Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ofev (nintedanib) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XE

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaOfev
ATC kodaL01XE
Substancanintedanib
ProizvajalecBoehringer Ingelheim International GmbH

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Ofev 100 mg mehke kapsule

Ofev 150 mg mehke kapsule

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena kapsula vsebuje 100 mg nintedaniba (v obliki esilata).

Ena kapsula vsebuje 150 mg nintedaniba (v obliki esilata).

Pomožna(e) snov(i) z znanim učinkom:

Ena kapsula vsebuje 1,2 mg sojinega lecitina.

Ena kapsula vsebuje 1,8 mg sojinega lecitina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

mehka kapsula (kapsula)

Zdravilo Ofev 100 mg mehke kapsule so neprozorne in podolgovate želatinske kapsule v barvi breskve, ki imajo na eni strani črno natisnjeno oznako podjetja Boehringer Ingelheim in številko “100”.

Zdravilo Ofev 150 mg mehke kapsule so neprozorne in podolgovate želatinske kapsule rjave barve, ki imajo na eni strani črno natisnjeno oznako podjetja Boehringer Ingelheim in številko “150”.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Ofev je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z idiopatsko pljučno fibrozo (IPF).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Ofev mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem IPF.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 150 mg nintedaniba dvakrat na dan, ki ga je treba jemati v približno 12-urnem razmiku.

Odmerek po 100 mg dvakrat na dan se priporoča samo za uporabo pri bolnikih, ki ne prenašajo odmerka po 150 mg dvakrat na dan.

Če bolnik pozabi vzeti priporočeni odmerek, naj ga ponovno vzame ob naslednjem načrtovanem času. Bolnik ne sme vzeti dodatnega odmerka, če odmerek izpusti. Ne sme se prekoračiti največjega priporočenega dnevnega odmerka 300 mg.

Prilagajanja odmerka

Poleg simptomatskega zdravljenja, če je potrebno, lahko obravnava neželenih učinkov pri zdravilu Ofev (glejte poglavji 4.4 in 4.8) vključuje zmanjšanje odmerka in začasno prekinitev, dokler specifični neželeni učinek ne bo izzvenel do ravni, ki omogoča nadaljevanje zdravljenja. Zdravljenje z zdravilom Ofev lahko nadaljujete s polnim odmerkom (150 mg dvakrat na dan) ali z zmanjšanim odmerkom (100 mg dvakrat na dan). Če bolnik ne prenaša odmerka po 100 mg dvakrat na dan, je treba zdravljenje z zdravilom Ofev ukiniti.

V primeru prekinitev zaradi zvišanja vrednosti aspartat-aminotransferaze (AST) ali alanin aminotransferaze (ALT) na > 3x zgornjo mejo normalnih vrednosti (ULN-upper limit of normal), se lahko zdravljenje z zdravilom Ofev po vrnitvi vrednosti aminotransferazna izhodiščno raven nadaljuje z zmanjšanim odmerkom (100 mg dvakrat na dan), nato pa se lahko poveča na polni odmerek (150 mg dvakrat na dan) (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Posebne populacije

Starejši bolniki (≥ 65 let)

Pri starejših bolnikih na splošno niso opazili razlike glede varnosti in učinkovitosti. Začetnega odmerka ni treba v naprej prilagoditi samo zaradi bolnikove starosti. Vendar je verjetneje, da bodo bolniki, stari 75 let ali več, potrebovali zmanjšanje odmerka za obvladovanje neželenih učinkov (glejte poglavje 5.2).

Ledvična okvara

Manj kot 1 % enkratnega odmerka nintedaniba se izloči skozi ledvice (glejte poglavje 5.2). Bolnikom z blago do zmerno ledvično okvaro začetnega odmerka ni treba prilagajati. Varnosti, učinkovitosti in farmakokinetike nintedaniba pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) niso proučevali.

Jetrna okvara

Nintedanib se pretežno izloča z žolčem/blatom (> 90 %). Izpostavljenost se je povečala pri bolnikih z jetrno okvaro (Child Pugh A, Child Pugh B; glejte poglavje 5.2).Pri bolnikih z blago jetrno okvaro (Child Pugh A) je priporočeni odmerek zdravila Ofev 100 mg dvakrat dnevno na približno 12 ur. Pri bolnikih z blago jetrno okvaro (Child Pugh A) je treba razmisliti o možnosti začasne ali dokončne prekinitve zdravljenja zaradi obvladovanja neželenih učinkov. Varnosti in učinkovitosti nintedaniba niso proučili pri bolnikih z jetrno okvaro, razvrščeno kot B ali C po Child Pughovi lestvici. Zdravljenja bolnikov z zmerno (Child Pugh B) in hudo (Child Pugh C) jetrno okvaro z zdravilom Ofev ne priporoča (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Ofev pri otrocih, starih 0 do 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Ofev je namenjeno peroralni uporabi. Kapsule je treba zaužiti s hrano, pogoltniti cele z vodo; ne sme se jih žvečiti ali drobiti.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na nintedanib, arašide ali sojo ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolezni prebavil

Driska

V preskušanjih INPULSIS (glejte poglavje 5.1) je bila driska najpogostejši neželeni učinek prebavil, o katerem so poročali pri 62,4 % bolnikov zdravljenih z zdravilom Ofev, v primerjavi z

18,4 % bolnikov, ki so prejemali placebo (glejte poglavje 4.8). Pri večini bolnikov je bil neželeni

učinek blag do zmeren in se je pojavil v prvih 3 mesecih zdravljenja. Zaradi driske so zmanjšali odmerek pri 10,7 % bolnikov in ukinili zdravljenje z nintedanibom pri 4,4 % bolnikov.

Drisko je treba zdraviti takoj, ko se pojavijo prvi znaki, in sicer z ustrezno hidracijo in zdravili proti driski, npr. loperamidom, včasih je treba zdravljenje prekiniti. Zdravljenje lahko nadaljujete z zmanjšanim odmerkom (100 mg dvakrat na dan) ali s polnim odmerkom (150 mg dvakrat na dan). Pri trdovratni hudi driski, ki se na simptomatsko zdravljenje ne odziva, je treba zdravljenje z zdravilom Ofev ukiniti.

Navzea in bruhanje

Pogosta neželena učinka prebavil sta bila navzea in bruhanje (glejte poglavje 4.8). Pri večini bolnikov z navzeo in bruhanjem je bil dogodek blag do zmeren. Zaradi navzee so ukinili zdravljenje z nintedanibom pri 2,0 % bolnikov. Zaradi bruhanja so zdravljenje prekinili pri 0,8 % bolnikov.

Pri trdovratnih simptomih, ki kljub podporni oskrbi ne izginejo (vključno z zdravljenjem z antiemetiki), je morda treba odmerek zmanjšati ali zdravljenje prekiniti. Zdravljenje se lahko nadaljuje z zmanjšanim odmerkom (100 mg dvakrat na dan) ali s polnim odmerkom (150 mg dvakrat na dan). Pri trdovratnih simptomih je treba zdravljenje z zdravilom Ofev ukiniti.

Delovanje jeter

Varnosti in učinkovitosti zdravila Ofev niso proučevali pri bolnikih z zmerno (Child Pugh B) ali hudo (Child Pugh C) jetrno okvaro. Zato zdravljenje z zdravilom Ofev za te bolnike ni priporočljivo (glejte poglavje 4.2). Na podlagi večje izpostavljenosti se lahko poveča tudi tveganje za neželene dogodke pri bolnikih z blago jetrno okvaro (Child Pugh A). Bolnike z blago jetrno okvaro (Child Pugh A) je treba zdraviti z nižjim odmerkom zdravila Ofev (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Dajanje nintedaniba je bilo povezano z zvišano ravnjo jetrnih encimov (ALT, AST in alkalne fosfataze (ALKP), gama-glutamil-transferaze (GGT) z možnim večjim tveganjem za bolnice. Zvišanje ravni aminotransferaz je bilo reverzibilno po zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja. Dajanje nintedaniba je bilo povezano tudi z zvišanjem ravni bilirubina in poškodbo jeter zaradi zdravila. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Ofev in nato periodično (npr. ob vsakem obisku bolnika) ali kot je klinično indicirano je treba določiti ravni jetrnih aminotransferaz in bilirubina. Če so izmerjene vrednosti aminotransferaz (AST ali ALT) > 3 x ULN, se priporoča zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja z zdravilom Ofev, bolnika pa je treba natančno spremljati. Ko se aminotransferaze vrnejo na izhodiščne vrednosti, se lahko zdravljenje z zdravilom Ofev nadaljuje s polnim odmerkom (150 mg dvakrat na dan) ali z zmanjšanim odmerkom (100 mg dvakrat na dan), nato pa postopoma zvišuje do polnega odmerka (glejte poglavje 4.2). Če so zvišane vrednosti jetrnih testov povezane s kliničnimi znaki ali simptomi poškodbe jeter, npr. z zlatenico, je treba zdravljenje z zdravilom Ofev trajno ukiniti. Raziskati je treba alternativne vzroke za zvečane jetrnih encimov.

Krvavitev

Zaviranje receptorja vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGFR-vascular endothelial growth factor receptor) lahko poveča tveganje za krvavitev. V preskušanjih INPULSIS z zdravilom Ofev je bila pogostnost pojava neželenega učinka krvavitve pri bolnikih, nekoliko višja v skupini, ki je prejemala zdravilo Ofev (10,3 %), kot v skupini, ki je prejemala placebo (7,8 %). Najpogostejša krvavitev je bila epistaksa, ki ni bila resna. Resne krvavitve so se pojavile z nizko pogostnostjo in podobno pogosto v obeh zdravljenih skupinah (placebo: 1,4 %; zdravilo Ofev: 1,3 %).

Bolniki z znanim tveganjem za krvavitve, vključno z bolniki z dedno nagnjenostjo h krvavitvam ali tisti, ki so pred začetkom zdravljenja z zdravilom prejemali polne odmerke antikoagulantov, niso bili vključeni v študije INPULSIS. V obdobju trženja zdravila so poročali o primerih krvavitev (vključno pri bolnikih, ki niso zdravljeni z antikoagulanti, in tistih, ki so zdravljeni z antikoagulanti ali drugimi zdravili, ki bi lahko povzročili krvavitve). Zato se lahko ti bolniki z zdravilom Ofev zdravijo le, če so pričakovane koristi večje od možnih tveganj.

Arterijski trombembolični dogodki

Bolniki z miokardnim infarktom ali možgansko kapjo v nedavni anamnezi so bili iz preskušanj INPULSIS izključeni. O arterijskih trombemboličnih dogodkih so poročali redko: pri 0,7 % bolnikov v skupini s placebom in pri 2,5 % bolnikov v skupini z nintedanibom. Čeprav so bili neželeni učinki, ki kažejo na ishemično bolezen srca, enakomerno razporejeni med skupino z nintedanibom in skupino s placebom, je doživel miokardni infarkt večji odstotek bolnikov v skupini z nintedanibom (1,6 %) v primerjavi s skupino s placebom (0,5 %). Pri zdravljenju bolnikov z večjim srčnožilnim tveganjem, vključno z znano koronarno arterijsko boleznijo, je potrebna previdnost. Če se pri njih pojavijo znaki ali simptomi akutne miokardne ishemije, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Venska trombembolija

V preskušanjih INPULSIS niso opazili povečanega tveganja za vensko trombembolijo pri bolnikih, zdravljenih z nintedanibom. Zaradi mehanizma delovanja nintedaniba je lahko pri bolnikih tveganje za trombembolične dogodke večje.

Predrtje prebavil

V preskušanjih INPULSIS niso opazili povečanega tveganja za predrtje prebavil pri bolnikih, zdravljenih z nintedanibom. Zaradi mehanizma delovanja nintedaniba je lahko pri bolnikih tveganje za predrtje prebavil večje. Posebno pozornost je treba nameniti zdravljenju bolnikov s predhodno abdominalno operacijo. Zdravilo Ofev se lahko uvede najmanj 4 tedne po abdominalni operaciji. Zdravljenje z zdravilom Ofev je treba trajno ukiniti pri bolnikih, pri katerih se pojavi predrtje prebavil.

Hipertenzija

Dajanje zdravila Ofev lahko zviša krvni tlak. Sistemski krvni tlak je treba meriti periodično in kot je klinično indicirano.

Zapleti s celjenjem rane

V preskušanjih INPULSIS niso opazili večje pogostnosti slabšega celjenja ran. Zaradi mehanizma delovanja lahko nintedanib poslabša celjenje ran. Študij za proučevanje učinka nintedaniba na celjenje ran niso opravili. Zdravilo Ofev je zato dovoljeno uvesti ali v primeru perioperativne prekinitve nadaljevati njegovo jemanje le na podlagi klinične ocene ustreznega celjenja rane.

Sočasno dajanje s pirfenidonom

Sočasno zdravljenje z nintedanibom in pirfenidonom so preučili v študiji, zasnovani z vzporednimi skupinami, pri japonskih bolnikih z IPF. Štiriindvajset bolnikov so 28 dni zdravili z 150 mg nintedaniba dvakrat na dan (13 bolnikov je prejemalo nintedanib poleg kroničnega zdravljenja z običajnimi odmerki pirfenidona, medtem ko je 11 bolnikov prejemalo samo nintedanib). Zaradi kratkotrajne sočasne izpostavljenosti in majhnega števila bolnikov ni mogoče ugotoviti razmerja med koristjo in tveganjem pri sočasni uporabi s pirfenidonom.

Učinek na interval QT

V programu kliničnega preskušanja z nintedanibom niso opazili podaljšanja intervala QT (poglavje 5.1). Ker je znano, da nekateri drugi zaviralci tirozin-kinaze učinkujejo na interval QT, je potrebna previdnost pri dajanju nintedaniba bolnikom, pri katerih se lahko razvije podaljšanje intervala QTc.

Alergijska reakcija

Znano je, da izdelki s sojo pri osebah z alergijo na sojo povzročajo alergijske reakcije, vključno z resno anafilaksijo. Pri bolnikih z znano alergijo na arašidove beljakovine je tveganje za resne reakcije na izdelke s sojo povečano.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

P-glikoprotein (P-gp)

Nintedanib je substrat P-gp (glejte poglavje 5.2). Sočasno dajanje z močnim zaviralcem P-gp, ketokonazolom, je povečalo izpostavljenost nintedanibu za 1,61-krat na podlagi AUC in za 1,83-krat na podlagi Cmax v namenskih študijah medsebojnega delovanja zdravil. V njih se je ob sočasnem

dajanju močnega induktorja P-gp rifampicina izpostavljenost nintedanibu zmanjšala za 50,3 % na podlagi AUC in za 60,3 % na podlagi Cmax v primerjavi z dajanjem samega nintedaniba. Pri sočasnem dajanju z zdravilom Ofev lahko močni zaviralci P-gp (npr. ketokonazol, eritromicin ali ciklosporin) povečajo izpostavljenost nintedanibu. V teh primerih je treba pri bolnikih skrbno spremljati prenašanje nintedaniba. Zdravljenje z zdravilom Ofev bo mogoče treba prekiniti, zmanjšati odmerek ali ukiniti (glejte poglavje 4.2).

Močni induktorji P-gp (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin in šentjanževka) lahko zmanjšajo izpostavljenost nintedanibu. Razmisliti je treba o alternativnem sočasnem zdravilu, ki P-gp inducira le malo ali pa sploh ne.

Encimi citokroma (CYP)

Le manjši obseg biotransformacije nintedaniba poteka po poteh CYP. V predkliničnih študijah nintedanib in njegovi presnovki, prosta kislina BIBF 1202 in njen glukuronid BIBF 1202, niso zavirali ali inducirali encimov CYP (glejte poglavje 5.2). Na podlagi presnove s CYP velja, da je verjetnost medsebojnega delovanja zdravil z nintedanibom majhna.

Sočasno dajanje z drugimi zdravili

Možnega medsebojnega delovanja nintedaniba s hormonskimi kontraceptivi niso proučevali.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi/kontracepcija

Nintedanib lahko povzroči poškodbe ploda pri ljudeh (glejte poglavje 5.3). Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom Ofev ne zanosijo. Svetovati jim je treba, naj med zdravljenjem z zdravilom Ofev in še najmanj 3 mesece po zadnjem odmerku uporabljajo ustrezno kontracepcijo. Ker učinka nintedaniba na presnovo in učinkovitost hormonskih kontraceptivov niso proučevali, je treba za preprečevanje nosečnosti kot drugo obliko kontracepcije uporabiti še pregradno metodo.

Nosečnost

Ni podatkov o uporabi zdravila Ofev pri nosečnicah, vendar predklinične študije pri živalih kažejo, da ima lahko zdravilna učinkovina vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Ker lahko nintedanib tudi pri ljudeh poškoduje plod, se ga med nosečnostjo ne sme uporabljati.

Ženskam je treba svetovati, naj obvestijo zdravnika ali farmacevta, če med zdravljenjem z zdravilom Ofev zanosijo.

Če bolnica med uporabo zdravila Ofev zanosi, je treba oceniti možno nevarnost za plod. Razmisliti je treba o ukinitvi zdravljenja z zdravilom Ofev.

Dojenje

Ni podatkov o izločanju nintedaniba in njegovih presnovkov v materino mleko.

Predklinične študije kažejo, da se pri podganah v obdobju laktacije v mleko izloča majhna količina nintedaniba in njegovih presnovkov (≤ 0,5 % uporabljenega odmerka). Tveganja za novorojenca/dojenčka ne moremo izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom Ofev je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Na podlagi predkliničnih preiskav ni znakov vpliva na plodnost pri moških (glejte poglavje 5.3). Študije subkronične in kronične toksičnosti niso pokazale, da bi sistemska izpostavljenost, primerljiva izpostavljenosti največjemu priporočenemu odmerku pri ljudeh, 150 mg dvakrat na dan, imela škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja pri podganjih samicah (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Ofev ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnikom je treba svetovati, naj bodo med vožnjo ali upravljanjem s stroji med zdravljenjem z zdravilom Ofev previdni.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Nintedanib so proučili v kliničnih preskušanjih s 1.529 bolniki z IPF. Podatki o varnosti v nadaljevanju temeljijo na dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah faze III, s 1.061 bolniki, v katerih so primerjali 52-tedensko zdravljenje z nintedanibom 150 mg dvakrat na dan s placebom (INPULSIS-1 in INPULSIS-2).

Najpogostejši neželeni učinki, povezani z uporabo nintedaniba, vključujejo drisko, navzeo in bruhanje, bolečine v trebuhu, zmanjšan apetit, zmanjšanje telesne mase in zvečanje jetrnih encimov.

Za obravnavo izbranih neželenih učinkov glejte tudi poglavje 4.4.

Seznam neželenih učinkov

Spodnja preglednica prikazuje povzetek neželenih učinkov po organskih sistemih MedDRA in kategorijah pogostnosti.

V preglednici 1 so povzete pogostnosti neželenih učinkov zdravila (NUZ), o katerih so poročali v skupini z nintedanibom (638 bolnikov), združenih iz dveh s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj faze III, ki sta trajali 52 tednov ali iz obdobja trženja zdravila.

Pogostnosti kategorij so opredeljene po naslednjem dogovoru:

zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Za vsako skupino pogostnosti so neželeni učinki prikazani po padajoči resnosti.

Preglednica 1:

Povzetek neželenih učinkov po kategorijah pogostnosti

 

Pogostnost

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Neznana

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 < 1/10)

(≥ 1/1.000 < 1/100)

pogostnost

Organski

 

 

 

(ni mogoče

sistem

 

 

 

oceniti iz

 

 

 

 

razpoložljivih

 

 

 

 

podatkov)

Bolezni krvi in

 

 

trombocitopenija

 

limfatičnega

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

Presnovne in

 

zmanjšana telesna

 

 

prehranske

 

masa,

 

 

motnje

 

zmanjšan tek

 

 

Žilne bolezni

 

krvavitev

hipertenzija

 

Bolezni

driska,

bruhanje

pankreatitis

 

prebavil

navzea,

 

 

 

 

bolečine v

 

 

 

 

trebuhu

 

 

 

Bolezni jeter,

zvečana

zvečana vrednost

hiperbilirubinemija,

poškodba jeter

žolčnika in

vrednostjetrn

alanin-

zvečana vrednost

zaradi zdravila

žolčevodov

ih

aminotransferaze

alkalne-fosfataze v

 

 

encimov

(ALT),

krvi (ALKP)

 

 

 

zvečana vrednost

 

 

 

 

aspartat-

 

 

 

 

aminotransferaze

 

 

 

 

(AST),

 

 

 

 

zvečana vrednost

 

 

 

 

gama-glutamil-

 

 

 

 

transferaze (GGT)

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

 

 

 

Driska

O driski so poročali pri 62,4 % bolnikov, zdravljenih z nintedanibom. Pri 3,3 % bolnikov zdravljenih z nintedanibom so poročali, da je bil dogodek resen. Več kot dve tretjini bolnikov, ki so imeli drisko, je o prvem pojavu driske poročalo že v prvih treh mesecih zdravljenja. Zaradi driska so ukinili zdravljenje 4,4 % bolnikov; sicer so dogodke obravnavali z zdravili proti driski, zmanjšanjem odmerka in prekinitvijo zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Zvečanje vrednosti jetrnih encimov

O zvečanju vrednosti jetrnih encimov (glejte poglavje 4.4) so poročali pri 13,6 % bolnikov, zdravljenih z nintedanibom. Zvečanja vrednosti jetrnih encimov so bila reverzibilna in niso povzročila klinično zaznavnega obolenja jeter.

Za nadaljnje informacije o posebnih populacijah, priporočene ukrepe in prilagajanje odmerjanja v primeru driske in zvečane vrednosti jetrnih encimov glejte poglavji 4.4 in 4.2.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Specifičnega antidota ali zdravljenja za preveliko odmerjanje zdravila Ofev ni. Dva bolnika v programu onkologije sta dobivala prevelik odmerek do največ 600 mg dvakrat na dan do osem dni. Neželeni učinki, ki so jih opazili, so bili skladni z znanim varnostnim profilom nintedaniba, tj. zvečanje vrednosti jetrnih encimov in prebavni simptomi. Oba bolnika sta po teh neželenih učinkih okrevala. V preskušanju INPULSIS je bil en bolnik nenamerno izpostavljen odmerku 600 mg na dan skupaj 21 dni. Neželeni učinek, ki ni bil ocenjen kot resen (nazofaringitis) se je pojavil in razrešil v obdobju nepravilnega odmerjanja, o drugih neželenih učinkih pa niso poročali. V primeru prevelikega odmerjanja je treba zdravljenje prekiniti in takoj uvesti ustrezne splošne podporne ukrepe.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjam na novotvorbe (citostatiki), zaviralci proteinskih kinaz, oznaka ATC: L01XE31.

Mehanizem delovanja

Nintedanib je zaviralec tirozin-kinaze v obliki majhne molekule, vključno z receptorji rastnega faktorja iz trombocitov (PDGFR-platelet derived growth factor receptors) α in β, receptorjev rastnega faktorja fibroblastov (FGFR-fibroblast growth factor receptors) 1-3 in receptorjev žilnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGFR-vascular endothelial growth factor receptors) 1-3. Nintedanib se kompetitivno veže na vezavno mesto adenozin trifosfata (ATP) teh receptorjev in zavira znotrajcelično signaliziranje. Poleg tega nintedanib zavira kinazo flt-3 (fms-podobno tirozin-protein kinazo), kinazo lck (za limfocite specifično tirozin-protein kinazo), kinazo lin (tirozin-protein kinazo lin) in kinazo src (proto-onkogeno tirozin-protein kinazo src).

Farmakodinamični učinki

Nintedanib zavira aktivacijo signalnih kaskad za FGFR in PDGFR, ki so bistvene za proliferacijo, migracijo in diferenciacijo pljučnih fibroblastov/miofibroblastov, celic, ki so odločilnega pomena v patologiji idiopatske pljučne fibroze. Možni vpliv zaviranja VEGFR z nintedanibom in antiangiogenska aktivnost nintedaniba na patologijo IPF trenutno niso povsem pojasnjeni. V predkliničnih modelih bolezni pljučne fibroze kaže nintedanib močno protifibrotsko in protivnetnoaktivnost. Nintedanib zavira proliferacijo, migracijo in transformacijo humanih pljučnih fibroblastov v miofibroblaste v pljučih bolnikov z IPF.

Klinična učinkovitost in varnost

Klinično učinkovitost nintedaniba so preučili pri bolnikih z IPF v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študija faze III z identično zasnovo (INPULSIS-1 (1199.32) in INPULSIS-2 (1199.34)). Bolniki s predvideno izhodiščno vrednostjo FVC < 50 % ali predvideno izhodiščno vrednostjo difuzijske zmogljivosti za ogljikov monoksid (DLCO korigirano z vrednostjo hemoglobina ) < 30 %, so bili izključeni iz kliničnih preskušanj. Bolnike so v razmerju 3:2 randomizirali za 52-tedensko zdravljenje z zdravilom Ofev 150 mg ali placebom dvakrat na dan.

Primarni opazovani dogodek je bila letna stopnja upada forsirane vitalne kapacitete (FVC-Forced Vital Capacity). Ključni sekundarni opazovani dogodki so bili sprememba skupnega seštevka od izhodišča po vprašalniku o dihanju bolnišnice St. Georg (SGRQ-Saint George's Respiratory Questionnaire) v 52. tednu in čas do prvega akutnega poslabšanja IPF.

Letna stopnja upada FVC

Letna stopnja upada FVC (v ml) se je značilno zmanjšala pri bolnikih, ki so prejemali nintedanib, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. Učinek zdravljenja je bil v obeh preskušanjih skladen. Za posamične in združene rezultate študij glejte preglednico 2.

Preglednica 2: Letna stopnja upada FVC (ml) v preskušanjih INPULSIS-1, INPULSIS-2 in združeni podatki -zdravljeni bolniki

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 in

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

Združeno

 

Placebo

Zdravilo

Placebo

Zdravilo

Placebo

Zdravilo

 

 

Ofev

 

Ofev

 

Ofev

 

 

150 mg

 

150 mg

 

150 mg

 

 

dvakrat na

 

dvakrat na

 

dvakrat na

 

 

dan

 

dan

 

dan

Število

 

 

 

 

 

 

analiziranih

 

 

 

 

 

 

bolnikov

Ocena1 (SE)

 

 

 

 

 

 

upada v

−239,9

−114,7

−207,3

−113,6

−223,5

−113,6

52 tednih

(18,71)

(15,33)

(19,31)

(15,73)

(13,45)

(10,98)

Primerjava s placebom

 

 

 

 

 

Razlika1

 

125,3

 

93,7

 

109,9

95 % IZ

 

(77,7;

 

(44,8;

 

(75,9;

 

 

172,8)

 

142,7)

 

144,0)

vrednost p

 

< 0,0001

 

0,0002

 

< 0,0001

1 Ocenjeno na podlagi koeficienta naključnega regresijskega modela. IZ: interval zaupanja

Robustnost učinka nintedaniba pri zmanjšanju letne stopnje upada FVC je bila potrjena v vseh predhodno specificiranih analizah občutljivosti. Za bolnike z manjkajočimi podatki so v primarni analizi domnevali, da bo upad FVC po zadnji opaženi vrednosti podoben upadu pri drugih bolnikih v isti zdravljeni skupini. V analizi občutljivosti, kjer so domnevali, da bo upad FVC po zadnji opaženi vrednosti pri bolnikih z manjkajočimi podatki v 52. tednu enak kot pri vseh bolnikih, ki so prejemali placebo, je bila prilagojena razlika v letni stopnji upada med nintedanibom in placebom 113,9 ml/leto (95 % IZ 69,2; 158,5) v študiji INPULSIS-1 in 83,3 ml/leto (95 % IZ 37,6; 129,0) v študiji INPULSIS-2.

Poleg tega so podobne učinke opazili pri drugih opazovanih dogodkih delovanja pljuč, npr. v spremembi FVC od izhodišča v 52. tednu in v analizah odzivnih FVC, ki so dodatno utemeljile učinke nintedaniba na upočasnitev napredovanja bolezni. Za razvoj spremembe od izhodišča glede na čas v obeh skupinah zdravljenja na podlagi združene analize študij INPULSIS-1 in INPULSIS-2 glejte sliko 1.

Slika 1: Povprečna (SEM) opažena sprememba FVC od izhodišča (ml) glede na čas, združeni študiji INPULSIS-1 in INPULSIS-2

bid = dvakrat na dan

Analiza odzivnih FVC

V obeh preskušanjih INPULSIS je bil delež odzivnih FVC, opredeljen kot bolniki z absolutnim upadom napovedanega % FVC do 5 % (meja, ki nakazuje na večje tveganje za smrtnost pri IPF), značilno višji v skupini z nintedanibom v primerjavi s placebom. Podobne rezultate so opazili v analizah z bolj konservativnim pragom 10 %. Za posamične in združene rezultate študij glejte preglednico 3.

Preglednica 3: Delež odzivnih FVC pri 52. tednih v preskušanjih INPULSIS-1, INPULSIS-2 in združeni podatki - zdravljeni bolniki

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 in

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

združeno

 

Placebo

Zdravilo

Placebo

Zdravilo

Placebo

Zdravilo

 

 

Ofev

 

Ofev

 

Ofev

 

 

150 mg

 

150 mg

 

150 mg

 

 

dvakrat na

 

dvakrat na

 

dvakrat na

 

 

dan

 

dan

 

dan

Število

 

 

 

 

 

 

analiziranih

 

 

 

 

 

 

bolnikov

5-% prag

 

 

 

 

 

 

Število (%)

 

 

 

 

 

 

odzivnih1 FVC

78 (38,2)

163 (52,8)

86 (39,3)

175 (53,2)

164 (38,8)

338 (53,0)

Primerjava s placebom

 

 

 

 

 

Razmerje

 

 

 

 

 

 

obetov

 

1,85

 

1,79

 

1,84

95 % IZ

 

(1,28; 2,66)

 

(1,26; 2,55)

 

(1,43; 2,36)

vrednost p2

 

0,0010

 

0,0011

 

< 0,0001

10-% prag

 

 

 

 

 

 

Število (%)

 

 

 

 

 

 

odzivnih1 FVC

116 (56,9)

218 (70,6)

140 (63,9)

229 (69,6)

256 (60,5)

447 (70,1)

Primerjava s placebom

 

 

 

 

 

Razmerje

 

 

 

 

 

 

obetov

 

1,91

 

1,29

 

1,58

95 % IZ

 

(1,32; 2,79)

 

(0,89; 1,86)

 

(1,21; 2,05)

vrednost p2

 

0,0007

 

0,1833

 

0,0007

1Odzivni bolniki so tisti brez absolutnega upada nad 5 % ali več kot 10 % napovedane FVC %, odvisno od praga, z ocenitvijo FVC pri 52 tednih.

2Na podlagi logistične regresije.

Čas do napredovanja bolezni (≥ 10-odstotni absolutni upad napovedanega % FVC ali smrt) V obeh preskušanjih INPULSIS se je tveganje za napredovanje bolezni statistično pomembno

zmanjšalo pri bolnikih, zdravljenih z nintedanibom, v primerjavi s placebom. V združeni analizi je bilo razmerje tveganja (HR-hazard ratio) 0,60, kar kaže na 40-odstotno zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni pri bolnikih, zdravljenih z nintedanibom, v primerjavi s placebom.

Preglednica 4: Pogostnost bolnikov z ≥ 10 % absolutnim poslabšanjem FVC ali smrtjo v 52. tednih in analiza časa do poslabšanja v preskušanjih INPULSIS-1, INPULSIS-2 in združeni podatki - zdravljeni bolniki

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 in

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

združeno

 

Placebo

Zdravilo

Placebo

Zdravilo

Placebo

Zdravilo

 

 

Ofev

 

Ofev

 

Ofev

 

 

150 mg

 

150 mg

 

150 mg

 

 

dvakrat na

 

dvakrat na

 

dvakrat na

 

 

dan

 

dan

 

dan

Število ogroženih

 

 

 

 

 

 

bolnikov

Bolniki z dogodki,

N (%)

(40,7)

(24,3)

(42,0)

(29,8)

(41,4)

(27,1)

Primerjava s placebom1

 

 

 

 

 

vrednost p2

 

0,0001

 

0,0054

 

< 0,0001

Razmerje tveganja3

 

0,53

 

0,67

 

0,60

95 % IZ

 

(0,39; 0,72)

 

(0,51; 0,89)

 

(0,49; 0,74)

1 Na podlagi podatkov, zbranih v do 372 dneh (52 tednov + meja 7 dni). 2 Na podlagi testa log-rank.

3 Na podlagi Coxovega regresijskega modela.

Sprememba od izhodišča v skupnem seštevku SGRQ v 52. tednu

Skupni seštevek SGRQ merjenja z zdravjem povezane kakovosti življenja (HRQoL-health related quality of life), je bil analiziran v 52. tednu. V študiji INPULSIS-2 so imeli bolniki, ki so dobivali placebo, večje povečanje skupnega seštevka SGRQ od izhodišča v primerjavi z bolniki, ki so prejemali nintedanib 150 mg dvakrat na dan. Poslabšanje HRQoL je bilo manjše v skupini z nintedanibom; razlika med skupinama zdravljenja je bila statistično značilna (-2,69; 95 % IZ: -4,95; -0,43; p=0,0197).

V preskušanju INPULSIS-1 je bilo povečanje skupnega seštevka SGRQ od izhodišča v 52. tednu primerljivo med skupinama z nintedanibom in placebom (razlika med skupinama zdravljenja: -0,05; 95 % IZ: -2,50; 2,40; p=0,9657). V združeni analizi preskušanj INPULSIS je bila ocenjena povprečna sprememba skupnega seštevka SGRQ od izhodišča do 52. tedna manjša v skupini z nintedanibom (3,53), kot v skupini s placebom (4,96), z razliko med skupinama zdravljenja -1,43 (95 % IZ: -3,09; 0,23; p=0,0923). Na splošno je bil učinek nintedaniba na z zdravjem povezano kakovost življenja, izmerjene kot skupni seštevek SGRQ, skromen, kar kaže na manjše poslabšanje kot pri placebu.

Čas do prvega akutnega poslabšanja IPF

V preskušanju INPULSIS-2 je bilo tveganje za prvo akutno poslabšanje IPF v 52 tednih značilno manjše pri bolnikih, ki so prejemali nintedanib v primerjavi s placebom, v preskušanju INPULSIS-1 ni bilo razlike med skupinami zdravljenja. V združeni analizi preskušanj INPULSIS je bilo tveganje opaženega prvega akutnega poslabšanja številčno manjše pri bolnikih, ki so prejemali nintedanib, v primerjavi s placebom. Za posamične in združene rezultate študij glejte preglednico 5.

Preglednica 5: Pogostnost bolnikov z akutnimi poslabšanji IPF v 52. tednih in analiza časa do prvega poslabšanja na podlagi dogodkov, o katerih so poročali raziskovalci v preskušanjih INPULSIS-1, INPULSIS-2 in združeni podatki - zdravljeni bolniki

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 in

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

združeno

 

 

Placebo

Zdravilo

Placebo

Zdravilo

Placebo

Zdravilo

 

 

 

Ofev

 

Ofev

 

Ofev

 

 

 

150 mg

 

150 mg

 

150 mg

 

 

 

dvakrat na

 

dvakrat na

 

dvakrat na

 

 

 

dan

 

dan

 

dan

Število ogroženih

 

 

 

 

 

 

 

bolnikov

 

Bolniki z dogodki, N

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

11 (5,4)

19 (6,1)

21 (9,6)

12 (3,6)

32 (7,6)

31 (4,9)

Primerjava s placebom1

 

 

 

 

 

 

vrednost p2

 

 

0,6728

 

0,0050

 

0,0823

Razmerje

 

 

 

 

 

 

 

tveganja3

 

 

1,15

 

0,38

 

0,64

95 % IZ

 

 

(0,54; 2,42)

 

(0,19; 0,77)

 

(0,39; 1,05)

1 Na podlagi podatkov, zbranih v do 372 dneh (52 tednov + meja 7 dni). 2 Na podlagi testa log-rank.

3 Na podlagi Coxovega regresijskega modela.

Vse neželene dogodke akutnega poslabšanja IPF, o katerih so poročali raziskovalci, je ocenila zakrita komisija za vrednotenje. Vnaprej specificirano analizo občutljivosti časa do prve "potrditve" akutnega poslabšanja IPF ali "suma" nanj so izvedli z združenimi podatki. Pogostnost bolnikov z vsaj 1 ovrednotenim poslabšanjem, ki se je pojavilo v 52 tednih, je bila manjša v skupini z nintedanibom (1,9 % bolnikov) kot v skupini s placebom (5,7 % bolnikov). Čas do analize dogodka ovrednotenega poslabšanja z uporabo združenih podatkov je pokazal razmerje tveganja (HR-hazard ratio) 0,32

(95 % IZ 0,16; 0,65; p=0,0010). To kaže, da je bilo tveganje za prvo ocenjeno akutno poslabšanje IPF v vsaki časovni točki statistično značilno manjše v skupini z nintedanibom, kot v skupini s placebom.

Analiza preživetja

V vnaprej specificirani združeni analizi podatkov preživetja v preskušanjih INPULSIS je bila celokupna smrtnost v 52 tednih manjša v skupini z nintedanibom (5,5 % bolnikov) kot v skupini s placebom (7,8 % bolnikov). Analiza časa do smrti je pokazala, da je HR 0,70 (95 % IZ 0,43; 1,12; p=0,1399). Rezultati vseh opazovanih dogodkov preživetja (kot so smrtnost med zdravljenjem in smrtnost zaradi dihal) je pokazala dosledno številčno razliko v korist nintedaniba.

Preglednica 6: Smrtnost zaradi vseh razlogov v 52. tednih v preskušanjih INPULSIS-1, INPULSIS-2 in združeni podatki - zdravljeni bolniki

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 in

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

združeno

 

 

Placebo

Zdravilo

Placebo

Zdravilo

Placebo

Zdravilo

 

 

 

Ofev

 

Ofev

 

Ofev

 

 

 

150 mg

 

150 mg

 

150 mg

 

 

 

dvakrat na

 

dvakrat na

 

dvakrat na

 

 

 

dan

 

dan

 

dan

Število ogroženih

 

 

 

 

 

 

 

bolnikov

 

Bolniki z dogodki, N

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

13 (6,4)

13 (4,2)

20 (9,1)

22 (6,7)

33 (7,8)

35 (5,5)

Primerjava s placebom1

 

 

 

 

 

 

vrednost p2

 

0,2880

 

0,2995

 

0,1399

Razmerje

 

 

 

 

 

 

tveganja3

 

0,63

 

0,74

 

0,70

95 % IZ

 

(0,29; 1,36)

 

(0,40; 1,35)

 

(0,43; 1,12)

1 Na podlagi podatkov, zbranih v do 372 dneh (52 tednov + meja 7 dni). 2 Na podlagi testa log-rank.

3 Na podlagi Coxovega regresijskega modela.

Podporni dokazi na podlagi rezultatov iz preskušanja faze II (1199.30) z zdravilom Ofev 150 mg dvakrat na dan

Dodatne dokaze o učinkovitosti so pridobili z randomiziranim, dvojno slepim, s placebom nadzorovanim preskušanjem za ugotavljanje odmerka faze II, ki je vključevalo skupino, ki je prejemala nintedanib po 150 mg dvakrat na dan.

Primarni opazovani dogodek, stopnja upada FVC v 52 tednih, je bil nižji v skupini z nintedanibom (-0,060 l/leto, N=84), kot v skupini s placebom (-0,190 l/leto, N=83). Ocenjena razlika med skupinama zdravljenja je bila 0,131 l/leto (95 % IZ 0,027; 0,235). Razlika med skupinama zdravljenja je dosegla nominalno statistično značilnost (p=0,0136).

Ocenjena povprečna sprememba skupnega seštevka SGRQ od izhodišča pri 52 tednih je bila 5,46 za placebo, kar kaže na slabšanje z zdravjem povezane kakovosti življenja, in -0,66 za nintedanib, kar kaže na stabilno z zdravjem povezano kakovost življenja. Ocenjena povprečna razlika za nintedanib v primerjavi s placebom je bila -6,12 (95 % IZ: -10,57; -1,67; p=0,0071).

Število bolnikov z akutnim poslabšanjem IPF v obdobju 52 tednov je bilo manjše v skupini z nintedanibom (2,3 %, N=86) v primerjavi s placebom (13,8 %, N=87). Ocenjeno razmerje tveganja za nintedanib v primerjavi s placebom je bilo 0,16 (95 % IZ 0,04; 0,71; p=0,0054).

Interval QT

V študiji, namenjeni bolnikom z rakom ledvičnih celic, so zabeležene izmerjene vrednosti QT/QTc pokazale, da enkratni peroralni odmerek nintedaniba po 200 mg in večkratni peroralni odmerki nintedaniba po 200 mg, ki so jih dajali 15 dni dvakrat na dan, ne podaljšajo intervala QTcF.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Ofev za vse podskupine pediatrične populacije z IPF (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Nintedanib je dosegel največje koncentracije v plazmi približno 2 do 4 ure po zaužitju mehke želatinske kapsule na tešče (razpon 0,5 do 8 ur). Absolutna biološka uporabnost odmerka 100 mg je bila 4,69 % (90-odstotni IZ: 3,615 do 6,078) pri zdravih prostovoljcih. Učinki prenašalca in precejšnja presnova med prvim prehodom zmanjšata absorpcijo in biološko uporabnost. Na sorazmernost z odmerkom je pokazalo povečanje izpostavljenosti nintedanibu (razpon odmerka 50 do 450 mg enkrat na dan in 150 do 300 mg dvakrat na dan). Koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so bile dosežene po največ enem tednu odmerjanja.

Po vnosu hrane se je izpostavljenost nintedanibu povečala za približno 20 % v primerjavi z uporabo na tešče (IZ: 95,3 do 152,5 %), absorpcija pa je bila upočasnjena (mediana tmax na tešče: 2,00 uri; s hrano: 3,98 ure).

Porazdelitev

Nintedanib se porazdeli v najmanj dveh fazah. Po intravenskem infundiranju so opazili velik porazdelitveni volumen (Vss: 1.050 l; 45,0 % gCV).

Vezava nintedaniba na beljakovine v plazmi je bila in vitro velika, z vezanim deležem kar 97,8 %. Smatra se, da je albumin v serumu najpomembnejša vezavna beljakovina. Nintedanib se prednostno porazdeljuje v plazmi z razmerjem med krvjo in plazmo 0,869.

Biotransformacija

Prevladujoča presnovna reakcija nintedaniba je hidrolizna cepitev s pomočjo esteraz, pri kateri nastane prosta kislina BIBF 1202, ki jo nato glukuronizirajo encimi uridin 5'-difosfo-glukuronoziltransferaze (UGT), in sicer UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, in UGT 1A10 v glukuronid BIBF 1202.

Le manjši del biotransformacije nintedaniba je potekal po poteh CYP, pri čemer je prevladujoči vpleteni encim CYP 3A4. Glavnega od CYP odvisnega presnovka v študiji ADME pri ljudeh ni bilo mogoče zaznati v njihovi plazmi. Delež od CYP odvisne presnove in vitro je približno 5 % v primerjavi s približno 25 % cepitve estra. V predkliničnih študijah nintedanib, BIBF 1202 in njen glukuronid BIBF 1202 niso zavirali ali inducirali encimov CYP. Medsebojno delovanje med nintedanibom in substrati CYP, zaviralci CYP ali induktorji CYP zato ni pričakovano.

Izločanje

Skupni plazemski očistek po intravenskem infundiranju je bil velik (očistek: 1.390 ml/min;

28,8 % gCV). V 48 urah se je s sečem izločilo približno 0,05 % odmerka nespremenjene zdravilne učinkovine (31,5 % gCV) po peroralnem zaužitju in približno 1,4 % odmerka (24,2 % gCV) po intravenskem vnosu; ledvični očistek je bil 20 ml/min (32,6 % gCV). Glavna pot izločanja z zdravilom povezane radioaktivnosti po zaužitju [14C] nintedaniba je bila izločanje z blatom/žolčem

(93,4 % odmerka, 2,61 % gCV). Prispevek ledvičnega izločanja k skupnemu očistku je bil majhen (0,649 % odmerka, 26,3 % gCV). Skupno izločanje je veljalo za končano (nad 90 %) v 4 dneh po odmerjanju. Končni razpolovni čas nintedaniba je bil med 10 in 15 urami (gCV % približno 50 %).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetiko nintedaniba je mogoče smatrati kot linearno glede na čas (to pomeni, da je podatke o enkratnem odmerku mogoče ekstrapolirati na podatke za večkratne odmerke). Kopičenje po večkratnem dajanju je bilo 1,04-kratno za Cmax in 1,38-kratno za AUCτ. Najmanjše koncentracije nintedaniba so ostale stabilne več kot eno leto.

Prenos

Nintedanib je substrat P-gp. Za možne interakcije nintedaniba s tem prenašalcem glejte poglavje 4.5. Pokazalo se je, da nintedanib in vitro ni substrat ali zaviralec OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ali MRP-2; niti ni substrat BCRP. In vitro so opazili le šibek zaviralni potencial na OCT-1, BCRP in P-gp, za katerega velja, da je klinično le malo pomemben. Enako velja za nintedanib kot substrat OCT-1.

Analiza populacijske farmokokinetike pri posebnih populacijah

Farmakokinetične lastnosti nintedaniba so bile pri zdravih prostovoljcih podobne kot pri bolnikih z IPF in bolnikih z rakom. Na podlagi analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih z IPF in nedrobnoceličnim pljučnim rakom (N=1.191), ter opisnimi raziskavami na izpostavljenost nintedanibu niso vplivali spol (prilagojen za telesno maso), blaga ali zmerna ledvična okvara (ocenjeno z očistkom kreatinina), pitje alkohola in genotip P-gp. Populacijske farmakokinetične analize nakazujejo zmerne učinke na izpostavljenost nintedanibu, ki so odvisni od starosti, telesne mase in rase (glejte spodaj). Na podlagi velike variabilnosti izpostavljenosti med posamezniki opaženi zmerni učinki ne veljajo za klinično pomembne (glejte poglavje 4.4).

Starost

Izpostavljenost nintedanibu se je večala linearno s starostjo. Vrednost AUCτ,ss se je zmanjšala za 16 % pri 45-letnem bolniku in povečala za 13 % pri 76-letnem bolniku v primerjavi z bolnikom s srednjo starostjo 62 let. Obravnavani razpon starosti v analizi je bil 29 do 85 let; približno

5 % populacije je bilo starejše od 75 let. Na podlagi modela PopPK so pri bolnikih, starih 75 let ali več, opazili povečano izpostavljenost nintedanibu za približno 20–25 % v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let.

Študij pri pediatrični populaciji niso izvedli.

Telesna masa

Opazili so inverzno korelacijo med telesno maso in izpostavljenostjo nintedanibu. Vrednost AUCτ,ss se je povečala za 25 % pri 50-kilogramskem bolniku (5. percentil) in zmanjšala za 19 % pri 100-kilogramskem (95. percentil) glede na tiste s srednjo telesno maso 71,5 kg.

Rasa

Geometrična srednja izpostavljenost nintedanibu je bila 33 % večja pri Kitajcih, Tajvancih in Indijcih, pri Korejcih pa 22 % manjša v primerjavi z belci (popravljena glede na telesno maso). Podatki za črnce so zelo omejeni, vendar v enakem razponu kot za belce.

Jetrna okvara

V namenski študiji z enojnim odmerkom faze I in v primerjavi z zdravimi osebami je bila izpostavljenost nintedanibu na podlagi Cmax in AUC 2,2-krat večja pri prostovoljcih z blago jetrno

okvaro (Child Pugh A; 90 % IZ 1,3 – 3,7 za Cmax oz. 1,2 – 3,8 za AUC). Pri prostovoljcih z zmerno jetrno okvaro (Child Pugh B) je bila izpostavljenost v primerjavi z zdravimi osebami 7,6-krat večja na

podlagi Cmax (90 % IZ 4,4 – 13,2) oz. 8,7-krat večja (90-% IZ 5,7 – 13,1) na podlagi AUC. Oseb s hudo jetrno okvaro (Child Pugh C) niso preučevali.

Sočasno zdravljenje s pirfenidonom

V študiji, zasnovani z majhnimi vzporednimi skupinami pri japonskih bolnikih z IPF (13 bolnikov je prejemalo nintedanib poleg stalnega zdravljenja s standardnimi odmerki pirfenidona; 11 bolnikov je prejemalo samo nintedanib), se je izpostavljenost nintedanibu zmanjšala na 68,3 % na podlagi vrednosti AUC in na 59,2 % na podlagi vrednosti Cmax, če je bil nintedanib uporabljen sočasno s pirfenidonom, v primerjavi z dajanjem samega nintedaniba. Nintedanib ni vplival na farmakokinetiko pirfenidona (glejte poglavje 4.4).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Splošna toksikologija

Študije toksičnosti po enkratnem odmerku pri podganah in miših kažejo na majhen akutni toksični potencial nintedaniba. V študijah toksičnosti po ponavljajočih se odmerkih pri podganah so bili neželeni učinki (npr. odebelitev epifiznih ploščic, lezije sekalcev) večinoma povezani z mehanizmom delovanja (tj. z zaviranjem VEGFR-2) nintedaniba. Te spremembe so poznane pri drugih zaviralcih VEGFR-2 in jih smatrajo kot učinek skupine zdravil.

V študijah toksičnosti pri neglodalcih so zasledili drisko in bruhanje, ki sta ju spremljala zmanjšan vnos hrane in izguba telesne mase.

Pri podganah, psih in opicah Cynomolgus ni dokazov o zvečanju jetrnih encimov. Blaga zvečanja jetrnih encimov, ki niso posledica resnih neželenih učinkov, kot je driska, so opazili le pri opicah Rhesus.

Vpliv na sposobnost razmnoževanja

Pri podganah so smrtnost zarodka in ploda ter teratogene učinke opazili pri izpostavljenosti, manjši od izpostavljenosti ljudi pri največjem za ljudi priporočenem odmerku 150 mg dvakrat na dan. Pri ravneh izpostavljenosti, manjših od terapevtskih, so opazili tudi učinke na razvoj aksialnega okostja in razvoj velikih arterij.

Pri kuncih so smrtnost zarodka in ploda ter teratogene učinke opazili pri izpostavljenosti, ki je bila približno 3-krat večja od največjega za ljudi priporočenega odmerka, vendar so vprašljiveučinke na razvoj aksialnega okostja in srca zarodka in ploda opazili že pri izpostavljenostih, manjših od največjega za ljudi priporočenega odmerka, 150 mg dvakrat na dan.

V študiji razvoja pri podganah pred kotitvijo in po njej so opazili učinke na razvoj pred kotitvijo in po njej pri izpostavljenosti, ki je bila manjša od največjega priporočenega odmerka za ljudi.

Študija vpliva na sposobnost razmnoževanja pri samcih in zgodnjega razvoja zarodka do implantacije pri podganah ni razkrila učinkov na reproduktivni sistem niti na sposobnost razmnoževanja pri samcih.

Pri podganah so se majhne količine radioaktivno označenega nintedaniba in/ali njegovih presnovkov izločale v mleko (≤ 0,5 % uporabljenega odmerka).

Iz 2-letnih študij kancerogenosti pri miših in podganah ni dokazov o kancerogenem potencialu nintedaniba.

Študije genotoksičnosti ne kažejo na mutageni potencial nintedaniba.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule trigliceridi, srednjeverižni trda maščoba

lecitin (sojin) (E322)

Ovojnica kapsule želatina

glicerol (85 %) titanov dioksid (E171)

rdeči železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172)

Tiskarsko črnilo glazura iz šelaka

črni železov oksid (E172) propilenglikol (E1520)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Zdravilo Ofev 100 mg mehke kapsule/Ofev 150 mg mehke kapsule je na voljo v naslednjih velikostih pakiranj:

-30 x 1 mehka kapsula v perforiranem enoodmernem pretisnem omotu aluminij/aluminij

-60 x 1 mehka kapsula v perforiranem enoodmernem pretisnem omotu aluminij/aluminij

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Nemčija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/14/979/001

EU/1/14/979/002

EU/1/14/979/003

EU/1/14/979/004

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 15. januar 2015

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept