Vsebina članka
- 1. IME ZDRAVILA
- 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
- 3. FARMACEVTSKA OBLIKA
- 4. KLINIČNI PODATKI
- 4.1 Terapevtske indikacije
- 4.2 Odmerjanje in način uporabe
- 4.3 Kontraindikacije
- 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi
- 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
- 4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje
- 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev
- 4.8 Neželeni učinki
- 4.9 Preveliko odmerjanje
- 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
- 6. FARMACEVTSKI PODATKI
- 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
- 8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM
- 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
- 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.
1.IME ZDRAVILA
Ofev 100 mg mehke kapsule
Ofev 150 mg mehke kapsule
2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Ena kapsula vsebuje 100 mg nintedaniba (v obliki esilata).
Ena kapsula vsebuje 150 mg nintedaniba (v obliki esilata).
Pomožna(e) snov(i) z znanim učinkom:
Ena kapsula vsebuje 1,2 mg sojinega lecitina.
Ena kapsula vsebuje 1,8 mg sojinega lecitina.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
3.FARMACEVTSKA OBLIKA
mehka kapsula (kapsula)
Zdravilo Ofev 100 mg mehke kapsule so neprozorne in podolgovate želatinske kapsule v barvi breskve, ki imajo na eni strani črno natisnjeno oznako podjetja Boehringer Ingelheim in številko “100”.
Zdravilo Ofev 150 mg mehke kapsule so neprozorne in podolgovate želatinske kapsule rjave barve, ki imajo na eni strani črno natisnjeno oznako podjetja Boehringer Ingelheim in številko “150”.
4.KLINIČNI PODATKI
4.1Terapevtske indikacije
Zdravilo Ofev je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z idiopatsko pljučno fibrozo (IPF).
4.2Odmerjanje in način uporabe
Zdravljenje z zdravilom Ofev mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem IPF.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 150 mg nintedaniba dvakrat na dan, ki ga je treba jemati v približno
Odmerek po 100 mg dvakrat na dan se priporoča samo za uporabo pri bolnikih, ki ne prenašajo odmerka po 150 mg dvakrat na dan.
Če bolnik pozabi vzeti priporočeni odmerek, naj ga ponovno vzame ob naslednjem načrtovanem času. Bolnik ne sme vzeti dodatnega odmerka, če odmerek izpusti. Ne sme se prekoračiti največjega priporočenega dnevnega odmerka 300 mg.
Prilagajanja odmerka
Poleg simptomatskega zdravljenja, če je potrebno, lahko obravnava neželenih učinkov pri zdravilu Ofev (glejte poglavji 4.4 in 4.8) vključuje zmanjšanje odmerka in začasno prekinitev, dokler specifični neželeni učinek ne bo izzvenel do ravni, ki omogoča nadaljevanje zdravljenja. Zdravljenje z zdravilom Ofev lahko nadaljujete s polnim odmerkom (150 mg dvakrat na dan) ali z zmanjšanim odmerkom (100 mg dvakrat na dan). Če bolnik ne prenaša odmerka po 100 mg dvakrat na dan, je treba zdravljenje z zdravilom Ofev ukiniti.
V primeru prekinitev zaradi zvišanja vrednosti
Posebne populacije
Starejši bolniki (≥ 65 let)
Pri starejših bolnikih na splošno niso opazili razlike glede varnosti in učinkovitosti. Začetnega odmerka ni treba v naprej prilagoditi samo zaradi bolnikove starosti. Vendar je verjetneje, da bodo bolniki, stari 75 let ali več, potrebovali zmanjšanje odmerka za obvladovanje neželenih učinkov (glejte poglavje 5.2).
Ledvična okvara
Manj kot 1 % enkratnega odmerka nintedaniba se izloči skozi ledvice (glejte poglavje 5.2). Bolnikom z blago do zmerno ledvično okvaro začetnega odmerka ni treba prilagajati. Varnosti, učinkovitosti in farmakokinetike nintedaniba pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) niso proučevali.
Jetrna okvara
Nintedanib se pretežno izloča z žolčem/blatom (> 90 %). Izpostavljenost se je povečala pri bolnikih z jetrno okvaro (Child Pugh A, Child Pugh B; glejte poglavje 5.2).Pri bolnikih z blago jetrno okvaro (Child Pugh A) je priporočeni odmerek zdravila Ofev 100 mg dvakrat dnevno na približno 12 ur. Pri bolnikih z blago jetrno okvaro (Child Pugh A) je treba razmisliti o možnosti začasne ali dokončne prekinitve zdravljenja zaradi obvladovanja neželenih učinkov. Varnosti in učinkovitosti nintedaniba niso proučili pri bolnikih z jetrno okvaro, razvrščeno kot B ali C po Child Pughovi lestvici. Zdravljenja bolnikov z zmerno (Child Pugh B) in hudo (Child Pugh C) jetrno okvaro z zdravilom Ofev ne priporoča (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Ofev pri otrocih, starih 0 do 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Ofev je namenjeno peroralni uporabi. Kapsule je treba zaužiti s hrano, pogoltniti cele z vodo; ne sme se jih žvečiti ali drobiti.
4.3Kontraindikacije
Preobčutljivost na nintedanib, arašide ali sojo ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi
Bolezni prebavil
Driska
V preskušanjih INPULSIS (glejte poglavje 5.1) je bila driska najpogostejši neželeni učinek prebavil, o katerem so poročali pri 62,4 % bolnikov zdravljenih z zdravilom Ofev, v primerjavi z
18,4 % bolnikov, ki so prejemali placebo (glejte poglavje 4.8). Pri večini bolnikov je bil neželeni
učinek blag do zmeren in se je pojavil v prvih 3 mesecih zdravljenja. Zaradi driske so zmanjšali odmerek pri 10,7 % bolnikov in ukinili zdravljenje z nintedanibom pri 4,4 % bolnikov.
Drisko je treba zdraviti takoj, ko se pojavijo prvi znaki, in sicer z ustrezno hidracijo in zdravili proti driski, npr. loperamidom, včasih je treba zdravljenje prekiniti. Zdravljenje lahko nadaljujete z zmanjšanim odmerkom (100 mg dvakrat na dan) ali s polnim odmerkom (150 mg dvakrat na dan). Pri trdovratni hudi driski, ki se na simptomatsko zdravljenje ne odziva, je treba zdravljenje z zdravilom Ofev ukiniti.
Navzea in bruhanje
Pogosta neželena učinka prebavil sta bila navzea in bruhanje (glejte poglavje 4.8). Pri večini bolnikov z navzeo in bruhanjem je bil dogodek blag do zmeren. Zaradi navzee so ukinili zdravljenje z nintedanibom pri 2,0 % bolnikov. Zaradi bruhanja so zdravljenje prekinili pri 0,8 % bolnikov.
Pri trdovratnih simptomih, ki kljub podporni oskrbi ne izginejo (vključno z zdravljenjem z antiemetiki), je morda treba odmerek zmanjšati ali zdravljenje prekiniti. Zdravljenje se lahko nadaljuje z zmanjšanim odmerkom (100 mg dvakrat na dan) ali s polnim odmerkom (150 mg dvakrat na dan). Pri trdovratnih simptomih je treba zdravljenje z zdravilom Ofev ukiniti.
Delovanje jeter
Varnosti in učinkovitosti zdravila Ofev niso proučevali pri bolnikih z zmerno (Child Pugh B) ali hudo (Child Pugh C) jetrno okvaro. Zato zdravljenje z zdravilom Ofev za te bolnike ni priporočljivo (glejte poglavje 4.2). Na podlagi večje izpostavljenosti se lahko poveča tudi tveganje za neželene dogodke pri bolnikih z blago jetrno okvaro (Child Pugh A). Bolnike z blago jetrno okvaro (Child Pugh A) je treba zdraviti z nižjim odmerkom zdravila Ofev (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Dajanje nintedaniba je bilo povezano z zvišano ravnjo jetrnih encimov (ALT, AST in alkalne fosfataze (ALKP),
Krvavitev
Zaviranje receptorja vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja
Bolniki z znanim tveganjem za krvavitve, vključno z bolniki z dedno nagnjenostjo h krvavitvam ali tisti, ki so pred začetkom zdravljenja z zdravilom prejemali polne odmerke antikoagulantov, niso bili vključeni v študije INPULSIS. V obdobju trženja zdravila so poročali o primerih krvavitev (vključno pri bolnikih, ki niso zdravljeni z antikoagulanti, in tistih, ki so zdravljeni z antikoagulanti ali drugimi zdravili, ki bi lahko povzročili krvavitve). Zato se lahko ti bolniki z zdravilom Ofev zdravijo le, če so pričakovane koristi večje od možnih tveganj.
Arterijski trombembolični dogodki
Bolniki z miokardnim infarktom ali možgansko kapjo v nedavni anamnezi so bili iz preskušanj INPULSIS izključeni. O arterijskih trombemboličnih dogodkih so poročali redko: pri 0,7 % bolnikov v skupini s placebom in pri 2,5 % bolnikov v skupini z nintedanibom. Čeprav so bili neželeni učinki, ki kažejo na ishemično bolezen srca, enakomerno razporejeni med skupino z nintedanibom in skupino s placebom, je doživel miokardni infarkt večji odstotek bolnikov v skupini z nintedanibom (1,6 %) v primerjavi s skupino s placebom (0,5 %). Pri zdravljenju bolnikov z večjim srčnožilnim tveganjem, vključno z znano koronarno arterijsko boleznijo, je potrebna previdnost. Če se pri njih pojavijo znaki ali simptomi akutne miokardne ishemije, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.
Venska trombembolija
V preskušanjih INPULSIS niso opazili povečanega tveganja za vensko trombembolijo pri bolnikih, zdravljenih z nintedanibom. Zaradi mehanizma delovanja nintedaniba je lahko pri bolnikih tveganje za trombembolične dogodke večje.
Predrtje prebavil
V preskušanjih INPULSIS niso opazili povečanega tveganja za predrtje prebavil pri bolnikih, zdravljenih z nintedanibom. Zaradi mehanizma delovanja nintedaniba je lahko pri bolnikih tveganje za predrtje prebavil večje. Posebno pozornost je treba nameniti zdravljenju bolnikov s predhodno abdominalno operacijo. Zdravilo Ofev se lahko uvede najmanj 4 tedne po abdominalni operaciji. Zdravljenje z zdravilom Ofev je treba trajno ukiniti pri bolnikih, pri katerih se pojavi predrtje prebavil.
- Vargatef - nintedanib
Seznam zdravil na recept. Substanca: "Nintedanib"
Hipertenzija
Dajanje zdravila Ofev lahko zviša krvni tlak. Sistemski krvni tlak je treba meriti periodično in kot je klinično indicirano.
Zapleti s celjenjem rane
V preskušanjih INPULSIS niso opazili večje pogostnosti slabšega celjenja ran. Zaradi mehanizma delovanja lahko nintedanib poslabša celjenje ran. Študij za proučevanje učinka nintedaniba na celjenje ran niso opravili. Zdravilo Ofev je zato dovoljeno uvesti ali v primeru perioperativne prekinitve nadaljevati njegovo jemanje le na podlagi klinične ocene ustreznega celjenja rane.
Sočasno dajanje s pirfenidonom
Sočasno zdravljenje z nintedanibom in pirfenidonom so preučili v študiji, zasnovani z vzporednimi skupinami, pri japonskih bolnikih z IPF. Štiriindvajset bolnikov so 28 dni zdravili z 150 mg nintedaniba dvakrat na dan (13 bolnikov je prejemalo nintedanib poleg kroničnega zdravljenja z običajnimi odmerki pirfenidona, medtem ko je 11 bolnikov prejemalo samo nintedanib). Zaradi kratkotrajne sočasne izpostavljenosti in majhnega števila bolnikov ni mogoče ugotoviti razmerja med koristjo in tveganjem pri sočasni uporabi s pirfenidonom.
Učinek na interval QT
V programu kliničnega preskušanja z nintedanibom niso opazili podaljšanja intervala QT (poglavje 5.1). Ker je znano, da nekateri drugi zaviralci
Alergijska reakcija
Znano je, da izdelki s sojo pri osebah z alergijo na sojo povzročajo alergijske reakcije, vključno z resno anafilaksijo. Pri bolnikih z znano alergijo na arašidove beljakovine je tveganje za resne reakcije na izdelke s sojo povečano.
4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Nintedanib je substrat
dajanju močnega induktorja
Močni induktorji
Encimi citokroma (CYP)
Le manjši obseg biotransformacije nintedaniba poteka po poteh CYP. V predkliničnih študijah nintedanib in njegovi presnovki, prosta kislina BIBF 1202 in njen glukuronid BIBF 1202, niso zavirali ali inducirali encimov CYP (glejte poglavje 5.2). Na podlagi presnove s CYP velja, da je verjetnost medsebojnega delovanja zdravil z nintedanibom majhna.
Sočasno dajanje z drugimi zdravili
Možnega medsebojnega delovanja nintedaniba s hormonskimi kontraceptivi niso proučevali.
4.6Plodnost, nosečnost in dojenje
Ženske v rodni dobi/kontracepcija
Nintedanib lahko povzroči poškodbe ploda pri ljudeh (glejte poglavje 5.3). Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom Ofev ne zanosijo. Svetovati jim je treba, naj med zdravljenjem z zdravilom Ofev in še najmanj 3 mesece po zadnjem odmerku uporabljajo ustrezno kontracepcijo. Ker učinka nintedaniba na presnovo in učinkovitost hormonskih kontraceptivov niso proučevali, je treba za preprečevanje nosečnosti kot drugo obliko kontracepcije uporabiti še pregradno metodo.
Nosečnost
Ni podatkov o uporabi zdravila Ofev pri nosečnicah, vendar predklinične študije pri živalih kažejo, da ima lahko zdravilna učinkovina vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Ker lahko nintedanib tudi pri ljudeh poškoduje plod, se ga med nosečnostjo ne sme uporabljati.
Ženskam je treba svetovati, naj obvestijo zdravnika ali farmacevta, če med zdravljenjem z zdravilom Ofev zanosijo.
Če bolnica med uporabo zdravila Ofev zanosi, je treba oceniti možno nevarnost za plod. Razmisliti je treba o ukinitvi zdravljenja z zdravilom Ofev.
Dojenje
Ni podatkov o izločanju nintedaniba in njegovih presnovkov v materino mleko.
Predklinične študije kažejo, da se pri podganah v obdobju laktacije v mleko izloča majhna količina nintedaniba in njegovih presnovkov (≤ 0,5 % uporabljenega odmerka). Tveganja za novorojenca/dojenčka ne moremo izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom Ofev je treba prenehati z dojenjem.
Plodnost
Na podlagi predkliničnih preiskav ni znakov vpliva na plodnost pri moških (glejte poglavje 5.3). Študije subkronične in kronične toksičnosti niso pokazale, da bi sistemska izpostavljenost, primerljiva izpostavljenosti največjemu priporočenemu odmerku pri ljudeh, 150 mg dvakrat na dan, imela škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja pri podganjih samicah (glejte poglavje 5.3).
4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev
Zdravilo Ofev ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnikom je treba svetovati, naj bodo med vožnjo ali upravljanjem s stroji med zdravljenjem z zdravilom Ofev previdni.
4.8Neželeni učinki
Povzetek varnostnega profila
Nintedanib so proučili v kliničnih preskušanjih s 1.529 bolniki z IPF. Podatki o varnosti v nadaljevanju temeljijo na dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah faze III, s 1.061 bolniki, v katerih so primerjali
Najpogostejši neželeni učinki, povezani z uporabo nintedaniba, vključujejo drisko, navzeo in bruhanje, bolečine v trebuhu, zmanjšan apetit, zmanjšanje telesne mase in zvečanje jetrnih encimov.
Za obravnavo izbranih neželenih učinkov glejte tudi poglavje 4.4.
Seznam neželenih učinkov
Spodnja preglednica prikazuje povzetek neželenih učinkov po organskih sistemih MedDRA in kategorijah pogostnosti.
V preglednici 1 so povzete pogostnosti neželenih učinkov zdravila (NUZ), o katerih so poročali v skupini z nintedanibom (638 bolnikov), združenih iz dveh s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj faze III, ki sta trajali 52 tednov ali iz obdobja trženja zdravila.
Pogostnosti kategorij so opredeljene po naslednjem dogovoru:
zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Za vsako skupino pogostnosti so neželeni učinki prikazani po padajoči resnosti.

Preglednica 1: | Povzetek neželenih učinkov po kategorijah pogostnosti |
| ||
Pogostnost | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Neznana |
| (≥ 1/10) | (≥ 1/100 < 1/10) | (≥ 1/1.000 < 1/100) | pogostnost |
Organski |
|
|
| (ni mogoče |
sistem |
|
|
| oceniti iz |
|
|
|
| razpoložljivih |
|
|
|
| podatkov) |
Bolezni krvi in |
|
| trombocitopenija |
|
limfatičnega |
|
|
|
|
sistema |
|
|
|
|
Presnovne in |
| zmanjšana telesna |
|
|
prehranske |
| masa, |
|
|
motnje |
| zmanjšan tek |
|
|
Žilne bolezni |
| krvavitev | hipertenzija |
|
Bolezni | driska, | bruhanje | pankreatitis |
|
prebavil | navzea, |
|
|
|
| bolečine v |
|
|
|
| trebuhu |
|
|
|
Bolezni jeter, | zvečana | zvečana vrednost | hiperbilirubinemija, | poškodba jeter |
žolčnika in | vrednostjetrn | alanin- | zvečana vrednost | zaradi zdravila |
žolčevodov | ih | aminotransferaze |
| |
| encimov | (ALT), | krvi (ALKP) |
|
|
| zvečana vrednost |
|
|
|
| aspartat- |
|
|
|
| aminotransferaze |
|
|
|
| (AST), |
|
|
|
| zvečana vrednost |
|
|
|
|
|
| |
|
| transferaze (GGT) |
|
|
Opis izbranih neželenih učinkov |
|
|
|
Driska
O driski so poročali pri 62,4 % bolnikov, zdravljenih z nintedanibom. Pri 3,3 % bolnikov zdravljenih z nintedanibom so poročali, da je bil dogodek resen. Več kot dve tretjini bolnikov, ki so imeli drisko, je o prvem pojavu driske poročalo že v prvih treh mesecih zdravljenja. Zaradi driska so ukinili zdravljenje 4,4 % bolnikov; sicer so dogodke obravnavali z zdravili proti driski, zmanjšanjem odmerka in prekinitvijo zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Zvečanje vrednosti jetrnih encimov
O zvečanju vrednosti jetrnih encimov (glejte poglavje 4.4) so poročali pri 13,6 % bolnikov, zdravljenih z nintedanibom. Zvečanja vrednosti jetrnih encimov so bila reverzibilna in niso povzročila klinično zaznavnega obolenja jeter.
Za nadaljnje informacije o posebnih populacijah, priporočene ukrepe in prilagajanje odmerjanja v primeru driske in zvečane vrednosti jetrnih encimov glejte poglavji 4.4 in 4.2.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
4.9Preveliko odmerjanje
Specifičnega antidota ali zdravljenja za preveliko odmerjanje zdravila Ofev ni. Dva bolnika v programu onkologije sta dobivala prevelik odmerek do največ 600 mg dvakrat na dan do osem dni. Neželeni učinki, ki so jih opazili, so bili skladni z znanim varnostnim profilom nintedaniba, tj. zvečanje vrednosti jetrnih encimov in prebavni simptomi. Oba bolnika sta po teh neželenih učinkih okrevala. V preskušanju INPULSIS je bil en bolnik nenamerno izpostavljen odmerku 600 mg na dan skupaj 21 dni. Neželeni učinek, ki ni bil ocenjen kot resen (nazofaringitis) se je pojavil in razrešil v obdobju nepravilnega odmerjanja, o drugih neželenih učinkih pa niso poročali. V primeru prevelikega odmerjanja je treba zdravljenje prekiniti in takoj uvesti ustrezne splošne podporne ukrepe.
5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
5.1Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjam na novotvorbe (citostatiki), zaviralci proteinskih kinaz, oznaka ATC: L01XE31.
Mehanizem delovanja
Nintedanib je zaviralec
Farmakodinamični učinki
Nintedanib zavira aktivacijo signalnih kaskad za FGFR in PDGFR, ki so bistvene za proliferacijo, migracijo in diferenciacijo pljučnih fibroblastov/miofibroblastov, celic, ki so odločilnega pomena v patologiji idiopatske pljučne fibroze. Možni vpliv zaviranja VEGFR z nintedanibom in antiangiogenska aktivnost nintedaniba na patologijo IPF trenutno niso povsem pojasnjeni. V predkliničnih modelih bolezni pljučne fibroze kaže nintedanib močno protifibrotsko in protivnetnoaktivnost. Nintedanib zavira proliferacijo, migracijo in transformacijo humanih pljučnih fibroblastov v miofibroblaste v pljučih bolnikov z IPF.
Klinična učinkovitost in varnost
Klinično učinkovitost nintedaniba so preučili pri bolnikih z IPF v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študija faze III z identično zasnovo
- Jentadueto - Boehringer Ingelheim International GmbH
- Beromun - Boehringer Ingelheim International GmbH
- Giotrif - Boehringer Ingelheim International GmbH
- Twynsta - Boehringer Ingelheim International GmbH
- Pradaxa - Boehringer Ingelheim International GmbH
- Praxbind - Boehringer Ingelheim International GmbH
Seznam zdravil na recept. Proizvajalec: "Boehringer Ingelheim International GmbH"
Primarni opazovani dogodek je bila letna stopnja upada forsirane vitalne kapacitete
Letna stopnja upada FVC
Letna stopnja upada FVC (v ml) se je značilno zmanjšala pri bolnikih, ki so prejemali nintedanib, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. Učinek zdravljenja je bil v obeh preskušanjih skladen. Za posamične in združene rezultate študij glejte preglednico 2.

Preglednica 2: Letna stopnja upada FVC (ml) v preskušanjih
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
| ||
| Združeno | |||||
| Placebo | Zdravilo | Placebo | Zdravilo | Placebo | Zdravilo |
|
| Ofev |
| Ofev |
| Ofev |
|
| 150 mg |
| 150 mg |
| 150 mg |
|
| dvakrat na |
| dvakrat na |
| dvakrat na |
|
| dan |
| dan |
| dan |
Število |
|
|
|
|
|
|
analiziranih |
|
|
|
|
|
|
bolnikov | ||||||
Ocena1 (SE) |
|
|
|
|
|
|
upada v | −239,9 | −114,7 | −207,3 | −113,6 | −223,5 | −113,6 |
52 tednih | (18,71) | (15,33) | (19,31) | (15,73) | (13,45) | (10,98) |
Primerjava s placebom |
|
|
|
|
| |
Razlika1 |
| 125,3 |
| 93,7 |
| 109,9 |
95 % IZ |
| (77,7; |
| (44,8; |
| (75,9; |
|
| 172,8) |
| 142,7) |
| 144,0) |
vrednost p |
| < 0,0001 |
| 0,0002 |
| < 0,0001 |
1 Ocenjeno na podlagi koeficienta naključnega regresijskega modela. IZ: interval zaupanja
Robustnost učinka nintedaniba pri zmanjšanju letne stopnje upada FVC je bila potrjena v vseh predhodno specificiranih analizah občutljivosti. Za bolnike z manjkajočimi podatki so v primarni analizi domnevali, da bo upad FVC po zadnji opaženi vrednosti podoben upadu pri drugih bolnikih v isti zdravljeni skupini. V analizi občutljivosti, kjer so domnevali, da bo upad FVC po zadnji opaženi vrednosti pri bolnikih z manjkajočimi podatki v 52. tednu enak kot pri vseh bolnikih, ki so prejemali placebo, je bila prilagojena razlika v letni stopnji upada med nintedanibom in placebom 113,9 ml/leto (95 % IZ 69,2; 158,5) v študiji
Poleg tega so podobne učinke opazili pri drugih opazovanih dogodkih delovanja pljuč, npr. v spremembi FVC od izhodišča v 52. tednu in v analizah odzivnih FVC, ki so dodatno utemeljile učinke nintedaniba na upočasnitev napredovanja bolezni. Za razvoj spremembe od izhodišča glede na čas v obeh skupinah zdravljenja na podlagi združene analize študij

Slika 1: Povprečna (SEM) opažena sprememba FVC od izhodišča (ml) glede na čas, združeni študiji
bid = dvakrat na dan
Analiza odzivnih FVC
V obeh preskušanjih INPULSIS je bil delež odzivnih FVC, opredeljen kot bolniki z absolutnim upadom napovedanega % FVC do 5 % (meja, ki nakazuje na večje tveganje za smrtnost pri IPF), značilno višji v skupini z nintedanibom v primerjavi s placebom. Podobne rezultate so opazili v analizah z bolj konservativnim pragom 10 %. Za posamične in združene rezultate študij glejte preglednico 3.

Preglednica 3: Delež odzivnih FVC pri 52. tednih v preskušanjih
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
| ||
| združeno | |||||
| Placebo | Zdravilo | Placebo | Zdravilo | Placebo | Zdravilo |
|
| Ofev |
| Ofev |
| Ofev |
|
| 150 mg |
| 150 mg |
| 150 mg |
|
| dvakrat na |
| dvakrat na |
| dvakrat na |
|
| dan |
| dan |
| dan |
Število |
|
|
|
|
|
|
analiziranih |
|
|
|
|
|
|
bolnikov | ||||||
|
|
|
|
|
| |
Število (%) |
|
|
|
|
|
|
odzivnih1 FVC | 78 (38,2) | 163 (52,8) | 86 (39,3) | 175 (53,2) | 164 (38,8) | 338 (53,0) |
Primerjava s placebom |
|
|
|
|
| |
Razmerje |
|
|
|
|
|
|
obetov |
| 1,85 |
| 1,79 |
| 1,84 |
95 % IZ |
| (1,28; 2,66) |
| (1,26; 2,55) |
| (1,43; 2,36) |
vrednost p2 |
| 0,0010 |
| 0,0011 |
| < 0,0001 |
|
|
|
|
|
| |
Število (%) |
|
|
|
|
|
|
odzivnih1 FVC | 116 (56,9) | 218 (70,6) | 140 (63,9) | 229 (69,6) | 256 (60,5) | 447 (70,1) |
Primerjava s placebom |
|
|
|
|
| |
Razmerje |
|
|
|
|
|
|
obetov |
| 1,91 |
| 1,29 |
| 1,58 |
95 % IZ |
| (1,32; 2,79) |
| (0,89; 1,86) |
| (1,21; 2,05) |
vrednost p2 |
| 0,0007 |
| 0,1833 |
| 0,0007 |
1Odzivni bolniki so tisti brez absolutnega upada nad 5 % ali več kot 10 % napovedane FVC %, odvisno od praga, z ocenitvijo FVC pri 52 tednih.
2Na podlagi logistične regresije.
Čas do napredovanja bolezni (≥
zmanjšalo pri bolnikih, zdravljenih z nintedanibom, v primerjavi s placebom. V združeni analizi je bilo razmerje tveganja

Preglednica 4: Pogostnost bolnikov z ≥ 10 % absolutnim poslabšanjem FVC ali smrtjo v 52. tednih in analiza časa do poslabšanja v preskušanjih
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
| ||
| združeno | |||||
| Placebo | Zdravilo | Placebo | Zdravilo | Placebo | Zdravilo |
|
| Ofev |
| Ofev |
| Ofev |
|
| 150 mg |
| 150 mg |
| 150 mg |
|
| dvakrat na |
| dvakrat na |
| dvakrat na |
|
| dan |
| dan |
| dan |
Število ogroženih |
|
|
|
|
|
|
bolnikov | ||||||
Bolniki z dogodki, | ||||||
N (%) | (40,7) | (24,3) | (42,0) | (29,8) | (41,4) | (27,1) |
Primerjava s placebom1 |
|
|
|
|
| |
vrednost p2 |
| 0,0001 |
| 0,0054 |
| < 0,0001 |
Razmerje tveganja3 |
| 0,53 |
| 0,67 |
| 0,60 |
95 % IZ |
| (0,39; 0,72) |
| (0,51; 0,89) |
| (0,49; 0,74) |
1 Na podlagi podatkov, zbranih v do 372 dneh (52 tednov + meja 7 dni). 2 Na podlagi testa
3 Na podlagi Coxovega regresijskega modela.
Sprememba od izhodišča v skupnem seštevku SGRQ v 52. tednu
Skupni seštevek SGRQ merjenja z zdravjem povezane kakovosti življenja
V preskušanju
Čas do prvega akutnega poslabšanja IPF
V preskušanju

Preglednica 5: Pogostnost bolnikov z akutnimi poslabšanji IPF v 52. tednih in analiza časa do prvega poslabšanja na podlagi dogodkov, o katerih so poročali raziskovalci v preskušanjih
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
| ||
|
| združeno | |||||
|
| Placebo | Zdravilo | Placebo | Zdravilo | Placebo | Zdravilo |
|
|
| Ofev |
| Ofev |
| Ofev |
|
|
| 150 mg |
| 150 mg |
| 150 mg |
|
|
| dvakrat na |
| dvakrat na |
| dvakrat na |
|
|
| dan |
| dan |
| dan |
Število ogroženih |
|
|
|
|
|
|
|
bolnikov |
| ||||||
Bolniki z dogodki, N |
|
|
|
|
|
|
|
(%) |
| 11 (5,4) | 19 (6,1) | 21 (9,6) | 12 (3,6) | 32 (7,6) | 31 (4,9) |
Primerjava s placebom1 |
|
|
|
|
|
| |
vrednost p2 |
|
| 0,6728 |
| 0,0050 |
| 0,0823 |
Razmerje |
|
|
|
|
|
|
|
tveganja3 |
|
| 1,15 |
| 0,38 |
| 0,64 |
95 % IZ |
|
| (0,54; 2,42) |
| (0,19; 0,77) |
| (0,39; 1,05) |
1 Na podlagi podatkov, zbranih v do 372 dneh (52 tednov + meja 7 dni). 2 Na podlagi testa
3 Na podlagi Coxovega regresijskega modela.
Vse neželene dogodke akutnega poslabšanja IPF, o katerih so poročali raziskovalci, je ocenila zakrita komisija za vrednotenje. Vnaprej specificirano analizo občutljivosti časa do prve "potrditve" akutnega poslabšanja IPF ali "suma" nanj so izvedli z združenimi podatki. Pogostnost bolnikov z vsaj 1 ovrednotenim poslabšanjem, ki se je pojavilo v 52 tednih, je bila manjša v skupini z nintedanibom (1,9 % bolnikov) kot v skupini s placebom (5,7 % bolnikov). Čas do analize dogodka ovrednotenega poslabšanja z uporabo združenih podatkov je pokazal razmerje tveganja
(95 % IZ 0,16; 0,65; p=0,0010). To kaže, da je bilo tveganje za prvo ocenjeno akutno poslabšanje IPF v vsaki časovni točki statistično značilno manjše v skupini z nintedanibom, kot v skupini s placebom.
Analiza preživetja
V vnaprej specificirani združeni analizi podatkov preživetja v preskušanjih INPULSIS je bila celokupna smrtnost v 52 tednih manjša v skupini z nintedanibom (5,5 % bolnikov) kot v skupini s placebom (7,8 % bolnikov). Analiza časa do smrti je pokazala, da je HR 0,70 (95 % IZ 0,43; 1,12; p=0,1399). Rezultati vseh opazovanih dogodkov preživetja (kot so smrtnost med zdravljenjem in smrtnost zaradi dihal) je pokazala dosledno številčno razliko v korist nintedaniba.

Preglednica 6: Smrtnost zaradi vseh razlogov v 52. tednih v preskušanjih
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
| ||
|
| združeno | |||||
|
| Placebo | Zdravilo | Placebo | Zdravilo | Placebo | Zdravilo |
|
|
| Ofev |
| Ofev |
| Ofev |
|
|
| 150 mg |
| 150 mg |
| 150 mg |
|
|
| dvakrat na |
| dvakrat na |
| dvakrat na |
|
|
| dan |
| dan |
| dan |
Število ogroženih |
|
|
|
|
|
|
|
bolnikov |
| ||||||
Bolniki z dogodki, N |
|
|
|
|
|
|
|
(%) |
| 13 (6,4) | 13 (4,2) | 20 (9,1) | 22 (6,7) | 33 (7,8) | 35 (5,5) |
Primerjava s placebom1 |
|
|
|
|
|
| |
vrednost p2 |
| 0,2880 |
| 0,2995 |
| 0,1399 | |
Razmerje |
|
|
|
|
|
| |
tveganja3 |
| 0,63 |
| 0,74 |
| 0,70 | |
95 % IZ |
| (0,29; 1,36) |
| (0,40; 1,35) |
| (0,43; 1,12) |
1 Na podlagi podatkov, zbranih v do 372 dneh (52 tednov + meja 7 dni). 2 Na podlagi testa
3 Na podlagi Coxovega regresijskega modela.
Podporni dokazi na podlagi rezultatov iz preskušanja faze II (1199.30) z zdravilom Ofev 150 mg dvakrat na dan
Dodatne dokaze o učinkovitosti so pridobili z randomiziranim, dvojno slepim, s placebom nadzorovanim preskušanjem za ugotavljanje odmerka faze II, ki je vključevalo skupino, ki je prejemala nintedanib po 150 mg dvakrat na dan.
Primarni opazovani dogodek, stopnja upada FVC v 52 tednih, je bil nižji v skupini z nintedanibom
Ocenjena povprečna sprememba skupnega seštevka SGRQ od izhodišča pri 52 tednih je bila 5,46 za placebo, kar kaže na slabšanje z zdravjem povezane kakovosti življenja, in
Število bolnikov z akutnim poslabšanjem IPF v obdobju 52 tednov je bilo manjše v skupini z nintedanibom (2,3 %, N=86) v primerjavi s placebom (13,8 %, N=87). Ocenjeno razmerje tveganja za nintedanib v primerjavi s placebom je bilo 0,16 (95 % IZ 0,04; 0,71; p=0,0054).
Interval QT
V študiji, namenjeni bolnikom z rakom ledvičnih celic, so zabeležene izmerjene vrednosti QT/QTc pokazale, da enkratni peroralni odmerek nintedaniba po 200 mg in večkratni peroralni odmerki nintedaniba po 200 mg, ki so jih dajali 15 dni dvakrat na dan, ne podaljšajo intervala QTcF.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Ofev za vse podskupine pediatrične populacije z IPF (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
5.2Farmakokinetične lastnosti
Absorpcija
Nintedanib je dosegel največje koncentracije v plazmi približno 2 do 4 ure po zaužitju mehke želatinske kapsule na tešče (razpon 0,5 do 8 ur). Absolutna biološka uporabnost odmerka 100 mg je bila 4,69 %
Po vnosu hrane se je izpostavljenost nintedanibu povečala za približno 20 % v primerjavi z uporabo na tešče (IZ: 95,3 do 152,5 %), absorpcija pa je bila upočasnjena (mediana tmax na tešče: 2,00 uri; s hrano: 3,98 ure).
Porazdelitev
Nintedanib se porazdeli v najmanj dveh fazah. Po intravenskem infundiranju so opazili velik porazdelitveni volumen (Vss: 1.050 l; 45,0 % gCV).
Vezava nintedaniba na beljakovine v plazmi je bila in vitro velika, z vezanim deležem kar 97,8 %. Smatra se, da je albumin v serumu najpomembnejša vezavna beljakovina. Nintedanib se prednostno porazdeljuje v plazmi z razmerjem med krvjo in plazmo 0,869.
Biotransformacija
Prevladujoča presnovna reakcija nintedaniba je hidrolizna cepitev s pomočjo esteraz, pri kateri nastane prosta kislina BIBF 1202, ki jo nato glukuronizirajo encimi uridin
Le manjši del biotransformacije nintedaniba je potekal po poteh CYP, pri čemer je prevladujoči vpleteni encim CYP 3A4. Glavnega od CYP odvisnega presnovka v študiji ADME pri ljudeh ni bilo mogoče zaznati v njihovi plazmi. Delež od CYP odvisne presnove in vitro je približno 5 % v primerjavi s približno 25 % cepitve estra. V predkliničnih študijah nintedanib, BIBF 1202 in njen glukuronid BIBF 1202 niso zavirali ali inducirali encimov CYP. Medsebojno delovanje med nintedanibom in substrati CYP, zaviralci CYP ali induktorji CYP zato ni pričakovano.
Izločanje
Skupni plazemski očistek po intravenskem infundiranju je bil velik (očistek: 1.390 ml/min;
28,8 % gCV). V 48 urah se je s sečem izločilo približno 0,05 % odmerka nespremenjene zdravilne učinkovine (31,5 % gCV) po peroralnem zaužitju in približno 1,4 % odmerka (24,2 % gCV) po intravenskem vnosu; ledvični očistek je bil 20 ml/min (32,6 % gCV). Glavna pot izločanja z zdravilom povezane radioaktivnosti po zaužitju [14C] nintedaniba je bila izločanje z blatom/žolčem
(93,4 % odmerka, 2,61 % gCV). Prispevek ledvičnega izločanja k skupnemu očistku je bil majhen (0,649 % odmerka, 26,3 % gCV). Skupno izločanje je veljalo za končano (nad 90 %) v 4 dneh po odmerjanju. Končni razpolovni čas nintedaniba je bil med 10 in 15 urami (gCV % približno 50 %).
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetiko nintedaniba je mogoče smatrati kot linearno glede na čas (to pomeni, da je podatke o enkratnem odmerku mogoče ekstrapolirati na podatke za večkratne odmerke). Kopičenje po večkratnem dajanju je bilo
Prenos
Nintedanib je substrat
Analiza populacijske farmokokinetike pri posebnih populacijah
- Glivec - L01XE01
- Zelboraf - L01XE15
- Inlyta - L01XE17
- Zykadia - L01XE
- Imatinib medac - L01XE01
Seznam zdravil na recept. ATC koda: "L01XE"
Farmakokinetične lastnosti nintedaniba so bile pri zdravih prostovoljcih podobne kot pri bolnikih z IPF in bolnikih z rakom. Na podlagi analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih z IPF in nedrobnoceličnim pljučnim rakom (N=1.191), ter opisnimi raziskavami na izpostavljenost nintedanibu niso vplivali spol (prilagojen za telesno maso), blaga ali zmerna ledvična okvara (ocenjeno z očistkom kreatinina), pitje alkohola in genotip
Starost
Izpostavljenost nintedanibu se je večala linearno s starostjo. Vrednost AUCτ,ss se je zmanjšala za 16 % pri
5 % populacije je bilo starejše od 75 let. Na podlagi modela PopPK so pri bolnikih, starih 75 let ali več, opazili povečano izpostavljenost nintedanibu za približno
Študij pri pediatrični populaciji niso izvedli.
Telesna masa
Opazili so inverzno korelacijo med telesno maso in izpostavljenostjo nintedanibu. Vrednost AUCτ,ss se je povečala za 25 % pri
Rasa
Geometrična srednja izpostavljenost nintedanibu je bila 33 % večja pri Kitajcih, Tajvancih in Indijcih, pri Korejcih pa 22 % manjša v primerjavi z belci (popravljena glede na telesno maso). Podatki za črnce so zelo omejeni, vendar v enakem razponu kot za belce.
Jetrna okvara
V namenski študiji z enojnim odmerkom faze I in v primerjavi z zdravimi osebami je bila izpostavljenost nintedanibu na podlagi Cmax in AUC
okvaro (Child Pugh A; 90 % IZ 1,3 – 3,7 za Cmax oz. 1,2 – 3,8 za AUC). Pri prostovoljcih z zmerno jetrno okvaro (Child Pugh B) je bila izpostavljenost v primerjavi z zdravimi osebami
podlagi Cmax (90 % IZ 4,4 – 13,2) oz.
Sočasno zdravljenje s pirfenidonom
V študiji, zasnovani z majhnimi vzporednimi skupinami pri japonskih bolnikih z IPF (13 bolnikov je prejemalo nintedanib poleg stalnega zdravljenja s standardnimi odmerki pirfenidona; 11 bolnikov je prejemalo samo nintedanib), se je izpostavljenost nintedanibu zmanjšala na 68,3 % na podlagi vrednosti AUC in na 59,2 % na podlagi vrednosti Cmax, če je bil nintedanib uporabljen sočasno s pirfenidonom, v primerjavi z dajanjem samega nintedaniba. Nintedanib ni vplival na farmakokinetiko pirfenidona (glejte poglavje 4.4).
5.3Predklinični podatki o varnosti
Splošna toksikologija
Študije toksičnosti po enkratnem odmerku pri podganah in miših kažejo na majhen akutni toksični potencial nintedaniba. V študijah toksičnosti po ponavljajočih se odmerkih pri podganah so bili neželeni učinki (npr. odebelitev epifiznih ploščic, lezije sekalcev) večinoma povezani z mehanizmom delovanja (tj. z zaviranjem
V študijah toksičnosti pri neglodalcih so zasledili drisko in bruhanje, ki sta ju spremljala zmanjšan vnos hrane in izguba telesne mase.
Pri podganah, psih in opicah Cynomolgus ni dokazov o zvečanju jetrnih encimov. Blaga zvečanja jetrnih encimov, ki niso posledica resnih neželenih učinkov, kot je driska, so opazili le pri opicah Rhesus.
Vpliv na sposobnost razmnoževanja
Pri podganah so smrtnost zarodka in ploda ter teratogene učinke opazili pri izpostavljenosti, manjši od izpostavljenosti ljudi pri največjem za ljudi priporočenem odmerku 150 mg dvakrat na dan. Pri ravneh izpostavljenosti, manjših od terapevtskih, so opazili tudi učinke na razvoj aksialnega okostja in razvoj velikih arterij.
Pri kuncih so smrtnost zarodka in ploda ter teratogene učinke opazili pri izpostavljenosti, ki je bila približno
V študiji razvoja pri podganah pred kotitvijo in po njej so opazili učinke na razvoj pred kotitvijo in po njej pri izpostavljenosti, ki je bila manjša od največjega priporočenega odmerka za ljudi.
Študija vpliva na sposobnost razmnoževanja pri samcih in zgodnjega razvoja zarodka do implantacije pri podganah ni razkrila učinkov na reproduktivni sistem niti na sposobnost razmnoževanja pri samcih.
Pri podganah so se majhne količine radioaktivno označenega nintedaniba in/ali njegovih presnovkov izločale v mleko (≤ 0,5 % uporabljenega odmerka).
Iz
Študije genotoksičnosti ne kažejo na mutageni potencial nintedaniba.
6.FARMACEVTSKI PODATKI
6.1Seznam pomožnih snovi
Vsebina kapsule trigliceridi, srednjeverižni trda maščoba
lecitin (sojin) (E322)
Ovojnica kapsule želatina
glicerol (85 %) titanov dioksid (E171)
rdeči železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172)
Tiskarsko črnilo glazura iz šelaka
črni železov oksid (E172) propilenglikol (E1520)

6.2Inkompatibilnosti
Navedba smiselno ni potrebna.
6.3Rok uporabnosti
3 leta
6.4Posebna navodila za shranjevanje
Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.
6.5Vrsta ovojnine in vsebina
Zdravilo Ofev 100 mg mehke kapsule/Ofev 150 mg mehke kapsule je na voljo v naslednjih velikostih pakiranj:
-30 x 1 mehka kapsula v perforiranem enoodmernem pretisnem omotu aluminij/aluminij
-60 x 1 mehka kapsula v perforiranem enoodmernem pretisnem omotu aluminij/aluminij
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.
7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
Nemčija
8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM
EU/1/14/979/001
EU/1/14/979/002
EU/1/14/979/003
EU/1/14/979/004
9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Datum prve odobritve: 15. januar 2015
10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA
Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.
Komentarji