Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Mircera (methoxy polyethylene glycol-epoetin...) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - B03XA03

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaMircera
ATC kodaB03XA03
Substancamethoxy polyethylene glycol-epoetin beta
ProizvajalecRoche Registration Ltd

Vsebina članka

1.IME ZDRAVILA

MIRCERA 50 mikrogramov/0,3 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 50 mikrogramov metoksipolietilenglikol epoetina beta* s koncentracijo 167 mikrogramov/ml. Vrednost se nanaša na vsebnost proteinskega dela molekule metoksipolietilenglikol epoetina beta brez upoštevanja glikozilacije.

*Beljakovina, pridobljena iz celične kulture jajčnika kitajskega hrčka s tehnologijo rekombinantne DNA, kovalentno vezana na linearni metoksipolietilenglikol (PEG).

Jakosti metoksipolietilenglikol epoetina beta ne smete primerjati z jakostjo drugih pegiliranih ali nepegiliranih beljakovin iz istega terapevtskega razreda. Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi (injekcija).

Raztopina je bistra in brezbarvna do rahlo rumenkasta.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje simptomatske anemije, povezane s kronično ledvično boleznijo pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom MIRCERA je treba uvesti pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov z ledvično okvaro.

Odmerjanje

Zdravljenje simptomatske anemije pri odraslih bolnikih s kronično ledvično boleznijo

Simptomi in posledice anemije se lahko razlikujejo glede na starost, spol in celotno breme bolezni, zato je zdravnikova ocena kliničnega poteka bolezni in splošnega stanja posameznega bolnika nujna. Zdravilo MIRCERA dajemo subkutano ali intravensko, da bi povečali koncentracijo hemoglobina do največ 12 g/dl (7,45 mmol/l). Pri bolnikih, ki niso na dializi, dajemo prednost subkutanemu dajanju, saj se tako izognemo punkciji perifernih ven.

Zaradi variabilnosti med bolniki lahko občasno opazimo, da je koncentracija hemoglobina posameznega bolnika nad ali pod želeno. Razlike v koncentraciji hemoglobina urejamo z uravnavanjem odmerkov, pri čemer upoštevamo, da je ciljno območje koncentracije hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Dolgotrajni koncentraciji hemoglobina nad 12 g/dl (7,45 mmol/l) se je treba izogibati. Smernice za ustrezno prilagajanje odmerkov, ko koncentracija hemoglobina preseže 12 g/dl (7,45 mmol/l), so opisane spodaj.

Povečanju koncentracije hemoglobina za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) v štirih tednih se je treba izogibati. Če do tega pride, je treba ustrezno prilagoditi odmerek glede na smernice.

Bolnike je treba pozorno spremljati, da lahko z najmanjšim odobrenim učinkovitim odmerkom zdravila Mircera simptome anemije ustrezno nadzorujemo in hkrati vzdržujemo koncentracijo hemoglobina pod 12 g/dl (7,45 mmol/l) ali na tej vrednosti.

Pri povečevanju odmerkov zdravila Mircera pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je potrebna previdnost. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na zdravilo Mircera je treba razmisliti o drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Priporočljivo je kontrolirati koncentracijo hemoglobina vsak drugi teden, dokler ni dosežena koncentracija stabilna, nato pa periodično.

Bolniki, ki se trenutno ne zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze

Da bi povečali koncentracijo hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), se pri nedializnih bolnikih priporoča začetni odmerek 1,2 mikrograma/kg telesne mase enkrat na mesec v obliki ene subkutane injekcije.

Dializni ali nedializni bolniki lahko prejmejo tudi začetni odmerek 0,6 mikrograma/kg telesne mase enkrat na dva tedna v obliki ene intravenske ali subkutane injekcije.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za manj kot 1,0 g/dl (0,621 mmol/l), lahko odmerek zdravila povečate za približno 25 %. Dokler bolniki ne dosežejo svojih ciljnih koncentracij hemoglobina, lahko odmerek povečujete po približno 25 % v mesečnih presledkih.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali če se koncentracija hemoglobina povečuje in približuje 12 g/dl (7,45 mmol/l), odmerek zdravila zmanjšajte za približno 25 %. Če se koncentracija hemoglobina še vedno povečuje, zdravljenje prekinite, dokler koncentracija hemoglobina ne začne padati. Zdravljenje začnite znova z odmerkom, ki je približno 25 % manjši od prejšnjega. Po prekinitvi dajanja je pričakovani padec koncentracije hemoglobina približno 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na teden. Odmerka naj ne bi prilagajali pogosteje kot enkrat na mesec.

Ko bolniki, ki so prejemali zdravilo enkrat na dva tedna, dosežejo koncentracijo hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), lahko zdravilo MIRCERA prejmejo enkrat na mesec. Odmerek je enak dvakratnemu, ki ga je bolnik prejel enkrat na dva tedna.

Bolniki, ki se trenutno zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze

Bolniki, ki se trenutno zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze, lahko preidejo na zdravilo MIRCERA z odmerjanjem enkrat na mesec v eni intravenski ali subkutani injekciji. Začetni odmerek zdravila MIRCERA je izračunan na osnovi prejšnjega tedenskega odmerka darbepoetina alfa ali epoetina ob času zamenjave, kot je opisano v preglednici 1. S prvo injekcijo začnemo ob predvidenem naslednjem odmerku darbepoetina alfa ali epoetina, ki ga je bolnik prejemal prej.

Preglednica 1: Uvajalni odmerki zdravila MIRCERA

Prejšnji tedenski

Prejšnji tedenski

Mesečni odmerek

odmerek darbepoetina

odmerek

zdravila MIRCERA,

alfa, dan intravensko ali

epoetina, dan

dan intravensko ali

subkutano

intravensko ali

subkutano

(mikrogram/teden)

subkutano

(mikrogram/enkrat na

 

(i.e./teden)

mesec)

< 40

< 8000

40 do 80

8000 do 16.000

> 80

> 16.000

Če je za vzdrževanje koncentracije hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l) potrebna prilagoditev odmerka, lahko mesečni odmerek povečate za približno 25 %.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali če se koncentracija hemoglobina povečuje in približuje 12 g/dl (7,45 mmol/l), odmerek zmanjšajte za približno 25 %. Če se koncentracija hemoglobina še vedno povečuje, zdravljenje prekinite, dokler koncentracija hemoglobina ne začne padati. Zdravljenje začnite znova z odmerkom, ki je približno 25 % manjši od prejšnjega. Po prekinitvi dajanja je pričakovani padec koncentracije hemoglobina približno 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na teden. Odmerka naj ne bi prilagajali pogosteje kot enkrat na mesec.

Ker so izkušnje z zdravljenjem pri bolnikih na peritonealni dializi omejene, je pri teh bolnikih priporočljivo redno spremljanje koncentracij hemoglobina in dosledno upoštevanje navodil za prilagajanje odmerkov.

Prekinitev zdravljenja

Zdravljenje z zdravilom MIRCERA je običajno dolgotrajno. Vendar ga lahko prekinemo kadarkoli, če je potrebno.

Izpuščeni odmerek

Če je izpuščen en odmerek zdravila MIRCERA, ga je treba dati takoj, ko je mogoče, nato pa odmerjanje nadaljevati po predpisani shemi.

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter začetnega odmerka ali smernic za prilagajanje odmerkov ni potrebno spreminjati (glejte poglavje 5.2).

Starejši

V kliničnih preskušanjih je bilo 24 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, starih od 65 do 74 let, 20 % pa 75 let in več. Za bolnike, stare 65 let in več, prilagajanje odmerka ni potrebno.

Pediatrična populacija

Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila MIRCERA pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva.

Način uporabe

Zdravilo MIRCERA dajemo subkutano ali intravensko. Lahko ga injiciramo sukbutano v trebuh, roko ali stegno. Vsa tri mesta vnosa so enako primerna. Za navodila glede uporabe zdravila glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Nenadzorovana hipertenzija.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Varnosti in učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MIRCERA niso raziskali pri drugih indikacijah, vključno z anemijo pri bolnikih z rakom.

Pri povečevanju odmerkov zdravila Mircera pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je potrebna previdnost, ker so veliki kumulativni odmerki epoetina lahko povezani s povečanjem tveganja umrljivosti, resnih srčnožilnih in možganskožilnih dogodkov. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na epoetine je treba razmisliti o drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Jemanje železovih pripravkov je priporočljivo za vse bolnike, ki imajo serumsko koncentracijo feritina pod 100 mikrogramov/l ali nasičenost transferina pod 20 %. Za zagotovitev učinkovite eritropoeze je treba vsem bolnikom pred začetkom zdravljenja in med samim zdravljenjem kontrolirati status železa.

Če je bolnik neodziven na zdravljenje z zdravilom MIRCERA, je treba ugotoviti vzročne dejavnike. Pomanjkanje železa, folne kisline ali vitamina B12 zmanjša učinkovitost zdravil za stimulacijo eritropoeze, zato je treba ta stanja popraviti. Eritropoetski odziv lahko poslabšajo tudi sočasne okužbe, vnetja ali poškodbe, prikrito izgubljanje krvi, hemoliza, zastrupitev z aluminijem, obstoječe hematološke bolezni ali fibroza kostnega mozga. Kot del ocenjevanja pride v poštev določanje števila retikulocitov. Če ste izključili vsa omenjena stanja in se pri bolniku pojavi nenaden padec koncentracije hemoglobina, povezan z retikulocitopenijo in protitelesi proti eritropoetinu, pride v poštev pregled kostnega mozga zaradi možne diagnoze čiste aplazije rdečih celic. V primeru potrditve diagnoze zdravljenje z zdravilom MIRCERA ukinemo, bolnikov pa naj ne bi prevedli na druga zdravila za stimulacijo eritropoeze.

Čista aplazija rdečih krvnih celic zaradi protiteles proti eritropoetinu je opisana v povezavi z vsemi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo, vključno z zdravilom MIRCERA. Ugotovljeno je, da ta protitelesa navzkrižno reagirajo z vsemi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo. Bolniki, pri katerih obstaja sum ali je potrjeno, da imajo protitelesa proti eritropoetinu, naj ne bi prešli na zdravilo MIRCERA (glejte poglavje 4.8).

Čista aplazija rdečih krvnih celic pri bolnikih s hepatitisom C: Paradoksno znižanje vrednosti hemoglobina in razvoj hude anemije povezane z nizkim številom retikulocitov zahteva takojšnjo prekinitev zdravljenja z epoetinom in testiranje na protitelesa proti eritropoetinu. O takih primerih so poročali pri bolnikih s hepatitisom C, zdravljenih z interferonom in ribavirinom, pri sočasni uporabi epoetinov. Epoetini niso odobreni za zdravljenje anemije, povezane s hepatitisom C.

Kontrola krvnega tlaka: Kot pri drugih zdravilih za stimulacijo eritropoeze se lahko krvni tlak zviša tudi med zdravljenjem z zdravilom MIRCERA. Krvni tlak mora biti ustrezno urejen pri vseh bolnikih pred zdravljenjem z zdravilom MIRCERA, na začetku zdravljenja in med njim. Če je krvni tlak težko obvladovati z zdravljenjem ali dieto, odmerek znižamo ali dajanje zdravila prekinemo (glejte poglavje 4.2).

Koncentracija hemoglobina: Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo vzdrževana koncentracija hemoglobina ne sme preseči zgornje meje ciljne koncentracije hemoglobina, priporočene v poglavju 4.2. V kliničnih preskušanjih so opazili povečano tveganje za smrt in resne srčnožilne dogodke, vključno s trombozo ali cerebrovaskularne dogodke, vključno s kapjo, če je bila ciljna koncentracija hemoglobina dosežena z zdravili za stimulacijo eritropoeze (ESA) nad 12 g/dl (7,5 mmol/l) (glejte poglavje 4.8).

Kontrolirana klinična preskušanja niso pokazala pomembnih koristi, ki bi jih pripisali dajanju epoetinov, če so koncentracije hemoglobina povečane nad raven, ki je potrebna za kontrolo simptomov anemije in izognitev transfuzijam krvi.

Varnosti in učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MIRCERA niso raziskali pri bolnikih s hemoglobinopatijami, epileptičnimi napadi, krvavitvami ali nedavno krvavitvijo, ki je zahtevala transfuzijo, ter pri koncentracijah trombocitov, večjih od 500 x 109/l. Pri teh bolnikih je zato potrebna previdnost.

Vpliv na rast tumorja: Tudi MIRCERA je kot druga zdravila, ki spodbujajo eritropoezo, rastni dejavnik, ki primarno spodbuja nastajanje rdečih krvnih celic. Receptorji za eritropoetin so lahko izraženi na površini različnih tumorskih celic. Kot pri vseh rastnih dejavnikih obstaja bojazen, da zdravila, ki spodbujajo eritropoezo, lahko spodbujajo tudi rast katerekoli malignosti. Dve kontrolirani klinični študiji, v katerih so epoetine dajali bolnikom z različnimi vrstami raka, vključno z rakom glave in vratu ter rakom dojk, sta pokazali nerazložljivo povečanje smrtnosti.

Zloraba zdravila MIRCERA pri zdravih osebah lahko povzroči čezmerno povečanje koncentracij hemoglobina. To je lahko povezano s smrtno nevarnimi zapleti v srčnožilnem sistemu.

Sledljivost zdravila MIRCERA: za izboljšanje sledljivosti zdravil za stimulacijo eritropoeze (ESA) je treba zaščiteno ime danega zdravila ESA v bolnikovi kartoteki jasno izpisati (oz. navesti).

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na ml, kar v bistvu pomeni brez natrija.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Dokazov o tem, da bi zdravilo MIRCERA spremenilo presnovo drugih zdravil, ni.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni podatkov o uporabi zdravila MIRCERA pri nosečnicah.

Študije na živalih niso pokazale neposrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj; reverzibilno zmanjšanje plodove teže (glejte poglavje 5.3) pa nakazuje povezavo s to skupino zdravil. Pri predpisovanju zdravila nosečnicam je potrebna previdnost.

Dojenje

Ni znano, če zdravilo MIRCERA prehaja v materino mleko. V eni študiji na živalih so pokazali izločanje metoksipolietilenglikol epoetina beta v mleko samic. Pri odločitvi o nadaljevanju ali ukinitvi zdravljenja z zdravilom MIRCERA je treba presoditi glede na koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja z zdravilom MIRCERA za mater.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale škodljivih vplivov na plodnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo MIRCERA nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

(a) Povzetek varnostnega profila

Podatke o varnosti v kliničnih preskušanjih so pridobili pri 3.042 bolnikih s kronično ledvično boleznijo; od tega jih je bilo 1.939 zdravljenih z zdravilom MIRCERA, 1.103 pa z drugimi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo. Neželeni učinki so se pojavili pri približno 6 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom MIRCERA. Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali, je bila hipertenzija (pogosta).

(b) Neželeni učinki, prikazani v preglednici

Neželeni učinki v preglednici 2 so navedeni po organskih sistemih MedDRA in pogostnosti. Za razvrstitev pogostnosti je uporabljen naslednji dogovor:

zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 2: Neželeni učinki, povezani z zdravljenjem z zdravilom MIRCERA pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Neželeni učinki, ki so jih opazili le po prihodu zdravila na trg, so označeni (*).

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni krvi in limfatičnega

neznana

trombocitopenija*

sistema

neznana

čista aplazija rdečih krvnih celic *

Bolezni imunskega sistema

redki

preobčutljivost

neznana

anafilaktična reakcija*

 

Bolezni živčevja

občasni

glavobol

redki

hipertenzivna encefalopatija

 

Žilne bolezni

pogosti

hipertenzija

redki

vročinski oblivi

 

neznana

tromboza*; pljučni embolizem*

Bolezni kože in podkožja

redki

makulopapulozni izpuščaj

neznana

Stevens-Johnsonov sindrom / toksična

 

epidermalna nekroliza*

 

 

Poškodbe in zastrupitve in zapleti

občasni

tromboza žilnega pristopa

pri posegih

 

 

(c) Opis izbranih neželenih učinkov

Spontano so poročali o primerih trombocitopenije, pogostnost ni znana. V kliničnih preskušanjih so opazili rahel padec števila trombocitov, ki pa je ostal v mejah normale.

Število trombocitov pod 100 x 109/l so opazili pri 7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, in pri 4 % bolnikov, ki so se zdravili z drugimi zdravili za stimulacijo eritropoeze.

Podatki iz kontroliranega kliničnega preskušanja z epoetinom alfa ali darbepoetinom alfa kažejo, da je pogostnost kapi pogosta.

Tako kot pri drugih zdravilih za stimulacijo eritropoeze (ESA) so po prihodu zdravila na trg poročali o primerih tromboze, vključno s pljučnim embolizmom; pogostnost ni znana (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o čisti aplaziji rdečih krvnih celic, povzročeni z nevtralizirajočimi protitelesi proti eritropoetinu; pogostnost ni znana. Če je diagnosticirana čista aplazija rdečih krvnih celic, je treba terapijo z zdravilom MIRCERA prekiniti, bolnika pa se ne sme prevesti na drugo rekombinantno eritropoetično beljakovino (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Zdravilo MIRCERA ima široko terapevtsko okno. Pri uvajanju zdravljenja je treba upoštevati individualni odziv. Preveliko odmerjanje se lahko izrazi s pretiranim farmakodinamičnim učinkom, na primer s čezmerno eritropoezo. Kadar so koncentracije hemoglobina prevelike, je treba zdravljenje z zdravilom MIRCERA začasno prekiniti (glejte poglavje 4.2). Če je klinično indicirano, lahko opravimo flebotomijo.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za zdravljenje slabokrvnosti. Oznaka ATC: B03XA03.

Mehanizem delovanja

Zdravilo MIRCERA spodbuja eritropoezo preko interakcije z eritropoetinskim receptorjem, ki se nahaja na progenitornih matičnih celicah v kostnem mozgu. Metoksipolietilenglikol epoetin beta, zdravilna učinkovina zdravila MIRCERA, je stalni aktivator eritropoetinskega receptorja, ki ima v primerjavi z eritropoetinom drugačno delovanje na ravni receptorja. To se kaže s počasnejšo vezavo na receptor in hitrejšo disociacijo z receptorja, z zmanjšano specifično aktivnostjo in vitro ter s povečano aktivnostjo in vivo. Ima tudi daljši razpolovni čas. Povprečna molekulska masa je 60 kDa, od tega prispevata proteinski in karbohidratni del približno 30 kDa.

Farmakodinamični učinki

Kot primarni rastni dejavnik za razvoj eritrocitov nastaja naravni hormon eritropoetin v ledvicah in se sprošča v krvni obtok kot odgovor na hipoksijo. V odgovoru na hipoksijo pride do interakcije med naravnim hormonom eritropoetinom in progenitornimi matičnimi celicami za eritrocite, kar poveča tvorbo rdečih krvnih celic.

Klinična učinkovitost in varnost

Podatki iz študij, ki so proučevale fazo korekcije pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo enkrat na dva tedna in enkrat na štiri tedne, kažejo, da so bili na koncu faze korekcije deleži povečanja hemoglobina v skupini, ki je prejemala zdravilo MIRCERA, visoki in primerljivi z deleži v primerjalni skupini. Mediana časa do odgovora na zdravljenje je bila v skupini, ki je prejemala zdravilo MIRCERA, 43 dni (povečanje koncentracije hemoglobina v prvih 6 tednih je znašalo 0,2 g/dl/teden). V primerjalni skupini je mediana znašala 29 dni (povečanje koncentracije hemoglobina v prvih 6 tednih je znašalo 0,3 g/dl/teden).

Pri dializnih bolnikih, ki so se v času vključevanja v raziskavo zdravili z darbepoetinom alfa ali epoetinom, so opravili štiri randomizirane kontrolirane klinične raziskave. Bolnike so razvrstili tako, da so ostali na zdravljenju, ki so ga prejemali ob času vstopa v raziskavo ali pa so prešli na zdravilo MIRCERA, z namenom vzdrževati stabilno koncentracijo hemoglobina. V obdobju evalvacije (v tednih od 29 do 36) sta bili srednja koncentracija hemoglobina in mediana koncentracije hemoglobina pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, skoraj identični s tistimi pred začetkom zdravljenja.

V randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji s 4.038 bolniki s kronično ledvično boleznijo, ki niso bili na dializi in s sladkorno boleznijo tipa 2, ter koncentracijo hemoglobina ≤

11 g/dl, so bolniki prejeli zdravljenje z darbepoetinom alfa, da bi dosegli koncentracijo hemoglobina 13 g/dl, ali placebo (glejte poglavje 4.4). Študija ni dosegla primarnega cilja - dokazati zmanjšanje tveganja za splošno umrljivost, srčnožilno obolevnost ali končno ledvično odpoved (KLO). Analiza posameznih komponent sestavljene končne točke je pokazala sledeče razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja): smrt 1,05 (0,92, 1,21), kap 1,92 (1,38, 2,68), kongestivno srčno popuščanje (KSP) 0,89 (0,74, 1,08), miokardni infarkt (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizacija zaradi miokardne ishemije 0,84 (0,55, 1,27) KLO 1,02 (0,87, 1,18).

Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo (bolnikih na dializi, bolnikih, ki niso na dializi, tistih s sladkorno boleznijo in brez nje) so opravili združene post hoc analize kliničnih študij zdravil za stimulacijo eritropoeze. Opazili so težnjo k povišanju ocene tveganja za splošno umrljivost, srčnožilne in možganskožilne dogodke, povezane z večjimi kumulativnimi odmerki zdravil za stimulacijo eritropoeze neodvisno od prisotnosti sladkorne bolezni ali zdravljenja z dializo (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Eritropoetin je rastni dejavnik, ki primarno stimulira tvorbo rdečih krvnih celic. Receptorji za eritropoetin pa so lahko izraženi tudi na površini različnih vrst tumorskih celic.

V petih velikih, kontroliranih študijah, ki so skupaj zajele 2.833 bolnikov, so preiskovali preživetje in napredovanje tumorja. Od teh petih študij so bile štiri dvojno slepe, s placebom primerjane, ena pa je bila odprta. V dve študiji so bili vključeni bolniki, ki so se zdravili s kemoterapijo. Ciljne koncentracije hemoglobina so bile v dveh študijah > 13 g/dl, v preostalih treh pa 12−14 g/dl. V odprti študiji ni bilo razlike v celokupnem preživetju med bolniki, zdravljenimi z rekombinantnim humanim eritropoetinom, in kontrolno skupino. V štirih, s placebom primerjanih študijah je bil razpon razmerja ogroženosti za celokupno preživetje med 1,25 in 2,47 v korist kontrolne skupine. Te študije so pokazale skladno, nerazložljivo, statistično značilno povečano umrljivost bolnikov, pri katerih je bila anemija povezana z različnimi, pogostimi vrstami raka in ki so prejemali rekombinantni humani eritropoetin, v primerjavi s kontrolno skupino. Izida za celokupno preživetje v preskušanjih se med tistimi, ki so prejemali rekombinantni humani eritropoetin, in tistimi v kontrolni skupini, ni dalo zadovoljivo razložiti s pomočjo razlik v incidenci tromboze in sorodnih zapletov.

Pri več kot 13.900 bolnikih z rakom (na kemoterapiji, radioterapiji, kemoradioterapiji ali brez terapije), ki so sodelovali v 53 nadzorovanih kliničnih preskušanjih, ki vključujejo več epoetinov, so izvedli tudi analizo podatkov na nivoju posameznega bolnika. Meta analiza podatkov o celokupnem preživetju je podala oceno razmerja ogroženosti 1,06 v dobro kontrolne skupine (95-% interval zaupanja: 1,00, 1,12; 53 preskušanj in 13.933 bolnikov). Pri bolnikih z rakom, ki prejemajo kemoterapijo, je bilo razmerje ogroženosti za celokupno preživetje 1,04 (95-% interval zaupanja: 0,97, 1,11; 38 preskušanj in 10.441 bolnikov). Meta analize so pri bolnikih z rakom, ki prejemajo rekombinantni humani eritropetin, pokazale značilno povečano relativno tveganje za trombembolične dogodke (glejte poglavje 4.4). Bolniki zdravljeni z zdravilom MIRCERA niso bili vključeni v analizo podatkov.

Zdravilo MIRCERA ni odobreno za zdravljenje bolnikov z anemijo, ki je posledica kemoterapije (glejte poglavji 4.1 in 4.4).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetiko metoksipolietilenglikol epoetina beta so raziskali pri zdravih prostovoljcih in anemičnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo, ki so bili na dializi ali pa ne.

Po subkutanem dajanju nedializnim bolnikom s kronično ledvično boleznijo so največjo koncentracijo metoksipolietilenglikol epoetina beta v serumu zasledili po 95 urah (mediana). Absolutna biološka uporabnost metoksipolietilenglikol epoetina beta je bila po subkutanem dajanju 54 %. Ugotovljeni končni razpolovni čas izločanja pri nedializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo je bil 142 ur.

Po subkutanem dajanju dializnim bolnikom s kronično ledvično boleznijo so največjo koncentracijo metoksipolietilenglikol epoetina beta v serumu zasledili po 72 urah (mediana). Absolutna biološka uporabnost metoksipolietilenglikol epoetina beta po subkutanem dajanju je bila 62 %, ugotovljeni končni razpolovni čas izločanja pri dializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo pa 139 ur.

Po intravenskem dajanju pri dializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo je skupni sistemski očistek znašal 0,494 ml/h na kg. Razpolovni čas izločanja po intravenskem vnosu metoksipolietilenglikol epoetina beta znaša 134 ur.

Primerjava serumskih koncentracij metoksipolietilenglikol epoetina beta, ki so jih izmerili pred hemodializo in po njej pri 41 bolnikih s kronično ledvično boleznijo, je pokazala, da hemodializa na farmakokinetiko tega zdravila ne vpliva.

Analiza izsledkov 126 bolnikov s kronično ledvično boleznijo ni pokazala razlik v farmakokinetiki med dializnimi in nedializnimi bolniki.

V študiji enkratnega odmerjanja je bila po intravenskem dajanju zdravila farmakokinetika metoksipolietilenglikol epoetina beta pri bolnikih s hudo jetrno okvaro podobna tisti pri zdravih osebah (glejte poglavje 4.2).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih raziskav o farmakološki varnosti za srce in ožilje, toksičnosti ob ponavljajočih se odmerkih in vplivu na sposobnost razmnoževanja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Kancerogenega potenciala metoksipolietilenglikol epoetina beta v dolgoročnih raziskavah na živalih niso ocenjevali. Zdravilo in vitro ni vplivalo na proliferacijo nehematoloških tumorskih celičnih linij. V šestmesečni študiji toksičnosti pri podganah v nehematoloških tkivih niso opazili tumorogenega ali nepričakovanega mitogenega odziva. Pri uporabi plošče s humanimi tkivi so in vitro vezavo metoksipolietilenglikol epoetina beta opazili le pri tarčnih celicah (progenitorne matične celice kostnega mozga).

Pri podganah pomembnega prehajanja metoksipolietilenglikol epoetina beta skozi placento niso opazili. Raziskave na živalih niso pokazale škodljivih vplivov na brejost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj. Prišlo pa je do reverzibilnega zmanjšanja mase zarodka, ki je značilno za to skupino zdravil in do upada postnatalnega prirasta telesne mase potomcev ob odmerkih, ki so pri samicah povzročili pretirano farmakološko delovanje. Telesni, kognitivni ali spolni razvoj potomcev samic, ki so prejemale metoksipolietilenglikol epoetin beta med gestacijo in laktacijo, ni bil prizadet. Ko so zdravilo MIRCERA dajali subkutano podganjim samcem in samicam pred parjenjem in po njem, ni bilo vpliva na ocenjevane parametre za sposobnost razmnoževanja, plodnost in seme.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

natrijev dihidrogenfosfat monohidrat natrijev sulfat

manitol (E 421) metionin poloksamer 188 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij o kompatibilnosti tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Končni uporabnik lahko zdravilo vzame iz hladilnika in ga hrani pri temperaturi do 30 °C za enkratno obdobje 1 meseca. Ko zdravilo vzamemo iz hladilnika, ga moramo v enem mesecu tudi uporabiti.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Napolnjena injekcijska brizga (steklo tip I) z laminiranim zamaškom in batom iz brombutilne gume in pokrovom na vrhu (iz brombutilne gume) ter iglo 27G1/2 vsebuje 0,3 ml raztopine.

Pakiranje po 1 ali 3 napolnjene injekcijske brizge. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Napolnjenja injekcijska brizga je pripravljena za uporabo. Sterilna napolnjena injekcijska brizga ne vsebuje konzervansov in je namenjena le za enkratno injiciranje. Iz ene napolnjene injekcijske brizge lahko odvzamemo le en odmerek. Uporabimo lahko le raztopine, ki so bistre, brezbarvne do rahlo rumenkaste in brez vidnih delcev.

Ne stresajte.

Pred injiciranjem mora napolnjena injekcijska brizga imeti sobno temperaturo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/07/400/008

EU/1/07/400/023

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 20. julij 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 15. maj 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1.IME ZDRAVILA

MIRCERA 75 mikrogramov/0,3 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 75 mikrogramov metoksipolietilenglikol epoetina beta* s koncentracijo 250 mikrogramov/ml. Vrednost se nanaša na vsebnost proteinskega dela molekule metoksipolietilenglikol epoetina beta brez upoštevanja glikozilacije.

*Beljakovina, pridobljena iz celične kulture jajčnika kitajskega hrčka s tehnologijo rekombinantne DNA, kovalentno vezana na linearni metoksipolietilenglikol (PEG).

Jakosti metoksipolietilenglikol epoetina beta ne smete primerjati z jakostjo drugih pegiliranih ali nepegiliranih beljakovin iz istega terapevtskega razreda. Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi (injekcija).

Raztopina je bistra in brezbarvna do rahlo rumenkasta.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje simptomatske anemije, povezane s kronično ledvično boleznijo pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom MIRCERA je treba uvesti pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov z ledvično okvaro.

Odmerjanje

Zdravljenje simptomatske anemije pri odraslih bolnikih s kronično ledvično boleznijo

Simptomi in posledice anemije se lahko razlikujejo glede na starost, spol in celotno breme bolezni, zato je zdravnikova ocena kliničnega poteka bolezni in splošnega stanja posameznega bolnika nujna. Zdravilo MIRCERA dajemo subkutano ali intravensko, da bi povečali koncentracijo hemoglobina do največ 12 g/dl (7,45 mmol/l). Pri bolnikih, ki niso na dializi, dajemo prednost subkutanemu dajanju, saj se tako izognemo punkciji perifernih ven.

Zaradi variabilnosti med bolniki lahko občasno opazimo, da je koncentracija hemoglobina posameznega bolnika nad ali pod želeno. Razlike v koncentraciji hemoglobina urejamo z uravnavanjem odmerkov, pri čemer upoštevamo, da je ciljno območje koncentracije hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Dolgotrajni koncentraciji hemoglobina nad 12 g/dl (7,45 mmol/l) se je treba izogibati. Smernice za ustrezno prilagajanje odmerkov, ko koncentracija hemoglobina preseže 12 g/dl (7,45 mmol/l), so opisane spodaj.

Povečanju koncentracije hemoglobina za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) v štirih tednih se je treba izogibati. Če do tega pride, je treba ustrezno prilagoditi odmerek glede na smernice.

Bolnike je treba pozorno spremljati, da lahko z najmanjšim odobrenim učinkovitim odmerkom zdravila Mircera simptome anemije ustrezno nadzorujemo in hkrati vzdržujemo koncentracijo hemoglobina pod 12 g/dl (7,45 mmol/l) ali na tej vrednosti.

Pri povečevanju odmerkov zdravila Mircera pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je potrebna previdnost. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na zdravilo Mircera je treba razmisliti o drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Priporočljivo je kontrolirati koncentracijo hemoglobina vsak drugi teden, dokler ni dosežena koncentracija stabilna, nato pa periodično.

Bolniki, ki se trenutno ne zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze

Da bi povečali koncentracijo hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), se pri nedializnih bolnikih priporoča začetni odmerek 1,2 mikrograma/kg telesne mase enkrat na mesec v obliki ene subkutane injekcije.

Dializni ali nedializni bolniki lahko prejmejo tudi začetni odmerek 0,6 mikrograma/kg telesne mase enkrat na dva tedna v obliki ene intravenske ali subkutane injekcije.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za manj kot 1,0 g/dl (0,621 mmol/l), lahko odmerek zdravila povečate za približno 25 %. Dokler bolniki ne dosežejo svojih ciljnih koncentracij hemoglobina, lahko odmerek povečujete po približno 25 % v mesečnih presledkih.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali če se koncentracija hemoglobina povečuje in približuje 12 g/dl (7,45 mmol/l), odmerek zdravila zmanjšajte za približno 25 %. Če se koncentracija hemoglobina še vedno povečuje, zdravljenje prekinite, dokler koncentracija hemoglobina ne začne padati. Zdravljenje začnite znova z odmerkom, ki je približno 25 % manjši od prejšnjega. Po prekinitvi dajanja je pričakovani padec koncentracije hemoglobina približno 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na teden. Odmerka naj ne bi prilagajali pogosteje kot enkrat na mesec.

Ko bolniki, ki so prejemali zdravilo enkrat na dva tedna, dosežejo koncentracijo hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), lahko zdravilo MIRCERA prejmejo enkrat na mesec. Odmerek je enak dvakratnemu, ki ga je bolnik prejel enkrat na dva tedna.

Bolniki, ki se trenutno zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze

Bolniki, ki se trenutno zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze, lahko preidejo na zdravilo MIRCERA z odmerjanjem enkrat na mesec v eni intravenski ali subkutani injekciji. Začetni odmerek zdravila MIRCERA je izračunan na osnovi prejšnjega tedenskega odmerka darbepoetina alfa ali epoetina ob času zamenjave, kot je opisano v preglednici 1. S prvo injekcijo začnemo ob predvidenem naslednjem odmerku darbepoetina alfa ali epoetina, ki ga je bolnik prejemal prej.

Preglednica 1: Uvajalni odmerki zdravila MIRCERA

Prejšnji tedenski

Prejšnji tedenski

Mesečni odmerek

odmerek darbepoetina

odmerek

zdravila MIRCERA,

alfa, dan intravensko ali

epoetina, dan

dan intravensko ali

subkutano

intravensko ali

subkutano

(mikrogram/teden)

subkutano

(mikrogram/enkrat na

 

(i.e./teden)

mesec)

< 40

< 8000

40 do 80

8000 do 16.000

> 80

> 16.000

Če je za vzdrževanje koncentracije hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l) potrebna prilagoditev odmerka, lahko mesečni odmerek povečate za približno 25 %.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali če se koncentracija hemoglobina povečuje in približuje 12 g/dl (7,45 mmol/l), odmerek zmanjšajte za približno 25 %. Če se koncentracija hemoglobina še vedno povečuje, zdravljenje prekinite, dokler koncentracija hemoglobina ne začne padati. Zdravljenje začnite znova z odmerkom, ki je približno 25 % manjši od prejšnjega. Po prekinitvi dajanja je pričakovani padec koncentracije hemoglobina približno 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na teden. Odmerka naj ne bi prilagajali pogosteje kot enkrat na mesec.

Ker so izkušnje z zdravljenjem pri bolnikih na peritonealni dializi omejene, je pri teh bolnikih priporočljivo redno spremljanje koncentracij hemoglobina in dosledno upoštevanje navodil za prilagajanje odmerkov.

Prekinitev zdravljenja

Zdravljenje z zdravilom MIRCERA je običajno dolgotrajno. Vendar ga lahko prekinemo kadarkoli, če je potrebno.

Izpuščeni odmerek

Če je izpuščen en odmerek zdravila MIRCERA, ga je treba dati takoj, ko je mogoče, nato pa odmerjanje nadaljevati po predpisani shemi.

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter začetnega odmerka ali smernic za prilagajanje odmerkov ni potrebno spreminjati (glejte poglavje 5.2).

Starejši

V kliničnih preskušanjih je bilo 24 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, starih od 65 do 74 let, 20 % pa 75 let in več. Za bolnike, stare 65 let in več, prilagajanje odmerka ni potrebno.

Pediatrična populacija

Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila MIRCERA pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva.

Način uporabe

Zdravilo MIRCERA dajemo subkutano ali intravensko. Lahko ga injiciramo sukbutano v trebuh, roko ali stegno. Vsa tri mesta vnosa so enako primerna. Za navodila glede uporabe zdravila glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Nenadzorovana hipertenzija.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Varnosti in učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MIRCERA niso raziskali pri drugih indikacijah, vključno z anemijo pri bolnikih z rakom.

Pri povečevanju odmerkov zdravila Mircera pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je potrebna previdnost, ker so veliki kumulativni odmerki epoetina lahko povezani s povečanjem tveganja umrljivosti, resnih srčnožilnih in možganskožilnih dogodkov. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na epoetine je treba razmisliti o drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Jemanje železovih pripravkov je priporočljivo za vse bolnike, ki imajo serumsko koncentracijo feritina pod 100 mikrogramov/l ali nasičenost transferina pod 20 %. Za zagotovitev učinkovite eritropoeze je treba vsem bolnikom pred začetkom zdravljenja in med samim zdravljenjem kontrolirati status železa.

Če je bolnik neodziven na zdravljenje z zdravilom MIRCERA, je treba ugotoviti vzročne dejavnike. Pomanjkanje železa, folne kisline ali vitamina B12 zmanjša učinkovitost zdravil za stimulacijo eritropoeze, zato je treba ta stanja popraviti. Eritropoetski odziv lahko poslabšajo tudi sočasne okužbe, vnetja ali poškodbe, prikrito izgubljanje krvi, hemoliza, zastrupitev z aluminijem, obstoječe hematološke bolezni ali fibroza kostnega mozga. Kot del ocenjevanja pride v poštev določanje števila retikulocitov. Če ste izključili vsa omenjena stanja in se pri bolniku pojavi nenaden padec koncentracije hemoglobina, povezan z retikulocitopenijo in protitelesi proti eritropoetinu, pride v poštev pregled kostnega mozga zaradi možne diagnoze čiste aplazije rdečih celic. V primeru potrditve diagnoze zdravljenje z zdravilom MIRCERA ukinemo, bolnikov pa naj ne bi prevedli na druga zdravila za stimulacijo eritropoeze.

Čista aplazija rdečih krvnih celic zaradi protiteles proti eritropoetinu je opisana v povezavi z vsemi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo, vključno z zdravilom MIRCERA. Ugotovljeno je, da ta protitelesa navzkrižno reagirajo z vsemi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo. Bolniki, pri katerih obstaja sum ali je potrjeno, da imajo protitelesa proti eritropoetinu, naj ne bi prešli na zdravilo MIRCERA (glejte poglavje 4.8).

Čista aplazija rdečih krvnih celic pri bolnikih s hepatitisom C: Paradoksno znižanje vrednosti hemoglobina in razvoj hude anemije povezane z nizkim številom retikulocitov zahteva takojšnjo prekinitev zdravljenja z epoetinom in testiranje na protitelesa proti eritropoetinu. O takih primerih so poročali pri bolnikih s hepatitisom C, zdravljenih z interferonom in ribavirinom, pri sočasni uporabi epoetinov. Epoetini niso odobreni za zdravljenje anemije, povezane s hepatitisom C.

Kontrola krvnega tlaka: Kot pri drugih zdravilih za stimulacijo eritropoeze se lahko krvni tlak zviša tudi med zdravljenjem z zdravilom MIRCERA. Krvni tlak mora biti ustrezno urejen pri vseh bolnikih pred zdravljenjem z zdravilom MIRCERA, na začetku zdravljenja in med njim. Če je krvni tlak težko obvladovati z zdravljenjem ali dieto, odmerek znižamo ali dajanje zdravila prekinemo (glejte poglavje 4.2).

Koncentracija hemoglobina: Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo vzdrževana koncentracija hemoglobina ne sme preseči zgornje meje ciljne koncentracije hemoglobina, priporočene v poglavju 4.2. V kliničnih preskušanjih so opazili povečano tveganje za smrt in resne srčnožilne dogodke, vključno s trombozo ali cerebrovaskularne dogodke, vključno s kapjo, če je bila ciljna koncentracija hemoglobina dosežena z zdravili za stimulacijo eritropoeze (ESA) nad 12 g/dl (7,5 mmol/l) (glejte poglavje 4.8).

Kontrolirana klinična preskušanja niso pokazala pomembnih koristi, ki bi jih pripisali dajanju epoetinov, če so koncentracije hemoglobina povečane nad raven, ki je potrebna za kontrolo simptomov anemije in izognitev transfuzijam krvi.

Varnosti in učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MIRCERA niso raziskali pri bolnikih s hemoglobinopatijami, epileptičnimi napadi, krvavitvami ali nedavno krvavitvijo, ki je zahtevala transfuzijo, ter pri koncentracijah trombocitov, večjih od 500 x 109/l. Pri teh bolnikih je zato potrebna previdnost.

Vpliv na rast tumorja: Tudi MIRCERA je kot druga zdravila, ki spodbujajo eritropoezo, rastni dejavnik, ki primarno spodbuja nastajanje rdečih krvnih celic. Receptorji za eritropoetin so lahko izraženi na površini različnih tumorskih celic. Kot pri vseh rastnih dejavnikih obstaja bojazen, da zdravila, ki spodbujajo eritropoezo, lahko spodbujajo tudi rast katerekoli malignosti. Dve kontrolirani klinični študiji, v katerih so epoetine dajali bolnikom z različnimi vrstami raka, vključno z rakom glave in vratu ter rakom dojk, sta pokazali nerazložljivo povečanje smrtnosti.

Zloraba zdravila MIRCERA pri zdravih osebah lahko povzroči čezmerno povečanje koncentracij hemoglobina. To je lahko povezano s smrtno nevarnimi zapleti v srčnožilnem sistemu.

Sledljivost zdravila MIRCERA: za izboljšanje sledljivosti zdravil za stimulacijo eritropoeze (ESA) je treba zaščiteno ime danega zdravila ESA v bolnikovi kartoteki jasno izpisati (oz. navesti).

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na ml, kar v bistvu pomeni brez natrija.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Dokazov o tem, da bi zdravilo MIRCERA spremenilo presnovo drugih zdravil, ni.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni podatkov o uporabi zdravila MIRCERA pri nosečnicah.

Študije na živalih niso pokazale neposrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj; reverzibilno zmanjšanje plodove teže (glejte poglavje 5.3) pa nakazuje povezavo s to skupino zdravil. Pri predpisovanju zdravila nosečnicam je potrebna previdnost.

Dojenje

Ni znano, če zdravilo MIRCERA prehaja v materino mleko. V eni študiji na živalih so pokazali izločanje metoksipolietilenglikol epoetina beta v mleko samic. Pri odločitvi o nadaljevanju ali ukinitvi zdravljenja z zdravilom MIRCERA je treba presoditi glede na koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja z zdravilom MIRCERA za mater.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale škodljivih vplivov na plodnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo MIRCERA nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

(a) Povzetek varnostnega profila

Podatke o varnosti v kliničnih preskušanjih so pridobili pri 3.042 bolnikih s kronično ledvično boleznijo; od tega jih je bilo 1.939 zdravljenih z zdravilom MIRCERA, 1.103 pa z drugimi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo. Neželeni učinki so se pojavili pri približno 6 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom MIRCERA. Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali, je bila hipertenzija (pogosta).

(b) Neželeni učinki, prikazani v preglednici

Neželeni učinki v preglednici 2 so navedeni po organskih sistemih MedDRA in pogostnosti. Za razvrstitev pogostnosti je uporabljen naslednji dogovor:

zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 2: Neželeni učinki, povezani z zdravljenjem z zdravilom MIRCERA pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Neželeni učinki, ki so jih opazili le po prihodu zdravila na trg, so označeni (*).

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni krvi in limfatičnega

neznana

trombocitopenija*

sistema

neznana

čista aplazija rdečih krvnih celic *

Bolezni imunskega sistema

redki

preobčutljivost

neznana

anafilaktična reakcija*

 

Bolezni živčevja

občasni

glavobol

redki

hipertenzivna encefalopatija

 

Žilne bolezni

pogosti

hipertenzija

redki

vročinski oblivi

 

neznana

tromboza*; pljučni embolizem*

Bolezni kože in podkožja

redki

makulopapulozni izpuščaj

neznana

Stevens-Johnsonov sindrom / toksična

 

epidermalna nekroliza*

 

 

Poškodbe in zastrupitve in zapleti

občasni

tromboza žilnega pristopa

pri posegih

 

 

(c) Opis izbranih neželenih učinkov

Spontano so poročali o primerih trombocitopenije, pogostnost ni znana. V kliničnih preskušanjih so opazili rahel padec števila trombocitov, ki pa je ostal v mejah normale.

Število trombocitov pod 100 x 109/l so opazili pri 7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, in pri 4 % bolnikov, ki so se zdravili z drugimi zdravili za stimulacijo eritropoeze.

Podatki iz kontroliranega kliničnega preskušanja z epoetinom alfa ali darbepoetinom alfa kažejo, da je pogostnost kapi pogosta.

Tako kot pri drugih zdravilih za stimulacijo eritropoeze (ESA) so po prihodu zdravila na trg poročali o primerih tromboze, vključno s pljučnim embolizmom; pogostnost ni znana (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o čisti aplaziji rdečih krvnih celic, povzročeni z nevtralizirajočimi protitelesi proti eritropoetinu; pogostnost ni znana. Če je diagnosticirana čista aplazija rdečih krvnih celic, je treba terapijo z zdravilom MIRCERA prekiniti, bolnika pa se ne sme prevesti na drugo rekombinantno eritropoetično beljakovino (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Zdravilo MIRCERA ima široko terapevtsko okno. Pri uvajanju zdravljenja je treba upoštevati individualni odziv. Preveliko odmerjanje se lahko izrazi s pretiranim farmakodinamičnim učinkom, na primer s čezmerno eritropoezo. Kadar so koncentracije hemoglobina prevelike, je treba zdravljenje z zdravilom MIRCERA začasno prekiniti (glejte poglavje 4.2). Če je klinično indicirano, lahko opravimo flebotomijo.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za zdravljenje slabokrvnosti. Oznaka ATC: B03XA03.

Mehanizem delovanja

Zdravilo MIRCERA spodbuja eritropoezo preko interakcije z eritropoetinskim receptorjem, ki se nahaja na progenitornih matičnih celicah v kostnem mozgu. Metoksipolietilenglikol epoetin beta, zdravilna učinkovina zdravila MIRCERA, je stalni aktivator eritropoetinskega receptorja, ki ima v primerjavi z eritropoetinom drugačno delovanje na ravni receptorja. To se kaže s počasnejšo vezavo na receptor in hitrejšo disociacijo z receptorja, z zmanjšano specifično aktivnostjo in vitro ter s povečano aktivnostjo in vivo. Ima tudi daljši razpolovni čas. Povprečna molekulska masa je 60 kDa, od tega prispevata proteinski in karbohidratni del približno 30 kDa.

Farmakodinamični učinki

Kot primarni rastni dejavnik za razvoj eritrocitov nastaja naravni hormon eritropoetin v ledvicah in se sprošča v krvni obtok kot odgovor na hipoksijo. V odgovoru na hipoksijo pride do interakcije med naravnim hormonom eritropoetinom in progenitornimi matičnimi celicami za eritrocite, kar poveča tvorbo rdečih krvnih celic.

Klinična učinkovitost in varnost

Podatki iz študij, ki so proučevale fazo korekcije pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo enkrat na dva tedna in enkrat na štiri tedne, kažejo, da so bili na koncu faze korekcije deleži povečanja hemoglobina v skupini, ki je prejemala zdravilo MIRCERA, visoki in primerljivi z deleži v primerjalni skupini. Mediana časa do odgovora na zdravljenje je bila v skupini, ki je prejemala zdravilo MIRCERA, 43 dni (povečanje koncentracije hemoglobina v prvih 6 tednih je znašalo 0,2 g/dl/teden). V primerjalni skupini je mediana znašala 29 dni (povečanje koncentracije hemoglobina v prvih 6 tednih je znašalo 0,3 g/dl/teden).

Pri dializnih bolnikih, ki so se v času vključevanja v raziskavo zdravili z darbepoetinom alfa ali epoetinom, so opravili štiri randomizirane kontrolirane klinične raziskave. Bolnike so razvrstili tako, da so ostali na zdravljenju, ki so ga prejemali ob času vstopa v raziskavo ali pa so prešli na zdravilo MIRCERA, z namenom vzdrževati stabilno koncentracijo hemoglobina. V obdobju evalvacije (v tednih od 29 do 36) sta bili srednja koncentracija hemoglobina in mediana koncentracije hemoglobina pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, skoraj identični s tistimi pred začetkom zdravljenja.

V randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji s 4.038 bolniki s kronično ledvično boleznijo, ki niso bili na dializi in s sladkorno boleznijo tipa 2, ter koncentracijo hemoglobina ≤

11 g/dl, so bolniki prejeli zdravljenje z darbepoetinom alfa, da bi dosegli koncentracijo hemoglobina 13 g/dl, ali placebo (glejte poglavje 4.4). Študija ni dosegla primarnega cilja - dokazati zmanjšanje tveganja za splošno umrljivost, srčnožilno obolevnost ali končno ledvično odpoved (KLO). Analiza posameznih komponent sestavljene končne točke je pokazala sledeče razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja): smrt 1,05 (0,92, 1,21), kap 1,92 (1,38, 2,68), kongestivno srčno popuščanje (KSP) 0,89 (0,74, 1,08), miokardni infarkt (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizacija zaradi miokardne ishemije 0,84 (0,55, 1,27) KLO 1,02 (0,87, 1,18).

Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo (bolnikih na dializi, bolnikih, ki niso na dializi, tistih s sladkorno boleznijo in brez nje) so opravili združene post hoc analize kliničnih študij zdravil za stimulacijo eritropoeze. Opazili so težnjo k povišanju ocene tveganja za splošno umrljivost, srčnožilne in možganskožilne dogodke, povezane z večjimi kumulativnimi odmerki zdravil za stimulacijo eritropoeze neodvisno od prisotnosti sladkorne bolezni ali zdravljenja z dializo (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Eritropoetin je rastni dejavnik, ki primarno stimulira tvorbo rdečih krvnih celic. Receptorji za eritropoetin pa so lahko izraženi tudi na površini različnih vrst tumorskih celic.

V petih velikih, kontroliranih študijah, ki so skupaj zajele 2.833 bolnikov, so preiskovali preživetje in napredovanje tumorja. Od teh petih študij so bile štiri dvojno slepe, s placebom primerjane, ena pa je bila odprta. V dve študiji so bili vključeni bolniki, ki so se zdravili s kemoterapijo. Ciljne koncentracije hemoglobina so bile v dveh študijah > 13 g/dl, v preostalih treh pa 12−14 g/dl. V odprti študiji ni bilo razlike v celokupnem preživetju med bolniki, zdravljenimi z rekombinantnim humanim eritropoetinom, in kontrolno skupino. V štirih, s placebom primerjanih študijah je bil razpon razmerja ogroženosti za celokupno preživetje med 1,25 in 2,47 v korist kontrolne skupine. Te študije so pokazale skladno, nerazložljivo, statistično značilno povečano umrljivost bolnikov, pri katerih je bila anemija povezana z različnimi, pogostimi vrstami raka in ki so prejemali rekombinantni humani eritropoetin, v primerjavi s kontrolno skupino. Izida za celokupno preživetje v preskušanjih se med tistimi, ki so prejemali rekombinantni humani eritropoetin, in tistimi v kontrolni skupini, ni dalo zadovoljivo razložiti s pomočjo razlik v incidenci tromboze in sorodnih zapletov.

Pri več kot 13.900 bolnikih z rakom (na kemoterapiji, radioterapiji, kemoradioterapiji ali brez terapije), ki so sodelovali v 53 nadzorovanih kliničnih preskušanjih, ki vključujejo več epoetinov, so izvedli tudi analizo podatkov na nivoju posameznega bolnika. Meta analiza podatkov o celokupnem preživetju je podala oceno razmerja ogroženosti 1,06 v dobro kontrolne skupine (95-% interval zaupanja: 1,00, 1,12; 53 preskušanj in 13.933 bolnikov). Pri bolnikih z rakom, ki prejemajo kemoterapijo, je bilo razmerje ogroženosti za celokupno preživetje 1,04 (95-% interval zaupanja: 0,97, 1,11; 38 preskušanj in 10.441 bolnikov). Meta analize so pri bolnikih z rakom, ki prejemajo rekombinantni humani eritropetin, pokazale značilno povečano relativno tveganje za trombembolične dogodke (glejte poglavje 4.4). Bolniki zdravljeni z zdravilom MIRCERA niso bili vključeni v analizo podatkov.

Zdravilo MIRCERA ni odobreno za zdravljenje bolnikov z anemijo, ki je posledica kemoterapije (glejte poglavji 4.1 in 4.4).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetiko metoksipolietilenglikol epoetina beta so raziskali pri zdravih prostovoljcih in anemičnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo, ki so bili na dializi ali pa ne.

Po subkutanem dajanju nedializnim bolnikom s kronično ledvično boleznijo so največjo koncentracijo metoksipolietilenglikol epoetina beta v serumu zasledili po 95 urah (mediana). Absolutna biološka uporabnost metoksipolietilenglikol epoetina beta je bila po subkutanem dajanju 54 %. Ugotovljeni končni razpolovni čas izločanja pri nedializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo je bil 142 ur.

Po subkutanem dajanju dializnim bolnikom s kronično ledvično boleznijo so največjo koncentracijo metoksipolietilenglikol epoetina beta v serumu zasledili po 72 urah (mediana). Absolutna biološka uporabnost metoksipolietilenglikol epoetina beta po subkutanem dajanju je bila 62 %, ugotovljeni končni razpolovni čas izločanja pri dializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo pa 139 ur.

Po intravenskem dajanju pri dializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo je skupni sistemski očistek znašal 0,494 ml/h na kg. Razpolovni čas izločanja po intravenskem vnosu metoksipolietilenglikol epoetina beta znaša 134 ur.

Primerjava serumskih koncentracij metoksipolietilenglikol epoetina beta, ki so jih izmerili pred hemodializo in po njej pri 41 bolnikih s kronično ledvično boleznijo, je pokazala, da hemodializa na farmakokinetiko tega zdravila ne vpliva.

Analiza izsledkov 126 bolnikov s kronično ledvično boleznijo ni pokazala razlik v farmakokinetiki med dializnimi in nedializnimi bolniki.

V študiji enkratnega odmerjanja je bila po intravenskem dajanju zdravila farmakokinetika metoksipolietilenglikol epoetina beta pri bolnikih s hudo jetrno okvaro podobna tisti pri zdravih osebah (glejte poglavje 4.2).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih raziskav o farmakološki varnosti za srce in ožilje, toksičnosti ob ponavljajočih se odmerkih in vplivu na sposobnost razmnoževanja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Kancerogenega potenciala metoksipolietilenglikol epoetina beta v dolgoročnih raziskavah na živalih niso ocenjevali. Zdravilo in vitro ni vplivalo na proliferacijo nehematoloških tumorskih celičnih linij. V šestmesečni študiji toksičnosti pri podganah v nehematoloških tkivih niso opazili tumorogenega ali nepričakovanega mitogenega odziva. Pri uporabi plošče s humanimi tkivi so in vitro vezavo metoksipolietilenglikol epoetina beta opazili le pri tarčnih celicah (progenitorne matične celice kostnega mozga).

Pri podganah pomembnega prehajanja metoksipolietilenglikol epoetina beta skozi placento niso opazili. Raziskave na živalih niso pokazale škodljivih vplivov na brejost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj. Prišlo pa je do reverzibilnega zmanjšanja mase zarodka, ki je značilno za to skupino zdravil in do upada postnatalnega prirasta telesne mase potomcev ob odmerkih, ki so pri samicah povzročili pretirano farmakološko delovanje. Telesni, kognitivni ali spolni razvoj potomcev samic, ki so prejemale metoksipolietilenglikol epoetin beta med gestacijo in laktacijo, ni bil prizadet. Ko so zdravilo MIRCERA dajali subkutano podganjim samcem in samicam pred parjenjem in po njem, ni bilo vpliva na ocenjevane parametre za sposobnost razmnoževanja, plodnost in seme.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

natrijev dihidrogenfosfat monohidrat natrijev sulfat

manitol (E 421) metionin poloksamer 188 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij o kompatibilnosti tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Končni uporabnik lahko zdravilo vzame iz hladilnika in ga hrani pri temperaturi do 30 °C za enkratno obdobje 1 meseca. Ko zdravilo vzamemo iz hladilnika, ga moramo v enem mesecu tudi uporabiti.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Napolnjena injekcijska brizga (steklo tip I) z laminiranim zamaškom in batom iz brombutilne gume in pokrovom na vrhu (iz brombutilne gume) ter iglo 27G1/2 vsebuje 0,3 ml raztopine.

Pakiranje po 1 ali 3 napolnjene injekcijske brizge. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Napolnjenja injekcijska brizga je pripravljena za uporabo. Sterilna napolnjena injekcijska brizga ne vsebuje konzervansov in je namenjena le za enkratno injiciranje. Iz ene napolnjene injekcijske brizge lahko odvzamemo le en odmerek. Uporabimo lahko le raztopine, ki so bistre, brezbarvne do rahlo rumenkaste in brez vidnih delcev.

Ne stresajte.

Pred injiciranjem mora napolnjena injekcijska brizga imeti sobno temperaturo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/07/400/009

EU/1/07/400/024

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 20. julij 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 15. maj 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1.IME ZDRAVILA

MIRCERA 100 mikrogramov/0,3 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 100 mikrogramov metoksipolietilenglikol epoetina beta* s koncentracijo 333 mikrogramov/ml. Vrednost se nanaša na vsebnost proteinskega dela molekule metoksipolietilenglikol epoetina beta brez upoštevanja glikozilacije.

*Beljakovina, pridobljena iz celične kulture jajčnika kitajskega hrčka s tehnologijo rekombinantne DNA, kovalentno vezana na linearni metoksipolietilenglikol (PEG).

Jakosti metoksipolietilenglikol epoetina beta ne smete primerjati z jakostjo drugih pegiliranih ali nepegiliranih beljakovin iz istega terapevtskega razreda. Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi (injekcija).

Raztopina je bistra in brezbarvna do rahlo rumenkasta.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje simptomatske anemije, povezane s kronično ledvično boleznijo pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom MIRCERA je treba uvesti pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov z ledvično okvaro.

Odmerjanje

Zdravljenje simptomatske anemije pri odraslih bolnikih s kronično ledvično boleznijo

Simptomi in posledice anemije se lahko razlikujejo glede na starost, spol in celotno breme bolezni, zato je zdravnikova ocena kliničnega poteka bolezni in splošnega stanja posameznega bolnika nujna. Zdravilo MIRCERA dajemo subkutano ali intravensko, da bi povečali koncentracijo hemoglobina do največ 12 g/dl (7,45 mmol/l). Pri bolnikih, ki niso na dializi, dajemo prednost subkutanemu dajanju, saj se tako izognemo punkciji perifernih ven.

Zaradi variabilnosti med bolniki lahko občasno opazimo, da je koncentracija hemoglobina posameznega bolnika nad ali pod želeno. Razlike v koncentraciji hemoglobina urejamo z uravnavanjem odmerkov, pri čemer upoštevamo, da je ciljno območje koncentracije hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Dolgotrajni koncentraciji hemoglobina nad 12 g/dl (7,45 mmol/l) se je treba izogibati. Smernice za ustrezno prilagajanje odmerkov, ko koncentracija hemoglobina preseže 12 g/dl (7,45 mmol/l), so opisane spodaj.

Povečanju koncentracije hemoglobina za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) v štirih tednih se je treba izogibati. Če do tega pride, je treba ustrezno prilagoditi odmerek glede na smernice.

Bolnike je treba pozorno spremljati, da lahko z najmanjšim odobrenim učinkovitim odmerkom zdravila Mircera simptome anemije ustrezno nadzorujemo in hkrati vzdržujemo koncentracijo hemoglobina pod 12 g/dl (7,45 mmol/l) ali na tej vrednosti.

Pri povečevanju odmerkov zdravila Mircera pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je potrebna previdnost. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na zdravilo Mircera je treba razmisliti o drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Priporočljivo je kontrolirati koncentracijo hemoglobina vsak drugi teden, dokler ni dosežena koncentracija stabilna, nato pa periodično.

Bolniki, ki se trenutno ne zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze

Da bi povečali koncentracijo hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), se pri nedializnih bolnikih priporočeni začetni odmerek 1,2 mikrograma/kg telesne mase enkrat na mesec v obliki ene subkutane injekcije.

Dializni ali nedializni bolniki lahko prejmejo tudi začetni odmerek 0,6 mikrograma/kg telesne mase enkrat na dva tedna v obliki ene intravenske ali subkutane injekcije.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za manj kot 1,0 g/dl (0,621 mmol/l), lahko odmerek zdravila povečate za približno 25 %. Dokler bolniki ne dosežejo svojih ciljnih koncentracij hemoglobina, lahko odmerek povečujete po približno 25 % v mesečnih presledkih.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali če se koncentracija hemoglobina povečuje in približuje 12 g/dl (7,45 mmol/l), odmerek zdravila zmanjšajte za približno 25 %. Če se koncentracija hemoglobina še vedno povečuje, zdravljenje prekinite, dokler koncentracija hemoglobina ne začne padati. Zdravljenje začnite znova z odmerkom, ki je približno 25 % manjši od prejšnjega. Po prekinitvi dajanja je pričakovani padec koncentracije hemoglobina približno 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na teden. Odmerka naj ne bi prilagajali pogosteje kot enkrat na mesec.

Ko bolniki, ki so prejemali zdravilo enkrat na dva tedna, dosežejo koncentracijo hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), lahko zdravilo MIRCERA prejemejo enkrat na mesec. Odmerek je enak dvakratnemu, ki ga je bolnik prejel enkrat na dva tedna.

Bolniki, ki se trenutno zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze

Bolniki, ki se trenutno zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze, lahko preidejo na zdravilo MIRCERA z odmerjanjem enkrat na mesec v eni intravenski ali subkutani injekciji. Začetni odmerek zdravila MIRCERA je izračunan na osnovi prejšnjega tedenskega odmerka darbepoetina alfa ali epoetina ob času zamenjave, kot je opisano v preglednici 1. S prvo injekcijo začnemo ob predvidenem naslednjem odmerku darbepoetina alfa ali epoetina, ki ga je bolnik prejemal prej.

Preglednica 1: Uvajalni odmerki zdravila MIRCERA

Prejšnji tedenski

Prejšnji tedenski

Mesečni odmerek

odmerek darbepoetina

odmerek

zdravila MIRCERA,

alfa, dan intravensko ali

epoetina, dan

dan intravensko ali

subkutano

intravensko ali

subkutano

(mikrogram/teden)

subkutano

(mikrogram/enkrat na

 

(i.e./teden)

mesec)

< 40

< 8000

40 do 80

8000 do 16.000

> 80

> 16.000

Če je za vzdrževanje koncentracije hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l) potrebna prilagoditev odmerka, lahko mesečni odmerek povečate za približno 25 %.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali če se koncentracija hemoglobina povečuje in približuje 12 g/dl (7,45 mmol/l), odmerek zmanjšajte za približno 25 %. Če se koncentracija hemoglobina še vedno povečuje, zdravljenje prekinite, dokler koncentracija hemoglobina ne začne padati. Zdravljenje začnite znova z odmerkom, ki je približno 25 % manjši od prejšnjega. Po prekinitvi dajanja je pričakovani padec koncentracije hemoglobina približno 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na teden. Odmerka naj ne bi prilagajali pogosteje kot enkrat na mesec.

Ker so izkušnje z zdravljenjem pri bolnikih na peritonealni dializi omejene, je pri teh bolnikih priporočljivo redno spremljanje koncentracij hemoglobina in dosledno upoštevanje navodil za prilagajanje odmerkov.

Prekinitev zdravljenja

Zdravljenje z zdravilom MIRCERA je običajno dolgotrajno. Vendar ga lahko prekinemo kadarkoli, če je potrebno.

Izpuščeni odmerek

Če je izpuščen en odmerek zdravila MIRCERA, ga je treba dati takoj, ko je mogoče, nato pa odmerjanje nadaljevati po predpisani shemi.

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter začetnega odmerka ali smernic za prilagajanje odmerkov ni potrebno spreminjati (glejte poglavje 5.2).

Starejši

V kliničnih preskušanjih je bilo 24 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, starih od 65 do 74 let, 20 % pa 75 let in več. Za bolnike, stare 65 let in več, prilagajanje odmerka ni potrebno.

Pediatrična populacija

Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila MIRCERA pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva.

Način uporabe

Zdravilo MIRCERA dajemo subkutano ali intravensko. Lahko ga injiciramo sukbutano v trebuh, roko ali stegno. Vsa tri mesta vnosa so enako primerna. Za navodila glede uporabe zdravila glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Nenadzorovana hipertenzija.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Varnosti in učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MIRCERA niso raziskali pri drugih indikacijah, vključno z anemijo pri bolnikih z rakom.

Pri povečevanju odmerkov zdravila Mircera pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je potrebna previdnost, ker so veliki kumulativni odmerki epoetina lahko povezani s povečanjem tveganja umrljivosti, resnih srčnožilnih in možganskožilnih dogodkov. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na epoetine je treba razmisliti o drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Jemanje železovih pripravkov je priporočljivo za vse bolnike, ki imajo serumsko koncentracijo feritina pod 100 mikrogramov/l ali nasičenost transferina pod 20 %. Za zagotovitev učinkovite eritropoeze je treba vsem bolnikom pred začetkom zdravljenja in med samim zdravljenjem kontrolirati status železa.

Če je bolnik neodziven na zdravljenje z zdravilom MIRCERA, je treba ugotoviti vzročne dejavnike. Pomanjkanje železa, folne kisline ali vitamina B12 zmanjša učinkovitost zdravil za stimulacijo eritropoeze, zato je treba ta stanja popraviti. Eritropoetski odziv lahko poslabšajo tudi sočasne okužbe, vnetja ali poškodbe, prikrito izgubljanje krvi, hemoliza, zastrupitev z aluminijem, obstoječe hematološke bolezni ali fibroza kostnega mozga. Kot del ocenjevanja pride v poštev določanje števila retikulocitov. Če ste izključili vsa omenjena stanja in se pri bolniku pojavi nenaden padec koncentracije hemoglobina, povezan z retikulocitopenijo in protitelesi proti eritropoetinu, pride v poštev pregled kostnega mozga zaradi možne diagnoze čiste aplazije rdečih celic. V primeru potrditve diagnoze zdravljenje z zdravilom MIRCERA ukinemo, bolnikov pa naj ne bi prevedli na druga zdravila za stimulacijo eritropoeze.

Čista aplazija rdečih krvnih celic zaradi protiteles proti eritropoetinu je opisana v povezavi z vsemi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo, vključno z zdravilom MIRCERA. Ugotovljeno je, da ta protitelesa navzkrižno reagirajo z vsemi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo. Bolniki, pri katerih obstaja sum ali je potrjeno, da imajo protitelesa proti eritropoetinu, naj ne bi prešli na zdravilo MIRCERA (glejte poglavje 4.8).

Čista aplazija rdečih krvnih celic pri bolnikih s hepatitisom C: Paradoksno znižanje vrednosti hemoglobina in razvoj hude anemije povezane z nizkim številom retikulocitov zahteva takojšnjo prekinitev zdravljenja z epoetinom in testiranje na protitelesa proti eritropoetinu. O takih primerih so poročali pri bolnikih s hepatitisom C, zdravljenih z interferonom in ribavirinom, pri sočasni uporabi epoetinov. Epoetini niso odobreni za zdravljenje anemije, povezane s hepatitisom C.

Kontrola krvnega tlaka: Kot pri drugih zdravilih za stimulacijo eritropoeze se lahko krvni tlak zviša tudi med zdravljenjem z zdravilom MIRCERA. Krvni tlak mora biti ustrezno urejen pri vseh bolnikih pred zdravljenjem z zdravilom MIRCERA, na začetku zdravljenja in med njim. Če je krvni tlak težko obvladovati z zdravljenjem ali dieto, odmerek znižamo ali dajanje zdravila prekinemo (glejte poglavje 4.2).

Koncentracija hemoglobina: Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo vzdrževana koncentracija hemoglobina ne sme preseči zgornje meje ciljne koncentracije hemoglobina, priporočene v poglavju 4.2. V kliničnih preskušanjih so opazili povečano tveganje za smrt in resne srčnožilne dogodke, vključno s trombozo ali cerebrovaskularne dogodke, vključno s kapjo, če je bila ciljna koncentracija hemoglobina dosežena z zdravili za stimulacijo eritropoeze (ESA) nad 12 g/dl (7,5 mmol/l) (glejte poglavje 4.8).

Kontrolirana klinična preskušanja niso pokazala pomembnih koristi, ki bi jih pripisali dajanju epoetinov, če so koncentracije hemoglobina povečane nad raven, ki je potrebna za kontrolo simptomov anemije in izognitev transfuzijam krvi.

Varnosti in učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MIRCERA niso raziskali pri bolnikih s hemoglobinopatijami, epileptičnimi napadi, krvavitvami ali nedavno krvavitvijo, ki je zahtevala transfuzijo, ter pri koncentracijah trombocitov, večjih od 500 x 109/l. Pri teh bolnikih je zato potrebna previdnost.

Vpliv na rast tumorja: Tudi MIRCERA je kot druga zdravila, ki spodbujajo eritropoezo, rastni dejavnik, ki primarno spodbuja nastajanje rdečih krvnih celic. Receptorji za eritropoetin so lahko izraženi na površini različnih tumorskih celic. Kot pri vseh rastnih dejavnikih obstaja bojazen, da zdravila, ki spodbujajo eritropoezo, lahko spodbujajo tudi rast katerekoli malignosti. Dve kontrolirani klinični študiji, v katerih so epoetine dajali bolnikom z različnimi vrstami raka, vključno z rakom glave in vratu ter rakom dojk, sta pokazali nerazložljivo povečanje smrtnosti.

Zloraba zdravila MIRCERA pri zdravih osebah lahko povzroči čezmerno povečanje koncentracij hemoglobina. To je lahko povezano s smrtno nevarnimi zapleti v srčnožilnem sistemu.

Sledljivost zdravila MIRCERA: za izboljšanje sledljivosti zdravil za stimulacijo eritropoeze (ESA) je treba zaščiteno ime danega zdravila ESA v bolnikovi kartoteki jasno izpisati (oz. navesti).

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na ml, kar v bistvu pomeni brez natrija.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Dokazov o tem, da bi zdravilo MIRCERA spremenilo presnovo drugih zdravil, ni.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni podatkov o uporabi zdravila MIRCERA pri nosečnicah.

Študije na živalih niso pokazale neposrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj; reverzibilno zmanjšanje plodove teže (glejte poglavje 5.3) pa nakazuje povezavo s to skupino zdravil. Pri predpisovanju zdravila nosečnicam je potrebna previdnost.

Dojenje

Ni znano, če zdravilo MIRCERA prehaja v materino mleko. V eni študiji na živalih so pokazali izločanje metoksipolietilenglikol epoetina beta v mleko samic. Pri odločitvi o nadaljevanju ali ukinitvi zdravljenja z zdravilom MIRCERA je treba presoditi glede na koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja z zdravilom MIRCERA za mater.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale škodljivih vplivov na plodnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo MIRCERA nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

(a) Povzetek varnostnega profila

Podatke o varnosti v kliničnih preskušanjih so pridobili pri 3.042 bolnikih s kronično ledvično boleznijo; od tega jih je bilo 1.939 zdravljenih z zdravilom MIRCERA, 1.103 pa z drugimi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo. Neželeni učinki so se pojavili pri približno 6 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom MIRCERA. Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali, je bila hipertenzija (pogosta).

(b) Neželeni učinki, prikazani v preglednici

Neželeni učinki v preglednici 2 so navedeni po organskih sistemih MedDRA in pogostnosti. Za razvrstitev pogostnosti je uporabljen naslednji dogovor:

zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 2: Neželeni učinki, povezani z zdravljenjem z zdravilom MIRCERA pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Neželeni učinki, ki so jih opazili le po prihodu zdravila na trg, so označeni (*).

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni krvi in limfatičnega

neznana

trombocitopenija*

sistema

neznana

čista aplazija rdečih krvnih celic *

Bolezni imunskega sistema

redki

preobčutljivost

neznana

anafilaktična reakcija*

 

Bolezni živčevja

občasni

glavobol

redki

hipertenzivna encefalopatija

 

Žilne bolezni

pogosti

hipertenzija

redki

vročinski oblivi

 

neznana

tromboza*; pljučni embolizem*

Bolezni kože in podkožja

redki

makulopapulozni izpuščaj

neznana

Stevens-Johnsonov sindrom / toksična

 

epidermalna nekroliza*

 

 

Poškodbe in zastrupitve in zapleti

občasni

tromboza žilnega pristopa

pri posegih

 

 

(c) Opis izbranih neželenih učinkov

Spontano so poročali o primerih trombocitopenije, pogostnost ni znana. V kliničnih preskušanjih so opazili rahel padec števila trombocitov, ki pa je ostal v mejah normale.

Število trombocitov pod 100 x 109/l so opazili pri 7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, in pri 4 % bolnikov, ki so se zdravili z drugimi zdravili za stimulacijo eritropoeze.

Podatki iz kontroliranega kliničnega preskušanja z epoetinom alfa ali darbepoetinom alfa kažejo, da je pogostnost kapi pogosta.

Tako kot pri drugih zdravilih za stimulacijo eritropoeze (ESA) so po prihodu zdravila na trg poročali o primerih tromboze, vključno s pljučnim embolizmom; pogostnost ni znana (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o čisti aplaziji rdečih krvnih celic, povzročeni z nevtralizirajočimi protitelesi proti eritropoetinu; pogostnost ni znana. Če je diagnosticirana čista aplazija rdečih krvnih celic, je treba terapijo z zdravilom MIRCERA prekiniti, bolnika pa se ne sme prevesti na drugo rekombinantno eritropoetično beljakovino (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Zdravilo MIRCERA ima široko terapevtsko okno. Pri uvajanju zdravljenja je treba upoštevati individualni odziv. Preveliko odmerjanje se lahko izrazi s pretiranim farmakodinamičnim učinkom, na primer s čezmerno eritropoezo. Kadar so koncentracije hemoglobina prevelike, je treba zdravljenje z zdravilom MIRCERA začasno prekiniti (glejte poglavje 4.2). Če je klinično indicirano, lahko opravimo flebotomijo.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za zdravljenje slabokrvnosti. Oznaka ATC: B03XA03.

Mehanizem delovanja

Zdravilo MIRCERA spodbuja eritropoezo preko interakcije z eritropoetinskim receptorjem, ki se nahaja na progenitornih matičnih celicah v kostnem mozgu. Metoksipolietilenglikol epoetin beta, zdravilna učinkovina zdravila MIRCERA, je stalni aktivator eritropoetinskega receptorja, ki ima v primerjavi z eritropoetinom drugačno delovanje na ravni receptorja. To se kaže s počasnejšo vezavo na receptor in hitrejšo disociacijo z receptorja, z zmanjšano specifično aktivnostjo in vitro ter s povečano aktivnostjo in vivo. Ima tudi daljši razpolovni čas. Povprečna molekulska masa je 60 kDa, od tega prispevata proteinski in karbohidratni del približno 30 kDa.

Farmakodinamični učinki

Kot primarni rastni dejavnik za razvoj eritrocitov nastaja naravni hormon eritropoetin v ledvicah in se sprošča v krvni obtok kot odgovor na hipoksijo. V odgovoru na hipoksijo pride do interakcije med naravnim hormonom eritropoetinom in progenitornimi matičnimi celicami za eritrocite, kar poveča tvorbo rdečih krvnih celic.

Klinična učinkovitost in varnost

Podatki iz študij, ki so proučevale fazo korekcije pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo enkrat na dva tedna in enkrat na štiri tedne, kažejo, da so bili na koncu faze korekcije deleži povečanja hemoglobina v skupini, ki je prejemala zdravilo MIRCERA, visoki in primerljivi z deleži v primerjalni skupini. Mediana časa do odgovora na zdravljenje je bila v skupini, ki je prejemala zdravilo MIRCERA, 43 dni (povečanje koncentracije hemoglobina v prvih 6 tednih je znašalo 0,2 g/dl/teden). V primerjalni skupini je mediana znašala 29 dni (povečanje koncentracije hemoglobina v prvih 6 tednih je znašalo 0,3 g/dl/teden).

Pri dializnih bolnikih, ki so se v času vključevanja v raziskavo zdravili z darbepoetinom alfa ali epoetinom, so opravili štiri randomizirane kontrolirane klinične raziskave. Bolnike so razvrstili tako, da so ostali na zdravljenju, ki so ga prejemali ob času vstopa v raziskavo ali pa so prešli na zdravilo MIRCERA, z namenom vzdrževati stabilno koncentracijo hemoglobina. V obdobju evalvacije (v tednih od 29 do 36) sta bili srednja koncentracija hemoglobina in mediana koncentracije hemoglobina pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, skoraj identični s tistimi pred začetkom zdravljenja.

V randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji s 4.038 bolniki s kronično ledvično boleznijo, ki niso bili na dializi in s sladkorno boleznijo tipa 2, ter koncentracijo hemoglobina ≤

11 g/dl, so bolniki prejeli zdravljenje z darbepoetinom alfa, da bi dosegli koncentracijo hemoglobina 13 g/dl, ali placebo (glejte poglavje 4.4). Študija ni dosegla primarnega cilja - dokazati zmanjšanje tveganja za splošno umrljivost, srčnožilno obolevnost ali končno ledvično odpoved (KLO). Analiza posameznih komponent sestavljene končne točke je pokazala sledeče razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja): smrt 1,05 (0,92, 1,21), kap 1,92 (1,38, 2,68), kongestivno srčno popuščanje (KSP) 0,89 (0,74, 1,08), miokardni infarkt (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizacija zaradi miokardne ishemije 0,84 (0,55, 1,27) KLO 1,02 (0,87, 1,18).

Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo (bolnikih na dializi, bolnikih, ki niso na dializi, tistih s sladkorno boleznijo in brez nje) so opravili združene post hoc analize kliničnih študij zdravil za stimulacijo eritropoeze. Opazili so težnjo k povišanju ocene tveganja za splošno umrljivost, srčnožilne in možganskožilne dogodke, povezane z večjimi kumulativnimi odmerki zdravil za stimulacijo eritropoeze neodvisno od prisotnosti sladkorne bolezni ali zdravljenja z dializo (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Eritropoetin je rastni dejavnik, ki primarno stimulira tvorbo rdečih krvnih celic. Receptorji za eritropoetin pa so lahko izraženi tudi na površini različnih vrst tumorskih celic.

V petih velikih, kontroliranih študijah, ki so skupaj zajele 2.833 bolnikov, so preiskovali preživetje in napredovanje tumorja. Od teh petih študij so bile štiri dvojno slepe, s placebom primerjane, ena pa je bila odprta. V dve študiji so bili vključeni bolniki, ki so se zdravili s kemoterapijo. Ciljne koncentracije hemoglobina so bile v dveh študijah > 13 g/dl, v preostalih treh pa 12−14 g/dl. V odprti študiji ni bilo razlike v celokupnem preživetju med bolniki, zdravljenimi z rekombinantnim humanim eritropoetinom, in kontrolno skupino. V štirih, s placebom primerjanih študijah je bil razpon razmerja ogroženosti za celokupno preživetje med 1,25 in 2,47 v korist kontrolne skupine. Te študije so pokazale skladno, nerazložljivo, statistično značilno povečano umrljivost bolnikov, pri katerih je bila anemija povezana z različnimi, pogostimi vrstami raka in ki so prejemali rekombinantni humani eritropoetin, v primerjavi s kontrolno skupino. Izida za celokupno preživetje v preskušanjih se med tistimi, ki so prejemali rekombinantni humani eritropoetin, in tistimi v kontrolni skupini, ni dalo zadovoljivo razložiti s pomočjo razlik v incidenci tromboze in sorodnih zapletov.

Pri več kot 13.900 bolnikih z rakom (na kemoterapiji, radioterapiji, kemoradioterapiji ali brez terapije), ki so sodelovali v 53 nadzorovanih kliničnih preskušanjih, ki vključujejo več epoetinov, so izvedli tudi analizo podatkov na nivoju posameznega bolnika. Meta analiza podatkov o celokupnem preživetju je podala oceno razmerja ogroženosti 1,06 v dobro kontrolne skupine (95-% interval zaupanja: 1,00, 1,12; 53 preskušanj in 13.933 bolnikov). Pri bolnikih z rakom, ki prejemajo kemoterapijo, je bilo razmerje ogroženosti za celokupno preživetje 1,04 (95-% interval zaupanja: 0,97, 1,11; 38 preskušanj in 10.441 bolnikov). Meta analize so pri bolnikih z rakom, ki prejemajo rekombinantni humani eritropetin, pokazale značilno povečano relativno tveganje za trombembolične dogodke (glejte poglavje 4.4). Bolniki zdravljeni z zdravilom MIRCERA niso bili vključeni v analizo podatkov.

Zdravilo MIRCERA ni odobreno za zdravljenje bolnikov z anemijo, ki je posledica kemoterapije (glejte poglavji 4.1 in 4.4).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetiko metoksipolietilenglikol epoetina beta so raziskali pri zdravih prostovoljcih in anemičnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo, ki so bili na dializi ali pa ne.

Po subkutanem dajanju nedializnim bolnikom s kronično ledvično boleznijo so največjo koncentracijo metoksipolietilenglikol epoetina beta v serumu zasledili po 95 urah (mediana). Absolutna biološka uporabnost metoksipolietilenglikol epoetina beta je bila po subkutanem dajanju 54 %. Ugotovljeni končni razpolovni čas izločanja pri nedializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo je bil 142 ur.

Po subkutanem dajanju dializnim bolnikom s kronično ledvično boleznijo so največjo koncentracijo metoksipolietilenglikol epoetina beta v serumu zasledili po 72 urah (mediana). Absolutna biološka uporabnost metoksipolietilenglikol epoetina beta po subkutanem dajanju je bila 62 %, ugotovljeni končni razpolovni čas izločanja pri dializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo pa 139 ur.

Po intravenskem dajanju pri dializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo je skupni sistemski očistek znašal 0,494 ml/h na kg. Razpolovni čas izločanja po intravenskem vnosu metoksipolietilenglikol epoetina beta znaša 134 ur.

Primerjava serumskih koncentracij metoksipolietilenglikol epoetina beta, ki so jih izmerili pred hemodializo in po njej pri 41 bolnikih s kronično ledvično boleznijo, je pokazala, da hemodializa na farmakokinetiko tega zdravila ne vpliva.

Analiza izsledkov 126 bolnikov s kronično ledvično boleznijo ni pokazala razlik v farmakokinetiki med dializnimi in nedializnimi bolniki.

V študiji enkratnega odmerjanja je bila po intravenskem dajanju zdravila farmakokinetika metoksipolietilenglikol epoetina beta pri bolnikih s hudo jetrno okvaro podobna tisti pri zdravih osebah (glejte poglavje 4.2).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih raziskav o farmakološki varnosti za srce in ožilje, toksičnosti ob ponavljajočih se odmerkih in vplivu na sposobnost razmnoževanja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Kancerogenega potenciala metoksipolietilenglikol epoetina beta v dolgoročnih raziskavah na živalih niso ocenjevali. Zdravilo in vitro ni vplivalo na proliferacijo nehematoloških tumorskih celičnih linij. V šestmesečni študiji toksičnosti pri podganah v nehematoloških tkivih niso opazili tumorogenega ali nepričakovanega mitogenega odziva. Pri uporabi plošče s humanimi tkivi so in vitro vezavo metoksipolietilenglikol epoetina beta opazili le pri tarčnih celicah (progenitorne matične celice kostnega mozga).

Pri podganah pomembnega prehajanja metoksipolietilenglikol epoetina beta skozi placento niso opazili. Raziskave na živalih niso pokazale škodljivih vplivov na brejost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj. Prišlo pa je do reverzibilnega zmanjšanja mase zarodka, ki je značilno za to skupino zdravil in do upada postnatalnega prirasta telesne mase potomcev ob odmerkih, ki so pri samicah povzročili pretirano farmakološko delovanje. Telesni, kognitivni ali spolni razvoj potomcev samic, ki so prejemale metoksipolietilenglikol epoetin beta med gestacijo in laktacijo, ni bil prizadet. Ko so zdravilo MIRCERA dajali subkutano podganjim samcem in samicam pred parjenjem in po njem, ni bilo vpliva na ocenjevane parametre za sposobnost razmnoževanja, plodnost in seme.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

natrijev dihidrogenfosfat monohidrat natrijev sulfat

manitol (E 421) metionin poloksamer 188 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij o kompatibilnosti tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Končni uporabnik lahko zdravilo vzame iz hladilnika in ga hrani pri temperaturi do 30 °C za enkratno obdobje 1 meseca. Ko zdravilo vzamemo iz hladilnika, ga moramo v enem mesecu tudi uporabiti.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Napolnjena injekcijska brizga (steklo tip I) z laminiranim zamaškom in batom iz brombutilne gume in pokrovom na vrhu (iz brombutilne gume) ter iglo 27G1/2 vsebuje 0,3 ml raztopine.

Pakiranje po 1 napolnjena injekcijska brizga.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Napolnjenja injekcijska brizga je pripravljena za uporabo. Sterilna napolnjena injekcijska brizga ne vsebuje konzervansov in je namenjena le za enkratno injiciranje. Iz ene napolnjene injekcijske brizge lahko odvzamemo le en odmerek. Uporabimo lahko le raztopine, ki so bistre, brezbarvne do rahlo rumenkaste in brez vidnih delcev.

Ne stresajte.

Pred injiciranjem mora napolnjena injekcijska brizga imeti sobno temperaturo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/07/400/010

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 20. julij 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 15. maj 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1.IME ZDRAVILA

MIRCERA 150 mikrogramov/0,3 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 150 mikrogramov metoksipolietilenglikol epoetina beta* s koncentracijo 500 mikrogramov/ml. Vrednost se nanaša na vsebnost proteinskega dela molekule metoksipolietilenglikol epoetina beta brez upoštevanja glikozilacije.

*Beljakovina, pridobljena iz celične kulture jajčnika kitajskega hrčka s tehnologijo rekombinantne DNA, kovalentno vezana na linearni metoksipolietilenglikol (PEG).

Jakosti metoksipolietilenglikol epoetina beta ne smete primerjati z jakostjo drugih pegiliranih ali nepegiliranih beljakovin iz istega terapevtskega razreda. Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi (injekcija).

Raztopina je bistra in brezbarvna do rahlo rumenkasta.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje simptomatske anemije, povezane s kronično ledvično boleznijo pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom MIRCERA je treba uvesti pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov z ledvično okvaro.

Odmerjanje

Zdravljenje simptomatske anemije pri odraslih bolnikih s kronično ledvično boleznijo

Simptomi in posledice anemije se lahko razlikujejo glede na starost, spol in celotno breme bolezni, zato je zdravnikova ocena kliničnega poteka bolezni in splošnega stanja posameznega bolnika nujna. Zdravilo MIRCERA dajemo subkutano ali intravensko, da bi povečali koncentracijo hemoglobina do največ 12 g/dl (7,45 mmol/l). Pri bolnikih, ki niso na dializi, dajemo prednost subkutanemu dajanju, saj se tako izognemo punkciji perifernih ven.

Zaradi variabilnosti med bolniki lahko občasno opazimo, da je koncentracija hemoglobina posameznega bolnika nad ali pod želeno. Razlike v koncentraciji hemoglobina urejamo z uravnavanjem odmerkov, pri čemer upoštevamo, da je ciljno območje koncentracije hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Dolgotrajni koncentraciji hemoglobina nad 12 g/dl (7,45 mmol/l) se je treba izogibati. Smernice za ustrezno prilagajanje odmerkov, ko koncentracija hemoglobina preseže 12 g/dl (7,45 mmol/l), so opisane spodaj.

Povečanju koncentracije hemoglobina za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) v štirih tednih se je treba izogibati. Če do tega pride, je treba ustrezno prilagoditi odmerek glede na smernice.

Bolnike je treba pozorno spremljati, da lahko z najmanjšim odobrenim učinkovitim odmerkom zdravila Mircera simptome anemije ustrezno nadzorujemo in hkrati vzdržujemo koncentracijo hemoglobina pod 12 g/dl (7,45 mmol/l) ali na tej vrednosti.

Pri povečevanju odmerkov zdravila Mircera pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je potrebna previdnost. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na zdravilo Mircera je treba razmisliti o drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Priporočljivo je kontrolirati koncentracijo hemoglobina vsak drugi teden, dokler ni dosežena koncentracija stabilna, nato pa periodično.

Bolniki, ki se trenutno ne zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze

Da bi povečali koncentracijo hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), se pri nedializnih bolnikih priporoča začetni odmerek 1,2 mikrograma/kg telesne mase enkrat na mesec v obliki ene subkutane injekcije.

Dializni ali nedializni bolniki lahko prejmejo tudi začetni odmerek 0,6 mikrograma/kg telesne mase enkrat na dva tedna v obliki ene intravenske ali subkutane injekcije.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za manj kot 1,0 g/dl (0,621 mmol/l), lahko odmerek zdravila povečate za približno 25 %. Dokler bolniki ne dosežejo svojih ciljnih koncentracij hemoglobina, lahko odmerek povečujete po približno 25 % v mesečnih presledkih.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali če se koncentracija hemoglobina povečuje in približuje 12 g/dl (7,45 mmol/l), odmerek zdravila zmanjšajte za približno 25 %. Če se koncentracija hemoglobina še vedno povečuje, zdravljenje prekinite, dokler koncentracija hemoglobina ne začne padati. Zdravljenje začnite znova z odmerkom, ki je približno 25 % manjši od prejšnjega. Po prekinitvi dajanja je pričakovani padec koncentracije hemoglobina približno 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na teden. Odmerka naj ne bi prilagajali pogosteje kot enkrat na mesec.

Ko bolniki, ki so prejemali zdravilo enkrat na dva tedna, dosežejo koncentracijo hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), lahko zdravilo MIRCERA prejmejo enkrat na mesec. Odmerek je enak dvakratnemu, ki ga je bolnik prejel enkrat na dva tedna.

Bolniki, ki se trenutno zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze

Bolniki, ki se trenutno zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze, lahko preidejo na zdravilo MIRCERA z odmerjanjem enkrat na mesec v eni intravenski ali subkutani injekciji. Začetni odmerek zdravila MIRCERA je izračunan na osnovi prejšnjega tedenskega odmerka darbepoetina alfa ali epoetina ob času zamenjave, kot je opisano v preglednici 1. S prvo injekcijo začnemo ob predvidenem naslednjem odmerku darbepoetina alfa ali epoetina, ki ga je bolnik prejemal prej.

Preglednica 1: Uvajalni odmerki zdravila MIRCERA

Prejšnji tedenski

Prejšnji tedenski

Mesečni odmerek

odmerek darbepoetina

odmerek

zdravila MIRCERA,

alfa, dan intravensko ali

epoetina, dan

dan intravensko ali

subkutano

intravensko ali

subkutano

(mikrogram/teden)

subkutano

(mikrogram/enkrat na

 

(i.e./teden)

mesec)

< 40

< 8000

40 do 80

8000 do 16.000

> 80

> 16.000

Če je za vzdrževanje koncentracije hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l) potrebna prilagoditev odmerka, lahko mesečni odmerek povečate za približno 25 %.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali če se koncentracija hemoglobina povečuje in približuje 12 g/dl (7,45 mmol/l), odmerek zmanjšajte za približno 25 %. Če se koncentracija hemoglobina še vedno povečuje, zdravljenje prekinite, dokler koncentracija hemoglobina ne začne padati. Zdravljenje začnite znova z odmerkom, ki je približno 25 % manjši od prejšnjega. Po prekinitvi dajanja je pričakovani padec koncentracije hemoglobina približno 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na teden. Odmerka naj ne bi prilagajali pogosteje kot enkrat na mesec.

Ker so izkušnje z zdravljenjem pri bolnikih na peritonealni dializi omejene, je pri teh bolnikih priporočljivo redno spremljanje koncentracij hemoglobina in dosledno upoštevanje navodil za prilagajanje odmerkov.

Prekinitev zdravljenja

Zdravljenje z zdravilom MIRCERA je običajno dolgotrajno. Vendar ga lahko prekinemo kadarkoli, če je potrebno.

Izpuščeni odmerek

Če je izpuščen en odmerek zdravila MIRCERA, ga je treba dati takoj, ko je mogoče, nato pa odmerjanje nadaljevati po predpisani shemi.

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter začetnega odmerka ali smernic za prilagajanje odmerkov ni potrebno spreminjati (glejte poglavje 5.2).

Starejši

V kliničnih preskušanjih je bilo 24 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, starih od 65 do 74 let, 20 % pa 75 let in več. Za bolnike, stare 65 let in več, prilagajanje odmerka ni potrebno.

Pediatrična populacija

Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila MIRCERA pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva.

Način uporabe

Zdravilo MIRCERA dajemo subkutano ali intravensko. Lahko ga injiciramo sukbutano v trebuh, roko ali stegno. Vsa tri mesta vnosa so enako primerna. Za navodila glede uporabe zdravila glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Nenadzorovana hipertenzija.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Varnosti in učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MIRCERA niso raziskali pri drugih indikacijah, vključno z anemijo pri bolnikih z rakom.

Pri povečevanju odmerkov zdravila Mircera pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je potrebna previdnost, ker so veliki kumulativni odmerki epoetina lahko povezani s povečanjem tveganja umrljivosti, resnih srčnožilnih in možganskožilnih dogodkov. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na epoetine je treba razmisliti o drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Jemanje železovih pripravkov je priporočljivo za vse bolnike, ki imajo serumsko koncentracijo feritina pod 100 mikrogramov/l ali nasičenost transferina pod 20 %. Za zagotovitev učinkovite eritropoeze je treba vsem bolnikom pred začetkom zdravljenja in med samim zdravljenjem kontrolirati status železa.

Če je bolnik neodziven na zdravljenje z zdravilom MIRCERA, je treba ugotoviti vzročne dejavnike. Pomanjkanje železa, folne kisline ali vitamina B12 zmanjša učinkovitost zdravil za stimulacijo eritropoeze, zato je treba ta stanja popraviti. Eritropoetski odziv lahko poslabšajo tudi sočasne okužbe, vnetja ali poškodbe, prikrito izgubljanje krvi, hemoliza, zastrupitev z aluminijem, obstoječe hematološke bolezni ali fibroza kostnega mozga. Kot del ocenjevanja pride v poštev določanje števila retikulocitov. Če ste izključili vsa omenjena stanja in se pri bolniku pojavi nenaden padec koncentracije hemoglobina, povezan z retikulocitopenijo in protitelesi proti eritropoetinu, pride v poštev pregled kostnega mozga zaradi možne diagnoze čiste aplazije rdečih celic. V primeru potrditve diagnoze zdravljenje z zdravilom MIRCERA ukinemo, bolnikov pa naj ne bi prevedli na druga zdravila za stimulacijo eritropoeze.

Čista aplazija rdečih krvnih celic zaradi protiteles proti eritropoetinu je opisana v povezavi z vsemi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo, vključno z zdravilom MIRCERA. Ugotovljeno je, da ta protitelesa navzkrižno reagirajo z vsemi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo. Bolniki, pri katerih obstaja sum ali je potrjeno, da imajo protitelesa proti eritropoetinu, naj ne bi prešli na zdravilo MIRCERA (glejte poglavje 4.8).

Čista aplazija rdečih krvnih celic pri bolnikih s hepatitisom C: Paradoksno znižanje vrednosti hemoglobina in razvoj hude anemije povezane z nizkim številom retikulocitov zahteva takojšnjo prekinitev zdravljenja z epoetinom in testiranje na protitelesa proti eritropoetinu. O takih primerih so poročali pri bolnikih s hepatitisom C, zdravljenih z interferonom in ribavirinom, pri sočasni uporabi epoetinov. Epoetini niso odobreni za zdravljenje anemije, povezane s hepatitisom C.

Kontrola krvnega tlaka: Kot pri drugih zdravilih za stimulacijo eritropoeze se lahko krvni tlak zviša tudi med zdravljenjem z zdravilom MIRCERA. Krvni tlak mora biti ustrezno urejen pri vseh bolnikih pred zdravljenjem z zdravilom MIRCERA, na začetku zdravljenja in med njim. Če je krvni tlak težko obvladovati z zdravljenjem ali dieto, odmerek znižamo ali dajanje zdravila prekinemo (glejte poglavje 4.2).

Koncentracija hemoglobina: Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo vzdrževana koncentracija hemoglobina ne sme preseči zgornje meje ciljne koncentracije hemoglobina, priporočene v poglavju 4.2. V kliničnih preskušanjih so opazili povečano tveganje za smrt in resne srčnožilne dogodke, vključno s trombozo ali cerebrovaskularne dogodke, vključno s kapjo, če je bila ciljna koncentracija hemoglobina dosežena z zdravili za stimulacijo eritropoeze (ESA) nad 12 g/dl (7,5 mmol/l) (glejte poglavje 4.8).

Kontrolirana klinična preskušanja niso pokazala pomembnih koristi, ki bi jih pripisali dajanju epoetinov, če so koncentracije hemoglobina povečane nad raven, ki je potrebna za kontrolo simptomov anemije in izognitev transfuzijam krvi.

Varnosti in učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MIRCERA niso raziskali pri bolnikih s hemoglobinopatijami, epileptičnimi napadi, krvavitvami ali nedavno krvavitvijo, ki je zahtevala transfuzijo, ter pri koncentracijah trombocitov, večjih od 500 x 109/l. Pri teh bolnikih je zato potrebna previdnost.

Vpliv na rast tumorja: Tudi MIRCERA je kot druga zdravila, ki spodbujajo eritropoezo, rastni dejavnik, ki primarno spodbuja nastajanje rdečih krvnih celic. Receptorji za eritropoetin so lahko izraženi na površini različnih tumorskih celic. Kot pri vseh rastnih dejavnikih obstaja bojazen, da zdravila, ki spodbujajo eritropoezo, lahko spodbujajo tudi rast katerekoli malignosti. Dve kontrolirani klinični študiji, v katerih so epoetine dajali bolnikom z različnimi vrstami raka, vključno z rakom glave in vratu ter rakom dojk, sta pokazali nerazložljivo povečanje smrtnosti.

Zloraba zdravila MIRCERA pri zdravih osebah lahko povzroči čezmerno povečanje koncentracij hemoglobina. To je lahko povezano s smrtno nevarnimi zapleti v srčnožilnem sistemu.

Sledljivost zdravila MIRCERA: za izboljšanje sledljivosti zdravil za stimulacijo eritropoeze (ESA) je treba zaščiteno ime danega zdravila ESA v bolnikovi kartoteki jasno izpisati (oz. navesti).

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na ml, kar v bistvu pomeni brez natrija.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Dokazov o tem, da bi zdravilo MIRCERA spremenilo presnovo drugih zdravil, ni.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni podatkov o uporabi zdravila MIRCERA pri nosečnicah.

Študije na živalih niso pokazale neposrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj; reverzibilno zmanjšanje plodove teže (glejte poglavje 5.3) pa nakazuje povezavo s to skupino zdravil. Pri predpisovanju zdravila nosečnicam je potrebna previdnost.

Dojenje

Ni znano, če zdravilo MIRCERA prehaja v materino mleko. V eni študiji na živalih so pokazali izločanje metoksipolietilenglikol epoetina beta v mleko samic. Pri odločitvi o nadaljevanju ali ukinitvi zdravljenja z zdravilom MIRCERA je treba presoditi glede na koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja z zdravilom MIRCERA za mater.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale škodljivih vplivov na plodnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo MIRCERA nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

(a) Povzetek varnostnega profila

Podatke o varnosti v kliničnih preskušanjih so pridobili pri 3.042 bolnikih s kronično ledvično boleznijo; od tega jih je bilo 1.939 zdravljenih z zdravilom MIRCERA, 1.103 pa z drugimi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo. Neželeni učinki so se pojavili pri približno 6 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom MIRCERA. Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali, je bila hipertenzija (pogosta).

(b) Neželeni učinki, prikazani v preglednici

Neželeni učinki v preglednici 2 so navedeni po organskih sistemih MedDRA in pogostnosti. Za razvrstitev pogostnosti je uporabljen naslednji dogovor:

zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 2:

Neželeni učinki, povezani z zdravljenjem z zdravilom MIRCERA pri bolnikih

 

s kronično ledvično boleznijo. Neželeni učinki, ki so jih opazili le po prihodu

 

zdravila na trg, so označeni (*).

 

Organski sistem

 

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni krvi in limfatičnega

neznana

trombocitopenija*

sistema

 

neznana

čista aplazija rdečih krvnih celic *

Bolezni imunskega sistema

redki

preobčutljivost

neznana

anafilaktična reakcija*

 

 

Bolezni živčevja

 

občasni

glavobol

 

redki

hipertenzivna encefalopatija

 

 

Žilne bolezni

 

pogosti

hipertenzija

 

redki

vročinski oblivi

 

 

neznana

tromboza*; pljučni embolizem*

Bolezni kože in podkožja

redki

makulopapulozni izpuščaj

neznana

Stevens-Johnsonov sindrom / toksična

 

 

epidermalna nekroliza*

 

 

 

Poškodbe in zastrupitve in zapleti

občasni

tromboza žilnega pristopa

pri posegih

 

 

 

 

(c) Opis izbranih neželenih učinkov

Spontano so poročali o primerih trombocitopenije, pogostnost ni znana. V kliničnih preskušanjih so opazili rahel padec števila trombocitov, ki pa je ostal v mejah normale.

Število trombocitov pod 100 x 109/l so opazili pri 7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, in pri 4 % bolnikov, ki so se zdravili z drugimi zdravili za stimulacijo eritropoeze.

Podatki iz kontroliranega kliničnega preskušanja z epoetinom alfa ali darbepoetinom alfa kažejo, da je pogostnost kapi pogosta.

Tako kot pri drugih zdravilih za stimulacijo eritropoeze (ESA) so po prihodu zdravila na trg poročali o primerih tromboze, vključno s pljučnim embolizmom; pogostnost ni znana (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o čisti aplaziji rdečih krvnih celic, povzročeni z nevtralizirajočimi protitelesi proti eritropoetinu; pogostnost ni znana. Če je diagnosticirana čista aplazija rdečih krvnih celic, je treba terapijo z zdravilom MIRCERA prekiniti, bolnika pa se ne sme prevesti na drugo rekombinantno eritropoetično beljakovino (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Zdravilo MIRCERA ima široko terapevtsko okno. Pri uvajanju zdravljenja je treba upoštevati individualni odziv. Preveliko odmerjanje se lahko izrazi s pretiranim farmakodinamičnim učinkom, na primer s čezmerno eritropoezo. Kadar so koncentracije hemoglobina prevelike, je treba zdravljenje z zdravilom MIRCERA začasno prekiniti (glejte poglavje 4.2). Če je klinično indicirano, lahko opravimo flebotomijo.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za zdravljenje slabokrvnosti. Oznaka ATC: B03XA03.

Mehanizem delovanja

Zdravilo MIRCERA spodbuja eritropoezo preko interakcije z eritropoetinskim receptorjem, ki se nahaja na progenitornih matičnih celicah v kostnem mozgu. Metoksipolietilenglikol epoetin beta, zdravilna učinkovina zdravila MIRCERA, je stalni aktivator eritropoetinskega receptorja, ki ima v primerjavi z eritropoetinom drugačno delovanje na ravni receptorja. To se kaže s počasnejšo vezavo na receptor in hitrejšo disociacijo z receptorja, z zmanjšano specifično aktivnostjo in vitro ter s povečano aktivnostjo in vivo. Ima tudi daljši razpolovni čas. Povprečna molekulska masa je 60 kDa, od tega prispevata proteinski in karbohidratni del približno 30 kDa.

Farmakodinamični učinki

Kot primarni rastni dejavnik za razvoj eritrocitov nastaja naravni hormon eritropoetin v ledvicah in se sprošča v krvni obtok kot odgovor na hipoksijo. V odgovoru na hipoksijo pride do interakcije med naravnim hormonom eritropoetinom in progenitornimi matičnimi celicami za eritrocite, kar poveča tvorbo rdečih krvnih celic.

Klinična učinkovitost in varnost

Podatki iz študij, ki so proučevale fazo korekcije pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo enkrat na dva tedna in enkrat na štiri tedne, kažejo, da so bili na koncu faze korekcije deleži povečanja hemoglobina v skupini, ki je prejemala zdravilo MIRCERA, visoki in primerljivi z deleži v primerjalni skupini. Mediana časa do odgovora na zdravljenje je bila v skupini, ki je prejemala zdravilo MIRCERA, 43 dni (povečanje koncentracije hemoglobina v prvih 6 tednih je znašalo 0,2 g/dl/teden). V primerjalni skupini je mediana znašala 29 dni (povečanje koncentracije hemoglobina v prvih 6 tednih je znašalo 0,3 g/dl/teden).

Pri dializnih bolnikih, ki so se v času vključevanja v raziskavo zdravili z darbepoetinom alfa ali epoetinom, so opravili štiri randomizirane kontrolirane klinične raziskave. Bolnike so razvrstili tako, da so ostali na zdravljenju, ki so ga prejemali ob času vstopa v raziskavo ali pa so prešli na zdravilo MIRCERA, z namenom vzdrževati stabilno koncentracijo hemoglobina. V obdobju evalvacije (v tednih od 29 do 36) sta bili srednja koncentracija hemoglobina in mediana koncentracije hemoglobina pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, skoraj identični s tistimi pred začetkom zdravljenja.

V randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji s 4.038 bolniki s kronično ledvično boleznijo, ki niso bili na dializi in s sladkorno boleznijo tipa 2, ter koncentracijo hemoglobina ≤

11 g/dl, so bolniki prejeli zdravljenje z darbepoetinom alfa, da bi dosegli koncentracijo hemoglobina 13 g/dl, ali placebo (glejte poglavje 4.4). Študija ni dosegla primarnega cilja - dokazati zmanjšanje tveganja za splošno umrljivost, srčnožilno obolevnost ali končno ledvično odpoved (KLO). Analiza posameznih komponent sestavljene končne točke je pokazala sledeče razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja): smrt 1,05 (0,92, 1,21), kap 1,92 (1,38, 2,68), kongestivno srčno popuščanje (KSP) 0,89 (0,74, 1,08), miokardni infarkt (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizacija zaradi miokardne ishemije 0,84 (0,55, 1,27) KLO 1,02 (0,87, 1,18).

Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo (bolnikih na dializi, bolnikih, ki niso na dializi, tistih s sladkorno boleznijo in brez nje) so opravili združene post hoc analize kliničnih študij zdravil za stimulacijo eritropoeze. Opazili so težnjo k povišanju ocene tveganja za splošno umrljivost, srčnožilne in možganskožilne dogodke, povezane z večjimi kumulativnimi odmerki zdravil za stimulacijo eritropoeze neodvisno od prisotnosti sladkorne bolezni ali zdravljenja z dializo (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Eritropoetin je rastni dejavnik, ki primarno stimulira tvorbo rdečih krvnih celic. Receptorji za eritropoetin pa so lahko izraženi tudi na površini različnih vrst tumorskih celic.

V petih velikih, kontroliranih študijah, ki so skupaj zajele 2.833 bolnikov, so preiskovali preživetje in napredovanje tumorja. Od teh petih študij so bile štiri dvojno slepe, s placebom primerjane, ena pa je bila odprta. V dve študiji so bili vključeni bolniki, ki so se zdravili s kemoterapijo. Ciljne koncentracije hemoglobina so bile v dveh študijah > 13 g/dl, v preostalih treh pa 12−14 g/dl. V odprti študiji ni bilo razlike v celokupnem preživetju med bolniki, zdravljenimi z rekombinantnim humanim eritropoetinom, in kontrolno skupino. V štirih, s placebom primerjanih študijah je bil razpon razmerja ogroženosti za celokupno preživetje med 1,25 in 2,47 v korist kontrolne skupine. Te študije so pokazale skladno, nerazložljivo, statistično značilno povečano umrljivost bolnikov, pri katerih je bila anemija povezana z različnimi, pogostimi vrstami raka in ki so prejemali rekombinantni humani eritropoetin, v primerjavi s kontrolno skupino. Izida za celokupno preživetje v preskušanjih se med tistimi, ki so prejemali rekombinantni humani eritropoetin, in tistimi v kontrolni skupini, ni dalo zadovoljivo razložiti s pomočjo razlik v incidenci tromboze in sorodnih zapletov.

Pri več kot 13.900 bolnikih z rakom (na kemoterapiji, radioterapiji, kemoradioterapiji ali brez terapije), ki so sodelovali v 53 nadzorovanih kliničnih preskušanjih, ki vključujejo več epoetinov, so izvedli tudi analizo podatkov na nivoju posameznega bolnika. Meta analiza podatkov o celokupnem preživetju je podala oceno razmerja ogroženosti 1,06 v dobro kontrolne skupine (95-% interval zaupanja: 1,00, 1,12; 53 preskušanj in 13.933 bolnikov). Pri bolnikih z rakom, ki prejemajo kemoterapijo, je bilo razmerje ogroženosti za celokupno preživetje 1,04 (95-% interval zaupanja: 0,97, 1,11; 38 preskušanj in 10.441 bolnikov). Meta analize so pri bolnikih z rakom, ki prejemajo rekombinantni humani eritropetin, pokazale značilno povečano relativno tveganje za trombembolične dogodke (glejte poglavje 4.4). Bolniki zdravljeni z zdravilom MIRCERA niso bili vključeni v analizo podatkov.

Zdravilo MIRCERA ni odobreno za zdravljenje bolnikov z anemijo, ki je posledica kemoterapije (glejte poglavji 4.1 in 4.4).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetiko metoksipolietilenglikol epoetina beta so raziskali pri zdravih prostovoljcih in anemičnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo, ki so bili na dializi ali pa ne.

Po subkutanem dajanju nedializnim bolnikom s kronično ledvično boleznijo so največjo koncentracijo metoksipolietilenglikol epoetina beta v serumu zasledili po 95 urah (mediana). Absolutna biološka uporabnost metoksipolietilenglikol epoetina beta je bila po subkutanem dajanju 54 %. Ugotovljeni končni razpolovni čas izločanja pri nedializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo je bil 142 ur.

Po subkutanem dajanju dializnim bolnikom s kronično ledvično boleznijo so največjo koncentracijo metoksipolietilenglikol epoetina beta v serumu zasledili po 72 urah (mediana). Absolutna biološka uporabnost metoksipolietilenglikol epoetina beta po subkutanem dajanju je bila 62 %, ugotovljeni končni razpolovni čas izločanja pri dializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo pa 139 ur.

Po intravenskem dajanju pri dializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo je skupni sistemski očistek znašal 0,494 ml/h na kg. Razpolovni čas izločanja po intravenskem vnosu metoksipolietilenglikol epoetina beta znaša 134 ur.

Primerjava serumskih koncentracij metoksipolietilenglikol epoetina beta, ki so jih izmerili pred hemodializo in po njej pri 41 bolnikih s kronično ledvično boleznijo, je pokazala, da hemodializa na farmakokinetiko tega zdravila ne vpliva.

Analiza izsledkov 126 bolnikov s kronično ledvično boleznijo ni pokazala razlik v farmakokinetiki med dializnimi in nedializnimi bolniki.

V študiji enkratnega odmerjanja je bila po intravenskem dajanju zdravila farmakokinetika metoksipolietilenglikol epoetina beta pri bolnikih s hudo jetrno okvaro podobna tisti pri zdravih osebah (glejte poglavje 4.2).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih raziskav o farmakološki varnosti za srce in ožilje, toksičnosti ob ponavljajočih se odmerkih in vplivu na sposobnost razmnoževanja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Kancerogenega potenciala metoksipolietilenglikol epoetina beta v dolgoročnih raziskavah na živalih niso ocenjevali. Zdravilo in vitro ni vplivalo na proliferacijo nehematoloških tumorskih celičnih linij. V šestmesečni študiji toksičnosti pri podganah v nehematoloških tkivih niso opazili tumorogenega ali nepričakovanega mitogenega odziva. Pri uporabi plošče s humanimi tkivi so in vitro vezavo metoksipolietilenglikol epoetina beta opazili le pri tarčnih celicah (progenitorne matične celice kostnega mozga).

Pri podganah pomembnega prehajanja metoksipolietilenglikol epoetina beta skozi placento niso opazili. Raziskave na živalih niso pokazale škodljivih vplivov na brejost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj. Prišlo pa je do reverzibilnega zmanjšanja mase zarodka, ki je značilno za to skupino zdravil in do upada postnatalnega prirasta telesne mase potomcev ob odmerkih, ki so pri samicah povzročili pretirano farmakološko delovanje. Telesni, kognitivni ali spolni razvoj potomcev samic, ki so prejemale metoksipolietilenglikol epoetin beta med gestacijo in laktacijo, ni bil prizadet. Ko so zdravilo MIRCERA dajali subkutano podganjim samcem in samicam pred parjenjem in po njem, ni bilo vpliva na ocenjevane parametre za sposobnost razmnoževanja, plodnost in seme.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

natrijev dihidrogenfosfat monohidrat natrijev sulfat

manitol (E 421) metionin poloksamer 188 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij o kompatibilnosti tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Končni uporabnik lahko zdravilo vzame iz hladilnika in ga hrani pri temperaturi do 30 °C za enkratno obdobje 1 meseca. Ko zdravilo vzamemo iz hladilnika, ga moramo v enem mesecu tudi uporabiti.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Napolnjena injekcijska brizga (steklo tip I) z laminiranim zamaškom in batom iz brombutilne gume in pokrovom na vrhu (iz brombutilne gume) ter iglo 27G1/2 vsebuje 0,3 ml raztopine.

Pakiranje po 1 napolnjena injekcijska brizga.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Napolnjenja injekcijska brizga je pripravljena za uporabo. Sterilna napolnjena injekcijska brizga ne vsebuje konzervansov in je namenjena le za enkratno injiciranje. Iz ene napolnjene injekcijske brizge lahko odvzamemo le en odmerek. Uporabimo lahko le raztopine, ki so bistre, brezbarvne do rahlo rumenkaste in brez vidnih delcev.

Ne stresajte.

Pred injiciranjem mora napolnjena injekcijska brizga imeti sobno temperaturo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/07/400/011

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 20. julij 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 15. maj 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1.IME ZDRAVILA

MIRCERA 200 mikrogramov/0,3 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 200 mikrogramov metoksipolietilenglikol epoetina beta* s koncentracijo 667 mikrogramov/ml. Vrednost se nanaša na vsebnost proteinskega dela molekule metoksipolietilenglikol epoetina beta brez upoštevanja glikozilacije.

*Beljakovina, pridobljena iz celične kulture jajčnika kitajskega hrčka s tehnologijo rekombinantne DNA, kovalentno vezana na linearni metoksipolietilenglikol (PEG).

Jakosti metoksipolietilenglikol epoetina beta ne smete primerjati z jakostjo drugih pegiliranih ali nepegiliranih beljakovin iz istega terapevtskega razreda. Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi (injekcija).

Raztopina je bistra in brezbarvna do rahlo rumenkasta.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje simptomatske anemije, povezane s kronično ledvično boleznijo pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom MIRCERA je treba uvesti pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov z ledvično okvaro.

Odmerjanje

Zdravljenje simptomatske anemije pri odraslih bolnikih s kronično ledvično boleznijo

Simptomi in posledice anemije se lahko razlikujejo glede na starost, spol in celotno breme bolezni, zato je zdravnikova ocena kliničnega poteka bolezni in splošnega stanja posameznega bolnika nujna. Zdravilo MIRCERA dajemo subkutano ali intravensko, da bi povečali koncentracijo hemoglobina do največ 12 g/dl (7,45 mmol/l). Pri bolnikih, ki niso na dializi, dajemo prednost subkutanemu dajanju, saj se tako izognemo punkciji perifernih ven.

Zaradi variabilnosti med bolniki lahko občasno opazimo, da je koncentracija hemoglobina posameznega bolnika nad ali pod želeno. Razlike v koncentraciji hemoglobina urejamo z uravnavanjem odmerkov, pri čemer upoštevamo, da je ciljno območje koncentracije hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Dolgotrajni koncentraciji hemoglobina nad 12 g/dl (7,45 mmol/l) se je treba izogibati. Smernice za ustrezno prilagajanje odmerkov, ko koncentracija hemoglobina preseže 12 g/dl (7,45 mmol/l), so opisane spodaj.

Povečanju koncentracije hemoglobina za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) v štirih tednih se je treba izogibati. Če do tega pride, je treba ustrezno prilagoditi odmerek glede na smernice.

Bolnike je treba pozorno spremljati, da lahko z najmanjšim odobrenim učinkovitim odmerkom zdravila Mircera simptome anemije ustrezno nadzorujemo in hkrati vzdržujemo koncentracijo hemoglobina pod 12 g/dl (7,45 mmol/l) ali na tej vrednosti.

Pri povečevanju odmerkov zdravila Mircera pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je potrebna previdnost. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na zdravilo Mircera je treba razmisliti o drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Priporočljivo je kontrolirati koncentracijo hemoglobina vsak drugi teden, dokler ni dosežena koncentracija stabilna, nato pa periodično.

Bolniki, ki se trenutno ne zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze

Da bi povečali koncentracijo hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), se pri nedializnih bolnikih priporoča začetni odmerek 1,2 mikrograma/kg telesne mase enkrat na mesec v obliki ene subkutane injekcije.

Dializni ali nedializni bolniki lahko prejmejo tudi začetni odmerek 0,6 mikrograma/kg telesne mase enkrat na dva tedna v obliki ene intravenske ali subkutane injekcije.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za manj kot 1,0 g/dl (0,621 mmol/l), lahko odmerek zdravila povečate za približno 25 %. Dokler bolniki ne dosežejo svojih ciljnih koncentracij hemoglobina, lahko odmerek povečujete po približno 25 % v mesečnih presledkih.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali če se koncentracija hemoglobina povečuje in približuje 12 g/dl (7,45 mmol/l), odmerek zdravila zmanjšajte za približno 25 %. Če se koncentracija hemoglobina še vedno povečuje, zdravljenje prekinite, dokler koncentracija hemoglobina ne začne padati. Zdravljenje začnite znova z odmerkom, ki je približno 25 % manjši od prejšnjega. Po prekinitvi dajanja je pričakovani padec koncentracije hemoglobina približno 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na teden. Odmerka naj ne bi prilagajali pogosteje kot enkrat na mesec.

Ko bolniki, ki so prejemali zdravilo enkrat na dva tedna, dosežejo koncentracijo hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), lahko zdravilo MIRCERA prejmejo enkrat na mesec. Odmerek je enak dvakratnemu, ki ga je bolnik prejel enkrat na dva tedna.

Bolniki, ki se trenutno zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze

Bolniki, ki se trenutno zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze, lahko preidejo na zdravilo MIRCERA z odmerjanjem enkrat na mesec v eni intravenski ali subkutani injekciji. Začetni odmerek zdravila MIRCERA je izračunan na osnovi prejšnjega tedenskega odmerka darbepoetina alfa ali epoetina ob času zamenjave, kot je opisano v preglednici 1. S prvo injekcijo začnemo ob predvidenem naslednjem odmerku darbepoetina alfa ali epoetina, ki ga je bolnik prejemal prej.

Preglednica 1: Uvajalni odmerki zdravila MIRCERA

Prejšnji tedenski

Prejšnji tedenski

Mesečni odmerek

odmerek darbepoetina

odmerek

zdravila MIRCERA,

alfa, dan intravensko ali

epoetina, dan

dan intravensko ali

subkutano

intravensko ali

subkutano

(mikrogram/teden)

subkutano

(mikrogram/enkrat na

 

(i.e./teden)

mesec)

< 40

< 8000

40 do 80

8000 do 16.000

> 80

> 16.000

Če je za vzdrževanje koncentracije hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l) potrebna prilagoditev odmerka, lahko mesečni odmerek povečate za približno 25 %.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali če se koncentracija hemoglobina povečuje in približuje 12 g/dl (7,45 mmol/l), odmerek zmanjšajte za približno 25 %. Če se koncentracija hemoglobina še vedno povečuje, zdravljenje prekinite, dokler koncentracija hemoglobina ne začne padati. Zdravljenje začnite znova z odmerkom, ki je približno 25 % manjši od prejšnjega. Po prekinitvi dajanja je pričakovani padec koncentracije hemoglobina približno 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na teden. Odmerka naj ne bi prilagajali pogosteje kot enkrat na mesec.

Ker so izkušnje z zdravljenjem pri bolnikih na peritonealni dializi omejene, je pri teh bolnikih priporočljivo redno spremljanje koncentracij hemoglobina in dosledno upoštevanje navodil za prilagajanje odmerkov.

Prekinitev zdravljenja

Zdravljenje z zdravilom MIRCERA je običajno dolgotrajno. Vendar ga lahko prekinemo kadarkoli, če je potrebno.

Izpuščeni odmerek

Če je izpuščen en odmerek zdravila MIRCERA, ga je treba dati takoj, ko je mogoče, nato pa odmerjanje nadaljevati po predpisani shemi.

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter začetnega odmerka ali smernic za prilagajanje odmerkov ni potrebno spreminjati (glejte poglavje 5.2).

Starejši

V kliničnih preskušanjih je bilo 24 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, starih od 65 do 74 let, 20 % pa 75 let in več. Za bolnike, stare 65 let in več, prilagajanje odmerka ni potrebno.

Pediatrična populacija

Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila MIRCERA pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva.

Način uporabe

Zdravilo MIRCERA dajemo subkutano ali intravensko. Lahko ga injiciramo sukbutano v trebuh, roko ali stegno. Vsa tri mesta vnosa so enako primerna. Za navodila glede uporabe zdravila glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Nenadzorovana hipertenzija.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Varnosti in učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MIRCERA niso raziskali pri drugih indikacijah, vključno z anemijo pri bolnikih z rakom.

Pri povečevanju odmerkov zdravila Mircera pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je potrebna previdnost, ker so veliki kumulativni odmerki epoetina lahko povezani s povečanjem tveganja umrljivosti, resnih srčnožilnih in možganskožilnih dogodkov. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na epoetine je treba razmisliti o drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Jemanje železovih pripravkov je priporočljivo za vse bolnike, ki imajo serumsko koncentracijo feritina pod 100 mikrogramov/l ali nasičenost transferina pod 20 %. Za zagotovitev učinkovite eritropoeze je treba vsem bolnikom pred začetkom zdravljenja in med samim zdravljenjem kontrolirati status železa.

Če je bolnik neodziven na zdravljenje z zdravilom MIRCERA, je treba ugotoviti vzročne dejavnike. Pomanjkanje železa, folne kisline ali vitamina B12 zmanjša učinkovitost zdravil za stimulacijo eritropoeze, zato je treba ta stanja popraviti. Eritropoetski odziv lahko poslabšajo tudi sočasne okužbe, vnetja ali poškodbe, prikrito izgubljanje krvi, hemoliza, zastrupitev z aluminijem, obstoječe hematološke bolezni ali fibroza kostnega mozga. Kot del ocenjevanja pride v poštev določanje števila retikulocitov. Če ste izključili vsa omenjena stanja in se pri bolniku pojavi nenaden padec koncentracije hemoglobina, povezan z retikulocitopenijo in protitelesi proti eritropoetinu, pride v poštev pregled kostnega mozga zaradi možne diagnoze čiste aplazije rdečih celic. V primeru potrditve diagnoze zdravljenje z zdravilom MIRCERA ukinemo, bolnikov pa naj ne bi prevedli na druga zdravila za stimulacijo eritropoeze.

Čista aplazija rdečih krvnih celic zaradi protiteles proti eritropoetinu je opisana v povezavi z vsemi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo, vključno z zdravilom MIRCERA. Ugotovljeno je, da ta protitelesa navzkrižno reagirajo z vsemi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo. Bolniki, pri katerih obstaja sum ali je potrjeno, da imajo protitelesa proti eritropoetinu, naj ne bi prešli na zdravilo MIRCERA (glejte poglavje 4.8).

Čista aplazija rdečih krvnih celic pri bolnikih s hepatitisom C: Paradoksno znižanje vrednosti hemoglobina in razvoj hude anemije povezane z nizkim številom retikulocitov zahteva takojšnjo prekinitev zdravljenja z epoetinom in testiranje na protitelesa proti eritropoetinu. O takih primerih so poročali pri bolnikih s hepatitisom C, zdravljenih z interferonom in ribavirinom, pri sočasni uporabi epoetinov. Epoetini niso odobreni za zdravljenje anemije, povezane s hepatitisom C.

Kontrola krvnega tlaka: Kot pri drugih zdravilih za stimulacijo eritropoeze se lahko krvni tlak zviša tudi med zdravljenjem z zdravilom MIRCERA. Krvni tlak mora biti ustrezno urejen pri vseh bolnikih pred zdravljenjem z zdravilom MIRCERA, na začetku zdravljenja in med njim. Če je krvni tlak težko obvladovati z zdravljenjem ali dieto, odmerek znižamo ali dajanje zdravila prekinemo (glejte poglavje 4.2).

Koncentracija hemoglobina: Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo vzdrževana koncentracija hemoglobina ne sme preseči zgornje meje ciljne koncentracije hemoglobina, priporočene v poglavju 4.2. V kliničnih preskušanjih so opazili povečano tveganje za smrt in resne srčnožilne dogodke, vključno s trombozo ali cerebrovaskularne dogodke, vključno s kapjo, če je bila ciljna koncentracija hemoglobina dosežena z zdravili za stimulacijo eritropoeze (ESA) nad 12 g/dl (7,5 mmol/l) (glejte poglavje 4.8).

Kontrolirana klinična preskušanja niso pokazala pomembnih koristi, ki bi jih pripisali dajanju epoetinov, če so koncentracije hemoglobina povečane nad raven, ki je potrebna za kontrolo simptomov anemije in izognitev transfuzijam krvi.

Varnosti in učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MIRCERA niso raziskali pri bolnikih s hemoglobinopatijami, epileptičnimi napadi, krvavitvami ali nedavno krvavitvijo, ki je zahtevala transfuzijo, ter pri koncentracijah trombocitov, večjih od 500 x 109/l. Pri teh bolnikih je zato potrebna previdnost.

Vpliv na rast tumorja: Tudi MIRCERA je kot druga zdravila, ki spodbujajo eritropoezo, rastni dejavnik, ki primarno spodbuja nastajanje rdečih krvnih celic. Receptorji za eritropoetin so lahko izraženi na površini različnih tumorskih celic. Kot pri vseh rastnih dejavnikih obstaja bojazen, da zdravila, ki spodbujajo eritropoezo, lahko spodbujajo tudi rast katerekoli malignosti. Dve kontrolirani klinični študiji, v katerih so epoetine dajali bolnikom z različnimi vrstami raka, vključno z rakom glave in vratu ter rakom dojk, sta pokazali nerazložljivo povečanje smrtnosti.

Zloraba zdravila MIRCERA pri zdravih osebah lahko povzroči čezmerno povečanje koncentracij hemoglobina. To je lahko povezano s smrtno nevarnimi zapleti v srčnožilnem sistemu.

Sledljivost zdravila MIRCERA: za izboljšanje sledljivosti zdravil za stimulacijo eritropoeze (ESA) je treba zaščiteno ime danega zdravila ESA v bolnikovi kartoteki jasno izpisati (oz. navesti).

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na ml, kar v bistvu pomeni brez natrija.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Dokazov o tem, da bi zdravilo MIRCERA spremenilo presnovo drugih zdravil, ni.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni podatkov o uporabi zdravila MIRCERA pri nosečnicah.

Študije na živalih niso pokazale neposrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj; reverzibilno zmanjšanje plodove teže (glejte poglavje 5.3) pa nakazuje povezavo s to skupino zdravil. Pri predpisovanju zdravila nosečnicam je potrebna previdnost.

Dojenje

Ni znano, če zdravilo MIRCERA prehaja v materino mleko. V eni študiji na živalih so pokazali izločanje metoksipolietilenglikol epoetina beta v mleko samic. Pri odločitvi o nadaljevanju ali ukinitvi zdravljenja z zdravilom MIRCERA je treba presoditi glede na koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja z zdravilom MIRCERA za mater.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale škodljivih vplivov na plodnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo MIRCERA nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

(a) Povzetek varnostnega profila

Podatke o varnosti v kliničnih preskušanjih so pridobili pri 3.042 bolnikih s kronično ledvično boleznijo; od tega jih je bilo 1.939 zdravljenih z zdravilom MIRCERA, 1.103 pa z drugimi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo. Neželeni učinki so se pojavili pri približno 6 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom MIRCERA. Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali, je bila hipertenzija (pogosta).

(b) Neželeni učinki, prikazani v preglednici

Neželeni učinki v preglednici 2 so navedeni po organskih sistemih MedDRA in pogostnosti. Za razvrstitev pogostnosti je uporabljen naslednji dogovor:

zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 2: Neželeni učinki, povezani z zdravljenjem z zdravilom MIRCERA pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Neželeni učinki, ki so jih opazili le po prihodu zdravila na trg, so označeni (*).

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni krvi in limfatičnega

neznana

trombocitopenija*

sistema

neznana

čista aplazija rdečih krvnih celic *

Bolezni imunskega sistema

redki

preobčutljivost

neznana

anafilaktična reakcija*

 

Bolezni živčevja

občasni

glavobol

redki

hipertenzivna encefalopatija

 

Žilne bolezni

pogosti

hipertenzija

redki

vročinski oblivi

 

neznana

tromboza*; pljučni embolizem*

Bolezni kože in podkožja

redki

makulopapulozni izpuščaj

neznana

Stevens-Johnsonov sindrom / toksična

 

epidermalna nekroliza*

 

 

Poškodbe in zastrupitve in zapleti

občasni

tromboza žilnega pristopa

pri posegih

 

 

(c) Opis izbranih neželenih učinkov

Spontano so poročali o primerih trombocitopenije, pogostnost ni znana. V kliničnih preskušanjih so opazili rahel padec števila trombocitov, ki pa je ostal v mejah normale.

Število trombocitov pod 100 x 109/l so opazili pri 7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, in pri 4 % bolnikov, ki so se zdravili z drugimi zdravili za stimulacijo eritropoeze.

Podatki iz kontroliranega kliničnega preskušanja z epoetinom alfa ali darbepoetinom alfa kažejo, da je pogostnost kapi pogosta.

Tako kot pri drugih zdravilih za stimulacijo eritropoeze (ESA) so po prihodu zdravila na trg poročali o primerih tromboze, vključno s pljučnim embolizmom; pogostnost ni znana (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o čisti aplaziji rdečih krvnih celic, povzročeni z nevtralizirajočimi protitelesi proti eritropoetinu; pogostnost ni znana. Če je diagnosticirana čista aplazija rdečih krvnih celic, je treba terapijo z zdravilom MIRCERA prekiniti, bolnika pa se ne sme prevesti na drugo rekombinantno eritropoetično beljakovino (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Zdravilo MIRCERA ima široko terapevtsko okno. Pri uvajanju zdravljenja je treba upoštevati individualni odziv. Preveliko odmerjanje se lahko izrazi s pretiranim farmakodinamičnim učinkom, na primer s čezmerno eritropoezo. Kadar so koncentracije hemoglobina prevelike, je treba zdravljenje z zdravilom MIRCERA začasno prekiniti (glejte poglavje 4.2). Če je klinično indicirano, lahko opravimo flebotomijo.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za zdravljenje slabokrvnosti. Oznaka ATC: B03XA03.

Mehanizem delovanja

Zdravilo MIRCERA spodbuja eritropoezo preko interakcije z eritropoetinskim receptorjem, ki se nahaja na progenitornih matičnih celicah v kostnem mozgu. Metoksipolietilenglikol epoetin beta, zdravilna učinkovina zdravila MIRCERA, je stalni aktivator eritropoetinskega receptorja, ki ima v primerjavi z eritropoetinom drugačno delovanje na ravni receptorja. To se kaže s počasnejšo vezavo na receptor in hitrejšo disociacijo z receptorja, z zmanjšano specifično aktivnostjo in vitro ter s povečano aktivnostjo in vivo. Ima tudi daljši razpolovni čas. Povprečna molekulska masa je 60 kDa, od tega prispevata proteinski in karbohidratni del približno 30 kDa.

Farmakodinamični učinki

Kot primarni rastni dejavnik za razvoj eritrocitov nastaja naravni hormon eritropoetin v ledvicah in se sprošča v krvni obtok kot odgovor na hipoksijo. V odgovoru na hipoksijo pride do interakcije med naravnim hormonom eritropoetinom in progenitornimi matičnimi celicami za eritrocite, kar poveča tvorbo rdečih krvnih celic.

Klinična učinkovitost in varnost

Podatki iz študij, ki so proučevale fazo korekcije pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo enkrat na dva tedna in enkrat na štiri tedne, kažejo, da so bili na koncu faze korekcije deleži povečanja hemoglobina v skupini, ki je prejemala zdravilo MIRCERA, visoki in primerljivi z deleži v primerjalni skupini. Mediana časa do odgovora na zdravljenje je bila v skupini, ki je prejemala zdravilo MIRCERA, 43 dni (povečanje koncentracije hemoglobina v prvih 6 tednih je znašalo 0,2 g/dl/teden). V primerjalni skupini je mediana znašala 29 dni (povečanje koncentracije hemoglobina v prvih 6 tednih je znašalo 0,3 g/dl/teden).

Pri dializnih bolnikih, ki so se v času vključevanja v raziskavo zdravili z darbepoetinom alfa ali epoetinom, so opravili štiri randomizirane kontrolirane klinične raziskave. Bolnike so razvrstili tako, da so ostali na zdravljenju, ki so ga prejemali ob času vstopa v raziskavo ali pa so prešli na zdravilo MIRCERA, z namenom vzdrževati stabilno koncentracijo hemoglobina. V obdobju evalvacije (v tednih od 29 do 36) sta bili srednja koncentracija hemoglobina in mediana koncentracije hemoglobina pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, skoraj identični s tistimi pred začetkom zdravljenja.

V randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji s 4.038 bolniki s kronično ledvično boleznijo, ki niso bili na dializi in s sladkorno boleznijo tipa 2, ter koncentracijo hemoglobina ≤

11 g/dl, so bolniki prejeli zdravljenje z darbepoetinom alfa, da bi dosegli koncentracijo hemoglobina 13 g/dl, ali placebo (glejte poglavje 4.4). Študija ni dosegla primarnega cilja - dokazati zmanjšanje tveganja za splošno umrljivost, srčnožilno obolevnost ali končno ledvično odpoved (KLO). Analiza posameznih komponent sestavljene končne točke je pokazala sledeče razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja): smrt 1,05 (0,92, 1,21), kap 1,92 (1,38, 2,68), kongestivno srčno popuščanje (KSP) 0,89 (0,74, 1,08), miokardni infarkt (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizacija zaradi miokardne ishemije 0,84 (0,55, 1,27) KLO 1,02 (0,87, 1,18).

Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo (bolnikih na dializi, bolnikih, ki niso na dializi, tistih s sladkorno boleznijo in brez nje) so opravili združene post hoc analize kliničnih študij zdravil za stimulacijo eritropoeze. Opazili so težnjo k povišanju ocene tveganja za splošno umrljivost, srčnožilne in možganskožilne dogodke, povezane z večjimi kumulativnimi odmerki zdravil za stimulacijo eritropoeze neodvisno od prisotnosti sladkorne bolezni ali zdravljenja z dializo (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Eritropoetin je rastni dejavnik, ki primarno stimulira tvorbo rdečih krvnih celic. Receptorji za eritropoetin pa so lahko izraženi tudi na površini različnih vrst tumorskih celic.

V petih velikih, kontroliranih študijah, ki so skupaj zajele 2.833 bolnikov, so preiskovali preživetje in napredovanje tumorja. Od teh petih študij so bile štiri dvojno slepe, s placebom primerjane, ena pa je bila odprta. V dve študiji so bili vključeni bolniki, ki so se zdravili s kemoterapijo. Ciljne koncentracije hemoglobina so bile v dveh študijah > 13 g/dl, v preostalih treh pa 12−14 g/dl. V odprti študiji ni bilo razlike v celokupnem preživetju med bolniki, zdravljenimi z rekombinantnim humanim eritropoetinom, in kontrolno skupino. V štirih, s placebom primerjanih študijah je bil razpon razmerja ogroženosti za celokupno preživetje med 1,25 in 2,47 v korist kontrolne skupine. Te študije so pokazale skladno, nerazložljivo, statistično značilno povečano umrljivost bolnikov, pri katerih je bila anemija povezana z različnimi, pogostimi vrstami raka in ki so prejemali rekombinantni humani eritropoetin, v primerjavi s kontrolno skupino. Izida za celokupno preživetje v preskušanjih se med tistimi, ki so prejemali rekombinantni humani eritropoetin, in tistimi v kontrolni skupini, ni dalo zadovoljivo razložiti s pomočjo razlik v incidenci tromboze in sorodnih zapletov.

Pri več kot 13.900 bolnikih z rakom (na kemoterapiji, radioterapiji, kemoradioterapiji ali brez terapije), ki so sodelovali v 53 nadzorovanih kliničnih preskušanjih, ki vključujejo več epoetinov, so izvedli tudi analizo podatkov na nivoju posameznega bolnika. Meta analiza podatkov o celokupnem preživetju je podala oceno razmerja ogroženosti 1,06 v dobro kontrolne skupine (95-% interval zaupanja: 1,00, 1,12; 53 preskušanj in 13.933 bolnikov). Pri bolnikih z rakom, ki prejemajo kemoterapijo, je bilo razmerje ogroženosti za celokupno preživetje 1,04 (95-% interval zaupanja: 0,97, 1,11; 38 preskušanj in 10.441 bolnikov). Meta analize so pri bolnikih z rakom, ki prejemajo rekombinantni humani eritropetin, pokazale značilno povečano relativno tveganje za trombembolične dogodke (glejte poglavje 4.4). Bolniki zdravljeni z zdravilom MIRCERA niso bili vključeni v analizo podatkov.

Zdravilo MIRCERA ni odobreno za zdravljenje bolnikov z anemijo, ki je posledica kemoterapije (glejte poglavji 4.1 in 4.4).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetiko metoksipolietilenglikol epoetina beta so raziskali pri zdravih prostovoljcih in anemičnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo, ki so bili na dializi ali pa ne.

Po subkutanem dajanju nedializnim bolnikom s kronično ledvično boleznijo so največjo koncentracijo metoksipolietilenglikol epoetina beta v serumu zasledili po 95 urah (mediana). Absolutna biološka uporabnost metoksipolietilenglikol epoetina beta je bila po subkutanem dajanju 54 %. Ugotovljeni končni razpolovni čas izločanja pri nedializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo je bil 142 ur.

Po subkutanem dajanju dializnim bolnikom s kronično ledvično boleznijo so največjo koncentracijo metoksipolietilenglikol epoetina beta v serumu zasledili po 72 urah (mediana). Absolutna biološka uporabnost metoksipolietilenglikol epoetina beta po subkutanem dajanju je bila 62 %, ugotovljeni končni razpolovni čas izločanja pri dializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo pa 139 ur.

Po intravenskem dajanju pri dializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo je skupni sistemski očistek znašal 0,494 ml/h na kg. Razpolovni čas izločanja po intravenskem vnosu metoksipolietilenglikol epoetina beta znaša 134 ur.

Primerjava serumskih koncentracij metoksipolietilenglikol epoetina beta, ki so jih izmerili pred hemodializo in po njej pri 41 bolnikih s kronično ledvično boleznijo, je pokazala, da hemodializa na farmakokinetiko tega zdravila ne vpliva.

Analiza izsledkov 126 bolnikov s kronično ledvično boleznijo ni pokazala razlik v farmakokinetiki med dializnimi in nedializnimi bolniki.

V študiji enkratnega odmerjanja je bila po intravenskem dajanju zdravila farmakokinetika metoksipolietilenglikol epoetina beta pri bolnikih s hudo jetrno okvaro podobna tisti pri zdravih osebah (glejte poglavje 4.2).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih raziskav o farmakološki varnosti za srce in ožilje, toksičnosti ob ponavljajočih se odmerkih in vplivu na sposobnost razmnoževanja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Kancerogenega potenciala metoksipolietilenglikol epoetina beta v dolgoročnih raziskavah na živalih niso ocenjevali. Zdravilo in vitro ni vplivalo na proliferacijo nehematoloških tumorskih celičnih linij. V šestmesečni študiji toksičnosti pri podganah v nehematoloških tkivih niso opazili tumorogenega ali nepričakovanega mitogenega odziva. Pri uporabi plošče s humanimi tkivi so in vitro vezavo metoksipolietilenglikol epoetina beta opazili le pri tarčnih celicah (progenitorne matične celice kostnega mozga).

Pri podganah pomembnega prehajanja metoksipolietilenglikol epoetina beta skozi placento niso opazili. Raziskave na živalih niso pokazale škodljivih vplivov na brejost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj. Prišlo pa je do reverzibilnega zmanjšanja mase zarodka, ki je značilno za to skupino zdravil in do upada postnatalnega prirasta telesne mase potomcev ob odmerkih, ki so pri samicah povzročili pretirano farmakološko delovanje. Telesni, kognitivni ali spolni razvoj potomcev samic, ki so prejemale metoksipolietilenglikol epoetin beta med gestacijo in laktacijo, ni bil prizadet. Ko so zdravilo MIRCERA dajali subkutano podganjim samcem in samicam pred parjenjem in po njem, ni bilo vpliva na ocenjevane parametre za sposobnost razmnoževanja, plodnost in seme.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

natrijev dihidrogenfosfat monohidrat natrijev sulfat

manitol (E 421) metionin poloksamer 188 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij o kompatibilnosti tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Končni uporabnik lahko zdravilo vzame iz hladilnika in ga hrani pri temperaturi do 30 °C za enkratno obdobje 1 meseca. Ko zdravilo vzamemo iz hladilnika, ga moramo v enem mesecu tudi uporabiti.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Napolnjena injekcijska brizga (steklo tip I) z laminiranim zamaškom in batom iz brombutilne gume in pokrovom na vrhu (iz brombutilne gume) ter iglo 27G1/2 vsebuje 0,3 ml raztopine.

Pakiranje po 1 napolnjena injekcijska brizga.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Napolnjenja injekcijska brizga je pripravljena za uporabo. Sterilna napolnjena injekcijska brizga ne vsebuje konzervansov in je namenjena le za enkratno injiciranje. Iz ene napolnjene injekcijske brizge lahko odvzamemo le en odmerek. Uporabimo lahko le raztopine, ki so bistre, brezbarvne do rahlo rumenkaste in brez vidnih delcev.

Ne stresajte.

Pred injiciranjem mora napolnjena injekcijska brizga imeti sobno temperaturo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/07/400/012

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 20. julij 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 15. maj 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1.IME ZDRAVILA

MIRCERA 250 mikrogramov/0,3 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 250 mikrogramov metoksipolietilenglikol epoetina beta* s koncentracijo 833 mikrogramov/ml. Vrednost se nanaša na vsebnost proteinskega dela molekule metoksipolietilenglikol epoetina beta brez upoštevanja glikozilacije.

*Beljakovina, pridobljena iz celične kulture jajčnika kitajskega hrčka s tehnologijo rekombinantne DNA, kovalentno vezana na linearni metoksipolietilenglikol (PEG).

Jakosti metoksipolietilenglikol epoetina beta ne smete primerjati z jakostjo drugih pegiliranih ali nepegiliranih beljakovin iz istega terapevtskega razreda. Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi (injekcija).

Raztopina je bistra in brezbarvna do rahlo rumenkasta.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje simptomatske anemije, povezane s kronično ledvično boleznijo pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom MIRCERA je treba uvesti pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov z ledvično okvaro.

Odmerjanje

Zdravljenje simptomatske anemije pri odraslih bolnikih s kronično ledvično boleznijo

Simptomi in posledice anemije se lahko razlikujejo glede na starost, spol in celotno breme bolezni, zato je zdravnikova ocena kliničnega poteka bolezni in splošnega stanja posameznega bolnika nujna. Zdravilo MIRCERA dajemo subkutano ali intravensko, da bi povečali koncentracijo hemoglobina do največ 12 g/dl (7,45 mmol/l). Pri bolnikih, ki niso na dializi, dajemo prednost subkutanemu dajanju, saj se tako izognemo punkciji perifernih ven.

Zaradi variabilnosti med bolniki lahko občasno opazimo, da je koncentracija hemoglobina posameznega bolnika nad ali pod želeno. Razlike v koncentraciji hemoglobina urejamo z uravnavanjem odmerkov, pri čemer upoštevamo, da je ciljno območje koncentracije hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Dolgotrajni koncentraciji hemoglobina nad 12 g/dl (7,45 mmol/l) se je treba izogibati. Smernice za ustrezno prilagajanje odmerkov, ko koncentracija hemoglobina preseže 12 g/dl (7,45 mmol/l), so opisane spodaj.

Povečanju koncentracije hemoglobina za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) v štirih tednih se je treba izogibati. Če do tega pride, je treba ustrezno prilagoditi odmerek glede na smernice.

Bolnike je treba pozorno spremljati, da lahko z najmanjšim odobrenim učinkovitim odmerkom zdravila Mircera simptome anemije ustrezno nadzorujemo in hkrati vzdržujemo koncentracijo hemoglobina pod 12 g/dl (7,45 mmol/l) ali na tej vrednosti.

Pri povečevanju odmerkov zdravila Mircera pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je potrebna previdnost. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na zdravilo Mircera je treba razmisliti o drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Priporočljivo je kontrolirati koncentracijo hemoglobina vsak drugi teden, dokler ni dosežena koncentracija stabilna, nato pa periodično.

Bolniki, ki se trenutno ne zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze

Da bi povečali koncentracijo hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), se pri nedializnih bolnikih priporoča začetni odmerek 1,2 mikrograma/kg telesne mase enkrat na mesec v obliki ene subkutane injekcije.

Dializni ali nedializni bolniki lahko prejmejo tudi začetni odmerek 0,6 mikrograma/kg telesne mase enkrat na dva tedna v obliki ene intravenske ali subkutane injekcije.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za manj kot 1,0 g/dl (0,621 mmol/l), lahko odmerek zdravila povečate za približno 25 %. Dokler bolniki ne dosežejo svojih ciljnih koncentracij hemoglobina, lahko odmerek povečujete po približno 25 % v mesečnih presledkih.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali če se koncentracija hemoglobina povečuje in približuje 12 g/dl (7,45 mmol/l), odmerek zdravila zmanjšajte za približno 25 %. Če se koncentracija hemoglobina še vedno povečuje, zdravljenje prekinite, dokler koncentracija hemoglobina ne začne padati. Zdravljenje začnite znova z odmerkom, ki je približno 25 % manjši od prejšnjega. Po prekinitvi dajanja je pričakovani padec koncentracije hemoglobina približno 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na teden. Odmerka naj ne bi prilagajali pogosteje kot enkrat na mesec.

Ko bolniki, ki so prejemali zdravilo enkrat na dva tedna, dosežejo koncentracijo hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), lahko zdravilo MIRCERA prejmejo enkrat na mesec. Odmerek je enak dvakratnemu, ki ga je bolnik prejel enkrat na dva tedna.

Bolniki, ki se trenutno zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze

Bolniki, ki se trenutno zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze, lahko preidejo na zdravilo MIRCERA z odmerjanjem enkrat na mesec v eni intravenski ali subkutani injekciji. Začetni odmerek zdravila MIRCERA je izračunan na osnovi prejšnjega tedenskega odmerka darbepoetina alfa ali epoetina ob času zamenjave, kot je opisano v preglednici 1. S prvo injekcijo začnemo ob predvidenem naslednjem odmerku darbepoetina alfa ali epoetina, ki ga je bolnik prejemal prej.

Preglednica 1: Uvajalni odmerki zdravila MIRCERA

Prejšnji tedenski

Prejšnji tedenski

Mesečni odmerek

odmerek darbepoetina

odmerek

zdravila MIRCERA,

alfa, dan intravensko ali

epoetina, dan

dan intravensko ali

subkutano

intravensko ali

subkutano

(mikrogram/teden)

subkutano

(mikrogram/enkrat na

 

(i.e./teden)

mesec)

< 40

< 8000

40 do 80

8000 do 16.000

> 80

> 16.000

Če je za vzdrževanje koncentracije hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l) potrebna prilagoditev odmerka, lahko mesečni odmerek povečate za približno 25 %.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali če se koncentracija hemoglobina povečuje in približuje 12 g/dl (7,45 mmol/l), odmerek zmanjšajte za približno 25 %. Če se koncentracija hemoglobina še vedno povečuje, zdravljenje prekinite, dokler koncentracija hemoglobina ne začne padati. Zdravljenje začnite znova z odmerkom, ki je približno 25 % manjši od prejšnjega. Po prekinitvi dajanja je pričakovani padec koncentracije hemoglobina približno 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na teden. Odmerka naj ne bi prilagajali pogosteje kot enkrat na mesec.

Ker so izkušnje z zdravljenjem pri bolnikih na peritonealni dializi omejene, je pri teh bolnikih priporočljivo redno spremljanje koncentracij hemoglobina in dosledno upoštevanje navodil za prilagajanje odmerkov.

Prekinitev zdravljenja

Zdravljenje z zdravilom MIRCERA je običajno dolgotrajno. Vendar ga lahko prekinemo kadarkoli, če je potrebno.

Izpuščeni odmerek

Če je izpuščen en odmerek zdravila MIRCERA, ga je treba dati takoj, ko je mogoče, nato pa odmerjanje nadaljevati po predpisani shemi.

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter začetnega odmerka ali smernic za prilagajanje odmerkov ni potrebno spreminjati (glejte poglavje 5.2).

Starejši

V kliničnih preskušanjih je bilo 24 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, starih od 65 do 74 let, 20 % pa 75 let in več. Za bolnike, stare 65 let in več, prilagajanje odmerka ni potrebno.

Pediatrična populacija

Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila MIRCERA pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva.

Način uporabe

Zdravilo MIRCERA dajemo subkutano ali intravensko. Lahko ga injiciramo sukbutano v trebuh, roko ali stegno. Vsa tri mesta vnosa so enako primerna. Za navodila glede uporabe zdravila glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Nenadzorovana hipertenzija.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Varnosti in učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MIRCERA niso raziskali pri drugih indikacijah, vključno z anemijo pri bolnikih z rakom.

Pri povečevanju odmerkov zdravila Mircera pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je potrebna previdnost, ker so veliki kumulativni odmerki epoetina lahko povezani s povečanjem tveganja umrljivosti, resnih srčnožilnih in možganskožilnih dogodkov. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na epoetine je treba razmisliti o drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Jemanje železovih pripravkov je priporočljivo za vse bolnike, ki imajo serumsko koncentracijo feritina pod 100 mikrogramov/l ali nasičenost transferina pod 20 %. Za zagotovitev učinkovite eritropoeze je treba vsem bolnikom pred začetkom zdravljenja in med samim zdravljenjem kontrolirati status železa.

Če je bolnik neodziven na zdravljenje z zdravilom MIRCERA, je treba ugotoviti vzročne dejavnike. Pomanjkanje železa, folne kisline ali vitamina B12 zmanjša učinkovitost zdravil za stimulacijo eritropoeze, zato je treba ta stanja popraviti. Eritropoetski odziv lahko poslabšajo tudi sočasne okužbe, vnetja ali poškodbe, prikrito izgubljanje krvi, hemoliza, zastrupitev z aluminijem, obstoječe hematološke bolezni ali fibroza kostnega mozga. Kot del ocenjevanja pride v poštev določanje števila retikulocitov. Če ste izključili vsa omenjena stanja in se pri bolniku pojavi nenaden padec koncentracije hemoglobina, povezan z retikulocitopenijo in protitelesi proti eritropoetinu, pride v poštev pregled kostnega mozga zaradi možne diagnoze čiste aplazije rdečih celic. V primeru potrditve diagnoze zdravljenje z zdravilom MIRCERA ukinemo, bolnikov pa naj ne bi prevedli na druga zdravila za stimulacijo eritropoeze.

Čista aplazija rdečih krvnih celic zaradi protiteles proti eritropoetinu je opisana v povezavi z vsemi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo, vključno z zdravilom MIRCERA. Ugotovljeno je, da ta protitelesa navzkrižno reagirajo z vsemi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo. Bolniki, pri katerih obstaja sum ali je potrjeno, da imajo protitelesa proti eritropoetinu, naj ne bi prešli na zdravilo MIRCERA (glejte poglavje 4.8).

Čista aplazija rdečih krvnih celic pri bolnikih s hepatitisom C: Paradoksno znižanje vrednosti hemoglobina in razvoj hude anemije povezane z nizkim številom retikulocitov zahteva takojšnjo prekinitev zdravljenja z epoetinom in testiranje na protitelesa proti eritropoetinu. O takih primerih so poročali pri bolnikih s hepatitisom C, zdravljenih z interferonom in ribavirinom, pri sočasni uporabi epoetinov. Epoetini niso odobreni za zdravljenje anemije, povezane s hepatitisom C.

Kontrola krvnega tlaka: Kot pri drugih zdravilih za stimulacijo eritropoeze se lahko krvni tlak zviša tudi med zdravljenjem z zdravilom MIRCERA. Krvni tlak mora biti ustrezno urejen pri vseh bolnikih pred zdravljenjem z zdravilom MIRCERA, na začetku zdravljenja in med njim. Če je krvni tlak težko obvladovati z zdravljenjem ali dieto, odmerek znižamo ali dajanje zdravila prekinemo (glejte poglavje 4.2).

Koncentracija hemoglobina: Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo vzdrževana koncentracija hemoglobina ne sme preseči zgornje meje ciljne koncentracije hemoglobina, priporočene v poglavju 4.2. V kliničnih preskušanjih so opazili povečano tveganje za smrt in resne srčnožilne dogodke, vključno s trombozo ali cerebrovaskularne dogodke, vključno s kapjo, če je bila ciljna koncentracija hemoglobina dosežena z zdravili za stimulacijo eritropoeze (ESA) nad 12 g/dl (7,5 mmol/l) (glejte poglavje 4.8).

Kontrolirana klinična preskušanja niso pokazala pomembnih koristi, ki bi jih pripisali dajanju epoetinov, če so koncentracije hemoglobina povečane nad raven, ki je potrebna za kontrolo simptomov anemije in izognitev transfuzijam krvi.

Varnosti in učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MIRCERA niso raziskali pri bolnikih s hemoglobinopatijami, epileptičnimi napadi, krvavitvami ali nedavno krvavitvijo, ki je zahtevala transfuzijo, ter pri koncentracijah trombocitov, večjih od 500 x 109/l. Pri teh bolnikih je zato potrebna previdnost.

Vpliv na rast tumorja: Tudi MIRCERA je kot druga zdravila, ki spodbujajo eritropoezo, rastni dejavnik, ki primarno spodbuja nastajanje rdečih krvnih celic. Receptorji za eritropoetin so lahko izraženi na površini različnih tumorskih celic. Kot pri vseh rastnih dejavnikih obstaja bojazen, da zdravila, ki spodbujajo eritropoezo, lahko spodbujajo tudi rast katerekoli malignosti. Dve kontrolirani klinični študiji, v katerih so epoetine dajali bolnikom z različnimi vrstami raka, vključno z rakom glave in vratu ter rakom dojk, sta pokazali nerazložljivo povečanje smrtnosti.

Zloraba zdravila MIRCERA pri zdravih osebah lahko povzroči čezmerno povečanje koncentracij hemoglobina. To je lahko povezano s smrtno nevarnimi zapleti v srčnožilnem sistemu.

Sledljivost zdravila MIRCERA: za izboljšanje sledljivosti zdravil za stimulacijo eritropoeze (ESA) je treba zaščiteno ime danega zdravila ESA v bolnikovi kartoteki jasno izpisati (oz. navesti).

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na ml, kar v bistvu pomeni brez natrija.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Dokazov o tem, da bi zdravilo MIRCERA spremenilo presnovo drugih zdravil, ni.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni podatkov o uporabi zdravila MIRCERA pri nosečnicah.

Študije na živalih niso pokazale neposrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj; reverzibilno zmanjšanje plodove teže (glejte poglavje 5.3) pa nakazuje povezavo s to skupino zdravil. Pri predpisovanju zdravila nosečnicam je potrebna previdnost.

Dojenje

Ni znano, če zdravilo MIRCERA prehaja v materino mleko. V eni študiji na živalih so pokazali izločanje metoksipolietilenglikol epoetina beta v mleko samic. Pri odločitvi o nadaljevanju ali ukinitvi zdravljenja z zdravilom MIRCERA je treba presoditi glede na koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja z zdravilom MIRCERA za mater.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale škodljivih vplivov na plodnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo MIRCERA nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

(a) Povzetek varnostnega profila

Podatke o varnosti v kliničnih preskušanjih so pridobili pri 3.042 bolnikih s kronično ledvično boleznijo; od tega jih je bilo 1.939 zdravljenih z zdravilom MIRCERA, 1.103 pa z drugimi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo. Neželeni učinki so se pojavili pri približno 6 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom MIRCERA. Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali, je bila hipertenzija (pogosta).

(b) Neželeni učinki, prikazani v preglednici

Neželeni učinki v preglednici 2 so navedeni po organskih sistemih MedDRA in pogostnosti. Za razvrstitev pogostnosti je uporabljen naslednji dogovor:

zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 2: Neželeni učinki, povezani z zdravljenjem z zdravilom MIRCERA pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Neželeni učinki, ki so jih opazili le po prihodu zdravila na trg, so označeni (*).

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni krvi in limfatičnega

neznana

trombocitopenija*

sistema

neznana

čista aplazija rdečih krvnih celic *

Bolezni imunskega sistema

redki

preobčutljivost

neznana

anafilaktična reakcija*

 

Bolezni živčevja

občasni

glavobol

redki

hipertenzivna encefalopatija

 

Žilne bolezni

pogosti

hipertenzija

redki

vročinski oblivi

 

neznana

tromboza*; pljučni embolizem*

Bolezni kože in podkožja

redki

makulopapulozni izpuščaj

neznana

Stevens-Johnsonov sindrom / toksična

 

epidermalna nekroliza*

 

 

Poškodbe in zastrupitve in zapleti

občasni

tromboza žilnega pristopa

pri posegih

 

 

(c) Opis izbranih neželenih učinkov

Spontano so poročali o primerih trombocitopenije, pogostnost ni znana. V kliničnih preskušanjih so opazili rahel padec števila trombocitov, ki pa je ostal v mejah normale.

Število trombocitov pod 100 x 109/l so opazili pri 7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, in pri 4 % bolnikov, ki so se zdravili z drugimi zdravili za stimulacijo eritropoeze.

Podatki iz kontroliranega kliničnega preskušanja z epoetinom alfa ali darbepoetinom alfa kažejo, da je pogostnost kapi pogosta.

Tako kot pri drugih zdravilih za stimulacijo eritropoeze (ESA) so po prihodu zdravila na trg poročali o primerih tromboze, vključno s pljučnim embolizmom; pogostnost ni znana (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o čisti aplaziji rdečih krvnih celic, povzročeni z nevtralizirajočimi protitelesi proti eritropoetinu; pogostnost ni znana. Če je diagnosticirana čista aplazija rdečih krvnih celic, je treba terapijo z zdravilom MIRCERA prekiniti, bolnika pa se ne sme prevesti na drugo rekombinantno eritropoetično beljakovino (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Zdravilo MIRCERA ima široko terapevtsko okno. Pri uvajanju zdravljenja je treba upoštevati individualni odziv. Preveliko odmerjanje se lahko izrazi s pretiranim farmakodinamičnim učinkom, na primer s čezmerno eritropoezo. Kadar so koncentracije hemoglobina prevelike, je treba zdravljenje z zdravilom MIRCERA začasno prekiniti (glejte poglavje 4.2). Če je klinično indicirano, lahko opravimo flebotomijo.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za zdravljenje slabokrvnosti. Oznaka ATC: B03XA03.

Mehanizem delovanja

Zdravilo MIRCERA spodbuja eritropoezo preko interakcije z eritropoetinskim receptorjem, ki se nahaja na progenitornih matičnih celicah v kostnem mozgu. Metoksipolietilenglikol epoetin beta, zdravilna učinkovina zdravila MIRCERA, je stalni aktivator eritropoetinskega receptorja, ki ima v primerjavi z eritropoetinom drugačno delovanje na ravni receptorja. To se kaže s počasnejšo vezavo na receptor in hitrejšo disociacijo z receptorja, z zmanjšano specifično aktivnostjo in vitro ter s povečano aktivnostjo in vivo. Ima tudi daljši razpolovni čas. Povprečna molekulska masa je 60 kDa, od tega prispevata proteinski in karbohidratni del približno 30 kDa.

Farmakodinamični učinki

Kot primarni rastni dejavnik za razvoj eritrocitov nastaja naravni hormon eritropoetin v ledvicah in se sprošča v krvni obtok kot odgovor na hipoksijo. V odgovoru na hipoksijo pride do interakcije med naravnim hormonom eritropoetinom in progenitornimi matičnimi celicami za eritrocite, kar poveča tvorbo rdečih krvnih celic.

Klinična učinkovitost in varnost

Podatki iz študij, ki so proučevale fazo korekcije pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo enkrat na dva tedna in enkrat na štiri tedne, kažejo, da so bili na koncu faze korekcije deleži povečanja hemoglobina v skupini, ki je prejemala zdravilo MIRCERA, visoki in primerljivi z deleži v primerjalni skupini. Mediana časa do odgovora na zdravljenje je bila v skupini, ki je prejemala zdravilo MIRCERA, 43 dni (povečanje koncentracije hemoglobina v prvih 6 tednih je znašalo 0,2 g/dl/teden). V primerjalni skupini je mediana znašala 29 dni (povečanje koncentracije hemoglobina v prvih 6 tednih je znašalo 0,3 g/dl/teden).

Pri dializnih bolnikih, ki so se v času vključevanja v raziskavo zdravili z darbepoetinom alfa ali epoetinom, so opravili štiri randomizirane kontrolirane klinične raziskave. Bolnike so razvrstili tako, da so ostali na zdravljenju, ki so ga prejemali ob času vstopa v raziskavo ali pa so prešli na zdravilo MIRCERA, z namenom vzdrževati stabilno koncentracijo hemoglobina. V obdobju evalvacije (v tednih od 29 do 36) sta bili srednja koncentracija hemoglobina in mediana koncentracije hemoglobina pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, skoraj identični s tistimi pred začetkom zdravljenja.

V randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji s 4.038 bolniki s kronično ledvično boleznijo, ki niso bili na dializi in s sladkorno boleznijo tipa 2, ter koncentracijo hemoglobina ≤

11 g/dl, so bolniki prejeli zdravljenje z darbepoetinom alfa, da bi dosegli koncentracijo hemoglobina 13 g/dl, ali placebo (glejte poglavje 4.4). Študija ni dosegla primarnega cilja - dokazati zmanjšanje tveganja za splošno umrljivost, srčnožilno obolevnost ali končno ledvično odpoved (KLO). Analiza posameznih komponent sestavljene končne točke je pokazala sledeče razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja): smrt 1,05 (0,92, 1,21), kap 1,92 (1,38, 2,68), kongestivno srčno popuščanje (KSP) 0,89 (0,74, 1,08), miokardni infarkt (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizacija zaradi miokardne ishemije 0,84 (0,55, 1,27) KLO 1,02 (0,87, 1,18).

Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo (bolnikih na dializi, bolnikih, ki niso na dializi, tistih s sladkorno boleznijo in brez nje) so opravili združene post hoc analize kliničnih študij zdravil za stimulacijo eritropoeze. Opazili so težnjo k povišanju ocene tveganja za splošno umrljivost, srčnožilne in možganskožilne dogodke, povezane z večjimi kumulativnimi odmerki zdravil za stimulacijo eritropoeze neodvisno od prisotnosti sladkorne bolezni ali zdravljenja z dializo (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Eritropoetin je rastni dejavnik, ki primarno stimulira tvorbo rdečih krvnih celic. Receptorji za eritropoetin pa so lahko izraženi tudi na površini različnih vrst tumorskih celic.

V petih velikih, kontroliranih študijah, ki so skupaj zajele 2.833 bolnikov, so preiskovali preživetje in napredovanje tumorja. Od teh petih študij so bile štiri dvojno slepe, s placebom primerjane, ena pa je bila odprta. V dve študiji so bili vključeni bolniki, ki so se zdravili s kemoterapijo. Ciljne koncentracije hemoglobina so bile v dveh študijah > 13 g/dl, v preostalih treh pa 12−14 g/dl. V odprti študiji ni bilo razlike v celokupnem preživetju med bolniki, zdravljenimi z rekombinantnim humanim eritropoetinom, in kontrolno skupino. V štirih, s placebom primerjanih študijah je bil razpon razmerja ogroženosti za celokupno preživetje med 1,25 in 2,47 v korist kontrolne skupine. Te študije so pokazale skladno, nerazložljivo, statistično značilno povečano umrljivost bolnikov, pri katerih je bila anemija povezana z različnimi, pogostimi vrstami raka in ki so prejemali rekombinantni humani eritropoetin, v primerjavi s kontrolno skupino. Izida za celokupno preživetje v preskušanjih se med tistimi, ki so prejemali rekombinantni humani eritropoetin, in tistimi v kontrolni skupini, ni dalo zadovoljivo razložiti s pomočjo razlik v incidenci tromboze in sorodnih zapletov.

Pri več kot 13.900 bolnikih z rakom (na kemoterapiji, radioterapiji, kemoradioterapiji ali brez terapije), ki so sodelovali v 53 nadzorovanih kliničnih preskušanjih, ki vključujejo več epoetinov, so izvedli tudi analizo podatkov na nivoju posameznega bolnika. Meta analiza podatkov o celokupnem preživetju je podala oceno razmerja ogroženosti 1,06 v dobro kontrolne skupine (95-% interval zaupanja: 1,00, 1,12; 53 preskušanj in 13.933 bolnikov). Pri bolnikih z rakom, ki prejemajo kemoterapijo, je bilo razmerje ogroženosti za celokupno preživetje 1,04 (95-% interval zaupanja: 0,97, 1,11; 38 preskušanj in 10.441 bolnikov). Meta analize so pri bolnikih z rakom, ki prejemajo rekombinantni humani eritropetin, pokazale značilno povečano relativno tveganje za trombembolične dogodke (glejte poglavje 4.4). Bolniki zdravljeni z zdravilom MIRCERA niso bili vključeni v analizo podatkov.

Zdravilo MIRCERA ni odobreno za zdravljenje bolnikov z anemijo, ki je posledica kemoterapije (glejte poglavji 4.1 in 4.4).

5.2.Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetiko metoksipolietilenglikol epoetina beta so raziskali pri zdravih prostovoljcih in anemičnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo, ki so bili na dializi ali pa ne.

Po subkutanem dajanju nedializnim bolnikom s kronično ledvično boleznijo so največjo koncentracijo metoksipolietilenglikol epoetina beta v serumu zasledili po 95 urah (mediana). Absolutna biološka uporabnost metoksipolietilenglikol epoetina beta je bila po subkutanem dajanju 54 %. Ugotovljeni končni razpolovni čas izločanja pri nedializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo je bil 142 ur.

Po subkutanem dajanju dializnim bolnikom s kronično ledvično boleznijo so največjo koncentracijo metoksipolietilenglikol epoetina beta v serumu zasledili po 72 urah (mediana). Absolutna biološka uporabnost metoksipolietilenglikol epoetina beta po subkutanem dajanju je bila 62 %, ugotovljeni končni razpolovni čas izločanja pri dializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo pa 139 ur.

Po intravenskem dajanju pri dializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo je skupni sistemski očistek znašal 0,494 ml/h na kg. Razpolovni čas izločanja po intravenskem vnosu metoksipolietilenglikol epoetina beta znaša 134 ur.

Primerjava serumskih koncentracij metoksipolietilenglikol epoetina beta, ki so jih izmerili pred hemodializo in po njej pri 41 bolnikih s kronično ledvično boleznijo, je pokazala, da hemodializa na farmakokinetiko tega zdravila ne vpliva.

Analiza izsledkov 126 bolnikov s kronično ledvično boleznijo ni pokazala razlik v farmakokinetiki med dializnimi in nedializnimi bolniki.

V študiji enkratnega odmerjanja je bila po intravenskem dajanju zdravila farmakokinetika metoksipolietilenglikol epoetina beta pri bolnikih s hudo jetrno okvaro podobna tisti pri zdravih osebah (glejte poglavje 4.2).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih raziskav o farmakološki varnosti za srce in ožilje, toksičnosti ob ponavljajočih se odmerkih in vplivu na sposobnost razmnoževanja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Kancerogenega potenciala metoksipolietilenglikol epoetina beta v dolgoročnih raziskavah na živalih niso ocenjevali. Zdravilo in vitro ni vplivalo na proliferacijo nehematoloških tumorskih celičnih linij. V šestmesečni študiji toksičnosti pri podganah v nehematoloških tkivih niso opazili tumorogenega ali nepričakovanega mitogenega odziva. Pri uporabi plošče s humanimi tkivi so in vitro vezavo metoksipolietilenglikol epoetina beta opazili le pri tarčnih celicah (progenitorne matične celice kostnega mozga).

Pri podganah pomembnega prehajanja metoksipolietilenglikol epoetina beta skozi placento niso opazili. Raziskave na živalih niso pokazale škodljivih vplivov na brejost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj. Prišlo pa je do reverzibilnega zmanjšanja mase zarodka, ki je značilno za to skupino zdravil in do upada postnatalnega prirasta telesne mase potomcev ob odmerkih, ki so pri samicah povzročili pretirano farmakološko delovanje. Telesni, kognitivni ali spolni razvoj potomcev samic, ki so prejemale metoksipolietilenglikol epoetin beta med gestacijo in laktacijo, ni bil prizadet. Ko so zdravilo MIRCERA dajali subkutano podganjim samcem in samicam pred parjenjem in po njem, ni bilo vpliva na ocenjevane parametre za sposobnost razmnoževanja, plodnost in seme.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

natrijev dihidrogenfosfat monohidrat natrijev sulfat

manitol (E 421) metionin poloksamer 188 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij o kompatibilnosti tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Končni uporabnik lahko zdravilo vzame iz hladilnika in ga hrani pri temperaturi do 30 °C za enkratno obdobje 1 meseca. Ko zdravilo vzamemo iz hladilnika, ga moramo v enem mesecu tudi uporabiti.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Napolnjena injekcijska brizga (steklo tip I) z laminiranim zamaškom in batom iz brombutilne gume in pokrovom na vrhu (iz brombutilne gume) ter iglo 27G1/2 vsebuje 0,3 ml raztopine.

Pakiranje po 1 napolnjena injekcijska brizga.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Napolnjenja injekcijska brizga je pripravljena za uporabo. Sterilna napolnjena injekcijska brizga ne vsebuje konzervansov in je namenjena le za enkratno injiciranje. Iz ene napolnjene injekcijske brizge lahko odvzamemo le en odmerek. Uporabimo lahko le raztopine, ki so bistre, brezbarvne do rahlo rumenkaste in brez vidnih delcev.

Ne stresajte.

Pred injiciranjem mora napolnjena injekcijska brizga imeti sobno temperaturo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/07/400/013

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 20. julij 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 15. maj 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1.IME ZDRAVILA

MIRCERA 30 mikrogramov/0,3 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 30 mikrogramov metoksipolietilenglikol epoetina beta* s koncentracijo 100 mikrogramov/ml. Vrednost se nanaša na vsebnost proteinskega dela molekule metoksipolietilenglikol epoetina beta brez upoštevanja glikozilacije.

*Beljakovina, pridobljena iz celične kulture jajčnika kitajskega hrčka s tehnologijo rekombinantne DNA, kovalentno vezana na linearni metoksipolietilenglikol (PEG).

Jakosti metoksipolietilenglikol epoetina beta ne smete primerjati z jakostjo drugih pegiliranih ali nepegiliranih beljakovin iz istega terapevtskega razreda. Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi (injekcija).

Raztopina je bistra in brezbarvna do rahlo rumenkasta.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje simptomatske anemije, povezane s kronično ledvično boleznijo pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom MIRCERA je treba uvesti pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov z ledvično okvaro.

Odmerjanje

Zdravljenje simptomatske anemije pri odraslih bolnikih s kronično ledvično boleznijo

Simptomi in posledice anemije se lahko razlikujejo glede na starost, spol in celotno breme bolezni, zato je zdravnikova ocena kliničnega poteka bolezni in splošnega stanja posameznega bolnika nujna. Zdravilo MIRCERA dajemo subkutano ali intravensko, da bi povečali koncentracijo hemoglobina do največ 12 g/dl (7,45 mmol/l). Pri bolnikih, ki niso na dializi, dajemo prednost subkutanemu dajanju, saj se tako izognemo punkciji perifernih ven.

Zaradi variabilnosti med bolniki lahko občasno opazimo, da je koncentracija hemoglobina posameznega bolnika nad ali pod želeno. Razlike v koncentraciji hemoglobina urejamo z uravnavanjem odmerkov, pri čemer upoštevamo, da je ciljno območje koncentracije hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Dolgotrajni koncentraciji hemoglobina nad 12 g/dl (7,45 mmol/l) se je treba izogibati. Smernice za ustrezno prilagajanje odmerkov, ko koncentracija hemoglobina preseže 12 g/dl (7,45 mmol/l), so opisane spodaj.

Povečanju koncentracije hemoglobina za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) v štirih tednih se je treba izogibati. Če do tega pride, je treba ustrezno prilagoditi odmerek glede na smernice.

Bolnike je treba pozorno spremljati, da lahko z najmanjšim odobrenim učinkovitim odmerkom zdravila Mircera simptome anemije ustrezno nadzorujemo in hkrati vzdržujemo koncentracijo hemoglobina pod 12 g/dl (7,45 mmol/l) ali na tej vrednosti.

Pri povečevanju odmerkov zdravila Mircera pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je potrebna previdnost. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na zdravilo Mircera je treba razmisliti o drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Priporočljivo je kontrolirati koncentracijo hemoglobina vsak drugi teden, dokler ni dosežena koncentracija stabilna, nato pa periodično.

Bolniki, ki se trenutno ne zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze

Da bi povečali koncentracijo hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), se pri nedializnih bolnikih priporoča začetni odmerek 1,2 mikrograma/kg telesne mase enkrat na mesec v obliki ene subkutane injekcije.

Dializni ali nedializni bolniki lahko prejmejo tudi začetni odmerek 0,6 mikrograma/kg telesne mase enkrat na dva tedna v obliki ene intravenske ali subkutane injekcije.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za manj kot 1,0 g/dl (0,621 mmol/l), lahko odmerek zdravila povečate za približno 25 %. Dokler bolniki ne dosežejo svojih ciljnih koncentracij hemoglobina, lahko odmerek povečujete po približno 25 % v mesečnih presledkih.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali če se koncentracija hemoglobina povečuje in približuje 12 g/dl (7,45 mmol/l), odmerek zdravila zmanjšajte za približno 25 %. Če se koncentracija hemoglobina še vedno povečuje, zdravljenje prekinite, dokler koncentracija hemoglobina ne začne padati. Zdravljenje začnite znova z odmerkom, ki je približno 25 % manjši od prejšnjega. Po prekinitvi dajanja je pričakovani padec koncentracije hemoglobina približno 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na teden. Odmerka naj ne bi prilagajali pogosteje kot enkrat na mesec.

Ko bolniki, ki so prejemali zdravilo enkrat na dva tedna, dosežejo koncentracijo hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), lahko zdravilo MIRCERA prejmejo enkrat na mesec. Odmerek je enak dvakratnemu, ki ga je bolnik prejel enkrat na dva tedna.

Bolniki, ki se trenutno zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze

Bolniki, ki se trenutno zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze, lahko preidejo na zdravilo MIRCERA z odmerjanjem enkrat na mesec v eni intravenski ali subkutani injekciji. Začetni odmerek zdravila MIRCERA je izračunan na osnovi prejšnjega tedenskega odmerka darbepoetina alfa ali epoetina ob času zamenjave, kot je opisano v preglednici 1. S prvo injekcijo začnemo ob predvidenem naslednjem odmerku darbepoetina alfa ali epoetina, ki ga je bolnik prejemal prej.

Preglednica 1: Uvajalni odmerki zdravila MIRCERA

Prejšnji tedenski

Prejšnji tedenski

Mesečni odmerek

odmerek darbepoetina

odmerek

zdravila MIRCERA,

alfa, dan intravensko ali

epoetina, dan

dan intravensko ali

subkutano

intravensko ali

subkutano

(mikrogram/teden)

subkutano

(mikrogram/enkrat na

 

(i.e./teden)

mesec)

< 40

< 8000

40 do 80

8000 do 16.000

> 80

> 16.000

Če je za vzdrževanje koncentracije hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l) potrebna prilagoditev odmerka, lahko mesečni odmerek povečate za približno 25 %.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali če se koncentracija hemoglobina povečuje in približuje 12 g/dl (7,45 mmol/l), odmerek zmanjšajte za približno 25 %. Če se koncentracija hemoglobina še vedno povečuje, zdravljenje prekinite, dokler koncentracija hemoglobina ne začne padati. Zdravljenje začnite znova z odmerkom, ki je približno 25 % manjši od prejšnjega. Po prekinitvi dajanja je pričakovani padec koncentracije hemoglobina približno 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na teden. Odmerka naj ne bi prilagajali pogosteje kot enkrat na mesec.

Ker so izkušnje z zdravljenjem pri bolnikih na peritonealni dializi omejene, je pri teh bolnikih priporočljivo redno spremljanje koncentracij hemoglobina in dosledno upoštevanje navodil za prilagajanje odmerkov.

Prekinitev zdravljenja

Zdravljenje z zdravilom MIRCERA je običajno dolgotrajno. Vendar ga lahko prekinemo kadarkoli, če je potrebno.

Izpuščeni odmerek

Če je izpuščen en odmerek zdravila MIRCERA, ga je treba dati takoj, ko je mogoče, nato pa odmerjanje nadaljevati po predpisani shemi.

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter začetnega odmerka ali smernic za prilagajanje odmerkov ni potrebno spreminjati (glejte poglavje 5.2).

Starejši

V kliničnih preskušanjih je bilo 24 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, starih od 65 do 74 let, 20 % pa 75 let in več. Za bolnike, stare 65 let in več, prilagajanje odmerka ni potrebno.

Pediatrična populacija

Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila MIRCERA pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva.

Način uporabe

Zdravilo MIRCERA dajemo subkutano ali intravensko. Lahko ga injiciramo sukbutano v trebuh, roko ali stegno. Vsa tri mesta vnosa so enako primerna. Za navodila glede uporabe zdravila glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Nenadzorovana hipertenzija.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Varnosti in učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MIRCERA niso raziskali pri drugih indikacijah, vključno z anemijo pri bolnikih z rakom.

Pri povečevanju odmerkov zdravila Mircera pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je potrebna previdnost, ker so veliki kumulativni odmerki epoetina lahko povezani s povečanjem tveganja umrljivosti, resnih srčnožilnih in možganskožilnih dogodkov. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na epoetine je treba razmisliti o drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Jemanje železovih pripravkov je priporočljivo za vse bolnike, ki imajo serumsko koncentracijo feritina pod 100 mikrogramov/l ali nasičenost transferina pod 20 %. Za zagotovitev učinkovite eritropoeze je treba vsem bolnikom pred začetkom zdravljenja in med samim zdravljenjem kontrolirati status železa.

Če je bolnik neodziven na zdravljenje z zdravilom MIRCERA, je treba ugotoviti vzročne dejavnike. Pomanjkanje železa, folne kisline ali vitamina B12 zmanjša učinkovitost zdravil za stimulacijo eritropoeze, zato je treba ta stanja popraviti. Eritropoetski odziv lahko poslabšajo tudi sočasne okužbe, vnetja ali poškodbe, prikrito izgubljanje krvi, hemoliza, zastrupitev z aluminijem, obstoječe hematološke bolezni ali fibroza kostnega mozga. Kot del ocenjevanja pride v poštev določanje števila retikulocitov. Če ste izključili vsa omenjena stanja in se pri bolniku pojavi nenaden padec koncentracije hemoglobina, povezan z retikulocitopenijo in protitelesi proti eritropoetinu, pride v poštev pregled kostnega mozga zaradi možne diagnoze čiste aplazije rdečih celic. V primeru potrditve diagnoze zdravljenje z zdravilom MIRCERA ukinemo, bolnikov pa naj ne bi prevedli na druga zdravila za stimulacijo eritropoeze.

Čista aplazija rdečih krvnih celic zaradi protiteles proti eritropoetinu je opisana v povezavi z vsemi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo, vključno z zdravilom MIRCERA. Ugotovljeno je, da ta protitelesa navzkrižno reagirajo z vsemi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo. Bolniki, pri katerih obstaja sum ali je potrjeno, da imajo protitelesa proti eritropoetinu, naj ne bi prešli na zdravilo MIRCERA (glejte poglavje 4.8).

Čista aplazija rdečih krvnih celic pri bolnikih s hepatitisom C: Paradoksno znižanje vrednosti hemoglobina in razvoj hude anemije povezane z nizkim številom retikulocitov zahteva takojšnjo prekinitev zdravljenja z epoetinom in testiranje na protitelesa proti eritropoetinu. O takih primerih so poročali pri bolnikih s hepatitisom C, zdravljenih z interferonom in ribavirinom, pri sočasni uporabi epoetinov. Epoetini niso odobreni za zdravljenje anemije, povezane s hepatitisom C.

Kontrola krvnega tlaka: Kot pri drugih zdravilih za stimulacijo eritropoeze se lahko krvni tlak zviša tudi med zdravljenjem z zdravilom MIRCERA. Krvni tlak mora biti ustrezno urejen pri vseh bolnikih pred zdravljenjem z zdravilom MIRCERA, na začetku zdravljenja in med njim. Če je krvni tlak težko obvladovati z zdravljenjem ali dieto, odmerek znižamo ali dajanje zdravila prekinemo (glejte poglavje 4.2).

Koncentracija hemoglobina: Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo vzdrževana koncentracija hemoglobina ne sme preseči zgornje meje ciljne koncentracije hemoglobina, priporočene v poglavju 4.2. V kliničnih preskušanjih so opazili povečano tveganje za smrt in resne srčnožilne dogodke, vključno s trombozo ali cerebrovaskularne dogodke, vključno s kapjo, če je bila ciljna koncentracija hemoglobina dosežena z zdravili za stimulacijo eritropoeze (ESA) nad 12 g/dl (7,5 mmol/l) (glejte poglavje 4.8).

Kontrolirana klinična preskušanja niso pokazala pomembnih koristi, ki bi jih pripisali dajanju epoetinov, če so koncentracije hemoglobina povečane nad raven, ki je potrebna za kontrolo simptomov anemije in izognitev transfuzijam krvi.

Varnosti in učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MIRCERA niso raziskali pri bolnikih s hemoglobinopatijami, epileptičnimi napadi, krvavitvami ali nedavno krvavitvijo, ki je zahtevala transfuzijo, ter pri koncentracijah trombocitov, večjih od 500 x 109/l. Pri teh bolnikih je zato potrebna previdnost.

Vpliv na rast tumorja: Tudi MIRCERA je kot druga zdravila, ki spodbujajo eritropoezo, rastni dejavnik, ki primarno spodbuja nastajanje rdečih krvnih celic. Receptorji za eritropoetin so lahko izraženi na površini različnih tumorskih celic. Kot pri vseh rastnih dejavnikih obstaja bojazen, da zdravila, ki spodbujajo eritropoezo, lahko spodbujajo tudi rast katerekoli malignosti. Dve kontrolirani klinični študiji, v katerih so epoetine dajali bolnikom z različnimi vrstami raka, vključno z rakom glave in vratu ter rakom dojk, sta pokazali nerazložljivo povečanje smrtnosti.

Zloraba zdravila MIRCERA pri zdravih osebah lahko povzroči čezmerno povečanje koncentracij hemoglobina. To je lahko povezano s smrtno nevarnimi zapleti v srčnožilnem sistemu.

Sledljivost zdravila MIRCERA: za izboljšanje sledljivosti zdravil za stimulacijo eritropoeze (ESA) je treba zaščiteno ime danega zdravila ESA v bolnikovi kartoteki jasno izpisati (oz. navesti).

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na ml, kar v bistvu pomeni brez natrija.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Dokazov o tem, da bi zdravilo MIRCERA spremenilo presnovo drugih zdravil, ni.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni podatkov o uporabi zdravila MIRCERA pri nosečnicah.

Študije na živalih niso pokazale neposrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj; reverzibilno zmanjšanje plodove teže (glejte poglavje 5.3) pa nakazuje povezavo s to skupino zdravil. Pri predpisovanju zdravila nosečnicam je potrebna previdnost.

Dojenje

Ni znano, če zdravilo MIRCERA prehaja v materino mleko. V eni študiji na živalih so pokazali izločanje metoksipolietilenglikol epoetina beta v mleko samic. Pri odločitvi o nadaljevanju ali ukinitvi zdravljenja z zdravilom MIRCERA je treba presoditi glede na koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja z zdravilom MIRCERA za mater.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale škodljivih vplivov na plodnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo MIRCERA nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

(a) Povzetek varnostnega profila

Podatke o varnosti v kliničnih preskušanjih so pridobili pri 3.042 bolnikih s kronično ledvično boleznijo; od tega jih je bilo 1.939 zdravljenih z zdravilom MIRCERA, 1.103 pa z drugimi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo. Neželeni učinki so se pojavili pri približno 6 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom MIRCERA. Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali, je bila hipertenzija (pogosta).

(b) Neželeni učinki, prikazani v preglednici

Neželeni učinki v preglednici 2 so navedeni po organskih sistemih MedDRA in pogostnosti. Za razvrstitev pogostnosti je uporabljen naslednji dogovor:

zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 2: Neželeni učinki, povezani z zdravljenjem z zdravilom MIRCERA pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Neželeni učinki, ki so jih opazili le po prihodu zdravila na trg, so označeni (*).

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni krvi in limfatičnega

neznana

trombocitopenija*

sistema

neznana

čista aplazija rdečih krvnih celic *

Bolezni imunskega sistema

redki

preobčutljivost

neznana

anafilaktična reakcija*

 

Bolezni živčevja

občasni

glavobol

redki

hipertenzivna encefalopatija

 

Žilne bolezni

pogosti

hipertenzija

redki

vročinski oblivi

 

neznana

tromboza*; pljučni embolizem*

Bolezni kože in podkožja

redki

makulopapulozni izpuščaj

neznana

Stevens-Johnsonov sindrom / toksična

 

epidermalna nekroliza*

 

 

Poškodbe in zastrupitve in zapleti

občasni

tromboza žilnega pristopa

pri posegih

 

 

(c) Opis izbranih neželenih učinkov

Spontano so poročali o primerih trombocitopenije, pogostnost ni znana.V kliničnih preskušanjih so opazili rahel padec števila trombocitov, ki pa je ostal v mejah normale.

Število trombocitov pod 100 x 109/l so opazili pri 7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, in pri 4 % bolnikov, ki so se zdravili z drugimi zdravili za stimulacijo eritropoeze.

Podatki iz kontroliranega kliničnega preskušanja z epoetinom alfa ali darbepoetinom alfa kažejo, da je pogostnost kapi pogosta.

Tako kot pri drugih zdravilih za stimulacijo eritropoeze (ESA) so po prihodu zdravila na trg poročali o primerih tromboze, vključno s pljučnim embolizmom; pogostnost ni znana (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o čisti aplaziji rdečih krvnih celic, povzročeni z nevtralizirajočimi protitelesi proti eritropoetinu; pogostnost ni znana. Če je diagnosticirana čista aplazija rdečih krvnih celic, je treba terapijo z zdravilom MIRCERA prekiniti, bolnika pa se ne sme prevesti na drugo rekombinantno eritropoetično beljakovino (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Zdravilo MIRCERA ima široko terapevtsko okno. Pri uvajanju zdravljenja je treba upoštevati individualni odziv. Preveliko odmerjanje se lahko izrazi s pretiranim farmakodinamičnim učinkom, na primer s čezmerno eritropoezo. Kadar so koncentracije hemoglobina prevelike, je treba zdravljenje z zdravilom MIRCERA začasno prekiniti (glejte poglavje 4.2). Če je klinično indicirano, lahko opravimo flebotomijo.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za zdravljenje slabokrvnosti. Oznaka ATC: B03XA03.

Mehanizem delovanja

Zdravilo MIRCERA spodbuja eritropoezo preko interakcije z eritropoetinskim receptorjem, ki se nahaja na progenitornih matičnih celicah v kostnem mozgu. Metoksipolietilenglikol epoetin beta, zdravilna učinkovina zdravila MIRCERA, je stalni aktivator eritropoetinskega receptorja, ki ima v primerjavi z eritropoetinom drugačno delovanje na ravni receptorja. To se kaže s počasnejšo vezavo na receptor in hitrejšo disociacijo z receptorja, z zmanjšano specifično aktivnostjo in vitro ter s povečano aktivnostjo in vivo. Ima tudi daljši razpolovni čas. Povprečna molekulska masa je 60 kDa, od tega prispevata proteinski in karbohidratni del približno 30 kDa.

Farmakodinamični učinki

Kot primarni rastni dejavnik za razvoj eritrocitov nastaja naravni hormon eritropoetin v ledvicah in se sprošča v krvni obtok kot odgovor na hipoksijo. V odgovoru na hipoksijo pride do interakcije med naravnim hormonom eritropoetinom in progenitornimi matičnimi celicami za eritrocite, kar poveča tvorbo rdečih krvnih celic.

Klinična učinkovitost in varnost

Podatki iz študij, ki so proučevale fazo korekcije pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo enkrat na dva tedna in enkrat na štiri tedne, kažejo, da so bili na koncu faze korekcije deleži povečanja hemoglobina v skupini, ki je prejemala zdravilo MIRCERA, visoki in primerljivi z deleži v primerjalni skupini. Mediana časa do odgovora na zdravljenje je bila v skupini, ki je prejemala zdravilo MIRCERA, 43 dni (povečanje koncentracije hemoglobina v prvih 6 tednih je znašalo 0,2 g/dl/teden). V primerjalni skupini je mediana znašala 29 dni (povečanje koncentracije hemoglobina v prvih 6 tednih je znašalo 0,3 g/dl/teden).

Pri dializnih bolnikih, ki so se v času vključevanja v raziskavo zdravili z darboepoetinom alfa ali epoetinom, so opravili štiri randomizirane kontrolirane klinične raziskave. Bolnike so razvrstili tako, da so ostali na zdravljenju, ki so ga prejemali ob času vstopa v raziskavo ali pa so prešli na zdravilo MIRCERA, z namenom vzdrževati stabilno koncentracijo hemoglobina. V obdobju evalvacije (v tednih od 29 do 36) sta bili srednja koncentracija hemoglobina in mediana koncentracije hemoglobina pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, skoraj identični s tistimi pred začetkom zdravljenja.

V randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji s 4.038 bolniki s kronično ledvično boleznijo, ki niso bili na dializi in s sladkorno boleznijo tipa 2, ter koncentracijo hemoglobina ≤

11 g/dl, so bolniki prejeli zdravljenje z darbepoetinom alfa, da bi dosegli koncentracijo hemoglobina 13 g/dl, ali placebo (glejte poglavje 4.4). Študija ni dosegla primarnega cilja - dokazati zmanjšanje tveganja za splošno umrljivost, srčnožilno obolevnost ali končno ledvično odpoved (KLO). Analiza posameznih komponent sestavljene končne točke je pokazala sledeče razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja): smrt 1,05 (0,92, 1,21), kap 1,92 (1,38, 2,68), kongestivno srčno popuščanje (KSP) 0,89 (0,74, 1,08), miokardni infarkt (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizacija zaradi miokardne ishemije 0,84 (0,55, 1,27) KLO 1,02 (0,87, 1,18).

Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo (bolnikih na dializi, bolnikih, ki niso na dializi, tistih s sladkorno boleznijo in brez nje) so opravili združene post hoc analize kliničnih študij zdravil za stimulacijo eritropoeze. Opazili so težnjo k povišanju ocene tveganja za splošno umrljivost, srčnožilne in možganskožilne dogodke, povezane z večjimi kumulativnimi odmerki zdravil za stimulacijo eritropoeze neodvisno od prisotnosti sladkorne bolezni ali zdravljenja z dializo (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Eritropoetin je rastni dejavnik, ki primarno stimulira tvorbo rdečih krvnih celic. Receptorji za eritropoetin pa so lahko izraženi tudi na površini različnih vrst tumorskih celic.

V petih velikih, kontroliranih študijah, ki so skupaj zajele 2.833 bolnikov, so preiskovali preživetje in napredovanje tumorja. Od teh petih študij so bile štiri dvojno slepe, s placebom primerjane, ena pa je bila odprta. V dve študiji so bili vključeni bolniki, ki so se zdravili s kemoterapijo. Ciljne koncentracije hemoglobina so bile v dveh študijah > 13 g/dl, v preostalih treh pa 12−14 g/dl. V odprti študiji ni bilo razlike v celokupnem preživetju med bolniki, zdravljenimi z rekombinantnim humanim eritropoetinom, in kontrolno skupino. V štirih, s placebom primerjanih študijah je bil razpon razmerja ogroženosti za celokupno preživetje med 1,25 in 2,47 v korist kontrolne skupine. Te študije so pokazale skladno, nerazložljivo, statistično značilno povečano umrljivost bolnikov, pri katerih je bila anemija povezana z različnimi, pogostimi vrstami raka in ki so prejemali rekombinantni humani eritropoetin, v primerjavi s kontrolno skupino. Izida za celokupno preživetje v preskušanjih se med tistimi, ki so prejemali rekombinantni humani eritropoetin, in tistimi v kontrolni skupini, ni dalo zadovoljivo razložiti s pomočjo razlik v incidenci tromboze in sorodnih zapletov.

Pri več kot 13.900 bolnikih z rakom (na kemoterapiji, radioterapiji, kemoradioterapiji ali brez terapije), ki so sodelovali v 53 nadzorovanih kliničnih preskušanjih, ki vključujejo več epoetinov, so izvedli tudi analizo podatkov na nivoju posameznega bolnika. Meta analiza podatkov o celokupnem preživetju je podala oceno razmerja ogroženosti 1,06 v dobro kontrolne skupine (95-% interval zaupanja: 1,00, 1,12; 53 preskušanj in 13.933 bolnikov). Pri bolnikih z rakom, ki prejemajo kemoterapijo, je bilo razmerje ogroženosti za celokupno preživetje 1,04 (95-% interval zaupanja: 0,97, 1,11; 38 preskušanj in 10.441 bolnikov). Meta analize so pri bolnikih z rakom, ki prejemajo rekombinantni humani eritropetin, pokazale značilno povečano relativno tveganje za trombembolične dogodke (glejte poglavje 4.4). Bolniki zdravljeni z zdravilom MIRCERA niso bili vključeni v analizo podatkov.

Zdravilo MIRCERA ni odobreno za zdravljenje bolnikov z anemijo, ki je posledica kemoterapije (glejte poglavji 4.1 in 4.4).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetiko metoksipolietilenglikol epoetina beta so raziskali pri zdravih prostovoljcih in anemičnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo, ki so bili na dializi ali pa ne.

Po subkutanem dajanju nedializnim bolnikom s kronično ledvično boleznijo so največjo koncentracijo metoksipolietilenglikol epoetina beta v serumu zasledili po 95 urah (mediana). Absolutna biološka uporabnost metoksipolietilenglikol epoetina beta je bila po subkutanem dajanju 54 %. Ugotovljeni končni razpolovni čas izločanja pri nedializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo je bil 142 ur.

Po subkutanem dajanju dializnim bolnikom s kronično ledvično boleznijo so največjo koncentracijo metoksipolietilenglikol epoetina beta v serumu zasledili po 72 urah (mediana). Absolutna biološka uporabnost metoksipolietilenglikol epoetina beta po subkutanem dajanju je bila 62 %, ugotovljeni končni razpolovni čas izločanja pri dializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo pa 139 ur.

Po intravenskem dajanju pri dializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo je skupni sistemski očistek znašal 0,494 ml/h na kg. Razpolovni čas izločanja po intravenskem vnosu metoksipolietilenglikol epoetina beta znaša 134 ur.

Primerjava serumskih koncentracij metoksipolietilenglikol epoetina beta, ki so jih izmerili pred hemodializo in po njej pri 41 bolnikih s kronično ledvično boleznijo, je pokazala, da hemodializa na farmakokinetiko tega zdravila ne vpliva.

Analiza izsledkov 126 bolnikov s kronično ledvično boleznijo ni pokazala razlik v farmakokinetiki med dializnimi in nedializnimi bolniki.

V študiji enkratnega odmerjanja je bila po intravenskem dajanju zdravila farmakokinetika metoksipolietilenglikol epoetina beta pri bolnikih s hudo jetrno okvaro podobna tisti pri zdravih osebah (glejte poglavje 4.2).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih raziskav o farmakološki varnosti za srce in ožilje, toksičnosti ob ponavljajočih se odmerkih in vplivu na sposobnost razmnoževanja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Kancerogenega potenciala metoksipolietilenglikol epoetin beta v dolgoročnih raziskavah na živalih niso ocenjevali. Zdravilo in vitro ni vplivalo na proliferacijo nehematoloških tumorskih celičnih linij. V šestmesečni študiji toksičnosti pri podganah v nehematoloških tkivih niso opazili tumorogenega ali nepričakovanega mitogenega odziva. Pri uporabi plošče s humanimi tkivi so in vitro vezavo metoksipolietilenglikol epoetina beta opazili le pri tarčnih celicah (progenitorne matične celice kostnega mozga).

Pri podganah pomembnega prehajanja metoksipolietilenglikol epoetina beta skozi placento niso opazili. Raziskave na živalih niso pokazale škodljivih vplivov na brejost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj. Prišlo pa je do reverzibilnega zmanjšanja mase zarodka, ki je značilno za to skupino zdravil in do upada postnatalnega prirasta telesne mase potomcev ob odmerkih, ki so pri samicah povzročili pretirano farmakološko delovanje. Telesni, kognitivni ali spolni razvoj potomcev samic, ki so prejemale metoksipolietilenglikol epoetin beta med gestacijo in laktacijo, ni bil prizadet. Ko so zdravilo MIRCERA dajali subkutano podganjim samcem in samicam pred parjenjem in po njem, ni bilo vpliva na ocenjevane parametre za sposobnost razmnoževanja, plodnost in seme.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

natrijev dihidrogenfosfat monohidrat natrijev sulfat

manitol (E 421) metionin poloksamer 188 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij o kompatibilnosti tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Končni uporabnik lahko zdravilo vzame iz hladilnika in ga hrani pri temperaturi do 30 °C za enkratno obdobje 1 meseca. Ko zdravilo vzamemo iz hladilnika, ga moramo v enem mesecu tudi uporabiti.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Napolnjena injekcijska brizga (steklo tip I) z laminiranim zamaškom in batom iz brombutilne gume in pokrovom na vrhu (iz brombutilne gume) ter iglo 27G1/2 vsebuje 0,3 ml raztopine.

Pakiranje po 1 ali 3 napolnjene injekcijske brizge. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Napolnjenja injekcijska brizga je pripravljena za uporabo. Sterilna napolnjena injekcijska brizga ne vsebuje konzervansov in je namenjena le za enkratno injiciranje. Iz ene napolnjene injekcijske brizge lahko odvzamemo le en odmerek. Uporabimo lahko le raztopine, ki so bistre, brezbarvne do rahlo rumenkaste in brez vidnih delcev.

Ne stresajte.

Pred injiciranjem mora napolnjena injekcijska brizga imeti sobno temperaturo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/07/400/017

EU/1/07/400/022

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 20. julij 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 15. maj 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1.IME ZDRAVILA

MIRCERA 40 mikrogramov/0,3 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 40 mikrogramov metoksipolietilenglikol epoetina beta* s koncentracijo 133 mikrogramov/ml. Vrednost se nanaša na vsebnost proteinskega dela molekule metoksipolietilenglikol epoetina beta brez upoštevanja glikozilacije.

*Beljakovina, pridobljena iz celične kulture jajčnika kitajskega hrčka s tehnologijo rekombinantne DNA, kovalentno vezana na linearni metoksipolietilenglikol (PEG).

Jakosti metoksipolietilenglikol epoetina beta ne smete primerjati z jakostjo drugih pegiliranih ali nepegiliranih beljakovin iz istega terapevtskega razreda. Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi (injekcija).

Raztopina je bistra in brezbarvna do rahlo rumenkasta.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje simptomatske anemije, povezane s kronično ledvično boleznijo pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom MIRCERA je treba uvesti pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov z ledvično okvaro.

Odmerjanje

Zdravljenje simptomatske anemije pri odraslih bolnikih s kronično ledvično boleznijo

Simptomi in posledice anemije se lahko razlikujejo glede na starost, spol in celotno breme bolezni, zato je zdravnikova ocena kliničnega poteka bolezni in splošnega stanja posameznega bolnika nujna. Zdravilo MIRCERA dajemo subkutano ali intravensko, da bi povečali koncentracijo hemoglobina do največ 12 g/dl (7,45 mmol/l). Pri bolnikih, ki niso na dializi, dajemo prednost subkutanemu dajanju, saj se tako izognemo punkciji perifernih ven.

Zaradi variabilnosti med bolniki lahko občasno opazimo, da je koncentracija hemoglobina posameznega bolnika nad ali pod želeno. Razlike v koncentraciji hemoglobina urejamo z uravnavanjem odmerkov, pri čemer upoštevamo, da je ciljno območje koncentracije hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Dolgotrajni koncentraciji hemoglobina nad 12 g/dl (7,45 mmol/l) se je treba izogibati. Smernice za ustrezno prilagajanje odmerkov, ko koncentracija hemoglobina preseže 12 g/dl (7,45 mmol/l), so opisane spodaj.

Povečanju koncentracije hemoglobina za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) v štirih tednih se je treba izogibati. Če do tega pride, je treba ustrezno prilagoditi odmerek glede na smernice.

Bolnike je treba pozorno spremljati, da lahko z najmanjšim odobrenim učinkovitim odmerkom zdravila Mircera simptome anemije ustrezno nadzorujemo in hkrati vzdržujemo koncentracijo hemoglobina pod 12 g/dl (7,45 mmol/l) ali na tej vrednosti.

Pri povečevanju odmerkov zdravila Mircera pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je potrebna previdnost. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na zdravilo Mircera je treba razmisliti o drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Priporočljivo je kontrolirati koncentracijo hemoglobina vsak drugi teden, dokler ni dosežena koncentracija stabilna, nato pa periodično.

Bolniki, ki se trenutno ne zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze

Da bi povečali koncentracijo hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), se pri nedializnih bolnikih priporoča začetni odmerek 1,2 mikrograma/kg telesne mase enkrat na mesec v obliki ene subkutane injekcije.

Dializni ali nedializni bolniki lahko prejmejo tudi začetni odmerek 0,6 mikrograma/kg telesne mase enkrat na dva tedna v obliki ene intravenske ali subkutane injekcije.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za manj kot 1,0 g/dl (0,621 mmol/l), lahko odmerek zdravila povečate za približno 25 %. Dokler bolniki ne dosežejo svojih ciljnih koncentracij hemoglobina, lahko odmerek povečujete po približno 25 % v mesečnih presledkih.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali če se koncentracija hemoglobina povečuje in približuje 12 g/dl (7,45 mmol/l), odmerek zdravila zmanjšajte za približno 25 %. Če se koncentracija hemoglobina še vedno povečuje, zdravljenje prekinite, dokler koncentracija hemoglobina ne začne padati. Zdravljenje začnite znova z odmerkom, ki je približno 25 % manjši od prejšnjega. Po prekinitvi dajanja je pričakovani padec koncentracije hemoglobina približno 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na teden. Odmerka naj ne bi prilagajali pogosteje kot enkrat na mesec.

Ko bolniki, ki so prejemali zdravilo enkrat na dva tedna, dosežejo koncentracijo hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), lahko zdravilo MIRCERA prejmejo enkrat na mesec. Odmerek je enak dvakratnemu, ki ga je bolnik prejel enkrat na dva tedna.

Bolniki, ki se trenutno zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze

Bolniki, ki se trenutno zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze, lahko preidejo na zdravilo MIRCERA z odmerjanjem enkrat na mesec v eni intravenski ali subkutani injekciji. Začetni odmerek zdravila MIRCERA je izračunan na osnovi prejšnjega tedenskega odmerka darbepoetina alfa ali epoetina ob času zamenjave, kot je opisano v preglednici 1. S prvo injekcijo začnemo ob predvidenem naslednjem odmerku darbepoetina alfa ali epoetina, ki ga je bolnik prejemal prej.

Preglednica 1: Uvajalni odmerki zdravila MIRCERA

Prejšnji tedenski

Prejšnji tedenski

Mesečni odmerek

odmerek darbepoetina

odmerek

zdravila MIRCERA,

alfa, dan intravensko ali

epoetina, dan

dan intravensko ali

subkutano

intravensko ali

subkutano

(mikrogram/teden)

subkutano

(mikrogram/enkrat na

 

(i.e./teden)

mesec)

< 40

< 8000

40 do 80

8000 do 16.000

> 80

> 16.000

Če je za vzdrževanje koncentracije hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l) potrebna prilagoditev odmerka, lahko mesečni odmerek povečate za približno 25 %.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali če se koncentracija hemoglobina povečuje in približuje 12 g/dl (7,45 mmol/l), odmerek zmanjšajte za približno 25 %. Če se koncentracija hemoglobina še vedno povečuje, zdravljenje prekinite, dokler koncentracija hemoglobina ne začne padati. Zdravljenje začnite znova z odmerkom, ki je približno 25 % manjši od prejšnjega. Po prekinitvi dajanja je pričakovani padec koncentracije hemoglobina približno 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na teden. Odmerka naj ne bi prilagajali pogosteje kot enkrat na mesec.

Ker so izkušnje z zdravljenjem pri bolnikih na peritonealni dializi omejene, je pri teh bolnikih priporočljivo redno spremljanje koncentracij hemoglobina in dosledno upoštevanje navodil za prilagajanje odmerkov.

Prekinitev zdravljenja

Zdravljenje z zdravilom MIRCERA je običajno dolgotrajno. Vendar ga lahko prekinemo kadarkoli, če je potrebno.

Izpuščeni odmerek

Če je izpuščen en odmerek zdravila MIRCERA, ga je treba dati takoj, ko je mogoče, nato pa odmerjanje nadaljevati po predpisani shemi.

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter začetnega odmerka ali smernic za prilagajanje odmerkov ni potrebno spreminjati (glejte poglavje 5.2).

Starejši

V kliničnih preskušanjih je bilo 24 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, starih od 65 do 74 let, 20 % pa 75 let in več. Za bolnike, stare 65 let in več, prilagajanje odmerka ni potrebno.

Pediatrična populacija

Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila MIRCERA pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva.

Način uporabe

Zdravilo MIRCERA dajemo subkutano ali intravensko. Lahko ga injiciramo sukbutano v trebuh, roko ali stegno. Vsa tri mesta vnosa so enako primerna. Za navodila glede uporabe zdravila glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Nenadzorovana hipertenzija.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Varnosti in učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MIRCERA niso raziskali pri drugih indikacijah, vključno z anemijo pri bolnikih z rakom.

Pri povečevanju odmerkov zdravila Mircera pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je potrebna previdnost, ker so veliki kumulativni odmerki epoetina lahko povezani s povečanjem tveganja umrljivosti, resnih srčnožilnih in možganskožilnih dogodkov. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na epoetine je treba razmisliti o drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Jemanje železovih pripravkov je priporočljivo za vse bolnike, ki imajo serumsko koncentracijo feritina pod 100 mikrogramov/l ali nasičenost transferina pod 20 %. Za zagotovitev učinkovite eritropoeze je treba vsem bolnikom pred začetkom zdravljenja in med samim zdravljenjem kontrolirati status železa.

Če je bolnik neodziven na zdravljenje z zdravilom MIRCERA, je treba ugotoviti vzročne dejavnike. Pomanjkanje železa, folne kisline ali vitamina B12 zmanjša učinkovitost zdravil za stimulacijo eritropoeze, zato je treba ta stanja popraviti. Eritropoetski odziv lahko poslabšajo tudi sočasne okužbe, vnetja ali poškodbe, prikrito izgubljanje krvi, hemoliza, zastrupitev z aluminijem, obstoječe hematološke bolezni ali fibroza kostnega mozga. Kot del ocenjevanja pride v poštev določanje števila retikulocitov. Če ste izključili vsa omenjena stanja in se pri bolniku pojavi nenaden padec koncentracije hemoglobina, povezan z retikulocitopenijo in protitelesi proti eritropoetinu, pride v poštev pregled kostnega mozga zaradi možne diagnoze čiste aplazije rdečih celic. V primeru potrditve diagnoze zdravljenje z zdravilom MIRCERA ukinemo, bolnikov pa naj ne bi prevedli na druga zdravila za stimulacijo eritropoeze.

Čista aplazija rdečih krvnih celic zaradi protiteles proti eritropoetinu je opisana v povezavi z vsemi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo, vključno z zdravilom MIRCERA. Ugotovljeno je, da ta protitelesa navzkrižno reagirajo z vsemi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo. Bolniki, pri katerih obstaja sum ali je potrjeno, da imajo protitelesa proti eritropoetinu, naj ne bi prešli na zdravilo MIRCERA (glejte poglavje 4.8).

Čista aplazija rdečih krvnih celic pri bolnikih s hepatitisom C: Paradoksno znižanje vrednosti hemoglobina in razvoj hude anemije povezane z nizkim številom retikulocitov zahteva takojšnjo prekinitev zdravljenja z epoetinom in testiranje na protitelesa proti eritropoetinu. O takih primerih so poročali pri bolnikih s hepatitisom C, zdravljenih z interferonom in ribavirinom, pri sočasni uporabi epoetinov. Epoetini niso odobreni za zdravljenje anemije, povezane s hepatitisom C.

Kontrola krvnega tlaka: Kot pri drugih zdravilih za stimulacijo eritropoeze se lahko krvni tlak zviša tudi med zdravljenjem z zdravilom MIRCERA. Krvni tlak mora biti ustrezno urejen pri vseh bolnikih pred zdravljenjem z zdravilom MIRCERA, na začetku zdravljenja in med njim. Če je krvni tlak težko obvladovati z zdravljenjem ali dieto, odmerek znižamo ali dajanje zdravila prekinemo (glejte poglavje 4.2).

Koncentracija hemoglobina: Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo vzdrževana koncentracija hemoglobina ne sme preseči zgornje meje ciljne koncentracije hemoglobina, priporočene v poglavju 4.2. V kliničnih preskušanjih so opazili povečano tveganje za smrt in resne srčnožilne dogodke, vključno s trombozo ali cerebrovaskularne dogodke, vključno s kapjo, če je bila ciljna koncentracija hemoglobina dosežena z zdravili za stimulacijo eritropoeze (ESA) nad 12 g/dl (7,5 mmol/l) (glejte poglavje 4.8).

Kontrolirana klinična preskušanja niso pokazala pomembnih koristi, ki bi jih pripisali dajanju epoetinov, če so koncentracije hemoglobina povečane nad raven, ki je potrebna za kontrolo simptomov anemije in izognitev transfuzijam krvi.

Varnosti in učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MIRCERA niso raziskali pri bolnikih s hemoglobinopatijami, epileptičnimi napadi, krvavitvami ali nedavno krvavitvijo, ki je zahtevala transfuzijo, ter pri koncentracijah trombocitov, večjih od 500 x 109/l. Pri teh bolnikih je zato potrebna previdnost.

Vpliv na rast tumorja: Tudi MIRCERA je kot druga zdravila, ki spodbujajo eritropoezo, rastni dejavnik, ki primarno spodbuja nastajanje rdečih krvnih celic. Receptorji za eritropoetin so lahko izraženi na površini različnih tumorskih celic. Kot pri vseh rastnih dejavnikih obstaja bojazen, da zdravila, ki spodbujajo eritropoezo, lahko spodbujajo tudi rast katerekoli malignosti. Dve kontrolirani klinični študiji, v katerih so epoetine dajali bolnikom z različnimi vrstami raka, vključno z rakom glave in vratu ter rakom dojk, sta pokazali nerazložljivo povečanje smrtnosti.

Zloraba zdravila MIRCERA pri zdravih osebah lahko povzroči čezmerno povečanje koncentracij hemoglobina. To je lahko povezano s smrtno nevarnimi zapleti v srčnožilnem sistemu.

Sledljivost zdravila MIRCERA: za izboljšanje sledljivosti zdravil za stimulacijo eritropoeze (ESA) je treba zaščiteno ime danega zdravila ESA v bolnikovi kartoteki jasno izpisati (oz. navesti).

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na ml, kar v bistvu pomeni brez natrija.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Dokazov o tem, da bi zdravilo MIRCERA spremenilo presnovo drugih zdravil, ni.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni podatkov o uporabi zdravila MIRCERA pri nosečnicah.

Študije na živalih niso pokazale neposrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj; reverzibilno zmanjšanje plodove teže (glejte poglavje 5.3) pa nakazuje povezavo s to skupino zdravil. Pri predpisovanju zdravila nosečnicam je potrebna previdnost.

Dojenje

Ni znano, če zdravilo MIRCERA prehaja v materino mleko. V eni študiji na živalih so pokazali izločanje metoksipolietilenglikol epoetina beta v mleko samic. Pri odločitvi o nadaljevanju ali ukinitvi zdravljenja z zdravilom MIRCERA je treba presoditi glede na koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja z zdravilom MIRCERA za mater.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale škodljivih vplivov na plodnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo MIRCERA nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

(a) Povzetek varnostnega profila

Podatke o varnosti v kliničnih preskušanjih so pridobili pri 3.042 bolnikih s kronično ledvično boleznijo; od tega jih je bilo 1.939 zdravljenih z zdravilom MIRCERA, 1.103 pa z drugimi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo. Neželeni učinki so se pojavili pri približno 6 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom MIRCERA. Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali, je bila hipertenzija (pogosta).

(b) Neželeni učinki, prikazani v preglednici

Neželeni učinki v preglednici 2 so navedeni po organskih sistemih MedDRA in pogostnosti. Za razvrstitev pogostnosti je uporabljen naslednji dogovor:

zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 2: Neželeni učinki, povezani z zdravljenjem z zdravilom MIRCERA pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Neželeni učinki, ki so jih opazili le po prihodu zdravila na trg, so označeni (*).

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni krvi in limfatičnega

neznana

trombocitopenija*

sistema

 

 

 

neznana

čista aplazija rdečih krvnih celic *

Bolezni imunskega sistema

redki

preobčutljivost

 

neznana

anafilaktična reakcija*

Bolezni živčevja

občasni

glavobol

 

redki

hipertenzivna encefalopatija

Žilne bolezni

pogosti

hipertenzija

 

redki

vročinski oblivi

 

neznana

tromboza*; pljučni embolizem*

Bolezni kože in podkožja

redki

makulopapulozni izpuščaj

 

neznana

Stevens-Johnsonov sindrom / toksična

 

 

epidermalna nekroliza*

Poškodbe in zastrupitve in

občasni

tromboza žilnega pristopa

zapleti pri posegih

 

 

(c) Opis izbranih neželenih učinkov

Spontano so poročali o primerih trombocitopenije, pogostnost ni znana.V kliničnih preskušanjih so opazili rahel padec števila trombocitov, ki pa je ostal v mejah normale.

Število trombocitov pod 100 x 109/l so opazili pri 7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, in pri 4 % bolnikov, ki so se zdravili z drugimi zdravili za stimulacijo eritropoeze.

Podatki iz kontroliranega kliničnega preskušanja z epoetinom alfa ali darbepoetinom alfa kažejo, da je pogostnost kapi pogosta.

Tako kot pri drugih zdravilih za stimulacijo eritropoeze (ESA) so po prihodu zdravila na trg poročali o primerih tromboze, vključno s pljučnim embolizmom; pogostnost ni znana (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o čisti aplaziji rdečih krvnih celic, povzročeni z nevtralizirajočimi protitelesi proti eritropoetinu; pogostnost ni znana. Če je diagnosticirana čista aplazija rdečih krvnih celic, je treba terapijo z zdravilom MIRCERA prekiniti, bolnika pa se ne sme prevesti na drugo rekombinantno eritropoetično beljakovino (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Zdravilo MIRCERA ima široko terapevtsko okno. Pri uvajanju zdravljenja je treba upoštevati individualni odziv. Preveliko odmerjanje se lahko izrazi s pretiranim farmakodinamičnim učinkom, na primer s čezmerno eritropoezo. Kadar so koncentracije hemoglobina prevelike, je treba zdravljenje z zdravilom MIRCERA začasno prekiniti (glejte poglavje 4.2). Če je klinično indicirano, lahko opravimo flebotomijo.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za zdravljenje slabokrvnosti. Oznaka ATC: B03XA03.

Mehanizem delovanja

Zdravilo MIRCERA spodbuja eritropoezo preko interakcije z eritropoetinskim receptorjem, ki se nahaja na progenitornih matičnih celicah v kostnem mozgu. Metoksipolietilenglikol epoetin beta, zdravilna učinkovina zdravila MIRCERA, je stalni aktivator eritropoetinskega receptorja, ki ima v primerjavi z eritropoetinom drugačno delovanje na ravni receptorja. To se kaže s počasnejšo vezavo na receptor in hitrejšo disociacijo z receptorja, z zmanjšano specifično aktivnostjo in vitro ter s povečano aktivnostjo in vivo. Ima tudi daljši razpolovni čas. Povprečna molekulska masa je 60 kDa, od tega prispevata proteinski in karbohidratni del približno 30 kDa.

Farmakodinamični učinki

Kot primarni rastni dejavnik za razvoj eritrocitov nastaja naravni hormon eritropoetin v ledvicah in se sprošča v krvni obtok kot odgovor na hipoksijo. V odgovoru na hipoksijo pride do interakcije med naravnim hormonom eritropoetinom in progenitornimi matičnimi celicami za eritrocite, kar poveča tvorbo rdečih krvnih celic.

Klinična učinkovitost in varnost

Podatki iz študij, ki so proučevale fazo korekcije pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo enkrat na dva tedna in enkrat na štiri tedne, kažejo, da so bili na koncu faze korekcije deleži povečanja hemoglobina v skupini, ki je prejemala zdravilo MIRCERA, visoki in primerljivi z deleži v primerjalni skupini. Mediana časa do odgovora na zdravljenje je bila v skupini, ki je prejemala zdravilo MIRCERA, 43 dni (povečanje koncentracije hemoglobina v prvih 6 tednih je znašalo 0,2 g/dl/teden). V primerjalni skupini je mediana znašala 29 dni (povečanje koncentracije hemoglobina v prvih 6 tednih je znašalo 0,3 g/dl/teden).

Pri dializnih bolnikih, ki so se v času vključevanja v raziskavo zdravili z darbepoetinom alfa ali epoetinom, so opravili štiri randomizirane kontrolirane klinične raziskave. Bolnike so razvrstili tako, da so ostali na zdravljenju, ki so ga prejemali ob času vstopa v raziskavo ali pa so prešli na zdravilo MIRCERA, z namenom vzdrževati stabilno koncentracijo hemoglobina. V obdobju evalvacije (v tednih od 29 do 36) sta bili srednja koncentracija hemoglobina in mediana koncentracije hemoglobina pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, skoraj identični s tistimi pred začetkom zdravljenja.

V randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji s 4.038 bolniki s kronično ledvično boleznijo, ki niso bili na dializi in s sladkorno boleznijo tipa 2, ter koncentracijo hemoglobina ≤

11 g/dl, so bolniki prejeli zdravljenje z darbepoetinom alfa, da bi dosegli koncentracijo hemoglobina 13 g/dl, ali placebo (glejte poglavje 4.4). Študija ni dosegla primarnega cilja - dokazati zmanjšanje tveganja za splošno umrljivost, srčnožilno obolevnost ali končno ledvično odpoved (KLO). Analiza posameznih komponent sestavljene končne točke je pokazala sledeče razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja): smrt 1,05 (0,92, 1,21), kap 1,92 (1,38, 2,68), kongestivno srčno popuščanje (KSP) 0,89 (0,74, 1,08), miokardni infarkt (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizacija zaradi miokardne ishemije 0,84 (0,55, 1,27) KLO 1,02 (0,87, 1,18).

Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo (bolnikih na dializi, bolnikih, ki niso na dializi, tistih s sladkorno boleznijo in brez nje) so opravili združene post hoc analize kliničnih študij zdravil za stimulacijo eritropoeze. Opazili so težnjo k povišanju ocene tveganja za splošno umrljivost, srčnožilne in možganskožilne dogodke, povezane z večjimi kumulativnimi odmerki zdravil za stimulacijo eritropoeze neodvisno od prisotnosti sladkorne bolezni ali zdravljenja z dializo (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Eritropoetin je rastni dejavnik, ki primarno stimulira tvorbo rdečih krvnih celic. Receptorji za eritropoetin pa so lahko izraženi tudi na površini različnih vrst tumorskih celic.

V petih velikih, kontroliranih študijah, ki so skupaj zajele 2.833 bolnikov, so preiskovali preživetje in napredovanje tumorja. Od teh petih študij so bile štiri dvojno slepe, s placebom primerjane, ena pa je bila odprta. V dve študiji so bili vključeni bolniki, ki so se zdravili s kemoterapijo. Ciljne koncentracije hemoglobina so bile v dveh študijah > 13 g/dl, v preostalih treh pa 12−14 g/dl. V odprti študiji ni bilo razlike v celokupnem preživetju med bolniki, zdravljenimi z rekombinantnim humanim eritropoetinom, in kontrolno skupino. V štirih, s placebom primerjanih študijah je bil razpon razmerja ogroženosti za celokupno preživetje med 1,25 in 2,47 v korist kontrolne skupine. Te študije so pokazale skladno, nerazložljivo, statistično značilno povečano umrljivost bolnikov, pri katerih je bila anemija povezana z različnimi, pogostimi vrstami raka in ki so prejemali rekombinantni humani eritropoetin, v primerjavi s kontrolno skupino. Izida za celokupno preživetje v preskušanjih se med tistimi, ki so prejemali rekombinantni humani eritropoetin, in tistimi v kontrolni skupini, ni dalo zadovoljivo razložiti s pomočjo razlik v incidenci tromboze in sorodnih zapletov.

Pri več kot 13.900 bolnikih z rakom (na kemoterapiji, radioterapiji, kemoradioterapiji ali brez terapije), ki so sodelovali v 53 nadzorovanih kliničnih preskušanjih, ki vključujejo več epoetinov, so izvedli tudi analizo podatkov na nivoju posameznega bolnika. Meta analiza podatkov o celokupnem preživetju je podala oceno razmerja ogroženosti 1,06 v dobro kontrolne skupine (95-% interval zaupanja: 1,00, 1,12; 53 preskušanj in 13.933 bolnikov). Pri bolnikih z rakom, ki prejemajo kemoterapijo, je bilo razmerje ogroženosti za celokupno preživetje 1,04 (95-% interval zaupanja: 0,97, 1,11; 38 preskušanj in 10.441 bolnikov). Meta analize so pri bolnikih z rakom, ki prejemajo rekombinantni humani eritropetin, pokazale značilno povečano relativno tveganje za trombembolične dogodke (glejte poglavje 4.4). Bolniki zdravljeni z zdravilom MIRCERA niso bili vključeni v analizo podatkov.

Zdravilo MIRCERA ni odobreno za zdravljenje bolnikov z anemijo, ki je posledica kemoterapije (glejte poglavji 4.1 in 4.4).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetiko metoksipolietilenglikol epoetina beta so raziskali pri zdravih prostovoljcih in anemičnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo, ki so bili na dializi ali pa ne.

Po subkutanem dajanju nedializnim bolnikom s kronično ledvično boleznijo so največjo koncentracijo metoksipolietilenglikol epoetina beta v serumu zasledili po 95 urah (mediana). Absolutna biološka uporabnost metoksipolietilenglikol epoetina beta je bila po subkutanem dajanju 54 %. Ugotovljeni končni razpolovni čas izločanja pri nedializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo je bil 142 ur.

Po subkutanem dajanju dializnim bolnikom s kronično ledvično boleznijo so največjo koncentracijo metoksipolietilenglikol epoetina beta v serumu zasledili po 72 urah (mediana). Absolutna biološka uporabnost metoksipolietilenglikol epoetina beta po subkutanem dajanju je bila 62 %, ugotovljeni končni razpolovni čas izločanja pri dializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo pa 139 ur.

Po intravenskem dajanju pri dializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo je skupni sistemski očistek znašal 0,494 ml/h na kg. Razpolovni čas izločanja po intravenskem vnosu metoksipolietilenglikol epoetina beta znaša 134 ur.

Primerjava serumskih koncentracij metoksipolietilenglikol epoetina beta, ki so jih izmerili pred hemodializo in po njej pri 41 bolnikih s kronično ledvično boleznijo, je pokazala, da hemodializa na farmakokinetiko tega zdravila ne vpliva.

Analiza izsledkov 126 bolnikov s kronično ledvično boleznijo ni pokazala razlik v farmakokinetiki med dializnimi in nedializnimi bolniki.

V študiji enkratnega odmerjanja je bila po intravenskem dajanju zdravila farmakokinetika metoksipolietilenglikol epoetina beta pri bolnikih s hudo jetrno okvaro podobna tisti pri zdravih osebah (glejte poglavje 4.2).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih raziskav o farmakološki varnosti za srce in ožilje, toksičnosti ob ponavljajočih se odmerkih in vplivu na sposobnost razmnoževanja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Kancerogenega potenciala metoksipolietilenglikol epoetin beta v dolgoročnih raziskavah na živalih niso ocenjevali. Zdravilo in vitro ni vplivalo na proliferacijo nehematoloških tumorskih celičnih linij. V šestmesečni študiji toksičnosti pri podganah v nehematoloških tkivih niso opazili tumorogenega ali nepričakovanega mitogenega odziva. Pri uporabi plošče s humanimi tkivi so in vitro vezavo metoksipolietilenglikol epoetin beta opazili le pri tarčnih celicah (progenitorne matične celice kostnega mozga).

Pri podganah pomembnega prehajanja metoksipolietilenglikol epoetina beta skozi placento niso opazili. Raziskave na živalih niso pokazale škodljivih vplivov na brejost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj. Prišlo pa je do reverzibilnega zmanjšanja mase zarodka, ki je značilno za to skupino zdravil in do upada postnatalnega prirasta telesne mase potomcev ob odmerkih, ki so pri samicah povzročili pretirano farmakološko delovanje. Telesni, kognitivni ali spolni razvoj potomcev samic, ki so prejemale metoksipolietilenglikol epoetin beta med gestacijo in laktacijo, ni bil prizadet. Ko so zdravilo MIRCERA dajali subkutano podganjim samcem in samicam pred parjenjem in po njem, ni bilo vpliva na ocenjevane parametre za sposobnost razmnoževanja, plodnost in seme.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

natrijev dihidrogenfosfat monohidrat natrijev sulfat

manitol (E 421) metionin poloksamer 188 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij o kompatibilnosti tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Končni uporabnik lahko zdravilo vzame iz hladilnika in ga hrani pri temperaturi do 30 °C za enkratno obdobje 1 meseca. Ko zdravilo vzamemo iz hladilnika, ga moramo v enem mesecu tudi uporabiti.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Napolnjena injekcijska brizga (steklo tip I) z laminiranim zamaškom in batom iz brombutilne gume in pokrovom na vrhu (iz brombutilne gume) ter iglo 27G1/2 vsebuje 0,3 ml raztopine.

Pakiranje po 1 napolnjena injekcijska brizga.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Napolnjenja injekcijska brizga je pripravljena za uporabo. Sterilna napolnjena injekcijska brizga ne vsebuje konzervansov in je namenjena le za enkratno injiciranje. Iz ene napolnjene injekcijske brizge lahko odvzamemo le en odmerek. Uporabimo lahko le raztopine, ki so bistre, brezbarvne do rahlo rumenkaste in brez vidnih delcev.

Ne stresajte.

Pred injiciranjem mora napolnjena injekcijska brizga imeti sobno temperaturo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/07/400/018

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 20. julij 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 15. maj 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1.IME ZDRAVILA

MIRCERA 60 mikrogramov/0,3 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 60 mikrogramov metoksipolietilenglikol epoetina beta* s koncentracijo 200 mikrogramov/ml. Vrednost se nanaša na vsebnost proteinskega dela molekule metoksipolietilenglikol epoetina beta brez upoštevanja glikozilacije.

*Beljakovina, pridobljena iz celične kulture jajčnika kitajskega hrčka s tehnologijo rekombinantne DNA, kovalentno vezana na linearni metoksipolietilenglikol (PEG).

Jakosti metoksipolietilenglikol epoetina beta ne smete primerjati z jakostjo drugih pegiliranih ali nepegiliranih beljakovin iz istega terapevtskega razreda. Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi (injekcija).

Raztopina je bistra in brezbarvna do rahlo rumenkasta.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje simptomatske anemije, povezane s kronično ledvično boleznijo pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom MIRCERA je treba uvesti pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov z ledvično okvaro.

Odmerjanje

Zdravljenje simptomatske anemije pri odraslih bolnikih s kronično ledvično boleznijo

Simptomi in posledice anemije se lahko razlikujejo glede na starost, spol in celotno breme bolezni, zato je zdravnikova ocena kliničnega poteka bolezni in splošnega stanja posameznega bolnika nujna. Zdravilo MIRCERA dajemo subkutano ali intravensko, da bi povečali koncentracijo hemoglobina do največ 12 g/dl (7,45 mmol/l). Pri bolnikih, ki niso na dializi, dajemo prednost subkutanemu dajanju, saj se tako izognemo punkciji perifernih ven.

Zaradi variabilnosti med bolniki lahko občasno opazimo, da je koncentracija hemoglobina posameznega bolnika nad ali pod želeno. Razlike v koncentraciji hemoglobina urejamo z uravnavanjem odmerkov, pri čemer upoštevamo, da je ciljno območje koncentracije hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Dolgotrajni koncentraciji hemoglobina nad 12 g/dl (7,45 mmol/l) se je treba izogibati. Smernice za ustrezno prilagajanje odmerkov, ko koncentracija hemoglobina preseže 12 g/dl (7,45 mmol/l), so opisane spodaj.

Povečanju koncentracije hemoglobina za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) v štirih tednih se je treba izogibati. Če do tega pride, je treba ustrezno prilagoditi odmerek glede na smernice.

Bolnike je treba pozorno spremljati, da lahko z najmanjšim odobrenim učinkovitim odmerkom zdravila Mircera simptome anemije ustrezno nadzorujemo in hkrati vzdržujemo koncentracijo hemoglobina pod 12 g/dl (7,45 mmol/l) ali na tej vrednosti.

Pri povečevanju odmerkov zdravila Mircera pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je potrebna previdnost. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na zdravilo Mircera je treba razmisliti o drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Priporočljivo je kontrolirati koncentracijo hemoglobina vsak drugi teden, dokler ni dosežena koncentracija stabilna, nato pa periodično.

Bolniki, ki se trenutno ne zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze

Da bi povečali koncentracijo hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), se pri nedializnih bolnikih priporoča začetni odmerek 1,2 mikrograma/kg telesne mase enkrat na mesec v obliki ene subkutane injekcije.

Dializni ali nedializni bolniki lahko prejmejo tudi začetni odmerek 0,6 mikrograma/kg telesne mase enkrat na dva tedna v obliki ene intravenske ali subkutane injekcije.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za manj kot 1,0 g/dl (0,621 mmol/l), lahko odmerek zdravila povečate za približno 25 %. Dokler bolniki ne dosežejo svojih ciljnih koncentracij hemoglobina, lahko odmerek povečujete po približno 25 % v mesečnih presledkih.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali če se koncentracija hemoglobina povečuje in približuje 12 g/dl (7,45 mmol/l), odmerek zdravila zmanjšajte za približno 25 %. Če se koncentracija hemoglobina še vedno povečuje, zdravljenje prekinite, dokler koncentracija hemoglobina ne začne padati. Zdravljenje začnite znova z odmerkom, ki je približno 25 % manjši od prejšnjega. Po prekinitvi dajanja je pričakovani padec koncentracije hemoglobina približno 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na teden. Odmerka naj ne bi prilagajali pogosteje kot enkrat na mesec.

Ko bolniki, ki so prejemali zdravilo enkrat na dva tedna, dosežejo koncentracijo hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), lahko zdravilo MIRCERA prejmejo enkrat na mesec. Odmerek je enak dvakratnemu, ki ga je bolnik prejel enkrat na dva tedna.

Bolniki, ki se trenutno zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze

Bolniki, ki se trenutno zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze, lahko preidejo na zdravilo MIRCERA z odmerjanjem enkrat na mesec v eni intravenski ali subkutani injekciji. Začetni odmerek zdravila MIRCERA je izračunan na osnovi prejšnjega tedenskega odmerka darbepoetina alfa ali epoetina ob času zamenjave, kot je opisano v preglednici 1. S prvo injekcijo začnemo ob predvidenem naslednjem odmerku darbepoetina alfa ali epoetina, ki ga je bolnik prejemal prej.

Preglednica 1: Uvajalni odmerki zdravila MIRCERA

Prejšnji tedenski

Prejšnji tedenski

Mesečni odmerek

odmerek darbepoetina

odmerek

zdravila MIRCERA,

alfa, dan intravensko ali

epoetina, dan

dan intravensko ali

subkutano

intravensko ali

subkutano

(mikrogram/teden)

subkutano

(mikrogram/enkrat na

 

(i.e./teden)

mesec)

< 40

< 8000

40 do 80

8000 do 16.000

> 80

> 16.000

Če je za vzdrževanje koncentracije hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l) potrebna prilagoditev odmerka, lahko mesečni odmerek povečate za približno 25 %.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali če se koncentracija hemoglobina povečuje in približuje 12 g/dl (7,45 mmol/l), odmerek zmanjšajte za približno 25 %. Če se koncentracija hemoglobina še vedno povečuje, zdravljenje prekinite, dokler koncentracija hemoglobina ne začne padati. Zdravljenje začnite znova z odmerkom, ki je približno 25 % manjši od prejšnjega. Po prekinitvi dajanja je pričakovani padec koncentracije hemoglobina približno 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na teden. Odmerka naj ne bi prilagajali pogosteje kot enkrat na mesec.

Ker so izkušnje z zdravljenjem pri bolnikih na peritonealni dializi omejene, je pri teh bolnikih priporočljivo redno spremljanje koncentracij hemoglobina in dosledno upoštevanje navodil za prilagajanje odmerkov.

Prekinitev zdravljenja

Zdravljenje z zdravilom MIRCERA je običajno dolgotrajno. Vendar ga lahko prekinemo kadarkoli, če je potrebno.

Izpuščeni odmerek

Če je izpuščen en odmerek zdravila MIRCERA, ga je treba dati takoj, ko je mogoče, nato pa odmerjanje nadaljevati po predpisani shemi.

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter začetnega odmerka ali smernic za prilagajanje odmerkov ni potrebno spreminjati (glejte poglavje 5.2).

Starejši

V kliničnih preskušanjih je bilo 24 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, starih od 65 do 74 let, 20 % pa 75 let in več. Za bolnike, stare 65 let in več, prilagajanje odmerka ni potrebno.

Pediatrična populacija

Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila MIRCERA pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva.

Način uporabe

Zdravilo MIRCERA dajemo subkutano ali intravensko. Lahko ga injiciramo sukbutano v trebuh, roko ali stegno. Vsa tri mesta vnosa so enako primerna. Za navodila glede uporabe zdravila glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Nenadzorovana hipertenzija.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Varnosti in učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MIRCERA niso raziskali pri drugih indikacijah, vključno z anemijo pri bolnikih z rakom.

Pri povečevanju odmerkov zdravila Mircera pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je potrebna previdnost, ker so veliki kumulativni odmerki epoetina lahko povezani s povečanjem tveganja umrljivosti, resnih srčnožilnih in možganskožilnih dogodkov. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na epoetine je treba razmisliti o drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Jemanje železovih pripravkov je priporočljivo za vse bolnike, ki imajo serumsko koncentracijo feritina pod 100 mikrogramov/l ali nasičenost transferina pod 20 %. Za zagotovitev učinkovite eritropoeze je treba vsem bolnikom pred začetkom zdravljenja in med samim zdravljenjem kontrolirati status železa.

Če je bolnik neodziven na zdravljenje z zdravilom MIRCERA, je treba ugotoviti vzročne dejavnike. Pomanjkanje železa, folne kisline ali vitamina B12 zmanjša učinkovitost zdravil za stimulacijo eritropoeze, zato je treba ta stanja popraviti. Eritropoetski odziv lahko poslabšajo tudi sočasne okužbe, vnetja ali poškodbe, prikrito izgubljanje krvi, hemoliza, zastrupitev z aluminijem, obstoječe hematološke bolezni ali fibroza kostnega mozga. Kot del ocenjevanja pride v poštev določanje števila retikulocitov. Če ste izključili vsa omenjena stanja in se pri bolniku pojavi nenaden padec koncentracije hemoglobina, povezan z retikulocitopenijo in protitelesi proti eritropoetinu, pride v poštev pregled kostnega mozga zaradi možne diagnoze čiste aplazije rdečih celic. V primeru potrditve diagnoze zdravljenje z zdravilom MIRCERA ukinemo, bolnikov pa naj ne bi prevedli na druga zdravila za stimulacijo eritropoeze.

Čista aplazija rdečih krvnih celic zaradi protiteles proti eritropoetinu je opisana v povezavi z vsemi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo, vključno z zdravilom MIRCERA. Ugotovljeno je, da ta protitelesa navzkrižno reagirajo z vsemi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo. Bolniki, pri katerih obstaja sum ali je potrjeno, da imajo protitelesa proti eritropoetinu, naj ne bi prešli na zdravilo MIRCERA (glejte poglavje 4.8).

Čista aplazija rdečih krvnih celic pri bolnikih s hepatitisom C: Paradoksno znižanje vrednosti hemoglobina in razvoj hude anemije povezane z nizkim številom retikulocitov zahteva takojšnjo prekinitev zdravljenja z epoetinom in testiranje na protitelesa proti eritropoetinu. O takih primerih so poročali pri bolnikih s hepatitisom C, zdravljenih z interferonom in ribavirinom, pri sočasni uporabi epoetinov. Epoetini niso odobreni za zdravljenje anemije, povezane s hepatitisom C.

Kontrola krvnega tlaka: Kot pri drugih zdravilih za stimulacijo eritropoeze se lahko krvni tlak zviša tudi med zdravljenjem z zdravilom MIRCERA. Krvni tlak mora biti ustrezno urejen pri vseh bolnikih pred zdravljenjem z zdravilom MIRCERA, na začetku zdravljenja in med njim. Če je krvni tlak težko obvladovati z zdravljenjem ali dieto, odmerek znižamo ali dajanje zdravila prekinemo (glejte poglavje 4.2).

Koncentracija hemoglobina: Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo vzdrževana koncentracija hemoglobina ne sme preseči zgornje meje ciljne koncentracije hemoglobina, priporočene v poglavju 4.2. V kliničnih preskušanjih so opazili povečano tveganje za smrt in resne srčnožilne dogodke, vključno s trombozo ali cerebrovaskularne dogodke, vključno s kapjo, če je bila ciljna koncentracija hemoglobina dosežena z zdravili za stimulacijo eritropoeze (ESA) nad 12 g/dl (7,5 mmol/l) (glejte poglavje 4.8).

Kontrolirana klinična preskušanja niso pokazala pomembnih koristi, ki bi jih pripisali dajanju epoetinov, če so koncentracije hemoglobina povečane nad raven, ki je potrebna za kontrolo simptomov anemije in izognitev transfuzijam krvi.

Varnosti in učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MIRCERA niso raziskali pri bolnikih s hemoglobinopatijami, epileptičnimi napadi, krvavitvami ali nedavno krvavitvijo, ki je zahtevala transfuzijo, ter pri koncentracijah trombocitov, večjih od 500 x 109/l. Pri teh bolnikih je zato potrebna previdnost.

Vpliv na rast tumorja: Tudi MIRCERA je kot druga zdravila, ki spodbujajo eritropoezo, rastni dejavnik, ki primarno spodbuja nastajanje rdečih krvnih celic. Receptorji za eritropoetin so lahko izraženi na površini različnih tumorskih celic. Kot pri vseh rastnih dejavnikih obstaja bojazen, da zdravila, ki spodbujajo eritropoezo, lahko spodbujajo tudi rast katerekoli malignosti. Dve kontrolirani klinični študiji, v katerih so epoetine dajali bolnikom z različnimi vrstami raka, vključno z rakom glave in vratu ter rakom dojk, sta pokazali nerazložljivo povečanje smrtnosti.

Zloraba zdravila MIRCERA pri zdravih osebah lahko povzroči čezmerno povečanje koncentracij hemoglobina. To je lahko povezano s smrtno nevarnimi zapleti v srčnožilnem sistemu.

Sledljivost zdravila MIRCERA: za izboljšanje sledljivosti zdravil za stimulacijo eritropoeze (ESA) je treba zaščiteno ime danega zdravila ESA v bolnikovi kartoteki jasno izpisati (oz. navesti).

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na ml, kar v bistvu pomeni brez natrija.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Dokazov o tem, da bi zdravilo MIRCERA spremenilo presnovo drugih zdravil, ni.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni podatkov o uporabi zdravila MIRCERA pri nosečnicah.

Študije na živalih niso pokazale neposrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj; reverzibilno zmanjšanje plodove teže (glejte poglavje 5.3) pa nakazuje povezavo s to skupino zdravil. Pri predpisovanju zdravila nosečnicam je potrebna previdnost.

Dojenje

Ni znano, če zdravilo MIRCERA prehaja v materino mleko. V eni študiji na živalih so pokazali izločanje metoksipolietilenglikol epoetina beta v mleko samic. Pri odločitvi o nadaljevanju ali ukinitvi zdravljenja z zdravilom MIRCERA je treba presoditi glede na koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja z zdravilom MIRCERA za mater.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale škodljivih vplivov na plodnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo MIRCERA nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

(a) Povzetek varnostnega profila

Podatke o varnosti v kliničnih preskušanjih so pridobili pri 3.042 bolnikih s kronično ledvično boleznijo; od tega jih je bilo 1.939 zdravljenih z zdravilom MIRCERA, 1.103 pa z drugimi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo. Neželeni učinki so se pojavili pri približno 6 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom MIRCERA. Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali, je bila hipertenzija (pogosta).

(b) Neželeni učinki, prikazani v preglednici

Neželeni učinki v preglednici 2 so navedeni po organskih sistemih MedDRA in pogostnosti. Za razvrstitev pogostnosti je uporabljen naslednji dogovor:

zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 2: Neželeni učinki, povezani z zdravljenjem z zdravilom MIRCERA pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Neželeni učinki, ki so jih opazili le po prihodu zdravila na trg, so označeni (*).

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni krvi in limfatičnega

neznana

trombocitopenija*

sistema

 

 

 

neznana

čista aplazija rdečih krvnih celic *

Bolezni imunskega sistema

redki

preobčutljivost

 

neznana

anafilaktična reakcija*

Bolezni živčevja

občasni

glavobol

 

redki

hipertenzivna encefalopatija

Žilne bolezni

pogosti

hipertenzija

 

redki

vročinski oblivi

 

neznana

tromboza*; pljučni embolizem*

Bolezni kože in podkožja

redki

makulopapulozni izpuščaj

 

neznana

Stevens-Johnsonov sindrom / toksična

 

 

epidermalna nekroliza*

Poškodbe in zastrupitve in

občasni

tromboza žilnega pristopa

zapleti pri posegih

 

 

(c) Opis izbranih neželenih učinkov

Spontano so poročali o primerih trombocitopenije, pogostnost ni znana. V kliničnih preskušanjih so opazili rahel padec števila trombocitov, ki pa je ostal v mejah normale.

Število trombocitov pod 100 x 109/l so opazili pri 7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, in pri 4 % bolnikov, ki so se zdravili z drugimi zdravili za stimulacijo eritropoeze.

Podatki iz kontroliranega kliničnega preskušanja z epoetinom alfa ali darbepoetinom alfa kažejo, da je pogostnost kapi pogosta.

Tako kot pri drugih zdravilih za stimulacijo eritropoeze (ESA) so po prihodu zdravila na trg poročali o primerih tromboze, vključno s pljučnim embolizmom; pogostnost ni znana (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o čisti aplaziji rdečih krvnih celic, povzročeni z nevtralizirajočimi protitelesi proti eritropoetinu; pogostnost ni znana. Če je diagnosticirana čista aplazija rdečih krvnih celic, je treba terapijo z zdravilom MIRCERA prekiniti, bolnika pa se ne sme prevesti na drugo rekombinantno eritropoetično beljakovino (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Zdravilo MIRCERA ima široko terapevtsko okno. Pri uvajanju zdravljenja je treba upoštevati individualni odziv. Preveliko odmerjanje se lahko izrazi s pretiranim farmakodinamičnim učinkom, na primer s čezmerno eritropoezo. Kadar so koncentracije hemoglobina prevelike, je treba zdravljenje z zdravilom MIRCERA začasno prekiniti (glejte poglavje 4.2). Če je klinično indicirano, lahko opravimo flebotomijo.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za zdravljenje slabokrvnosti. Oznaka ATC: B03XA03.

Mehanizem delovanja

Zdravilo MIRCERA spodbuja eritropoezo preko interakcije z eritropoetinskim receptorjem, ki se nahaja na progenitornih matičnih celicah v kostnem mozgu. Metoksipolietilenglikol epoetin beta, zdravilna učinkovina zdravila MIRCERA, je stalni aktivator eritropoetinskega receptorja, ki ima v primerjavi z eritropoetinom drugačno delovanje na ravni receptorja. To se kaže s počasnejšo vezavo na receptor in hitrejšo disociacijo z receptorja, z zmanjšano specifično aktivnostjo in vitro ter s povečano aktivnostjo in vivo. Ima tudi daljši razpolovni čas. Povprečna molekulska masa je 60 kDa, od tega prispevata proteinski in karbohidratni del približno 30 kDa.

Farmakodinamični učinki

Kot primarni rastni dejavnik za razvoj eritrocitov nastaja naravni hormon eritropoetin v ledvicah in se sprošča v krvni obtok kot odgovor na hipoksijo. V odgovoru na hipoksijo pride do interakcije med naravnim hormonom eritropoetinom in progenitornimi matičnimi celicami za eritrocite, kar poveča tvorbo rdečih krvnih celic.

Klinična učinkovitost in varnost

Podatki iz študij, ki so proučevale fazo korekcije pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo enkrat na dva tedna in enkrat na štiri tedne, kažejo, da so bili na koncu faze korekcije deleži povečanja hemoglobina v skupini, ki je prejemala zdravilo MIRCERA, visoki in primerljivi z deleži v primerjalni skupini. Mediana časa do odgovora na zdravljenje je bila v skupini, ki je prejemala zdravilo MIRCERA, 43 dni (povečanje koncentracije hemoglobina v prvih 6 tednih je znašalo 0,2 g/dl/teden). V primerjalni skupini je mediana znašala 29 dni (povečanje koncentracije hemoglobina v prvih 6 tednih je znašalo 0,3 g/dl/teden).

Pri dializnih bolnikih, ki so se v času vključevanja v raziskavo zdravili z darboepoetinom ali epoetinom, so opravili štiri randomizirane kontrolirane klinične raziskave. Bolnike so razvrstili tako, da so ostali na zdravljenju, ki so ga prejemali ob času vstopa v raziskavo ali pa so prešli na zdravilo MIRCERA, z namenom vzdrževati stabilno koncentracijo hemoglobina. V obdobju evalvacije (v tednih od 29 do 36) sta bili srednja koncentracija hemoglobina in mediana koncentracije hemoglobina pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, skoraj identični s tistimi pred začetkom zdravljenja.

V randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji s 4.038 bolniki s kronično ledvično boleznijo, ki niso bili na dializi in s sladkorno boleznijo tipa 2, ter koncentracijo hemoglobina ≤

11 g/dl, so bolniki prejeli zdravljenje z darbepoetinom alfa, da bi dosegli koncentracijo hemoglobina 13 g/dl, ali placebo (glejte poglavje 4.4). Študija ni dosegla primarnega cilja - dokazati zmanjšanje tveganja za splošno umrljivost, srčnožilno obolevnost ali končno ledvično odpoved (KLO). Analiza posameznih komponent sestavljene končne točke je pokazala sledeče razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja): smrt 1,05 (0,92, 1,21), kap 1,92 (1,38, 2,68), kongestivno srčno popuščanje (KSP) 0,89 (0,74, 1,08), miokardni infarkt (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizacija zaradi miokardne ishemije 0,84 (0,55, 1,27) KLO 1,02 (0,87, 1,18).

Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo (bolnikih na dializi, bolnikih, ki niso na dializi, tistih s sladkorno boleznijo in brez nje) so opravili združene post hoc analize kliničnih študij zdravil za stimulacijo eritropoeze. Opazili so težnjo k povišanju ocene tveganja za splošno umrljivost, srčnožilne in možganskožilne dogodke, povezane z večjimi kumulativnimi odmerki zdravil za stimulacijo eritropoeze neodvisno od prisotnosti sladkorne bolezni ali zdravljenja z dializo (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Eritropoetin je rastni dejavnik, ki primarno stimulira tvorbo rdečih krvnih celic. Receptorji za eritropoetin pa so lahko izraženi tudi na površini različnih vrst tumorskih celic.

V petih velikih, kontroliranih študijah, ki so skupaj zajele 2.833 bolnikov, so preiskovali preživetje in napredovanje tumorja. Od teh petih študij so bile štiri dvojno slepe, s placebom primerjane, ena pa je bila odprta. V dve študiji so bili vključeni bolniki, ki so se zdravili s kemoterapijo. Ciljne koncentracije hemoglobina so bile v dveh študijah > 13 g/dl, v preostalih treh pa 12−14 g/dl. V odprti študiji ni bilo razlike v celokupnem preživetju med bolniki, zdravljenimi z rekombinantnim humanim eritropoetinom, in kontrolno skupino. V štirih, s placebom primerjanih študijah je bil razpon razmerja ogroženosti za celokupno preživetje med 1,25 in 2,47 v korist kontrolne skupine. Te študije so pokazale skladno, nerazložljivo, statistično značilno povečano umrljivost bolnikov, pri katerih je bila anemija povezana z različnimi, pogostimi vrstami raka in ki so prejemali rekombinantni humani eritropoetin, v primerjavi s kontrolno skupino. Izida za celokupno preživetje v preskušanjih se med tistimi, ki so prejemali rekombinantni humani eritropoetin, in tistimi v kontrolni skupini, ni dalo zadovoljivo razložiti s pomočjo razlik v incidenci tromboze in sorodnih zapletov.

Pri več kot 13.900 bolnikih z rakom (na kemoterapiji, radioterapiji, kemoradioterapiji ali brez terapije), ki so sodelovali v 53 nadzorovanih kliničnih preskušanjih, ki vključujejo več epoetinov, so izvedli tudi analizo podatkov na nivoju posameznega bolnika. Meta analiza podatkov o celokupnem preživetju je podala oceno razmerja ogroženosti 1,06 v dobro kontrolne skupine (95-% interval zaupanja: 1,00, 1,12; 53 preskušanj in 13.933 bolnikov). Pri bolnikih z rakom, ki prejemajo kemoterapijo, je bilo razmerje ogroženosti za celokupno preživetje 1,04 (95-% interval zaupanja: 0,97, 1,11; 38 preskušanj in 10.441 bolnikov). Meta analize so pri bolnikih z rakom, ki prejemajo rekombinantni humani eritropetin, pokazale značilno povečano relativno tveganje za trombembolične dogodke (glejte poglavje 4.4). Bolniki zdravljeni z zdravilom MIRCERA niso bili vključeni v analizo podatkov.

Zdravilo MIRCERA ni odobreno za zdravljenje bolnikov z anemijo, ki je posledica kemoterapije (glejte poglavji 4.1 in 4.4).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetiko metoksipolietilenglikol epoetina beta so raziskali pri zdravih prostovoljcih in anemičnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo, ki so bili na dializi ali pa ne.

Po subkutanem dajanju nedializnim bolnikom s kronično ledvično boleznijo so največjo koncentracijo metoksipolietilenglikol epoetina beta v serumu zasledili po 95 urah (mediana). Absolutna biološka uporabnost metoksipolietilenglikol epoetina beta je bila po subkutanem dajanju 54 %. Ugotovljeni končni razpolovni čas izločanja pri nedializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo je bil 142 ur.

Po subkutanem dajanju dializnim bolnikom s kronično ledvično boleznijo so največjo koncentracijo metoksipolietilenglikol epoetina beta v serumu zasledili po 72 urah (mediana). Absolutna biološka uporabnost metoksipolietilenglikol epoetina beta po subkutanem dajanju je bila 62 %, ugotovljeni končni razpolovni čas izločanja pri dializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo pa 139 ur.

Po intravenskem dajanju pri dializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo je skupni sistemski očistek znašal 0,494 ml/h na kg. Razpolovni čas izločanja po intravenskem vnosu metoksipolietilenglikol epoetina beta znaša 134 ur.

Primerjava serumskih koncentracij metoksipolietilenglikol epoetina beta, ki so jih izmerili pred hemodializo in po njej pri 41 bolnikih s kronično ledvično boleznijo, je pokazala, da hemodializa na farmakokinetiko tega zdravila ne vpliva.

Analiza izsledkov 126 bolnikov s kronično ledvično boleznijo ni pokazala razlik v farmakokinetiki med dializnimi in nedializnimi bolniki.

V študiji enkratnega odmerjanja je bila po intravenskem dajanju zdravila farmakokinetika metoksipolietilenglikol epoetina beta pri bolnikih s hudo jetrno okvaro podobna tisti pri zdravih osebah (glejte poglavje 4.2).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih raziskav o farmakološki varnosti za srce in ožilje, toksičnosti ob ponavljajočih se odmerkih in vplivu na sposobnost razmnoževanja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Kancerogenega potenciala metoksipolietilenglikol epoetina beta v dolgoročnih raziskavah na živalih niso ocenjevali. Zdravilo in vitro ni vplivalo na proliferacijo nehematoloških tumorskih celičnih linij. V šestmesečni študiji toksičnosti pri podganah v nehematoloških tkivih niso opazili tumorogenega ali nepričakovanega mitogenega odziva. Pri uporabi plošče s humanimi tkivi so in vitro vezavo metoksipolietilenglikol epoetina beta opazili le pri tarčnih celicah (progenitorne matične celice kostnega mozga).

Pri podganah pomembnega prehajanja metoksipolietilenglikol epoetina beta skozi placento niso opazili. Raziskave na živalih niso pokazale škodljivih vplivov na brejost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj. Prišlo pa je do reverzibilnega zmanjšanja mase zarodka, ki je značilno za to skupino zdravil in do upada postnatalnega prirasta telesne mase potomcev ob odmerkih, ki so pri samicah povzročili pretirano farmakološko delovanje. Telesni, kognitivni ali spolni razvoj potomcev samic, ki so prejemale metoksipolietilenglikol epoetin beta med gestacijo in laktacijo, ni bil prizadet. Ko so zdravilo MIRCERA dajali subkutano podganjim samcem in samicam pred parjenjem in po njem, ni bilo vpliva na ocenjevane parametre za sposobnost razmnoževanja, plodnost in seme.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

natrijev dihidrogenfosfat monohidrat natrijev sulfat

manitol (E 421) metionin poloksamer 188 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij o kompatibilnosti tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Končni uporabnik lahko zdravilo vzame iz hladilnika in ga hrani pri temperaturi do 30 °C za enkratno obdobje 1 meseca. Ko zdravilo vzamemo iz hladilnika, ga moramo v enem mesecu tudi uporabiti.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Napolnjena injekcijska brizga (steklo tip I) z laminiranim zamaškom in batom iz brombutilne gume in pokrovom na vrhu (iz brombutilne gume) ter iglo 27G1/2 vsebuje 0,3 ml raztopine.

Pakiranje po 1 napolnjena injekcijska brizga.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Napolnjenja injekcijska brizga je pripravljena za uporabo. Sterilna napolnjena injekcijska brizga ne vsebuje konzervansov in je namenjena le za enkratno injiciranje. Iz ene napolnjene injekcijske brizge lahko odvzamemo le en odmerek. Uporabimo lahko le raztopine, ki so bistre, brezbarvne do rahlo rumenkaste in brez vidnih delcev.

Ne stresajte.

Pred injiciranjem mora napolnjena injekcijska brizga imeti sobno temperaturo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/07/400/019

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 20. julij 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 15. maj 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1.IME ZDRAVILA

MIRCERA 120 mikrogramov/0,3 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 120 mikrogramov metoksipolietilenglikol epoetina beta*, s koncentracijo 400 mikrogramov/ml. Vrednost se nanaša na vsebnost proteinskega dela molekule metoksipolietilenglikol epoetina beta brez upoštevanja glikozilacije.

*Beljakovina, pridobljena iz celične kulture jajčnika kitajskega hrčka s tehnologijo rekombinantne DNA, kovalentno vezana na linearni metoksipolietilenglikol (PEG).

Jakosti metoksipolietilenglikol epoetina beta ne smete primerjati z jakostjo drugih pegiliranih ali nepegiliranih beljakovin iz istega terapevtskega razreda. Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi (injekcija).

Raztopina je bistra in brezbarvna do rahlo rumenkasta.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje simptomatske anemije, povezane s kronično ledvično boleznijo pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom MIRCERA je treba uvesti pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov z ledvično okvaro.

Odmerjanje

Zdravljenje simptomatske anemije pri odraslih bolnikih s kronično ledvično boleznijo

Simptomi in posledice anemije se lahko razlikujejo glede na starost, spol in celotno breme bolezni, zato je zdravnikova ocena kliničnega poteka bolezni in splošnega stanja posameznega bolnika nujna. Zdravilo MIRCERA dajemo subkutano ali intravensko, da bi povečali koncentracijo hemoglobina do največ 12 g/dl (7,45 mmol/l). Pri bolnikih, ki niso na dializi, dajemo prednost subkutanemu dajanju, saj se tako izognemo punkciji perifernih ven.

Zaradi variabilnosti med bolniki lahko občasno opazimo, da je koncentracija hemoglobina posameznega bolnika nad ali pod želeno. Razlike v koncentraciji hemoglobina urejamo z uravnavanjem odmerkov, pri čemer upoštevamo, da je ciljno območje koncentracije hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Dolgotrajni koncentraciji hemoglobina nad 12 g/dl (7,45 mmol/l) se je treba izogibati. Smernice za ustrezno prilagajanje odmerkov, ko koncentracija hemoglobina preseže 12 g/dl (7,45 mmol/l), so opisane spodaj.

Povečanju koncentracije hemoglobina za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) v štirih tednih se je treba izogibati. Če do tega pride, je treba ustrezno prilagoditi odmerek glede na smernice.

Bolnike je treba pozorno spremljati, da lahko z najmanjšim odobrenim učinkovitim odmerkom zdravila Mircera simptome anemije ustrezno nadzorujemo in hkrati vzdržujemo koncentracijo hemoglobina pod 12 g/dl (7,45 mmol/l) ali na tej vrednosti.

Pri povečevanju odmerkov zdravila Mircera pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je potrebna previdnost. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na zdravilo Mircera je treba razmisliti o drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Priporočljivo je kontrolirati koncentracijo hemoglobina vsak drugi teden, dokler ni dosežena koncentracija stabilna, nato pa periodično.

Bolniki, ki se trenutno ne zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze

Da bi povečali koncentracijo hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), se pri nedializnih bolnikih priporoča začetni odmerek 1,2 mikrograma/kg telesne mase enkrat na mesec v obliki ene subkutane injekcije.

Dializni ali nedializni bolniki lahko prejmejo tudi začetni odmerek 0,6 mikrograma/kg telesne mase enkrat na dva tedna v obliki ene intravenske ali subkutane injekcije.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za manj kot 1,0 g/dl (0,621 mmol/l), lahko odmerek zdravila povečate za približno 25 %. Dokler bolniki ne dosežejo svojih ciljnih koncentracij hemoglobina, lahko odmerek povečujete po približno 25 % v mesečnih presledkih.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali če se koncentracija hemoglobina povečuje in približuje 12 g/dl (7,45 mmol/l), odmerek zdravila zmanjšajte za približno 25 %. Če se koncentracija hemoglobina še vedno povečuje, zdravljenje prekinite, dokler koncentracija hemoglobina ne začne padati. Zdravljenje začnite znova z odmerkom, ki je približno 25 % manjši od prejšnjega. Po prekinitvi dajanja je pričakovani padec koncentracije hemoglobina približno 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na teden. Odmerka naj ne bi prilagajali pogosteje kot enkrat na mesec.

Ko bolniki, ki so prejemali zdravilo enkrat na dva tedna, dosežejo koncentracijo hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), lahko zdravilo MIRCERA prejmejo enkrat na mesec. Odmerek je enak dvakratnemu, ki ga je bolnik prejel enkrat na dva tedna.

Bolniki, ki se trenutno zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze

Bolniki, ki se trenutno zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze, lahko preidejo na zdravilo MIRCERA z odmerjanjem enkrat na mesec v eni intravenski ali subkutani injekciji. Začetni odmerek zdravila MIRCERA je izračunan na osnovi prejšnjega tedenskega odmerka darbepoetina alfa ali epoetina ob času zamenjave, kot je opisano v preglednici 1. S prvo injekcijo začnemo ob predvidenem naslednjem odmerku darbepoetina alfa ali epoetina, ki ga je bolnik prejemal prej.

Preglednica 1: Uvajalni odmerki zdravila MIRCERA

Prejšnji tedenski

Prejšnji tedenski

Mesečni odmerek

odmerek darbepoetina

odmerek

zdravila MIRCERA,

alfa, dan intravensko ali

epoetina, dan

dan intravensko ali

subkutano

intravensko ali

subkutano

(mikrogram/teden)

subkutano

(mikrogram/enkrat na

 

(i.e./teden)

mesec)

< 40

< 8000

40 do 80

8000 do 16.000

> 80

> 16.000

Če je za vzdrževanje koncentracije hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l) potrebna prilagoditev odmerka, lahko mesečni odmerek povečate za približno 25 %.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali če se koncentracija hemoglobina povečuje in približuje 12 g/dl (7,45 mmol/l), odmerek zmanjšajte za približno 25 %. Če se koncentracija hemoglobina še vedno povečuje, zdravljenje prekinite, dokler koncentracija hemoglobina ne začne padati. Zdravljenje začnite znova z odmerkom, ki je približno 25 % manjši od prejšnjega. Po prekinitvi dajanja je pričakovani padec koncentracije hemoglobina približno 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na teden. Odmerka naj ne bi prilagajali pogosteje kot enkrat na mesec.

Ker so izkušnje z zdravljenjem pri bolnikih na peritonealni dializi omejene, je pri teh bolnikih priporočljivo redno spremljanje koncentracij hemoglobina in dosledno upoštevanje navodil za prilagajanje odmerkov.

Prekinitev zdravljenja

Zdravljenje z zdravilom MIRCERA je običajno dolgotrajno. Vendar ga lahko prekinemo kadarkoli, če je potrebno.

Izpuščeni odmerek

Če je izpuščen en odmerek zdravila MIRCERA, ga je treba dati takoj, ko je mogoče, nato pa odmerjanje nadaljevati po predpisani shemi.

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter začetnega odmerka ali smernic za prilagajanje odmerkov ni potrebno spreminjati (glejte poglavje 5.2).

Starejši

V kliničnih preskušanjih je bilo 24 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, starih od 65 do 74 let, 20 % pa 75 let in več. Za bolnike, stare 65 let in več, prilagajanje odmerka ni potrebno.

Pediatrična populacija

Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila MIRCERA pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva.

Način uporabe

Zdravilo MIRCERA dajemo subkutano ali intravensko. Lahko ga injiciramo sukbutano v trebuh, roko ali stegno. Vsa tri mesta vnosa so enako primerna. Za navodila glede uporabe zdravila glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Nenadzorovana hipertenzija.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Varnosti in učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MIRCERA niso raziskali pri drugih indikacijah, vključno z anemijo pri bolnikih z rakom.

Pri povečevanju odmerkov zdravila Mircera pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je potrebna previdnost, ker so veliki kumulativni odmerki epoetina lahko povezani s povečanjem tveganja umrljivosti, resnih srčnožilnih in možganskožilnih dogodkov. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na epoetine je treba razmisliti o drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Jemanje železovih pripravkov je priporočljivo za vse bolnike, ki imajo serumsko koncentracijo feritina pod 100 mikrogramov/l ali nasičenost transferina pod 20 %. Za zagotovitev učinkovite eritropoeze je treba vsem bolnikom pred začetkom zdravljenja in med samim zdravljenjem kontrolirati status železa.

Če je bolnik neodziven na zdravljenje z zdravilom MIRCERA, je treba ugotoviti vzročne dejavnike. Pomanjkanje železa, folne kisline ali vitamina B12 zmanjša učinkovitost zdravil za stimulacijo eritropoeze, zato je treba ta stanja popraviti. Eritropoetski odziv lahko poslabšajo tudi sočasne okužbe, vnetja ali poškodbe, prikrito izgubljanje krvi, hemoliza, zastrupitev z aluminijem, obstoječe hematološke bolezni ali fibroza kostnega mozga. Kot del ocenjevanja pride v poštev določanje števila retikulocitov. Če ste izključili vsa omenjena stanja in se pri bolniku pojavi nenaden padec koncentracije hemoglobina, povezan z retikulocitopenijo in protitelesi proti eritropoetinu, pride v poštev pregled kostnega mozga zaradi možne diagnoze čiste aplazije rdečih celic. V primeru potrditve diagnoze zdravljenje z zdravilom MIRCERA ukinemo, bolnikov pa naj ne bi prevedli na druga zdravila za stimulacijo eritropoeze.

Čista aplazija rdečih krvnih celic zaradi protiteles proti eritropoetinu je opisana v povezavi z vsemi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo, vključno z zdravilom MIRCERA. Ugotovljeno je, da ta protitelesa navzkrižno reagirajo z vsemi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo. Bolniki, pri katerih obstaja sum ali je potrjeno, da imajo protitelesa proti eritropoetinu, naj ne bi prešli na zdravilo MIRCERA (glejte poglavje 4.8).

Čista aplazija rdečih krvnih celic pri bolnikih s hepatitisom C: Paradoksno znižanje vrednosti hemoglobina in razvoj hude anemije povezane z nizkim številom retikulocitov zahteva takojšnjo prekinitev zdravljenja z epoetinom in testiranje na protitelesa proti eritropoetinu. O takih primerih so poročali pri bolnikih s hepatitisom C, zdravljenih z interferonom in ribavirinom, pri sočasni uporabi epoetinov. Epoetini niso odobreni za zdravljenje anemije, povezane s hepatitisom C.

Kontrola krvnega tlaka: Kot pri drugih zdravilih za stimulacijo eritropoeze se lahko krvni tlak zviša tudi med zdravljenjem z zdravilom MIRCERA. Krvni tlak mora biti ustrezno urejen pri vseh bolnikih pred zdravljenjem z zdravilom MIRCERA, na začetku zdravljenja in med njim. Če je krvni tlak težko obvladovati z zdravljenjem ali dieto, odmerek znižamo ali dajanje zdravila prekinemo (glejte poglavje 4.2).

Koncentracija hemoglobina: Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo vzdrževana koncentracija hemoglobina ne sme preseči zgornje meje ciljne koncentracije hemoglobina, priporočene v poglavju 4.2. V kliničnih preskušanjih so opazili povečano tveganje za smrt in resne srčnožilne dogodke, vključno s trombozo ali cerebrovaskularne dogodke, vključno s kapjo, če je bila ciljna koncentracija hemoglobina dosežena z zdravili za stimulacijo eritropoeze (ESA) nad 12 g/dl (7,5 mmol/l) (glejte poglavje 4.8).

Kontrolirana klinična preskušanja niso pokazala pomembnih koristi, ki bi jih pripisali dajanju epoetinov, če so koncentracije hemoglobina povečane nad raven, ki je potrebna za kontrolo simptomov anemije in izognitev transfuzijam krvi.

Varnosti in učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MIRCERA niso raziskali pri bolnikih s hemoglobinopatijami, epileptičnimi napadi, krvavitvami ali nedavno krvavitvijo, ki je zahtevala transfuzijo, ter pri koncentracijah trombocitov, večjih od 500 x 109/l. Pri teh bolnikih je zato potrebna previdnost.

Vpliv na rast tumorja: Tudi MIRCERA je kot druga zdravila, ki spodbujajo eritropoezo, rastni dejavnik, ki primarno spodbuja nastajanje rdečih krvnih celic. Receptorji za eritropoetin so lahko izraženi na površini različnih tumorskih celic. Kot pri vseh rastnih dejavnikih obstaja bojazen, da zdravila, ki spodbujajo eritropoezo, lahko spodbujajo tudi rast katerekoli malignosti. Dve kontrolirani klinični študiji, v katerih so epoetine dajali bolnikom z različnimi vrstami raka, vključno z rakom glave in vratu ter rakom dojk, sta pokazali nerazložljivo povečanje smrtnosti.

Zloraba zdravila MIRCERA pri zdravih osebah lahko povzroči čezmerno povečanje koncentracij hemoglobina. To je lahko povezano s smrtno nevarnimi zapleti v srčnožilnem sistemu.

Sledljivost zdravila MIRCERA: za izboljšanje sledljivosti zdravil za stimulacijo eritropoeze (ESA) je treba zaščiteno ime danega zdravila ESA v bolnikovi kartoteki jasno izpisati (oz. navesti).

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na ml, kar v bistvu pomeni brez natrija.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Dokazov o tem, da bi zdravilo MIRCERA spremenilo presnovo drugih zdravil, ni.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni podatkov o uporabi zdravila MIRCERA pri nosečnicah.

Študije na živalih niso pokazale neposrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj; reverzibilno zmanjšanje plodove teže (glejte poglavje 5.3) pa nakazuje povezavo s to skupino zdravil. Pri predpisovanju zdravila nosečnicam je potrebna previdnost.

Dojenje

Ni znano, če zdravilo MIRCERA prehaja v materino mleko. V eni študiji na živalih so pokazali izločanje metoksipolietilenglikol epoetina beta v mleko samic. Pri odločitvi o nadaljevanju ali ukinitvi zdravljenja z zdravilom MIRCERA je treba presoditi glede na koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja z zdravilom MIRCERA za mater.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale škodljivih vplivov na plodnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo MIRCERA nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

(a) Povzetek varnostnega profila

Podatke o varnosti v kliničnih preskušanjih so pridobili pri 3.042 bolnikih s kronično ledvično boleznijo; od tega jih je bilo 1.939 zdravljenih z zdravilom MIRCERA, 1.103 pa z drugimi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo. Neželeni učinki so se pojavili pri približno 6 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom MIRCERA. Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali, je bila hipertenzija (pogosta).

(b) Neželeni učinki, prikazani v preglednici

Neželeni učinki v preglednici 2 so navedeni po organskih sistemih MedDRA in pogostnosti. Za razvrstitev pogostnosti je uporabljen naslednji dogovor:

zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 2: Neželeni učinki, povezani z zdravljenjem z zdravilom MIRCERA pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Neželeni učinki, ki so jih opazili le po prihodu zdravila na trg, so označeni (*).

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni krvi in limfatičnega

neznana

trombocitopenija*

sistema

 

 

 

neznana

čista aplazija rdečih krvnih celic *

Bolezni imunskega sistema

redki

preobčutljivost

 

neznana

anafilaktična reakcija*

Bolezni živčevja

občasni

glavobol

 

redki

hipertenzivna encefalopatija

Žilne bolezni

pogosti

hipertenzija

 

redki

vročinski oblivi

 

neznana

tromboza*; pljučni embolizem*

Bolezni kože in podkožja

redki

makulopapulozni izpuščaj

 

neznana

Stevens-Johnsonov sindrom / toksična

 

 

epidermalna nekroliza*

Poškodbe in zastrupitve in

občasni

tromboza žilnega pristopa

zapleti pri posegih

 

 

(c) Opis izbranih neželenih učinkov

Spontano so poročali o primerih trombocitopenije, pogostnost ni znana.V kliničnih preskušanjih so opazili rahel padec števila trombocitov, ki pa je ostal v mejah normale.

Število trombocitov pod 100 x 109/l so opazili pri 7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, in pri 4 % bolnikov, ki so se zdravili z drugimi zdravili za stimulacijo eritropoeze.

Podatki iz kontroliranega kliničnega preskušanja z epoetinom alfa ali darbepoetinom alfa kažejo, da je pogostnost kapi pogosta.

Tako kot pri drugih zdravilih za stimulacijo eritropoeze (ESA) so po prihodu zdravila na trg poročali o primerih tromboze, vključno s pljučnim embolizmom; pogostnost ni znana (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o čisti aplaziji rdečih krvnih celic, povzročeni z nevtralizirajočimi protitelesi proti eritropoetinu; pogostnost ni znana. Če je diagnosticirana čista aplazija rdečih krvnih celic, je treba terapijo z zdravilom MIRCERA prekiniti, bolnika pa se ne sme prevesti na drugo rekombinantno eritropoetično beljakovino (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Zdravilo MIRCERA ima široko terapevtsko okno. Pri uvajanju zdravljenja je treba upoštevati individualni odziv. Preveliko odmerjanje se lahko izrazi s pretiranim farmakodinamičnim učinkom, na primer s čezmerno eritropoezo. Kadar so koncentracije hemoglobina prevelike, je treba zdravljenje z zdravilom MIRCERA začasno prekiniti (glejte poglavje 4.2). Če je klinično indicirano, lahko opravimo flebotomijo.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za zdravljenje slabokrvnosti. Oznaka ATC: B03XA03.

Mehanizem delovanja

Zdravilo MIRCERA spodbuja eritropoezo preko interakcije z eritropoetinskim receptorjem, ki se nahaja na progenitornih matičnih celicah v kostnem mozgu. Metoksipolietilenglikol epoetin beta, zdravilna učinkovina zdravila MIRCERA, je stalni aktivator eritropoetinskega receptorja, ki ima v primerjavi z eritropoetinom drugačno delovanje na ravni receptorja. To se kaže s počasnejšo vezavo na receptor in hitrejšo disociacijo z receptorja, z zmanjšano specifično aktivnostjo in vitro ter s povečano aktivnostjo in vivo. Ima tudi daljši razpolovni čas. Povprečna molekulska masa je 60 kDa, od tega prispevata proteinski in karbohidratni del približno 30 kDa.

Farmakodinamični učinki

Kot primarni rastni dejavnik za razvoj eritrocitov nastaja naravni hormon eritropoetin v ledvicah in se sprošča v krvni obtok kot odgovor na hipoksijo. V odgovoru na hipoksijo pride do interakcije med naravnim hormonom eritropoetinom in progenitornimi matičnimi celicami za eritrocite, kar poveča tvorbo rdečih krvnih celic.

Klinična učinkovitost in varnost

Podatki iz študij, ki so proučevale fazo korekcije pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo enkrat na dva tedna in enkrat na štiri tedne, kažejo, da so bili na koncu faze korekcije deleži povečanja hemoglobina v skupini, ki je prejemala zdravilo MIRCERA, visoki in primerljivi z deleži v primerjalni skupini. Mediana časa do odgovora na zdravljenje je bila v skupini, ki je prejemala zdravilo MIRCERA, 43 dni (povečanje koncentracije hemoglobina v prvih 6 tednih je znašalo 0,2 g/dl/teden). V primerjalni skupini je mediana znašala 29 dni (povečanje koncentracije hemoglobina v prvih 6 tednih je znašalo 0,3 g/dl/teden).

Pri dializnih bolnikih, ki so se v času vključevanja v raziskavo zdravili z darbepoetinom alfa ali epoetinom, so opravili štiri randomizirane kontrolirane klinične raziskave. Bolnike so razvrstili tako, da so ostali na zdravljenju, ki so ga prejemali ob času vstopa v raziskavo ali pa so prešli na zdravilo MIRCERA, z namenom vzdrževati stabilno koncentracijo hemoglobina. V obdobju evalvacije (v tednih od 29 do 36) sta bili srednja koncentracija hemoglobina in mediana koncentracije hemoglobina pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, skoraj identični s tistimi pred začetkom zdravljenja.

V randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji s 4.038 bolniki s kronično ledvično boleznijo, ki niso bili na dializi in s sladkorno boleznijo tipa 2, ter koncentracijo hemoglobina ≤

11 g/dl, so bolniki prejeli zdravljenje z darbepoetinom alfa, da bi dosegli koncentracijo hemoglobina 13 g/dl, ali placebo (glejte poglavje 4.4). Študija ni dosegla primarnega cilja - dokazati zmanjšanje tveganja za splošno umrljivost, srčnožilno obolevnost ali končno ledvično odpoved (KLO). Analiza posameznih komponent sestavljene končne točke je pokazala sledeče razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja): smrt 1,05 (0,92, 1,21), kap 1,92 (1,38, 2,68), kongestivno srčno popuščanje (KSP) 0,89 (0,74, 1,08), miokardni infarkt (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizacija zaradi miokardne ishemije 0,84 (0,55, 1,27) KLO 1,02 (0,87, 1,18).

Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo (bolnikih na dializi, bolnikih, ki niso na dializi, tistih s sladkorno boleznijo in brez nje) so opravili združene post hoc analize kliničnih študij zdravil za stimulacijo eritropoeze. Opazili so težnjo k povišanju ocene tveganja za splošno umrljivost, srčnožilne in možganskožilne dogodke, povezane z večjimi kumulativnimi odmerki zdravil za stimulacijo eritropoeze neodvisno od prisotnosti sladkorne bolezni ali zdravljenja z dializo (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Eritropoetin je rastni dejavnik, ki primarno stimulira tvorbo rdečih krvnih celic. Receptorji za eritropoetin pa so lahko izraženi tudi na površini različnih vrst tumorskih celic.

V petih velikih, kontroliranih študijah, ki so skupaj zajele 2.833 bolnikov, so preiskovali preživetje in napredovanje tumorja. Od teh petih študij so bile štiri dvojno slepe, s placebom primerjane, ena pa je bila odprta. V dve študiji so bili vključeni bolniki, ki so se zdravili s kemoterapijo. Ciljne koncentracije hemoglobina so bile v dveh študijah > 13 g/dl, v preostalih treh pa 12−14 g/dl. V odprti študiji ni bilo razlike v celokupnem preživetju med bolniki, zdravljenimi z rekombinantnim humanim eritropoetinom, in kontrolno skupino. V štirih, s placebom primerjanih študijah je bil razpon razmerja ogroženosti za celokupno preživetje med 1,25 in 2,47 v korist kontrolne skupine. Te študije so pokazale skladno, nerazložljivo, statistično značilno povečano umrljivost bolnikov, pri katerih je bila anemija povezana z različnimi, pogostimi vrstami raka in ki so prejemali rekombinantni humani eritropoetin, v primerjavi s kontrolno skupino. Izida za celokupno preživetje v preskušanjih se med tistimi, ki so prejemali rekombinantni humani eritropoetin, in tistimi v kontrolni skupini, ni dalo zadovoljivo razložiti s pomočjo razlik v incidenci tromboze in sorodnih zapletov.

Pri več kot 13.900 bolnikih z rakom (na kemoterapiji, radioterapiji, kemoradioterapiji ali brez terapije), ki so sodelovali v 53 nadzorovanih kliničnih preskušanjih, ki vključujejo več epoetinov, so izvedli tudi analizo podatkov na nivoju posameznega bolnika. Meta analiza podatkov o celokupnem preživetju je podala oceno razmerja ogroženosti 1,06 v dobro kontrolne skupine (95-% interval zaupanja: 1,00, 1,12; 53 preskušanj in 13.933 bolnikov). Pri bolnikih z rakom, ki prejemajo kemoterapijo, je bilo razmerje ogroženosti za celokupno preživetje 1,04 (95-% interval zaupanja: 0,97, 1,11; 38 preskušanj in 10.441 bolnikov). Meta analize so pri bolnikih z rakom, ki prejemajo rekombinantni humani eritropetin, pokazale značilno povečano relativno tveganje za trombembolične dogodke (glejte poglavje 4.4). Bolniki zdravljeni z zdravilom MIRCERA niso bili vključeni v analizo podatkov.

Zdravilo MIRCERA ni odobreno za zdravljenje bolnikov z anemijo, ki je posledica kemoterapije (glejte poglavji 4.1 in 4.4).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetiko metoksipolietilenglikol epoetina beta so raziskali pri zdravih prostovoljcih in anemičnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo, ki so bili na dializi ali pa ne.

Po subkutanem dajanju nedializnim bolnikom s kronično ledvično boleznijo so največjo koncentracijo metoksipolietilenglikol epoetina beta v serumu zasledili po 95 urah (mediana). Absolutna biološka uporabnost metoksipolietilenglikol epoetina beta je bila po subkutanem dajanju 54 %. Ugotovljeni končni razpolovni čas izločanja pri nedializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo je bil 142 ur.

Po subkutanem dajanju dializnim bolnikom s kronično ledvično boleznijo so največjo koncentracijo metoksipolietilenglikol epoetina beta v serumu zasledili po 72 urah (mediana). Absolutna biološka uporabnost metoksipolietilenglikol epoetina beta po subkutanem dajanju je bila 62 %, ugotovljeni končni razpolovni čas izločanja pri dializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo pa 139 ur.

Po intravenskem dajanju pri dializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo je skupni sistemski očistek znašal 0,494 ml/h na kg. Razpolovni čas izločanja po intravenskem vnosu metoksipolietilenglikol epoetina beta znaša 134 ur.

Primerjava serumskih koncentracij metoksipolietilenglikol epoetina beta, ki so jih izmerili pred hemodializo in po njej pri 41 bolnikih s kronično ledvično boleznijo, je pokazala, da hemodializa na farmakokinetiko tega zdravila ne vpliva.

Analiza izsledkov 126 bolnikov s kronično ledvično boleznijo ni pokazala razlik v farmakokinetiki med dializnimi in nedializnimi bolniki.

V študiji enkratnega odmerjanja je bila po intravenskem dajanju zdravila farmakokinetika metoksipolietilenglikol epoetina beta pri bolnikih s hudo jetrno okvaro podobna tisti pri zdravih osebah (glejte poglavje 4.2).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih raziskav o farmakološki varnosti za srce in ožilje, toksičnosti ob ponavljajočih se odmerkih in vplivu na sposobnost razmnoževanja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Kancerogenega potenciala metoksipolietilenglikol epoetina beta v dolgoročnih raziskavah na živalih niso ocenjevali. Zdravilo in vitro ni vplivalo na proliferacijo nehematoloških tumorskih celičnih linij. V šestmesečni študiji toksičnosti pri podganah v nehematoloških tkivih niso opazili tumorogenega ali nepričakovanega mitogenega odziva. Pri uporabi plošče s humanimi tkivi so in vitro vezavo metoksipolietilenglikol epoetina beta opazili le pri tarčnih celicah (progenitorne matične celice kostnega mozga).

Pri podganah pomembnega prehajanja metoksipolietilenglikol epoetina beta skozi placento niso opazili. Raziskave na živalih niso pokazale škodljivih vplivov na brejost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj. Prišlo pa je do reverzibilnega zmanjšanja mase zarodka, ki je značilno za to skupino zdravil in do upada postnatalnega prirasta telesne mase potomcev ob odmerkih, ki so pri samicah povzročili pretirano farmakološko delovanje. Telesni, kognitivni ali spolni razvoj potomcev samic, ki so prejemale metoksipolietilenglikol epoetin beta med gestacijo in laktacijo, ni bil prizadet. Ko so zdravilo MIRCERA dajali subkutano podganjim samcem in samicam pred parjenjem in po njem, ni bilo vpliva na ocenjevane parametre za sposobnost razmnoževanja, plodnost in seme.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

natrijev dihidrogenfosfat monohidrat natrijev sulfat

manitol (E 421) metionin poloksamer 188 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij o kompatibilnosti tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Končni uporabnik lahko zdravilo vzame iz hladilnika in ga hrani pri temperaturi do 30 °C za enkratno obdobje 1 meseca. Ko zdravilo vzamemo iz hladilnika, ga moramo v enem mesecu tudi uporabiti.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Napolnjena injekcijska brizga (steklo tip I) z laminiranim zamaškom in batom iz brombutilne gume in pokrovom na vrhu (iz brombutilne gume) ter iglo 27G1/2 vsebuje 0,3 ml raztopine.

Pakiranje po 1 napolnjena injekcijska brizga.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Napolnjenja injekcijska brizga je pripravljena za uporabo. Sterilna napolnjena injekcijska brizga ne vsebuje konzervansov in je namenjena le za enkratno injiciranje. Iz ene napolnjene injekcijske brizge lahko odvzamemo le en odmerek. Uporabimo lahko le raztopine, ki so bistre, brezbarvne do rahlo rumenkaste in brez vidnih delcev.

Ne stresajte.

Pred injiciranjem mora napolnjena injekcijska brizga imeti sobno temperaturo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/07/400/020

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 20. julij 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 15. maj 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1.IME ZDRAVILA

MIRCERA 360 mikrogramov/0,6 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 360 mikrogramov metoksipolietilenglikol epoetina beta* s koncentracijo 600 mikrogramov/ml. Vrednost se nanaša na vsebnost proteinskega dela molekule metoksipolietilenglikol epoetina beta brez upoštevanja glikozilacije.

*Beljakovina, pridobljena iz celične kulture jajčnika kitajskega hrčka s tehnologijo rekombinantne DNA, kovalentno vezana na linearni metoksipolietilenglikol (PEG).

Jakosti metoksipolietilenglikol epoetina beta ne smete primerjati z jakostjo drugih pegiliranih ali nepegiliranih beljakovin iz istega terapevtskega razreda. Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi (injekcija).

Raztopina je bistra in brezbarvna do rahlo rumenkasta.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje simptomatske anemije, povezane s kronično ledvično boleznijo pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom MIRCERA je treba uvesti pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov z ledvično okvaro.

Odmerjanje

Zdravljenje simptomatske anemije pri odraslih bolnikih s kronično ledvično boleznijo

Simptomi in posledice anemije se lahko razlikujejo glede na starost, spol in celotno breme bolezni, zato je zdravnikova ocena kliničnega poteka bolezni in splošnega stanja posameznega bolnika nujna. Zdravilo MIRCERA dajemo subkutano ali intravensko, da bi povečali koncentracijo hemoglobina do največ 12 g/dl (7,45 mmol/l). Pri bolnikih, ki niso na dializi, dajemo prednost subkutanemu dajanju, saj se tako izognemo punkciji perifernih ven.

Zaradi variabilnosti med bolniki lahko občasno opazimo, da je koncentracija hemoglobina posameznega bolnika nad ali pod želeno. Razlike v koncentraciji hemoglobina urejamo z uravnavanjem odmerkov, pri čemer upoštevamo, da je ciljno območje koncentracije hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Dolgotrajni koncentraciji hemoglobina nad 12 g/dl (7,45 mmol/l) se je treba izogibati. Smernice za ustrezno prilagajanje odmerkov, ko koncentracija hemoglobina preseže 12 g/dl (7,45 mmol/l), so opisane spodaj.

Povečanju koncentracije hemoglobina za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) v štirih tednih se je treba izogibati. Če do tega pride, je treba ustrezno prilagoditi odmerek glede na smernice.

Bolnike je treba pozorno spremljati, da lahko z najmanjšim odobrenim učinkovitim odmerkom zdravila Mircera simptome anemije ustrezno nadzorujemo in hkrati vzdržujemo koncentracijo hemoglobina pod 12 g/dl (7,45 mmol/l) ali na tej vrednosti.

Pri povečevanju odmerkov zdravila Mircera pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je potrebna previdnost. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na zdravilo Mircera je treba razmisliti o drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Priporočljivo je kontrolirati koncentracijo hemoglobina vsak drugi teden, dokler ni dosežena koncentracija stabilna, nato pa periodično.

Bolniki, ki se trenutno ne zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze

Da bi povečali koncentracijo hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), se pri nedializnih bolnikih priporoča začetni odmerek 1,2 mikrograma/kg telesne mase enkrat na mesec v obliki ene subkutane injekcije.

Dializni ali nedializni bolniki lahko prejmejo tudi začetni odmerek 0,6 mikrograma/kg telesne mase enkrat na dva tedna v obliki ene intravenske ali subkutane injekcije.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za manj kot 1,0 g/dl (0,621 mmol/l), lahko odmerek zdravila povečate za približno 25 %. Dokler bolniki ne dosežejo svojih ciljnih koncentracij hemoglobina, lahko odmerek povečujete po približno 25 % v mesečnih presledkih.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali če se koncentracija hemoglobina povečuje in približuje 12 g/dl (7,45 mmol/l), odmerek zdravila zmanjšajte za približno 25 %. Če se koncentracija hemoglobina še vedno povečuje, zdravljenje prekinite, dokler koncentracija hemoglobina ne začne padati. Zdravljenje začnite znova z odmerkom, ki je približno 25 % manjši od prejšnjega. Po prekinitvi dajanja je pričakovani padec koncentracije hemoglobina približno 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na teden. Odmerka naj ne bi prilagajali pogosteje kot enkrat na mesec.

Ko bolniki, ki so prejemali zdravilo enkrat na dva tedna, dosežejo koncentracijo hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), lahko zdravilo MIRCERA prejmejo enkrat na mesec. Odmerek je enak dvakratnemu, ki ga je bolnik prejel enkrat na dva tedna.

Bolniki, ki se trenutno zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze

Bolniki, ki se trenutno zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze, lahko preidejo na zdravilo MIRCERA z odmerjanjem enkrat na mesec v eni intravenski ali subkutani injekciji. Začetni odmerek zdravila MIRCERA je izračunan na osnovi prejšnjega tedenskega odmerka darbepoetina alfa ali epoetina ob času zamenjave, kot je opisano v preglednici 1. S prvo injekcijo začnemo ob predvidenem naslednjem odmerku darbepoetina alfa ali epoetina, ki ga je bolnik prejemal prej.

Preglednica 1: Uvajalni odmerki zdravila MIRCERA

Prejšnji tedenski

Prejšnji tedenski

Mesečni odmerek

odmerek darbepoetina

odmerek

zdravila MIRCERA,

alfa, dan intravensko ali

epoetina, dan

dan intravensko ali

subkutano

intravensko ali

subkutano

(mikrogram/teden)

subkutano

(mikrogram/enkrat na

 

(i.e./teden)

mesec)

< 40

< 8000

40 do 80

8000 do 16.000

> 80

> 16.000

Če je za vzdrževanje koncentracije hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l) potrebna prilagoditev odmerka, lahko mesečni odmerek povečate za približno 25 %.

Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali če se koncentracija hemoglobina povečuje in približuje 12 g/dl (7,45 mmol/l), odmerek zmanjšajte za približno 25 %. Če se koncentracija hemoglobina še vedno povečuje, zdravljenje prekinite, dokler koncentracija hemoglobina ne začne padati. Zdravljenje začnite znova z odmerkom, ki je približno 25 % manjši od prejšnjega. Po prekinitvi dajanja je pričakovani padec koncentracije hemoglobina približno 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na teden. Odmerka naj ne bi prilagajali pogosteje kot enkrat na mesec.

Ker so izkušnje z zdravljenjem pri bolnikih na peritonealni dializi omejene, je pri teh bolnikih priporočljivo redno spremljanje koncentracij hemoglobina in dosledno upoštevanje navodil za prilagajanje odmerkov.

Prekinitev zdravljenja

Zdravljenje z zdravilom MIRCERA je običajno dolgotrajno. Vendar ga lahko prekinemo kadarkoli, če je potrebno.

Izpuščeni odmerek

Če je izpuščen en odmerek zdravila MIRCERA, ga je treba dati takoj, ko je mogoče, nato pa odmerjanje nadaljevati po predpisani shemi.

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter začetnega odmerka ali smernic za prilagajanje odmerkov ni potrebno spreminjati (glejte poglavje 5.2).

Starejši

V kliničnih preskušanjih je bilo 24 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, starih od 65 do 74 let, 20 % pa 75 let in več. Za bolnike, stare 65 let in več, prilagajanje odmerka ni potrebno.

Pediatrična populacija

Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila MIRCERA pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva.

Način uporabe

Zdravilo MIRCERA dajemo subkutano ali intravensko. Lahko ga injiciramo sukbutano v trebuh, roko ali stegno. Vsa tri mesta vnosa so enako primerna. Za navodila glede uporabe zdravila glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Nenadzorovana hipertenzija.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Varnosti in učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MIRCERA niso raziskali pri drugih indikacijah, vključno z anemijo pri bolnikih z rakom.

Pri povečevanju odmerkov zdravila Mircera pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je potrebna previdnost, ker so veliki kumulativni odmerki epoetina lahko povezani s povečanjem tveganja umrljivosti, resnih srčnožilnih in možganskožilnih dogodkov. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na epoetine je treba razmisliti o drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Jemanje železovih pripravkov je priporočljivo za vse bolnike, ki imajo serumsko koncentracijo feritina pod 100 mikrogramov/l ali nasičenost transferina pod 20 %. Za zagotovitev učinkovite eritropoeze je treba vsem bolnikom pred začetkom zdravljenja in med samim zdravljenjem kontrolirati status železa.

Če je bolnik neodziven na zdravljenje z zdravilom MIRCERA, je treba ugotoviti vzročne dejavnike. Pomanjkanje železa, folne kisline ali vitamina B12 zmanjša učinkovitost zdravil za stimulacijo eritropoeze, zato je treba ta stanja popraviti. Eritropoetski odziv lahko poslabšajo tudi sočasne okužbe, vnetja ali poškodbe, prikrito izgubljanje krvi, hemoliza, zastrupitev z aluminijem, obstoječe hematološke bolezni ali fibroza kostnega mozga. Kot del ocenjevanja pride v poštev določanje števila retikulocitov. Če ste izključili vsa omenjena stanja in se pri bolniku pojavi nenaden padec koncentracije hemoglobina, povezan z retikulocitopenijo in protitelesi proti eritropoetinu, pride v poštev pregled kostnega mozga zaradi možne diagnoze čiste aplazije rdečih celic. V primeru potrditve diagnoze zdravljenje z zdravilom MIRCERA ukinemo, bolnikov pa naj ne bi prevedli na druga zdravila za stimulacijo eritropoeze.

Čista aplazija rdečih krvnih celic zaradi protiteles proti eritropoetinu je opisana v povezavi z vsemi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo, vključno z zdravilom MIRCERA. Ugotovljeno je, da ta protitelesa navzkrižno reagirajo z vsemi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo. Bolniki, pri katerih obstaja sum ali je potrjeno, da imajo protitelesa proti eritropoetinu, naj ne bi prešli na zdravilo MIRCERA (glejte poglavje 4.8).

Čista aplazija rdečih krvnih celic pri bolnikih s hepatitisom C: Paradoksno znižanje vrednosti hemoglobina in razvoj hude anemije povezane z nizkim številom retikulocitov zahteva takojšnjo prekinitev zdravljenja z epoetinom in testiranje na protitelesa proti eritropoetinu. O takih primerih so poročali pri bolnikih s hepatitisom C, zdravljenih z interferonom in ribavirinom, pri sočasni uporabi epoetinov. Epoetini niso odobreni za zdravljenje anemije, povezane s hepatitisom C.

Kontrola krvnega tlaka: Kot pri drugih zdravilih za stimulacijo eritropoeze se lahko krvni tlak zviša tudi med zdravljenjem z zdravilom MIRCERA. Krvni tlak mora biti ustrezno urejen pri vseh bolnikih pred zdravljenjem z zdravilom MIRCERA, na začetku zdravljenja in med njim. Če je krvni tlak težko obvladovati z zdravljenjem ali dieto, odmerek znižamo ali dajanje zdravila prekinemo (glejte poglavje 4.2).

Koncentracija hemoglobina: Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo vzdrževana koncentracija hemoglobina ne sme preseči zgornje meje ciljne koncentracije hemoglobina, priporočene v poglavju 4.2. V kliničnih preskušanjih so opazili povečano tveganje za smrt in resne srčnožilne dogodke, vključno s trombozo ali cerebrovaskularne dogodke, vključno s kapjo, če je bila ciljna koncentracija hemoglobina dosežena z zdravili za stimulacijo eritropoeze (ESA) nad 12 g/dl (7,5 mmol/l) (glejte poglavje 4.8).

Kontrolirana klinična preskušanja niso pokazala pomembnih koristi, ki bi jih pripisali dajanju epoetinov, če so koncentracije hemoglobina povečane nad raven, ki je potrebna za kontrolo simptomov anemije in izognitev transfuzijam krvi.

Varnosti in učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MIRCERA niso raziskali pri bolnikih s hemoglobinopatijami, epileptičnimi napadi, krvavitvami ali nedavno krvavitvijo, ki je zahtevala transfuzijo, ter pri koncentracijah trombocitov, večjih od 500 x 109/l. Pri teh bolnikih je zato potrebna previdnost.

Vpliv na rast tumorja: Tudi MIRCERA je kot druga zdravila, ki spodbujajo eritropoezo, rastni dejavnik, ki primarno spodbuja nastajanje rdečih krvnih celic. Receptorji za eritropoetin so lahko izraženi na površini različnih tumorskih celic. Kot pri vseh rastnih dejavnikih obstaja bojazen, da zdravila, ki spodbujajo eritropoezo, lahko spodbujajo tudi rast katerekoli malignosti. Dve kontrolirani klinični študiji, v katerih so epoetine dajali bolnikom z različnimi vrstami raka, vključno z rakom glave in vratu ter rakom dojk, sta pokazali nerazložljivo povečanje smrtnosti.

Zloraba zdravila MIRCERA pri zdravih osebah lahko povzroči čezmerno povečanje koncentracij hemoglobina. To je lahko povezano s smrtno nevarnimi zapleti v srčnožilnem sistemu.

Sledljivost zdravila MIRCERA: za izboljšanje sledljivosti zdravil za stimulacijo eritropoeze (ESA) je treba zaščiteno ime danega zdravila ESA v bolnikovi kartoteki jasno izpisati (oz. navesti).

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na ml, kar v bistvu pomeni brez natrija.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Dokazov o tem, da bi zdravilo MIRCERA spremenilo presnovo drugih zdravil, ni.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni podatkov o uporabi zdravila MIRCERA pri nosečnicah.

Študije na živalih niso pokazale neposrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj; reverzibilno zmanjšanje plodove teže (glejte poglavje 5.3) pa nakazuje povezavo s to skupino zdravil. Pri predpisovanju zdravila nosečnicam je potrebna previdnost.

Dojenje

Ni znano, če zdravilo MIRCERA prehaja v materino mleko. V eni študiji na živalih so pokazali izločanje metoksipolietilenglikol epoetina beta v mleko samic. Pri odločitvi o nadaljevanju ali ukinitvi zdravljenja z zdravilom MIRCERA je treba presoditi glede na koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja z zdravilom MIRCERA za mater.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale škodljivih vplivov na plodnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo MIRCERA nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

(a) Povzetek varnostnega profila

Podatke o varnosti v kliničnih preskušanjih so pridobili pri 3.042 bolnikih s kronično ledvično boleznijo; od tega jih je bilo 1.939 zdravljenih z zdravilom MIRCERA, 1.103 pa z drugimi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo. Neželeni učinki so se pojavili pri približno 6 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom MIRCERA. Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali, je bila hipertenzija (pogosta).

(b) Neželeni učinki, prikazani v preglednici

Neželeni učinki v preglednici 2 so navedeni po organskih sistemih MedDRA in pogostnosti. Za razvrstitev pogostnosti je uporabljen naslednji dogovor:

zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 2: Neželeni učinki, povezani z zdravljenjem z zdravilom MIRCERA pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Neželeni učinki, ki so jih opazili le po prihodu zdravila na trg, so označeni (*).

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni krvi in limfatičnega

neznana

trombocitopenija*

sistema

 

 

 

neznana

čista aplazija rdečih krvnih celic *

Bolezni imunskega sistema

redki

preobčutljivost

 

neznana

anafilaktična reakcija*

Bolezni živčevja

občasni

glavobol

 

redki

hipertenzivna encefalopatija

Žilne bolezni

pogosti

hipertenzija

 

redki

vročinski oblivi

 

neznana

tromboza*; pljučni embolizem*

Bolezni kože in podkožja

redki

makulopapulozni izpuščaj

 

neznana

Stevens-Johnsonov sindrom / toksična

 

 

epidermalna nekroliza*

Poškodbe in zastrupitve in

občasni

tromboza žilnega pristopa

zapleti pri posegih

 

 

(c) Opis izbranih neželenih učinkov

Spontano so poročali o primerih trombocitopenije, pogostnost ni znana.V kliničnih preskušanjih so opazili rahel padec števila trombocitov, ki pa je ostal v mejah normale.

Število trombocitov pod 100 x 109/l so opazili pri 7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, in pri 4 % bolnikov, ki so se zdravili z drugimi zdravili za stimulacijo eritropoeze.

Podatki iz kontroliranega kliničnega preskušanja z epoetinom alfa ali darbepoetinom alfa kažejo, da je pogostnost kapi pogosta.

Tako kot pri drugih zdravilih za stimulacijo eritropoeze (ESA) so po prihodu zdravila na trg poročali o primerih tromboze, vključno s pljučnim embolizmom; pogostnost ni znana (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o čisti aplaziji rdečih krvnih celic, povzročeni z nevtralizirajočimi protitelesi proti eritropoetinu; pogostnost ni znana. Če je diagnosticirana čista aplazija rdečih krvnih celic, je treba terapijo z zdravilom MIRCERA prekiniti, bolnika pa se ne sme prevesti na drugo rekombinantno eritropoetično beljakovino (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Zdravilo MIRCERA ima široko terapevtsko okno. Pri uvajanju zdravljenja je treba upoštevati individualni odziv. Preveliko odmerjanje se lahko izrazi s pretiranim farmakodinamičnim učinkom, na primer s čezmerno eritropoezo. Kadar so koncentracije hemoglobina prevelike, je treba zdravljenje z zdravilom MIRCERA začasno prekiniti (glejte poglavje 4.2). Če je klinično indicirano, lahko opravimo flebotomijo.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za zdravljenje slabokrvnosti. Oznaka ATC: B03XA03.

Mehanizem delovanja

Zdravilo MIRCERA spodbuja eritropoezo preko interakcije z eritropoetinskim receptorjem, ki se nahaja na progenitornih matičnih celicah v kostnem mozgu. Metoksipolietilenglikol epoetin beta, zdravilna učinkovina zdravila MIRCERA, je stalni aktivator eritropoetinskega receptorja, ki ima v primerjavi z eritropoetinom drugačno delovanje na ravni receptorja. To se kaže s počasnejšo vezavo na receptor in hitrejšo disociacijo z receptorja, z zmanjšano specifično aktivnostjo in vitro ter s povečano aktivnostjo in vivo. Ima tudi daljši razpolovni čas. Povprečna molekulska masa je 60 kDa, od tega prispevata proteinski in karbohidratni del približno 30 kDa.

Farmakodinamični učinki

Kot primarni rastni dejavnik za razvoj eritrocitov nastaja naravni hormon eritropoetin v ledvicah in se sprošča v krvni obtok kot odgovor na hipoksijo. V odgovoru na hipoksijo pride do interakcije med naravnim hormonom eritropoetinom in progenitornimi matičnimi celicami za eritrocite, kar poveča tvorbo rdečih krvnih celic.

Klinična učinkovitost in varnost

Podatki iz študij, ki so proučevale fazo korekcije pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo enkrat na dva tedna in enkrat na štiri tedne, kažejo, da so bili na koncu faze korekcije deleži povečanja hemoglobina v skupini, ki je prejemala zdravilo MIRCERA, visoki in primerljivi z deleži v primerjalni skupini. Mediana časa do odgovora na zdravljenje je bila v skupini, ki je prejemala zdravilo MIRCERA, 43 dni (povečanje koncentracije hemoglobina v prvih 6 tednih je znašalo 0,2 g/dl/teden). V primerjalni skupini je mediana znašala 29 dni (povečanje koncentracije hemoglobina v prvih 6 tednih je znašalo 0,3 g/dl/teden).

Pri dializnih bolnikih, ki so se v času vključevanja v raziskavo zdravili z darbepoetinom alfa ali epoetinom alfa, so opravili štiri randomizirane kontrolirane klinične raziskave. Bolnike so razvrstili tako, da so ostali na zdravljenju, ki so ga prejemali v času vključevanja v raziskavo ali pa so prešli na zdravilo MIRCERA, z namenom vzdrževati stabilno koncentracijo hemoglobina. V obdobju evalvacije (v tednih od 29 do 36) sta bili srednja koncentracija hemoglobina in mediana koncentracije hemoglobina pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MIRCERA, skoraj identični s tistimi pred začetkom zdravljenja.

V randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji s 4.038 bolniki s kronično ledvično boleznijo, ki niso bili na dializi in s sladkorno boleznijo tipa 2, ter koncentracijo hemoglobina ≤

11 g/dl, so bolniki prejeli zdravljenje z darbepoetinom alfa, da bi dosegli koncentracijo hemoglobina 13 g/dl, ali placebo (glejte poglavje 4.4). Študija ni dosegla primarnega cilja - dokazati zmanjšanje tveganja za splošno umrljivost, srčnožilno obolevnost ali končno ledvično odpoved (KLO). Analiza posameznih komponent sestavljene končne točke je pokazala sledeče razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja): smrt 1,05 (0,92, 1,21), kap 1,92 (1,38, 2,68), kongestivno srčno popuščanje (KSP) 0,89 (0,74, 1,08), miokardni infarkt (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizacija zaradi miokardne ishemije 0,84 (0,55, 1,27) KLO 1,02 (0,87, 1,18).

Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo (bolnikih na dializi, bolnikih, ki niso na dializi, tistih s sladkorno boleznijo in brez nje) so opravili združene post hoc analize kliničnih študij zdravil za stimulacijo eritropoeze. Opazili so težnjo k povišanju ocene tveganja za splošno umrljivost, srčnožilne in možganskožilne dogodke, povezane z večjimi kumulativnimi odmerki zdravil za stimulacijo eritropoeze neodvisno od prisotnosti sladkorne bolezni ali zdravljenja z dializo (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Eritropoetin je rastni dejavnik, ki primarno stimulira tvorbo rdečih krvnih celic. Receptorji za eritropoetin pa so lahko izraženi tudi na površini različnih vrst tumorskih celic.

V petih velikih, kontroliranih študijah, ki so skupaj zajele 2.833 bolnikov, so preiskovali preživetje in napredovanje tumorja. Od teh petih študij so bile štiri dvojno slepe, s placebom primerjane, ena pa je bila odprta. V dve študiji so bili vključeni bolniki, ki so se zdravili s kemoterapijo. Ciljne koncentracije hemoglobina so bile v dveh študijah > 13 g/dl, v preostalih treh pa 12−14 g/dl. V odprti študiji ni bilo razlike v celokupnem preživetju med bolniki, zdravljenimi z rekombinantnim humanim eritropoetinom, in kontrolno skupino. V štirih, s placebom primerjanih študijah je bil razpon razmerja ogroženosti za celokupno preživetje med 1,25 in 2,47 v korist kontrolne skupine. Te študije so pokazale skladno, nerazložljivo, statistično značilno povečano umrljivost bolnikov, pri katerih je bila anemija povezana z različnimi, pogostimi vrstami raka in ki so prejemali rekombinantni humani eritropoetin, v primerjavi s kontrolno skupino. Izida za celokupno preživetje v preskušanjih se med tistimi, ki so prejemali rekombinantni humani eritropoetin, in tistimi v kontrolni skupini, ni dalo zadovoljivo razložiti s pomočjo razlik v incidenci tromboze in sorodnih zapletov.

Pri več kot 13.900 bolnikih z rakom (na kemoterapiji, radioterapiji, kemoradioterapiji ali brez terapije), ki so sodelovali v 53 nadzorovanih kliničnih preskušanjih, ki vključujejo več epoetinov, so izvedli tudi analizo podatkov na nivoju posameznega bolnika. Meta analiza podatkov o celokupnem preživetju je podala oceno razmerja ogroženosti 1,06 v dobro kontrolne skupine (95-% interval zaupanja: 1,00, 1,12; 53 preskušanj in 13.933 bolnikov). Pri bolnikih z rakom, ki prejemajo kemoterapijo, je bilo razmerje ogroženosti za celokupno preživetje 1,04 (95-% interval zaupanja: 0,97, 1,11; 38 preskušanj in 10.441 bolnikov). Meta analize so pri bolnikih z rakom, ki prejemajo rekombinantni humani eritropetin, pokazale značilno povečano relativno tveganje za trombembolične dogodke (glejte poglavje 4.4). Bolniki zdravljeni z zdravilom MIRCERA niso bili vključeni v analizo podatkov.

Zdravilo MIRCERA ni odobreno za zdravljenje bolnikov z anemijo, ki je posledica kemoterapije (glejte poglavji 4.1 in 4.4).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetiko metoksipolietilenglikol epoetina beta so raziskali pri zdravih prostovoljcih in anemičnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo, ki so bili na dializi ali pa ne.

Po subkutanem dajanju nedializnim bolnikom s kronično ledvično boleznijo so največjo koncentracijo metoksipolietilenglikol epoetina beta v serumu zasledili po 95 urah (mediana). Absolutna biološka uporabnost metoksipolietilenglikol epoetina beta je bila po subkutanem dajanju 54 %. Ugotovljeni končni razpolovni čas izločanja pri nedializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo je bil 142 ur.

Po subkutanem dajanju dializnim bolnikom s kronično ledvično boleznijo so največjo koncentracijo metoksipolietilenglikol epoetina beta v serumu zasledili po 72 urah (mediana). Absolutna biološka uporabnost metoksipolietilenglikol epoetina beta po subkutanem dajanju je bila 62 %, ugotovljeni končni razpolovni čas izločanja pri dializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo pa 139 ur.

Po intravenskem dajanju pri dializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo je skupni sistemski očistek znašal 0,494 ml/h na kg. Razpolovni čas izločanja po intravenskem vnosu metoksipolietilenglikol epoetina beta znaša 134 ur.

Primerjava serumskih koncentracij metoksipolietilenglikol epoetina beta, ki so jih izmerili pred hemodializo in po njej pri 41 bolnikih s kronično ledvično boleznijo, je pokazala, da hemodializa na farmakokinetiko tega zdravila ne vpliva.

Analiza izsledkov 126 bolnikov s kronično ledvično boleznijo ni pokazala razlik v farmakokinetiki med dializnimi in nedializnimi bolniki.

V študiji enkratnega odmerjanja je bila po intravenskem dajanju zdravila farmakokinetika metoksipolietilenglikol epoetina beta pri bolnikih s hudo jetrno okvaro podobna tisti pri zdravih osebah (glejte poglavje 4.2).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih raziskav o farmakološki varnosti za srce in ožilje, toksičnosti ob ponavljajočih se odmerkih in vplivu na sposobnost razmnoževanja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Kancerogenega potenciala metoksipolietilenglikol epoetina beta v dolgoročnih raziskavah na živalih niso ocenjevali. Zdravilo in vitro ni vplivalo na proliferacijo nehematoloških tumorskih celičnih linij. V šestmesečni študiji toksičnosti pri podganah v nehematoloških tkivih niso opazili tumorogenega ali nepričakovanega mitogenega odziva. Pri uporabi plošče s humanimi tkivi so in vitro vezavo metoksipolietilenglikol epoetina beta opazili le pri tarčnih celicah (progenitorne matične celice kostnega mozga).

Pri podganah pomembnega prehajanja metoksipolietilenglikol epoetina beta skozi placento niso opazili. Raziskave na živalih niso pokazale škodljivih vplivov na brejost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj. Prišlo pa je do reverzibilnega zmanjšanja mase zarodka, ki je značilno za to skupino zdravil in do upada postnatalnega prirasta telesne mase potomcev ob odmerkih, ki so pri samicah povzročili pretirano farmakološko delovanje. Telesni, kognitivni ali spolni razvoj potomcev samic, ki so prejemale metoksipolietilenglikol epoetin beta med gestacijo in laktacijo, ni bil prizadet. Ko so zdravilo MIRCERA dajali subkutano podganjim samcem in samicam pred parjenjem in po njem, ni bilo vpliva na ocenjevane parametre za sposobnost razmnoževanja, plodnost in seme.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

natrijev dihidrogenfosfat monohidrat natrijev sulfat

manitol (E 421) metionin poloksamer 188 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij o kompatibilnosti tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Končni uporabnik lahko zdravilo vzame iz hladilnika in ga hrani pri temperaturi do 30 °C za enkratno obdobje 1 meseca. Ko zdravilo vzamemo iz hladilnika, ga moramo v enem mesecu tudi uporabiti.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Napolnjena injekcijska brizga (steklo tip I) z laminiranim zamaškom in batom iz brombutilne gume in pokrovom na vrhu (iz brombutilne gume) ter iglo 27G1/2 vsebuje 0,6 ml raztopine.

Pakiranje po 1 napolnjena injekcijska brizga.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Napolnjenja injekcijska brizga je pripravljena za uporabo. Sterilna napolnjena injekcijska brizga ne vsebuje konzervansov in je namenjena le za enkratno injiciranje. Iz ene napolnjene injekcijske brizge lahko odvzamemo le en odmerek. Uporabimo lahko le raztopine, ki so bistre, brezbarvne do rahlo rumenkaste in brez vidnih delcev.

Ne stresajte.

Pred injiciranjem mora napolnjena injekcijska brizga imeti sobno temperaturo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/07/400/021

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 20. julij 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 15. maj 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept