Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Noxafil (posaconazole) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - J02AC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaNoxafil
ATC kodaJ02AC04
Substancaposaconazole
ProizvajalecMerck Sharp

1.IME ZDRAVILA

Noxafil 40 mg/ml peroralna suspenzija

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En ml peroralne suspenzije vsebuje 40 mg posakonazola.

Pomožna snov z znanim učinkom:

To zdravilo vsebuje približno 1,75 g glukoze v 5 ml suspenzije.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

peroralna suspenzija

bela suspenzija

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Noxafil peroralna suspenzija je indicirano za zdravljenje naslednjih glivnih okužb pri odraslih (glejte poglavje 5.1):

-invazivne aspergiloze pri bolnikih z okužbo, odporno na amfotericin B ali itrakonazol, ter pri bolnikih, ki ne prenašajo teh zdravil,

-fuzarioze pri bolnikih z okužbo, odporno na amfotericin B, ter pri bolnikih, ki ne prenašajo amfotericina B,

-kromoblastomikoze in micetoma pri bolnikih z okužbo, odporno na itrakonazol, ter pri bolnikih, ki ne prenašajo itrakonazola,

-kokcidioidomikoze pri bolnikih z okužbo, odporno na amfotericin B, itrakonazol ali flukonazol, ter pri bolnikih, ki ne prenašajo teh zdravil,

-orofaringealne kandidoze: kot terapija prve izbire pri bolnikih s hudo okužbo ali pri tistih z imunsko pomanjkljivostjo, pri katerih pričakujemo, da bo odziv na topikalno terapijo slab.

Odpornost na zdravilo je opredeljena kot napredovanje okužbe ali brez izboljšanja po najmanj 7-dnevnem predhodnem zdravljenju s terapevtskimi odmerki učinkovitega antimikotičnega zdravila.

Zdravilo Noxafil peroralna suspenzija je indicirano tudi za profilakso invazivnih glivnih okužb pri:

-bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo za doseganje remisije akutne mieloične levkemije (AML) ali mielodisplastičnih sindromov (MDS) in pri katerih se zato pričakuje dolgotrajnejša nevtropenija ter imajo veliko tveganje za invazivne glivne okužbe,

-prejemnikih presajenih hematopoetskih matičnih celic (HSCT), ki zaradi preprečevanja reakcije presadka proti gostitelju prejemajo visokoodmerno imunosupresivno zdravljenje in pri katerih obstaja veliko tveganje za invazivne glivne okužbe.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Medsebojna nezamenljivost Noxafil tablet in Noxafil peroralne suspenzije

Tablet in peroralne suspenzije se ne sme uporabljati medsebojno zamenljivo zaradi razlik med oblikama v pogostnosti odmerjanja, razlik pri uporabi s hrano in razlik v doseganju plazemskih koncentracij zdravila. Za vsako obliko je treba upoštevati posebna priporočila za odmerjanje.

Zdravljenje mora uvesti zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju glivnih okužb ali podporni oskrbi bolnikov z velikim tveganjem, pri katerih je posakonazol indiciran za profilakso.

Odmerjanje

Zdravilo Noxafil je na voljo tudi v obliki 100-miligramskih gastrorezistentnih tablet in 300-miligramskega koncentrata za raztopino za infundiranje. Zdravilo Noxafil v obliki tablet je primernejša oblika za optimiziranje plazemske koncentracije in na splošno zagotavlja večjo plazemsko izpostavljenost zdravilu kot zdravilo Noxafil peroralna suspenzija.

Priporočeno odmerjanje je podano v Preglednici 1.

Preglednica 1. Priporočeno odmerjanje glede na indikacijo

Indikacija

Odmerek in trajanje zdravljenja

 

(glejte poglavje 5.2)

Rezistentne invazivne glivne

200 mg (5 ml) štirikrat na dan. Bolniki, ki prenašajo hrano ali

okužbe/bolniki z rezistentno

prehranske dodatke, lahko vzamejo 400 mg (10 ml) dvakrat na dan

glivno okužbo, ki ne prenašajo

med ali takoj po jedi ali prehranskem dodatku.

zdravljenja 1. izbora

Trajanje zdravljenja je odvisno od resnosti bolnikove osnovne

 

bolezni, okrevanja po imunosupresiji in bolnikovega kliničnega

 

odziva.

Orofaringealna kandidoza

Začetni odmerek 200 mg (5 ml) enkrat na dan prvi dan, potem pa

 

100 mg (2,5 ml) enkrat na dan še 13 dni.

 

Vsak odmerek zdravila Noxafil naj bolnik vzame med ali takoj po

 

hrani. Bolniki, ki ne prenašajo hrane, naj zdravilo vzamejo med ali

 

takoj po zaužitju prehranskega dodatka, da bi povečali peroralno

 

absorpcijo in zagotovili zadostno izpostavljenost zdravilu.

Profilaksa invazivnih glivnih

200 mg (5 ml) trikrat na dan. Vsak odmerek zdravila Noxafil naj

okužb

bolnik vzame med ali takoj po hrani. Bolniki, ki ne prenašajo

 

hrane, naj zdravilo vzamejo med ali takoj po zaužitju prehranskega

 

dodatka, da bi povečali peroralno absorpcijo in zagotovili zadostno

 

izpostavljenost zdravilu.

 

Trajanje zdravljenja je odvisno od okrevanja po nevtropeniji ali

 

imunosupresiji. Pri bolnikih z akutno mieloično levkemijo ali

 

mielodisplastičnimi sindromi je treba profilakso z zdravilom

 

Noxafil začeti več dni pred pričakovanim pojavom nevtropenije in

 

naj traja še 7 dni po zvečanju števila nevtrofilcev nad

 

500 celic/mm3.

Posebne skupine bolnikov

 

Okvara ledvic

Vpliva okvare ledvic na farmakokinetiko posakonazola ni pričakovati, zato prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Majhno število podatkov o vplivu okvare jeter (vključno s kronično boleznijo jeter razreda C po klasifikaciji Child-Pugh) na farmakokinetiko posakonazola kaže na povečanje plazemske izpostavljenosti temu zdravilu v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter, vendar ne

4
kardiomiopatija, še posebej v primeru srčnega popuščanja,
kongenitalno ali pridobljeno podaljšanje intervala QTc,
Podaljšanje intervala QTc
Nekateri azoli so povezani s podaljšanjem intervala QTc. Zdravila Noxafil se ne sme uporabljati skupaj z zdravili, ki so substrati CYP3A4 in za katere je znano, da podaljšajo interval QTc (glejte poglavji 4.3 in 4.5). Zdravilo Noxafil je treba uporabljati previdno pri bolnikih z bolezenskimi stanji, ki povečajo nagnjenost k motnjam srčnega ritma, kot so:
nakazuje, da bi bilo treba prilagoditi odmerek (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Priporočljiva je previdnost zaradi možne večje plazemske izpostavljenosti.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Noxafil pri otrocih, mlajših od 18 let, nista ugotovljeni. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Način uporabe
za peroralno uporabo
Peroralno suspenzijo je treba pred uporabo dobro pretresti.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Sočasna uporaba z alkaloidi ergot (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba s substrati CYP3A4 terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom, halofantrinom ali kinidinom, ker lahko poveča plazemske koncentracije teh zdravil, kar pa lahko povzroči podaljšanje intervala QTc in redko tudi torsades de pointes (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Sočasna uporaba z zaviralci reduktaze HMG-CoA simvastatinom, lovastatinom in atorvastatinom (glejte poglavje 4.5).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Preobčutljivost
O navzkrižni občutljivosti med posakonazolom in drugimi azolskimi antimikotiki ni podatkov. Pri predpisovanju zdravila Noxafil bolnikom, preobčutljivim na druge azole, je potrebna previdnost.
Jetrna toksičnost
Med zdravljenjem s posakonazolom so poročali o učinkih na jetra (npr. blago do zmerno zvišanje ALT, AST, alkalne fosfataze, celokupnega bilirubina in/ali klinični hepatitis). Zvišane vrednosti testov delovanja jeter so bile običajno reverzibilne po prenehanju zdravljenja, v nekaterih primerih pa so se normalizirale že brez prekinitve zdravljenja. O hujših učinkih na jetra s smrtnim izidom so poročali redko.
Pri bolnikih z okvaro jeter je treba posakonazol uporabljati previdno, ker je kliničnih izkušenj malo in ker obstaja možnost, da je koncentracija posakonazola v plazmi pri teh bolnikih višja (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Spremljanje delovanja jeter
Teste delovanja jeter je treba opraviti na začetku zdravljenja s posakonazolom in med zdravljenjem z njim. Bolnike, pri katerih se med zdravljenjem z zdravilom Noxafil pojavijo nenormalni izvidi jetrnih testov, je treba rutinsko spremljati glede nastanka hujše poškodbe jeter. Spremljanje bolnika mora vključevati laboratorijsko oceno delovanja jeter (še posebej jetrne teste in določanje bilirubina). Če klinični znaki in simptomi kažejo na razvoj jetrne bolezni, je treba po potrebi prekiniti zdravljenje z zdravilom Noxafil.

sinusna bradikardija,

obstoječe simptomatske aritmije,

sočasna uporaba z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc (razen tistih, ki so omenjena v poglavju 4.3).

Bolnika je treba spremljati, da bi ugotovili morebitne motnje ravnovesja elektrolitov, zlasti motnje koncentracije kalija, magnezija ali kalcija, in jih po potrebi odpraviti pred ali med zdravljenjem s posakonazolom.

Medsebojno delovanje zdravil

Posakonazol je zaviralec CYP3A4, zato ga je le v posebnih primerih dovoljeno uporabljati sočasno z drugimi zdravili, ki se presnovijo s CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).

Midazolam in drugi benzodiazepini

Zaradi tveganja pojava dolgotrajne sedacije in morebitne depresije dihanja lahko sočasna uporaba posakonazola in katerega koli benzodiazepina, ki se presnavlja s CYP3A4 (npr. midazolam, triazolam, alprazolam) pride v poštev le, če je brez dvoma potrebna. Razmisliti je treba o prilagoditvi odmerka benzodiazepinov, ki se presnavljajo s CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).

Toksičnost vinkristina

Sočasna uporaba azolskih antimikotikov, vključno s posakonazolom, in vinkristina je bila povezana z nevrotoksičnostjo in drugimi resnimi neželenimi učinki, vključno z epileptičnimi napadi, periferno nevropatijo, sindromom neustreznega izločanja antidiuretskega hormona in paralitičnim ileusom. Azolski antimikotiki, vključno s posakonazolom, naj bodo rezervirani za bolnike, ki prejemajo alkaloid vinke, vključno z vinkristinom, in ki nimajo alternativnih možnosti protiglivnega zdravljenja (glejte poglavje 4.5).

Rifamicinski antibiotiki (rifampicin, rifabutin), določeni antikonvulzivi (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon), efavirenz in cimetidin

Koncentracija posakonazola se lahko med kombinirano uporabo s temi zdravili bistveno zmanjša. Zato se je treba izogibati njihovi sočasni uporabi s posakonazolom, razen če korist za bolnika odtehta tveganje (glejte poglavje 4.5).

Motnje v delovanju prebavil

Za bolnike s hudimi motnjami v delovanju prebavil (npr. s hudo drisko) je na voljo malo farmakokinetičnih podatkov. Bolnike, ki imajo hudo drisko ali bruhajo, je treba skrbno spremljati glede prebijajočih (breakthrough) glivnih okužb.

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje približno 1,75 g glukoze v 5 ml suspenzije. Bolniki z malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Vplivi drugih zdravil na posakonazol

Posakonazol se presnovi z glukuronidacijo UDP (encimi 2. faze) in je in vitro substrat iztoka s p-glikoproteinom (P-gp). Zato lahko zaviralci (npr. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin, itd.) ali induktorji (npr. rifampicin, rifabutin, določeni antikonvulzivi, itd.) teh poti izločanja povečajo ali zmanjšajo koncentracije posakonazola v plazmi.

Rifabutin

Rifabutin (300 mg enkrat na dan) je zmanjšal Cmax (največjo plazemsko koncentracijo) posakonazola na 57 %, AUC posakonazola (površino pod krivuljo plazemske koncentracije v odvisnosti od časa) pa na 51 %. Sočasni uporabi posakonazola in rifabutina ter podobnih induktorjev (npr. rifampicina) se je treba izogibati, razen če korist za bolnika odtehta tveganje. Glede vpliva posakonazola na koncentracije rifabutina v plazmi glejte tudi spodaj.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg enkrat na dan) je zmanjšal Cmax posakonazola za 45 %, njegovo AUC pa za 50 %. Sočasni uporabi posakonazola in efavirenza se je treba izogibati, razen če korist za bolnika odtehta tveganje.

Fosamprenavir

Sočasna uporaba fosamprenavirja in posakonazola lahko zmanjša koncentracijo posakonazola v plazmi. Če je potrebna sočasna uporaba, je bolnike priporočljivo skrbno spremljati glede prebijajočih glivnih okužb. Pri uporabi ponavljajočih se odmerkov fosamprenavirja (700 mg dvakrat na dan

10 dni) sta se Cmax in AUC posakonazola v obliki peroralne suspenzije (200 mg enkrat na dan prvi dan, 200 mg dvakrat na dan drugi dan, nato 400 mg dvakrat na dan 8 dni) zmanjšali za 21 % oz. 23 %. Vpliv posakonazola na koncentracijo fosamprenavirja v primeru uporabe fosamprenavirja z ritonavirjem ni znan.

Fenitoin

Fenitoin (200 mg enkrat na dan) je zmanjšal Cmax posakonazola za 41 %, njegovo AUC pa za 50 %. Sočasni uporabi posakonazola in fenitoina ter podobnih induktorjev (npr. karbamazepina, fenobarbitala, primidona) se je treba izogibati, razen če korist za bolnika odtehta tveganje.

Antagonisti receptorjev H2 in zaviralci protonske črpalke

Med sočasno uporabo posakonazola s cimetidinom (400 mg dvakrat na dan), so se plazemske koncentracije posakonazola (Cmax in AUC) znižale za 39 % zaradi zmanjšane absorpcije verjetno zaradi zmanjšanega nastajanja želodčne kisline. Sočasni uporabi posakonazola in antagonistov receptorjev H2 se je treba izogibati, če je le mogoče.

Podobno sta se pri jemanju 400 mg posakonazola z esomeprazolom (40 mg na dan) v primerjavi z jemanjem samega posakonazola v odmerku 400 mg zmanjšali srednja vrednost Cmax oz. srednja vrednost AUC za 46 % oz. 32 %. Sočasni uporabi posakonazola in zaviralcev protonske črpalke se je treba izogibati, če je le mogoče.

Hrana

Absorpcija posakonazola se bistveno poveča s hrano (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Vplivi posakonazola na druga zdravila

Posakonazol je močan zaviralec CYP3A4. Sočasna uporaba posakonazola in substratov CYP3A4 lahko zelo poveča izpostavljenost tem substratom, kot kažejo spodaj opisani učinki na takrolimus, sirolimus, atazanavir in midazolam. Med sočasno uporabo posakonazola in intravensko danih substratov CYP3A4 je potrebna previdnost in po potrebi zmanjšanje odmerka substrata CYP3A4. Med sočasno uporabo posakonazola in peroralnih substratov CYP3A4, pri katerih lahko povečanje plazemske koncentracije spremljajo nesprejemljivi neželeni učinki, je treba skrbno spremljati plazemske koncentracije substrata CYP3A4 in/ali neželene učinke in po potrebi prilagoditi odmerek zdravila. Pri zdravih prostovoljcih je bilo opravljenih več študij medsebojnega delovanja posakonazola z drugimi zdravili, pri katerih je bila izpostavljenost posakonazolu večja kot pri bolnikih, ki so prejemali enak odmerek. Učinek posakonazola na substrate CYP3A4 je lahko pri bolnikih nekoliko manjši kot pri zdravih prostovoljcih in mogoče je pričakovati, da se od bolnika do bolnika razlikuje zaradi različne stopnje izpostavljenosti posakonazolu. Učinek sočasne uporabe posakonazola na plazemske koncentracije substratov CYP3A4 se lahko razlikuje tudi pri posameznem bolniku, razen če prejme posakonazol na strogo standardiziran način s hrano, glede na velik vpliv hrane na izpostavljenost posakonazolu (glejte poglavje 5.2).

Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin in kinidin (substrati CYP3A4)

Sočasna uporaba posakonazola in terfenadina, astemizola, cisaprida, pimozida, halofantrina ali kinidina je kontraindicirana. Sočasna uporaba lahko povzroči povečanje koncentracije teh zdravil v plazmi, kar vodi do podaljšanja intervala QTc in v redkih primerih povzroči torsades de pointes (glejte poglavje 4.3).

Alkaloidi ergot

Posakonazol lahko poveča plazemsko koncentracijo alkaloidov ergot (ergotamina in dihidroergotamina) in to lahko povzroči ergotizem. Sočasna uporaba posakonazola in alkaloidov ergot je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Zaviralci reduktaze HMG-CoA, ki se presnovijo s CYP3A4 (npr. simvastatin, lovastatin in atorvastatin)

Posakonazol lahko bistveno poveča plazemsko koncentracijo zaviralcev reduktaze HMG-CoA, ki se presnovijo s CYP3A4. Med zdravljenjem s posakonazolom je treba zdravljenje z zaviralci reduktaze HMG-CoA prekiniti, ker so bile povečane koncentracije povezane z rabdomiolizo (glejte

poglavje 4.3).

Alkaloidi vinke

Večina alkaloidov vinke (npr. vinkristin in vinblastin) je substratov CYP3A4. Sočasna uporaba azolskih antimikotikov, vključno s posakonazolom, in vinkristina je bila povezana z resnimi neželenimi učinki (glejte poglavje 4.4). Posakonazol lahko zviša plazemsko koncentracijo alkaloidov vinke kar lahko vodi do nevrotoksičnosti in drugih resnih neželenih učinkov. Azolski antimikotiki, vključno s posakonazolom, naj bodo zato rezervirani za bolnike, ki prejemajo alkaloid vinke, vključno z vinkristinom, in ki nimajo alternativnih možnosti protiglivnega zdravljenja.

Rifabutin

Posakonazol je povečal Cmax rifabutina za 31 % in AUC rifabutina za 72 %. Sočasni uporabi posakonazola in rifabutina se je treba izogibati, razen če korist za bolnika odtehta tveganje (glejte zgoraj za učinke rifabutina na plazemsko koncentracijo posakonazola). V primeru sočasne uporabe je priporočljivo skrbno spremljanje celotne krvne slike in neželenih učinkov, povezanih s povečano koncentracijo rifabutina (npr. uveitisa).

Sirolimus

Uporaba večkratnih odmerkov posakonazola v obliki peroralne suspenzije (400 mg dvakrat na dan 16 dni) je pri zdravih osebah (ki so dobile enkraten odmerek 2 mg sirolimusa) povečala Cmax sirolimusa v povprečju za 6,7-krat in AUC sirolimusa v povprečju za 8,9-krat (razpon od 3,1-krat do 17,5-krat). Učinek posakonazola na sirolimus pri bolnikih ni znan, vendar je treba pričakovati, da je spremenljiv zaradi spremenljive izpostavljenosti posakonazolu med bolniki. Sočasna uporaba posakonazola s sirolimusom ni priporočljiva in se ji je treba izogniti, če je le mogoče. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je ob uvedbi zdravljenja s posakonazolom priporočljivo zelo zmanjšati odmerek sirolimusa in zelo pogosto preverjati najnižjo koncentracijo sirolimusa v polni krvi. Koncentracijo sirolimusa je treba izmeriti ob uvedbi zdravljenja, med sočasno uporabo in tudi ob ukinitvi zdravljenja s posakonazolom in po potrebi ustrezno prilagoditi odmerke sirolimusa. Zavedati se je treba, da se med sočasno uporabo sirolimusa in posakonazola spremeni razmerje med najnižjo koncentracijo sirolimusa in njegovo AUC. Zaradi tega lahko najnižja koncentracija sirolimusa, ki je še v običajnem terapevtskem razponu, dejansko pomeni koncentracijo, nižjo od terapevtske. Zato mora biti ciljna najnižja koncentracija sirolimusa v zgornjem delu običajnega terapevtskega razpona in posebno pozornost je treba nameniti kliničnim znakom in simptomom, laboratorijskim parametrom in tkivnim biopsijam.

Ciklosporin

Pri bolnikih s presajenim srcem, ki prejemajo stabilne odmerke ciklosporina, je peroralna suspenzija posakonazola v odmerku 200 mg enkrat na dan povečala koncentracijo ciklosporina, tako da je bilo potrebno zmanjšanje njegovega odmerka. V študijah klinične učinkovitosti so poročali o primerih povečane koncentracije ciklosporina, ki je povzročila resne neželene učinke, vključno z nefrotoksičnostjo in enim smrtnim primerom levkoencefalopatije. Na začetku zdravljenja s posakonazolom je treba bolnikom, ki že prejemajo ciklosporin, odmerek ciklosporina zmanjšati (npr. na približno tri četrtine trenutnega odmerka). Potem je treba natančno spremljati koncentracije ciklosporina v krvi, in sicer med sočasno uporabo in po prenehanju zdravljenja s posakonazolom; odmerek ciklosporina je treba prilagoditi, kot je potrebno.

Takrolimus

Posakonazol je povečal Cmax takrolimusa (enkratni odmerek 0,05 mg/kg telesne mase) za 121 % in njegovo AUC za 358 %. V študijah klinične učinkovitosti so poročali o klinično pomembnih interakcijah, ki so zahtevale sprejem v bolnišnico in/ali ukinitev posakonazola. Ob uvedbi zdravljenja s posakonazolom je treba bolnikom, ki že prejemajo takrolimus, odmerek takrolimusa zmanjšati (npr. na približno tretjino trenutnega odmerka). Potem je treba natančno spremljati koncentracijo takrolimusa v krvi, in sicer med sočasno uporabo in po prenehanju zdravljenja s posakonazolom; odmerek takrolimusa je treba prilagoditi, kot je potrebno.

Zaviralci proteaze HIV

Zaviralci proteaze HIV so substrati CYP3A4, zato se pričakuje, da bo posakonazol povečal plazemsko koncentracijo teh protiretrovirusnih zdravil. Po 7-dnevni sočasni uporabi peroralne suspenzije posakonazola (400 mg dvakrat na dan) z atazanavirjem (300 mg enkrat na dan) se je pri zdravih preiskovancih Cmax atazanavirja povečala v povprečju za 2,6-krat, njegova AUC pa za 3,7-krat (razpon od 1,2-krat do 26-krat). Po 7-dnevni sočasni uporabi peroralne suspenzije posakonazola (400 mg dvakrat na dan) z atazanavirjem in ritonavirjem (300/100 mg enkrat na dan) se je pri zdravih preiskovancih Cmax atazanavirja povečala v povprečju za 1,5-krat, njegova AUC pa za 2,5-krat (razpon od 0,9-krat do 4,1-krat). Dodatek posakonazola med zdravljenjem z atazanavirjem oziroma z atazanavirjem in ritonavirjem je bil povezan s povečanjem koncentracije bilirubina v plazmi. Med sočasno uporabo posakonazola je priporočljivo pogosto spremljanje glede neželenih učinkov in toksičnosti, povezanih s protiretrovirusnimi zdravili, ki so substrati CYP3A4.

Midazolam in drugi benzodiazepini, ki se presnovijo s CYP3A4

V študiji pri zdravih prostovoljcih je peroralna suspenzija posakonazola (200 mg enkrat na dan 10 dni) povečala izpostavljenost (AUC) intravensko uporabljenemu midazolamu (0,05 mg/kg) za

83 %. V drugi študiji pri zdravih prostovoljcih je uporaba večkratnih odmerkov peroralne suspenzije posakonazola (200 mg dvakrat na dan 7 dni) povečala Cmax intravensko uporabljenega midazolama (enkratni odmerek 0,4 mg) v povprečju za 1,3-krat, njegovo AUC pa za 4,6-krat (razpon od 1,7-krat do 6,4-krat). Peroralna suspenzija posakonazola v odmerku 400 mg dvakrat na dan 7 dni je povečala Cmax intravensko uporabljenega midazolama za 1,6-krat in njegovo AUC za 6,2-krat (razpon od 1,6-krat do 7,6-krat). Oba odmerka posakonazola sta povečala Cmax peroralno uporabljenega midazolama (enkratni peroralni odmerek 2 mg) za 2,2-krat in njegovo AUC za 4,5-krat. Poleg tega je peroralna suspenzija posakonazola (200 mg ali 400 mg) med sočasno uporabo podaljšala povprečni terminalni razpolovni čas midazolama s približno 3 do 4 ure na 8 do 10 ur.

Zaradi tveganja za dolgotrajnejšo sedacijo je v primeru sočasne uporabe posakonazola in katerega koli benzodiazepina, ki se presnovi s CYP3A4 (npr. midazolama, triazolama ali alprazolama), priporočljivo razmisliti o prilagoditvi odmerka (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci kalcijevih kanalčkov, ki se presnovijo s CYP3A4 (npr. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)

Med sočasno uporabo s posakonazolom je priporočljivo pogosto spremljanje glede neželenih učinkov in toksičnosti, povezanih z zaviralci kalcijevih kanalčkov. Morda bo potrebna prilagoditev odmerka zaviralcev kalcijevih kanalčkov.

Digoksin

Uporaba drugih azolov je bila povezana s povečanjem koncentracij digoksina. Posakonazol torej lahko poveča plazemsko koncentracijo digoksina, zato je treba ob uvedbi in po prenehanju zdravljenja s posakonazolom spremljati koncentracijo digoksina.

Sulfonilsečnine

Med sočasno uporabo glipizida in posakonazola se je pri nekaterih zdravih prostovoljcih znižala koncentracija glukoze. Pri sladkornih bolnikih je priporočljivo spremljati koncentracije glukoze.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

O uporabi posakonazola pri nosečnicah ni dovolj podatkov. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za človeka ni znano.

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati učinkovito kontracepcijo. Posakonazola se ne sme uporabljati pri nosečnicah, razen če korist za mater očitno odtehta možno tveganje za plod.

Dojenje

Posakonazol se izloča v mleko doječih podgan (glejte poglavje 5.3). Izločanje posakonazola v materino mleko pri človeku ni raziskano. Ob uvedbi zdravljenja s posakonazolom je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Posakonazol ni vplival na plodnost podganjih samcev v odmerkih do 180 mg/kg (1,7-krat 400 mg režim dvakrat na dan, ki temelji na plazemskih koncentracijah v stanju dinamičnega ravnovesja pri zdravih prostovoljcih) ali podganjih samic v odmerku do 45 mg/kg (2,2-krat 400 mg režim dvakrat na dan). Kliničnih izkušenj glede vpliva posakonazola na plodnost pri človeku ni.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Ker so med uporabo posakonazola poročali o nekaterih neželenih učinkih (npr. omotici, zaspanosti, itd.), ki lahko poslabšajo sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, je potrebna previdnost.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Varnost peroralne suspenzije posakonazola so ocenili pri > 2.400 bolnikih in zdravih prostovoljcih, vključenih v klinična preskušanja, in na podlagi izkušenj med obdobjem trženja. Med najpogosteje poročanimi resnimi, z zdravilom povezanimi neželenimi učinki so bili navzea, bruhanje, driska, zvišana telesna temperatura in zvišana raven bilirubina.

Varnost tablet posakonazola so ocenili pri 336 bolnikih in zdravih prostovoljcih, vključenih v klinična preskušanja. Varnostni profil tablet je podoben varnostnemu profilu peroralne suspenzije.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

V okviru organskih sistemov so neželeni učinki navedeni z naslednjimi kategorijami pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (od ≥ 1/100 do < 1/10), občasni (od ≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (od

≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost.

Preglednica 2. Neželeni učinki, razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti*

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

Pogosti:

nevtropenija

Občasni:

trombocitopenija, levkopenija, anemija, eozinofilija,

 

limfadenopatija, vranični infarkt

Redki:

hemolitično-uremični sindrom, trombotična trombocitopenična

 

purpura, pancitopenija, koagulopatija, krvavitev

 

 

Bolezni imunskega sistema

 

Občasni:

alergijska reakcija

Redki:

preobčutljivostna reakcija

 

 

Bolezni endokrinega sistema

 

Redki:

insuficienca nadledvične žleze, znižana raven gonadotropinov

 

v krvi

Presnovne in prehranske motnje

 

Pogosti:

neravnovesje elektrolitov, anoreksija, zmanjšanje apetita,

 

hipokaliemija, hipomagneziemija

Občasni:

hiperglikemija, hipoglikemija

Psihiatrične motnje

 

Občasni:

nenormalne sanje, zmedenost, motnje spanja

Redki:

psihotična motnja, depresija

Bolezni živčevja

 

Pogosti:

parestezija, omotica, zaspanost, glavobol, disgevzija

Občasni:

konvulzije, nevropatija, hipestezija, tremor, afazija, nespečnost

Redki:

cerebrovaskularni inzult, encefalopatija, periferna nevropatija,

 

sinkopa

Očesne bolezni

 

Občasni:

zamegljen vid, fotofobija, zmanjšanje ostrine vida

Redki:

diplopija, skotom

 

 

Ušesne bolezni, vključno z motnjami

 

labirinta

 

Redki:

okvara sluha

Srčne bolezni

sindrom dolgega QT§, nenormalen elektrokardiogram§,

Občasni:

 

palpitacije, bradikardija, supraventrikularne ekstrasistole,

 

tahikardija

Redki:

torsades de pointes, nenadna smrt, ventrikularna tahikardija,

 

zastoj srca in dihanja, srčno popuščanje, miokardni infarkt

Žilne bolezni

 

Pogosti:

hipertenzija

Občasni:

hipotenzija, vaskulitis

Redki:

pljučna embolija, globoka venska tromboza

Bolezni dihal, prsnega koša in

 

mediastinalnega prostora

 

Občasni:

kašelj, krvavitev iz nosu, kolcanje, zamašen nos, plevritična

 

bolečina, tahipneja

Redki:

pljučna hipertenzija, intersticijska pljučnica, pnevmonitis

Bolezni prebavil

 

Zelo pogosti:

navzea

Pogosti:

bruhanje, bolečine v trebuhu, driska, dispepsija, suha usta,

 

flatulenca, zaprtje, anorektalno nelagodje

Občasni:

pankreatitis, abdominalna distenzija, enteritis, nelagodje v

 

epigastriju, spahovanje, gastroezofagealna refluksna bolezen,

 

edem v ustih

Redki:

krvavitev v prebavilih, ileus

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

Pogosti:

zvišane vrednosti jetrnih testov (zvišanje ALT, zvišanje AST,

 

zvišanje bilirubina, zvišanje alkalne fosfataze, zvišanje GGT)

Občasni:

okvara jetrnih celic, hepatitis, zlatenica, hepatomegalija,

 

holestaza, hepatotoksičnost, nenormalno delovanje jeter

Redki:

odpoved jeter, holestatski hepatitis, hepatosplenomegalija,

 

občutljivost jeter, asteriksis

Bolezni kože in podkožja

 

Pogosti:

izpuščaj, pruritus

Občasni:

razjede v ustih, alopecija, dermatitis, eritem, petehije

Redki:

Stevens-Johnsonov sindrom, vezikularen izpuščaj

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema

 

in vezivnega tkiva

 

Občasni:

bolečine v hrbtu, bolečine v vratu, mišično-skeletna bolečina,

 

bolečine v okončinah

Bolezni sečil

 

Občasni:

akutna odpoved ledvic, odpoved ledvic, zvišanje ravni

 

kreatinina v krvi

Redki:

ledvična tubularna acidoza, intersticijski nefritis

Motnje reprodukcije in dojk

menstrualne motnje

Občasni:

Redki:

bolečine v dojkah

Splošne težave in spremembe na

 

mestu aplikacije

 

Pogosti:

pireksija (zvišana telesna temperatura), astenija, utrujenost

Občasni:

edemi, bolečine, mrzlica, splošno slabo počutje, nelagodje v

 

prsnem košu, neprenašanje zdravila, občutek živčnosti, vnetje

 

sluznice

Redki:

edem jezika, edem obraza

Preiskave

 

Občasni:

spremenjene koncentracije zdravila, znižanje fosforja v krvi,

 

nenormalen rentgenogram prsnega koša

*Na podlagi neželenih učinkov, opaženih s peroralno suspenzijo, gastrorezistentnimi tabletami in koncentratom za raztopino za infundiranje.

§ Glejte poglavje 4.4.

Opis izbranih neželenih učinkov

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Med spremljanjem v obdobju trženja peroralne suspenzije posakonazola so poročali o hudi okvari jeter s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Med kliničnimi preskušanji niso bili neželeni učinki pri bolnikih, ki so dobili peroralno suspenzijo posakonazola v odmerkih do 1.600 mg/dan, nič drugačni od neželenih učinkov, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so dobivali manjše odmerke. Nenamerno preveliko odmerjanje je bilo zabeleženo pri enem bolniku, ki je 3 dni jemal peroralno suspenzijo posakonazola v odmerku 1.200 mg dvakrat na dan. Raziskovalec ni zabeležil nobenih neželenih učinkov.

Posakonazol se ne odstranjuje s hemodializo. V primeru prevelikega odmerjanja posakonazola ni na voljo nobenega posebnega zdravljenja. V poštev pride podporno zdravljenje.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antimikotiki za sistemsko zdravljenje, derivati triazola. Oznaka ATC: J02AC04.

Mehanizem delovanja

Posakonazol zavira encim lanosterol-14α-demetilazo (CYP51), ki katalizira eno od ključnih stopenj v biosintezi ergosterola.

Mikrobiologija

Dokazano je, da posakonazol in vitro deluje proti naslednjim mikroorganizmom: vrsti Aspergillus

(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), vrsti Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,

C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi in vrstam Fusarium, Rhizomucor, Mucor in Rhizopus. Mikrobiološki podatki kažejo, da je posakonazol učinkovit proti vrstam Rhizomucor, Mucor in Rhizopus; vendar je kliničnih podatkov trenutno premalo, da bi lahko ocenili učinkovitost posakonazola proti tem povzročiteljem okužb.

Odpornost

Našli so klinične izolate z zmanjšano občutljivostjo za posakonazol. Glavni mehanizem odpornosti je pridobitev substitucij v tarčni beljakovini, CYP51.

Epidemiološke mejne vrednosti (ECOFF) za Aspergillus spp.

ECOFF vrednosti za posakonazol, ki razlikujejo populacijo divjega tipa od izolatov s pridobljeno odpornostjo, so bile določene po metodologiji EUCAST.

EUCAST ECOFF vrednosti:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Trenutno ni dovolj podatkov za določitev kliničnih mejnih vrednosti za Aspergillus spp. Vrednosti ECOFF niso enake kliničnim mejnim vrednostim.

Mejne vrednosti

Mejne vrednosti EUCAST MIC za posakonazol [občutljivi (S - susceptible); odporni (R - resistant)]:

Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Trenutno ni dovolj podatkov za določitev kliničnih mejnih vrednosti za druge vrste Candide.

Kombinacije z drugimi antimikotiki

Uporaba kombiniranih antimikotičnih zdravljenj naj ne bi zmanjšala učinkovitosti posakonazola ali drugih zdravil, vendar doslej ni kliničnih dokazov, da kombinirano zdravljenje dodatno koristi.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Opazili so korelacijo med celotno izpostavljenostjo zdravilu deljeno z vrednostjo MIC (AUC/MIC) in kliničnim izidom. Kritično razmerje za osebe, okužene z Aspergillusom, je bilo ~200. Še posebej pomembno je, da skušate zagotoviti doseganje največje plazemske koncentracije pri bolnikih,

okuženih z Aspergillusom (glejte poglavji 4.2 in 5.2 o priporočenih režimih odmerjanja in učinkih hrane na absorpcijo).

Klinične izkušnje

Povzetek študij s peroralno suspenzijo posakonazola

Invazivna aspergiloza

V neprimerjalnem preskušanju (študija 0041) zadnje možnosti zdravljenja so za zdravljenje invazivne aspergiloze pri bolnikih z okužbo, odporno na amfotericin B (vključno z liposomskimi oblikami) ali itrakonazol, oziroma pri bolnikih, ki niso prenašali teh zdravil, ovrednotili peroralno suspenzijo posakonazola 800 mg/dan v deljenih odmerkih. Klinične izide so primerjali z izidi zunanje kontrolne skupine, ki so jih dobili na osnovi retrospektivnega pregleda zdravstvene dokumentacije. V zunanji kontrolni skupini je bilo 86 bolnikov, zdravljenih z razpoložljivimi zdravili (kot navedeno zgoraj), večinoma ob istem času in na istih mestih kot bolniki, zdravljeni s posakonazolom. Večina primerov aspergiloze je veljala za odporne na predhodno zdravljenje tako v skupini, ki je prejemala posakonazol (88 %), kot v zunanji kontrolni skupini (79 %).

Kot prikazuje preglednica 3, je bil uspešen odziv (popolno ali delno izginotje) ob koncu zdravljenja opazen pri 42 % bolnikov, zdravljenih s posakonazolom, in pri 26 % bolnikov iz zunanje skupine. Vendar to ni bila prospektvina, randomizirana in kontrolirana študija, zato je treba vse primerjave z zunanjo kontrolno skupino previdno obravnavati.

Preglednica 3. Skupna učinkovitost peroralne suspenzije posakonazola ob koncu zdravljenja invazivne aspergiloze v primerjavi z zunanjo kontrolno skupino

 

Peroralna suspenzija

Zunanja kontrolna skupina

 

posakonazola

 

 

 

Skupni odziv

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

Uspešnost po vrstah

 

 

 

 

Vse mikološko potrjene

 

 

 

 

Aspergillus spp.1

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

Fusarium spp.

11 od 24 bolnikov, ki so dokazano ali verjetno imeli fuzariozo, so uspešno zdravili s peroralno suspenzijo posakonazola 800 mg/dan v deljenih odmerkih. Srednja vrednost trajanja zdravljenja je bila 124 dni, zdravljenje pa je lahko trajalo do 212 dni. Med osemnajstimi bolniki, ki niso prenašali amfotericina B ali itrakonazola ali ki so imeli okužbe, odporne na amfotericin B ali itrakonazol, so jih sedem uvrstili med odzivne na zdravljenje.

Kromoblastomikoza/micetom

9 od 11 bolnikov so uspešno zdravili s peroralno suspenzijo posakonazola 800 mg/dan v deljenih odmerkih. Srednja vrednost trajanja zdravljenja je bila 268 dni, zdravljenje pa je lahko trajalo do 377 dni. Pet od teh bolnikov je imelo kromoblastomikozo zaradi okužbe s Fonsecaea pedrosoi, 4 pa so imeli micetom, večinoma zaradi okužbe z Madurella spp.

Kokcidioidomikoza

11 od 16 bolnikov so uspešno zdravili (ob koncu zdravljenja popolno ali delno izginotje izhodiščnih znakov in simptomov) s peroralno suspenzijo posakonazola 800 mg/dan v deljenih odmerkih. Srednja vrednost trajanja zdravljenja je bila 296 dni, zdravljenje pa je lahko trajalo do 460 dni.

1 Vključuje druge manj pogoste vrste ali neznane vrste

Zdravljenje orofaringealne kandidoze, občutljive na azole

Randomizirana, s "slepim ocenjevalcem" kontrolirana študija je bila opravljena pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, ki so imeli na azole občutljivo orofaringealno kandidozo (pri večini bolnikov v tej študiji so na začetku študije izolirali C. albicans). Primarni parameter učinkovitosti je bil odstotek klinične uspešnosti (opredeljena kot ozdravitev ali izboljšanje stanja) po 14 dneh zdravljenja. Bolnike so zdravili s posakonazolom ali s peroralno suspenzijo flukonazola (tako posakonazol kot flukonazol so odmerjali na naslednji način: 100 mg dvakrat na dan 1 dan, potem pa 100 mg enkrat na dan 13 dni).

Odstotki kliničnega odziva iz zgornje študije so prikazane v Preglednici 4 v nadaljevanju.

Za posakonazol so pokazali, da po klinični uspešnosti, ugotovljeni na 14. dan in 4 tedne po koncu zdravljenja, ni nič slabši od flukonazola.

Preglednica 4. Klinična uspešnost pri orofaringealni kandidozi

Opazovani dogodek

Posakonazol

Flukonazol

Odstotek klinične uspešnosti na 14. dan

91,7 % (155/169)

92,5 % (148/160)

Odstotek klinične uspešnosti 4 tedne po koncu zdravljenja

68,5 % (98/143)

61,8 % (84/136)

Klinična uspešnost je bila opredeljena kot število primerov, pri katerih so ocenili pozitiven klinični odziv (ozdravitev ali izboljšanje stanja), deljeno s skupnim številom primerov, ki so bili primerni za analizo.

Profilaksa invazivnih glivnih okužb (študiji 316 in 1899)

Opravljeni sta bili dve randomizirani, kontrolirani študiji profilakse pri bolnikih z velikim tveganjem za pojav invazivnih glivnih okužb.

Študija 316 je bila randomizirano, dvojno slepo preskušanje s peroralno suspenzijo posakonazola (200 mg trikrat na dan) v primerjavi s kapsulami flukonazola (400 mg enkrat na dan) pri bolnikih po alogenski transplantaciji hematopoetskih matičnih celic z reakcijo presadka proti gostitelju (GVHD - graft-versus-host disease). Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila pojavnost dokazanih oziroma verjetnih invazivnih glivnih okužb 16 tednov po randomizaciji, ki jih je ugotavljala neodvisna skupina zunanjih strokovnjakov na slep način. Ključni sekundarni opazovani dogodek je bila pojavnost dokazanih oziroma verjetnih invazivnih glivnih okužb med obdobjem zdravljenja (od prvega odmerka do zadnjega odmerka proučevanega zdravila + 7 dni). Večina (377/600, [63 %]) v študijo vključenih bolnikov je imela na začetku študije akutno GVHD stadija 2 ali 3 ali kronično obsežno GVHD (195/600, [32,5 %]). Zdravljenje s posakonazolom je trajalo povprečno 80 dni in s flukonazolom 77 dni.

Študija 1899 je bila randomizirana, za ocenjevalce slepa študija, ki je primerjala uporabo peroralne suspenzije posakonazola (200 mg trikrat na dan) in suspenzije flukonazola (400 mg enkrat na dan) ali peroralne raztopine itrakonazola (200 mg dvakrat na dan) pri bolnikih z nevtropenijo, ki so prejemali citotoksično kemoterapijo zaradi akutne mieloične levkemije ali mielodisplastičnih sindromov. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila pojavnost dokazanih oziroma verjetnih invazivnih glivnih okužb, ki jih je ugotavljala neodvisna skupina zunanjih strokovnjakov na slep način med obdobjem zdravljenja. Ključni sekundarni opazovani dogodek je bila pojavnost dokazanih oziroma verjetnih invazivnih glivnih okužb 100 dni po randomizaciji. Najpogostejša osnovna bolezen je bila na novo diagnosticirana akutna mieloična levkemija (435/602, [72 %]). Zdravljenje s posakonazolom je trajalo povprečno 29 dni in s flukonazolom/itrakonazolom 25 dni.

V obeh študijah profilaktične uporabe zdravila je bila aspergiloza najpogostejša prebijajoča okužba. Za izsledke obeh študij glejte preglednici 5 in 6. Med bolniki, ki so prejemali profilakso s posakonazolom, je bilo prebijajočih okužb z Aspergillusom manj kot med primerjalnimi bolniki.

Preglednica 5. Izsledki kliničnih študij profilakse invazivnih glivnih okužb

Študija

Peroralna suspenzija

Kontrolna skupinaa

Vrednost p

 

posakonazola

 

 

Odstotek (%) bolnikov z dokazanimi oziroma verjetnimi invazivnimi glivnimi okužbami

Obdobje zdravljenjab

1899d

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

316e

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

 

Določeno časovno obdobjec

 

1899d

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

316 d

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:V študiji 1899 je bilo to obdobje od randomizacije do zadnjega odmerka preučevanega zdravila plus 7 dni, v študiji 316 pa je bilo to obdobje od prvega odmerka do zadnjega odmerka preučevanega zdravila plus 7 dni.

c:V študiji 1899 je bilo to obdobje od randomizacije do 100. dne po randomizaciji, v študiji 316 pa od začetka študije do 111. dne po začetku študije.

d:Vsi randomizirani

e:Vsi zdravljeni

Preglednica 6. Izsledki kliničnih študij profilakse invazivnih glivnih okužb

Študija

Peroralna suspenzija

 

Kontrolna skupinaa

 

posakonazola

 

 

Odstotek (%) bolnikov z dokazano oziroma verjetno aspergilozo

 

Obdobje zdravljenjab

 

1899d

2/304 (1)

 

20/298 (7)

316e

3/291 (1)

 

17/288 (6)

 

Določeno časovno obdobjec

 

1899d

4/304 (1)

 

26/298 (9)

316 d

7/301 (2)

 

21/299 (7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:V študiji 1899 je bilo to obdobje od randomizacije do zadnjega odmerka preučevanega zdravila plus 7 dni, v študiji 316 pa je bilo to obdobje od prvega odmerka do zadnjega odmerka preučevanega zdravila plus 7 dni.

c:V študiji 1899 je bilo to obdobje od randomizacije do 100. dne po randomizaciji, v študiji 316 pa od začetka študije do 111. dne po začetku študije.

d:Vsi randomizirani

e:Vsi zdravljeni

V študiji 1899 so značilno manjšo celokupno umrljivost zaradi vseh vzrokov opazili v skupini, ki je prejemala posakonazol [POS 49/304 (16 %) v primerjavi s FLU/ITZ 67/298 (22 %), p = 0,048]. Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen je bila verjetnost preživetja do 100. dne po randomizaciji značilno večja pri bolnikih, ki so prejemali posakonazol. Ta koristen vpliv na preživetje so dokazali, ko so v analizi upoštevali vse vzroke smrti (p = 0,0354), pa tudi smrti, povezane z invazivno glivno okužbo (p = 0,0209).

V študiji 316 je bila celokupna umrljivost podobna (POS 25 %, FLU 28 %), vendar je bil odstotek z invazivno glivno okužbo povezanih smrti v skupini s POS značilno manjši (4/301) kot v skupini s FLU (12/299, p = 0,0413).

Pediatrična populacija

Šestnajst bolnikov, starih od 8 do 17 let, so v študiji invazivnih glivnih okužb zdravili s peroralno suspenzijo posakonazola v odmerku 800 mg/dan (študija 0041). Na podlagi razpoložljivih podatkov za 16 od teh pediatričnih bolnikov je varnostni profil zdravila videti podoben kot pri bolnikih, starih ≥ 18 let.

Poleg tega je dvanajst bolnikov, starih od 13 do 17 let, prejemalo peroralno suspenzijo posakonazola v odmerku 600 mg/dan za profilakso invazivnih glivnih okužb (študiji 316 in 1899). Varnostni profil zdravila je pri teh bolnikih, mlajših od 18 let, videti podoben kot pri odraslih. Na podlagi farmakokinetičnih podatkov pri 10 od teh pediatričnih bolnikov je farmakokinetični profil videti podoben kot pri bolnikih, starih ≥ 18 let. V študiji (študija 03579) pri 136 nevtropeničnih pediatričnih bolnikih, starih od 11 mesecev do 17 let, zdravljenih s peroralno suspenzijo posakonazola v odmerkih do 18 mg/kg/dan, razdeljenih na tri odmerke dnevno, je približno 50 % bolnikov doseglo vnaprej določen cilj (povprečna koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja (Cav) 7. dan med 500 ng/ml in 2.500 ng/ml) (glejte poglavje 5.2).

Varnost in učinkovitost zdravila pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 18 let, nista ugotovljeni.

Ocena elektrokardiograma

173 zdravim prostovoljcem in prostovoljkam, starim od 18 do 85 let, so v 12-urnem obdobju posneli več časovno usklajenih EKG, in sicer pred in med uporabo peroralne suspenzije posakonazola

(400 mg dvakrat na dan, zaužite z zelo mastno hrano). V primerjavi z izhodiščem niso opazili klinično pomembnih sprememb povprečnega intervala QTc (Fridericia).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Posakonazol se absorbira z mediano vrednostjo tmax 3 ure (nahranjeni bolniki). Farmakokinetika posakonazola je linearna po enkratnem in večkratnem dajanju odmerkov do 800 mg, zaužitih z zelo mastno hrano. Pri dajanju odmerkov nad 800 mg na dan bolnikom in zdravim prostovoljcem niso opažali nobenega nadaljnjega povečanja izpostavljenosti zdravilu. Na tešče se je vrednost AUC povečala manj kot bi bilo sorazmerno odmerku nad 200 mg. Pri zdravih prostovoljcih na tešče so pokazali, da razdelitev celotnega dnevnega odmerka (800 mg) na 200 mg štirikrat na dan v primerjavi s 400 mg dvakrat na dan poveča izpostavljenost posakonazolu za 2,6-krat.

Vpliv hrane na peroralno absorpcijo pri zdravih prostovoljcih

Absorpcija posakonazola se je bistveno povečala, če so bolniki zaužili posakonazol v odmerku

400 mg (enkrat na dan) ob obroku z veliko količino maščob (~ 50 gramov maščobe) oziroma takoj po takšnem obroku, v primerjavi z jemanjem zdravila pred obrokom. Pri tem se je vrednost Cmax povečala za približno 330 %, vrednost AUC pa za približno 360 %. Vrednost AUC za posakonazol je 4-krat večja, če ga bolnik zaužije skupaj z zelo mastnim obrokom (~ 50 gramov maščobe) in približno 2,6-krat večja pri zaužitju z nemastnim obrokom ali s prehranskim dodatkom (14 gramov maščobe) v primerjavi s stanjem na tešče (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Porazdelitev

Posakonazol se počasi absorbira in počasi izloča, z velikim navideznim porazdelitvenim volumnom (1.774 litrov) in je v veliki meri vezan na beljakovine (> 98 %), predvsem na serumski albumin.

Biotransformacija

Posakonazol v obtoku nima nobenega glavnega presnovka in ni verjetno, da bi zaviralci encimov CYP450 vplivali na njegovo koncentracijo. Od presnovkov v obtoku je večina glukuronidnih konjugatov posakonazola, opazili pa so le majhne količine oksidativnih presnovkov (presnova posredovana s CYP450). V urinu in blatu izločeni presnovki zajemajo približno 17 % uporabljenega radioaktivno označenega odmerka.

Izločanje

Posakonazol se izloča počasi, s srednjo razpolovno dobo (t½) 35 ur (razpon od 20 do 66 ur). Po uporabi 14C-posakonazola se je radioaktivnost pojavila predvsem v blatu (77 % radioaktivno označenega odmerka); glavni del tega je bila matična spojina (66 % radioaktivno označenega odmerka). Ledvični očistek je manj pomembna pot izločanja; v urinu se izloči 14 % radioaktivno

označenega odmerka (< 0,2 % radioaktivno označenega odmerka predstavlja matična spojina). Stanje dinamičnega ravnovesja je doseženo po 7 do 10 dneh dajanja večkratnih odmerkov.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Otroci (< 18 let)

Po uporabi 800 mg posakonazola na dan v deljenih odmerkih za zdravljenje invazivnih glivnih okužb je bila povprečna najmanjša plazemska koncentracija pri 12 bolnikih, starih od 8 do 17 let

(776 ng/ml), podobna kot pri 194 bolnikih, starih od 18 do 64 let (817 ng/ml). Podobno je bila v študijah profilaktične uporabe povprečna koncentracija posakonazola v stanju dinamičnega ravnovesja (Cav) pri desetih mladostnikih (starih od 13 do 17 let) primerljiva Cav, doseženi pri odraslih (starih ≥ 18 let). V študiji pri 136 nevtropeničnih pediatričnih bolnikih, starih od

11 mesecev do 17 let, zdravljenih s peroralno suspenzijo posakonazola v odmerkih do 18 mg/kg/dan, razdeljenih na tri odmerke dnevno, je približno 50 % bolnikov doseglo vnaprej določen cilj

(Cav 7. dan med 500 ng/ml in 2.500 ng/ml). Na splošno so bile izpostavljenosti večinoma višje pri starejših bolnikih (7 do < 18 let) kot pri mlajših bolnikih (2 do < 7 let).

Spol

Farmakokinetika posakonazola je pri moških in ženskah primerljiva.

Starostniki ( 65 let)

Pri starostnikih (24 preiskovancev, starih 65 let) so opažali povečanje Cmax (26 %) in vrednosti AUC (29 %) v primerjavi z mlajšimi preiskovanci (24 preiskovancev, starih od 18 do 45 let). V kliničnih preskušanjih učinkovitosti pa je bil profil varnosti posakonazola pri starostnikih podoben kot pri mlajših bolnikih.

Rasa

Pri preiskovancih črne rase so v primerjavi s preiskovanci bele rase ugotovili malenkost manjši (16 %) AUC in Cmax posakonazola v peroralni suspenziji. Vendar pa je bil varnostni profil posakonazola pri preiskovancih črne in bele rase podoben.

Telesna masa

Farmakokinetično modeliranje z obliko peroralnih tablet kaže, da je lahko izpostavljenost posakonazolu manjša pri bolnikih, ki tehtajo več kot 120 kg. Zato je bolnike, ki tehtajo več kot 120 kg, priporočljivo skrbno spremljati glede prebijajočih glivnih okužb. Bolniki z majhno telesno

maso (< 60 kg) imajo večjo verjetnost za povečane koncentracije posakonazola v plazmi in jih je treba skrbno spremljati glede neželenih učinkov.

Okvara ledvic

Po enkratnem odmerku peroralne suspenzije posakonazola blaga in zmerna okvara ledvic (n = 18, očistek kreatinina ≥ 20 ml/min/1,73 m2) nista vplivali na farmakokinetiko posakonazola, zato prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri preiskovancih s hudo okvaro ledvic (n = 6, očistek

kreatinina < 20 ml/min/1,73 m2) je bila AUC posakonazola močno spremenljiva [koeficient variacije (KV) > 96 %] v primerjavi z drugimi kategorijami delovanja ledvic [KV < 40 %]. Ker pa se posakonazol skozi ledvice ne izloča v pomembni meri, ni pričakovati, da bi huda okvara ledvic vplivala na farmakokinetiko posakonazola; prilagajanje odmerka tako ni potrebno. Posakonazol se ne odstranjuje s hemodializo.

Okvara jeter

Po enkratnem peroralnem odmerku 400 mg peroralne suspenzije posakonazola pri bolnikih z blago (razred A po Child-Pughu), zmerno (razred B po Child-Pughu) ali hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) (po šest bolnikov na skupino) je bila povprečna AUC od 1,3 do 1,6- krat večja kot pri odgovarjajočih preiskovancih iz kontrolne skupine, ki so imeli normalno delovanje jeter. Koncentracije nevezanega posakonazola niso bile določene in ni mogoče izključiti možnosti, da pride do večjega povečanja izpostavljenosti nevezanemu posakonazolu od opaženega 60 % povečanja celokupne AUC. Eliminacijski razpolovni čas (t1/2) se je v zadevnih skupinah podaljšal s približno

27 ur na vse do približno 43 ur. Bolnikom z blago do hudo okvaro jeter odmerka sicer ni treba prilagoditi, a je zaradi možne večje plazemske izpostavljenosti priporočljiva previdnost.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Kot so opažali tudi pri drugih azolskih antimikotikih, so v študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov posakonazola opazili učinke, povezane z zaviranjem sinteze steroidnih hormonov. V študijah toksičnosti na podganah in psih so opažali supresivne učinke na nadledvično žlezo pri izpostavljenostih, ki so bile enake ali večje od izpostavljenosti, dosežene s terapevtskimi odmerki pri človeku.

Pri psih, ki so ≥ 3 mesece dobivali odmerke zdravila za manjšo sistemsko izpostavljenost od tiste, dosežene med uporabo terapevtskih odmerkov pri človeku, se je pojavila fosfolipidoza nevronov. Tega niso opazili pri opicah, ki so zdravilo dobivale eno leto. V 12-mesečnih študijah nevrotoksičnosti na psih in opicah niso opažali funkcionalnih učinkov na osrednje ali periferno živčevje pri sistemskih izpostavljenostih, ki so bile večje od terapevtsko doseženih izpostavljenosti.

V 2-letni študiji na podganah so opažali pljučno fosfolipidozo, ki je povzročila dilatacijo in obstrukcijo alveolov. Ti izsledki ne pomenijo nujno možnosti za funkcionalne spremembe pri človeku.

V farmakološki študiji varnosti ponavljajočih se odmerkov na opicah pri sistemskih izpostavljenostih, ki so bile 4,6-krat večje od koncentracij, doseženih med uporabo terapevtskih odmerkov pri človeku, na elektrokardiogramih (vključno z intervaloma QT in QTc) niso opazili nobenih učinkov. V farmakološki študiji varnosti ponavljajočih se odmerkov ehokardiografija pri podganah ni pokazala znakov srčne dekompenzacije pri sistemski izpostavljenosti, ki je bila 1,4-krat večja od terapevtsko dosežene. Zvišan sistolični in arterijski krvni tlak (do 29 mmHg) so opažali pri podganah oz. opicah pri sistemskih izpostavljenostih, ki so bile 1,4-krat oz. 4,6-krat večje od izpostavljenosti, doseženih s terapevtskimi odmerki pri človeku.

Pri podganah so bile opravljene študije razmnoževanja ter peri- in post-natalnega razvoja. Pri izpostavljenostih, manjših od izpostavljenosti, doseženih s terapevtskimi odmerki pri človeku, je posakonazol povzročil spremembe skeleta in malformacije, distocijo, podaljšanje gestacije, manjše povprečno število mladičev in manjšo postnatalno življenjsko sposobnost. Pri kuncih je bil posakonazol embriotoksičen pri izpostavljenostih, večjih od izpostavljenosti, doseženih s terapevtskimi odmerki. Tako kot pri drugih azolskih antimikotikih so ti učinki na razmnoževanje šteli za posledico z zdravljenjem povezanega učinka na steroidogenezo.

Posakonazol v študijah in vitro in in vivo ni bil genotoksičen. Študije kancerogenosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

polisorbat 80 simetikon

natrijev benzoat (E211) natrijev citrat dihidrat citronska kislina monohidrat glicerol

ksantanski gumi tekoča glukoza titanov dioksid (E171)

umetna aroma češnje, ki vsebuje benzilalkohol in propilenglikol

prečiščena voda

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

Neodprt vsebnik: 3 leta

Po prvem odprtju vsebnika: 4 tedne

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Ne zamrzujte.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

105 ml peroralne suspenzije v steklenički (rjavo steklo tipa IV), zaprti s plastično za otroke varno zaporko (iz polipropilena) in odmerno žličko (iz polistirena) z 2 oznakama: 2,5 ml in 5 ml.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/05/320/001

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 25. oktober 2005

Datum zadnjega podaljšanja: 25. oktober 2010

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Noxafil 100 mg gastrorezistentne tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena gastrorezistentna tableta vsebuje 100 mg posakonazola.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

gastrorezistentna tableta (tableta)

Rumena, obložena tableta v obliki kapsule, dolga 17,5 mm in z vtisnjeno oznako "100" na eni strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Noxafil gastrorezistentne tablete je indicirano za zdravljenje naslednjih glivnih okužb pri odraslih (glejte poglavje 5.1):

-invazivne aspergiloze pri bolnikih z okužbo, odporno na amfotericin B ali itrakonazol, ter pri bolnikih, ki ne prenašajo teh zdravil,

-fuzarioze pri bolnikih z okužbo, odporno na amfotericin B, ter pri bolnikih, ki ne prenašajo amfotericina B,

-kromoblastomikoze in micetoma pri bolnikih z okužbo, odporno na itrakonazol, ter pri bolnikih, ki ne prenašajo itrakonazola,

-kokcidioidomikoze pri bolnikih z okužbo, odporno na amfotericin B, itrakonazol ali flukonazol, ter pri bolnikih, ki ne prenašajo teh zdravil.

Odpornost na zdravilo je opredeljena kot napredovanje okužbe ali brez izboljšanja po najmanj 7-dnevnem predhodnem zdravljenju s terapevtskimi odmerki učinkovitega antimikotičnega zdravila.

Zdravilo Noxafil gastrorezistentne tablete je indicirano tudi za profilakso invazivnih glivnih okužb pri:

-bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo za doseganje remisije akutne mieloične levkemije (AML) ali mielodisplastičnih sindromov (MDS) in pri katerih se zato pričakuje dolgotrajnejša nevtropenija ter imajo veliko tveganje za invazivne glivne okužbe,

-prejemnikih presajenih hematopoetskih matičnih celic (HSCT), ki zaradi preprečevanja reakcije presadka proti gostitelju prejemajo visokoodmerno imunosupresivno zdravljenje in pri katerih obstaja veliko tveganje za invazivne glivne okužbe.

Za uporabo pri orofaringealni kandidozi glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila Noxafil peroralna suspenzija.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Medsebojna nezamenljivost Noxafil tablet in Noxafil peroralne suspenzije

Tablet in peroralne suspenzije se ne sme uporabljati medsebojno zamenljivo zaradi razlik med oblikama v pogostnosti odmerjanja, razlik pri uporabi s hrano in razlik v doseganju plazemskih koncentracij zdravila. Za vsako obliko je treba upoštevati posebna priporočila za odmerjanje.

Zdravljenje mora uvesti zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju glivnih okužb ali podporni oskrbi bolnikov z velikim tveganjem, pri katerih je posakonazol indiciran za profilakso.

Odmerjanje

Zdravilo Noxafil je na voljo tudi kot peroralna suspenzija 40 mg/ml in 300 mg koncentrat za raztopino za infundiranje. Zdravilo Noxafil v obliki tablet je primernejša oblika za optimiziranje plazemske koncentracije in na splošno zagotavlja večjo plazemsko izpostavljenost zdravilu kot zdravilo Noxafil peroralna suspenzija.

Priporočeno odmerjanje je podano v Preglednici 1.

Preglednica 1. Priporočeno odmerjanje glede na indikacijo

Indikacija

Odmerek in trajanje zdravljenja

 

(glejte poglavje 5.2)

Rezistentne invazivne glivne

Začetni odmerek 300 mg (tri 100-mg tablete) dvakrat na dan prvi

okužbe/bolniki z rezistentno

dan, nato 300 mg (tri 100-mg tablete) enkrat na dan. Vsak odmerek

glivno okužbo, ki ne prenašajo

se lahko vzame ne glede na uživanje hrane. Trajanje zdravljenja je

zdravljenja 1. izbora

odvisno od resnosti bolnikove osnovne bolezni, okrevanja po

 

imunosupresiji in bolnikovega kliničnega odziva.

 

 

Profilaksa invazivnih glivnih

Začetni odmerek 300 mg (tri 100-mg tablete) dvakrat na dan prvi

okužb

dan, nato 300 mg (tri 100-mg tablete) enkrat na dan. Vsak odmerek

 

se lahko vzame ne glede na uživanje hrane. Trajanje zdravljenja je

 

odvisno od okrevanja po nevtropeniji ali imunosupresiji. Pri

 

bolnikih z akutno mieloično levkemijo ali mielodisplastičnimi

 

sindromi je treba profilakso z zdravilom Noxafil začeti več dni

 

pred pričakovanim pojavom nevtropenije in naj traja še 7 dni po

 

zvečanju števila nevtrofilcev nad 500 celic/mm3.

 

 

Posebne skupine bolnikov

 

Okvara ledvic

Vpliva okvare ledvic na farmakokinetiko posakonazola ni pričakovati, zato prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Majhno število podatkov o vplivu okvare jeter (vključno s kronično boleznijo jeter razreda C po klasifikaciji Child-Pugh) na farmakokinetiko posakonazola kaže na povečanje plazemske izpostavljenosti temu zdravilu v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter, vendar ne nakazuje, da bi bilo treba prilagoditi odmerek (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Priporočljiva je previdnost zaradi možne večje plazemske izpostavljenosti.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Noxafil pri otrocih, mlajših od 18 let, nista ugotovljeni. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Podatkov za zdravilo v obliki tablet ni na voljo.

Način uporabe

za peroralno uporabo

Zdravilo Noxafil gastrorezistentne tablete je mogoče jemati s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2). Tablete je treba pogoltniti cele, z nekaj vode in se jih ne sme drobiti, žvečiti ali lomiti.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sočasna uporaba z alkaloidi ergot (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba s substrati CYP3A4 terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom, halofantrinom ali kinidinom, ker lahko poveča plazemske koncentracije teh zdravil, kar pa lahko povzroči podaljšanje intervala QTc in redko tudi torsades de pointes (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Sočasna uporaba z zaviralci reduktaze HMG-CoA simvastatinom, lovastatinom in atorvastatinom (glejte poglavje 4.5).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Preobčutljivost

O navzkrižni občutljivosti med posakonazolom in drugimi azolskimi antimikotiki ni podatkov. Pri predpisovanju zdravila Noxafil bolnikom, preobčutljivim na druge azole, je potrebna previdnost.

Jetrna toksičnost

Med zdravljenjem s posakonazolom so poročali o učinkih na jetra (npr. blago do zmerno zvišanje ALT, AST, alkalne fosfataze, celokupnega bilirubina in/ali klinični hepatitis). Zvišane vrednosti testov delovanja jeter so bile običajno reverzibilne po prenehanju zdravljenja, v nekaterih primerih pa so se normalizirale že brez prekinitve zdravljenja. O hujših učinkih na jetra s smrtnim izidom so poročali redko.

Pri bolnikih z okvaro jeter je treba posakonazol uporabljati previdno, ker je kliničnih izkušenj malo in ker obstaja možnost, da je koncentracija posakonazola v plazmi pri teh bolnikih višja (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Spremljanje delovanja jeter

Teste delovanja jeter je treba opraviti na začetku zdravljenja s posakonazolom in med zdravljenjem z njim. Bolnike, pri katerih se med zdravljenjem z zdravilom Noxafil pojavijo nenormalni izvidi jetrnih testov, je treba rutinsko spremljati glede nastanka hujše poškodbe jeter. Spremljanje bolnika mora vključevati laboratorijsko oceno delovanja jeter (še posebej jetrne teste in določanje bilirubina). Če klinični znaki in simptomi kažejo na razvoj jetrne bolezni, je treba po potrebi prekiniti zdravljenje z zdravilom Noxafil.

Podaljšanje intervala QTc

Nekateri azoli so povezani s podaljšanjem intervala QTc. Zdravila Noxafil se ne sme uporabljati skupaj z zdravili, ki so substrati CYP3A4 in za katere je znano, da podaljšajo interval QTc (glejte poglavji 4.3 in 4.5). Zdravilo Noxafil je treba uporabljati previdno pri bolnikih z bolezenskimi stanji, ki povečajo nagnjenost k motnjam srčnega ritma, kot so:

kongenitalno ali pridobljeno podaljšanje intervala QTc,

kardiomiopatija, še posebej v primeru srčnega popuščanja,

sinusna bradikardija,

obstoječe simptomatske aritmije,

sočasna uporaba z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc (razen tistih, ki so omenjena v poglavju 4.3).

Bolnika je treba spremljati, da bi ugotovili morebitne motnje ravnovesja elektrolitov, zlasti motnje koncentracije kalija, magnezija ali kalcija, in jih po potrebi odpraviti pred ali med zdravljenjem s posakonazolom.

Medsebojno delovanje zdravil

Posakonazol je zaviralec CYP3A4, zato ga je le v posebnih primerih dovoljeno uporabljati sočasno z drugimi zdravili, ki se presnovijo s CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).

Midazolam in drugi benzodiazepini

Zaradi tveganja pojava dolgotrajne sedacije in morebitne depresije dihanja lahko sočasna uporaba posakonazola in katerega koli benzodiazepina, ki se presnavlja s CYP3A4 (npr. midazolam, triazolam, alprazolam) pride v poštev le, če je brez dvoma potrebna. Razmisliti je treba o prilagoditvi odmerka benzodiazepinov, ki se presnavljajo s CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).

Toksičnost vinkristina

Sočasna uporaba azolskih antimikotikov, vključno s posakonazolom, in vinkristina je bila povezana z nevrotoksičnostjo in drugimi resnimi neželenimi učinki, vključno z epileptičnimi napadi, periferno nevropatijo, sindromom neustreznega izločanja antidiuretskega hormona in paralitičnim ileusom. Azolski antimikotiki, vključno s posakonazolom, naj bodo rezervirani za bolnike, ki prejemajo alkaloid vinke, vključno z vinkristinom, in ki nimajo alternativnih možnosti protiglivnega zdravljenja (glejte poglavje 4.5).

Rifamicinski antibiotiki (rifampicin, rifabutin), določeni antikonvulzivi (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon) in efavirenz

Koncentracija posakonazola se lahko med kombinirano uporabo s temi zdravili bistveno zmanjša. Zato se je treba izogibati njihovi sočasni uporabi s posakonazolom, razen če korist za bolnika odtehta tveganje (glejte poglavje 4.5).

Plazemska izpostavljenost

Koncentracije posakonazola v plazmi so po uporabi tablet običajno večje kot po uporabi peroralne suspenzije. Koncentracije posakonazola v plazmi se lahko po uporabi tablet pri nekaterih bolnikih sčasoma povečajo (glejte poglavje 5.2). Trenutno je na voljo malo podatkov o varnosti pri večji izpostavljenosti zdravilu po uporabi posakonazola v obliki tablet.

Motnje v delovanju prebavil

Za bolnike s hudimi motnjami v delovanju prebavil (npr. s hudo drisko) je na voljo malo farmakokinetičnih podatkov. Bolnike, ki imajo hudo drisko ali bruhajo, je treba skrbno spremljati glede prebijajočih (breakthrough) glivnih okužb.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Vplivi drugih zdravil na posakonazol

Posakonazol se presnovi z glukuronidacijo UDP (encimi 2. faze) in je in vitro substrat iztoka s p-glikoproteinom (P-gp). Zato lahko zaviralci (npr. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin, itd.) ali induktorji (npr. rifampicin, rifabutin, določeni antikonvulzivi, itd.) teh poti izločanja povečajo ali zmanjšajo koncentracije posakonazola v plazmi.

Rifabutin

Rifabutin (300 mg enkrat na dan) je zmanjšal Cmax (največjo plazemsko koncentracijo) posakonazola na 57 %, AUC posakonazola (površino pod krivuljo plazemske koncentracije v odvisnosti od časa) pa na 51 %. Sočasni uporabi posakonazola in rifabutina ter podobnih induktorjev (npr. rifampicina) se je treba izogibati, razen če korist za bolnika odtehta tveganje. Glede vpliva posakonazola na koncentracije rifabutina v plazmi glejte tudi spodaj.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg enkrat na dan) je zmanjšal Cmax posakonazola za 45 %, njegovo AUC pa za 50 %. Sočasni uporabi posakonazola in efavirenza se je treba izogibati, razen če korist za bolnika odtehta tveganje.

Fosamprenavir

Sočasna uporaba fosamprenavirja in posakonazola lahko zmanjša koncentracijo posakonazola v plazmi. Če je potrebna sočasna uporaba, je bolnike priporočljivo skrbno spremljati glede prebijajočih glivnih okužb. Pri uporabi ponavljajočih se odmerkov fosamprenavirja (700 mg dvakrat na dan 10 dni) sta se Cmax in AUC posakonazola v obliki peroralne suspenzije (200 mg enkrat na dan prvi dan, 200 mg dvakrat na dan drugi dan, nato 400 mg dvakrat na dan 8 dni) zmanjšali za 21 % oz. 23 %. Vpliv posakonazola na koncentracijo fosamprenavirja v primeru uporabe fosamprenavirja z ritonavirjem ni znan.

Fenitoin

Fenitoin (200 mg enkrat na dan) je zmanjšal Cmax posakonazola za 41 %, njegovo AUC pa za 50 %. Sočasni uporabi posakonazola in fenitoina ter podobnih induktorjev (npr. karbamazepina, fenobarbitala, primidona) se je treba izogibati, razen če korist za bolnika odtehta tveganje.

Antagonisti receptorjev H2 in zaviralci protonske črpalke

Med sočasno uporabo tablet posakonazola in antacidov, antagonistov receptorjev H2 in zaviralcev protonske črpalke niso opazili klinično pomembnih učinkov. Med sočasno uporabo tablet posakonazola in antacidov, antagonistov receptorjev H2 in zaviralcev protonske črpalke prilagoditev odmerka tablet posakonazola ni potrebna.

Vplivi posakonazola na druga zdravila

Posakonazol je močan zaviralec CYP3A4. Sočasna uporaba posakonazola in substratov CYP3A4 lahko zelo poveča izpostavljenost tem substratom, kot kažejo spodaj opisani učinki na takrolimus, sirolimus, atazanavir in midazolam. Med sočasno uporabo posakonazola in intravensko danih substratov CYP3A4 je potrebna previdnost in po potrebi zmanjšanje odmerka substrata CYP3A4. Med sočasno uporabo posakonazola in peroralnih substratov CYP3A4, pri katerih lahko povečanje plazemske koncentracije spremljajo nesprejemljivi neželeni učinki, je treba skrbno spremljati plazemske koncentracije substrata CYP3A4 in/ali neželene učinke in po potrebi prilagoditi odmerek zdravila. Pri zdravih prostovoljcih je bilo opravljenih več študij medsebojnega delovanja posakonazola z drugimi zdravili, pri katerih je bila izpostavljenost posakonazolu večja kot pri bolnikih, ki so prejemali enak odmerek. Učinek posakonazola na substrate CYP3A4 je lahko pri bolnikih nekoliko manjši kot pri zdravih prostovoljcih in mogoče je pričakovati, da se od bolnika do bolnika razlikuje zaradi različne stopnje izpostavljenosti posakonazolu. Učinek sočasne uporabe posakonazola na plazemske koncentracije substratov CYP3A4 se lahko razlikuje tudi pri posameznem bolniku.

Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin in kinidin (substrati CYP3A4)

Sočasna uporaba posakonazola in terfenadina, astemizola, cisaprida, pimozida, halofantrina ali kinidina je kontraindicirana. Sočasna uporaba lahko povzroči povečanje koncentracije teh zdravil v plazmi, kar vodi do podaljšanja intervala QTc in v redkih primerih povzroči torsades de pointes (glejte poglavje 4.3).

Alkaloidi ergot

Posakonazol lahko poveča plazemsko koncentracijo alkaloidov ergot (ergotamina in dihidroergotamina) in to lahko povzroči ergotizem. Sočasna uporaba posakonazola in alkaloidov ergot je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Zaviralci reduktaze HMG-CoA, ki se presnovijo s CYP3A4 (npr. simvastatin, lovastatin in atorvastatin)

Posakonazol lahko bistveno poveča plazemsko koncentracijo zaviralcev reduktaze HMG-CoA, ki se presnovijo s CYP3A4. Med zdravljenjem s posakonazolom je treba zdravljenje z zaviralci reduktaze

HMG-CoA prekiniti, ker so bile povečane koncentracije povezane z rabdomiolizo (glejte poglavje 4.3).

Alkaloidi vinke

Večina alkaloidov vinke (npr. vinkristin in vinblastin) je substratov CYP3A4. Sočasna uporaba azolskih antimikotikov, vključno s posakonazolom, in vinkristina je bila povezana z resnimi neželenimi učinki (glejte poglavje 4.4). Posakonazol lahko zviša plazemsko koncentracijo alkaloidov vinke kar lahko vodi do nevrotoksičnosti in drugih resnih neželenih učinkov. Azolski antimikotiki, vključno s posakonazolom, naj bodo zato rezervirani za bolnike, ki prejemajo alkaloid vinke, vključno z vinkristinom, in ki nimajo alternativnih možnosti protiglivnega zdravljenja.

Rifabutin

Posakonazol je povečal Cmax rifabutina za 31 % in AUC rifabutina za 72 %. Sočasni uporabi posakonazola in rifabutina se je treba izogibati, razen če korist za bolnika odtehta tveganje (glejte zgoraj za učinke rifabutina na plazemsko koncentracijo posakonazola). V primeru sočasne uporabe je priporočljivo skrbno spremljanje celotne krvne slike in neželenih učinkov, povezanih s povečano koncentracijo rifabutina (npr. uveitisa).

Sirolimus

Uporaba večkratnih odmerkov posakonazola v obliki peroralne suspenzije (400 mg dvakrat na dan 16 dni) je pri zdravih osebah (ki so dobile enkraten odmerek 2 mg sirolimusa) povečala Cmax sirolimusa v povprečju za 6,7-krat in AUC sirolimusa v povprečju za 8,9-krat (razpon od 3,1-krat do 17,5-krat). Učinek posakonazola na sirolimus pri bolnikih ni znan, vendar je treba pričakovati, da je spremenljiv zaradi spremenljive izpostavljenosti posakonazolu med bolniki. Sočasna uporaba posakonazola s sirolimusom ni priporočljiva in se ji je treba izogniti, če je le mogoče. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je ob uvedbi zdravljenja s posakonazolom priporočljivo zelo zmanjšati odmerek sirolimusa in zelo pogosto preverjati najnižjo koncentracijo sirolimusa v polni krvi. Koncentracijo sirolimusa je treba izmeriti ob uvedbi zdravljenja, med sočasno uporabo in tudi ob ukinitvi zdravljenja s posakonazolom in po potrebi ustrezno prilagoditi odmerke sirolimusa. Zavedati se je treba, da se med sočasno uporabo sirolimusa in posakonazola spremeni razmerje med najnižjo koncentracijo sirolimusa in njegovo AUC. Zaradi tega lahko najnižja koncentracija sirolimusa, ki je še v običajnem terapevtskem razponu, dejansko pomeni koncentracijo, nižjo od terapevtske. Zato mora biti ciljna najnižja koncentracija sirolimusa v zgornjem delu običajnega terapevtskega razpona in posebno pozornost je treba nameniti kliničnim znakom in simptomom, laboratorijskim parametrom in tkivnim biopsijam.

Ciklosporin

Pri bolnikih s presajenim srcem, ki prejemajo stabilne odmerke ciklosporina, je peroralna suspenzija posakonazola v odmerku 200 mg enkrat na dan povečala koncentracijo ciklosporina, tako da je bilo potrebno zmanjšanje njegovega odmerka. V študijah klinične učinkovitosti so poročali o primerih povečane koncentracije ciklosporina, ki je povzročila resne neželene učinke, vključno z nefrotoksičnostjo in enim smrtnim primerom levkoencefalopatije. Na začetku zdravljenja s posakonazolom je treba bolnikom, ki že prejemajo ciklosporin, odmerek ciklosporina zmanjšati (npr. na približno tri četrtine trenutnega odmerka). Potem je treba natančno spremljati koncentracije ciklosporina v krvi, in sicer med sočasno uporabo in po prenehanju zdravljenja s posakonazolom; odmerek ciklosporina je treba prilagoditi, kot je potrebno.

Takrolimus

Posakonazol je povečal Cmax takrolimusa (enkratni odmerek 0,05 mg/kg telesne mase) za 121 % in njegovo AUC za 358 %. V študijah klinične učinkovitosti so poročali o klinično pomembnih interakcijah, ki so zahtevale sprejem v bolnišnico in/ali ukinitev posakonazola. Ob uvedbi zdravljenja s posakonazolom je treba bolnikom, ki že prejemajo takrolimus, odmerek takrolimusa zmanjšati (npr. na približno tretjino trenutnega odmerka). Potem je treba natančno spremljati koncentracijo takrolimusa v krvi, in sicer med sočasno uporabo in po prenehanju zdravljenja s posakonazolom; odmerek takrolimusa je treba prilagoditi, kot je potrebno.

Zaviralci proteaze HIV

Zaviralci proteaze HIV so substrati CYP3A4, zato se pričakuje, da bo posakonazol povečal plazemsko koncentracijo teh protiretrovirusnih zdravil. Po 7-dnevni sočasni uporabi peroralne suspenzije posakonazola (400 mg dvakrat na dan) z atazanavirjem (300 mg enkrat na dan) se je pri zdravih preiskovancih Cmax atazanavirja povečala v povprečju za 2,6-krat, njegova AUC pa za 3,7-krat (razpon od 1,2-krat do 26-krat). Po 7-dnevni sočasni uporabi peroralne suspenzije posakonazola (400 mg dvakrat na dan) z atazanavirjem in ritonavirjem (300/100 mg enkrat na dan) se je pri zdravih preiskovancih Cmax atazanavirja povečala v povprečju za 1,5-krat, njegova AUC pa za 2,5-krat (razpon od 0,9-krat do 4,1-krat). Dodatek posakonazola med zdravljenjem z atazanavirjem oziroma z atazanavirjem in ritonavirjem je bil povezan s povečanjem koncentracije bilirubina v plazmi. Med sočasno uporabo posakonazola je priporočljivo pogosto spremljanje glede neželenih učinkov in toksičnosti, povezanih s protiretrovirusnimi zdravili, ki so substrati CYP3A4.

Midazolam in drugi benzodiazepini, ki se presnovijo s CYP3A4

V študiji pri zdravih prostovoljcih je peroralna suspenzija posakonazola (200 mg enkrat na dan 10 dni) povečala izpostavljenost (AUC) intravensko uporabljenemu midazolamu (0,05 mg/kg) za

83 %. V drugi študiji pri zdravih prostovoljcih je uporaba večkratnih odmerkov peroralne suspenzije posakonazola (200 mg dvakrat na dan 7 dni) povečala Cmax intravensko uporabljenega midazolama (enkratni odmerek 0,4 mg) v povprečju za 1,3-krat, njegovo AUC pa za 4,6-krat (razpon od 1,7-krat do 6,4-krat). Peroralna suspenzija posakonazola v odmerku 400 mg dvakrat na dan 7 dni je povečala Cmax intravensko uporabljenega midazolama za 1,6-krat in njegovo AUC za 6,2-krat (razpon od 1,6-krat do 7,6-krat). Oba odmerka posakonazola sta povečala Cmax peroralno uporabljenega midazolama (enkratni peroralni odmerek 2 mg) za 2,2-krat in njegovo AUC za 4,5-krat. Poleg tega je peroralna suspenzija posakonazola (200 mg ali 400 mg) med sočasno uporabo podaljšala povprečni terminalni razpolovni čas midazolama s približno 3 do 4 ure na 8 do 10 ur.

Zaradi tveganja za dolgotrajnejšo sedacijo, je v primeru sočasne uporabe posakonazola in katerega koli benzodiazepina, ki se presnovi s CYP3A4 (npr. midazolama, triazolama ali alprazolama), priporočljivo razmisliti o prilagoditvi odmerka (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci kalcijevih kanalčkov, ki se presnovijo s CYP3A4 (npr. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)

Med sočasno uporabo s posakonazolom je priporočljivo pogosto spremljanje glede neželenih učinkov in toksičnosti, povezanih z zaviralci kalcijevih kanalčkov. Morda bo potrebna prilagoditev odmerka zaviralcev kalcijevih kanalčkov.

Digoksin

Uporaba drugih azolov je bila povezana s povečanjem koncentracij digoksina. Posakonazol torej lahko poveča plazemsko koncentracijo digoksina, zato je treba ob uvedbi in po prenehanju zdravljenja s posakonazolom spremljati koncentracijo digoksina.

Sulfonilsečnine

Med sočasno uporabo glipizida in posakonazola se je pri nekaterih zdravih prostovoljcih znižala koncentracija glukoze. Pri sladkornih bolnikih je priporočljivo spremljati koncentracije glukoze.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

O uporabi posakonazola pri nosečnicah ni dovolj podatkov. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za človeka ni znano.

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati učinkovito kontracepcijo. Posakonazola se ne sme uporabljati pri nosečnicah, razen če korist za mater očitno odtehta možno tveganje za plod.

Dojenje

Posakonazol se izloča v mleko doječih podgan (glejte poglavje 5.3). Izločanje posakonazola v materino mleko pri človeku ni raziskano. Ob uvedbi zdravljenja s posakonazolom je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Posakonazol ni vplival na plodnost podganjih samcev v odmerkih do 180 mg/kg (3,4-kratnik v primerjavi z uporabo 300-mg tablet na podlagi plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih) ali podganjih samic v odmerku do 45 mg/kg (2,6-kratnik v primerjavi z uporabo 300-mg tablet na podlagi plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih). Kliničnih izkušenj glede vpliva posakonazola na plodnost pri človeku ni.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Ker so med uporabo posakonazola poročali o nekaterih neželenih učinkih (npr. omotici, zaspanosti, itd.), ki lahko poslabšajo sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, je potrebna previdnost.

4.8 Neželeni učinki

Podatki o varnosti izvirajo predvsem iz študij s peroralno suspenzijo.

Zdravilo v obliki tablet so raziskali pri bolnikih z AML ali MDS in pri bolnikih po presaditvi hematopoetskih matičnih celic (HSCT), vendar le pri tistih, ki so imeli bolezen presadka proti gostitelju (GvHD) ali tveganje zanjo. Najdaljša izpostavljenost zdravilu v obliki tablet je bila krajša kot izpostavljenost zdravilu v obliki peroralne suspenzije. Plazemska izpostavljenost zdravilu iz tablet je bila večja od tiste, ki so jo opazili pri peroralni suspenziji. Večje pogostnosti neželenih učinkov ni mogoče izključiti.

Povzetek varnostnega profila

Tablete posakonazola

Varnost tablet posakonazola so ocenili pri 230 bolnikih, vključenih v ključno klinično študijo. Bolnike so vključili v neprimerjalno preskušanje farmakokinetike in varnosti tablet posakonazola, uporabljenih za antimikotično profilakso. Bolniki so imeli oslabljen imunski sistem in osnovne bolezni, med njimi hematološke malignome, nevtropenijo po kemoterapiji, GVHD ali so bili po presaditvi hematopoetskih matičnih celic (HSCT). Srednji čas zdravljenje s posakonazolom je bil 28 dni. Dvajset bolnikov je prejemalo dnevni odmerek 200 mg, 210 bolnikov pa dnevni odmerek 300 mg (po uporabi dvakrat na dan 1. dan v obeh skupinah).

Varnost tablet in peroralne suspenzije posakonazola

Varnost peroralne suspenzije posakonazola so ocenili pri > 2.400 bolnikih in zdravih prostovoljcih, vključenih v klinična preskušanja, in na podlagi izkušenj med obdobjem trženja. Med najpogosteje poročanimi resnimi, z zdravilom povezanimi neželenimi učinki so bili navzea, bruhanje, driska, zvišana telesna temperatura in zvišana raven bilirubina.

Varnost tablet posakonazola so ocenili pri 336 bolnikih in zdravih prostovoljcih, vključenih v klinična preskušanja. Varnostni profil tablet je podoben varnostnemu profilu peroralne suspenzije.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

V okviru organskih sistemov so neželeni učinki navedeni z naslednjimi kategorijami pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (od ≥ 1/100 do < 1/10), občasni (od ≥ 1/1.000 do < 1/100),

redki (od ≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost.

Preglednica 2. Neželeni učinki, razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti*

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

Pogosti:

nevtropenija

Občasni:

trombocitopenija, levkopenija, anemija, eozinofilija,

 

limfadenopatija, vranični infarkt

Redki:

hemolitično-uremični sindrom, trombotična

 

trombocitopenična purpura, pancitopenija, koagulopatija,

 

krvavitev

Bolezni imunskega sistema

 

Občasni:

alergijska reakcija

Redki:

preobčutljivostna reakcija

 

 

Bolezni endokrinega sistema

 

Redki:

insuficienca nadledvične žleze, znižana raven gonadotropinov

 

v krvi

Presnovne in prehranske motnje

 

Pogosti:

neravnovesje elektrolitov, anoreksija, zmanjšanje apetita,

 

hipokaliemija, hipomagneziemija

Občasni:

hiperglikemija, hipoglikemija

 

 

Psihiatrične motnje

 

Občasni:

nenormalne sanje, zmedenost, motnje spanja

Redki:

psihotična motnja, depresija

Bolezni živčevja

 

Pogosti:

parestezija, omotica, zaspanost, glavobol, disgevzija

Občasni:

konvulzije, nevropatija, hipestezija, tremor, afazija,

 

nespečnost

Redki:

cerebrovaskularni inzult, encefalopatija, periferna nevropatija,

 

sinkopa

Očesne bolezni

 

Občasni:

zamegljen vid, fotofobija, zmanjšanje ostrine vida

Redki:

diplopija, skotom

 

 

Ušesne bolezni, vključno z motnjami

 

labirinta

 

Redki:

okvara sluha

Srčne bolezni

sindrom dolgega QT§, nenormalen elektrokardiogram§,

Občasni:

 

palpitacije, bradikardija, supraventrikularne ekstrasistole,

 

tahikardija

Redki:

torsades de pointes, nenadna smrt, ventrikularna tahikardija,

 

zastoj srca in dihanja, srčno popuščanje, miokardni infarkt

 

 

Žilne bolezni

 

Pogosti:

hipertenzija

Občasni:

hipotenzija, vaskulitis

Redki:

pljučna embolija, globoka venska tromboza

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

 

mediastinalnega prostora

 

Občasni:

kašelj, krvavitev iz nosu, kolcanje, zamašen nos, plevritična

 

bolečina, tahipneja

Redki:

pljučna hipertenzija, intersticijska pljučnica, pnevmonitis

Bolezni prebavil

 

Zelo pogosti:

navzea

Pogosti:

bruhanje, bolečine v trebuhu, driska, dispepsija, suha usta,

 

flatulenca, zaprtje, anorektalno nelagodje

Občasni:

pankreatitis, abdominalna distenzija, enteritis, nelagodje v

 

epigastriju, spahovanje, gastroezofagealna refluksna bolezen,

 

edem v ustih

Redki:

krvavitev v prebavilih, ileus

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

Pogosti:

zvišane vrednosti jetrnih testov (zvišanje ALT, zvišanje AST,

 

zvišanje bilirubina, zvišanje alkalne fosfataze, zvišanje GGT)

Občasni:

okvara jetrnih celic, hepatitis, zlatenica, hepatomegalija,

 

holestaza, hepatotoksičnost, nenormalno delovanje jeter

Redki:

odpoved jeter, holestatski hepatitis, hepatosplenomegalija,

 

občutljivost jeter, asteriksis

Bolezni kože in podkožja

 

Pogosti:

izpuščaj, pruritus

Občasni:

razjede v ustih, alopecija, dermatitis, eritem, petehije

Redki:

Stevens-Johnsonov sindrom, vezikularen izpuščaj

Bolezni mišično-skeletnega sistema

 

in vezivnega tkiva

 

Občasni:

bolečine v hrbtu, bolečine v vratu, mišično-skeletna bolečina,

 

bolečine v okončinah

Bolezni sečil

 

Občasni:

akutna odpoved ledvic, odpoved ledvic, zvišanje ravni

 

kreatinina v krvi

Redki:

ledvična tubularna acidoza, intersticijski nefritis

Motnje reprodukcije in dojk

 

Občasni:

menstrualne motnje

Redki:

bolečine v dojkah

Splošne težave in spremembe na

 

mestu aplikacije

 

Pogosti:

pireksija (zvišana telesna temperatura), astenija, utrujenost

Občasni:

edemi, bolečine, mrzlica, splošno slabo počutje, nelagodje v

 

prsnem košu, neprenašanje zdravila, občutek živčnosti, vnetje

 

sluznice

Redki:

edem jezika, edem obraza

 

 

Preiskave

 

Občasni:

spremenjene koncentracije zdravila, znižanje fosforja v krvi,

 

nenormalen rentgenogram prsnega koša

*Na podlagi neželenih učinkov, opaženih s peroralno suspenzijo, gastrorezistentnimi tabletami in koncentratom za raztopino za infundiranje.

§ Glejte poglavje 4.4.

Opis izbranih neželenih učinkov

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Med spremljanjem v obdobju trženja peroralne suspenzije posakonazola so poročali o hudi okvari jeter s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Izkušenj s prevelikim odmerjanjem tablet posakonazola ni.

Med kliničnimi preskušanji niso bili neželeni učinki pri bolnikih, ki so dobili peroralno suspenzijo posakonazola v odmerkih do 1.600 mg/dan, nič drugačni od neželenih učinkov, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so dobivali manjše odmerke. Nenamerno preveliko odmerjanje je bilo zabeleženo pri enem bolniku, ki je 3 dni jemal peroralno suspenzijo posakonazola v odmerku 1.200 mg dvakrat na dan. Raziskovalec ni zabeležil nobenih neželenih učinkov.

Posakonazol se ne odstranjuje s hemodializo. V primeru prevelikega odmerjanja posakonazola ni na voljo nobenega posebnega zdravljenja. V poštev pride podporno zdravljenje.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antimikotiki za sistemsko zdravljenje, derivati triazola. Oznaka ATC: J02AC04.

Mehanizem delovanja

Posakonazol zavira encim lanosterol-14α-demetilazo (CYP51), ki katalizira eno od ključnih stopenj v biosintezi ergosterola.

Mikrobiologija

Dokazano je, da posakonazol in vitro deluje proti naslednjim mikroorganizmom: vrsti Aspergillus

(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), vrsti Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,

C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, in vrstam Fusarium, Rhizomucor, Mucor in Rhizopus. Mikrobiološki podatki kažejo, da je posakonazol učinkovit proti vrstam Rhizomucor, Mucor in Rhizopus; vendar je kliničnih podatkov trenutno premalo, da bi lahko ocenili učinkovitost posakonazola proti tem povzročiteljem okužb.

Odpornost

Našli so klinične izolate z zmanjšano občutljivostjo za posakonazol. Glavni mehanizem odpornosti je pridobitev substitucij v tarčni beljakovini, CYP51.

Epidemiološke mejne vrednosti (ECOFF) za Aspergillus spp.

ECOFF vrednosti za posakonazol, ki razlikujejo populacijo divjega tipa od izolatov s pridobljeno odpornostjo, so bile določene po metodologiji EUCAST.

EUCAST ECOFF vrednosti:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Trenutno ni dovolj podatkov za določitev kliničnih mejnih vrednosti za Aspergillus spp. Vrednosti ECOFF niso enake kliničnim mejnim vrednostim.

Mejne vrednosti

Mejne vrednosti EUCAST MIC za posakonazol [občutljivi (S - susceptible); odporni (R - resistant)]:

Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Trenutno ni dovolj podatkov za določitev kliničnih mejnih vrednosti za druge vrste Candide.

Kombinacije z drugimi antimikotiki

Uporaba kombiniranih antimikotičnih zdravljenj naj ne bi zmanjšala učinkovitosti posakonazola ali drugih zdravil, vendar doslej ni kliničnih dokazov, da kombinirano zdravljenje dodatno koristi.

Klinične izkušnje

Povzetek premostitvene študije s tabletami posakonazola

Študija 5615 je bila neprimerjalna, multicentrična študija za oceno farmakokinetičnih lastnosti, varnosti in prenašanja tablet posakonazola. Študijo 5615 so izvedli pri podobni populaciji bolnikov, kot je bila pred tem preučena v ključnem kliničnem programu s peroralno suspenzijo posakonazola. S podatki o farmakokinetiki in varnosti iz študije 5615 je bila opravljena premostitev na obstoječe podatke (vključno s podatki o učinkovitosti), pridobljene s peroralno suspenzijo.

Populacija preiskovancev je vključevala: 1) bolnike z AML ali MDS, ki so nedavno prejemali kemoterapijo in se jim je pojavila, ali je bilo pričakovano, da se jim bo pojavila pomembna nevtropenija, oziroma 2) bolnike, ki so imeli opravljeno presaditev hematopoetskih matičnih celic (HSCT) in so prejemali imunosupresivno zdravljenje za preprečevanje ali zdravljenje GVHD. Ocenili so skupini z dvema različnima odmerjanjema: 200 mg dvakrat na dan 1. dan in nato 200 mg enkrat na dan (del IA) in 300 mg dvakrat na dan 1. dan in nato 300 mg enkrat na dan (del IB in del 2).

Zaporedne farmakokinetične vzorce so vzeli 1. dan in v stanju dinamičnega ravnovesja 8. dan, in sicer vsem preiskovancem iz dela 1 in podskupini preiskovancev iz dela 2. Poleg tega so redko razporejene farmakokinetične vzorce odvzeli ob več dneh v stanju dinamičnega ravnovesja pred naslednjim odmerkom (Cmin) za večjo populacijo preiskovancev. Na podlagi povprečnih koncentracij Cmin je bilo mogoče za 186 preiskovancev, ki so prejemali 300 mg, izračunati predvideno povprečno koncentracijo (Cav). Farmakokinetična analiza pri bolnikih s Cav je pokazala, da je 81 % preiskovancev, zdravljenih z odmerkom 300 mg enkrat na dan, doseglo predvideno Cav v stanju dinamičnega ravnovesja od 500 do 2.500 ng/ml. En preiskovanec (< 1 %) je imel predvideno Cav pod 500 ng/ml in 19 % preiskovancev je imelo predvideno Cav nad 2.500 ng/ml. Preiskovanci so dosegli povprečno predvideno Cav v stanju dinamičnega ravnovesja 1.970 ng/ml.

Preglednica 3 prikazuje primerjavo izpostavljenosti (Cav) po uporabi tablet posakonazola in peroralne suspenzije posakonazola v terapevtskih odmerkih pri bolnikih, predstavljeno z analizo kvartilov. Izpostavljenost je po uporabi tablet na splošno večja kot po uporabi peroralne suspenzije posakonazola, vendar pa se ena in druga prekrivata.

Preglednica 3. Analiza kvartilov Cav ključnih študij pri bolnikih z uporabo tablet in peroralne suspenzije posakonazola

 

 

Tablete

Peroralna suspenzija posakonazola

 

 

posakonazola

 

 

 

 

 

Profilaksa pri

Profilaksa pri

Profilaksa pri

Zdravljenje –

 

 

AML in HSCT

GVHD

nevtropeniji

invazivna

 

 

Študija 5615

Študija 316

Študija 1899

aspergiloza

 

 

 

 

 

Študija 0041

 

 

300 mg enkrat na

200 mg trikrat

200 mg trikrat

200 mg štirikrat

 

 

dan (1. dan 300

na dan

na dan

na dan

 

 

mg dvakrat na

 

 

(hospitalizirani),

 

 

dan)*

 

 

nato 400 mg

 

 

 

 

 

dvakrat na dan

Kvartil

 

Razpon pCav

Razpon Cav

Razpon Cav

Razpon Cav

 

 

(ng/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

Kv1

 

442–1.223

22–557

90–322

55–277

Kv2

 

1.240–1.710

557–915

322–490

290–544

Kv3

 

1.719–2.291

915–1.563

490–734

550–861

Kv4

 

2.304–9.523

1.563–3.650

734–2.200

877–2.010

pCav: predvidena Cav

 

 

 

 

Cav = povprečna koncentracija, merjena v stanju dinamičnega ravnovesja

 

*20 bolnikov je prejemalo 200 mg enkrat na dan (200 mg dvakrat na dan 1. dan)

 

Povzetek študij s peroralno suspenzijo posakonazola

 

 

Invazivna aspergiloza

V neprimerjalnem preskušanju (študija 0041) zadnje možnosti zdravljenja so za zdravljenje invazivne aspergiloze pri bolnikih z okužbo, odporno na amfotericin B (vključno z liposomskimi oblikami) ali itrakonazol, oziroma pri bolnikih, ki niso prenašali teh zdravil, ovrednotili peroralno suspenzijo posakonazola 800 mg/dan v deljenih odmerkih. Klinične izide so primerjali z izidi zunanje kontrolne skupine, ki so jih dobili na osnovi retrospektivnega pregleda zdravstvene dokumentacije. V zunanji kontrolni skupini je bilo 86 bolnikov, zdravljenih z razpoložljivimi zdravili (kot navedeno zgoraj), večinoma ob istem času in na istih mestih kot bolniki, zdravljeni s posakonazolom. Večina primerov aspergiloze je veljala za odporne na predhodno zdravljenje tako v skupini, ki je prejemala posakonazol (88 %), kot v zunanji kontrolni skupini (79 %).

Kot prikazuje preglednica 4, je bil uspešen odziv (popolno ali delno izginotje) ob koncu zdravljenja opazen pri 42 % bolnikov, zdravljenih s posakonazolom, in pri 26 % bolnikov iz zunanje skupine. Vendar to ni bila prospektvina, randomizirana in kontrolirana študija, zato je treba vse primerjave z zunanjo kontrolno skupino previdno obravnavati.

Preglednica 4. Skupna učinkovitost peroralne suspenzije posakonazola ob koncu zdravljenja invazivne aspergiloze v primerjavi z zunanjo kontrolno skupino

 

Peroralna suspenzija

Zunanja kontrolna skupina

 

posakonazola

 

 

 

Skupni odziv

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

Uspešnost po vrstah

 

 

 

 

Vse mikološko potrjene

 

 

 

 

Aspergillus spp.2

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

2 Vključuje druge manj pogoste vrste ali neznane vrste

Fusarium spp.

11 od 24 bolnikov, ki so dokazano ali verjetno imeli fuzariozo, so uspešno zdravili s peroralno suspenzijo posakonazola 800 mg/dan v deljenih odmerkih. Srednja vrednost trajanja zdravljenja je bila 124 dni, zdravljenje pa je lahko trajalo do 212 dni. Med osemnajstimi bolniki, ki niso prenašali amfotericina B ali itrakonazola ali ki so imeli okužbe, odporne na amfotericin B ali itrakonazol, so jih sedem uvrstili med odzivne na zdravljenje.

Kromoblastomikoza/micetom

9 od 11 bolnikov so uspešno zdravili s peroralno suspenzijo posakonazola 800 mg/dan v deljenih odmerkih. Srednja vrednost trajanja zdravljenja je bila 268 dni, zdravljenje pa je lahko trajalo do 377 dni. Pet od teh bolnikov je imelo kromoblastomikozo zaradi okužbe s Fonsecaea pedrosoi, 4 pa so imeli micetom, večinoma zaradi okužbe z Madurella spp.

Kokcidioidomikoza

11 od 16 bolnikov so uspešno zdravili (ob koncu zdravljenja popolno ali delno izginotje izhodiščnih znakov in simptomov) s peroralno suspenzijo posakonazola 800 mg/dan v deljenih odmerkih. Srednja vrednost trajanja zdravljenja je bila 296 dni, zdravljenje pa je lahko trajalo do 460 dni.

Profilaksa invazivnih glivnih okužb (študiji 316 in 1899)

Opravljeni sta bili dve randomizirani, kontrolirani študiji profilakse pri bolnikih z velikim tveganjem za pojav invazivnih glivnih okužb.

Študija 316 je bila randomizirano, dvojno slepo preskušanje s peroralno suspenzijo posakonazola (200 mg trikrat na dan) v primerjavi s kapsulami flukonazola (400 mg enkrat na dan) pri bolnikih po alogenski transplantaciji hematopoetskih matičnih celic z reakcijo presadka proti gostitelju (GVHD - graft-versus-host disease). Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila pojavnost dokazanih oziroma verjetnih invazivnih glivnih okužb 16 tednov po randomizaciji, ki jih je ugotavljala neodvisna skupina zunanjih strokovnjakov na slep način. Ključni sekundarni opazovani dogodek je bila pojavnost dokazanih oziroma verjetnih invazivnih glivnih okužb med obdobjem zdravljenja (od prvega odmerka do zadnjega odmerka proučevanega zdravila + 7 dni). Večina (377/600, [63 %]) v študijo vključenih bolnikov je imela na začetku študije akutno GVHD stadija 2 ali 3 ali kronično obsežno GVHD (195/600, [32,5 %]). Zdravljenje s posakonazolom je trajalo povprečno 80 dni in s flukonazolom 77 dni.

Študija 1899 je bila randomizirana, za ocenjevalce slepa študija, ki je primerjala uporabo peroralne suspenzije posakonazola (200 mg trikrat na dan) in suspenzije flukonazola (400 mg enkrat na dan) ali peroralne raztopine itrakonazola (200 mg dvakrat na dan) pri bolnikih z nevtropenijo, ki so prejemali citotoksično kemoterapijo zaradi akutne mieloične levkemije ali mielodisplastičnih sindromov. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila pojavnost dokazanih oziroma verjetnih invazivnih glivnih okužb, ki jih je ugotavljala neodvisna skupina zunanjih strokovnjakov na slep način med obdobjem zdravljenja. Ključni sekundarni opazovani dogodek je bila pojavnost dokazanih oziroma verjetnih invazivnih glivnih okužb 100 dni po randomizaciji. Najpogostejša osnovna bolezen je bila na novo diagnosticirana akutna mieloična levkemija (435/602, [72 %]). Zdravljenje s posakonazolom je trajalo povprečno 29 dni in s flukonazolom/itrakonazolom 25 dni.

V obeh študijah profilaktične uporabe zdravila je bila aspergiloza najpogostejša prebijajoča okužba. Za izsledke obeh študij glejte preglednici 5 in 6. Med bolniki, ki so prejemali profilakso s posakonazolom, je bilo prebijajočih okužb z Aspergillusom manj kot med primerjalnimi bolniki.

Preglednica 5. Izsledki kliničnih študij profilakse invazivnih glivnih okužb

Študija

Peroralna suspenzija

Kontrolna skupinaa

Vrednost p

 

posakonazola

 

 

Odstotek (%) bolnikov z dokazanimi oziroma verjetnimi invazivnimi glivnimi okužbami

Obdobje zdravljenjab

1899d

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

316e

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

 

Določeno časovno obdobjec

 

1899d

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

316 d

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:V študiji 1899 je bilo to obdobje od randomizacije do zadnjega odmerka preučevanega zdravila plus 7 dni, v študiji

316pa je bilo to obdobje od prvega odmerka do zadnjega odmerka preučevanega zdravila plus 7 dni.

c:V študiji 1899 je bilo to obdobje od randomizacije do 100. dne po randomizaciji, v študiji 316 pa od začetka študije do

111.dne po začetku študije.

d:Vsi randomizirani

e:Vsi zdravljeni

Preglednica 6. Izsledki kliničnih študij profilakse invazivnih glivnih okužb

Študija

Peroralna suspenzija

 

Kontrolna skupinaa

 

 

posakonazola

 

 

Odstotek (%) bolnikov z dokazano oziroma verjetno aspergilozo

 

 

Obdobje zdravljenjab

 

1899d

 

2/304 (1)

 

20/298 (7)

316e

 

3/291 (1)

 

17/288 (6)

 

 

Določeno časovno obdobjec

 

1899d

 

4/304 (1)

 

26/298 (9)

316 d

 

7/301 (2)

 

21/299 (7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:V študiji 1899 je bilo to obdobje od randomizacije do zadnjega odmerka preučevanega zdravila plus 7 dni, v študiji

316pa je bilo to obdobje od prvega odmerka do zadnjega odmerka preučevanega zdravila plus 7 dni.

c:V študiji 1899 je bilo to obdobje od randomizacije do 100. dne po randomizaciji, v študiji 316 pa od začetka študije do

111.dne po začetku študije.

d:Vsi randomizirani

e:Vsi zdravljeni

V študiji 1899 so značilno manjšo celokupno umrljivost zaradi vseh vzrokov opazili v skupini, ki je prejemala posakonazol [POS 49/304 (16 %) v primerjavi s FLU/ITZ 67/298 (22 %), p = 0,048]. Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen je bila verjetnost preživetja do 100. dne po randomizaciji značilno večja pri bolnikih, ki so prejemali posakonazol. Ta koristen vpliv na preživetje so dokazali, ko so v analizi upoštevali vse vzroke smrti (p = 0,0354), pa tudi smrti, povezane z invazivno glivno okužbo (p = 0,0209).

V študiji 316 je bila celokupna umrljivost podobna (POS 25 %, FLU 28 %), vendar je bil odstotek z invazivno glivno okužbo povezanih smrti v skupini s POS značilno manjši (4/301) kot v skupini s FLU (12/299, p = 0,0413).

Pediatrična populacija

Izkušenj s tabletami posakonazola pri pediatričnih bolnikih ni.

Šestnajst bolnikov, starih od 8 do 17 let, so v študiji invazivnih glivnih okužb zdravili s peroralno suspenzijo posakonazola v odmerku 800 mg/dan. Na podlagi razpoložljivih podatkov za 16 od teh pediatričnih bolnikov je varnostni profil zdravila videti podoben kot pri bolnikih, starih ≥ 18 let.

Poleg tega je dvanajst bolnikov, starih od 13 do 17 let, prejemalo peroralno suspenzijo posakonazola v odmerku 600 mg/dan za profilakso invazivnih glivnih okužb (študiji 316 in 1899). Varnostni profil zdravila je pri teh bolnikih, mlajših od 18 let, videti podoben kot pri odraslih. Na podlagi

farmakokinetičnih podatkov pri 10 od teh pediatričnih bolnikov je farmakokinetični profil videti podoben kot pri bolnikih, starih ≥ 18 let.

Varnost in učinkovitost zdravila pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 18 let, nista ugotovljeni.

Ocena elektrokardiograma

173 zdravim prostovoljcem in prostovoljkam, starim od 18 do 85 let, so v 12-urnem obdobju posneli več časovno usklajenih EKG, in sicer pred in med uporabo peroralne suspenzije posakonazola

(400 mg dvakrat na dan, zaužite z zelo mastno hrano). V primerjavi z izhodiščem niso opazili klinično pomembnih sprememb povprečnega intervala QTc (Fridericia).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Razmerje farmakokinetika/farmakodinamika

Opazili so korelacijo med količnikom celotne izpostavljenosti zdravilu in vrednosti MIC (AUC/MIC) ter kliničnim izidom. Kritično razmerje za osebe, okužene z Aspergillusom, je bilo ~200. Posebej pomembno je, da poskušamo zagotoviti, da pri bolnikih, okuženih z Aspergillusom, dosežemo največje plazemske koncentracije (glejte poglavji 4.2 in 5.2 o priporočenih režimih odmerjanja).

Absorpcija

Tablete posakonazola se absorbirajo s srednjo vrednostjo tmax od 4 do 5 ur in imajo po enkratnem in večkratnih odmerkih do 300 mg odmerku sorazmerno farmakokinetiko.

Po enkratnem odmerku 300 mg posakonazola v tabletah po zelo mastnem obroku sta bili pri zdravih prostovoljcih AUC0-72 ur in Cmax večji kot po uporabi na tešče (AUC0-72 ur 51 % in Cmax 16 %).

Plazemske koncentracije posakonazola se lahko po uporabi tablet pri nekaterih bolnikih sčasoma povečajo. Razlog za časovno odvisnost pojava ni popolnoma jasen.

Porazdelitev

Po uporabi tablet je povprečni navidezni volumen porazdelitve posakonazola 394 l (42 %) in v študijah pri zdravih prostovoljcih sega od 294 do 583 l.

Posakonazol je v veliki meri vezan na beljakovine (> 98 %), predvsem na serumski albumin.

Biotransformacija

Posakonazol v obtoku nima nobenega glavnega presnovka in ni verjetno, da bi zaviralci encimov CYP450 vplivali na njegovo koncentracijo. Od presnovkov v obtoku je večina glukuronidnih konjugatov posakonazola, opazili pa so le majhne količine oksidativnih presnovkov (presnova posredovana s CYP450). V urinu in blatu izločeni presnovki zajemajo približno 17 % uporabljenega radioaktivno označenega odmerka.

Izločanje

Po uporabi tablet je izločanje posakonazola počasno; povprečni razpolovni čas (t1/2) je 29 ur (razpon od 26 do 31 ur) in povprečni navidezni očistek sega od 7,5 do 11 l/uro. Po uporabi 14C-posakonazola se je radioaktivnost pojavila predvsem v blatu (77 % radioaktivno označenega odmerka); glavni del tega je bila matična spojina (66 % radioaktivno označenega odmerka). Ledvični očistek je manj pomembna pot izločanja; v urinu se izloči 14 % radioaktivno označenega odmerka (< 0,2 % radioaktivno označenega odmerka predstavlja matična spojina). Plazemska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja je dosežena do 6. dne pri uporabi 300 mg odmerka (enkrat na dan po začetnem odmerku dvakrat na dan 1. dan).

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Otroci (< 18 let)

Izkušenj s tabletami posakonazola pri pediatričnih bolnikih ni.

Pri pediatričnih bolnikih so ocenili farmakokinetiko peroralne suspenzije posakonazola. Po uporabi peroralne suspenzije posakonazola 800 mg na dan v deljenih odmerkih za zdravljenje invazivnih glivnih okužb je bila povprečna najmanjša plazemska koncentracija pri 12 bolnikih, starih od

8 do 17 let (776 ng/ml), podobna kot pri 194 bolnikih, starih od 18 do 64 let (817 ng/ml). Farmakokinetičnih podatkov za pediatrične bolnike, mlajše od 8 let, ni na voljo. Podobno je bila v študijah profilaktične uporabe povprečna koncentracija posakonazola v stanju dinamičnega ravnovesja (Cav) pri desetih mladostnikih (starih od 13 do 17 let) primerljiva Cav, doseženi pri odraslih (starih ≥ 18 let).

Spol

Farmakokinetika tablet posakonazola je pri moških in ženskah primerljiva.

Starostniki

Farmakokinetika tablet posakonazola je pri mlajših in pri starejših bolnikih primerljiva. V celoti niso ugotovili razlik v varnosti med geriatričnimi bolniki in mlajšimi bolniki, zato geriatričnim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi.

Rasa

O uporabi tablet posakonazola pri različnih rasah ni dovolj podatkov.

Pri preiskovancih črne rase so v primerjavi s preiskovanci bele rase ugotovili malenkost manjši (16 %) AUC in Cmax posakonazola v peroralni suspenziji. Vendar pa je bil varnostni profil posakonazola pri preiskovancih črne in bele rase podoben.

Telesna masa

Farmakokinetično modeliranje z obliko peroralnih tablet kaže, da je lahko izpostavljenost posakonazolu manjša pri bolnikih, ki tehtajo več kot 120 kg. Zato je bolnike, ki tehtajo več kot 120 kg, priporočljivo skrbno spremljati glede prebijajočih glivnih okužb.

Bolniki, zlasti tisti, ki prejemajo posakonazol po presaditvi hematopoetskih celic in imajo majhno telesno maso (< 60 kg), imajo večjo verjetnost za povečane koncentracije posakonazola v plazmi in jih je treba skrbno spremljati glede neželenih učinkov.

Okvara ledvic

Po enkratnem odmerku peroralne suspenzije posakonazola blaga in zmerna okvara ledvic (n = 18, očistek kreatinina ≥ 20 ml/min/1,73 m2) nista vplivali na farmakokinetiko posakonazola, zato prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri preiskovancih s hudo okvaro ledvic (n = 6, očistek

kreatinina < 20 ml/min/1,73 m2) je bila AUC posakonazola močno spremenljiva [koeficient variacije (KV) > 96 %] v primerjavi z drugimi kategorijami delovanja ledvic [KV < 40 %]. Ker pa se posakonazol skozi ledvice ne izloča v pomembni meri, ni pričakovati, da bi huda okvara ledvic vplivala na farmakokinetiko posakonazola; prilagajanje odmerka tako ni potrebno. Posakonazol se ne odstranjuje s hemodializo.

Podobna priporočila veljajo za posakonazol v tabletah, vendar pa specifične študije s tabletami posakonazola niso bile izvedene.

Okvara jeter

Po enkratnem peroralnem odmerku 400 mg peroralne suspenzije posakonazola pri bolnikih z blago (razred A po Child-Pughu), zmerno (razred B po Child-Pughu) ali hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) (po šest bolnikov na skupino) je bila povprečna AUC od 1,3- do 1,6- krat večja kot pri odgovarjajočih preiskovancih iz kontrolne skupine, ki so imeli normalno delovanje jeter. Koncentracije nevezanega posakonazola niso bile določene in ni mogoče izključiti možnosti, da pride do večjega povečanja izpostavljenosti nevezanemu posakonazolu od opaženega 60 % povečanja celokupne AUC. Eliminacijski razpolovni čas (t1/2) se je v zadevnih skupinah podaljšal s približno

27 ur na vse do približno 43 ur. Bolnikom z blago do hudo okvaro jeter odmerka sicer ni treba prilagoditi, a je zaradi možne večje plazemske izpostavljenosti priporočljiva previdnost.

Podobna priporočila veljajo za posakonazol v tabletah, vendar pa specifične študije s tabletami posakonazola niso bile izvedene.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Kot so opažali tudi pri drugih azolskih antimikotikih, so v študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov posakonazola opazili učinke, povezane z zaviranjem sinteze steroidnih hormonov. V študijah toksičnosti na podganah in psih so opažali supresivne učinke na nadledvično žlezo pri izpostavljenostih, ki so bile enake ali večje od izpostavljenosti, dosežene s terapevtskimi odmerki pri človeku.

Pri psih, ki so 3 mesece dobivali odmerke zdravila za manjšo sistemsko izpostavljenost od tiste, dosežene med uporabo terapevtskih odmerkov pri človeku, se je pojavila fosfolipidoza nevronov. Tega niso opazili pri opicah, ki so zdravilo dobivale eno leto. V 12-mesečnih študijah nevrotoksičnosti na psih in opicah niso opažali funkcionalnih učinkov na osrednje ali periferno živčevje pri sistemskih izpostavljenostih, ki so bile večje od terapevtsko doseženih izpostavljenosti.

V 2-letni študiji na podganah so opažali pljučno fosfolipidozo, ki je povzročila dilatacijo in obstrukcijo alveolov. Ti izsledki ne pomenijo nujno možnosti za funkcionalne spremembe pri človeku.

V farmakološki študiji varnosti ponavljajočih se odmerkov na opicah pri največjih koncentracijah v plazmi, ki so bile 8,5-krat večje od koncentracij, doseženih med uporabo terapevtskih odmerkov pri človeku, na elektrokardiogramih (vključno z intervaloma QT in QTc) niso opazili nobenih učinkov. V farmakološki študiji varnosti ponavljajočih se odmerkov ehokardiografija pri podganah ni pokazala znakov srčne dekompenzacije pri sistemski izpostavljenosti, ki je bila 2,1-krat večja od terapevtsko dosežene. Zvišan sistolični in arterijski krvni tlak (do 29 mmHg) so opažali pri podganah oz. opicah pri sistemskih izpostavljenostih, ki so bile 2,1-krat oz. 8,5-krat večje od izpostavljenosti, doseženih s terapevtskimi odmerki pri človeku.

Pri podganah so bile opravljene študije razmnoževanja ter peri- in post-natalnega razvoja. Pri izpostavljenostih, manjših od izpostavljenosti, doseženih s terapevtskimi odmerki pri človeku, je posakonazol povzročil spremembe skeleta in malformacije, distocijo, podaljšanje gestacije, manjše povprečno število mladičev in manjšo postnatalno življenjsko sposobnost. Pri kuncih je bil posakonazol embriotoksičen pri izpostavljenostih, večjih od izpostavljenosti, doseženih s terapevtskimi odmerki. Tako kot pri drugih azolskih antimikotikih so ti učinki na razmnoževanje šteli za posledico z zdravljenjem povezanega učinka na steroidogenezo.

Posakonazol v študijah in vitro in in vivo ni bil genotoksičen. Študije kancerogenosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete

hipromeloza acetat sukcinat mikrokristalna celuloza hidroksipropilceluloza (E463) silicijev dioksid dentalnega tipa premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat

Obloga tablete polivinilalkohol makrogol 3350 titanov dioksid (E171) smukec

rumeni železov oksid (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Noxafil 100 mg gastrorezistentne tablete so pakirane v pretisni omot iz PVC/poliklorotrifluoroetilen laminata z aluminijasto folijo, skozi katero se potisne tableta.

Noxafil gastrorezistentne tablete so pakirane v pretisnih omotih v škatlah, ki vsebujejo po 24 (2 x 12) ali 96 (8 x 12) tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/05/320/002

24 tablet

EU/1/05/320/003

96 tablet

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 25. oktober 2005

Datum zadnjega podaljšanja: 25. oktober 2010

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Noxafil 300 mg koncentrat za raztopino za infundiranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 300 mg posakonazola.

En mililiter vsebuje 18 mg posakonazola.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena viala vsebuje 462 mg (20 mmol) natrija.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

koncentrat za raztopino za infundiranje bistra, brezbarvna do rumena tekočina

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Noxafil koncentrat za raztopino za infundiranje je indicirano za zdravljenje naslednjih glivnih okužb pri odraslih (glejte poglavje 5.1):

-invazivne aspergiloze pri bolnikih z okužbo, odporno na amfotericin B ali itrakonazol, ter pri bolnikih, ki ne prenašajo teh zdravil,

-fuzarioze pri bolnikih z okužbo, odporno na amfotericin B, ter pri bolnikih, ki ne prenašajo amfotericina B,

-kromoblastomikoze in micetoma pri bolnikih z okužbo, odporno na itrakonazol, ter pri bolnikih, ki ne prenašajo itrakonazola,

-kokcidioidomikoze pri bolnikih z okužbo, odporno na amfotericin B, itrakonazol ali flukonazol, ter pri bolnikih, ki ne prenašajo teh zdravil.

Odpornost na zdravilo je opredeljena kot napredovanje okužbe ali brez izboljšanja po najmanj 7-dnevnem predhodnem zdravljenju s terapevtskimi odmerki učinkovitega antimikotičnega zdravila.

Zdravilo Noxafil koncentrat za raztopino za infundiranje je indicirano tudi za profilakso invazivnih glivnih okužb pri:

-bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo za doseganje remisije akutne mieloične levkemije (AML) ali mielodisplastičnih sindromov (MDS) in pri katerih se zato pričakuje dolgotrajnejša nevtropenija ter imajo veliko tveganje za invazivne glivne okužbe,

-prejemnikih presajenih hematopoetskih matičnih celic (HSCT), ki zaradi preprečevanja reakcije presadka proti gostitelju (GVHD) prejemajo visokoodmerno imunosupresivno zdravljenje in pri katerih obstaja veliko tveganje za invazivne glivne okužbe.

Za uporabo pri orofaringealni kandidozi glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila Noxafil peroralna suspenzija.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje mora uvesti zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju glivnih okužb ali podporni oskrbi bolnikov z velikim tveganjem, pri katerih je posakonazol indiciran za profilakso.

Odmerjanje

Zdravilo Noxafil je na voljo tudi za peroralno uporabo (Noxafil 100 mg gastrorezistentne tablete in 40 mg/ml peroralna suspenzija). Prehod na peroralno uporabo je priporočljiv takoj, ko to dopušča bolnikovo stanje (glejte poglavje 4.4).

Priporočeno odmerjanje je podano v Preglednici 1.

Preglednica 1. Priporočeno odmerjanje glede na indikacijo

Indikacija

Odmerek in trajanje zdravljenja

 

(glejte poglavje 5.2)

Rezistentne invazivne glivne

Začetni odmerek 300 mg zdravila Noxafil dvakrat na dan prvi dan,

okužbe/bolniki z rezistentno

nato 300 mg enkrat na dan. Trajanje zdravljenja je odvisno od

glivno okužbo, ki ne prenašajo

resnosti bolnikove osnovne bolezni, okrevanja po imunosupresiji

zdravljenja 1. izbora

in bolnikovega kliničnega odziva.

 

 

Profilaksa invazivnih glivnih

Začetni odmerek 300 mg zdravila Noxafil dvakrat na dan prvi dan,

okužb

nato 300 mg enkrat na dan. Trajanje zdravljenja je odvisno od

 

okrevanja po nevtropeniji ali imunosupresiji. Pri bolnikih z AML

 

ali MDS je treba profilakso z zdravilom Noxafil začeti več dni pred

 

pričakovanim pojavom nevtropenije in naj traja še 7 dni po

 

zvečanju števila nevtrofilcev nad 500 celic/mm3.

 

 

Zdravilo Noxafil je treba dajati po centralni venski liniji, ki vključuje centralni venski kateter ali periferno vstavljen centralni kateter (PICC), v počasni intravenski infuziji približno 90 minut. Zdravila Noxafil koncentrat za raztopino za infundiranje se ne sme dati kot bolus. Če centralni venski kateter ni na voljo, je mogoče enkratno intravensko infuzijo dati po perifernem venskem katetru. Če je zdravilo dano po perifernem venskem katetru, mora infundiranje trajati približno 30 minut (glejte poglavji 4.8 in 6.6).

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic

Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 50 ml/min) je treba pričakovati kopičenje intravenskega vehikla, natrijevega sulfobutiletra betaciklodekstrina (SBECD). Pri teh bolnikih je treba uporabljati peroralne oblike zdravila Noxafil, razen če ocena razmerja koristi in tveganja za posameznega bolnika upravičuje uporabo zdravila Noxafil koncentrat za raztopino za infundiranje. Pri teh bolnikih je treba natančno kontrolirati koncentracijo kreatinina v serumu (glejte poglavje 4.4).

Okvara jeter

Majhno število podatkov o vplivu okvare jeter (vključno s kronično boleznijo jeter razreda C po klasifikaciji Child-Pugh) na farmakokinetiko posakonazola kaže na povečanje plazemske izpostavljenosti temu zdravilu v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter, vendar ne nakazuje, da bi bilo treba prilagoditi odmerek (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Priporočljiva je previdnost zaradi možne večje plazemske izpostavljenosti.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Noxafil koncentrat za raztopino za infundiranje pri otrocih, mlajših od 18 let, nista ugotovljeni.

Podatkov ni na voljo.

Zaradi predkliničnih zadržkov v zvezi z varnostjo (glejte poglavje 5.3) se zdravila Noxafil koncentrat za raztopino za infundiranje ne sme uporabljati pri otrocih, mlajših od 18 let.

Način uporabe

Zdravilo Noxafil koncentrat za raztopino za infundiranje je treba pred uporabo razredčiti (glejte poglavje 6.6). Zdravilo Noxafil je treba dajati po centralni venski liniji, ki vključuje centralni venski kateter ali periferno vstavljen centralni kateter (PICC), v počasni intravenski (i.v.) infuziji približno 90 minut (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).

Zdravila Noxafil koncentrat za raztopino za infundiranje se ne sme dati kot bolus.

Če centralni venski kateter ni na voljo, je mogoče enkratno intravensko infuzijo dati po perifernem venskem katetru. Če je zdravilo dano po perifernem venskem katetru, mora infundiranje trajati približno 30 minut, da se zmanjša verjetnost reakcij na mestu infundiranja (glejte poglavje 4.8).

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sočasna uporaba z alkaloidi ergot (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba s substrati CYP3A4 terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom, halofantrinom ali kinidinom, ker lahko poveča plazemske koncentracije teh zdravil, kar pa lahko povzroči podaljšanje intervala QTc in redko tudi torsades de pointes (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Sočasna uporaba z zaviralci reduktaze HMG-CoA simvastatinom, lovastatinom in atorvastatinom (glejte poglavje 4.5).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Preobčutljivost

O navzkrižni občutljivosti med posakonazolom in drugimi azolskimi antimikotiki ni podatkov. Pri predpisovanju zdravila Noxafil bolnikom, preobčutljivim na druge azole, je potrebna previdnost.

Jetrna toksičnost

Med zdravljenjem s posakonazolom so poročali o učinkih na jetra (npr. zvišanje ALT, AST, alkalne fosfataze, celokupnega bilirubina in/ali klinični hepatitis). Zvišane vrednosti testov delovanja jeter so bile običajno reverzibilne po prenehanju zdravljenja, v nekaterih primerih pa so se normalizirale že brez prekinitve zdravljenja. O hujših učinkih na jetra s smrtnim izidom so poročali redko.

Pri bolnikih z okvaro jeter je treba posakonazol uporabljati previdno, ker je kliničnih izkušenj malo in ker obstaja možnost, da je koncentracija posakonazola v plazmi pri teh bolnikih višja (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Spremljanje bolnikov s hudo okvaro ledvic

Zaradi razlik v izpostavljenosti je treba bolnike s hudo okvaro ledvic skrbno spremljati glede prebijajočih (breakthrough) glivnih okužb (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Spremljanje delovanja jeter

Teste delovanja jeter je treba opraviti na začetku zdravljenja s posakonazolom in med zdravljenjem z njim. Bolnike, pri katerih se med zdravljenjem z zdravilom Noxafil pojavijo nenormalni izvidi jetrnih testov, je treba rutinsko spremljati glede nastanka hujše poškodbe jeter. Spremljanje bolnika mora vključevati laboratorijsko oceno delovanja jeter (še posebej jetrne teste in določanje bilirubina). Če klinični znaki in simptomi kažejo na razvoj jetrne bolezni, je treba po potrebi prekiniti zdravljenje z zdravilom Noxafil.

Podaljšanje intervala QTc

Nekateri azoli so povezani s podaljšanjem intervala QTc. Zdravila Noxafil se ne sme uporabljati skupaj z zdravili, ki so substrati CYP3A4 in za katere je znano, da podaljšajo interval QTc (glejte

poglavji 4.3 in 4.5). Zdravilo Noxafil je treba uporabljati previdno pri bolnikih z bolezenskimi stanji, ki povečajo nagnjenost k motnjam srčnega ritma, kot so:

kongenitalno ali pridobljeno podaljšanje intervala QTc,

kardiomiopatija, še posebej v primeru srčnega popuščanja,

sinusna bradikardija,

obstoječe simptomatske aritmije,

sočasna uporaba z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc (razen tistih, ki so omenjena v poglavju 4.3).

Bolnika je treba spremljati, da bi ugotovili morebitne motnje ravnovesja elektrolitov, zlasti motnje koncentracije kalija, magnezija ali kalcija, in jih po potrebi odpraviti pred ali med zdravljenjem s posakonazolom.

Pri bolnikih je bila povprečna največja koncentracija v plazmi (Cmax) po uporabi posakonazola v koncentratu za raztopino za infundiranje 4-krat večja kot po uporabi peroralne suspenzije. Večjega vpliva na interval QTc ni mogoče izključiti. Posebna previdnost se priporoča v primerih, ko se posakonazol uporablja po periferni poti, kajti zaradi priporočenega časa infundiranja (30 minut) se Cmax lahko dodatno poveča.

Medsebojno delovanje zdravil

Posakonazol je zaviralec CYP3A4, zato ga je le v posebnih primerih dovoljeno uporabljati sočasno z drugimi zdravili, ki se presnovijo s CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).

Midazolam in drugi benzodiazepini

Zaradi tveganja pojava dolgotrajne sedacije in morebitne depresije dihanja lahko sočasna uporaba posakonazola in katerega koli benzodiazepina, ki se presnavlja s CYP3A4 (npr. midazolam, triazolam, alprazolam) pride v poštev le, če je brez dvoma potrebna. Razmisliti je treba o prilagoditvi odmerka benzodiazepinov, ki se presnavljajo s CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).

Toksičnost vinkristina

Sočasna uporaba azolskih antimikotikov, vključno s posakonazolom, in vinkristina je bila povezana z nevrotoksičnostjo in drugimi resnimi neželenimi učinki, vključno z epileptičnimi napadi, periferno nevropatijo, sindromom neustreznega izločanja antidiuretskega hormona in paralitičnim ileusom. Azolski antimikotiki, vključno s posakonazolom, naj bodo rezervirani za bolnike, ki prejemajo alkaloid vinke, vključno z vinkristinom, in ki nimajo alternativnih možnosti protiglivnega zdravljenja (glejte poglavje 4.5).

Rifamicinski antibiotiki (rifampicin, rifabutin), določeni antikonvulzivi (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon) in efavirenz

Koncentracija posakonazola se lahko med kombinirano uporabo s temi zdravili bistveno zmanjša. Zato se je treba izogibati njihovi sočasni uporabi s posakonazolom, razen če korist za bolnika odtehta tveganje (glejte poglavje 4.5).

Plazemska izpostavljenost

Koncentracije posakonazola v plazmi so po uporabi posakonazola v koncentratu za raztopino za infundiranje običajno večje kot po uporabi peroralne suspenzije. Pri nekaterih bolnikih se lahko koncentracija posakonazola v plazmi po njegovi uporabi sčasoma poveča (glejte poglavje 5.2).

Trenutno je na voljo malo podatkov o varnosti pri večji izpostavljenosti zdravilu po uporabi posakonazola v koncentratu za raztopino za infundiranje.

Tromboembolični dogodki

Obstaja potencialno tveganje tromboemboličnih dogodkov pri uporabi posakonazola v obliki intravenskega koncentrata za raztopino za infundiranje, vendar ga v kliničnih študijah niso opazili. V kliničnih preskušanjih so opazili tromboflebitis. Potrebno je biti pozoren na pojav kakršnega koli znaka ali simptoma tromboemboličnih dogodkov (glejte poglavji 4.8 in 5.3).

Vsebnost natrija

Ena viala zdravila Noxafil vsebuje 462 mg (20 mmol) natrija. To je treba upoštevati pri bolnikih, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Naslednje informacije temeljijo na podatkih, pridobljenih med uporabo peroralne suspenzije ali zgodnje oblike tablet posakonazola. Vsa medsebojna delovanja s posakonazolom v peroralni suspenziji razen tistih, ki vplivajo na absorpcijo posakonazola (zaradi pH v želodcu ali motilitete želodca), so pomembna tudi za posakonazol v koncentratu za raztopino za infundiranje.

Vplivi drugih zdravil na posakonazol

Posakonazol se presnovi z glukuronidacijo UDP (encimi 2. faze) in je in vitro substrat iztoka s p-glikoproteinom (P-gp). Zato lahko zaviralci (npr. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin, itd.) ali induktorji (npr. rifampicin, rifabutin, določeni antikonvulzivi, itd.) teh poti izločanja povečajo ali zmanjšajo koncentracije posakonazola v plazmi.

Rifabutin

Rifabutin (300 mg enkrat na dan) je zmanjšal Cmax (največjo plazemsko koncentracijo) posakonazola na 57 %, AUC posakonazola (površino pod krivuljo plazemske koncentracije v odvisnosti od časa) pa na 51 %. Sočasni uporabi posakonazola in rifabutina ter podobnih induktorjev (npr. rifampicina) se je treba izogibati, razen če korist za bolnika odtehta tveganje. Glede vpliva posakonazola na koncentracije rifabutina v plazmi glejte tudi spodaj.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg enkrat na dan) je zmanjšal Cmax posakonazola za 45 %, njegovo AUC pa za 50 %. Sočasni uporabi posakonazola in efavirenza se je treba izogibati, razen če korist za bolnika odtehta tveganje.

Fosamprenavir

Sočasna uporaba fosamprenavirja in posakonazola lahko zmanjša koncentracijo posakonazola v plazmi. Če je potrebna sočasna uporaba, je bolnike priporočljivo skrbno spremljati glede prebijajočih glivnih okužb. Pri uporabi ponavljajočih se odmerkov fosamprenavirja (700 mg dvakrat na dan

10 dni) sta se Cmax in AUC posakonazola v obliki peroralne suspenzije (200 mg enkrat na dan prvi dan, 200 mg dvakrat na dan drugi dan, nato 400 mg dvakrat na dan 8 dni) zmanjšali za 21 % oz. 23 %. Vpliv posakonazola na koncentracijo fosamprenavirja v primeru uporabe fosamprenavirja z ritonavirjem ni znan.

Fenitoin

Fenitoin (200 mg enkrat na dan) je zmanjšal Cmax posakonazola za 41 %, njegovo AUC pa za 50 %. Sočasni uporabi posakonazola in fenitoina ter podobnih induktorjev (npr. karbamazepina, fenobarbitala, primidona) se je treba izogibati, razen če korist za bolnika odtehta tveganje.

Vplivi posakonazola na druga zdravila

Posakonazol je močan zaviralec CYP3A4. Sočasna uporaba posakonazola in substratov CYP3A4 lahko zelo poveča izpostavljenost tem substratom, kot kažejo spodaj opisani učinki na takrolimus, sirolimus, atazanavir in midazolam. Med sočasno uporabo posakonazola in intravensko danih substratov CYP3A4 je potrebna previdnost in po potrebi zmanjšanje odmerka substrata CYP3A4. Med sočasno uporabo posakonazola in peroralnih substratov CYP3A4, pri katerih lahko povečanje plazemske koncentracije spremljajo nesprejemljivi neželeni učinki, je treba skrbno spremljati plazemske koncentracije substrata CYP3A4 in/ali neželene učinke in po potrebi prilagoditi odmerek zdravila.

Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin in kinidin (substrati CYP3A4)

Sočasna uporaba posakonazola in terfenadina, astemizola, cisaprida, pimozida, halofantrina ali kinidina je kontraindicirana. Sočasna uporaba lahko povzroči povečanje koncentracije teh zdravil v

plazmi, kar vodi do podaljšanja intervala QTc in v redkih primerih povzroči torsades de pointes (glejte poglavje 4.3).

Alkaloidi ergot

Posakonazol lahko poveča plazemsko koncentracijo alkaloidov ergot (ergotamina in dihidroergotamina) in to lahko povzroči ergotizem. Sočasna uporaba posakonazola in alkaloidov ergot je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Zaviralci reduktaze HMG-CoA, ki se presnovijo s CYP3A4 (npr. simvastatin, lovastatin in atorvastatin)

Posakonazol lahko bistveno poveča plazemsko koncentracijo zaviralcev reduktaze HMG-CoA, ki se presnovijo s CYP3A4. Med zdravljenjem s posakonazolom je treba zdravljenje z zaviralci reduktaze HMG-CoA prekiniti, ker so bile povečane koncentracije povezane z rabdomiolizo (glejte

poglavje 4.3).

Alkaloidi vinke

Večina alkaloidov vinke (npr. vinkristin in vinblastin) je substratov CYP3A4. Sočasna uporaba azolskih antimikotikov, vključno s posakonazolom, in vinkristina je bila povezana z resnimi neželenimi učinki (glejte poglavje 4.4). Posakonazol lahko zviša plazemsko koncentracijo alkaloidov vinke kar lahko vodi do nevrotoksičnosti in drugih resnih neželenih učinkov. Azolski antimikotiki, vključno s posakonazolom, naj bodo zato rezervirani za bolnike, ki prejemajo alkaloid vinke, vključno z vinkristinom, in ki nimajo alternativnih možnosti protiglivnega zdravljenja.

Rifabutin

Po peroralni uporabi je posakonazol povečal Cmax rifabutina za 31 % in AUC rifabutina za 72 %. Sočasni uporabi posakonazola in rifabutina se je treba izogibati, razen če korist za bolnika odtehta tveganje (glejte zgoraj za učinke rifabutina na plazemsko koncentracijo posakonazola). V primeru sočasne uporabe je priporočljivo skrbno spremljanje celotne krvne slike in neželenih učinkov, povezanih s povečano koncentracijo rifabutina (npr. uveitisa).

Sirolimus

Uporaba večkratnih odmerkov posakonazola v obliki peroralne suspenzije (400 mg dvakrat na dan 16 dni) je pri zdravih osebah (ki so dobile enkraten odmerek 2 mg sirolimusa) povečala Cmax sirolimusa v povprečju za 6,7-krat in AUC sirolimusa v povprečju za 8,9-krat (razpon od 3,1-krat do 17,5-krat).

Učinek posakonazola na sirolimus pri bolnikih ni znan, vendar je treba pričakovati, da je spremenljiv zaradi spremenljive izpostavljenosti posakonazolu med bolniki. Sočasna uporaba posakonazola s sirolimusom ni priporočljiva in se ji je treba izogniti, če je le mogoče. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je ob uvedbi zdravljenja s posakonazolom priporočljivo zelo zmanjšati odmerek sirolimusa in zelo pogosto preverjati najnižjo koncentracijo sirolimusa v polni krvi. Koncentracijo sirolimusa je treba izmeriti ob uvedbi zdravljenja, med sočasno uporabo in tudi ob ukinitvi zdravljenja s posakonazolom in po potrebi ustrezno prilagoditi odmerke sirolimusa. Zavedati se je treba, da se med sočasno uporabo sirolimusa in posakonazola spremeni razmerje med najnižjo koncentracijo sirolimusa in njegovo AUC. Zaradi tega lahko najnižja koncentracija sirolimusa, ki je še v običajnem terapevtskem razponu, dejansko pomeni koncentracijo, nižjo od terapevtske. Zato mora biti ciljna najnižja koncentracija sirolimusa v zgornjem delu običajnega terapevtskega razpona in posebno pozornost je treba nameniti kliničnim znakom in simptomom, laboratorijskim parametrom in tkivnim biopsijam.

Ciklosporin

Pri bolnikih s presajenim srcem, ki prejemajo stabilne odmerke ciklosporina, je peroralna suspenzija posakonazola v odmerku 200 mg enkrat na dan povečala koncentracijo ciklosporina, tako da je bilo potrebno zmanjšanje njegovega odmerka. V študijah klinične učinkovitosti so poročali o primerih povečane koncentracije ciklosporina, ki je povzročila resne neželene učinke, vključno z nefrotoksičnostjo in enim smrtnim primerom levkoencefalopatije. Na začetku zdravljenja s posakonazolom je treba bolnikom, ki že prejemajo ciklosporin, odmerek ciklosporina zmanjšati (npr. na približno tri četrtine trenutnega odmerka). Potem je treba natančno spremljati koncentracije

ciklosporina v krvi, in sicer med sočasno uporabo in po prenehanju zdravljenja s posakonazolom; odmerek ciklosporina je treba prilagoditi, kot je potrebno.

Takrolimus

Posakonazol je povečal Cmax takrolimusa (enkratni odmerek 0,05 mg/kg telesne mase) za 121 % in njegovo AUC za 358 %. V študijah klinične učinkovitosti so poročali o klinično pomembnih interakcijah, ki so zahtevale sprejem v bolnišnico in/ali ukinitev posakonazola. Ob uvedbi zdravljenja s posakonazolom je treba bolnikom, ki že prejemajo takrolimus, odmerek takrolimusa zmanjšati (npr. na približno tretjino trenutnega odmerka). Potem je treba natančno spremljati koncentracijo takrolimusa v krvi, in sicer med sočasno uporabo in po prenehanju zdravljenja s posakonazolom; odmerek takrolimusa je treba prilagoditi, kot je potrebno.

Zaviralci proteaze HIV

Zaviralci proteaze HIV so substrati CYP3A4, zato se pričakuje, da bo posakonazol povečal plazemsko koncentracijo teh protiretrovirusnih zdravil. Po 7-dnevni sočasni uporabi peroralne suspenzije posakonazola (400 mg dvakrat na dan) z atazanavirjem (300 mg enkrat na dan) se je pri zdravih preiskovancih Cmax atazanavirja povečala v povprečju za 2,6-krat, njegova AUC pa za 3,7-krat (razpon od 1,2-krat do 26-krat). Po 7-dnevni sočasni uporabi peroralne suspenzije posakonazola (400 mg dvakrat na dan) z atazanavirjem in ritonavirjem (300/100 mg enkrat na dan) se je pri zdravih preiskovancih Cmax atazanavirja povečala v povprečju za 1,5-krat, njegova AUC pa za 2,5-krat (razpon od 0,9-krat do 4,1-krat). Dodatek posakonazola med zdravljenjem z atazanavirjem oziroma z atazanavirjem in ritonavirjem je bil povezan s povečanjem koncentracije bilirubina v plazmi. Med sočasno uporabo posakonazola je priporočljivo pogosto spremljanje glede neželenih učinkov in toksičnosti, povezanih s protiretrovirusnimi zdravili, ki so substrati CYP3A4.

Midazolam in drugi benzodiazepini, ki se presnovijo s CYP3A4

V študiji pri zdravih prostovoljcih je peroralna suspenzija posakonazola (200 mg enkrat na dan 10 dni) povečala izpostavljenost (AUC) intravensko uporabljenemu midazolamu (0,05 mg/kg) za 83 %. V drugi študiji pri zdravih prostovoljcih je uporaba večkratnih odmerkov peroralne suspenzije posakonazola (200 mg dvakrat na dan 7 dni) povečala Cmax intravensko uporabljenega midazolama (enkratni odmerek 0,4 mg) v povprečju za 1,3-krat, njegovo AUC pa za 4,6-krat (razpon od 1,7-krat do 6,4-krat). Peroralna suspenzija posakonazola v odmerku 400 mg dvakrat na dan 7 dni je povečala Cmax intravensko uporabljenega midazolama za 1,6-krat in njegovo AUC za 6,2-krat (razpon od 1,6- krat do 7,6-krat). Oba odmerka posakonazola sta povečala Cmax peroralno uporabljenega midazolama (enkratni peroralni odmerek 2 mg) za 2,2-krat in njegovo AUC za 4,5-krat. Poleg tega je peroralna suspenzija posakonazola (200 mg ali 400 mg) med sočasno uporabo podaljšala povprečni terminalni razpolovni čas midazolama s približno 3 do 4 ure na 8 do 10 ur.

Zaradi tveganja za dolgotrajnejšo sedacijo je v primeru sočasne uporabe posakonazola in katerega koli benzodiazepina, ki se presnovi s CYP3A4 (npr. midazolama, triazolama ali alprazolama), priporočljivo razmisliti o prilagoditvi odmerka (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci kalcijevih kanalčkov, ki se presnovijo s CYP3A4 (npr. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)

Med sočasno uporabo s posakonazolom je priporočljivo pogosto spremljanje glede neželenih učinkov in toksičnosti, povezanih z zaviralci kalcijevih kanalčkov. Morda bo potrebna prilagoditev odmerka zaviralcev kalcijevih kanalčkov.

Digoksin

Uporaba drugih azolov je bila povezana s povečanjem koncentracij digoksina. Posakonazol torej lahko poveča plazemsko koncentracijo digoksina, zato je treba ob uvedbi in po prenehanju zdravljenja s posakonazolom spremljati koncentracijo digoksina.

Sulfonilsečnine

Med sočasno uporabo glipizida in posakonazola se je pri nekaterih zdravih prostovoljcih znižala koncentracija glukoze. Pri sladkornih bolnikih je priporočljivo spremljati koncentracije glukoze.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

O uporabi posakonazola pri nosečnicah ni dovolj podatkov. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za človeka ni znano.

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati učinkovito kontracepcijo. Posakonazola se ne sme uporabljati pri nosečnicah, razen če korist za mater očitno odtehta možno tveganje za plod.

Dojenje

Posakonazol se izloča v mleko doječih podgan (glejte poglavje 5.3). Izločanje posakonazola v materino mleko pri človeku ni raziskano. Ob uvedbi zdravljenja s posakonazolom je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Posakonazol ni vplival na plodnost podganjih samcev v odmerkih do 180 mg/kg (2,8-krat tolikšna izpostavljenost, kot je dosežena z intravenskim odmerkom 300 mg pri človeku) ali podganjih samic v odmerku do 45 mg/kg (3,4-krat tolikšna izpostavljenost kot z intravenskim odmerkom 300 mg pri bolnikih). Kliničnih izkušenj glede vpliva posakonazola na plodnost pri človeku ni.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Ker so med uporabo posakonazola poročali o nekaterih neželenih učinkih (npr. omotici, zaspanosti, itd.), ki lahko poslabšajo sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, je potrebna previdnost.

4.8 Neželeni učinki

Podatki o varnosti izvirajo predvsem iz študij s peroralno suspenzijo.

Zdravilo Noxafil koncentrat za raztopino za infundiranje so raziskali pri bolnikih z AML ali MDS in pri bolnikih s HSCT, vendar le pri tistih, ki so imeli bolezen presadka proti gostitelju (GVHD) ali tveganje zanjo. Najdaljša izpostavljenost zdravilu v koncentratu za raztopino za infundiranje je bila krajša kot izpostavljenost zdravilu v obliki peroralne suspenzije. Plazemska izpostavljenost zdravilu iz raztopine za infundiranje je bila večja od tiste, ki so jo opazili pri peroralni suspenziji. Večje pogostnosti neželenih učinkov ni mogoče izključiti.

Povzetek varnostnega profila

Varnost posakonazola v koncentratu za raztopino za infundiranje

V prvotnih študijah pri zdravih prostovoljcih je uporabo enkratnega odmerka posakonazola, infundiranega v 30 minutah po perifernem venskem katetru, spremljala 12 % pojavnost reakcij na mestu infundiranja (4 % pojavnost tromboflebitisa). Večkratni odmerki posakonazola, uporabljeni po perifernem venskem katetru, so bili povezani s tromboflebitisom (pojavnost 60 %). Zato so v poznejših študijah posakonazol dajali po centralnem venskem katetru. Če centralni venski kateter ni bil na voljo, so bolniki lahko dobili enkratno 30-minutno infuzijo po perifernem venskem katetru. Če periferno infundiranje traja več kot 30 minut, to poveča pojavnost reakcij na mestu infundiranja in tromboflebitisa.

Varnost posakonazola v koncentratu za raztopino za infundiranje so v kliničnih preskušanjih ocenili pri 268 bolnikih. Bolnike so vključili v neprimerjalno preskušanje farmakokinetike in varnosti posakonazola v koncentratu za raztopino za infundiranje, uporabljenega za antimikotično profilakso (študija 5520). Enajst bolnikov je dobilo enkraten odmerek 200 mg posakonazola v koncentratu za raztopino za infundiranje, 21 bolnikov je dobivalo dnevni odmerek 200 mg mediano 14 dni,

237 bolnikov pa je dobivalo dnevni odmerek 300 mg mediano 9 dni. Podatkov o varnosti za več kot 28-dnevno uporabo ni. Podatkov o varnosti pri starejših bolnikih je malo.

Najpogosteje poročani neželeni učinek (> 25 %), ki se je pojavil med intravensko fazo uporabe posakonazola v odmerku 300 mg enkrat na dan, je bila driska (32 %).

Najpogostejši neželeni učinek (> 1 %), ki je povzročil prekinitev uporabe posakonazola v koncentratu za raztopino za infundiranje v odmerku 300 mg enkrat na dan, je bila AML (1 %).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

V okviru organskih sistemov so neželeni učinki navedeni z naslednjimi kategorijami pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (od ≥ 1/100 do < 1/10), občasni (od ≥ 1/1.000 do < 1/100), redki

(od ≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost.

Preglednica 2. Neželeni učinki, razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti*

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

Pogosti:

nevtropenija

Občasni:

trombocitopenija, levkopenija, anemija, eozinofilija,

 

limfadenopatija, vranični infarkt

Redki:

hemolitično-uremični sindrom, trombotična

 

trombocitopenična purpura, pancitopenija, koagulopatija,

 

krvavitev

Bolezni imunskega sistema

 

Občasni:

alergijska reakcija

Redki:

preobčutljivostna reakcija

 

 

Bolezni endokrinega sistema

 

Redki:

insuficienca nadledvične žleze, znižana raven gonadotropinov

 

v krvi

Presnovne in prehranske motnje

 

Pogosti:

neravnovesje elektrolitov, anoreksija, zmanjšanje apetita,

 

hipokaliemija, hipomagneziemija

Občasni:

hiperglikemija, hipoglikemija

 

 

Psihiatrične motnje

 

Občasni:

nenormalne sanje, zmedenost, motnje spanja

Redki:

psihotična motnja, depresija

Bolezni živčevja

 

Pogosti:

parestezija, omotica, zaspanost, glavobol, disgevzija

Občasni:

konvulzije, nevropatija, hipestezija, tremor, afazija,

 

nespečnost

Redki:

cerebrovaskularni inzult, encefalopatija, periferna nevropatija,

 

sinkopa

Očesne bolezni

 

Občasni:

zamegljen vid, fotofobija, zmanjšanje ostrine vida

Redki:

diplopija, skotom

 

 

Ušesne bolezni, vključno z motnjami

 

labirinta

 

Redki:

okvara sluha

Srčne bolezni

sindrom dolgega QT§, nenormalen elektrokardiogram§,

Občasni:

 

palpitacije, bradikardija, supraventrikularne ekstrasistole,

 

tahikardija

Redki:

torsades de pointes, nenadna smrt, ventrikularna tahikardija,

 

zastoj srca in dihanja, srčno popuščanje, miokardni infarkt

 

 

Žilne bolezni

 

Pogosti:

hipertenzija

Občasni:

hipotenzija, tromboflebitis, vaskulitis

Redki:

pljučna embolija, globoka venska tromboza

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

 

mediastinalnega prostora

 

Občasni:

kašelj, krvavitev iz nosu, kolcanje, zamašen nos, plevritična

 

bolečina, tahipneja

Redki:

pljučna hipertenzija, intersticijska pljučnica, pnevmonitis

Bolezni prebavil

 

Zelo pogosti:

navzea

Pogosti:

bruhanje, bolečine v trebuhu, driska, dispepsija, suha usta,

 

flatulenca, zaprtje, anorektalno nelagodje

Občasni:

pankreatitis, abdominalna distenzija, enteritis, nelagodje v

 

epigastriju, spahovanje, gastroezofagealna refluksna bolezen,

 

edem v ustih

Redki:

krvavitev v prebavilih, ileus

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

Pogosti:

zvišane vrednosti jetrnih testov (zvišanje ALT, zvišanje AST,

 

zvišanje bilirubina, zvišanje alkalne fosfataze, zvišanje GGT)

Občasni:

okvara jetrnih celic, hepatitis, zlatenica, hepatomegalija,

 

holestaza, hepatotoksičnost, nenormalno delovanje jeter

Redki:

odpoved jeter, holestatski hepatitis, hepatosplenomegalija,

 

občutljivost jeter, asteriksis

Bolezni kože in podkožja

 

Pogosti:

izpuščaj, pruritus

Občasni:

razjede v ustih, alopecija, dermatitis, eritem, petehije

Redki:

Stevens-Johnsonov sindrom, vezikularen izpuščaj

Bolezni mišično-skeletnega sistema

 

in vezivnega tkiva

 

Občasni:

bolečine v hrbtu, bolečine v vratu, mišično-skeletna bolečina,

 

bolečine v okončinah

Bolezni sečil

 

Občasni:

akutna odpoved ledvic, odpoved ledvic, zvišanje ravni

 

kreatinina v krvi

Redki:

ledvična tubularna acidoza, intersticijski nefritis

Motnje reprodukcije in dojk

 

Občasni:

menstrualne motnje

Redki:

bolečine v dojkah

Splošne težave in spremembe na

 

mestu aplikacije

 

Pogosti:

pireksija (zvišana telesna temperatura), astenija, utrujenost

Občasni:

edemi, bolečine, mrzlica, splošno slabo počutje, nelagodje v

 

prsnem košu, neprenašanje zdravila, občutek živčnosti,

 

bolečine na mestu infundiranja, flebitis na mestu infundiranja,

 

tromboza na mestu infundiranja, vnetje sluznice

Redki:

edem jezika, edem obraza

 

 

Preiskave

 

Občasni:

spremenjene koncentracije zdravila, znižanje fosforja v krvi,

 

nenormalen rentgenogram prsnega koša

*Na podlagi neželenih učinkov, opaženih s peroralno suspenzijo, gastrorezistentnimi tabletami in koncentratom za raztopino za infundiranje.

§ Glejte poglavje 4.4.

Opis izbranih neželenih učinkov

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Med spremljanjem v obdobju trženja so poročali o hudi okvari jeter s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Izkušenj s prevelikim odmerjanjem posakonazola v koncentratu za raztopino za infundiranje ni.

Med kliničnimi preskušanji niso bili neželeni učinki pri bolnikih, ki so dobili peroralno suspenzijo posakonazola v odmerkih do 1.600 mg/dan, nič drugačni od neželenih učinkov, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so dobivali manjše odmerke. Nenamerno preveliko odmerjanje je bilo zabeleženo pri enem bolniku, ki je 3 dni jemal peroralno suspenzijo posakonazola v odmerku 1.200 mg dvakrat na dan. Raziskovalec ni zabeležil nobenih neželenih učinkov.

Posakonazol se ne odstranjuje s hemodializo. V primeru prevelikega odmerjanja posakonazola ni na voljo nobenega posebnega zdravljenja. V poštev pride podporno zdravljenje.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antimikotiki za sistemsko zdravljenje, derivati triazola. Oznaka ATC: J02A C04.

Mehanizem delovanja

Posakonazol zavira encim lanosterol-14α-demetilazo (CYP51), ki katalizira eno od ključnih stopenj v biosintezi ergosterola.

Mikrobiologija

Dokazano je, da posakonazol in vitro deluje proti naslednjim mikroorganizmom: vrsti Aspergillus

(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), vrsti Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi in vrstam Fusarium, Rhizomucor, Mucor in Rhizopus. Mikrobiološki podatki kažejo, da je posakonazol učinkovit proti vrstam Rhizomucor, Mucor in Rhizopus; vendar je kliničnih podatkov trenutno premalo, da bi lahko ocenili učinkovitost posakonazola proti tem povzročiteljem okužb.

Odpornost

Našli so klinične izolate z zmanjšano občutljivostjo za posakonazol. Glavni mehanizem odpornosti je pridobitev substitucij v tarčni beljakovini, CYP51.

Epidemiološke mejne vrednosti (ECOFF) za Aspergillus spp.

ECOFF vrednosti za posakonazol, ki razlikujejo populacijo divjega tipa od izolatov s pridobljeno odpornostjo, so bile določene po metodologiji EUCAST.

EUCAST ECOFF vrednosti:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Trenutno ni dovolj podatkov za določitev kliničnih mejnih vrednosti za Aspergillus spp. Vrednosti ECOFF niso enake kliničnim mejnim vrednostim.

Mejne vrednosti

Mejne vrednosti EUCAST MIC za posakonazol [občutljivi (S - susceptible); odporni (R - resistant)]:

Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Trenutno ni dovolj podatkov za določitev kliničnih mejnih vrednosti za druge vrste Candide.

Kombinacije z drugimi antimikotiki

Uporaba kombiniranih antimikotičnih zdravljenj naj ne bi zmanjšala učinkovitosti posakonazola ali drugih zdravil, vendar doslej ni kliničnih dokazov, da kombinirano zdravljenje dodatno koristi.

Klinične izkušnje

Povzetek premostitvene študije s posakonazolom v koncentratu za raztopino za infundiranje

Študija 5520 je bila neprimerjalna, multicentrična študija za oceno farmakokinetičnih lastnosti, varnosti in prenašanja posakonazola v koncentratu za raztopino za infundiranje.

Študija 5520 je zajela skupno 279 preiskovancev, vključno z 268, ki so dobili vsaj en odmerek posakonazola v koncentratu za raztopino za infundiranje. Kohorta 0 je bila namenjena za oceno prenašanja enkratnega odmerka posakonazola v koncentratu za raztopino za infundiranje, uporabljenega po centralni liniji.

Populacija preiskovancev za kohorti 1 in 2 je obsegala bolnike z AML ali MDS, ki so nedavno prejemali kemoterapijo in se jim je pojavila, ali je bilo pričakovano, da se jim bo pojavila pomembna nevtropenija. V kohortah 1 in 2 so ocenili skupini z dvema različnima odmerjanjema: 200 mg dvakrat na dan 1. dan in nato 200 mg enkrat na dan (kohorta 1) ter 300 mg dvakrat na dan 1. dan in nato

300 mg enkrat na dan (kohorta 2).

Populacija preiskovancev v kohorti 3 je vključevala: 1) bolnike z AML ali MDS, ki so nedavno prejemali kemoterapijo in se jim je pojavila, ali je bilo pričakovano, da se jim bo pojavila pomembna nevtropenija, oziroma 2) bolnike, ki so imeli opravljeno presaditev hematopoetskih matičnih celic (HSCT) in so prejemali imunosupresivno zdravljenje za preprečevanje ali zdravljenje GVHD. Te vrste bolnikov so predhodno preučevali v ključnem kontroliranem preskušanju peroralne suspenzije posakonazola. Na podlagi rezultatov o farmakokinetiki in varnosti v kohortah 1 in 2 so vsi preiskovanci v kohorti 3 dobili 300 mg dvakrat na dan 1. dan in nato 300 mg enkrat na dan.

Povprečna starost celotne populacije je bila 51 let (razpon 18-82 let), 95 % je bilo belcev, največja etnična skupina ni bila hispanskega oziroma latinskega porekla (92 %), 55 % je bilo moških. Primarni razlog zdravljenja v študiji sta bila ob vstopu v študijo AML ali MDS pri 155 (65 %) preiskovancih in HSCT pri 82 (35 %) preiskovancih.

Zaporedne farmakokinetične vzorce so vzeli 1. dan in v stanju dinamičnega ravnovesja 14. dan vsem preiskovancem v kohorti 1 in 2 ter 10. dan podskupini preiskovancev v kohorti 3. Ta zaporedna farmakokinetična analiza je pokazala, da je 94 % preiskovancev, zdravljenih z odmerkom 300 mg enkrat na dan, v stanju dinamičnega ravnovesja doseglo Cav od 500 do 2.500 ng/ml [Cav je bila povprečna koncentracija posakonazola v stanju dinamičnega ravnovesja, izračunana kot AUC/odmerni interval (24 ur).]. Ta izpostavljenost je bila izbrana glede na farmakokinetiko/farmakodinamiko peroralne suspenzije posakonazola. Preiskovanci, ki so dobivali 300 mg enkrat na dan, so v stanju dinamičnega ravnovesja dosegli povprečno Cav 1.500 ng/ml.

Povzetek študij s peroralno suspenzijo posakonazola

Invazivna aspergiloza

V neprimerjalnem preskušanju zadnje možnosti zdravljenja so za zdravljenje invazivne aspergiloze pri bolnikih z okužbo, odporno na amfotericin B (vključno z liposomskimi oblikami) ali itrakonazol, oziroma pri bolnikih, ki niso prenašali teh zdravil, ovrednotili peroralno suspenzijo posakonazola 800 mg/dan v deljenih odmerkih. Klinične izide so primerjali z izidi zunanje kontrolne skupine, ki so jih dobili na osnovi retrospektivnega pregleda zdravstvene dokumentacije. V zunanji kontrolni skupini je bilo 86 bolnikov, zdravljenih z razpoložljivimi zdravili (kot navedeno zgoraj), večinoma ob istem času in na istih mestih kot bolniki, zdravljeni s posakonazolom. Večina primerov aspergiloze je

veljala za odporne na predhodno zdravljenje tako v skupini, ki je prejemala posakonazol (88 %), kot v zunanji kontrolni skupini (79 %).

Kot prikazuje preglednica 3, je bil uspešen odziv (popolno ali delno izginotje) ob koncu zdravljenja opazen pri 42 % bolnikov, zdravljenih s posakonazolom, in pri 26 % bolnikov iz zunanje skupine. Vendar to ni bila prospektvina, randomizirana in kontrolirana študija, zato je treba vse primerjave z zunanjo kontrolno skupino previdno obravnavati.

Preglednica 3. Skupna učinkovitost peroralne suspenzije posakonazola ob koncu zdravljenja invazivne aspergiloze v primerjavi z zunanjo kontrolno skupino

 

Peroralna suspenzija

Zunanja kontrolna skupina

 

posakonazola

 

 

 

Skupni odziv

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

Uspešnost po vrstah

 

 

 

 

Vse mikološko potrjene

 

 

 

 

Aspergillus spp.3

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

Fusarium spp.

11 od 24 bolnikov, ki so dokazano ali verjetno imeli fuzariozo, so uspešno zdravili s peroralno suspenzijo posakonazola 800 mg/dan v deljenih odmerkih. Srednja vrednost trajanja zdravljenja je bila 124 dni, zdravljenje pa je lahko trajalo do 212 dni. Med osemnajstimi bolniki, ki niso prenašali amfotericina B ali itrakonazola ali ki so imeli okužbe, odporne na amfotericin B ali itrakonazol, so jih sedem uvrstili med odzivne na zdravljenje.

Kromoblastomikoza/micetom

9 od 11 bolnikov so uspešno zdravili s peroralno suspenzijo posakonazola 800 mg/dan v deljenih odmerkih. Srednja vrednost trajanja zdravljenja je bila 268 dni, zdravljenje pa je lahko trajalo do 377 dni. Pet od teh bolnikov je imelo kromoblastomikozo zaradi okužbe s Fonsecaea pedrosoi, 4 pa so imeli micetom, večinoma zaradi okužbe z Madurella spp.

Kokcidioidomikoza

11 od 16 bolnikov so uspešno zdravili (ob koncu zdravljenja popolno ali delno izginotje izhodiščnih znakov in simptomov) s peroralno suspenzijo posakonazola 800 mg/dan v deljenih odmerkih. Srednja vrednost trajanja zdravljenja je bila 296 dni, zdravljenje pa je lahko trajalo do 460 dni.

Profilaksa invazivnih glivnih okužb (študiji 316 in 1899)

Opravljeni sta bili dve randomizirani, kontrolirani študiji profilakse pri bolnikih z velikim tveganjem za pojav invazivnih glivnih okužb.

3Vključuje druge manj pogoste vrste ali neznane vrste.

Študija 316 je bila randomizirano, dvojno slepo preskušanje s peroralno suspenzijo posakonazola (200 mg trikrat na dan) v primerjavi s kapsulami flukonazola (400 mg enkrat na dan) pri bolnikih po alogenski transplantaciji hematopoetskih matičnih celic z reakcijo presadka proti gostitelju (GVHD - graft-versus-host disease). Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila pojavnost dokazanih oziroma verjetnih invazivnih glivnih okužb 16 tednov po randomizaciji, ki jih je ugotavljala neodvisna skupina zunanjih strokovnjakov na slep način. Ključni sekundarni opazovani dogodek je bila pojavnost dokazanih oziroma verjetnih invazivnih glivnih okužb med obdobjem zdravljenja (od prvega odmerka do zadnjega odmerka proučevanega zdravila + 7 dni). Večina (377/600, [63 %]) v študijo vključenih bolnikov je imela na začetku študije akutno GVHD stadija 2 ali 3 ali kronično obsežno GVHD (195/600, [32,5 %]). Zdravljenje s posakonazolom je trajalo povprečno 80 dni in s flukonazolom 77 dni.

Študija 1899 je bila randomizirana, za ocenjevalce slepa študija, ki je primerjala uporabo peroralne suspenzije posakonazola (200 mg trikrat na dan) in suspenzije flukonazola (400 mg enkrat na dan) ali peroralne raztopine itrakonazola (200 mg dvakrat na dan) pri bolnikih z nevtropenijo, ki so prejemali citotoksično kemoterapijo zaradi akutne mieloične levkemije ali mielodisplastičnih sindromov. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila pojavnost dokazanih oziroma verjetnih invazivnih glivnih okužb, ki jih je ugotavljala neodvisna skupina zunanjih strokovnjakov na slep način med obdobjem zdravljenja. Ključni sekundarni opazovani dogodek je bila pojavnost dokazanih oziroma verjetnih invazivnih glivnih okužb 100 dni po randomizaciji. Najpogostejša osnovna bolezen je bila na novo diagnosticirana akutna mieloična levkemija (435/602, [72 %]). Zdravljenje s posakonazolom je trajalo povprečno 29 dni in s flukonazolom/itrakonazolom 25 dni.

V obeh študijah profilaktične uporabe zdravila je bila aspergiloza najpogostejša prebijajoča okužba. Za izsledke obeh študij glejte preglednici 4 in 5. Med bolniki, ki so prejemali profilakso s posakonazolom, je bilo prebijajočih okužb z Aspergillusom manj kot med primerjalnimi bolniki.

Preglednica 4. Izsledki kliničnih študij profilakse invazivnih glivnih okužb

Študija

Peroralna suspenzija

Kontrolna skupinaa

Vrednost p

 

posakonazola

 

 

Odstotek (%) bolnikov z dokazanimi oziroma verjetnimi invazivnimi glivnimi okužbami

Obdobje zdravljenjab

1899d

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

316e

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

 

Določeno časovno obdobjec

 

1899d

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

316 d

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:V študiji 1899 je bilo to obdobje od randomizacije do zadnjega odmerka preučevanega zdravila plus 7 dni, v študiji 316 pa je bilo to obdobje od prvega odmerka do zadnjega odmerka preučevanega zdravila plus 7 dni.

c:V študiji 1899 je bilo to obdobje od randomizacije do 100. dne po randomizaciji, v študiji 316 pa od začetka študije do 111. dne po začetku študije.

d:Vsi randomizirani

e:Vsi zdravljeni

Preglednica 5. Izsledki kliničnih študij profilakse invazivnih glivnih okužb

Študija

 

Peroralna suspenzija posakonazola

Kontrolna skupinaa

 

Odstotek (%) bolnikov z dokazano oziroma verjetno aspergilozo

 

 

Obdobje zdravljenjab

 

1899d

 

2/304 (1)

20/298 (7)

316e

 

3/291 (1)

17/288 (6)

 

 

Določeno časovno obdobjec

 

1899d

 

4/304 (1)

26/298 (9)

316 d

 

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:V študiji 1899 je bilo to obdobje od randomizacije do zadnjega odmerka preučevanega zdravila plus 7 dni, v študiji

316pa je bilo to obdobje od prvega odmerka do zadnjega odmerka preučevanega zdravila plus 7 dni.

c:V študiji 1899 je bilo to obdobje od randomizacije do 100. dne po randomizaciji, v študiji 316 pa od začetka študije do

111.dne po začetku študije.

d:Vsi randomizirani

e:Vsi zdravljeni

V študiji 1899 so značilno manjšo celokupno umrljivost zaradi vseh vzrokov opazili v skupini, ki je prejemala posakonazol [POS 49/304 (16 %) v primerjavi s FLU/ITZ 67/298 (22 %), p = 0,048]. Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen je bila verjetnost preživetja do 100. dne po randomizaciji značilno večja pri bolnikih, ki so prejemali posakonazol. Ta koristen vpliv na preživetje so dokazali, ko so v analizi upoštevali vse vzroke smrti (p = 0,0354), pa tudi smrti, povezane z invazivno glivno okužbo (p = 0,0209).

V študiji 316 je bila celokupna umrljivost podobna (POS 25 %, FLU 28 %), vendar je bil odstotek z invazivno glivno okužbo povezanih smrti v skupini s POS značilno manjši (4/301) kot v skupini s FLU (12/299, p = 0,0413).

Pediatrična populacija

Izkušenj s posakonazolom v koncentratu za raztopino za infundiranje pri pediatričnih bolnikih ni.

Šestnajst bolnikov, starih od 8 do 17 let, so v študiji invazivnih glivnih okužb zdravili s peroralno suspenzijo posakonazola v odmerku 800 mg/dan. Na podlagi razpoložljivih podatkov za 16 od teh pediatričnih bolnikov je varnostni profil zdravila videti podoben kot pri bolnikih, starih ≥ 18 let.

Poleg tega je dvanajst bolnikov, starih od 13 do 17 let, prejemalo peroralno suspenzijo posakonazola v odmerku 600 mg/dan za profilakso invazivnih glivnih okužb (študiji 316 in 1899). Varnostni profil zdravila je pri teh bolnikih, mlajših od 18 let, videti podoben kot pri odraslih. Na podlagi farmakokinetičnih podatkov pri 10 od teh pediatričnih bolnikov je farmakokinetični profil videti podoben kot pri bolnikih, starih ≥ 18 let.

Varnost in učinkovitost zdravila pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 18 let, nista ugotovljeni.

Ocena elektrokardiograma

173 zdravim prostovoljcem in prostovoljkam, starim od 18 do 85 let, so v 12-urnem obdobju posneli več časovno usklajenih EKG, in sicer pred in med uporabo peroralne suspenzije posakonazola

(400 mg dvakrat na dan, zaužite z zelo mastno hrano). V primerjavi z izhodiščem niso opazili klinično pomembnih sprememb povprečnega intervala QTc (Fridericia).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Razmerje farmakokinetika/farmakodinamika

Opazili so korelacijo med količnikom celotne izpostavljenosti zdravilu in vrednosti MIC (AUC/MIC) ter kliničnim izidom. Kritično razmerje za osebe, okužene z Aspergillusom, je bilo ~200. Posebej

pomembno je, da poskušamo zagotoviti, da pri bolnikih, okuženih z Aspergillusom, dosežemo največje plazemske koncentracije (glejte poglavji 4.2 in 5.2 o priporočenih režimih odmerjanja).

Porazdelitev

Po uporabi 300 mg posakonazola v koncentratu za raztopino za infundiranje v 90 minutah je bila povprečna največja koncentracija na koncu infundiranja 3.280 ng/ml (74 % KV). Farmakokinetika posakonazola je v območju terapevtskih odmerkov (od 200 do 300 mg) sorazmerna odmerku tako po enkratnem kot po večkratnem odmerjanju. Volumen porazdelitve posakonazola je 261 l, kar kaže na zunajžilno porazdelitev.

Posakonazol je v veliki meri vezan na beljakovine (> 98 %), predvsem na serumski albumin.

Biotransformacija

Posakonazol v obtoku nima nobenega glavnega presnovka. Od presnovkov v obtoku je večina glukuronidnih konjugatov posakonazola, opazili pa so le majhne količine oksidativnih presnovkov (presnova s CYP450). V urinu in blatu izločeni presnovki zajemajo približno 17 % uporabljenega radioaktivno označenega odmerka posakonazola v peroralni suspenziji.

Izločanje

Po uporabi 300 mg posakonazola v koncentratu za raztopino za infundiranje je izločanje posakonazola počasno; povprečni razpolovni čas (t1/2) je 27 ur in povprečni očistek 7,3 l/uro. Po uporabi 14C-posakonazola v obliki peroralne suspenzije se je radioaktivnost pojavila predvsem v blatu (77 % radioaktivno označenega odmerka); glavni del tega je bila matična spojina (66 % radioaktivno označenega odmerka). Ledvični očistek je manj pomembna pot izločanja; v urinu se izloči 14 % radioaktivno označenega odmerka (< 0,2 % radioaktivno označenega odmerka predstavlja matična spojina). Plazemska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja je dosežena do 6. dne pri uporabi 300 mg odmerka (enkrat na dan po začetnem odmerku dvakrat na dan 1. dan).

Plazemske koncentracije posakonazola so se po uporabi enkratnega odmerka posakonazola v koncentratu za raztopino za infundiranje v območju 50-200 mg povečale več kot sorazmerno z odmerkom, medtem ko so bila v območju 200-300 mg povečanja odvisna od odmerka.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Otroci (< 18 let)

Izkušenj s posakonazolom v koncentratu za raztopino za infundiranje pri pediatričnih bolnikih ni (glejte poglavji 4.2. in 5.3).

Spol

Farmakokinetika posakonazola v koncentratu za raztopino za infundiranje je pri moških in ženskah primerljiva.

Starostniki

Farmakokinetika posakonazola v koncentratu za raztopino za infundiranje je pri mlajših in pri starejših bolnikih primerljiva. V celoti niso ugotovili razlik v varnosti med geriatričnimi bolniki in mlajšimi bolniki, zato geriatričnim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi.

Rasa

O uporabi posakonazola v koncentratu za raztopino za infundiranje pri različnih rasah ni dovolj podatkov.

Pri preiskovancih črne rase so v primerjavi s preiskovanci bele rase ugotovili malenkost manjši (16 %) AUC in Cmax posakonazola v peroralni suspenziji. Vendar pa je bil varnostni profil posakonazola pri preiskovancih črne in bele rase podoben.

Telesna masa

Farmakokinetično modeliranje z obliko peroralnih tablet kaže, da je lahko izpostavljenost posakonazolu manjša pri bolnikih, ki tehtajo več kot 120 kg. Zato je bolnike, ki tehtajo več kot 120 kg, priporočljivo skrbno spremljati glede prebijajočih glivnih okužb. Bolniki z majhno telesno

maso (< 60 kg) imajo večjo verjetnost za povečane koncentracije posakonazola v plazmi in jih je treba skrbno spremljati glede neželenih učinkov.

Okvara ledvic

Po enkratnem odmerku peroralne suspenzije posakonazola blaga in zmerna okvara ledvic (n = 18, očistek kreatinina ≥ 20 ml/min/1,73 m2) nista vplivali na farmakokinetiko posakonazola, zato prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri preiskovancih s hudo okvaro ledvic (n = 6, očistek

kreatinina < 20 ml/min/1,73 m2) je bila AUC posakonazola močno spremenljiva [koeficient variacije (KV) > 96 %] v primerjavi z drugimi kategorijami delovanja ledvic [KV < 40 %]. Ker pa se posakonazol skozi ledvice ne izloča v pomembni meri, ni pričakovati, da bi huda okvara ledvic vplivala na farmakokinetiko posakonazola; prilagajanje odmerka tako ni potrebno. Posakonazol se ne odstranjuje s hemodializo. Zaradi variabilne izpostavljenosti je treba bolnike s hudo okvaro ledvic skrbno spremljati glede prebijajočih glivnih okužb (glejte poglavje 4.2).

Podobna priporočila veljajo za posakonazol v koncentratu za raztopino za infundiranje, vendar pa specifične študije s posakonazolom v koncentratu za raztopino za infundiranje niso bile izvedene.

Okvara jeter

Po enkratnem peroralnem odmerku 400 mg peroralne suspenzije posakonazola pri bolnikih z blago (razred A po Child-Pughu), zmerno (razred B po Child-Pughu) ali hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) (po šest bolnikov na skupino) je bila povprečna AUC od 1,3 - do 1,6- krat večja kot pri odgovarjajočih preiskovancih iz kontrolne skupine, ki so imeli normalno delovanje jeter. Koncentracije nevezanega posakonazola niso bile določene in ni mogoče izključiti možnosti, da pride do večjega povečanja izpostavljenosti nevezanemu posakonazolu od opaženega 60 % povečanja celokupne AUC. Eliminacijski razpolovni čas (t1/2) se je v zadevnih skupinah podaljšal s približno

27 ur na vse do približno 43 ur. Bolnikom z blago do hudo okvaro jeter odmerka sicer ni treba prilagoditi, a je zaradi možne večje plazemske izpostavljenosti priporočljiva previdnost.

Podobna priporočila veljajo za posakonazol v koncentratu za raztopino za infundiranje, vendar pa specifične študije s posakonazolom v koncentratu za raztopino za infundiranje niso bile izvedene.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Kot so opažali tudi pri drugih azolskih antimikotikih, so v študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov posakonazola opazili učinke, povezane z zaviranjem sinteze steroidnih hormonov. V študijah toksičnosti na podganah in psih so opažali supresivne učinke na nadledvično žlezo pri izpostavljenostih, ki so bile enake ali večje od izpostavljenosti, dosežene s terapevtskimi odmerki pri človeku.

Pri psih, ki so 3 mesece dobivali odmerke zdravila za manjšo sistemsko izpostavljenost od tiste, dosežene med uporabo terapevtskih odmerkov pri človeku, se je pojavila fosfolipidoza nevronov. Tega niso opazili pri opicah, ki so zdravilo dobivale eno leto. V 12-mesečnih študijah nevrotoksičnosti na psih in opicah niso opažali funkcionalnih učinkov na osrednje ali periferno živčevje pri sistemskih izpostavljenostih, ki so bile večje od terapevtsko doseženih izpostavljenosti.

V 2-letni študiji na podganah so opažali pljučno fosfolipidozo, ki je povzročila dilatacijo in obstrukcijo alveolov. Ti izsledki ne pomenijo nujno možnosti za funkcionalne spremembe pri človeku.

V farmakološki študiji varnosti ponavljajočih se odmerkov na opicah pri največjih koncentracijah v plazmi, ki so bile 8,9-krat večje od koncentracij, doseženih med uporabo terapevtskih odmerkov pri človeku z uporabo 300 mg počasne intravenske infuzije, na elektrokardiogramih (vključno z

intervaloma QT in QTc) niso opazili nobenih učinkov. V farmakološki študiji varnosti ponavljajočih se odmerkov ehokardiografija pri podganah ni pokazala znakov srčne dekompenzacije pri sistemski izpostavljenosti, ki je bila 2,2-krat večja od terapevtsko dosežene. Zvišan sistolični in arterijski krvni tlak (do 29 mmHg) so opažali pri podganah oz. opicah pri sistemskih izpostavljenostih, ki so bile 2,2-krat oz. 8,9-krat večje od izpostavljenosti, doseženih s terapevtskimi odmerki pri človeku.

V 1-mesečni študiji ponavljajočih se odmerkov so pri opicah opazili pojavnost trombusov/embolusov v pljučih, ki ni bila povezana z odmerkom. Klinični pomen tega izsledka ni znan.

Pri podganah so bile opravljene študije razmnoževanja ter peri- in post-natalnega razvoja. Pri izpostavljenostih, manjših od izpostavljenosti, doseženih s terapevtskimi odmerki pri človeku, je posakonazol povzročil spremembe skeleta in malformacije, distocijo, podaljšanje gestacije, manjše povprečno število mladičev in manjšo postnatalno življenjsko sposobnost. Pri kuncih je bil posakonazol embriotoksičen pri izpostavljenostih, večjih od izpostavljenosti, doseženih s terapevtskimi odmerki. Tako kot pri drugih azolskih antimikotikih so ti učinki na razmnoževanje šteli za posledico z zdravljenjem povezanega učinka na steroidogenezo.

Posakonazol v študijah in vitro in in vivo ni bil genotoksičen. Študije kancerogenosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

V predklinični študiji intravenske uporabe posakonazola pri zelo mladih psih (ki so zdravilo prejemali v starosti od 2 do 8 tednov) so pri živalih, ki so dobivale zdravilo, opazili večjo pojavnost povečanja možganskih prekatov kot pri sočasnih kontrolnih živalih. Po nadaljnjem 5-mesečnem obdobju brez zdravila med kontrolno skupino živali in skupino, ki je dobivala zdravilo, niso opazili razlike v pojavnosti povečanja možganskih prekatov. Psi, ki se jim je pojavila ta sprememba, niso imeli nevroloških, vedenjskih ali razvojnih nepravilnosti. Podobne spremembe niso ugotovili med peroralno uporabo posakonazola pri juvenilnih psih (starih od 4 dni do 9 mesecev). Klinični pomen tega izsledka ni znan, zato uporaba posakonazola v koncentratu za raztopino za infundiranje ni priporočljiva pri bolnikih, mlajših od 18 let (glejte poglavje 4.2).

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

natrijev sulfobutileter betaciklodekstrin (SBECD) dinatrijev edetat

klorovodikova kislina [za prilagoditev pH] natrijev hidroksid [za prilagoditev pH] voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zdravila Noxafil se ne sme razredčiti z:

raztopino Ringerjevega laktata

5 % glukozo z raztopino Ringerjevega laktata

4,2 % raztopino natrijevega hidrogenkarbonata

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj, ko je pripravljeno. Če ni uporabljeno takoj, je mogoče raztopino shranjevati do 24 ur, shranjeno v hladilniku pri temperaturi od

2 °C do 8 °C. To zdravilo je samo za enkratno uporabo.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku pri temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Za pogoje shranjevanja po razredčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Viala iz stekla tipa I, zaprta z zamaškom iz brombutilne gume in aluminijasto zaporo; viala vsebuje 16,7 ml raztopine.

Velikost pakiranja: 1 viala

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Navodila za dajanje zdravila Noxafil koncentrat za raztopino za infundiranje

Pustite, da se ohlajena viala z zdravilom Noxafil ogreje na sobno temperaturo.

Aseptično prenesite 16,7 ml posakonazola v intravensko vrečko (ali steklenico), ki vsebuje od 150 ml do 283 ml kompatibilne mešanice topila (glejte spodaj seznam topil), odvisno od končne koncentracije, ki jo je treba doseči (naj ne bo nižja od 1 mg/ml in naj ne presega

2 mg/ml).

Zdravilo dajte po centralni venski liniji, ki vključuje centralni venski kateter ali periferno vstavljen centralni kateter (PICC), v počasni intravenski infuziji približno 90 minut. Zdravila Noxafil koncentrat za raztopino za infundiranje se ne sme dati kot bolus.

Če centralni venski kateter ni na voljo, je mogoče enkratno intravensko infuzijo dati po perifernem venskem katetru v količini, s katero se doseže koncentracija približno 2 mg/ml. Če je zdravilo uporabljeno po perifernem venskem katetru, mora infundiranje trajati približno

30 minut.

Opomba: V kliničnih preskušanjih je večkratno periferno infundiranje v isto veno povzročilo reakcije na mestu infundiranja (glejte poglavje 4.8).

Zdravilo Noxafil je samo za enkratno uporabo.

Po isti intravenski liniji (ali kanili) kot zdravilo Noxafil koncentrat za raztopino za infundiranje je hkrati mogoče infundirati naslednja zdravila:

amikacinijev sulfat

ciprofloksacin

daptomicin

dobutaminijev klorid

famotidin

filgrastim

gentamicinijev sulfat

hidromorfonijev klorid

kalijev klorid

kaspofungin

levofloksacin

lorazepam

meropenem

mikafungin

morfinijev sulfat

noradrenalinijev bitartrat

vankomicinijev klorid

Zdravil, ki niso navedena na zgornjem seznamu, se ne sme dajati skupaj z zdravilom Noxafil po isti intravenski liniji (ali kanili).

Zdravilo Noxafil koncentrat za raztopino za infundiranje je treba pred uporabo pregledati, da ne vsebuje delcev. Barva raztopine zdravila Noxafil je v območju od brezbarvne do bledo rumene. Sprememba barve v tem območju ne vpliva na kakovost zdravila.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Zdravila Noxafil se ne sme razredčiti z:

raztopino Ringerjevega laktata

5 % glukozo z raztopino Ringerjevega laktata

4,2 % raztopino natrijevega hidrogenkarbonata

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so navedena spodaj:

5 % glukoza v vodi

0,9 % natrijev klorid

0,45 % natrijev klorid

5 % glukoza in 0,45 % natrijev klorid

5 % glukoza in 0,9 % natrijev klorid

5 % glukoza in 20 mEq KCl

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/05/320/004

1 viala

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 25. oktober 2005

Datum zadnjega podaljšanja: 25. oktober 2010

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept