Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Odefsey (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - J05AR19

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaOdefsey
ATC kodaJ05AR19
Substancaemtricitabine / rilpivirine hydrochloride / tenofovir alafenamide
ProizvajalecGilead Sciences International Ltd 

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 200 mg emtricitabina, 25 mg rilpivirina v obliki rilpivirinijevega klorida in 25 mg alafenamidtenofovirata v obliki alafenamidtenofovirijevega fumarata.

Pomožne snovi z znanim učinkom

Ena tableta vsebuje 189,8 mg laktoze (v obliki laktoze monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Siva filmsko obložena tableta v obliki kapsule, z dimenzijami 15 mm x 7 mm, z vtisnjenim znakom „GSI“ na eni strani tablete in „255“ na drugi strani tablete.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Odefsey je indicirano za zdravljenje odraslih in mladostnikov (starih 12 let in več s telesno maso vsaj 35 kg), okuženih z virusom humane imunske pomanjkljivosti tipa 1 (HIV-1) brez znanih mutacij, povezanih z rezistenco na razred nenukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze (NNRTI- non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor), tenofovir ali emtricitabin in z virusno obremenitvijo ≤ 100.000 HIV-1 RNA kopij/ml (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje mora začeti zdravnik, ki že ima izkušnje z zdravljenjem okužbe z virusom HIV.

Odmerjanje

Odrasli in mladostniki, stari 12 let in več, s telesno maso vsaj 35 kg

Jemlje se ena tableta enkrat dnevno s hrano (glejte poglavje 5.2).

Če bolnik izpusti odmerek zdravila Odefsey v roku 12 ur od časa, ko ga običajno vzame, naj vzame zdravilo Odefsey s hrano takoj, ko je mogoče, nato pa nadaljuje z običajnim režimom odmerjanja. Če bolnik izpusti odmerek zdravila Odefsey za več kot 12 ur, naj ne nadomesti izpuščenega odmerka in preprosto nadaljuje z jemanjem po običajnem režimu odmerjanja.

Če bolnik v roku 4 ur od jemanja zdravila Odefsey bruha, naj vzame drugo tableto s hrano. Če bolnik bruha več kot 4 ure po jemanju zdravila Odefsey, naj ne vzame naslednjega odmerka zdravila Odefsey pred naslednjim predvidenim odmerkom ob običajnem času.

Starejši

Odmerka zdravila Odefsey pri starejših bolnikih ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).

Ledvična okvara

Odmerka zdravila Odefsey pri odraslih ali mladostnikih (starih vsaj 12 let in s telesno maso vsaj

35 kg) z ocenjenim očistkom kreatinina (CrCl-creatinine clearance) ≥ 30 ml/min ni treba prilagoditi.

Zdravila Odefsey se ne sme uvesti pri bolnikih z ocenjenim CrCl < 30 ml/min, saj ni podatkov glede uporabe zdravila Odefsey pri tej populaciji (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Zdravljenje z zdravilom Odefsey je treba prekiniti pri bolnikih z ocenjenim CrCl, ki med zdravljenjem pade pod 30 ml/min (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Jetrna okvara

Odmerka zdravila Odefsey ni treba prilagoditi pri bolnikih z blago (stopnje A po Child-Pughu) ali zmerno (stopnje B po Child-Pughu) jetrno okvaro. Pri uporabi zdravila Odefsey pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro je potrebna previdnost. Zdravila Odefsey niso preučili pri bolnikih s hudo jetrno okvaro

(stopnje C po Child-Pughu); zato se uporaba zdravila Odefsey pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ne priporoča (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Odefsey pri otrocih, mlajših od 12 let, ali s telesno maso < 35 kg, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Odefsey se jemlje enkrat dnevno, peroralno s hrano (glejte poglavje 5.2). Filmsko obložene tablete se ne sme žvečiti, zdrobiti ali razdeliti.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Zdravila Odefsey se ne sme uporabljati v kombinaciji z zdravili, ki lahko povzročijo bistveno zmanjšanje koncentracij rilpivirina v plazmi (zaradi indukcije encima citokroma P450 [CYP]3A ali zvišanja vrednosti pH v želodcu), kar lahko zmanjša terapevtski učinek zdravila Odefsey (glejte poglavje 4.5), vključno z naslednjimi učinkovinami:

karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin

rifabutin, rifampicin, rifapentin

omeprazol, esomeprazol, dekslansoprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol

deksametazon (peroralni in parenteralni odmerki), razen pri zdravljenju z enkratnim odmerkom

šentjanževka (Hypericum perforatum)

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Čeprav se je izkazalo, da učinkovita virusna supresija s protiretrovirusno terapijo bistveno zmanjša tveganje spolnega prenosa, preostalega tveganja ni mogoče izključiti. V skladu z nacionalnimi smernicami je treba sprejeti previdnostne ukrepe za preprečevanje prenosa.

Virološki neuspeh in razvoj rezistence

Podatki ne zadoščajo za utemeljitev uporabe pri bolnikih, kjer predhodno zdravljenje z NNRTI ni bilo uspešno. Testiranje rezistence in/ali podatki o rezistenci v anamnezi morajo biti vodilo pri uporabi zdravila Odefsey (glejte poglavje 5.1).

V združeni analizi učinkovitosti iz dveh kliničnih študij faze III pri odraslih (C209 [ECHO] in C215 [THRIVE]) do vključno 96. Tedna, je bilo pri bolnikih, zdravljenih z emtricitabinom/ dizoproksiltenofovirijevim fumaratom + rilpivirinom z začetno virusno obremenitvijo > 100.000 HIV-1 RNA kopij/ml tveganje za virološki neuspeh (17,6 % z rilpivirinom v primerjavi s 7,6 % z

efavirenzom) v primerjavi z bolniki z začetno virusno obremenitvijo ≤ 100.000 HIV-1 RNA kopij/ml (5,9 % z rilpivirinom v primerjavi s 2,4 % z efavirenzom) večje. Stopnja virološkega neuspeha pri bolnikih, zdravljenih z emtricitabinom/dizoproksiltenofovirijevim fumaratom + rilpivirinom, je bila v 48. tednu 9,5 % in v 96. tednu 11,5 %, v kraku z emtricitabinom/dizoproksiltenofovirijevim fumaratom + efavirenzom pa 4,2 % oz. 5,1 %. Razlika v stopnji novih viroloških neuspehov v analizi od 48. do 96. tedna med krakoma z rilpivirinom in efavirenzom ni bila statistično pomembna. Bolniki z začetno virusno obremenitvijo > 100,000 HIV-1 RNA kopij/ml, pri katerih se je pojavil virološki neuspeh, so imeli višjo stopnjo rezistence na NNRTI, nastale med zdravljenjem. Rezistenca, povezana z lamivudinom/emtricitabinom, se je pojavila pri več bolnikih z virološkim neuspehom na zdravilo rilpivirin kot pri bolnikih z virološkim neuspehom na efavirenz (glejte poglavje 5.1).

Ugotovitve pri mladostnikih (starih od 12 do 18 let) v študiji C213 so bile na splošno v skladu s temi podatki (za podrobnosti glejte poglavje 5.1).

Z rilpivirinom se lahko zdravi samo mladostnike, pri katerih je verjetno, da bodo skrbno upoštevali protiretrovirusno zdravljenje, saj lahko suboptimalno upoštevanje povzroči razvoj rezistence ter izgubo možnosti zdravljenja v prihodnosti.

Srce in ožilje

Pri odmerkih, višjih od terapevtskih (75 mg in 300 mg enkrat dnevno), rilpivirin povezujejo s podaljšanjem intervala QTc na elektrokardiogramu (EKG) (glejte poglavji 4.5 in 4.9). Rilpivirin pri priporočenem odmerku 25 mg enkrat dnevno ni povezan s klinično pomembnim vplivom na QTc. Zdravilo Odefsey je treba uporabljati previdno pri sočasnem dajanju zdravil z znanim tveganjem za

Torsade de Pointes.

Bolniki s hkratno okužbo z virusom HIV in virusom hepatitisa B ali C

Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B ali C, ki se zdravijo s protiretrovirusno terapijo, obstaja povečano tveganje za hude in potencialno usodne neželene učinke na delovanje jeter.

Varnost in učinkovitost zdravila Odefsey pri bolnikih s hkratno okužbo s HIV-1 in virusom hepatitisa C (HCV) nista bili dokazani.

Alafenamidtenofovirat je aktiven proti virusu hepatitisa B (HBV). Prekinitev zdravljenja z zdravilom Odefsey pri bolnikih s hkratno okužbo s HIV in virusom HBV je lahko povezana s hudimi akutnimi poslabšanji hepatitisa. Bolnike s hkratno okužbo s HIV in HBV, ki prekinejo zdravljenje z zdravilom Odefsey, je treba pozorneje opazovati in opravljati potrebne klinične in laboratorijske preiskave še vsaj nekaj mesecev po prenehanju zdravljenja.

Bolezni jeter

Varnost in učinkovitost zdravila Odefsey pri bolnikih s pomembnejšimi sočasnimi jetrnimi boleznimi nista bili dokazani.

Bolniki z že obstoječo jetrno disfunkcijo, vključno s kroničnim aktivnim hepatitisom, imajo v času kombinirane protiretrovirusne terapije (CART-combination antiretroviral therapy) več anomalij jetrne funkcije in jih je treba nadzirati v skladu s standardno prakso. Če pri teh bolnikih pride do znakov poslabšanja jetrne bolezni, je treba razmisliti o začasni ali trajni prekinitvi zdravljenja.

Telesna masa in presnovni parametri

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni močnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.

Mitohondrijska disfunkcija kot posledica in utero izpostavljenosti

Nukleozidni in nukleotidni analogi povzročajo različno stopnjo okvare mitohondrijev, kar je najbolj izrazito pri stavudinu, didanozinu in zidovudinu. Obstajajo poročila o mitohondrijski disfunkciji pri HIV-negativnih dojenčkih, ki so bili in utero in/ali postnatalno izpostavljeni nukleozidnim analogom. To v največji meri zadeva režim zdravljenja z zidovudinom. Glavni opisani neželeni učinki so hematološke motnje (anemija, nevtropenija) in presnovne motnje (hiperlaktatemija, hiperlipazemija).

Ti neželeni učinki so pogosto prehodni. Poročali so o nekaterih primerih nevroloških motenj, ki nastopijo kasneje (hipertonija, konvulzije, nenormalno obnašanje). Trenutno ni znano, ali so te nevrološke motnje prehodne ali trajne. Te ugotovitve je treba upoštevati pri vseh otrocih, ki so bili in utero izpostavljeni nukleozidnim in nukleotidnim analogom in imajo hude klinične izvide neznanega vzroka, zlasti nevrološke izvide. Te ugotovitve ne vplivajo na trenutna nacionalna priporočila o uporabi protiretrovirusne terapije pri nosečnicah za preprečitev vertikalnega prenosa okužbe z virusom HIV.

Sindrom imunske reaktivacije

Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi CART nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi CART. Ustrezni primeri vključujejo citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne okužbe z mikobakterijami in s Pneumocystis jirovecii povzročeno pljučnico. Kakršne koli vnetne simptome je treba obravnavati in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno.

Pri ugotovljeni imunski reaktivaciji so poročali tudi o pojavu avtoimunskih bolezni (kot je Gravesova bolezen), vendar pa je poročani čas do njihovega pojava bolj variabilen in se ti dogodki lahko pojavijo več mesecev po uvedbi zdravljenja.

Oportunistične okužbe

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Odefsey, se lahko še naprej razvijajo oportunistične okužbe in drugi zapleti okužbe z virusom HIV. Zato mora biti bolnik pod skrbnim kliničnim nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov s HIV s povezanimi obolenji.

Osteonekroza

Čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali zlasti pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo CART ali obojim. Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave z gibljivostjo.

Nefrotoksičnost

Morebitnega tveganja nefrotoksičnosti kot posledice kronične izpostavljenosti nizkim ravnem tenofovirja zaradi odmerjanja alafenamidtenofovirata ni mogoče izključiti (glejte poglavje 5.3).

Sočasna uporaba drugih zdravil

Zdravila Odefsey se ne sme dajati sočasno z nekaterimi drugimi zdravili (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Zdravila Odefsey se ne sme uporabljati sočasno z drugimi protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 4.5).

Zdravila Odefsey se ne sme dajati skupaj z zdravili, ki vsebujejo alafenamidtenofovirat, lamivudin, dizoproksiltenofovirat ali dipivoksiladefovirat (glej poglavje 4.5).

Pomožne snovi

Zdravilo Odefsey vsebuje laktozo monohidrat. Zato bolniki z redko dedno intoleranco na galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zdravilo Odefsey je indicirano za uporabo kot celovit režim za zdravljenje okužbe s HIV-1 in se ga ne sme uporabljati sočasno z drugimi protiretrovirusnimi zdravili. Informacije o medsebojnem delovanju z drugimi protiretrovirusnimi zdravili zato niso navedene. Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Emtricitabin

Študije in vitro in klinične farmakokinetične študije medsebojnega delovanja zdravil kažejo, da je možnost interakcij, pri katerih posreduje CYP in vključujejo emtricitabin, z drugimi zdravili majhna. Sočasno dajanje emtricitabina z zdravili, ki se izločajo z aktivnim tubularnim izločanjem, lahko zvišajo koncentracije emtricitabina in/ali sočasno uporabljenih zdravil. Zdravila, ki zmanjšajo delovanje ledvic, lahko zvišajo koncentracije emtricitabina.

Rilpivirin

Rilpivirin se presnavlja pretežno s CYP3A. Zato lahko zdravila, ki inducirajo ali zavirajo CYP3A, vplivajo na očistek rilpivirina (glejte poglavje 5.2). Rilpivirin in vitro zavira P-glikoprotein (P-gp) (50-odstotna inhibitorna koncentracija [IC50] je 9,2 µM). V klinični študiji rilpivirin ni pomembno vplival na farmakokinetične lastnosti digoksina. Poleg tega v klinični študiji medsebojnega delovanja z alafenamidtenofoviratom, ki je bolj občutljiv na zaviranje črevesnega P-gp, rilpivirin ni vplival na izpostavljenost alafenamidtenofoviratu pri sočasnem dajanju, kar pomeni, da rilpivirin ni in vivo zaviralec P-gp.

Rilpivirin je in vitro zaviralec prenašalca MATE-2K z IC50 < 2,7 nM. Klinična implikacija tega izsledka trenutno ni znana.

Alafenamidtenofovirat

Alafenamidtenofovirat se prenaša s P-glikoproteinom (P-gp) in proteinom odpornosti pri raku dojke (BCRP-Breast Cancer Resistance Protein). Zdravila, ki vplivajo na aktivnost P-gp in BCRP, lahko povzročijo spremembe v absorpciji alafenamidtenofovirata (glejte preglednico 1). Pričakuje se, da zdravila, ki inducirajo aktivnost P-gp (npr. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital), zmanjšajo absorpcijo alafenamidtenofovirata, kar povzroči zmanjšanje koncentracije alafenamidtenofovirata v plazmi ter lahko povzroči izgubo terapevtskega učinka zdravila Odefsey in razvoj rezistence. Pričakuje se, da sočasno dajanje zdravila Odefsey z drugimi zdravili, ki zavirajo aktivnost P-gp in BCRP (npr. ketokonazolom, flukonazolom, itrakonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, ciklosporinom), poveča absorpcijo in koncentracijo alafenamidtenofovirata v plazmi. Ni znano, ali sočasno dajanje alafenamidtenofovirata in zaviralcev ksatin-oksidaze (npr. febuksostata) poveča sistemsko izpostavljenost tenofovirju.

Alafenamidtenofovirat in vitro ni zaviralec CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ali CYP2D6. Alafenamidtenofovirat in vivo ni zaviralec ali induktor CYP3A4. Alafenamidtenofovirat je in vitro substrat organskega anionskega prenašalnega polipeptida (OATP - organic anion transporting polypeptide) 1B1 in OATP1B3. Na porazdelitev alafenamidtenofovirata v telesu lahko vplivata dejavnost OATP1B1 in OATP1B3.

Kontraindicirana sočasna uporaba

Opazili so, da sočasna uporaba zdravila Odefsey in zdravil, ki inducirajo CYP3A, povzroči zmanjšanje koncentracij rilpivirina v plazmi, kar lahko potencialno povzroči izgubo virološkega odziva na zdravilo Odefsey (glejte poglavje 4.3) in možno rezistenco na rilpivirin in na razred NNRTI.

Opazili so, da sočasna uporaba zdravila Odefsey z zaviralci protonske črpalke povzroči zmanjšane koncentracije rilpivirina v plazmi (zaradi povečanja vrednosti pH v želodcu), kar lahko potencialno povzroči izgubo virološkega odziva na zdravilo Odefsey (glejte poglavje 4.3) in možno rezistenco na rilpivirin in na razred NNRTI.

Sočasna uporaba, pri kateri se priporoča previdnost

Zaviralci encima CYP

Opazili so, da sočasna uporaba zdravila Odefsey z zdravili, ki zavirajo aktivnost encima CYP3A, povzroči povečane koncentracije rilpivirina v plazmi.

Zdravila, ki podaljšujejo interval QT:

Zdravilo Odefsey je treba uporabljati previdno, če se uporablja sočasno z zdravili z znanim tveganjem za Torsade de Pointes (glejte poglavje 4.4).

Druge interakcije

Alafenamidtenofovirat in vitro ni zaviralec humane urid uridindifosfat-glukuroniltransferaze (UGT- uridine diphosphate glucuronosyltransferase) 1A1. Ni znano, ali so emtricitabin ali alafenamidtenofovirat zaviralci drugih encimov UGT. Emtricitabin in vitro ni zaviral glukuronidacijske reakcije na nespecifične substrate UGT.

Interakcije med zdravilom Odefsey ali posameznimi učinkovinami zdravila in sočasno uporabljenimi zdravili so navedene v preglednici 1 spodaj (povečanje je označeno z znakom „↑“, zmanjšanje z „↓“, brez spremembe z „↔“).

Preglednica 1: Interakcije med zdravilom Odefsey ali posameznimi učinkovinami zdravila in drugimi zdravili

Zdravila po terapevtskih

Učinki na koncentracije zdravil.

Priporočilo glede sočasne uporabe

področjih

Povprečna odstotna sprememba

z zdravilom Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin

 

ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE INFEKCIJ

 

Antimikotiki

 

 

ketokonazol (400 mg enkrat

ketokonazol:

Sočasno dajanje se ne priporoča.

dnevno)/rilpivirin1

AUC: ↓ 24 %

 

 

Cmin: ↓ 66 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

rilpivirin:

 

 

AUC: ↑ 49 %

 

 

Cmin: ↑ 76 %

 

 

Cmax: ↑ 30 %

 

 

Zaviranje encimov CYP3A

 

 

 

 

 

 

Zdravila po terapevtskih

Učinki na koncentracije zdravil.

Priporočilo glede sočasne uporabe

področjih

Povprečna odstotna sprememba

z zdravilom Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin

 

 

Alafenamidtenofovirat:

 

 

AUC: ↑

 

 

Cmax: ↑

 

 

Zaviranje P-gp

 

 

Interakcij z alafenamidtenofoviratom

 

 

niso preučevali. Pričakuje se, da bo

 

 

sočasna uporaba ketokonazola

 

 

povzročila povečanje koncentracij

 

 

alafenamidtenofovirata v plazmi

 

 

(zaviranje P-gp).

 

flukonazol

Interakcije niso preučili z nobeno od

Sočasno dajanje se ne priporoča.

itrakonazol

učinkovin zdravila Odefsey. Pričakuje

 

posakonazol

se, da bo sočasna uporaba teh

 

vorikonazol

antimikotikov povzročila povečanje

 

 

koncentracij rilpivirina (zaviranje

 

 

encimov CYP3A) in

 

 

alafenamidtenofovirata (zaviranje

 

 

P-gp) v plazmi.

 

Zdravila za zdravljenje okužb z mikobakterijami

 

rifampicin/rilpivirin

rifampicin:

Sočasna uporaba je

 

AUC: ↔

kontraindicirana.

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

 

25-dezacetil-rifampicin:

 

 

AUC: ↓ 9 %

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

 

rilpivirin:

 

 

AUC: ↓ 80 %

 

 

Cmin: ↓ 89 %

 

 

Cmax: ↓ 69 %

 

 

Indukcija encimov CYP3A

 

 

Alafenamidtenofovirat:

 

 

AUC: ↓

 

 

Cmax: ↓

 

 

Indukcija P-gp

 

 

Interakcij z alafenamidtenofoviratom

 

 

niso preučevali. Verjetno je, da bo

 

 

sočasna uporaba povzročila

 

 

pomembno zmanjšanje koncentracij

 

 

alafenamidtenofovirata v plazmi

 

 

(indukcija P-gp).

 

rifapentin

Interakcije niso preučili z nobeno od

Sočasna uporaba je

 

učinkovin zdravila Odefsey. Verjetno

kontraindicirana.

 

je, da bo sočasna uporaba povzročila

 

 

pomembno zmanjšanje koncentracij

 

 

rilpivirina (indukcija encimov

 

 

CYP3A) in alafenamidtenofovirata

 

 

(indukcija P-gp) v plazmi.

 

rifabutin (300 mg enkrat

rifabutin:

Sočasna uporaba je

dnevno)/rilpivirin1

AUC: ↔

kontraindicirana.

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

25-O-dezacetil-rifabutin:

 

Zdravila po terapevtskih

Učinki na koncentracije zdravil.

Priporočilo glede sočasne uporabe

področjih

Povprečna odstotna sprememba

z zdravilom Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

rifabutin (300 mg enkrat

rilpivirin:

 

dnevno)/rilpivirin

AUC: ↓ 42 %

 

 

Cmin: ↓ 48 %

 

 

Cmax: ↓ 31 %

 

 

Indukcija encimov CYP3A

 

 

Alafenamidtenofovirat:

 

 

AUC: ↓

 

 

Cmax: ↓

 

 

Indukcija P-gp

 

 

Interakcij z alafenamidtenofoviratom

 

 

niso preučevali. Verjetno je, da bo

 

 

sočasna uporaba povzročila

 

 

pomembno zmanjšanje koncentracij

 

 

alafenamidtenofovirata v plazmi

 

 

(indukcija P-gp).

 

Makrolidni antibiotiki

 

 

klaritromicin

Interakcije niso preučili z nobeno od

Sočasno dajanje se ne priporoča.

eritromicin

učinkovin zdravila Odefsey.

 

 

Kombinacija zdravila Odefsey s temi

 

 

makrolidnimi antibiotiki lahko

 

 

povzroči povečanje koncentracij

 

 

rilpivirina (zaviranje encimov

 

 

CYP3A) in alafenamidtenofovirata

 

 

(zaviranje P-gp) v plazmi.

 

Protivirusna zdravila

 

 

boceprevir

Interakcije niso preučili z nobeno od

Sočasno dajanje se ne priporoča.

 

učinkovin zdravila Odefsey.

In vitro podatki kažejo, da obstaja

 

 

možnost, da boceprevir negativno

 

 

vpliva na znotrajcelično aktivacijo

 

 

in klinično protivirusno

 

 

učinkovitost

 

 

alafenamidtenofovirata.

 

 

 

ledipasvir/sofosbuvir

ledipasvir:

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

(90 mg/400 mg enkrat

AUC: ↑ 2 %

 

dnevno)/rilpivirin

Cmin: ↑ 2 %

 

 

Cmax: ↑ 1 %

 

 

sofosbuvir:

 

 

AUC: ↑ 5 %

 

 

Cmax: ↓ 4 %

 

 

presnovek sofosbuvirja GS-331007:

 

 

AUC: ↑ 8 %

 

 

Cmin: ↑ 10 %

 

 

Cmax: ↑ 8 %

 

 

rilpivirin:

 

 

AUC: ↓ 5 %

 

 

Cmin: ↓ 7 %

 

 

Cmax: ↓ 3 %

 

Zdravila po terapevtskih

Učinki na koncentracije zdravil.

Priporočilo glede sočasne uporabe

področjih

Povprečna odstotna sprememba

z zdravilom Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin

 

ledipasvir/sofosbuvir

alafenamidtenofovirat:

 

(90 mg/400 mg enkrat

AUC: ↑ 32 %

 

dnevno)/alafenamidtenofovirat

Cmax: ↑ 3 %

 

sofosbuvir/velpatasvir

sofosbuvir:

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

(400 mg/100 mg enkrat dnevno)/

AUC: ↔

 

rilpivirin2

Cmax: ↔

 

 

presnovek sofosbuvirja GS-331007:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

velpatasvir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

sofosbuvir/velpatasvir

Interakcije niso preučili.

 

(400 mg/100 mg enkrat dnevno)/

Pričakovano:

 

alafenamidtenofovirat

alafenamidtenofovirat:

 

 

AUC: ↑

 

 

Cmax: ↑

 

sofosbuvir (400 mg enkrat

sofosbuvir:

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

dnevno)/rilpivirin (25 mg enkrat

AUC: ↔

 

dnevno)

Cmax: ↑ 21 %

 

 

presnovek sofosbuvirja GS-331007:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

simeprevir (150 mg enkrat

simeprevir:

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

dnevno)/rilpivirin

AUC: ↑ 6 %

 

 

Cmin: ↓ 4 %

 

 

Cmax: ↑ 10 %

 

 

rilpivirin:

 

 

AUC: ↑ 12 %

 

 

Cmin: ↑ 25 %

 

 

Cmax: ↑ 4 %

 

ANTIEPILEPTIKI

 

 

karbamazepin

Interakcije niso preučili z nobeno od

Sočasna uporaba je

okskarbazepin

učinkovin zdravila Odefsey. Sočasna

kontraindicirana.

fenobarbital

uporaba lahko pomembno zmanjša

 

fenitoin

koncentracije rilpivirina (indukcija

 

 

encimov CYP3A) in

 

 

alafenamidtenofovirata (indukcija

 

 

P-gp) v plazmi.

 

GLUKOKORTIKOIDI

 

 

deksametazon (sistemski, razen v

Interakcije niso preučili z nobeno od

Sočasna uporaba je

obliki enkratnega odmerka)

učinkovin zdravila Odefsey. Pričakuje

kontraindicirana.

 

se pomembno, od odmerka odvisno

 

Zdravila po terapevtskih

Učinki na koncentracije zdravil.

Priporočilo glede sočasne uporabe

področjih

Povprečna odstotna sprememba

z zdravilom Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin

 

 

zmanjšanje koncentracij rilpivirina v

 

 

plazmi (indukcija encimov CYP3A).

 

ZAVIRALCI PROTONSKE ČRPALKE

 

omeprazol (20 mg enkrat

omeprazol:

Sočasna uporaba je

dnevno)/rilpivirin1

AUC: ↓ 14 %

kontraindicirana.

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↓ 14 %

 

 

rilpivirin:

 

 

AUC: ↓ 40 %

 

 

Cmin: ↓ 33 %

 

 

Cmax: ↓ 40 %

 

 

Zmanjšana absorpcija, povečanje

 

 

vrednosti pH v želodcu.

 

lansoprazol

Interakcije niso preučili z nobeno od

Sočasna uporaba je

rabeprazol

učinkovin zdravila Odefsey. Pričakuje

kontraindicirana.

pantoprazol

se pomembno zmanjšanje

 

esomeprazol

koncentracij rilpivirina v plazmi

 

dekslansoprazol

(zmanjšana absorpcija, povečanje

 

 

vrednosti pH v želodcu).

 

PRIPRAVKI RATLINSKEGA IZVORA

 

šentjanževka (Hypericum

Interakcije niso preučili z nobeno od

Sočasna uporaba je

perforatum)

učinkovin zdravila Odefsey. Sočasna

kontraindicirana.

 

uporaba lahko pomembno zmanjša

 

 

koncentracije rilpivirina (indukcija

 

 

encimov CYP3A) in

 

 

alafenamidtenofovirata (indukcija

 

 

P-gp) v plazmi.

 

ANTAGONISTI RECEPTORJEV H2

 

famotidin (40 mg enkratni

rilpivirin:

Uporabljajte samo antagoniste

odmerek, vzet 12 ur pred

AUC: ↓ 9 %

receptorjev H2, ki jih je mogoče

rilpivirinom)/rilpivirin1

Cmin: N/A

odmerjati enkrat dnevno. Pri

 

Cmax: ↔

jemanju antagonistov receptorjev H2

 

 

je treba dosledno upoštevati načrt

famotidin (40 mg enkratni

rilpivirin:

odmerjanja vsaj 12 ur pred uporabo

odmerek, vzet 2 ur pred

AUC: ↓ 76 %

zdravila Odefsey ali najmanj 4 ure

rilpivirinom)/rilpivirin1

Cmin: N/A

po njej.

 

Cmax: ↓ 85 %

 

 

Zmanjšana absorpcija, povečanje

 

 

vrednosti pH v želodcu.

 

famotidin (40 mg enkratni

rilpivirin:

 

odmerek, vzet 4 ure po

AUC: ↑ 13 %

 

rilpivirinu)/rilpivirin1

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↑ 21 %

 

cimetidin

Interakcije niso preučili z nobeno od

 

nizatidin

učinkovin zdravila Odefsey. Sočasna

 

ranitidin

uporaba lahko povzroči pomembno

 

 

zmanjšanje koncentracij rilpivirina v

 

 

plazmi (zmanjšana absorpcija,

 

 

povečanje vrednosti pH v želodcu).

 

ANTACIDI

 

 

antacidi (npr. aluminijev ali

Interakcije niso preučili z nobeno od

Antacide je treba dati bodisi vsaj

magnezijev hidroksid, kalcijev

učinkovin zdravila Odefsey. Sočasna

2 uri pred uporabo zdravila Odefsey

karbonat)

uporaba lahko povzroči pomembno

ali vsaj 4 ure po njej.

 

zmanjšanje koncentracij rilpivirina v

 

 

plazmi (zmanjšana absorpcija,

 

 

povečanje vrednosti pH v želodcu).

 

Zdravila po terapevtskih

Učinki na koncentracije zdravil.

Priporočilo glede sočasne uporabe

področjih

Povprečna odstotna sprememba

z zdravilom Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin

 

PERORALNI KONTRACEPTIVI

 

 

etinilestradiol (0,035 mg enkrat

etinilestradiol:

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

dnevno)/rilpivirin

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↑ 17 %

 

noretindron (1 mg enkrat

noretindron:

 

dnevno)/rilpivirin

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

rilpivirin:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*na podlagi zgodovinskih kontrol

 

norgestimat

norelgestromin:

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

(0,180/0,215/0,250 mg enkrat

AUC: ↔

 

dnevno)/etinilestradiol (0,025 mg

Cmin: ↔

 

enkrat

Cmax: ↔

 

dnevno)/emtricitabin/alafenamidt

norgestrel:

 

enofovirat (200/25 mg enkrat

 

dnevno)

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

etinilestradiol:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

NARKOTIČNI ANALGETIKI

 

 

metadon (60–100 mg enkrat

R(-) metadon:

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

dnevno, individualiziran

AUC: ↓ 16 %

 

odmerek)/rilpivirin

Cmin: ↓ 22 %

Priporoča se klinično spremljanje,

 

Cmax: ↓ 14 %

saj je morda pri nekaterih bolnikih

 

S(+) metadon:

treba prilagoditi vzdrževalno

 

zdravljenje z metadonom.

 

AUC: ↓ 16 %

 

 

Cmin: ↓ 21 %

 

 

Cmax: ↓ 13 %

 

 

rilpivirin:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*na podlagi zgodovinskih kontrol

 

ANALGETIKI

 

 

paracetamol (500 mg enkratni

paracetamol:

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

odmerek)/rilpivirin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

 

rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 26 %

 

 

Cmax: ↔

 

ANTIARITMIKI

 

 

digoksin/rilpivirin

digoksin:

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

Zdravila po terapevtskih

Učinki na koncentracije zdravil.

Priporočilo glede sočasne uporabe

področjih

Povprečna odstotna sprememba

z zdravilom Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

ANTIKOAGULANTI

 

 

dabigatraneteksilat

Interakcije niso preučili z nobeno od

Pri sočasni uporabi je potrebna

 

učinkovin zdravila Odefsey.

previdnost.

 

Tveganja za povečanje koncentracij

 

 

dabigatrana v plazmi ni mogoče

 

 

izključiti (zaviranje črevesnega P-gp).

 

IMUNOSUPRESIVI

 

 

ciklosporin

Interakcije niso preučili z nobeno od

Sočasno dajanje se ne priporoča.

 

učinkovin zdravila Odefsey. Pričakuje

 

 

se, da bo sočasna uporaba

 

 

ciklosporina povečala koncentracije

 

 

rilpivirina (zaviranje encimov

 

 

CYP3A) in alafenamidtenofovirata

 

 

(indukcija P-gp) v plazmi.

 

ANTIDIABETIKI

 

 

metformin (enkratni odmerek

metformin:

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

850 mg)/rilpivirin

AUC: ↔

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

ZAVIRALCI REDUKTAZE HMG CoA

 

atorvastatin (40 mg enkrat

atorvastatin:

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

dnevno)/rilpivirin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 15 %

 

 

Cmax: ↑ 35 %

 

 

rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↓ 9 %

 

ZAVIRALCI FOSFODIESTERAZE TIPA 5 (PDE5)

 

sildenafil (enkratni odmerek

sildenafil:

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

50 mg)/rilpivirin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

 

rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

vardenafil

Interakcije niso preučili z nobeno od

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

tadalafil

učinkovin zdravila Odefsey. To so

 

 

zdravila znotraj razreda, kjer je

 

 

mogoče predvideti podobne

 

 

interakcije.

 

HIPNOTIKI/SEDATIVI

 

 

midazolam (2,5 mg, peroralno,

midazolam:

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

enkrat dnevno)/

AUC: ↑ 12 %

 

alafenamidtenofovirat

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↑ 2 %

 

midazolam (1 mg, intravensko,

midazolam:

 

enkrat dnevno)/

AUC: ↑ 8 %

 

alafenamidtenofovirat

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↓ 1 %

 

N/A = navedba smiselno ni potrebna

 

 

1To študijo interakcij so opravili z višjim odmerkom od priporočenega za rilpivirinijev klorid za ocenitev največjega učinka na sočasno dano zdravilo. Priporočilo za odmerjanje velja za priporočen odmerek rilpivirina 25 mg enkrat dnevno.

2Študija, opravljena z emtricitabinom/rilpivirinom/dizoproksiltenofovirijevim fumaratom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov.

Študije, opravljene z drugimi zdravili

Po podatkih iz študij medsebojnega delovanja, opravljenih z učinkovinami zdravila Odefsey, se ne pričakujejo nobena klinično pomembna medsebojna delovanja, kadar se zdravilo Odefsey uporablja v kombinaciji z naslednjimi zdravili: buprenorfin, nalokson, norbuprenorfin in norgestimat/etinilestradiol.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi/uporaba kontracepcije pri moških in ženskah

Pri uporabi zdravila Odefsey je treba uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.5).

Nosečnost

Ni ustreznih, dobro kontroliranih študij z zdravilom Odefsey ali njegovimi učinkovinami pri nosečnicah.

Vendar pa večje število podatkov o uporabi emtricitabina pri nosečnicah (več kot 1.000 izpostavljenih nosečnosti) ne kaže na njegovo malformacijsko ali feto/neonatalno toksičnost.

Študije na živalih niso pokazale učinkov emitricitabina ali alafenamidtenofovirata na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Študije na živalih so pokazale, da rilpivirin prehaja skozi placento v omejenih količinah. Ni znano, ali pri nosečnicah poteka prehod rilpivirina skozi placento. Pri podganah in kuncih rilpivirin ni bil teratogen.

Zdravilo Odefsey se sme med nosečnostjo uporabljati samo, če možne koristi upravičujejo možno tveganje za plod.

Dojenje

Emtricitabin se izloča v materino mleko. Ni znano, ali se rilpivirin ali alafenamidtenofovirat izločata v materino mleko. Študije na živalih so pokazale, da se tenofovir izloča v materino mleko.

Podatki o učinku vseh učinkovin zdravila Odefsey na dojene novorojence/otroke so nezadostni, zato se zdravilo Odefsey med dojenjem ne sme uporabljati.

Za preprečitev prenosa HIV na dojenčka se priporoča, da s HIV okužene ženske v nobenem primeru ne dojijo.

Plodnost

Ni podatkov o učinkih zdravila Odefsey na plodnost pri ljudeh. Študije na živalih ne kažejo škodljivih učinkov emtricitabina, rilpivirinijevega klorida ali alafenamidtenofovirata na plodnost (glej

poglavje 5.3)

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Bolnike je treba opozoriti, da se lahko v času zdravljenja z učinkovinami zdravila Odefsey pojavijo utrujenost, omotičnost in somnolenca (glejte poglavje 4.8). To je treba upoštevati pri ocenjevanju bolnikove sposobnosti za vožnjo ali upravljanje strojev.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Pri predhodno nezdravljenih bolnikih, ki so prejemali emtricitabin + alafenamidtenofovirat v kombinaciji z elvitegravirjem + kobicistatom, so bili najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah, navzea (11 %), driska (7 %) in glavobol (6 %). Pri predhodno nezdravljenih bolnikih, ki so prejemali rilpivirinijev klorid v kombinaciji z emtricitabinom + dizoproksiltenofovirijevim fumaratom, so bili najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah, navzea (9 %), omotičnost (8 %), nenavadne sanje (8 %), glavobol (6 %), driska (5 %) in nespečnost (5 %).

V 2 kliničnih študijah pri bolnikih z virološko supresijo, ki so prešli z emtricitabina/rilpivirina/dizoproksiltenofovirijevega fumarata (FTC/RPV/TDF) na zdravilo Odefsey (študija GS-US-366-1216) ali z efavirenza/emtricitabina/dizoproksiltenofovirijevega fumarata (EFV/FTC/TDF) na zdravilo Odefsey (študija GS-US-366-1160), do konca 48. tedna niso opazili nobenih novih neželenih učinkov.

Povzetek neželenih učinkov v preglednici

Ocena neželenih učinkov temelji na podatkih o varnosti iz študij faze II in III, v katerih je 2.396 bolnikov prejemalo emtricitabin + alafenamidtenofovirat v kombinaciji z elvitegravirjem + kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov, združenih podatkih 686 bolnikov, ki so prejemali 25 mg rilpivirina enkrat dnevno v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili v kontroliranih študijah TMC278-C209 in TMC278-C215, 754 bolnikov, ki so prejemali zdravilo Odefsey v študijah GS-US-366-1216 in GS-US-366-1160, in na izkušnjah v obdobju trženja za FTC/RPV/TDF.

Neželeni učinki v preglednici 2 so našteti po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnost je definirana kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) in redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000).

Preglednica 2: Seznam neželenih učinkov v preglednici

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Pogosti:

zmanjšanje števila belih krvnih celic1, zmanjšanje hemoglobina1, zmanjšanje števila

krvnih ploščic1

 

Občasni:

anemija2

Bolezni imunskega sistema

 

Občasni:

sindrom imunske reaktivacije1

Presnovne in prehranske motnje

Zelo pogosti:

zvišanje skupnega holesterola (na tešče)1, zvišanje holesterola LDL (na tešče)1

Pogosti:

zmanjšanje apetita1, zvišanje trigliceridov (na tešče)1

Psihiatrične motnje

 

Zelo pogosti:

nespečnost1

Pogosti:

depresija1, nenavadne sanje1,3, motnje spanja1, depresivno razpoloženje1

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol1,3, omotičnost1,3

Pogosti:

somnolenca1

Bolezni prebavil

 

Zelo pogosti:

navzea1,3, zvišanje pankreatične amilaze1

Pogosti:

bolečine v trebuhu1,3, bruhanje1,3, zvišanje lipaze1, nelagodje v trebuhu1, suha usta1,

flatulenca3, driska3

 

Občasni:

dispepsija3

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Zelo pogosti:

zvišanje transaminaz (AST in/ali ALT)1

Pogosti:

zvišanje bilirubina1

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni kože in podkožja

 

Pogosti:

izpuščaj1,3

Občasni:

hude kožne reakcije s sistemskimi simptomi4,5, angioedem2,6, pruritus3

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Občasni:

artralgija3

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosti:

utrujenost1,3

1Neželeni učinki, ki so jih zabeležili v kliničnih študijah rilpivirina.

2Tega neželenega učinka niso opazili v študijah faze III, v katerih so preučevali emtricitabin + alafenamidtenofovirat v kombinaciji z elvitegravirjem + kobicistatom, ali v študijah 3. faze z zdravilom Odefsey, temveč je bil opredeljen v kliničnih študijah ali izkušnjah v obdobju trženja za emtricitabin pri uporabi z drugimi protiretrovirusnimi zdravili.

3Neželeni učinki, ki so jih zabeležili v kliničnih študijah emtricitabina + alafenamidtenofovirata.

4Neželeni učinek, opredeljen v okviru nadzora v obdobju trženja zdravila za emtricitabin, rilpivirin in dizoproksiltenofovirijev fumarat.

5Tega neželenega učinka niso opazili v randomiziranih kontroliranih kliničnih študijah emtricitabina/rilpivirina/dizoproksiltenofovirijevega fumarata. Kategorija pogostnosti je bila zato ocenjena s statističnim izračunom na podlagi skupnega števila bolnikov, izpostavljenih emtricitabinu/rilpivirinu/dizoproksiltenofovirijevemu fumaratu ali vsem njegovim učinkovinam v randomiziranih kontroliranih kliničnih študijah (n = 1.261). Glejte opis izbranih neželenih učinkov

6Ta neželeni učinek je bil opredeljen v okviru nadzora v obdobju trženja zdravila za emtricitabin, vendar ga v randomiziranih kontroliranih kliničnih študijah pri odraslih ali v kliničnih študijah emtricitabina pri otrocih s HIV niso opazili. Kategorija pogostnosti občasni je bila ocenjena s statističnim izračunom na podlagi skupnega števila bolnikov, izpostavljenih emtricitabinu v teh kliničnih študijah (n = 1.563).

Nenormalni rezultati laboratorijskih preiskav

Spremembe serumskega kreatinina pri režimih, ki vsebujejo rilpivirin

Združeni podatki iz študij faze III TMC278-C209 in TMC278-C215, za predhodno nezdravljene bolnike, kažejo tudi na povečanje serumskega kreatinina in zmanjšanje ocenjene hitrosti glomerularne filtracije (eGFR-estimated glomerular filtration rate) v 96 tednih zdravljenja z rilpivirinom. Večina povečanj kreatinina in zmanjšanj eGFR se je pojavila v prvih štirih tednih zdravljenja. V 96 tednih zdravljenja z rilpivirinom so opazili povprečno spremembo 0,1 mg/dl (razpon: -0,3 mg/dl do

0,6 mg/dl) za kreatinin in -13,3 ml/min/1,73 m2 (razpon: -63,7 ml/min/1,73 m2 do

40,1 ml/min/1,73 m2) za eGFR. Pri bolnikih, ki so študiji začeli z blago ali zmerno ledvično okvaro, so opazili podobno povečanje serumskega kreatinina kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Te spremembe se ne obravnavajo kot klinično pomembne, saj ne kažejo na spremembo dejanske hitrosti glomerularne filtracije (GFR-glomerular filtration rate).

Spremembe laboratorijskih preiskav lipidov

V študijah pri predhodno nezdravljenih bolnikih, ki so prejemali emtricitabin + alafenamidtenofovirat

(FTC+TAF) ali emtricitabin + dizoproksiltenofovirijev fumarat (FTC+TDF), oba skupaj z elvitegravirjem + kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov, so v 144. tednu povečanje od začetne vrednosti opazili v obeh skupinah zdravljenja, pri parametrih maščob na tešče za skupni holesterol, direktni LDL holesterol in HDL holesterol, ter trigliceride. Mediano povečanje od začetne vrednosti za te parametre je bilo večje pri bolnikih, ki so prejemali FTC + TAF, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali FTC + TDF (p < 0,001 za razliko med skupinama zdravljenja za skupni holesterol na tešče, direktni LDL holesterol in HDL holesterol in trigliceride). Mediana (Q1, Q3) sprememba od začetne vrednosti v 144. tednu za razmerje med skupnim holesterolom in HDL holesterolom je bila 0,2 (-0,3, 0,7) pri bolnikih, ki so prejemali FTC + TAF, in 0,1 (-0,4, 0,6) pri bolnikih, ki so prejemali FTC + TDF (p = 0,006 za razliko med skupinama zdravljenja).

Prehod z režima, ki vsebuje TDF, na zdravilo Odefsey lahko povzroči rahlo povečanje lipidnih parametrov. V študiji pri bolnikih z virološko supresijo, ki so prešli z režima, ki je vseboval FTC/RPV/TDF, na zdravilo Odefsey (študija GS-US-366-1216), so v kraku z zdravilom Odefsey opazili povečanja skupnega holesterola, direktnega LDL holesterola, HDL holesterola in trigliceridov na tešče glede na začetne vrednosti; v 48. tednu niso v nobenem kraku zdravljenja opazili klinično pomembnih sprememb mediane vrednosti razmerja med skupnim holesterolom in holesterolom HDL na tešče glede na začetne vrednosti. V študiji pri bolnikih z virološko supresijo, ki so prešli z režima, ki je vseboval EFV/FTC/TDF, na zdravilo Odefsey (študija GS-US-366-1160), so v kraku z zdravilom

Odefsey opazili zmanjšanje skupnega holesterola, HDL holesterola in trigliceridov na tešče glede na začetne vrednosti; v 48. tednu niso v nobenem kraku opazili klinično pomembnih sprememb mediane vrednosti razmerja med skupnim holesterolom in HDL holesterolom ali vrednosti direktnega LDL holesterola na tešče glede na začetne vrednosti.

Kortizol

V združenih študijah fazi III TMC278-C209 in TMC278-C215 predhodno nezdravljenih bolnikov je bila v 96. tednu splošna povprečna sprememba od začetne vrednosti za bazalni kortizol -19,1 (-30,85;-7,37) nmol/l v kraku z rilpivirinom in -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l v kraku z efavirenzom. V 96. tednu je bila povprečna sprememba od začetne vrednosti za ravni kortizona po stimulaciji z ACTH v kraku z rilpivirinom nižja (+18,4 ± 8,36 nmol/l) kot v kraku z efavirenzom (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Povprečne vrednosti kraka z rilpivirinom za bazalni kortizol in kortizol po stimulaciji z ACTH v

96. tednu so bile znotraj normalnega razpona. Te spremembe parametrov varnosti nadledvične žleze niso bile klinično pomembne. Klinično pomembnih znakov ali simptomov, ki bi kazali na disfunkcijo nadledvične žleze ali gonad, ni bilo.

Opis izbranih neželenih učinkov

Presnovni parametri

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).

Sindrom imunske reaktivacije

Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi CART nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročali so tudi o pojavu avtoimunskih bolezni (kot je Gravesova bolezen), vendar pa je poročani čas do pojava različen in se ti dogodki lahko pojavijo več mesecev po uvedbi zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Osteonekroza

Opisani so bili primeri osteonekroze, še zlasti pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo CART. Pogostnost tega ni znana (glejte poglavje 4.4).

Hude kožne reakcije

V izkušnjah v obdobju trženja so poročali o hudih kožnih reakcijah s sistemskimi simptomi za emtricitabin/rilpivirin/dizoproksiltenofovirijev fumarat, vključno z izpuščaji, ki jih spremljajo vročina, mehurji, konjunktivitis, angioedem, zvišane vrednosti preiskav jetrne funkcije in/ali eozinofilija.

Pediatrična populacija

Varnost emtricitabina + alafenamidtenofovirata so ocenili v 48 tednih z odprto klinično študijo (GS-US-292-0106), v kateri so predhodno nezdravljeni pediatrični bolniki, okuženi s HIV-1 in stari od 12 do < 18 let, prejemali emtricitabin + alafenamidtenofovirat v kombinaciji z elvitegravirjem + kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov. V tej študiji je bil varnostni profil pri mladostnikih podoben varnostnemu profilu pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.1).

Ocena varnosti rilpivirina temelji na podatkih iz 48. tedna ene odprte študije (TMC278-C213) z enim krakom pri 36 pediatričnih bolnikih, starih od 12 do < 18 let, s telesno maso vsaj 32 kg. Noben bolnik zdravljenja ni prekinil zaradi neželenih učinkov. Ugotovljenih ni bilo nobenih novih neželenih učinkov v primerjavi s tistimi, ki so bili ugotovljeni pri odraslih. Največ neželenih učinkov je bilo stopnje 1 ali 2. Zelo pogosti neželeni učinki (vseh stopenj) so bili glavobol, depresija, somnolenca in navzea. Poročali niso o nobenih laboratorijskih anomalijah stopnje 3–4 za AST/ALT ali neželenih učinkov z zvišanjem transaminaz stopnje 3–4 (glejte poglavje 5.1).

Druge posebne populacije

Bolniki z ledvično okvaro

Varnost emtricitabina in alafenamidtenofovirata so ocenili v 144 tednih v odprti klinični študiji (GS-US-292-0112), v kateri je 248 bolnikov, okuženih s HIV-1, ki se bodisi predhodno še niso zdravili (n = 6) ali so imeli virusno supresijo (n = 242), z blago do zmerno ledvično okvaro (ocenjena hitrost glomerularne filtracije po metodi Cockcroft-Gault [eGFRCG]: 30-69 mL/min) prejemalo emtricitabin in alafenamidtenofovirat v kombinaciji z elvitegravirjem in kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov. Varnostni profil pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro je bil podoben kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (glejte poglavje 5.1).

Bolniki s sočasno okužbo s HIV in HBV

Varnost emtricitabina in alafenamidtenofovirata v kombinaciji z elvitegravirjem in kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov

(elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/alafenamidtenofovirat [E/C/F/TAF]) so ocenili pri 72 bolnikih s hkratno okužbo s HIV/HBV, ki so se trenutno zdravili zaradi HIV v odprti klinični študiji (GS-US-292-1249) do konca 48. tedna, v kateri so bolniki prešli z drugega protiretrovirusnega režima (ki je vključeval TDF pri 69 od 72 bolnikov) na E/C/F/TAF. Na podlagi teh omejenih podatkov je bil varnostni profil emtricitabina in alafenamidtenofovirata v kombinaciji z elvitegravirjem in kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov pri bolnikih s sočasno okužbo s HIV/HBV podoben kot pri bolnikih z okužbo samo s HIV-1.

Pri bolnikih s sočasno okužbo z virusom hepatitisa B ali C, ki so prejemali rilpivirin, je bila pogostnost zvišanja jetrnih encimov večja kot pri bolnikih brez sočasne okužbe, ki so prejemali rilpivirin. Farmakokinetična izpostavljenost rilpivirinu pri bolnikih s sočasno okužbo je bila primerljiva s tisto pri bolnikih brez sočasne okužbe.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V primeru prevelikega odmerka je treba pri bolniku nadzorovati znake toksičnosti (glejte poglavje 4.8) in mu nuditi standardno podporno zdravljenje, vključno z opazovanjem kliničnega stanja bolnika in nadziranjem vitalnih znakov in EKG (interval QT).

Specifičnega antidota za preveliko odmerjanje zdravila Odefsey ni. Do 30 % odmerka emtricitabina se lahko odstrani s hemodializo. Tenofovir se učinkovito odstrani s hemodializo s koeficientom ekstrakcije približno 54 %. Ni znano, ali se lahko emtricitabin oziroma tenofovir odstranita s peritonealno dializo. Ker se rilpivirin močno veže na beljakovine, ni verjetno, da bi dializa odstranila pomembno količino učinkovine.

Za pomoč pri odstranjevanju neabsorbiranega rilpivirinijevega lorida se lahko daje tudi aktivno oglje.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravilo za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zdravila za zdravljenje infekcij s HIV, kombinacije. Oznaka ATC: J05AR19

Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki

Emtricitabin je nukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze (NRTI-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) in analog 2’-deoksicitidina. Celični encimi fosforilirajo emtricitabin v emtricitabin trifosfat. Emtricitabin trifosfat kompetitivno zavira reverzno transkriptazo (RT) HIV-1, kar povzroči prekinitev verige deoksiribonukleinske kisline (DNA, deoxyribonucleic acid). Emtricitabin je aktiven proti HIV-1, HIV-2 in HBV.

Rilpivirin je diarilpirimidin NNRTI HIV-1. Aktivnost rilpivirina poteka s pomočjo nekompetitivnega zaviranja HIV-1 RT. Rilpivirin ne zavira humanih celičnih DNA-polimeraz α, β in mitohondrijske DNA-polimeraze γ.

Alafenamidtenofovirat je nukleotidni zaviralec reverzne transkriptaze (NtRTI - nucleotide reverse transcriptase inhibitor) in fosfonoamidatno predzdravilo tenofovirja (analog 2’-deoksiadenozin monofosfata). Zaradi večje stabilnosti v plazmi in aktivacije v celici s hidrolizo s pomočjo katepsina A je alafenamidtenofovirat bolj učinkovit kot dizoproksiltenofovirijev fumarat pri koncentriranju tenofovirja v mononuklearnih celicah v periferni krvi (PBMC - peripheral blood mononuclear cells) (vključno z limfociti in drugimi ciljnimi celicami HIV) in makrofagih. Znotrajcelični tenofovir se nato fosforilira v aktivni presnovek tenofovir difosfat. Tenofovir difosfat zavira HIV RT, kar povzroči prekinitev verige DNA. Tenofovir je aktiven proti HIV-1, HIV-2 in HBV.

Protivirusna aktivnost in vitro

Kombinacija emtricitabina, rilpivirina in alafenamidtenofovirata ni bila antagonistična in dokazana je bila sinergijska protivirusna aktivnost v celični kulturi.

Protivirusna aktivnost emtricitabina proti laboratorijskim in kliničnim izolatom HIV-1 je bila ocenjena v limfoblastoidnih celičnih linijah, celični liniji MAGI CCR5 in PBMC. Vrednosti srednje efektivne koncentracije (EC50) za emtricitabin so bile v razponu od 0,0013 do 0,64 µM. Emtricitabin je pokazal protivirusno aktivnost v celični kulturi proti podtipom A, B, C, D, E, F, in G virusa HIV-1 (vrednosti EC50 so bile v razponu od 0,007 do 0,075 µM) in aktivnost proti virusu HIV-2 (vrednosti EC50 so bile v razponu od 0,007 do 1,5 µM).

Rilpivirin je pokazal aktivnost proti laboratorijskim sevom divjega tipa HIV-1 v akutno okuženi liniji T-celic z mediano vrednostjo EC50 za virus HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirin je dokazal tudi protivirusno aktivnost proti velikemu naboru primarnih izolatov virusa HIV-1 skupine M (podtip

A, B, C, D, F, G, H) z vrednostmi EC50 v razponu od 0,07 do 1,01 nM (0,03 do 0,37 ng/ml) in primarnih izolatov skupine O z vrednostmi EC50 v razponu od 2,88 do 8,45 nM (1,06 do 3,10 ng/ml).

Pokazal je tudi omejeno in vitro aktivnost proti virusu HIV-2 z vrednostmi EC50 v razponu od 2.510 do 10.830 nM (920 do 3.970 ng/ml.

Protivirusna aktivnost alafenamidtenofovirata proti laboratorijskim in kliničnim izolatom virusa HIV-1 podtipa B je bila ocenjena v limfoblastoidnih celičnih linijah, primarnih monocitnih/makrofagnih celicah in limfocitih CD4+-T. Vrednosti EC50 za alafenamidtenofovirat so bile v razponu od 2,0 do 14,7 µM. Alafenamidtenofovirat je pokazal protivirusno aktivnost v celični kulturi vseh skupin HIV-1 (M, N in O), vključno s podtipi A, B, C, D, E, F in G (vrednosti EC50 so bile v razponu od 0,10 do 12,0 nM) in je pokazal aktivnost proti virusu HIV-2 (vrednosti EC50 so bile v razponu od 0,91 do 2,63 nM).

Rezistenca

Glede na vse podatke in vitro in podatke za predhodno nezdravljene bolnike, lahko naslednje mutacije reverzne transkriptaze HIV-1, povezane z rezistenco, če so prisotne na začetku, vplivajo na delovanje zdravila Odefsey: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L in kombinacija L100I in K103N.

Drugega negativnega vpliva mutacij NNRTI, razen zgoraj navedenih (npr. mutacije K103N ali L100I kot samostojni mutaciji) ni mogoče izključiti, saj študije in vivo niso bile izvedene pri zadostnem številu bolnikov.

Kot pri vseh drugih protiretrovirusnih zdravilih morajo biti testiranje rezistence in/ali podatki o rezistenci v anamnezi vodilo za uporabo zdravila Odefsey (glejte poglavje 4.4).

In vitro

Zmanjšana občutljivost za emtricitabin je povezana z mutacijami M184V/I pri HIV-1 RT.

V celični kulturi so bili izbrani na rilpivirin rezistentni sevi, od divjega tipa virusa HIV-1 različnih izvorov in podtipov ter proti NNRTI rezistenten virus HIV-1. Najpogosteje opažene substitucije aminokisline, ki so se pojavile, so vključevale: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C in M230I.

Izolati HIV-1 z zmanjšano občutljivostjo za alafenamidtenofovirat izražajo mutacijo K65R v HIV-1 RT. Poleg tega so prehodno opazili mutacijo K70E v HIV-1 RT.

Pri predhodno nezdravljenih odraslih bolnikih

Vzdruženi analizi v 144. tednu v študijah faze III GS-US-292-0104 in GS-US-292-0111 pri bolnikih, ki se predhodno niso zdravili s protiretrovirusnimi zdravili in so prejemali elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/alafenamidtenofovirat (E/C/F/TAF), so opazili razvoj ene ali več primarnih mutacij pri izolatih HIV-1 pri 12 od 866 (1,4 %) bolnikov, ki so prejemali zdravljenje z zdravilom E/C/F/TAF. Med temi 12 izolati HIV-1 so se pojavile mutacije M184V/I (n = 11) in K65R/N (n = 2) v RT ter T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) in N155H (n = 2) v integrazi.

Vzdruženi analizi v 96. tednu pri bolnikih, ki so prejemali emtricitabin/dizoproksiltenofovirijev fumarat (FTC/TDF) + rilpivirinijev klorid v kliničnih študijah faze III TMC278-C209 in TMC278-C215, je prišlo pri izolatih HIV-1 pri 43 bolnikih do substitucije aminokisline, povezane z rezistenco na NNRTI (n = 39) ali NRTI (n = 41). Najpogosteje opažene mutacije, povezane z rezistenco na NNRTI, so vključevale: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y in F227C. Prisotnost mutacij V90I in V189I na začetku ni vplivala na odziv. Dvainpetdeset odstotkov izolatov HIV-1 z nastalo rezistenco v kraku z rilpivirinom je razvilo sočasne mutacije NNRTI in NRTI, najpogosteje E138K in M184V. Mutacije, povezane z rezistenco na NRTI, ki so se razvile pri 3 ali več bolnikih, so bile: K65R, K70E, M184V/I in K219E.

Do konca 96. tedna se je pri manj bolnikih v kraku z rilpivirinom z začetno virusno obremenitvijo

≤ 100.000 kopij/ml pojavila z rezistenco povezana substitucija in/ali fenotipska rezistenca na rilpivirin

(7/288) kot pri bolnikih z začetno virusno obremenitvijo > 100.000 kopij/ml (30/262).

Pri bolnikih z virusno supresijo

V klinični študiji pri bolnikih z virološko supresijo, ki so prešli z režima, ki je vseboval emtricitabin + dizoproksiltenofovirijev fumarat, na E/C/F/TAF v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov (FDC) (GS-US-292-0109, n = 959), je bil opredeljen en bolnik s pojavom rezistence (M184M/I).

Pri bolnikih, ki so z emtricitabina/rilpivirina/dizoproksiltenofovirijevega fumarata (FTC/RPV/TDF) ali efavirenza/emtricitabina/dizoproksiltenofovirijevega fumarata (EFV/FTC/TDF) prešli na zdravilo Odefsey, (študiji GS-US-366-1216 in GS-US-366-1160; n = 754), niso zaznali mutacij, povezanih z rezistenco. Med bolniki z anamnezo substitucije K103N, povezane z NNRTI, ki so v

študiji GS-US-366-1216 prejemali zdravilo Odefsey, je 9 od 10 bolnikov ohranilo virološko supresijo do konca 48. tedna, eden, s koncentracijo HIV-1 RNA < 50 kopij/ml, pa je prekinil zdravljenje pred 48. tednom.

Pri bolnikih s sočasno okužbo s HIV in HBV

V klinični študiji z bolniki z virološko supresijo s HIV in sočasno okužbo s kroničnim hepatitisom B, ki so 48 tednov prejemali E/C/F/TAF (GS-US-292-1249, n = 72), sta bila 2 bolnika primerna za

analizo rezistence. Pri virusih HIV-1 ali HBV pri teh 2 bolnikih niso ugotovili substitucij aminokislin, povezanih z rezistenco na katero koli od učinkovin E/C/F/TAF.

Navzkrižna rezistenca

Virusi, rezistentni na emtricitabin, s substitucijo M184V/I, so bili navzkrižno rezistentni na lamivudin, vendar so ohranili občutljivost za didanozin, stavudin, tenofovir in zidovudin.

V naboru 67 rekombinantnih laboratorijskih sevov virusa HIV-1 z eno mutacijo, povezano z rezistenco, na položajih RT, povezanih z rezistenco na NNRTI, sta bili edini mutaciji, povezani z rezistenco, ki sta bili povezani z izgubo občutljivosti na rilpivirin, K103N in Y181C. Substitucija K103N sama ni povzročila manjše občutljivosti na rilpivirin, vendar pa je kombinacija K103N in L100I povzročila 7-krat manjšo občutljivost na rilpivirin. V drugi študiji je substitucija Y188L povzročila 9-krat manjšo občutljivost kliničnih izolatov in 6-krat manjšo občutljivost lokacijsko usmerjenih mutantov na rilpivirin.

Pri bolnikih, ki so prejemali rilpivirinijev klorid v kombinaciji z FTC/TDF v študijah faze III (združeni podatki iz študij TMC278-C209 in TMC278-C215), je imela večina izolatov HIV-1 z nastalo fenotipsko rezistenco na rilpivirin navzkrižno rezistenco vsaj še na en NNRTI (28/31).

Substituciji K65R in K70E povzročita manjšo občutljivost za abakavir, didanozin, lamivudin, emtricitabin in tenofovir, vendar ohranita občutljivost za zidovudin.

Klinični podatki

Klinično učinkovitost zdravila Odefsey so dokazali v študijah, ki so jih opravili z emtricitabinom in alafenamidtenofoviratom v kombinaciji z elvitegravirjem in kobicistatom v obliki E/C/F/TAF FDC v študijah, ki so jih izvedli z rilpivirinom v kombinaciji s FTC/TDF v obliki tablete s posameznimi učinkovinami ali v obliki tablete FTC/RPV/TDF FDC, in v študijah, ki so jih izvedli z zdravilom Odefsey.

Režimi, ki vsebujejo emtricitabin + alafenamidtenofovirat

Zdravljenje predhodno nezdravljenih odraslih bolnikov z virološko supresijo, okuženih z virusom HIV-1

V študiji GS-US-292-0104 in v študiji GS-US-292-0111 so bolniki prejeli bodisi E/C/F/TAF (n = 866) bodisi elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/dizoproksiltenofovirijev fumarat (E/C/F/TDF) (n = 867) enkrat dnevno v obliki tablet FDC.

Povprečna starost je bila 36 let (razpon: 18–76), 85 % je bilo moških, 57 % je bilo belcev, 25 % je bilo

črncev in 10 % je bilo Azijcev. Povprečna začetna vrednost HIV-1 RNA v plazmi je bila 4,5 log10 kopij/ml (razpon: 1,3–7,0) in 23 % bolnikov je imelo začetno virusno obremenitev

> 100.000 kopij/ml. Povprečna začetna vrednost števila celic CD4+ je bila 427 celic/mm3 (razpon: 0‒1.360) in 13 % jih je imelo število celic CD4+ < 200 celic/mm3.

Vštudijah GS-US-292-0104 in GS-US-292-0111 se je zdravilo E/C/F/TAF izkazalo za statistično boljše pri doseganju HIV-1 RNA < 50 kopij/ml v primerjavi z E/C/F/TDF v 144. tednu. Razlika v odstotkih je bila 4,2 % (95-% IZ: 0,6 % do 7,8 %). Združeni izidi zdravljenja v 48. in 144. tednu so prikazani v preglednici 3.

Vštudiji GS-US-292-0109 so učinkovitost in varnost prehoda z EFV/FTC/TDF, FTC/TDF + atazanavir (okrepljenim s kobicistatom ali ritonavirjem) ali E/C/F/TDF na E/C/F/TAF v obliki tablete FDC ocenili z randomizirano, odprto študijo virološke supresije (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml) pri odraslih bolnikih, okuženih z virusom HIV-1 (n = 959, ki so prešli na E/C/F/TAF, n = 477, ki so ostali na začetnem režimu (SBR - Stayed on Baseline Regimen,)). Bolniki so bili povprečno stari 41 let (razpon 21–77), 89 % je bilo moških, 67 % je bilo belcev in 19 % je bilo črncev. Povprečno število celic CD4+ na začetku je bilo 697 celic/mm3 (razpon 79–1.951).

V študiji GS-US-292-0109 je bil prehod z režima na osnovi dizoproksiltenofovirijevega fumarata na E/C/F/TAF boljši pri ohranjanju HIV-1 RNA < 50 kopij/ml v primerjavi z bolniki, ki so ostali na začetnem režimu. Združeni izidi zdravljenja v 48. tednu so prikazani v preglednici 3.

Preglednica 3: Virološki odzivi v študijah GS-US-292-0104 in GS-US-292-0111 v 48. tednu in 144. tednua in v študiji GS-US-292-0109 v 48. tednua

 

Predhodno nezdravljeni odrasli v študijah

Odrasli z virološko supresijo v

 

GS-US-292-0104 in GS-US-292-0111b

študiji GS-US-292-0109

 

48. teden

144. teden

48. teden

 

E/C/F/TAF

 

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

 

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

 

Začetni režim

 

(n = 866)

 

(n = 867)

(n = 866)

 

(n = 867)

(n = 959)

 

(n = 477)

HIV-1 RNA

92 %

 

90 %

84 %

 

80 %

97 %

 

93 %

< 50 kopij/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Razlika

2,0 % (95 % IZ:

4,2 % (95 % IZ:

4,1 % (95 % IZ:

zdravljenja

-0,7 % do 4,7 %)

0,6 % do 7,8 %)

1,6 % do 6,7 %, p < 0,001c)

HIV-1 RNA

4 %

 

4 %

5 %

 

4 %

1 %

1 %

≥ 50 kopij/mld

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Brez viroloških

4 %

 

6 %

11 %

 

16 %

2 %

6 %

podatkov v oknu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

48. ali 144. tedna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prekinitev

1 %

 

2 %

1 %

 

3 %

1 %

1 %

uporabe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

študijskega

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zdravila zaradi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neželenega

 

 

 

 

 

 

 

 

 

učinka alie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prekinitev

2 %

 

4 %

9 %

 

11 %

1 %

4 %

uporabe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

študijskega

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zdravila zaradi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

drugih razlogov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

in nazadnje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

razpoložljivi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 50 kopij/mlf

 

 

 

 

 

 

 

 

 

V oknu podatki

1 %

 

< 1 %

1 %

 

1 %

0 %

1 %

manjkajo, a se

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uporabla

 

 

 

 

 

 

 

 

 

študijsko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zdravilo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNA

84 %

 

84 %

81 %

 

76 %

 

 

 

< 20 kopij/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Razlika

0,4 % (95 % IZ:

5,4 % (95 % IZ:

 

 

 

zdravljenja

-3,0 % do 3,8 %)

1,5 % do 9,2 %)

 

 

 

Delež (%) bolnikov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

s HIV-1 RNA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 50 kopij/ml po

 

 

 

 

 

 

 

 

 

režimu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

predhodnega

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zdravljenjad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EFV/FTC/TDF

 

 

 

 

 

 

96 %

90 %

FTC/TDF z

 

 

 

 

 

 

97 %

92 %

ojačanim

 

 

 

 

 

 

 

 

 

atazanavirjem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

E/C/F/TDF

 

 

 

 

 

 

98 %

97 %

aOkno v 48. tednu je med 294. in 377. dnevom (vključno z njima); okno v 144. tednu je med 966. in 1049. dnevom (vključno z njima).

bV obeh študijah so bili bolniki stratificirani glede na začetno vrednost HIV-1 RNA (≤ 100.000 kopij/ml,

> 100.000 kopij/ml do ≤ 400.000 kopij/ml ali > 400.000 kopij/ml), po številu celic CD4+ (< 50 celic/μl, 50–199 celic/μl ali ≥ 200 celic/μl) in po regiji (ZDA ali zunaj ZDA).

cVrednost P za test superiornosti v primerjavi odstotkov virološkega uspeha je bil po testu CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) stratificiran po predhodnem režimu zdravljenja (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF z ojačanim atazanavirjem ali E/C/F/TDF).

dVključuje bolnike, ki so imeli v oknu 48. ali 144. tedna ≥ 50 kopij/ml; bolnike, ki so predčasno prekinili sodelovanje zaradi pomanjkanja ali izgube učinka, bolnike, ki so sodelovanje prekinili zaradi drugih razlogov, kot so neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje ali izguba učinka in so imeli v času prekinitve virološko vrednost ≥ 50 kopij/ml.

eVključuje bolnike, ki so prenehali sodelovati zaradi neželenih učinkov ali smrti, kadar koli od 1. dne do časovnega okna, če zaradi tega v določenem oknu ni bilo viroloških podatkov o zdravljenju.

fVključuje bolnike, ki so sodelovanje prekinili zaradi drugih razlogov kot so neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje ali izguba učinka, npr. umik soglasja, izgubljeni za spremljanje itd.

V študijah GS-US-292-0104 in GS-US-292-0111, je bila stopnja virološke uspešnosti podobna pri vseh podskupinah bolnikov (starost, spol, rasa, začetna vrednost HIV-1 RNA ali začetno število celic CD4+).

Povprečno povečanje od začetnega števila celic CD4+ je bilo 230 celic/mm3 pri bolnikih, zdravljenih z E/C/F/TAF in v 48. tednu 211 celic/mm3 pri bolnikih, zdravljenih z E/C/F/TDF (p = 0,024), v

144. tednu pa 326 celic/mm3 pri bolnikih, zdravljenih z E/C/F/TAF, in 305 celic/mm3 pri bolnikih, zdravljenih z E/C/F/TDF (p = 0,06).

Režimi, ki vsebujejo rilpivirin

Predhodno nezdravljeni odrasli bolniki, okuženi z virusom HIV-1

Učinkovitost rilpivirina temelji na analizah podatkov 96 tednov iz dveh randomiziranih, dvojno slepih, kontroliranih študij pri predhodno nezdravljenih bolnikih (TMC278-C209 in podskupina TMC278-C215, ki je prejemala emtricitabin + dizoproksiltenofovirijev fumarat).

V združeni analizi za TMC278-C209 in TMC278-C215 1096 bolnikov, ki so prejemali osnovno shemo zdravljenja (BR-background regimen) s FTC/TDF, so demografske in začetne značilnosti uravnotežili med krakoma rilpivirina in efavirenza (EFV). Mediana starost je bila 36 let, 78 % je bilo moških, 62 % je bilo belcev in 24 % črncev/afriških Američanov. Mediana plazemska HIV-1 RNA je bila 5,0 log10 kopij/ml, mediano število celic CD4+ je bilo 255 celic/mm3.

Analiza celokupnega odziva in podskupine virološkega odziva (< 50 HIV-1 RNA kopij/ml) tako v 48. tednu kot tudi v 96. tednu in virološkega neuspeha glede na začetno vrednost virusne obremenitve (združeni podatki iz dveh kliničnih študij faze III, TMC278-C209 in TMC278-C215, za bolnike, ki so prejemali FTC/TDF BR) so predstavljeni v preglednici. 4.

Preglednica 4: Virološki izidi randomiziranega zdravljenja v študijah TMC278-C209 in TMC278-C215 (združeni podatki za bolnike, ki so prejemali rilpivirinijev klorid ali efavirenz v kombinaciji s FTC/TDF) v 48. tednu (primarna) in v 96. tednu

 

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

 

(n = 550)

(n = 546)

(n = 550)

(n = 546)

 

48. teden

96. teden

Celokupni odziv

83,5 % (459/550)

82,4 % (450/546)

76,9 % (423/550)

77,3 % (422/546)

(HIV-1 RNA

 

 

 

 

< 50 kopij/ml

 

 

 

 

(TLOVRa))b

 

 

 

 

Glede na začetno vrednost virusne obremenitve (kopij/ml)

 

 

≤ 100.000

89,6 % (258/288)

84,8 % (217/256)

83,7 % (241/288)

80,8 % (206/255)

> 100.000

76,7 % (201/262)

80,3 % (233/290)

69,5 % (182/262)

74,2 % (216/291)

Neodzivni

 

 

 

 

Virološki neuspeh

9,5 % (52/550)

4,2 % (23/546)

11,5 % (63/550)c

5,1 % (28/546)d

(vsi bolniki)

 

 

 

 

Glede na začetno vrednost virusne obremenitve (kopij/ml)

 

 

≤ 100.000

4,2 % (12/288)

2,3 % (6/256)

5,9 % (17/288)

2,4 % (6/255)

> 100.000

15,3 % (40/262)

5,9 % (17/290)

17,6 % (46/262)

7,6 % (22/291)

Smrt

0,2 % (1/546)

0,7 % (4/546)

Prekinitev zaradi

2,2 % (12/550)

7,1 % (39/546)

3,6 % (20/550)

8,1 % (44/546)

neželenega učinka

 

 

 

 

(adverse event, AE)

 

 

 

 

Prekinitev, ne

4,9 % (27/550)

6,0 % (33/546)

8 % (44/550)

8,8 % (48/546)

zaradi AEe

 

 

 

 

EFV = efavirenz; RPV = rilpivirin

aITT TLOVR = čas do izgube virološkega odziva v skupini z namenom zdravljenja.

bRazlika stopnje odziva v 48. tednu je 1 % (95-odstotni interval zaupanja -3 % do 6 %) z normalnim približanjem.

cMed primarno analizo v 48. tednu in 96. tednom se je pojavilo 17 novih viroloških neuspehov (6 bolnikov z začetno virusno obremenitvijo ≤ 100.000 kopij/ml in 11 bolnikov z začetno virusno obremenitvijo > 100.000 kopij/ml). Pri primarni analizi v 48. tednu je prišlo tudi do prerazvrstitve, pri čemer je bila najpogostejša prerazvrstitev iz skupine virološkega neuspeha v skupino prekinitev, ne zaradi AE.

dMed primarno analizo v 48. tednu in 96. tednom se je pojavilo 10 novih viroloških neuspehov (3 bolniki z začetno virusno obremenitvijo ≤ 100.000 kopij/ml in 7 bolnikov z začetno virusno obremenitvijo > 100.000 kopij/ml). Pri primarni analizi v 48. tednu je prišlo tudi do prerazvrstitve, pri čemer je bila najpogostejša prerazvrstitev iz skupine virološkega neuspeha v skupino prekinitev, ne zaradi AE.

eNpr. izgubljeni za spremljanje, neskladnost, umik soglasja.

Pokazalo se je, da FTC/TDF + rilpivirinijev klorid ni slabši pri doseganju HIV-1 RNA < 50 kopij/ml v primerjavi z FTC/TDF + efavirenz.

Režim z zdravilom Odefsey

Odrasli bolniki, okuženi z virusom HIV-1, z virološko supresijo

V študiji GS-US-366-1216 so učinkovitost in varnost prehoda s FTC/RPV/TDF na zdravilo Odefsey ocenili v randomizirani, dvojno slepi študiji pri odraslih bolnikih, okuženih z virusom HIV-1, z virološko supresijo. Bolniki so bili povprečno stari 45 let (razpon 23−72), 90 % je bilo moških, 75 % je bilo belcev in 19 % je bilo črncev. Povprečno število celic CD4+ na začetku je bilo 709 celic/mm3 (razpon: 104–2.527).

V študiji GS-US-366-1160 so učinkovitost in varnost prehoda z EFV/FTC/TDF na zdravilo Odefsey ocenili v randomizirani, dvojno slepi študiji pri odraslih bolnikih, okuženih z virusom HIV-1, z virološko supresijo. Bolniki so bili povprečno stari 48 let (razpon 19–76), 87 % je bilo moških, 67 % je bilo belcev in 27 % je bilo črncev. Povprečno število celic CD4+ na začetku je bilo 700 celic/mm3

(razpon: 140–1.862).

Izidi zdravljenj v študijah GS-US-366-1216 in GS-US-366-1160 so prikazani v preglednici 5.

Preglednica 5: Virološki izidi v študijah GS-US-366-1216 in GS-US-366-1160 v 48. tednua

 

GS-US-366-1216

GS-US-366-1160

 

Odefsey

FTC/RPV/TDF

Odefsey

EFV/FTC/TDF

 

(n = 316)

(n = 313)b

(n = 438)

(n = 437)

HIV-1 RNA

94 %

94 %

90 %

92 %

< 50 kopij/mlc

 

 

 

 

Razlika

-0,3 % (95 % IZ: -4,2 % do 3,7 %)

-2,0 % (95 % IZ: -5,9 % do 1,8 %)

zdravljenja

 

 

 

 

HIV-1 RNA

1 %

0 %

1 %

1 %

≥ 50 kopij/mlc

 

 

 

 

Brez viroloških

6 %

6 %

9 %

7 %

podatkov v oknu

 

 

 

 

48. tedna

 

 

 

 

Prekinitev uporabe

2 %

1 %

3 %

1 %

študijskega

 

 

 

 

zdravila zaradi

 

 

 

 

neželenega učinka

 

 

 

 

ali smrti in

 

 

 

 

nazadnje

 

 

 

 

razpoložljivi

 

 

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

 

< 50 kopij/ml

 

 

 

 

Prekinitev uporabe

4 %

4 %

5 %

5 %

študijskega

 

 

 

 

zdravila zaradi

 

 

 

 

drugih razlogov in

 

 

 

 

nazadnje

 

 

 

 

razpoložljivi

 

 

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

 

< 50 kopij/mld

 

 

 

 

V oknu podatki

< 1 %

1 %

1 %

1 %

manjkajo, a se

 

 

 

 

uporablja

 

 

 

 

študijsko zdravilo

 

 

 

 

aOkno v 48. tednu je med 295. in 378. dnevom (vključno z njima).

bIz analize je bil izključen en bolnik, ki pred presejanjem ni prejemal FTC/RPV/TDF.

cVključuje bolnike, ki so imeli v oknu 48. tedna ≥ 50 kopij/ml, bolnike, ki so predčasno prekinili sodelovanje zaradi pomanjkanja ali izgube učinka, bolnike, ki so sodelovanje prekinili zaradi razlogov, ki niso pomanjkanje ali izguba učinka, in so imeli v času prekinitve virološko vrednost ≥ 50 kopij/ml.

dVključuje bolnike, ki so prekinili sodelovanje zaradi razlogov, ki niso neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje ali izguba učinka, npr. umik soglasja, izgubljeni za spremljanje itd.

V 48. tednu je bil prehod na zdravilo Odefsey neinferioren pri ohranjanju HIV-1 RNA < 50 kopij/ml v primerjavi z bolniki, ki so nadaljevali zdravljenje s FTC/RPV/TDF ali EFV/FTC/TDF v navedenih študijah.

V študiji GS-US-366-1216 je bila pri bolnikih, ki so prešli na zdravilo Odefsey, povprečna sprememba števila celic CD4+ glede na začetno vrednost v 48. tednu 9 celic/mm3, pri bolnikih, ki so nadaljevali z jemanjem FTC/RPV/TDF, pa -1 celica/mm3. V študiji GS-US-366-1160 je bila pri bolnikih, ki so prešli na zdravilo Odefsey, povprečna sprememba števila celic CD4+ glede na začetno vrednost v

48. tednu 23 celic/mm3, pri bolnikih, ki so nadaljevali z jemanjem EFV/FTC/TDF, pa 12 celic/mm3.

Odrasli bolniki z okužbo HIV-1 z blago do zmerno ledvično okvaro

V študiji GS-US-292-0112 so učinkovitost in varnost E/C/F/TAF v obliki tablete FDC ocenili z odprto klinično študijo pri 242 bolnikih z virološko supresijo, okuženih z virusom HIV-1 in z blago do zmerno ledvično okvaro (eGFRCG: 30–69 ml/min).

Povprečna starost je bila 58 let (razpon 24–82), s 63 bolniki (26 %), starimi ≥ 65 let.

Devetinsedemdeset odstotkov je bilo moških, 63 % je bilo belcev, 18 % je bilo črncev in 14 % je bilo Azijcev. Petintrideset bolnikov je bilo na režimu zdravljenja, ki ni vseboval

dizoproksiltenofovirijevega fumarata. Na začetku je bila mediana eGFRCG 56 ml/min, 33 % bolnikov pa je imelo eGFRCG od 30 do 49 ml/min. Povprečno število celic CD4+ na začetku je bilo

664 celic/mm3 (razpon 126–1.813).

V 144. tednu je 83,1 % (197/237 bolnikov) ohranilo HIV-1 RNA < 50 kopij/ml po prehodu na E/C/F/TAF v obliki tablete FDC.

Bolniki s sočasno okužbo s HIV in HBV

V odprti študiji GS-US-292-1249 so učinkovitost in varnost E/C/F/TAF ocenili pri odraslih bolnikih s sočasno okužbo s HIV-1 in kroničnim hepatitisom B. Devetinšestdeset od 72 bolnikov se je pred tem zdravilo s protiretrovirusno terapijo, ki je vsebovala TDF. Na začetku zdravljenja z E/C/F/TAF je imelo 72 bolnikov vsaj 6 mesecev supresijo HIV (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml) s supresijo HBV DNA ali brez nje in kompenzirano jetrno funkcijo. Povprečna starost je bila 50 let (razpon 28–67), 92 % bolnikov je bilo moških, 69 % je bilo belcev, 18 % je bilo črncev in 10 % je bilo Azijcev. Povprečno število celic CD4+ ob izhodišču je bilo 636 celic/mm3 (razpon 263–1.498). Šestinosemdeset odstotkov bolnikov (62/72) je imelo supresijo HBV (HBV DNA < 29 i.e./ml) in 42 % (30/72) je bilo HBeAg pozitivnih ob izhodišču.

Med bolniki, ki so bili ob izhodišču HBeAg pozitivni, je 1/30 (3,3 %) dosegel serokonverzijo na anti-HBe v 48. tednu. Med bolniki, ki so bili ob izhodišču HBsAg pozitivni, so 3/70 (4,3 %) dosegli serokonverzijo na anti-HBs v 48. tednu.

V 48. tednu je 92 % bolnikov (66/72) ohranilo HIV-1 RNA < 50 kopij/ml po prehodu na E/C/F/TAF. Povprečna sprememba števila celic CD4+ od izhodišča v 48. tednu je bila -2 celici/mm3. Dvaindevetdeset odstotkov (66/72 bolnikov) je imelo v 48. tednu HBV DNA < 29 i.e./ml, izmerjeno z analizo manjkajoče = odpoved. Med 62 bolniki, ki so imeli ob izhodišču supresijo HBV, je

59 ohranilo supresijo, za 3 pa so podatki manjkali. Med 10 bolniki, ki ob izhodišču niso imeli supresije HBV (HBV DNA ≥ 29 i.e./ml), jih je 7 razvilo supresijo, pri 2 vrednost ni bila zaznavna, pri 1 pa so podatki manjkali. Normalizacija alanin-aminotransferaze (ALT) je bila dosežena pri 40 % (4/10) bolnikov, ki so ob izhodišču imeli ALT nad zgornjo mejo normalne vrednosti (ULN).

Klinični podatki o uporabi E/C/F/TAF pri bolnikih s sočasno okužbo HIV/HBV, ki se predhodno še niso zdravili, so omejeni.

Spremembe v meritvah mineralne gostote kosti

V študijah pri predhodno nezdravljenih bolnikih je bilo E/C/F/TAF do vključno 144. tedna zdravljenja povezano z manjšim zmanjšanjem mineralne gostote kosti (MGK), ki se je merila z dvoenergijsko rentgensko absorpciometrijsko analizo (DXA) kolka (povprečna sprememba: -0,8 % v primerjavi s -3,4 %, p < 0,001) in ledvene hrbtenice (povprečna sprememba: -0,9 % v primerjavi s -3,0 %,

p < 0,001) kot E/C/F/TDF.

V primerjavi z režimom, ki vsebuje dizoproksiltenofovirijev fumarat, so po prehodu na E/C/F/TAF po 48 tednih zdravljenja opazili majhno izboljšanje MGK.

V študijah z zdravilom Odefsey so pri odraslih bolnikih z virološko supresijo v 48. tednu po prehodu na zdravilo Odefsey opazili povečanja MGK v primerjavi z minimalnimi spremembami pri bolnikih, ki so nadaljevali z uporabo FTC/RPV/TDF ali EFV/FTC/TDF, in sicer pri kolku (povprečna sprememba 1,0 % pri zdravilu Odefsey v primerjavi z -0,2 % pri FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,3 % pri zdravilu Odefsey v primerjavi z -0,1 % pri EFV/FTC/TDF, p < 0,001) in hrbtenici (povprečna sprememba 1,6 % pri zdravilu Odefsey v primerjavi z 0,1 % pri FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,6 % pri zdravilu Odefsey v primerjavi z -0,1 % pri EFV/FTC/TDF; p < 0,001).

Spremembe v meritvah delovanja ledvic

V študijah predhodno nezdravljenih odraslih bolnikov je bilo zdravilo E/C/F/TAF povezano z manjšim vplivom na parametre varnosti za ledvice (izmerjeno po 144 tednih zdravljenja z eGFRCG in razmerjem med beljakovinami in kreatininom [Urine Protein to Creatinine Ratio – UPCR], po

96 tednih zdravljenja pa z razmerjem med albuminom v urinu in kreatininom [Urine Albumin to

Creatinine Ratio – UACR]) v primerjavi z E/C/F/TDF. Do vključno 144. tedna zdravljenja noben preskušanec ni prekinil z jemanjem E/C/F/TAF zaradi neželenega učinka na ledvice kot posledice zdravljenja, medtem ko je E/C/F/TDF (p < 0,001) prenehalo jemati 12 preskušancev. V študijah pri odraslih bolnikih z virološko supresijo so po 48 tednih zdravljenja opazili zmanjšanje proteinurije (UPCR in UACR) pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Odefsey, v primerjavi z minimalnimi spremembami ali povečanji glede na začetne vrednosti pri bolnikih, ki so nadaljevali s prejemanjem FTC/RPV/TDF ali EFV/FTC/TDF. Glejte tudi poglavje 4.4.

Pediatrična populacija

Režim, ki vsebuje emtricitabin + alafenamidtenofovirat

V študiji GS-US-292-0106 so ocenili učinkovitost, varnost in farmakokinetiko tablet E/C/F/TAF FDC v odprti študiji s 50 predhodno nezdravljenimi mladostniki, okuženimi s HIV1. Bolniki so imeli povprečno starost 15 let (razpon: 12–17) in 56 % je bilo žensk, 12 % Azijcev in 88 % črncev. Na začetku je bila mediana plazemska HIV-1 RNA 4,7 log10 kopij/ml, mediano število celic CD4+ je bilo 456 celic/mm3 (razpon: 95 do 1.110) in mediana CD4+ % je bila 23 % (razpon: 7–45). Celokupno je imelo 22 % začetno plazemsko HIV-1 RNA > 100.000 kopij/ml.

V 48. tednu je 92 % (46/50) doseglo HIV-1 RNA < 50 kopij/ml, podobno stopnjam odziva v študijah predhodno nezdravljenih odraslih, okuženih s HIV-1. Pojava rezistence proti E/C/F/TAF do vključno

48. tedna niso odkrili.

Režim, ki vsebuje rilpivirin

V odprti študiji faze II TMC278-C213 z enim krakom so ocenili farmakokinetične lastnosti, varnost, prenašanje in učinkovitost 25 mg rilpivirina enkrat dnevno v kombinaciji z osnovno shemo zdravljenja po izbiri raziskovalca, ki vsebuje dva NRTI, pri pediatričnih bolnikih, okuženih z virusom HIV-1, ki se predhodno niso zdravili s protiretrovirusnimi zdravili, starih od 12 do < 18 let s telesno maso najmanj 32 kg. Mediana trajanja izpostavljenosti za bolnike je bila 63,5 tednov.

Mediana starost šestintridesetih bolnikov je bila 14,5 let, 55,6 % je bilo žensk, 88,9 % črncev in

11,1 % Azijcev. Na začetku je bila mediana plazemska HIV-1 RNA 4,8 log10 kopij/ml, mediano število celic CD4+ je bilo 414 celic/mm3 (razpon: Delež bolnikov s HIV-1 RNA < 50 kopij/ml v

48. tednu (TLOVR) je bil 72,2 % (26/36). Najpogosteje uporabljena kombinacija NRTI z rilpivirinom je bila FTC/TDF (24 preskušancev [66,7 %]).

Delež bolnikov z odzivom je bil večji pri preskušancih z začetno virusno obremenitvijo ≤ 100.000 kopij/ml (78,6 %, 22/28) v primerjavi s tistimi z začetno virusno obremenitvijo > 100.000 kopij/ml (50,0 %, 4/8). Delež virološkega neuspeha je bil 22,2 % (8/36).

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Odefsey za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje okužbe z virusom HIV-1 pri ljudeh (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Zdravilo Odefsey: Biološka enakovrednost izpostavljenosti emtricitabinu in alafenamidtenofoviratu je bila ugotovljena pri primerjavi ene filmsko obložene tablete zdravila Odefsey 200/25/25 mg s tableto s fiksno kombinacijo odmerkov elvitegravirja/kobicistata/emtricitabina/alafenamidtenofovirata (150/150/200/10 mg) po zaužitju enkratnega odmerka pri zdravih osebah (n = 82), po hrani. Izpostavljenosti rilpivirinu so bile biološko enakovredne pri primerjavi zdravila Odefsey

200/25/25 mg z eno 25 mg filmsko obloženo tableto rilpivirina (v obliki klorida) po zaužitju enkratnega odmerka pri zdravih osebah (n = 95), po hrani.

Emtricitabin se po peroralni uporabi hitro in obsežno absorbira z največjimi koncentracijami v plazmi od 1 do 2 uri po odmerjanju. Po večkratnem peroralnem odmerjanju emtricitabina 20 preskušancem,

okuženim s HIV-1, je bila (povprečna ± SD) površina pod krivuljo plazemskih koncentracij v odvisnosti od časa v 24-urnem intervalu odmerjanja (AUC) 10,0 ± 3,1 h•µg/ml. Povprečna plazemska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja 24 ur po odmerjanju, pred naslednjim odmerkom je bila enaka ali večja kot povprečna vrednost IC90 in vitro za aktivnost proti-HIV-1. Absolutna biološka uporabnost emtricitabina iz 200 mg trde kapsule je bila ocenjena s 93 %. Dajanje emtricitabina s hrano ni vplivalo na sistemsko izpostavljenost emtricitabinu.

Po peroralnem dajanju so največje koncentracije rilpivirina v plazmi običajno dosežene v roku 4–5 ur. Absolutna biološka uporabnost rilpivirina ni znana. Relativno glede na pogoje na tešče, je dajanje zdravila Odefsey zdravim odraslim osebam z obrokom, povzročilo večjo izpostavljenost rilpivirinu (AUC) za 13–72 %.

Po peroralnem dajanju se alafenamidtenofovirat hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo v plazmi v roku 15–45 minut po odmerku. Relativno glede na pogoje na tešče, je dajanje zdravila Odefsey zdravim odraslim osebam z obrokom, povzročilo večjo izpostavljenost alafenamidtenofoviratu (AUC) za 45–53 %.

Priporočeno je jemanje zdravila Odefsey s hrano.

Porazdelitev

In vitro je bila vezava emtricitabina na humane plazemske proteine < 4 % in je neodvisna od koncentracije v razponu med 0,02–200 µg/ml.

In vitro je vezava rilpivirina na humane plazemske proteine 99,7 %, v glavnem na albumin.

In vitro je vezava tenofovirja na humane plazemske proteine < 0,7 % in je neodvisna od koncentracije v razponu med 0,01–25 µg/ml. Ex vivo je bila vezava alafenamidtenofovirata na humane plazemske proteine v vzorcih, zbranih med kliničnimi študijami, približno 80 %.

Biotransformacija

Biotransformacija emtricitabina vključuje oksidacijo tiolnega dela molekule, pri čemer nastanejo 3'-sulfoksid diastereomere (približno 9 % odmerka) in konjugacijo z glukuronsko kislino, pri čemer nastane 2'-O-glukuronid (približno 4 % odmerka). Emtricitabin in vitro ni zaviral presnavljanja zdravil, ki se biotransformirajo s katerokoli od pomembnejših izooblik glavnega humanega CYP. Emtricitabin tudi ni inhibiral uridin-5'-difosfoglukuronil-transferaze (UGT), encima, ki je odgovoren za glukuronidacijo.

Poskusi in vitro kažejo, da se rilpivirinijev klorid presnavlja predvsem oksidativno preko sistema CYP3A.

Presnova je glavna pot izločanja alafenamidtenofovirata pri ljudeh in predstavlja > 80 % peroralnega odmerka. Študije in vitro so pokazale, da se alafenamidtenofovirat presnavlja v tenofovir (glavni presnovek) s pomočjo katepsina A v PBMC (vključno z limfociti in drugimi ciljnimi celicami HIV) in makrofagih ter s karboksilesterazo-1 v hepatocitih. In vivo se alafenamidtenofovirat hidrolizira v celicah v tenofovir (glavni presnovek), ki se fosforilizira v aktivni presnovek tenofovir difosfat.

V kliničnih študijah pri ljudeh je 10 mg peroralni odmerek alafenamidtenofovirata v kombinaciji z emtricitabinom, kobicistatom in elvitegravirjem v PBMC povzročil > 4-krat višje koncentracije tenofovir difosfata in > 90 % nižje koncentracije tenofovirja v plazmi v primerjavi z 245 mg peroralnim odmerkom dizoproksiltenofovirata (v obliki fumarata) v kombinaciji z emtricitabinom, kobicistatom in elvitegravirjem.

In vitro se alafenamidtenofovirat ne presnavlja s CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ali CYP2D6. Alafenamidtenofovirat se minimalno presnavlja s CYP3A4. Po sočasnem dajanju z efavirenzom, testnim zmernim induktorjem CYP3A, ni bilo značilnega vpliva na izpostavljenost alafenamidtenofoviratu. Po dajanju alafenamidtenofovirata je plazemska [14C]-radioaktivnost pokazala časovno odvisni profil, pri tem je bil alafenamidtenofovirat najbolj zastopana vrsta radioaktivnosti v prvih nekaj urah in sečna kislina v preostalem obdobju.

Izločanje

Emtricitabin se primarno izloča preko ledvic – celoten odmerek se izolira iz urina (približno 86 %) in iz blata (približno 14 %). 13 % odmerka emtricitabina je iz urina izoliranega v obliki treh presnovkov. Sistemski očistek emtricitabina je v povprečju 307 ml/min. Po peroralni uporabi zdravila je razpolovna doba izločanja emtricitabina približno 10 ur.

Končna razpolovna doba rilpivirina je približno 45 ur. Po enkratnem peroralnem odmerku [14C]-rilpivirina se je povprečno 85 % radioaktivnosti izločilo v blatu in 6,1 % v urinu. V blatu je bil delež nespremenjenega rilpivirina povprečno 25 % danega odmerka. V urinu so bili odkriti le sledovi nespremenjenega rilpivirina (< 1 % odmerka).

Ledvično izločanje nespremenjenega alafenamidtenofovirata je manj pomembna pot z < 1 % odmerka, izločenega v urinu. Alafenamidtenofovirijev fumarat se pretežno izloča po presnovi v tenofovir. Tenofovir se izloča preko ledvic tako z glomerularno filtracijo kot z aktivno tubularno sekrecijo.

Farmakokinetika pri posebnih populacijah

Starost, spol in etnična pripadnost

Za emtricitabin, rilpivirin ali alafenamidtenofovirat ni bilo identificirane klinično pomembne farmakokinetične razlike glede na starost, spol ali etnično pripadnost.

Pediatrična populacija

Farmakokinetične lastnosti rilpivirina pri pediatričnih bolnikih, okuženih z virusom HIV-1, starih od 12 do < 18 let, ki se predhodno niso zdravili s protiretrovirusnimi zdravili in ki prejemajo 25 mg rilpivirina enkrat dnevno, je bila primerljiva s tisto pri predhodno nezdravljenih odraslih, okuženih z virusom HIV-1, ki prejemajo 25 mg rilpivirina enkrat dnevno. V študiji C213 telesna masa

(33 do 93 kg) ni vplivala na farmakokinetične lastnosti rilpivirina pri pediatričnih bolnikih, kar je podobno ugotovitvam pri odraslih. Farmakokinetične lastnosti rilpivirina pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 12 let, se preučuje.

Izpostavljenosti emtricitabinu in alafenamidtenofoviratu v kombinaciji z elvitegravirom + kobicistatom, ki jih je doseglo 24 pediatričnih bolnikov, starih 12 do < 18 let, so bile podobne izpostavljenostim, doseženim pri predhodno nezdravljenih odraslih (preglednica 6).

Preglednica 6: Farmakokinetične lastnosti emtricitabina in alafenamidtenofovirata pri mladostnikih in odraslih, ki se predhodno niso zdravili s protiretrovirusnimi zdravili

 

 

Mladostniki

 

 

Odrasli

 

 

emtricitabin + alafenamidtenofovirat

emtricitabin + alafenamidtenofovirat

 

FTCa

TAFb

TFVb

FTCa

TAFc

TFVc

AUCtau (ng•h/ml)

14.424,4 (23,9)

242,8 (57,8)

275,8 (18,4)

11.714,1 (16,6)

206,4 (71,8)

292,6 (27,4)

Cmax (ng/ml)

2.265,0 (22,5)

121,7 (46,2)

14,6 (20,0)

2.056,3 (20,2)

162,2 (51,1)

15,2 (26,1)

Ctau (ng/ml)

102,4 (38,9)b

N/A

10,0 (19,6)

95,2 (46,7)

N/A

10,6 (28,5)

FTC = emtricitabin; TAF = alafenamidtenofovirat; TFV = tenofovir, N/A = ne velja

Podatki so predstavljeni kot povprečje (% CV).

an = 24 mladostnikov (GS-US-292-0106); n = 19 odraslih (GS-US-292-0102)

bn = 23 mladostnikov (GS-US-292-0106, populacijska FK-analiza)

cn = 539 (TAF) ali 841 (TFV) odraslih (GS-US-292-0111 in GS-US-292-0104, populacijska FK-analiza)

Ledvična okvara

Emtricitabin se v glavnem izloča prek ledvic, izpostavljenost emtricitabinu pa se poveča pri bolnikih z ledvično okvaro. Povprečna sistemska izpostavljenost emtricitabinu je bila večja pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µgh/ml) kot pri preskušancih z normalnim delovanjem ledvic

(11,8 µgh/ml).

Farmakokinetičnih lastnosti rilpivirina niso proučevali pri bolnikih z ledvično insuficienco. Ledvično izločanje rilpivirina je zanemarljivo. Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ali z ESRD so lahko koncentracije v plazmi zvišane zaradi spremenjene absorpcije, porazdelitve in/ali presnove zdravila kot posledica ledvične disfunkcije. Ker se rilpivirin močno veže na plazemske proteine, je malo verjetno, da ga bo hemodializa ali peritonealna dializa pomembno odstranila (glejte poglavje 4.9).

Klinično pomembnih razlik v farmakokinetičnih lastnostih alafenamidtenofovirata ali tenofovirja med zdravimi osebami in bolniki s hudo ledvično okvaro (ocenjeni CrCl od 15 do < 30 ml/min) v študijah z elvitegravirjem, ojačanim s kobicistatom, oz. z alafenamidtenofoviratom, niso opazili.

Jetrna okvara

Farmakokinetičnih lastnosti emtricitabina pri bolnikih z različnimi stopnjami jetrne insuficience niso proučevali, vendar jetrni encimi emtricitabina ne presnavljajo v pomembnem obsegu, zato je vpliv jetrne okvare verjetno omejen.

Rilpivirinijev klorid se pretežno presnavlja in izloča v jetrih. V študiji so primerjali 8 bolnikov z blago jetrno okvaro (stopnje A po Child-Pughu) z 8 ustreznimi kontrolnimi preiskovanci in 8 bolnikov z zmerno jetrno okvaro (stopnje B po Child-Pughu) z 8 ustreznimi kontrolnimi preiskovanci, pri čemer je bila izpostavljenost rilpivirinu iz več odmerkov za 47 % višja pri bolnikih z blago jetrno okvaro in 5 % višja pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro. Vendar pa ni mogoče izključiti, da se izpostavljenost farmakološko aktivnemu, nevezanemu rilpivirinu pomembno poveča pri zmerni okvari. Rilpivirina niso preučevali pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (stopnje C po Child-Pughu) (glejte poglavje 4.2).

Klinično pomembnih sprememb v farmakokinetičnih lastnostih alafenamidtenofovirata ali njegovega presnovka tenofovirja pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro niso opazili. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro so skupne plazemske koncentracije alafenamidtenofovirata in tenofovirja nižje kot pri osebah z normalnim delovanjem jeter. Po popravku za vezavo na beljakovine pa je plazemska koncentracija nevezanega (prostega) alafenamidtenofovirata pri bolnikih s hudo jetrno okvaro primerljiva s tisto pri osebah z normalnim delovanjem jeter.

Sočasna okužba z virusom hepatitisa B in/ali hepatitisa C

Farmakokinetične lastnosti emtricitabina, rilpivirina in alafenamidtenofovirata pri bolnikih s hkratno okužbo z virusom hepatitisa B in/ali C niso v celoti ovrednotili.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki za emtricitabin na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala, vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Predklinični podatki za rilpivirinijev klorid na osnovi študij farmakološke varnosti, porazdelitve zdravila, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala, vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoja ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Pri glodavcih so opazili toksičen vpliv na jetra, povezan z induciranjem jetrnega encima. Pri psih so opazili učinke, podobne holestazi.

Študije kancerogenosti z rilpivirinom pri miših in podganah so razkrile tumorogeni potencial, specifičen za te vrste, za katerega velja, da za ljudi ni pomemben.

Predklinične študije alafenamidtenofovirata pri podganah in psih so pokazale, da sta primarna ciljna organa toksičnosti kosti in ledvice. Toksičen vpliv na kosti so opazili kot zmanjšano mineralno gostoto kosti pri podganah in psih pri izpostavljenostih tenofovirju, ki so bile vsaj štirikrat večje kot

izpostavljenost, pričakovana pri dajanju zdravila Odefsey. Minimalna infiltracija histiocitov je bila prisotna v očesu psov pri izpostavljenosti alafenamidtenofoviratu in tenofovirju, ki je bila približno 4-krat oz. 17-krat večja od pričakovane po dajanju zdravila Odefsey.

V običajnih testih genotoksičnosti alafenamidtenofovirat ni bil mutagen ali klastogen.

Zaradi manjše izpostavljenosti tenofovirju pri podganah in miših po dajanju alafenamidtenofovirata v primerjavi z dizoproksiltenofovirijevim fumaratom so študije kancerogenosti in peri- ter postnatalne študije pri podganah izvedli samo z dizoproksiltenofovirijevim fumaratom. V običajnih študijah kancerogenega potenciala in vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoja se ni pokazalo posebno tveganje za človeka. Študije o vplivu na sposobnost razmnoževanja pri podganah in kuncih niso pokazale učinkov na parjenje, plodnost, nosečnost ali plod. Vendar pa je alafenamidtenofovirijev fumarat zmanjšal indeks viabilnosti in telesno maso mladičev v peri- in postnatalni študiji toksičnosti pri odmerkih, toksičnih za mater.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete

premreženi natrijev karmelozat laktoza (v obliki laktoze monohidrata) magnezijev stearat

mikrokristalna celuloza polisorbat 20

povidon

Filmska obloga

makrogol polivinilalkohol smukec

titanov dioksid (E171)

črni železov oksid (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

2 leti

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago. Plastenko shranjujte tesno zaprto.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Vsebnik iz polietilena visoke gostote (HDPE), s polipropilensko, za otroke varno zaporko z neprekinjeno nitko, obloženo z indukcijsko aktivirano aluminijasto folijo, ki vsebuje 30 filmsko obloženih tablet. Vsak vsebnik vsebuje silikagelsko sušilno sredstvo in poliestrsko vato.

Na voljo so naslednje velikosti pakiranj: škatle z 1 HDPE vsebnikom s po 30 filmsko obloženimi tabletami in škatle s po 90 (3 HDPE vsebniki po 30) filmsko obloženimi tabletami.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/16/1112/001

EU/1/16/1112/002

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 21. junij 2016

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept