo – vključno z laboratorijskimi testi – možnost pojava sindroma razpada tumorja in pljučno infiltracijo z rentgenskim pregledom prsnega koša. Pri vseh bolnikih z infuzijo nadaljujemo šele po prenehanju vseh simptomov, vzpostavitvi normalnih laboratorijskih vrednosti in rentgenskih izvidov prsnega koša. Hitrost infuzije naj na začetku ne bo večja od polovice predhodne. Če ponovno pride do enakih neželenih reakcij, razmislimo o ukinitvi zdravljenja.

Blage ali zmerne reakcije, povezane z infuzijo (poglavje 4.8), lahko običajno zmanjšamo z manjšim infuzijskim pretokom. Po izboljšanju simptomov infuzijski pretok ponovno povečamo.

Prva infuzija

Priporočena začetna hitrost infundiranja je 50 mg/h; po prvih 30 minutah jo lahko vsakih 30 minut povečujemo po 50 mg/h, dokler ne dosežemo največje hitrosti infundiranja 400 mg/h.

Nadaljnje infuzije

Vse indikacije

Nadaljnje odmerke zdravila MabThera lahko dajemo z začetno hitrostjo 100 mg/h, ki jo lahko vsakih 30 minut povečujemo po 100 mg/h, dokler ne dosežemo največje hitrosti infundiranja 400 mg/h.

Samo revmatoidni artritis

Alternativna nadaljnja, hitrejša infuzija

Če bolniki niso imeli resne reakcije, povezane z infuzijo, pri prvem ali nadaljnjem infundiranju odmerka 1000 mg zdravila Mabthera, ki je potekalo v skladu z originalno shemo dajanja, lahko drugo in nadaljnje infuzije prejmejo hitreje z enako koncentracijo kot v prejšnjih infuzijah (4 mg/ml v 250- ml volumnu). Začetna hitrost infundiranja je 250 mg/h prvih 30 minut in nato 600 mg/h naslednjih 90 minut. Če bolnik hitrejšo infuzijo dobro prenese, se lahko ta shema uporabi za dajanje nadaljnjih infuzij.

Bolniki s klinično pomembno srčno-žilno boleznijo, vključno z aritmijami, ali resno reakcijo, povezano z infuzijo na katero koli biološko zdravilo ali na rituksimab, ne smejo prejeti hitrejše infuzije.

4.3 Kontraindikacije

Kontraindikacije za uporabo pri ne-Hodgkinovem limfomu in kronični limfocitni levkemiji

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali mišje beljakovine ali na katero koli drugo pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Aktivne, hude okužbe (glejte poglavje 4.4).

Bolniki, ki so hudo imunsko oslabeli.

Kontraindikacije za uporabo pri revmatoidnem artritisu, granulomatozi s poliangiitisom in mikroskopskem poliangiitisu

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali mišje beljakovine ali na katero koli drugo pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Aktivne, hude okužbe (glejte poglavje 4.4).

Bolniki, ki so hudo imunsko oslabeli.

Hudo srčno popuščanje (IV. razred po klasifikaciji Newyorškega združenja za srce NYHA) ali huda, neobvladljiva bolezen srca (glejte poglavje 4.4 glede drugih srčno-žilnih bolezni).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba lastniško ime in številko serije uporabljenega zdravila jasno zabeležiti (navesti) v bolnikovo kartoteko.

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija

Vsem bolnikom, ki se z zdravilom MabThera zdravijo za revmatoidni artritis, granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopski poliangiitis, je treba ob vsaki infuziji dati opozorilno izkaznico (glejte Dodatek IIIA – Označevanje). Opozorilna kartica vsebuje za bolnika pomembne podatke o varnosti glede možnega povečanega tveganja za okužbe, vključno s progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (PML).

Pri uporabi zdravila MabThera so poročali o zelo redkih smrtnih primerih PML. Pri bolnikih je treba redno spremljati pojave novih ali poslabšanje nevroloških simptomov ali znakov, ki bi lahko nakazovali na PML. Ob sumu na PML je treba zdravljenje prekiniti, dokler PML ni izključena. Zdravnik mora oceniti bolnika, da bi ugotovil, ali simptomi kažejo na nevrološko disfunkcijo, in če je tako, ali so lahko povezani s PML. Glede na klinično stanje pride v poštev posvet z nevrologom.

V primeru dvoma je smiselno nadaljnje ovrednotenje, vključno z magnetnoresonančno preiskavo (MR), po možnosti s kontrastom, določanjem prisotnosti DNK virusa JC v cerebrospinalni tekočini in ponovno nevrološko oceno.

Zdravnik mora biti še posebno pozoren na simptome, ki nakazujejo na PML in jih bolniki sami morda ne opazijo (npr. kognitivne, nevrološke ali psihiatrične). Bolnikom je treba naročiti, naj o svojem zdravljenju obvestijo partnerja ali skrbnike, ker bodo morda ti opazili simptome, ki se jih bolniki ne zavedajo.

Če se pri bolniku razvije PML, je treba uporabo zdravila MabThera dokončno ukiniti.

Po okrevanju imunskega sistema pri imunsko oslabljenih bolnikih s PML so opazili stabilizacijo ali izboljšanje izida. Ni znano, ali lahko zgodnje odkritje PML in ukinitev zdravljenja z zdravilom MabThera doseže podobno stabilizacijo ali izboljšanje izida.

Ne-Hodgkinov limfom in kronična limfocitna levkemija

Reakcije, povezane z infuzijo

Zdravilo MabThera lahko spremljajo reakcije, povezane z infuzijo, ki morda nastanejo zaradi sprostitve citokinov in/ali drugih kemičnih mediatorjev. Sindrom sproščanja citokinov je lahko klinično nerazločljiv od akutnih preobčutljivostnih reakcij.

Ta skupina reakcij, ki vključuje sindrom sproščanja citokinov, sindrom razpada tumorja in anafilaktične ter preobčutljivostne reakcije, je opisana spodaj. Reakcije niso specifično povezane s potjo uporabe zdravila MabThera in se lahko pojavijo pri obeh oblikah zdravila.

Hude, z infuzijo povezane reakcije s smrtnim izidom, so bile opisane med obdobjem trženja z intravensko obliko zdravila MabThera; pojavile so se od 30 minut do 2 uri po začetku prve intravenske infuzije zdravila MabThera. Značilni zanje so bili pljučni dogodki in v nekaterih primerih hiter razpad tumorja z značilnostmi sindroma razpada tumorja, poleg zvišane telesne temperature, mrzlice, drgetanja, hipotenzije, urtikarije, angioedema in drugih simptomov (glejte poglavje 4.8).

Za hud sindrom sproščanja citokinov je značilna huda dispneja, ki jo pogosto spremljata bronhospazem in hipoksija, poleg zvišane telesne temperature, mrzlice, drgetanja, urtikarije in angioedema. Ta sindrom ima lahko nekatere značilnosti sindroma razpada tumorja, npr. hiperurikemijo, hiperkaliemijo, hipokalciemijo, hiperfosfatemijo, akutno ledvično odpoved, zvišano laktat-dehidrogenazo (LDH), ter ga lahko spremlja akutna odpoved dihal in smrt. Akutno odpoved dihal lahko spremljajo spremembe, kot je infiltracija pljučnega intersticija ali pljučni edem, vidne na

rentgenogramu prsnih organov. Sindrom se pogosto pokaže v eni do dveh urah po začetku prve infuzije. Bolniki z anamnezo pljučne insuficience ali tisti s pljučno tumorsko infiltracijo imajo lahko večje tveganje za slab izid in jih je treba zdraviti posebno pazljivo. Bolnikom, pri katerih se pojavi hud sindrom sproščanja citokinov, je treba infundiranje nemudoma prekiniti (glejte poglavje 4.2) in dobiti morajo agresivno simptomatsko zdravljenje. Ker lahko uvodnemu izboljšanju kliničnih simptomov sledi poslabšanje, je treba takšne bolnike skrbno spremljati, dokler sindrom razpada tumorja in pljučna infiltracija ne mineta oziroma dokler nista izključena. Nadaljnje zdravljenje bolnikov je po popolnem izginotju znakov in simptomov redko povzročilo ponoven hud sindrom sproščanja citokinov.

Bolnike z veliko tumorsko maso ali velikim številom (≥ 25 x 109/l) krožečih malignih celic, kot so bolniki s KLL, pri katerih obstaja večje tveganje izjemno hudega sindroma sproščanja citokinov, zdravimo izjemno pazljivo. Te bolnike moramo v celotnem teku prve infuzije natančno opazovati. Že za prvo infuzijo pri teh bolnikih razmislimo o zmanjšanju pretoka ali delitvi odmerka na dva dneva v prvem ciklu in, če je število limfocitov še vedno večje od 25 x 109/l, tudi v vseh nadaljnjih ciklih.

Z infuzijo povezane neželene reakcije vseh vrst so opazili pri 77 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom MabThera (vključno s sindromom sproščanja citokinov, ki sta ga spremljala hipotenzija in bronhospazem pri 10 % bolnikov), glejte poglavje 4.8. Ti simptomi običajno izginejo po prekinitvi infuzije zdravila MabThera in uporabi antipiretika, antihistaminika in v nekaterih primerih kisika, fiziološke raztopine intravensko ali bronhodilatatorja ter po potrebi glukokortikoidov. V zvezi s hudimi neželenimi učinki glejte zgornji opis sindroma sproščanja citokinov.

Po intravenskem dajanju beljakovin so opisane anafilaktične in druge preobčutljivostne reakcije. V primerjavi s sindromom sproščanja citokinov se prave preobčutljivostne reakcije praviloma pojavijo že v nekaj minutah po začetku infundiranja. Zdravila za zdravljenje preobčutljivostnih reakcij, npr. adrenalin, antihistaminiki in glukokortikoidi, morajo biti nemudoma na voljo, če bi se med dajanjem zdravila MabThera pojavile alergijske reakcije. Klinična manifestacija anafilakse je lahko podobna manifestaciji sindroma sproščanja citokinov (opisano zgoraj). O preobčutljivostnih reakcijah so poročali redkeje kot o reakcijah zaradi sproščanja citokinov.

Dodatne reakcije, o katerih so poročali v nekaterih primerih, so miokardni infarkt, atrijska fibrilacija, pljučni edem in akutna reverzibilna trombocitopenija.

Ker se med aplikacijo zdravila MabThera lahko pojavi hipotenzija, je treba premisliti o tem, da bi 12 ur pred infuzijo zdravila MabThera bolnik prenehal jemati zdravila proti visokemu krvnemu tlaku.

Srčne bolezni

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, so se pojavili angina pektoris, motnje srčnega ritma (npr. atrijska undulacija in fibrilacija), srčno popuščanje in/ali miokardni infarkt. Zato je treba bolnike z anamnezo srčne bolezni in/ali kardiotoksične kemoterapije skrbno nadzorovati.

Hematološka toksičnost

Čeprav zdravilo MabThera pri samostojnem zdravljenju ne deluje mielosupresivno, je potrebna previdnost pri bolnikih, ki imajo število nevtrofilcev < 1,5 x 109/l in/ali trombocitov < 75 x 109/l. Kliničnih izkušenj v tej populaciji je namreč malo. Zdravilo MabThera so uporabili pri 21 bolnikih po avtologni transplantaciji kostnega mozga in pri drugih rizičnih skupinah, pri katerih je pričakovano zmanjšano delovanje kostnega mozga, ne da bi se pojavila mielotoksičnost.

Med zdravljenjem z zdravilom MabThera je treba redno kontrolirati celotno krvno sliko, vključno s številom nevtrofilcev in trombocitov.

Okužbe

Med zdravljenjem z zdravilom MabThera se lahko pojavijo resne okužbe, vključno s smrtnimi (glejte poglavje 4.8). Zdravila MabThera se ne sme dajati bolnikom z aktivno, hudo okužbo (npr. tuberkulozo, sepso ali oportunističnimi okužbami, glejte poglavje 4.3).

Pri odločanju za uporabo zdravila MabThera morajo biti zdravniki previdni pri bolnikih z anamnezo ponavljajočih se ali kroničnih okužb ali s sočasnimi boleznimi, zaradi katerih so lahko bolniki dodatno nagnjeni k resnim okužbam (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera, so poročali o reaktivaciji virusa hepatitisa B, vključno s fulminantnim hepatitisom s smrtnim izidom. Večina teh bolnikov je hkrati prejemala tudi citotoksično kemoterapijo. Omejeni podatki iz ene študije pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, kažejo, da lahko zdravljenje z zdravilom MabThera poslabša tudi izid primarnih okužb z virusom hepatitisa B. Pri vseh bolnikih je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom MabThera narediti presejalni test na virus hepatitisa B. To vključuje najmanj določanje statusa HBsAg in HBcAb, ki ju lahko dopolnimo z ostalimi primernimi označevalci v skladu z lokalnimi smernicami. Bolniki z aktivno boleznijo, ki jo povzroči virus hepatitisa B, se ne smejo zdraviti z zdravilom MabThera. Bolniki s pozitivno serologijo na hepatitis B (HBsAg ali HBcAb) se morajo pred začetkom zdravljenja posvetovati s specialistom za jetrna obolenja. Te bolnike je treba za preprečitev reaktivacije virusa hepatitisa B spremljati in obravnavati v skladu z lokalnimi kliničnimi standardi.

V obdobju trženja so bili med uporabo zdravila MabThera pri zdravljenju NHL in KLL opisani zelo redki primeri progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML) (glejte poglavje 4.8). Večina bolnikov je prejela zdravilo MabThera v kombinaciji s kemoterapijo ali v okviru presaditve krvotvornih matičnih celic.

Cepljenja

Varnosti imunizacije z živimi virusnimi cepivi po zdravljenju z zdravilom MabThera pri bolnikih z NHL in KLL niso proučevali in cepljenje z živimi virusnimi cepivi ni priporočljivo. Bolniki, ki prejemajo zdravilo MabThera, lahko dobijo mrtva cepiva, vendar je lahko odgovor nanje zmanjšan. V nerandomizirani študiji so bolniki, ki so prejeli samostojno zdravljenje z zdravilom MabThera ob ponovitvi nizkomalignega NHL, v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami, ki niso prejele zdravila, v manjšem deležu dogovorili nižji delež odgovora na cepljenje s cepivom proti tetanusu (recall antigen) (16 % v primerjavi z 81 %) in neoantigenom KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin) (4 % v primerjavi s 76 %, ko so določevali > 2-kratno povečanje v titru protiteles). Zaradi podobnosti med boleznima sklepamo, da bi bili rezultati za bolnike s KLL podobni, a tega niso preučili v kliničnem preskušanju.

Povprečni predterapevtski titri protiteles proti naboru antigenov (Streptococcus pneumoniae, influenca A, mumps, rdečke, norice) so se ohranili najmanj 6 mesecev po zdravljenju z zdravilom MabThera.

Kožne reakcije

Opisane so bile hude kožne reakcije, npr. toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) in Stevens-Johnsonov sindrom, ki so se v nekaterih primerih končali s smrtjo (glejte poglavje 4.8). Če se pojavi tak neželen učinek z možno povezavo z zdravilom MabThera, je treba zdravljenje trajno ukiniti.

Revmatoidni artritis, granulomatoza s poliangiitisom in mikroskopski poliangiitis

Bolniki z revmatoidnim artritisom, ki še niso prejemali metotreksata

Uporaba zdravila MabThera pri bolnikih, ki še niso prejemali metotreksata, ni priporočljiva, ker ni bilo dokazano ugodno razmerje med koristjo in tveganji.

Reakcije, povezane z infuzijo

Zdravilo MabThera lahko povzroči reakcije, povezane z infuzijo, ki nastanejo zaradi sprostitve citokinov in/ali drugih kemičnih mediatorjev. Pred vsako infuzijo zdravila MabThera je treba dati premedikacijo, ki vključuje analgetike/antipiretike in antihistaminike. Pri revmatoidnem artritisu je treba bolniku pred vsako infuzijo zdravila MabThera dati tudi premedikacijo z glukokortikoidi, da bi zmanjšali pogostnost in resnost reakcij, povezanih z infuzijo (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

V obdobju trženja so pri bolnikih z revmatoidnim artritisom poročali o resnih, z infuzijo povezanih reakcijah, ki so se končale s smrtjo. Pri revmatoidnem artritisu je bila večina z infuzijo povezanih dogodkov, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih, po resnosti blagih do zmernih. Najpogostejši simptomi so bile alergijske reakcije, kot so glavobol, pruritus, draženje žrela, pordevanje, kožni izpuščaj, urtikarija, hipertenzija in pireksija. Na splošno je bil delež bolnikov, pri katerih se je pojavila katerakoli z infuzijo povezana reakcija, višji po prvi infuziji kot po drugi infuziji kateregakoli cikla zdravljenja. Incidenca reakcij, povezanih z infuzijo, se je z nadaljnjimi cikli zdravljenja zmanjšala (glejte poglavje 4.8). Reakcije, o katerih so poročali, so bile običajno reverzibilne z zmanjšanjem hitrosti ali prekinitvijo infuzije zdravila MabThera in dajanjem antipiretika, antihistaminika in občasno kisika, fiziološke raztopine intravensko ali bronhodilatatorja, in glukokortikoidov, če je bilo to potrebno. Bolnike, ki imajo težave s srcem, in tiste, pri katerih so v preteklosti opazili kardio- pulmonalne neželene učinke, je treba pozorno spremljati. Glede na resnost z infuzijo povezanih reakcij in potrebne ukrepe, je treba zdravilo MabThera ukiniti ali ga začasno prekiniti. Ko se simptomi popolnoma izboljšajo, lahko pri večini primerov infuzijo nadaljujemo s polovično hitrostjo infundiranja (npr. s 100 mg/h na 50 mg/h).

Zdravila za zdravljenje reakcij preobčutljivosti, npr. adrenalin, antihistaminiki in glukokortikoidi, morajo biti na voljo za takojšnjo uporabo, če bi se med dajanjem zdravila MabThera pojavile alergijske reakcije.

Podatkov o varnosti zdravila MabThera pri bolnikih z zmernim srčnim popuščanjem (III. razred NYHA) ali hudo, neobvladljivo boleznijo srca ni. Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom MabThera, so opazili simptomatiko že obstoječe ishemične bolezni srca, kot je angina pektoris, ter tudi atrijsko fibrilacijo in undulacijo. Pred zdravljenjem z zdravilom MabThera moramo pri bolnikih, z znanimi boleznimi srca in tistih, pri katerih so v preteklosti opazili kardio-pulmonalne neželene učinke, razmisliti o možnih kardiovaskularnih zapletih, ki lahko nastanejo kot posledica reakcij, povezanih z infuzijo, bolnike pa med dajanjem zdravila skrbno nadzorovati. Ker se med infuzijo zdravila MabThera lahko pojavi hipotenzija, je treba premisliti o tem, da bi 12 ur pred infuzijo zdravila MabThera bolnik prenehal jemati zdravila proti visokemu krvnemu tlaku.

V kliničnih preskušanjih so bile z infuzijo povezane reakcije pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom podobne kot pri bolnikih z revmatoidnim artritisom (glejte poglavje 4.8).

Srčne bolezni

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, so se pojavili angina pektoris, srčne aritmije, kot sta atrijska undulacija in fibrilacija, srčno popuščanje in/ali miokardni infarkt. Bolnike z anamnezo bolezni srca je zato treba natančno opazovati (glejte Reakcije, povezane z infuzijo, zgoraj).

Okužbe

Glede na mehanizem delovanja zdravila MabThera in dejstvo, da imajo celice B pomembno vlogo pri vzdrževanju normalnega imunskega odziva, imajo lahko bolniki, ki se zdravijo z zdravilom MabThera, povečano tveganje za okužbe (glejte poglavje 5.1). Med zdravljenjem z zdravilom MabThera se lahko pojavijo resne okužbe, vključno s smrtnimi (glejte poglavje 4.8). Zdravila MabThera se ne sme dajati bolnikom z aktivno, hudo okužbo (npr. tuberkulozo, sepso ali oportunističnimi okužbami, glejte poglavje 4.3) ali hudo imunokompromitiranim bolnikom (npr. pri zelo nizkih vrednostih CD4 ali CD8). Pri odločanju za uporabo zdravila MabThera je potrebna previdnost pri bolnikih z anamnezo ponavljajočih se ali kroničnih okužb ali s sočasnimi boleznimi, zaradi katerih so lahko bolniki dodatno nagnjeni k pojavu resnih okužb, npr. s hipogamaglobulinemijo (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom MabThera je priporočljivo določiti koncentracije imunoglobulinov.

Bolnike, pri katerih se pojavijo znaki in simptomi okužbe po zdravljenju z zdravilom MabThera, je treba nemudoma pregledati in primerno zdraviti. Pred dajanjem nadaljnjega cikla zdravila MabThera je treba bolnike ponovno oceniti glede možnega tveganja za okužbe.

Pri uporabi zdravila MabThera za zdravljenje revmatoidnega artritisa in avtoimunskih bolezni, ki vključujejo sistemski eritematozni lupus (SLE) in vaskulitis, so poročali o zelo redkih primerih smrtne progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML).

Okužbe s hepatitisom B

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom, ki so prejemali zdravilo MabThera, so poročali o primerih reaktivacije hepatitisa B, vključno s smrtnim izidom.

Pri vseh bolnikih je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom MabThera narediti presejalni test na virus hepatitisa B (HBV). To vključuje najmanj določanje statusa HBsAg in HBcAb, ki ju lahko dopolnimo z ostalimi primernimi označevalci v skladu z lokalnimi smernicami. Bolniki z aktivno boleznijo, povzročeno z virusom hepatitisa B, se ne smejo zdraviti z zdravilom MabThera. Bolniki s pozitivno serologijo na hepatitis B (HBsAg ali HBcAb) se morajo pred začetkom zdravljenja posvetovati s specialistom za obolenja jeter. Te bolnike je treba za preprečitev reaktivacije virusa hepatitisa B spremljati in obravnavati v skladu z lokalnimi kliničnimi standardi.

Pozna nevtropenija

Število nevtrofilcev v krvi je treba določiti pred vsakim ciklom zdravila MabThera in redno do 6 mesecev po končanem zdravljenju ter pri znakih ali simptomih okužbe (glejte poglavje 4.8).

Kožne reakcije

Poročali so o hudih kožnih reakcijah, kot sta toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) in Stevens-Johnsonov sindrom; nekatere so se končale s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Če se pojavi tak neželen učinek z možno povezavo z zdravilom MabThera, je treba zdravljenje trajno ukiniti.

Cepljenje

Zdravniki morajo pred zdravljenjem z zdravilom MabThera pregledati status cepljenja bolnikov in upoštevati veljavne smernice za cepljenje. Cepljenje naj bo zaključeno najmanj 4 tedne pred prvo aplikacijo zdravila MabThera.

Varnosti imunizacije z živimi virusnimi cepivi po zdravljenju z zdravilom MabThera niso proučevali. Cepljenje z živimi virusnimi cepivi zato ni priporočljivo med zdravljenjem z zdravilom MabThera ali medtem, ko je število perifernih celic B zmanjšano.

Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom MabThera, lahko prejmejo mrtva cepiva, vendar je lahko odgovor nanje zmanjšan. V randomizirani študiji so imeli bolniki z revmatoidnim artritisom, ki so se zdravili z zdravilom MabThera in metotreksatom, v primerjavi z bolniki, ki so dobivali samo metotreksat, podoben delež odgovorov na cepivo proti tetanusu (recall antigen) (39 % v primerjavi z 42 %), nižji delež odgovorov na polisaharidno cepivo proti pnevmokoku (43 % v primerjavi z 82 % na vsaj 2 serotipa) in neoantigen KLH (47 % v primerjavi s 93 %). Bolniki so dobili cepivo 6 mesecev po zdravilu MabThera. Če je potrebno cepljenje z mrtvimi cepivi med zdravljenjem z zdravilom MabThera, mora biti zaključeno najmanj 4 tedne pred začetkom naslednjega cikla zdravila MabThera.

Pri ponovnem enoletnem zdravljenju z zdravilom MabThera pri revmatoidnem artritisu so bili deleži bolnikov s pozitivnim titrom protiteles proti S. pneumoniae, influenci, mumpsu, rdečkah, noricah in tetanusnem toksoidu na splošno podobni kot izhodiščni.

Sočasna/zaporedna uporaba drugih DMARD pri revmatoidnem artritisu

Sočasna uporaba zdravila MabThera in zdravil za zdravljenje revmatičnih bolezni, razen omenjenih v indikaciji in odmerjanju za revmatoidni artritis, ni priporočljiva.

Iz kliničnih preskušanj ni zadostnih podatkov za popolno oceno varnosti uporabe drugih DMARD (vključno z zaviralci TNF in drugimi biološkimi zdravili), ki sledijo zdravljenju z zdravilom MabThera (glejte poglavje 4.5). Podatki, ki so na voljo, nakazujejo, da je pojavnost klinično pomembnih okužb nespremenjena, ko ta zdravila uporabimo pri bolnikih, ki so jih prej zdravili z

zdravilom MabThera, vendar jih moramo skrbno opazovati glede znakov okužbe, če po zdravljenju z zdravilom MabThera prejmejo biološka zdravila in/ali DMARD.

Maligne bolezni

Imunomodulirajoča zdravila lahko povečajo tveganje za razvoj malignih bolezni. Na osnovi omejenih izkušenj z zdravilom MabThera pri zdravljenju revmatoidnega artritisa (glejte poglavje 4.8) sedanji podatki ne kažejo kakršnegakoli povečanega tveganja za razvoj malignih bolezni. Vendar pa možnega tveganja za razvoj solidnih tumorjev za zdaj ni mogoče izključiti.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Trenutno je le malo podatkov o mogočih medsebojnih učinkih zdravil pri uporabi zdravila MabThera.

Pri bolnikih s KLL sočasna uporaba zdravila MabThera ni vplivala na farmakokinetiko fludarabina ali ciklofosfamida. Tudi fludarabin in ciklofosfamid nista imela opaznega učinka na farmakokinetiko zdravila MabThera.

Sočasna uporaba metotreksata pri bolnikih z revmatoidnim artritisom ni vplivala na farmakokinetiko zdravila MabThera.

Bolniki s prisotnimi humanimi protimišjimi protitelesi (HAMA) ali humanimi protihimernimi protitelesi (HACA) imajo lahko alergijske ali preobčutljivostne reakcije, če jih zdravimo z drugimi diagnostičnimi ali terapevtskimi monoklonskimi protitelesi.

Pri bolnikih z revmatodnim artritisom jih je 283 po zdravljenju z zdravilom MabThera prejelo nadaljnje zdravljenje z biološkim DMARD. Delež klinično pomembnih okužb pri teh bolnikih je bil 6,01 na 100 bolnik-let, ko so se zdravili z zdravilom MabThera, v primerjavi s 4,97 na 100 bolnik-let po tem, ko so prejeli nadaljnje zdravljenje z biološkim DMARD.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Kontracepcija za moške in ženske

Rituksimab se v telesu bolnikov z zmanjšanim številom celic B zadržuje dolgo. Zato morajo ženske v rodni dobi med zdravljenjem z zdravilom MabThera in še 12 mesecev po njem uporabljati učinkovita kontracepcijska sredstva.

Nosečnost

Imunoglobulini IgG lahko prehajajo skozi placentno pregrado.

V kliničnih preskušanjih niso proučevali števila celic B pri novorojenčkih mater, zdravljenih z zdravilom MabThera. Za nosečnice ni zadostnih in dobro nadzorovanih podatkov iz študij. Pri nekaterih dojenčkih, katerih matere so med nosečnostjo prejemale zdravilo MabThera, pa so poročali o prehodnem zmanjšanju števila celic B in limfocitopeniji. Podobne učinke so opažali v študijah na živalih (glejte poglavje 5.3). Zato nosečnice ne smejo prejemati zdravila MabThera, razen če je pričakovana korist večja od možnega tveganja.

Dojenje

Ni znano, ali se rituksimab izloča v materino mleko. A zaradi dejstva, da se materini IgG izločajo v materino mleko, in da so rituksimab našli v mleku doječih opic, ženske med zdravljenjem z zdravilom MabThera in 12 mesecev po njem ne smejo dojiti.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale škodljivih učinkov rituksimaba na reproduktivne organe.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu zdravila MabThera na sposobnost za vožnjo in upravljanje s stroji niso izvedli, čeprav opisano farmakološko delovanje in neželeni učinki kažejo, da vpliva na to ni ali je le zanemarljiv.

4.8 Neželeni učinki

Izkušnje pri ne-Hodgkinovem limfomu in kronični limfocitni levkemiji

Povzetek varnostnih značilnosti

Celotni varnostni profil zdravila MabThera pri ne-Hodgkinovem limfomu in kronični limfocitni levkemiji (KLL) temelji na podatkih bolnikov iz kliničnih preskušanj in iz nadzora med obdobjem trženja. Ti bolniki so prejemali zdravilo MabThera kot samostojno zdravljenje (kot indukcijsko zdravljenje ali vzdrževalno zdravljenje po indukcijskem zdravljenju) ali v kombinaciji s kemoterapijo.

Najpogosteje opaženi neželeni učinek pri prejemnikih zdravila MabThera so bile z infuzijo povezane reakcije, ki so se pri večini bolnikov pojavile med prvo infuzijo. Incidenca simptomov, povezanih z infuzijo, se z nadaljnjimi infuzijami bistveno zmanjšuje in je po osmih odmerkih zdravila MabThera manjša kot 1 %.

Okužbe (predvsem bakterijske in virusne) so v kliničnih preskušanjih opazili pri 30–55 % bolnikov z ne-Hodgkinovim limfomom in pri 30–50 % bolnikov s KLL.

Najpogosteje zabeleženi ali opaženi resni neželeni učinki so bili:

z infuzijo povezane reakcije (vključno s sindromom sproščanja citokinov, sindromom razpada tumorja), glejte poglavje 4.4;

okužbe, glejte poglavje 4.4;

kardiovaskularni dogodki, glejte poglavje 4.4.

Med drugimi resnimi neželenimi učinki so poročali tudi o reaktivaciji virusa hepatitisa B in o PML (glejte poglavje 4.4).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Pogostnosti neželenih učinkov, zabeleženih med samostojnim zdravljenjem z zdravilom MabThera ali v kombinaciji s kemoterapijo, so povzete v preglednici 1. Znotraj posamezne skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti ( 1/10), pogosti ( 1/100 do < 1/10), občasni ( 1/1.000 do < 1/100), redki ( 1/10.000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10.000) in ni znano (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Neželeni učinki, ki so jih opazili samo po prihodu zdravila na trg in za katere pogostnosti ni mogoče oceniti, so navedeni v ni znano.

Preglednica 1.

Neželeni učinki, opaženi med kliničnimi preskušanji ali med nadzorom v

 

 

obdobju trženja pri bolnikih z NHL in KLL, ki so se zdravili z zdravilom

 

 

MabThera kot samostojnim/vzdrževalnim zdravljenjem ali v kombinaciji s

 

 

kemoterapijo

 

 

 

 

Organski

 

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

Ni znano

sistem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijske in

 

bakterijske

sepsa, +pljučnica,

 

resna

PML

 

parazitske

 

okužbe,

+febrilna okužba,

 

virusna

 

 

bolezni

 

virusne

+herpes zoster,

 

okužba2,

 

 

 

 

okužbe,

+okužbe dihal,

 

pnevmocisto

 

 

 

 

+bronhitis

glivične okužbe,

 

za

 

 

 

 

 

okužbe neznane

 

(Pneumocys

 

 

 

 

 

etiologije,

 

tis jirovecii)

 

 

 

 

 

+akutni bronhitis,

 

 

 

 

 

 

 

+sinuzitis,

 

 

 

 

 

 

 

hepatitis B1

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

nevtropenija,

anemija,

motnje

 

prehodno

pozna

limfatičnega

 

levkopenija,

+pancitopenija,

koagulacije,

 

zvečanje

nevtropenija3

sistema

 

+febrilna

+granulocito-

aplastična

 

koncentracije

 

 

 

nevtropenija,

penija

anemija,

 

IgM v serumu3

 

 

 

+trombocito-

 

hemolitična

 

 

 

 

 

penija

 

anemija,

 

 

 

 

 

 

 

limfadeno-

 

 

 

 

 

 

 

patija

 

 

 

Bolezni

 

z infuzijo

preobčutljivost

 

anafilaksija

sindrom lize

z infuzijo

imunskega

 

povezane

 

 

 

tumorja,

povezana akutna

sistema

 

reakcije4,

 

 

 

sindrom

reverzibilna

 

 

angioedem

 

 

 

sproščanja

trombocitopenija4

 

 

 

 

 

 

citokinov4,

 

 

 

 

 

 

 

serumska

 

 

 

 

 

 

 

bolezen

 

Presnovne in

 

 

hiperglikemija,

 

 

 

 

prehranske

 

 

zmanjšanje

 

 

 

 

motnje

 

 

telesne mase,

 

 

 

 

 

 

 

periferni edem,

 

 

 

 

 

 

 

edem obraza,

 

 

 

 

 

 

 

zvišanje LDH,

 

 

 

 

 

 

 

hipokalciemija

 

 

 

 

Psihiatrične

 

 

 

potrtost,

 

 

 

motnje

 

 

 

živčnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

parestezije,

sprememba

 

periferna

kranialna

živčevja

 

 

hipestezija,

okusa

 

nevropatija,

nevropatija,

 

 

 

agitiranost,

 

 

paraliza

poslabšanje

 

 

 

nespečnost,

 

 

obraznega

drugih čutov5

 

 

 

vazodilatacija,

 

 

živca5

 

 

 

 

omotica,

 

 

 

 

 

 

 

anksioznost

 

 

 

 

Očesne bolezni

 

 

motnje solzenja,

 

 

hudo

 

 

 

 

konjunktivitis

 

 

poslabšanje

 

 

 

 

 

 

 

vida5

 

Ušesne

 

 

tinitus, bolečine v

 

 

 

izguba sluha5

bolezni,

 

 

ušesu

 

 

 

 

vključno z

 

 

 

 

 

 

 

motnjami

 

 

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

Ni znano

sistem

 

 

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

+miokardni

+popuščanje

hude srčne

srčno

 

 

 

infarkt4 in 6,

levega

bolezni4 in 6

popuščanje4 in 6

 

 

 

aritmija, +atrijska

prekata,

 

 

 

 

 

fibrilacija,

+supraventriku

 

 

 

 

 

tahikardija,

larna

 

 

 

 

 

+srčna bolezen

tahikardija,

 

 

 

 

 

 

+ventrikularna

 

 

 

 

 

 

tahikardija,

 

 

 

 

 

 

+angina

 

 

 

 

 

 

pektoris,

 

 

 

 

 

 

+ishemija

 

 

 

 

 

 

miokarda,

 

 

 

 

 

 

bradikardija

 

 

 

Žilne bolezni

 

hipertenzija,

 

 

vaskulitis

 

 

 

ortostatska

 

 

(pretežno

 

 

 

hipotenzija,

 

 

kožni), levko-

 

 

 

hipotenzija

 

 

citoklastični

 

 

 

 

 

 

vaskulitis

 

Bolezni dihal,

 

bronhospazem4,

astma,

intersticijska

odpoved dihal4

infiltracija pljuč

prsnega koša

 

bolezen dihal,

bronhiolitis

bolezen

 

 

in

 

bolečina v

obliterans,

pljuč7

 

 

mediastinalneg

 

prsnem košu,

bolezen pljuč,

 

 

 

a prostora

 

dispneja,

hipoksija

 

 

 

 

 

izrazitejši kašelj,

 

 

 

 

 

 

rinitis

 

 

 

 

Bolezni

navzea

bruhanje, driska,

povečanje

 

perforacija

 

prebavil

 

bolečine v

trebuha

 

prebavil7

 

 

 

trebuhu,

 

 

 

 

 

 

disfagija,

 

 

 

 

 

 

stomatitis,

 

 

 

 

 

 

zaprtost,

 

 

 

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

 

 

 

neješčnost,

 

 

 

 

 

 

draženje žrela

 

 

 

 

Bolezni kože in

srbenje,

urtikarija,

 

 

hude bulozne

 

podkožja

izpuščaj,

znojenje, nočno

 

 

kožne reakcije,

 

 

+alopecija

znojenje,

 

 

Stevens-

 

 

 

+bolezen kože

 

 

Johnsonov

 

 

 

 

 

 

sindrom,

 

 

 

 

 

 

toksična

 

 

 

 

 

 

epidermalna

 

 

 

 

 

 

nekroliza

 

 

 

 

 

 

(Lyellov

 

 

 

 

 

 

sindrom)7

 

Bolezni

 

hipertonija,

 

 

 

 

mišično-

 

mialgija,

 

 

 

 

skeletnega

 

artralgija,

 

 

 

 

sistema in

 

bolečina v hrbtu,

 

 

 

 

vezivnega

 

bolečina v vratu,

 

 

 

 

tkiva

 

bolečina

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

 

 

 

ledvična

 

 

 

 

 

 

odpoved4

 

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

Ni znano

sistem

 

 

 

 

 

 

 

Splošne težave

zvišana

tumorska

bolečina na

 

 

 

in spremembe

telesna

bolečina,

mestu

 

 

 

na mestu

temperatura,

zardevanje,

infundiranja

 

 

 

aplikacije

mrzlica,

splošno slabo

 

 

 

 

 

astenija,

počutje,

 

 

 

 

 

glavobol

prehladni

 

 

 

 

 

 

sindrom,

 

 

 

 

 

 

+utrujenost,

 

 

 

 

 

 

+drgetanje, +

 

 

 

 

 

 

odpoved več

 

 

 

 

 

 

organov4

 

 

 

 

Preiskave

zmanjšane

 

 

 

 

 

 

koncentracije

 

 

 

 

 

 

IgG

 

 

 

 

 

Pri vsakem izrazu so pri določitvi pogostnosti upoštevali neželene učinke vseh stopenj (od blage do hude), razen za izraze, označene s "+", kjer so pri določitvi pogostnosti upoštevali le hude neželene učinke (≥ 3. stopnja po lestvici skupnih meril toksičnosti Nacionalnega inštituta za raka (NCI common toxicity criteria)). Navedena je samo največja pogostnost, ugotovljena v preskušanjih.

1 Vključuje reaktivacijo in primarne okužbe; pogostnost temelji na režimu R-FC pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila, ali pri neodzivnih bolnikih.

2 Glejte tudi poglavje okužbe spodaj.

3 Glejte tudi poglavje hematološki neželeni učinki spodaj.

4 Glejte tudi poglavje reakcije, povezane z infuzijo, spodaj. Redko so poročali o smrtnih primerih.

5 Znaki in simptomi kranialne nevropatije. Pojavili so se različno, tudi do nekaj mesecev po končanem zdravljenju z zdravilom MabThera.

6 Opaženi v glavnem pri bolnikih z obstoječimi boleznimi srca in/ali kardiotoksično kemoterapijo ter pretežno v zvezi z reakcijami, povezanimi z infuzijo.

Vključujejo smrtne primere.

Naslednji izrazi so bili med kliničnimi preskušanji zabeleženi kot neželeni učinki, a so imeli v skupinah, ki so prejemale zdravilo MabThera, podobno ali nižjo incidenco kot v kontrolnih skupinah: hematotoksičnost, nevtropenična okužba, okužba sečil, senzorična motnja, pireksija.

O znakih in simptomih, ki bi lahko nakazovali reakcije, povezane z infuzijo, so poročali pri več kot 50 % bolnikov v kliničnih preskušanjih; večinoma so jih opazili med prvo infuzijo, po navadi v prvih dveh urah. Ti simptomi so bili navadno zvišana telesna temperatura, mrzlica in drgetanje. Med drugimi simptomi so bili pordevanje, angioedem, bronhospazem, bruhanje, navzea, urtikarija/izpuščaj, utrujenost, glavobol, draženje žrela, rinitis, srbenje, bolečina, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, dispneja, dispepsija, astenija in značilnosti sindroma razpada tumorja. Hude reakcije, povezane z infuzijo (npr. bronhospazem, hipotenzija), so se pojavile pri do 12 % bolnikov. V nekaterih primerih so poročali tudi o miokardnem infarktu, atrijski fibrilaciji, pljučnem edemu in akutni reverzibilni trombocitopeniji. Poslabšanje obstoječih bolezenskih stanj srca, kot je angina pektoris ali kongestivno srčno popuščanje, ali hude srčne bolezni (srčno popuščanje, miokardni infarkt, atrijska fibrilacija), pljučni edem, odpoved več organov, sindrom razpada tumorja, sindrom sproščanja citokinov, ledvična odpoved in odpoved dihal, so se pri bolnikih pojavili z nižjo ali neznano pogostnostjo. Incidenca simptomov in znakov, povezanih z infuzijo, se je z nadaljnjimi infuzijami precej zmanjšala in je bila do osmega cikla zdravljenja z zdravilom MabThera < 1 %.

Opis izbranih neželenih učinkov

Okužbe

Zdravilo MabThera je pri 70 do 80 % bolnikov povzročilo zmanjšanje števila celic B, z zmanjšanjem koncentracije imunoglobulinov v serumu pa je bilo povezano le malo primerov.

V randomiziranih študijah so pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera, opažali večjo incidenco lokaliziranih okužb s kandido in herpesom zostrom. Pri 4 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo MabThera kot samostojno zdravljenje, so opazili hude okužbe. V primerjavi z opazovano skupino so med največ dveletnim vzdrževalnim zdravljenjem z zdravilom MabThera opazili večjo pogostnost okužb na splošno, vključno z okužbami 3. ali 4. stopnje. Pri okužbah, o katerih so poročali med dveletnim zdravljenjem, kumulativne toksičnosti ni bilo. Poleg tega so med zdravljenjem z zdravilom MabThera opisane druge resne virusne okužbe, bodisi novonastale, ponovitve ali poslabšanja; nekatere so bile smrtne. Večina bolnikov je prejemala zdravilo MabThera v kombinaciji s kemoterapijo ali v okviru presaditve krvotvornih matičnih celic. Primeri teh resnih virusnih okužb so

okužbe, ki jih povzročajo herpesvirusi (citomegalovirus, virus varicela zoster in virus herpes simpleks), virus JC (progresivna multifokalna levkoencefalopatija) in virus hepatitisa C. O smrtnih primerih PML, do katerih je prišlo po napredovanju bolezni in ponovnem zdravljenju, so poročali tudi v kliničnih preskušanjih. Poročali so o reaktivaciji virusa hepatitisa B, večinoma pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera v kombinaciji s citotoksično kemoterapijo. Pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, je bila incidenca okužbe s hepatitisom B stopnje 3 ali 4 (reaktivacija in primarna okužba) 2 % pri R-FC v primerjavi z 0 % pri FC (fludarabin in ciklofosfamid). Pri bolnikih s Kaposijevim sarkomom, ki so se zdravili z zdravilom MabThera, so opazili napredovanje Kaposijevega sarkoma. Ti primeri so se pojavili pri neodobrenih indikacijah, večina bolnikov je bila HIV-pozitivna.

Hematološki neželeni učinki

V kliničnih preskušanjih z zdravilom MabThera kot samostojnim zdravilom, ki so ga bolniki prejemali 4 tedne, so se pri manjšem številu bolnikov pojavile hematološke nepravilnosti, ki pa so bile običajno blage in reverzibilne. Huda nevtropenija (3. ali 4. stopnje) se je pojavila pri 4,2 % bolnikov, anemija pri 1,1 % in trombocitopenija pri 1,7 % bolnikov. Incidenca levkopenije in nevtropenije 3. ali 4. stopnje sta bili v skupini, ki je prejemala vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera do 2 leti, višja (levkopenija: 5 %, nevtropenija: 10 %) kot v opazovani skupini (levkopenija: 2 %, nevtropenija: 4 %). Incidenca trombocitopenije je bila nizka (< 1 % 3. ali 4. stopnje) in se med zdravljenima skupinama ni razlikovala. Med zdravljenjem v študijah zdravila MabThera v kombinaciji s kemoterapijo sta bili 3. ali 4. stopnja levkopenije (R-CHOP 88 % v primerjavi s CHOP 79 %, R-FC 23 % v primerjavi s FC 12 %), nevtropenije (R-CVP 24 % v primerjavi s CVP 14 %, R-CHOP 97 % v primerjavi s CHOP 88 %, R-FC: 30 % v primerjavi s FC 19 % pri predhodno nezdravljeni KLL), pancitopenije (R-FC: 3 % v primerjavi s FC 1 % pri predhodno nezdravljeni KLL) po navadi pogostejši kot s kemoterapijo samo. Toda višje incidence nevtropenije pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera v kombinaciji s kemoterapijo, ni spremljala višja incidenca infekcijskih in parazitskih bolezni kot pri bolnikih, zdravljenih samo s kemoterapijo. V študijah pri bolnikih s KLL, ki še niso bili zdravljeni in pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, so ocenili, da je bila pri do 25 % bolnikov zdravljenih z R-FC nevtropenija podaljšana (opredeljena kot število nevtrofilcev, ki med dnevoma 24 in 42 po zadnjem prejetem odmerku ostane pod 1x109/l) ali pa se je po zdravljenju z zdravilom MabThera in FC pojavila kasneje (opredeljena kot število nevtrofilcev pod 1x109/l po 42. dnevu od zadnjega prejetega odmerka pri bolnikih, ki niso imeli podaljšane nevtropenije ali pa so si opomogli pred dnevom 42). Incidenca anemije se ni razlikovala. Poročali so o posameznih primerih pozne nevtropenije, ki se je pojavila več kot 4 tedne po zadnji infuziji zdravila MabThera. V študiji pri bolnikih s KLL v prvi liniji zdravljenja so imeli bolniki s stopnjo C po Binetu več neželenih dogodkov v skupini R-FC v primerjavi s skupino FC (R-FC 83 % proti FC 71 %). V študiji pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, so o trombocitopeniji stopnje 3 ali 4 poročali pri 11 % bolnikov v skupini R-FC v primerjavi z 9 % v skupini FC.

Pri bolnikih z Waldenstromovo makroglobulinemijo so v študijah z zdravilom MabThera po začetku zdravljenja opazili prehodna zvišanja koncentracij IgM v serumu, kar pa je lahko povezano s hiperviskoznostjo in sorodnimi simptomi. Prehodna zvišanja IgM so se običajno vrnila vsaj na raven pred zdravljenjem v 4 mesecih.

Kardiovaskularni neželeni učinki

O kardiovaskularnih neželenih učinkih so med kliničnimi preskušanji zdravila MabThera kot samostojnega zdravila poročali pri 18,8 % bolnikov. Najpogosteje so poročali o hipotenziji in hipertenziji. Med infuzijo sta se pojavili tudi aritmija 3. ali 4. stopnje (vključno z ventrikularno in supraventrikularno tahikardijo) in angina pektoris. Med vzdrževalnim zdravljenjem je bila incidenca srčnih bolezni 3. ali 4. stopnje med bolniki, zdravljenimi z zdravilom MabThera, in opazovano skupino primerljiva. O resnih neželenih dogodkih, povezanih s srcem (vključno z atrijsko fibrilacijo, miokardnim infarktom, popuščanjem levega prekata, ishemijo miokarda), so poročali pri 3 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo MabThera in pri manj kot 1 % bolnikov v opazovani skupini. V študijah z zdravilom MabThera v kombinaciji s kemoterapijo je bila incidenca motenj srčnega ritma 3. ali 4. stopnje, predvsem supraventrikularnih aritmij, kot sta tahikardija in atrijska fibrilacija/undulacija, višja v skupini R-CHOP (14 bolnikov, 6,9 %) kot pa v skupini CHOP (3 bolniki, 1,5 %). Vse motnje

srčnega ritma so se pojavile v povezavi z infuzijo zdravila MabThera ali pa so bile povezane s predispozicijskimi stanji, kot so zvišana telesna temperatura, okužba, akutni miokardni infarkt ali predhodna respiratorna ali kardiovaskularna bolezen. Incidenca preostalih srčnih dogodkov 3. in 4. stopnje (vključno s srčnim popuščanjem, miokardno boleznijo in manifestacijami koronarne bolezni) se med skupinama R-CHOP in CHOP ni razlikovala. Pri KLL je bila celokupna incidenca srčnih bolezni stopnje 3 ali 4 nizka, tako v študiji v prvi liniji zdravljenja (4 % R-FC, 3 % FC) kot tudi v študiji pri bolnikih, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje (4 % R- FC, 4 % FC).

Dihala

Poročali so o primerih intersticijske bolezni pljuč, nekateri so bili smrtni.

Nevrološke bolezni

Med obdobjem zdravljenja (faza indukcijskega zdravljenja, ki je obsegalo R-CHOP vsaj osem ciklov) so se pri štirih bolnikih (2 %), zdravljenih z R-CHOP, ki so vsi imeli kardiovaskularne dejavnike tveganja, med prvim ciklom zdravljenja pojavili trombembolični cerebrovaskularni dogodki. Incidenca drugih trombemboličnih dogodkov se med terapevtskima skupinama ni razlikovala. Nasprotno pa so se cerebrovaskularni dogodki pojavili pri treh bolnikih (1,5 %) v skupini CHOP, vsi

med obdobjem spremljanja. Pri KLL je bila celokupna incidenca bolezni živčevja stopnje 3 ali 4 nizka, tako v študiji v prvi liniji zdravljenja (4 % R-FC, 4 % FC) kot tudi v študiji pri bolnikih, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje (3 % R-FC, 3 % FC).

Poročali so o primerih sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES) oziroma sindroma reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome – RPLS). Med znaki in simptomi so bili motnje vida, glavobol, konvulzije in motnje zavesti s spremljajočo hipertenzijo ali brez nje. Diagnozo PRES/RPLS je treba potrditi s slikanjem možganov. Pri primerih PRES/RPLS, o katerih so poročali, so bili prisotni znani dejavniki tveganja za PRES/RPLS, vključno z bolnikovo osnovno boleznijo, hipertenzijo, imunosupresivnim zdravljenjem in/ali kemoterapijo.

Bolezni prebavil

Perforacijo prebavil, ki je v nekaterih primerih povzročila smrt, so opazili pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera za zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma. V večini teh primerov so zdravilo MabThera uporabili skupaj s kemoterapijo.

Koncentracija IgG

V kliničnem preskušanju za oceno vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom MabThera pri ponovitvi folikularnih limfomov ali neodzivni bolezni je bila mediana koncentracije IgG po indukcijskem zdravljenju pod spodnjo mejo normalne vrednosti (SMN) (< 7 g/L) tako v opazovani skupini kot v skupini z zdravilom MabThera. V opazovani skupini se je mediana koncentracije IgG postopno povečevala nad spodnjo mejo normalne vrednosti, v skupini, ki je prejemala zdravilo MabThera pa je ostala nespremenjena. Delež bolnikov s koncentracijo IgG pod spodnjo mejo normalne vrednosti je bil med 2-letnim zdravljenjem približno 60 % v skupini, ki je prejemala zdravilo MabThera, v opazovani skupini pa se je zmanjšal (36 % po dveh letih).

Pri pediatričnih bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom MabThera, so zabeležili majhno število spontanih in literaturnih poročil o hipogamaglobulinemiji. Ta je bila v nekaj primerih huda in je zahtevala dolgotrajno nadomestno zdravljenje z imunoglobulini. Posledice dolgotrajnega zmanjšanja števila celic B pri pediatričnih bolnikih niso znane.

Bolezni kože in podkožja

Zelo redko sta bila opisana toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) ali Stevens-Johnsonov sindrom, v nekaterih primerih s smrtnim izidom.

Podskupine bolnikov – samostojno zdravljenje z zdravilom MabThera

Starejši bolniki ( 65 let)

Incidenca neželenih učinkov vseh stopenj ter učinkov 3. ali 4. stopnje je bila pri starejših bolnikih podobna kot pri mlajših (< 65 let).

Obsežna bolezen

Bolniki z obsežno boleznijo so imeli višjo incidenco neželenih učinkov (3. ali 4. stopnje) kot bolniki brez obsežne bolezni (25,6 % v primerjavi s 15,4 %). Incidenca neželenih učinkov katere koli stopnje je bila v obeh skupinah podobna.

Ponovno zdravljenje

Odstotek bolnikov, pri katerih so se po ponovnem zdravljenju z zdravilom MabThera pojavili neželeni učinki, je bil podoben kakor po prvem zdravljenju (za neželene učinke katere koli stopnje in 3. ali 4. stopnje).

Podskupine bolnikov – kombinirano zdravljenje z zdravilom MabThera

Starejši bolniki ( 65 let)

Incidenca neželenih dogodkov krvi in limfatičnega sistema 3. ali 4. stopnje je bila pri bolnikih s KLL, ki predhodno še niso bili zdravljeni ali pri katerih se je bolezen ponovila oziroma se na predhodno zdravljenje niso odzvali, višja pri starejših bolnikih v primerjavi z mlajšimi bolniki (< 65 let).

Izkušnje pri revmatoidnem artritisu

Povzetek varnostnih značilnosti

Celokupen varnostni profil zdravila MabThera pri revmatoidnem artritisu je osnovan na podatkih bolnikov iz kliničnih preskušanj in spremljanja po prihodu zdravila na trg.

Varnostni profil zdravila MabThera pri bolnikih z zelo aktivnim revmatoidnim artritisom je povzet v spodnjem besedilu. V kliničnih preskušanjih je več kot 3.100 bolnikov prejelo najmanj en cikel zdravljenja, po tem so jih spremljali od 6 mesecev do več kot 5 let; približno 2.400 bolnikov je prejelo dva ali več ciklov zdravljenja, od teh pa več kot 1.000 bolnikov 5 ali več ciklov zdravljenja. Podatki o varnosti, zbrani v obdobju po prihodu zdravila na trg, odražajo pričakovani profil neželenih učinkov, kot so ga opazili v kliničnih preskušanjih z zdravilom MabThera (glejte poglavje 4.4).

Bolniki so prejeli 2 x 1.000 mg zdravila MabThera v razmiku 2 tednov in metotreksat (10 do

25 mg/teden). Infuzija zdravila MabThera je sledila intravenski infuziji 100 mg metiprednizolona; bolniki so 15 dni tudi peroralno jemali prednizon.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki so navedeni v preglednici 2. Pogostnost je opredeljena kot zelo pogosta (≥ 1/10), pogosta (≥ 1/100 do < 1/10), občasna (> 1/1.000 do ≤ 1/100) in zelo redka (≤ 1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Najpogostejši neželeni učinki, za katere so menili, da so nastali zaradi prejetja zdravila MabThera, so bile reakcije, povezane z infuzijo. Celokupna incidenca z infuzijo povezanih reakcij je v kliničnih preskušanjih znašala 23 % pri prvi infuziji in se je pri nadaljnjih infuzijah zmanjšala. Resne z infuzijo povezane reakcije so bile občasne (0,5 % bolnikov) in so se večinoma pojavile med prvim ciklom zdravljenja. Poleg neželenih učinkov, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih uporabe zdravila MabThera pri revmatoidnem artritisu, so po prihodu zdravila na trg poročali tudi o progresivni multifokalni levkoencefalopatiji (PML) (glejte poglavje 4.4) ter reakciji, podobni serumski bolezni.

Preglednica 2.

Povzetek neželeni učinkov, o katerih so poročali med kliničnimi študijami ali

 

 

po prihodu zdravila na trg pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so

 

 

prejemali zdravilo MabThera.

 

 

 

Organski

 

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

sistem

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijske in

 

okužba zgornjih

bronhitis, sinuzitis,

 

 

PML,

parazitske

 

dihal, okužbe sečil

gastroenteritis, tinea

 

 

reaktivacija

bolezni

 

 

pedis

 

 

hepatitisa B

Bolezni krvi in

 

 

nevtropenija1

 

pozna

reakcija,

limfatičnega

 

 

 

 

nevtropenija2

podobna

sistema

 

 

 

 

 

serumski

 

 

 

 

 

 

bolezni

Srčne bolezni

 

 

 

 

angina

atrijska

 

 

 

 

 

pektoris,

undulacija

 

 

 

 

 

atrijska

 

 

 

 

 

 

fibrilacija,

 

 

 

 

 

 

srčno

 

 

 

 

 

 

popuščanje,

 

 

 

 

 

 

miokardni

 

 

 

 

 

 

infarkt

 

Bolezni

 

3reakcije, povezane

 

3reakcije,

 

 

imunskega

 

z infuzijo

 

povezane z

 

 

sistema

 

(hipertenzija,

 

infuzijo

 

 

Splošne težave

 

navzea, kožni

 

(generalizirani

 

 

in spremembe

 

izpuščaj, pireksija,

 

edem,

 

 

na mestu

 

pruritus, urtikarija,

 

bronhospazem,

 

 

aplikacije

 

draženje žrela,

 

piskanje, edem

 

 

 

 

vročinski oblivi,

 

grla,

 

 

 

 

hipotenzija, rinitis,

 

angionevrotični

 

 

 

 

okorelost,

 

edem,

 

 

 

 

tahikardija,

 

generalizirani

 

 

 

 

utrujenost,

 

pruritus,

 

 

 

 

orofaringealna

 

anafilaksa,

 

 

 

 

bolečina, periferni

 

anafilaktoidna

 

 

 

 

edem, eritem)

 

reakcija)

 

 

Presnovne in

 

 

hiperholesterolemija

 

 

 

prehranske

 

 

 

 

 

 

motnje

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

glavobol

parestezija, migrena,

 

 

 

živčevja

 

 

omotica, išias

 

 

 

Bolezni kože in

 

 

alopecija

 

 

toksična

podkožja

 

 

 

 

 

epidermalna

 

 

 

 

 

 

nekroliza

 

 

 

 

 

 

(Lyellov

 

 

 

 

 

 

sindrom),

 

 

 

 

 

 

Stevens-

 

 

 

 

 

 

Johnsonov

 

 

 

 

 

 

sindrom5

Psihiatrične

 

 

depresija, anksioznost

 

 

 

motnje

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

dispepsija, diareja,

 

 

 

prebavil

 

 

gastroezofagealni

 

 

 

 

 

 

refluks, razjede v ustih,

 

 

 

 

 

 

bolečina v zgornjem

 

 

 

 

 

 

delu trebuha

 

 

 

Bolezni

 

 

bolečina v

 

 

 

mišično-

 

 

sklepu/mišično-skeletna

 

 

 

skeletnega

 

 

bolečina, osteoartroza,

 

 

 

sistema in

 

 

burzitis

 

 

 

vezivnega

 

 

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

 

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

sistem

 

 

 

 

 

Preiskave

zmanjšane

zmanjšane koncentracije

 

 

 

 

koncentracije IgM4

IgG4

 

 

 

1Pogostnost pridobljena iz laboratorijskih vrednosti zbranih v okviru rutinskega laboratorijskega spremljanja v kliničnih preskušanjih.

2Pogostnost pridobljena iz podatkov pridobljenih po prihodu zdravila na trg.

3Reakcije, ki so se pojavile med infuzijo ali v prvih 24 urah po njej. Glejte tudi spodnji odstavek o reakcijah, povezanih z infuzijo. Reakcije, povezane z infuzijo, se lahko pojavijo kot rezultat preobčutljivosti in/ali mehanizma delovanja. 4Vključujejo opažanja zbrana v okviru rutinskega laboratorijskega spremljanja.

5Vključujejo smrtne primere.

Večkratno zdravljenje

Pri večkratnem zdravljenju je profil neželenih učinkov podoben tistemu, ki so ga opazili ob prvem zdravljenju. Delež vseh neželenih učinkov, ki so se pojavili po prvi izpostavitvi zdravilu MabThera, je bil najvišji v prvih 6 mesecih in se je potem zmanjševal. To gre v glavnem pripisati reakcijam, povezanim z infuzijo (ki se najpogosteje pojavljajo v prvem ciklu zdravljenja), poslabšanju revmatoidnega artritisa in okužbam; vse našteto se je pogosteje pojavljalo v prvih 6 mesecih zdravljenja.

Reakcije, povezane z infuzijo

Najpogostejši neželeni učinki po prejemu zdravila MabThera v kliničnih preskušanjih so bile reakcije, povezane z infuzijo (glejte preglednico 2). Med 3.189 bolniki, ki so prejeli zdravilo MabThera, se je vsaj ena z infuzijo povezana reakcija pojavila pri 1.135 bolnikih (36 %), od tega pa se je pri 733 od 3.189 bolnikov (23 %) reakcija pojavila po prejemu prve infuzije zdravila MabThera. Incidenca reakcij, povezanih z infuzijo, je bila pri nadaljnjih infuzijah manjša. V kliničnih preskušanjih se je resna z infuzijo povezana reakcija pojavila pri manj kot 1 % bolnikov (17/3.189). Reakcij stopnje 4 po lestvici skupnih kriterijev toksičnosti (CTC, Common Toxicity Criteria) in smrti zaradi reakcij v kliničnih preskušanjih ni bilo. Delež reakcij stopnje 3 po CTC ter reakcij, ki so vodile do prekinitve zdravljenja, se je zmanjševal z nadaljnjimi cikli; te reakcije so bile od 3. cikla naprej redke. Premedikacija z intravenskimi glukokortikoidi je pomembno znižala incidenco in resnost z infuzijo povezanih reakcij (glejte poglavji 4.2 in 4.4). V obdobju trženja so poročali o resnih, z infuzijo povezanih reakcijah, ki so se končale s smrtjo.

V študiji, osnovani za proučitev varnosti 120-minutne infuzije zdravila MabThera pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, so bolniki z zmerno do hudo aktivnim revmatoidnim artritisom, ki niso imeli resne reakcije, povezane z infuzijo, med ali v 24 urah po prvem infundiranju, lahko prejeli 2-urno intravensko infuzijo zdravila MabThera. Bolniki, ki so imeli v anamnezi resno reakcijo, povezano z infuzijo, na biološko zdravilo za zdravljenje revmatoidnega artritisa, v študijo niso bili vključeni. Incidenca, vrsta in resnost neželenih reakcij, povezanih z infuzijo, je bila podobna, kot opažena v preteklosti. Resnih neželenih reakcij, povezanih z infuzijo, niso opazili.

Opis izbranih neželenih učinkov

Okužbe

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom MabThera, je bil celokupni delež okužb približno 94 na

100 bolnik-let. Večinoma je šlo za blage do zmerne okužbe zgornjih dihal in sečil. Incidenca okužb, ki so bile resne ali so zahtevale uporabo intravenskega antibiotika, je bila približno 4 na 100 bolnik-let. Delež resnih okužb se z nadaljnjimi cikli zdravljenja z zdravilom MabThera ni pomembno povečeval. V kliničnih preskušanjih so o okužbah spodnjih dihal (vključno s pljučnico) v skupini z zdravilom MabThera poročali s podobno incidenco kot v kontrolnih skupinah.

Pri uporabi zdravila MabThera za zdravljenje avtoimunskih bolezni so poročali o smrtnih primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije, in sicer pri revmatoidnem artritisu in avtoimunskih boleznih, za katere zdravilo ni odobreno, sistemskem eritematoznem lupusu (SLE) in vaskulitisu. Pri bolnikih z ne-Hodgkinovim limfomom, ki so prejemali zdravilo MabThera v kombinaciji s

citotoksično kemoterapijo, so poročali o primerih reaktivacije virusa hepatitisa B (glejte ne-Hodgkinov

limfom). O reaktivaciji okužbe z virusom hepatitisa B so zelo redko poročali tudi pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so prejemali zdravilo MabThera (glejte poglavje 4.4).

Kardiovaskularni neželeni učinki

Delež resnih neželenih učinkov, povezanih s srcem, je bil 1,3 na 100 bolnik-let pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom MabThera, v primerjavi z 1,3 na 100 bolnik-let pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Delež bolnikov, pri katerih so se pojavili neželeni učinki, povezani s srcem (vsi ali resni), se z nadaljnjimi cikli zdravljenja ni povečeval.

Nevrološki dogodki

Poročali so o primerih sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome) oziroma sindroma reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome). Znaki in simptomi so vključuvali motnje vida, glavobol, konvulzije in motnje zavesti, s povezano hipertenzijo ali brez nje. Diagnoza PRES/RPLS mora biti potrjena s slikanjem možganov. Pri primerih PRES/RPLS, o katerih so poročali, so bili prisotni znani dejavniki tveganja za PRES/RPLS, vključno z bolnikovo osnovno boleznijo, hipertenzijo, imunosupresivnim zdravljenjem in/ali kemoterapijo.

Nevtropenija

Pri zdravljenju z zdravilom MabThera so opazili dogodke nevtropenije, ki so bili večinoma prehodni in po resnosti blagi ali zmerni. Nevtropenija se lahko pojavi več mesecev po dajanju zdravila MabThera (glejte poglavje 4.4).

V kliničnih preskušanjih nadzorovanih s placebom, je pri 0,94 % (13/1382) bolnikov zdravljenih z zdravilom MabThera in pri 0,27 % (2/731) bolnikov, ki so prejemali placebo, prišlo do razvoja hude nevtropenije.

O dogodkih nevtropenije, vključno s hudo obliko pozne in dolgotrajne nevtropenije, so po prihodu zdravila na trg poročali redko, nekateri dogodki pa so bili povezani z usodnimi okužbami.

Bolezni kože in podkožja

Zelo redko so poročali o toksični epidermalni nekrolizi (Lyellovemu sindromu) in Steven- Johnsonovem sindromu, od katerih so se nekateri primeri končali s smrtjo.

Laboratorijske nepravilnosti

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so jih zdravili z zdravilom MabThera, so opazili hipogamaglobulinemijo (IgG ali IgM pod spodnjo mejo normale). Potem, ko je prišlo do znižanja IgG in IgM, se delež vseh okužb ali resnih okužb ni povišal (glejte poglavje 4.4).

Pri pediatričnih bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom MabThera, so zabeležili majhno število spontanih in literaturnih poročil o hipogamaglobulinemiji. Ta je bila v nekaj primerih huda in je zahtevala dolgotrajno nadomestno zdravljenje z imunoglobulini. Posledice dolgotrajnega zmanjšanja števila celic B pri pediatričnih bolnikih niso znane.

Izkušnje pri granulomatozi s poliangiitisom in mikroskopskem poliangiitisu

V klinični študiji pri granulomatozi s poliangiitisom in mikroskopskem poliangiitisu so 99 bolnikov zdravili z zdravilom MabThera (375 mg/m2 enkrat na teden 4 tedne) in z glukokortikoidi (glejte poglavje 5.1).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki, navedeni v preglednici 3, so se v skupini, ki je prejemala zdravilo MabThera, pojavili z incidenco 5 %.

Preglednica 3. Neželeni učinki, ki so se v ključni klinični študiji v 6 mesecih pojavili pri ≥ 5 % bolnikov, ki so prejeli zdravilo MabThera in pogosteje kot v primerjalni skupini.

Telesni sistem

rituksimab

Neželeni učinek

(n = 99)

 

 

Bolezni krvi in

 

limfatičnega sistema

 

 

 

trombocitopenija

7 %

 

 

Bolezni

 

prebavil

 

 

 

driska

18 %

 

 

dispepsija

6 %

 

 

zaprtje

5 %

 

 

Splošne težave in

 

spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

periferni edemi

16 %

 

 

Bolezni imunskega sistema

 

 

 

sindrom sproščanja

5 %

citokinov

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

 

 

 

okužba sečil

7 %

 

 

bronhitis

5 %

 

 

herpes zoster

5 %

 

 

nazofaringitis

5 %

 

 

Preiskave

 

 

 

znižan hemoglobin

6 %

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

hiperkaliemija

5 %

 

 

Bolezni mišično-skeletnega

 

sistema in vezivnega tkiva

 

 

 

mišični krči

18 %

 

 

bolečina v sklepih

15 %

 

 

Telesni sistem

rituksimab

Neželeni učinek

(n = 99)

 

 

bolečina v hrbtu

10 %

 

 

mišična šibkost

5 %

 

 

mišično-skeletna bolečina

5 %

 

 

bolečina v okončinah

5 %

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

omotica

10 %

 

 

tremor

10 %

 

 

Psihiatrične motnje

 

 

 

nespečnost

14 %

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

 

mediastinalnega prostora

 

 

 

kašelj

12 %

 

 

dispneja

11 %

 

 

epistaksa

11 %

 

 

zamašenost nosu

6 %

 

 

Bolezni kože in

 

podkožja

 

 

 

akne

7 %

 

 

Žilne bolezni

 

 

 

hipertenzija

12 %

 

 

napadi rdečice

5 %

 

 

Izbrani neželeni učinki

Z infuzijo povezane reakcije

Z infuzijo povezane reakcije (IRR – infusion-related reactions) so bile v kliničnem preskušanju pri GPA in MPA opredeljene kot neželeni učinki, ki so se pojavili v 24 urah po infuziji in so jih raziskovalci v varnostni populaciji ocenili kot povezane z infuzijo. Z zdravilom MabThera se je zdravilo 99 bolnikov in pri 12 % bolnikov se je pojavila vsaj ena IRR. Vse IRR so bile 1. ali 2. stopnje po CTC. Med najpogostejšimi IRR so bili sindrom sproščanja citokinov, napadi rdečice, draženje žrela in tremor. Zdravilo MabThera so dajali v kombinaciji z intravenskimi glukokortikoidi, ki lahko zmanjšajo incidenco in izrazitost teh učinkov.

Okužbe

Med 99 bolniki, ki so prejeli zdravilo MabThera, je bil celotni delež okužb na primarni končni točki po 6 mesecih približno 237 na 100 bolnik-let (95-% interval zaupanja, 197–285). Okužbe so bile pretežno blage do zmerne; v glavnem je šlo za okužbe zgornjih dihal, herpes zoster in okužbe sečil. Delež resnih okužb je bil približno 25 na 100 bolnik-let. Najpogosteje zabeležena okužba v skupini bolnikov, ki so prejemali zdravilo MabThera, je bila pljučnica; njena pogostnost je bila 4 %.

Maligne bolezni

Incidenca malignih bolezni med bolniki, ki so v klinični študiji pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom prejemali zdravilo MabThera, je bila ob končnem zaključnem datumu študije (tj. ko je zadnji bolnik dokončal obdobje spremljanja) 2,00 na 100 bolnik- let. Na podlagi standardiziranih incidenčnih razmerij je incidenca malignih bolezni podobna, kot je bila pred tem opisana pri bolnikih z vaskulitisom, povezanim z ANCA.

Kardiovaskularni neželeni učinki

Delež pojavljanja srčnih dogodkov je bil na primarni končni točki po 6 mesecih približno 273 na 100 bolnik-let (95-% interval zaupanja, 149–470). Delež resnih srčnih dogodkov je bil 2,1 na 100 bolnik- let (95-% interval zaupanja, 3–15). Najpogosteje opisana neželena učinka sta bila tahikardija (4 %) in atrijska fibrilacija (3 %) (glejte poglavje 4.4).

Nevrološki dogodki

Poročali so o primerih sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome) oziroma sindroma reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome). Znaki in simptomi so vključuvali motnje vida, glavobol, konvulzije in motnje zavesti, s povezano hipertenzijo ali brez nje. Diagnoza PRES/RPLS mora biti potrjena s slikanjem možganov. Pri primerih PRES/RPLS, o katerih so poročali, so bili prisotni znani dejavniki tveganja za PRES/RPLS, vključno z bolnikovo osnovno boleznijo, hipertenzijo, imunosupresivnim zdravljenjem in/ali kemoterapijo.

Reaktivacija hepatitisa B

Pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom, ki so zdravilo MabThera prejemali v obdobju trženja, so poročali o majhnem številu primerov reaktivacije hepatitisa B; nekateri od teh primerov so se končali s smrtjo.

Hipogamaglobulinemija

Pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom ali mikroskopskim poliangiitisom, ki so prejemali zdravilo MabThera, so opažali hipogamaglobulinemijo (IgA, IgG ali IgM pod spodnjo mejo normale). V randomiziranem, dvojno slepem, z zdravilno učinkovino kontroliranem multicentričnem preskušanju neinferiornosti so po 6 mesecih pri bolnikih, ki so imeli izhodiščno normalne ravni imunoglobulinov, med prejemniki zdravila MabThera zabeležili nizke IgA, IgG in IgM pri 27 %, 58 % in 51 % (v tem zaporedju), med prejemniki ciklofosfamida pa pri 25 %, 50 % in 46 %. Bolnikom z nizkimi IgA, IgG ali IgM se ni povečal delež vseh okužb ali resnih okužb.

Nevtropenija

V randomizirani, dvojno slepi, z zdravilno učinkovino kontrolirani multicentrični študiji neinferiornosti zdravila MabThera pri granulomatozi s poliangiitisom in mikroskopskem poliangiitisu se je nevtropenija, ki je bila 3. stopnje ali več po CTC, pojavila pri 24 % prejemnikov zdravila MabThera (en cikel) in pri 23 % prejemnikov ciklofosfamida. Nevtropenija ni bila povezana z opaznim povečanjem resnih okužb med bolniki, ki so prejemali zdravilo MabThera. V kliničnih preskušanjih niso raziskali vpliva več ciklov zdravila MabThera na pojav nevtropenije pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom ali mikroskopskim poliangiitisom.

Bolezni kože in podkožja

Zelo redko so poročali o toksični epidermalni nekrolizi (Lyellovemu sindromu) in Steven- Johnsonovem sindromu, od katerih so se nekateri primeri končali s smrtjo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Iz kliničnih preskušanj pri človeku je le malo izkušenj z odmerki, večjimi od odobrenega odmerka intravenske oblike zdravila MabThera. Največji do zdaj preizkušen intravenski odmerek zdravila MabThera pri človeku je 5.000 mg (2.250 mg/m2), preizkušen v študiji povečevanja odmerka pri bolnikih s kronično limfocitno levkemijo. Pri tem niso zaznali nobenih novih varnostnih signalov.

Pri bolnikih, pri katerih pride do prevelikega odmerjanja, je treba infundiranje nemudoma prekiniti; bolnike pa skrbno nadzorovati.

Po prihodu zdravila na trg je bilo opisanih pet primerov prevelikega odmerjanja zdravila MabThera. V treh primerih niso poročali o nobenem neželenem dogodku. Dva opisana neželena dogodka sta bila gripi podobni simptomi (pri odmerku 1,8 g rituksimaba) in odpoved dihal s smrtnim izidom (pri odmerku 2 g rituksimaba).

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L01X C02.

Rituksimab se veže specifično na transmembranski antigen, CD20, neglikoziliran fosfoprotein, ki se nahaja na limfocitih pre-B in dozorelih limfocitih B. Antigen je izražen pri 95 % vseh B-celičnih ne-Hodgkinovih limfomov.

CD20 najdemo tako na običajnih kot na malignih celicah B, vendar ne na matičnih krvotvornih celicah, pro-B-celicah, normalnih plazmatkah ali drugem normalnem tkivu. Po vezavi s protitelesom ne vstopa v notranjost celice, niti se ne odcepi s celične površine. CD20 ne kroži v plazmi kot prosti antigen in zato ne tekmuje za vezavo na protitelo.

Domena rituksimaba Fab se veže na antigen CD20 na B-limfocitih in prek domene Fc sproži imunska dogajanja, ki privedejo do razgradnje celic B. Mogoča mehanizma celične razgradnje sta od komplementa odvisna citotoksičnost (complement-dependent cytotoxicity – CDC,), ki je posledica vezave C1q, in od protiteles odvisna celična citotoksičnost (antibody-dependent cellular cytotoxicity – ADCC), ki jo posreduje eden ali več receptorjev Fc na površini granulocitov, makrofagov ali naravnih celic ubijalk. Vezava rituksimaba na antigen CD20 na limfocitih B povzroči celično smrt v procesu apoptoze.

Število perifernih celic B se je po dokončanju prvega odmerka zdravila MabThera zmanjšalo pod normalno vrednost. Pri bolnikih, ki so se zdravili zaradi hematoloških malignih bolezni, so se celice B začele obnavljati v 6 mesecih zdravljenja, njihovo število pa se je v splošnem vrnilo v normalno stanje v 12 mesecih po končanem zdravljenju, pri nekaterih bolnikih pa je lahko trajalo dlje (mediani čas okrevanja je bil do 23 mesecev po indukcijskem zdravljenju). Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom so takojšen upad števila celic B v periferni krvi opazili po dveh infuzijah 1.000 mg zdravila MabThera v presledku 14 dni. Število perifernih celic B se je začelo povečevati od 24. tedna in znake ponovne populacije so opazili pri večini bolnikov do 40. tedna ne glede na to, ali so zdravilo MabThera prejemali kot samostojno zdravljenje ali v kombinaciji z metotreksatom. Pri majhnem deležu bolnikov

je bil upad števila perifernih celic B dolgotrajen, trajal je 2 leti ali več po zadnjem odmerku zdravila MabThera. Pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom se je število perifernih celic B zmanjšalo na < 10 celic/µl po dveh infundiranjih 375 mg/m2 rituksimaba (po enem na teden) in je na tej ravni ostalo do 6 mesecev. Pri večini bolnikov (81 %) se je število celic B ponovno povečalo na > 10 celic/µl do 12. meseca, do 18. meseca pa še pri večjem, 87-% deležu bolnikov.

Klinične izkušnje pri ne-Hodgkinovem limfomu in kronični limfocitni levkemiji

Folikularni limfom

Samostojno zdravljenje

Začetno zdravljenje, 4 odmerki, enkrat na teden

V ključnem preskušanju je 166 bolnikov, pri katerih se je nizko maligni ne-Hodgkinov limfom ali folikularni B-celični ne-Hodgkinov limfom ponovil ali pa so bili bolniki neodzivni na kemoterapijo, 4 tedne prejemalo po 375 mg/m2 zdravila MabThera v obliki intravenske infuzije enkrat na teden. Celokupen odgovor (ORR, overall response rate) v populaciji z namenom zdraviti (ITT, the intent-to-

treat) je bil 48 % (95-% interval zaupanja 41−56 %), od tega popoln odgovor (CR, complete response) pri 6 %, delni odgovor (PR, partial response) pa pri 42 %. Mediana časa do napredovanja bolezni (TTP, time to progression) je pri odzivnih bolnikih znašala 13,0 meseca. V analizi podskupin je bil celokupen odgovor boljši pri bolnikih s histološkimi podtipi IWF B, C in D (58 %) v primerjavi s podtipom IWF A (12 %); boljši pri bolnikih, katerih največje lezije so bile v največjem premeru manjše od 5 centimetrov (53 %) kot pri bolnikih, katerih lezije so bile v največjem premeru večje kot 7 centimetrov (38 %). Celokupen odgovor pri bolnikih, pri katerih je prišlo do ponovitve bolezni, je bil boljši pri bolnikih, občutljivih za kemoterapijo (50 %), kot pa pri bolnikih, neodzivnih na kemoterapijo (opredeljeno kot trajanje odgovora < 3 mesece) (22 %). Celokupen odgovor pri bolnikih s predhodno avtologno presaditvijo kostnega mozga je znašal 78 % v primerjavi s 43 % pri bolnikih brez avtologne presaditve kostnega mozga. Na odgovor na zdravilo MabThera naslednji dejavniki niso imeli statistično značilnega vpliva (Fisherjev natančni test): starost, spol, gradus limfoma, začetna diagnoza, prisotnost ali odsotnost obsežne bolezni, normalna ali visoka koncentracija LDH ali ekstranodalna bolezen. Statistično značilno korelacijo so opazili med deležem odgovorov in infiltracijo kostnega mozga. Na zdravljenje se je odzvalo 40 % bolnikov z infiltracijo kostnega mozga v primerjavi z 59 % bolnikov brez infiltracije kostnega mozga (p = 0,0186). Te ugotovitve niso podprli s stopenjsko logistično regresijsko analizo, s katero so ugotovili naslednje prognostične dejavnike: histološki tip, izraženost bcl-2 na začetku zdravljenja, neodzivnost na zadnjo kemoterapijo in obsežna bolezen.

Začetno zdravljenje, 8 odmerkov, enkrat na teden

V multicentričnem preskušanju brez primerjalne skupine je 37 bolnikov, pri katerih se je nizko maligni ne-Hodgkinov limfom ali folikularni B-celični ne-Hodgkinov limfom ponovil ali pa so bili bolniki neodzivni na kemoterapijo, prejemalo osem odmerkov po 375 mg/m2 zdravila MabThera v obliki intravenske infuzije enkrat na teden. Celokupen odgovor je znašal 57 % (95-% interval zaupanja 41 %–73 %; popoln odgovor 14 %, delni odgovor 43 %), mediana časa do napredovanja bolezni je bila pri odzivnih bolnikih 19,4 meseca (razpon 5,3 do 38,9 meseca).

Začetno zdravljenje, obsežna bolezen, 4 odmerki, enkrat na teden

Združeni podatki treh preskušanj navajajo, da je 39 bolnikov, pri katerih se je nizko maligni ali folikularni B-celični ne-Hodgkinov limfom ponovil ali pa so bili bolniki neodzivni na kemoterapijo in so imeli obsežno bolezen (ena lezija 10 cm v premeru), prejelo 4 odmerke po 375 mg/m2 zdravila MabThera v obliki intravenske infuzije enkrat na teden. Celokupen odgovor je znašal 36 % (95-% interval zaupanja 21–51 %; popoln odgovor 3 %, delni odgovor 33 %); mediana časa do napredovanja bolezni je za odzivne bolnike znašala 9,6 meseca (razpon 4,5 do 26,8 meseca).

Ponovno zdravljenje, 4 odmerki, enkrat na teden

V multicentričnem preskušanju brez primerjalne skupine je 58 bolnikov, pri katerih se je nizko maligni ali folikularni B-celični ne-Hodgkinov limfom ponovil ali pa so bili bolniki neodzivni na

kemoterapijo ter so dosegli objektivni klinični odgovor na predhodno zdravljenje z zdravilom MabThera, ponovno prejelo 4 odmerke po 375 mg/m2 zdravila MabThera v obliki intravenske infuzije enkrat na teden. Trije od teh bolnikov so bili dvakrat zdravljeni z zdravilom MabThera pred vključitvijo, tako so v študiji prejeli tretje zdravljenje z zdravilom MabThera. Dva bolnika sta bila v študiji dvakrat ponovno zdravljena. Za 60 ponovnih zdravljenj je bil celokupen odgovor na zdravljenje 38 % (95-% interval zaupanja 26–51 %; 10 % popoln odgovor, 28 % delni odgovor). Mediana časa do napredovanja bolezni je za odzivne bolnike znašala 17,8 meseca (razpon 5,4–26,6). To je lepo primerljivo s časom do napredovanja bolezni, ki je bil dosežen po predhodnem zdravljenju z zdravilom MabThera (12,4 meseca).

Začetno zdravljenje v kombinaciji s kemoterapijo

V odprtem randomiziranem preskušanju so skupaj 332 predhodno še nezdravljenih bolnikov s folikularnimi limfomi randomizirali na prejemanje kemoterapije CVP (750 mg/m2 ciklofosfamida, 1,4 mg/m2 vinkristina do največ 2 mg 1. dan in 40 mg/m2/dan prednizolona od 1. do 5. dneva) na 3 tedne 8 ciklov, ali na 375 mg/m2 zdravila MabThera v kombinaciji s CVP (R-CVP). Zdravilo MabThera je bilo uporabljeno prvi dan vsakega cikla zdravljenja. Skupno so zdravili in glede učinkovitosti analizirali 321 bolnikov (162 R-CVP, 159 CVP). Mediana spremljanja bolnikov je bila 53 mesecev. Skupina R-CVP je imela glede primarnega opazovanega dogodka (časa do neuspeha zdravljenja) značilno prednost pred skupino CVP (27 mesecev v primerjavi s 6,6 meseca, p < 0,0001, log-rang test). Delež bolnikov z odgovorom na zdravljenje (CR, CRu – nepotrjeni popolni odgovor (complete response/uncomfirmed), PR) je bil značilno večji (p < 0,0001, test hi-kvadrat) v skupini R- CVP (80,9 %) kot v skupini CVP (57,2 %). Zdravljenje z R-CVP je značilno podaljšalo čas do napredovanja bolezni ali smrti v primerjavi s CVP (33,6 meseca v primerjavi s 14,7 meseca,

p < 0,0001, log-rang test). Mediano trajanje odgovora je bilo 37,7 meseca v skupini z R-CVP in 13,5 meseca v skupini s CVP (p < 0,0001, log-rang test).

Razlika med terapevtskima skupinama glede celokupnega preživetja je pokazala značilno klinično razliko (p = 0,029, log-rang test s stratifikacijo po centru): po 53 mesecih je bil delež preživetja v skupini z R-CVP 80,9 % in v skupini s CVP 71,1 %.

Rezultati treh drugih randomiziranih preskušanj z uporabo zdravila MabThera v kombinaciji z drugimi shemami kemoterapije (CHOP, MCP, CHVP/interferon alfa), in ne CVP, so prav tako pokazali značilna izboljšanja deležev odgovora, od časa odvisnih parametrov in celokupnega preživetja. Ključni rezultati vseh štirih preskušanj so povzeti v preglednici 4.

Preglednica 4.

Povzetek ključnih rezultatov štirih randomiziranih preskušanj III. faze, ki so

 

ocenjevala korist zdravila MabThera v kombinaciji z različnimi shemami

 

kemoterapije pri folikularnih limfomih

 

 

 

 

 

Zdravljenje

Mediana

ORR

 

Mediane

OS

Preskušanje

 

spremljanja

CR (%)

TTF/PFS/EFS

 

(n)

(%)

(%)

 

 

(meseci)

 

(meseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mediana TTP:

 

 

 

 

 

 

mesecev

 

 

CVP: 159

 

14,7

M39021

 

71,1

 

R-CVP: 162

33,6

 

 

 

80,9

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mediana TTF:

 

 

CHOP: 205

 

 

 

mesecev

 

 

 

2,6 leta

GLSG’00

 

R-CHOP:

 

ni doseženo

 

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

 

 

 

 

 

 

p = 0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mediana PFS:

mesecev

OSHO-39

 

MCP: 96

28,8

 

R-MCP: 105

ni doseženo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

p =

 

 

 

 

 

 

 

0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN:

 

 

 

mediana EFS:

 

 

 

mesecev

FL2000

 

 

R-CHVP-

ni doseženo

 

 

 

p < 0,0001

 

 

IFN: 175

 

 

 

 

 

 

 

 

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EFS: preživetje brez dogodka (Event Free Survival)

TTP: čas do napredovanja bolezni ali smrti (Time to progression or death)

PFS: preživetje brez napredovanja bolezni (Progression-Free Survival)

TTF: čas do neuspeha zdravljenja (Time to Treatment Failure)

Deleži OS (celokupnega preživetja – Overall survival): deleži preživetja ob času analiz

ORR: celokupni odgovor (Overall Response Rate)

CR: popolni odgovor (Complete Response)

Vzdrževalno zdravljenje

Predhodno nezdravljeni folikularni limfomi

V prospektivnem, odprtem, mednarodnem, multicentričnem preskušanju III. faze je 1.193 bolnikov s predhodno nezdravljenimi folikularnimi limfomi prejelo indukcijsko zdravljenje z R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) ali R-FCM (n = 44) po presoji raziskovalca. Na indukcijsko zdravljenje se je odzvalo 1.078 bolnikov, od teh jih je bilo 1.018 randomiziranih v vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera (n = 505) ali v opazovanje (n = 513). Terapevtski skupini sta bili ob začetku zdravljenja dobro uravnoteženi glede na osnovne lastnosti in stanje bolezni. V okviru vzdrževalnega zdravljenja so bolniki prejeli eno infuzijo zdravila MabThera v odmerku 375 mg/m2 telesne površine vsaka 2 meseca do napredovanja bolezni ali največ dve leti.

Po mediani časa opazovanja 25 mesecev od randomizacije je vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera pri bolnikih s predhodno nezdravljenimi folikularnimi limfomi klinično pomembno in statistično značilno izboljšalo primarni opazovani dogodek – preživetje brez napredovanja bolezni (progression free survival – PFS), kot ga je določil raziskovalec – v primerjavi z opazovano skupino (preglednica 5).

Pomembna korist vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom MabThera se je pokazala tudi pri sekundarnih opazovanih dogodkih – preživetju brez dogodkov (event-free survival – EFS), času do naslednjega zdravljenja limfoma (time to next anti-lymphoma treatment – TNLT), času do naslednje kemoterapije (time to next chemotherapy – TNCT) in celokupnem odgovoru (overall response rate –

ORR) (preglednica 5). Rezultate primarne analize je potrdilo daljše spremljanje (mediana časa opazovanja: 48 in 73 mesecev), ki je dodano preglednici 5 in prikazuje primerjavo med 25-, 48- in 73- tedenskim spremljanjem.

Preglednica 5. Vzdrževalno zdravljenje: pregled učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MabThera v primerjavi z opazovanjem po mediani 73 mesecev (v primerjavi z rezultati primarne analize na osnovi mediane časa opazovanja 25 mesecev in posodobljene analize na osnovi mediane časa opazovanja 48 mesecev)

 

 

Opazovanje

MabThera

Vrednost p v

Zmanjšanje

 

 

n = 513

n = 505

testu log-rang

tveganja

Primarna učinkovitost

 

 

 

 

 

PFS (mediana)

48,5 meseca

NR

< 0,0001

42 %

 

 

[48,4 meseca]

[NR]

[< 0,0001]

[45 %]

 

 

(NR)

(NR)

(< 0,0001)

(50 %)

Sekundarna

 

 

 

 

učinkovitost

 

 

 

 

 

EFS (mediana)

48,4 meseca

NR

< 0,0001

39 %

 

 

[47,6 meseca]

[NR]

[< 0,0001]

[42 %]

 

 

(37,8 meseca)

(NR)

(< 0,0001)

(46 %)

 

OS (mediana)

NR

NR

0,8959

-2 %

 

 

[NR]

[NR]

[0,9298]

[-2 %]

 

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11 %)

 

TNLT (mediana)

71,0 meseca

NR

< 0,0001

37 %

 

 

[60,2 meseca]

[NR]

[< 0,0001]

[39 %]

 

 

NR

(NR)

(0,0003)

(39 %)

 

TNCT (mediana)

85,1 meseca

NR

0,0006

30 %

 

 

[NR]

[NR]

[0,0006]

[34 %]

 

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40 %)

 

ORR*

60,7 %

79,0 %

< 0,0001#

RO = 2,43

 

 

[60,7 %]

[79,0 %]

[< 0,0001#]

[RO = 2,43]

 

 

(55,0 %)

(74,0 %)

(< 0,0001#)

(RO = 2,33)

 

Delež popolnega

52,7 %

66,8 %

< 0,0001

RO = 2,34

 

odgovora

[52,7 %]

[72,2 %]

[< 0,0001#]

[RO = 2,34]

 

(CR/CRu)*

(47,7 %)

(66,8 %)

(< 0,0001 #)

(RO = 2,21)

*Ob koncu vzdrževalnega zdravljenja/opazovanja; # vrednosti p iz testa hi-kvadrat.

Glavne vrednosti ustrezajo mediani časa opazovanja 73 mesecev, vrednosti v poševni pisavi v oklepajih ustrezajo mediani časa opazovanja 48 mesecev, vrednosti v oklepajih pa mediani časa opazovanja 25 mesecev (primarna analiza). Vrednosti zunaj oklepajev ustrezajo mediani časa opazovanja 48 mesecev (posodobljena analiza).

a zdravljenja limfoma; TNCT: čas do naslednje kemoterapije; ORR: celokupni odgovor; NR: ni doseženo ob času kliničnega zaključka zbiranja podatkov (not reached); RO: razmerje obetov; CR: popolni odgovor; CRu: nepotrjen popolni odgovor

Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera je pokazalo konsistentno korist pri vseh preiskovanih, vnaprej opredeljenih podskupinah glede na spol (moški, ženski), starost (< 60 let, ≥ 60 let), oceno po indeksu FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) (≤ 1, 2 ali ≥ 3), indukcijsko zdravljenje (R-CHOP, R-CVP ali R-FCM) in ne glede na odgovor na indukcijsko zdravljenje (CR/CRu ali PR). Eksplorativne analize koristi vzdrževalnega zdravljenja so pokazale manj izrazit učinek pri starejših bolnikih (> 70 let), vendar je bil vzorec majhen.

Ponovitev folikularnih limfomov ali neodzivna bolezen

V prospektivnem, odprtem, mednarodnem, multicentričnem preskušanju faze III je bilo 465 bolnikov, pri katerih so se folikularni limfomi ponovili ali se niso odzvali na zdravljenje, randomiziranih v prvi del indukcijskega zdravljenja s CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon, n = 231) ali zdravljenje z zdravilom MabThera in CHOP (R-CHOP, n = 234). Terapevtski skupini sta bili ob

začetku zdravljenja dobro uravnoteženi glede na osnovne lastnosti in stanje bolezni. Skupno je bilo 334 bolnikov, ki so po indukcijskem zdravljenju dosegli popolni ali delni odgovor, randomiziranih v drugi del zdravljenja, v katerem so prejemali vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera (n = 167), ali v opazovano skupino (n = 167). V okviru vzdrževalnega zdravljenja so bolniki prejeli eno infuzijo zdravila MabThera v odmerku 375 mg/m2 telesne površine vsake 3 mesece do napredovanja bolezni ali največ 2 leti.

Končna analiza učinkovitosti je vključevala vse bolnike, ki so bili randomizirani v oba dela študije. Pri bolnikih, pri katerih so se folikularni limfomi ponovili ali se bolniki niso odzvali na zdravljenje, in ki so bili v indukcijskem delu zdravljenja randomizirani v skupino R-CHOP, se je po mediani 31- mesečnega opazovanja izid zdravljenja pomembno izboljšal v primerjavi s skupino CHOP (glejte preglednico 6).

Preglednica 6. Indukcijsko zdravljenje: pregled rezultatov učinkovitosti CHOP v primerjavi z R-CHOP (mediana časa opazovanja 31 mesecev)

 

CHOP

R-CHOP

Vrednost p

Zmanjšanje

 

 

 

 

tveganja1)

Primarna

 

 

 

 

učinkovitost

 

 

 

 

ORR2)

74 %

87 %

0,0003

NA

CR2)

16 %

29 %

0,0005

NA

PR2)

58 %

58 %

0,9449

NA

1)Ocene so izračunane z razmerjem ogroženosti

2)Zadnji odgovor na zdravljenje, ki ga je določil raziskovalec. “Primarni” statistični test za “odgovor” je bil test trenda CR v primerjavi s PR v primerjavi z neodzivnimi (p < 0,0001).

Okrajšave: NA: ni na voljo; ORR: celokupni odgovor (overall response rate); CR: popolni odgovor (complete response); PR: delni odgovor (partial response).

Za bolnike, randomizirane v vzdrževalni del preskušanja, je bil mediani čas opazovanja 28 mesecev od randomizacije na vzdrževanje. Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera je klinično pomembno in statistično značilno izboljšalo primarni cilj – preživetje brez napredovanja bolezni (progression free survival – PFS) (čas od randomizacije v vzdrževalno zdravljenje do ponovitve bolezni, napredovanja bolezni ali smrti) v primerjavi z opazovano skupino (p < 0,0001, test log-rang). Mediana PFS je bila 42,2 meseca v skupini, ki je prejemala vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera, in 14,3 meseca v opazovani skupini. Tveganje za napredovanje bolezni ali smrt je bilo zmanjšano za 61 % z vzdrževalnim zdravljenjem z zdravilom MabThera v primerjavi z opazovano skupino (Coxova regresijska analiza, 95-% interval zaupanja: 4572 %). Delež bolnikov brez napredovanja bolezni, ocenjen po Kaplan-Meierju, je bil pri 12 mesecih 78 % v skupini, ki je prejemala vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera, in 57 % v opazovani skupini. Analiza celokupnega preživetja je potrdila pomembno korist vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom MabThera v primerjavi z opazovano skupino (p = 0,0039, test log-rang). Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera je zmanjšalo tveganje za smrt za 56 % (95-% interval zaupanja: 2275 %).

Preglednica 7.

Vzdrževalno zdravljenje: pregled učinkovitosti zdravljenja z zdravilom

 

MabThera v primerjavi z opazovanjem (mediana časa opazovanja 28

 

mesecev)

 

 

 

 

Parameter učinkovitosti

Kaplan-Meierjeva ocena

Zmanjšanje

 

 

mediane časa do dogodka (meseci)

tveganja

 

 

Opazovanje

MabThera

Vrednost p

 

 

 

(n = 167)

(n = 167)

v testu log-

 

 

 

 

 

rang

 

Preživetje brez napredovanja

14,3

42,2

< 0,0001

61 %

bolezni (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Celokupno preživetje (OS)

NR

NR

0,0039

56 %

 

 

 

 

 

 

Čas do ponovnega

 

20,1

38,8

< 0,0001

50 %

protilimfomskega zdravljenja

 

 

 

 

Preživetje brez boleznia (DFS)

16,5

53,7

0,0003

67 %

 

 

 

 

 

 

Analiza podskupin

 

 

 

 

 

Preživetje brez napredovanja

 

 

 

 

bolezni (PFS)

CHOP

11,6

37,5

< 0,0001

71 %

 

 

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46 %

 

CR

14,3

52,8

0,0008

64 %

 

PR

14,3

37,8

< 0,0001

54 %

Celokupno preživetje (OS)

 

 

 

 

 

CHOP

NR

NR

0,0348

55 %

 

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56 %

NR: ni doseženo; a: velja le za bolnike, ki so dosegli CR (popolni odgovor)

Korist vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom MabThera so potrdili v vseh analiziranih podskupinah, ne glede na indukcijsko shemo (CHOP ali R-CHOP) ali vrsto odgovora na indukcijsko zdravljenje (CR ali PR) (preglednica 7). Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera je pomembno podaljšalo mediano PFS pri bolnikih, odzivnih na indukcijsko zdravljenje s CHOP (mediana PFS 37,5 meseca v primerjavi z 11,6 meseca, p < 0,0001), kot tudi pri bolnikih, odzivnih na indukcijsko zdravljenje z R-CHOP (mediana PFS 51,9 meseca v primerjavi z 22,1 meseca, p = 0,0071). Čeprav so bile podskupine majhne, je vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera pomembno povečalo korist v smislu celokupnega preživetja za bolnike, odzivne na CHOP in R-CHOP. Za potrditev tega opažanja pa bi bilo treba bolnike spremljati dlje.

Difuzni velikocelični B ne-Hodgkinov limfom

V randomiziranem, odprtem preskušanju je 399 predhodno nezdravljenih starejših (starih od 60 do 80 let) bolnikov z difuznim velikoceličnim B limfomom prejelo osem ciklov standardne kemoterapije

CHOP (750 mg/m2 ciklofosfamida, 50 mg/m2 doksorubicina, 1,4 mg/m2 do največ 2 mg/m2 vinkristina na prvi dan ter 40 mg/m2 prednizolona na 1. do 5. dan) vsake 3 tedne 8 ciklov ali pa 375 mg/m2 zdravila MabThera in sheme CHOP (R-CHOP). Zdravilo MabThera so prejeli prvi dan cikla zdravljenja.

Končna analiza učinkovitosti je vključevala vse randomizirane bolnike (197 CHOP, 202 R-CHOP), mediana trajanja sledenja bolnikov je bila približno 31 mesecev. Terapevtski skupini sta imeli ob začetku zdravljenja dobro uravnotežene značilnosti in stanje bolezni. Končna analiza je potrdila, da je bilo zdravljenje z R-CHOP povezano s klinično pomembnim in statistično značilnim podaljšanjem trajanja preživetja brez dogodkov (primarni parameter učinkovitosti; dogodki so bili smrt, ponovitev

bolezni ali napredovanje limfoma, ali uvedba novega protilimfomskega zdravljenja) (p = 0,0001). Kaplan-Meierjeva ocena mediane trajanja preživetja brez dogodkov po Kaplan-Meierju je bila 35 mesecev v skupini R-CHOP v primerjavi s 13 meseci v skupini CHOP; to pomeni zmanjšanje tveganja za dogodke za 41 %. Pri 24 mesecih je bila ocena celokupnega preživetja v skupini R-CHOP 68,2 %, v skupini CHOP pa 57,4 %. Nadaljnja analiza trajanja celokupnega preživetja, ki so jo izvedli po mediani časa sledenja 60 mesecev, je potrdila prednost zdravljenja z R-CHOP pred CHOP

(p = 0,0071), kar pomeni zmanjšanje tveganja za dogodke za 32 %.

Z analizo vseh sekundarnih parametrov (deleža odgovorov, preživetja brez napredovanja bolezni, preživetja brez bolezni, trajanja odgovora) so preverjali učinke zdravljenja z R-CHOP v primerjavi z zdravljenjem s shemo CHOP. Po 8 ciklih zdravljenja je bil popolni odgovor v skupini R-CHOP

76,2 %, v skupini CHOP pa 62,4 % (p = 0,0028). Tveganje za napredovanje bolezni je bilo manjše za 46 %, tveganje za ponovitev bolezni pa za 51 %.

V vseh podskupinah bolnikov (spol, starost, starosti prilagojen mednarodni prognostični indeks, stadij po klasifikaciji Ann Arbor, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), koncentracija mikroglobulina ß2, koncentracija LDH, koncentracija albumina, B simptomi, obsežna bolezen, ekstranodalne lokalizacije, infiltracija kostnega mozga) je bilo razmerje tveganj za preživetje brez dogodkov za R-CHOP v primerjavi s CHOP manjše kot 0,83, za skupno preživetje pa manjše kot 0,95. Zdravljenje z R-CHOP je bilo glede na starost prilagojen mednarodni prognostični indeks ugodno za bolnike z majhnim in velikim tveganjem.

Klinični laboratorijski rezultati

Pri 67 bolnikih, pri katerih so analizirali prisotnost humanih protimišjih protiteles (human anti-mouse antibody – HAMA), teh niso opazili. Od 356 bolnikov, pri katerih so ocenjevali HACA, so bili pozitivni 4 bolniki (1,1 %).

Kronična limfocitna levkemija

V dveh odprtih, randomiziranih preskušanjih so skupno 817 bolnikov s KLL, ki prej niso bili zdravljeni, ter 552 bolnikov, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, randomizirali v skupino, ki je prejemala kemoterapijo FC (fludarabin 25 mg/m2, ciklofosfamid 250 mg/m2, 1. do 3. dan) vsake 4 tedne, 6 ciklov, ali zdravilo MabThera v kombinaciji s kemoterapijo FC (R-FC). Zdravilo MabThera so v prvem ciklu zdravljenja dajali v odmerku

375 mg/m2 en dan pred kemoterapijo in v odmerku 500 mg/m2 1. dan vsakega naslednjega cikla zdravljenja. Iz študije pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, so bili izključeni tisti, ki so bili predhodno zdravljeni z monoklonskimi protitelesi ali ki se niso odzvali na zdravljenje (ki niso dosegli delne remisije za vsaj 6 mesecev) s fludarabinom ali katerim drugim nukleozidnim analogom. V analizo učinkovitosti je bilo vključenih skupno

810 bolnikov (403 R-FC, 407 FC) iz študije pri bolnikih v prvi liniji zdravljenja (preglednici 8a ter 8b) ter 552 bolnikov (276 R-FC, 276 FC) iz študije pri bolnikih, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje (preglednica 9).

V študiji pri bolnikih v prvi liniji zdravljenja po mediani opazovanja 48,1 meseca je bila mediana preživetja brez napredovanja bolezni 55 mesecev v skupini R-FC in 33 mesecev v skupini FC

(p < 0,0001, test log rank). Analiza celokupnega preživetja je pokazala signifikantno korist zdravljenja R-FC glede na samo kemoterapijo FC (p = 0,0319, test log rank) (preglednica 8a). Korist v smislu preživetja brez napredovanja bolezni so konsistentno opažali pri večini podskupin, ki so jih analizirali glede na tveganje bolezni pred vključitvijo (npr. stopnjo po Binetu A-C) (preglednica 8b).

Preglednica 8a. Zdravljenje kronične limfocitne levkemije v prvi liniji.

Pregled rezultatov o učinkovitosti za zdravilo MabThera v kombinaciji s kemoterapijo FC v primerjavi s samo kemoterapijo FC - mediana opazovanja 48,1 meseca.

Parameter učinkovitosti

 

Kaplan-Meierjeva ocena

Zmanjšanje

 

mediane časa do dogodka (meseci)

tveganja

 

FC

 

R-FC

log-rank

 

 

(n = 409)

(n = 408)

p vrednost

 

preživetje brez napredovanja

32,8

 

55,3

< 0,0001

45 %

bolezni (PFS)

 

 

 

 

 

celokupno preživetje

NR

 

NR

0,0319

27 %

 

 

 

 

 

 

preživetje brez dogodka

31,3

 

51,8

< 0,0001

44 %

 

 

 

 

 

 

odgovor (CR, nPR ali PR)

72,6 %

 

85,8 %

< 0,0001

n.a.

CR

16,9 %

 

36,0 %

< 0,0001

n.a.

 

 

 

 

 

 

trajanje odgovora*

36,2

 

57,3

< 0,0001

44 %

preživetje brez bolezni**

48,9

 

60,3

0,0520

31 %

čas do novega zdravljenja

47,2

 

69,7

< 0,0001

42 %

 

 

 

 

 

 

Delež odgovorov in popolnih odgovorov so analizirali s testom hi-kvadrat. NR: nedoseženo; n.a. neaplikabilno

*aplikabilno samo za bolnike, ki so dosegli CR, nPR (nodularni delni odgovor), PR

**aplikabilno samo za bolnike, ki so dosegli CR

Preglednica 8b. Zdravljenje kronične limfocitne levkemije v prvi liniji.

Razmerja ogroženosti za preživetje brez napredovanja bolezni glede na stopnjo po Binetu (ITT) - mediana opazovanja 48,1 meseca.

Preživetje brez napredovanja

Število bolnikov

Razmerje

p-vrednost

bolezni (PFS)

 

 

ogroženosti

(test Wald, ni

 

FC

R-FC

(95-% CI)

prilagojen)

stopnja po Binetu A

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

stopnja po Binetu B

0,52 (0,41; 0,66)

< 0,0001

stopnja po Binetu C

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

 

 

 

 

 

CI: interval zaupanja (Confidence Interval)

V študiji pri bolnikih, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, je bila mediana preživetja brez napredovanja bolezni (primarna končna točka) 30,6 meseca v skupini R- FC in 20,6 meseca v skupini FC (p = 0,0002, test log rank). Korist v smislu preživetja brez napredovanja bolezni so opažali pri skoraj vseh podskupinah, ki so jih analizirali glede na tveganje bolezni pred vključitvijo. Poročali so o rahlem, vendar ne pomembnem izboljšanju celokupnega preživetja v skupini R-FC v primerjavi s skupino FC.

Preglednica 9. Zdravljenje kronične limfocitne levkemije pri bolnikih, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje - pregled rezultatov o učinkovitosti za zdravilo MabThera v kombinaciji s kemoterapijo FC v primerjavi s samo kemoterapijo FC (mediana opazovanja 25,3 meseca).

Parameter učinkovitosti

Kaplan-Meierjeva ocena

Zmanjšanje

 

mediane časa do dogodka (meseci)

tveganja

 

FC

R-FC

log-rank

 

 

(N = 276)

(N = 276)

p vrednost

 

preživetje brez napredovanja

20,6

30,6

0,0002

35 %

bolezni (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

celokupno preživetje

51,9

NR

0,2874

17 %

 

 

 

 

 

preživetje brez dogodka

19,3

28,7

0,0002

36 %

 

 

 

 

 

odgovor (CR, nPR, ali PR)

58,0 %

69,9 %

0,0034

n.a.

CR

13,0 %

24,3 %

0,0007

n.a.

trajanje odgovora*

27,6

39,6

0,0252

31 %

preživetje brez bolezni**

42,2

39,6

0,8842

-6 %

čas do novega zdravljenja KLL

34,2

NR

0,0024

35 %

 

 

 

 

 

Delež odgovorov in popolnih odgovorov so analizirali s testom hi-kvadrat.

*: aplikabilno samo za bolnike, ki so dosegli CR, nPR (nodularni delni odgovor), PR; NR: nedoseženo; n.a. neaplikabilno **: aplikabilno samo za bolnike, ki so dosegli CR

Rezultati iz drugih podpornih študij z uporabo zdravila MabThera v kombinaciji z drugimi kemoterapijami (vključno s CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustinom in kladribinom) za zdravljenje bolnikov s KLL, ki predhodno še niso bili zdravljeni in/ali pri katerih se je bolezen ponovila oziroma se na prejšnje zdravljenje niso odzvali, so prav tako pokazali visok delež celokupnih odgovorov s koristjo v smislu preživetja brez napredovanja bolezni, vendar z rahlo večjo toksičnostjo (predvsem mielotoksičnostjo). Te študije podpirajo uporabo zdravila MabThera s katerokoli kemoterapijo. Podatki, pridobljeni pri približno 180 bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z zdravilom MabThera, dokazujejo klinično korist (vključno s CR) in podpirajo ponovno zdravljenje z zdravilom MabThera.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z zdravilom MabThera za vse podskupine pediatrične populacije s folikularnim limfomom in kronično limfocitno levkemijo. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.

Klinične izkušnje pri revmatoidnem artritisu

Učinkovitost in varnost zdravila MabThera v lajšanju simptomov in znakov revmatoidnega artritisa pri bolnikih, ki niso zadostno odgovorili na zdravljenje z zaviralci TNF, sta bili dokazani v ključnem randomiziranem, kontroliranem, dvojno slepem, multicentričnem preskušanju (preskušanje 1).

Preskušanje 1 je ocenilo 517 bolnikov, ki so nezadovoljivo odgovorili na eno ali več zdravljenj z zaviralci TNF ali jih niso prenašali. Vključeni bolniki so imeli aktiven revmatoidni artritis, diagnosticiran po merilih Ameriškega revmatološkega združenja (ACR, American College of Rheumatology). Zdravilo MabThera so bolniki prejeli v dveh intravenskih infuzijah v razmiku 15 dni. Bolniki so prejeli dve intravenski infuziji po 1.000 mg zdravila MabThera ali placeba v kombinaciji z metotreksatom. Vsi bolniki so sočasno peroralno prejemali 60 mg prednizona od 2. do 7. dne in 30 mg od 8. do 14. dne po prvi infuziji. Primarni cilj študije je bil ugotoviti delež bolnikov, ki so po 24 tednih dosegli odziv ACR20. Bolnike so od 24. tedna spremljali za dolgoročne cilje študije in naredili tudi radiološko oceno po 56 tednih ter 104 tednih. Med tem časom je 81 % bolnikov, ki so prvotno dobivali placebo, v sklopu odprte, podaljšane faze študije prejelo zdravilo MabThera med 24. in 56. tednom.

V preskušanjih z zdravilom MabThera pri bolnikih z zgodnjim artritisom (bolniki, ki se še niso zdravili z metotreksatom in bolniki z nezadostnim odzivom na metotreksat, ki se še niso zdravili z zaviralci TNF-alfa) so bili primarni cilji doseženi. Zdravilo MabThera ni indicirano za uporabo pri teh bolnikih zaradi nezadostnih podatkov o varnosti dolgoročnega zdravljenja z zdravilom MabThera, še posebej v zvezi s tveganjem za razvoj malignih bolezni ter PML.

Vpliv na aktivnost bolezni

Zdravilo MabThera v kombinaciji z metotreksatom je značilno povečalo delež bolnikov, ki so dosegli najmanj 20-% izboljšanje glede na ACR oceno v primerjavi z bolniki, ki so se zdravili samo z metotreksatom (preglednica 10). V vseh razvojnih študijah je bila korist zdravljenja pri bolnikih podobna, ne glede na starost, spol, telesno površino, raso, število predhodnih zdravljenj ali stanje bolezni.

Klinično in statistično značilno izboljšanje je bilo opaženo tudi v vseh posameznih komponentah odziva ACR (število bolečih in oteklih sklepov, bolnikova in zdravnikova splošna ocena, ocena glede na indeks nezmožnosti (HAQ), ocena bolečine in C-reaktivnega proteina (CRP) (mg/dl).

Preglednica 10. Klinični odzivi ob času primarnega cilja preskušanja 1 (populacija, ki so jo nameravali zdraviti).

 

Izid†

Placebo +

Zdravilo MabThera +

 

 

metotreksat

metotreksat

 

 

 

 

(2 x 1.000 mg)

Preskušanje

 

n = 201

n = 298

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR20

(18 %)

153 (51 %)***

 

ACR50

11 (5 %)

80 (27 %)***

 

ACR70

(1 %)

37 (12 %)***

 

Odziv po

(22 %)

193 (65 %)***

 

EULAR

 

 

 

 

(dober/zmeren)

 

 

 

 

Povprečna

- 0,34

- 1,83***

 

sprememba v

 

 

 

 

DAS

 

 

 

† Odziv po 24 tednih (študija 1 in 2)

Značilna razlika v primerjavi s kombinacijo placebo + metotreksat ob času primarnega cilja preskušanja: ***p ≤ 0,0001

V vseh študijah je bilo pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom MabThera in metotreksatom, zmanjšanje aktivnosti bolezni (DAS28, Disease Activity Score) pomembno večje kot pri bolnikih, ki so se zdravili samo z metotreksatom (preglednica 9). Podobno je v vseh študijah dober do zmeren odziv po klasifikaciji Evropske lige za boj proti revmatizmu (EULAR, European League Against Rheumatism) doseglo pomembno več bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom MabThera in metotreksatom, kakor bolnikov, ki so se zdravili samo z metotreksatom (preglednica 10).

Radiološka ocena

Strukturno okvaro sklepov so ocenili radiološko in jo izrazili kot spremembo ocene po prirejeni Sharpovi lestvici (mTSS, modified Total Sharp Score) in njenih komponent, ocene erozij in ocene zožitve sklepne špranje.

V preskušanju 1 je bilo pri bolnikih, ki so nezadovoljivo odgovorili na eno ali več zdravljenj z zaviralci TNF ali jih niso prenašali, in ki so prejemali zdravilo MabThera in metotreksat, po 56 tednih na posnetkih značilno manj znakov napredovanja kot pri tistih, ki so prvotno dobivali samo metotreksat. Od bolnikov, ki so prvotno dobivali samo metotreksat, jih je 81 % dobilo zdravilo MabThera kot rešilno zdravilo (rescue) med 16. in 24. tednom ali v okviru nadaljevalne študije pred 56. tednom. Prav tako pri večjem deležu bolnikov, ki so prvotno prejemali zdravilo MabThera in metotreksat, ni prišlo do napredovanja erozij v 56 tednih (preglednica 11).

Preglednica 11. Radiološki izidi po 1 letu v študiji 1 (populacija, ki so jo nameravali zdraviti).

 

Placebo +

Zdravilo MabThera +

 

metotreksat

metotreksat

 

 

2 × 1.000 mg

 

 

 

Preskušanje 1

(n = 184)

(n = 273)

Povprečna sprememba od izhodišča:

 

1,01*

Ocena po prirejeni Sharpovi

2,30

lestvici

 

0,60*

Ocena erozij

1,32

Ocena zožitve sklepne špranje

0,98

0,41**

Delež bolnikov brez radioloških

46 %

53 %, NS

sprememb

 

 

Delež bolnikov brez erozivnih

52 %

60 %, NS

sprememb

 

 

150 bolnikov, ki so v preskušanju 1 sprva prejemali placebo + metotreksat, je do enega leta prejelo vsaj en cikel rituksimaba + metotreksata

* p < 0,05; ** p < 0,001. Kratica: NS, ni značilno (Not Significant).

Dolgoročno so opazili tudi zavrtje hitrosti napredovanja okvar sklepov. Radiološka analiza v preskušanju 1 je po 2 letih pokazala značilno manjše napredovanje strukturnih okvar sklepov pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera v kombinaciji z metotreksatom, kot pri tistih, ki so prejemali samo metotreksat; prav tako je pokazala značilno večji delež bolnikov brez napredovanja okvar sklepov v 2-letnem obdobju.

Funkcijska zmogljivost in vpliv na kakovost življenja

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, so opazili značilna znižanja v indeksu nezmožnosti (HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire Disability Index) in utrujenosti (FACIT-Fatigue, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) v primerjavi z bolniki, ki so se zdravili le z metotreksatom. Tudi delež z zdravilom MabThera zdravljenih bolnikov, pri katerih se je pojavila minimalna klinično pomembna razlika (MCID, Minimal Clinically Important Difference) v HAQ-DI (opredeljena kot zmanjšanje individualne celotne ocene za > 0,22), je bil večji kot pri bolnikih, ki so prejemali samo metotreksat (preglednica 12).

Ugotovljeno je bilo tudi značilno izboljšanje zdravstvenih kazalcev kakovosti življenja z značilnim izboljšanjem ocene telesnega zdravja (PHS, Physical Health Score) in duševnega zdravja (MHS, Mental Health Score) po SF-36. Poleg tega je značilno večji delež bolnikov dosegel MCID za ti oceni (preglednica 12).

Preglednica 12. Funkcijska zmogljivost in vpliv na kakovost življenja po 24 tednih v preskušanju 1.

Izid†

Placebo +

Zdravilo MabThera

 

metotreksat

+ metotreksat

 

 

(2 x 1.000 mg)

 

n = 201

n = 298

Povprečna sprememba HAQ-DI

0,1

-0,4***

% bolnikov z MCID v HAQ-DI

20 %

51 %

Povprečna sprememba FACIT-T

-0,5

-9,1***

 

n = 197

n = 294

Povprečna sprememba SF-36 PHS

0,9

5,8***

% bolnikov z MCID v SF-36 PHS

13 %

48 %***

Povprečna sprememba SF-36 MHS

1,3

4,7**

% bolnikov z MCID v SF-36 MHS

20 %

38 %*

† Izid po 24 tednih

Značilna razlika v primerjavi s placebom ob času primarnega cilja študije: * p < 0,05; **p < 0,001; ***p ≤ 0,0001 MCID HAQ-DI ≥ 0,22; MCID SF-36 PHS > 5,42; MCID SF-36 MHS > 6,33

Učinkovitost pri serološko pozitivnih (RF in/ali anti-CCP) bolnikih

Bolniki, serološko pozitivni za revmatoidni faktor (RF) in/ali anti-ciklični citrulinirani peptid (anti- CCP), ki so prejemali zdravilo MabThera v kombinaciji z metotreksatom, so imeli izrazitejši odziv kot bolniki, negativni za oba.

Izide učinkovitosti so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, analizirali na podlagi stanja protiteles pred začetkom zdravljenja. Po 24 tednih so imeli bolniki, ki so bili izhodiščno seropozitivni za RF in/ali anti-CCP, značilno večjo verjetnost, da dosežejo odziv ACR20 in 50, v primerjavi s seronegativnimi bolniki (p = 0,0312 in p = 0,0096) (preglednica 13). Ti izsledki so se ponovili

48. teden, ko je seropozitivnost prav tako značilno povečala verjetnost za doseganje odziva ACR70. 48. teden je bila pri seropozitivnih bolnikih 2- do 3-krat večja verjetnost, da dosežejo odzive ACR, kot pri seronegativnih bolnikih. Seropozitivni bolniki so imeli tudi značilno večje zmanjšanje v DAS28- ESR kot seronegativni bolniki (slika 1).

Preglednica 13. Povzetek učinkovitosti glede na izhodiščno stanje protiteles.

 

24. teden

48. teden

 

Seropozitivni

Seronegativni

Seropozitivni

Seronegativni

 

(n = 514)

(n = 106)

(n = 506)

(n = 101)

ACR20 (%)

62,3*

50,9

71,1*

51,5

ACR50 (%)

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

12,1

5,7

20,9*

6,9

Odziv po EULAR (%)

74,8*

62,9

84,3*

72,3

Povprečna sprememba

- 1,97**

- 1,50

- 2,48***

- 1,72

v DAS28-ESR

 

 

 

 

Ravni signifikantnosti so bile opredeljene kot *p < 0,05; **p < 0,001; ***p < 0,0001.

Slika 1: Sprememba v DAS28-ESR od izhodišča glede na izhodiščno stanje protiteles.

Dolgotrajna učinkovitost z več cikli zdravljenja

Zdravljenje z zdravilom MabThera v kombinaciji z metotreksatom v več ciklih je prineslo stalno izboljšanje kliničnih znakov in simptomov RA, kot so pokazali odzivi po ACR, DAS28-ESR in EULAR; to je bilo opazno v vseh raziskovanih populacijah bolnikov (slika 2). Ugotovljeno je bilo stalno izboljšanje funkcijske zmogljivosti, ki sta ga pokazala ocena HAQ-DI in delež bolnikov z doseženo MCID v HAQ-DI.

Slika 2: Odzivi ACR za 4 cikle zdravljenja (24 tednov po vsakem ciklu (intraindividualno, znotraj pregledov) pri bolnikih, ki niso zadostno odgovorili zdravljenje z zaviralci TNF (n = 146).

 

 

 

 

patients

ACR50

 

ACR20

 

 

 

of

ACR70

%

 

 

 

 

 

 

 

 

1st

2nd

3rd

4th

Course

Course

Course

Course

Klinični laboratorijski rezultati

Skupno je bilo 392 od 3.095 (12,7 %) bolnikov z revmatoidnim artritisom v kliničnih študijah zdravljenja z zdravilom MabThera pozitivnih na HACA. Pojav HACA pri večini bolnikov ni bil povezan s kliničnim poslabšanjem ali povečanim tveganjem za reakcije pri nadaljnjih infuzijah. Po drugi infuziji nadaljnjih ciklov so lahko HACA povezana z intenzivnejšimi z infuzijo povezanimi ali alergijskimi reakcijami.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z zdravilom MabThera za vse podskupine pediatrične populacije z avtoimunskim artritisom. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.

Klinične izkušnje pri granulomatozi s poliangiitisom (Wegenerjevi granulomatozi) in mikroskopskem poliangiitisu

V randomiziranem, dvojno slepem, s placebom kontroliranem multicentričnem preskušanju neinferiornosti z aktivnim primerjalnim zdravilom so vključili in v njej zdravili skupno 197 bolnikov, starih 15 let ali več s hudo, aktivno granulomatozo s poliangiitisom (75 %) in mikroskopskim poliangiitisom (24 %).

Bolnike so v razmerju 1:1 randomizirali na zdravljenje s peroralnim ciklofosfamidom (2 mg/kg/dan) vsak dan od 3 do 6 mesecev ali z zdravilom MabThera (375 mg/m2) enkrat na teden 4 tedne. Vsi bolniki v skupini s ciklofosfamidom so med obdobjem spremljanja prejemali vzdrževalno zdravljenje z azatioprinom. Bolniki v obeh terapevtskih skupinah so prejemali 1000 mg metilprednizolona (ali drugega glukokortikoida v enakovrednem odmerku) na dan pulzno intravensko (i.v.) od 1 do 3 dni, nato pa peroralni prednizon (1 mg/kg/dan in ne več kot 80 mg/dan). Postopno zmanjševanje prednizona so morali končati do 6 mesecev po začetku raziskovanega zdravljenja.

Merilo primarnega opazovanega dogodka je bila dosežena popolna remisija po 6 mesecih, opredeljena kot ocena BVAS/WG (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener's Granulomatosis) 0 in brez glukokortikoidnega zdravljenja. Vnaprej opredeljena meja neinferiornosti za razliko zdravljenj je bila 20 %. Preskušanje je dokazalo neinferiornost zdravila MabThera v primerjavi s ciklofosfamidom glede popolne remisije po 6 mesecih (preglednica 14).

Učinkovitost so ugotovili tako pri bolnikih z novoodkrito boleznijo kot pri bolnikih s ponovitvijo bolezni (preglednica 15).

Preglednica 14. Odstotek bolnikov, ki so po 6 mesecih dosegli popolno remisijo (populacija, ki so jo nameravali zdraviti*).

 

 

MabThera

ciklofosfamid

razlika zdravljenj

 

 

(n 99)

(n 98)

(MabThera -

 

 

 

 

ciklofosfamid)

 

 

 

 

 

Delež

 

63,6 %

53,1 %

10,6 %

 

95,1 %b IZ

 

 

 

 

( 3,2 %, 24,3 %) a

 

 

 

 

 

 

IZ = interval zaupanja.

 

 

 

* Imputacija za najslabši primer

 

 

a Neinferiornost je bila dokazana, ker je bila spodnja meja (-3,2 %) višja od vnaprej opredeljene meje neinferiornosti (-20 %).

b 95,1-% interval zaupanja vključuje dodatni 0,001 alfa na račun vmesne analize učinkovitosti.

Preglednica 15.

Popolna remisija po 6 mesecih glede na stanje bolezni.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MabThera

Ciklofosfamid

Razlika (95-% IZ)

 

 

 

 

 

 

 

Vsi bolniki

 

n = 99

n = 98

 

 

Novoodkriti

 

n = 48

n = 48

 

 

Ponovitev

 

n = 51

n = 50

 

 

 

 

 

 

 

 

Popolna remisija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vsi bolniki

 

63,6 %

53,1 %

10,6 % (-3,2; 24,3)

 

 

 

 

 

 

 

Novoodkriti

 

60,4 %

64,6 %

− 4,2 % (− 23,6: 15,3)

 

 

 

 

 

 

 

Ponovitev

 

66,7 %

42,0 %

24,7 % (5,8; 43,6)

 

 

 

 

 

 

Za bolnike z manjkajočimi podatki so uporabili imputacijo za najslabši primer.

Popolna remisija po 12 in 18 mesecih

V skupini, ki je prejemala zdravilo MabThera, je 48 % bolnikov doseglo popolno remisijo po

12 mesecih in 39 % bolnikov po 18 mesecih. Med bolniki, zdravljenimi s ciklofosfamidom (ki mu je sledil azatioprin za vzdrževanje popolne remisije) je 39 % bolnikov doseglo popolno remisijo po

12 mesecih in 33 % bolnikov po 18 mesecih. Od 12. do 18. meseca so v skupini z zdravilom MabThera zabeležili 8 ponovitev in v skupini s ciklofosfamidom 4.

Ponovno zdravljenje z zdravilom MabThera

Na podlagi raziskovalčeve presoje je 15 bolnikov prejelo drugi cikel zdravila MabThera za zdravljenje ponovne aktivnosti bolezni, ki se je pojavila v obdobju od 6. do 18. meseca po prvem ciklu zdravila MabThera. Ker je podatkov iz tega preskušanja malo, ni mogoče sklepati o učinkovitosti nadaljnjih ciklov zdravila MabThera pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom in z mikroskopskim poliangiitisom.

Nadaljnje imunosupresivno zdravljenje je lahko posebej primerno za bolnike s tveganjem za ponovitev aktivnosti bolezni (t.j. za bolnike, ki so že imeli ponovitev in imajo granulomatozo s poliangiitisom ali bolnike, pri katerih so se limfociti B ponovno vzpostavili, skupaj s PR3-ANCA; ugotovljeno pri spremljanju). Ko je z zdravilom MabThera dosežena remisija, lahko nadaljnje imunosupresivno zdravljenje smatramo za preprečitev ponovne aktivnosti bolezni. Učinkovitost in varnost vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom MabThera ni dokazana.

Laboratorijske preiskave

Do 18. meseca je imelo pozitiven izvid HACA skupno 23 od 99 (23 %) bolnikov, ki so bili v preskušanju zdravljeni z zdravilom MabThera. Ob presejanju ni imel pozitivnega izvida HACA nobeden od 99 bolnikov, zdravljenih z zdravilom MabThera. Klinični pomen pojava HACA pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, ni jasen.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Ne-Hodgkinov limfom

Iz populacijske farmakokinetične analize pri 298 bolnikih z ne-Hodgkinovim limfomom, ki so prejeli enkratno ali večkratno infuzijo zdravila MabThera (odmerki od 100 do 500 mg/m2) samostojno ali v kombinaciji s CHOP, lahko ocenimo nespecifični očistek tipične populacije bolnikov (Cl1): 0,14 l/dan, specifični očistek (Cl2), h kateremu je verjetno pripomoglo breme celic B ali tumorsko breme:

0,59 l/dan in volumen porazdelitve osrednjega prostora (V1): 2,7 l. Ocenjena mediana končne razpolovne dobe izločanja zdravila MabThera je bila 22 dni (od 6,1 do 52 dni). K variabilnosti Cl2 zdravila MabThera pri 161 bolnikih, ki so v štirih tednih enkrat na teden dobili 375 mg/m2 zdravila MabThera z intravensko infuzijo, je prispevalo začetno število CD19 pozitivnih celic in velikost izmerljivih tumorskih lezij. Bolniki z večjim številom CD19 pozitivnih celic ali večjimi tumorskimi lezijami so imeli večji Cl2, vseeno pa je precejšnja variabilnost Cl2 med posamezniki ostala tudi po prilagoditvi števila CD19 pozitivnih celic in velikosti tumorskih lezij. V1 se je razlikoval glede na telesno površino in zdravljenje s CHOP. Razlike v V1 glede na telesno površino (1,53 do 2,32 m2) so bile 27,1 %, glede na zdravljenje s CHOP pa 19,0 %, kar je relativno malo. Starost, spol in stanje zmogljivosti po SZO niso vplivali na farmakokinetiko zdravila MabThera. Te analize kažejo, da prilagoditev odmerka zdravila MabThera s katerokoli od testiranih spremenljivk verjetno ne bo pomembno zmanjšala njegove farmakokinetične variabilnosti.

Povprečna Cmax po četrti infuziji pri 203 bolnikih z ne-Hodgkinovim limfomom, ki se z zdravilom MabThera prej še niso zdravili in so prejeli po 375 mg/m2 zdravila MabThera z intravensko infuzijo v štirih odmerkih enkrat na teden, je bila 486 µg/ml (od 77,5 do 996,6 µg/ml). Rituksimab je bilo mogoče zaznati v serumu bolnikov 3 do 6 mesecev po zaključku zadnjega zdravljenja.

Pri 37 bolnikih z ne-Hodgkinovim limfomom, ki so prejeli 375 mg/m2 zdravila MabThera z intravensko infuzijo v osmih odmerkih enkrat na teden, se je povprečna Cmax povečala z vsako naslednjo infuzijo, tako da se je iz povprečne vrednosti 243 µg/ml (od 16 do 582 µg/ml) po prvi infuziji povečala na 550 µg/ml (171 do 1177 µg/ml) po osmi infuziji.

Farmakokinetični profil zdravila MabThera, dajanega v 6 infuzijah po 375 mg/m2 v kombinaciji s šestimi cikli kemoterapije CHOP, je bil podoben kot pri dajanju samega zdravila MabThera.

Kronična limfocitna levkemija

Zdravilo MabThera so bolnikom s KLL dajali v obliki intravenske infuzije v odmerku 375 mg/m2 telesne površine v prvem ciklu zdravljenja, odmerek pa se je v naslednjih 5 ciklih zdravljenja povečal na 500 mg/m2 telesne površine (v kombinaciji s fludarabinom in ciklofosfamidom). Povprečna Cmax (n = 15) je bila 408 µg/ml (od 97 do 764 µg/ml) po peti infuziji 500 mg/m2, povprečni končni razpolovni čas pa je bil 32 dni (od 14 do 62 dni).

Revmatoidni artritis

Po dveh intravenskih infuzijah zdravila MabThera v odmerku 1.000 mg v razmiku dveh tednov je bil povprečni končni razpolovni čas 20,8 dni (razpon 8,58 do 35,9 dni), povprečni sistemski očistek je bil 0,23 l/dan (razpon 0,091 do 0,67 l/dan), povprečen volumen distribucije v stanju dinamičnega ravnovesja pa 4,6 l (razpon 1,7 do 7,51 l). Populacijska farmakokinetična analiza istih podatkov je dala podobne povprečne vrednosti za sistemski očistek in razpolovni čas, 0,26 l/dan in 20,4 dni. Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da sta bila telesna površina in spol najbolj

pomembni so-spremenljivki za razlago variabilnosti v farmakokinetičnih parametrih med posamezniki. Po prilagoditvi za telesno površino so imeli moški večji volumen distribucije in večji očistek kot ženske. S spolom povezane razlike v farmakokinetiki ne štejemo za klinično pomembne in

prilagajanje odmerkov ni potrebno. Farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih z jetrno in ledvično okvaro ni na voljo.

Farmakokinetiko rituksimaba so ocenili po dveh 500 mg in 1.000 mg intravenskih odmerkih ob dnevih 1 in 15 v štirih preskušanjih. V vseh preskušanjih je bila farmakokinetika rituksimaba sorazmerna odmerku v omejenem območju odmerkov, ki so ga preučevali. Povprečna serumska Cmax rituksimaba po prvi infuziji je bila 157 do 171 g/ml za 2 x 500 mg odmerek ter 298 do 341 g/ml za 2 x 1.000 mg

odmerek. Po drugi infuziji je bila povprečna Cmax 183 do 198 g/ml za 2 x 500 mg odmerek ter 355 do 404 g/ml za 2 x 1.000 mg odmerek. Povprečni končni razpolovni čas izločanja je bil 15 do 16 dni za

2 x 500 mg odmerek ter 17 do 21 dni za 2 x 1.000 mg odmerek. Povprečna Cmax je bila za 16 do 19 % večja po drugi infuziji v primerjavi s prvo infuzijo pri obeh odmerkih.

Farmakokinetiko rituksimaba so ocenili po dveh 500 mg in 1.000 mg intravenskih odmerkih pri ponovnem zdravljenju v drugem ciklu. Povprečna serumska Cmax rituksimaba po prvi infuziji je bila 170 do 175 g/ml za 2 x 500 mg odmerek ter 317 do 370 g/ml za 2 x 1.000 mg odmerek. Po drugi

infuziji je bila Cmax 207 g/ml za 2 x 500 mg odmerek ter 377 do 386 g/ml za 2 x 1.000 mg odmerek. Povprečni končni razpolovni čas izločanja po drugi infuziji, po drugem ciklu zdravljenja, je bil 19 dni

za 2 x 500 mg odmerek ter 21 do 22 dni za 2 x 1.000 mg odmerek. Farmakokinetični parametri za rituksimab so bili med dvema cikloma zdravljenja primerljivi.

Farmakokinetični parametri pri bolnikih, ki niso zadovoljivo odgovorili na zdravljenje z zaviralci TNF, po enakem odmerjanju (2 x 1.000 mg, intravensko, v razmiku 2 tednov) so bili podobni s povprečno maksimalno koncentracijo v serumu 369 µg/ml in povprečnim končnim razpolovnim časom 19,2 dneva.

Granulomatoza s poliangiitisom in mikroskopski poliangiitis

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize podatkov 97 bolnikov z granulomatozo s poliangiitisom in z mikroskopskim poliangiitisom, ki so štiri tedne prejemali 375 mg/m2 zdravila MabThera enkrat na teden, je ocenjeni mediani končni razpolovni čas izločanja 23 dni (razpon: od 9 do 49 dni). Povprečni očistek rituksimaba je bil 0,313 l/dan (razpon: od 0,116 do 0,726 l/dan, volumen porazdelitve pa 4,50 l (razpon: od 2,25 do 7,39 l). Farmakokinetični parametri rituksimaba so bili pri teh bolnikih podobni kot pri bolnikih z revmatoidnim artritisom.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Rituksimab se je izkazal kot visokospecifičen za antigen CD20 na celicah B. Študije toksičnosti pri opicah Cynomologus niso pokazale drugih učinkov od pričakovanega farmakološkega upada števila celic B v periferni krvi in limfnem tkivu.

Študije razvojne toksičnosti so izvajali na opicah Cynomologus z odmerki do 100 mg/kg (zdravljenje od 20. do 50. gestacijskega dne) in niso pokazale znakov toksičnosti za plod zaradi rituksimaba. Opazili pa so od odmerka odvisen farmakološki upad števila celic B v limfatičnih organih ploda, ki je trajal tudi postnatalno, spremljalo ga je tudi znižanje IgG pri pri prizadetih mladičih. Število celic B se je pri teh živalih vrnilo na normalno raven v 6 mesecih po rojstvu in ni ogrožalo reakcije na imunizacijo.

Standardni testi za raziskovanje mutagenosti niso bili izvedeni, kajti tovrstni testi za to molekulo niso relevantni. Dolgoročnih študij na živalih za ugotavljanje kancerogenega potenciala rituksimaba niso izvedli.

Specifičnih študij za ugotavljanje učinkov rituksimaba na plodnost niso izvedli. V študijah splošne toksičnosti pri opicah Cynomolgus niso opažali škodljivih učinkov na reproduktivne organe samcev ali samic.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

natrijev citrat polisorbat 80 natrijev klorid natrijev hidroksid

klorovodikova kislina voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Med zdravilom MabThera in vrečkami iz polivinilklorida ali polietilena ali infuzijskimi seti niso ugotovili inkompatibilnosti.

6.3 Rok uporabnosti

Neodprta viala 30 mesecev

Razredčeno zdravilo

Pripravljena infuzijska raztopina zdravila MabThera je fizikalno in kemijsko stabilna 24 ur pri temperaturi 2 do 8 °C in nato še 12 ur pri sobni temperaturi.

Z mikrobiološkega stališča je treba pripravljeno infuzijsko raztopino uporabiti takoj. Če je ne uporabimo takoj, je za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik; čas običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, razen če je bila raztopina pripravljena v nadzorovanih in vlidiranih aseptičnih pogojih.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Vsebnik shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Prozorne viale iz stekla tipa I z gumijastim zamaškom, ki vsebujejo 500 mg rituksimaba v 50 ml. V škatli je 1 viala.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Zdravilo MabThera je bistra brezbarvna tekočina v sterilnih vialah za enkratno uporabo, apirogena in brez konzervansov.

Aseptično odvzamemo potrebno količino zdravila MabThera in jo razredčimo, da dobimo izračunano koncentracijo od 1 do 4 mg/ml rituksimaba v infuzijski vrečki, ki vsebuje sterilno apirogeno 0,9-% raztopino natrijevega klorida za injiciranje (9 mg/ml) ali 5-% raztopino D-glukoze v vodi. Za mešanje raztopine vrečko rahlo obrnemo, tako da preprečimo penjenje. Treba je paziti, da zagotovimo sterilnost pripravljene raztopine. Ker zdravilo ne vsebuje antimikrobnih ali bakteriostatičnih zaščitnih sredstev, je treba upoštevati aseptično tehniko. Parenteralna zdravila je treba pred dajanjem vizualno podrobno pregledati glede prisotnosti delcev in obarvanja.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/98/067/002

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 2. junij 1998

Datum zadnjega podaljšanja: 2. junij 2008

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

MabThera 1400 mg raztopina za podkožno injiciranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En mililiter vsebuje 120 mg rituksimaba.

Ena viala vsebuje 1400 mg/11,7 ml rituksimaba.

Rituksimab je z genskim inženirstvom pridobljeno himerno mišje/humano monoklonsko protitelo. Je glikoziliran imunoglobulin s humanim IgG1 konstantnim delom in mišjo lahko in težko verigo v variabilnem delu. Protitelo je pridobljeno iz suspenzije kulture celic sesalcev (ovarij kitajskega hrčka) in očiščeno z afinitetno kromatografijo ter ionsko izmenjavo, vključno s specifičnimi postopki inaktivacije in odstranjevanja virusov.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje

bistra do opalescenčna, brezbarvna do rumenkasta tekočina

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo MabThera je indicirano pri odraslih za zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma (NHL):

Zdravilo MabThera je indicirano za zdravljenje predhodno nezdravljenih bolnikov s III. in IV. stadijem folikularnih limfomov v kombinaciji s kemoterapijo.

Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera je indicirano za zdravljenje bolnikov s folikularnimi limfomi, ki se odzovejo na indukcijsko zdravljenje.

Zdravilo MabThera je indicirano za zdravljenje bolnikov s CD20-pozitivnim difuznim velikoceličnim B ne-Hodgkinovim limfomom v kombinaciji s kemoterapijo CHOP (ciklofosfamid, doksirubicin, vinkristin, prednizolon).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo MabThera je treba dajati pod natančnim nadzorom izkušenega zdravnika in v okolju, kjer so vsi pripomočki za oživljanje nemudoma na voljo (glejte poglavje 4.4).

Pred uporabo zdravila MabThera mora bolnik vedno dobiti premedikacijo, ki obsega antipiretik in antihistaminik, npr. paracetamol in difenhidramin.

Če zdravilo MabThera ni uporabljeno v kombinaciji s kemoterapijo, ki vključuje glukokortikoid, je treba razmisliti o premedikaciji z glukokortikoidi.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek podkožne oblike zdravila MabThera za odrasle bolnike je podkožna injekcija fiksnega odmerka 1400 mg ne glede na bolnikovo telesno površino.

Pred začetkom dajanja zdravila MabThera s podkožnimi injekcijami morajo vsi bolniki predhodno prejeti polni odmerek zdravila MabThera v intravenski infuziji z uporabo intravenske oblike zdravila MabThera (glejte poglavje 4.4).

Če bolniki niso mogli dobiti enega polnega odmerka intravenske infuzije zdravila MabThera pred zamenjavo zdravila, morajo nadaljevati s cikli intravenske oblike zdravila MabThera, dokler uspešno ne prejmejo polnega intravenskega odmerka.

Zato je mogoče prehod na podkožno obliko zdravila MabThera opraviti le v drugem ali nadaljnjih ciklih zdravljenja.

Pomembno je preveriti nalepke na zdravilu in tako zagotoviti, da bolnik dobi ustrezno obliko (intravensko ali podkožno) in jakost zdravila, ki mu je bila predpisana.

Podkožna oblika zdravila MabThera ni namenjena intravenski uporabi in se lahko daje le s podkožno injekcijo. Jakost zdravila 1400 mg je namenjena podkožni uporabi le za zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma (NHL).

Folikularni ne-Hodgkinov limfom

Zdravljenje s kombinacijo zdravil

Priporočeni odmerek zdravila MabThera v kombinaciji s kemoterapijo za indukcijsko zdravljenje bolnikov s folikularnimi limfomi, ki se predhodno še niso zdravili ali se na prejšnje zdravljenje niso odzvali ali se jim je bolezen ponovila, je: prvi cikel z intravensko obliko zdravila MabThera

375 mg/m2 telesne površine, nato nadaljnji cikli s podkožno obliko zdravila MabThera, injiciranega v fiksnem odmerku 1400 mg na cikel do 8 ciklov.

Zdravilo MabThera je treba dajati prvi dan vsakega cikla kemoterapije po uporabi glukokortikoidne sestavine kemoterapije, če jo shema vsebuje.

Vzdrževalno zdravljenje

Predhodno nezdravljeni folikularni limfomi

Priporočeni odmerek podkožne oblike zdravila MabThera, uporabljenega za vzdrževalno zdravljenje bolnikov s predhodno nezdravljenimi folikularnimi limfomi, ki so se odzvali na indukcijsko zdravljenje, je: 1400 mg na 2 meseca (z začetkom 2 meseca po zadnjem odmerku indukcijskega zdravljenja) do napredovanja bolezni ali največ dve leti.

Ponovitev folikularnih limfomov ali neodzivna bolezen

Priporočeni odmerek podkožne oblike zdravila MabThera za vzdrževalno zdravljenje bolnikov s ponovitvijo limfomov ali neodzivno boleznijo, ki so se odzvali na indukcijsko zdravljenje, je:

1400 mg enkrat na 3 mesece (z začetkom 3 mesece po zadnjem odmerku indukcijskega zdravljenja) do napredovanja bolezni ali največ dve leti.

Difuzni velikocelični B ne-Hodgkinov limfom

Zdravilo MabThera je treba uporabljati v kombinaciji s kemoterapijo CHOP. Priporočeni odmerek je: prvi cikel, intravenska oblika zdravila MabThera: 375 mg/m2 telesne površine; temu sledijo nadaljnji cikli s podkožno obliko zdravila MabThera, injiciranega v fiksnem odmerku 1400 mg na cikel. Skupaj: 8 ciklov.

Zdravilo MabThera je treba uporabiti prvi dan vsakega cikla kemoterapije po intravenski infuziji glukokortikoidne sestavine CHOP.

Varnosti in učinkovitosti zdravila MabThera v kombinaciji z drugimi kemoterapijami pri difuznem velikoceličnem B ne-Hodgkinovem limfomu niso ugotavljali.

Prilagoditev odmerka med zdravljenjem

Odmerka zdravila MabThera ni priporočljivo zmanjšati. Če zdravilo MabThera uporabimo v kombinaciji s kemoterapijo, je treba uporabiti standardno zmanjšanje odmerkov citostatikov (glejte poglavje 4.8).

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila MabThera pri otrocih do 18. leta starosti nista dokazani. Podatkov ni na voljo.

Starejši

Starejšim bolnikom (> 65 let) odmerka ni treba prilagoditi.

Način uporabe

Podkožne injekcije

Podkožno obliko zdravila MabThera 1400 mg se sme dati le podkožno; zdravilo je treba injicirati približno 5 minut. Hipodermično injekcijsko iglo je treba namestiti na brizgo šele tik pred dajanjem zdravila, da bi preprečili možno zamašitev igle.

Podkožno obliko zdravila MabThera je treba injicirati podkožno v trebušno steno. Zdravila se nikdar ne sme injicirati v predele kože, ki je pordela, podpluta, občutljiva, zatrdela; prav tako se ga ne sme injicirati v predele, kjer so na koži znamenja ali brazgotine.

Podatkov o injiciranju v druge dele telesa ni, zato mora biti injiciranje omejeno na trebušno steno.

Med ciklom zdravljenja s podkožno obliko zdravila MabThera je treba druga zdravila za podkožno uporabo po možnosti injicirati na drugih mestih.

Če se injiciranje prekine, ga je mogoče nadaljevati na istem mestu, lahko pa se uporabi tudi drugo mesto, če je to primerno.

Intravensko infundiranje

Za informacije o odmerjanju in načinu uporabe glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila MabThera 100 mg in 500 mg koncentrat za raztopino za infundiranje.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali mišje beljakovine, hialuronidazo ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Aktivne, hude okužbe (glejte poglavje 4.4).

Bolniki, ki so hudo imunsko oslabeli.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba lastniško ime uporabljenega zdravila in številko serije jasno zabeležiti (navesti) v bolnikovo kartoteko.

Informacije v poglavju 4.4 se nanašajo na uporabo podkožne oblike zdravila MabThera za odobreni indikaciji Zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma (jakost 1400 mg) in Zdravljenje kronične limfocitne

levkemije (jakost 1600 mg). Za informacije o drugih indikacijah glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila intravenske oblike zdravila MabThera.

Uporabe podkožne oblike zdravila MabThera v monoterapiji pri bolnikih s III. in IV. stadijem folikularnih limfomov, ki so neodzivni na kemoterapijo ali se jim je bolezen po kemoterapiji drugič ali že večkrat ponovila, ni mogoče priporočiti, ker varnosti podkožnega dajanja enkrat na teden niso ugotavljali.

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija

Uporaba zdravila MabThera je lahko povezana z večjim tveganjem za progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (PML). Pri bolnikih je treba redno spremljati pojave novih ali poslabšanje nevroloških simptomov ali znakov, ki bi lahko nakazovali na PML. Ob sumu na PML je treba zdravljenje prekiniti, dokler PML ni izključena. Zdravnik mora oceniti bolnika, da bi ugotovil, ali simptomi kažejo na nevrološko disfunkcijo, in če je tako, ali so lahko povezani s PML. Posvet z nevrologom pride v poštev, kot je klinično ustrezno.

V primeru dvoma je smiselno nadaljnje ovrednotenje, vključno z magnetnoresonančno preiskavo (MR), po možnosti s kontrastom, določanjem prisotnosti DNK virusa JC v cerebrospinalni tekočini in ponovno nevrološko oceno.

Zdravnik mora biti še posebno pozoren na simptome, ki nakazujejo na PML in jih bolniki sami morda ne opazijo (npr. kognitivne, nevrološke ali psihiatrične). Bolnikom je treba naročiti, naj o svojem zdravljenju obvestijo partnerja ali skrbnike, ker bodo morda ti opazili simptome, ki se jih bolniki ne zavedajo.

Če se pri bolniku razvije PML, je treba uporabo zdravila MabThera dokončno ukiniti.

Po okrevanju imunskega sistema pri imunsko oslabljenih bolnikih s PML so opazili stabilizacijo ali izboljšanje izida. Ni znano, ali lahko zgodnje odkritje PML in ukinitev zdravljenja z zdravilom MabThera doseže podobno stabilizacijo ali izboljšanje izida.

Reakcije, povezane z infuzijo/dajanjem zdravila

Zdravilo MabThera lahko spremljajo reakcije, povezane z infuzijo/dajanjem zdravila, ki morda nastanejo zaradi sprostitve citokinov in/ali drugih kemičnih mediatorjev. Sindrom sproščanja citokinov je lahko klinično nerazločljiv od akutnih preobčutljivostnih reakcij.

Ta skupina reakcij, ki vključuje sindrom sproščanja citokinov, sindrom razpada tumorja in anafilaktične ter preobčutljivostne reakcije, je opisana spodaj. Reakcije niso specifično povezane s potjo uporabe zdravila MabThera in se lahko pojavijo pri obeh oblikah zdravila.

Hude, z infuzijo povezane reakcije s smrtnim izidom, so bile opisane med obdobjem trženja z intravensko obliko zdravila MabThera; pojavile so se od 30 minut do 2 uri po začetku prve intravenske infuzije zdravila MabThera. Značilni zanje so bili pljučni dogodki in v nekaterih primerih hiter razpad tumorja z značilnostmi sindroma razpada tumorja, poleg zvišane telesne temperature, mrzlice, drgetanja, hipotenzije, urtikarije, angioedema in drugih simptomov (glejte poglavje 4.8).

Za hud sindrom sproščanja citokinov je značilna huda dispneja, ki jo pogosto spremljata bronhospazem in hipoksija, poleg zvišane telesne temperature, mrzlice, drgetanja, urtikarije in angioedema. Ta sindrom ima lahko nekatere značilnosti sindroma razpada tumorja, npr. hiperurikemijo, hiperkaliemijo, hipokalciemijo, hiperfosfatemijo, akutno ledvično odpoved, zvišano laktat-dehidrogenazo (LDH), ter ga lahko spremlja akutna odpoved dihal in smrt. Akutno odpoved dihal lahko spremljajo spremembe, kot je infiltracija pljučnega intersticija ali pljučni edem, vidne na rentgenogramu prsnih organov. Sindrom se pogosto pokaže v eni do dveh urah po začetku prve infuzije. Bolniki z anamnezo pljučne insuficience ali tisti s pljučno tumorsko infiltracijo imajo lahko večje tveganje za slab izid in jih je treba zdraviti posebno pazljivo. Bolnikom, pri katerih se pojavi hud

sindrom sproščanja citokinov, je treba infundiranje nemudoma prekiniti (glejte poglavje 4.2) in dobiti morajo agresivno simptomatsko zdravljenje. Ker lahko uvodnemu izboljšanju kliničnih simptomov sledi poslabšanje, je treba takšne bolnike skrbno spremljati, dokler sindrom razpada tumorja in pljučna infiltracija ne mineta oziroma dokler nista izključena. Nadaljnje zdravljenje bolnikov je po popolnem izginotju znakov in simptomov redko povzročilo ponoven hud sindrom sproščanja citokinov.

Bolnike z velikim tumorskim bremenom ali velikim številom (≥ 25 x 109/l) malignih celic v krvnem obtoku, ki imajo morda večje tveganje za posebno hud sindrom sproščanja citokinov, je treba zdraviti izjemno pazljivo. Med celotnim trajanjem prve infuzije jih je treba natančno opazovati. Pri takšnih bolnikih pride v poštev manjša hitrost infundiranja že pri prvi infuziji ali razdelitev odmerka na dva dni v prvem ciklu in tudi vseh nadaljnjih ciklih, če je število limfocitov še vedno večje od 25 x 109/l.

Po intravenskem dajanju beljakovin so opisane anafilaktične in druge preobčutljivostne reakcije. V primerjavi s sindromom sproščanja citokinov se prave preobčutljivostne reakcije praviloma pojavijo že v nekaj minutah po začetku infundiranja. Zdravila za zdravljenje preobčutljivostnih reakcij, npr. adrenalin, antihistaminiki in glukokortikoidi, morajo biti nemudoma na voljo, če bi se med dajanjem zdravila MabThera pojavile alergijske reakcije. Klinična manifestacija anafilakse je lahko podobna manifestaciji sindroma sproščanja citokinov (opisano zgoraj). O preobčutljivostnih reakcijah so poročali redkeje kot o reakcijah zaradi sproščanja citokinov.

Dodatne reakcije, o katerih so poročali v nekaterih primerih, so miokardni infarkt, atrijska fibrilacija, pljučni edem in akutna reverzibilna trombocitopenija.

Ker se med aplikacijo zdravila MabThera lahko pojavi hipotenzija, je treba premisliti o tem, da bi 12 ur pred dajanjem zdravila MabThera bolnik prenehal jemati zdravila proti visokemu krvnemu tlaku.

Z infuzijo povezane neželene reakcije vseh vrst so opazili pri 77 % bolnikov, ki so se zdravili z intravensko obliko zdravila MabThera (vključno s sindromom sproščanja citokinov, ki sta ga spremljala hipotenzija in bronhospazem pri 10 % bolnikov), glejte poglavje 4.8. Ti simptomi običajno izginejo po prekinitvi infuzije zdravila MabThera in uporabi antipiretika, antihistaminika in v nekaterih primerih kisika, fiziološke raztopine intravensko ali bronhodilatatorja ter po potrebi glukokortikoidov. V zvezi s hudimi neželenimi učinki glejte zgornji opis sindroma sproščanja citokinov.

Z dajanjem zdravila povezane reakcije so zabeležili pri do 50 % bolnikov, ki so v kliničnih preskušanjih prejemali podkožno obliko zdravila MabThera. Te reakcije so se pojavile v 24 urah po podkožnem injiciranju in so obsegale predvsem eritem, srbenje, izpuščaj in reakcije na mestu injiciranja, npr. bolečine, oteklost in pordelost. Na splošno so bile blage do zmerne (1. ali 2. stopnje) in prehodne (glejte poglavje 4.8).

Lokalne kožne reakcije so bile v kliničnih preskušanjih pri prejemnikih podkožne oblike zdravila MabThera pogoste. Med simptomi in znaki so bili bolečine, oteklost, zatrdelost, krvavitev, eritem, srbenje in izpuščaj (glejte poglavje 4.8). Nekatere lokalne kožne reakcije so se pojavile več kot 24 ur po podkožni uporabi zdravila MabThera. Večina lokalnih kožnih reakcij po uporabi podkožne oblike zdravila MabThera je bila blagih ali zmernih in so minile brez posebnega zdravljenja.

Pred začetkom dajanja podkožnih injekcij zdravila MabThera mora bolnik vedno dobiti polni odmerek zdravila MabThera v intravenski infuziji z uporabo intravenske oblike zdravila MabThera. V prvem ciklu zdravljenja je na splošno največje tveganje za pojav reakcij, povezanih z dajanjem zdravila. Začetek zdravljenja z intravensko infuzijo zdravila MabThera omogoča boljše obvladanje takšnih reakcij, ker je intravensko infuzijo mogoče upočasniti ali končati.

Če bolniki niso mogli dobiti enega polnega odmerka intravenske infuzije zdravila MabThera pred zamenjavo, morajo nadaljevati s cikli intravenske oblike zdravila MabThera, dokler uspešno ne prejmejo polnega intravenskega odmerka. Zato je mogoče prehod na podkožno obliko zdravila MabThera opraviti le v drugem ali nadaljnjih ciklih zdravljenja.

Tako kot intravensko obliko je treba tudi podkožno obliko zdravila MabThera dajati v okolju, kjer so vsi pripomočki za oživljanje nemudoma na voljo, ter pod natančnim nadzorom izkušenega zdravnika. Pred vsakim odmerkom podkožne oblike zdravila MabThera mora bolnik vedno dobiti premedikacijo, ki obsega analgetik/antipiretik in antihistaminik. V poštev pride tudi premedikacija z glukokortikoidi.

Bolnika je treba opazovati vsaj 15 minut po podkožni uporabi zdravila MabThera. Pri bolnikih, ki imajo večje tveganje za preobčutljivostne reakcije, je morda primeren daljši čas opazovanja.

Bolnikom je treba naročiti, naj se nemudoma obrnejo na lečečega zdravnika, če se jim kadar koli po uporabi zdravila pojavijo simptomi, ki nakazujejo hudo preobčutljivost ali sindrom sproščanja citokinov.

Srčne bolezni

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, so se pojavili angina pektoris, motnje srčnega ritma (npr. atrijska undulacija in fibrilacija), srčno popuščanje in/ali miokardni infarkt. Zato je treba bolnike z anamnezo srčne bolezni in/ali kardiotoksične kemoterapije skrbno nadzorovati.

Hematološka toksičnost

Čeprav zdravilo MabThera pri samostojnem zdravljenju ne deluje mielosupresivno, je potrebna previdnost pri bolnikih, ki imajo število nevtrofilcev < 1,5 x 109/l in/ali trombocitov < 75 x 109/l. Kliničnih izkušenj v tej populaciji je namreč malo. Intravensko obliko zdravila MabThera so uporabili pri 21 bolnikih po avtologni transplantaciji kostnega mozga in pri drugih rizičnih skupinah, pri katerih je pričakovano zmanjšano delovanje kostnega mozga, ne da bi se pojavila mielotoksičnost.

Med zdravljenjem z zdravilom MabThera je treba redno kontrolirati celotno krvno sliko, vključno s številom nevtrofilcev in trombocitov.

Okužbe

Med zdravljenjem z zdravilom MabThera se lahko pojavijo resne okužbe, vključno s smrtnimi (glejte poglavje 4.8). Zdravila MabThera se ne sme dajati bolnikom z aktivno, hudo okužbo (npr. tuberkulozo, sepso ali oportunističnimi okužbami, glejte poglavje 4.3).

Pri odločanju za uporabo zdravila MabThera morajo biti zdravniki previdni pri bolnikih z anamnezo ponavljajočih se ali kroničnih okužb ali s sočasnimi boleznimi, zaradi katerih so lahko dodatno nagnjeni k resnim okužbam (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera, so poročali o reaktivaciji virusa hepatitisa B, vključno s fulminantnim hepatitisom s smrtnim izidom. Večina teh bolnikov je hkrati prejemala tudi citotoksično kemoterapijo. Pri vseh bolnikih je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom MabThera

narediti presejalni test na virus hepatitisa B. To vključuje najmanj določanje statusa HBsAg in HBcAb, ki ju lahko dopolnimo z ostalimi primernimi označevalci v skladu z lokalnimi smernicami. Bolniki z aktivno boleznijo, ki jo povzroči virus hepatitisa B, se ne smejo zdraviti z zdravilom MabThera. Bolniki s pozitivno serologijo na hepatitis B (HBsAg ali HBcAb) se morajo pred začetkom zdravljenja posvetovati s specialistom za jetrna obolenja. Te bolnike je treba za preprečitev reaktivacije virusa hepatitisa B spremljati in obravnavati v skladu z lokalnimi kliničnimi standardi.

V obdobju trženja so bili med uporabo intravenske oblike zdravila MabThera pri zdravljenju NHL opisani zelo redki primeri PML (glejte poglavje 4.8). Večina bolnikov je prejela rituksimab v kombinaciji s kemoterapijo ali v okviru presaditve krvotvornih matičnih celic.

Imunizacija

Varnosti imunizacije z živimi virusnimi cepivi po zdravljenju z zdravilom MabThera pri bolnikih z NHL niso proučevali in cepljenje z živimi virusnimi cepivi ni priporočljivo. Bolniki, ki prejemajo

zdravilo MabThera, lahko dobijo mrtva cepiva, vendar je lahko odgovor nanje zmanjšan. V nerandomizirani študiji so bolniki, ki so prejeli samostojno zdravljenje z zdravilom MabThera ob ponovitvi nizkomalignega NHL, v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami, ki niso prejele zdravila, v manjšem deležu odgovorili na cepljenje s cepivom proti tetanusu (recall antigen) (16 % v primerjavi z 81 %) in neoantigenom KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin) (4 % v primerjavi s 69 % ob določanju > 2-kratnega povečanja titra protiteles).

Povprečni predterapevtski titri protiteles proti naboru antigenov (Streptococcus pneumoniae, influenca A, mumps, rdečke, norice) so se ohranili najmanj 6 mesecev po zdravljenju z zdravilom MabThera.

Kožne reakcije

Opisane so bile hude kožne reakcije, npr. toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) in Stevens-Johnsonov sindrom, ki so se v nekaterih primerih končali s smrtjo (glejte poglavje 4.8). Če se pojavi tak neželen učinek z možno povezavo z zdravilom MabThera, je treba zdravljenje trajno ukiniti.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Trenutno je le malo podatkov o mogočih medsebojnih učinkih zdravil pri uporabi zdravila MabThera.

Sočasna uporaba zdravila MabThera ni vplivala na farmakokinetiko fludarabina ali ciklofosfamida. Tudi fludarabin in ciklofosfamid nista imela opaznega učinka na farmakokinetiko zdravila MabThera.

Bolniki s prisotnimi humanimi protimišjimi protitelesi (HAMA) ali humanimi protihimernimi protitelesi (HACA) imajo lahko alergijske ali preobčutljivostne reakcije, če jih zdravimo z drugimi diagnostičnimi ali terapevtskimi monoklonskimi protitelesi.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Kontracepcija za moške in ženske

Rituksimab se v telesu bolnikov z zmanjšanim številom celic B zadržuje dolgo. Zato morajo ženske v rodni dobi med zdravljenjem z zdravilom MabThera in še 12 mesecev po njem uporabljati učinkovita kontracepcijska sredstva.

Nosečnost

Imunoglobulini IgG lahko prehajajo skozi placentno pregrado.

V kliničnih preskušanjih niso proučevali števila celic B pri novorojenčkih mater, zdravljenih z zdravilom MabThera. Za nosečnice ni zadostnih in dobro nadzorovanih podatkov iz študij. Pri nekaterih dojenčkih, katerih matere so med nosečnostjo prejemale zdravilo MabThera, pa so poročali o prehodnem zmanjšanju števila celic B in limfocitopeniji. Podobne učinke so opažali v študijah na živalih (glejte poglavje 5.3). Zato nosečnice ne smejo prejemati zdravila MabThera, razen če je pričakovana korist večja od možnega tveganja.

Dojenje

Ni znano, ali se rituksimab izloča v materino mleko. A zaradi dejstva, da se materini IgG izločajo v materino mleko, in da so rituksimab našli v mleku doječih opic, ženske med zdravljenjem z zdravilom MabThera in 12 mesecev po njem ne smejo dojiti.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale škodljivih učinkov rituksimaba ali rekombinantne humane hialuronidaze (rHuPH20) na reproduktivne organe.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu zdravila MabThera na sposobnost za vožnjo in upravljanje s stroji niso izvedli, čeprav opisano farmakološko delovanje in neželeni učinki kažejo, da vpliva na to ni ali je le zanemarljiv.

4.8 Neželeni učinki

Informacije v tem poglavju se nanašajo na uporabo zdravila MabThera v onkologiji.

Za informacije v zvezi z avtoimunskimi indikacijami glejte SmPC intravenske oblike zdravila MabThera.

Povzetek varnostnih značilnosti

Med programom razvoja je bil varnostni profil podkožne oblike zdravila MabThera podoben kot pri intravenski obliki; izjema so bile lokalne kožne reakcije. Lokalne kožne reakcije, vključno z reakcijami na mestu injiciranja, so bile pri bolnikih, ki so prejemali podkožno obliko zdravila MabThera, zelo pogoste. V kliničnem preskušanju faze III SABRINA (BO22334) je do 20 % bolnikov, ki so prejemali podkožno obliko zdravila MabThera, navedlo lokalne kožne reakcije. Najpogostejše lokalne kožne reakcije v skupini bolnikov, ki so prejemali podkožno obliko zdravila MabThera, so bile eritem na mestu injiciranja (13 %), bolečina na mestu injiciranja (7 %) in edem na mestu injiciranja

(4 %). Neželeni dogodki, ki so se pojavili po podkožni uporabi, so bili blagi ali zmerni, razen pri enem bolniku, pri katerem so po prvi podkožni uporabi zdravila MabThera (2. cikel) poročali o lokalni kožni reakciji 3. stopnje intenzivnosti (izpuščaj na mestu injiciranja). Lokalne kožne reakcije katere koli stopnje so bile v skupini bolnikov, ki so prejemali podkožno obliko zdravila MabThera, najpogostejše med prvim ciklom zdravljenja s podkožno obliko (2. cikel). Temu je po pogostnosti sledil drugi cikel, z nadaljnjimi injiciranji je incidenca upadla.

Neželene reakcije, o katerih so poročali pri uporabi podkožne oblike zdravila MabThera

Tveganje za akutne reakcije, povezane z dajanjem podkožne oblike zdravila MabThera, so ocenili v dveh odprtih preskušanjih, ki sta zajeli bolnike s folikularnimi limfomi med indukcijskim in vzdrževalnim zdravljenjem (SABRINA, BO22334) in samo med vzdrževalnim zdravljenjem (SparkThera, BP22333). V preskušanju SABRINA so pri dveh bolnikih (2 %) po uporabi podkožne oblike zdravila MabThera zabeležili hude reakcije (≥ 3. stopnje), povezane z dajanjem zdravila. To sta bila neželena dogodka 3. stopnje: izpuščaj na mestu injiciranja in suhost ust. V preskušanju SparkThera niso zabeležili hudih reakcij, povezanih z dajanjem zdravila.

Neželene reakcije, opisane med uporabo intravenske oblike zdravila MabThera

Izkušnje pri ne-Hodgkinovem limfomu in kronični limfocitni levkemiji

Celotni varnostni profil zdravila MabThera pri ne-Hodgkinovem limfomu in kronični limfocitni levkemiji (KLL) temelji na podatkih bolnikov iz kliničnih preskušanj in iz nadzora med obdobjem trženja. Ti bolniki so prejemali zdravilo MabThera kot samostojno zdravljenje (kot indukcijsko zdravljenje ali vzdrževalno zdravljenje po indukcijskem zdravljenju) ali v kombinaciji s kemoterapijo.

Najpogosteje opaženi neželeni učinek pri prejemnikih zdravila MabThera so bile z infuzijo povezane reakcije, ki so se pri večini bolnikov pojavile med prvo infuzijo. Incidenca simptomov, povezanih z infuzijo, se z nadaljnjimi infuzijami bistveno zmanjšuje in je po osmih odmerkih zdravila MabThera manjša kot 1 %.

Okužbe (predvsem bakterijske in virusne) so v kliničnih preskušanjih opazili pri 30–55 % bolnikov z ne-Hodgkinovim limfomom in pri 30–50 % bolnikov s KLL.

Najpogosteje zabeleženi ali opaženi resni neželeni učinki so bili:

z infuzijo povezane reakcije (vključno s sindromom sproščanja citokinov, sindromom razpada tumorja), glejte poglavje 4.4;

okužbe, glejte poglavje 4.4;

kardiovaskularne bolezni, glejte poglavje 4.4.

Med drugimi resnimi neželenimi učinki so poročali tudi o reaktivaciji virusa hepatitisa B in o PML (glejte poglavje 4.4).

Pogostnosti neželenih učinkov, zabeleženih med samostojnim zdravljenjem z zdravilom MabThera ali v kombinaciji s kemoterapijo, so povzete v preglednici 1. Znotraj posamezne skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti ( 1/10), pogosti ( 1/100 do < 1/10), občasni ( 1/1.000 do < 1/100), redki ( 1/10.000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10.000) in ni znano (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Neželeni učinki, ki so jih opazili samo po prihodu zdravila na trg in za katere pogostnosti ni mogoče oceniti, so navedeni v ni znano.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Preglednica 1. Neželeni učinki, opaženi med kliničnimi preskušanji ali med nadzorom v obdobju trženja pri bolnikih z NHL in KLL, ki so se zdravili z zdravilom MabThera kot samostojnim/vzdrževalnim zdravljenjem ali v kombinaciji s kemoterapijo

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

Ni znano

sistem

 

 

 

 

 

 

Infekcijske in

bakterijske

sepsa, +pljučnica,

 

resna

 

 

parazitske

okužbe,

+febrilna okužba,

 

virusna

 

 

bolezni

virusne

+herpes zoster,

 

okužba2

 

 

 

okužbe,

+okužbe dihal,

 

 

 

 

 

+bronhitis

glivične okužbe,

 

 

 

 

 

 

okužbe neznane

 

 

 

 

 

 

etiologije, +akutni

 

 

 

 

 

 

bronhitis,

 

 

 

 

 

 

+sinuzitis,

 

 

 

 

 

 

hepatitis B1

 

 

 

 

Bolezni krvi in

nevtropenija,

anemija,

motnje

 

prehodno

pozna

limfatičnega

levkopenija,

+pancitopenija,

koagulacije,

 

zvečanje

nevtropenija3

sistema

+febrilna

+granulocitopeni

aplastična

 

koncentracije

 

 

nevtropenija,

ja

anemija,

 

IgM v

 

 

+trombocito

 

hemolitična

 

serumu3

 

 

penija

 

anemija,

 

 

 

 

 

 

limfadenopatija

 

 

 

Bolezni

z infuzijo

preobčutljivost

 

anafilaksija

sindrom lize

z infuzijo

imunskega

povezane

 

 

 

tumorja,

povezana akutna

sistema

reakcije4,

 

 

 

sindrom

reverzibilna

 

angioedem

 

 

 

sproščanja

trombocitopenija4

 

 

 

 

 

citokinov4,

 

 

 

 

 

 

serumska

 

 

 

 

 

 

bolezen

 

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

Ni znano

sistem

 

 

 

 

 

 

Presnovne in

 

hiperglikemija,

 

 

 

 

prehranske

 

zmanjšanje

 

 

 

 

motnje

 

telesne mase,

 

 

 

 

 

 

periferni edem,

 

 

 

 

 

 

edem obraza,

 

 

 

 

 

 

zvišanje LDH,

 

 

 

 

 

 

hipokalciemija

 

 

 

 

Psihiatrične

 

 

potrtost,

 

 

 

motnje

 

 

živčnost

 

 

 

Bolezni

 

parestezije,

dizgevzija

 

periferna

kranialna

živčevja

 

hipestezija,

 

 

nevropatija,

nevropatija,

 

 

agitiranost,

 

 

paraliza

poslabšanje

 

 

nespečnost,

 

 

obraznega

drugih čutov5

 

 

vazodilatacija,

 

 

živca5

 

 

 

omotica,

 

 

 

 

 

 

anksioznost

 

 

 

 

Očesne bolezni

 

motnje solzenja,

 

 

hudo

 

 

 

konjunktivitis

 

 

poslabšanje

 

 

 

 

 

 

vida5

 

Ušesne

 

tinitus, bolečine v

 

 

 

poslabšanje sluha5

bolezni,

 

ušesu

 

 

 

 

vključno z

 

 

 

 

 

 

motnjami

 

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

+miokardni

+odpoved levega

hude srčne

srčno

 

 

 

infarkt4 in 6,

prekata,

bolezni 4 in 6

popuščanje4 in

 

 

 

aritmija,

+supraventrikula

 

 

 

 

+atrijska

rna tahikardija,

 

 

 

 

 

fibrilacija,

+ventrikularna

 

 

 

 

 

tahikardija,

tahikardija,

 

 

 

 

 

+srčna bolezen

+angina

 

 

 

 

 

 

pektoris,

 

 

 

 

 

 

+ishemija

 

 

 

 

 

 

miokarda,

 

 

 

 

 

 

bradikardija

 

 

 

Žilne bolezni

 

hipertenzija,

 

 

vaskulitis

 

 

 

ortostatska

 

 

(pretežno

 

 

 

hipotenzija,

 

 

kožni),

 

 

 

hipotenzija

 

 

levkocitoklasti

 

 

 

 

 

 

čni vaskulitis

 

Bolezni dihal,

 

bronhospazem4,

astma,

intersticij

odpoved

infiltracija pljuč

prsnega koša

 

bolezen dihal,

bronchiolitis

ska bolezen

dihal4

 

in

 

bolečina v

obliterans,

pljuč7

 

 

mediastinalne

 

prsnem košu,

bolezen pljuč,

 

 

 

ga prostora

 

dispneja,

hipoksija

 

 

 

 

 

izrazitejši kašelj,

 

 

 

 

 

 

rinitis

 

 

 

 

Bolezni

navzea

bruhanje , driska,

povečanje

 

perforacija

 

prebavil

 

bolečine v

trebuha

 

prebavil7

 

 

 

trebuhu,

 

 

 

 

 

 

disfagija,

 

 

 

 

 

 

stomatitis,

 

 

 

 

 

 

zaprtost,

 

 

 

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

 

 

 

neješčnost,

 

 

 

 

 

 

draženje žrela

 

 

 

 

Bolezni kože in

srbenje,

urtikarija,

 

 

hude bulozne

 

podkožja

izpuščaj,

znojenje, nočno

 

 

kožne

 

 

+alopecija

znojenje,

 

 

reakcije,

 

 

 

+bolezen kože

 

 

Stevens-

 

 

 

 

 

 

Johnsonov

 

 

 

 

 

 

sindrom,

 

 

 

 

 

 

toksična

 

 

 

 

 

 

epidermalna

 

 

 

 

 

 

nekroliza

 

 

 

 

 

 

(Lyellov

 

 

 

 

 

 

sindrom) 7

 

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

Ni znano

sistem

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

hipertonija,

 

 

 

 

mišično-

 

mialgija,

 

 

 

 

skeletnega

 

artralgija,

 

 

 

 

sistema in

 

bolečina v hrbtu,

 

 

 

 

vezivnega

 

bolečina v vratu,

 

 

 

 

tkiva

 

bolečina

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

 

 

 

ledvična

 

 

 

 

 

 

odpoved4

 

Splošne težave

zvišana

tumorska

bolečina na

 

 

 

in spremembe

telesna

bolečina,

mestu

 

 

 

na mestu

temperatura ,

zardevanje,

infundiranja

 

 

 

aplikacije

mrzlica,

splošno slabo

 

 

 

 

 

astenija,

počutje,

 

 

 

 

 

glavobol

prehladni

 

 

 

 

 

 

sindrom,

 

 

 

 

 

 

+utrujenost,

 

 

 

 

 

 

+drgetanje,

 

 

 

 

 

 

+odpoved več

 

 

 

 

 

 

organov4

 

 

 

 

Preiskave

zmanjšanje

 

 

 

 

 

 

koncentracije

 

 

 

 

 

 

IgG

 

 

 

 

 

Pri vsakem izrazu so pri določitvi pogostnosti upoštevali neželene učinke vseh stopenj (od blage do hude), razen za izraze, označene s "+", kjer so pri določitvi pogostnosti upoštevali le hude neželene učinke (≥ 3. stopnja po lestvici skupnih meril toksičnosti Nacionalnega inštituta za raka (NCI common toxicity criteria)). Navedena je samo največja pogostnost, ugotovljena v preskušanjih.

1 Vključuje reaktivacijo in primarne okužbe; pogostnost temelji na režimu R-FC pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila, ali pri neodzivnih bolnikih.

2 Glejte tudi poglavje okužbe spodaj.

3 Glejte tudi poglavje hematološki neželeni učinki spodaj.

4 Glejte tudi poglavje reakcije, povezane z infuzijo, spodaj. Redko so poročali o smrtnih primerih.

5 Znaki in simptomi kranialne nevropatije. Pojavili so se različno, tudi do nekaj mesecev po končanem zdravljenju z zdravilom MabThera.

6 Opaženi v glavnem pri bolnikih z obstoječimi boleznimi srca in/ali kardiotoksično kemoterapijo ter pretežno v zvezi z reakcijami, povezanimi z infuzijo.

7 Vključujejo smrtne primere.

Naslednji izrazi so bili med kliničnimi preskušanji zabeleženi kot neželeni učinki, a so imeli v skupinah, ki so prejemale zdravilo MabThera, podobno ali nižjo incidenco kot v kontrolnih skupinah: hematotoksičnost, nevtropenična okužba, okužba sečil, senzorična motnja, pireksija.

O znakih in simptomih, ki bi lahko nakazovali reakcije, povezane z infuzijo, so poročali pri več kot 50 % bolnikov v kliničnih preskušanjih, v katerih so uporabljali intravensko obliko zdravila MabThera; večinoma so jih opazili med prvo infuzijo, po navadi v prvih dveh urah. Ti simptomi so bili navadno zvišana telesna temperatura, mrzlica in drgetanje. Med drugimi simptomi so bili pordevanje, angioedem, bronhospazem, bruhanje, navzea, urtikarija/izpuščaj, utrujenost, glavobol, draženje žrela, rinitis, srbenje, bolečina, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, dispneja, dispepsija, astenija in značilnosti sindroma razpada tumorja. Hude reakcije, povezane z infuzijo (npr.

bronhospazem, hipotenzija), so se pojavile pri do 12 % bolnikov. V nekaterih primerih so poročali tudi o miokardnem infarktu, atrijski fibrilaciji, pljučnem edemu in akutni reverzibilni trombocitopeniji. Poslabšanje obstoječih bolezenskih stanj srca, kot je angina pektoris ali kongestivno srčno popuščanje, ali hude srčne bolezni (srčno popuščanje, miokardni infarkt, atrijska fibrilacija), pljučni edem, odpoved več organov, sindrom razpada tumorja, sindrom sproščanja citokinov, ledvična odpoved in odpoved dihal, so se pri bolnikih pojavili z nižjo ali neznano pogostnostjo. Incidenca simptomov in znakov, povezanih z infuzijo, se je z nadaljnjimi intravenskimi infuzijami precej zmanjšala in je bila do osmega cikla zdravljenja z zdravilom MabThera < 1 %.

Opis izbranih neželenih učinkov

Okužbe

Zdravilo MabThera je pri 70 do 80 % bolnikov povzročilo zmanjšanje števila celic B, z zmanjšanjem koncentracije imunoglobulinov v serumu pa je bilo povezano le malo primerov.

V randomiziranih študijah so pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera, opažali večjo incidenco lokaliziranih okužb s kandido in herpesom zostrom. Pri 4 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo MabThera kot samostojno zdravljenje, so opazili hude okužbe. V primerjavi z opazovano skupino so med največ dveletnim vzdrževalnim zdravljenjem z zdravilom MabThera opazili večjo pogostnost okužb na splošno, vključno z okužbami 3. ali 4. stopnje. Pri okužbah, o katerih so poročali med dveletnim zdravljenjem, kumulativne toksičnosti ni bilo. Poleg tega so med zdravljenjem z zdravilom MabThera opisane druge resne virusne okužbe, bodisi novonastale, ponovitve ali poslabšanja; nekatere so bile smrtne. Večina bolnikov je prejemala zdravilo MabThera v kombinaciji s kemoterapijo ali v okviru presaditve krvotvornih matičnih celic. Primeri teh resnih virusnih okužb so

okužbe, ki jih povzročajo herpesvirusi (citomegalovirus, virus varicela zoster in virus herpes simpleks), virus JC (progresivna multifokalna levkoencefalopatija) in virus hepatitisa C. O smrtnih primerih PML, do katerih je prišlo po napredovanju bolezni in ponovnem zdravljenju, so poročali tudi v kliničnih preskušanjih. Poročali so o reaktivaciji virusa hepatitisa B, večinoma pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera v kombinaciji s citotoksično kemoterapijo. Pri bolnikih s Kaposijevim sarkomom, ki so se zdravili z zdravilom MabThera, so opazili napredovanje Kaposijevega sarkoma. Ti primeri so se pojavili pri neodobrenih indikacijah, večina bolnikov je bila HIV-pozitivna.

Hematološki neželeni učinki

V kliničnih preskušanjih z zdravilom MabThera kot samostojnim zdravilom, ki so ga bolniki prejemali 4 tedne, so se pri manjšem številu bolnikov pojavile hematološke nepravilnosti, ki pa so bile običajno blage in reverzibilne. Huda nevtropenija (3. ali 4. stopnje) se je pojavila pri 4,2 % bolnikov, anemija pri 1,1 % in trombocitopenija pri 1,7 % bolnikov. Incidenca levkopenije in nevtropenije 3. ali 4. stopnje sta bili v skupini, ki je prejemala vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera do 2 leti, višja (levkopenija: 5 %, nevtropenija: 10 %) kot v opazovani skupini (levkopenija: 2 %, nevtropenija: 4 %). Incidenca trombocitopenije je bila nizka (< 1 % 3. ali 4. stopnje) in se med zdravljenima skupinama ni razlikovala. Med zdravljenjem v študijah zdravila MabThera v kombinaciji s kemoterapijo sta bili 3. ali 4. stopnja levkopenije (R-CHOP 88 % v primerjavi s CHOP 79 %) in nevtropenije (R-CVP 24 % v primerjavi s CVP 14 %; R-CHOP 97 % v primerjavi s CHOP 88 %) po navadi pogostejši kot s kemoterapijo samo. Toda višje incidence nevtropenije pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera v kombinaciji s kemoterapijo, ni spremljala višja incidenca infekcijskih in parazitskih bolezni kot pri bolnikih, zdravljenih samo s kemoterapijo. Incidenca anemije se ni razlikovala. Poročali so o posameznih primerih pozne nevtropenije, ki se je pojavila več kot 4 tedne po zadnji infuziji zdravila MabThera.

Pri bolnikih z Waldenstromovo makroglobulinemijo so v študijah z zdravilom MabThera po začetku zdravljenja opazili prehodna zvišanja koncentracij IgM v serumu, kar pa je lahko povezano s hiperviskoznostjo in sorodnimi simptomi. Prehodna zvišanja IgM so se običajno vrnila vsaj na raven pred zdravljenjem v 4 mesecih.

Kardiovaskularni neželeni učinki

O kardiovaskularnih neželenih učinkih so med kliničnimi preskušanji zdravila MabThera kot samostojnega zdravila poročali pri 18,8 % bolnikov. Najpogosteje so poročali o hipotenziji in hipertenziji. Med infuzijo sta se pojavili tudi aritmija 3. ali 4. stopnje (vključno z ventrikularno in supraventrikularno tahikardijo) in angina pektoris. Med vzdrževalnim zdravljenjem je bila incidenca srčnih bolezni 3. ali 4. stopnje med bolniki, zdravljenimi z zdravilom MabThera, in opazovano skupino primerljiva. O resnih neželenih dogodkih, povezanih s srcem (vključno z atrijsko fibrilacijo, miokardnim infarktom, popuščanjem levega prekata, ishemijo miokarda), so poročali pri 3 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo MabThera in pri manj kot 1 % bolnikov v opazovani skupini. V študijah z zdravilom MabThera v kombinaciji s kemoterapijo je bila incidenca motenj srčnega ritma 3. ali 4. stopnje, predvsem supraventrikularnih aritmij, kot sta tahikardija in atrijska fibrilacija/undulacija, višja v skupini R-CHOP (14 bolnikov, 6,9 %) kot pa v skupini CHOP (3 bolniki, 1,5 %). Vse motnje srčnega ritma so se pojavile v povezavi z infuzijo zdravila MabThera ali pa so bile povezane s predispozicijskimi stanji, kot so zvišana telesna temperatura, okužba, akutni miokardni infarkt ali predhodna respiratorna ali kardiovaskularna bolezen. Incidenca preostalih srčnih dogodkov 3. in 4. stopnje (vključno s srčnim popuščanjem, miokardno boleznijo in manifestacijami koronarne bolezni) se med skupinama R-CHOP in CHOP ni razlikovala.

Dihala

Poročali so o primerih intersticijske bolezni pljuč, nekateri so bili smrtni.

Nevrološki neželeni učinki

Med obdobjem zdravljenja (faza indukcijskega zdravljenja, ki je obsegalo R-CHOP vsaj osem ciklov), so se pri štirih bolnikih (2 %), zdravljenih z R-CHOP, ki so vsi imeli kardiovaskularne dejavnike tveganja, med prvim ciklom zdravljenja pojavili trombembolični cerebrovaskularni dogodki. Incidenca drugih trombemboličnih dogodkov se med terapevtskima skupinama ni razlikovala. Nasprotno pa so se cerebrovaskularni dogodki pojavili pri treh bolnikih (1,5 %) v skupini CHOP, vsi med obdobjem spremljanja.

Poročali so o primerih sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES) oziroma sindroma reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome – RPLS). Med znaki in simptomi so bili motnje vida, glavobol, konvulzije in motnje zavesti s spremljajočo hipertenzijo ali brez nje. Diagnozo PRES/RPLS je treba potrditi s slikanjem možganov. Pri primerih PRES/RPLS, o katerih so poročali, so bili prisotni znani dejavniki tveganja za PRES/RPLS, vključno z bolnikovo osnovno boleznijo, hipertenzijo, imunosupresivnim zdravljenjem in/ali kemoterapijo.

Bolezni prebavil

Perforacijo prebavil, ki je v nekaterih primerih povzročila smrt, so opazili pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera za zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma. V večini teh primerov so zdravilo MabThera uporabili skupaj s kemoterapijo.

Koncentracija IgG

V kliničnem preskušanju za oceno vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom MabThera pri ponovitvi folikularnih limfomov ali neodzivni bolezni je bila mediana koncentracije IgG po indukcijskem zdravljenju pod spodnjo mejo normalne vrednosti (SMN) (< 7 g/L) tako v opazovani skupini kot v skupini z zdravilom MabThera. V opazovani skupini se je mediana koncentracije IgG postopno povečevala nad spodnjo mejo normalne vrednosti, v skupini, ki je prejemala zdravilo MabThera pa je ostala nespremenjena. Delež bolnikov s koncentracijo IgG pod spodnjo mejo normalne vrednosti je bil med 2-letnim zdravljenjem približno 60 % v skupini, ki je prejemala zdravilo MabThera, v opazovani skupini pa se je zmanjšal (36 % po dveh letih).

Bolezni kože in podkožja

Zelo redko sta bila opisana toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) ali Stevens-Johnsonov sindrom, v nekaterih primerih s smrtnim izidom.

Podskupine bolnikov – samostojno zdravljenje z zdravilom MabThera

Starejši bolniki ( 65 let)

Incidenca neželenih učinkov vseh stopenj ter učinkov 3. ali 4. stopnje je bila pri starejših bolnikih podobna kot pri mlajših (< 65 let).

Obsežna bolezen

Bolniki z obsežno boleznijo so imeli višjo incidenco neželenih učinkov (3. ali 4. stopnje) kot bolniki brez obsežne bolezni (25,6 % v primerjavi s 15,4 %). Incidenca neželenih učinkov katere koli stopnje je bila v obeh skupinah podobna.

Ponovno zdravljenje

Odstotek bolnikov, pri katerih so se po ponovnem zdravljenju z zdravilom MabThera pojavili neželeni učinki, je bil podoben kakor po prvem zdravljenju (za neželene učinke katere koli stopnje in 3. ali 4. stopnje).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Iz kliničnih preskušanj pri človeku je le malo izkušenj z odmerki, večjimi od odobrenega odmerka intravenske oblike zdravila MabThera. Največji do zdaj preizkušen intravenski odmerek zdravila MabThera pri človeku je 5000 mg (2250 mg/m2), preizkušen v študiji povečevanja odmerka pri bolnikih s kronično limfocitno levkemijo. Pri tem niso zaznali nobenih novih varnostnih signalov. Pri bolnikih, pri katerih pride do prevelikega odmerjanja, je treba infundiranje nemudoma prekiniti; bolnike pa skrbno nadzorovati.

V preskušanju s podkožno obliko zdravila MabThera SABRINA (BO22334) so trem bolnikom podkožno obliko zdravila pomotoma dali intravensko do maksimalnega odmerka rituksimaba 2780 mg, a brez škodljivih učinkov.

Bolnike, pri katerih pride do prevelikega odmerjanja ali napake, povezane z zdravilom, je treba skrbno nadzorovati.

Med obdobjem trženja je bilo opisanih pet primerov prevelikega odmerjanja zdravila MabThera. V treh primerih niso poročali o nobenem neželenem dogodku. Dva opisana neželena dogodka sta bila gripi podobni simptomi (pri odmerku 1,8 g rituksimaba) in odpoved dihal s smrtnim izidom (pri odmerku 2 g rituksimaba).

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L01X C02.

Podkožna oblika zdravila MabThera vsebuje rekombinantno humano hialuronidazo (rHuPH20). To je encim, ki se uporablja za povečanje disperzije in absorpcije hkrati uporabljenih snovi, danih podkožno.

Rituksimab se veže specifično na transmembranski antigen, CD20, neglikoziliran fosfoprotein, ki se nahaja na limfocitih pre-B in dozorelih limfocitih B. Antigen je izražen pri 95 % vseh B-celičnih ne-Hodgkinovih limfomov.

CD20 najdemo tako na običajnih kot na malignih celicah B, vendar ne na matičnih krvotvornih celicah, pro-B-celicah, normalnih plazmatkah ali drugem normalnem tkivu. Po vezavi s protitelesom ne vstopa v notranjost celice, niti se ne odcepi s celične površine. CD20 ne kroži v plazmi kot prosti antigen in zato ne tekmuje za vezavo na protitelo.

Domena rituksimaba Fab se veže na antigen CD20 na B-limfocitih in prek domene Fc sproži imunska dogajanja, ki privedejo do razgradnje celic B. Mogoča mehanizma celične razgradnje sta od komplementa odvisna citotoksičnost (complement-dependent cytotoxicity – CDC), ki je posledica vezave C1q, in od protiteles odvisna celična citotoksičnost (antibody-dependent cellular cytotoxicity – ADCC), ki jo posreduje eden ali več receptorjev Fc na površini granulocitov, makrofagov ali naravnih celic ubijalk. Vezava rituksimaba na antigen CD20 na limfocitih B povzroči celično smrt v procesu apoptoze.

Število perifernih celic B se je po dokončanju prvega odmerka zdravila MabThera zmanjšalo pod normalno vrednost. Pri bolnikih, ki so se zdravili zaradi hematoloških malignih bolezni, so se celice B začele obnavljati v 6 mesecih zdravljenja, njihovo število pa se je v splošnem vrnilo v normalno stanje v 12 mesecih po končanem zdravljenju, pri nekaterih bolnikih pa je lahko trajalo dlje (mediani čas okrevanja je bil do 23 mesecev po indukcijskem zdravljenju). Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom so takojšen upad števila celic B v periferni krvi opazili po dveh infuzijah 1.000 mg zdravila MabThera v presledku 14 dni. Število perifernih celic B se je začelo povečevati od 24. tedna in znake ponovne populacije so opazili pri večini bolnikov do 40. tedna ne glede na to, ali so zdravilo MabThera prejemali kot samostojno zdravljenje ali v kombinaciji z metotreksatom.

Klinične izkušnje s podkožno obliko zdravila MabThera pri ne-Hodgkinovem limfomu

Klinične izkušnje s podkožno obliko zdravila MabThera pri ne-Hodgkinovem limfomu temeljijo na podatkih kliničnega preskušanja III. faze (SABRINA, BO22334) pri bolnikih s folikularnimi limfomi in preskušanja faze Ib za določanje/potrditev odmerka (SparkThera, BP22333) pri bolnikih s folikularnimi limfomi. Izsledki preskušanja BP22333 so predstavljeni v poglavju 5.2.

Preskušanje BO22334 (SABRINA)

Pri bolnikih s predhodno še nezdravljenimi folikularnimi limfomi so izvedli dvostopenjsko, mednarodno, multicentrično, randomizirano, kontrolirano, odprto preskušanje III. faze. Namenjeno je bilo proučitvi neinferiornosti farmakokinetičnega profila ter učinkovitosti in varnosti podkožne oblike zdravila MabThera v kombinaciji s CHOP ali CVP v primerjavi z intravensko obliko zdravila MabThera v kombinaciji s CHOP ali CVP.

Cilj prve stopnje je bil določiti podkožni odmerek rituksimaba, ki med uporabo podkožne oblike zdravila MabThera v serumu doseže podobno najmanjšo koncentracijo pred naslednjim odmerkom

(Ctrough), kot je dosežena z intravensko obliko zdravila MabThera, če je zdravilo uporabljeno v okviru indukcijskega zdravljenja enkrat na 3 tedne (glejte poglavje 5.2). V 1. stopnjo so bili vključeni

predhodno nezdravljeni bolniki (n = 127) s CD20-pozitivnimi folikularnimi limfomi gradusa 1, 2 ali 3a.

Cilj 2. stopnje je bil pridobiti dodatne podatke o učinkovitosti in varnosti podkožno danega rituksimaba ob uporabi 1400-mg podkožnega odmerka, določenega v 1. stopnji, v primerjavi z intravensko danim rituksimabom. V 2. stopnjo so bili vključeni predhodno nezdravljeni bolniki s CD20-pozitivnimi folikularnimi limfomi gradusa 1, 2 ali 3a (n = 283).

Celotna zasnova preskušanja je bila v obeh stopnjah enaka in bolniki so bili randomizirani v naslednji terapevtski skupini:

Podkožna oblika zdravila MabThera (n = 205): prvi cikel z intravensko obliko zdravila MabThera in nato 7 ciklov podkožne oblike zdravila MabThera v kombinaciji z do 8 cikli

kemoterapije CHOP ali CVP, uporabljene enkrat na 3 tedne.

Intravenska oblika zdravila MabThera je bila uporabljena v standardnem odmerku 375 mg/m2 telesne površine.

Podkožna oblika zdravila MabThera je bila uporabljena v fiksnem odmerku 1400 mg.

Bolniki, ki so dosegli vsaj delni odgovor (PR), so vstopili v vzdrževalno zdravljenje s podkožno obliko zdravila MabThera enkrat na 8 tednov za 24 mesecev.

Intravenska oblika zdravila MabThera (n = 205): 8 ciklov z intravensko obliko zdravila MabThera v kombinaciji z do 8 cikli kemoterapije CHOP ali CVP, uporabljene enkrat na 3

tedne.

Intravenska oblika zdravila MabThera je bila uporabljena v standardnem odmerku 375 mg/m2. Bolniki, ki so dosegli vsaj delni odgovor (PR), so vstopili v vzdrževalno zdravljenje z intravensko obliko zdravila MabThera enkrat na 8 tednov za 24 mesecev.

Ocenjeni delež celokupnega odgovora za združeno analizo 410 bolnikov iz 1. in 2. stopnje preskušanja SABRINA je prikazan v preglednici 2.

Preglednica 2. SABRINA (BO22334): ocenjeni deleži odgovorov (populacija, ki so jo nameravali zdraviti)

 

 

Združeni 1. in 2. stopnja

 

 

 

 

 

n = 410

 

 

 

 

 

 

 

rituksimab:

 

rituksimab:

 

 

intravenska oblika

 

podkožna oblika

 

 

 

 

 

 

ocena

84,4 % (173/205)

 

83,4 % (171/205)

ORR

 

 

 

 

95-% IZ

[78,7 %; 89,1 %]

 

[77,6 %; 88,2 %]

 

 

 

 

 

 

 

 

ocena

31,7 % (65/205)

 

32,7 % (67/205)

CRR

 

 

 

 

95-% IZ

[25,4 %; 38,6 %]

 

[26,3 %; 39,6 %]

 

 

 

 

 

 

 

ORR: celokupni odgovor (Overall Response Rate) CRR: popolni odgovor (Complete Response Rate)

Eksplorativne analize so pokazale, da v podskupinah, ločenih glede na telesno površino, kemoterapijo in spol, deleži odgovorov niso bili pomembno drugačni od populacije, ki so jo nameravali zdraviti.

Imunogenost

Podatki iz razvojnega programa podkožne oblike zdravila MabThera kažejo, da je nastajanje protiteles proti rituksimabu (HACA) po podkožni uporabi podobno, kot so ga opazili po intravenski uporabi. V preskušanju SABRINA (BO22334) je bila incidenca z zdravljenjem povzročenega/okrepljenega nastajanja protiteles proti rituksimabu v skupini s podkožno obliko zdravila majhna in podobna kot v skupini z intravensko obliko zdravila (2 % v primerjavi z 1 %). Incidenca z zdravljenjem povzročenega/okrepljenega nastajanja protiteles proti rHuPH20 (rekombinantni humani hialuronidazi) je bila 6 % v skupini z intravensko obliko zdravila in 9 % v skupini s podkožno obliko zdravila. Nobeden od bolnikov, ki so bili pozitivni na protitelesa proti rHuPH20, ni bil pozitiven na nevtralizirajoča protitelesa. Očitnega vpliva prisotnosti protiteles proti rituksimabu ali protiteles proti rHuPH20 na varnost in učinkovitost ni bilo.

Celotni delež bolnikov, pri katerih so ugotovili protitelesa proti rHuPH20, je ostal med obdobjem spremljanja v obeh kohortah na splošno stalen. Klinični pomen pojava HACA ali protiteles proti rHuPH20 po zdravljenju s podkožno obliko zdravila MabThera ni znan. Očitnega vpliva prisotnosti protiteles proti rituksimabu ali protiteles proti rHuPH20 na varnost in učinkovitost ni bilo (SABRINA).

Klinične izkušnje s koncentratom za raztopino za infundiranje zdravila MabThera pri ne-Hodgkinovem limfomu

Folikularni limfom

Začetno zdravljenje v kombinaciji s kemoterapijo

V odprtem randomiziranem preskušanju so skupaj 332 predhodno še nezdravljenih bolnikov s folikularnimi limfomi randomizirali na prejemanje kemoterapije CVP (750 mg/m2 ciklofosfamida, 1,4 mg/m2 vinkristina do največ 2 mg 1. dan in 40 mg/m2/dan prednizolona od 1. do 5. dneva) na 3 tedne 8 ciklov, ali na 375 mg/m2 zdravila MabThera v kombinaciji s CVP (R-CVP). Zdravilo MabThera je bilo uporabljeno prvi dan vsakega cikla zdravljenja. Skupno so zdravili in glede učinkovitosti analizirali 321 bolnikov (162 R-CVP, 159 CVP). Mediana spremljanja bolnikov je bila 53 mesecev. Skupina R-CVP je imela glede primarnega opazovanega dogodka (časa do neuspeha zdravljenja) značilno prednost pred skupino CVP (27 mesecev v primerjavi s 6,6 meseca, p < 0,0001, log-rang test). Delež bolnikov z odgovorom na zdravljenje (CR, CRu – nepotrjeni popolni odgovor (complete response/uncomfirmed), PR) je bil značilno večji (p < 0,0001, test hi-kvadrat) v skupini R- CVP (80,9 %) kot v skupini CVP (57,2 %). Zdravljenje z R-CVP je značilno podaljšalo čas do napredovanja bolezni ali smrti v primerjavi s CVP (33,6 meseca v primerjavi s 14,7 meseca,

p < 0,0001, log-rang test). Mediano trajanje odgovora je bilo 37,7 meseca v skupini z R-CVP in 13,5 meseca v skupini s CVP (p < 0,0001, log-rang test).

Razlika med terapevtskima skupinama glede celokupnega preživetja je pokazala značilno klinično razliko (p = 0,029, log-rang test s stratifikacijo po centru): po 53 mesecih je bil delež preživetja v skupini z R-CVP 80,9 % in v skupini s CVP 71,1 %.

Rezultati treh drugih randomiziranih preskušanj z uporabo zdravila MabThera v kombinaciji z drugimi shemami kemoterapije (CHOP, MCP, CHVP/interferon alfa), in ne CVP, so prav tako pokazali značilna izboljšanja deležev odgovora, od časa odvisnih parametrov in celokupnega preživetja. Ključni rezultati vseh štirih preskušanj so povzeti v preglednici 3.

Preglednica 3. Povzetek ključnih rezultatov štirih randomiziranih preskušanj III. faze, ki so ocenjevala korist zdravila MabThera v kombinaciji z različnimi shemami kemoterapije pri folikularnih limfomih

 

Zdravljenje

Mediana

ORR

CR

Mediane

Deleži

Preskušanje

spremljanja

TTF/PFS/EFS

OS

(n)

(%)

(%)

 

(meseci)

(meseci)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana TTP:

 

 

 

 

 

mesecev

 

CVP: 159

 

14,7

M39021

71,1

R-CVP: 162

33,6

 

 

80,9

 

 

 

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana TTF: 2,6

 

CHOP: 205

 

 

 

mesecev

 

 

leta

GLSG’00

R-CHOP:

ni doseženo

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

 

 

 

 

 

p = 0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MCP: 96

 

Mediana PFS: 28,8

mesecev

OSHO-39

ni doseženo

R-MCP: 105

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p = 0,0096

 

CHVP-IFN:

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana EFS: 36

mesecev

 

 

FL2000

ni doseženo

R-CHVP-

 

 

p < 0,0001

 

IFN: 175

 

 

 

 

 

 

 

 

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

EFS: preživetje brez dogodka (Event Free Survival)

TTP: čas do napredovanja bolezni ali smrti (Time to progression or death)

PFS: preživetje brez napredovanja bolezni (Progression-Free Survival)

TTF: čas do neuspeha zdravljenja (Time to Treatment Failure)

Deleži OS (celokupnega preživetja – Overall survival): deleži preživetja ob času analiz

ORR: celokupni odgovor (Overall Response Rate)

CR: popolni odgovor (Complete Response)

Vzdrževalno zdravljenje

Predhodno nezdravljeni folikularni limfomi

V prospektivnem, odprtem, mednarodnem, multicentričnem preskušanju III. faze je 1.193 bolnikov s predhodno nezdravljenimi folikularnimi limfomi prejelo indukcijsko zdravljenje z R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) ali R-FCM (n = 44) po presoji raziskovalca. Na indukcijsko zdravljenje se je odzvalo 1.078 bolnikov, od teh jih je bilo 1.018 randomiziranih v vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera (n = 505) ali v opazovanje (n = 513). Terapevtski skupini sta bili ob začetku zdravljenja dobro uravnoteženi glede na osnovne lastnosti in stanje bolezni. V okviru vzdrževalnega zdravljenja so bolniki prejeli eno infuzijo zdravila MabThera v odmerku 375 mg/m2 telesne površine vsaka 2 meseca do napredovanja bolezni ali največ dve leti.

Po mediani 25 mesecev opazovanja od randomizacije je vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera pri bolnikih s predhodno nezdravljenimi folikularnimi limfomi klinično pomembno in statistično značilno izboljšalo primarni opazovani dogodek – preživetje brez napredovanja bolezni (progression free survival – PFS), kot ga je določil raziskovalec – v primerjavi z opazovano skupino (preglednica 4).

Pomembna korist vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom MabThera se je pokazala tudi pri sekundarnih opazovanih dogodkih – preživetju brez dogodkov (event-free survival – EFS), času do naslednjega zdravljenja limfoma (time to next anti-lymphoma treatment – TNLT), času do naslednje kemoterapije (time to next chemotherapy – TNCT) in celokupnem odgovoru (overall response rate –

ORR) (preglednica 4). Rezultate primarne analize je potrdilo daljše spremljanje (mediana časa opazovanja: 48 mesecev), ki je dodano preglednici 4 in prikazuje primerjavo med 25- in 48-tedenskim spremljanjem.

Preglednica 4. Vzdrževalno zdravljenje: pregled učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MabThera v primerjavi z opazovanjem po mediani 48 mesecev (v primerjavi z rezultati primarne analize na osnovi mediane časa opazovanja 25 mesecev).

 

Opazovanje

MabThera

Vrednost p v

Zmanjšanje

 

n = 513

n = 505

testu log-rang

tveganja

Primarna

 

 

 

 

učinkovitost

 

 

 

 

PFS (mediana)

48,4 meseca

NR

< 0,0001

45 %

 

(NR)

(NR)

(< 0,0001)

(50 %)

Sekundarna

 

 

 

 

učinkovitost

 

 

 

 

EFS (mediana)

47,6 meseca

NR

< 0,0001

42 %

 

(37,8 mesecev)

(NR)

(< 0,0001)

(46 %)

OS (mediana)

NR

NR

0,9298

-2 %

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11 %)

TNLT (mediana)

60,2 meseca

NR

< 0,0001

39 %

 

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39 %)

TNCT (mediana)

NR

NR

(0,0006)

34 %

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40 %)

ORR*

60,7 %

79,0 %

< 0,0001#

RO = 2,43

 

(55,0 %)

(74,0 %)

(< 0,0001)

(RO = 2,33)

Delež popolnega

52,7 %

72,2 %

< 0,0001

RO = 2,34

odgovora (CR/CRu)*

(47,7 %)

(66,8 %)

(< 0,0001)

(RO = 2,21)

 

 

 

 

 

*Ob koncu vzdrževalnega zdravljenja/opazovanja; # vrednosti p iz testa hi-kvadrat.

Vrednosti v oklepajih ustrezajo mediani časa opazovanja 25 mesecev (primarna analiza). Vrednosti zunaj oklepajev ustrezajo mediani časa opazovanja 48 mesecev (posodobljena analiza).

PFS: preživetje brez napredovanja bolezni; EFS: preživetje brez dogodkov; OS: celokupno preživetje; TNLT: čas do naslednjega zdravljenja limfoma; TNCT: čas do naslednje kemoterapije; ORR: celokupni odgovor; NR: ni doseženo ob času kliničnega zaključka zbiranja podatkov (not reached); RO: razmerje obetov; CR: popolni odgovor; CRu: nepotrjen popolni odgovor.

Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera je pokazalo konsistentno korist pri vseh preiskovanih, vnaprej opredeljenih podskupinah glede na spol (moški, ženski), starost (< 60 let, ≥ 60 let), oceno po indeksu FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) (≤ 1, 2 ali ≥ 3), indukcijsko zdravljenje (R-CHOP, R-CVP ali R-FCM) in ne glede na odgovor na indukcijsko zdravljenje (CR/CRu ali PR). Eksplorativne analize koristi vzdrževalnega zdravljenja so pokazale manj izrazit učinek pri starejših bolnikih (> 70 let), vendar je bil vzorec majhen.

Ponovitev folikularnih limfomov ali neodzivna bolezen

V prospektivnem, odprtem, mednarodnem, multicentričnem preskušanju faze III je bilo 465 bolnikov, pri katerih so se folikularni limfomi ponovili ali se niso odzvali na zdravljenje, randomiziranih v prvi del indukcijskega zdravljenja s CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon, n = 231) ali zdravljenje z zdravilom MabThera in CHOP (R-CHOP, n = 234). Terapevtski skupini sta bili ob začetku zdravljenja dobro uravnoteženi glede na osnovne lastnosti in stanje bolezni. Skupno je bilo 334 bolnikov, ki so po indukcijskem zdravljenju dosegli popolni ali delni odgovor, randomiziranih v drugi del zdravljenja, v katerem so prejemali vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera (n = 167), ali v opazovano skupino (n = 167). V okviru vzdrževalnega zdravljenja so bolniki prejeli eno infuzijo zdravila MabThera v odmerku 375 mg/m2 telesne površine vsake 3 mesece do napredovanja bolezni ali največ 2 leti.

Končna analiza učinkovitosti je vključevala vse bolnike, ki so bili randomizirani v oba dela študije. Pri bolnikih, pri katerih so se folikularni limfomi ponovili ali se bolniki niso odzvali na zdravljenje, in ki so bili v indukcijskem delu zdravljenja randomizirani v skupino R-CHOP, se je po mediani 31- mesečnega opazovanja izid zdravljenja pomembno izboljšal v primerjavi s skupino CHOP (glejte preglednico 5).

Preglednica 5. Indukcijsko zdravljenje: pregled rezultatov učinkovitosti CHOP v primerjavi z R-CHOP (mediani čas opazovanja 31 mesecev).

 

CHOP

R-CHOP

Vrednost p

Zmanjšanje

 

 

 

 

tveganja1)

Primarna

 

 

 

 

učinkovitost

 

 

 

 

ORR2)

74 %

87 %

0,0003

NA

CR2)

16 %

29 %

0,0005

NA

PR2)

58 %

58 %

0,9449

NA

1) Ocene so izračunane z razmerjem ogroženosti

2) Zadnji odgovor na zdravljenje, ki ga je določil raziskovalec. “Primarni” statistični test za “odgovor” je bil test trenda CR v primerjavi s PR v primerjavi z neodzivnimi (p < 0,0001).

Okrajšave: NA: ni na voljo; ORR: celokupni odgovor (overall response rate); CR: popolni odgovor (complete response); PR: delni odgovor (partial response).

Za bolnike, randomizirane v vzdrževalni del preskušanja, je bil mediani čas opazovanja 28 mesecev od randomizacije na vzdrževanje. Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera je klinično pomembno in statistično značilno izboljšalo primarni cilj – preživetje brez napredovanja bolezni (progression free survival – PFS) (čas od randomizacije v vzdrževalno zdravljenje do ponovitve bolezni, napredovanja bolezni ali smrti) v primerjavi z opazovano skupino (p < 0,0001, test log-rang). Mediana PFS je bila 42,2 meseca v skupini, ki je prejemala vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera, in 14,3 meseca v opazovani skupini. Tveganje za napredovanje bolezni ali smrt je bilo zmanjšano za 61 % z vzdrževalnim zdravljenjem z zdravilom MabThera v primerjavi z opazovano skupino (Coxova regresijska analiza, 95-% interval zaupanja: 4572 %). Delež bolnikov brez napredovanja bolezni, ocenjen po Kaplan-Meierju, je bil pri 12 mesecih 78 % v skupini, ki je prejemala vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera, in 57 % v opazovani skupini. Analiza celokupnega preživetja je potrdila pomembno korist vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom MabThera v primerjavi z opazovano skupino (p = 0,0039, test log-rang). Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera je zmanjšalo tveganje za smrt za 56 % (95-% interval zaupanja: 2275 %).

Preglednica 6. Vzdrževalno zdravljenje: pregled učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MabThera v primerjavi z opazovanjem (mediani čas opazovanja 28 mesecev).

Parameter učinkovitosti

Kaplan-Meierjeva ocena

Zmanjšanje

 

medianega časa do dogodka (meseci)

tveganja

 

Opazovanje

MabThera

Vrednost p

 

 

(n = 167)

(n = 167)

v testu log-

 

 

 

 

rang

 

Preživetje brez napredovanja

14,3

42,2

< 0,0001

61 %

bolezni (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Celokupno preživetje (OS)

NR

NR

0,0039

56 %

 

 

 

 

 

Čas do ponovnega

20,1

38,8

< 0,0001

50 %

protilimfomskega zdravljenja

 

 

 

 

Preživetje brez boleznia (DFS)

16,5

53,7

0,0003

67 %

 

 

 

 

 

Analiza podskupin

 

 

 

 

Preživetje brez napredovanja

 

 

 

 

bolezni (PFS)

11,6

37,5

< 0,0001

71 %

CHOP

22,1

51,9

0,0071

46 %

R-CHOP

14,3

52,8

0,0008

64 %

CR

14,3

37,8

< 0,0001

54 %

PR

 

 

 

 

Celokupno preživetje (OS)

NR

NR

0,0348

55 %

CHOP

NR

NR

0,0482

56 %

R-CHOP

 

 

 

 

NR: ni doseženo; a: velja le za bolnike, ki so dosegli CR (popolni odgovor).

Korist vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom MabThera so potrdili v vseh analiziranih podskupinah, ne glede na indukcijsko shemo (CHOP ali R-CHOP) ali vrsto odgovora na indukcijsko zdravljenje (CR ali PR) (preglednica 6). Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera je pomembno podaljšalo mediano PFS pri bolnikih, odzivnih na indukcijsko zdravljenje s CHOP (mediana PFS 37,5 meseca v primerjavi z 11,6 meseca, p < 0,0001), kot tudi pri bolnikih, odzivnih na indukcijsko zdravljenje z R-CHOP (mediana PFS 51,9 meseca v primerjavi z 22,1 meseca, p = 0,0071). Čeprav so bile podskupine majhne, je vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera pomembno povečalo korist v smislu celokupnega preživetja za bolnike, odzivne na CHOP in R-CHOP. Za potrditev tega opažanja pa bi bilo treba bolnike spremljati dlje.

Difuzni velikocelični B ne-Hodgkinov limfom

V randomiziranem, odprtem preskušanju je 399 predhodno nezdravljenih starejših (starih od 60 do 80 let) bolnikov z difuznim velikoceličnim B limfomom prejelo osem ciklov standardne kemoterapije CHOP (750 mg/m2 ciklofosfamida, 50 mg/m2 doksorubicina, 1,4 mg/m2 do največ 2 mg vinkristina na prvi dan ter 40 mg/m2 prednizolona na 1. do 5. dan) vsake 3 tedne 8 ciklov ali pa 375 mg/m2 zdravila MabThera in sheme CHOP (R-CHOP). Zdravilo MabThera so prejeli prvi dan cikla zdravljenja.

Končna analiza učinkovitosti je vključevala vse randomizirane bolnike (197 CHOP, 202 R-CHOP); mediano sledenje bolnikov je trajalo približno 31 mesecev. Terapevtski skupini sta imeli ob začetku zdravljenja dobro uravnotežene značilnosti in stanje bolezni. Končna analiza je potrdila, da je bilo zdravljenje z R-CHOP povezano s klinično pomembnim in statistično značilnim podaljšanjem trajanja preživetja brez dogodkov (primarni parameter učinkovitosti; dogodki so bili smrt, ponovitev bolezni ali napredovanje limfoma ali uvedba novega protilimfomskega zdravljenja) (p = 0,0001). Kaplan- Meierjeva ocena medianega trajanja preživetja brez dogodkov je bila 35 mesecev v skupini R-CHOP v primerjavi s 13 meseci v skupini CHOP; to pomeni zmanjšanje tveganja za dogodke za 41 %. Pri 24

mesecih je bila ocena celokupnega preživetja v skupini R-CHOP 68,2 %, v skupini CHOP pa 57,4 %. Nadaljnja analiza trajanja celokupnega preživetja, ki so jo izvedli po medianem sledenju 60 mesecev, je potrdila prednost zdravljenja z R-CHOP pred CHOP (p = 0,0071), kar pomeni zmanjšanje tveganja za dogodke za 32 %.

Z analizo vseh sekundarnih parametrov (deleža odgovorov, preživetja brez napredovanja bolezni, preživetja brez bolezni, trajanja odgovora) so preverjali učinke zdravljenja z R-CHOP v primerjavi z zdravljenjem s shemo CHOP. Po 8 ciklih zdravljenja je bil popolni odgovor v skupini R-CHOP

76,2 %, v skupini CHOP pa 62,4 % (p = 0,0028). Tveganje za napredovanje bolezni je bilo manjše za 46 %, tveganje za ponovitev bolezni pa za 51 %.

V vseh podskupinah bolnikov (spol, starost, starosti prilagojen mednarodni prognostični indeks, stadij po klasifikaciji Ann Arbor, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), koncentracija mikroglobulina ß2, koncentracija LDH, koncentracija albumina, B-simptomi, obsežna bolezen, ekstranodalne lokalizacije, infiltracija kostnega mozga) je bilo razmerje tveganj za preživetje brez dogodkov za R-CHOP v primerjavi s CHOP manjše kot 0,83, za skupno preživetje pa manjše kot 0,95. Zdravljenje z R-CHOP je bilo glede na starost prilagojen mednarodni prognostični indeks ugodno za bolnike z majhnim in velikim tveganjem.

Klinični laboratorijski rezultati

Pri 67 bolnikih, pri katerih so analizirali prisotnost humanih protimišjih protiteles (human anti-mouse antibody – HAMA), teh niso opazili. Od 356 bolnikov, pri katerih so ocenjevali HACA, so bili pozitivni 4 bolniki (1,1 %).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev izsledkov študij z rituksimabom za vse podskupine pediatrične populacije s folikularnimi limfomi. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Farmakokinetiko rituksimaba so primerjali pri bolnikih s folikularnimi limfomi po posamični uporabi 375 mg/m2, 625 mg/m2 in 800 mg/m2 zdravila MabThera s.c. v primerjavi s 375 mg/m2 zdravila MabThera i.v. Po podkožni uporabi se rituksimab absorbira počasi in doseže največjo koncentracijo približno 3 dni po uporabi. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bila ocenjena absolutna biološka uporabnost 71 %. Izpostavljenost rituksimabu se je v razponu odmerkov od

375 mg/m2 do 800 mg/m2 s.c. povečevala sorazmerno odmerku. Farmakokinetični parametri, npr. očistek, volumen porazdelitve in razpolovni čas izločanja zdravila, so bili pri obeh oblikah podobni.

Preskušanje BP22333 (SparkThera)

Pri bolnikih s folikularnimi limfomi so kot del vzdrževalnega zdravljenja izvedli dvostopenjsko preskušanje faze Ib za proučitev farmakokinetike, varnosti in prenašanja podkožne oblike zdravila MabThera.

V 2. stopnji so podkožno obliko zdravila MabThera dajali v fiksnem odmerku v podkožni injekciji med vzdrževalnim zdravljenjem po vsaj enem ciklu intravenske oblike zdravila MabThera; to zdravljenje so prejemali bolniki s FL, ki so se pred tem odzvali na intravensko obliko zdravila MabThera med indukcijskim zdravljenjem.

Primerjava podatkov za predvideno mediano največje koncentracije (Cmax) za podkožno in intravensko obliko zdravila MabThera je povzeta v preglednici 7.

Preglednica 7. Preskušanje BP22333 (SparkThera): Absorpcija – farmakokinetični parametri zdravila MabThera podkožno v primerjavi z zdravilom MabThera intravensko

 

MabThera

MabThera

 

podkožno

intravensko

Predvidena mediana Cmax (na 2

meseca) µg/ml

 

 

Predvidena mediana Cmax (na 3

mesece) µg/ml

 

 

Mediana časa do največje koncentracije (tmax) podkožne oblike zdravila MabThera je bila približno 3 dni; pri intravenski obliki je tmax dosežen na koncu ali blizu konca infuzije.

Preskušanje BO22334 (SABRINA)

Predhodno še nezdravljenim bolnikom s folikularnimi limfomi so (v kombinaciji s kemoterapijo) po opravljenem prvem ciklu zdravljenja z intravensko obliko zdravila MabThera dajali podkožno obliko zdravila v fiksnem odmerku 1400 mg, in sicer 6 ciklov podkožno med indukcijskim zdravljenjem v 3- tedenskih presledkih. Cmax rituksimaba v serumu je bila 7. ciklus med terapevtskima skupinama podobna. Geometrična sredina (KV %) je bila z intravensko obliko 250,63 (19,01) µg/ml in s podkožno 236,82 (29,41) µg/ml; razmerje geometričnih sredin (Cmax s.c./Cmax i.v.) je bilo 0,941 (90 % IZ: 0,872, 1.015).

Porazdelitev/izločanje

Geometrična sredina Ctrough in geometrična sredina površine pod krivuljo AUCτ v preskušanjih BP22333 in BO22334 sta povzeti v preglednici 8.

Preglednica 8. Porazdelitev/izločanje – farmakokinetični parametri zdravila MabThera podkožno v primerjavi z zdravilom MabThera intravensko

Preskušanje BP22333 (SparkThera)

 

Geometrična

Geometrična

Geometrična

Geometrična

 

sredina Ctrough

sredina Ctrough

sredina AUCτ

sredina AUCτ

 

(na 2 meseca)

(na 3 mesece)

2. cikel (na 2 m)

2. cikel (na 3 m)

 

µg/ml

µg/ml

µg.dan/ml

µg.dan/ml

MabThera

32,2

12,1

podkožna

 

 

 

 

oblika

 

 

 

 

MabThera

25,9

10,9

intravenska

 

 

 

 

oblika

 

 

 

 

Preskušanje BO22334 (SABRINA)

 

 

 

 

 

 

Geometrična sredina

Geometrična sredina

 

Ctrough, vrednosti pred

AUC, vrednosti 7. cikel

 

odmerkom 8. cikel

µg.dan/ml

 

 

µg/ml

 

 

 

MabThera

134,6

 

 

podkožna

 

 

 

 

oblika

 

 

 

 

MabThera

83,1

 

 

intravenska

 

 

 

 

oblika

 

 

 

 

Izvedli so populacijsko farmakokinetično analizo pri 403 bolnikih s folikularnimi limfomi, ki so prejemali zdravilo MabThera podkožno in/ali intravensko, posamične ali večkratne infuzije zdravila MabThera kot samostojnega zdravljenja ali v kombinaciji s kemoterapijo. Populacijska ocena nespecifičnega očistka (CL1) je bila 0,194 l/dan, začetnega specifičnega očistka (CL2), h kateremu verjetno pripomorejo celice B ali tumorsko breme, 0,535 l/dan in volumna porazdelitve centralnega

razdelka (V1) 4,37 l/dan. Ocenjena mediana končnega razpolovnega časa izločanja podkožne oblike zdravila MabThera je bila 29,7 dneva (razpon: od 9,9 do 91,2 dneva). Nabor podatkov za analizo je obsegal 6003 za kvantifikacijo primerne vzorce 403 bolnikov, ki so rituksimab dobili podkožno in/ali intravensko v preskušanjih BP22333 (3736 vzorcev 277 bolnikov) in BO22334 (2267 vzorcev 126 bolnikov). Devetindvajset (0,48 %) vrednosti po odmerku (vse iz preskušanja BP22333) je bilo pod mejo kvantifikacije. Manjkajočih vrednosti sospremenljivk ni bilo; izjema je izhodiščno število celic B. Izhodiščno tumorsko breme je bilo na voljo le v preskušanju BO22334.

Posebne skupine bolnikov

V kliničnem preskušanju BO22334 so opazili učinek med telesno velikostjo in izpostavljenostjo v 7. ciklu med podkožno obliko rituksimaba 1400 mg vsake 3 tedne in intravensko obliko rituksimaba

375 mg/m2 vsake 3 tedne, in sicer je bilo razmerje Ctrough 2,29 za bolnike z majhno telesno površino, 1,31 za bolnike s srednjo telesno površino in 1,41 za bolnike z veliko telesno površino (majhna telesna

površina 1,70 m2, 1,70 m2 < srednja telesna površina < 1,90 m2, velika telesna površina 1,90 m2). Ustrezna razmerja AUCτ so bila 1,66, 1,17 in 1,32.

Ni bilo dokazov, da bi bila farmakokinetika rituksimaba klinično pomembno odvisna od starosti in spola.

Protitelesa proti rituksimabu so ugotovili le pri 13 bolnikih in niso klinično pomembno podaljšala očistka v stanju dinamičnega ravnovesja.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Rituksimab se je izkazal kot visokospecifičen za antigen CD20 na celicah B. Študije toksičnosti pri opicah Cynomologus niso pokazale drugih učinkov od pričakovanega farmakološkega upada števila celic B v periferni krvi in limfatičnem tkivu.

Študije razvojne toksičnosti so izvajali na opicah Cynomologus z odmerki do 100 mg/kg (zdravljenje od 20. do 50. gestacijskega dne) in niso pokazale znakov toksičnosti za zarodek zaradi rituksimaba. Opazili pa so od odmerka odvisen farmakološki upad števila celic B v limfatičnih organih ploda, ki je trajal tudi postnatalno, spremljalo ga je tudi znižanje IgG pri prizadetih mladičih. Število celic B se je pri teh živalih vrnilo na normalno raven v 6 mesecih po rojstvu in ni ogrožalo reakcije na imunizacijo.

Standardni testi za raziskovanje mutagenosti niso bili izvedeni, kajti tovrstni testi za to molekulo niso relevantni. Dolgoročnih študij na živalih za ugotavljanje kancerogenega potenciala rituksimaba niso izvedli.

Specifičnih študij za ugotavljanje učinkov rituksimaba ali rHuPH20 na plodnost niso izvedli. V študijah splošne toksičnosti pri opicah Cynomolgus niso opažali škodljivih učinkov na reproduktivne organe samcev ali samic. Poleg tega so ugotovili, da rHuPH20 ni vplival na kakovost semena.

V študijah embrio-fetalnega razvoja pri miših je rHuPH20 povzročil manjšo telesno maso in izgubo implantatov pri sistemskih izpostavljenostih, ki so občutno presegale terapevtsko izpostavljenost pri človeku.

Ni dokazov, da bi sistemska izpostavljenost rHuPH20 povzročila dismorfogenezo (tj. teratogenost).

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

rekombinantna humana hialuronidaza (rHuPH20) L-histidin

L-histidin-klorid monohidrat, -trehaloza-dihidrat L-metionin

polisorbat 80 voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Med podkožno obliko zdravila MabThera in polipropilenskim ali polikarbonatnim materialom brizg niso ugotovili inkompatibilnosti; prav tako jih niso ugotovili z nerjavnimi iglami za prenos in injiciranje ali polietilenskimi koničnimi zamaški luer.

6.3 Rok uporabnosti

Neodprta viala 30 mesecev

Po prvem odprtju

Ko je zdravilo preneseno iz viale v brizgo, je raztopina podkožne oblike zdravila MabThera fizikalno in kemično stabilna 48 ur pri temperaturi od 2 do 8 °C in potem 8 ur pri temperaturi 30 °C na difuzni dnevni svetlobi.

Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj, mora priprava potekati v kontroliranih in preverjenih aseptičnih pogojih. Čas in pogoji shranjevanja pred uporabo so odgovornost uporabnika.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 do 8 °C). Vsebnik shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Viala iz brezbarvnega stekla tipa I z zamaškom iz butilne gume, z aluminijsko prekrivno zaporo in rožnato plastično snemno ploščico; viala vsebuje 1400 mg rituksimaba/11,7 ml.

Vsaka škatla vsebuje eno vialo.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Zdravilo MabThera je bistra brezbarvna tekočina v sterilnih vialah za enkratno uporabo, apirogena in brez konzervansov. Na viali je nalepka, na kateri je navedena jakost zdravila, način uporabe in indikacija. To nalepko morate z viale odlepiti in jo pred uporabo nalepiti na brizgo. Pri uporabi in odstranjevanju brizg in drugih ostrih medicinskih odpadkov je treba strogo upoštevati naslednje:

Igel in brizg se nikdar ne sme ponovno uporabiti.

Vse uporabljene igle in brizge zavrzite v vsebnik za ostre odpadke (proti prebadanju varen vsebnik za enkratno uporabo).

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/98/067/003

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 2. junij 1998

Datum zadnjega podaljšanja: 2. junij 2008

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMA) http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

MabThera 1600 mg raztopina za podkožno injiciranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En mililiter vsebuje 120 mg rituksimaba.

Ena viala vsebuje 1600 mg/13,4 ml rituksimaba.

Rituksimab je z genskim inženirstvom pridobljeno himerno mišje/humano monoklonsko protitelo. Je glikoziliran imunoglobulin s humanim IgG1 konstantnim delom in mišjo lahko in težko verigo v variabilnem delu. Protitelo je pridobljeno iz suspenzije kulture celic sesalcev (ovarij kitajskega hrčka) in očiščeno z afinitetno kromatografijo ter ionsko izmenjavo, vključno s specifičnimi postopki inaktivacije in odstranjevanja virusov.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje

bistra do opalescenčna, brezbarvna do rumenkasta tekočina

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo MabThera je v kombinaciji s kemoterapijo indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s kronično limfocitno levkemijo (KLL), ki predhodno še niso bili zdravljeni oziroma se na prejšnje zdravljenje niso odzvali ali pa se je bolezen pri njih ponovila. Na voljo so le omejeni podatki glede učinkovitosti in varnosti pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z monoklonskimi protitelesi, vključno z zdravilom MabThera, ali pri bolnikih, ki se na prejšnje zdravljenje z zdravilom MabThera in kemoterapijo niso odzvali.

Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo MabThera je treba dajati pod natančnim nadzorom izkušenega zdravnika in v okolju, kjer so vsi pripomočki za oživljanje nemudoma na voljo (glejte poglavje 4.4).

Pred uporabo zdravila MabThera mora bolnik vedno dobiti premedikacijo, ki obsega antipiretik in antihistaminik, npr. paracetamol in difenhidramin.

Če zdravilo MabThera ni uporabljeno v kombinaciji s kemoterapijo, ki vključuje glukokortikoid, je treba razmisliti o premedikaciji z glukokortikoidi.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek podkožne oblike zdravila MabThera za odrasle bolnike je podkožna injekcija fiksnega odmerka 1600 mg ne glede na bolnikovo telesno površino.

Pred začetkom dajanja zdravila MabThera s podkožnimi injekcijami morajo vsi bolniki predhodno prejeti polni odmerek zdravila MabThera v intravenski infuziji z uporabo intravenske oblike zdravila MabThera (glejte poglavje 4.4).

Če bolniki niso mogli dobiti enega polnega odmerka intravenske infuzije zdravila MabThera pred zamenjavo zdravila, morajo nadaljevati s cikli intravenske oblike zdravila MabThera, dokler uspešno ne prejmejo polnega intravenskega odmerka.

Zato je mogoče prehod na podkožno obliko zdravila MabThera opraviti le v drugem ali nadaljnjih ciklih zdravljenja.

Pomembno je preveriti nalepke na zdravilu in tako zagotoviti, da bolnik dobi ustrezno obliko (intravensko ali podkožno) in jakost zdravila, ki mu je bila predpisana.

Podkožna oblika zdravila MabThera ni namenjena intravenski uporabi in se lahko daje le s podkožno injekcijo. Jakost zdravila 1600 mg je namenjena podkožni uporabi le za zdravljenje KLL.

Za zmanjšanje tveganja za sindrom lize tumorja je za bolnike s KLL priporočljiva profilaksa s primerno hidracijo in dajanjem urikostatika, ki ga začnemo dajati 48 ur pred pričetkom zdravljenja. Bolnikom s KLL, katerih število limfocitov je > 25 x 109/l, je za zmanjšanje pogostnosti in resnosti akutnih reakcij, povezanih z infuzijo, in/ali sindroma sproščanja citokinov priporočljivo intravensko dati 100 mg prednizona/prednizolona malo pred infuzijo zdravila MabThera.

Priporočeni odmerek zdravila MabThera v kombinaciji s kemoterapijo pri bolnikih, ki predhodno še niso bili zdravljeni oziroma se na prejšnje zdravljenje niso odzvali ali pa se je bolezen pri njih ponovila, je intravenska oblika zdravila MabThera v odmerku 375 mg/m2 telesne površine, ki ga damo na dan 0 prvega cikla zdravljenja, v naslednjih ciklih zdravljenja pa podkožna oblika zdravila MabThera, ki jo v enotnem odmerku 1600 mg injiciramo 1. dan vsakega nadaljnjega cikla (skupaj 6 ciklov). Kemoterapijo dajemo po infuziji zdravila MabThera.

Prilagoditev odmerka med zdravljenjem

Odmerka zdravila MabThera ni priporočljivo zmanjšati. Če zdravilo MabThera uporabimo v kombinaciji s kemoterapijo, je treba uporabiti standardno zmanjšanje odmerkov citostatikov (glejte poglavje 4.8).

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila MabThera pri otrocih do 18. leta starosti nista dokazani. Podatkov ni na voljo.

Starejši

Starejšim bolnikom (> 65 let) odmerka ni treba prilagoditi.

Način uporabe

Podkožne injekcije

Podkožno obliko zdravila MabThera 1600 mg se sme dati le podkožno; zdravilo je treba injicirati približno 7 minut. Hipodermično injekcijsko iglo je treba namestiti na brizgo šele tik pred dajanjem zdravila, da bi preprečili možno zamašitev igle.

Podkožno obliko zdravila MabThera je treba injicirati podkožno v trebušno steno. Zdravila se nikdar ne sme injicirati v predele kože, ki je pordela, podpluta, občutljiva, zatrdela; prav tako se ga ne sme injicirati v predele, kjer so na koži znamenja ali brazgotine.

Podatkov o injiciranju v druge dele telesa ni, zato mora biti injiciranje omejeno na trebušno steno.

Med ciklom zdravljenja s podkožno obliko zdravila MabThera je treba druga zdravila za podkožno uporabo po možnosti injicirati na drugih mestih.

Če se injiciranje prekine, ga je mogoče nadaljevati na istem mestu, lahko pa se uporabi tudi drugo mesto, če je to primerno.

Intravensko infundiranje

Za informacije o odmerjanju in načinu uporabe glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila MabThera 100 mg in 500 mg koncentrat za raztopino za infundiranje.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali mišje beljakovine, hialuronidazo ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Aktivne, hude okužbe (glejte poglavje 4.4).

Bolniki, ki so hudo imunsko oslabeli.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba lastniško ime in številko serije uporabljenega zdravila jasno zabeležiti (navesti) v bolnikovo kartoteko.

Informacije v poglavju 4.4 se nanašajo na uporabo podkožne oblike zdravila MabThera za odobreni indikaciji Zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma (jakost 1400 mg) in Zdravljenje kronične limfocitne levkemije (jakost 1600 mg). Za informacije o drugih indikacijah glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila intravenske oblike zdravila MabThera.

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija

Uporaba zdravila MabThera je lahko povezana z večjim tveganjem za progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (PML). Pri bolnikih je treba redno spremljati pojave novih ali poslabšanje nevroloških simptomov ali znakov, ki bi lahko nakazovali na PML. Ob sumu na PML je treba zdravljenje prekiniti, dokler PML ni izključena. Zdravnik mora oceniti bolnika, da bi ugotovil, ali simptomi kažejo na nevrološko disfunkcijo, in če je tako, ali so lahko povezani s PML. Posvet z nevrologom pride v poštev, kot je klinično ustrezno.

V primeru dvoma je smiselno nadaljnje ovrednotenje, vključno z magnetnoresonančno preiskavo (MR), po možnosti s kontrastom, določanjem prisotnosti DNK virusa JC v cerebrospinalni tekočini in ponovno nevrološko oceno.

Zdravnik mora biti še posebno pozoren na simptome, ki nakazujejo na PML in jih bolniki sami morda ne opazijo (npr. kognitivne, nevrološke ali psihiatrične). Bolnikom je treba naročiti, naj o svojem zdravljenju obvestijo partnerja ali skrbnike, ker bodo morda ti opazili simptome, ki se jih bolniki ne zavedajo.

Če se pri bolniku razvije PML, je treba uporabo zdravila MabThera dokončno ukiniti.

Po okrevanju imunskega sistema pri imunsko oslabljenih bolnikih s PML so opazili stabilizacijo ali izboljšanje izida. Ni znano, ali lahko zgodnje odkritje PML in ukinitev zdravljenja z zdravilom MabThera doseže podobno stabilizacijo ali izboljšanje izida.

Reakcije, povezane z infuzijo/dajanjem zdravila

Zdravilo MabThera lahko spremljajo reakcije, povezane z infuzijo/dajanjem zdravila, ki morda nastanejo zaradi sprostitve citokinov in/ali drugih kemičnih mediatorjev. Sindrom sproščanja citokinov je lahko klinično nerazločljiv od akutnih preobčutljivostnih reakcij.

Ta skupina reakcij, ki vključuje sindrom sproščanja citokinov, sindrom razpada tumorja in anafilaktične ter preobčutljivostne reakcije, je opisana spodaj. Reakcije niso specifično povezane s potjo uporabe zdravila MabThera in se lahko pojavijo pri obeh oblikah zdravila.

Hude, z infuzijo povezane reakcije s smrtnim izidom, so bile opisane med obdobjem trženja z intravensko obliko zdravila MabThera; pojavile so se od 30 minut do 2 uri po začetku prve intravenske infuzije zdravila MabThera. Značilni zanje so bili pljučni dogodki in v nekaterih primerih hiter razpad tumorja z značilnostmi sindroma razpada tumorja, poleg zvišane telesne temperature, mrzlice, drgetanja, hipotenzije, urtikarije, angioedema in drugih simptomov (glejte poglavje 4.8).

Za hud sindrom sproščanja citokinov je značilna huda dispneja, ki jo pogosto spremljata bronhospazem in hipoksija, poleg zvišane telesne temperature, mrzlice, drgetanja, urtikarije in angioedema. Ta sindrom ima lahko nekatere značilnosti sindroma razpada tumorja, npr. hiperurikemijo, hiperkaliemijo, hipokalciemijo, hiperfosfatemijo, akutno ledvično odpoved, zvišano laktat-dehidrogenazo (LDH), ter ga lahko spremlja akutna odpoved dihal in smrt. Akutno odpoved dihal lahko spremljajo spremembe, kot je infiltracija pljučnega intersticija ali pljučni edem, vidne na rentgenogramu prsnih organov. Sindrom se pogosto pokaže v eni do dveh urah po začetku prve infuzije. Bolniki z anamnezo pljučne insuficience ali tisti s pljučno tumorsko infiltracijo imajo lahko večje tveganje za slab izid in jih je treba zdraviti posebno pazljivo. Bolnikom, pri katerih se pojavi hud sindrom sproščanja citokinov, je treba infundiranje nemudoma prekiniti (glejte poglavje 4.2) in dobiti morajo agresivno simptomatsko zdravljenje. Ker lahko uvodnemu izboljšanju kliničnih simptomov sledi poslabšanje, je treba takšne bolnike skrbno spremljati, dokler sindrom razpada tumorja in pljučna infiltracija ne mineta oziroma dokler nista izključena. Nadaljnje zdravljenje bolnikov je po popolnem izginotju znakov in simptomov redko povzročilo ponoven hud sindrom sproščanja citokinov.

Bolnike z velikim tumorskim bremenom ali velikim številom (≥ 25 x 109/l) malignih celic v krvnem obtoku, kot so bolniki s KLL, ki imajo morda večje tveganje za posebno hud sindrom sproščanja citokinov, je treba zdraviti izjemno pazljivo. Med celotnim trajanjem prve infuzije jih je treba natančno opazovati. Pri takšnih bolnikih pride v poštev manjša hitrost infundiranja že pri prvi infuziji ali razdelitev odmerka na dva dni v prvem ciklu in tudi vseh nadaljnjih ciklih, če je število limfocitov še vedno večje od 25 x 109/l.

Po intravenskem dajanju beljakovin so opisane anafilaktične in druge preobčutljivostne reakcije. V primerjavi s sindromom sproščanja citokinov se prave preobčutljivostne reakcije praviloma pojavijo že v nekaj minutah po začetku infundiranja. Zdravila za zdravljenje preobčutljivostnih reakcij, npr. adrenalin, antihistaminiki in glukokortikoidi, morajo biti nemudoma na voljo, če bi se med dajanjem zdravila MabThera pojavile alergijske reakcije. Klinična manifestacija anafilakse je lahko podobna manifestaciji sindroma sproščanja citokinov (opisano zgoraj). O preobčutljivostnih reakcijah so poročali redkeje kot o reakcijah zaradi sproščanja citokinov.

Dodatne reakcije, o katerih so poročali v nekaterih primerih, so miokardni infarkt, atrijska fibrilacija, pljučni edem in akutna reverzibilna trombocitopenija.

Ker se med aplikacijo zdravila MabThera lahko pojavi hipotenzija, je treba premisliti o tem, da bi 12 ur pred dajanjem zdravila MabThera bolnik prenehal jemati zdravila proti visokemu krvnemu tlaku.

Z infuzijo povezane neželene reakcije vseh vrst so opazili pri 77 % bolnikov, ki so se zdravili z intravensko obliko zdravila MabThera (vključno s sindromom sproščanja citokinov, ki sta ga spremljala hipotenzija in bronhospazem pri 10 % bolnikov), glejte poglavje 4.8. Ti simptomi običajno izginejo po prekinitvi infuzije zdravila MabThera in uporabi antipiretika, antihistaminika in v nekaterih primerih kisika, fiziološke raztopine intravensko ali bronhodilatatorja ter po potrebi

glukokortikoidov. V zvezi s hudimi neželenimi učinki glejte zgornji opis sindroma sproščanja citokinov.

Z dajanjem zdravila povezane reakcije so zabeležili pri do 50 % bolnikov, ki so v kliničnih preskušanjih prejemali podkožno obliko zdravila MabThera. Te reakcije so se pojavile v 24 urah po podkožnem injiciranju in so obsegale predvsem eritem, srbenje, izpuščaj in reakcije na mestu injiciranja, npr. bolečine, oteklost in pordelost. Na splošno so bile blage do zmerne (1. ali 2. stopnje) in prehodne (glejte poglavje 4.8).

Lokalne kožne reakcije so bile v kliničnih preskušanjih pri prejemnikih podkožne oblike zdravila MabThera pogoste. Med simptomi in znaki so bili bolečine, oteklost, zatrdelost, krvavitev, eritem, srbenje in izpuščaj (glejte poglavje 4.8). Nekatere lokalne kožne reakcije so se pojavile več kot 24 ur po podkožni uporabi zdravila MabThera. Večina lokalnih kožnih reakcij po uporabi podkožne oblike zdravila MabThera je bila blagih ali zmernih in so minile brez posebnega zdravljenja.

Pred začetkom dajanja podkožnih injekcij zdravila MabThera mora bolnik vedno dobiti polni odmerek zdravila MabThera v intravenski infuziji z uporabo intravenske oblike zdravila MabThera. V prvem ciklusu zdravljenja je na splošno največje tveganje za pojav reakcij, povezanih z dajanjem zdravila. Začetek zdravljenja z intravensko infuzijo zdravila MabThera omogoča boljše obvladanje takšnih reakcij, ker je intravensko infuzijo mogoče upočasniti ali končati.

Če bolniki niso mogli dobiti enega polnega odmerka intravenske infuzije zdravila MabThera pred zamenjavo, morajo nadaljevati s cikli intravenske oblike zdravila MabThera, dokler uspešno ne prejmejo polnega intravenskega odmerka. Zato je mogoče prehod na podkožno obliko zdravila MabThera opraviti le v drugem ali nadaljnjih ciklih zdravljenja.

Tako kot intravensko obliko je treba tudi podkožno obliko zdravila MabThera dajati v okolju, kjer so vsi pripomočki za oživljanje nemudoma na voljo, ter pod natančnim nadzorom izkušenega zdravnika. Pred vsakim odmerkom podkožne oblike zdravila MabThera mora bolnik vedno dobiti premedikacijo, ki obsega analgetik/antipiretik in antihistaminik. V poštev pride tudi premedikacija z glukokortikoidi.

Bolnika je treba opazovati vsaj 15 minut po podkožni uporabi zdravila MabThera. Pri bolnikih, ki imajo večje tveganje za preobčutljivostne reakcije, je morda primeren daljši čas opazovanja.

Bolnikom je treba naročiti, naj se nemudoma obrnejo na lečečega zdravnika, če se jim kadar koli po uporabi zdravila pojavijo simptomi, ki nakazujejo hudo preobčutljivost ali sindrom sproščanja citokinov.

Srčne bolezni

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, so se pojavili angina pektoris, motnje srčnega ritma (npr. atrijska undulacija in fibrilacija), srčno popuščanje in/ali miokardni infarkt. Zato je treba bolnike z anamnezo srčne bolezni in/ali kardiotoksične kemoterapije skrbno nadzorovati.

Hematološka toksičnost

Čeprav zdravilo MabThera pri samostojnem zdravljenju ne deluje mielosupresivno, je potrebna previdnost pri bolnikih, ki imajo število nevtrofilcev < 1,5 x 109/l in/ali trombocitov < 75 x 109/l. Kliničnih izkušenj v tej populaciji je namreč malo. Intravensko obliko zdravila MabThera so uporabili pri 21 bolnikih po avtologni transplantaciji kostnega mozga in pri drugih rizičnih skupinah, pri katerih je pričakovano zmanjšano delovanje kostnega mozga, ne da bi se pojavila mielotoksičnost.

Med zdravljenjem z zdravilom MabThera je treba redno kontrolirati celotno krvno sliko, vključno s številom nevtrofilcev in trombocitov.

Okužbe

Med zdravljenjem z zdravilom MabThera se lahko pojavijo resne okužbe, vključno s smrtnimi (glejte poglavje 4.8). Zdravila MabThera se ne sme dajati bolnikom z aktivno, hudo okužbo (npr. tuberkulozo, sepso ali oportunističnimi okužbami, glejte poglavje 4.3).

Pri odločanju za uporabo zdravila MabThera morajo biti zdravniki previdni pri bolnikih z anamnezo ponavljajočih se ali kroničnih okužb ali s sočasnimi boleznimi, zaradi katerih so lahko dodatno nagnjeni k resnim okužbam (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera, so poročali o reaktivaciji virusa hepatitisa B, vključno s fulminantnim hepatitisom s smrtnim izidom. Večina teh bolnikov je hkrati prejemala tudi citotoksično kemoterapijo. Omejeni podatki iz ene študije pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, kažejo, da lahko zdravljenje z zdravilom MabThera poslabša tudi izid primarnih okužb z virusom hepatitisa B. Pri vseh bolnikih je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom MabThera narediti presejalni test na virus hepatitisa B. To vključuje najmanj določanje statusa HBsAg in HBcAb, ki ju lahko dopolnimo z ostalimi primernimi označevalci v skladu z lokalnimi smernicami. Bolniki z aktivno boleznijo, ki jo povzroči virus hepatitisa B, se ne smejo zdraviti z zdravilom MabThera. Bolniki s pozitivno serologijo na hepatitis B (HBsAg ali HBcAb) se morajo pred začetkom zdravljenja posvetovati s specialistom za jetrna obolenja. Te bolnike je treba za preprečitev reaktivacije virusa hepatitisa B spremljati in obravnavati v skladu z lokalnimi kliničnimi standardi.

V obdobju trženja so bili med uporabo intravenske oblike zdravila MabThera pri zdravljenju KLL opisani zelo redki primeri PML (glejte poglavje 4.8). Večina bolnikov je prejela rituksimab v kombinaciji s kemoterapijo ali v okviru presaditve krvotvornih matičnih celic.

Imunizacija

Varnosti imunizacije z živimi virusnimi cepivi po zdravljenju z zdravilom MabThera pri bolnikih z ne- Hodgkinovim limfomom (NHL) in KLL niso proučevali in cepljenje z živimi virusnimi cepivi ni priporočljivo. Bolniki, ki prejemajo zdravilo MabThera, lahko dobijo mrtva cepiva, vendar je lahko odgovor nanje zmanjšan. V nerandomizirani študiji so bolniki, ki so prejeli samostojno zdravljenje z zdravilom MabThera ob ponovitvi nizkomalignega NHL, v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami, ki niso prejele zdravila, v manjšem deležu odgovorili na cepljenje s cepivom proti tetanusu (recall antigen) (16 % v primerjavi z 81 %) in neoantigenom KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin) (4 % v primerjavi s 69 % ob določanju > 2-kratnega povečanja titra protiteles). Zaradi podobnosti med boleznima sklepamo, da bi bili rezultati za bolnike s KLL podobni, a tega niso preučili v kliničnem preskušanju.

Povprečni predterapevtski titri protiteles proti naboru antigenov (Streptococcus pneumoniae, influenca A, mumps, rdečke, norice) so se ohranili najmanj 6 mesecev po zdravljenju z zdravilom MabThera.

Kožne reakcije

Opisane so bile hude kožne reakcije, npr. toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) in Stevens-Johnsonov sindrom, ki so se v nekaterih primerih končali s smrtjo (glejte poglavje 4.8). Če se pojavi tak neželen učinek z možno povezavo z zdravilom MabThera, je treba zdravljenje trajno ukiniti.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Trenutno je le malo podatkov o mogočih medsebojnih učinkih zdravil pri uporabi zdravila MabThera.

Sočasna uporaba zdravila MabThera pri bolnikih s KLL ni vplivala na farmakokinetiko fludarabina ali ciklofosfamida. Tudi fludarabin in ciklofosfamid nista imela opaznega učinka na farmakokinetiko zdravila MabThera.

Bolniki s prisotnimi humanimi protimišjimi protitelesi (HAMA) ali humanimi protihimernimi protitelesi (HACA) imajo lahko alergijske ali preobčutljivostne reakcije, če jih zdravimo z drugimi diagnostičnimi ali terapevtskimi monoklonskimi protitelesi.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Kontracepcija za moške in ženske

Rituksimab se v telesu bolnikov z zmanjšanim številom celic B zadržuje dolgo. Zato morajo ženske v rodni dobi med zdravljenjem z zdravilom MabThera in še 12 mesecev po njem uporabljati učinkovita kontracepcijska sredstva.

Nosečnost

Imunoglobulini IgG lahko prehajajo skozi placentno pregrado.

V kliničnih preskušanjih niso proučevali števila celic B pri novorojenčkih mater, zdravljenih z zdravilom MabThera. Za nosečnice ni zadostnih in dobro nadzorovanih podatkov iz študij. Pri nekaterih dojenčkih, katerih matere so med nosečnostjo prejemale zdravilo MabThera, pa so poročali o prehodnem zmanjšanju števila celic B in limfocitopeniji. Podobne učinke so opažali v študijah na živalih (glejte poglavje 5.3). Zato nosečnice ne smejo prejemati zdravila MabThera, razen če je pričakovana korist večja od možnega tveganja.

Dojenje

Ni znano, ali se rituksimab izloča v materino mleko. A zaradi dejstva, da se materini IgG izločajo v materino mleko, in da so rituksimab našli v mleku doječih opic, ženske med zdravljenjem z zdravilom MabThera in 12 mesecev po njem ne smejo dojiti.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale škodljivih učinkov rituksimaba ali rekombinantne humane hialuronidaze (rHuPH20) na reproduktivne organe.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu zdravila MabThera na sposobnost za vožnjo in upravljanje s stroji niso izvedli, čeprav opisano farmakološko delovanje in neželeni učinki kažejo, da vpliva na to ni ali je le zanemarljiv.

4.8 Neželeni učinki

Informacije v tem poglavju se nanašajo na uporabo zdravila MabThera v onkologiji.

Za informacije v zvezi z avtoimunskimi indikacijami glejte SmPC intravenske oblike zdravila MabThera.

Povzetek varnostnih značilnosti

Med programom razvoja je bil varnostni profil podkožne oblike zdravila MabThera podoben kot pri intravenski obliki; izjema so bile lokalne kožne reakcije. Lokalne kožne reakcije, vključno z reakcijami na mestu injiciranja, so bile pri bolnikih, ki so prejemali podkožno obliko zdravila MabThera, zelo pogoste. V kliničnem preskušanju faze III SABRINA (BO22334) pri bolnikih z NHL je do 20 % bolnikov, ki so prejemali podkožno obliko zdravila MabThera, navedlo lokalne kožne reakcije. Najpogostejše lokalne kožne reakcije v skupini bolnikov, ki so prejemali podkožno obliko zdravila MabThera, so bile eritem na mestu injiciranja (13 %), bolečina na mestu injiciranja (7 %) in edem na mestu injiciranja (4 %). Neželeni dogodki, ki so se pojavili po podkožni uporabi, so bili blagi ali zmerni, razen pri enem bolniku, p