Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Izberi jezik

Memantine LEK (memantine hydrochloride) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - N06DX01

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaMemantine LEK
ATC kodaN06DX01
Substancamemantine hydrochloride
ProizvajalecPharmathen S.A.

1.IME ZDRAVILA

Memantin LEK 10 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 10 mg memantinijevega klorida, kar ustreza 8,31 mg memantina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Rumene, ovalne filmsko obložene tablete, z razdelilno zarezo na eni strani. Tableta se lahko deli na enaki polovici.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje bolnikov z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje naj prične in nadzoruje zdravnik, ki ima izkušnje z diagnozo in zdravljenjem Alzheimerjeve demence. Zdravljenje naj se začne le v primeru, če je na voljo ustrezna oseba, ki za bolnika skrbi in ki lahko nadzoruje redno jemanje zdravila. Diagnozo je potrebno postaviti v skladu z veljavnimi smernicami. Prenašanje in odmerjanje memantina je treba redno ocenjevati, najbolje v prvih treh mesecih po začetku zdravljenja. Potem je treba ocenjevati klinično korist in prenašanje zdravljenja z memantinom v skladu s trenutno veljavnimi kliničnimi smernicami. Z vzdrževalnim zdravljenjem lahko nadaljujemo, dokler obstaja korist za bolnika in dokler bolnik zdravljenje prenaša.

O prekinitvi zdravljenja z memantinom je treba razmisliti, ko ni več dokazov o zdravilnem učinku ali če bolnik zdravljenja ne prenaša.

Odrasli:

Prilagajanje odmerka

Najvišji dnevni odmerek je 20 mg. Da bi zmanjšali pojavnost neželenih učinkov, je potrebno postopno zviševanje odmerka po 5 mg na teden v prvih treh tednih zdravljenja, dokler ni dosežen vzdrževalni odmerek, in sicer:

1. teden (1.-7. dan):

Bolnik mora sedem dni jemati polovico 10 mg filmsko obložene tablete (5 mg) na dan.

2. teden (8.-14. dan):

Bolnik mora sedem dni jemati eno 10 mg na dan filmsko obloženo tableto (10 mg) na dan.

3. teden (15.-21. dan):

Bolnik mora sedem dni jemati eno in pol 10 mg filmsko obloženo tableto (15 mg) na dan.

Od 4. tedna dalje

Bolnik mora jemati dve 10 mg filmsko obloženi tableti (20 mg) na dan.

Vzdrževalni odmerek

Priporočeni vzdrževalni odmerek je 20 mg na dan.

Posebne skupine bolnikov

Starejši: Na podlagi kliničnih študij je priporočen odmerek za bolnike nad 65 let starosti 20 mg na dan (dve 10 mg tableti enkrat dnevno), kot je opisano zgoraj.

Ledvična okvara: Pri bolnikih z blago okvaro delovanja ledvic (očistek kreatinina 50 – 80 ml/min) prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri bolnikih z zmerno okvaro delovanja ledvic (očistek kreatinina

30 – 49 ml/min) naj bo dnevni odmerek 10 mg. Če bolnik zdravljenje dobro prenaša, se lahko odmerek po najmanj 7 dneh zdravljenja zviša na do 20 mg dnevno, po standardni titracijski shemi. Pri bolnikih s hudo okvaro delovanja ledvic (očistek kreatinina 5 – 29 ml/min) naj bo dnevni odmerek 10 mg.

Jetrna okvara: Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro (Child-Pugh A in Child-Pugh B) prilagoditev odmerka ni potrebna. Podatkov o uporabi memantina pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ni na voljo. Dajanje zdravila Memantin LEK bolnikom s hudo jetrno okvaro ni priporočeno.

Pediatrična populacija

Zdravilo Memantin LEK ni priporočljivo uporabljati pri otrocih in mladostnikih mlajših od 18 let, zaradi pomanjkanja podatkov glede varnosti in učinkovitosti.

Način uporabe

Zdravilo Memantin LEK je treba jemati enkrat dnevno in ga je treba vzeti ob istem času vsak dan. Filmsko obložene tablete se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Previdnost se priporoča pri bolnikih z epilepsijo, s krči v anamnezi ali pri bolnikih z dejavniki nagnjenosti k epilepsiji.

Sočasni uporabi antagonistov N-metil-D-aspartata (NMDA), kot so amantadin, ketamin ali dekstrometorfan, se je potrebno izogniti. Te zdravilne učinkovine delujejo na isti receptorski sistem kot memantin, zato so lahko neželeni učinki (zlasti s strani osrednjega živčnega sistema (OŽS)) pogostejši in bolj izraženi (glejte tudi poglavje 4.5).

Zaradi nekaterih dejavnikov, ki lahko povišajo pH urina (glejte poglavje 5.2 »Izločanje«) je potreben skrben nadzor bolnika. Med te dejavnike spadajo izrazite spremembe v prehranjevanju, kot npr. prehod z običajne na vegetarijansko prehrano ali masivno zaužitje alkalno delujočih snovi proti želodčni kislini. Prav tako se lahko zviša pH urina v primeru ledvične tubularne acidoze (RTA) ali pri hudi okužbi mehurja, ki ga povzročajo bakterije vrste Proteus.

V večini kliničnih preskušanj so bili bolniki z nedavnim srčnim infarktom, dekompenziranim kongestivnim srčnim popuščanjem (NYHA III–IV) ali neurejeno hipertenzijo izključeni. Posledično so na voljo le omejeni podatki, zato priporočamo skrben nadzor bolnikov z omenjenimi obolenji.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Glede na farmakološke učinke in mehanizem delovanja memantina se lahko pojavijo naslednje interakcije:

Na podlagi mehanizma delovanja se pričakuje, da se učinki L-dope, dopaminergičnih agonistov in antiholinergikov lahko okrepijo ob sočasnem zdravljenju z antagonisti NMDA kot je memantin. Učinki barbituratov in nevroleptikov so lahko zmanjšani. Sočasno dajanje

memantina in spazmolitikov zdravili, dantrolena ali baklofena lahko spremeni njihove učinke, zato je morda potrebno prilagoditi odmerke.

Sočasni uporabi memantina in amantadina se je potrebno izogniti, ker lahko pride do pojava farmakotoksične psihoze. Obe zdravilne učinkovine sta kemijsko sorodna antagonista NMDA. Podobno velja za ketamin in dekstrometorfan (glejte tudi poglavje 4.4). Na voljo je tudi objavljen klinični primer o morebitnem tveganju sočasne uporabe memantina in fenitoina.

Ostale zdravilne učinkovine, kot cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin in nikotin, ki uporabljajo isti ledvični kationski transportni sistem kot amantadin, prav tako lahko interagirajo z memantinom, kar vodi v možnost zvišane plazemske vrednosti.

Obstaja možnost zmanjšane serumske koncentracije hidroklorotiazida (HCT) ob sočasni uporabi memantina in HCT oziroma kakršnikoli kombinaciji s HCT.

V okviru postmarketinških izkušenj so poročali o osamljenih primerih povečanja mednarodno umerjenega razmerja (INR) pri bolnikih, ki so bili sočasno zdravljeni z varfarinom. Čeprav vzročna povezanost ni bila ugotovljena, je pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s peroralnimi antikoagulanti, priporočljivo spremljanje protrombinskega časa ali INR.

V raziskavah farmakokinetike (PK) posameznega odmerka pri mladih zdravih osebah ni bilo opaziti součinkovanja memantina z gliburidom/metforminom ali donepezilom.

V klinični raziskavi pri mladih zdravih prostovoljcih ni bilo opaziti pomembnega vpliva memantina na farmakokinetiko galantamina.

Memantin in vitro ni zaviral CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooksigenaze, ki vsebuje flavin, epoksidne hidroksilaze ali sulfatacije.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Za memantin ni na voljo kliničnih podatkov o nosečnicah, ki so bile izpostavljene zdravilu. V študijah na živalih so ugotovili, da memantin lahko zavira intrauterino rast pri izpostavljenosti, ki je enaka ali le malo višja od izpostavljenosti pri ljudeh (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Memantina ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno.

Ni znano, ali se memantin izloča v materino mleko, čeprav bi iz njegove lipofilnosti lahko sklepali, da se. Ženske, ki prejemajo memantin, naj ne dojijo.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zmerna do huda Alzheimerjeva bolezen je običajno sama vzrok za nesposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Prav tako ima zdravilo Memantin LEK majhen do zmerno velik vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, zato je potrebno bolnike opozoriti na posebno previdnost.

4.8Neželeni učinki

V kliničnih preskušanjih bolnikov z zmerno do hudo demenco, ki so zajeli 1784 bolnikov, zdravljenih z memantinom in 1595 bolnikov, ki so prejemali placebo, se skupna incidenca neželenih učinkov pri memantinu ni razlikovala od placeba, neželeni učinki pa so bili po resnosti večinoma blagi do zmerni. Najpogostejši neželeni učinki, ki so se pogosteje pojavili pri skupini bolnikov, ki je jemala memantin, kot pri skupini, ki je prejemala placebo, so bili omotica (6,3 % proti 5,6 %), glavobol (5,2 % proti 3,9 %), zaprtje (4,6 % proti 2,6 %), zaspanost (3,4 % proti 2,2 %) in hipertenzija (4,1 % proti 2,8 %).

V spodnji preglednici so navedeni podatki o neželenih učinkih zdravila, zbrani v kliničnih študijah z memantinom in od začetka trženja dalje. V razvrstitvah pogostosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Neželeni učinki so razporejeni glede na organske sisteme ob uporabi naslednjih navedb: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Infekcijske in parazitske bolezni

Občasni

glivična okužba

Bolezni imunskega sistema

Pogosti

preobčutljivost za zdravilo

Psihiatrične motnje

Pogosti

zaspanost

 

Občasni

zmedenost

 

Občasni

halucinacije1

 

Neznane pogostnosti

psihotične reakcije2

Bolezni živčevja

Pogosti

omotica

 

Pogosti

motnje ravnotežja

 

Občasni

neobičajna hoja

 

Zelo redki

epileptični napadi

Srčne bolezni

Občasni

odpoved srca

Žilne bolezni

Pogosti

hipertenzija

 

Občasni

venska

 

 

tromboza/tromboembolija

Bolezni dihal, prsnega koša in

Pogosti

dispneja

mediastinalnega prostora

 

 

Bolezni prebavil

Pogosti

zaprtje

 

Občasni

bruhanje

 

Neznane pogostnosti

pankreatitis2

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Pogosti

zvišane vrednosti testov jetrne

 

 

funkcije

 

Neznane pogostnosti

hepatitis

Splošne težave in spremembe na mestu

Pogosti

glavobol

aplikacije

 

 

 

Občasni

utrujenost

1Halucinacije so bile večinoma opažene pri bolnikih s hudo Alzheimerjevo boleznijo.

2Osamljeni primeri, o katerih so poročali v okviru postmarketinških izkušenj.

Alzheimerjeva bolezen je povezana z depresijo, samomorilnimi mislimi in samomorom. Po začetku trženja zdravila so te dogodke navajali pri bolnikih, zdravljenih z memantinom.

4.9Preveliko odmerjanje

Iz kliničnih študij in izkušenj po prihodu zdravila na trg so na voljo le omejene izkušnje s prevelikim odmerjanjem.

Simptomi: Sorazmerno veliko preveliko odmerjanje (200 mg dnevno oziroma 105 mg dnevno, tri dni) je bilo povezano bodisi samo s simptomi utrujenosti, šibkosti in/ali driske bodisi je bilo brez simptomov. Pri prekomernem odmerjanju do 140 mg ali pri neznanih odmerkih so se pri bolnikih pokazali simptomi povezani s centralnim živčnim sistemom (zmedenost, dremavost, zaspanost, vrtoglavica, vznemirjenost, agresivnosti, halucinacije in motnje hoje) in/ali prebavili (bruhanje in driska).

V najekstremnejšem primeru prevelikega odmerjanja je bolnik preživel peroralni vnos 2000 mg memantina z učinki na osrednji živčni sistem (desetdnevna koma, kasneje diplopija in vznemirjenost).

Bolnik je bil deležen simptomatičnega zdravljenja in plazmafereze. Bolnik je okreval brez trajnih posledic.

V nekem drugem primeru velikega prevelikega odmerka je bolnik prav tako preživel in okreval.

Peroralno je dobil 400 mg memantina. Pojavili so se simptomi povezani s centralnim živčnim

sistemom, kot so nemir, psihoza, vidne halucinacije, nagnjenost h konvulzijam, zaspanost, stupor in nezavest.

Zdravljenje: Pri prevelikem odmerjanju je potrebno simptomatično zdravljenje. Antidota za zastrupitev ali preveliko odmerjanje ni na voljo. Pri odstranjevanju zdravilne učinkovine uporabljamo ustrezne standardne klinične postopke, kot so izpiranje želodca, medicinsko oglje (preprečevanje možne entero-hepatične recirkulacije), acidifikacija urina, prisilna diureza.

Pri znakih in simptomih splošne prekomerne stimulacije osrednjega živčnega sistema (OŽS) je treba razmisliti o previdnem simptomatičnem kliničnem zdravljenju.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: psihoanaleptiki; druga zdravila za zdravljenje demence, oznaka ATC: N06DX01.

Vse več je dokazov, da motnje v delovanju glutamatnega živčnega prenosa, še posebej preko receptorjev NMDA, prispevajo tako k izraženosti simptomov kot napredovanju bolezni pri nevrodegenerativni demenci.

Memantin je napetostno odvisni, nekompetitivni antagonist receptorjev NMDA z zmerno afiniteto.

Modulira učinke patološko zvišanih toničnih vrednosti glutamata, ki lahko vodijo v nevronsko disfunkcijo.

Klinične študije

V temeljni klinični študiji pri skupini 252 bolnikov z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo (3–14 točk na lestvici Kratkega preskusa spoznavnih sposobnosti (KPSS oz. MMSE ali "Mini-mental State Examination")) ob vključitvi je zdravljenje z memantinom v monoterapiji pokazalo izboljšanje v primerjavi s placebom, v obdobju 6 mesečnega zdravljenja (analiza opazovanih bolnikov, lestvice Vtis sprememb na osnovi kliničnega intervjuja (CIBIC-plus - "Clinician's Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver Input"): p=0,025; Vprašalnik vsakodnevnih aktivnosti (ADCS-ADLsev oz.

"Alzheimer's Disease Consortium Studies Activities of Daily Living-modified for severe dementia"): p=0,003; Baterije za hudo prizadetost (SIB oz. "Severe Impairment Battery"): p=0,002).

Temeljna študija memantina v monoterapiji pri zdravljenju bolnikov z blago do zmerno

Alzheimerjevo boleznijo (skupna ocena ob vključitvi 10 do 22 točk na KPSS) je zajela 403 bolnike. Pri bolnikih, zdravljenih z memantinom, se je pokazal statistično značilno boljši učinek kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo pri primarnih ciljih študije: lestvica ocene Alzheimerjeve bolezni (ADAS-cog) (p=0,003) in CIBIC-plus (p=0,004) po 24 tednih prenosa zadnjih opaženih rezultatov naprej (LOCF). Pri drugi študiji zdravljenja v monoterapiji pri blagi do zmerni Alzheimerjevi bolezni

(skupna ocena KPSS ob vključitvi 11 do 23), v katero je bilo zajeto 470 bolnikov, so bili bolniki randomizirani. V prospektivno opredeljeni primarni analizi ni bilo statistično značilnih razlik pri primarnih ciljih študije v 24. tednu.

Meta-analiza bolnikov z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo (skupna ocena KPSS ob vključitvi <20), ki je zajela 6 študij faze III, kontroliranih s placebom in trajajočih 6 mesecev (vključno s

študijami zdravljenja v monoterapiji ter študij bolnikov na stabilnem odmerku inhibitorjev acetilholinesteraze), je pokazala statistično značilen učinek v korist zdravljenja z memantinom na področjih spoznavnih funkcij ter globalnih in funkcionalnih domen. Pri bolnikih, kjer so ocenili hkratno poslabšanje vseh treh domen, so rezultati pokazali statistično značilen učinek memantina pri preprečevanju poslabšanja, saj se je pri dvakrat več bolnikih, ki so prejemali placebo, kot pri bolnikih, zdravljenih z memantinom, pokazalo poslabšanje na področju vseh treh domen (21 % proti 11 %, p<0,0001).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija: Memantin ima absolutno biološko uporabnost okoli 100 %. tmax je med 3 in 8 urami. Kot kaže, hrana ne vpliva na absorpcijo memantina.

Porazdelitev: Ob dnevnih odmerkih 20 mg so v stanju dinamičnega ravnovesja dosežene plazemske koncentracije memantina v razponu od 70 do 150 ng/ml (0,5 – 1 µmol) ob veliki variabilnosti med posamezniki. Ob dnevnih odmerkih 5 do 30 mg so izračunali razmerje cerebrospinalni likvor (CSL)/serum 0,52. Volumen porazdelitve je okoli 10 l/kg. Okoli 45 % memantina se veže na plazemske beljakovine.

Biotransformacija: Pri človeku je okoli 80 % memantina v obtoku v izvorni obliki. Pri človeku so poglavitni metaboliti N-3,5-dimetil-gludantan, izomerna mešanica 4- in 6-hidroksi-memantina in 1- nitrozo-3,5-dimetil-adamantana. Nobeden od teh metabolitov nima antagonističnega učinka na

NMDA. In vitro niso zaznali presnove preko citokroma P 450.

V študiji peroralnega 14C-memantina se je izločilo 84% odmerka v 20 dneh, več kot 99 % preko ledvic.

Izločanje: Memantin se izloča na monoekspotencialni način s končnim razpolovnim časom (t½) 60 do 100 ur. Pri prostovoljcih z normalnim delovanjem ledvic je celoten očistek (Cltot) 170 ml/min/1,73 m²; del celotnega ledvičnega očistka je dosežen s pomočjo tubularne sekrecije.

V ledvično delovanje je vključena tudi tubularna reabsorpcija, verjetno preko beljakovinskega kationskega transporta. V primeru alkalnega urina lahko pride do zmanjšane hitrosti izločanja memantina za faktor 7 do 9 (glejte poglavje 4.4). Alkalizacija urina lahko nastopi po izraziti spremembi v prehrani, npr. prehod z običajne na vegetarijansko, ali v primeru masivnega zaužitja alkalnih učinkovin za uravnavanje želodčne kisline.

Linearnost: Študije na zdravih prostovoljcih so pokazale, da ima memantin linearno farmakokinetiko v razponu odmerkov od 10 do 40 mg.

Farmakokinetično/farmakodinamična povezava: Pri odmerku 20 mg memantina na dan so vrednosti v likvorju skladne s ki vrednostjo (ki = konstanta inhibicije) memantina, ki je 0,5 µmol v frontalnem korteksu pri človeku.

5.3Predklinični podatki o varnosti

V kratkotrajnih študijah na podganah je memantin, tako kot drugi antagonisti receptorjev NMDA, povzročil nastanek vakuol in nekrozo v nevronih (Olneyeve lezije), vendar le pri odmerkih, ki dajo zelo visoko maksimalno plazemsko koncentracijo. Pred vakuolizacijo in nekrozo se je pojavila ataksija in drugi predklinični znaki. Ker ti učinki niso bili opaženi v dolgotrajnih študijah pri glodalcih ali drugih živalih, je klinična pomembnost teh pojavov neznana.

V študijah toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih so pri glodalcih in psih, ne pa tudi pri opicah, občasno opazili spremembe na očeh. Specifične oftalmoskopske preiskave v raziskavah z memantinom niso razkrile sprememb na očeh.

Pri glodalcih so opazili fosfolipidozo v makrofagih v pljučih, ker se je memantin kopičil v lizosomih. Ta učinek je poznan pri zdravilnih učinkovinah s kationskimi amfifilnimi lastnostmi. Možna je povezava med tem kopičenjem in nastankom vakuol v pljučih. Ta učinek so opazili le pri visokih odmerkih pri glodalcih. Klinična pomembnost teh pojavov ni poznana.

V standardnih poskusih niso opazili genotoksičnosti. V šudijah na miših in podganah, ki so potekale celo življenjsko dobo, niso opazili karcinogenosti. Memantin ni bil teratogen pri podganah in zajcih, tudi pri odmerkih, toksičnih za mater, prav tako pa niso opazili neželenih učinkov na rodnost. Pri

podganah so ugotovili zmanjšano rast ploda v odmerkih, ki so bili primerljivi ali malo višji kot pri ljudeh.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete: mikrokristalna celuloza

premrežen natrijev karmelozat brezvoden koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat

Obloga tablete: polivinilalkohol makrogol 3350 titanov dioksid (E 171) smukec

rumen železov oksid (E 172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

4 leta.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Al-PVC/PVDC pretisni omoti v kartonskih škatlah, ki vsebujejo 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98, 100 in 112 filmsko obloženih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Pharmathen S.A. 6, Dervenakion str.

15351 Pallini, Attiki

Grčija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/13/826 /001

EU/1/13/826 /002

EU/1/13/826 /003

EU/1/13/826 /004

EU/1/13/826 /005

EU/1/13/826 /006

EU/1/13/826 /012

EU/1/13/826 /013

EU/1/13/826 /014

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum prve odobritve: 22. april 2013

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobni podatki o tem izdelku so na voljo na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMA) http://www.ema.europa.eu

1. IME ZDRAVILA

Memantin LEK 20 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 20 mg memantinijevega klorida, kar ustreza 16,62 mg memantina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Bledo rdeče, ovalne filmsko obložene tablete z razdelilno zarezo na eni strani. Razdelilna zareza ni namenjena delitvi tablete.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravljenje bolnikov z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje naj prične in nadzoruje zdravnik, ki ima izkušnje z diagnozo in zdravljenjem Alzheimerjeve demence. Zdravljenje naj se začne le v primeru, če je na voljo ustrezna oseba, ki za bolnika skrbi in ki lahko nadzoruje redno jemanje zdravila. Diagnozo je potrebno postaviti v skladu z veljavnimi smernicami. Prenašanje in odmerjanje memantina je treba redno ocenjevati, najbolje v prvih treh mesecih po začetku zdravljenja. Potem je treba ocenjevati klinično korist in prenašanje zdravljenja z memantinom v skladu s trenutno veljavnimi kliničnimi smernicami. Z vzdrževalnim zdravljenjem lahko nadaljujemo, dokler obstaja korist za bolnika in dokler bolnik zdravljenje prenaša. O prekinitvi zdravljenja z memantinom je treba razmisliti, ko ni več dokazov o zdravilnem učinku ali če bolnik zdravljenja ne prenaša.

Odrasli:

Prilagajanje odmerka

Največji dnevni odmerek je 20 mg. Da bi zmanjšali pojavnost neželenih učinkov, je potrebno postopno zviševanje odmerka po 5 mg na teden v prvih treh tednih zdravljenja, dokler ni dosežen vzdrževalni odmerek, kot je navedeno. Za prilagajanje odmerka navzgor so na voljo tablete z drugimi jakostmi.

1. teden (1.-7. dan):

Bolnik mora sedem dni jemati eno 5 mg filmsko obloženo tableto na dan.

2. teden (8.-14. dan):

Bolnik mora sedem dni jemati eno 10 mg filmsko obloženo tableto na dan.

3. teden (15.-21. dan):

Bolnik mora sedem dni jemati eno 15 mg filmsko obloženo tableto na dan.

Od 4. tedna dalje

Bolnik mora jemati eno 20 mg filmsko obloženo tableto na dan.

Vzdrževalni odmerek

Priporočeni vzdrževalni odmerek je 20 mg na dan.

Posebne skupine bolnikov

Starejši: Na podlagi kliničnih študij je priporočen odmerek za bolnike nad 65 let starosti 20 mg na dan, kot je opisano zgoraj.

Ledvična okvara: Pri bolnikih z blago okvaro delovanja ledvic (očistek kreatinina 50 – 80 ml/min) prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri bolnikih z zmerno okvaro delovanja ledvic (očistek kreatinina

30 – 49 ml/min) naj bo dnevni odmerek 10 mg. Če bolnik zdravljenje dobro prenaša, se lahko odmerek po najmanj 7 dneh zdravljenja zviša na do 20 mg dnevno, po standardni titracijski shemi. Pri bolnikih s hudo okvaro delovanja ledvic (očistek kreatinina 5 – 29 ml/min) naj bo dnevni odmerek 10 mg.

Jetrna okvara: Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro (Child-Pugh A in Child-Pugh B) prilagoditev odmerka ni potrebna. Podatkov o uporabi memantina pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ni na voljo. Dajanje zdravila Memantin LEK bolnikom s hudo jetrno okvaro ni priporočeno.

Pediatrična populacija

Zdravilo Memantin LEK ni priporočljivo uporabljati pri otrocih in mladostnikih mlajših od 18 let, zaradi pomanjkanja podatkov glede varnosti in učinkovitosti.

Način uporabe

Zdravilo Memantin LEK je treba jemati enkrat dnevno in ga je treba vzeti ob istem času vsak dan. Filmsko obložene tablete se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Previdnost se priporoča pri bolnikih z epilepsijo, s krči v anamnezi ali pri bolnikih z dejavniki nagnjenosti k epilepsiji.

Sočasni uporabi antagonistov N-metil-D-aspartata (NMDA), kot so amantadin, ketamin ali dekstrometorfan, se je potrebno izogniti. Te zdravilne učinkovine delujejo na isti receptorski sistem kot memantin, zato so lahko neželeni učinki (zlasti s strani osrednjega živčnega sistema (OŽS)) pogostejši in bolj izraženi (glejte tudi poglavje 4.5).

Zaradi nekaterih dejavnikov, ki lahko povišajo pH urina (glejte poglavje 5.2 »Izločanje«) je potreben skrben nadzor bolnika. Med te dejavnike spadajo izrazite spremembe v prehranjevanju, kot npr. prehod z običajne na vegetarijansko prehrano ali masivno zaužitje alkalno delujočih snovi proti želodčni kislini. Prav tako se lahko zviša pH urina v primeru ledvične tubularne acidoze (RTA) ali pri hudi okužbi mehurja, ki ga povzročajo bakterije vrste Proteus.

V večini kliničnih preskušanj so bili bolniki z nedavnim srčnim infarktom, dekompenziranim kongestivnim srčnim popuščanjem (NYHA III–IV) ali neurejeno hipertenzijo izključeni. Posledično so na voljo le omejeni podatki, zato priporočamo skrben nadzor bolnikov z omenjenimi obolenji.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Glede na farmakološke učinke in mehanizem delovanja memantina se lahko pojavijo naslednje interakcije:

Na podlagi mehanizma delovanja se pričakuje, da se učinki L-dope, dopaminergičnih agonistov in antiholinergikov lahko okrepijo ob sočasnem zdravljenju z antagonisti NMDA kot je memantin. Učinki barbituratov in nevroleptikov so lahko zmanjšani. Sočasno dajanje memantina in spazmolitikov zdravili, dantrolena ali baklofena lahko spremeni njihove učinke, zato je morda potrebno prilagoditi odmerke.

Sočasni uporabi memantina in amantadina se je potrebno izogniti, ker lahko pride do pojava farmakotoksične psihoze. Obe zdravilne učinkovine sta kemijsko sorodna antagonista NMDA. Podobno velja za ketamin in dekstrometorfan (glejte tudi poglavje 4.4). Na voljo je tudi objavljen klinični primer o morebitnem tveganju sočasne uporabe memantina in fenitoina.

Ostale zdravilne učinkovine, kot cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin in nikotin, ki uporabljajo isti ledvični kationski transportni sistem kot amantadin, prav tako lahko interagirajo z memantinom, kar vodi v možnost zvišane plazemske vrednosti.

Obstaja možnost zmanjšane serumske koncentracije hidroklorotiazida (HCT) ob sočasni uporabi memantina in HCT oziroma kakršnikoli kombinaciji s HCT.

V okviru postmarketinških izkušenj so poročali o osamljenih primerih povečanja mednarodno umerjenega razmerja (INR) pri bolnikih, ki so bili sočasno zdravljeni z varfarinom. Čeprav vzročna povezanost ni bila ugotovljena, je pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s peroralnimi antikoagulanti, priporočljivo spremljanje protrombinskega časa ali INR.

V raziskavah farmakokinetike (PK) posameznega odmerka pri mladih zdravih osebah ni bilo opaziti součinkovanja memantina z gliburidom/metforminom ali donepezilom.

V klinični raziskavi pri mladih zdravih prostovoljcih ni bilo opaziti pomembnega vpliva memantina na farmakokinetiko galantamina.

Memantin in vitro ni zaviral CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooksigenaze, ki vsebuje flavin, epoksidne hidroksilaze ali sulfatacije.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Za memantin ni na voljo kliničnih podatkov o nosečnicah, ki so bile izpostavljene zdravilu. V študijah na živalih so ugotovili, da memantin lahko zavira intrauterino rast pri izpostavljenosti, ki je enaka ali le malo višja od izpostavljenosti pri ljudeh (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Memantina ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno.

Ni znano, ali se memantin izloča v materino mleko, čeprav bi iz njegove lipofilnosti lahko sklepali, da se. Ženske, ki prejemajo memantin, naj ne dojijo.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zmerna do huda Alzheimerjeva bolezen je običajno sama vzrok za nesposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Prav tako ima zdravilo Memantin LEK majhen do zmerno velik vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, zato je potrebno bolnike opozoriti na posebno previdnost.

4.8 Neželeni učinki

V kliničnih preskušanjih bolnikov z zmerno do hudo demenco, ki so zajeli 1784 bolnikov, zdravljenih z memantinom in 1595 bolnikov, ki so prejemali placebo, se skupna incidenca neželenih učinkov pri memantinu ni razlikovala od placeba, neželeni učinki pa so bili po resnosti večinoma blagi do zmerni. Najpogostejši neželeni učinki, ki so se pogosteje pojavili pri skupini bolnikov, ki je jemala memantin, kot pri skupini, ki je prejemala placebo, so bili omotica (6,3 % proti 5,6 %), glavobol (5,2 % proti 3,9 %), zaprtje (4,6 % proti 2,6 %), zaspanost (3,4 % proti 2,2 %) in hipertenzija (4,1 % proti 2,8 %).

V spodnji preglednici so navedeni podatki o neželenih učinkih zdravila, zbrani v kliničnih študijah z memantinom in od začetka trženja dalje. V razvrstitvah pogostosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Neželeni učinki so razporejeni glede na organske sisteme ob uporabi naslednjih navedb: zelo pogosti

(≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Infekcijske in parazitske bolezni

Občasni

glivična okužba

Bolezni imunskega sistema

Pogosti

preobčutljivost za zdravilo

Psihiatrične motnje

Pogosti

zaspanost

 

Občasni

zmedenost

 

Občasni

halucinacije1

 

Neznane pogostnosti

psihotične reakcije2

Bolezni živčevja

Pogosti

omotica

 

Pogosti

motnje ravnotežja

 

Občasni

neobičajna hoja

 

Zelo redki

epileptični napadi

Srčne bolezni

Občasni

odpoved srca

Žilne bolezni

Pogosti

hipertenzija

 

Občasni

venska

 

 

tromboza/tromboembolija

Bolezni dihal, prsnega koša in

Pogosti

dispneja

mediastinalnega prostora

 

 

Bolezni prebavil

Pogosti

zaprtje

 

Občasni

bruhanje

 

Neznane pogostnosti

pankreatitis2

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Pogosti

zvišane vrednosti testov jetrne

 

 

funkcije

 

Neznane pogostnosti

hepatitis

Splošne težave in spremembe na mestu

Pogosti

glavobol

aplikacije

 

 

 

Občasni

utrujenost

1Halucinacije so bile večinoma opažene pri bolnikih s hudo Alzheimerjevo boleznijo. 2Osamljeni primeri, o katerih so poročali v okviru postmarketinških izkušenj.

Alzheimerjeva bolezen je povezana z depresijo, samomorilnimi mislimi in samomorom. Po začetku trženja zdravila so te dogodke navajali pri bolnikih, zdravljenih z memantinom.

4.9 Preveliko odmerjanje

Iz kliničnih študij in izkušenj po prihodu zdravila na trg so na voljo le omejene izkušnje s prevelikim odmerjanjem.

Simptomi: Sorazmerno veliko preveliko odmerjanje (200 mg dnevno oziroma 105 mg dnevno, tri dni) je bilo povezano bodisi samo s simptomi utrujenosti, šibkosti in/ali driske bodisi je bilo brez simptomov. Pri prekomernem odmerjanju do 140 mg ali pri neznanih odmerkih so se pri bolnikih pokazali simptomi povezani s centralnim živčnim sistemom (zmedenost, dremavost, zaspanost, vrtoglavica, vznemirjenost, agresivnosti, halucinacije in motnje hoje) in/ali prebavili (bruhanje in driska).

V najekstremnejšem primeru prevelikega odmerjanja je bolnik preživel peroralni vnos 2000 mg memantina z učinki na osrednji živčni sistem (desetdnevna koma, kasneje diplopija in vznemirjenost). Bolnik je bil deležen simptomatičnega zdravljenja in plazmafereze. Bolnik je okreval brez trajnih posledic.

V nekem drugem primeru velikega prevelikega odmerka je bolnik prav tako preživel in okreval.

Peroralno je dobil 400 mg memantina. Pojavili so se simptomi povezani s centralnim živčnim sistemom, kot so nemir, psihoza, vidne halucinacije, nagnjenost h konvulzijam, zaspanost, stupor in nezavest.

Zdravljenje: Pri prevelikem odmerjanju je potrebno simptomatično zdravljenje. Antidota za zastrupitev ali preveliko odmerjanje ni na voljo. Pri odstranjevanju zdravilne učinkovine uporabljamo ustrezne standardne klinične postopke, kot so izpiranje želodca, medicinsko oglje (preprečevanje možne entero-hepatične recirkulacije), acidifikacija urina, prisilna diureza.

Pri znakih in simptomih splošne prekomerne stimulacije osrednjega živčnega sistema (OŽS) je treba razmisliti o previdnem simptomatičnem kliničnem zdravljenju.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: psihoanaleptiki; druga zdravila za zdravljenje demence, oznaka ATC: N06DX01.

Vse več je dokazov, da motnje v delovanju glutamatnega živčnega prenosa, še posebej preko receptorjev NMDA, prispevajo tako k izraženosti simptomov kot napredovanju bolezni pri nevrodegenerativni demenci.

Memantin je napetostno odvisni, nekompetitivni antagonist receptorjev NMDA z zmerno afiniteto.

Modulira učinke patološko zvišanih toničnih vrednosti glutamata, ki lahko vodijo v nevronsko disfunkcijo.

Klinične študije

V temeljni klinični študiji pri skupini 252 bolnikov z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo (3–14 točk na lestvici Kratkega preskusa spoznavnih sposobnosti (KPSS oz. MMSE ali "Mini-mental State Examination")) ob vključitvi je zdravljenje z memantinom v monoterapiji pokazalo izboljšanje v primerjavi s placebom, v obdobju 6 mesečnega zdravljenja (analiza opazovanih bolnikov, lestvice Vtis sprememb na osnovi kliničnega intervjuja (CIBIC-plus - "Clinician's Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver Input"): p=0,025; Vprašalnik vsakodnevnih aktivnosti (ADCS-ADLsev oz.

"Alzheimer's Disease Consortium Studies Activities of Daily Living-modified for severe dementia"): p=0,003; Baterije za hudo prizadetost (SIB oz. "Severe Impairment Battery"): p=0,002).

Temeljna študija memantina v monoterapiji pri zdravljenju bolnikov z blago do zmerno

Alzheimerjevo boleznijo (skupna ocena ob vključitvi 10 do 22 točk na KPSS) je zajela 403 bolnike. Pri bolnikih, zdravljenih z memantinom, se je pokazal statistično značilno boljši učinek kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo pri primarnih ciljih študije: lestvica ocene Alzheimerjeve bolezni (ADAS-cog) (p=0,003) in CIBIC-plus (p=0,004) po 24 tednih prenosa zadnjih opaženih rezultatov naprej (LOCF). Pri drugi študiji zdravljenja v monoterapiji pri blagi do zmerni Alzheimerjevi bolezni

(skupna ocena KPSS ob vključitvi 11 do 23), v katero je bilo zajeto 470 bolnikov, so bili bolniki randomizirani. V prospektivno opredeljeni primarni analizi ni bilo statistično značilnih razlik pri primarnih ciljih študije v 24. tednu.

Meta-analiza bolnikov z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo (skupna ocena KPSS ob vključitvi <20), ki je zajela 6 študij faze III, kontroliranih s placebom in trajajočih 6 mesecev (vključno s

študijami zdravljenja v monoterapiji ter študij bolnikov na stabilnem odmerku inhibitorjev acetilholinesteraze), je pokazala statistično značilen učinek v korist zdravljenja z memantinom na področjih spoznavnih funkcij ter globalnih in funkcionalnih domen. Pri bolnikih, kjer so ocenili hkratno poslabšanje vseh treh domen, so rezultati pokazali statistično značilen učinek memantina pri preprečevanju poslabšanja, saj se je pri dvakrat več bolnikih, ki so prejemali placebo, kot pri bolnikih,

zdravljenih z memantinom, pokazalo poslabšanje na področju vseh treh domen (21 % proti 11 %, p<0,0001).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija: Memantin ima absolutno biološko uporabnost okoli 100 %. tmax je med 3 in 8 urami. Kot kaže, hrana ne vpliva na absorpcijo memantina.

Porazdelitev: Ob dnevnih odmerkih 20 mg so v stanju dinamičnega ravnovesja dosežene plazemske koncentracije memantina v razponu od 70 do 150 ng/ml (0,5 – 1 µmol) ob veliki variabilnosti med posamezniki. Ob dnevnih odmerkih 5 do 30 mg so izračunali razmerje cerebrospinalni likvor

(CSL)/serum 0,52. Volumen porazdelitve je okoli 10 l/kg. Okoli 45 % memantina se veže na plazemske beljakovine.

Biotransformacija: Pri človeku je okoli 80 % memantina v obtoku v izvorni obliki. Pri človeku so poglavitni metaboliti N-3,5-dimetil-gludantan, izomerna mešanica 4- in 6-hidroksi-memantina in 1- nitrozo-3,5-dimetil-adamantana. Nobeden od teh metabolitov nima antagonističnega učinka na

NMDA. In vitro niso zaznali presnove preko citokroma P 450.

V študiji peroralnega 14C-memantina se je izločilo 84 % odmerka v 20 dneh, več kot 99 % preko ledvic.

Izločanje: Memantin se izloča na monoekspotencialni način s končnim razpolovnim časom (t½) 60 do 100 ur. Pri prostovoljcih z normalnim delovanjem ledvic je celoten očistek (Cltot) 170 ml/min/1,73 m²; del celotnega ledvičnega očistka je dosežen s pomočjo tubularne sekrecije.

V ledvično delovanje je vključena tudi tubularna reabsorpcija, verjetno preko beljakovinskega kationskega transporta. V primeru alkalnega urina lahko pride do zmanjšane hitrosti izločanja memantina za faktor 7 do 9 (glejte poglavje 4.4). Alkalizacija urina lahko nastopi po izraziti spremembi v prehrani, npr. prehod z običajne na vegetarijansko, ali v primeru masivnega zaužitja alkalnih učinkovin za uravnavanje želodčne kisline.

Linearnost: Študije na zdravih prostovoljcih so pokazale, da ima memantin linearno farmakokinetiko v razponu odmerkov od 10 do 40 mg.

Farmakokinetično/farmakodinamična povezava: Pri odmerku 20 mg memantina na dan so vrednosti v likvorju skladne s ki vrednostjo (ki = konstanta inhibicije) memantina, ki je 0,5 µmol v frontalnem korteksu pri človeku.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

V kratkotrajnih študijah na podganah je memantin, tako kot drugi antagonisti receptorjev NMDA, povzročil nastanek vakuol in nekrozo v nevronih (Olneyeve lezije), vendar le pri odmerkih, ki dajo zelo visoko maksimalno plazemsko koncentracijo. Pred vakuolizacijo in nekrozo se je pojavila ataksija in drugi predklinični znaki. Ker ti učinki niso bili opaženi v dolgotrajnih študijah pri glodalcih ali drugih živalih, je klinična pomembnost teh pojavov neznana.

V študijah toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih so pri glodalcih in psih, ne pa tudi pri opicah, občasno opazili spremembe na očeh. Specifične oftalmoskopske preiskave v raziskavah z memantinom niso razkrile sprememb na očeh.

Pri glodalcih so opazili fosfolipidozo v makrofagih v pljučih, ker se je memantin kopičil v lizosomih. Ta učinek je poznan pri zdravilnih učinkovinah s kationskimi amfifilnimi lastnostmi. Možna je povezava med tem kopičenjem in nastankom vakuol v pljučih. Ta učinek so opazili le pri visokih odmerkih pri glodalcih. Klinična pomembnost teh pojavov ni poznana.

V standardnih poskusih niso opazili genotoksičnosti. V šudijah na miših in podganah, ki so potekale celo življenjsko dobo, niso opazili karcinogenosti. Memantin ni bil teratogen pri podganah in zajcih, tudi pri odmerkih, toksičnih za mater, prav tako pa niso opazili neželenih učinkov na rodnost. Pri podganah so ugotovili zmanjšano rast ploda v odmerkih, ki so bili primerljivi ali malo višji kot pri ljudeh.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete: mikrokristalna celuloza

premrežen natrijev karmelozat brezvoden koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat

Obloga tablete: polivinilalkohol makrogol 3350 titanov dioksid (E 171) smukec

rumeni železov oksid (E 172) rdeči železov oksid (E 172)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

4 leta.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Al-PVC/PVDC pretisni omoti v kartonskih škatlah, ki vsebujejo 28, 30, 42, 56, 98 in 100 filmsko obloženih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Pharmathen S.A. 6, Dervenakion str.

15351 Pallini, Attiki

Grčija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/13/826 /007

EU/1/13/826 /008

EU/1/13/826 /009

EU/1/13/826 /010

EU/1/13/826 /011

EU/1/13/826 /015

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum prve odobritve: 22. april 2013

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobni podatki o tem izdelku so na voljo na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMA) http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept