Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nordimet (methotrexate) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01BA01

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaNordimet
ATC kodaL01BA01
Substancamethotrexate
ProizvajalecNordic Group B.V.

1 IME ZDRAVILA

Nordimet 7,5 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku Nordimet 10 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku Nordimet 12,5 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku Nordimet 15 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku Nordimet 17,5 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku Nordimet 20 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku Nordimet 22,5 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku Nordimet 25 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

2 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

1 ml raztopine vsebuje 25 mg metotreksata.

Nordimet 7,5 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku Vsak napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 7,5 mg metotreksata v 0,3 ml.

Nordimet 10 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku Vsak napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 10 mg metotreksata v 0,4 ml.

Nordimet 12,5 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku Vsak napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 12,5 mg metotreksata v 0,5 ml.

Nordimet 15 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku Vsak napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 15 mg metotreksata v 0,6 ml.

Nordimet 17,5 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku Vsak napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 17,5 mg metotreksata v 0,7 ml.

Nordimet 20 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku Vsak napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 20 mg metotreksata v 0,8 ml.

Nordimet 22,5 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku Vsak napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 22,5 mg metotreksata v 0,9 ml.

Nordimet 25 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku Vsak napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 25 mg metotreksata v 1,0 ml.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3 FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje

Bistra, rumena raztopina z vrednostjo pH 8,0–9,0 in osmolalnostjo približno 300 mOsm/kg.

4 KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Nordimet je indicirano za zdravljenje:

-aktivnega revmatoidnega artritisa pri odraslih bolnikih,

-poliartikularnih oblik hudega aktivnega juvenilnega idiopatičnega artritisa (JIA), pri katerih je

bil odziv na nesteroidna protivnetna zdravila (NSAR) nezadosten,

-hude trdovratne psoriaze, ki povzroča invalidnost in se ne odziva ustrezno na druge oblike zdravljenja, kot so fototerapija, psoraleni in obsevanje z ultravijolično svetlobo A (PUVA) in retinoidi, ter hudega psoriatičnega artritisa pri odraslih bolnikih.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Nordimet smejo predpisovati samo zdravniki, seznanjeni z lastnostmi zdravila in njegovim načinom delovanja.

Pomembno opozorilo glede odmerjanja metotreksata: metotreksat za zdravljenje revmatičnih bolezni ali bolezni kože se injicira samo enkrat tedensko. Nepravilno odmerjanje metotreksata lahko povzroči resne neželene učinke, vključno s smrtjo. Zelo pozorno preberite ta odstavek v povzetku glavnih značilnosti zdravila.

Če s peroralne uporabe preidete na subkutano, bo morda treba zmanjšati odmerek zaradi spremenljive biološke uporabnosti metotreksata po peroralni uporabi.

Skladno z veljavnimi smernicami zdravljenja bo morda treba razmisliti o dodajanju folne ali folinske kisline.

O skupnem trajanju zdravljenja odloča zdravnik.

Odmerjanje

Odmerjanje pri odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom

Priporočeni začetni odmerek je 7,5 mg metotreksata enkrat tedensko, ki se injicira subkutano. Glede na aktivnost bolezni pri posamezniku in toleranco bolnika se lahko začetni odmerek postopoma povečuje. Tedenski odmerek na splošno ne sme preseči 25 mg. Odmerki, ki presegajo 20 mg na teden, so lahko povezani z občutnim povečanjem toksičnosti, zlasti z zaviranjem delovanja kostnega mozga. Odziv na zdravljenje lahko pričakujemo po približno 4–8 tednih. Ko je želeni rezultat zdravljenja dosežen, je treba odmerek postopoma zmanjševati do najmanjšega možnega učinkovitega vzdrževalnega odmerka. Simptomi se lahko po prekinitvi zdravljenja znova pojavijo.

Zdravljenje revmatoidnega artritisa z metotreksatom pomeni dolgoročno zdravljenje.

Odmerjanje pri bolnikih s psoriazo vulgaris in psoriatičnim artritisom

Priporočljiva je subkutana uporaba testnega odmerka v višini 5–10 mg en teden pred začetkom zdravljenja, da se ugotovijo morebitni idiosinkratični neželeni učinki. Priporočeni začetni odmerek je 7,5 mg metotreksata enkrat tedensko. Odmerek je treba postopoma povečevati, vendar tedenski odmerek metotreksata na splošno ne sme preseči 25 mg. Odmerki, ki presegajo 20 mg na teden, so lahko povezani z občutnim povečanjem toksičnosti, zlasti z zaviranjem delovanja kostnega mozga. Odziv na zdravljenje lahko pričakujemo po približno 2–6 tednih. Glede na klinično sliko in spremembe laboratorijskih parametrov z zdravljenjem bodisi nadaljujemo bodisi ga prekinemo.

Ko je želeni rezultat zdravljenja dosežen, je treba odmerek postopoma zmanjševati do najmanjšega možnega učinkovitega vzdrževalnega odmerka. V izjemnih primerih bi bil lahko klinično upravičen odmerek, večji od 25 mg, vendar zaradi izrazitega povečanja toksičnosti tedenski odmerek metotreksata ne sme preseči 30 mg.

Zdravljenje hude oblike psoriaze vulgaris in psoriatičnega atritisa z metotreksatom pomeni dolgoročno zdravljenje.

Posebne skupine bolnikov

Starejši ljudje

Pri starejših ljudeh je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka zaradi zmanjšanega delovanja jeter in ledvic ter manjših rezerv folata, ki so posledica starosti (glejte poglavja 4.4, 4.5, 4.8 ali 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic je treba metotreksat uporabljati previdno (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Odmerek je treba prilagoditi kot sledi spodaj:

Kreatininski očistek (ml/min)

Odmerek

> 60

100 %

30–59

50 %

< 30

Zdravila Nordimet se ne sme uporabiti.

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih s hudo trenutno ali preteklo boleznijo jeter, zlasti če je ta posledica alkohola, je treba metotreksat, če sploh, uporabljati zelo previdno. Če je vrednost bilirubina > 5 mg/dl (85,5 μmol/l), je uporaba metotreksata kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Uporaba pri bolnikih s tretjim prostorom porazdelitve (plevralni izliv, ascites)

Ker je lahko razpolovna doba metotreksata pri bolnikih s tretjim prostorom porazdelitve štirikrat daljša od normalne, bo pri teh bolnikih morda potrebno zmanjšati odmerek, v nekaterih primerih pa uporabo metotreksata opustiti (glejte poglavji 5.2 in 4.4).

Pediatrična populacija

Odmerjanje pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 16 let, s poliartikularnimi oblikami juvenilnega idiopatičnega artritisa

Priporočeni odmerek je 10–15 mg/m² telesne površine tedensko.

Pri bolnikih, ki se ne odzivajo na priporočeni odmerek, se lahko odmerek poveča do 20 mg/m2 telesne površine na teden. V primeru povečanja odmerka je indicirano pogostejše spremljanje. Parenteralna uporaba je omejena na subkutano injiciranje. Bolnike z JIA je treba vselej napotiti na oddelek za revmatologijo, ki se ukvarja z zdravljenjem otrok/mladostnikov.

Varnost in učinkovitost zdravila Nordimet pri otrocih, mlajših od 3 let, nista bili dokazani (glejte poglavje 4.4). Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Bolniku je treba posebno poudariti, da se zdravilo Nordimet uporablja samo enkrat tedensko. Priporočljivo je določiti en stalni dan v tednu za injiciranje.

Zdravilo Nordimet je namenjeno subkutani uporabi (glejte poglavje 6.6).

Zdravilo je samo za enkratno uporabo. Raztopino je treba pred uporabo vizualno preveriti. Uporabi se lahko samo bistra raztopina brez vidnih delcev.

Metotreksat ne sme priti v kakršen koli stik s kožo in sluznico. V primeru kontaminacije je treba prizadeto območje takoj sprati z obilo vode (glejte poglavje 6.6).

Za uporabo napolnjenega injekcijskega peresnika glejte navodilo za uporabo.

4.3Kontraindikacije

-Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju

6.1;

-huda okvara jeter, če je vrednost bilirubina v serumu > 5 mg/dl (85,5 μmol/l) (glejte poglavje

4.2);

-čezmerno uživanje alkohola;

-huda okvara ledvic (kreatininski očistek manjši od 30 ml/min) (glejte poglavji 4.2 in 4.4);

-že obstoječe krvne diskrazije, kot so hipoplazija kostnega mozga, levkopenija, trombocitopenija ali izrazita anemija;

-imunska pomanjkljivost;

-resne, akutne ali kronične okužbe, kot sta tuberkuloza in virus HIV;

-stomatitis, razjede v ustni votlini in znane aktivne ulkusne bolezni prebavil;

-nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6);

-sočasno cepljenje z živimi cepivi.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolniki morajo biti jasno opozorjeni na to, da se zdravilo uporablja enkrat tedensko in ne vsak dan. Nepravilna uporaba metotreksata lahko povzroči hude neželene učinke, ki so lahko celo smrtni. Zdravstveno osebje in bolniki morajo biti o tem jasno poučeni.

Bolniki, ki se zdravijo, morajo biti pod ustreznim nadzorom, tako da se lahko čim prej odkrije in oceni znake morebitnih toksičnih ali neželenih učinkov. Zato sme zdravljenje z metotreksatom uvesti in nadzorovati samo zdravnik, ki je usposobljen in izkušen v uporabi antimetabolitov.

Zaradi možnosti pojava hudih ali celo smrtno nevarnih toksičnih reakcij mora biti bolnik v celoti seznanjen z možnimi tveganji zdravljenja (vključno z zgodnjimi znaki in simptomi toksičnosti) ter s priporočenimi varnostnimi ukrepi. Bolnike je treba opozoriti, da naj se v primeru pojava simptomov zastrupitve nemudoma posvetujejo z zdravnikom. Prav tako jih je potrebno obvestiti o nadaljnjem spremljanju simptomov toksičnih učinkov (vključno z rednimi laboratorijskimi preiskavami).

Odmerki, ki presegajo 20 mg na teden, so povezani z občutnim povečanjem toksičnosti, zlasti z zaviranjem delovanja kostnega mozga.

Pri uporabi metotreksata so poročali o oligospermiji, menstrualnih motnjah in amenoreji med zdravljenjem ali kratek čas po prekinitvi zdravljenja ter o zmanjšani plodnosti, ki vpliva na spermatogenezo in oogenezo v obdobju dajanja zdravila – videti je, da so ti učinki ob prekinitvi zdravljenja reverzibilni. Poleg tega povzroča metotreksat pri ljudeh tudi embriotoksičnost, splav in okvare ploda, zaradi česar se je treba z bolnicami in bolniki v reproduktivnem obdobju pogovoriti o možnih tveganjih za vpliv na reprodukcijo (glejte poglavje 4.6). Moški in ženske morajo med zdravljenjem in še vsaj šest mesecev po njem skrbeti za učinkovito kontracepcijo. Ker lahko zdravljenje z metotreksatom povzroči hude in morda ireverzibilne motnje spermatogeneze, je priporočljivo, da se moški posvetujejo o možnosti shranitve semenske tekočine pred začetkom zdravljenja.

Metotreksat ne sme priti v stik s kožo in sluznico. V primeru kontaminacije je treba prizadeto območje sprati z obilo vode.

Priporočeni pregledi in varnostni ukrepi

Pred začetkom zdravljenja ali pred ponovno uvedbo zdravljenja po prekinitvi

Treba je opraviti celotno krvno sliko z diferencialno krvno sliko in krvnimi ploščicami, teste jetrnih encimov, bilirubina, serumskiega albumina, rentgensko slikanje prsnega koša in teste delovanja ledvic. Če je klinično indicirano, je treba izključiti tuberkulozo in hepatitis.

Med zdravljenjem

Spodaj navedene teste je potrebno opraviti vsak teden v prvih dveh tednih, nato v naslednjem mesecu vsaka dva tedna; nato glede na število belih krvničk in stabilnost bolnika v naslednjih šestih mesecih vsaj enkrat mesečno in nato vsaj enkrat na tri mesece.

O večji pogostnosti spremljanja je treba razmisliti tudi ob povečanju odmerka. Zlasti pri starejših ljudeh je treba v kratkih časovnih presledkih preverjati zgodnje znake toksičnosti.

-Pregled ustne votline in žrela glede sprememb na sluznici.

-Celotna krvna slika z diferencialno krvno sliko in krvnimi ploščicami.

Pri na videz varnih odmerkih metotreksata lahko nenadoma pride do zavore hematopoeze. Ob vsakem občutnejšem padcu števila belih krvničk in krvnih ploščic je treba z uporabo zdravila prekiniti takoj in uvesti ustrezno podporno zdravljenje. Bolnikom je treba svetovati, naj poročajo o vseh znakih in simptomih, ki bi lahko kazali na okužbo. Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo hematotoksična zdravila (npr. leflunomid), je treba pogosteje spremljati krvno sliko in krvne ploščice.

-Testi delovanja jeter.

Pojavu jetrne toksičnosti je treba nameniti posebno pozornost. Če se med preiskavami delovanja jeter ali biopsijo jeter odkrijejo kakršne koli bolezenske spremembe ali te nastanejo med zdravljenjem, se z zdravljenjem ne sme začeti oz. ga je treba prekiniti. Take bolezenske spremembe naj bi se normalizirale v dveh tednih, potem pa se lahko zdravnik po lastni presoji odloči za ponovno uvedbo zdravljenja.

Pri 13–20 % bolnikov so poročali o prehodnem dvigu vrednosti transaminaz za dva- do trikrat nad zgornjo mejo normalne vrednosti. Stalno odstopanje vrednosti jetrnih encimov in/ali znižanje serumskega albumina lahko nakazujejo hudo obliko hepatotoksičnosti.

Zgolj na podlagi encimske diagnostike ni mogoče zanesljivo napovedati razvoja morfološko zaznavne hepatotoksičnosti, kar pomeni, da je celo v primeru normalnih vrednosti jetrnih transaminaz mogoče prepoznati jetrno fibrozo samo histološko ali pa je lahko, sicer redkeje, prisotna tudi jetrna ciroza.

Pri revmatoloških indikacijah ni dokazov, ki bi podprli opravljanje biopsije jeter za spremljanje hepatotoksičnosti. Za bolnike s psoriazo je potreba po opravljanju biopsije jeter pred uvedbo zdravljenja in med njim sporna. Potrebne so nadaljnje raziskave, da bi ugotovili, ali lahko z rednimi serijskimi kemijskimi jetrnimi testi ali z določanjem propeptida kolagena tipa III v zadostni meri odkrijemo hepatotoksičnost. Vsak primer je treba oceniti posebej ter razlikovati med bolniki brez dejavnikov tveganja in bolniki z dejavniki tveganja, kot so čezmerno uživanje alkohola v preteklosti, stalno povišane vrednosti jetrnih encimov, predhodne bolezni jeter, družinska anamneza dednih jetrnih bolezni, sladkorna bolezen, debelost, znatnejša izpostavljenost hepatotoksičnim zdravilom ali kemikalijam v preteklosti ter dolgotrajno zdravljenje z metotreksatom ali njegovim kumulativnim odmerkom v višini 1,5 g ali več.

V primeru stalnega povišanja vrednosti jetrnih encimov je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja.

Zaradi morebitnega toksičnega učinka na jetra se med zdravljenjem z metotreksatom ne sme uporabljati dodatnih hepatotoksičnih zdravil, razen če je to nujno potrebno. Poleg tega se je potrebno izogibati uživanju alkohola oziroma zelo zmanjšati njegovo količino (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo druga hepatotoksična zdravila (npr. leflunomid), je treba skrbno spremljati jetrne encime

Večja previdnost je na splošno potrebna pri bolnikih z od insulina odvisno sladkorno boleznijo, saj se je med zdravljenjem z metotreksatom v posameznih primerih pojavila jetrna ciroza brez intermitentnega zvišanja vrednosti transaminaz.

Ledvično funkcijo je treba spremljati s testi delovanja ledvic in analizami urina (glejte poglavji

4.2 in 4.3). Če je serumski kreatinin povišan, je treba odmerek zdravila zmanjšati. Ker se metotreksat izloča predvsem skozi ledvice, lahko v primeru okvarjenega delovanja ledvic pričakujemo povišane serumske koncentracije metotreksata, kar lahko povzroči hude neželene učinke. Pri bolnikih, ki bi lahko imeli okvarjeno delovanje ledvic (npr. pri starejših ljudeh), je potrebno pogostejše spremljanje. To se nanaša zlasti na primere sočasne uporabe zdravil, ki

vplivajo na izločanje metotreksata, povzročajo okvare ledvic (npr. NSAR) ali pa lahko vodijo do morebitnih motenj pri tvorbi krvi. Pri bolnikih z okvaro ledvic sočasna uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAR) ni priporočljiva. Tudi dehidracija lahko poveča toksičnost metotreksata.

-Ocena delovanja dihal.

Bolnika je treba vprašati glede morebitnih motenj v delovanju pljuč, po potrebi se opravi tudi preiskava pljučne funkcije. Pojavi se lahko akutna ali kronična intersticijska pljučnica, ki je pogosto povezana z eozinofilijo, poročali pa so tudi o smrtnih primerih. Značilne simptome, ki vključujejo dispnejo, kašelj (zlasti suh, neproduktiven), bolečino v prsnem košu in zvišano telesno temperaturo, je treba spremljati ob vsakem nadaljnjem obisku pri zdravniku. Bolnike je treba seznaniti s tveganjem za pljučnico in jim svetovati, da ob pojavu trdovratnega kašlja ali dispneje nemudoma obiščejo zdravnika.

Če se pojavijo pljučni simptomi, zdravljenje z metotreksatom prekinemo in opravimo temeljito preiskavo (vključno z rentgenskim slikanjem prsnega koša), da izključimo možnost okužbe in prisotnost tumorjev. V primeru suma na pljučno bolezen, povzročeno z metotreksatom, uvedemo zdravljenje s kortikosteroidi, zdravljenja z metotreksatom pa ne smemo znova začeti.

Z metotreksatom povzročene pljučne bolezni niso bile vedno povsem reverzibilne.

Pljučni simptomi zahtevajo hitro diagnosticiranje in prekinitev uporabe metotreksata. Z metotreksatom povzročene pljučne bolezni, kot je pljučnica, se lahko pojavijo nenadoma kadar koli med zdravljenjem, niso vedno povsem reverzibilne in so o njih že poročali pri skoraj vseh odmerkih (vključno z majhnimi odmerki 7,5 mg na teden).

Med zdravljenjem z metotreksatom se lahko pojavijo oportunistične okužbe, vključno s

Pneumocystis jiroveci povzročeno pljučnico, ki je lahko smrtna. Če se pojavijo pljučni simptomi, je treba upoštevati možnost, da gre za pljučnico, ki jo povzroča Pneumocystis carinii.

Posebna previdnost je potrebna pri bolnikih z okvarjenim delovanjem pljuč.

-Metotreksat lahko zaradi svojega učinka na imunski sistem spremeni odziv na cepljenje in vpliva na rezultate imunoloških preiskav. Cepljenja z živimi cepivi se med zdravljenjem z metotreksatom ne sme izvajati.

Previdnost je še zlasti potrebna v primeru neaktivnih kroničnih okužb (npr. herpes zoster, tuberkuloza, hepatitis B ali C), saj lahko pride do njihove ponovne aktivacije.

Pri bolnikih, ki jemljejo majhne odmerke metotreksata, se lahko pojavijo maligni limfomi. V tem primeru je treba zdravljenje z metotreksatom prekiniti. Če limfom ne kaže znakov spontane regresije, je treba uvesti citotoksično zdravljenje.

Pri bolnikih s patološkim kopičenjem tekočin v telesnih votlinah (»tretji prostor«), kot sta ascites ali plevralni izliv, je razpolovni čas izločanja metotreksata iz plazme podaljšan. Pred začetkom zdravljenja z metotreksatom je treba plevralni izliv in ascites drenirati.

Stanja, ki povzročajo dehidracijo, kot so bruhanje, diareja ali stomatitis, lahko povečajo toksičnost metotreksata zaradi zvišanih koncentracij učinkovine. V takšnih primerih je treba uporabo metotreksata prekiniti, dokler simptomi ne izzvenijo.

Vitaminski pripravki ali drugi izdelki, ki vsebujejo folno kislino, folinsko kislino ali njune derivate, lahko zmanjšajo učinkovitost metotreksata.

Med zdravljenjem z metotreksatom se lahko znova pojavi dermatitis, ki ga povzroči obsevanje, in sončne opekline (spominska reakcija). Med obsevanjem z UV-žarki in sočasno uporabo metotreksata lahko pride do poslabšanj psoriatičnih lezij.

Med sočasno uporabo antagonistov folatov, kot sta trimetoprim/sulfametoksazol, so v redkih primerih poročali o pojavu akutne megaloblastne pancitopenije.

Pri onkoloških bolnikih, ki so se zdravili z metotreksatom, so poročali o encefalopatiji/levkoencefalopatiji, ki ju pri zdravljenju neonkoloških indikacij z metotreksatom ne moremo izključiti.

Metotreksat povzroča pri ljudeh embriotoksičnost, splav in okvare ploda. Metotreksat v obdobju zdravljenja vpliva na spermatogenezo in oogenezo, kar lahko vodi v zmanjšano plodnost. Kot kaže, so ti učinki po prekinitvi zdravljenja reverzibilni. Ženske in moški morajo v času zdravljenja in še vsaj šest mesecev po njem uporabljati učinkovito kontracepcijo. Z bolniki v spolno zrelem obdobju se je treba pogovoriti o možnih tveganih vplivih, ki jih ima lahko to zdravljenje na reprodukcijo, njihovim partnerjem pa ustrezno svetovati (glejte poglavje 4.6). Pred uporabo zdravila Nordimet je treba izključiti nosečnost.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Pri poskusih na živalih so nesteroidna protivnetna zdravila (NSAR), vključno s salicilno kislino, povzročila zmanjšano tubularno izločanje metotreksata in posledično povečala njegove toksične učinke. Vendar v kliničnih študijah, kjer so bolniki z revmatoidnim artritisom sočasno prejemali NSAR in salicilno kislino, niso opazili povečanega tveganja za neželene učinke. Zdravljenje revmatoidnega artritisa s temi zdravili lahko med terapijo z majhnimi odmerki metotreksata nadaljujemo, vendar je potreben skrben zdravniški nadzor.

Redno uživanje alkohola in sočasna uporaba drugih hepatotoksičnih zdravil povečata tveganje za hepatotoksične učinke metotreksata.

Bolnike, ki med zdravljenjem z metotreksatom sočasno jemljejo druga potencialno hepatotoksična in hematotoksična zdravila (npr. leflunomid, azatioprin, sulfasalazin in retinoide), je treba skrbno spremljati zaradi morebitnega povečanja hepatotoksičnosti. Med zdravljenjem z metotreksatom se je treba izogibati uživanju alkohola.

Uporaba dodatnih hematotoksičnih zdravil (npr. metamizola) poveča verjetnost hudih hematotoksičnih učinkov metotreksata.

Treba se je zavedati farmakokinetičnega medsebojnega delovanja metotreksata z antikonvulzivi (znižujejo plazemske koncentracije metotreksata) in s 5-fluorouracilom (podaljša se t1/2 5-fluorouracila).

Salicilati, fenilbutazon, fenitoin, barbiturati, pomirjevala, peroralni kontraceptivi, tetraciklini, aminopirinski derivati, sulfonamidi in p-aminobenzojska kislina izpodrivajo metotreksat s serumskega albumina ter s tem povečajo njegovo biološko uporabnost (posredno zvečanje odmerka). Probenecid in šibke organske kisline lahko zmanjšajo tubularno izločanje metotreksata ter prav tako posredno povečajo njegov odmerek.

Antibiotiki, kot so penicilini, glikopeptidi, sulfonamidi, ciprofloksacin in cefalotin, lahko v posameznih primerih zmanjšajo ledvični očistek metotreksata, kar lahko vodi do povečanih serumskih koncentracij metotreksata ter sočasne hematološke in gastrointestinalne toksičnosti.

Peroralni antibiotiki, kot so tetraciklini, kloramfenikol in širokospektralni antibiotiki, ki se ne absorbirajo, lahko zmanjšajo črevesno absorpcijo metotreksata ali pa z zaviranjem črevesne flore oziroma bakterijske presnove motijo enterohepatični obtok.

Pri (predhodnem) zdravljenju z zdravili, ki imajo lahko neželene učinke na delovanje kostnega mozga (npr. sulfonamidi, trimetoprim/sulfametoksazol, kloramfenikol, pirimetamin), je treba upoštevati

možnost izrazitih hematopoetskih motenj.

Sočasna uporaba zdravil, ki povzročajo pomanjkanje folatov (npr. sulfonamidi, trimetoprim/sulfametoksazol), lahko poveča toksičnost metotreksata. Zato je potrebna posebna previdnost tudi pri bolnikih z obstoječim pomanjkanjem folne kisline.

Po drugi strani pa lahko sočasna uporaba zdravil s folinsko kislino ali vitaminskih pripravkov s folno kislino oziroma njenimi derivati zmanjša učinkovitost metotreksata.

Ob sočasni uporabi metrotreksata in drugih antirevmatskih zdravil (npr. spojine zlata, penicilamin, hidroksiklorokin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin) na splošno ne pričakujemo povečanja toksičnih učinkov metotreksata.

Kombinacija metotreksata in sulfasalazina lahko z zaviranjem sinteze folne kisline s sulfasalazinom poveča učinkovitost metotreksata in s tem tudi tveganje za nastop neželenih učinkov, vendar je več študij poročalo le o posameznih takšnih primerih.

Sočasna uporaba zaviralcev protonske črpalke, kot sta omeprazol ali pantoprazol, lahko vodi do medsebojnih delovanj: sočasno jemanje metotreksata in omeprazola je povzročilo zakasnjeno ledvično izločanje metotreksata. V kombinaciji s pantoprazolom pa so poročali o enem primeru zaviranja ledvičnega izločanja presnovka 7-hidroksimetotreksata z mialgijo in drhtenjem.

Metotreksat lahko zmanjša očistek teofilina. Zato je treba ob sočasni uporabi metotreksata nadzorovati koncentracije teofilina v krvi.

Med zdravljenjem z metotreksatom se je treba izogibati prekomernemu uživanju pijač, ki vsebujejo kofein ali teofilin (kava, brezalkoholne pijače s kofeinom, črni čaj), saj se lahko zaradi možnega medsebojnega delovanja metotreksata in metilksantinov na adenozinskih receptorjih zmanjša učinkovitost metotreksata.

Sočasna uporaba metotreksata in leflunomida lahko poveča tveganje za pojav pancitopenije.

Metotreksat povečuje plazemske koncentracije merkaptopurina, zato bo pri takšni kombinaciji morda potrebna prilagoditev odmerka.

Zlasti pri ortopedskih kirurških posegih, kjer je dovzetnost za okužbe visoka, je ob sočasni uporabi metotreksata in imunomodulirajočih učinkovin potrebna posebna pozornost.

Anestetiki na osnovi dušikovega (II) oksida okrepijo učinek metotreksata na biotransformacijo folne kisline in lahko povzročijo hudo, nepredvidljivo mielosupresijo in stomatitis. To je mogoče zmanjšati z dodajanjem kalcijevega folinata.

Holestiramin lahko z motenjem enterohepatičnega obtoka poveča ne-ledvično izločanje metotreksata. Pri sočasni uporabi metotreksata z drugimi citostatičnimi zdravili je lahko očistek metotreksata zakasnel. Radioterapija med uporabo metotreksata lahko poveča tveganje za nekrozo mehkih tkiv ali kosti.

Metotreksat lahko zaradi svojega učinka na imunski sistem spremeni odziv na cepljenje in vpliva na rezultate testov (imunološke postopke za ugotavljanje imunskega odziva). Cepljenja z živimi cepivi se med zdravljenjem z metotreksatom ne sme izvajati (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske med zdravljenjem z metotreksatom ne smejo zanositi in bolniki (ženske in moški) v spolno zrelem obdobju morajo v času zdravljenja z metotreksatom in še vsaj šest mesecev po njem uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

Med nosečnostjo je metotreksat kontraindiciran (glejte poglavje 4.3). Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost, zlasti med prvim trimesečjem (glejte poglavje 5.3). Ugotovljeno je teratogeno delovanje metotreksata pri ljudeh: poročali so o smrti ploda in/ali prirojenih nepravilnostih.

Izpostavljenost omejenega števila nosečnic (42) je povzročila večjo pojavnost (1 : 14) malformacij (lobanje, srčno-žilnega sistema in okončin). V primerih prekinitve zdravljenja z metotreksatom pred zanositvijo so poročali o normalnih nosečnostih. Pri ženskah v rodni dobi je treba pred uvedbo zdravljenja izključiti nosečnost z ustreznimi metodami, kot je test nosečnosti (glejte poglavje 4.4). Če ženska kljub temu zanosi v tem obdobju, se mora posvetovati z zdravnikom o tveganju za škodljive učinke na otroka, ki so povezani z zdravljenjem.

Dojenje

Metotreksat prehaja v materino mleko in lahko povzroči toksične učinke pri dojenih otrocih, zato je njegova uporaba v času dojenja kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Če je uporaba metotreksata v času dojenja nujno potrebna, je treba pred začetkom zdravljenja dojenje prekiniti.

Plodnost

Pred začetkom zdravljenja naj se vse ženske, ki želijo zanositi, posvetujejo v ambulanti za genetsko svetovanje, moški pa naj se posvetujejo o možnosti shranitve semenske tekočine, saj je metotreksat lahko genotoksičen (glejte poglavji 4.4 in 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Nordimet ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Med zdravljenjem se lahko pojavijo simptomi centralnega živčnega sistema, kot sta utrujenost in zmedenost.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Najresnejši neželeni učinki metotreksata vključujejo zaviranje delovanja kostnega mozga, toksičnost za pljuča, hepatotoksičnost, toksičnost za ledvice, nevrotoksičnost, trombembolične dogodke, anafilaktični šok in Stevens-Johnsonov sindrom.

Najpogostejši (zelo pogosti) opaženi neželeni učinki metotreksata vključujejo bolezni prebavil (npr. stomatitis, dispepsija, bolečina v trebuhu, navzea, izguba apetita) in nenormalne teste jetrne funkcije (zvišane vrednosti alanin-aminotransferaze (ALAT), aspartat-aminotransferaze (ASAT), bilirubina in alkalne fosfataze). Drugi pogosti neželeni učinki so levkopenija, anemija, trombocitopenija, glavobol, utrujenost, zaspanost, pljučnica, intersticijski alveolitis/pljučnica, ki je pogosto povezan(a) z eozinofilijo, razjede v ustni votlini, diareja, eksantem, rdečina in srbenje.

Najpomembnejši neželeni učinki so zaviranje hematopoetskega sistema in bolezni prebavil.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki v spodnji preglednici so razvrščeni po pogostnosti v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki

(≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Infekcijske in parazitske bolezni

Občasni: faringitis

Redki: okužba (vključno s ponovno aktivacijo neaktivne kronične okužbe), sepsa, konjunktivitis

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

Zelo redki: limfom (glejte »opis« spodaj)

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Pogosti: levkopenija, anemija, trombocitopenija

Občasni: pancitopenija

Zelo redki: agranulocitoza, hujši poteki zaviranja delovanja kostnega mozga

Neznana pogostnost: eozinofilija

Bolezni imunskega sistema

Redki: alergijske reakcije, anafilaktični šok, hipogamaglobulinemija

Presnovne in prehranske motnje

Občasni: sprožitev nastanka sladkorne bolezni

Psihiatrične motnje

Občasni: depresija, zmedenost

Redki: nihanja razpoloženja

Bolezni živčevja

Pogosti: glavobol, utrujenost, zaspanost

Občasni: omotica

Zelo redki: bolečina, mišična astenija ali parestezija okončin, spremenjeno zaznavanje okusa (kovinski okus), konvulzije, meningizem, akutni aseptični meningitis, paraliza

Neznana pogostnost: encefalopatija/levkoencefalopatija

Očesne bolezni

Redki: motnje vida

Zelo redki: poslabšan vid, retinopatija

Srčne bolezni

Redki: perikarditis, perikardialni izliv, tamponada srca

Žilne bolezni

Redki: hipotenzija, trombembolični dogodki

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Pogosti: pljučnica, intersticijski alveolitis/pljučnica, pogosto povezan z eozinofilijo. Simptomi, ki kažejo na morebitno hudo poškodbo pljuč (intersticijska pljučnica) so: suh, neproduktiven kašelj, zadihanost in zvišana telesna temperatura.

Redki: pljučna fibroza, s Pneumocystis carinii povzročena pljučnica, zadihanost in bronhialna astma, plevralni izliv

Neznana pogostnost: epistaksa

Bolezni prebavil

Zelo pogosti: stomatitis, dispepsija, navzea, izguba apetita, bolečina v trebuhu Pogosti: razjede v ustni votlini, diareja

Občasni: gastrointestinalne razjede in krvavitve, enteritis, bruhanje, pankreatitis Redki: gingivitis

Zelo redki: hematemeza, obilna krvavitev, toksični megakolon

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov (glejte poglavje 4.4)

Zelo pogosti: nenormalni testi jetrne funkcije (zvišane vrednosti ALAT, ASAT, alkalne fosfataze in bilirubina)

Občasni: ciroza, fibroza in zamaščenost jeter, znižanje koncentracije serumskega albumina Redki: akutni hepatitis

Zelo redki: jetrna odpoved

Bolezni kože in podkožja

Pogosti: eksantem, rdečina, srbenje

Občasni: preobčutljivost na svetlobo, izpadanje las, povečanje števila revmatoidnih vozličev, kožna

razjeda, herpes zoster, vaskulitis, izbruh herpetiformnega kožnega izpuščaja, urtikarija

Redki: povečana pigmentacija, akne, petehija, ekhimoza, alergijski vaskulitis

Zelo redki: Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom), izrazitejše pigmentne spremembe nohtov, akutna zanohtnica, furunkuloza, teleangiektazija

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Občasni: artralgija, mialgija, osteoporoza

Redki: stresni zlom

Bolezni sečil

Občasni: vnetje in razjeda sečnega mehurja, okvara ledvic, moteno uriniranje

Redki: ledvična odpoved, oligurija, anurija, motnje elektrolitskega ravnotežja Neznana pogostnost: proteinurija

Motnje reprodukcije in dojk

Občasni: vnetje in razjede nožnice

Zelo redki: izguba libida, impotenca, ginekomastija, oligospermija, menstrualne motnje, izcedek iz nožnice

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Redki: zvišana telesna temperatura, slabše celjenje ran

Neznana pogostnost: astenija

Opis izbranih neželenih učinkov

Limfom: poročali so o posameznih primerih pojava limfoma, ki pa je v številnih primerih po prekinitvi zdravljenja z metotreksatom izzvenel. V nedavni študiji niso uspeli dokazati, da zdravljenje z metotreksatom povečuje pojavnost limfomov.

Pojavnost in stopnja resnosti neželenih učinkov sta odvisni od velikosti odmerka in pogostnosti uporabe zdravila. Ker pa se lahko hudi neželeni učinki pojavijo celo pri manjših odmerkih, mora zdravnik nujno redno spremljati bolnike v kratkih časovnih presledkih.

Pri subkutani uporabi zdravila so opazili le blage lokalne reakcije na koži (kot so pekoč občutek, rdečina, oteklina, sprememba barve, srbenje, hudo srbenje, bolečina), katerih pogostnost se s trajanjem zdravljenja znižuje.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Simptomi prevelikega odmerjanja

Neželeni toksični učinki metotreksata prizadenejo predvsem hematopoetski in gastrointestinalni sistem. Simptomi vključujejo levkopenijo, trombocitopenijo, anemijo, pancitopenijo, nevtropenijo, zaviranje delovanja kostnega mozga, mukozitis, stomatitis, razjede v ustih, navzeo, bruhanje, gastrointestinalne razjede in gastrointestinalne krvavitve. Pri nekaterih bolnikih se pri prevelikem odmerjanju simptomi niso pojavili. Poročali so o smrtnih primerih zaradi sepse, septičnega šoka, ledvične odpovedi in aplastične anemije.

Zdravljenje prevelikega odmerjanja

Kalcijev folinat je specifičen antidot, ki nevtralizira neželene toksične učinke metotreksata. V primeru nenamernega prevelikega odmerjanja mora bolnik v času ene ure od prejema prevelikega odmerka metotreksata prejeti intravenski ali intramuskularni odmerek kalcijevega folinata, ki je enak ali večji od neustreznega odmerka metotreksata, odmerjanje pa ponavljati, dokler se serumska koncentracija

metotreksata ne zniža pod 10-7 mol/l.

V primeru izrazito prevelikega odmerjanja bosta za preprečitev precipitacije metotreksata in/ali njegovih presnovkov v ledvičnih tubulih morda potrebni hidratacija in alkalizacija urina. Ugotovljeno je, da niti hemodializa niti peritonealna dializa ne pospešita izločanja metotreksata. Poročali so o učinkovitem očistku metotreksata z akutno, intermitentno visokopretočno hemodializo.

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatičnim artritisom, psoriatičnim artritisom ali psoriazo vulgaris lahko uporaba folne ali folinske kisline zmanjša toksičnost metotreksata (gastrointestinalne simptome, vnetje ustne sluznice, izpadanje las in zvišane vrednosti jetrnih encimov) (glejte poglavje 4.5). Pred uporabo pripravkov s folno kislino je priporočljivo spremljanje vrednosti vitamina B12, saj lahko folna kislina prikrije njegovo pomanjkanje, predvsem pri bolnikih, starejših od 50 let.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, zaviralci celične presnove

(antimetaboliti), analogi folne kisline, oznaka ATC: L01BA01

Metotreksat je antagonist folne kisline, ki spada v razred citotoksičnih zdravil, imenovanih antimetaboliti. Deluje s kompetitivnim zaviranjem encima dihidrofolat-reduktaze in tako zavira sintezo DNK. Še vedno ni pojasnjeno, ali je učinkovitost metotreksata pri obvladovanju psoriaze, psoriatičnega artritisa in kroničnega poliartritisa posledica protivnetnega ali imunosupresivnega učinka in v kakšni meri k tem učinkom prispeva povečanje zunajcelične koncentracije adenozina na mestih vnetja zaradi metotreksata.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po peroralni uporabi se metotreksat absorbira iz gastrointestinalnega trakta. Pri uporabi manjših odmerkov (7,5 mg/m² do 80 mg/m² telesne površine) je povprečna biološka uporabnost približno

70 %, vendar pa so možne inter- in intraindividualne razlike (25–100 %). Najvišje plazemske koncentracije so dosežene po 1–2 urah. Subkutana, intravenska in intramuskularna uporaba izkazujejo podobno biološko uporabnost.

Porazdelitev

Približno 50 % metotreksata je vezanega na serumske beljakovine. Po porazdelitvi v telesna tkiva najdemo zlasti v jetrih, ledvicah in vranici visoke koncentracije metotreksata v obliki poliglutamatov, ki se lahko zadržijo tam več tednov ali mesecev. Pri uporabi majhnih odmerkov v telesne tekočine prehajajo minimalne količine metotreksata; v primeru velikih odmerkov (300 mg/kg telesne mase) pa so izmerjene koncentracije v telesnih tekočinah znašale med 4 in 7 µg/ml. Končni razpolovni čas je povprečno 6–7 ur, vendar s precejšnjimi odstopanji (3–17 ur). Razpolovni čas je lahko pri bolnikih s tretjim prostorom porazdelitve (plevralni izliv, ascites) do štirikrat daljši od normalne vrednosti.

Biotransformacija

Približno 10 % uporabljenega odmerka metotreksata se presnovi v jetrih. Glavni presnovek je 7-hidroksimetotreksat.

Izločanje

Metotreksat se izloča v večinoma nespremenjeni obliki predvsem skozi ledvice z glomerulno filtracijo in aktivno sekrecijo v proksimalnih tubulih. Približno 5–20 % metotreksata in 1–5 % 7-hidroksimetotreksata se izloči z žolčem. Enterohepatični obtok je močno izražen.

V primeru okvare ledvic se izločanje znatno podaljša. Motnje izločanja zaradi okvare jeter niso znane.

Pri podganah in opicah prehaja metotreksat skozi posteljico.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Kronična toksičnost

Študije kronične toksičnosti na miših, podganah in psih so pokazale toksične učinke v obliki gastrointestinalnih lezij, mielosupresije in hepatotoksičnosti.

Mutageni in karcinogeni potencial

Dolgotrajne študije na podganah, miših in hrčkih niso pokazale tumorogenega potenciala metotreksata. Metotreksat povzroča genske in kromosomske mutacije tako in vitro kot in vivo. Pri ljudeh obstaja sum na mutageni učinek.

Reproduktivna toksičnost

Teratogene učinke so ugotovili pri štirih živalskih vrstah (podgane, miši, kunci, mačke). Pri opicah rhesus se ni pojavila nobena malformacija, ki bi jo lahko primerjali z ljudmi.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

natrijev klorid

natrijev hidroksid (za uravnavanje vrednosti pH) voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

2 leti

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.

Napolnjen injekcijski peresnik shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Napolnjen injekcijski peresnik, ki vsebuje stekleno brizgo tipa I in prostornine 1 ml, z iglo iz nerjavnega jekla in batnim zamaškom iz klorobutilne gume. Napolnjeni injekcijski peresniki vsebujejo 0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 0,8 ml, 0,9 ml ali 1 ml raztopine za injiciranje. Vsako pakiranje vsebuje en napolnjen injekcijski peresnik in eno alkoholno blazinico, skupno pakiranje pa vsebuje 4 (4 pakiranja po 1) ali 6 (6 pakiranj po 1) napolnjenih injekcijskih peresnikov in alkoholnih blazinic.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Z zdravilom ravnajte in ga zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi za citotoksične pripravke. Noseče zdravstvene delavke ne smejo ravnati z metotreksatom in/ali ga dajati bolnikom.

Metotreksat ne sme priti v stik s kožo ali sluznico. V primeru kontaminacije je treba prizadeto

območje takoj sprati z obilno količino vode.

Zdravilo Nordimet je namenjeno enkratni uporabi. Neuporabljeno raztopino je treba zavreči.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi za citotoksična zdravila.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Nordic Group BV

Siriusdreef 22

2132 WT Hoofddorp

Nizozemska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

EU/1/16/1124/001

EU/1/16/1124/002

EU/1/16/1124/003

EU/1/16/1124/004

EU/1/16/1124/005

EU/1/16/1124/006

EU/1/16/1124/007

EU/1/16/1124/008

EU/1/16/1124/009

EU/1/16/1124/0010

EU/1/16/1124/0011

EU/1/16/1124/0012

EU/1/16/1124/0013

EU/1/16/1124/0014

EU/1/16/1124/0015

EU/1/16/1124/0016

EU/1/16/1124/0017

EU/1/16/1124/0018

EU/1/16/1124/0019

EU/1/16/1124/0020

EU/1/16/1124/0021

EU/1/16/1124/0022

EU/1/16/1124/0023

EU/1/16/1124/0024

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 18 avgust 2016

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept