Vsebina članka
- 1. IME ZDRAVILA
- 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
- 3. FARMACEVTSKA OBLIKA
- 4. KLINIČNI PODATKI
- 4.1 Terapevtske indikacije
- 4.2 Odmerjanje in način uporabe
- 4.3 Kontraindikacije
- 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi
- 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
- 4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje
- 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev
- 4.8 Neželeni učinki
- 4.9 Preveliko odmerjanje
- 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
- 6. FARMACEVTSKI PODATKI
- 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
- 8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM
- 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
- 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA
Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.
1.IME ZDRAVILA
Natpar 25 mikrogramov/odmerek prašek in vehikel za raztopino za injiciranje Natpar 50 mikrogramov/odmerek prašek in vehikel za raztopino za injiciranje Natpar 75 mikrogramov/odmerek prašek in vehikel za raztopino za injiciranje Natpar 100 mikrogramov/odmerek prašek in vehikel za raztopino za injiciranje
2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Natpar 25 mikrogramov
Po rekonstituciji en odmerek vsebuje 25 mikrogramov paratiroidnparatiroidnega hormona (rDNA)* v 71,4 mikrolitra raztopine.
En vložek vsebuje 350 mikrogramov paratiroidnega hormona (rDNA).
Natpar 50 mikrogramov
Po rekonstituciji en odmerek vsebuje 50 mikrogramov paratiroidnega hormona (rDNA) v 71,4 mikrolitra raztopine.
En vložek vsebuje 700 mikrogramov paratiroidnparatiroidnega hormona (rDNA).
Natpar 75 mikrogramov
Po rekonstituciji en odmerek vsebuje 75 mikrogramov paratiroidnega hormona (rDNA) v 71,4 mikrolitra raztopine.
En vložek vsebuje 1050 mikrogramov paratiroidnega hormona (rDNA).
Natpar 100 mikrogramov
Po rekonstituciji en odmerek vsebuje 100 mikrogramov paratiroidnega hormona (rDNA) v 71,4 mikrolitra raztopine.
En vložek vsebuje 1400 mikrogramov paratiroidnega hormona (rDNA).
* Paratiroidni hormon (rDNA), pridobljen v E. coli z uporabo tehnologije rekombinantne DNA, je identičen zaporedju 84 aminokislin endogenega humanega paratiroidnega hormona.
Pomožne snovi z znanim učinkom:
En odmerek vsebuje 0,32 mg natrija.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
3.FARMACEVTSKA OBLIKA
Prašek in vehikel za raztopino za injiciranje.
Prašek je bel, vehikel pa je bistra in brezbarvna raztopina.
4.KLINIČNI PODATKI
4.1Terapevtske indikacije
Zdravilo Natpar je indicirano za dopolnilno zdravljenje odraslih bolnikov s kroničnim hipoparatiroidizmom, ki ga ni mogoče ustrezno nadzorovati samo s standardno terapijo.

4.2Odmerjanje in način uporabe
Splošno
Zdravljenje mora nadzorovati zdravnik ali drug usposobljen zdravstveni delavec z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov s hipoparatiroidizmom.
Cilj zdravljenja z zdravilom Natpar je doseči nadzor nad koncentracijo kalcija in s tem zmanjšanje simptomov (glejte tudi poglavje 4.4). Optimizacija parametrov presnove kalcija in fosfatov mora biti skladna z najnovejšimi terapevtskimi smernicami za zdravljenje hipoparatiroidizma.
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Natpar in med njim:
•prepričajte se, da so zaloge
•prepričajte se, da je koncentracija magnezija v serumu znotraj referenčnega razpona.
Odmerjanje
Začetek zdravljenja z zdravilom Natpar
1.Zdravljenje začnite s 50 mikrogrami enkrat na dan s subkutano injekcijo v stegno (izmenično vsak dan v drugo stegno). Če je raven kalcija v serumu pred odmerkom > 2,25 mmol/l, pride v poštev začetni odmerek 25 mikrogramov.
2.Bolnikom, ki uporabljajo aktivni vitamin D, zmanjšajte odmerek aktivnega vitamina D za 50 %,
če je raven kalcija v serumu pred odmerkom nad 1,87 mmol/l.
3.Pri bolnikih, ki jemljejo kalcijeva dopolnila, ohranite odmerek teh dopolnil.
4.Čez 2 do 5 dni izmerite koncentracijo kalcija v serumu pred odmerkom. Če je raven kalcija v serumu pred odmerkom nižja od 1,87 mmol/l ali večja od 2,55 mmol/l, morate meritev naslednji dan ponoviti.
5.Odmerek aktivnega vitamina D ali kalcijevega dopolnila ali obojega prilagodite na podlagi vrednosti kalcija v serumu in klinične ocene (tj. znakov in simptomov hipokalciemije ali hiperkalciemije). Spodaj so na voljo predlagane prilagoditve zdravila Natpar, aktivnega vitamina D in kalcijevih dopolnil, ki temeljijo na koncentracijah kalcija v serumu:
| Prilagodite najprej | Prilagodite pozneje | Prilagodite še pozneje | |
Raven kalcija v serumu | Natpar | Aktivne oblike | Kalcijevo dopolnilo | |
| vitamina D | |||
|
|
| ||
| Razmislite o |
|
| |
Nad zgornjo mejo | zmanjšanju odmerka ali |
|
| |
prekinitvi zdravljenja z | Zmanjšajte ali |
| ||
normalne vrednosti | zdravilom Natpar in | Zmanjšajte | ||
opustite** | ||||
(2,55 mmol/l)* | znova ocenite z |
| ||
|
| |||
| meritvijo kalcija v |
|
| |
| serumu. |
|
| |
Nad 2,25 mmol/l in pod | Razmislite o |
| Ne spremenite ali | |
zmanjšanju odmerka | Zmanjšajte ali | zmanjšajte, če je bil | ||
zgornjo mejo normalne |
| aktivni vitamin D že | ||
| opustite** | |||
vrednosti (2,55 mmol/l)* |
| ukinjen pred tem | ||
|
| |||
|
|
| korakom titriranja. | |
Enako ali manj kot | Ne spremenite |
|
| |
2,25 mmol/l in nad |
| Ne spremenite | Ne spremenite | |
2 mmol/l |
|
|
| |
| Razmislite o povečanju |
|
| |
Manj kot 2 mmol/l | po vsaj | Povečajte | Povečajte | |
| stabilnega odmerjanja. |
|
|
* Zgornja meja normalne vrednosti je lahko pri različnih laboratorijih različna.
** Ukinite pri bolnikih, ki prejemajo najmanjši razpoložljivi odmerek.
6.Ponavljajte 4. in 5. korak, dokler ni ciljna koncentracija kalcija v serumu pred odmerjanjem v razponu
Prilagoditve odmerjanja zdravila Natpar po obdobju uvajanja zdravljenja
Med titriranjem je treba spremljati koncentracijo kalcija v serumu (glejte poglavje 4.4).
Odmerek zdravila Natpar se lahko poveča v korakih po 25 mikrogramov približno vsake 2 do 4 tedne, do največjega dnevnega odmerka 100 mikrogramov. Odmerek lahko kadar koli zmanjšate na do
25 mikrogramov.
Če pri kateri koli ravni odmerka zdravila Natpar koncentracija kalcija v serumu po odmerku, korigirana glede na albumin, presega ULN ter ste prekinili uporabo aktivnega vitamina D in peroralnega kalcija ali pa simptomi kažejo prisotnost hiperkalciemije, je treba odmerek zdravila Natpar zmanjšati (glejte poglavje 4.4).
Izpuščen odmerek
Po izpuščenem odmerku je treba bolniku dati zdravilo Natpar takoj, ko je mogoče. Glede na simptome hipokalciemije mora bolnik dodatno vzeti tudi eksogene vire kalcija in/ali aktivnega vitamina D.
Prekinitev ali opustitev zdravljenja
Nenadna prekinitev ali opustitev zdravljenja z zdravilom Natpar lahko povzroči hudo hipokalciemijo. Začasno ali trajno prekinitev zdravljenja z zdravilom Natpar morata spremljati preverjanje ravni kalcija v serumu in po potrebi prilagoditev eksogenega kalcija in/ali aktivnega vitamina D (glejte poglavje 4.4).
Posebne populacije bolnikov
Starejši bolniki
Glejte poglavje 5.2.
Okvara ledvic
Bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina od 30 do 80 ml/min) ni treba prilagoditi odmerka. O bolnikih s hudo okvaro ledvic ni razpoložljivih podatkov (glejte poglavje 4.4).
Okvara jeter
Bolnikom z blago ali zmerno okvaro jeter (skupno število točk od 7 do 9 na
poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Natpar pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Natpar je primerno za samoodmerjanje. Zdravnik, ki predpiše zdravilo, ali medicinska sestra mora bolnike usposobiti v pravilnih tehnikah injiciranja, zlasti na začetku uporabe.
Vsak odmerek je treba injicirati subkutano enkrat na dan, izmenično vsak dan v drugo stegno.
- Preotact - parathyroid hormone (rdna)
Seznam zdravil na recept. Substanca: "Parathyroid hormone"
Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem in za uporabo injekcijskega peresnika glejte poglavje 6.6 in navodilo za uporabo, ki je priloženo zdravilu.
Zdravilo Natpar se ne sme dajati intravensko ali intramuskularno.
4.3Kontraindikacije
Zdravilo Natpar je kontraindicirano pri bolnikih:
-ki so preobčutljivi za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;
-ki se zdravijo ali so se v preteklosti zdravili z obsevanjem okostja;
-z malignimi boleznimi kosti ali zasevki v kosteh;
-ki imajo večje izhodiščno tveganje za osteosarkom, kot so bolniki s Pagetovo boleznijo kosti ali dednimi boleznimi;
-z nepojasnjenimi zvišanimi ravnmi za kosti značilne alkalne fosfataze;
-s psevdohipoparatiroidizmom.
4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi
Za vodenje evidence o povezavi med bolnikom in serijo zdravila vam zelo priporočamo, da ob vsakem dajanju zdravila Natpar zapišete ime in številko serije zdravila.
Cilj zdravljenja z zdravilom Natpar je doseganje koncentracije kalcija v serumu pred odmerjanjem
Spremljanje bolnikov med zdravljenjem
Med zdravljenjem z zdravilom Natpar je treba spremljati koncentracijo kalcija v serumu pred odmerjanjem in v nekaterih primerih po njem (glejte poglavje 4.2). V multicentričnem kliničnem preskušanju so bile vrednosti kalcija v serumu, korigirane glede na albumin, (ACSC –
Hiperkalciemija
V kliničnih preskušanjih zdravljenja z zdravilom Natpar so poročali o hiperkalciemiji. Hiperkalciemija je pogosto nastopila med obdobjem titriranja, ko so prilagajali odmerke peroralnega kalcija, aktivnega vitamina D in zdravila Natpar. Hiperkalciemija se lahko zmanjša z upoštevanjem priporočenega odmerjanja in podatkov, pridobljenih s spremljanjem bolnika, ter s poizvedovanjem pri bolniku glede morebitnih simptomov hiperkalciemije. Če nastopi huda hiperkalciemija (> 3,0 mmol/l ali nad zgornjo mejo normalne vrednosti s simptomi), je treba razmisliti o hidraciji ter začasni ukinitvi zdravila
Natpar, kalcija in aktivnega vitamina D, dokler se raven kalcija v serumu ne vrne na normalne vrednosti. Nato razmislite o nadaljevanju dajanja zdravila Natpar, kalcija in aktivnega vitamina D v manjših odmerkih (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Hipokalciemija
V kliničnih preskušanjih zdravljenja z zdravilom Natpar so poročali o hipokalciemiji, ki je pogosta klinična manifestacija hipoparatiroidizma. Večina hipokalciemičnih dogodkov, ki so nastopili v kliničnih preskušanjih, je bila blagih do zmernih. Tveganje za resno hipokalciemijo je bilo največje po opustitvi zdravljenja z zdravilom Natpar. Začasno ali trajno prekinitev zdravljenja z zdravilom Natpar morata spremljati preverjanje ravni kalcija v serumu ter po potrebi prilagoditev odmerka eksogenega kalcija in/ali aktivnega vitamina D. Hipokalciemija se lahko zmanjša z upoštevanjem priporočenega odmerjanja in podatkov, pridobljenih s spremljanjem bolnika, ter s poizvedovanjem pri bolniku glede morebitnih simptomov hipokalciemije (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Sočasna uporaba s srčnimi glikozidi
Hiperkalciemija, ki je nastala zaradi katerega koli razloga, lahko povzroči nagnjenost k toksičnim učinkom digitalisa. Pri bolnikih, ki uporabljajo zdravilo Natpar sočasno s srčnimi glikozidi
(npr. digoksinom ali digitoksinom), je treba spremljati ravni kalcija in srčnih glikozidov v serumu ter znake in simptome toksičnosti digitalisa (glejte poglavje 4.5).
Huda bolezen ledvic ali jeter
Pri bolnikih s hudo boleznijo ledvic ali jeter je treba zdravilo Natpar uporabljati previdno, ker jih še niso ocenjevali v kliničnih preskušanjih.
Uporaba pri mladih odraslih
Pri mladih odraslih bolnikih z odprtimi epifizami je treba zdravilo Natpar uporabljati previdno, saj je lahko pri teh bolnikih povečano tveganje za osteosarkom (glejte poglavje 4.3).
Uporaba pri starejših bolnikih
Klinične študije zdravila Natpar niso vključevale zadostnega števila preskušancev, starih 65 let in več, za ugotovitev, ali se odzivajo drugače kot mlajši.
Tahifilaksija
Učinek zdravila Natpar na povečanje koncentracije kalcija se lahko pri nekaterih bolnikih sčasoma zmanjša. Občasno je treba spremljati odziv koncentracije kalcija na uporabo zdravila, da to zaznate in razmislite o diagnozi tahifilaksije.
Če je koncentracija
4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Koncentracije kalcija v serumu vplivajo na inotropne učinke srčnih glikozidov. Kombinirana uporaba zdravila Natpar in srčnih glikozidov (npr. digoksina ali digitoksina) lahko pri bolnikih povzroči dovzetnost za toksičnost digitalisa, če nastopi hiperkalciemija. S srčnimi glikozidi in zdravilom Natpar niso opravili nobenih študij o medsebojnem delovanju (glejte poglavje 4.4).
Pri uporabi katerega koli zdravila, ki vpliva na koncentracijo kalcija v serumu (npr. litij, tiazidi), je treba spremljati bolnikovo koncentracijo kalcija v serumu.
Sočasna uporaba alendronske kisline in zdravila Natpar zmanjša učinek varčevanja s kalcijem, ki lahko moti normalizacijo ravni kalcija v serumu. Sočasna uporaba zdravila Natpar z bisfosfonati ni priporočljiva.
Zdravilo Natpar je beljakovina, ki je jetrni mikrosomski encimi za presnovo zdravil (npr. izoencimi citokroma P450) ne presnavljajo in jih tudi ne zavira. Zdravilo Natpar se ne veže na beljakovine in ima majhen volumen porazdelitve.
4.6Plodnost, nosečnost in dojenje
Nosečnost
Podatkov o uporabi zdravila Natpar pri nosečnicah ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Tveganja za nosečnico ali razvijajoči se plod ni mogoče izključiti. Pri sprejemanju odločitve o uvedbi ali ukinitvi zdravljenja z zdravilom Natpar med nosečnostjo je treba upoštevati znana tveganja pri zdravljenju v primerjavi s pričakovanimi koristmi za mater.
Dojenje
Ni znano, ali se zdravilo Natpar izloča v materino mleko.
Razpoložljivi farmakodinamični podatki pri živalih kažejo na izločanje zdravila Natpar v mleko (glejte poglavje 5.3).
Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Natpar, pri čemer je treba pretehtati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za mater.
Plodnost
O vplivu zdravila Natpar na plodnost pri ljudeh ni podatkov. Podatki pri živalih ne kažejo na zmanjšano plodnost.
4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev
Zdravilo Natpar nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Nevrološki simptomi so lahko znak nenadzorovanega hipoparatiroidizma, zato je treba bolnikom, ki imajo motnje kognicije ali pozornosti, svetovati, da ne smejo voziti ali upravljati strojev, dokler simptomi ne izginejo.
4.8Neželeni učinki
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Natpar, so bili hiperkalciemija in hipokalciemija ter z njima povezani klinični pojavi, vključno z glavobolom, diarejo, bruhanjem, parestezijo, hipestezijo in hiperkalciurijo. V kliničnih študijah so bili ti učinki večinoma blagi do zmerni in prehodni, obravnavali pa so jih s prilagoditvami odmerkov zdravila Natpar, kalcija in/ali aktivnega vitamina D (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Preglednica neželenih učinkov
Neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Natpar v študiji, nadzorovani s placebom, so našteti spodaj po organskih sistemih in pogostnosti glede na sistem MedDRA. Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10) in pogosti (od ≥ 1/100 do < 1/10).
Organski sistem | Zelo pogosti (≥1/10) | Pogosti (od ≥1/100 do < 1/10) |
Presnovne in prehranske | hiperkalciemija, | hipomagneziemija†, tetanija† |
motnje | hipokalciemija |
|
|
|
|
Psihiatrične motnje |
| tesnoba†, nespečnost* |
Bolezni živčevja | glavobol*,†, hipestezija†, | somnolenca* |
| parestezija† |
|
Srčne bolezni |
| palpitacije*,† |
Žilne bolezni |
| hipertenzija* |
Bolezni dihal, prsnega koša |
| kašelj† |
in mediastinalnega prostora |
|
|
Bolezni prebavil | diareja*,†, navzea*, | bolečina v zgornjem delu trebuha* |
| bruhanje* |
|
Bolezni | artralgija*, spazem mišic† | trzanje mišic†, |
sistema in vezivnega tkiva |
| mialgija†, bolečine v vratu†, bolečine v |
|
| udih |
Bolezni sečil |
| hiperkalciurija†, polakisurija† |
Splošne težave in |
| astenija*, bolečine v prsnem košu†, |
spremembe na mestu |
| utrujenost, reakcije na mestu injiciranja, |
aplikacije |
| žeja* |
Preiskave |
| pozitiven rezultat testa za protitelesa proti |
|
| PTH, znižanje ravni |
|
| |
|
| znižanje ravni vitamina D |
* Znaki in simptomi, ki bi bili lahko povezani s hiperkalciemijo, opaženi v kliničnih preskušanjih.
†Znaki in simptomi, ki bi bili lahko povezani s hipokalciemijo, opaženi v kliničnih preskušanjih.

Opis izbranih neželenih učinkov
V obdobju titriranja odmerka so pogosto opazili hiperkalciemijo in hipokalciemijo. Tveganje za resno hipokalciemijo je bilo največje po opustitvi zdravljenja z zdravilom Natpar (glejte poglavje 4.4).
Reakcije na mestu injiciranja
V študiji, nadzorovani s placebom, je 9,5 % (8/84) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Natpar, in 15 % (6/40) bolnikov, ki so prejemali placebo, doživelo reakcijo na mestu injiciranja. Vse reakcije so bile blage ali zmerne.
Imunogenost
Skladno s potencialnimi imunogenimi lastnostmi zdravil, ki vsebujejo peptide, lahko uporaba zdravila Natpar sproži razvoj protiteles. V študiji, nadzorovani s placebom, pri odraslih s hipoparatiroidizmom je bila incidenca protiteles proti paratiroidnemu hormonu (PTH) 8,8 % (3/34) pri bolnikih, ki so
24 tednov enkrat dnevno dobivali subkutane odmerke od 50 do 100 mikrogramov zdravila Natpar. in 5,9 % (1/17) pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
V vseh kliničnih študijah pri bolnikih s hipoparatiroidizmom po zdravljenju z zdravilom Natpar, ki je trajalo do 4 leta, je bila stopnja pojavnosti imunogenosti 17/87 (19,5 %) in ni bilo videti, da bi se sčasoma povečala. Teh 17 bolnikov je imelo nizke titre protiteles
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
4.9Preveliko odmerjanje
- Intuniv - Shire Pharmaceuticals Ireland Ltd
- Resolor - Shire Pharmaceuticals Ireland Ltd
- Revestive - Shire Pharmaceuticals Ireland Ltd
- Vpriv - Shire Pharmaceuticals Ireland Ltd
Seznam zdravil na recept. Proizvajalec: "Shire Pharmaceuticals Ireland Ltd"
Preveliko odmerjanje lahko povzroči hiperkalciemijo, katere simptomi lahko vključujejo palpitacije, spremembe na EKG, hipotenzijo, navzeo, bruhanje, omotico in glavobol. Huda hiperkalciemija je lahko smrtno nevarna ter zahteva nujno zdravstveno oskrbo in skrbno spremljanje (glejte
poglavje 4.4).
5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
5.1Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za uravnavanje homeostaze kalcija, paratiroidni hormoni in analogi; oznaka ATC: H05AA03
Mehanizem delovanja
Endogeni paratiroidni hormon (PTH) izločajo paratiroidne žleze v obliki polipetida iz 84 aminokislin. PTH deluje prek receptorjev za paratiroidni hormon na površini celic v kosteh, ledvicah in živčnem tkivu. Receptorji za paratiroidni hormon spadajo v družino receptorjev, povezanih z
PTH ima različne pomembne fiziološke funkcije, ki vključujejo osrednjo vlogo pri uravnavanju ravni kalcija in fosfata v serumu v strogo določenih mejah, uravnavanju izločanja kalcija in fosfata skozi ledvice, aktiviranju vitamina D in vzdrževanju normalne kostne premene.
Zdravilo Natpar, pridobljeno v E. coli s tehnologijo rekombinantne DNA, je identično zaporedju
84 aminokislin endogenega humanega paratiroidnega hormona.
Farmakodinamični učinki
PTH
Skupni učinki PTH so zvišanje koncentracije kalcija v serumu, zmanjšanje izločanja kalcija z urinom in znižanje koncentracije fosfatov v serumu.
Ker ima zdravilo Natpar enako primarno aminokislinsko zaporedje kot endogeni paratiroidni hormon, lahko pričakujemo tudi enako fiziološko delovanje.
Klinična učinkovitost in varnost
Varnost in klinična učinkovitost zdravila Natpar pri odraslih s hipoparatiroidizmom temeljita na
1 randomizirani, s placebom nadzorovani študiji, in odprti podaljšani študiji. V teh študijah so si bolniki sami odmerjali zdravilo Natpar v dnevnih odmerkih od 25 do 100 mikrogramov na subkutano injekcijo.
Študija 1 – REPLACE
Cilj tega preskušanja je bil, da zdravilo Natpar ohrani raven kalcija v serumu ter hkrati zmanjša ali nadomesti peroralne odmerke kalcija in aktivnega vitamina D. Študija je bila
Ob randomizaciji so zmanjšali odmerke aktivne oblike vitamina D za 50 % in bolnike razdelili v skupino, ki je prejemala 50 mikrogramov zdravila Natpar na dan ali placebo. Randomizaciji sta sledili
Za analizo učinkovitosti so bili upoštevani kot odzivni tisti preskušanci, ki so izpolnjevali tri komponente tridelnega merila odzivnosti. Odziven preskušanec je bil opredeljen z uporabo sestavljenega primarnega cilja učinkovitosti – vsaj 50 % zmanjšanje odmerka aktivnega vitamina D glede na izhodišče IN vsaj 50 % zmanjšanje peroralnega kalcija glede na izhodišče IN vzdrževanje ali normalizacija skupne serumske koncentracije kalcija, korigirane glede na albumin, v primerjavi z izhodiščno vrednostjo (≥ 1,875 mmol/l) – in ni presegel zgornje meje normalne laboratorijske vrednosti.
Na koncu zdravljenja je 46/84 (54,8 %) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Natpar, doseglo primarni opazovani dogodek v primerjavi z 1/40 (2,5 %) tistih, ki so prejemali placebo (p < 0,001).
V 24. tednu je bilo med bolniki, ki so zaključili študijo, 34/79 (43 %) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Natpar, neodvisnih od aktivnega vitamina D in je prejemalo največ 500 mg kalcijevega citrata v primerjavi z 2/33 (6,1 %) bolnikov, ki so prejemali placebo (p < 0,001).
69 % (58/84) preskušancev, randomiziranih za zdravljenje z zdravilom Natpar, je izkazalo zmanjšanje peroralnega odmerka kalcija za ≥ 50 % v primerjavi s 7,5 % (3/40) preskušancev, randomiziranih za prejemanje placeba. Povprečna sprememba odstotka glede na izhodiščno vrednost v peroralnih odmerkih kalcija je bila
Študija 2 – RACE
Študija 2 je dolgoročna, odprta podaljšana študija z dnevnim subkutanim odmerjanjem zdravila Natpar pri bolnikih s hipoparatiroidizmom, ki so pred tem dokončali študije z zdravilom Natpar.
V študiji je sodelovalo skupaj 49 bolnikov. Bolniki so do približno 40 mesecev (povprečno 1067 dni, razpon od 41 do 1287 dni) prejemali dnevne odmerke 25 mikrogramov, 50 mikrogramov,
75 mikrogramov ali 100 mikrogramov.
Rezultati so pokazali, da fiziološki učinki zdravila Natpar trajajo 36 mesecev. Ti učinki vključujejo vzdrževanje povprečnih serumskih koncentracij kalcija, korigiranih glede na albumin (n = 36, 2,06 +/– 0,17 mmol/l), zmanjšanje izločanja kalcija z urinom glede na izhodišče (n = 36,
5,5 mmol/24 h), znižanje serumske ravni fosfata (n = 36,
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Natpar za eno ali več podskupin pediatrične populacije s hipoparatiroidizmom (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Zdravilo je pridobilo tako imenovano „pogojno dovoljenje za promet”. To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu.
Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.
5.2Farmakokinetične lastnosti
Farmakokinetika zdravila Natpar po subkutanem injiciranju v stegno pri preskušancih s hipoparatiroidizmom je bila skladna s farmakokinetiko, ki so jo opazili pri zdravih ženskah po menopavzi, ki so prejemale paratiroidni hormon v stegno in trebuh.
Absorpcija
Absolutna biološka uporabnost subkutano injiciranega zdravila Natpar je bila 53 %.
Porazdelitev
Zdravilo Natpar ima v stanju dinamičnega ravnovesja po intravenski uporabi volumen porazdelitve
5,35 l.
Biotransformacija
Študije in vitro in in vivo so pokazale, da je očistek zdravila Natpar predvsem jetrni proces, medtem ko imajo ledvice manjšo vlogo.
Izločanje
Paratiroidni hormon v jetrih razcepijo katepsini. V ledvicah se nespremenjeni paratiroidni hormon in
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Paratiroidni hormon (rDNA) so ocenili v odprti študiji PK/PD, v kateri je 7 bolnikov s hipoparatiroidizmom prejelo posamezna subkutana odmerka 50 in 100 mikrogramov s
Najvišje plazemske koncentracije (povprečna vrednost Tmax) zdravila Natpar nastopijo v 5 do
30 minutah, z drugim, običajno manjšim vrhom po 1 do 2 urah. Navidezni končni razpolovni čas (t1/2) je bil 3,02 ure pri odmerku 50 mikrogramov in 2,83 ure pri odmerku 100 mikrogramov. Najvišja povprečna zvišanja ravni kalcija v serumu, ki so nastopila po 12 urah, so bila pri odmerku
50 mikrogramov približno 0,125 mmol/l, pri odmerku 100 mikrogramov pa 0,175 mmol/l.
Vpliv na presnovo mineralov
Zdravljenje z zdravilom Natpar zviša koncentracijo kalcija v serumu pri bolnikih s hipoparatiroidizmom v odvisnosti od odmerka. Po eni injekciji paratiroidnega hormona (rDNA) povprečna koncentracija skupnega kalcija v serumu doseže najvišjo vrednost v 10 do 12 urah. Odziv ravni kalcija se obdrži več kot 24 ur po injiciranju.
Izločanje kalcija z urinom
Zdravljenje z zdravilom Natpar povzroči zmanjšanje izločanja kalcija z urinom za 13 % pri odmerku 50 mikrogramov in 23 % pri odmerku 100 mikrogramov) z najnižjo točko po 3 do 6 urah in vrnitvijo na ravni pred odmerkom v 16 do 24 urah.
Fosfat
Po injiciranju zdravila Natpar se koncentracije fosfata v serumu v prvih 4 urah znižujejo sorazmerno z ravnjo
Aktivni vitamin D
Raven
50 mikrogramov zvišanje ravni
Posebne skupine bolnikov
Okvara jeter
Farmakokinetično študijo pri preskušancih brez hipoparatiroidizma so opravili pri 6 moških in
6 ženskah z zmerno okvaro jeter
100 mikrogramov so bile povprečne vrednosti Cmax in vrednosti Cmax, popravljene glede na izhodišče, pri preskušancih z zmerno okvaro za 18 % do 20 % višje kot pri tistih z normalnim delovanjem. V profilih skupne serumske koncentracije kalcija v času ni bilo očitnih razlik med skupinama preskušancev z različnim delovanjem jeter. Pri bolnikih z blago do zmerno okvarjenim delovanjem jeter prilagoditev odmerka zdravila Natpar ni potrebna. O bolnikih s hudo okvaro jeter ni podatkov.
Okvara ledvic
Farmakokinetiko po enem subkutanem
- Preotact - H05AA03
Seznam zdravil na recept. ATC koda: "H05AA03"
Na podlagi teh rezultatov bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic (CLcr od 30 do 80 ml/min) ni treba prilagoditi odmerka. Pri bolnikih na dializi niso opravili nobenih študij. O bolnikih s hudo okvaro ledvic ni podatkov.
Pediatrična populacija
Farmakokinetični podatki pri pediatričnih bolnikih niso na voljo.
Starejši bolniki
Klinične študije z zdravilom Natpar niso vključevale zadostnega števila preskušancev, starih 65 let in več, da bi ugotovili, ali se odzivajo drugače kot mlajši.
Spol
V študiji REPLACE niso opazili klinično pomembnih razlik med spoloma.
Telesna masa
Prilagajanje odmerka na podlagi telesne mase ni potrebno.
5.3Predklinični podatki o varnosti
Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, mutagenosti, toksičnosti za plodnost in razmnoževanje na splošno ne kažejo posebnega tveganja za človeka.
Podgane, ki so 2 leti dobivale dnevne injekcije zdravila Natpar, so imele od odmerka odvisno povečano tvorbo kosti in povečano incidenco tumorjev kosti, vključno z osteosarkomom, najverjetneje zaradi negenotoksičnega mehanizma. Zaradi razlik v fiziologiji kosti pri podganah in ljudeh klinična pomembnost teh ugotovitev ni znana. V kliničnih preskušanjih niso opazili osteosarkomov.
Zdravilo Natpar ni negativno vplivalo na plodnost ali zgodnji embrionalni razvoj pri podganah,
Pri opicah, ki so 6 mesecev vsak dan prejemale subkutane odmerke, so pri izpostavljenosti, ki je bila
6.FARMACEVTSKI PODATKI
6.1Seznam pomožnih snovi
Prašek natrijev klorid manitol
citronska kislina monohidrat
natrijev hidroksid (za uravnavanje vrednosti pH)
Vehikel metakrezol voda za injekcije
6.2Inkompatibilnosti
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
6.3Rok uporabnosti
3 leta.
Rekonstituirana raztopina
Po rekonstituciji raztopina ostane kemično in fizično stabilna do 14 dni, če je shranjena v hladilniku
(2
Injekcijski peresnik, ki vsebuje rekonstituiran vložek, shranjujte tesno zaprt za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
6.4Posebna navodila za shranjevanje
Shranjujte v hladilniku (2
Ne zamrzujte.
Vložek shranjujte v držalu vložka v zunanji škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.
6.5Vrsta ovojnine in vsebina
Vložek z dvema komorama, ki je shranjen v držalu, je izdelan iz stekla tipa I z 2 gumijastima zamaškoma iz bromobutilne gume in objemno zaporko (iz aluminija) s tesnilom iz bromobutilne gume.
Natpar 25 mikrogramov
En vložek v vijoličnem držalu vsebuje 350 mikrogramov paratiroidnega hormona (rDNA) v obliki praška v prvi komori in 1000 mikrolitrov vehikla v drugi komori (kar ustreza 14 odmerkom).
Natpar 50 mikrogramov
En vložek v rdečem držalu vsebuje 700 mikrogramov paratiroidnega hormona (rDNA) v obliki praška v prvi komori in 1000 mikrolitrov vehikla v drugi komori (kar ustreza 14 odmerkom).
Natpar 75 mikrogramov
En vložek v sivem držalu vsebuje 1050 mikrogramov paratiroidnega hormona (rDNA) v obliki praška v prvi komori in 1000 mikrolitrov vehikla v drugi komori (kar ustreza 14 odmerkom).
Natpar 100 mikrogramov
En vložek v modrem držalu vsebuje 1400 mikrogramov paratiroidnega hormona (rDNA) v obliki praška v prvi komori in 1000 mikrolitrov vehikla v drugi komori (kar ustreza 14 odmerkom).
Velikost pakiranja: škatla z 2 vložkoma.
Različne jakosti so označene z barvo vložka/škatle:
25 mikrogramov – vijolična,
50 mikrogramov – rdeča,
75 mikrogramov – siva,
100 mikrogramov – modra.
6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom
Paratiroidni hormon (rDNA) se injicira z vložkom in injekcijskim peresnikom za večkratno uporabo. Vsak peresnik sme uporabljati samo en bolnik. Za vsako injiciranje je treba uporabiti novo sterilno iglo. Uporabljajte igle za peresnik 31 G x 8 mm. Po rekonstituciji mora biti tekočina brezbarvna in praktično brez delcev; paratiroidni hormon (rDNA) se ne sme uporabljati, če je rekonstituirana raztopina motna ali obarvana, ali če vsebuje vidne delce.
NE STRESAJTE med rekonstitucijo ali po njej; stresanje bi lahko povzročilo denaturacijo zdravilne učinkovine.
Pred uporabo peresnika za večkratno uporabo preberite priložena navodila za uporabo.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.
7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Shire Pharmaceuticals Ireland Limited
5 Riverwalk,
Citywest Business Campus,
Dublin 24
Irska
8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM
EU/1/15/1078/001
EU/1/15/1078/002
EU/1/15/1078/003
EU/1/15/1078/004
9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
- Viekirax
- Dacogen
- Krystexxa
- Foclivia
- Zoledronic acid medac
- Clopidogrel apotex (clopidogrel mylan pharma)
Seznam zdravil na recept:
Datum prve odobritve: 24.april 2017
10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA
Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.
Komentarji