Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ocaliva (obeticholic acid) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - A05AA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaOcaliva
ATC kodaA05AA04
Substancaobeticholic acid
ProizvajalecIntercept Pharma Ltd

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

OCALIVA 5 mg filmsko obložene tablete

OCALIVA 10 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

OCALIVA 5 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 5 mg obetiholne kisline.

OCALIVA 10 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 10 mg obetiholne kisline.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

OCALIVA 5 mg filmsko obložene tablete

Rumena, okrogla tableta s premerom 8,0 mm, z vtisnjeno oznako »INT« na eni in »5« na drugi strani.

OCALIVA 10 mg filmsko obložene tablete

Rumena, trikotna tableta velikosti 7,6 x 7,4 mm, z vtisnjeno oznako »INT« na eni in »10« na drugi strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo OCALIVA je indicirano za zdravljenje primarnega biliarnega holangitisa (znanega tudi kot primarna biliarna ciroza) v kombinaciji z ursodeoksiholno kislino (UDCA - ursodeoxycholic acid) pri odraslih, pri katerih odziv na UDCA ni ustrezen, ali kot samostojno zdravljenje pri odraslih, ki ne prenašajo UDCA.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Začetni odmerek je 5 mg enkrat na dan.

Na podlagi ocene prenašanja zdravila po 6 mesecih je treba odmerek zvečati na 10 mg enkrat na dan, da se doseže optimalni odziv.

Pri bolnikih, ki prejemajo obetiholno kislino, ni treba prilagajati odmerka UDCA, ki se jemlje sočasno.

Obravnavanje in prilagajanje odmerka pri hudem pruritusu

Strategije obravnavanja vključujejo dodajanje smol, ki vežejo žolčne kisline, ali antihistaminikov.

Pri bolnikih, pri katerih se pojavi huda intoleranca zaradi pruritusa, je treba pretehtati naslednje možnosti:

zmanjšanje odmerka obetiholne kisline na:

5 mg vsak drug dan pri bolnikih, ki ne prenašajo odmerka 5 mg enkrat na dan;

5 mg enkrat na dan pri bolnikih, ki ne prenašajo odmerka 10 mg enkrat na dan;

začasna 2-tedenska prekinitev odmerjanja obetiholne kisline, ki ji sledi vnovično zdravljenje z zmanjšanim odmerkom;

nadaljevanje zvečevanja odmerka do 10 mg enkrat na dan, glede na to, kako bolnik prenaša zdravilo, da dosežete optimalni odziv;

pri bolnikih, pri katerih pruritus, ki ga ne morejo prenašati, vztraja, razmislite o opustitvi zdravljenja z obetiholno kislino.

Posebne populacije Starejši bolniki (> 65 let)

Pri starejših bolnikih so razpoložljivi podatki omejeni. Odmerka pri njih ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Bolniki z ledvično okvaro

Pri bolnikih z blago in zmerno ledvično okvaro so podatki omejeni, pri bolnih s hudo ledvično okvaro pa podatkov ni. Pri bolnikih z ledvično okvaro prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).

Bolniki z jetrno okvaro

Pri bolnikih z zmerno do hudo jetrno okvaro so podatki omejeni. Priporočeni začetni odmerek pri zmerni (razred B po Child-Pughovi lestvici) in hudi (razred C po Child-Pughovi lestvici) jetrni okvari je 5 mg enkrat na teden. Če po 3 mesecih zdravljenja z zdravilom OCALIVA pri odmerku 5 mg enkrat na teden ustrezno zmanjšanje alkalne fosfataze in/ali skupnega bilirubina ni doseženo, bolnik pa zdravilo prenaša, zvečajte odmerek zdravila OCALIVA na 5 mg dvakrat na teden (z razmikom vsaj

3 dni med odmerkoma) in pozneje na 10 mg dvakrat na teden (z razmikom vsaj 3 dni med odmerkoma) glede na odziv in prenašanje. Pri bolnikih z blago jetrno okvaro (razred A po Child- Pughovi lestvici) odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Ustrezne uporabe obetiholne kisline za zdravljenje primarnega biliarnega holangitisa (PBC) pri pediatrični populaciji ni.

Način uporabe

Tableto je treba vzeti peroralno s hrano ali brez nje.

Bolniki, ki jemljejo smole za vezavo žolčnih kislin, morajo obetiholno kislino vzeti najmanj 4–6 ur pred jemanjem smole za vezavo žolčnih kislin ali 4–6 ur po tem (glejte poglavje 4.5).

4.3Kontraindikacije

-Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

-Popolna obstrukcija žolčevoda.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Neželeni učinki, povezani z jetri

Pri bolnikih, ki jemljejo obetiholno kislino, so opazili zvečanje vrednosti alanin-aminotransferaze (ALT) in aspartat-aminotransferaze (AST). Opazili so tudi klinične znake in simptome jetrne dekompenzacije. Ti učinki so se pojavili tudi že v prvem mesecu zdravljenja. Neželene učinke, povezane z jetri, so predvsem opazili pri odmerkih, ki so presegali največji priporočeni odmerek

10 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.9). Med zdravljenjem z zdravilom OCALIVA je treba pri bolnikih spremljati zvečanje vrednosti jetrnih biokemijskih testov in razvoj neželenih učinkov,

povezanih z jetri. Pri bolnikih z zmerno (razred B po Child-Pughovi lestvici) ali hudo (razred C po Child-Pughovi lestvici) jetrno okvaro prilagodite odmerek (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Hudi pruritus

O hudem pruritusu so poročali pri 23 % bolnikov, zdravljenih z 10 mg zdravila OCALIVA na dan,

19 % bolnikov v skupini, ki so ji odmerek zdravila OCALIVA titrirali, in pri 7 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo. Pri bolnikih, ki so prejemali 10 mg zdravila OCALIVA, je bila mediana

časa do nastopa hudega pruritusa 11 dni, pri bolnikih, ki so jim odmerek zdravila OCALIVA titrirali 158 dni, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 75 dni. Strategije obravnavanja bolnikov vključujejo dodajanje smol, ki vežejo žolčne kisline, ali antihistaminikov, zmanjšanje odmerka, zmanjševanje frekvence odmerjanja in/ali začasno prekinitev odmerjanja (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zdravila, na katera vpliva obetiholna kislina

Varfarin

Po sočasni uporabi varfarina in obetiholne kisline se internacionalno normalizirano razmerje (INR) zmanjša. Pri sočasni uporabi obetiholne kisline in varfarina je treba spremljati vrednost INR in po potrebi prilagoditi odmerek varfarina, da se ohrani ciljni razpon vrednosti INR.

Interakcije s substrati CYP1A2 z ozkim terapevtskim indeksom

Obetiholna kislina lahko zveča izpostavljenost sočasno uporabljenim zdravilom, ki so substrati encima CYP1A2. Priporočljivo je terapevtsko spremljanje substratov encima CYP1A2 z ozkim terapevtskim indeksom (npr. teofilina in tizanidina).

Zdravila, ki vplivajo na obetiholno kislino

Smole, ki vežejo žolčne kisline

Smole, ki vežejo žolčne kisline, kot so holestiramin, kolestipol ali kolesevelam, adsorbirajo žolčne kisline in zmanjšajo njihovo absorpcijo, lahko pa tudi zmanjšajo učinkovitost obetiholne kisline. Bolniki, ki sočasno uporabljajo smole za vezavo žolčnih kislin, morajo obetiholno kislino vzeti najmanj 4–6 ur pred jemanjem smole za vezavo žolčnih kislin ali 4–6 ur po tem.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi obetiholne kisline pri nosečnicah ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Kot previdnostni ukrep se je uporabi obetiholne kisline med nosečnostjo bolje izogibati.

Dojenje

Ni znano, ali se obetiholna kislina izloča v materino mleko. Na podlagi študij na živalih in predvidene farmakologije ni pričakovati, da bi obetiholna kislina vplivala na dojenje oziroma rast ali razvoj dojenega otroka. Ob upoštevanju koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za mater se je treba odločiti, ali se prekine dojenje ali opusti/prekine zdravljenje z obetiholno kislino (glejte poglavje 5.3).

Plodnost

Podatkov o vplivu na plodnost pri človeku ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost ali sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Obetiholna kislina nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Neželena učinka, o katerih so najpogosteje poročali, sta bila pruritus (63 %) in utrujenost (22 %). Pogostnost neželenih učinkov, zaradi katerih so prekinili zdravljenje, je bila pri bolnikih v skupini, ki so ji odmerek zdravila OCALIVA titrirali, 1 %, pri bolnikih v skupini, ki je prejemala 10 mg zdravila OCALIVA na dan, pa 11 %. Neželeni učinek, zaradi katerega so najpogosteje prekinili zdravljenje, je bil pruritus. Večina primerov pruritusa se je pojavila v prvem mesecu zdravljenja, sčasoma pa so med nadaljevanjem odmerjanja večinoma izginili.

Preglednica z neželenimi učinki

Neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi zdravila OCALIVA v klinični študiji faze III, so v spodnji preglednici razvrščeni po organskih sistemih po MedDRA in po pogostnosti. Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 1: Pogostnost neželenih učinkov pri bolnikih s PBC*

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Bolezni endokrinega sistema

 

nenormalno delovanje ščitnice

Bolezni živčevja

 

omotica

Srčne bolezni

 

palpitacije

Bolezni dihal, prsnega koša in

 

orofaringealne bolečine

mediastinalnega prostora

 

 

Bolezni prebavil

bolečine in neprijeten

obstipacija

 

občutek v trebuhu

 

Bolezni kože in podkožja

pruritus

ekcem, izpuščaj

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega

 

artralgija

sistema in vezivnega tkiva

 

 

Splošne težave in spremembe

utrujenost

periferni edem, pireksija

na mestu aplikacije

 

 

* Neželeni učinki so opredeljeni kot dogodki, ki so pojavljajo pri 5 % ali več bolnikov v skupini, ki prejema obetiholno kislino, ali 1 % ali več kot v skupini, ki prejema placebo.

Opis izbranih neželenih učinkov

Pruritus

Ob vstopu v študijo faze III je približno 60 % bolnikov imelo pruritus v anamnezi. Pruritus, ki se je pojavil zaradi zdravljenja se je na splošno začel v prvem mesecu po začetku zdravljenja.

V primerjavi z bolniki, ki so zdravljenje začeli z odmerkom 10 mg enkrat na dan v skupini, ki je prejemala 10 mg zdravila OCALIVA, je bila pri bolnikih v skupini, kjer so odmerek zdravila OCALIVA titrirali, pogostnost pruritusa manjša (70 % v primerjavi s 56 %), stopnja prekinitev zdravljenja pa je bila manjša (10 % v primerjavi z 1 %).

Odstotek bolnikov, pri katerih je bilo treba ukrepati (tj. prilagoditi odmerek, prekiniti zdravljenje ali začeti z uporabo antihistaminikov ali smol, ki vežejo žolčne kisline) je bil v skupini, ki je prejemala

10 mg zdravila OCALIVA, 41 %, v skupini, kjer so bolnikom odmerek zdravila OCALIVA titrirali,

34 %, v skupini, v kateri so bolniki prejemali placebo, pa 19 %.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Največja izpostavitev pri enkratnem odmerku obetiholne kisline pri zdravih prostovoljcih je bila 500 mg. 12 dni zapored so dajali ponavljajoče odmerke po 250 mg. Pri tem sta se pri nekaterih

preiskovancih pojavila pruritus in reverzibilno zvečanje jetrnih transaminaz. Pri bolnikih s PBC, ki so prejemali 25 mg zdravila OCALIVA enkrat na dan (2,5-kratni največji priporočeni odmerek) ali

50 mg enkrat na dan (5-kratni največji priporočeni odmerek), so poročali o zvečanju incidence jetrnih neželenih učinkov, odvisnem od odmerka (npr. ascitesu, izbruhu primarnega biliarnega holangitisa, novem pojavu zlatenice), ter zvečanju ravni transaminaz in bilirubina (do več kot 3-kratne zgornje meje normalne vrednosti [ULN]). V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnike pozorno opazovati in jim po potrebi nuditi podporne ukrepe.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: žolčne kisline, oznaka ATC: A05AA04

Mehanizem delovanja

Obetiholna kislina je selektiven in močan agonist farnezoid X-receptorja (FXR), jedrnega receptorja, ki se v velikih količinah izraža v jetrih in črevesju. Menijo, da je FXR ključni regulator žolčnih kislin ter vnetnih, fibrotičnih in presnovnih poti. Aktivacija FXR zmanjša znotrajcelično koncentracijo žolčnih kislin v hepatocitih, tako da zavre sintezo de novo iz holesterola in zveča transport žolčnih kislin iz hepatocitov. Ta mehanizma omejita skupno količino žolčnih kislin v obtoku in obenem spodbujata holerezo ter tako zmanjšata izpostavitev jeter žolčnim kislinam.

Klinična učinkovitost in varnost

V randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani, vzporedni 12-mesečni študiji faze III (POISE) so ocenili varnost in učinkovitost zdravila OCALIVA pri 216 bolnikih s PBC, ki so vsaj 12 mesecev jemali UDCA (stabilni odmerek ≥ 3 mesece) ali ki niso mogli prenašati UDCA in niso prejemali UDCA ≥ 3 mesece. Bolnike so vključili v preskušanje, če je bila raven alkalne fosfataze (ALP - alkaline phosphatase) večja ali enaka 1,67-kratni zgornji meji normalne vrednosti (ULN-upper limit of normal) in/ali je bila raven skupnega bilirubina večja od 1 x ULN, vendar manjša od 2 x ULN. Bolnike so randomizirali (1:1:1), tako da so enkrat na dan prejemali placebo, 10 mg zdravila OCALIVA ali pa so jim odmerek zdravila OCALIVA titrirali (po 6 mesecih so odmerek 5 mg pri titraciji zvečali na10 mg glede na terapevtski odziv/prenašanje). Večina (93 %) bolnikov je prejemala zdravljenje v kombinaciji z UDCA, majhen delež bolnikov (7 %), ki niso prenašali UDCA, pa je prejel placebo, zdravilo OCALIVA (10 mg) ali pa so jim odmerek zdravila OCALIVA titrirali (s 5 mg na 10 mg) kot monoterapijo. ALP in skupni bilirubin so ocenjevali kot kategorični spremenljivki pri primarnem sestavljenem opazovanem dogodku in tudi kot zvezni spremenljivki v času.

Populacija v študiji je bila večinoma ženska (91 %) in bele rase (94 %). Povprečna starost je bila 56 let. Večina bolnikov je bila mlajših od 65 let. Povprečne izhodiščne vrednosti ALP so bile v

razponu od 316 e./l do 327 e./l. Povprečne izhodiščne vrednosti skupnega bilirubina v vseh skupinah so bile v razponu od 10 μmol/l do 12 μmol/l. Pri 92 % bolnikov so bile znotraj razpona normalnih vrednosti.

Pri zdravljenju z 10 mg zdravila OCALIVA in pri titriranju odmerka OCALIVA (s 5 mg na 10 mg) se je število bolnikov, ki so pri vseh časovnih točkah v študiji dosegli primarni sestavljeni opazovani dogodek, klinično in statistično pomembno zvečal (p < 0,0001) glede na placebo (glejte

preglednico 2). Odzivi so se pojavili tudi že po 2 tednih in so bili odvisni od odmerka (5 mg zdravila OCALIVA v primerjavi z 10 mg po 6 mesecih, p = 0,0358).

Preglednica 2 Odstotek bolnikov s PBC, ki so dosegli primarni sestavljeni opazovani dogodeka po 6 in 12 mesecih z UDCA ali brez njegab

 

OCALIVA

OCALIVA

Placebo

 

10 mgc

Titracijac

 

(N = 73)

(N = 70)

(N = 73)

 

 

 

 

 

 

6. mesec

 

 

 

 

 

 

 

Preiskovanci, ki se

37 (51)

24 (34)

5 (7)

odzivajo, n (%)

39 %, 62 %

23 %, 45%

1 %, 13 %

Ustrezen 95-odstotni IZ

 

 

 

vrednost pd

< 0,0001

< 0,0001

ni na voljo

12. mesec

 

 

 

 

 

 

 

Preiskovanci, ki se

35 (48)

32 (46)

7 (10)

odzivajo, n (%)

36 %, 60 %

34 %, 58 %

4 %, 19 %

Ustrezen 95-odstotni IZ

 

 

 

vrednost pd

< 0,0001

< 0,0001

ni na voljo

komponente primarnega opazovanega dogodkae

 

 

ALP manj kot 1,67-kratna

40 (55)

33 (47)

12 (16)

vrednost ULN, n (%)

 

 

 

Zmanjšanje ALP za vsaj

57 (78)

54 (77)

21 (29)

15 %, n (%)

 

 

 

Skupni bilirubin manjši ali

 

 

 

enak 1-kratni vrednosti

60 (82)

62 (89)

57 (78)

ULNf, n (%)

 

 

 

aodstotek preiskovancev, ki so dosegli odziv, opredeljen kot vrednost ALP, manjša od 1,67-kratne vrednosti ULN, skupni bilirubin znotraj normalnega razpona in zmanjšanje vrednosti ALP za vsaj 15 %. Manjkajoče vrednosti so upoštevane kot odsotnost odziva. Za izračun 95-odstotnih intervalov zaupanja (IZ) so uporabili

Fisherjev eksaktni test.

bV preskušanju, v katerem je imelo 16 bolnikov (7 %) intoleranco in niso prejeli sočasnega UDCA: 6 bolnikov (8 %) v skupini z 10 mg zdravila OCALIVA, 5 bolnikov (7 %) v skupini s titracijo zdravila OCALIVA in

5 bolnikov (7 %) v skupini s placebom.

cBolnike so randomizirali (1:1:1), tako da so v eni skupini prejemali 10 mg zdravila OCALIVA enkrat na dan vseh 12 mesecev preskušanja, v drugi so odmerek zdravila OCALIVA titrirali (5 mg enkrat na dan prvih

6 mesecev, z možnostjo zvečanja na 10 mg enkrat na dan zadnjih 6 mesecev, če je bolnik zdravilo OCALIVA prenašal, a je bila vrednost ALP 1,67-kratna vrednost ULN ali večja in/ali skupni bilirubin nad vrednostjo ULN ali se je vrednost ALP zmanjšala za manj kot 15 %), v tretji pa placebo.

dPrimerjava titracije zdravila OCALIVA in 10 mg zdravila OCALIVA s placebom. Vrednosti p so dobili s Cochran–Mantel–Haenszelovim testom splošne asociacije, razvrščenem po intoleranci za UDCA in predhodnem zdravljenju ALP, večjem od 3-kratne ULN, in/ali AST, večjem od 2-kratne ULN, in/ali celokupnem bilirubinu, večjem od ULN.

eStopnje odziva so izračunali na podlagi analize opaženih primerov (tj. [n = opaženi preiskovanec, ki se odziva]/[N = populacija, ki so j nameravali zdraviti (ITT)]); odstotek bolnikov z vrednostmi po 12 mesecih v skupini, ki je prejemala 10 mg zdravila OCALIVA, je bil 86 %, v skupini, kjer so odmerek zdravila OCALIVA titrirali, 91 %, v skupini, ki je prejemala placebo, pa 96 %.

fPri 92 % sodelujočih bolnikov je bila povprečna izhodiščna vrednost skupnega bilirubina 0,65 mg/dl in je bila znotraj normalnega razpona (tj. manjša ali enaka vrednosti ULN).

Povprečno zmanjšanje vrednosti ALP

Povprečno zmanjšanje vrednosti ALP so opazili tudi že po 2 tednih. Pri bolnikih, ki so vseh 12 mesecev prejemali isti odmerek, so se tudi ohranila vseh 12 mesecev. Pri bolnikih v skupini, kjer so odmerek zdravila OCALIVA titrirali, pri katerih so odmerek zdravila OCALIVA zvečali s 5 mg enkrat na dan na 10 mg enkrat na dan, so po 12 mesecih pri večini opazili dodatno zmanjšanje vrednosti ALP.

Povprečno zmanjšanje gamaglutamil-transferaze (GGT)

V skupini, kjer so bolniki prejemali 10 mg zdravila OCALIVA na dan je bilo povprečno zmanjšanje (IZ 95 %) GGT 178 (137, 219) e./l, v skupini, kjer so bolnikom odmerek zdravila OCALIVA titrirali, 138 (102, 174) e./l, v skupini, kjer so prejemali placebo, pa 8 (–48, 32) e./l.

Monoterapija

Biokemijski odziv na samostojno zdravljenje z zdravilom OCALIVA so ocenili pri 51 bolnikih s PBC, pri katerih je bila vrednost ALP 1,67-kratna vrednost ULN ali večja in/ali skupni bilirubin večji od vrednosti ULN (24 bolnikov je prejemalo 10 mg zdravila OCALIVA enkrat na dan, 27 bolnikov pa placebo) z zbirno analizo podatkov iz randomizirane, dvojno slepe, s placebom nadzorovane 12- mesečne študije 3. faze (POISE) in randomizirane, dvojno slepe, s placebom nadzorovane 3-mesečne študije. Po 3 mesecih je 9 (38 %) bolnikov, ki so prejemali zdravilo OCALIVA, doseglo skupni opazovani dogodek, v primerjavi z 1 bolnikom, ki je prejemal placebo (4 %). Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo OCALIVA, je bilo povprečno zmanjšanje vrednosti ALP (IZ 95 %) 246 (165,

327) e./l v primerjavi s zvečanjem za 17 (-7, 42) e./l pri bolnikih, ki so prejemali placebo.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z obetiholno kislino za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju PBC (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Zdravilo je pridobilo tako imenovano "pogojno dovoljenje za promet". To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu. Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno pregledala vse nove podatke, ki bodo na voljo. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Pri absorpciji obetiholne kisline je mediana časa (tmax), v katerem se doseže se največja koncentracija v plazmi (Cmax) približno 2 uri. Sočasna uporaba s hrano ne spremeni obsega absorpcije obetiholne kisline.

Porazdelitev

Stopnja vezave obetiholne kisline in njenih konjugatov v humani plazmi je večja kot 99 %. Volumen porazdelitve obetiholne kisline je 618 l. Volumna porazdelitve gliko- in tavroobetiholne kisline niso določili.

Biotransformacija

Obetiholna kislina se konjugira z glicinom ali tavrinom v jetrih in se izloča v žolč. Ti glicinski in tavrinski konjugati obetiholne kisline se absorbirajo v tankem črevesu in vstopajo v enterohepatični obtok. Konjugate lahko v ileumu in kolonu dekonjugirajo črevesni mikrobioti, kar povzroči konverzijo v obetiholno kislino, ki se lahko znova absorbira ali pa se izloči z blatom, kar je glavna pot izločanja.

Po dnevni uporabi obetiholne kisline se akumulirajo njeni glicinski in tavrinski konjugati, pri katerih so farmakološki učinki in vitro podobni učinkom prvotne učinkovine. Po dnevni uporabi je razmerje presnovka in osnovne učinkovine pri glicinskih konjugatih obetiholne kisline 13,8, pri tavrinskih pa 12,3. Tvori se tudi tretji presnovek obetiholne kisline, 3-glukuronid, vendar domnevajo, da ima majhen farmakološki učinek.

Izločanje

Po uporabi radioaktivno označene obetiholne kisline se več kot 87 % izloči z blatom. Z urinom se izloči manj kot 3 %.

Razmerje odmerka in časa

Po 14-dnevni uporabi večkratnih odmerkov po 5, 10 in 25 mg enkrat na dan se sistemska izpostavitev obetiholni kislini povečuje sorazmerno z odmerkom. Izpostavitev gliko- in tavroobetiholni kislini ter skupni obetiholni kislini se povečuje več kot sorazmerno z odmerkom.

Posebne populacije

Starejši bolniki

Farmakokinetični podatki pri starejših bolnikih (≥ 65 let) so omejeni. Populacijska farmakokinetična analiza na podlagi podatkov bolnikov, starih do 65 let, je pokazala, da starost ne bi smela pomembno vplivati na očistek obetiholne kisline iz obtoka.

Pediatrična populacija

Pri bolnikih, mlajših od 18 let, niso opravili nobenih farmakokinetičnih študij z obetiholno kislino.

Spol

Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da spol ne vpliva na farmakokinetiko obetiholne kisline.

Rasa

Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da ni pričakovati, da bi rasa vplivala na farmakokinetiko obetiholne kisline.

Ledvična okvara

Obetiholna kislina se minimalno izloča skozi ledvica. V urinu so ugotovili manj kot 3 % odmerka. Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da delovanje ledvic nima bistvenega učinka na farmakokinetiko obetiholne kisline.

Jetrna okvara

Obetiholna kislina se presnavlja v jetrih in črevesu. Pri bolnikih z zmerno do hudo jetrno okvaro je sistemska izpostavitev obetiholni kislini, njenim aktivnim konjugatom in endogenim žolčnim kislinam večja kot pri zdravih kontrolnih preskušancih. Zato se pri bolnikih z zmerno ali hudo jetrno okvaro priporoča prilagojen režim odmerjanja, da se doseže raven izpostavitve v plazmi, podobna tisti pri bolnikih brez jetrne okvare (glejte poglavje 4.2).

Vpliv blage jetrne okvare (razred A po Child-Pughovi lestvici) na farmakokinetiko obetiholne kisline je bil zanemarljiv, zato pri bolnikih z blago jetrno okvaro odmerka ni treba prilagajati.

Po enkratnem odmerku 10 mg obetiholne kisline se je pri preskušancih z blago, zmerno in hudo jetrno okvaro (razred A, B in C po Child-Pughovi lestvici) povprečna vrednost AUC skupne obetiholne kisline in njenih dveh aktivnih konjugatov povečala za faktor 1,13 (razred A), 4 (razred B) in 17 (razred C) glede na preskušance z normalnim delovanjem jeter.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala, vpliva na plodnost ter sposobnost razmnoževanja in razvoja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

V ključnih študijah toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih pri miših, podganah in psih je peroralna uporaba obetiholne kisline pri odmerkih, ki so presegali vrednost NOAEL, vplivala predvsem na hepatobiliarni sistem. Ti učinki so vključevali povečano maso jeter, spremembe parametrov biokemičnih preiskav seruma (ALT, AST, LDH, ALP, GGT, in/ali bilirubin) in makroskopske/mikroskopske spremembe. Vse spremembe so bile reverzibilne ob prekinitvi odmerjanja in skladne s toksičnostjo, ki omejuje odmerke pri človeku, ter jo tudi napovedujejo (sistemska izpostavitev pri vrednosti NOAEL je bila do 24-krat večja od izpostavitve pri največjem priporočenem odmerku pri človeku). V študiji toksičnosti pred skotitvijo in po njej na podganah so tavrokonjugat obetiholne kisline ugotovili pri mladičih, ki so se dojili pri samicah, ki so prejamle obetiholno kislino.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete

mikrokristalna celuloza (E460) natrijev karboksimetilškrob (tip A) magnezijev stearat

Obloga

polivinilnialkohol, delno hidroliziran (E1203) titanov dioksid (E171)

makrogol 3350 (E1521) smukec (E553b)

rumeni železov oksid (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Plastenke iz polietilena visoke gostote (HDPE) z za otroke varno zaporko iz polipropilena in aluminijastim indukcijskim tesnilom.

Velikost pakiranja: 30 ali 100 filmsko obloženih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Intercept Pharma Ltd.

2 Pancras Square

London, N1C 4AG

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/16/1139/001

EU/1/16/1139/002

EU/1/16/1139/003

EU/1/16/1139/004

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 12.12.2016

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu< in na spletni strani {ime agencije v državi članici (povezava)}>.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept