Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nulojix (belatacept) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L04AA28

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaNulojix
ATC kodaL04AA28
Substancabelatacept
ProizvajalecBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.IME ZDRAVILA

NULOJIX 250 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 250 mg belatacepta.

Po pripravi raztopine en ml koncentrata vsebuje 25 mg belatacepta.

Belatacept je fuzijska beljakovina, pridobljena s tehnologijo rekombinantne DNA na ovarijskih celicah kitajskega hrčka.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena viala vsebuje 0,65 mmol natrija.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje (prašek za koncentrat)

Prašek je v obliki belega do sivobelega, celega ali razdrobljenega skupka.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo NULOJIX je v kombinaciji s kortikosteroidi in z mikofenolno kislino indicirano za preprečevanje zavrnitve ledvice pri odraslih po presaditvi ledvice (za podatke o delovanju ledvic glejte poglavje 5.1). Režimu zdravljenja z belataceptom je za indukcijo zdravljenja priporočljivo dodati antagonist receptorja za interlevkin (IL)-2.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje mora predpisati in nadzirati zdravnik specialist, ki ima izkušnje z vodenjem imunosupresivnega zdravljenja in bolnikov s presajeno ledvico.

Pri bolnikih z vrednostjo panelnih reaktivnih protiteles (PRA; “Panel Reactive Antibody”), večjo od 30 %, uporabe belatacepta niso raziskovali. Ti bolniki pogosto potrebujejo močnejšo imunosupresijo. Pri teh bolnikih se belatacept lahko uporablja le po skrbni presoji možnih alternativnih oblik zdravljenja, saj pri njih obstaja tveganje za veliko skupno breme imunosupresije (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je odvisen od telesne mase bolnika (kg). Odmerek in pogostnost uporabe zdravila sta navedena v nadaljevanju.

Preglednica 1:

Odmerjanje belatacepta pri bolnikih s presajeno ledvico

 

 

 

Začetno obdobje zdravljenja

Odmerek

 

 

Dan presaditve, pred vsaditvijo (1. dan)

10 mg/kg

5. dan, 14. dan in 28. dan

10 mg/kg

Konec 8. tedna in konec 12. tedna po presaditvi

10 mg/kg

 

 

Vzdrževalno obdobje zdravljenja

Odmerek

 

 

Vsake 4 tedne (± 3 dni), s pričetkom konec 16. tedna po presaditvi

5 mg/kg

 

 

 

Za podrobnosti o določitvi odmerka glejte poglavje 6.6.

Bolniki pred aplikacijo belatacepta ne potrebujejo premedikacije.

Zdravilo NULOJIX je treba uporabljati v kombinaciji z baziliksimabom za indukcijo in mofetilmikofenolatom ter s kortikosteroidi. Pri bolnikih, ki se zdravijo z belataceptom, je treba odmerek kortikosteroida zmanjševati previdno, še posebej pri bolnikih z neujemanjem humanega levkocitnega antigena (HLA) 4 do 6 (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

V kliničnih študijah so pri uporabi belatacepta poročali o pojavu infuzijskih reakcij. O pojavu anafilaksije pri uporabi belatacepta niso poročali. V primeru pojava kakršnekoli resne alergijske ali anafilaktične reakcije je treba zdravljenje z belataceptom nemudoma prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.4).

Spremljanje terapevtskih koncentracij belatacepta ni potrebno.

V kliničnih študijah odmerka belatacepta spremembam telesne mase za manj kot 10 % niso prilagajali.

Posebne populacije bolnikov

Starostniki

Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic in bolnikih, ki se zdravijo z dializo, odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

V raziskavah presaditev ledvice uporabe zdravila pri bolnikih z okvaro jeter niso raziskovali, zato pri bolnikih z okvaro jeter ne moremo podati priporočil za prilagoditev odmerka belatacepta.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost belatacepta pri otrocih in mladostnikih, starih od 0 do 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo NULOJIX je namenjeno le za intravensko uporabo.

Razredčeno raztopino je treba dati v obliki 30-minutne intravenske infuzije z relativno konstantno hitrostjo. Bolnik mora prvi odmerek prejeti neposredno pred operacijo ali med operacijo samo, vendar pa pred vzpostavitvijo žilnih anastomoz presadka.

Za navodila glede priprave in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Bolniki s presajeno ledvico, ki so seronegativni za virus Epstein-Barr (EBV) ali pa njihovo serološko stanje ni znano.

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 (glejte poglavje 4.4).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Potransplantacijska limfoproliferativna bolezen (PTLB)

V študijah 2. in 3. faze (3 študije) je bila pojavnost PTLB večja pri bolnikih, ki so se zdravili z belataceptom, kot pri bolnikih, ki so se zdravili s ciklosporinom (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih s presajeno ledvico, ki so seronegativni za EBV, je tveganje za razvoj PTLB med zdravljenjem z belataceptom večje kot pri bolnikih, ki so seropozitivni za EBV (glejte poglavje 4.8). Pred uvedbo zdravljenja z belataceptom je treba izvesti serološke preiskave za EBV. Bolniki s presajeno ledvico, ki so seronegativni za EBV, ali pa njihovo serološko stanje ni znano, belatacepta ne smejo prejeti (glejte poglavje 4.3).

Drugi znani dejavniki tveganja za razvoj PTLB poleg seronegativnega stanja za EBV so še okužba s citomegalovirusom (CMV) in zdravljenje z uničenjem limfocitov T, ki so ga v kliničnih študijah

3. faze pogosteje uporabili pri zdravljenju akutne zavrnitve pri bolnikih, ki so se zdravili z belataceptom (glejte poglavje 5.1).

Pri bolnikih, ki so se zdravili z belataceptom, je PTLB najpogosteje prizadela centralni živčni sistem (CŽS). Če se pri bolniku pojavijo novi ali poslabšajo že obstoječi nevrološki, kognitivni ali vedenjski znaki ali simptomi, je treba med diferencialno diagnozo pomisliti na razvoj PTLB.

Okužbe

Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, vključno z belataceptom, lahko povečajo dovzetnost za okužbe, vključno z življenjsko nevarnimi okužbami, oportunističnimi okužbami, tuberkulozo in okužbo z virusi herpesa (glejte opozorilo o progresivni multifokalni encefalopatiji (PML) v nadaljevanju in poglavje 4.8).

Profilaksa CMV je priporočljiva še vsaj 3 mesece po presaditvi, še posebej pri bolnikih z visokim tveganjem za okužbo s CMV. Profilaksa pnevmocistične pljučnice je priporočljiva še vsaj 6 mesecev po presaditvi.

V kliničnih študijah so o tuberkulozi pogosteje poročali pri bolnikih, ki so prejemali belatacept, kot pri bolnikih, ki so prejemali ciklosporin (glejte poglavje 4.8). Tuberkuloza se je v večini primerov pojavila pri bolnikih, ki živijo ali so v preteklosti živeli v državah z visoko prevalenco tuberkuloze. Pred uvedbo zdravljenja z belataceptom je treba bolnika ustrezno ovrednotiti glede tuberkuloze in testirati na prisotnost latentne okužbe. Pred uvedbo zdravljenja z belataceptom je treba zagotoviti ustrezno zdravljenje latentne oblike tuberkuloze.

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)

PML je redka, pogosto hitro napredujoča in usodna oportunistična okužba CŽS, ki jo povzroča virus John Cunningham (JC). V kliničnih študijah belatacepta so poročali o 2 primerih PML pri bolnikih, ki sta belatacept prejemala v odmerkih, višjih od priporočenega. V študijah belatacepta pri bolnikih s presajeno ledvico so poročali o enem primeru PML pri bolniku, ki se je sočasno zdravil z antagonistom za receptor IL-2, mofetilmikofenolatom in s kortikosteroidi. V študiji pri bolnikih s presajenimi jetri, je bolnik sočasno prejemal mofetilmikofenolat in kortikosteroide. Ker je močna imunosupresija povezana z večjim tveganjem za pojav PML in drugih okužb, se priporočenega odmerka belatacepta in drugih sočasno uporabljenih imunosupresivnih zdravil, vključno z mofetilmikofenolatom ali mikofenolno kislino, ne sme preseči (glejte poglavje 4.5).

Z zgodnjim odkritjem in zdravljenjem se potek PML lahko ublaži. Če se pri bolniku pojavijo novi ali poslabšajo že obstoječi nevrološki, kognitivni ali vedenjski znaki ali simptomi, je treba med diferencialno diagnozo pomisliti na PML. PML se običajno diagnosticira s slikovno preiskavo možganov, vključno z magnetno resonanco (MR) ali računalniško tomografijo (CT) in testiranjem cerebrospinalne tekočine na prisotnost DNA virusa JC s polimerazno verižno reakcijo (PCR). Če je klinični sum na PML velik, diagnoze PML pa se s PCR preiskavo cerebrospinalne tekočine ali slikovno diagnostiko ne da potrditi, je treba razmisliti o biopsiji možganov. Pri vsakem sumljivem ali potrjenem primeru PML je priporočljiv posvet z nevrologom.

Če se ugotovi PML, je priporočljivo zmanjšati odmerek ali imunosupresivno zdravljenje ukiniti, vendar pa je pri tem treba upoštevati tveganje za presadek. Plazmafereza lahko pospeši odstranitev belatacepta.

Novotvorbe

Poleg PTLB, pri bolnikih, ki se zdravijo z imunosupresivnimi režimi zdravljenja, vključno z belataceptom, obstaja večje tveganje za razvoj novotvorb, vključno s kožnim rakom (glejte

poglavje 4.8). Omejiti je treba izpostavljenost kože sončni svetlobi in UV žarkom. Bolnik mora nositi zaščitna oblačila in uporabljati varovalna sredstva za zaščito kože pred soncem z visokim zaščitnim faktorjem.

Tromboza presadka

Pri prejemnikih ledvice po razširjenih kriterijih za darovani organ so po presaditvi poročali o večji pojavnosti tromboze presadka (glejte poglavje 4.8).

Presaditev jeter

Varnosti in učinkovitosti belatacepta pri bolnikih s presajenimi jetri niso dokazali, zato uporaba belatacepta pri teh bolnikih ni priporočljiva. V eni sami klinični študiji 2. faze pri bolnikih z na novo presajenimi jetri so pri dveh od treh raziskovanih režimov zdravljenja z belataceptom poročali o večjem številu smrtnih primerov. Režimi zdravljenja z belataceptom so se razlikovali od raziskovanih režimov zdravljenja pri bolnikih s presajeno ledvico (glejte poglavje 5.1).

Sočasna uporaba z drugimi imunosupresivnimi zdravili

V kliničnih študijah so bolniki belatacept prejemali skupaj z naslednjimi imunosupresivnimi zdravili: z baziliksimabom, mikofenolno kislino in s kortikosteroidi.

Zdravljenje z uničenjem limfocitov in mikofenolno kislino: Ker je skupno breme imunosupresije dejavnik tveganja za razvoj novotvorb in oportunističnih okužb, se je treba izogibati sočasni uporabi imunosupresivnih zdravil v odmerkih, ki so večji od priporočenih. V primeru akutne zavrnitve je treba zdravljenje z uničenjem limfocitov uporabljati previdno.

Pri bolnikih z visoko vrednostjo PRA je pogosto potrebna močnejša imunosupresija. Pri bolnikih z vrednostjo PRA, večjo od 30 %, uporabe belatacepta niso raziskovali (glejte poglavje 4.2).

Zmanjševanje odmerka kortikosteroida: Pri bolnikih, ki se zdravijo z belataceptom, je treba odmerek kortikosteroida zmanjševati previdno, še posebej pri bolnikih z velikim imunološkim tveganjem, kot so bolniki z neujemanjem humanega levkocitnega antigena (HLA) 4 do 6. Med spremljanjem zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet je bila uporaba belatacepta skupaj z baziliksimabom za indukcijo in mofetilmikofenolatom ter zmanjšanjem odmerka kortikosteroida na 5 mg/dan do 6. tedna po presaditvi povezana z večjim deležem akutne zavrnitve, še posebej zavrnitve stopnje III. Do zavrnitev stopnje III je prišlo pri bolnikih z neujemanjem HLA 4 do 6 (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Če se pri bolniku zdravljenje z belataceptom zamenja z drugim imunosupresivom, je treba upoštevati razpolovni čas belatacepta, ki je 8–10 dni, da se prepreči morebitno premajhno ali preveliko imunosupresijo po prekinitvi uporabe belatacepta.

Alergijske reakcije

V kliničnih študijah so pri uporabi belatacepta poročali o pojavu infuzijskih reakcij. Predhodna uporaba zdravil za preprečevanje pojava alergijskih reakcij ni potrebna (glejte poglavje 4.8). Pri

bolnikih s predhodnim pojavom alergijske reakcije na belatacept ali katerokoli pomožno snov je potrebna posebna previdnost. V kliničnih študijah niso poročali o pojavu anafilaksije. V primeru pojava kakršnekoli resne alergijske ali anafilaktične reakcije je treba zdravljenje z zdravilom NULOJIX nemudoma prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.

Cepljenja

Imunosupresivno zdravljenje lahko vpliva na odziv na cepljenje. Med zdravljenjem z belataceptom je učinkovitost cepljenja lahko manjša, vendar v kliničnih študijah tega niso raziskovali. Izogibati se je treba uporabi živih cepiv (glejte poglavje 4.5).

Avtoimunski procesi

Teoretično se pri zdravljenju z belataceptom lahko poveča tveganje za pojav avtoimunskih procesov (glejte poglavje 4.8).

Imunogenost

Pri manjšem številu bolnikov so zasledili razvoj protiteles. Očitne povezave med razvojem protiteles in kliničnim odzivom ali neželenimi učinki sicer niso zaznali, vendar pa pridobljeni podatki ne zadostujejo za dokončno oceno (glejte poglavje 4.8).

Varnosti in učinkovitosti ponovne uvedbe zdravljenja z belataceptom niso raziskovali. Pri ponovni uvedbi zdravljenja z belataceptom po daljši prekinitvi je treba upoštevati možen vpliv pojava protiteles proti belataceptu pri predhodnem zdravljenju, še posebej pri bolnikih, ki se niso kontinuirano zdravili z zdravili za zaviranje imunske odzivnosti.

Bolniki na dieti z nadzorovanim vnosom natrija

Ena viala tega zdravila vsebuje 0,65 mmol ali 15 mg natrija. To ustreza 1,95 mmol (ali 45 mg) natrija na največji odmerek 3 vial. To je treba upoštevati pri bolnikih, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Belatacept je fuzijska beljakovina, za katero se ne pričakuje, da bi se presnavljala z encimi citokroma P450 (CYP) ali UDP-glukuronozil-transferazami (UGT). Belatacept nima nobenih

pomembnih neposrednih učinkov na vrednosti citokinov pri bolnikih s presajenimi jetri ali pri zdravih prostovoljcih. Vpliv belatacepta na encime citokroma P450 preko učinkov na citokine ni pričakovan.

Vpliv belatacepta na enterohepatično recirkulacijo mikofenolne kisline ni pričakovan. Pri sočasni uporabi določenega odmerka mofetilmikofenolata in belatacepta je izpostavljenost mikofenolni kislini za približno 40 % večja kot pri sočasni uporabi istega odmerka mofetilmikofenolata in ciklosporina.

Imunosupresivno zdravljenje lahko vpliva na odziv na cepljenje. Med zdravljenjem z belataceptom je učinkovitost cepljenja lahko manjša, vendar pa v kliničnih študijah tega niso raziskovali. Izogibati se je treba uporabi živih cepiv (glejte poglavje 4.4).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi/Kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z belataceptom in še do 8 tednov po prejemu zadnjega odmerka belatacepta uporabljati učinkovito metodo kontracepcije, saj možno tveganje za razvoj zarodka/plodu ni znano.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi belatacepta pri nosečnicah. Študije na živalih pri odmerkih, ki so bili glede na vrednosti AUC do 16-krat in 19-krat večji od odmerka 10 mg/kg pri človeku, ne kažejo na neposredne ali posredne škodljive vplive na razvoj zarodka/plodu. Pri študijah prenatalnega in postnatalnega razvoja pri podganah so pri odmerkih, ki so bili glede na AUC 19-krat večji od odmerka 10 mg/kg pri človeku, opazili manjše spremembe imunske funkcije (glejte poglavje 5.3). Belatacepta se ne sme uporabljati pri nosečnicah, razen če je nujno potrebno.

Dojenje

Študije pri podganah so pokazale, da se belatacept izloča v mleko. Ni znano, če se belatacept izloča v materino mleko (glejte poglavje 5.3). Ženske med zdravljenjem z belataceptom ne smejo dojiti.

Plodnost

O uporabi belatacepta in vplivu na plodnost pri človeku ni podatkov. Pri podganah belatacept ni imel neželenih učinkov na plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Belatacept ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, ker lahko povzroči utrujenost, splošno slabo počutje in/ali slabost. Bolnikom je treba naročiti, da se morajo v primeru pojava teh simptomov izogibati potencialno nevarnim opravilom, kot so vožnja ali upravljanje s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Profil neželenih učinkov zdravil za zaviranje imunske odzivnosti je pogosto težko ovrednotiti, tako zaradi osnovne bolezni, kot zaradi sočasne uporabe številnih drugih zdravil.

Najpogostejši resni neželeni učinki (≥ 2 %), o katerih so poročali pri obeh režimih zdravljenja z belataceptom (bolj intenzivnem [BI] in manj intenzivnem [MI]) kumulativno do 3. leta zdravljenja, so bili: okužba sečil, okužba s CMV, zvišana telesna temperatura, zvišana vrednost kreatinina v krvi, pielonefritis, driska, gastroenteritis, motnje delovanja presadka, levkopenija, pljučnica, bazalnocelični karcinom, anemija in dehidracija.

Najpogostejši neželeni učinki (≥ 20 %), o katerih so poročali pri bolnikih, ki so se zdravili z belataceptom (BI in MI režim zdravljenja) do 3. leta, so bili: driska, anemija, okužba sečil, periferni edem, zaprtost, hipertenzija, zvišana telesna temperatura, slabost, motnje delovanja presadka, kašelj, bruhanje, levkopenija, hipofosfatemija in glavobol.

Neželena učinka, zaradi katerih je bilo treba zdravljenje z belataceptom do 3. leta prekiniti ali opustiti pri ≥ 1 % bolnikov, sta bila tromboza ledvične vene in okužba s CMV.

Pregled neželenih učinkov v obliki preglednice

V preglednici 2 so navedeni neželeni učinki po organskih sistemih in pogostnosti. Navedeni so vsi neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih kumulativno do 3. leta pri obeh režimih zdravljenja z belataceptom (BI in MI), ki bi lahko bili vzročno povezani z uporabo belatacepta.

Kategorije pogostnosti so opredeljene v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 2:

Neželeni učinki v kliničnih preskušanjih

Infekcijske in parazitske bolezni

Zelo pogosti

okužba sečil, okužba zgornjih dihal, okužba s citomegalovirusom*, bronhitis

Pogosti

sepsa, pljučnica, gripa, gastroenteritis, herpes zoster, vnetje sinusov, herpes

 

simpleks, kandidoza ustne votline, pielonefritis, mikoza nohtov, okužba z

 

virusom BK, okužba dihal, kandidoza, vnetje nosne sluznice, celulitis, okužba

 

rane, lokalizirana okužba, okužba z virusom herpesa, glivična okužba, glivična

 

okužba kože

Občasni

progresivna multifokalna levkoencefalopatija*, glivična okužba možganov,

 

citomegalovirusni (CMV) kolitis, poliomavirusna nefropatija, genitalni herpes,

 

stafilokokne okužbe, endokarditis, tuberkuloza*, bronhiektazija, osteomielitis,

 

strongiloidoza, blastocistoza, giardioza, limfangitis

 

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)*

Pogosti

 

ploščatocelični karcinom kože, bazalnocelični karcinom, kožni papilom

Občasni

 

z virusom EBV povezana limfoproliferativna bolezen**, pljučni rak, rak danke,

 

 

rak dojke, sarkom, Kaposijev sarkom, rak prostate, karcinom materničnega vratu,

 

 

rak grla, limfom, multipli mielom, prehodnocelični karcinom

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Zelo pogosti

 

anemija, levkopenija

Pogosti

 

trombocitopenija, nevtropenija, levkocitoza, policitemija, limfopenija

Občasni

 

monocitopenija, aplazija rdečih krvnih celic, agranulocitoza, hemoliza,

 

 

hiperkoagulacija

Bolezni imunskega sistema

Pogosti

 

znižanje koncentracije imunoglobulina G v krvi, znižanje koncentracije

 

 

imunoglobulina M v krvi

Občasni

 

hipogamaglobulinemija, sezonska alergija

Bolezni endokrinega sistema

Pogosti

 

kušingoid

Občasni

 

insuficienca nadledvične žleze

Presnovne in prehranske motnje

Zelo pogosti

 

hipofosfatemija, hipokaliemija, dislipidemija, hiperkaliemija, hiperglikemija,

 

 

hipokalciemija

Pogosti

 

povečanje telesne mase, sladkorna bolezen, dehidracija, zmanjšanje telesne mase,

 

 

acidoza, zastajanje tekočine, hiperkalciemija, hipoproteinemija

Občasni

 

diabetična ketoacidoza, diabetično stopalo, alkaloza, zmanjšan apetit, pomanjkanje

 

 

vitamina D

Psihiatrične motnje

 

Zelo pogosti

 

nespečnost, anksioznost

Pogosti

 

depresija

Občasni

 

nenormalne sanje, nihanje razpoloženja, pomanjkanje pozornosti/hiperaktivnostna

 

 

motnja, povečanje libida

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti

 

glavobol

Pogosti

 

tremor, parestezija, možganska kap, omotica, sinkopa, letargija, periferna

 

 

nevropatija

Občasni

 

vnetje možganov, Guillain-Barréjev sindrom*, edem možganov, zvišanje

 

 

intrakranialnega tlaka, encefalopatija, konvulzije, hemipareza, demielinizacija,

 

 

paraliza obraza, motnja okusa, kognitivne motnje, motnje spomina, migrena, pekoč

 

 

občutek, diabetična nevropatija, sindrom nemirnih nog

Očesne bolezni

 

Pogosti

 

katarakta, hiperemija očesa, zamegljen vid

Občasni

 

retinitis, konjunktivitis, vnetje očesa, keratitis, fotofobija, edem očesnih vek

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

Pogosti

 

vrtoglavica, bolečina v ušesu, tinitus

Občasni

 

naglušnost

Srčne bolezni

 

Pogosti

 

tahikardija, bradikardija, atrijska fibrilacija, srčna insuficienca, angina pektoris,

 

 

hipertrofija levega prekata

 

 

Občasni

akutni koronarni sindrom, atrioventrikularni blok II. stopnje, bolezen aortne

 

zaklopke, supraventrikularna aritmija

Žilne bolezni

 

Zelo pogosti

hipertenzija, hipotenzija

Pogosti

šok, infarkt, hematom, limfokela, angiopatija, arterijska fibroza

Občasni

venska tromboza, arterijska tromboza, tromboflebitis, arterijska stenoza,

 

intermitentna klavdikacija, vročinski oblivi

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo pogosti

dispneja, kašelj

Pogosti

pljučni edem, sopenje, hipokapnija, ortopneja, krvavitev iz nosu, bolečine v

 

predelu ustne votline in žrela

Občasni

akutni respiratorni distresni sindrom, pljučna hipertenzija, pljučnica, hemoptiza,

 

bronhopnevmopatija, bolečine pri dihanju, plevralni izliv, sindrom apneje v

 

spanju, hripavost, pojav mehurjev na sluznici ustne votline in žrela

Bolezni prebavil

 

Zelo pogosti

driska, zaprtost, slabost, bruhanje, bolečine v trebuhu

Pogosti

dispepsija, aftozni stomatitis, abdominalna kila

Občasni

prebavne motnje, pankreatitis, razjeda debelega črevesa, melena, gastroduodenalna

 

razjeda, krvavitev iz danke, obstrukcija tankega črevesa, vnetje ustnice,

 

hiperplazija dlesni, bolečina žleze slinavke, nenormalno obarvanje blata

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Pogosti

citolitični hepatitis, nenormalni izvidi testov delovanja jeter

Občasni

holelitiaza, jetrna cista, jetrna steatoza

Bolezni kože in podkožja

Pogosti

akne, srbenje, izpadanje las, kožne spremembe, kožni izpuščaj, nočno znojenje,

 

čezmerno znojenje

Občasni

luskavica, nenormalna rast las ali dlak, lomljenje nohtov, razjede na penisu,

 

oteklina obraza, lomljenje las

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Zelo pogosti

bolečine v sklepih, bolečine v hrbtu, bolečine v okončinah

Pogosti

bolečine v mišicah, mišična oslabelost, kostna bolečina, otekanje sklepov, bolezen

 

medvretenčne ploščice, zatikanje sklepa, mišični krči, osteoartritis

Občasni

motnje presnove kosti, osteitis, osteoliza, vnetje sinovijske membrane

Bolezni sečil

 

Zelo pogosti

proteinurija, zvišana vrednost kreatinina v krvi, disurija, hematurija

Pogosti

nekroza ledvičnih tubulov, tromboza ledvične vene*, stenoza ledvične arterije,

 

glikozurija, hidronefroza, vezikoureterni refluks, urinska inkontinenca, retencija

 

urina, pogosto uriniranje ponoči

Občasni

tromboza ledvične arterije*, nefritis, nefroskleroza, atrofija ledvičnih tubulov,

 

hemoragični cistitis, fibroza ledvice

Motnje reprodukcije in dojk

Občasni

vnetje nadmodka, priapizem, displazija materničnega vratu, zatrdlina v dojki,

 

bolečina v modih, razjede vulve, atrofični vulvovaginitis, neplodnost, edem

 

modnika

Prirojene in dedne genetske okvare

Pogosti

hidrokela

Občasni

hipofosfatazija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti

periferni edem, zvišana telesna temperatura

Pogosti

bolečine v prsnem košu, utrujenost, splošno slabo počutje, slabše celjenje

Občasni

infuzijska reakcija*, razdražljivost, fibroza, vnetje, ponovitev bolezni, občutek

 

vročine, razjeda

Preiskave

 

Pogosti

zvišana vrednost C-reaktivnega proteina, zvišana vrednost parathormona v krvi

Občasni

zvišana vrednost encimov trebušne slinavke, zvišana vrednost troponina,

 

elektrolitsko neravnovesje, zvišana vrednost za prostato specifičnega antigena,

 

zvišana vrednost sečne kisline v krvi, zmanjšano izločanje urina, zmanjšana

 

vrednost glukoze v krvi, zmanjšanje števila limfocitov CD4

Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih

Zelo pogosti

motnje delovanja presadka

Pogosti

kronična nefropatija alogenskega presadka, kila na mestu vreza

Občasni

odpoved presadka, transfuzijska reakcija, dehiscenca rane, zlom, ruptura tetive,

 

hipotenzija med posegom, hipertenzija med posegom, hematom po posegu,

 

bolečina med posegom, glavobol med posegom, kontuzija

*Glejte poglavje “Opis izbranih neželenih učinkov”.

**Mediani čas pojavnosti vseh sporočenih primerov v študijah 3. faze je 3,3 leta, v študiji 2. faze pa približno 7 let.

Dolgoročno podaljšanje v Študiji 1 in Študiji 2

Od 1.209 randomiziranih bolnikov s presajenim organom iz dveh študij 3. faze (glejte poglavje 5.1) je 761 bolnikov po 3. letu nadaljevalo zdravljenje v dolgoročnem podaljšanem obdobju, ki je trajalo največ dodatna 4 leta, bolniki pa so v tem času nadaljevali z uporabo študijskega zdravila v skladu s prvotno dodeljenim režimom zdravljenja. V primerjavi z rezultati iz prvih 3 let zdravljenja med

4 letnim dolgoročnim odprtim podaljškom niso ugotovili novih neželenih učinkov ali večje pojavnosti neželenih učinkov (neželeni učinki iz začetnega 3 letnega obdobja zdravljenja so navedeni zgoraj).

Opis izbranih neželenih učinkov

Novotvorbe in potransplantacijska limfoproliferativna bolezen

Pogostnost novotvorb po 1-letnem in 3-letnem zdravljenju je prikazana v preglednici 3, razen za primere PTLB, ki so prikazani po 1-letnem in več kot 3-letnem zdravljenju (mediano število dni spremljanja je pri BI režimu zdravljenja z belataceptom 1.199 dni, pri MI režimu uporabe belatacepta 1.206 dni in pri ciklosporinu 1.139 dni). Pogostnost malignih novotvorb, brez nemelanomskega raka kože, je bila po 3. letih zdravljenja pri MI režimu zdravljenja z belataceptom podobna kot pri uporabi ciklosporina, pri BI režimu zdravljenja z belataceptom pa večja. Pojavnost PTLB je bila pri obeh režimih zdravljenja z belataceptom večja od pojavnosti pri uporabi ciklosporina (glejte poglavje 4.4). Nemelanomske oblike kožnega raka so bile pri MI režimu zdravljenja z belataceptom manj pogoste kot pri uporabi ciklosporina ali BI režimu zdravljenja z belataceptom.

Preglednica 3:

Pojavnost novotvorb po skupinah zdravljenja (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

do 1. leta

 

 

do 3. leta*,**

 

 

belatacept

belatacept

ciklosporin

belatacept

belatacept

ciklosporin

 

BI

MI

n = 476

BI

MI

n = 476

 

n = 477

n = 472

 

n = 477

n = 472

 

 

 

 

 

 

 

 

Kateri koli

3,4

1,9

3,4

8,6

5,7

7,1

maligni tumor

 

 

 

 

 

 

Nemelanomski

1,0

0,2

1,5

4,2

1,5

3,6

rak kože

 

 

 

 

 

 

Maligne

2,3

1,7

1,9

4,4

4,2

3,6

novotvorbe brez

 

 

 

 

 

 

nemelanomskega

 

 

 

 

 

 

raka kože

 

 

 

 

 

 

PTLB

0,8

0,8

0,2

1,7

1,3

0,6

 

 

 

 

 

 

 

Novotvorbe brez

1,5

0,8

1,7

2,7

3,2

3,4

nemelanomskega

 

 

 

 

 

 

raka kože in

 

 

 

 

 

 

PTLB

 

 

 

 

 

 

*Mediani čas spremljanja (brez PTLB) za združene študije je 1.092 dni za vsako od skupin zdravljenja.

**Mediani čas spremljanja za PTLB za združene študije je 1.199 dni za BI režim, 1.206 dni za MI režim in 1.139 dni za ciklosporin.

V treh študijah (ena študija 2. Faze in dve študiji 3. Faze; Študija 1 in Študija 2) je bila kumulativna pogostnost PTLB večja pri bolnikih, ki so se zdravili s priporočenim režimom zdravljenja z belataceptom (MI) (1,3 %; 6/472), kot pri bolnikih, ki so prejemali ciklosporin (0,6 %; 3/476), najvišja pa je bila v skupini bolnikov, ki so belatacept prejemali po BI režimu (1,7 %; 8/477). Pri bolnikih, ki so se zdravili z belataceptom, je PTLB v 9 od 14 primerov prizadela CŽS, znotraj opazovalnega obdobja se je 8 od 14 primerov končalo s smrtjo (v 6 smrtnih primerih je bil prizadet CŽS). Od

6 primerov PTLB pri MI režimu, so 3 prizadeli CŽS in so se končali s smrtjo.

Pri EBV seronegativnih bolnikih, ki se zdravijo z imunosupresivnimi zdravili, je tveganje za razvoj PTLB še posebej veliko (glejte poglavji 4.3 in 4.4). V kliničnih študijah je bilo tveganje za razvoj PTLB večje pri EBV seronegativnih bolnikih s presajeno ledvico, ki so se zdravili z belataceptom, kot pri bolnikih, ki so bili EBV seropozitivni (7,7 %; 7/91 v primerjavi z 0,7 %; 6/810). Pri 404 EBV seropozitivnih bolnikih s presajeno ledvico, ki so se zdravili s priporočenim režimom zdravljenja z belataceptom, so poročali o 4 primerih PTLB (1,0 %). V 2 primerih je šlo za prizadetost CŽS.

Med dolgoročnim podaljšanim obdobjem so o novotvorbah (vključno s PTLB) v Študiji 1 poročali pri 10,3 % bolnikov v skupini z BI režimom zdravljenja z belataceptom, 8,4 % bolnikov v skupni z MI režimom zdravljenja z belataceptom in 14,7 % bolnikov v skupini zdravljenja s ciklosporinom, v Študiji 2 pa pri 19,2 % bolnikov v skupini z BI režimom zdravljenja z belataceptom, 13,3 % bolnikov v skupni z MI režimom zdravljenja z belataceptom in 16,1 % bolnikov v skupini zdravljenja s ciklosporinom. Primeri PTLB so se razlikovali glede na serološko stanje. V Študiji 1 so poročali o enem dodatnem primeru PTLB v skupini zdravljenja s ciklosporinom pri bolniku, ki je bil v času presaditve EBV seropozitiven. V Študiji 2 so pri bolnikih, ki so bili v času presaditve EBV seropozitivni, poročali o enem primeru PTLB v vsaki od treh skupin zdravljenja. Pri bolnikih v Študiji 2, ki so bili v času presaditve EBV seronegativni (pri katerih uporaba belatacepta ni priporočena), so poročali o treh primerih PTLB v skupini z MI režimom zdravljenja z belataceptom, v skupini z BI režimom zdravljenja z belataceptom in v skupini zdravljenja s ciklosporinom pa takšnih primerov ni bilo.

Okužbe

Pogostnost okužb po 1-letnem ali 3-letnem zdravljenju je po skupinah zdravljenja prikazana v preglednici 4. Pri uporabi belatacepta je bila skupna pojavnost tuberkuloze in neresnih herpesnih okužb večja kot pri uporabi ciklosporina. Tuberkuloza se je v večini primerov pojavila pri bolnikih, ki živijo ali so v preteklosti živeli v državah z visoko prevalenco tuberkuloze (glejte poglavje 4.4).

Skupna pojavnost okužb s poliomavirusom in glivičnih okužb je bila številčno manjša v skupini, ki je belatacept prejemala po MI režimu kot pa v skupinah, ki so prejemale BI režim belatacepta ali ciklosporin.

V kliničnem programu uporabe belatacepta so PML ugotovili pri dveh bolnikih. O enem smrtnem primeru PML so poročali pri bolniku s presajeno ledvico, ki se je v preskušanju 3. faze 2 leti zdravil z BI režimom zdravljenja z belataceptom, antagonistom receptorja za IL-2, mofetilmikofenolatom in s kortikosteroidi. O drugem primeru PML so poročali pri bolniku s presajenimi jetri v preskušanju

2. faze, ki se je 6 mesecev intenzivno zdravil z BI režimom zdravljenja z belataceptom, mofetilmikofenolatom v odmerkih, višjih od priporočenih, in s kortikosteroidi (glejte poglavje 4.4).

Okužbe CŽS so bile v skupini z BI režimom zdravljenja z belataceptom (8 primerov, vključno z zgoraj navedenim primerom PML; 1,7 %) pogostejše kot pri MI režimu zdravljenja z belataceptom

(2 primera; 0,4 %) in uporabi ciklosporina (en primer; 0,2 %). Najpogostejša okužba CŽS je bil kriptokokni meningitis.

Preglednica 4: Pojavnost okužb po skupinah zdravljenja (%)

 

 

do 1. leta

 

 

do 3. leta*

 

 

belatacept

belatacept

ciklosporin

belatacept

belatacept

ciklosporin

 

BI

MI

n = 476

BI

MI

n = 476

 

n = 477

n = 472

 

n = 477

n = 472

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijske in

70,7

71,8

73,7

79,2

82,0

80,6

parazitske bolezni

 

 

 

 

 

 

Resne okužbe

26,8

23,3

27,3

35,8

33,5

37,8

 

 

 

 

 

 

 

Virusne okužbe

26,4

25,0

27,7

38,8

39,0

36,1

 

 

 

 

 

 

 

CMV

11,1

11,9

13,7

13,8

13,8

14,7

Poliomavirus

4,8

2,3

4,8

6,3

3,8

5,7

virusi

8,0

6,6

6,1

15,5

14,2

10,7

Herpesa

 

 

 

 

 

 

Glivične okužbe

13,8

11,0

15,1

22,9

16,7

20,6

 

 

 

 

 

 

 

Tuberkuloza

0,4

0,4

0,2

1,3

1,3

0,2

*Mediani čas izpostavljenosti za združene študije je 1.092 dni za vse skupine zdravljenja.

Med dolgoročnim podaljšanim obdobjem so se resne okužbe v Študiji 1 pojavile pri 30,3 % bolnikov v skupini z BI režimom zdravljenja z belataceptom, 23,5 % bolnikov v skupini z MI režimom zdravljenja z belataceptom in 27,2 % bolnikov v skupini zdravljenja s ciklosporinom, v Študiji 2 pa pri 35,6 % bolnikov v skupini z BI režimom zdravljenja z belataceptom, 38,1 % bolnikov v skupini z MI režimom zdravljenja z belataceptom in 37,9 % bolnikov v skupini zdravljenja s ciklosporinom. V skupini zdravljenja s ciklosporinom (Študija 1) so poročali o enem primeru PML 82 mesecev po presaditvi (več kot 56 dni po prekinitvi zdravljenja).

Tromboza presadka

V študiji 3. Faze pri prejemnikih ledvice po razširjenih kriterijih za darovani organ (Študija 2), je bila pojavnost tromboze presadka pogostejša pri uporabi belatacepta (4,3 % pri BI režimu in 5,1 % pri MI režimu) kot pri uporabi ciklosporina (2,2 %). V drugi študiji 3. Faze pri bolnikih, ki so ledvico prejeli od živega darovalca ali umrlega darovalca po standardnih kriterijih za darovani organ (Študija 1), je bila pojavnost tromboze presadka pri BI režimu zdravljenja z belataceptom 2,3 %, pri MI režimu

0,4 %, pri uporabi ciklosporina pa 1,8 %. V študiji 2. Faze sta bila dva primera tromboze presadka, po eden pri obeh režimih zdravljenja z belataceptom (pri obeh pojavnost 1,4 %) v primerjavi z 0 pri uporabi ciklosporina. V splošnem je do tromboze presadka prišlo kmalu po presaditvi, večina primerov pa se je končala z izgubo presadka.

Infuzijske reakcije

Do 3. leta zdravljenja niso poročali o pojavu anafilaksije ali preobčutljivosti na zdravilo.

Do 3. leta zdravljenja so se akutne infuzijske reakcije (reakcije, ki se pojavijo v eni uri po začetku infundiranja) pri BI režimu zdravljenja z belataceptom pojavile pri 5,5 % bolnikov, pri MI režimu zdravljenja pa pri 4,4 % bolnikov. Najpogostejše opisane akutne infuzijske reakcije pri kombiniranem režimu zdravljenja z belataceptom so bile hipotenzija, hipertenzija, vročinski oblivi in glavobol. Akutne infuzijske reakcije v večini primerov niso bile resne. Večinoma so bile blage ali zmerne in se niso ponovile. Pri primerjavi belatacepta z infundiranjem placeba ni bilo razlike v deležu dogodkov (placebo infuzije so aplicirali v 6. in 10. tednu pri MI režimu zdravljenja z belataceptom, da so prikrili BI in MI režim).

Imunogenost

Protitelesa proti molekuli belatacepta so ovrednotili pri 796 bolnikih s presajeno ledvico (551 od ovrednotenih bolnikov se je zdravilo vsaj 3 leta) v dveh študijah 3. faze. V dolgoročnem podaljšku študije 2. faze se je v povprečju 7 let zdravilo še 51 dodatnih bolnikov. Pojavnost protiteles proti belataceptu ni bila povezana s spremembo očistka belatacepta.

Med zdravljenjem z belataceptom so se protitelesa proti belataceptu pojavila pri 45 od 847 bolnikov (5,3 %). V posameznih študijah 3. faze se je odstotek bolnikov s protitelesi gibal v razponu od 4,5 % do 5,2 %, v dolgotrajnem podaljšku študije 2. faze pa do 11,8 %. Vendar pa je bil v teh treh študijah delež imunogenosti, normaliziran za trajanje izpostavljenosti, konsistenten pri 2,0 do 2,1 na

100 bolniških let. Pri 153 bolnikih, ki so bili na protitelesa ovrednoteni vsaj 56 dni (približno

7 razpolovnih časov) po prekinitvi zdravljenja z belataceptom, so protitelesa odkrili še pri dodatnih 10 bolnikih (6,5 %). Titri protiteles so bili na splošno nizki, običajno niso bili persistentni, pri nadaljevanju zdravljenja pa so pogosto postali nedokazljivi.

Da bi ugotovili prisotnost nevtralizirajočih protiteles, so z in vitro testom ovrednotili vzorce 29 bolnikov s potrjeno vezavno aktivnostjo na modificirano regijo molekule citotoksičnega T

limfocitnega antigena 4 (CTLA-4). Nevtralizirajoča protitelesa so ugotovili pri 8 bolnikih (27,6 %). Klinični pomen teh protiteles ni pojasnjen.

Avtoimunski procesi

Pojavnost avtoimunskih dogodkov med ključnimi kliničnimi študijami ni bila pogosta. Delež pojavnosti je do 3. leta pri BI režimu zdravljenja z belataceptom znašal 1,7 %, pri MI režimu tudi

1,7 %, pri uporabi ciklosporina pa 1,9 %. Pri enem bolniku, ki je prejemal belatacept po BI režimu, se je pojavil Guillian-Barréjev sindrom. Pri tem bolniku je bilo treba zdravljenje prekiniti, bolnik pa je nato okreval. Glede na redkost poročil iz kliničnih študij kaže, da se pri dolgotrajni izpostavljenosti belataceptu tveganje za pojav avtoimunskih dogodkov pri bolniku ne poveča.

Med dolgoročnim podaljšanim obdobjem so se avtoimunski dogodki v Študiji 1 pojavili pri 2,6 % bolnikov v skupini z BI režimom zdravljenja z belataceptom, 3,0 % bolnikov v skupni z MI režimom zdravljenja z belataceptom in 3,7 % bolnikov v skupini zdravljenja s ciklosporinom, v Študiji 2 pa pri 5,8 % bolnikov v skupini z BI režimom zdravljenja z belataceptom, 3,5 % bolnikov v skupni z MI režimom zdravljenja z belataceptom in 0 % bolnikov v skupini zdravljenja s ciklosporinom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Pri aplikaciji enkratnih odmerkov do 20 mg/kg niso poročali o pojavu toksičnih učinkov. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika nadzirati glede pojava kakršnegakoli znaka ali simptoma neželenih učinkov in po potrebi uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, Zdravila za selektivno zaviranje imunske odzivnosti, oznaka ATC: L04AA28.

Belatacept, selektivni zaviralec kostimulacije, je topna fuzijska beljakovina, sestavljena iz modificirane zunajcelične domene humanega citotoksičnega T limfocitnega antigena 4 (CTLA-4; “cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4”), vezane na del Fc domene (segmenta zglob-CH2- CH3) humanega imunoglobulinskega protitelesa G1. Belatacept je pridobljen s tehnologijo rekombinantne DNA na ekspresijskem sistemu sesalskih celic. Na regiji vezavnega liganda CTLA-4 sta bili narejeni dve aminokislinski substituciji (L104 v E in A29 v Y).

Mehanizem delovanja

Belatacept se veže na molekuli CD80 in CD86 na antigen predstavljajočih celicah. Na ta način zavre s CD28 posredovano kostimulacijo limfocitov T in posledično njihovo aktivacijo. Aktivirani limfociti T so poglaviten posrednik imunskega odziva po presaditvi ledvice. Belatacept, modificirana oblika CTLA4-Ig, ima večjo afiniteto za vezavo na CD80 in CD86 kot izvorna molekula CTLA4-Ig, iz katere je pridobljen. Ta večja vezavna afiniteta zagotavlja nivo imunosupresije, ki je potreben za preprečevanje imunsko pogojene odpovedi in okvare alogenskega presadka.

Farmakodinamični učinki

V klinični študiji so po uvodni aplikaciji belatacepta opazili približno 90 % zasičenost

CD86 receptorjev na površini antigen predstavljajočih celic v periferni krvi. Med prvim mesecem po presaditvi se je zasičenost CD86 ohranila pri 85 %. Pri priporočenem režimu odmerjanja je nivo zasičenosti CD86 do 3. meseca po presaditvi ostal približno 70 %, do 12. meseca po presaditvi pa približno 65 %.

Klinična učinkovitost in varnost

Študija 1 in 2: Študiji 3. faze pri bolnikih s presajeno ledvico

Varnost in učinkovitost belatacepta v sklopu režima imunosupresivnega zdravljenja po presaditvi ledvice sta bili ovrednoteni z dvema randomiziranima, deloma slepima, multicentričnima 3-letnima študijama, s primarnim opazovanim dogodkom, določenim v prvem letu. Študiji sta pri bolnikih s presajeno ledvico po standardnih kriterijih (Študija 1) ali razširjenih kriterijih (Študija 2) za darovani organ vrednotili dva različna režima zdravljenja z belataceptom (BI in MI) v primerjavi s ciklosporinom. Vsi bolniki so prejemali baziliksimab, mofetilmikofenolat in kortikosteroide. Pri bolj intenzivnem (BI) režimu zdravljenja z belataceptom, ki je vključeval pogostejšo uporabo večjih odmerkov zdravila med prvimi 6 meseci po presaditvi, je bila izpostavljenost belataceptu od 2. do 7. meseca po presaditvi približno 2-krat večja kot pri manj intenzivnem (MI) režimu zdravljenja.

Učinkovitost BI in MI režima zdravljenja z belataceptom je bila primerljiva, skupni profil varnosti pa je bil pri MI režimu zdravljenja boljši, zato je priporočena uporaba belatacepta po MI režimu zdravljenja.

Študija 1: Prejemniki ledvice živega ali umrlega darovalca po standardnih kriterijih za darovani organ

Darovani organ po standardnih kriterijih je opredeljen kot organ živega ali umrlega darovalca, pri katerem pričakovani čas hladne ishemije ne presega 24 ur in pri katerem niso izpolnjeni pogoji razširjenih kriterijev za darovani organ. Iz študije 1 so bili izključeni (1) prejemniki organa po prvi presaditvi, katerih trenutna vrednost PRA je bila ≥ 50 %, (2) prejemniki po ponovni presaditvi organa, katerih trenutna vrednost PRA je bila ≥ 30 %, (3) prejemniki organa pri katerih je prišlo do izgube predhodnega presadka zaradi akutne zavrnitve in v primeru pozitivnega T-limfocitotoksičnega navzkrižnega preizkusa.

V to študijo je bilo vključenih 666 bolnikov, pri katerih je bila opravljena presaditev in so bili randomizirani: 219 na BI režim zdravljenja z belataceptom, 226 na MI režim zdravljenja z belataceptom in 221 na ciklosporin. Srednja vrednost starosti bolnikov je bila 45 let, 58 % darovanih

organov je izviralo od živega darovalca, pri 3 % bolnikov je bila opravljena ponovna presaditev, 69 % bolnikov v študiji je bilo moškega spola, 61 % je bilo belcev, 8 % črncev/Afroameričanov in 31 % bolnikov drugih ras, 16 % bolnikov je imelo vrednost PRA ≥ 10 % in 41 % bolnikov je imelo neujemanje HLA 4 do 6.

Med prvimi 6. meseci po presaditvi so odmerek kortikosteroidov zmanjševali v vseh skupinah zdravljenja. Srednji odmerek kortikosteroidov, uporabljen s priporočenim režimom belatacepta, je do 1. meseca znašal 20 mg, do 3. meseca 12 mg, do 6. meseca pa 10 mg.

Študija 2: Prejemniki ledvice po razširjenih kriterijih za darovani organ

Razširjeni kriteriji darovani organ opredeljujejo kot organ umrlega darovalca, pri katerem je izpolnjen vsaj eden od naslednjih kriterijev: (1) starost darovalca ≥ 60 let; (2) starost darovalca ≥ 50 let in prisotnost drugih sočasnih bolezni (dve ali več od naslednjih: možganska kap, hipertenzija, vrednost serumskega kreatinina > 1,5 mg/dl); (3) darovanje po srčni smrti ali (4) pričakovani čas hladne ishemije ≥ 24 ur. Iz študije 2 so bili izključeni prejemniki organa s trenutno vrednostjo PRA ≥ 30 %, prejemniki po ponovni presaditvi organa in v primeru pozitivnega T-limfocitotoksičnega navzkrižnega preizkusa.

V to študijo je bilo vključenih 543 bolnikov, pri katerih je bila opravljena presaditev in so bili randomizirani: 184 na BI režim zdravljenja z belataceptom, 175 na MI režim zdravljenja z belataceptom in 184 na ciklosporin. Srednja vrednost starosti bolnikov je bila 58 let, 67 % bolnikov v študiji je bilo moškega spola, 75 % je bilo belcev, 13 % črncev/Afroameričanov in 12 % bolnikov drugih ras, 3 % bolnikov je imelo vrednost PRA ≥ 10 % in 53 % bolnikov je imelo neujemanje HLA 4 do 6.

Med prvimi 6. meseci po presaditvi so odmerek kortikosteroidov zmanjševali v vseh skupinah zdravljenja. Srednji odmerek kortikosteroidov, uporabljen s priporočenim režimom belatacepta, je do 1. meseca znašal 21 mg, do 3. meseca 13 mg, do 6. meseca pa 10 mg.

Preglednica 5 prikazuje povzetek rezultatov pri MI režimu zdravljenja z belataceptom v primerjavi s ciklosporinom za soprimarne opazovane dogodke učinkovitosti in sicer smrt bolnika in izguba presadka, okvara ledvic in akutna zavrnitev (po kliničnem sumu z biopsijo dokazana akutna zavrnitev). Preživetje bolnikov in presadka je bilo pri uporabi belatacepta podobno kot pri uporabi ciklosporina. Pri uporabi belatacepta je manj bolnikov doseglo sestavljene opazovane dogodke okvare ledvic, povprečna ocena glomerulne filtracije (GFR) pa je bila večja kot pri uporabi ciklosporina.

V Študiji 1 je bila akutna zavrnitev (AZ) pri uporabi belatacepta pogostejša kot pri uporabi ciklosporina, v Študiji 2 pa je bila akutna zavrnitev pri uporabi belatacepta podobno pogosta kot pri uporabi ciklosporina. Približno 80 % primerov akutne zavrnitve se je zgodilo do 3. meseca, po

6. mesecu pa so bile redke. V Študiji 1 je bila do 3. leta ugotovljena akutna zavrnitev stopnje ≥ IIb po Banff 97 v 11 od 39 primerov pri uporabi belatacepta in 3 od 21 primerov pri uporabi ciklosporina. V Študiji 2 je bila do 3. leta ugotovljena akutna zavrnitev stopnje ≥ IIb po Banff 97 v 9 od 33 primerov pri uporabi belatacepta in 5 od 29 primerov pri uporabi ciklosporina. Akutno zavrnitev so z uničenjem limfocitov (dejavnik tveganja za PTLB; glejte poglavje 4.4) pogosteje zdravili v skupini, ki je prejemala belatacept, kot v skupini, ki je prejemala ciklosporin. V obeh študijah so pri bolnikih z akutno zavrnitvijo do 2. leta ugotovili prisotnost darovalčevih specifičnih protiteles (eden od kriterijev za diagnozo s protitelesi povzročene zavrnitve) do 3. leta, in sicer pri 6 % (2/32, Študija 2)-8 % (3/39, Študija 1) bolnikov, ki so prejemali belatacept, in 20 % (4/20, Študija 1)-26 % (7/27, Študija 2) bolnikov, ki so prejemali ciklosporin. Do 3. leta je bila ponovitev akutne zavrnitve podobna v vseh skupinah (< 3 %), subklinična akutna zavrnitev, odkrita z biopsijo po protokolu po 1 letu, pa je bila v obeh skupinah 5 %. V Študiji 1 je do 3. leta prišlo do izgube presadka pri 5 od 39 bolnikov z AZ, ki so prejemali belatacept, in pri 1 od 21 bolnikov z AZ, ki so prejemali ciklosporin. V Študiji 1 je v tem času umrlo 5 od 39 bolnikov z AZ, ki so prejemali belatacept, in nobeden od bolnikov z AZ, ki so prejemali ciklosporin. V Študiji 2 je do 3. leta prišlo do izgube presadka pri 5 od 33 bolnikov z AZ, ki so prejemali belatacept, in pri 6 od 29 bolnikov z AZ, ki so prejemali ciklosporin. V Študiji 2 je v tem času umrlo 5 od 33 bolnikov z AZ, ki so prejemali belatacept, in 5 od 29 bolnikov z AZ, ki so

prejemali ciklosporin. Srednja vrednost ocene glomerulne filtracije (GFR) po AZ je bila v obeh študijah pri bolnikih, ki so prejemali belatacept, podobna kot pri bolnikih, ki so prejemali ciklosporin.

Preglednica 5:

Ključni izidi učinkovitosti po 1. in 3. letu zdravljenja

 

 

 

Študija 1: živi ali umrli

Študija 2: darovalci po

 

 

darovalci (standardni

razširjenih kriterijih

 

 

kriteriji za darovalca)

 

 

Parameter

 

belatacept

ciklosporin

belatacept

ciklosporin

 

 

MI

 

MI

 

 

 

n = 226

n = 221

n = 175

n = 184

 

 

 

 

 

Preživetje bolnika in presadka

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

1. leto

 

 

 

 

 

[95% interval zaupanja]

96,5

93,2

88,6

85,3

 

 

[94,1–98,9]

[89,9-96,5]

[83,9-93,3]

[80,2-90,4]

3. leto

 

92,0

88,7

82,3

79,9

[95% interval zaupanja]

[88,5-95,6]

[84,5-92,9]

[76,6-87,9]

[74,1-85,7]

 

 

 

 

 

 

Smrt (%)

 

 

 

 

 

1. leto

 

1,8

3,2

2,9

4,3

3. leto

 

4,4

6,8

8,6

9,2

Izguba presadka (%)

 

 

 

 

1. leto

 

2,2

3,6

9,1

10,9

3. leto

 

4,0

4,5

12,0

12,5

% bolnikov, ki so dosegli

 

 

 

 

sestavljeni opazovani dogodek

54,2

77,9

76,6

84,8

okvare ledvic v 1. letua

 

 

 

 

P-vrednost

 

< 0,0001

-

< 0,07

-

Akutna zavrnitev (%)

 

 

 

 

1. leto (%)

 

17,3

7,2

17,7

14,1

[95% interval zaupanja]

[12,3-22,2]

[3,8-10,7]

[12,1-23,4]

[9,1-19,2]

3. leto (%)

 

17,3

9,5

18,9

15,8

[95% interval zaupanja]

[12,3-22,2]

[5,6-13,4]

[13,1-24,7]

[10,5-21,0]

Srednja izmerjena vrednost

 

 

 

 

GFRb ml/min/1,73 m2

 

 

 

 

1. leto

 

63,4

50,4

49,6

45,2

2. leto

 

67,9

50,5

49,7

45,0

Srednja izračunana vrednost

 

 

 

 

GFRc ml/min/1,73 m2

 

 

 

 

1. mesec

 

61,5

48,1

39,6

31,8

1. leto

 

65,4

50,1

44,5

36,5

2. leto

 

65,4

47,9

42,8

34,9

3. leto

 

65,8

44,4

42,2

31,5

aDelež bolnikov z izmerjeno vrednostjo GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ali z zmanjšanjem izmerjene vrednosti GFR ≥ 10 ml/min/1,73 m2 od 3. do 12. meseca.

bIzmerjena vrednost GFR je bila z iotalamatom ovrednotena le po 1. in 2. letu.

cIzračunana vrednost GFR je bila s formulo MDRD ovrednotena po 1. mesecu ter po 1., 2. in 3. letu.

Stadiji napredovanja kronične ledvične bolezni

V Študiji 1 je bila do 3. leta srednja izračunana vrednost GFR pri uporabi belatacepta višja za 21 ml/min/1,73 m2. Stadij 4/5 kronične ledvične bolezni (vrednost GFR < 30 ml/min/1,73 m2) je

doseglo 10 % bolnikov, ki so prejemali belatacept, in 20 % bolnikov, ki so prejemali ciklosporin. V Študiji 2 je bila do 3. leta srednja izračunana vrednost GFR pri uporabi belatacepta višja za

11 ml/min/1,73 m2. Stadij 4/5 kronične ledvične bolezni (vrednost GFR < 30 ml/min/1,73 m2) je doseglo 27% bolnikov, ki so prejemali belatacept, in 44% bolnikov, ki so prejemali ciklosporin.

Kronična nefropatija alogenskega presadka/intersticijska fibroza in tubularna atrofija

V Študijah 1 in 2 je bila prevalenca kronične nefropatije alogenskega presadka/intersticijske fibroze in tubularne atrofije v 1. letu numerično manjša pri uporabi belatacepta kot pri uporabi ciklosporina (približno 9,4 % in 5 %).

Novo nastala sladkorna bolezen in krvni tlak

Pri vnaprej določenih združenih analizah Študij 1 in 2 je bila v 1. letu pojavnost novo nastale sladkorne bolezni, opredeljene kot uporaba antidiabetika za ≥ 30 dni ali ≥ 2 vrednosti glukoze v plazmi na tešče > 126 mg/dl (7,0 mmol/l) po presaditvi, pri uporabi belatacepta 5 %, pri uporabi ciklosporina pa 10 %. V 3. letu je bila pojavnost novo nastale sladkorne bolezni pri uporabi belatacepta 8 % in pri uporabi ciklosporina 10 %.

V Študiji 1 in 2 je bila uporaba belatacepta v 1. in 3. letu povezana z za 6 do 9 mmHg nižjo srednjo vrednostjo sistoličnega krvnega tlaka, z za približno 2 do 4 mmHg nižjo srednjo vrednostjo diastoličnega krvnega tlaka in manjšo uporabo antihipertenzivov kot uporaba ciklosporina.

Dolgoročno podaljšanje v Študiji 1 in Študiji 2

Skupno 321 bolnikov, ki so se zdravili z belataceptom (BI režim: 155 in MI režim: 166) ter 136 bolnikov, ki so se zdravili s ciklosporinom, je bilo po dokončanem 3 letnem zdravljenju v Študiji 1 vključenih v 4 letno dolgoročno odprto podaljšano obdobje (v celoti do 7 let). Med dolgoročnim podaljšanim obdobjem je bilo zdravljenje prekinjeno pri več bolnikih v skupini zdravljenja s ciklosporinom (32,4 %) v primerjavi z vsako od skupin zdravljenja z belataceptom

(17,4 % v skupini z BI režimom zdravljenja in 18,1 % v skupini z MI režimom zdravljenja). Skupno 217 bolnikov, ki so se zdravili z belataceptom (BI režim: 104 in MI režim: 113) ter 87 bolnikov, ki so se zdravili s ciklosporinom, je bilo po dokončanem 3 letnem zdravljenju v Študiji 2 vključenih v

4 letno dolgoročno odprto podaljšano obdobje (v celoti do 7 let). Med dolgoročnim podaljšanim obdobjem je bilo zdravljenje prekinjeno pri več bolnikih v skupini zdravljenja s ciklosporinom (34,5 %) v primerjavi z vsako od skupin zdravljenja z belataceptom (28,8 % v skupini z BI režimom zdravljenja in 25,7 % v skupini z MI režimom zdravljenja).

V primerjavi s ciklosporinom in glede na ocenjeno razmerje ogroženosti (HR - hazard ratio) (za smrt bolnika ali izgubo presadka) iz ad-hoc Coxove regresijske analize je bilo v Študiji 1 celokupno preživetje bolnika in presadka večje pri bolnikih, ki so se zdravili z belataceptom: HR 0,588 (95 % IZ: 0,356-0,972) za skupino z BI režimom zdravljenja in HR 0,585 (95 % IZ: 0,356-0,961) za skupino z MI režimom zdravljenja, v Študiji 2 pa primerljivo v vseh skupinah zdravljenja: HR 0,932 (95 % IZ: 0,635-1,367) za skupino z BI režimom zdravljenja in HR 0,944 (95 % IZ: 0,644-1,383) za skupino z MI režimom zdravljenja. V Študiji 1 je bil celokupni delež umrlih bolnikov ali bolnikov z izgubo presadka manjši pri bolnikih, ki so se zdravili z belataceptom (BI režim: 11,4 %, MI režim: 11,9 %), v primerjavi z bolniki, ki so se zdravili s ciklosporinom (17,6 %). V Študiji 2 je bil celokupni delež umrlih bolnikov ali bolnikov z izgubo presadka primerljiv v vseh skupinah zdravljenja (BI režim: 29,3 %, MI režim: 30,9 % in ciklosporin: 28,3 %). V Študiji 1 je v skupini z BI režimom zdravljenja umrlo 7,8 % bolnikov, v skupini z MI režimom zdravljenja 7,5 % bolnikov, v skupini zdravljenja s ciklosporinom pa 11,3 % bolnikov. V Študiji 1 je v skupini z BI režimom zdravljenja do izgube presadka prišlo pri 4,6 % bolnikov, v skupini z MI režimom zdravljenja pri 4,9 % bolnikov, v skupini zdravljenja s ciklosporinom pa pri 7,7 % bolnikov. V Študiji 2 je v skupini z BI režimom zdravljenja umrlo 20,1 % bolnikov, v skupini z MI režimom zdravljenja 21,1 % bolnikov, v skupini zdravljenja s ciklosporinom pa 15,8 % bolnikov. V Študiji 2 je v skupini z BI režimom zdravljenja do izgube presadka prišlo pri 11,4 % bolnikov, v skupini z MI režimom zdravljenja pri 13,1 % bolnikov, v skupini zdravljenja s ciklosporinom pa pri 15,8 % bolnikov. Večji delež smrtnih primerov v skupini z MI režimom zdravljenja v Študiji 2 je bil predvsem posledica novotvorb (BI režim: 3,8 %, MI režim: 7,1 %, ciklosporin: 2,3 %).

Višja izračunana vrednost GFR, opažena med prvimi 3 leti zdravljenja pri bolnikih, ki so se zdravili z belataceptom, v primerjavi z bolniki, ki so se zdravili s ciklosporinom, se je v času dolgoročnega podaljšanega obdobja ohranila. V Študiji 1 je srednja izračunana vrednost GFR po 7 letih zdravljenja z belataceptom v skupini z BI režimom zdravljenja znašala 74,0 ml/min/1,73 m2, v skupini z MI režimom zdravljenja 77,9 ml/min/1,73 m2, v skupini zdravljenja s ciklosporinom pa

50,7 ml/min/1,73 m2. V Študiji 2 je srednja izračunana vrednost GFR po 7 letih zdravljenja z belataceptom v skupini z BI režimom zdravljenja znašala 57,6 ml/min/1,73 m2, v skupini z MI režimom zdravljenja 59,1 ml/min/1,73 m2, v skupini zdravljenja s ciklosporinom pa 44,6 ml/min/1,73 m2. Opravili so tudi analize časa do smrti bolnika, izgube presadka ali pojava vrednosti

GFR < 30 ml/min/1,73 m2 v 7 letnem obdobju: v Študiji 1 so pri bolnikih v skupini zdravljenja z belataceptom opazili približno 60 % zmanjšanje tveganja za smrt, izgubo presadka ali vrednost

GFR < 30 ml/min/1,73 m2 v primerjavi z bolniki v skupini zdravljenja s ciklosporinom. V Študiji 2 so pri bolnikih v skupini zdravljenja z belataceptom opazili približno 40 % zmanjšanje teh tveganj v primerjavi z bolniki v skupini zdravljenja s ciklosporinom.

Študija 2. faze pri bolnikih s presajenimi jetri

Izvedeno je bilo eno samo randomizirano, multicentrično, nadzorovano preskušanje 2. Faze belatacepta pri bolnikih z na novo presajenimi jetri. V eno od petih skupin zdravljenja (tri skupine z belataceptom in dve skupini s takrolimusom) je bilo v celoti randomiziranih 250 oseb. V vseh treh skupinah bolnikov s presajenimi jetri, ki so prejemali belatacept, so bili uporabljeni višji odmerki belatacepta, kot v študijah 2. in 3. faze pri bolnikih s presajeno ledvico.

V skupini, ki je prejemala belatacept po manj intenzivnem (MI) režimu zdravljenja + mofetilmikofenolat, so poročali o večji umrljivosti in izgubi presadka, v skupini, ki je prejemala belatacept po bolj intenzivnem (BI) režimu zdravljenja + mofetilmikofenolat pa so poročali le o večji umrljivosti. Pri ugotavljanju vzrokov smrti niso ugotovili nobenih skupnih vzorcev. V skupinah, ki so prejemale belatacept, je bilo več primerov virusnih in glivičnih okužb, kot v skupinah, ki so prejemale takrolimus, vendar pa se celotna pojavnost resnih okužb med vsemi skupinami zdravljenja ni razlikovala (glejte poglavje 4.4).

Starostniki

V eni študiji 2. faze in dveh študijah 3. faze pri bolnikih s presajeno ledvico se je z belataceptom zdravilo dvesto sedemnajst (217) bolnikov, starih 65 let ali starejših.

Na osnovi podatkov o preživetju bolnika in presadka, delovanja ledvice in akutne zavrnitve varnost in učinkovitost pri starostnikih nista odstopali od celotne študijske populacije.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila obvezo za predložitev rezultatov študij z belataceptom za eno ali več skupin pediatrične populacije s presajeno ledvico (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Pri bolnikih s presajeno ledvico je farmakokinetika belatacepta primerljiva s farmakokinetiko pri zdravih osebah. Po enkratni intravenski infuziji belatacepta v odmerku od 1 do 20 mg/kg je bila farmakokinetika belatacepta pri zdravih osebah linearna, izpostavljenost belataceptu pa se je povečevala proporcionalno. Pri ponavljajočih se intravenskih infuzijah belatacepta v odmerku 5 mg/kg so pri bolnikih s presajeno ledvico ugotovili naslednje srednje vrednosti (razpon) farmakokinetičnih parametrov: končni razpolovni čas 8,2 dni (3,1-11,9), sistemski očistek 0,51 ml/h/kg (0,33-0,75) in volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 0,12 l/kg (0,09-0,17). Pri ponavljajočih se intravenskih infuzijah belatacepta v odmerku 10 mg/kg pa so pri bolnikih s presajeno ledvico ugotovili naslednje srednje vrednosti (razpon) farmakokinetičnih parametrov: končni razpolovni čas

9,8 dni (6,1-15,1), sistemski očistek 0,49 ml/h/kg (0,23-0,70) in volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 0,11 l/kg (0,067-0,17). Pri priporočenem režimu odmerjanja so serumske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja v začetnem obdobju zdravljenja običajno dosežene v 8. tednu po presaditvi, med vzdrževalnim obdobjem zdravljenja pa v 6. mesecu. Srednje vrednosti (razpon) najmanjših koncentracij v stanju dinamičnega ravnovesja so v 1. mesecu po presaditvi znašale 22,7 μg/ml (11,1–45,2), v 4. mesecu po presaditvi 7,6 μg/ml (2,1–18,0) in v 6. mesecu po presaditvi 4,0 μg/ml (1,5–6,6).

Porazdelitev

Na osnovi podatkov analize populacijske farmakokinetike, izvedene pri 944 bolnikih s presajeno ledvico do 1 leta po presaditvi, je bila farmakokinetika belatacepta v različnih časovnih obdobjih po presaditvi podobna. Najmanjše koncentracije belatacepta v stanju dinamičnega ravnovesja so se dosledno ohranile do 5 let po presaditvi. Pri bolnikih s presajeno ledvico, ki so belatacept prejemali v odmerku 5 ali 10 mg/kg na vsake 4 tedne, je bilo sistemsko kopičenje belatacepta minimalno. Indeks akumulacije belatacepta v stanju dinamičnega ravnovesja je 1,1.

Izločanje

Analiza populacijske farmakokinetike pri bolnikih s presajeno ledvico je pokazala, da obstaja tendenca k večanju očistka belatacepta z večanjem telesne mase. Starost, spol, rasa, delovanje ledvice (izračunana vrednost GFR), sladkorna bolezen ali sočasna dializa niso imeli klinično pomembnih vplivov na očistek belatacepta.

Podatki pri bolnikih z okvaro jeter niso na voljo.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Aktivnost belatacepta pri glodavcih je manjša od aktivnosti abatacepta, fuzijskega proteina, ki se od belatacepta razlikuje v dveh aminokislinah na CD80/86 vezavnih domenah. Ker je abatacept po strukturi in mehanizmu delovanja podoben belataceptu, njegova aktivnost pri glodavcih pa je večja, so abatacept pri glodavcih uporabili kot aktivnejši homolog od belatacepta. Poleg predkliničnih študij, izvedenih z belataceptom, so za podporo varnosti belataceptu tako uporabili tudi podatke iz predkliničnih študij, izvedenih z abataceptom.

Pri številnih in vitro študijah mutagenega ali klastogenega delovanja abatacepta niso opazili. V študijah kancerogenega potenciala so pri miših opazili večjo pojavnost limfomov in tumorjev mlečne žleze (pri samicah). Večja pojavnost limfomov in tumorjev mlečne žleze pri miših, ki so prejemale abatacept, je lahko povezana z zmanjšanim nadzorom virusa mišje levkemije in virusa mišjega tumorja mlečne žleze v prisotnosti dolgotrajnega spreminjanja imunske odzivnosti. Pri šestmesečni študiji toksičnosti belatacepta in enoletni študiji toksičnosti abatacepta pri opicah cinomolgus niso odkrili pomembnejšega toksičnega delovanja. Reverzibilni farmakološki učinki so obsegali minimalno zmanjšanje koncentracije serumskih IgG in minimalno do hudo izgubo germinalnih limfatičnih centrov v vranici in/ali bezgavkah. V časovnem okviru trajanja študij v nobeni študiji niso opazili znakov limfomov ali preneoplastičnih morfoloških sprememb, kljub prisotnosti limfokriptovirusa v študiji z abataceptom, ki pri imunsko oslabljenih opicah dokazano povzroča tovrstne spremembe. V študiji z belataceptom virusnega statusa niso ugotavljali, ker pa je ta virus pri opicah zelo razširjen, je verjetno, da je bil prisoten tudi pri tej populaciji opic.

Pri podganah belatacept ni imel neželenih učinkov na plodnost samcev ali samic. Belatacept pri brejih podganah, ki so ga prejemale v odmerkih do 200 mg/kg na dan (na osnovi AUC približno 16-krat večja izpostavljenost od izpostavljenosti človeka pri največjem priporočenem odmerku 10 mg/kg) in brejih kunčicah, ki so ga prejemale v odmerkih do 100 mg/kg na dan (na osnovi AUC približno 19- krat večja izpostavljenost od izpostavljenosti človeka pri največjem priporočenem odmerku 10 mg/kg) ni deloval teratogeno. Pri podganah, ki so med gestacijo in celotno obdobje laktacije dnevno prejemale belatacept, so pri vseh odmerkih (≥ 20 mg/kg, na osnovi AUC ≥ 3-krat večja izpostavljenost od izpostavljenosti človeka pri največjem priporočenem odmerku) pri manjšem odstotku mater poročali o pojavu okužb, pri mladičih pa pri odmerkih do 200 mg/kg (na osnovi AUC približno 19-krat večja izpostavljenost od izpostavljenosti človeka pri največjem priporočenem odmerku) neželenih učinkov niso zasledili. Pri podganah in kunčicah je bilo dokazano, da belatacept prehaja preko placente. Pri mladičih podgan, ki so med gestacijo in celotno obdobje laktacije vsake tri dni prejemale abatacept v odmerkih do 45 mg/kg (na osnovi AUC 3 krat večja izpostavljenost od izpostavljenosti človeka pri največjem priporočenem odmerku 10 mg/kg) neželenih učinkov niso opazili, pri odmerku 200 mg/kg, kar je na osnovi AUC 11 krat večja izpostavljenost od izpostavljenosti človeka pri največjem priporočenem odmerku, pa so opazili spremembe imunske funkcije, in sicer 9 kratno povečanje T- celičnega protitelesnega odziva pri mladičih ženskega spola in vnetje ščitnice pri enem mladiču ženskega spola. Ni znano, če te spremembe kažejo na tveganje za razvoj avtoimunskih bolezni pri človeku po in utero izpostavljenosti abataceptu ali belataceptu.

Študije pri podganah, ki so bile izpostavljene abataceptu, so pokazale nepravilnosti imunskega sistema, vključno z manjšo incidenco okužb, ki so povzročile pogine (mladiči podgan). Poleg tega so poročali tudi o vnetju ščitnice in trebušne slinavke (tako pri mladičih kot odraslih podganah). Pri študijah pri odraslih miših in opicah o takih ugotovitvah niso poročali. Možno je, da je večja dovzetnost za oportunistične okužbe, opažena pri mladičih podgan, povezana z izpostavljenostjo abataceptu pred razvojem spominskega odziva.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

saharoza

natrijev dihidrogenfosfat monohidrat natrijev klorid

natrijev hidroksid (za uravnavo pH) klorovodikova kislina (za uravnavo pH)

6.2Inkompatibilnosti

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

Zdravila NULOJIX ne smete uporabljati v injekcijskih brizgah, ki vsebujejo silikon. V nasprotnem primeru lahko pride do združevanja manjših delcev v skupke (glejte poglavje 6.6).

6.3Rok uporabnosti

Zaprte viale 3 leta

Po raztapljanju praška

Pripravljeno raztopino morate iz viale takoj prenesti v infuzijsko vrečo ali steklenico.

Po redčenju

Dokazano je bilo, da je raztopina za infundiranje kemijsko in fizikalno stabilna do 24 ur, če se jo shranjuje v hladilniku (2°C – 8°C). Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če raztopine, pripravljene za uporabo, ne boste infundirali takoj, jo lahko shranite v hladilniku (2°C – 8°C) za največ 24 ur. V teh 24 urah je raztopina za infundiranje lahko največ 4 ure shranjena pri temperaturi do 25°C. Ne zamrzujte.

Infundiranje zdravila NULOJIX morate dokončati v 24 urah po raztapljanju praška.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2°C – 8°C).

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po raztapljanju praška ali redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Zdravilo NULOJIX je na voljo v 20-ml viali (kremenčevo steklo tipa I), ki je zaprta z zamaškom (20- mm siva butilna guma) in dvižno zaporko (aluminij). Vsaki viali je priložena injekcijska brizga iz polipropilena za enkratno uporabo.

Velikosti pakiranja: 1 viala in 1 injekcijska brizga ali 2 viali in 2 injekcijski brizgi.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Pri pripravi in redčenju raztopine za infundiranje morate zagotoviti aseptične pogoje.

Da bi preprečili združevanje manjših delcev v skupke, morate tako pri dodajanju vehikla v vialo kot pri dodajanju raztopine v infuzijsko tekočino uporabiti priloženo injekcijsko brizgo za enkratno uporabo, ki ne vsebuje silikona (glejte poglavje 6.2).

Vial ne stresajte. S tem boste preprečili penjenje raztopine.

Raztopino za infundiranje morate bolniku infundirati preko sterilnega apirogenega filtra, ki minimalno veže proteine (velikost por od 0,2 µm do 1,2 µm).

Določitev odmerka in raztapljanje praška

Izračunajte odmerek in število potrebnih vial zdravila NULOJIX. Ena viala zdravila NULOJIX vsebuje 250 mg belatacepta.

Skupni odmerek belatacepta (v mg) izračunate tako, da bolnikovo telesno maso (v kg) pomnožite z odmerkom belatacepta (v mg/kg) (5 ali 10 mg/kg, glejte poglavje 4.2).

Pri spremembah telesne mase za manj kot 10 %, odmerka zdravila NULOJIX ni priporočljivo prilagajati.

Število potrebnih vial ustreza odmerku belatacepta (v mg) deljeno z 250, zaokroženo navzgor do naslednjega celega števila vial.

V vsako vialo dodajte 10,5 ml vehikla.

Volumen potrebne pripravljene raztopine (ml) izračunate tako, da skupni odmerek belatacepta (v mg) delite s 25.

Praktične podrobnosti za raztapljanje praška

V aseptičnih pogojih v vsako od vial s pomočjo priložene injekcijske brizge za enkratno uporabo (uporaba takšne brizge je potrebna, da ne pride do združevanja manjših delcev v skupke) in injekcijske igle velikosti 18–21 dodajte 10,5 ml enega od naslednjih vehiklov: sterilno vodo za injekcije, 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali 5 % raztopino glukoze za injiciranje. Injekcijske brizge imajo oznake v enotah po 0,5 ml, zato izračunani odmerek zaokrožite na najbližjih 0,5 ml.

Z viale odstranite dvižno zaporko in vrh viale obrišite z alkoholnim robčkom. Iglo injekcijske brizge zabodite v vialo skozi sredino gumijastega zamaška. Curek tekočine usmerite v stekleno steno viale in ne neposredno v prašek. Ko ste v vialo dodali 10,5 ml vehikla, injekcijsko brizgo in iglo odstranite.

Da bi bilo penjenje raztopine čim manjše, vialo nežno obračajte vsaj 30 sekund ali dokler se prašek popolnoma ne raztopi. Ne stresajte. Na površini pripravljene raztopine lahko ostane nekaj pene. Zaradi predvidenih izgub pri odvzemu raztopine iz viale vsaka viala vsebuje zadosten pribitek belatacepta, da lahko po pripravi iz ene viale izvlečete 10 ml raztopine belatacepta s koncentracijo 25 mg/ml.

Nastala raztopina mora biti bistra do rahlo opalescentna in brezbarvna do svetlorumena. Če opazite motne delce, drugačno obarvanje ali tujke, raztopine ne uporabljajte. Priporočljivo je, da po pripravi raztopino iz viale takoj prenesete v infuzijsko vrečo ali steklenico.

Praktične podrobnosti za pripravo raztopine za infundiranje

Po pripravi morate raztopino razredčiti do 100 ml z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali s 5 % raztopino glukoze za injiciranje. Iz 100-ml infuzijske vreče ali steklenice (infuzijski volumen 100 ml običajno ustreza za večino bolnikov in uporabljenih odmerkov, vendar pa lahko uporabite skupni volumen infuzije v razponu od 50 do 250 ml) odstranite volumen 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje ali 5 % raztopine glukoze za injiciranje, ki je enak volumnu potrebnega odmerka pripravljene raztopine belatacepta (ml ustrezajo skupnemu odmerku

v mg, deljeno s 25) in jo zavrzite. V infuzijsko vrečo ali steklenico iz vial počasi dodajte potrebno količino pripravljene raztopine belatacepta. Pri tem uporabite isto injekcijsko brizgo za enkratno uporabo, ki ste jo uporabili pri raztapljanju praška. Infuzijski vsebnik nežno premešajte. Koncentracija belatacepta v infuziji bo med 2 mg in 10 mg belatacepta na mililiter raztopine.

Neporabljeno vsebino vial morate zavreči v skladu z lokalnimi predpisi.

Infundiranje zdravila

Če ste raztapljanje praška in redčenje izvedli v aseptičnih pogojih, lahko NULOJIX raztopino za infundiranje infundirate takoj ali kasneje, vendar pa morate infundiranje zdravila dokončati v 24 urah po raztapljanju praška. Če raztopine, pripravljene za uporabo, ne boste infundirali takoj, jo lahko shranite v hladilniku (2°C – 8°C) za največ 24 ur. Ne zamrzujte. V teh 24 urah je raztopina lahko največ 4 ure shranjena pri temperaturi do 25°C. Infundiranje morate dokončati v 24 urah po raztapljanju praška. Pred infundiranjem morate raztopino za infundiranje pregledati glede prisotnosti delcev ali spremembe barve. Če opazite kakršnekoli delce ali spremembo barve, raztopino zavrzite. Vso količino popolnoma razredčene raztopine morate aplicirati v obliki 30-minutne intravenske infuzije preko infuzijskega sistema in sterilnega apirogenega filtra, ki minimalno veže proteine (velikost por od 0,2 μm do 1,2 μm). Da bo bolnik zagotovo prejel celoten odmerek je priporočljivo, da po končanem infundiranju intravensko linijo sperete z infuzijsko tekočino.

Neporabljene raztopine za infundiranje ne shranjujte za ponovno uporabo.

Odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/11/694/001-002

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 17. junij 2011

Datum zadnjega podaljšanja:

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept