Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nemdatine (memantine) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - N06DX01

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaNemdatine
ATC kodaN06DX01
Substancamemantine
ProizvajalecActavis Group PTC ehf.

1.IME ZDRAVILA

Nemdatine 5 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 5 mg memantinijevega klorida, kar ustreza 4,15 mg memantina.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 0,47 mg laktoze monohidrata.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

Bela, ovalna, bikonveksna filmsko obložena tableta, velikosti 8 mm x 4,5 mm z vtisnjeno oznako “M5” na eni strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje bolnikov z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje naj začne in nadzoruje zdravnik, ki ima izkušnje z diagnozo in zdravljenjem Alzheimerjeve demence. Zdravljenje naj se začne le, če je na voljo ustrezna oseba, ki bo skrbela za bolnika in nadzorovala redno jemanje zdravila. Diagnozo je treba postaviti v skladu z veljavnimi smernicami. Prenašanje in odmerjanje memantina je treba redno ocenjevati, najbolje v prvih treh mesecih po začetku zdravljenja. Potem je treba klinično korist in prenašanje zdravljenja z memantinom ocenjevati v skladu s trenutno veljavnimi kliničnimi smernicami. Vzdrževalno zdravljenje lahko nadaljujemo, dokler obstaja korist za bolnika in dokler ga bolnik prenaša. O prekinitvi zdravljenja z memantinom je treba razmisliti, ko ni več dokazov o zdravilnem učinku ali pa bolnik zdravljenja ne prenaša.

Odmerjanje

Odrasli:

Prilagajanje odmerka

Največji dnevni odmerek je 20 mg. Da bi zmanjšali pojavnost neželenih učinkov, je v prvih treh tednih zdravljenja potrebno postopno povečevanje odmerka po 5 mg na teden, dokler ni dosežen vzdrževalni odmerek.

Za lažje povečevanje odmerka so na voljo tudi druge jakosti tablete.

1. teden (1.-7. dan):

Bolnik mora sedem dni jemati eno 5-miligramsko filmsko obloženo tableto (5 mg) na dan.

2. teden (8.-14. dan):

Bolnik mora sedem dni jemati dve 5-miligramski filmsko obloženi tableti (10 mg) na dan.

3. teden (15.-21. dan):

Bolnik mora sedem dni jemati tri 5-miligramske filmsko obložene tablete (15 mg) na dan.

Od 4. tedna dalje:

Bolnik mora jemati štiri 5-miligramske filmsko obložene tablete (20 mg) na dan.

Vzdrževalni odmerek

Priporočeni vzdrževalni odmerek je 20 mg na dan.

Starejši bolniki: Na podlagi kliničnih študij je priporočen odmerek za bolnike starejše od 65 let, 20 mg na dan, kot je opisano zgoraj.

Otroci in mladostniki: Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila Nemdatine pri otrocih in mladostnikih mlajših od 18 let ni priporočljiva.

Ledvična okvara: Pri bolnikih z blago okvaro ledvičnega delovanja (kreatininski očistek 50 − 80 ml/min) prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvičnega delovanja (kreatininski očistek 30 − 49 ml/min) naj bo dnevni odmerek 10 mg. Če bolnik zdravljenje dobro prenaša, se lahko odmerek po najmanj sedmih dneh zdravljenja poveča na največ 20 mg na dan, z upoštevanjem običajne titracijske sheme. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvičnega delovanja (kreatininski očistek 5 − 29 ml/min) naj bo dnevni odmerek 10 mg.

Jetrna okvara: Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro (Child-Pugh A in Child-Pugh B) prilagoditev odmerka ni potrebna. Podatki o uporabi memantina pri bolnikih s hudo jetrno okvaro niso na voljo. Dajanje zdravila Nemdatine bolnikom s hudo jetrno okvaro ni priporočljivo.

Način uporabe

Zdravilo Nemdatine je treba dajati enkrat dnevno in ob istem času vsak dan. Filmsko obloženo tableto lahko bolnik zaužije s hrano ali brez.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Previdnost se priporoča pri bolnikih z epilepsijo, s konvulzijami v anamnezi ali pri bolnikih, ki so nagnjeni k epilepsiji.

Sočasni uporabi drugih antagonistov N-metil-D-aspartata (NMDA), kot so amantadin, ketamin ali dekstrometorfan, se je treba izogniti. Te učinkovine delujejo na isti receptorski sistem kot memantin, zato so lahko neželeni učinki (zlasti na centralni živčni sistem (CŽS)) pogostejši in bolj izraženi (glejte tudi poglavje 4.5).

Kadar so prisotni nekateri dejavniki, ki lahko zvišajo pH urina (glejte poglavje 5.2 ‘Izločanje’), je potreben skrben nadzor bolnika. Med te dejavnike spadajo izrazite spremembe v prehranjevanju, npr. prehod z običajne prehrane na vegetarijansko ali čezmerno zaužitje alkalno delujočih snovi proti želodčni kislini. Prav tako se pH urina lahko zviša pri ledvični tubularni acidozi (RTA) ali pri hudi okužbi mehurja, ki jo povzročajo bakterije vrste Proteus.

Iz večine kliničnih preskušanj so bili izključeni bolniki z nedavnim srčnim infarktom, dekompenziranim kongestivnim srčnim popuščanjem (NYHA III–IV) ali neurejeno hipertenzijo. Posledično so podatki omejeni in priporočamo skrben nadzor bolnikov s temi obolenji.

To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Glede na farmakološke učinke in mehanizem delovanja memantina se lahko pojavijo naslednje interakcije:

-Na podlagi mehanizma delovanja se pričakuje, da se učinki L-dope, dopaminergičnih agonistov in antiholinergikov lahko okrepijo ob sočasnem zdravljenju z antagonisti NMDA kot je memantin. Učinki barbituratov in nevroleptikov so lahko zmanjšani. Sočasno dajanje memantina in spazmolitikov, dantrolena ali baklofena, lahko spremeni njune učinke, zato bo morda treba prilagoditi odmerke.

-Sočasni uporabi memantina in amantadina se je treba izogniti, ker lahko pride do pojava farmakotoksične psihoze. Obe učinkovini sta kemijsko sorodna antagonista NMDA. Podobno velja za ketamin in dekstrometorfan (glejte tudi poglavje 4.4). Objavljeno je tudi poročilo o kliničnem primeru, ki kaže na možno tveganje tudi ob sočasni uporabi memantina in fenitoina.

-Druge zdravilne učinkovine, kot so cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin in nikotin, ki uporabljajo isti ledvični kationski transportni sistem kot amantadin, prav tako lahko vstopajo v interakcijo z memantinom, kar lahko poveča tveganje za porast plazemske vrednosti.

-Ob sočasni uporabi memantina in hidroklorotiazida (HCT) oziroma zdravil, ki vsebujejo HCT, lahko pride do zmanjšane serumske koncentracije HCT.

-V okviru izkušenj v obdobju trženja so pri bolnikih, ki so bili sočasno zdravljeni z varfarinom, poročali o osamljenih primerih povečanja mednarodnega umerjenega razmerja (INR). Čeprav vzročna povezanost ni bila dokazana, je pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s peroralnimi antikoagulanti, priporočljivo spremljanje protrombinskega časa oziroma INR.

V raziskavah farmakokinetike (PK) posameznega odmerka pri mladih zdravih osebah ni bilo opaziti interakcij memantina z gliburidom/metforminom ali donepezilom.

V klinični raziskavi pri mladih zdravih posameznikih ni bilo opaziti pomembnega vpliva memantina na farmakokinetiko galantamina.

Memantin in vitro ni zaviral CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooksigenaze, ki vsebuje flavin, epoksidne hidroksilaze ali sulfatacije.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Za memantin ni na voljo kliničnih podatkov pri nosečnicah, ki so bile izpostavljene zdravilu. V študijah na živalih so ugotovili, da memantin lahko zavira intrauterino rast pri izpostavljenosti, ki je enaka ali le malo večja od izpostavljenosti pri ljudeh (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Memantina ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno.

Dojenje

Ni znano, ali se memantin izloča v materino mleko, vendar bi iz njegove lipofilnosti lahko sklepali, da se. Ženske, ki jemljejo memantin, naj ne dojijo.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zmerna do huda Alzheimerjeva bolezen je običajno vzrok za nesposobnost za vožnjo in upravljanje s stroji. Tudi zdravilo Nemdatine lahko blago ali zmerno vpliva na sposobnost za vožnjo in upravljanje s stroji, zato je treba bolnike opozoriti, da morajo biti posebno previdni.

4.8Neželeni učinki

V kliničnih preskušanjih bolnikov z zmerno do hudo demenco, ki so zajela 1784 bolnikov, zdravljenih z memantinom in 1595 bolnikov, ki so prejemali placebo, se skupna incidenca neželenih učinkov pri memantinu ni razlikovala od placeba, neželeni učinki pa so bili po resnosti večinoma blagi do zmerni. Najpogostejši neželeni učinki, ki so se pogosteje pojavili pri skupini bolnikov, ki je jemala memantin, kot pri skupini, ki je jemala placebo, so bili omotica (6,3 % proti 5,6 %), glavobol (5,2 % proti 3,9 %), zaprtje (4,6 % proti 2,6 %), zaspanost (3,4 % proti 2,2 %) in hipertenzija (4,1 % proti

2,8 %).

V preglednici so navedeni podatki o neželenih učinkih memantina, zbrani v kliničnih študijah in od začetka trženja. Neželeni učinki z enako pogostostjo so navedeni po padajoči resnosti.

Neželeni učinki so razporejeni glede na organske sisteme ob uporabi naslednjega dogovora: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Infekcijske in parazitske bolezni

Občasni

glivična okužba

 

 

 

Bolezni imunskega sistema

Pogosti

preobčutljivost na

 

 

zdravilo

Psihiatrične motnje

Pogosti

zaspanost

 

Občasni

zmedenost

 

Občasni

halucinacije1

 

Neznani

psihotične reakcije 2

 

 

 

Bolezni živčevja

Pogosti

Omotica

 

Pogosti

motnje ravnotežja

 

Občasni

nenormalna hoja

 

Zelo redki

epileptični napadi

 

 

 

Srčne bolezni

Občasni

odpovedovanje srca

 

 

 

Žilne bolezni

Pogosti

hipertenzija

 

Občasni

venska tromboza/tromboembolija

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

Pogosti

dispneja

mediastinalnega prostora

 

 

Bolezni prebavil

Pogosti

zaprtje

 

Občasni

bruhanje

 

Neznani

pankreatitis2

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Pogosti

povečane vrednosti testov jetrne funkcije

 

Neznani

hepatitis

 

 

 

Splošne težave in spremembe na

Pogosti

glavobol

mestu aplikacije

Občasni

utrujenost

 

1 Halucinacije so bile večinoma opažene pri bolnikih s hudo Alzheimerjevo boleznijo. 2 Osamljeni primeri, o katerih so poročali v okviru izkušenj v obdobju trženja.

Alzheimerjeva bolezen je povezana z depresijo, samomorilnimi mislimi in samomorom. Pri bolnikih, zdravljenih z memantinom, so o teh dogodkih poročali po začetku trženja zdravila.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravilana na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Iz kliničnih študij in izkušenj po prihodu zdravila na trg so na voljo le omejene izkušnje s prevelikim odmerjanjem.

Simptomi: Sorazmerno veliki čezmerni odmerki (200 mg na dan oziroma 105 mg na dan, tri dni) so bili povezani samo s simptomi utrujenosti, šibkosti in/ali driske ali pa simptomov sploh ni bilo. Pri prevelikih odmerkih do 140 mg in pri neznanih odmerkih so se pri bolnikih pokazali simptomi, povezani s centralnim živčnim sistemom (zmedenost, dremavost, zaspanost, vrtoglavica, vznemirjenost, agresivnosti, halucinacije in motnje hoje) in/ali prebavili (bruhanje in driska).

V najhujšem primeru prevelikega odmerka je bolnik preživel peroralni vnos 2000 mg memantina. Pojavili so se učinki na centralni živčni sistem (desetdnevna koma, kasneje diplopija in vznemirjenost). Bolnika so zdravili simptomatsko in tudi s plazmaferezo. Okreval je brez trajnih posledic.

V nekem drugem primeru velikega čezmernega odmerka je bolnik prav tako preživel in okreval. Peroralno je dobil 400 mg memantina. Pojavili so se simptomi, povezani s centralnim živčnim sistemom: nemir, psihoza, vidne halucinacije, nagnjenost h konvulzijam, zaspanost, stupor in nezavest.

Zdravljenje: Pri prevelikem odmerku je potrebno simptomatsko zdravljenje. Antidota za zastrupitev ali preveliko odmerjanje ni. Pri odstranjevanju zdravilne učinkovine uporabljamo ustrezne standardne klinične postopke, kot so izpiranje želodca, medicinsko oglje (preprečevanje morebitne enterohepatične recirkulacije), nakisanje urina, prisilna diureza.

Pri znakih in simptomih splošne čezmerne stimulacije centralnega živčnega sistema (CŽS) je treba razmisliti o previdnem simptomatskem kliničnem zdravljenju.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: psihoanaleptiki, zdravila za zdravljenje demence, oznaka ATC: N06DX01.

Mehanizem delovanja

Vse več je dokazov, da motnje v delovanju glutamatnega živčnega prenosa, še posebno prek receptorjev NMDA, prispevajo tako k izraženosti simptomov kot k napredovanju nevrodegenerativne demence.

Memantin je napetostno odvisni, nekompetitivni antagonist receptorjev NMDA z zmerno afiniteto. Uravnava učinke patološko povečanih toničnih vrednosti glutamata, ki lahko vodijo v nevronsko disfunkcijo.

Klinična učinkovitost in varnost

V temeljno klinično študijo je bilo vključenih 252 bolnikov z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo, ki so ob vključitvi pri kratkem preizkusu spoznavnih sposobnosti (KPSS, angl. Mini mental state examination, MMSE) dosegli 3–14 točk. Po 6-mesečni monoterapiji z memantinom se je pri opazovanih bolnikih pokazalo izboljšanje v primerjavi s placebom (analiza opazovanih primerov po lestvici CIBIC-plus (vtis sprememb na podlagi kliničnega intervjuja, angl. clinician's interview based impression of change), p = 0,025; lestvici ADCS-ADLsev (vprašalnik vsakodnevnih aktivnosti, angl.

Alzheimer's disease cooperative study – activities of daily living), p = 0,003; testi po SIB (sklop testov za hudo prizadetost, angl. severe impairment battery), p = 0,002).

Temeljna študija memantina v monoterapiji pri zdravljenju bolnikov z blago do zmerno Alzheimerjevo boleznijo (skupna ocena pri KPSS ob vključitvi od 10 do 22 točk) je zajela 403 bolnike. Pri bolnikih, zdravljenih z memantinom, se je pokazal statistično značilno boljši učinek kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pri primarnih ciljih študije: po lestvici za ocenjevanje Alzheimerjeve bolezni (Alzheimer´s disease assessment scale, ADAS-cog) (p = 0,003), po lestvici CIBIC-plus pa (p = 0,004) po 24 tednih (last observation carried forward, LOCF). V drugi študiji zdravljenja z monoterapijo pri blagi do zmerni Alzheimerjevi bolezni (skupna ocena pri KPSS ob vključitvi od 11 do 23 točk), je bilo zajetih in randomiziranih 470 bolnikov. V prospektivno opredeljeni primarni analizi v 24. tednu ni bilo statistično značilnih razlik pri primarnih ciljih študije.

Metaanaliza bolnikov z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo (skupna ocena pri KPSS ob vključitvi < 20 točk), ki je zajela šest študij III. faze, kontroliranih s placebom in trajajočih šest mesecev (vključno s študijami zdravljenja v monoterapiji ter študijami bolnikov, ki so dobivali stabilni odmerek zaviralcev acetilholinesteraze), je pokazala statistično značilen učinek v korist zdravljenja z memantinom pri spoznavnih funkcijah ter globalnih in funkcionalnih področjih. Pri bolnikih, kjer so ocenili hkratno poslabšanje vseh treh področij, so rezultati pokazali statistično značilen učinek memantina pri preprečevanju poslabšanja, saj se je pokazalo poslabšanje pri dvakrat več bolnikih, ki so prejemali placebo, kot pri bolnikih, zdravljenih z memantinom, na vseh treh področjih (21 % proti 11 %, p < 0,0001).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija:

Memantin ima absolutno biološko uporabnost okoli 100 %. Tmax je med 3 in 8 urami. Kot kaže, hrana ne vpliva na njegovo absorpcijo.

Porazdelitev:

Ob dnevnih odmerkih po 20 mg so v stanju dinamičnega ravnovesja dosežene plazemske koncentracije memantina od 70 do 150 ng/ml (0,5–1 µmol), med posamezniki pa so velike razlike. Izračunali so, da je pri dnevnih odmerkih od 5 do 30 mg razmerje med koncentracijo v cerebrospinalnem likvorju (CSL) in serumu 0,52. Volumen porazdelitve je okoli 10°l/kg. Okoli 45 % memantina se veže na plazemske beljakovine.

Biotransformacija:

Pri človeku je okoli 80 % memantina v obtoku v izvorni (nespremenjeni) obliki. Pri človeku so najpomembnejši presnovki N-3,5-dimetil-gludantan, izomerna mešanica 4- in 6-hidroksi-memantina in 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Noben od teh presnovkov nima antagonističnega učinka na NMDA. In vitro niso zaznali presnove preko citokroma P 450.

V študiji s peroralnim memantinom 14C se je v 20 dneh izločilo povprečno 84 % odmerka, od tega več kot 99 % prek ledvic.

Izločanje:

Memantin se izloča na monoeksponentni način s terminalnim razpolovnim časom (t½) od 60 do 100 ur. Pri prostovoljcih z normalnim ledvičnim delovanjem je celoten očistek (Cltot) 170 ml/min/1,73°m2, del celotnega ledvičnega očistka je dosežen s tubularno sekrecijo.

V ledvicah poteka tudi tubularna reabsorpcija, verjetno prek beljakovinskega kationskega transporta. Pri alkalnem urinu lahko pride do zmanjšane hitrosti izločanja memantina za 7- do 9-krat (glejte poglavje°4.4). Alkalizacija urina lahko nastopi po izraziti spremembi v prehrani, npr. po prehodu z običajne prehrane na vegetarijansko, ali pri čezmernem zaužitju alkalnih učinkovin za uravnavanje želodčne kisline.

Linearnost:

Študije na zdravih prostovoljcih so pokazale, da ima memantin linearno farmakokinetiko pri odmerkih, velikih od 10 do 40 mg.

Farmakokinetično/farmakodinamična povezava:

Pri odmerku 20 mg memantina na dan so vrednosti v CSL skladne z vrednostjo ki (ki = konstanta inhibicije) memantina, ki je v frontalnem korteksu pri človeku 0,5°µmol.

5.3Predklinični podatki o varnosti

V kratkotrajnih študijah na podganah je memantin, tako kot drugi antagonisti receptorjev NMDA, povzročil nastanek vakuol in nekrozo v nevronih (Olneyjeve lezije), vendar le pri odmerkih, ki povzročajo zelo veliko maksimalno plazemsko koncentracijo. Pred vakuolizacijo in nekrozo so se pojavili ataksija in drugi predklinični znaki. Ker ti učinki niso bili opaženi v dolgotrajnih študijah pri glodavcih ali drugih živalih, je klinična pomembnost teh pojavov neznana.

V študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov so pri glodavcih in psih, ne pa tudi pri opicah, občasno opazili spremembe na očeh. Specifične oftalmoskopske preiskave v kliničnih raziskavah z memantinom niso razkrile sprememb na očeh.

Pri glodavcih so opazili fosfolipidozo v pljučnih makrofagih, ker se je memantin kopičil v lizosomih. Ta učinek je poznan pri zdravilnih učinkovinah s kationskimi amfifilnimi lastnostmi. Možna je povezava med tem kopičenjem in nastankom vakuol v pljučih. Ta učinek so opazili le pri velikih odmerkih pri glodavcih. Klinična pomembnost teh pojavov ni znana.

V standardnih poskusih niso opazili genotoksičnosti. V študijah na miših in podganah, ki so potekale vso življenjsko dobo, niso opazili karcinogenosti. Memantin ni bil teratogen pri podganah in zajcih, niti pri odmerkih, toksičnih za mater, prav tako niso opazili neželenih učinkov na rodnost. Pri podganah so pri odmerkih, ki so bili primerljivi ali malo večji kot pri ljudeh, ugotovili zmanjšano rast ploda.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete mikrokristalna celuloza krospovidon (Tip A) smukec

magnezijev stearat

Obloga tablete

Opadry II belo 33G28435: hipromeloza 6cP

titanov dioksid (E171) laktoza monohidrat makrogol 3350 triacetin

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

2 leti.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25°C.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

PVC/PVDC-aluminijasti pretisni omoti.

Velikosti pakiranj

Pretisni omoti: 42 in 98 filmsko obloženih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Islandija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/13/824/001

EU/1/13/824/002

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 22 April 2013

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMA) http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Nemdatine 10 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 10 mg memantinijevega klorida, kar ustreza 8,31 mg memantina.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 0,95 mg laktoze monohidrata.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

Bela, v obliki kapsule, bikonveksna filmsko obložena tableta, velikosti 9,8 mm x 4,9 mm z razdelilno zarezo in vtisnjeno oznako “M10” na zarezani strani.

Tableta se lahko deli na enake odmerke.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravljenje bolnikov z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje naj začne in nadzoruje zdravnik, ki ima izkušnje z diagnozo in zdravljenjem Alzheimerjeve demence. Zdravljenje naj se začne le, če je na voljo ustrezna oseba, ki bo skrbela za bolnika in nadzorovala redno jemanje zdravila. Diagnozo je treba postaviti v skladu z veljavnimi smernicami. Prenašanje in odmerjanje memantina je treba redno ocenjevati, najbolje v prvih treh mesecih po začetku zdravljenja. Potem je treba klinično korist in prenašanje zdravljenja z memantinom ocenjevati v skladu s trenutno veljavnimi kliničnimi smernicami. Vzdrževalno zdravljenje lahko nadaljujemo, dokler obstaja korist za bolnika in dokler ga bolnik prenaša. O prekinitvi zdravljenja z memantinom je treba razmisliti, ko ni več dokazov o zdravilnem učinku ali pa bolnik zdravljenja ne prenaša.

Odmerjanje

Odrasli:

Prilagajanje odmerka

Največji dnevni odmerek je 20 mg. Da bi zmanjšali pojavnost neželenih učinkov, je v prvih treh tednih zdravljenja potrebno postopno povečevanje odmerka po 5 mg na teden, dokler ni dosežen vzdrževalni odmerek.

Za lažje povečevanje odmerka so na voljo tudi druge jakosti tablete.

1. teden (1.-7. dan):

Bolnik mora sedem dni jemati pol 10-miligramske filmsko obložene tablete (5 mg) na dan.

2. teden (8.-14. dan):

Bolnik mora sedem dni jemati eno 10-miligramsko filmsko obloženo tableto (10 mg) na dan.

3. teden (15.-21. dan):

Bolnik mora sedem dni jemati eno in pol 10-miligramske filmsko obložene tablete (15 mg) na dan.

Od 4. tedna dalje:

Bolnik mora jemati dve 10-miligramski filmsko obloženi tableti (20 mg) na dan.

Vzdrževalni odmerek

Priporočeni vzdrževalni odmerek je 20 mg na dan.

Starejši bolniki: Na podlagi kliničnih študij je priporočen odmerek za bolnike starejše od 65 let, 20 mg na dan (dve 10-miligramski filmsko obloženi tableti enkrat na dan), kot je opisano zgoraj.

Otroci in mladostniki: Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila Nemdatine pri otrocih in mladostnikih mlajših od 18 let ni priporočljiva.

Ledvična okvara: Pri bolnikih z blago okvaro ledvičnega delovanja (kreatininski očistek 50 − 80 ml/min) prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvičnega delovanja (kreatininski očistek 30 − 49 ml/min) naj bo dnevni odmerek 10 mg. Če bolnik zdravljenje dobro prenaša, se lahko odmerek po najmanj sedmih dneh zdravljenja poveča na največ 20 mg na dan, z upoštevanjem običajne titracijske sheme. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvičnega delovanja (kreatininski očistek 5 − 29 ml/min) naj bo dnevni odmerek 10 mg.

Jetrna okvara: Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro (Child-Pugh A in Child-Pugh B) prilagoditev odmerka ni potrebna. Podatki o uporabi memantina pri bolnikih s hudo jetrno okvaro niso na voljo. Dajanje zdravila Nemdatine bolnikom s hudo jetrno okvaro ni priporočljivo.

Način uporabe

Zdravilo Nemdatine je treba dajati enkrat dnevno in ob istem času vsak dan. Filmsko obloženo tableto lahko bolnik zaužije s hrano ali brez.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Previdnost se priporoča pri bolnikih z epilepsijo, s konvulzijami v anamnezi ali pri bolnikih, ki so nagnjeni k epilepsiji.

Sočasni uporabi drugih antagonistov N-metil-D-aspartata (NMDA), kot so amantadin, ketamin ali dekstrometorfan, se je treba izogniti. Te učinkovine delujejo na isti receptorski sistem kot memantin, zato so lahko neželeni učinki (zlasti na centralni živčni sistem (CŽS)) pogostejši in bolj izraženi (glejte tudi poglavje 4.5).

Kadar so prisotni nekateri dejavniki, ki lahko zvišajo pH urina (glejte poglavje 5.2 ‘Izločanje’), je potreben skrben nadzor bolnika. Med te dejavnike spadajo izrazite spremembe v prehranjevanju, npr. prehod z običajne prehrane na vegetarijansko ali čezmerno zaužitje alkalno delujočih snovi proti želodčni kislini. Prav tako se pH urina lahko zviša pri ledvični tubularni acidozi (RTA) ali pri hudi okužbi mehurja, ki jo povzročajo bakterije vrste Proteus.

Iz večine kliničnih preskušanj so bili izključeni bolniki z nedavnim srčnim infarktom, dekompenziranim kongestivnim srčnim popuščanjem (NYHA III–IV) ali neurejeno hipertenzijo. Posledično so podatki omejeni in priporočamo skrben nadzor bolnikov s temi obolenji.

To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Glede na farmakološke učinke in mehanizem delovanja memantina se lahko pojavijo naslednje interakcije:

-Na podlagi mehanizma delovanja se pričakuje, da se učinki L-dope, dopaminergičnih agonistov in antiholinergikov lahko okrepijo ob sočasnem zdravljenju z antagonisti NMDA kot je memantin. Učinki barbituratov in nevroleptikov so lahko zmanjšani. Sočasno dajanje memantina in spazmolitikov, dantrolena ali baklofena, lahko spremeni njune učinke, zato bo morda treba prilagoditi odmerke.

-Sočasni uporabi memantina in amantadina se je treba izogniti, ker lahko pride do pojava farmakotoksične psihoze. Obe učinkovini sta kemijsko sorodna antagonista NMDA. Podobno velja za ketamin in dekstrometorfan (glejte tudi poglavje 4.4). Objavljeno je tudi poročilo o kliničnem primeru, ki kaže na možno tveganje tudi ob sočasni uporabi memantina in fenitoina.

-Druge zdravilne učinkovine, kot so cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin in nikotin, ki uporabljajo isti ledvični kationski transportni sistem kot amantadin, prav tako lahko vstopajo v interakcijo z memantinom, kar lahko poveča tveganje za porast plazemske vrednosti.

-Ob sočasni uporabi memantina in hidroklorotiazida (HCT) oziroma zdravil, ki vsebujejo HCT, lahko pride do zmanjšane serumske koncentracije HCT.

-V okviru izkušenj v obdobju trženja so pri bolnikih, ki so bili sočasno zdravljeni z varfarinom, poročali o osamljenih primerih povečanja mednarodnega umerjenega razmerja (INR). Čeprav vzročna povezanost ni bila dokazana, je pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s peroralnimi antikoagulanti, priporočljivo spremljanje protrombinskega časa oziroma INR.

V raziskavah farmakokinetike (PK) posameznega odmerka pri mladih zdravih osebah ni bilo opaziti interakcij memantina z gliburidom/metforminom ali donepezilom.

V klinični raziskavi pri mladih zdravih posameznikih ni bilo opaziti pomembnega vpliva memantina na farmakokinetiko galantamina.

Memantin in vitro ni zaviral CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooksigenaze, ki vsebuje flavin, epoksidne hidroksilaze ali sulfatacije.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Za memantin ni na voljo kliničnih podatkov pri nosečnicah, ki so bile izpostavljene zdravilu. V študijah na živalih so ugotovili, da memantin lahko zavira intrauterino rast pri izpostavljenosti, ki je enaka ali le malo večja od izpostavljenosti pri ljudeh (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Memantina ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno.

Dojenje

Ni znano, ali se memantin izloča v materino mleko, vendar bi iz njegove lipofilnosti lahko sklepali, da se. Ženske, ki jemljejo memantin, naj ne dojijo.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zmerna do huda Alzheimerjeva bolezen je običajno vzrok za nesposobnost za vožnjo in upravljanje s stroji. Tudi zdravilo Nemdatine lahko blago ali zmerno vpliva na sposobnost za vožnjo in upravljanje s stroji, zato je treba bolnike opozoriti, da morajo biti posebno previdni.

4.8 Neželeni učinki

V kliničnih preskušanjih bolnikov z zmerno do hudo demenco, ki so zajela 1784 bolnikov, zdravljenih z memantinom in 1595 bolnikov, ki so prejemali placebo, se skupna incidenca neželenih učinkov pri memantinu ni razlikovala od placeba, neželeni učinki pa so bili po resnosti večinoma blagi do zmerni. Najpogostejši neželeni učinki, ki so se pogosteje pojavili pri skupini bolnikov, ki je jemala memantin, kot pri skupini, ki je jemala placebo, so bili omotica (6,3 % proti 5,6 %), glavobol (5,2 % proti 3,9 %), zaprtje (4,6 % proti 2,6 %), zaspanost (3,4 % proti 2,2 %) in hipertenzija (4,1 % proti

2,8 %).

V preglednici so navedeni podatki o neželenih učinkih memantina, zbrani v kliničnih študijah in od začetka trženja. Neželeni učinki z enako pogostostjo so navedeni po padajoči resnosti.

Neželeni učinki so razporejeni glede na organske sisteme ob uporabi naslednjega dogovora: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Infekcijske in parazitske bolezni

Občasni

glivična okužba

 

 

 

Bolezni imunskega sistema

Pogosti

preobčutljivost na

 

 

zdravilo

Psihiatrične motnje

Pogosti

zaspanost

 

Občasni

zmedenost

 

Občasni

halucinacije1

 

Neznani

psihotične reakcije 2

 

 

 

Bolezni živčevja

Pogosti

omotica

 

Pogosti

motnje ravnotežja

 

Občasni

nenormalna hoja

 

Zelo redki

epileptični napadi

 

 

 

Srčne bolezni

Občasni

odpovedovanje srca

 

 

 

Žilne bolezni

Pogosti

hipertenzija

 

Občasni

venska tromboza/tromboembolija

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

Pogosti

dispneja

mediastinalnega prostora

 

 

Bolezni prebavil

Pogosti

zaprtje

 

Občasni

bruhanje

 

Neznani

pankreatitis2

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Pogosti

povečane vrednosti testov jetrne funkcije

 

Neznani

hepatitis

 

 

 

Splošne težave in spremembe na

Pogosti

glavobol

mestu aplikacije

Občasni

utrujenost

 

1 Halucinacije so bile večinoma opažene pri bolnikih s hudo Alzheimerjevo boleznijo. 2 Osamljeni primeri, o katerih so poročali v okviru izkušenj v obdobju trženja.

Alzheimerjeva bolezen je povezana z depresijo, samomorilnimi mislimi in samomorom. Pri bolnikih, zdravljenih z memantinom, so o teh dogodkih poročali po začetku trženja zdravila.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravilana na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Iz kliničnih študij in izkušenj po prihodu zdravila na trg so na voljo le omejene izkušnje s prevelikim odmerjanjem.

Simptomi: Sorazmerno veliki čezmerni odmerki (200 mg na dan oziroma 105 mg na dan, tri dni) so bili povezani samo s simptomi utrujenosti, šibkosti in/ali driske ali pa simptomov sploh ni bilo. Pri prevelikih odmerkih do 140 mg in pri neznanih odmerkih so se pri bolnikih pokazali simptomi, povezani s centralnim živčnim sistemom (zmedenost, dremavost, zaspanost, vrtoglavica, vznemirjenost, agresivnosti, halucinacije in motnje hoje) in/ali prebavili (bruhanje in driska).

V najhujšem primeru prevelikega odmerka je bolnik preživel peroralni vnos 2000 mg memantina. Pojavili so se učinki na centralni živčni sistem (desetdnevna koma, kasneje diplopija in vznemirjenost). Bolnika so zdravili simptomatsko in tudi s plazmaferezo. Okreval je brez trajnih posledic.

V nekem drugem primeru velikega čezmernega odmerka je bolnik prav tako preživel in okreval. Peroralno je dobil 400 mg memantina. Pojavili so se simptomi, povezani s centralnim živčnim sistemom: nemir, psihoza, vidne halucinacije, nagnjenost h konvulzijam, zaspanost, stupor in nezavest.

Zdravljenje: Pri prevelikem odmerku je potrebno simptomatsko zdravljenje. Antidota za zastrupitev ali preveliko odmerjanje ni. Pri odstranjevanju zdravilne učinkovine uporabljamo ustrezne standardne klinične postopke, kot so izpiranje želodca, medicinsko oglje (preprečevanje morebitne enterohepatične recirkulacije), nakisanje urina, prisilna diureza.

Pri znakih in simptomih splošne čezmerne stimulacije centralnega živčnega sistema (CŽS) je treba razmisliti o previdnem simptomatskem kliničnem zdravljenju.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: psihoanaleptiki, zdravila za zdravljenje demence, oznaka ATC: N06DX01.

Mehanizem delovanja

Vse več je dokazov, da motnje v delovanju glutamatnega živčnega prenosa, še posebno prek receptorjev NMDA, prispevajo tako k izraženosti simptomov kot k napredovanju nevrodegenerativne demence.

Memantin je napetostno odvisni, nekompetitivni antagonist receptorjev NMDA z zmerno afiniteto. Uravnava učinke patološko povečanih toničnih vrednosti glutamata, ki lahko vodijo v nevronsko disfunkcijo.

Klinična učinkovitost in varnost

V temeljno klinično študijo je bilo vključenih 252 bolnikov z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo, ki so ob vključitvi pri kratkem preizkusu spoznavnih sposobnosti (KPSS, angl. Mini mental state examination, MMSE) dosegli 3–14 točk. Po 6-mesečni monoterapiji z memantinom se je pri opazovanih bolnikih pokazalo izboljšanje v primerjavi s placebom (analiza opazovanih primerov po lestvici CIBIC-plus (vtis sprememb na podlagi kliničnega intervjuja, angl. clinician's interview based

impression of change), p = 0,025; lestvici ADCS-ADLsev (vprašalnik vsakodnevnih aktivnosti, angl. Alzheimer's disease cooperative study – activities of daily living), p = 0,003; testi po SIB (sklop testov za hudo prizadetost, angl. severe impairment battery), p = 0,002).

Temeljna študija memantina v monoterapiji pri zdravljenju bolnikov z blago do zmerno Alzheimerjevo boleznijo (skupna ocena pri KPSS ob vključitvi od 10 do 22 točk) je zajela 403 bolnike. Pri bolnikih, zdravljenih z memantinom, se je pokazal statistično značilno boljši učinek kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pri primarnih ciljih študije: po lestvici za ocenjevanje Alzheimerjeve bolezni (Alzheimer´s disease assessment scale, ADAS-cog) (p = 0,003), po lestvici CIBIC-plus pa (p = 0,004) po 24 tednih (last observation carried forward, LOCF). V drugi študiji zdravljenja z monoterapijo pri blagi do zmerni Alzheimerjevi bolezni (skupna ocena pri KPSS ob vključitvi od 11 do 23 točk), je bilo zajetih in randomiziranih 470 bolnikov. V prospektivno opredeljeni primarni analizi v 24. tednu ni bilo statistično značilnih razlik pri primarnih ciljih študije.

Metaanaliza bolnikov z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo (skupna ocena pri KPSS ob vključitvi < 20 točk), ki je zajela šest študij III. faze, kontroliranih s placebom in trajajočih šest mesecev (vključno s študijami zdravljenja v monoterapiji ter študijami bolnikov, ki so dobivali stabilni odmerek zaviralcev acetilholinesteraze), je pokazala statistično značilen učinek v korist zdravljenja z memantinom pri spoznavnih funkcijah ter globalnih in funkcionalnih področjih. Pri bolnikih, kjer so ocenili hkratno poslabšanje vseh treh področij, so rezultati pokazali statistično značilen učinek memantina pri preprečevanju poslabšanja, saj se je pokazalo poslabšanje pri dvakrat več bolnikih, ki so prejemali placebo, kot pri bolnikih, zdravljenih z memantinom, na vseh treh področjih (21 % proti 11 %, p < 0,0001).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija:

Memantin ima absolutno biološko uporabnost okoli 100 %. Tmax je med 3 in 8 urami. Kot kaže, hrana ne vpliva na njegovo absorpcijo.

Porazdelitev:

Ob dnevnih odmerkih po 20 mg so v stanju dinamičnega ravnovesja dosežene plazemske koncentracije memantina od 70 do 150 ng/ml (0,5–1 µmol), med posamezniki pa so velike razlike. Izračunali so, da je pri dnevnih odmerkih od 5 do 30 mg razmerje med koncentracijo v cerebrospinalnem likvorju (CSL) in serumu 0,52. Volumen porazdelitve je okoli 10°l/kg. Okoli 45 % memantina se veže na plazemske beljakovine.

Biotransformacija:

Pri človeku je okoli 80 % memantina v obtoku v izvorni (nespremenjeni) obliki. Pri človeku so najpomembnejši presnovki N-3,5-dimetil-gludantan, izomerna mešanica 4- in 6-hidroksi-memantina in 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Noben od teh presnovkov nima antagonističnega učinka na NMDA. In vitro niso zaznali presnove preko citokroma P 450.

V študiji s peroralnim memantinom 14C se je v 20 dneh izločilo povprečno 84 % odmerka, od tega več kot 99 % prek ledvic.

Izločanje:

Memantin se izloča na monoeksponentni način s terminalnim razpolovnim časom (t½) od 60 do 100 ur. Pri prostovoljcih z normalnim ledvičnim delovanjem je celoten očistek (Cltot) 170 ml/min/1,73°m2, del celotnega ledvičnega očistka je dosežen s tubularno sekrecijo.

V ledvicah poteka tudi tubularna reabsorpcija, verjetno prek beljakovinskega kationskega transporta. Pri alkalnem urinu lahko pride do zmanjšane hitrosti izločanja memantina za 7- do 9-krat (glejte poglavje°4.4). Alkalizacija urina lahko nastopi po izraziti spremembi v prehrani, npr. po prehodu z običajne prehrane na vegetarijansko, ali pri čezmernem zaužitju alkalnih učinkovin za uravnavanje želodčne kisline.

Linearnost:

Študije na zdravih prostovoljcih so pokazale, da ima memantin linearno farmakokinetiko pri odmerkih, velikih od 10 do 40 mg.

Farmakokinetično/farmakodinamična povezava:

Pri odmerku 20 mg memantina na dan so vrednosti v CSL skladne z vrednostjo ki (ki = konstanta inhibicije) memantina, ki je v frontalnem korteksu pri človeku 0,5°µmol.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

V kratkotrajnih študijah na podganah je memantin, tako kot drugi antagonisti receptorjev NMDA, povzročil nastanek vakuol in nekrozo v nevronih (Olneyjeve lezije), vendar le pri odmerkih, ki povzročajo zelo veliko maksimalno plazemsko koncentracijo. Pred vakuolizacijo in nekrozo so se pojavili ataksija in drugi predklinični znaki. Ker ti učinki niso bili opaženi v dolgotrajnih študijah pri glodavcih ali drugih živalih, je klinična pomembnost teh pojavov neznana.

V študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov so pri glodavcih in psih, ne pa tudi pri opicah, občasno opazili spremembe na očeh. Specifične oftalmoskopske preiskave v kliničnih raziskavah z memantinom niso razkrile sprememb na očeh.

Pri glodavcih so opazili fosfolipidozo v pljučnih makrofagih, ker se je memantin kopičil v lizosomih. Ta učinek je poznan pri zdravilnih učinkovinah s kationskimi amfifilnimi lastnostmi. Možna je povezava med tem kopičenjem in nastankom vakuol v pljučih. Ta učinek so opazili le pri velikih odmerkih pri glodavcih. Klinična pomembnost teh pojavov ni znana.

V standardnih poskusih niso opazili genotoksičnosti. V študijah na miših in podganah, ki so potekale vso življenjsko dobo, niso opazili karcinogenosti. Memantin ni bil teratogen pri podganah in zajcih, niti pri odmerkih, toksičnih za mater, prav tako niso opazili neželenih učinkov na rodnost. Pri podganah so pri odmerkih, ki so bili primerljivi ali malo večji kot pri ljudeh, ugotovili zmanjšano rast ploda.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete mikrokristalna celuloza krospovidon (Tip A) smukec

magnezijev stearat

Obloga tablete

Opadry II belo 33G28435: hipromeloza 6cP

titanov dioksid (E171) laktoza monohidrat makrogol 3350 triacetin

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti.

[Samo za HDPE steklenice:]

Uporabite v 100 dneh po odprtju.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25°C.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

PVC/PVDC-aluminijasti pretisni omoti.

HDPE steklenice za tablete.

Velikosti pakiranj

Pretisni omoti: 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98 in 112 filmsko obloženih tablet.

Steklenica: 100 filmsko obloženih tablet

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Islandija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/13/824/003

EU/1/13/824/004

EU/1/13/824/005

EU/1/13/824/006

EU/1/13/824/007

EU/1/13/824/008

EU/1/13/824/009

EU/1/13/824/010

EU/1/13/824/019

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 22 April 2013

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA1. IME ZDRAVILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMA) http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Nemdatine 15 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 15 mg memantinijevega klorida, kar ustreza 12,46 mg memantina.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 1,42 mg laktoze monohidrata.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

ilmsko obložena tableta (tableta)

Oranžna, ovalna, bikonveksna filmsko obložena tableta, velikosti 11,4 mm x 6,4 mm z vtisnjeno oznako “M15” na eni strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravljenje bolnikov z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje naj začne in nadzoruje zdravnik, ki ima izkušnje z diagnozo in zdravljenjem Alzheimerjeve demence. Zdravljenje naj se začne le, če je na voljo ustrezna oseba, ki bo skrbela za bolnika in nadzorovala redno jemanje zdravila. Diagnozo je treba postaviti v skladu z veljavnimi smernicami. Prenašanje in odmerjanje memantina je treba redno ocenjevati, najbolje v prvih treh mesecih po začetku zdravljenja. Potem je treba klinično korist in prenašanje zdravljenja z memantinom ocenjevati v skladu s trenutno veljavnimi kliničnimi smernicami. Vzdrževalno zdravljenje lahko nadaljujemo, dokler obstaja korist za bolnika in dokler ga bolnik prenaša. O prekinitvi zdravljenja z memantinom je treba razmisliti, ko ni več dokazov o zdravilnem učinku ali pa bolnik zdravljenja ne prenaša.

Odmerjanje

Odrasli:

Prilagajanje odmerka

Največji dnevni odmerek je 20 mg. Da bi zmanjšali pojavnost neželenih učinkov, je v prvih treh tednih zdravljenja potrebno postopno povečevanje odmerka po 5 mg na teden, dokler ni dosežen vzdrževalni odmerek.

1. teden (1.-7. dan):

Bolnik mora sedem dni jemati eno 5-miligramsko filmsko obloženo tableto na dan.

2. teden (8.-14. dan):

Bolnik mora sedem dni jemati eno 10-miligramsko filmsko obloženo tableto na dan.

3. teden (15.-21. dan):

Bolnik mora sedem dni jemati eno 15-miligramsko filmsko obloženo tableto na dan.

Od 4. tedna dalje:

Bolnik mora jemati eno 20-miligramsko filmsko obloženo tableto na dan.

Vzdrževalni odmerek

Priporočeni vzdrževalni odmerek je 20 mg na dan.

Starejši bolniki: Na podlagi kliničnih študij je priporočen odmerek za bolnike starejše od 65 let, 20 mg na dan, kot je opisano zgoraj.

Otroci in mladostniki: Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila Nemdatine pri otrocih in mladostnikih mlajših od 18 let ni priporočljiva.

Ledvična okvara: Pri bolnikih z blago okvaro ledvičnega delovanja (kreatininski očistek 50 − 80 ml/min) prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvičnega delovanja (kreatininski očistek 30 − 49 ml/min) naj bo dnevni odmerek 10 mg. Če bolnik zdravljenje dobro prenaša, se lahko odmerek po najmanj sedmih dneh zdravljenja poveča na največ 20 mg na dan, z upoštevanjem običajne titracijske sheme. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvičnega delovanja (kreatininski očistek 5 − 29 ml/min) naj bo dnevni odmerek 10 mg.

Jetrna okvara: Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro (Child-Pugh A in Child-Pugh B) prilagoditev odmerka ni potrebna. Podatki o uporabi memantina pri bolnikih s hudo jetrno okvaro niso na voljo. Dajanje zdravila Nemdatine bolnikom s hudo jetrno okvaro ni priporočljivo.

Način uporabe

Zdravilo Nemdatine je treba dajati enkrat dnevno in ob istem času vsak dan.

Filmsko obloženo tableto lahko bolnik zaužije s hrano ali brez.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Previdnost se priporoča pri bolnikih z epilepsijo, s konvulzijami v anamnezi ali pri bolnikih, ki so nagnjeni k epilepsiji.

Sočasni uporabi drugih antagonistov N-metil-D-aspartata (NMDA), kot so amantadin, ketamin ali dekstrometorfan, se je treba izogniti. Te učinkovine delujejo na isti receptorski sistem kot memantin, zato so lahko neželeni učinki (zlasti na centralni živčni sistem (CŽS)) pogostejši in bolj izraženi (glejte tudi poglavje 4.5).

Kadar so prisotni nekateri dejavniki, ki lahko zvišajo pH urina (glejte poglavje 5.2 ‘Izločanje’), je potreben skrben nadzor bolnika. Med te dejavnike spadajo izrazite spremembe v prehranjevanju, npr. prehod z običajne prehrane na vegetarijansko ali čezmerno zaužitje alkalno delujočih snovi proti želodčni kislini. Prav tako se pH urina lahko zviša pri ledvični tubularni acidozi (RTA) ali pri hudi okužbi mehurja, ki jo povzročajo bakterije vrste Proteus.

Iz večine kliničnih preskušanj so bili izključeni bolniki z nedavnim srčnim infarktom, dekompenziranim kongestivnim srčnim popuščanjem (NYHA III–IV) ali neurejeno hipertenzijo. Posledično so podatki omejeni in priporočamo skrben nadzor bolnikov s temi obolenji.

To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Glede na farmakološke učinke in mehanizem delovanja memantina se lahko pojavijo naslednje interakcije:

-Na podlagi mehanizma delovanja se pričakuje, da se učinki L-dope, dopaminergičnih agonistov in antiholinergikov lahko okrepijo ob sočasnem zdravljenju z antagonisti NMDA kot je memantin. Učinki barbituratov in nevroleptikov so lahko zmanjšani. Sočasno dajanje memantina in spazmolitikov, dantrolena ali baklofena, lahko spremeni njune učinke, zato bo morda treba prilagoditi odmerke.

-Sočasni uporabi memantina in amantadina se je treba izogniti, ker lahko pride do pojava farmakotoksične psihoze. Obe učinkovini sta kemijsko sorodna antagonista NMDA. Podobno velja za ketamin in dekstrometorfan (glejte tudi poglavje 4.4). Objavljeno je tudi poročilo o kliničnem primeru, ki kaže na možno tveganje tudi ob sočasni uporabi memantina in fenitoina.

-Druge zdravilne učinkovine, kot so cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin in nikotin, ki uporabljajo isti ledvični kationski transportni sistem kot amantadin, prav tako lahko vstopajo v interakcijo z memantinom, kar lahko poveča tveganje za porast plazemske vrednosti.

-Ob sočasni uporabi memantina in hidroklorotiazida (HCT) oziroma zdravil, ki vsebujejo HCT, lahko pride do zmanjšane serumske koncentracije HCT.

-V okviru izkušenj v obdobju trženja so pri bolnikih, ki so bili sočasno zdravljeni z varfarinom, poročali o osamljenih primerih povečanja mednarodnega umerjenega razmerja (INR). Čeprav vzročna povezanost ni bila dokazana, je pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s peroralnimi antikoagulanti, priporočljivo spremljanje protrombinskega časa oziroma INR.

V raziskavah farmakokinetike (PK) posameznega odmerka pri mladih zdravih osebah ni bilo opaziti interakcij memantina z gliburidom/metforminom ali donepezilom.

V klinični raziskavi pri mladih zdravih posameznikih ni bilo opaziti pomembnega vpliva memantina na farmakokinetiko galantamina.

Memantin in vitro ni zaviral CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooksigenaze, ki vsebuje flavin, epoksidne hidroksilaze ali sulfatacije.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Za memantin ni na voljo kliničnih podatkov pri nosečnicah, ki so bile izpostavljene zdravilu. V študijah na živalih so ugotovili, da memantin lahko zavira intrauterino rast pri izpostavljenosti, ki je enaka ali le malo večja od izpostavljenosti pri ljudeh (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Memantina ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno.

Dojenje

Ni znano, ali se memantin izloča v materino mleko, vendar bi iz njegove lipofilnosti lahko sklepali, da se. Ženske, ki jemljejo memantin, naj ne dojijo.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zmerna do huda Alzheimerjeva bolezen je običajno vzrok za nesposobnost za vožnjo in upravljanje s stroji. Tudi zdravilo Nemdatine lahko blago ali zmerno vpliva na sposobnost za vožnjo in upravljanje s stroji, zato je treba bolnike opozoriti, da morajo biti posebno previdni.

4.8 Neželeni učinki

V kliničnih preskušanjih bolnikov z zmerno do hudo demenco, ki so zajela 1784 bolnikov, zdravljenih z memantinom in 1595 bolnikov, ki so prejemali placebo, se skupna incidenca neželenih učinkov pri memantinu ni razlikovala od placeba, neželeni učinki pa so bili po resnosti večinoma blagi do zmerni. Najpogostejši neželeni učinki, ki so se pogosteje pojavili pri skupini bolnikov, ki je jemalamemantin, kot pri skupini, ki je jemala placebo, so bili omotica (6,3 % proti 5,6 %), glavobol (5,2 % proti 3,9 %), zaprtje (4,6 % proti 2,6 %), zaspanost (3,4 % proti 2,2 %) in hipertenzija (4,1 % proti

2,8 %).

V preglednici so navedeni podatki o neželenih učinkih memantina, zbrani v kliničnih študijah in od začetka trženja. Neželeni učinki z enako pogostostjo so navedeni po padajoči resnosti.

Neželeni učinki so razporejeni glede na organske sisteme ob uporabi naslednjega dogovora: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Infekcijske in parazitske bolezni

Občasni

glivična okužba

 

 

 

Bolezni imunskega sistema

Pogosti

preobčutljivost na

 

 

zdravilo

Psihiatrične motnje

Pogosti

zaspanost

 

Občasni

zmedenost

 

Občasni

halucinacije1

 

Neznani

psihotične reakcije 2

 

 

 

Bolezni živčevja

Pogosti

omotica

 

Pogosti

motnje ravnotežja

 

Občasni

nenormalna hoja

 

Zelo redki

epileptični napadi

 

 

 

Srčne bolezni

Občasni

odpovedovanje srca

 

 

 

Žilne bolezni

Pogosti

hipertenzija

 

Občasni

venska tromboza/tromboembolija

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

Pogosti

dispneja

mediastinalnega prostora

 

 

Bolezni prebavil

Pogosti

zaprtje

 

Občasni

bruhanje

 

Neznani

pankreatitis2

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Pogosti

povečane vrednosti testov jetrne funkcije

 

Neznani

hepatitis

 

 

 

Splošne težave in spremembe na

Pogosti

glavobol

mestu aplikacije

Občasni

utrujenost

 

1 Halucinacije so bile večinoma opažene pri bolnikih s hudo Alzheimerjevo boleznijo. 2 Osamljeni primeri, o katerih so poročali v okviru izkušenj v obdobju trženja.

Alzheimerjeva bolezen je povezana z depresijo, samomorilnimi mislimi in samomorom. Pri bolnikih, zdravljenih z memantinom, so o teh dogodkih poročali po začetku trženja zdravila.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravilana na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Iz kliničnih študij in izkušenj po prihodu zdravila na trg so na voljo le omejene izkušnje s prevelikim odmerjanjem.

Simptomi: Sorazmerno veliki čezmerni odmerki (200 mg na dan oziroma 105 mg na dan, tri dni) so bili povezani samo s simptomi utrujenosti, šibkosti in/ali driske ali pa simptomov sploh ni bilo. Pri prevelikih odmerkih do 140 mg in pri neznanih odmerkih so se pri bolnikih pokazali simptomi, povezani s centralnim živčnim sistemom (zmedenost, dremavost, zaspanost, vrtoglavica, vznemirjenost, agresivnosti, halucinacije in motnje hoje) in/ali prebavili (bruhanje in driska).

V najhujšem primeru prevelikega odmerka je bolnik preživel peroralni vnos 2000 mg memantina. Pojavili so se učinki na centralni živčni sistem (desetdnevna koma, kasneje diplopija in vznemirjenost). Bolnika so zdravili simptomatsko in tudi s plazmaferezo. Okreval je brez trajnih posledic.

V nekem drugem primeru velikega čezmernega odmerka je bolnik prav tako preživel in okreval. Peroralno je dobil 400 mg memantina. Pojavili so se simptomi, povezani s centralnim živčnim sistemom: nemir, psihoza, vidne halucinacije, nagnjenost h konvulzijam, zaspanost, stupor in nezavest.

Zdravljenje: Pri prevelikem odmerku je potrebno simptomatsko zdravljenje. Antidota za zastrupitev ali preveliko odmerjanje ni. Pri odstranjevanju zdravilne učinkovine uporabljamo ustrezne standardne klinične postopke, kot so izpiranje želodca, medicinsko oglje (preprečevanje morebitne enterohepatične recirkulacije), nakisanje urina, prisilna diureza.

Pri znakih in simptomih splošne čezmerne stimulacije centralnega živčnega sistema (CŽS) je treba razmisliti o previdnem simptomatskem kliničnem zdravljenju.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: psihoanaleptiki, zdravila za zdravljenje demence, oznaka ATC: N06DX01.

Mehanizem delovanja

Vse več je dokazov, da motnje v delovanju glutamatnega živčnega prenosa, še posebno prek receptorjev NMDA, prispevajo tako k izraženosti simptomov kot k napredovanju nevrodegenerativne demence.

Memantin je napetostno odvisni, nekompetitivni antagonist receptorjev NMDA z zmerno afiniteto. Uravnava učinke patološko povečanih toničnih vrednosti glutamata, ki lahko vodijo v nevronsko disfunkcijo.

Klinična učinkovitost in varnost

V temeljno klinično študijo je bilo vključenih 252 bolnikov z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo, ki so ob vključitvi pri kratkem preizkusu spoznavnih sposobnosti (KPSS, angl. Mini mental state examination, MMSE) dosegli 3–14 točk. Po 6-mesečni monoterapiji z memantinom se je pri opazovanih bolnikih pokazalo izboljšanje v primerjavi s placebom (analiza opazovanih primerov po lestvici CIBIC-plus (vtis sprememb na podlagi kliničnega intervjuja, angl. clinician's interview based impression of change), p = 0,025; lestvici ADCS-ADLsev (vprašalnik vsakodnevnih aktivnosti, angl.

Alzheimer's disease cooperative study – activities of daily living), p = 0,003; testi po SIB (sklop testov za hudo prizadetost, angl. severe impairment battery), p = 0,002).

Temeljna študija memantina v monoterapiji pri zdravljenju bolnikov z blago do zmerno Alzheimerjevo boleznijo (skupna ocena pri KPSS ob vključitvi od 10 do 22 točk) je zajela 403 bolnike. Pri bolnikih, zdravljenih z memantinom, se je pokazal statistično značilno boljši učinek kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pri primarnih ciljih študije: po lestvici za ocenjevanje Alzheimerjeve bolezni (Alzheimer´s disease assessment scale, ADAS-cog) (p = 0,003), po lestvici CIBIC-plus pa (p = 0,004) po 24 tednih (last observation carried forward, LOCF). V drugi študiji zdravljenja z monoterapijo pri blagi do zmerni Alzheimerjevi bolezni (skupna ocena pri KPSS ob vključitvi od 11 do 23 točk), je bilo zajetih in randomiziranih 470 bolnikov. V prospektivno opredeljeni primarni analizi v 24. tednu ni bilo statistično značilnih razlik pri primarnih ciljih študije.

Metaanaliza bolnikov z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo (skupna ocena pri KPSS ob vključitvi < 20 točk), ki je zajela šest študij III. faze, kontroliranih s placebom in trajajočih šest mesecev (vključno s študijami zdravljenja v monoterapiji ter študijami bolnikov, ki so dobivali stabilni odmerek zaviralcev acetilholinesteraze), je pokazala statistično značilen učinek v korist zdravljenja z memantinom pri spoznavnih funkcijah ter globalnih in funkcionalnih področjih. Pri bolnikih, kjer so ocenili hkratno poslabšanje vseh treh področij, so rezultati pokazali statistično značilen učinek memantina pri preprečevanju poslabšanja, saj se je pokazalo poslabšanje pri dvakrat več bolnikih, ki so prejemali placebo, kot pri bolnikih, zdravljenih z memantinom, na vseh treh področjih (21 % proti 11 %, p < 0,0001).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija:

Memantin ima absolutno biološko uporabnost okoli 100 %. Tmax je med 3 in 8 urami. Kot kaže, hrana ne vpliva na njegovo absorpcijo.

Porazdelitev:

Ob dnevnih odmerkih po 20 mg so v stanju dinamičnega ravnovesja dosežene plazemske koncentracije memantina od 70 do 150 ng/ml (0,5–1 µmol), med posamezniki pa so velike razlike. Izračunali so, da je pri dnevnih odmerkih od 5 do 30 mg razmerje med koncentracijo v cerebrospinalnem likvorju (CSL) in serumu 0,52. Volumen porazdelitve je okoli 10°l/kg. Okoli 45 % memantina se veže na plazemske beljakovine.

Biotransformacija:

Pri človeku je okoli 80 % memantina v obtoku v izvorni (nespremenjeni) obliki. Pri človeku so najpomembnejši presnovki N-3,5-dimetil-gludantan, izomerna mešanica 4- in 6-hidroksi-memantina in 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Noben od teh presnovkov nima antagonističnega učinka na NMDA. In vitro niso zaznali presnove preko citokroma P 450.

V študiji s peroralnim memantinom 14C se je v 20 dneh izločilo povprečno 84 % odmerka, od tega več kot 99 % prek ledvic.

Izločanje:

Memantin se izloča na monoeksponentni način s terminalnim razpolovnim časom (t½) od 60 do 100 ur. Pri prostovoljcih z normalnim ledvičnim delovanjem je celoten očistek (Cltot) 170 ml/min/1,73°m2, del celotnega ledvičnega očistka je dosežen s tubularno sekrecijo.

V ledvicah poteka tudi tubularna reabsorpcija, verjetno prek beljakovinskega kationskega transporta. Pri alkalnem urinu lahko pride do zmanjšane hitrosti izločanja memantina za 7- do 9-krat (glejte poglavje°4.4). Alkalizacija urina lahko nastopi po izraziti spremembi v prehrani, npr. po prehodu z običajne prehrane na vegetarijansko, ali pri čezmernem zaužitju alkalnih učinkovin za uravnavanje želodčne kisline.

Linearnost:

Študije na zdravih prostovoljcih so pokazale, da ima memantin linearno farmakokinetiko pri odmerkih, velikih od 10 do 40 mg.

Farmakokinetično/farmakodinamična povezava:

Pri odmerku 20 mg memantina na dan so vrednosti v CSL skladne z vrednostjo ki (ki = konstanta inhibicije) memantina, ki je v frontalnem korteksu pri človeku 0,5°µmol.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

V kratkotrajnih študijah na podganah je memantin, tako kot drugi antagonisti receptorjev NMDA, povzročil nastanek vakuol in nekrozo v nevronih (Olneyjeve lezije), vendar le pri odmerkih, ki povzročajo zelo veliko maksimalno plazemsko koncentracijo. Pred vakuolizacijo in nekrozo so se pojavili ataksija in drugi predklinični znaki. Ker ti učinki niso bili opaženi v dolgotrajnih študijah pri glodavcih ali drugih živalih, je klinična pomembnost teh pojavov neznana.

V študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov so pri glodavcih in psih, ne pa tudi pri opicah, občasno opazili spremembe na očeh. Specifične oftalmoskopske preiskave v kliničnih raziskavah z memantinom niso razkrile sprememb na očeh.

Pri glodavcih so opazili fosfolipidozo v pljučnih makrofagih, ker se je memantin kopičil v lizosomih. Ta učinek je poznan pri zdravilnih učinkovinah s kationskimi amfifilnimi lastnostmi. Možna je povezava med tem kopičenjem in nastankom vakuol v pljučih. Ta učinek so opazili le pri velikih odmerkih pri glodavcih. Klinična pomembnost teh pojavov ni znana.

V standardnih poskusih niso opazili genotoksičnosti. V študijah na miših in podganah, ki so potekale vso življenjsko dobo, niso opazili karcinogenosti. Memantin ni bil teratogen pri podganah in zajcih, niti pri odmerkih, toksičnih za mater, prav tako niso opazili neželenih učinkov na rodnost. Pri podganah so pri odmerkih, ki so bili primerljivi ali malo večji kot pri ljudeh, ugotovili zmanjšano rast ploda.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete mikrokristalna celuloza krospovidon (Tip A) smukec

magnezijev stearat

Obloga tablete

Opadry II oranžno 33G230001: hipromeloza 6cP

laktoza monohidrat titanov dioksid (E171) makrogol 3350 triacetin

rumeni, rdeči in črni železov oksid (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25°C.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

PVC/PVDC-aluminijasti pretisni omoti.

Velikosti pakiranj

Pretisni omoti: 7, 42 in 98 filmsko obloženih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Islandija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/13/824/011

EU/1/13/824/012

EU/1/13/824/013

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 22 April 2013

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMA) http://www.ema.europa.eu

1. IME ZDRAVILA

Nemdatine 5 mg filmsko obložene tablete

Nemdatine 10 mg filmsko obložene tablete

Nemdatine 15 mg filmsko obložene tablete

Nemdatine 20 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 5 mg memantinijevega klorida, kar ustreza 4,15 mg memantina. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 10 mg memantinijevega klorida, kar ustreza 8,31 mg memantina. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 15 mg memantinijevega klorida, kar ustreza 12,46 mg memantina.

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 20 mg memantinijevega klorida, kar ustreza 16,62 mg memantina.

Pomožna snov z znanim učinkom:

5 mg fimsko obložene tablete: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 0,47 mg laktoze monohidrata. 10 mg fimsko obložene tablete: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 0,95 mg laktoze monohidrata. 15 mg fimsko obložene tablete: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 1,42 mg laktoze monohidrata. 20 mg fimsko obložene tablete: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 1,89 mg laktoze monohidrata.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

ilmsko obložena tableta

5-miligramske filmsko obložene tablete so bele, ovalne, bikonveksne filmsko obložene tablete, velikosti 8 mm x 4,5 mm z vtisnjeno oznako “M5” na eni strani.

10-miligramske filmsko obložene tablete so bele, v obliki kapsule, bikonveksne filmsko obložene tablete, velikosti 9,8 mm x 4,9 mm z razdelilno zarezo in vtisnjeno oznako “M10” na zarezani strani. Tableta se lahko deli na enake odmerke.

15-miligramske filmsko obložene tablete so oranžne, ovalne, bikonveksne filmsko obložene tablete, velikosti 11,4 mm x 6,4 mm z vtisnjeno oznako “M15” na eni strani.

20-miligramske filmsko obložene tablete so temno rožnate, ovalne, bikonveksne filmsko obložene tablete, velikosti 12,6 mm x 7 mm z vtisnjeno oznako “M20” na eni strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravljenje bolnikov z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje naj začne in nadzoruje zdravnik, ki ima izkušnje z diagnozo in zdravljenjem Alzheimerjeve demence. Zdravljenje naj se začne le, če je na voljo ustrezna oseba, ki bo skrbela za bolnika in nadzorovala redno jemanje zdravila. Diagnozo je treba postaviti v skladu z veljavnimi smernicami. Prenašanje in odmerjanje memantina je treba redno ocenjevati, najbolje v prvih treh mesecih po začetku zdravljenja. Potem je treba klinično korist in prenašanje zdravljenja z memantinom ocenjevati v skladu s trenutno veljavnimi kliničnimi smernicami. Vzdrževalno zdravljenje lahko nadaljujemo, dokler obstaja korist za bolnika in dokler ga bolnik prenaša. O prekinitvi zdravljenja z

memantinom je treba razmisliti, ko ni več dokazov o zdravilnem učinku ali pa bolnik zdravljenja ne prenaša.

Odmerjanje

Odrasli:

Prilagajanje odmerka

Največji dnevni odmerek je 20 mg. Da bi zmanjšali pojavnost neželenih učinkov, je v prvih treh tednih zdravljenja potrebno postopno povečevanje odmerka po 5 mg na teden, dokler ni dosežen vzdrževalni odmerek.

1. teden (1.-7. dan):

Bolnik mora sedem dni jemati eno 5-miligramsko filmsko obloženo tableto (belo ovalno) na dan.

2. teden (8.-14. dan):

Bolnik mora sedem dni jemati eno 10-miligramsko filmsko obloženo tableto (belo, v obliki kapsule) na dan.

3. teden (15.-21. dan):

Bolnik mora sedem dni jemati eno 15-miligramsko filmsko obloženo tableto (oranžno, ovalno) na dan.

Od 4. tedna dalje:

Bolnik mora sedem dni jemati eno 20-miligramsko filmsko obloženo tableto (temno rožnato, ovalno) na dan.

Največji dnevni odmerek je 20 mg na dan.

Vzdrževalni odmerek

Priporočeni vzdrževalni odmerek je 20 mg na dan.

Starejši bolniki: Na podlagi kliničnih študij je priporočen odmerek za bolnike starejše od 65 let, 20 mg na dan (20 mg enkrat na dan), kot je opisano zgoraj.

Otroci in mladostniki: Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila Nemdatine pri otrocih in mladostnikih mlajših od 18 let ni priporočljiva.

Ledvična okvara: Pri bolnikih z blago okvaro ledvičnega delovanja (kreatininski očistek 50 − 80 ml/min) prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvičnega delovanja (kreatininski očistek 30 − 49 ml/min) naj bo dnevni odmerek 10 mg. Če bolnik zdravljenje dobro prenaša, se lahko odmerek po najmanj sedmih dneh zdravljenja poveča na največ 20 mg na dan, z upoštevanjem običajne titracijske sheme. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvičnega delovanja (kreatininski očistek 5 − 29 ml/min) naj bo dnevni odmerek 10 mg.

Jetrna okvara: Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro (Child-Pugh A in Child-Pugh B) prilagoditev odmerka ni potrebna. Podatki o uporabi memantina pri bolnikih s hudo jetrno okvaro niso na voljo. Dajanje zdravila Nemdatine bolnikom s hudo jetrno okvaro ni priporočljivo.

Način uporabe

Zdravilo Nemdatine je treba dajati enkrat dnevno in ob istem času vsak dan.

Filmsko obloženo tableto lahko bolnik zaužije s hrano ali brez.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Previdnost se priporoča pri bolnikih z epilepsijo, s konvulzijami v anamnezi ali pri bolnikih, ki so nagnjeni k epilepsiji.

Sočasni uporabi drugih antagonistov N-metil-D-aspartata (NMDA), kot so amantadin, ketamin ali dekstrometorfan, se je treba izogniti. Te učinkovine delujejo na isti receptorski sistem kot memantin, zato so lahko neželeni učinki (zlasti na centralni živčni sistem (CŽS)) pogostejši in bolj izraženi (glejte tudi poglavje 4.5).

Kadar so prisotni nekateri dejavniki, ki lahko zvišajo pH urina (glejte poglavje 5.2 ‘Izločanje’), je potreben skrben nadzor bolnika. Med te dejavnike spadajo izrazite spremembe v prehranjevanju, npr. prehod z običajne prehrane na vegetarijansko ali čezmerno zaužitje alkalno delujočih snovi proti želodčni kislini. Prav tako se pH urina lahko zviša pri ledvični tubularni acidozi (RTA) ali pri hudi okužbi mehurja, ki jo povzročajo bakterije vrste Proteus.

Iz večine kliničnih preskušanj so bili izključeni bolniki z nedavnim srčnim infarktom, dekompenziranim kongestivnim srčnim popuščanjem (NYHA III–IV) ali neurejeno hipertenzijo. Posledično so podatki omejeni in priporočamo skrben nadzor bolnikov s temi obolenji.

To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Glede na farmakološke učinke in mehanizem delovanja memantina se lahko pojavijo naslednje interakcije:

-Na podlagi mehanizma delovanja se pričakuje, da se učinki L-dope, dopaminergičnih agonistov in antiholinergikov lahko okrepijo ob sočasnem zdravljenju z antagonisti NMDA kot je memantin. Učinki barbituratov in nevroleptikov so lahko zmanjšani. Sočasno dajanje memantina in spazmolitikov, dantrolena ali baklofena, lahko spremeni njune učinke, zato bo morda treba prilagoditi odmerke.

-Sočasni uporabi memantina in amantadina se je treba izogniti, ker lahko pride do pojava farmakotoksične psihoze. Obe učinkovini sta kemijsko sorodna antagonista NMDA. Podobno velja za ketamin in dekstrometorfan (glejte tudi poglavje 4.4). Objavljeno je tudi poročilo o kliničnem primeru, ki kaže na možno tveganje tudi ob sočasni uporabi memantina in fenitoina.

-Druge zdravilne učinkovine, kot so cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin in nikotin, ki uporabljajo isti ledvični kationski transportni sistem kot amantadin, prav tako lahko vstopajo v interakcijo z memantinom, kar lahko poveča tveganje za porast plazemske vrednosti.

-Ob sočasni uporabi memantina in hidroklorotiazida (HCT) oziroma zdravil, ki vsebujejo HCT, lahko pride do zmanjšane serumske koncentracije HCT.

-V okviru izkušenj v obdobju trženja so pri bolnikih, ki so bili sočasno zdravljeni z varfarinom, poročali o osamljenih primerih povečanja mednarodnega umerjenega razmerja (INR). Čeprav vzročna povezanost ni bila dokazana, je pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s peroralnimi antikoagulanti, priporočljivo spremljanje protrombinskega časa oziroma INR.

V raziskavah farmakokinetike (PK) posameznega odmerka pri mladih zdravih osebah ni bilo opaziti interakcij memantina z gliburidom/metforminom ali donepezilom.

V klinični raziskavi pri mladih zdravih posameznikih ni bilo opaziti pomembnega vpliva memantina na farmakokinetiko galantamina.

Memantin in vitro ni zaviral CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooksigenaze, ki vsebuje flavin, epoksidne hidroksilaze ali sulfatacije.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Za memantin ni na voljo kliničnih podatkov pri nosečnicah, ki so bile izpostavljene zdravilu. V študijah na živalih so ugotovili, da memantin lahko zavira intrauterino rast pri izpostavljenosti, ki je enaka ali le malo večja od izpostavljenosti pri ljudeh (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Memantina ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno.

Dojenje

Ni znano, ali se memantin izloča v materino mleko, vendar bi iz njegove lipofilnosti lahko sklepali, da se. Ženske, ki jemljejo memantin, naj ne dojijo.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zmerna do huda Alzheimerjeva bolezen je običajno vzrok za nesposobnost za vožnjo in upravljanje s stroji. Tudi zdravilo Nemdatine lahko blago ali zmerno vpliva na sposobnost za vožnjo in upravljanje s stroji, zato je treba bolnike opozoriti, da morajo biti posebno previdni.

4.8 Neželeni učinki

V kliničnih preskušanjih bolnikov z zmerno do hudo demenco, ki so zajela 1784 bolnikov, zdravljenih z memantinom in 1595 bolnikov, ki so prejemali placebo, se skupna incidenca neželenih učinkov pri memantinu ni razlikovala od placeba, neželeni učinki pa so bili po resnosti večinoma blagi do zmerni. Najpogostejši neželeni učinki, ki so se pogosteje pojavili pri skupini bolnikov, ki je jemala memantin, kot pri skupini, ki je jemala placebo, so bili omotica (6,3 % proti 5,6 %), glavobol (5,2 % proti 3,9 %), zaprtje (4,6 % proti 2,6 %), zaspanost (3,4 % proti 2,2 %) in hipertenzija (4,1 % proti

2,8 %).

V preglednici so navedeni podatki o neželenih učinkih memantina, zbrani v kliničnih študijah in od začetka trženja. Neželeni učinki z enako pogostostjo so navedeni po padajoči resnosti.

Neželeni učinki so razporejeni glede na organske sisteme ob uporabi naslednjega dogovora: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Infekcijske in parazitske bolezni

Občasni

glivična okužba

 

 

 

Bolezni imunskega sistema

Pogosti

preobčutljivost na

 

 

zdravilo

Psihiatrične motnje

Pogosti

zaspanost

 

Občasni

zmedenost

 

Občasni

halucinacije1

 

Neznani

psihotične reakcije 2

 

 

 

Bolezni živčevja

Pogosti

omotica

 

Pogosti

motnje ravnotežja

 

Občasni

nenormalna hoja

 

Zelo redki

epileptični napadi

 

 

 

Srčne bolezni

Občasni

odpovedovanje srca

 

 

 

Žilne bolezni

Pogosti

hipertenzija

 

Občasni

venska tromboza/tromboembolija

 

 

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

Pogosti

dispneja

mediastinalnega prostora

 

 

Bolezni prebavil

Pogosti

zaprtje

 

Občasni

bruhanje

 

Neznani

pankreatitis2

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Pogosti

povečane vrednosti testov jetrne funkcije

 

Neznani

hepatitis

 

 

 

Splošne težave in spremembe na

Pogosti

glavobol

mestu aplikacije

Občasni

utrujenost

 

1 Halucinacije so bile večinoma opažene pri bolnikih s hudo Alzheimerjevo boleznijo. 2 Osamljeni primeri, o katerih so poročali v okviru izkušenj v obdobju trženja.

Alzheimerjeva bolezen je povezana z depresijo, samomorilnimi mislimi in samomorom. Pri bolnikih, zdravljenih z memantinom, so o teh dogodkih poročali po začetku trženja zdravila.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravilana na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Iz kliničnih študij in izkušenj po prihodu zdravila na trg so na voljo le omejene izkušnje s prevelikim odmerjanjem.

Simptomi: Sorazmerno veliki čezmerni odmerki (200 mg na dan oziroma 105 mg na dan, tri dni) so bili povezani samo s simptomi utrujenosti, šibkosti in/ali driske ali pa simptomov sploh ni bilo. Pri prevelikih odmerkih do 140 mg in pri neznanih odmerkih so se pri bolnikih pokazali simptomi, povezani s centralnim živčnim sistemom (zmedenost, dremavost, zaspanost, vrtoglavica, vznemirjenost, agresivnosti, halucinacije in motnje hoje) in/ali prebavili (bruhanje in driska).

V najhujšem primeru prevelikega odmerka je bolnik preživel peroralni vnos 2000 mg memantina. Pojavili so se učinki na centralni živčni sistem (desetdnevna koma, kasneje diplopija in vznemirjenost). Bolnika so zdravili simptomatsko in tudi s plazmaferezo. Okreval je brez trajnih posledic.

V nekem drugem primeru velikega čezmernega odmerka je bolnik prav tako preživel in okreval. Peroralno je dobil 400 mg memantina. Pojavili so se simptomi, povezani s centralnim živčnim sistemom: nemir, psihoza, vidne halucinacije, nagnjenost h konvulzijam, zaspanost, stupor in nezavest.

Zdravljenje: Pri prevelikem odmerku je potrebno simptomatsko zdravljenje. Antidota za zastrupitev ali preveliko odmerjanje ni. Pri odstranjevanju zdravilne učinkovine uporabljamo ustrezne standardne klinične postopke, kot so izpiranje želodca, medicinsko oglje (preprečevanje morebitne enterohepatične recirkulacije), nakisanje urina, prisilna diureza.

Pri znakih in simptomih splošne čezmerne stimulacije centralnega živčnega sistema (CŽS) je treba razmisliti o previdnem simptomatskem kliničnem zdravljenju.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: psihoanaleptiki, zdravila za zdravljenje demence, oznaka ATC: N06DX01.

Mehanizem delovanja

Vse več je dokazov, da motnje v delovanju glutamatnega živčnega prenosa, še posebno prek receptorjev NMDA, prispevajo tako k izraženosti simptomov kot k napredovanju nevrodegenerativne demence.

Memantin je napetostno odvisni, nekompetitivni antagonist receptorjev NMDA z zmerno afiniteto. Uravnava učinke patološko povečanih toničnih vrednosti glutamata, ki lahko vodijo v nevronsko disfunkcijo.

Klinična učinkovitost in varnost

V temeljno klinično študijo je bilo vključenih 252 bolnikov z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo, ki so ob vključitvi pri kratkem preizkusu spoznavnih sposobnosti (KPSS, angl. Mini mental state examination, MMSE) dosegli 3–14 točk. Po 6-mesečni monoterapiji z memantinom se je pri opazovanih bolnikih pokazalo izboljšanje v primerjavi s placebom (analiza opazovanih primerov po lestvici CIBIC-plus (vtis sprememb na podlagi kliničnega intervjuja, angl. clinician's interview based impression of change), p = 0,025; lestvici ADCS-ADLsev (vprašalnik vsakodnevnih aktivnosti, angl. Alzheimer's disease cooperative study – activities of daily living), p = 0,003; testi po SIB (sklop testov za hudo prizadetost, angl. severe impairment battery), p = 0,002).

Temeljna študija memantina v monoterapiji pri zdravljenju bolnikov z blago do zmerno Alzheimerjevo boleznijo (skupna ocena pri KPSS ob vključitvi od 10 do 22 točk) je zajela 403 bolnike. Pri bolnikih, zdravljenih z memantinom, se je pokazal statistično značilno boljši učinek kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pri primarnih ciljih študije: po lestvici za ocenjevanje Alzheimerjeve bolezni (Alzheimer´s disease assessment scale, ADAS-cog) (p = 0,003), po lestvici CIBIC-plus pa (p = 0,004) po 24 tednih (last observation carried forward, LOCF). V drugi študiji zdravljenja z monoterapijo pri blagi do zmerni Alzheimerjevi bolezni (skupna ocena pri KPSS ob vključitvi od 11 do 23 točk), je bilo zajetih in randomiziranih 470 bolnikov. V prospektivno opredeljeni primarni analizi v 24. tednu ni bilo statistično značilnih razlik pri primarnih ciljih študije.

Metaanaliza bolnikov z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo (skupna ocena pri KPSS ob vključitvi < 20 točk), ki je zajela šest študij III. faze, kontroliranih s placebom in trajajočih šest mesecev (vključno s študijami zdravljenja v monoterapiji ter študijami bolnikov, ki so dobivali stabilni odmerek zaviralcev acetilholinesteraze), je pokazala statistično značilen učinek v korist zdravljenja z memantinom pri spoznavnih funkcijah ter globalnih in funkcionalnih področjih. Pri bolnikih, kjer so ocenili hkratno poslabšanje vseh treh področij, so rezultati pokazali statistično značilen učinek memantina pri preprečevanju poslabšanja, saj se je pokazalo poslabšanje pri dvakrat več bolnikih, ki so prejemali placebo, kot pri bolnikih, zdravljenih z memantinom, na vseh treh področjih (21 % proti 11 %, p < 0,0001).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija:

Memantin ima absolutno biološko uporabnost okoli 100 %. Tmax je med 3 in 8 urami. Kot kaže, hrana ne vpliva na njegovo absorpcijo.

Porazdelitev:

Ob dnevnih odmerkih po 20 mg so v stanju dinamičnega ravnovesja dosežene plazemske koncentracije memantina od 70 do 150 ng/ml (0,5–1 µmol), med posamezniki pa so velike razlike. Izračunali so, da je pri dnevnih odmerkih od 5 do 30 mg razmerje med koncentracijo v cerebrospinalnem likvorju (CSL) in serumu 0,52. Volumen porazdelitve je okoli 10°l/kg. Okoli 45 % memantina se veže na plazemske beljakovine.

Biotransformacija:

Pri človeku je okoli 80 % memantina v obtoku v izvorni (nespremenjeni) obliki. Pri človeku so najpomembnejši presnovki N-3,5-dimetil-gludantan, izomerna mešanica 4- in 6-hidroksi-memantina in 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Noben od teh presnovkov nima antagonističnega učinka na NMDA. In vitro niso zaznali presnove preko citokroma P 450.

V študiji s peroralnim memantinom 14C se je v 20 dneh izločilo povprečno 84 % odmerka, od tega več kot 99 % prek ledvic.

Izločanje:

Memantin se izloča na monoeksponentni način s terminalnim razpolovnim časom (t½) od 60 do 100 ur. Pri prostovoljcih z normalnim ledvičnim delovanjem je celoten očistek (Cltot) 170 ml/min/1,73°m2, del celotnega ledvičnega očistka je dosežen s tubularno sekrecijo.

V ledvicah poteka tudi tubularna reabsorpcija, verjetno prek beljakovinskega kationskega transporta. Pri alkalnem urinu lahko pride do zmanjšane hitrosti izločanja memantina za 7- do 9-krat (glejte poglavje°4.4). Alkalizacija urina lahko nastopi po izraziti spremembi v prehrani, npr. po prehodu z običajne prehrane na vegetarijansko, ali pri čezmernem zaužitju alkalnih učinkovin za uravnavanje želodčne kisline.

Linearnost:

Študije na zdravih prostovoljcih so pokazale, da ima memantin linearno farmakokinetiko pri odmerkih, velikih od 10 do 40 mg.

Farmakokinetično/farmakodinamična povezava:

Pri odmerku 20 mg memantina na dan so vrednosti v CSL skladne z vrednostjo ki (ki = konstanta inhibicije) memantina, ki je v frontalnem korteksu pri človeku 0,5°µmol.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

V kratkotrajnih študijah na podganah je memantin, tako kot drugi antagonisti receptorjev NMDA, povzročil nastanek vakuol in nekrozo v nevronih (Olneyjeve lezije), vendar le pri odmerkih, ki povzročajo zelo veliko maksimalno plazemsko koncentracijo. Pred vakuolizacijo in nekrozo so se pojavili ataksija in drugi predklinični znaki. Ker ti učinki niso bili opaženi v dolgotrajnih študijah pri glodavcih ali drugih živalih, je klinična pomembnost teh pojavov neznana.

V študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov so pri glodavcih in psih, ne pa tudi pri opicah, občasno opazili spremembe na očeh. Specifične oftalmoskopske preiskave v kliničnih raziskavah z memantinom niso razkrile sprememb na očeh.

Pri glodavcih so opazili fosfolipidozo v pljučnih makrofagih, ker se je memantin kopičil v lizosomih. Ta učinek je poznan pri zdravilnih učinkovinah s kationskimi amfifilnimi lastnostmi. Možna je povezava med tem kopičenjem in nastankom vakuol v pljučih. Ta učinek so opazili le pri velikih odmerkih pri glodavcih. Klinična pomembnost teh pojavov ni znana.

V standardnih poskusih niso opazili genotoksičnosti. V študijah na miših in podganah, ki so potekale vso življenjsko dobo, niso opazili karcinogenosti. Memantin ni bil teratogen pri podganah in zajcih, niti pri odmerkih, toksičnih za mater, prav tako niso opazili neželenih učinkov na rodnost. Pri podganah so pri odmerkih, ki so bili primerljivi ali malo večji kot pri ljudeh, ugotovili zmanjšano rast ploda.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete za 5/10/15/20 mg filmsko obložene tablete mikrokristalna celuloza

krospovidon (Tip A) smukec magnezijev stearat

Obloga tablete za 5 mg in 10 mg filmsko obložene tablete Opadry II belo 33G28435:

hipromeloza 6cP

titanov dioksid (E171)laktoza monohidrat makrogol 3350

triacetin

Obloga tablete za 15 mg filmsko obložene tablete

Opadry II oranžno 33G230001:

Hipromeloza°6cP

Laktoza monohidrat

Titanov dioksid (E171)

Makrogol°3350

Triacetin

Rumeni, rdeči in črni železov oksid (E172)

Obloga tablete za 20 mg filmsko obložene tablete

Opadry II rožnato 33G240000:

Hipromeloza°6cP

Titanov dioksid (E171)

Laktoza monohidrat

Makrogol°3350

Triacetin

Rdeči in rumeni železov oksid (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25°C.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

PVC/PVDC-aluminijasti pretisni omoti.

Eno pakiranje vsebuje 28 filmsko obloženih tablet (7 filmsko obloženih tablet po 5 mg, 7 filmsko obloženih tablet po 10 mg, 7 filmsko obloženih tablet po 15 mg, 7 filmsko obloženih tablet po 20 mg) v zgibanki ali kot pakiranje 4 pretisnih omotov v 4 ločenih notranjih škatlah in eni zunanji škatli.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður

Islandija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/13/824/018

EU/1/13/824/021

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 22 April 2013

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA1. IME ZDRAVILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljenena spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMA) http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Nemdatine 20 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 20 mg memantinijevega klorida, kar ustreza 16,62 mg memantina.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 1,89 mg laktoze monohidrata.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Temno rožnata, ovalna, bikonveksna filmsko obložena tableta, velikosti 12,6 mm x 7 mm z vtisnjeno oznako “M20” na eni strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravljenje bolnikov z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje naj začne in nadzoruje zdravnik, ki ima izkušnje z diagnozo in zdravljenjem Alzheimerjeve demence. Zdravljenje naj se začne le, če je na voljo ustrezna oseba, ki bo skrbela za bolnika in nadzorovala redno jemanje zdravila. Diagnozo je treba postaviti v skladu z veljavnimi smernicami. Prenašanje in odmerjanje memantina je treba redno ocenjevati, najbolje v prvih treh mesecih po začetku zdravljenja. Potem je treba klinično korist in prenašanje zdravljenja z memantinom ocenjevati v skladu s trenutno veljavnimi kliničnimi smernicami. Vzdrževalno zdravljenje lahko nadaljujemo, dokler obstaja korist za bolnika in dokler ga bolnik prenaša. O prekinitvi zdravljenja z memantinom je treba razmisliti, ko ni več dokazov o zdravilnem učinku ali pa bolnik zdravljenja ne prenaša.

Odmerjanje

Odrasli:

Prilagajanje odmerka

Največji dnevni odmerek je 20 mg. Da bi zmanjšali pojavnost neželenih učinkov, je v prvih treh tednih zdravljenja potrebno postopno povečevanje odmerka po 5 mg na teden, dokler ni dosežen vzdrževalni odmerek.

1. teden (1.-7. dan):

Bolnik mora sedem dni jemati eno 5-miligramsko filmsko obloženo tableto na dan.

2. teden (8.-14. dan):

Bolnik mora sedem dni jemati eno 10-miligramsko filmsko obloženo tableto na dan.

3. teden (15.-21. dan):

Bolnik mora sedem dni jemati eno 15-miligramsko filmsko obloženo tableto na dan.

Od 4. tedna dalje:

Bolnik mora jemati eno 20-miligramsko filmsko obloženo tableto na dan.

Vzdrževalni odmerek

Priporočeni vzdrževalni odmerek je 20 mg na dan.

Starejši bolniki: Na podlagi kliničnih študij je priporočen odmerek za bolnike starejše od 65 let, 20 mg na dan, kot je opisano zgoraj.

Otroci in mladostniki: Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila Nemdatine pri otrocih in mladostnikih mlajših od 18 let ni priporočljiva.

Ledvična okvara: Pri bolnikih z blago okvaro ledvičnega delovanja (kreatininski očistek 50 − 80 ml/min) prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvičnega delovanja (kreatininski očistek 30 − 49 ml/min) naj bo dnevni odmerek 10 mg. Če bolnik zdravljenje dobro prenaša, se lahko odmerek po najmanj sedmih dneh zdravljenja poveča na največ 20 mg na dan, z upoštevanjem običajne titracijske sheme. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvičnega delovanja (kreatininski očistek 5 − 29 ml/min) naj bo dnevni odmerek 10 mg.

Jetrna okvara: Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro (Child-Pugh A in Child-Pugh B) prilagoditev odmerka ni potrebna. Podatki o uporabi memantina pri bolnikih s hudo jetrno okvaro niso na voljo. Dajanje zdravila Nemdatine bolnikom s hudo jetrno okvaro ni priporočljivo.

Način uporabe

Zdravilo Nemdatine je treba dajati enkrat dnevno in ob istem času vsak dan. Filmsko obloženo tableto lahko bolnik zaužije s hrano ali brez.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Previdnost se priporoča pri bolnikih z epilepsijo, s konvulzijami v anamnezi ali pri bolnikih, ki so nagnjeni k epilepsiji.

Sočasni uporabi drugih antagonistov N-metil-D-aspartata (NMDA), kot so amantadin, ketamin ali dekstrometorfan, se je treba izogniti. Te učinkovine delujejo na isti receptorski sistem kot memantin, zato so lahko neželeni učinki (zlasti na centralni živčni sistem (CŽS)) pogostejši in bolj izraženi (glejte tudi poglavje 4.5).

Kadar so prisotni nekateri dejavniki, ki lahko zvišajo pH urina (glejte poglavje 5.2 ‘Izločanje’), je potreben skrben nadzor bolnika. Med te dejavnike spadajo izrazite spremembe v prehranjevanju, npr. prehod z običajne prehrane na vegetarijansko ali čezmerno zaužitje alkalno delujočih snovi proti želodčni kislini. Prav tako se pH urina lahko zviša pri ledvični tubularni acidozi (RTA) ali pri hudi okužbi mehurja, ki jo povzročajo bakterije vrste Proteus.

Iz večine kliničnih preskušanj so bili izključeni bolniki z nedavnim srčnim infarktom, dekompenziranim kongestivnim srčnim popuščanjem (NYHA III–IV) ali neurejeno hipertenzijo. Posledično so podatki omejeni in priporočamo skrben nadzor bolnikov s temi obolenji.

To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Glede na farmakološke učinke in mehanizem delovanja memantina se lahko pojavijo naslednje interakcije:

-Na podlagi mehanizma delovanja se pričakuje, da se učinki L-dope, dopaminergičnih agonistov in antiholinergikov lahko okrepijo ob sočasnem zdravljenju z antagonisti NMDA kot je memantin. Učinki barbituratov in nevroleptikov so lahko zmanjšani. Sočasno dajanje memantina in spazmolitikov, dantrolena ali baklofena, lahko spremeni njune učinke, zato bo morda treba prilagoditi odmerke.

-Sočasni uporabi memantina in amantadina se je treba izogniti, ker lahko pride do pojava farmakotoksične psihoze. Obe učinkovini sta kemijsko sorodna antagonista NMDA. Podobno velja za ketamin in dekstrometorfan (glejte tudi poglavje 4.4). Objavljeno je tudi poročilo o kliničnem primeru, ki kaže na možno tveganje tudi ob sočasni uporabi memantina in fenitoina.

-Druge zdravilne učinkovine, kot so cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin in nikotin, ki uporabljajo isti ledvični kationski transportni sistem kot amantadin, prav tako lahko vstopajo v interakcijo z memantinom, kar lahko poveča tveganje za porast plazemske vrednosti.

-Ob sočasni uporabi memantina in hidroklorotiazida (HCT) oziroma zdravil, ki vsebujejo HCT, lahko pride do zmanjšane serumske koncentracije HCT.

-V okviru izkušenj v obdobju trženja so pri bolnikih, ki so bili sočasno zdravljeni z varfarinom, poročali o osamljenih primerih povečanja mednarodnega umerjenega razmerja (INR). Čeprav vzročna povezanost ni bila dokazana, je pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s peroralnimi antikoagulanti, priporočljivo spremljanje protrombinskega časa oziroma INR.

V raziskavah farmakokinetike (PK) posameznega odmerka pri mladih zdravih osebah ni bilo opaziti interakcij memantina z gliburidom/metforminom ali donepezilom.

V klinični raziskavi pri mladih zdravih posameznikih ni bilo opaziti pomembnega vpliva memantina na farmakokinetiko galantamina.

Memantin in vitro ni zaviral CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooksigenaze, ki vsebuje flavin, epoksidne hidroksilaze ali sulfatacije.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Za memantin ni na voljo kliničnih podatkov pri nosečnicah, ki so bile izpostavljene zdravilu. V študijah na živalih so ugotovili, da memantin lahko zavira intrauterino rast pri izpostavljenosti, ki je enaka ali le malo večja od izpostavljenosti pri ljudeh (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Memantina ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno.

Dojenje

Ni znano, ali se memantin izloča v materino mleko, vendar bi iz njegove lipofilnosti lahko sklepali, da se. Ženske, ki jemljejo memantin, naj ne dojijo.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zmerna do huda Alzheimerjeva bolezen je običajno vzrok za nesposobnost za vožnjo in upravljanje s stroji. Tudi zdravilo Nemdatine lahko blago ali zmerno vpliva na sposobnost za vožnjo in upravljanje s stroji, zato je treba bolnike opozoriti, da morajo biti posebno previdni.

4.8 Neželeni učinki

V kliničnih preskušanjih bolnikov z zmerno do hudo demenco, ki so zajela 1784 bolnikov, zdravljenih z memantinom in 1595 bolnikov, ki so prejemali placebo, se skupna incidenca neželenih učinkov pri memantinu ni razlikovala od placeba, neželeni učinki pa so bili po resnosti večinoma blagi do zmerni. Najpogostejši neželeni učinki, ki so se pogosteje pojavili pri skupini bolnikov, ki je jemala memantin, kot pri skupini, ki je jemala placebo, so bili omotica (6,3 % proti 5,6 %), glavobol (5,2 % proti 3,9 %), zaprtje (4,6 % proti 2,6 %), zaspanost (3,4 % proti 2,2 %) in hipertenzija (4,1 % proti

2,8 %).

V preglednici so navedeni podatki o neželenih učinkih memantina, zbrani v kliničnih študijah in od začetka trženja. Neželeni učinki z enako pogostostjo so navedeni po padajoči resnosti.

Neželeni učinki so razporejeni glede na organske sisteme ob uporabi naslednjega dogovora: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Infekcijske in parazitske bolezni

Občasni

glivična okužba

 

 

 

Bolezni imunskega sistema

Pogosti

preobčutljivost na

 

 

zdravilo

Psihiatrične motnje

Pogosti

zaspanost

 

Občasni

zmedenost

 

Občasni

halucinacije1

 

Neznani

psihotične reakcije 2

 

 

 

Bolezni živčevja

Pogosti

omotica

 

Pogosti

motnje ravnotežja

 

Občasni

nenormalna hoja

 

Zelo redki

epileptični napadi

 

 

 

Srčne bolezni

Občasni

odpovedovanje srca

 

 

 

Žilne bolezni

Pogosti

hipertenzija

 

Občasni

venska tromboza/tromboembolija

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

Pogosti

dispneja

mediastinalnega prostora

 

 

Bolezni prebavil

Pogosti

zaprtje

 

Občasni

bruhanje

 

Neznani

pankreatitis2

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Pogosti

povečane vrednosti testov jetrne funkcije

 

Neznani

hepatitis

 

 

 

Splošne težave in spremembe na

Pogosti

glavobol

mestu aplikacije

Občasni

utrujenost

 

1 Halucinacije so bile večinoma opažene pri bolnikih s hudo Alzheimerjevo boleznijo. 2 Osamljeni primeri, o katerih so poročali v okviru izkušenj v obdobju trženja.

Alzheimerjeva bolezen je povezana z depresijo, samomorilnimi mislimi in samomorom. Pri bolnikih, zdravljenih z memantinom, so o teh dogodkih poročali po začetku trženja zdravila.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravilana na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Iz kliničnih študij in izkušenj po prihodu zdravila na trg so na voljo le omejene izkušnje s prevelikim odmerjanjem.

Simptomi: Sorazmerno veliki čezmerni odmerki (200 mg na dan oziroma 105 mg na dan, tri dni) so bili povezani samo s simptomi utrujenosti, šibkosti in/ali driske ali pa simptomov sploh ni bilo. Pri prevelikih odmerkih do 140 mg in pri neznanih odmerkih so se pri bolnikih pokazali simptomi, povezani s centralnim živčnim sistemom (zmedenost, dremavost, zaspanost, vrtoglavica, vznemirjenost, agresivnosti, halucinacije in motnje hoje) in/ali prebavili (bruhanje in driska).

V najhujšem primeru prevelikega odmerka je bolnik preživel peroralni vnos 2000 mg memantina. Pojavili so se učinki na centralni živčni sistem (desetdnevna koma, kasneje diplopija in vznemirjenost). Bolnika so zdravili simptomatsko in tudi s plazmaferezo. Okreval je brez trajnih posledic.

V nekem drugem primeru velikega čezmernega odmerka je bolnik prav tako preživel in okreval. Peroralno je dobil 400 mg memantina. Pojavili so se simptomi, povezani s centralnim živčnim sistemom: nemir, psihoza, vidne halucinacije, nagnjenost h konvulzijam, zaspanost, stupor in nezavest.

Zdravljenje: Pri prevelikem odmerku je potrebno simptomatsko zdravljenje. Antidota za zastrupitev ali preveliko odmerjanje ni. Pri odstranjevanju zdravilne učinkovine uporabljamo ustrezne standardne klinične postopke, kot so izpiranje želodca, medicinsko oglje (preprečevanje morebitne enterohepatične recirkulacije), nakisanje urina, prisilna diureza.

Pri znakih in simptomih splošne čezmerne stimulacije centralnega živčnega sistema (CŽS) je treba razmisliti o previdnem simptomatskem kliničnem zdravljenju.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: psihoanaleptiki, zdravila za zdravljenje demence, oznaka ATC: N06DX01.

Mehanizem delovanja

Vse več je dokazov, da motnje v delovanju glutamatnega živčnega prenosa, še posebno prek receptorjev NMDA, prispevajo tako k izraženosti simptomov kot k napredovanju nevrodegenerativne demence.

Memantin je napetostno odvisni, nekompetitivni antagonist receptorjev NMDA z zmerno afiniteto. Uravnava učinke patološko povečanih toničnih vrednosti glutamata, ki lahko vodijo v nevronsko disfunkcijo.

Klinična učinkovitost in varnost

V temeljno klinično študijo je bilo vključenih 252 bolnikov z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo, ki so ob vključitvi pri kratkem preizkusu spoznavnih sposobnosti (KPSS, angl. Mini mental state examination, MMSE) dosegli 3–14 točk. Po 6-mesečni monoterapiji z memantinom se je pri opazovanih bolnikih pokazalo izboljšanje v primerjavi s placebom (analiza opazovanih primerov po lestvici CIBIC-plus (vtis sprememb na podlagi kliničnega intervjuja, angl. clinician's interview based impression of change), p = 0,025; lestvici ADCS-ADLsev (vprašalnik vsakodnevnih aktivnosti, angl.

Alzheimer's disease cooperative study – activities of daily living), p = 0,003; testi po SIB (sklop testov za hudo prizadetost, angl. severe impairment battery), p = 0,002).

Temeljna študija memantina v monoterapiji pri zdravljenju bolnikov z blago do zmerno Alzheimerjevo boleznijo (skupna ocena pri KPSS ob vključitvi od 10 do 22 točk) je zajela 403 bolnike. Pri bolnikih, zdravljenih z memantinom, se je pokazal statistično značilno boljši učinek kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pri primarnih ciljih študije: po lestvici za ocenjevanje Alzheimerjeve bolezni (Alzheimer´s disease assessment scale, ADAS-cog) (p = 0,003), po lestvici CIBIC-plus pa (p = 0,004) po 24 tednih (last observation carried forward, LOCF). V drugi študiji zdravljenja z monoterapijo pri blagi do zmerni Alzheimerjevi bolezni (skupna ocena pri KPSS ob vključitvi od 11 do 23 točk), je bilo zajetih in randomiziranih 470 bolnikov. V prospektivno opredeljeni primarni analizi v 24. tednu ni bilo statistično značilnih razlik pri primarnih ciljih študije.

Metaanaliza bolnikov z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo (skupna ocena pri KPSS ob vključitvi < 20 točk), ki je zajela šest študij III. faze, kontroliranih s placebom in trajajočih šest mesecev (vključno s študijami zdravljenja v monoterapiji ter študijami bolnikov, ki so dobivali stabilni odmerek zaviralcev acetilholinesteraze), je pokazala statistično značilen učinek v korist zdravljenja z memantinom pri spoznavnih funkcijah ter globalnih in funkcionalnih področjih. Pri bolnikih, kjer so ocenili hkratno poslabšanje vseh treh področij, so rezultati pokazali statistično značilen učinek memantina pri preprečevanju poslabšanja, saj se je pokazalo poslabšanje pri dvakrat več bolnikih, ki so prejemali placebo, kot pri bolnikih, zdravljenih z memantinom, na vseh treh področjih (21 % proti 11 %, p < 0,0001).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija:

Memantin ima absolutno biološko uporabnost okoli 100 %. Tmax je med 3 in 8 urami. Kot kaže, hrana ne vpliva na njegovo absorpcijo.

Porazdelitev:

Ob dnevnih odmerkih po 20 mg so v stanju dinamičnega ravnovesja dosežene plazemske koncentracije memantina od 70 do 150 ng/ml (0,5–1 µmol), med posamezniki pa so velike razlike. Izračunali so, da je pri dnevnih odmerkih od 5 do 30 mg razmerje med koncentracijo v cerebrospinalnem likvorju (CSL) in serumu 0,52. Volumen porazdelitve je okoli 10°l/kg. Okoli 45 % memantina se veže na plazemske beljakovine.

Biotransformacija:

Pri človeku je okoli 80 % memantina v obtoku v izvorni (nespremenjeni) obliki. Pri človeku so najpomembnejši presnovki N-3,5-dimetil-gludantan, izomerna mešanica 4- in 6-hidroksi-memantina in 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Noben od teh presnovkov nima antagonističnega učinka na NMDA. In vitro niso zaznali presnove preko citokroma P 450.

V študiji s peroralnim memantinom 14C se je v 20 dneh izločilo povprečno 84 % odmerka, od tega več kot 99 % prek ledvic.

Izločanje:

Memantin se izloča na monoeksponentni način s terminalnim razpolovnim časom (t½) od 60 do 100 ur. Pri prostovoljcih z normalnim ledvičnim delovanjem je celoten očistek (Cltot) 170 ml/min/1,73°m2, del celotnega ledvičnega očistka je dosežen s tubularno sekrecijo.

V ledvicah poteka tudi tubularna reabsorpcija, verjetno prek beljakovinskega kationskega transporta. Pri alkalnem urinu lahko pride do zmanjšane hitrosti izločanja memantina za 7- do 9-krat (glejte poglavje°4.4). Alkalizacija urina lahko nastopi po izraziti spremembi v prehrani, npr. po prehodu z običajne prehrane na vegetarijansko, ali pri čezmernem zaužitju alkalnih učinkovin za uravnavanje želodčne kisline.

Linearnost:

Študije na zdravih prostovoljcih so pokazale, da ima memantin linearno farmakokinetiko pri odmerkih, velikih od 10 do 40 mg.

Farmakokinetično/farmakodinamična povezava:

Pri odmerku 20 mg memantina na dan so vrednosti v CSL skladne z vrednostjo ki (ki = konstanta inhibicije) memantina, ki je v frontalnem korteksu pri človeku 0,5°µmol.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

V kratkotrajnih študijah na podganah je memantin, tako kot drugi antagonisti receptorjev NMDA, povzročil nastanek vakuol in nekrozo v nevronih (Olneyjeve lezije), vendar le pri odmerkih, ki povzročajo zelo veliko maksimalno plazemsko koncentracijo. Pred vakuolizacijo in nekrozo so se pojavili ataksija in drugi predklinični znaki. Ker ti učinki niso bili opaženi v dolgotrajnih študijah pri glodavcih ali drugih živalih, je klinična pomembnost teh pojavov neznana.

V študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov so pri glodavcih in psih, ne pa tudi pri opicah, občasno opazili spremembe na očeh. Specifične oftalmoskopske preiskave v kliničnih raziskavah z memantinom niso razkrile sprememb na očeh.

Pri glodavcih so opazili fosfolipidozo v pljučnih makrofagih, ker se je memantin kopičil v lizosomih. Ta učinek je poznan pri zdravilnih učinkovinah s kationskimi amfifilnimi lastnostmi. Možna je povezava med tem kopičenjem in nastankom vakuol v pljučih. Ta učinek so opazili le pri velikih odmerkih pri glodavcih. Klinična pomembnost teh pojavov ni znana.

V standardnih poskusih niso opazili genotoksičnosti. V študijah na miših in podganah, ki so potekale vso življenjsko dobo, niso opazili karcinogenosti. Memantin ni bil teratogen pri podganah in zajcih, niti pri odmerkih, toksičnih za mater, prav tako niso opazili neželenih učinkov na rodnost. Pri podganah so pri odmerkih, ki so bili primerljivi ali malo večji kot pri ljudeh, ugotovili zmanjšano rast ploda.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete mikrokristalna celuloza krospovidon (Tip A) smukec

magnezijev stearat

Obloga tablete

Opadry II rožnato 33G240000: hipromeloza 6cP

titanov dioksid (E171) laktoza monohidrat makrogol 3350 triacetin

rdeči in rumeni železov oksid (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti.

[Samo za HDPE steklenice:]

Uporabite v 100 dneh po odprtju.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25°C.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

PVC/PVDC-aluminijev pretisni omoti.

HDPE steklenice.

Velikosti pakiranj

Pretisni omoti: 28, 42, 56 in 98 filmsko obloženih tablet.

Steklenice: 100 filmsko obloženih tablet

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Islandija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/13/824/014

EU/1/13/824/015

EU/1/13/824/016

EU/1/13/824/017

EU/1/13/824/020

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 22 April 2013

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMA) http://www.ema.europa.eu

.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept