Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nuedexta (dextromethorphan / quinidine) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - N07XX59

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaNuedexta
ATC kodaN07XX59
Substancadextromethorphan / quinidine
ProizvajalecJenson Pharmaceutical Services Limited

1. IME ZDRAVILA

NUEDEXTA 15 mg/9 mg trde kapsule

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena kapsula vsebuje dekstrometorfanijev bromid monohidrat, kar je enako 15,41 mg dekstrometorfana, in kinidinijev sulfat dihidrat, kar je enako 8,69 mg kinidina.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena trda kapsula vsebuje 119,1 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

 

za

promet

 

 

trda kapsula

 

 

 

 

 

Opečnato rdeča želatinasta kapsula velikosti 1 z belo oznako „DMQ / 20-10“.

 

 

dovoljenja

 

 

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

 

 

 

ve

 

Zdravilo NUEDEXTA je indicirano za simptomatskoč

zdravljenje psevdobulbarne paralize (PBP) pri

odraslih (glejte poglavje 4.4). Učinko itost so proučevali samo pri bolnikih, pri katerih je bila osnovna

bolezen amiotrofična lateralna skleroza ali multipla skleroza (glejte poglavje 5.1).

 

 

nima

 

 

4.2 Odmerjanje in nač n uporabe

 

 

Odmerjanje

 

 

 

 

Zdravilo

 

 

 

Priporočeni začetni odmerek zdravila NUEDEXTA je 15 mg/9 mg enkrat na dan. Priporočeni

razpored titracije odmerka je naslednji:

 

 

1. te en (1.–7. dan):

 

 

 

Bolnik mora v prvih 7 dnevih jemati po eno kapsulo zdravila NUEDEXTA 15 mg/9 mg enkrat

 

na dan, zjutraj.

 

 

 

2.–4. teden (8.–28. dan):

Bolnik mora 21 dni jemati po eno kapsulo zdravila NUEDEXTA 15 mg/9 mg dvakrat na dan, eno zjutraj in eno zvečer z 12-urnim presledkom.

Od 4. tedna naprej:

Če je klinični odziv z zdravilom NUEDEXTA 15 mg/9 mg zadosten, je treba nadaljevati z odmerkom, ki ga je bolnik jemal med 2.–4. tednom.

Če je klinični odziv z zdravilom NUEDEXTA 15 mg/9 mg nezadosten, je treba predpisati zdravilo NUEDEXTA 23 mg/9 mg, ki ga mora bolnik jemati dvakrat na dan, po eno kapsulo zjutraj in eno zvečer z 12-urnim presledkom.

Največji odmerek zdravila NUEDEXTA od 4. tedna naprej je 23 mg/9 mg dvakrat na dan.

Če bolnik pozabi vzeti odmerek, ne sme vzeti dodatnega odmerka, ampak mora vzeti naslednji predpisani odmerek ob običajnem času. Bolnik v 24-urnem obdobju ne sme vzeti več kot 2 kapsuli, pri čemer mora biti presledek med vsakim odmerkom 12 ur.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

Bolniki z ledvično in jetrno okvaropromet

Klinične študije niso vključile zadostnega števila bolnikov, starih ≥ 65 let, da bi lahko zagotovo

potrdili, ali se odzivajo drugače glede na učinkovitost in varnost. Farmakokinetična analiza populacije

je pokazala podobno farmakokinetiko pri bolnikih, starih < 65 let, in bolnikih, starih ≥ 65 let (glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih z blago do zmerno ledvično ali jetrno okvaro prilagajanje odmerkaza ni potrebno (glejte poglavje 4.4). Če pa se pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro pojavi poveč na pojavnost neželenih učinkov, se pri teh bolnikih priporoča dodatno spremljanje neželenih učinkov. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (stopnja C po Child-Pughovi lestvici) ali hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina

< 30 ml/min/1,73 m2) je treba morebitna tveganja, povezana z uporabo tega zdravila, oceniti glede na zdravstvene potrebe (glejte poglavje 5.2).

Genotip CYP2D6

Pri bolnikih z nedelujočim encimom CYP2D6, tj. počasnih metabolizatorjih (PM), odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s povečano dejavnostjo encima CYP2D6, tj. ultrahitrih metabolizatorjih (UM),

vzeti dve kapsuli, je priporočeni presledek med odmerkoma 12 ur. Kapsule se lahko jemljejo s hrano ali brez nje.

odmerka ni treba prilagajati; glejte poglavje 5.2. Če je klinični odziv nezadosten, glejte priporočeni

razpored titracije odmerka.

č

dovoljenja

 

 

 

 

Pediatrična populacija

 

 

 

Zdravilo NUEDEXTA ni primerno za veuporabo pri pediatrični populaciji za simptomatsko zdravljenje

psevdobulbarne paralize.

 

 

Način uporabe

nima

 

 

 

 

 

Kapsule se smejo up rabljati samo peroralno, ob približno istem času vsak dan. Če je treba v 24 urah

Zdravilo

 

 

 

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilni učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Bolniki z anamnezo trombocitopenije, hepatitisa, depresije kostnega mozga ali lupusu podobnega sindroma, ki so jih povzročili kinidin, kinin ali meflokin (glejte poglavje 4.4).

Bolniki, ki se sočasno zdravijo s kinidinom, kininom ali meflokinom (glejte poglavje 4.5).

Bolniki s podaljšanim intervalom QT, kongenitalnim sindromom dolgega intervala QT ali anamnezo, ki kaže na ventrikularno tahikardijo tipa torsades de pointes (glejte poglavje 4.4).

Bolniki, ki se sočasno zdravijo s tioridazinom, zdravilom, ki pomembno podaljša interval QT in se primarno presnavlja z encimom CYP2D6. Interakcija z zdravilom NUEDEXTA lahko poveča učinek na interval QT (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Bolniki s kompletnim atrioventrikularnim (AV) blokom brez vsajenega srčnega spodbujevalnika ali bolniki z velikim tveganjem za kompletni AV-blok (glejte poglavje 4.4).

Bolniki, ki jemljejo zaviralce monoamin-oksidaze (MAOI) ali so jemali zaviralce MAO v preteklih 14 dneh, zaradi tveganja resnih in morebitno smrtnih interakcij med zdravili, vključno s serotoninskim sindromom. Zdravljenje z zaviralci MAO se sme začeti šele, ko je od prekinitve jemanja zdravila NUEDEXTA preteklo vsaj 14 dni (glejte poglavje 4.5).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zdravilo Nuedexta je primerno samo za zdravljenje PBP, in ne za druge vzrokeprometčustvene labilnosti. PBP je posledica nevroloških bolezni, ki prizadenejo možgane, ali možganske poškodbe. Opredeljena je z epizodami nehotenega čustvenega izražanja s smehom in/ali jokom, ki ga ni m g če nadzorovati in ni skladno ali sorazmerno z bolnikovim čustvenim stanjem ali razpoloženjem. P ed začetkom zdravljenja z zdravilom NUEDEXTA je treba bolnika natančno oceniti, da se otrdi diagnoza PBP. Za postavitev diagnoze sta ključna osnovno nevrološko stanje, za katerega je zn no, da povzroča PBP, in

potrditev, da epizode čustvenega izražanja niso skladne ali sorazmerne

bolnikovim čustvenim

stanjem ali razpoloženjem.

dovoljenja

za

 

Trombocitopenija

Kinidin lahko v večjih odmerkih, kot jih vsebuje zdravilo NUEDEXTA, povzroči imunsko trombocitopenijo, ki je lahko huda ali smrtna. Tveganje za trombocitopenijo, povezano z manjšim odmerkom kinidina v zdravilu NUEDEXTA, ni znano. Pred trombocitopenijo ali sočasno z njo se lahko pojavijo nespecifični simptomi, kot so om tica, mrzlica, povišana telesna temperatura, navzea in bruhanje. Če se pojavi trombocitopenija, je treba z ravljenje z zdravilom NUEDEXTA takoj prekiniti, razen če je jasno, da trombocitopenija ni povezana z zdravilom. Poleg tega se zdravilo ne sme ponovno uvesti pri preobčutljivih bolnikih,čsaj se lahko pojavi hitrejša in hujša trombocitopenija kot pri prvi epizodi. Zdravilo se ne sme uporabiti,ve če obstaja sum na imunsko trombocitopenijo, ki je posledica strukturno sorodnih zdravilnih učinkovin, vključno s kininom in meflokinom, saj se lahko pojavi navzkrižna občutljivost.nimaTrombocitopenija, povezana s kinidinom, navadno (vendar ne vedno) izzveni v nekaj dneh po prekinitvi jemanja zdravila, ki povzroča preobčutljivost.

Druge preobčutljivostne reakcije

VečjiZdraviloodmerki kinidina so bili povezani tudi z lupusu podobnim sindromom, ki vključuje poliartritis, včasih skupaj s poz t vnim izvidom preiskave za antinuklearna protitelesa. Druge povezave

vključujejo izpuščaj, bronhospazem, limfadenopatijo, hemolitično anemijo, vaskulitis, uveitis, angioedem, gr nulocitozo, Sjögrenov sindrom, mialgijo, povišanje ravni skeletnomišičnih encimov v serumu in pnevmonitis. Dekstrometorfan je lahko povezan tudi s preobčutljivostnimi reakcijami, vključno z urtikarijo, angioedemom in zasoplostjo.

Hepatotoksičnost

Pri bolnikih, ki so prejemali kinidin, so poročali o hepatitisu, vključno z granulomatoznim hepatitisom, ki se je navadno pojavil v prvih tednih zdravljenja. Na to lahko kaže povišana telesna temperatura, pojavijo pa se lahko tudi trombocitopenija ali drugi znaki preobčutljivosti. Če se pojavi hepatitis, je treba jemanje zdravila NUEDEXTA prekiniti, razen če je jasno, da hepatitis ni povezan z zdravljenjem. Pri večini primerov po prekinitvi kinidina pride do izboljšanja.

Učinki na srce

Zdravilo NUEDEXTA lahko podaljša interval QTc in posledično povzroči ventrikularno tahikardijo tipa torsades de pointes. Hipokaliemijo in hipomagneziemijo je treba popraviti pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem pa je treba spremljati ravni kalija in magnezija v serumu, če je to klinično indicirano. Če se zdravljenje z zdravilom NUEDEXTA uvaja pri bolnikih s tveganjem podaljšanja intervala QT, je treba ob izhodišču in 2 uri po prvem odmerku na tešče (kar je blizu Tmax

kinidina) opraviti elektrokardiografsko (EKG) oceno intervala QT. To vključuje bolnike z nepravilnostmi intervala QT v družinski anamnezi, bolnike, ki sočasno jemljejo zdravila, ki podaljšajo interval QT, in bolnike s hipertrofijo levega prekata (LVH) in/ali disfunkcijo levega prekata (LVD). LVH in LVD bosta verjetneje prisotna pri bolnikih s kronično hipertenzijo, potrjeno koronarno boleznijo ali možgansko kapjo v anamnezi.

Morebitno nevarnost lahko predstavlja predvsem sočasno jemanje zdravil, ki podaljšajo interval QT in se primarno presnavljajo z encimom CYP2D6 (glejte spodaj). Sočasna uporaba tioridazina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Če se zdravilo NUEDEXTA daje sočasno s flekainidom, klorpromazinom in haloperidolom, je potrebna previdnost. Učinek te kombinacije na bolnikov interval QTc je treba pred odmerjanjem in po njem oceniti z EKG.

Če se dejavniki tveganja za podaljšanje intervala QTc med zdravljenjem z zdravilom NUEDEXTA znatno spremenijo, je treba ponovno oceniti EKG. Če se pri bolniku pojavijo simptomi, ki lahko kažejo na pojav srčnih aritmij, npr. sinkopa ali palpitacije, je treba jemanje zdravila NUEDEXTA prekiniti in opraviti dodatno oceno bolnika.

Sočasna uporaba substratov/zaviralcev CYP2D6

Kinidin v zdravilu NUEDEXTA zavira encim CYP2D6 pri bolnikih, pri katerih encim CYP2D6 ni

 

promet

genetsko odsoten ali nima počasne dejavnosti („Počasni metabolizatorji encima CYP2D6“, glejte

„Farmakogenomika“ v poglavju 5.2). Zaradi tega učinka na encim CYP2D6 lahko kopičenje

za

 

primarnih snovi v zdravilu in/ali odsotnost tvorbe aktivnih presnovkov vpliva na varnost in/ali

učinkovitost zdravil, ki se uporabljajo sočasno zdovoljenjazdravilom NUEDEXTA in jih presnavlja encim

CYP2D6 (glejte poglavje 4.5). Zdravilom, ki so odvisna od pres ove z encimom CYP2D6, predvsem zdravilom s sorazmerno ozkim terapevtskim indeksom, se tr ba med zdravljenjem z zdravilom NUEDEXTA navadno izogibati, o čemer je treba obvestiti tudi bolnika. Če je sočasna uporaba substrata encima CYP2D6 nujna, je treba odmerek substrata CYP2D6 ustrezno zmanjšati skladno s farmakokinetiko zadevnega substrata (glejte poglavje 4.5). Pregled trenutnih bolnikovih zdravil je ključen del ocene bolnikov, za katere se predlaga z ravljenje z zdravilom NUEDEXTA.

Serotoninski sindrom

č

ve

Če se zdravilo NUEDEXTA uporablja skupaj z drugimi serotoninergičnimi zdravili, se lahko tveganje za „serotoninski sindrom“ poveča zaradi farmakodinamične interakcije. Simptomi serotoninskega simptoma vključujejo spremenjenonimaduševno stanje, hipertenzijo, nemir, mioklonus, hipertermijo, hiperrefleksijo, diaforezo, drgetanje in tremor. Če se pojavijo ti simptomi, je treba zdravljenje prekiniti. Sočasna uporaba z zaviralci MAO je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Triciklični

antidepresivi (npr. deziprami , nortriptilin, imipramin, amitriptilin) se presnavljajo z encimom CYP2D6,Zdravilozato so prav tako izpostavljeni farmakokinetični interakciji s kinidinom. Z vidika farmakodinamičn h n farmakokinetičnih interakcij sočasna uporaba zdravila NUEDEXTA in

tricikličnih antidepresivov ni priporočljiva zaradi povečanega tveganja za serotoninski sindrom (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s selektivnimi zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI), je potrebna previdnost.

Omotica

Zdravilo NUEDEXTA lahko povzroči omotico (glejte poglavje 4.8). Uvesti je treba previdnostne ukrepe za zmanjšanje tveganja za padce, predvsem pri bolnikih z motorično okvaro, ki vpliva na hojo, ali padce v anamnezi.

Antiholinergični učinki kinidina

Bolnike je treba spremljati za poslabšanje kliničnega stanja pri miasteniji gravis in drugih stanj, na katera lahko neželeno vplivajo antiholinergični učinki.

Zloraba drog in odvisnost od njih

Dekstrometorfan je nekompetitivni antagonist NMDA z majhno afiniteto in agonist receptorja sigma- 1, katerega potencial za zlorabo, toleranco ali telesno odvisnost se ni sistematično proučeval na živalih ali pri ljudeh. Vendar so poročali o primerih zlorabe dekstrometorfana, predvsem pri mladostnikih.

Študije medsebojnega delovanja so izvedli samo pri odraslih.

Zaradi možnosti zlorabe dekstrometorfana morajo zdravniki pri bolnikih oceniti, ali obstaja zloraba drog v anamnezi, in take bolnike pozorno spremljati za znake napačne uporabe ali zlorabe (npr. razvoj tolerance, povečanje odmerka, vedenje, ki kaže na zasvojenost).

Poleg tega je treba zaradi morebitne tolerance redno in dolgoročno spremljati vzdrževanje kliničnega učinka zdravila NUEDEXTA pri bolniku, s čimer se potrdi nenehna korist zdravila.

Opozorilo o laktozi

Zdravilo NUEDEXTA vsebuje laktozo. Bolniki z redkimi dednimi težavami, kot so intoleranca za galaktozo, laponska oblika zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcija glukoze/galaktoze, tega zdravila ne smejo jemati.

kot sta fenelzin in moklobemid, ali pri bolnikih, ki so v zadnjih 14 dneh jem li zaviralceprometMAO, saj

4.5

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zaviralci MAO

Zdravilo NUEDEXTA se ne sme uporabljati v kombinaciji z zaviralci monoamin-oksidaze (MAOI),

obstaja tveganje za serotoninski sindrom (glejte poglavje 4.3).

za

 

Zaviralci encima CYP3A4

dovoljenja

 

 

 

Kinidin se presnavlja z encimom CYP3A4. Sočasna uporaba zdravil, ki zavirajo encim CYP3A4, lahko pričakovano poviša ravni kinidina v plazmi, kar lahko pov ča tveganje, povezano s podaljšanjem intervala QTc. Močnim in zmernim zavira cem CYP3A4 se je treba med zdravljenjem z zdravilom NUEDEXTA izogibati. Ti med drugim vključujejo atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritona ir, sakvinavir, telitromicin, amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicin, flukonazol, fosamprenavir, sok grenivke in verapamil. Če je sočasno zdravljenje z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A4 nujno, je priporočljivo, da se pred uporabo

zdravila NUEDEXTA in pozneje ob ustreznih asovnih točkah opravi elektrokardiografska (EKG)

ocena intervala QT.

č

ve

Induktorji jetrnih encimov

Kinidin se presnavlja z encimom CYP3A4. Močni induktorji CYP3A4 (npr. rifampicin, fenitoin,

fenobarbital, karbamazepin,nimašentjanževka/Hypericum perforatum) lahko pospešijo presnovo kinidina, kar povzroči manjše ko ce tracije v plazmi in posledično zmanjšano zaviranje encima CYP2D6. To

Substrati encima CYP2D6

lahko povzroči zmanjšane, morebitno nezadostno terapevtske koncentracije dekstrometorfana v plazmi in zmanjšanoZdraviloučink v t st zdravila NUEDEXTA.

Kinidin je močan zaviralec encima CYP2D6. Zdravljenje z zdravilom NUEDEXTA lahko zato povzroči povišane ravni v plazmi in kopičenje sočasnih zdravil, ki se obsežno presnavljajo z encimom CYP2D6. Substrati encima CYP2D6 vključujejo nekatere beta-adrenergične antagoniste, kot je metoprolol, antipsihotike, kot so haloperidol, perfenazin in aripiprazol, antidepresive, kot so nortriptilin, imipramin, amitriptilin ter dezipramin, kemoterapevtik tamoksifen in zaviralec prenašalca noradrenalina, atomoksetin. Tioridazin, substrat encima CYP2D6, ki prav tako podaljša interval QT, je kontraindiciran (glejte poglavje 4.3). Pri sočasni uporabi flekainida, klorpromazina ali haloperidola, substratov encima CYP2D6, ki prav tako podaljšajo interval QT, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Pri predzdravilih, katerih delovanje je odvisno od presnovkov, ki jih tvori encim CYP2D6 (na primer kodeina in hidrokodona, pri katerih se zdi, da sta analgetični in antitusični učinek odvisna od morfina oziroma hidromorfona), lahko zdravilo NUEDEXTA zmanjša učinek zaradi zaviranja encima CYP2D6 in posledično poslabšane tvorbe aktivnega presnovka.

Medsebojno delovanje z dezipraminom in paroksetinom so proučevali v nadzorovanih kliničnih preskušanjih z večjim odmerkom kombinacije dekstrometorfana/kinidina (23 mg dekstrometorfana/26 mg kinidina) kot v tem zdravilu; rezultati študij so opisani spodaj. Nobenih drugih interakcij s substrati encima CYP2D6 niso proučevali sistematično.

Dezipramin (substrat encima CYP2D6)

Triciklični antidepresiv dezipramin se primarno presnavlja z encimom CYP2D6. Opravili so študijo medsebojnega delovanja večjega odmerka kombinacije dekstrometorfana/kinidina (23 mg dekstrometorfana/26 mg kinidina) in dezipramina 25 mg. Kombinacija dekstrometorfana/kinidina je povečala stanje dinamičnega ravnovesja ravni dezipramina za približno 8-krat. Sočasna uporaba zdravila NUEDEXTA in tricikličnih antidepresivov ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Paroksetin (zaviralec in substrat encima CYP2D6)

promet

Selektivni zaviralec ponovnega privzema serotonina (SSRI), paroksetin, se primarno presnavlja z

encimom CYP2D6 in je prav tako močan zaviralec encima CYP2D6. V študiji medsebojn ga delovanja se je paroksetinu v stanju dinamičnega ravnovesja dodal večji odmerek ko binacije dekstrometorfana/kinidina (23 mg dekstrometorfana/26 mg kinidina). Izpostavljen st paroksetinu (AUC0–24) se je povečala za 1,7-krat, Cmax. pa za 1,5-krat. Če se sočasno pred iše zd avilo

NUEDEXTA in paroksetin, je treba začetni odmerek paroksetina zmanjšati. Potem se lahko odmerek

 

 

za

paroksetina prilagodi na podlagi kliničnega odziva, vendar odmerek, večji od 35 mg/dan, ni

priporočljiv.

dovoljenja

 

Antagonisti receptorjev NMDA (memantin)

 

 

 

Dekstrometorfan in memantin sta antagonista receptorjev N-metil-D-aspartata (NMDA), kar lahko teoretično povzroči aditivni učinek na receptorjih NMDA in mor bitno povečano pojavnost neželenih učinkov. Opravili so študijo medsebojnega delovanja večjega odmerka kombinacije dekstrometorfana/kinidina (23 mg dekstrometorfana/26 mg kinidina) in memantina v odmerku

20 mg/dan. Razlika v koncentracijah dekstromet rfana ter dekstrorfana v plazmi pred uporabo memantina in po njej ni bila statistično pomembna, učinkov na koncentracije memantina v plazmi

 

č

pred uporabo kombinacije dekstrometorfana/kini ina in po njej pa ni bilo. Ob dodajanju memantina se

je koncentracija kinidina v plazmi povečala za 20–30 %. Opazili niso nobenih očitnih

farmakodinamičnih interakcij.

ve

 

Digoksin in drugi substratinimaP-glikoproteina

Kinidin je zaviralec P-glikoproteina. Sočasna uporaba kinidina in digoksina, substrata P-glikoproteina, povzroči tudi do dvakrat v šje ravni digoksina v serumu. Koncentracije digoksina v plazmi je treba

Alkohol

pozorno spremljati pri bol ikih, ki sočasno jemljejo zdravilo NUEDEXTA, in po potrebi zmanjšati odmerekZdravilodigoksina. Druga substrata P-glikoproteina, pri katerih bo morda treba razmisliti o zmanjšanju odmerka, sta tikagrelor in dabigatran eteksilat.

Pri uporabi tega zdravila v kombinaciji z alkoholom ali drugimi zdravili z delovanjem na osrednje živčevje, ki lahko povečajo tveganje za neželene učinke, kot sta somnolenca in omotica, je treba biti previden.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi zdravila NUEDEXTA pri nosečnicah ni ali pa so omejeni. Študije na živalih (podganah in kuncih) so pokazale toksičnost za razvoj, vključno s teratogenostjo in smrtnostjo pri zarodkih (glejte poglavje 5.3).

Ker lahko to zdravilo poškoduje plod, njegova uporaba ni priporočljiva med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.

Dojenje

Kinidin se izloča v materino mleko, ni pa znano, ali se dekstrometorfan prav tako izloča v materino mleko. Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti.

Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom NUEDEXTA, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

V predkliničnih študijah na podganjih samcih in samicah niso opazili nobenega učinka na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo NUEDEXTA nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba opozoriti na morebitne učinke na osrednje živčevje, kotprometso somnolenca, omotica ter sinkopa ali poslabšan vid (glejte poglavje 4.8), in jim svetovati, naj ne vozijo ali upravljajo strojev, če se pojavijo ti simptomi.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

za

 

Varnost zdravila NUEDEXTA so proučevali v 12-tedenski dvojno slepi, r ndomizirani, s placebom

nadzorovani, multicentrični študiji pri 326 bolnikih s PBP in osnovno boleznijo ALS (60 %) ali MS dovoljenja

(40 %) ter sledilni odprti podaljšani fazi s podskupino bolnikov v tej študiji (253 bolnikov), ki je trajala dodatnih 84 dni.

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so bi i gastrointestinalne motnje (kot sta diareja in navzea), bolezni živčevja (kot so omotica, glavobol, s mn lenca) in utrujenost.

Pri zdravilu NUEDEXTA so poročali o resnih neželenih učinkih; ti so mišična spastičnost,

respiratorna depresija in zmanjšana nasičenost s kisikom v krvi.

 

č

 

ve

Deset bolnikov je študijo prekinilo zaradi n želenih učinkov, eden od njih zaradi resnega neželenega

učinka (vedno hujša mišična spastičnost).

nima

 

Povzetek neželenih učinkov v obliki preglednice

Neželeni učinki, ki so bili v s placebom nadzorovani in odprti podaljšani fazi zgoraj omenjene študije

vsaj morebitno povezani z zdravljenjem z zdravilom NUEDEXTA, so navedeni spodaj glede na

 

Zdravilo

 

 

organski sistem in p

g stnost.

 

 

zelo pogosti (≥1/10);

 

 

 

pogosti (≥1/100 do <1/10);

 

 

občasni (≥1/1.000 do <1/100);

 

 

redki (≥1/10.000 do <1/1.000);

 

 

zelo re ki (<1/10.000).

 

 

 

 

 

 

Organski sistem

 

 

Pogostnost

Neželeni učinek

 

 

 

 

Presnovne in prehranske

 

občasni

zmanjšan tek

motnje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

redki

anoreksija

 

 

 

 

 

Psihiatrične motnje

 

 

občasni

tesnoba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bruksizem, konfuznost, depresivno razpoloženje,

 

 

 

 

redki

depresija, dezorientiranost, zbujanje zgodaj zjutraj,

 

 

 

 

apatičnost, halucinacije, impulzivno vedenje,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

indiferentnost, nespečnost, nemir, motnje spanja

Bolezni živčevja

 

 

pogosti

omotica, glavobol, somnolenca

 

 

občasni

 

disgevzija, hipersomnija, mišična spastičnost, sinkopa, padci

 

 

 

 

 

 

 

redki

 

motnje ravnotežja, nenormalna koordinacija, disartrija,

 

 

 

motorična disfunkcija, parestezija, parapareza, sedacija

 

 

 

 

Očesne bolezni

 

redki

 

diplopija, zamegljen vid

 

 

 

 

 

 

 

Ušesne bolezni, vključno

 

občasni

 

kinetoza, tinitus

 

z motnjami labirinta

 

 

 

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

občasni

 

atrioventrikularni blok prve stopnje, podaljšanje intervala

 

 

QT na elektrokardiogramu

 

 

 

 

 

 

 

 

redki

 

miokardni infarkt, palpitacije, prekatne ekstrasistole

Bolezni dihal, prsnega

 

 

 

epistaksa, bolečina v grlu in žrelu, respiratorna

koša in mediastinalnega

 

redki

 

 

 

depresija, rinoreja, zehanje

prostora

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

 

pogosti

 

diareja, navzea

 

 

 

 

 

 

 

 

občasni

 

bolečina v trebuhu, zaprtost, suha usta, flatulenca, neugodje

 

 

 

v želodcu, bruhanje

 

 

 

 

 

 

 

 

redki

 

nenormalno blato, dispepsija, gast itis, ralna

 

 

 

hipoestezija, oralna parestezija, oktalgija, suh jezik

 

 

 

 

 

 

 

 

promet

Bolezni jeter, žolčnika in

 

občasni

 

povišana raven jetrnih encimov (GGT, AST, ALT)

žolčevodov

 

 

 

 

 

 

 

redki

 

holelitiaza, povišana raven bilirubina v krvi, nenormalni

 

 

 

 

za

 

 

 

 

izvidi preiskav jetrnega delov nja

Bolezni kože in

 

občasni

 

izpuščaj

 

podkožja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

redki

 

eritem, hiperhidroza, obrazna hipoestezija, nočno potenje

 

 

 

 

 

 

Bolezni mišično-

 

občasni

 

mišični spazmi

 

skeletnega sistema in

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

 

 

 

 

redki

 

skeletno-mišična togost, mialgija, bolečina v vratu, bolečina

 

 

 

dovoljenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

v okončini

 

 

 

 

 

č

 

Bolezni sečil

 

redki

 

polakisurija

 

Motnje produkcije in

 

redki

vespolna disfunkcija

 

dojk

 

 

 

 

 

Splošne težave in

 

 

 

 

 

spremembe na mestu

 

pogosti

 

utrujenost

 

aplikacije

 

nima

 

 

 

 

 

občasni

 

astenija, razdražljivost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neugodje v prsnem košu, bolečina v prsnem košu, mrzlica,

 

 

redki

 

občutek vročine, motnje hoje, gripi podobna bolezen,

 

 

 

 

pireksija, zmanjšana nasičenost s kisikom

Poško be in zastrupitve

 

redki

 

skeletna poškodba

 

in zapleti pri posegih

 

 

 

 

 

 

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Ocena in zdravljenje prevelikega odmerjanja temeljita na izkušnjah s posameznima učinkovinama, dekstrometorfanom in kinidinom. Kinidin zavira presnovo dekstrometorfana, zato so lahko neželeni

učinki prevelikega odmerjanja zdravila NUEDEXTA hujši in vztrajnejši kot pri prevelikem odmerjanju samo dekstrometorfana.

Med razvojem tega zdravila so proučili kombinacije odmerkov dekstrometorfana/kinidina, ki so vsebovale do 6-krat večji odmerek dekstrometorfana in 12-krat večji odmerek kinidina. Najpogostejši neželeni učinki so bili blaga do zmerna navzea, omotica in glavobol.

Dekstrometorfan

Neželeni učinki pri prevelikem odmerjanju dekstrometorfana so navzea, bruhanje, stupor, koma, respiratorna depresija, epileptični napadi, tahikardija, čezmerna vzdražljivost in toksična psihoza. Drugi neželeni učinki so ataksija, nistagmus, distonija, zamegljen vid in spremembe mišičnih

refleksov. Dekstrometorfan lahko poveča tveganje za serotoninski sindrom, to tveganje pa se pri

prevelikem odmerjanju še poveča, predvsem v kombinaciji z drugimi serotoninergičnimi

učinkovinami, zaviralci SSRI ali tricikličnimi antidepresivi.

promet

 

Kinidin

Najpomembnejši učinki akutnega prevelikega odmerjanja so ventrikularne aritmije in hipotenzija. Drugi znaki in simptomi prevelikega odmerjanja so lahko bruhanje, diareja, tinitus, izguba sluha za visoke frekvence, vertigo, zamegljen vid, diplopija, fotofobija, glavobol, konfuznost in delirij.

Medtem ko so terapevtski odmerki kinidina za zdravljenje srčne aritmije zaali malarije navadno ≥ 10- krat večji kot odmerek kinidina v tem zdravilu, se lahko pri izpost vljenosti kinidinu, ki je mogoča pri prevelikem odmerjanju zdravila NUEDEXTA, pojavi morebitno smrtna srčna aritmija, vključno s tipom torsades de pointes.

Zdravljenje prevelikega odmerjanja

Kinidin

Zdravljenje učinkov na srce (hemodinamsko nestabilna polimorfna ventrikularna tahikardija (vključno

s torsades de pointes)) vključuje takojšnjo kar i

verzijo ali takojšnjo „pospeševalno“ (overdrive)

elektrostimulacijo. Prav tako se je treba izogibati

rugim antiaritmikom z dejavnostjo razreda I

dovoljenja

(prokainamid) ali razreda III (če je to mogo ). Zdravljenje hipotenzije in drugih znakov ter

č

 

simptomov mora biti usmerjeno na simptomatske in podporne ukrepe. Uporaba aktivnega oglja v

običajnem odmerku 1 g/kg, ki se dajevesakih 2–6 ur v obliki mešanice z 8 ml/kg pitne vode, lahko

izboljša sistemsko izločanje kinidin ; ta ukrep ni primeren, če je prisoten ileus. Metode z zakisanjem

urina in dializo niso pokazale nobene koristi. Uporabo zdravil, ki upočasnijo izločanje kinidina

(cimetidin, zaviralci karbonske anhidraze, tiazidni diuretiki), je treba prekiniti, razen če je ta nujna.

Dekstrometorfan

nima

 

Zdravljenje preve kega dmerjanja dekstrometorfana mora biti usmerjeno na simptomatske in podporne ukrepe. Izpiranje želodca je lahko koristno.

5.

FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1

ZdraviloFarmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila z delovanjem na živčevje; oznaka ATC: N07XX59

Dekstrometorfanijev bromid je farmakološko aktivna zdravilna učinkovina, ki deluje na osrednje živčevje. Kinidinijev sulfat je specifični zaviralec oksidativne presnove, odvisne od encima CYP2D6, in se uporablja za povečanje sistemske biološke uporabnosti dekstrometorfana.

Mehanizem delovanja

Natančni mehanizem, s katerim dekstrometorfan povzroča terapevtske učinke pri bolnikih s psevdobulbarno paralizo, ni znan. Kinidin poviša ravni dekstrometorfana v plazmi, tako da

kompetitivno zavira citokrom P450 2D6 (CPY2D6), ki katalizira glavno pot biotransformacije dekstrometorfana.

Farmakodinamični učinki

Dekstrometorfan je agonist receptorjev sigma-1 in nekompetitivni antagonist receptorjev NMDA. Poleg tega je pokazal afiniteto za prenašalec serotonina (SERT) in receptor 5-HT1B/D. Zaradi vezave na receptorje NMDA, sigma-1, SERT in 5-HT1B/D menijo, da ima dekstrometorfan modulacijski učinek na prenos živčnih prenašalcev, ki vključuje glutamat in monoamine (vključno s serotoninom),in delovanje ionskih kanalčkov.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost dekstrometorfana/kinidina za zdravljenje PBP so proučevali v treh randomiziranih, nadzorovanih, dvojno slepih, multicentričnih kliničnih preskušanjih pri preskušancih s PBP in osnovno boleznijo, amiotrofično lateralno sklerozo (ALS) ali multiplo sklerozopromet(MS). Primerni bolniki so imeli diagnozo PBP, opredeljeno z epizodami nehotenega čustvenega izražanja s smehom in/ali jokom, ki ga ni mogoče nadzorovati ter je neskladno ali nesorazmerno z dejanskim čustvenim stanjem ali razpoloženjem.

V vseh študijah je bil opazovani dogodek učinkovitosti „število epizod smeha in joka“ (epizod PBP) in rezultat preskušanca na lestvici labilnosti Centra za nevrološke študije zaL bility Scale (CNS-LS), validiranem 7-stopenjskem vprašalniku za samostojno reševanje, ki omogoča kvantitativno meritev pogostnosti in resnosti PBP. Rezultati lestvice CNS-LS obsegajo od 7 točk (brez simptomov) do največ 35 točk.

Ključna študija (07-AVR-123)

V tej 12-tedenski študiji, nadzorovani s placebom,dovoljenjaso rand mizirali 326 preskušancev s PBP in z

amiotrofično lateralno sklerozo (ALS) ali multiplo sklerozo (MS) kot osnovno boleznijo, tako da so 12 tednov prejemali zdravilo NUEDEXTA 15 mg/9 mg, (n=107), NUEDEXTA 23 mg/9 mg (n=110) ali placebo (n=109).

več Preskušanci so bili stari od 25 do 80 let, s povprečno starostjo približno 51 let. Približno 74 %

preskušancev je bilo kavkazijskega porekla, 4 % temnopoltih, 1 % jih je bil azijskega in 19 % hispanskega porekla. 60 %nimapreskuš ncev je imelo že znano ALS, 40 % preskušancev pa že znano MS. Vsi preskušanci so imeli klinično pomembne simptome PBP, kvantificirane na lestvici CNS-LS kot rezultat 13 ali več.

6,8 v skupini z zdra lom NUEDEXTA 15 mg/9 mg in 4,5 v skupini s placebom.

PovprečneZdravilodnevne st pnje epizod PBP od izhodišča (izračunane iz skupnega števila epizod, o katerih so poročali do 7 dni pred zdravljenjem) so bile 4,7 v skupini z zdravilom NUEDEXTA 23 mg/9 mg,

Povprečni ezultat na lestvici CNS-LS, merjen od izhodišča, je bil 19,8 v skupini z zdravilom NUEDEXTA 23 mg/9 mg, 21,0 v skupini z zdravilom NUEDEXTA 15 mg/9 mg in 19,9 v skupini s placebom.

Za oceno dolgoročnih podatkov je imelo 253 preskušancev, ki je zaključilo fazo dvojno slepe študije, možnost vstopa v odprto podaljšano fazo, v kateri so prejemali zdravilo NUEDEXTA 23 mg/9 mg še 84 dni.

Pogostnost epizod PBP, merjena s številom epizod v obeh skupinah, zdravljenih z zdravilom NUEDEXTA, je v času študije pomembno upadla s postopnim zmanjšanjem za 47 % in 49 % v primerjavi s placebom (p < 0,0001 za obe primerjavi).

Povprečni rezultati na lestvici CNS-LS, izraženi z metodo najmanjših kvadratov, so se ob koncu zdravljenja v primerjavi s placebom znižali v obeh skupinah zdravljenja (znižanje za 8,2 točke v skupini z zdravilom NUEDEXTA 23 mg/9mg, znižanje za 7,5 točke v skupini z zdravilom

NUEDEXTA 15 mg/9 mg, znižanje za 5,7 točke v skupini s placebom). P-vrednost za zdravilo NUEDEXTA 23 mg/9 mg v primerjavi s placebom je znašala p = 0,0002, za zdravilo NUEDEXTA 15 mg/9 mg v primerjavi s placebom pa je znašala p = 0,008.

12-tedenska odprta faza študije (v kateri so vsi preskušanci prejemali zdravilo

NUEDEXTA 23 mg/9 mg) je pokazala ohranjanje učinka, ki so ga opazili v obdobju, nadzorovanim s placebom.

Študije z večjim odmerkom kombinacije dekstrometorfana/kinidina

Opravili so dve dodatni študiji III. faze, v katerih so uporabili večji odmerek kombinacije dekstrometorfana 23 mg/kinidina 26 mg. Večji odmerek kinidina, uporabljen v teh študijah, naj bi povzročil približno 1,6-krat večjo izpostavljenost dekstrometorfanu kot odmerekprometzdravila NUEDEXTA 23 mg/9 mg.

Prva študija je bila 4-tedenska študija s preskušanci, ki so imeli PBP in osnovno b lezen ALS, druga pa je bila 12-tedenska študija s preskušanci, ki so imeli osnovno bolezen MS. V obeh študijah sta bila merilo primarnega izida, CNS-LS, in merilo sekundarnega izida, število epizod smejanja in joka, statistično pomembno nižja ob uporabi kombinacije dekstrometorfana/kinidina.za

12-mesečna odprta študija varnosti, v kateri so prav tako uporabili večji odmerek kombinacije dekstrometorfana 23 mg/kinidina 26 mg, je vključevaladovoljenja553 preskuš ncev s PBP, povezano s štiriintridesetimi različnimi nevrološkimi boleznimi. Približno 30 % udeležencev študije je imelo

diagnozo, ki ni bila ALS ali MS, vključno z možgansko kapjo, travmatsko poškodbo možganov, Parkinsonovo boleznijo, Alzheimerjevo boleznijo in drugimi demencami, primarno lateralno sklerozo, progresivno bulbarno paralizo in progresivno supranuklearno paralizo. V tej študiji so bili zbrani le podatki o varnosti; novih učinkov, povezanih z varnostjo, niso ugotovili.

Študije za oceno učinkov na srce

Učinek zdravila NUEDEXTA 23 mg/9vemgč(pri 7 zaporednih odmerkih) na podaljšanje intervala QTc je bil ocenjen v randomizirani, dvojno slepi (z izjemo moksifloksacina), s placebom in pozitivno

kontrolo nadzorovani (400 mg moksifloksacina), navzkrižni izčrpni študiji intervala QT pri 50 teščih normalnih zdravih moškihnimain žensk h z genotipom izčrpne presnove CYP2D6. Povprečne spremembe v QTcF so znašale 6,8 ms za zdravilo NUEDEXTA 23 mg/9 mg in 9,1 ms za referenčno pozitivno kontrolo (moksifloksaci ). Največja povprečna (95-odstotna zgornja meja zaupanja) razlika v primerjavi s placebom po korekciji glede na izhodišče je bila 10,2 (12,6) ms. Ta testni odmerek zadovoljivoZdravilopredstav ja izpostavljenost dinamičnemu ravnovesju pri bolnikih s fenotipom izčrpne presnove CYP2D6.

Učinki odme kov dekstrometorfana/kinidina, ki so bili večji od terapevtskih odmerkov (23 mg/26 mg in 46 mg/53 mg v 7 zaporednih odmerkih), na podaljšanje intervala QTc so bili ocenjeni v randomizirani, s placebom nadzorovani, dvojno slepi, navzkrižni študiji z dodatnim odprtim krakom za pozitivno kontrolo (400 mg moksifloksacina) pri 36 zdravih prostovoljcih. Največje povprečne (95- odstotna zgornja meja zaupanja) razlike v primerjavi s placebom po korekciji glede na izhodišče so bile 10,2 (14,6) in 18,4 (22,7) ms po odmerkih dekstrometorfana/kinidina 23 mg/26 mg in

46 mg/53 mg. Odmerki, večji od terapevtskih, zadovoljivo predstavljajo dvig izpostavljenost kinidinu zaradi medsebojnih delovanj zdravil in motenj delovanja organov.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom NUEDEXTA za vse podskupine pediatrične populacije s PBP (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po enkratnih in večkratnih kombiniranih odmerkih zdravila NUEDEXTA 23 mg/9 mg se je pri preskušancih izpostavljenost dekstrometorfanu povečala približno za 20-krat v primerjavi s preskušanci, ki so prejeli dekstrometorfan brez kinidina.

Po večkratnih odmerkih zdravila NUEDEXTA 23 mg/9 mg in NUEDEXTA 15 mg/9 mg so najvišje plazemske koncentracije (Cmax.) dekstrometorfana dosežene približno 3 do 4 ure po odmerjanju, najvišje plazemske koncentracije kinidina pa približno 2 uri po odmerjanju.

Pri osebah z obsežno presnovo so se vrednosti Cmax in AUC0-12 dekstrometorfana in dekstrorfana povišale s povišanjem odmerkov dekstrometorfana s 15 mg na 23 mg, povprečne vrednosti Cmax in AUC0-12 kinidina pa so bile podobne.

 

promet

Povprečna Cmax. kinidina v plazmi po jemanju zdravila NUEDEXTA 15 mg/9 mg dvakrat dn vno je

bila pri preskušancih s PBP 1 do 3 % terapevtskih koncentracij, povezanih z antiaritmično

učinkovitostjo (2 do 5 µg/ml).

 

Zdravilo NUEDEXTA je mogoče jemati ne glede na obroke, saj hrana ne vpliva bistveno na

izpostavljenost dekstrometorfanu in kinidinu.

 

Porazdelitev

dovoljenja

Po dajanju kombiniranega zdravila ostaja vezava na beljakovine v osnovizaenaka kot po dajanju

posameznih sestavin; na beljakovine se veže približno 60–70 % dekstrometorfana in 80–89 %

kinidina.

 

Biotransformacija in izločanje

Dekstrometorfan se hitro presnavlja s CYP2D6 v s oj sn vni metabolit, dekstrorfan, ki se hitro spremeni v glukuronid in izloči prek ledvic. Kinidinska komponenta zdravila NUEDEXTA selektivno zavira oksidativno presnovo dekstrometorfana, o visno od CYP2D6, ter na ta način povečuje

 

 

 

č

plazemske koncentracije dekstrometorfana. Pre vi eva se, da ima v prisotnosti kinidina oksidativna

presnova, odvisna od CYP3A4, večjo vlogo pri izločanju dekstrometorfana.

 

 

 

ve

Po dajanju zdravila NUEDEXTA 23 mg/9 mg 14 osebam z obsežno presnovo je bil razpolovni čas

 

nima

 

izločanja dekstrometorfana 18,8 ure, r zpolovni čas izločanja kinidina pa je bil 9,6 ure.

Kinidin se presnavlja z enc

om CYP3A4. Obstaja več hidroksiliranih metabolitov kinidina. Glavni

metabolit je 3-hidroksiki idi

, ki naj bi bil vsaj pol toliko farmakološko aktiven kot kinidin glede

Zdravilo

 

 

 

učinkov na srce, npr. na podaljšanje intervala QT. Trenutno so podatki o obsegu učinka zaviralcev CYP3A4 na farmakokinetične parametre kinidina in njegove metabolite omejeni, vključno s potencialom za kopičenje v stanju dinamičnega ravnovesja.

Če je pH u ina manj kot 7, se približno 20 % danega kinidina pojavi v urinu v nespremenjeni obliki, ta delež pa pa e na 5 %, če je urin bolj bazičen. Ledvični očistek vključuje glomerulno filtracijo in aktivno tubulno sekrecijo, ki ju znižuje (od pH odvisna) tubulna reabsorpcija.

Linearnost/nelinearnost

Plazemske koncentracije dekstrometorfana in dekstrorfana so sorazmerne z odmerkom dekstrometorfana v prisotnosti fiksnega odmerka kinidina, kot ga vsebuje zdravilo NUEDEXTA. Plazemske koncentracije kinidina so sorazmerne z odmerkom kinidina.

Študije medsebojnega delovanja s CYP P450 in vitro

Potencial dekstrometorfana in kinidina za zaviranje ali indukcijo citokroma P450 in vitro je bil ocenjen na človeških mikrosomih. Dekstrometorfan ni zaviral (< 20-odstotno zaviranje) nobenega od testiranih izoencimov: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ali CYP3A4 na mikrosomih človeških jeter v koncentracijah do 5 µM. Kinidin ni zaviral (< 30-odstotno zaviranje) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ali

CYP3A4 na mikrosomih človeških jeter v koncentracijah do 5 µM. Kinidin je zaviral CYP2D6 pri polovični najvišji koncentraciji zaviranja (IC50) manj kot 0,05 µM. Dekstrometorfan in kinidin nista inducirala CYP1A2, CYP2B6 ali CYP3A4 v človeških hepatocitih pri koncentracijah do 4,8 µM.

Študije medsebojnega delovanja s prenašalci in vitro

Na podlagi rezultatov študij medsebojnega delovanja s prenašalci, se medsebojno delovanje zdravil, povezano z zaviranjem P-glikoproteina, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 in BSEP, ki bi ga povzročal dekstrometorfan, pri zdravljenju z zdravilom NUEDEXTA ne pričakuje. Pokazalo se je, da je dekstrometorfan blag/zmeren zaviralec prenašalca OCT1 in vitro. Klinični pomen te ugotovitve za zdravila, ki so substrati OCT1, npr. za metformin, ni znan.

Na podlagi podatkov iz literature medsebojnega delovanja zdravil kot posledice zaviranja OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 in MATE2-K, ki bi ga povzročal kinidin, ni pričakovati.

Posebne skupine bolnikov

promet

Starejši bolniki

Farmakokinetike dekstrometorfana/kinidina niso sistematično proučevali pri sta ejših bolnikih (starih

> 65 let), čeprav so bili ti preskušanci vključeni v klinični program (14 % ≥ 65 let, 2 % ≥ 75 let).

Farmakokinetična analiza populacije pri 170 bolnikih (148 bolnikov < 65zalet in 22 bolnikov ≥ 65 let), ki so prejemali dekstrometorfan 23 mg/kinidin 26 mg, je pokazala podobno farmakokinetiko pri bolnikih, starih < 65 let, in bolnikih, starih ≥ 65 let.

Spol

Farmakokinetična analiza populacije na podlagi podatk v 109 bolnikov (75 moških; 34 žensk) ni pokazala očitnih razlik med spoloma pri farmakokinetiki dekstrometorfana/kinidina.

Rasa

Farmakokinetična analiza populacije po rasi, ki je proučevala 109 bolnikov (21 belcev; 71 bolnikov

 

 

dovoljenja

hispanskega porekla; 18 temnopoltih), ni pokazala očitnih razlik po rasi pri farmakokinetiki

dekstrometorfana/kinidina.

č

 

ve

 

 

 

Okvara ledvicnima

V študiji kombiniranega od erka dekstrometorfana 23 mg/kinidina 26 mg dvakrat dnevno pri 12 bolnikih z blago (CLCR 50-80 l/ in) ali zmerno (CLCR 30-50 ml/min) okvaro ledvic (6 bolnikov

prilagajanje odmerka ni potrebno. Dekstrometorfana/kinidina niso proučevali pri bolnikih s hudo okvaro ledvic.

za vsako), kjer so bolnike primerjali z 9 zdravimi preskušanci (ki so bili po spolu, starosti in obsegu telesneZdravilomase primerljivi z bolniki), so pri bolnikih opazili majhne razlike v farmakokinetiki kinidina in dekstrometorfana v pr merjavi z zdravimi preskušanci. Pri blagi ali zmerni okvari ledvic zato

Okvara jeter

V študiji kombiniranega odmerka dekstrometorfana 23 mg/kinidina 26 mg dvakrat dnevno pri 12 bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (6 bolnikov za vsako po metodi Child-Pugh), kjer so bolnike primerjali z 9 zdravimi preskušanci (ki so bili po spolu, starosti in obsegu telesne mase primerljivi z bolniki), so pri bolnikih z zmerno okvaro jeter opazili podobne vrednosti AUC in Cmax dekstrometorfana in očistka v primerjavi z zdravimi preskušanci. Blaga do zmerna okvara jeter je imela majhen vpliv na farmakokinetiko kinidina. Na očistek kinidina to ne vpliva, čeprav se pojavi povečan volumen porazdelitve, ki povzroči podaljšanje razpolovnega časa izločanja. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter so opazili povečano pogostnost neželenih učinkov. Zato pri bolnikih z blago in zmerno jetrno okvaro prilagajanje odmerka ni potrebno, čeprav je treba razmisliti o dodatnem spremljanju za neželene reakcije pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro. Povečanje odmerka, kjer je upravičeno, je treba pri teh bolnikih uvesti previdno. Dekstrometorfan samostojno in dekstrometorfan/kinidin pri bolnikih s hudo okvaro jeter nista bila ocenjena.

Farmakogenomika

Kinidinska komponenta je namenjena zaviranju CYP2D6, da je mogoče doseči višjo izpostavljenost dekstrometorfanu v primerjavi z dajanjem dekstrometorfana samostojno. Približno 7–8 % posameznikov kavkazijskega porekla, 3–6 % posameznikov afriškega črnega porekla, 2–3 % posameznikov arabskega porekla in 1–2 % posameznikov azijskega porekla v splošnem primanjkuje sposobnosti za presnavljanje substratov CYP2D6 in so označeni kot osebe s slabo presnovo. Kinidinska komponenta naj ne bi prispevala k učinkovitosti zdravila NUEDEXTA pri osebah s slabo presnovo, kljub temu pa so možni neželeni učinki kinidinske komponente.

Približno 1–10 % posameznikov kavkazijskega porekla, 5–30 % posameznikov afriškega črnega porekla, 12–40 % posameznikov arabskega porekla in 1 % posameznikov azijskega porekla izkazuje povišano presnovno dejavnost za substrate CYP2D6, zato so označeni kot osebe z izjemno hitro

presnovo. Pri takšnih bolnikih z izjemno hitro presnovo se dekstrometorfan hitro presnavlja, kar

povzroča zmanjšane, morebitno nezadostne terapevtske koncentracije.

promet

 

Pediatrična populacija

Farmakokinetika dekstrometorfana/kinidina ni bila proučevana pri pediatričnih bolnikih (glejte poglavje 5.1).

5.3 Predklinični podatki o varnosti

dovoljenja

za

 

 

 

Predklinični podatki ne kažejo posebnega tveganja za genotoksični li k rcinogeni potencial ali za zmanjšano plodnost.

V študijah embriofetalne in razvojne toksičnosti (pri podganah in kuncih) z dekstrometorfanijevim bromidom/kinidinijevim sulfatom so opazili anomalije pri srednjem in visokem odmerku z zmanjšano osifikacijo od najnižjega odmerka pri podganah, kar je približno 1-kratnik in 50-kratnik odmerka za človeka 30/18 mg/dan na podlagi mg/m2. Odmerek brez učinka pri kuncih je približno 2-krat in 60- krat višji od RHD.

V študiji prenatalnega in postnatalnega razvojačso opazili manjši razvojni zaostanek mladičev pri srednjih in visokih odmerkih. Preživetje mladičev in telesna masa mladičev sta bila nekoliko

zmanjšana pri najnižjem odmerku, ki ustreza približno 1-kratniku in 50-kratniku odmerka za ljudi v

višini 30/18 mg/kg na podlagi mg/m2

veza dekstrometorfan bromid oziroma kinidin sulfat.

6.

 

nima

 

FARMACEVTSKI PODATKI

6.1

Seznam pomožnih s ovi

 

 

Zdravilo

 

 

Vsebina kapsule natrijev karmelozat mikrokristalna celuloza

koloidni b ezvodni silicijev dioksid laktoza monohidrat

magnezijev stearat

Ovojnica kapsule želatina

titanov dioksid (E171) rdeči železov oksid (E172)

Črnilo za tisk

glazura šelaka (20-odstotno esterificirana) propilenglikol

titanov dioksid (E171)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4

Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5

Vrsta ovojnine in vsebina

 

promet

Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE) s pokrovčkom iz polipropilena, ki je varen za otroke. Vsaka plastenka je pakirana v škatlo.

Velikost pakiranja: 60 kapsul

Pretisni omot iz prozorne folije na osnovi PVC-ja in z aluminijasto folijo. Vs k pretisni omot je

pakiran v ovoj.

 

za

Velikost pakiranja: 13 kapsul

dovoljenja

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

 

 

 

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.

 

 

č

 

 

ve

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Jenson Pharmaceutical Services Limited

 

 

nima

 

Carradine House, 237 Regents P rk Road

N3 3LF London

 

 

Velika Britanija

 

 

8.

Zdravilo

 

 

ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/13/833/001

EU/1/13/833/002

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA

NUEDEXTA 23 mg/9 mg trde kapsule

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena kapsula vsebuje dekstrometorfanijev bromid monohidrat, kar je enako 23,11 mg dekstrometorfana, in kinidinijev sulfat dihidrat, kar je enako 8,69 mg kinidina.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena trda kapsula vsebuje 109,2 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

 

promet

3.

FARMACEVTSKA OBLIKA

 

trda kapsula

za

 

 

Opečnato rdeča želatinasta kapsula velikosti 1 z belo oznako „DMQ / 30-10“ in tremi belimi obroči okoli oboda.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo NUEDEXTA je indicirano za simptomatskodovoljenjazdravljenje psevdobulbarne paralize (PBP) pri odraslih (glejte poglavje 4.4). Učinkovitost so proučevali samo pri bolnikih, pri katerih je bila osnovna

 

 

 

ve

bolezen amiotrofična lateralna skleroza aličmultipla skleroza (glejte poglavje 5.1).

4.2

Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

nima

 

 

 

Priporočeni začetni odmerek zdravila NUEDEXTA je 15 mg/9 mg enkrat na dan. Priporočeni

 

Zdravilo

 

 

razpored titracije odmerka je naslednji:

 

1. teden (1.–7. dan):

 

 

Bolnik mora v prvih 7 dnevih jemati po eno kapsulo zdravila NUEDEXTA 15 mg/9 mg enkrat

 

na an, zjutraj.

 

 

 

2.–4. teden (8.–28. dan):

 

Bolnik mora 21 dni jemati po eno kapsulo zdravila NUEDEXTA 15 mg/9 mg dvakrat na dan, eno zjutraj in eno zvečer z 12-urnim presledkom.

Od 4. tedna naprej:

Če je klinični odziv z zdravilom NUEDEXTA 15 mg/9 mg zadosten, je treba nadaljevati z odmerkom, ki ga je bolnik jemal med 2.–4. tednom.

Če je klinični odziv z zdravilom NUEDEXTA 15 mg/9 mg nezadosten, je treba predpisati zdravilo NUEDEXTA 23 mg/9 mg, ki ga mora bolnik jemati dvakrat na dan, po eno kapsulo zjutraj in eno zvečer z 12-urnim presledkom.

Največji odmerek zdravila NUEDEXTA od 4. tedna naprej je 23 mg/9 mg dvakrat na dan.

Če bolnik pozabi vzeti odmerek, ne sme vzeti dodatnega odmerka, ampak mora vzeti naslednji predpisani odmerek ob običajnem času. Bolnik v 24-urnem obdobju ne sme vzeti več kot 2 kapsuli, pri čemer mora biti presledek med vsakim odmerkom 12 ur.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

Klinične študije niso vključile zadostnega števila bolnikov, starih ≥ 65 let, da bi lahko zagotovo potrdili, ali se odzivajo drugače glede na učinkovitost in varnost. Farmakokinetična analiza populacije je pokazala podobno farmakokinetiko pri bolnikih, starih < 65 let, in bolnikih, starih ≥ 65 let (glejte poglavje 5.2).

Bolniki z ledvično in jetrno okvaro

Pri bolnikih z blago do zmerno ledvično ali jetrno okvaro prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte

poglavje 4.4). Če pa se pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro pojavi povečana pojavn

st neželenih

učinkov, se pri teh bolnikih priporoča dodatno spremljanje neželenih učinkov. P i b

lnikih s hudo

jetrno okvaro (stopnja C po Child-Pughovi lestvici) ali hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina

< 30 ml/min/1,73 m2) je treba morebitna tveganja, povezana z uporabo tega zdrprometvila, oceniti glede na

zdravstvene potrebe (glejte poglavje 5.2).

 

 

za

 

Genotip CYP2D6

 

dovoljenja

 

 

 

 

 

č

 

 

Pri bolnikih z nedelujočim encimom CYP2D6, tj. počasnih metabolizatorjih (PM), odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s povečano dejavnostjo encima CYP2D6, tj. ultrahitrih metabolizatorjih (UM), odmerka ni treba prilagajati; glejte poglavje 5.2. Če je klinični odziv nezadosten, glejte priporočeni razpored titracije odmerka.

Pediatrična populacija

Zdravilo NUEDEXTA ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji za simptomatsko zdravljenje psevdobulbarne paralize.

vzeti dve kapsuli, je priporočeni presledek med odmerkoma 12 ur. Kapsule se lahko jemljejo s hrano ali brez nje.

Način uporabe

 

ve

 

 

Kapsule se smejo uporabljati samo peroralno, ob približno istem času vsak dan. Če je treba v 24 urah

 

nima

 

4.3 ZdraviloKontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilni učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Bolniki z anamnezo trombocitopenije, hepatitisa, depresije kostnega mozga ali lupusu podobnega sindroma, ki so jih povzročili kinidin, kinin ali meflokin (glejte poglavje 4.4).

Bolniki, ki se sočasno zdravijo s kinidinom, kininom ali meflokinom (glejte poglavje 4.5).

Bolniki s podaljšanim intervalom QT, kongenitalnim sindromom dolgega intervala QT ali anamnezo, ki kaže na ventrikularno tahikardijo tipa torsades de pointes (glejte poglavje 4.4).

Bolniki, ki se sočasno zdravijo s tioridazinom, zdravilom, ki pomembno podaljša interval QT in se primarno presnavlja z encimom CYP2D6. Interakcija z zdravilom NUEDEXTA lahko poveča učinek na interval QT (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Bolniki s kompletnim atrioventrikularnim (AV) blokom brez vsajenega srčnega spodbujevalnika ali bolniki z velikim tveganjem za kompletni AV-blok (glejte poglavje 4.4).

Bolniki, ki jemljejo zaviralce monoamin-oksidaze (MAOI) ali so jemali zaviralce MAO v preteklih 14 dneh, zaradi tveganja resnih in morebitno smrtnih interakcij med zdravili, vključno s serotoninskim sindromom. Zdravljenje z zaviralci MAO se sme začeti šele, ko je od prekinitve jemanja zdravila NUEDEXTA preteklo vsaj 14 dni (glejte poglavje 4.5).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zdravilo Nuedexta je primerno samo za zdravljenje PBP, in ne za druge vzroke čustvene labilnosti. PBP je posledica nevroloških bolezni, ki prizadenejo možgane, ali možganske poškodbe. Opredeljena je z epizodami nehotenega čustvenega izražanja s smehom in/ali jokom, ki ga ni mogoče nadzorovati in ni skladno ali sorazmerno z bolnikovim čustvenim stanjem ali razpoloženjem. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom NUEDEXTA je treba bolnika natančno oceniti, da se potrdi diagnoza PBP. Za postavitev diagnoze sta ključna osnovno nevrološko stanje, za katerega je znano, da povzroča PBP, in potrditev, da epizode čustvenega izražanja niso skladne ali sorazmerne z bolnikovim čustvenim stanjem ali razpoloženjem.

Trombocitopenija

Kinidin lahko v večjih odmerkih, kot jih vsebuje zdravilo NUEDEXTA, povzroči imunsko

trombocitopenijo, ki je lahko huda ali smrtna. Tveganje za trombocitopenijo,

ovezano z manjšim

odmerkom kinidina v zdravilu NUEDEXTA, ni znano. Pred trombocitopenijo

prometli sočasno z njo se

lahko pojavijo nespecifični simptomi, kot so omotica, mrzlica, povišanazatelesna temperatura, navzea in bruhanje. Če se pojavi trombocitopenija, je treba zdravljenje z zdr vilom NUEDEXTA takoj prekiniti, razen če je jasno, da trombocitopenija ni povezana z zdravilom. Poleg tega se zdravilo ne sme ponovno uvesti pri preobčutljivih bolnikih, saj se lahko pojavi hitrejša in hujša trombocitopenija kot pri prvi epizodi. Zdravilo se ne sme uporabiti, če obstaja sum na imunsko trombocitopenijo, ki je posledica strukturno sorodnih zdravilnih učinkovin, vključno s kininom in meflokinom, saj se lahko pojavi navzkrižna občutljivost. Trombocitopenija, po ezana s kinidinom, navadno (vendar ne vedno) izzveni v nekaj dneh po prekinitvi jemanja zdravila, ki povzroča preobčutljivost.

Druge preobčutljivostne reakcije

dovoljenja

Večji odmerki kinidina so bili povezani tudi z lupusu podobnim sindromom, ki vključuje poliartritis,

 

č

včasih skupaj s pozitivnim izvidom preiskave za antinuklearna protitelesa. Druge povezave

 

ve

vključujejo izpuščaj, bronhospazem, limfadenopatijo, hemolitično anemijo, vaskulitis, uveitis, angioedem, agranulocitozo, Sjögrenov sindrom, mialgijo, povišanje ravni skeletnomišičnih encimov v

Pri bolnikih, ki so prejemalinimakinidin, so poročali o hepatitisu, vključno z granulomatoznim

serumu in pnevmonitis. Dekstro

etorfan je lahko povezan tudi s preobčutljivostnimi reakcijami,

vključno z urtikarijo, angioede

om in zasoplostjo.

Hepatotoksičnost

 

Zdravilo

 

hepatitisom, ki se je navadno pojavil v prvih tednih zdravljenja. Na to lahko kaže povišana telesna temperatura, poja ijo pa se lahko tudi trombocitopenija ali drugi znaki preobčutljivosti. Če se pojavi hepatitis, je treba jemanje zdravila NUEDEXTA prekiniti, razen če je jasno, da hepatitis ni povezan z zdravljenjem. Pri večini primerov po prekinitvi kinidina pride do izboljšanja.

Učinki na srce

Zdravilo NUEDEXTA lahko podaljša interval QTc in posledično povzroči ventrikularno tahikardijo tipa torsades de pointes. Hipokaliemijo in hipomagneziemijo je treba popraviti pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem pa je treba spremljati ravni kalija in magnezija v serumu, če je to klinično indicirano. Če se zdravljenje z zdravilom NUEDEXTA uvaja pri bolnikih s tveganjem podaljšanja intervala QT, je treba ob izhodišču in 2 uri po prvem odmerku na tešče (kar je blizu Tmax kinidina) opraviti elektrokardiografsko (EKG) oceno intervala QT. To vključuje bolnike z nepravilnostmi intervala QT v družinski anamnezi, bolnike, ki sočasno jemljejo zdravila, ki podaljšajo interval QT, in bolnike s hipertrofijo levega prekata (LVH) in/ali disfunkcijo levega prekata (LVD). LVH in LVD bosta verjetneje prisotna pri bolnikih s kronično hipertenzijo, potrjeno koronarno boleznijo ali možgansko kapjo v anamnezi.

Morebitno nevarnost lahko predstavlja predvsem sočasno jemanje zdravil, ki podaljšajo interval QT in se primarno presnavljajo z encimom CYP2D6 (glejte spodaj). Sočasna uporaba tioridazina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Če se zdravilo NUEDEXTA daje sočasno s flekainidom, klorpromazinom in haloperidolom, je potrebna previdnost. Učinek te kombinacije na bolnikov interval QTc je treba pred odmerjanjem in po njem oceniti z EKG.

Če se dejavniki tveganja za podaljšanje intervala QTc med zdravljenjem z zdravilom NUEDEXTA znatno spremenijo, je treba ponovno oceniti EKG. Če se pri bolniku pojavijo simptomi, ki lahko kažejo na pojav srčnih aritmij, npr. sinkopa ali palpitacije, je treba jemanje zdravila NUEDEXTA prekiniti in opraviti dodatno oceno bolnika.

Sočasna uporaba substratov/zaviralcev CYP2D6

Kinidin v zdravilu NUEDEXTA zavira encim CYP2D6 pri bolnikih, pri katerih encim CYP2D6 ni genetsko odsoten ali nima počasne dejavnosti („Počasni metabolizatorji encima CYP2D6“, gl j e „Farmakogenomika“ v poglavju 5.2). Zaradi tega učinka na encim CYP2D6 lahko kopičenje

CYP2D6 (glejte poglavje 4.5). Zdravilom, ki so odvisna od presnove z encimomprometCYP2D6, predvsem zdravilom s sorazmerno ozkim terapevtskim indeksom, se je treba med zdravljenjem z zdravilom NUEDEXTA navadno izogibati, o čemer je treba obvestiti tudi bolnika. Če je sočasna uporaba

primarnih snovi v zdravilu in/ali odsotnost tvorbe aktivnih presnovkov vpliva na varnost in/ali učinkovitost zdravil, ki se uporabljajo sočasno z zdravilom NUEDEXTA in jih presnavlja encim

substrata encima CYP2D6 nujna, je treba odmerek substrata CYP2D6 ustrezano zmanjšati skladno s farmakokinetiko zadevnega substrata (glejte poglavje 4.5). Pregled trenutnih bolnikovih zdravil je ključen del ocene bolnikov, za katere se predlaga zdravljenje z zdr vilom NUEDEXTA.

Serotoninski sindrom

Če se zdravilo NUEDEXTA uporablja skupaj z drugimi ser toninergičnimi zdravili, se lahko tveganje za „serotoninski sindrom“ poveča zaradi farmakodinamične interakcije. Simptomi serotoninskega simptoma vključujejo spremenjeno duševno stanje, hipertenzijo, nemir, mioklonus, hipertermijo,

poglavje 4.5). Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s selektivnimi zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI), je potrebna previdnost.

hiperrefleksijo, diaforezo, drgetanje in tremor. Če se p javijo ti simptomi, je treba zdravljenje

prekiniti. Sočasna uporaba z zaviralci MAO je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Triciklični

 

 

 

dovoljenja

antidepresivi (npr. dezipramin, nortriptilin, imipramin, amitriptilin) se presnavljajo z encimom

 

 

č

 

CYP2D6, zato so prav tako izpostavljeni farmakokinetični interakciji s kinidinom. Z vidika

farmakodinamičnih in farmakokinetičnih interakcij sočasna uporaba zdravila NUEDEXTA in

 

 

ve

 

tricikličnih antidepresivov ni priporočljiva zaradi povečanega tveganja za serotoninski sindrom (glejte

Omotica

nima

 

 

ali padce v n mnezi.

ZdraviloZdraviloNUEDEXTA lahko povzroči omotico (glejte poglavje 4.8). Uvesti je treba previdnostne ukrepe za zmanjšanje tveganja za padce, predvsem pri bolnikih z motorično okvaro, ki vpliva na hojo,

Antiholinergični učinki kinidina

Bolnike je treba spremljati za poslabšanje kliničnega stanja pri miasteniji gravis in drugih stanj, na katera lahko neželeno vplivajo antiholinergični učinki.

Zloraba drog in odvisnost od njih

Dekstrometorfan je nekompetitivni antagonist NMDA z majhno afiniteto in agonist receptorja sigma- 1, katerega potencial za zlorabo, toleranco ali telesno odvisnost se ni sistematično proučeval na živalih ali pri ljudeh. Vendar so poročali o primerih zlorabe dekstrometorfana, predvsem pri mladostnikih.

Zaradi možnosti zlorabe dekstrometorfana morajo zdravniki pri bolnikih oceniti, ali obstaja zloraba drog v anamnezi, in take bolnike pozorno spremljati za znake napačne uporabe ali zlorabe (npr. razvoj tolerance, povečanje odmerka, vedenje, ki kaže na zasvojenost).

Poleg tega je treba zaradi morebitne tolerance redno in dolgoročno spremljati vzdrževanje kliničnega učinka zdravila NUEDEXTA pri bolniku, s čimer se potrdi nenehna korist zdravila.

Opozorilo o laktozi

Zdravilo NUEDEXTA vsebuje laktozo. Bolniki z redkimi dednimi težavami, kot so intoleranca za galaktozo, laponska oblika zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcija glukoze/galaktoze, tega zdravila ne smejo jemati.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študije medsebojnega delovanja so izvedli samo pri odraslih.

Zaviralci MAO

kot sta fenelzin in moklobemid, ali pri bolnikih, ki so v zadnjih 14 dneh jemali zaviralce MAO, saj obstaja tveganje za serotoninski sindrom (glejte poglavje 4.3).

Zdravilo NUEDEXTA se ne sme uporabljati v kombinaciji z zaviralci monoaminpromet-oksidaze (MAOI),

Zaviralci encima CYP3A4

Kinidin se presnavlja z encimom CYP3A4. Sočasna uporaba zdravil, ki zavirajo encim CYP3A4,

podaljšanjem intervala QTc. Močnim in zmernim zaviralcem CYP3A4 sezaje treba med zdravljenjem z zdravilom NUEDEXTA izogibati. Ti med drugimdovoljenjavključujejo ataz n vir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, amprenavir,

lahko pričakovano poviša ravni kinidina v plazmi, kar lahko poveča tveg nje, povezano s

aprepitant, diltiazem, eritromicin, flukonazol, fosamprenavir, sok grenivke in verapamil. Če je sočasno zdravljenje z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A4 nu no, priporočljivo, da se pred uporabo zdravila NUEDEXTA in pozneje ob ustreznih časovnih točkah opravi elektrokardiografska (EKG) ocena intervala QT.

Induktorji jetrnih encimov

Kinidin se presnavlja z encimom CYP3A4. Močni induktorji CYP3A4 (npr. rifampicin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, šentjanževka/Hypericumč perforatum) lahko pospešijo presnovo kinidina, kar povzroči manjše koncentracije v plazmivein posledično zmanjšano zaviranje encima CYP2D6. To lahko povzroči zmanjšane, morebitno nezadostno terapevtske koncentracije dekstrometorfana v plazmi in zmanjšano učinkovitostnimazdravila NUEDEXTA.

Substrati encima CYP2D6

Kinidin je močan zaviralec e cima CYP2D6. Zdravljenje z zdravilom NUEDEXTA lahko zato

povzročiZdravilopovišane ravni v plazmi in kopičenje sočasnih zdravil, ki se obsežno presnavljajo z encimom CYP2D6. Substrati encima CYP2D6 vključujejo nekatere beta-adrenergične antagoniste, kot je

metoprolol, antips hotike, kot so haloperidol, perfenazin in aripiprazol, antidepresive, kot so nortriptilin, imipr min, amitriptilin ter dezipramin, kemoterapevtik tamoksifen in zaviralec prenašalca noradrenalina, atomoksetin. Tioridazin, substrat encima CYP2D6, ki prav tako podaljša interval QT, je kontrain iciran (glejte poglavje 4.3). Pri sočasni uporabi flekainida, klorpromazina ali haloperidola, substratov encima CYP2D6, ki prav tako podaljšajo interval QT, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Pri predzdravilih, katerih delovanje je odvisno od presnovkov, ki jih tvori encim CYP2D6 (na primer kodeina in hidrokodona, pri katerih se zdi, da sta analgetični in antitusični učinek odvisna od morfina oziroma hidromorfona), lahko zdravilo NUEDEXTA zmanjša učinek zaradi zaviranja encima CYP2D6 in posledično poslabšane tvorbe aktivnega presnovka.

Medsebojno delovanje z dezipraminom in paroksetinom so proučevali v nadzorovanih kliničnih preskušanjih z večjim odmerkom kombinacije dekstrometorfana/kinidina (23 mg dekstrometorfana/26 mg kinidina) kot v tem zdravilu; rezultati študij so opisani spodaj. Nobenih drugih interakcij s substrati encima CYP2D6 niso proučevali sistematično.

Dezipramin (substrat encima CYP2D6)

Triciklični antidepresiv dezipramin se primarno presnavlja z encimom CYP2D6. Opravili so študijo medsebojnega delovanja večjega odmerka kombinacije dekstrometorfana/kinidina (23 mg dekstrometorfana/26 mg kinidina) in dezipramina 25 mg. Kombinacija dekstrometorfana/kinidina je povečala stanje dinamičnega ravnovesja ravni dezipramina za približno 8-krat. Sočasna uporaba zdravila NUEDEXTA in tricikličnih antidepresivov ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Paroksetin (zaviralec in substrat encima CYP2D6)

Selektivni zaviralec ponovnega privzema serotonina (SSRI), paroksetin, se primarno presnavlja z encimom CYP2D6 in je prav tako močan zaviralec encima CYP2D6. V študiji medsebojnega delovanja se je paroksetinu v stanju dinamičnega ravnovesja dodal večji odmerek kombinacije dekstrometorfana/kinidina (23 mg dekstrometorfana/26 mg kinidina). Izpostavljenost paroksetinu

(AUC0–24) se je povečala za 1,7-krat, Cmax. pa za 1,5-krat. Če se sočasno predpiše zdravilo promet

NUEDEXTA in paroksetin, je treba začetni odmerek paroksetina zmanjšati. Potem se lahko odmerek paroksetina prilagodi na podlagi kliničnega odziva, vendar odmerek, večji od 35 mg/dan, ni priporočljiv.

Antagonisti receptorjev NMDA (memantin)

Dekstrometorfan in memantin sta antagonista receptorjev N-metil-D-aspartata (NMDA), kar lahko teoretično povzroči aditivni učinek na receptorjih NMDA in morebitno povečzano pojavnost neželenih

učinkov. Opravili so študijo medsebojnega delovanja večjega odmerka kombinacije dekstrometorfana/kinidina (23 mg dekstrometorfana/26dovoljenjamg kinidin ) in memantina v odmerku 20 mg/dan. Razlika v koncentracijah dekstrometorfana ter dekstrorfana v plazmi pred uporabo

memantina in po njej ni bila statistično pomembna, učinkov na ko centracije memantina v plazmi pred uporabo kombinacije dekstrometorfana/kinidina in po n pa ni bilo. Ob dodajanju memantina se je koncentracija kinidina v plazmi povečala za 20–30 %. Opazili niso nobenih očitnih farmakodinamičnih interakcij.

Digoksin in drugi substrati P-glikoproteina

Kinidin je zaviralec P-glikoproteina. Sočasnačuporaba kinidina in digoksina, substrata P-glikoproteina, povzroči tudi do dvakrat višje ravni digoksina v serumu. Koncentracije digoksina v plazmi je treba pozorno spremljati pri bolnikih, ki sočasnovej mljejo zdravilo NUEDEXTA, in po potrebi zmanjšati odmerek digoksina. Druga substrata P-glikoproteina, pri katerih bo morda treba razmisliti o zmanjšanju odmerka, sta tikagrelornimain dabigatran eteksilat.

Alkohol

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Pri uporabi tega zdravila v kombinaciji z alkoholom ali drugimi zdravili z delovanjem na osrednje živčevje,Zdraviloki lahko p večajo tveganje za neželene učinke, kot sta somnolenca in omotica, je treba biti previden.

Nosečnost

Podatkov o uporabi zdravila NUEDEXTA pri nosečnicah ni ali pa so omejeni. Študije na živalih (podganah in kuncih) so pokazale toksičnost za razvoj, vključno s teratogenostjo in smrtnostjo pri zarodkih (glejte poglavje 5.3).

Ker lahko to zdravilo poškoduje plod, njegova uporaba ni priporočljiva med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.

Dojenje

Kinidin se izloča v materino mleko, ni pa znano, ali se dekstrometorfan prav tako izloča v materino mleko. Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti.

Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom NUEDEXTA, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

V predkliničnih študijah na podganjih samcih in samicah niso opazili nobenega učinka na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo NUEDEXTA nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba opozoriti na morebitne učinke na osrednje živčevje, kot so somnolenca, omotica ter sinkopa ali poslabšan vid (glejte poglavje 4.8), in jim svetovati, naj ne vozijo ali upravljajo strojev, če se pojavijo ti simptomi.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

promet

 

Varnost zdravila NUEDEXTA so proučevali v 12-tedenski dvojno slepi, randomizirani, s placebom nadzorovani, multicentrični študiji pri 326 bolnikih s PBP in osnovno boleznijo ALS (60 %) ali MS (40 %) ter sledilni odprti podaljšani fazi s podskupino bolnikov v tej študiji (253 b lnik v), ki je trajala dodatnih 84 dni.

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so bili gastrointestinalne motnje (kot sta diareja in

navzea), bolezni živčevja (kot so omotica, glavobol, somnolenca) in utrujenost.

 

 

za

Pri zdravilu NUEDEXTA so poročali o resnih neželenih učinkih; ti so mišična spastičnost,

respiratorna depresija in zmanjšana nasičenost s kisikom v krvi.

 

 

dovoljenja

 

Deset bolnikov je študijo prekinilo zaradi neželenih učink v, eden od njih zaradi resnega neželenega

učinka (vedno hujša mišična spastičnost).

 

 

Povzetek neželenih učinkov v obliki preglednice

Neželeni učinki, ki so bili v s placebom nadzorovani in odprti podaljšani fazi zgoraj omenjene študije

 

 

 

 

 

č

vsaj morebitno povezani z zdravljenjem z zdravilom NUEDEXTA, so navedeni spodaj glede na

organski sistem in pogostnost.

ve

 

zelo pogosti (≥1/10);

 

 

pogosti (≥1/100 do <1/10);

 

 

 

občasni (≥1/1.000 do <1/100);

 

 

 

redki (≥1/10.000 do <1/1.000);

 

 

 

zelo redki (<1/10.000)nima.

 

 

Organski sistem

 

Pogostnost

Neželeni učinek

Presnovne in p ehranske

 

občasni

 

zmanjšan tek

motnje

 

 

 

 

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

redki

 

anoreksija

 

 

 

 

Psihiatrične motnje

 

občasni

 

tesnoba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bruksizem, konfuznost, depresivno razpoloženje,

 

 

 

redki

 

depresija, dezorientiranost, zbujanje zgodaj zjutraj,

 

 

 

 

apatičnost, halucinacije, impulzivno vedenje,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

indiferentnost, nespečnost, nemir, motnje spanja

Bolezni živčevja

 

pogosti

 

omotica, glavobol, somnolenca

 

 

 

 

 

 

 

 

 

občasni

 

disgevzija, hipersomnija, mišična spastičnost, sinkopa, padci

 

 

 

 

 

 

 

 

 

redki

 

motnje ravnotežja, nenormalna koordinacija, disartrija,

 

 

 

 

motorična disfunkcija, parestezija, parapareza, sedacija

 

 

 

 

 

Očesne bolezni

 

redki

 

diplopija, zamegljen vid

 

 

 

 

 

 

4.9 Preveliko odmerjanje
Ocena in zdravljenje prevelikega odmerjanja temeljita na izkušnjah s posameznima učinkovinama, dekstrometorfanom in kinidinom. Kinidin zavira presnovo dekstrometorfana, zato so lahko neželeni učinki prevelikega odmerjanja zdravila NUEDEXTA hujši in vztrajnejši kot pri prevelikem odmerjanju samo dekstrometorfana.
Med razvojem tega zdravila so proučili kombinacije odmerkov dekstrometorfana/kinidina, ki so vsebovale do 6-krat večji odmerek dekstrometorfana in 12-krat večji odmerek kinidina. Najpogostejši neželeni učinki so bili blaga do zmerna navzea, omotica in glavobol.
24
skeletna poškodba
Poškodbe in zastrupitve in zapletiZdravilopri poseg h
Poročanje o domne nih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
neugodje v prsnem košu, bolečina v prsnem košu, mrzlica, občutek vročine, motnje hoje, gripi podobna bolezen, pireksija, zmanjšana nasičenost s kisikom
občasni nimaredki
redki
redki pogosti
Motnje produkcije in dojk
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
redki
Bolezni sečil
občasni redki
Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva
občasni
redki
Bolezni kože in podkožja
občasni redki
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
pogosti občasni redki
Bolezni prebavil
redki
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
občasni
redki
Srčne bolezni
občasni
Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

kinetoza, tinitus

atrioventrikularni blok prve stopnje, podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu

miokardni infarkt, palpitacije, prekatne ekstrasistole

epistaksa, bolečina v grlu in žrelu, respiratorna depresija, rinoreja, zehanje

 

diareja, navzea

 

 

 

bolečina v trebuhu, zaprtost, suha usta, flatulenca, neugodje

 

v želodcu, bruhanje

 

 

 

nenormalno blato, dispepsija, gastritis, oralna

 

 

 

promet

 

hipoestezija, oralna parestezija, proktalgija, suh jezik

 

povišana raven jetrnih encimov (GGT, AST, ALT)

 

holelitiaza, povišana raven bilirubina v krvi, nenormalni

 

izvidi preiskav jetrnega delovanja

 

 

izpuščaj

za

 

 

 

 

 

eritem, hiperhidroza, obrazna hipoestezija, nočno potenje

 

dovoljenja

 

 

 

mišični spazmi

 

 

 

skeletno-mišična togost, mialgija, bolečina v vratu, bolečina

 

v okončini

 

 

 

polakisurija

 

 

 

spolna isfunkcija

 

 

 

 

 

 

 

ve

 

 

 

utrujenostč

 

 

 

astenija, razdražljivost

 

 

Dekstrometorfan

Neželeni učinki pri prevelikem odmerjanju dekstrometorfana so navzea, bruhanje, stupor, koma, respiratorna depresija, epileptični napadi, tahikardija, čezmerna vzdražljivost in toksična psihoza. Drugi neželeni učinki so ataksija, nistagmus, distonija, zamegljen vid in spremembe mišičnih refleksov. Dekstrometorfan lahko poveča tveganje za serotoninski sindrom, to tveganje pa se pri prevelikem odmerjanju še poveča, predvsem v kombinaciji z drugimi serotoninergičnimi učinkovinami, zaviralci SSRI ali tricikličnimi antidepresivi.

Kinidin

Najpomembnejši učinki akutnega prevelikega odmerjanja so ventrikularne aritmije in hipotenzija.

Drugi znaki in simptomi prevelikega odmerjanja so lahko bruhanje, diareja, tinitus, izguba sluha za visoke frekvence, vertigo, zamegljen vid, diplopija, fotofobija, glavobol, konfuznost in delirij.

Medtem ko so terapevtski odmerki kinidina za zdravljenje srčne aritmije ali malarije navadno ≥ 10- krat večji kot odmerek kinidina v tem zdravilu, se lahko pri izpostavljenosti kinidinu, ki je ogoča pri prevelikem odmerjanju zdravila NUEDEXTA, pojavi morebitno smrtna srčna aritmija, vključno s tipom torsades de pointes.

Zdravljenje prevelikega odmerjanja

promet

 

 

Kinidin

 

 

Zdravljenje učinkov na srce (hemodinamsko nestabilna polimorfna ventrikularnaza

tahikardija (vključno

s torsades de pointes)) vključuje takojšnjo kardioverzijo ali takojšn o „pospeševalno“ (overdrive)

 

dovoljenja

 

elektrostimulacijo. Prav tako se je treba izogibati drugim antiaritmikom z dejavnostjo razreda I (prokainamid) ali razreda III (če je to mogoče). Zdravljen e hipot nzije in drugih znakov ter simptomov mora biti usmerjeno na simptomatske in p dp rne ukrepe. Uporaba aktivnega oglja v

običajnem odmerku 1 g/kg, ki se daje vsakih 2–6 ur bliki mešanice z 8 ml/kg pitne vode, lahko

izboljša sistemsko izločanje kinidina; ta ukrep ni primeren, če je prisoten ileus. Metode z zakisanjem urina in dializo niso pokazale nobene koristi. Up rabo zdravil, ki upočasnijo izločanje kinidina

(cimetidin, zaviralci karbonske anhidraze, tiazi ni iuretiki), je treba prekiniti, razen če je ta nujna.

Dekstrometorfan

č

 

Zdravljenje prevelikega odmerjanja dekstrometorfana mora biti usmerjeno na simptomatske in

 

 

ve

podporne ukrepe. Izpiranje želodca je lahko koristno.

5.

FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

 

nima

 

5.1

Farmakod namične lastnosti

 

FarmakoterZdravilopevtska skupina: druga zdravila z delovanjem na živčevje; oznaka ATC: N07XX59 Dekstrometorfanijev bromid je farmakološko aktivna zdravilna učinkovina, ki deluje na osrednje

živčevje. Kinidinijev sulfat je specifični zaviralec oksidativne presnove, odvisne od encima CYP2D6, in se uporablja za povečanje sistemske biološke uporabnosti dekstrometorfana.

Mehanizem delovanja

Natančni mehanizem, s katerim dekstrometorfan povzroča terapevtske učinke pri bolnikih s psevdobulbarno paralizo, ni znan. Kinidin poviša ravni dekstrometorfana v plazmi, tako da kompetitivno zavira citokrom P450 2D6 (CPY2D6), ki katalizira glavno pot biotransformacije dekstrometorfana.

Farmakodinamični učinki

Dekstrometorfan je agonist receptorjev sigma-1 in nekompetitivni antagonist receptorjev NMDA. Poleg tega je pokazal afiniteto za prenašalec serotonina (SERT) in receptor 5-HT1B/D. Zaradi vezave na receptorje NMDA, sigma-1, SERT in 5-HT1B/D menijo, da ima dekstrometorfan modulacijski učinek na prenos živčnih prenašalcev, ki vključuje glutamat in monoamine (vključno s serotoninom),in delovanje ionskih kanalčkov.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost dekstrometorfana/kinidina za zdravljenje PBP so proučevali v treh randomiziranih, nadzorovanih, dvojno slepih, multicentričnih kliničnih preskušanjih pri preskušancih s PBP in osnovno boleznijo, amiotrofično lateralno sklerozo (ALS) ali multiplo sklerozo (MS). Primerni bolniki so imeli diagnozo PBP, opredeljeno z epizodami nehotenega čustvenega izražanja s smehom in/ali

jokom, ki ga ni mogoče nadzorovati ter je neskladno ali nesorazmerno z dejanskim čustvenim stanjem

največ 35 točk.

promet

ali razpoloženjem.

 

V vseh študijah je bil opazovani dogodek učinkovitosti „število epizod smeha in joka“ (epizod PBP) in rezultat preskušanca na lestvici labilnosti Centra za nevrološke študije – Lability Scale (CNS-LS), validiranem 7-stopenjskem vprašalniku za samostojno reševanje, ki omogoča kvantitativno meritev

pogostnosti in resnosti PBP. Rezultati lestvice CNS-LS obsegajo od 7 točk (brez simptomov) do za

Ključna študija (07-AVR-123)

V tej 12-tedenski študiji, nadzorovani s placebom, so randomizirali 326 preskušancev s PBP in z amiotrofično lateralno sklerozo (ALS) ali multiplo sklerozo (MS) kot osnovno boleznijo, tako da so 12 tednov prejemali zdravilo NUEDEXTA 15 mg/9 mg, (n=107), NUEDEXTA 23 mg/9 mg (n=110) ali placebo (n=109).

Preskušanci so bili stari od 25 do 80 let, s povprečno starostjo približno 51 let. Približno 74 %

preskušancev je bilo kavkazijskega porekla, 4 % temnopoltih, 1 % jih je bil azijskega in 19 %

 

 

dovoljenja

hispanskega porekla. 60 % preskušancev je imelo že znano ALS, 40 % preskušancev pa že znano MS.

 

č

 

Vsi preskušanci so imeli klinično pom mbne simptome PBP, kvantificirane na lestvici CNS-LS kot

rezultat 13 ali več.

ve

 

Povprečne dnevne stopnjenimaepizod PBP od izhodišča (izračunane iz skupnega števila epizod, o katerih

so poročali do 7 dni pred zdravljenjem) so bile 4,7 v skupini z zdravilom NUEDEXTA 23 mg/9 mg, 6,8 v skupini z zdravilom NUEDEXTA 15 mg/9 mg in 4,5 v skupini s placebom.

placebom.

PovprečniZdravilorezultat na estvici CNS-LS, merjen od izhodišča, je bil 19,8 v skupini z zdravilom NUEDEXTA 23 mg/9 mg, 21,0 v skupini z zdravilom NUEDEXTA 15 mg/9 mg in 19,9 v skupini s

Za oceno olgoročnih podatkov je imelo 253 preskušancev, ki je zaključilo fazo dvojno slepe študije, možnost vstopa v odprto podaljšano fazo, v kateri so prejemali zdravilo NUEDEXTA 23 mg/9 mg še 84 dni.

Pogostnost epizod PBP, merjena s številom epizod v obeh skupinah, zdravljenih z zdravilom NUEDEXTA, je v času študije pomembno upadla s postopnim zmanjšanjem za 47 % in 49 % v primerjavi s placebom (p < 0,0001 za obe primerjavi).

Povprečni rezultati na lestvici CNS-LS, izraženi z metodo najmanjših kvadratov, so se ob koncu zdravljenja v primerjavi s placebom znižali v obeh skupinah zdravljenja (znižanje za 8,2 točke v skupini z zdravilom NUEDEXTA 23 mg/9mg, znižanje za 7,5 točke v skupini z zdravilom NUEDEXTA 15 mg/9 mg, znižanje za 5,7 točke v skupini s placebom). P-vrednost za zdravilo NUEDEXTA 23 mg/9 mg v primerjavi s placebom je znašala p = 0,0002, za zdravilo NUEDEXTA 15 mg/9 mg v primerjavi s placebom pa je znašala p = 0,008.

12-tedenska odprta faza študije (v kateri so vsi preskušanci prejemali zdravilo

NUEDEXTA 23 mg/9 mg) je pokazala ohranjanje učinka, ki so ga opazili v obdobju, nadzorovanim s placebom.

Študije z večjim odmerkom kombinacije dekstrometorfana/kinidina

Opravili so dve dodatni študiji III. faze, v katerih so uporabili večji odmerek kombinacije dekstrometorfana 23 mg/kinidina 26 mg. Večji odmerek kinidina, uporabljen v teh študijah, naj bi povzročil približno 1,6-krat večjo izpostavljenost dekstrometorfanu kot odmerek zdravila NUEDEXTA 23 mg/9 mg.

merilo primarnega izida, CNS-LS, in merilo sekundarnega izida, število epizod smejanja in joka, statistično pomembno nižja ob uporabi kombinacije dekstrometorfana/kinidina.

Prva študija je bila 4-tedenska študija s preskušanci, ki so imeli PBP in osnovnoprometbolezen ALS, druga pa je bila 12-tedenska študija s preskušanci, ki so imeli osnovno bolezen MS. V obeh študijah sta bila

12-mesečna odprta študija varnosti, v kateri so prav tako uporabili večji odmerek kombinacije dekstrometorfana 23 mg/kinidina 26 mg, je vključevala 553 preskušancevzas PBP, povezano s štiriintridesetimi različnimi nevrološkimi boleznimi. Približno 30 % udeležencev študije je imelo diagnozo, ki ni bila ALS ali MS, vključno z možgansko kapjo, travmatsko poškodbo možganov, Parkinsonovo boleznijo, Alzheimerjevo boleznijo in drugimi demenc mi, primarno lateralno sklerozo, progresivno bulbarno paralizo in progresivno supranuklearno paralizo. V tej študiji so bili zbrani le podatki o varnosti; novih učinkov, povezanih z varnostjo, niso ugotovili.

Študije za oceno učinkov na srce

kontrolo nadzorovani (400 mg moksifloksacina),dovoljenjanavzkrižni izčrpni študiji intervala QT pri 50 teščih

Učinek zdravila NUEDEXTA 23 mg/9 mg (pri 7 zap rednih odmerkih) na podaljšanje intervala QTc

je bil ocenjen v randomizirani, dvojno slepi (z izjemo moksifloksacina), s placebom in pozitivno

normalnih zdravih moških in ženskah z g notipomč

izčrpne presnove CYP2D6. Povprečne spremembe

v QTcF so znašale 6,8 ms za zdravilo NUEDEXTA 23 mg/9 mg in 9,1 ms za referenčno pozitivno

kontrolo (moksifloksacin). Največja povprečnave

(95-odstotna zgornja meja zaupanja) razlika v

nima

 

 

primerjavi s placebom po korekciji glede na izhodišče je bila 10,2 (12,6) ms. Ta testni odmerek zadovoljivo predstavlja izpostavljenost dinamičnemu ravnovesju pri bolnikih s fenotipom izčrpne presnove CYP2D6.

UčinkiZdraviloodmerkov dekstr metorfana/kinidina, ki so bili večji od terapevtskih odmerkov (23 mg/26 mg in 46 mg/53 mg v 7 zaporednih odmerkih), na podaljšanje intervala QTc so bili ocenjeni v

randomizirani, s placebom nadzorovani, dvojno slepi, navzkrižni študiji z dodatnim odprtim krakom za pozitivno kontrolo (400 mg moksifloksacina) pri 36 zdravih prostovoljcih. Največje povprečne (95- odstotna zgo nja meja zaupanja) razlike v primerjavi s placebom po korekciji glede na izhodišče so bile 10,2 (14,6) in 18,4 (22,7) ms po odmerkih dekstrometorfana/kinidina 23 mg/26 mg in

46 mg/53 mg. Odmerki, večji od terapevtskih, zadovoljivo predstavljajo dvig izpostavljenost kinidinu zaradi medsebojnih delovanj zdravil in motenj delovanja organov.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom NUEDEXTA za vse podskupine pediatrične populacije s PBP (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po enkratnih in večkratnih kombiniranih odmerkih zdravila NUEDEXTA 23 mg/9 mg se je pri preskušancih izpostavljenost dekstrometorfanu povečala približno za 20-krat v primerjavi s preskušanci, ki so prejeli dekstrometorfan brez kinidina.

Po večkratnih odmerkih zdravila NUEDEXTA 23 mg/9 mg in NUEDEXTA 15 mg/9 mg so najvišje plazemske koncentracije (Cmax.) dekstrometorfana dosežene približno 3 do 4 ure po odmerjanju, najvišje plazemske koncentracije kinidina pa približno 2 uri po odmerjanju.

Pri osebah z obsežno presnovo so se vrednosti Cmax in AUC0-12 dekstrometorfana in dekstrorfana povišale s povišanjem odmerkov dekstrometorfana s 15 mg na 23 mg, povprečne vrednosti Cmax in AUC0-12 kinidina pa so bile podobne.

 

promet

Povprečna Cmax. kinidina v plazmi po jemanju zdravila NUEDEXTA 15 mg/9 mg dvakrat dn vno je

bila pri preskušancih s PBP 1 do 3 % terapevtskih koncentracij, povezanih z antiaritmično

učinkovitostjo (2 do 5 µg/ml).

 

Zdravilo NUEDEXTA je mogoče jemati ne glede na obroke, saj hrana ne vpliva bistveno na

izpostavljenost dekstrometorfanu in kinidinu.

 

Porazdelitev

dovoljenja

Po dajanju kombiniranega zdravila ostaja vezava na beljakovine v osnovizaenaka kot po dajanju

posameznih sestavin; na beljakovine se veže približno 60–70 % dekstrometorfana in 80–89 %

kinidina.

 

Biotransformacija in izločanje

Dekstrometorfan se hitro presnavlja s CYP2D6 v s oj sn vni metabolit, dekstrorfan, ki se hitro spremeni v glukuronid in izloči prek ledvic. Kinidinska komponenta zdravila NUEDEXTA selektivno zavira oksidativno presnovo dekstrometorfana, o visno od CYP2D6, ter na ta način povečuje

 

 

 

č

plazemske koncentracije dekstrometorfana. Pre vi eva se, da ima v prisotnosti kinidina oksidativna

presnova, odvisna od CYP3A4, večjo vlogo pri izločanju dekstrometorfana.

 

 

 

ve

Po dajanju zdravila NUEDEXTA 23 mg/9 mg 14 osebam z obsežno presnovo je bil razpolovni čas

 

nima

 

izločanja dekstrometorfana 18,8 ure, r zpolovni čas izločanja kinidina pa je bil 9,6 ure.

Kinidin se presnavlja z enc

om CYP3A4. Obstaja več hidroksiliranih metabolitov kinidina. Glavni

metabolit je 3-hidroksiki idi

, ki naj bi bil vsaj pol toliko farmakološko aktiven kot kinidin glede

Zdravilo

 

 

 

učinkov na srce, npr. na podaljšanje intervala QT. Trenutno so podatki o obsegu učinka zaviralcev CYP3A4 na farmakokinetične parametre kinidina in njegove metabolite omejeni, vključno s potencialom za kopičenje v stanju dinamičnega ravnovesja.

Če je pH u ina manj kot 7, se približno 20 % danega kinidina pojavi v urinu v nespremenjeni obliki, ta delež pa pa e na 5 %, če je urin bolj bazičen. Ledvični očistek vključuje glomerulno filtracijo in aktivno tubulno sekrecijo, ki ju znižuje (od pH odvisna) tubulna reabsorpcija.

Linearnost/nelinearnost

Plazemske koncentracije dekstrometorfana in dekstrorfana so sorazmerne z odmerkom dekstrometorfana v prisotnosti fiksnega odmerka kinidina, kot ga vsebuje zdravilo NUEDEXTA. Plazemske koncentracije kinidina so sorazmerne z odmerkom kinidina.

Študije medsebojnega delovanja s CYP P450 in vitro

Potencial dekstrometorfana in kinidina za zaviranje ali indukcijo citokroma P450 in vitro je bil ocenjen na človeških mikrosomih. Dekstrometorfan ni zaviral (< 20-odstotno zaviranje) nobenega od testiranih izoencimov: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ali CYP3A4 na mikrosomih človeških jeter v koncentracijah do 5 µM. Kinidin ni zaviral (< 30-odstotno zaviranje) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ali

CYP3A4 na mikrosomih človeških jeter v koncentracijah do 5 µM. Kinidin je zaviral CYP2D6 pri polovični najvišji koncentraciji zaviranja (IC50) manj kot 0,05 µM. Dekstrometorfan in kinidin nista inducirala CYP1A2, CYP2B6 ali CYP3A4 v človeških hepatocitih pri koncentracijah do 4,8 µM.

Študije medsebojnega delovanja s prenašalci in vitro

Na podlagi rezultatov študij medsebojnega delovanja s prenašalci, se medsebojno delovanje zdravil, povezano z zaviranjem P-glikoproteina, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 in BSEP, ki bi ga povzročal dekstrometorfan, pri zdravljenju z zdravilom NUEDEXTA ne pričakuje. Pokazalo se je, da je dekstrometorfan blag/zmeren zaviralec prenašalca OCT1 in vitro. Klinični pomen te ugotovitve za zdravila, ki so substrati OCT1, npr. za metformin, ni znan.

Na podlagi podatkov iz literature medsebojnega delovanja zdravil kot posledice zaviranja OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 in MATE2-K, ki bi ga povzročal kinidin, ni pričakovati.

Posebne skupine bolnikov

promet

Starejši bolniki

Farmakokinetike dekstrometorfana/kinidina niso sistematično proučevali pri sta ejših bolnikih (starih

> 65 let), čeprav so bili ti preskušanci vključeni v klinični program (14 % ≥ 65 let, 2 % ≥ 75 let).

Farmakokinetična analiza populacije pri 170 bolnikih (148 bolnikov < 65zalet in 22 bolnikov ≥ 65 let), ki so prejemali dekstrometorfan 23 mg/kinidin 26 mg, je pokazala podobno farmakokinetiko pri bolnikih, starih < 65 let, in bolnikih, starih ≥ 65 let.

Spol

Farmakokinetična analiza populacije na podlagi podatk v 109 bolnikov (75 moških; 34 žensk) ni pokazala očitnih razlik med spoloma pri farmakokinetiki dekstrometorfana/kinidina.

Rasa

Farmakokinetična analiza populacije po rasi, ki je proučevala 109 bolnikov (21 belcev; 71 bolnikov

 

 

dovoljenja

hispanskega porekla; 18 temnopoltih), ni pokazala očitnih razlik po rasi pri farmakokinetiki

dekstrometorfana/kinidina.

č

 

ve

 

 

 

Okvara ledvicnima

V študiji kombiniranega od erka dekstrometorfana 23 mg/kinidina 26 mg dvakrat dnevno pri 12 bolnikih z blago (CLCR 50-80 l/ in) ali zmerno (CLCR 30-50 ml/min) okvaro ledvic (6 bolnikov

prilagajanje odmerka ni potrebno. Dekstrometorfana/kinidina niso proučevali pri bolnikih s hudo okvaro ledvic.

za vsako), kjer so bolnike primerjali z 9 zdravimi preskušanci (ki so bili po spolu, starosti in obsegu telesneZdravilomase primerljivi z bolniki), so pri bolnikih opazili majhne razlike v farmakokinetiki kinidina in dekstrometorfana v pr merjavi z zdravimi preskušanci. Pri blagi ali zmerni okvari ledvic zato

Okvara jeter

V študiji kombiniranega odmerka dekstrometorfana 23 mg/kinidina 26 mg dvakrat dnevno pri 12 bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (6 bolnikov za vsako po metodi Child-Pugh), kjer so bolnike primerjali z 9 zdravimi preskušanci (ki so bili po spolu, starosti in obsegu telesne mase primerljivi z bolniki), so pri bolnikih z zmerno okvaro jeter opazili podobne vrednosti AUC in Cmax dekstrometorfana in očistka v primerjavi z zdravimi preskušanci. Blaga do zmerna okvara jeter je imela majhen vpliv na farmakokinetiko kinidina. Na očistek kinidina to ne vpliva, čeprav se pojavi povečan volumen porazdelitve, ki povzroči podaljšanje razpolovnega časa izločanja. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter so opazili povečano pogostnost neželenih učinkov. Zato pri bolnikih z blago in zmerno jetrno okvaro prilagajanje odmerka ni potrebno, čeprav je treba razmisliti o dodatnem spremljanju za neželene reakcije pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro. Povečanje odmerka, kjer je upravičeno, je treba pri teh bolnikih uvesti previdno. Dekstrometorfan samostojno in dekstrometorfan/kinidin pri bolnikih s hudo okvaro jeter nista bila ocenjena.

Farmakogenomika

Kinidinska komponenta je namenjena zaviranju CYP2D6, da je mogoče doseči višjo izpostavljenost dekstrometorfanu v primerjavi z dajanjem dekstrometorfana samostojno. Približno 7–8 % posameznikov kavkazijskega porekla, 3–6 % posameznikov afriškega črnega porekla, 2–3 % posameznikov arabskega porekla in 1–2 % posameznikov azijskega porekla v splošnem primanjkuje sposobnosti za presnavljanje substratov CYP2D6 in so označeni kot osebe s slabo presnovo. Kinidinska komponenta naj ne bi prispevala k učinkovitosti zdravila NUEDEXTA pri osebah s slabo presnovo, kljub temu pa so možni neželeni učinki kinidinske komponente.

Približno 1–10 % posameznikov kavkazijskega porekla, 5–30 % posameznikov afriškega črnega porekla, 12–40 % posameznikov arabskega porekla in 1 % posameznikov azijskega porekla izkazuje povišano presnovno dejavnost za substrate CYP2D6, zato so označeni kot osebe z izjemno hitro

presnovo. Pri takšnih bolnikih z izjemno hitro presnovo se dekstrometorfan hitro presnavlja, kar

povzroča zmanjšane, morebitno nezadostne terapevtske koncentracije.

promet

 

Pediatrična populacija

Farmakokinetika dekstrometorfana/kinidina ni bila proučevana pri pediatričnih bolnikih (glejte poglavje 5.1).

5.3 Predklinični podatki o varnosti

dovoljenja

za

 

 

 

Predklinični podatki ne kažejo posebnega tveganja za genotoksični li k rcinogeni potencial ali za zmanjšano plodnost.

V študijah embriofetalne in razvojne toksičnosti (pri podganah in kuncih) z dekstrometorfanijevim bromidom/kinidinijevim sulfatom so opazili anomalije pri srednjem in visokem odmerku z zmanjšano osifikacijo od najnižjega odmerka pri podganah, kar je približno 1-kratnik in 50-kratnik odmerka za človeka 30/18 mg/dan na podlagi mg/m2. Odmerek brez učinka pri kuncih je približno 2-krat in 60- krat višji od RHD.

V študiji prenatalnega in postnatalnega razvojačso opazili manjši razvojni zaostanek mladičev pri srednjih in visokih odmerkih. Preživetje mladičev in telesna masa mladičev sta bila nekoliko

zmanjšana pri najnižjem odmerku, ki ustreza približno 1-kratniku in 50-kratniku odmerka za ljudi v

višini 30/18 mg/kg na podlagi mg/m2

veza dekstrometorfan bromid oziroma kinidin sulfat.

6.

 

nima

 

FARMACEVTSKI PODATKI

6.1

Seznam pomožnih s ovi

 

 

Zdravilo

 

 

Vsebina kapsule natrijev karmelozat mikrokristalna celuloza

koloidni b ezvodni silicijev dioksid laktoza monohidrat

magnezijev stearat

Ovojnica kapsule želatina

titanov dioksid (E171) rdeči železov oksid (E172)

Črnilo za tisk

glazura šelaka (20-odstotno esterificirana) propilenglikol

titanov dioksid (E171)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE) s pokrovčkom iz polipropilena, ki je varen za otroke. Vsaka plastenka je pakirana v škatlo.

Velikost pakiranja: 60 kapsul

promet

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

 

 

 

 

 

 

za

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.

 

 

 

dovoljenja

 

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

 

Jenson Pharmaceutical Services Limited

 

 

 

Carradine House, 237 Regents Park Road

 

 

 

N3 3LF London

 

 

 

 

 

Velika Britanija

 

ve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8.

ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJAč

(DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/13/833/003

nima

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILAZdravilo

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept