Olysio (simeprevir) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - J05AE14

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

OLYSIO 150 mg trde kapsule

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena trda kapsula vsebuje 150 mg simeprevirja v obliki natrijevega simeprevirja.

Pomožne snovi z znanim učinkom: ena kapsula vsebuje 78,4 mg laktoze (v obliki laktoze monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula (kapsula)

Bela želatinska kapsula dolžine približno 22 mm z oznako "TMC435 150", natisnjeno s črnim barvilom.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo OLYSIO je indicirano v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje kroničnega hepatitisa C (CHC - chronic hepatitis C) pri odraslih bolnikih (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).

Za aktivnost, specifično za genotip virusa hepatitisa C (HCV), glejte poglavji 4.4 in 4.5.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom OLYSIO mora uvesti in spremljati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov s CHC.

Odmerjanje

Priporočeno odmerjanje zdravila OLYSIO je ena 150 mg kapsula enkrat na dan skupaj s hrano.

Zdravilo OLYSIO je treba uporabljati v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje CHC (glejte poglavje 5.1). Kadar se odločate za zdravilo OLYSIO skupaj s peginterferonom alfa in ribavirinom, je treba bolnike s HCV genotipa 1 pred začetkom zdravljenja testirati na prisotnost polimorfizma

NS3 Q80K (glejte poglavje 4.4).

Glejte tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila za zdravila, ki se uporabljajo v kombinaciji z zdravilom OLYSIO.

Priporočeno(a) zdravilo(a), ki se daje(jo) sočasno in trajanje zdravljenja s kombinirano terapijo z zdravilom OLYSIO je (so) opisano(i) v preglednicah1 in 2.

Preglednica 1: Priporočeno trajanje zdravljenja z zdravilom OLYSIO v kombinaciji s sofosbuvirjem in ribavirinom ali brez ribavirina pri bolnikih s HCV genotipa 1 ali 4

12 tednov OLYSIO + sofosbuvir (brez ribavirina) se lahko pretehta pri bolnikih z ocenjenim majhnim tveganjem za klinično napredovanje bolezni in možnostmi za kasnejše ponovno zdravljenje (glejte poglavji 4.4 in 5.1)

1Pred začetkom zdravljenja z zdravilom OLYSIO v kombinaciji s sofosbuvirjem lahko pri bolnikih s cirozo, okuženih s HCV genotipa 1a razmislite o testiranju na prisotnost polimorfizma Q80K (glejte poglavje 4.4).

2Dnevni odmerek ribavirina temelji na telesni masi (< 75 kg = 1.000 mg in ≥ 75 kg = 1.200 mg) in se daje peroralno v dveh razdeljenih odmerkih s hrano. Glejte tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila za ribavirin.

Preglednica 2: Priporočeno trajanje zdravljenja z zdravilom OLYSIO v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom1 pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1 ali 4

1Kadar se odločate za zdravljenje z zdravilom OLYSIO v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom pri bolnikih s HCV genotipa 1a, jih je treba pred uvedbo zdravljenja testirati na prisotnost polimorfizma NS3 Q80K (glejte poglavje 4.4).

2Po predhodnem zdravljenju z interferonom (pegiliranim ali nepegiliranim), skupaj z ribavirinom ali brez ribavirina (glejte poglavje 5.1).

3Priporočeno trajanje zdravljenja, pod pogojem, da bolnik ne doseže smernic za ukinitev zdravljenja (glejte preglednico 3).

Smernice za ukinitev zdravljenja glede na koncentracije RNK virusa hepatitisa C (HCV RNA) po 4, 12 in 24 tednih zdravljenja bolnikov, ki so prejemali zdravilo OLYSIO, peginterferon alfa in ribavirin, so navedene v preglednici 3.

Ukinitev zdravljenja pri bolnikih nezadostnim virološkim odzivom Zdravilo OLYSIO v kombinaciji s sofosbuvirjem

Smernic za ukinitev zdravljenja z zdravilom OLYSIO v kombinaciji s sofosbuvirjem ni.

Zdravilo OLYSIO v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom

Ker je malo verjetno, da bodo bolniki z nezadostnim virološkim odzivom dosegli trajni virološki odziv (SVR – sustained virologic response), je priporočljivo, da tem bolnikom zdravljenje ukinete. Pražne koncentracije HCV RNK, pri katerih je treba zdravljenje ukiniti, (tj. smernice za ukinitev zdravljenja), so prikazane v preglednici 3.

Preglednica 3: Smernice za ukinitev zdravljenja pri bolnikih z nezadostnim virološkim odzivom v času zdravljenja z zdravilom OLYSIO v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom

1V primeru izvida koncentracije HCV RNK ≥ 25 i.e./ml (po predhodni nezaznavni koncentraciji HCV RNK) je pred odločitvijo za ukinitev zdravljenja proti virusu hepatitisa C za potrditev izvida priporočljivo ponovno določiti koncentracijo HCV RNK.

Prilagajanje odmerkov ali začasna prekinitev zdravljenja z zdravilom OLYSIO

Odmerjanja zdravila OLYSIO se ne sme zmanjšati ali prekinjati, da ne bi prišlo do neuspeha zdravljenja. Če je treba zdravljenje z zdravilom OLYSIO prekiniti zaradi neželenih učinkov ali nezadostnega virološkega odziva v času zdravljenja, zdravila OLYSIO ne smete ponovno uvesti.

Prilagajanje odmerkov ali začasna prekinitev zdravljenja z zdravili, ki se uporabljajo v kombinaciji z zdravilom OLYSIO za zdravljenje CHC

Če se pojavijo neželeni učinki, ki bi bili lahko povezani z uporabo zdravil, ki se uporabljajo v kombinaciji z zdravilom OLYSIO za zdravljenje CHC in zaradi katerih bi bilo treba prilagoditi odmerjanje ali prekiniti zdravljenje s temi zdravili, je treba upoštevati navodila v povzetku glavnih značilnosti zdravila teh zdravil.

Če je zaradi katerega koli vzroka treba prekiniti zdravljenje z zdravili, ki se uporabljajo za zdravljenje CHC v kombinaciji z zdravilom OLYSIO, je treba ukiniti tudi zdravilo OLYSIO. Če se uporablja kombinacija zdravilo OLYSIO, sofosbuvir, ribavirin in je potrebno ukiniti ribavirin, se zdravljenje lahko nadaljuje samo z zdravilom OLYSIO in sofosbuvirjem (glejte poglavje 5.1).

Pozabljen odmerek

Če bolnik pozabi vzeti odmerek zdravila OLYSIO in to opazi v 12 urah od običajnega časa odmerjanja, mu naročite naj čimprej vzame pozabljeni odmerek zdravila OLYSIO s hrano, naslednji odmerek zdravila OLYSIO pa naj vzame po običajnem razporedu.

Če se bolnik na pozabljeni odmerek zdravila OLYSIO spomni po več kot 12 urah od običajnega časa odmerjanja, naj ne vzame pozabljenega odmerka zdravila OLYSIO, ampak naj nadaljuje z odmerjanjem zdravila OLYSIO skupaj s hrano po običajnem razporedu.

Posebne skupine bolnikov

Starejši (stari več kot 65 let)

Podatki o varnosti in učinkovitosti uporabe zdravila OLYSIO pri bolnikih, starejših od 65 let, so omejeni. Podatkov o varnosti in učinkovitosti uporabe zdravila OLYSIO pri bolnikih, starejših od 75 let, ni. Pri starostnikih prilagajanje odmerkov zdravila OLYSIO ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic prilagajanje odmerkov zdravila OLYSIO ni potrebno. Pri posameznikih s hudo okvaro ledvic so opažali povečano izpostavljenost simeprevirju. Zdravila OLYSIO niso proučevali pri bolnikih, okuženih s HCV in hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina manj kot 30 ml/min) ali končno ledvično odpovedjo, vključno z bolniki, ki potrebujejo hemodializo.

Izpostavljenost se lahko poveča pri bolnikih, okuženih s HCV in s hudo okvaro jeter, zato je pri predpisovanju zdravila OLYSIO tem bolnikom priporočljiva previdnost (glejte poglavje 5.2). Glede uporabe zdravil v kombinaciji z zdravilom OLYSIO pri bolnikih z okvaro ledvic glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila ustreznega zdravila.

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago okvaro jeter (razred A po Child-Pughu) prilagajanje odmerkov zdravila OLYSIO ni potrebno.

Uporaba zdravila OLYSIO pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter ni priporočljiva (razreda B ali C po Child-Pughu) (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Rasa

Prilagajanje odmerkov glede na rasno pripadnost ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila OLYSIO pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Sočasna okužba s HCV/virusom humane imunske pomanjkljivosti-1 (HIV-1)

Pri bolnikih s sočasno okužbo s HCV/HIV-1 prilagajanje odmerkov zdravila OLYSIO ni potrebno (glejte poglavja 4.8, 5.1 in 5.2).

Uporaba zdravila OLYSIO v kombinaciji s sofosbuvirjem: bolnike s sočasno okužbo s HCV/HIV-1 je treba zdraviti enako dolgo kot bolnike, ki so okuženi samo s HCV.

Uporaba zdravila OLYSIO v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom: bolnike s sočasno okužbo s HCV/HIV-1 je treba zdraviti enako dolgo kot bolnike, ki so okuženi samo s HCV, razen v primeru bolnikov s sočasno okužbo z obema virusoma in s cirozo: ti bolniki naj po zaključenem 12-tedenskem zdravljenju z zdravilom OLYSIO, peginterferonom alfa in ribavirinom dodatno

36 tednov prejemajo peginterferon alfa in ribavirin (do skupnega trajanja zdravljenja 48 tednov).

Za podatke o medsebojnem delovanju s posameznimi protiretrovirusnimi zdravili glejte poglavji 4.4 in 4.5.

Način uporabe

Zdravilo OLYSIO je treba jemati peroralno enkrat na dan, skupaj s hrano (glejte poglavje 5.2). Kapsule je treba pogoltniti cele.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Učinkovitosti zdravila OLYSIO niso preučevali pri bolnikih s HCV genotipa 2, 3, 5 ali 6, zato se zdravila OLYSIO pri teh bolnikih ne sme uporabljati (glejte poglavje 5.1).

Zdravila OLYSIO se ne sme uporabljati v monoterapiji. Zdravilo OLYSIO je treba predpisati v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje CHC.

Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom OLYSIO preberite povzetek glavnih značilnosti zdravila sočasno predpisanih zdravil. Opozorila in varnostni ukrepi povezani s temi zdravili veljajo tudi za uporabo pri zdravljenju v kombinaciji z zdravilom OLYSIO.

Kliničnih podatkov o uporabi zdravila OLYSIO za ponovno zdravljenje bolnikov, pri katerih zdravljenje HCV z zaviralci proteaze HCV NS3-4A ni bilo uspešno, ni (glejte poglavji 5.1 in 5.3).

Dekompenzacija in odpoved jeter

V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, ki so zdravilo OLYSIO prejemali v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom ali v kombinaciji s sofosbuvirjem, poročali o dekompenzaciji in odpovedi jeter, vključno s smrtnimi primeri. Vzročno povezavo je težko ugotoviti zaradi osnovne napredovale jetrne bolezni, kljub temu morebitnega tveganja ne moremo izključiti.

Zato je treba pri bolnikih z velikim tveganjem za dekompenzacijo in odpoved jeter spremljati teste delovanja jeter pred in med (kot je klinično indicirano) kombiniranim zdravljenjem z zdravilom OLYSIO.

Okvara jeter

Uporaba zdravila OLYSIO pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter ni priporočljiva (razreda B ali C po Child-Pughu) (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2).

Huda bradikardija in srčni blok

Pri uporabi zdravila OLYSIO v kombinaciji s sofosbuvirjem in amiodaronom so opazili primere bradikardije. Mehanizem tega pojava ni pojasnjen.

Ti pojavi so lahko življensko nevarni, zato se pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo OLYSIO v kombinaciji sofosbuvirjem, lahko amidaron uporablja le kadar so druga antiaritmična zdravila kontraindicirana ali jih bolnik ne prenaša.

Kadar je potrebno sočasno zdravljenje z amiodaronom, je priporočljivo skrbno spremljanje bolnika ob uvedbi kombiniranega zdravljenja z zdravilom OLYSIO in sofosbuvirjem. Bolnike, z velikom tveganjem za pojav bradikardije je treba 48 ur neprekinjeno spremljati v ustreznem kliničnem okolju. Zaradi dolgega razpolovnega časa izločanja amiodarona, je potrebno tudi ustrezno spremljanje bolnikov, ki so v preteklih mesecih prenehali jemati amiodaron in bodo začeli s kombiniranim zdravljenjem z zdravilom OLYSIO in sofosbuvirjem.

Vse bolnike, ki prejemajo zdravilo OLYSIO in sofosbuvir v kombinaciji z amiodaronom (z ali brez drugih zdravil, ki zmanjšujejo srčno frekvenco) je treba opozoriti na simptome bradikardije in srčnega bloka in jim svetovati naj v primeru pojava teh simptomov takoj poiščejo zdravniško pomoč.

Testiranje na prisotnost polimorfizma NS3 Q80K pred uvedbo zdravljenja pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1a

Zdravilo OLYSIO v kombinaciji s sofosbuvirjem

Pri bolnikih s cirozo, okuženih s HCV genotipa 1a, se lahko pred uvedbo zdravljenja z zdravilom OLYSIO v kombinaciji s sofosbuvirjem razmisli o testiranju na prisotnost polimorfizma NS3 Q80K (glejte poglavje 5.1).

Prisotnost polimorfizma NS3 Q80K (glejte poglavje 5.1), pri bolnikih s HCV genotipa 1 brez ciroze ni vplivala na učinkovitost simeprevirja v kombinaciji s sofosbuvirjem med priporočenim 12-tedenskem zdravljenjem.

Zdravilo OLYSIO v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom

Učinkovitost simeprevirja v kombinaciji s peginterferonom alfa in z ribavirinom je znatno zmanjšana pri bolnikih, okuženih s hepatitisom C genotipa 1a s polimorfizmom NS3 Q80K na začetku zdravljenja v primerjavi z bolniki, okuženimi s hepatitisom C genotipa 1a brez polimorfizmom NS3 Q80K (glejte poglavje 5.1). Pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1a se pred zdravljenjem z zdravilom OLYSIO v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom močno priporoča testiranje na prisotnost polimorfizma Q80K. Pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1a in s polimorfizmom Q80K in v primerih kjer testiranje ni možno, je treba razmisliti o alternativnem zdravljenju.

Sočasno dajanje z drugimi zdravili proti HCV z neposrednim delovanjem na viruse

Zdravilo OLYSIO se sme dajati sočasno z drugimi zdravili z neposrednim delovanjem na viruse le, če se na podlagi razpoložljivih podatkov oceni, da je korist zdravljenja večja od tveganj. Podatkov, ki bi podprli sočasno uporabo zdravila OLYSIO s telaprevirjem ali boceprevirjem, ni. Za te zaviralce HCV proteaze se predvideva, da so navzkrižno odporni, zato se njihova sočasna uporaba ne priporoča (glejte tudi poglavje 4.5).

Uporaba zdravila OLYSIO v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b

Bolniki, ki so bili v kliničnih študijah randomiziranih na simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b in ribavirinom so imeli številčno manjšo pogostnost doseganja SVR12, pogostejši virusni preboj in pogostejšo ponovitev bolezni v primerjavi z bolniki, ki so se zdravili s simeprevirjem v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a in ribavirinom (glejte poglavje 5.1).

Nosečnost in kontracepcija

Zdravilo OLYSIO se lahko uporablja med nosečnostjo ali pri ženskah v rodnem obdobje le, kadar koristi opravičujejo tveganja. Bolnice v rodnem obdobju morajo uporabljati učinkovito obliko kontracepcije (glejte poglavje 4.6).

Kontraindikacije in opozorila glede nosečnosti in zahteve po kontracepcije pri uporabi sočasnih zdravil veljajo tudi za zdravljenje v kombinaciji z zdravilom OLYSIO.

Ribavirin lahko povzroča prirojene nepravilnosti in/ali smrt izpostavljenega ploda, zato je treba zelo skrbno preprečevati nosečnost pri bolnicah in partnerkah moških bolnikov (glejte poglavje 4.6).

Fotosenzitivnost

Pri kombiniranem zdravljenju z zdravilom OLYSIO so opažali fotosenzitivnostne reakcije (glejte poglavje 4.8). Med zdravljenjem z zdravilom OLYSIO morajo biti bolniki seznanjeni glede tveganja za pojav fotosenzitivnostne reakcije in pomembnosti uporabe ustreznih sredstev za zaščito pred sončnimi žarki. Med zdravljenjem z zdravilom OLYSIO se je treba izogibati prekomernemu izpostavljanju sončni svetlobi in uporabi solarijev. Če se pojavijo fotosenzitivnostne reakcije, je treba razmisliti o prenehanju uporabe zdravila OLYSIO, bolnika pa spremljati do izboljšanja.

Izpuščaj

Pri kombiniranem zdravljenju z zdravilom OLYSIO so poročali o izpuščaju (glejte poglavje 4.8). Bolnike z blagim do zmernim izpuščajem je treba spremljati glede pojava napredovanja izpuščaja, vključno z razvojem znakov na sluznici ali sistemskih simptomov. Če se pojavi hud izpuščaj je treba zdravljenje z zdravilom OLYSIO in drugimi sočasnimi zdravili za zdravljenje CHC ukiniti, bolnike pa skrbno spremljati dokler simptomi ne izginejo.

Laboratorijske preiskave med zdravljenjem z zdravilom OLYSIO, peginterferonom alfa in ribavirinom Koncentracije HCV RNK je treba spremljati v 4. in 12. tednu zdravljenja ter glede na klinične indikacije (glejte tudi smernice glede trajanja in ukinitve zdravljenja v poglavju 4.2). Za spremljanje koncentracije HCV RNK med zdravljenjem je priporočljiva uporaba občutljive kvantitativne metode določanja koncentracije HCV RNK.

Za laboratorijske preiskave, ki jih je treba opraviti pred, med ter po zaključku zdravljenja s peginterferonom alfa in ribavirinom, vključno s hematološkimi in biokemijskimi preiskavami (koncentracije jetrnih encimov in bilirubina) ter test nosečnosti, preberite povzetek glavnih značilnosti zdravila obeh zdravil.

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Sočasna uporaba zdravila OLYSIO z zdravili, ki zmerno ali močno inducirajo ali zavirajo citokrom P450 3A (CYP3A4), ni priporočljiva, saj lahko bistveno zmanjša oziroma poveča izpostavljenost simeprevirju.

Za interakcije z drugimi zdravili glejte poglavje 4.5.

Sočasna okužba z virusom hepatitisa B (HBV)

Med zdravljenjem ali po zdravljenju z zdravili z direktnim delovanjem na viruse so poročali o reaktivaciji virusa hepatitisa B (HBV), nekateri primeri so bili smrtni. Pri vseh bolnikih je treba pred začetkom zdravljenja izvesti presejanje za HBV . Pri bolnikih s sočasno okužbo s HBV/HCV obstaja tveganje za reaktivacijo HBV, zato jih je treba spremljati in zdraviti po trenutno veljavnih kliničnih smernicah.

Bolniki po presaditvi organa

Sočasna uporaba zdravila OLYSIO s ciklosporinom ni priporočljiva, ker pomembno zveča izpostavljenost simeprevirju (glejte poglavje 4.5).

Pomožna snov v kapsulah zdravila OLYSIO

Kapsule zdravila OLYSIO vsebujejo laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zdravila, ki vplivajo na izpostavljenost simeprevirju

Poglavitni encim, ki sodeluje pri biotransformaciji simeprevirja, je CYP3A4 (glejte poglavje 5.2), zato lahko zaradi vpliva na CYP3A4 pride do klinično pomembnih učinkov drugih zdravil na farmakokinetiko simeprevirja. Sočasna uporaba zdravila OLYSIO z zmernimi ali močnimi zaviralci CYP3A4 lahko bistveno poveča izpostavljenost simeprevirju v plazmi, medtem ko lahko sočasna uporaba zmernih ali močnih induktorjev CYP3A4 bistveno zmanjša izpostavljenost simeprevirju v plazmi in zmanjša njegovo učinkovitost (glejte preglednico 4). Zato sočasna uporaba zdravila OLYSIO z učinkovinami, ki zmerno ali močno zavirajo ali inducirajo CYP3A4, ni priporočljiva. Privzem simeprevirja v jetrih je povezan s prenašalcem OATP1B1/3. Zaviralci OATP1B1/3, kot sta eltrombopag ali gemfibrozil, lahko povzročita zvečanje koncentracije simeprevirja v plazmi.

Zdravila, na katera vpliva simeprevir

Simeprevir blago zavira delovanje CYP1A2 in delovanje CYP3A4 v črevesju, ne vpliva pa na delovanje CYP3A4 v jetrih. Sočasna uporaba zdravila OLYSIO z zdravili, ki se presnavljajo predvsem s CYP3A4, lahko zveča koncentracijo teh zdravil v plazmi (glejte preglednico 4). Simeprevir in vivo ne vpliva na CYP2C9, CYP2C19 in CYP2D6.

Simeprevir zavira prenašalce OATP1B1/3, P-glikoprotein (P-gp) in BCRP. Sočasna uporaba zdravila OLYSIO z zdravili, ki so substrati prenašalcev OATP1B1/3, P-gp in BCRP, lahko zveča koncentracijo teh zdravil v plazmi (glejte preglednico 4).

Bolniki, ki se zdravijo z antagonisti vitamina K

Ker se delovanje jeter v času zdravljenja z zdravilom OLYSIO lahko spremeni, se priporoča natančno spremljanje vrednosti mednarodnega normaliziranega razmerja (INR).

Preglednica interakcij

V preglednici 4 so navedene dokazane in teoretične interakcije med simeprevirjem in izbranimi zdravili (navedena so razmerja geometričnega povprečja najmanjših kvadratov z 90-odstotnim intervalom zaupanja (90% IZ), pri čemer je povečanje ali zvišanje koncentracije označeno z znakom "↑", zmanjšanje ali znižanje z znakom "↓", stanje brez spremembe pa je označeno z znakom "↔"). Interakcijske študije so izvajali pri zdravih odraslih s priporočenim odmerkom 150 mg simeprevirja enkrat na dan, kjer ni navedeno drugače.

Preglednica 4: Interakcije in priporočila za odmerjanje z drugimi zdravili

ANTIARITMIKI

ANTIDEPRESIVI

Antagonisti histaminskih receptorjev H2

Protiretrovirusna zdravila – zaviralci proteaze (PI)

SEDATIVI/ANKSIOLITIKI

Smer puščice (↑ = zvečanje, ↓ = zmanjšanje, ↔ = ni spremembe) za vsak farmakokinetični parameter temelji na 90% intervalu zaupanja za razmerje geometrične sredine, ki je v okviru razpona 0,80 - 1,25 (↔) ali pod (↓) oziroma nad (↑) njim.

1V tej interakcijski študiji so uporabljali večji odmerek simeprevirja od priporočenega, da bi lahko ocenili največji učinek na sočasno uporabljano zdravilo. Priporočilo za odmerjanje se nanaša na priporočeni odmerek 150 mg simeprevirja enkrat na dan.

2Medsebojno delovanje med simeprevirjem in tem zdravilom so ocenjevali v farmakokinetični študiji faze 2 pri 20 bolnikih, okuženih s HCV.

3Primerjava s podatki zgodovinskih kontrol. Medsebojno delovanje med simeprevirjem in tem zdravilom so ocenjevali v farmakokinetični podštudiji v okviru študije faze 2 pri 22 bolnikih, okuženih s HCV.

4V tej interakcijski študiji so 50 mg simeprevirja v kombinaciji z darunavirjem oziroma ritonavirjem primerjali s 150 mg simeprevirja samostojno.

5Odmerek, prilagojen posameznemu bolniku po presoji zdravnika glede na lokalne klinične smernice.

6Primerjava s podatki zgodovinskih kontrol. Podatki iz študije faze 2 pri 9 bolnikih s presaditvijo jeter, okuženih s HCV.

7Primerjava s podatki zgodovinskih kontrol. Podatki iz študije faze 2 pri 11 bolnikih s presaditvijo jeter, okuženih s HCV.

8Medsebojno delovanje med simeprevirjem in tem zdravilom so ocenjevali v farmakokinetični študiji pri odraslih, odvisnih od opioidov, na stabilnem metadonskem vzdrževalnem zdravljenju.

* ketokonazol: oznaka ATC še ni dodeljena.

4.6Plodnost nosečnost in dojenje

Nosečnost

Pri nosečnicah niso opravili primernih in dobro nadzorovanih študij s simeprevirjem. Rezultati študij pri živalih kažejo učinke na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravilo OLYSIO se lahko uporablja med nosečnostjo ali pri ženskah v rodnem obdobje le, kadar koristi opravičujejo tveganja. Bolnice v rodnem obdobju morajo uporabljati učinkovito obliko kontracepcije.

Ker je treba zdravilo OLYSIO uporabljati sočasno z drugimi zdravili za zdravljenje CHC, veljajo kontraindikacije in opozorila pri teh zdravilih tudi za uporabo kombinacije z zdravilom OLYSIO (glejte poglavje 4.3).

Pri vseh živalskih vrstah, ki so bile izpostavljene ribavirinu, so dokazali pomembne teratogene in/ali embriocidne učinke tega zdravila. Bolnice in partnerke bolnikov morajo nadvse skrbno paziti, da ne bi zanosile. Bolnice, ki so v rodni dobi, in bolniki s partnerkami v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito metodo kontracepcije v času zdravljenja in po zaključku zdravljenja z ribavirinom še tako dolgo, kot je opredeljeno v Povzetku glavnih značilnosti zdravila za ribavirin.

Dojenje

Ni znano, ali se simprevir oziroma njegovi presnovki izločajo v materinem mleku. Po odmerjanju doječim podganam so v plazmi dojenih podgan izmerili določeno koncentracijo simeprevirja, verjetno zaradi izločanja simprevirja v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom OLYSIO, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

O vplivu simeprevirja na plodnost pri ljudeh ni podatkov. V študijah na živalih niso opazili vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo OLYSIO nima vpliva ali ima le zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Kombinirano zdravljenje z zdravilom OLYSIO in drugimi zdravili za zdravljenje CHC, lahko zmanjša bolnikovo sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Glede možnosti vpliva sočasno prejetih zdravil na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila teh zdravil.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Celokupni varnostni profil simeprevirja temelji na podatkih 580 bolnikov, okuženih s HCV

genotipa 1, ki so prejemali simeprevir v kombinaciji s sofosbuvirjem, z ribavirinom ali brez ribavirina (združeni podatki iz klinične študije faze 2 (študija HPC2002) in kliničnih študij faze 3 (HPC3017 in HPC3018)) in na podatkih 1.486 bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1, ki so prejemali simeprevir (ali placebo) v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom (združeni podatki kliničnih študij faze 2 (študiji C205 in C206) in kliničnih študij faze 3 (študije C208, C216 in HPC3007).

Varnostni profil simeprevirja pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 4 in HCV genotipa 1, ki so prejemali simeprevir v kombinaciji s sofosbuvirjem ali v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom, je primerljiv.

Simeprevir v kombinaciji s sofosbuvirjem

Varnostni profil simeprevirja v kombinaciji s sofosbuvirjem pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1, s cirozo ali brez ciroze, temelji na na združenih podatkih iz študije faze 2 (študija HPC2002) in študij faze 3 (študiji HPC3017 in HPC3018), v katere so vključili 472 bolnikov, ki so prejemali simeprevir s sofosbuvirjem brez ribavirina (155, 286 in 31 bolnikov je prejelo 8, 12 oziroma 24 tednov zdravljenja) in 108 bolnikov, ki so prejemali simeprevir s sofosbuvirjem in ribavirinom (po 54 bolnikov je prejelo 12 oziroma 24 tednov zdravljenja).

Večina poročanih neželenih učinkov je bila stopnje jakosti 1. O stopnji 2 in 3 so poročali pri 3,5% (n = 10) oziroma pri 0,3% (n = 1) bolnikov, ki so 12 tednov prejemali simeprevir in sofosbuvir. O neželenih učinkih stopnje 4 niso poročali. Pri bolnikih, ki so 24 tednov prejemali simeprevir v

kombinaciji s sofosbuvirjem, o neželenih učinkih stopnje 2 ali 3 niso poročali. Pri 1 bolniku (3,2%) se je pojavil neželeni učinek stopnje 4 (‘zvečanje koncentracije bilirubina’). O resnih neželenih učinkih niso poročali.

Najpogosteje poročani neželeni učinki (s pogostnostjo ≥ 5% po 12 ali 24 tednih zdravljenja) so bili izpuščaj, srbenje, zaprtje in fotosenzitivne reakcije (glejte poglavje 4.4).

V 12-tedenski skupini je zaradi neželenih učinkov zdravljenje prekinil 1 bolnik (0,3%), v 24-tedenski skupini pa zdravljenja ni prekinil noben bolnik.

Simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom

Varnostni profil simeprevirja v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1, temelji na združenih podatkih iz študij faze 2 in študij faze 3

(študije C205, C206, C208, C216 in HPC3007), v katerih je sodelovalo 924 bolnikov, ki so prejemali 150 mg simeprevirja enkrat na dan 12 tednov in 540 bolnikov, ki so prejemali placebo s peginterferonom alfa in z ribavirinom.

V bazi združenih podatkov o varnosti študij faze 3 je večina neželenih učinkov, poročanih v 12 tednih zdravljenja s simeprevirjem, dosegla stopnjo jakosti 1 do 2. O neželenih učinkih stopnje 3 ali 4 so poročali pri 3,1% bolnikov, ki so prejemali simeprevir skupaj s peginterferonom alfa in z ribavirinom, v primerjavi z 0,5% pri bolnikih, ki so prejemali placebo skupaj s peginterferonom alfa in z ribavirinom. O resnih neželenih učinkih so poročali pri 0,3% bolnikov, ki so prejemali simeprevir

(2 fotosenzitivnostna dogodka, ki sta zahtevala hospitalizacijo), in pri nobenem od tistih, ki so prejemali placebo skupaj s peginterferonom alfa in z ribavirinom.

V prvih 12 tednih zdravljenja so najpogosteje (pri ≥ 5%) poročali o naslednjih neželenih učinkih: navzea, izpuščaj, srbenje, dispneja, zvečanje koncentracije bilirubina v krvi in fotosenzitivnostna reakcija (glejte poglavje 4.4).

Do prekinitve uporabe simeprevirja zaradi neželenih učinkov je prišlo pri 0,9% bolnikov, ki so prejemali simeprevir skupaj s peginterferonom alfa in z ribavirinom.

Tabelarični prikaz neželenih učinkov

Neželeni učinki simeprevirja v kombinaciji s sofosbuvirjem ali v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom, o katerih so poročali pri odraslih bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1, so navedeni v preglednici 5. Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti: zelo pogosti

(≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000).

Preglednica 5: Neželeni učinki, ugotovljeni s simeprevirjem v kombinaciji s sofosbuvirjem ali s simeprevirjem v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom1

1Simeprevir v kombinaciji s sofosbuvirjem: združene študije HPC2002, HPC3017 in HPC3018 (12 tednov) ali študija HPC2002 (24 tednov); simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa and ribavirinom: združene študije faze 3 C208, C216 in HPC3007 (prvih 12 tednov zdravljenja).

* Za podrobne podatke glejte spodnje poglavje.

Opis izbranih neželenih učinkov

Izpuščaj in srbenje

Večina primerov izpuščaja in srbenja pri bolnikih, ki so prejemali simeprevir, je bila blagih ali zmernih (stopnje 1 ali 2).

Simeprevir v kombinaciji s sofosbuvirjem: o izpuščaju in srbenju so poročali pri 8,0% oziroma 8,4% bolnikov, ki so zdravljenje prejemali 12 tednov, v primerjavi z 12,9% oziroma 3,2% bolnikov, ki so zdravljenje prejemali 24 tednov (vse stopnje). O izpuščaju stopnje 3, ki je vodil v prekinitev zdravljenja, so poročali pri enem bolniku (0,3%; skupina, ki je zdravljenje prejemala 12 tednov); pri nobenem bolniku se ni pojavil izpuščaj stopnje 4. Pri nobenem bolniku se ni pojavilo srbenje stopnje 3 ali 4 in noben bolnik ni zaradi srbenja prekinil zdravljenja.

Med 12-tedenskim zdravljenjem s simeprevirjem v kombinaciji s sofosbuvirjem brez ribavirina v študiji HPC2002 so o izpuščaju (skupni termin) poročali pri 10,7% bolnikov v primerjavi z 20,4% bolnikov, ki so 12 tednov prejemali simeprevir v kombinaciji s sofosbuvirjem in ribavirinom.

Simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom: med 12 tedenskim zdravljenjem s simeprevirjem so o izpuščaju in srbenju poročali pri 21,8% in 21,9% bolnikov, ki so se zdravili s simeprevirjem, v primerjavi s 16,6% in 14,6% bolnikov, ki so se zdravili s placebom (vse stopnje, združeni podatki iz študij faze 3). Izpuščaj ali srbenje stopnje 3 sta se pojavila pri 0,5% oziroma 0,1% bolnikov, ki so prejemali simeprevir. Do prekinitve zdravljenja s simeprevirjem zaradi izpuščaja ali srbenja je prišlo pri 0,8% in 0,1% bolnikov, ki so se zdravili s simeprevirjem, v primerjavi z 0,3% in 0% bolnikov, ki so prejemali placebo.

Zvečana koncentracija bilirubina v krvi

Pri bolnikih, zdravljenih s simeprevirjem, so poročali o zvečanju koncentracije direktnega in indirektnega bilirubina in v večini primerov je bilo zvečanje blago do zmerno. Zvečanje koncentracije bilirubina na večinoma ni bilo povezano z zvečanjem koncentracij jetrnih aminotransferaz, vrednosti pa so se po zaključku zdravljenja normalizirale.

Simeprevir v kombinaciji s sofosbuvirjem: o 'zvečanju koncentracije bilirubina v krvi' so poročali pri 1,0% bolnikov, ki so zdravljenje prejemali 12 tednov, v primerjavi s 3,2% bolnikov, ki so zdravljenje prejemali 24 tednov (vse stopnje). O 'zvečanju koncentracije bilirubina v krvi' stopnje 2 so poročali pri enem bolniku (0,3%; skupina, ki je zdravljenje prejemala 12 tednov). O primerih stopnje 3 niso poročali. Pri enem bolniku (3,2%), ki je prejemal zdravljenje 24 tednov, je prišlo do 'zvečanja koncentracije bilirubina v krvi' stopnje 4. Noben bolnik pa ni prekinil zdravljenja zaradi 'zvečanja koncentracije bilirubina v krvi'.

V študiji HPC2002 so o zvečanju koncentracije bilirubina poročali pri 0% bolnikov, ki so12 tednov prejemali simeprevir in sofosbuvir brez ribavirina, v primerjavi z 9,3% bolnikov, ki so 12 tednov prejemali simeprevir s sofosbuvirjem in ribavirinom

Simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom: med 12 tedenskim zdravljenjem s simeprevirjem so o zvečanju koncentracije bilirubina v krvi poročali pri 7,4% bolnikov, ki so se zdravili s simeprevirjem, v primerjavi z 2,8% bolnikov, ki so prejemali placebo (vse stopnje, združeni podatki iz študij faze 3). Pri 2% oziroma 0,3% bolnikov, ki so prejemali simeprevir, so poročali o zvečani koncentraciji bilirubina v krvi stopnje 3 oziroma 4 (združeni podatki iz študij faze 3). Prekinitev zdravljenja s simeprevirjem zaradi zvečanja koncentracije bilirubina v krvi je bila redka (0,1%; n = 1).

Fotosenzitivne reakcije

Simeprevir v kombinaciji s sofosbuvirjem: o fotosenzitivnih reakcijah so poročali pri 3,1% bolnikov, ki so zdravljenje s simeprevirjem prejemali 12 tednov, v primerjavi s 6,5% bolnikov, ki so zdravljenje prejemali 24 tednov (vse stopnje). Večina fotosenzitivnih reakcij je bila blagih (stopnja 1), o fotosenzitivnih reakcijah stopnje 2 so poročali pri dveh bolnikih (0,7%), ki sta prejemala zdravljenje

12 tednov. O fotosenzitivnih reakcijah stopnje 3 ali 4 niso poročali in noben bolnik zdravljenja ni prekinil zaradi fotosenzitivnih reakcij.

V študiji HPC2002 so o fotosenzitivnih reakcijah (skupni termin) po poročali pri 7,1% bolnikov, ki so12 tednov prejemali simeprevir in sofosbuvir brez ribavirina, v primerjavi s 5,6% bolnikov, ki so 12 tednov prejemali simeprevir s sofosbuvirjem in ribavirinom

Simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom: med 12-tedenskim zdravljenjem s simeprevirjem so o fotosenzitivnih reakcijah poročali pri 4,7% bolnikov, ki so se zdravili s simeprevirjem, v primerjavi z 0,8% bolnikov, zdravljenih s placebom (vse stopnje, združeni podatki iz študij faze 3). Fotosenzitivne reakcije pri bolnikih, ki so prejemali simeprevir, so bile večinoma blage ali zmerne (stopnje 1 ali 2). Pri 0,3% bolnikov, ki so prejemali simeprevir, se je pojavila huda reakcija, ki je vodila v hospitalizacijo (glejte poglavje 4.4).

Dispneja

Simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom: Med-12 tedenskim zdravljenjem s simeprevirjem so o dispneji poročali pri 11,8% bolnikov, ki so se zdravili s simeprevirjem, v primerjavi z 7,6% bolnikov, ki so prejemali placebo (vse stopnje, združeni podatki iz študij faze 3). Poročani so bili samo neželeni učinki stopnje 1 in 2, od katerih noben primer ni vodil v prekinitev zdravljenja s katerim koli študijskim zdravilom. Pri bolnikih, starih > 45 let, so o dispneji poročali pri 16,4% bolnikov, ki so se zdravili s simeprevirjem, v primerjavi z 9,1% bolnikov, ki so prejemali placebo (vse stopnje, združeni podatki iz študij faze 3).

Srčne aritmije

Pri uporabi zdravila OLYSIO v kombinaciji s sofosbuvirjem in amiodaronom so opazili primere bradikardije (glejte poglavje 4.4 in 4.5).

Nenormalni laboratorijski izvidi

Simeprevir v kombinaciji s sofosbuvirjem

Z zdravljenjem povzročene nenormalnosti laboratorijskih izvidov amilaze in lipaze so opazili pri bolnikih, zdravljenih s simeprevirjem v kombinaciji s sofosbuvirjem (preglednica 6). Zvečanje koncentracij amilaze in lipaze je bilo prehodno in večinoma blago do zmerno. Zvečanje koncentracij amilaze in lipaze ni bilo povezano s pankreatitisom.

Preglednica 6: Z zdravljenjem povzočene nenormalnosti laboratorijskih izvidov amilaze in lipaze pri bolnikih, ki so 12 ali 24 tednov prejemali zdravljenje s simeprevirjem v kombinaciji s sofosbuvirjem (12 tednov: združene študije HPC2002, HPC3017 in HPC3018; 24 tednov: študija HPC2002)

ZMN = zgornja meja normalnih vrednosti.

Simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom

Koncentracije hemoglobina, število nevtrofilcev oziroma trombocitov se med obema študijskima skupinama niso razlikovale. Z zdravljenjem povzročene nenormalnosti laboratorijskih izvidov, ki so jih z večjo pogostnostjo opažali pri bolnikih, ki so prejemali simeprevir, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo, peginterferon alfa in ribavirin, so navedeni v preglednici 7.

Preglednica 7: Z zdravljenjem povzročene nenormalnosti laboratorijskih izvidov, ki so jih pogosteje opažali pri bolnikih, ki so prejemali simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom (združeni podatki iz študij faze 3: študije C208, C216 in HPC3007; prvih 12 tednov zdravljenja)

ZMN = zgornja meja normalnih vrednosti

Druge posebne skupine bolnikov

Bolniki, sočasno okuženi z virusom HIV-1

Varnostni profil simeprevirja v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom pri bolnikih, sočasno okuženih s HCV genotipa 1in s sočasno okužbo s HIV-1 je primerljiv z varnostnim profilom pri tovrstnih bolnikih, ki niso okuženi s HIV-1.

Bolniki azijskega porekla

Varnostni profil zdravila OLYSIO 150 mg v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom v študiji faze 3 pri bolnikih azijskega porekla na Kitajskem in v Južni Koreji je primerljiv z varnostnim profilom pri bolnikih, ki niso azijskega porekla. Razlika je le v večji pogostnosti dogodkov zvečanja koncentracije bilirubina v krvi (glejte preglednico 8).

Preglednica 8: ‘Zvečanje koncentracije bilirubina v krvi ’ pri bolnikih azijskega porekla v študiji faze 3 HPC3005 v primerjavi z združenimi podatki študij faze 3 C208, C216 in HPC3007 pri bolnikih, ki so prejemali simeprevir ali placebo v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom (prvih 12 tednov zdravljenja)

Med jemanjem simeprevirja v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom zvečanje direktnega in indirektnega bilirubina na splošno ni bilo povezano z zvečanjem koncentracije jetrnih transaminaz. Po koncu zdravljenja so se koncentracije vrnile na normalno raven.

Okvara jeter

Izpostavljenost simeprevirju se pomembno zviša pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 5.2). Z zvečanjem izpostavljenosti simeprevirju v plazmi so opazili tudi zvišanje koncentracije bilirubina. Zvečanje koncentracije bilirubina ni bilo povezano s pojavom neželenih učinkov na jetrih. Vendar so v obdobju trženja ob zdravljenju z zdravilom Olysio poročali o dekompenzaciji jeter in jetrni odpovedi (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih z napredovalo fibrozo, ki so prejemali simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom, so poročali so o večjem pojavu anemije.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Izkušenj s prevelikim odmerjanje zdravila simeprevirja pri ljudeh je zelo malo. Pri zdravih odraslih osebah, ki so prejele enkraten odmerek do 600 mg ali pa so 5 dni enkrat na dan prejemale odmerke do 400 mg, in pri odraslih bolnikih z okužbo s HCV, ki so 4 tedne prejemali odmerek 200 mg enkrat na dan, so se neželeni učinki ujemali s tistimi, ki so jih opažali v kliničnih študijah pri uporabi priporočenega odmerka (glejte poglavje 4.8).

Za preveliko odmerjanje zdravila OLYSIO ni specifičnega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja zdravila OLYSIO se priporočajo splošni podporni ukrepi in spremljanje klinične slike bolnika.

Simeprevir se obsežno veže na beljakovine, zato ga z dializo po vsej verjetnosti ni mogoče v večji meri odstraniti iz telesa (glejte poglavje 5.2).

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, protivirusna zdravila z neposrednim delovanjem, oznaka ATC: J05AE14

Mehanizem delovanja

Simeprevir je specifičen zaviralec serinske proteaze HCV NS3/4A, ki je bistvena za replikacijo virusov. V biokemičnem testu je simeprevir zaviral proteolitično aktivnost rekombinantnih proteaz HCV NS3/4A genotipa 1a in 1b z medianima vrednostima inhibicijske konstante Ki 0,5 nM in 1,4 nM.

Protivirusno delovanje in vitro

Mediani vrednosti EC50 in EC90 simeprevirja za replikon virusa hepatitisa C genotipa 1b sta bili 9,4 nM (7,05 ng/ml) in 19 nM (14,25 ng/ml). Himerni replikoni, ki so vsebovali sekvence za NS3, pridobljene pri bolnikih s HCV genotipa 1a in genotipa 1b, ki pred tem še niso prejemali zaviralcev proteaz, so pokazali mediano 1,4-kratno (N = 78) oziroma 0,4-kratno (N = 59) spremembo vrednosti EC50 simeprevirja v primerjavi z referenčnim replikonom genotipa 1b. Pri izolatih genotipa 1a in 1b z izhodiščnim polimorfizmom Q80K je prišlo do mediano 11-kratnega (N = 33)

oziroma 8,4-kratnega (N = 2) povečanja EC50 simeprevirja. Mediana vrednost količnika spremembe aktivnosti simeprevirja proti testiranim izhodiščnim izolatom genotipa 2 (N = 4) je bila 25, proti

izolatom genotipa 3 (N = 2) pa 1.014. Mediane vrednosti količnika spremembe aktivnosti simeprevirja proti izhodiščnim izolatom genotipa 4a, genotipa 4 in drugih genotipov 4, so bile 0,5 (N = 38), 0,4

(N = 24) oziroma 0,8 (N = 29). Prisotnost 50% človeškega seruma je zmanjšala aktivnost simeprevirja proti replikonu za 2,4-krat. In vitro je kombinacija simeprevirja z interferonom, ribavirinom, zaviralci NS5A ali NS5B delovala aditivno ali sinergistično.

Protivirusno delovanje in vivo

Kratkoročni podatki o zdravljenju s simeprevirjem v monoterapiji v študiji C201 (genotip 1) in C202 (genotip 2, 3, 4, 5 in 6) pri bolnikih, ki so prejemali 200 mg simeprevirja enkrat na dan 7 dni so podani v preglednici 9.

Preglednica 9: Protivirusno delovanje 200 mg simeprevirja v monoterapiji (študiji C201 in C202)

Odpornost

Odpornost v celični kulturi

Odpornost na simeprevir so ovrednotili v celicah, ki so vsebovale replikon HCV z genotipom 1a in 1b. Šestindevetdeset odstotkov replikonov genotipa 1, izbranih s simeprevirjem, je vključevalo eno ali več substitucij aminokislin proteaze NS3 na položajih 43, 80, 155, 156 in/ali 168, pri čemer so najbolj pogosto opažali substitucije NS3 na položaju D168 (78%). Odpornost na simeprevir so vrednotili tudi s testiranjem replikona HCV genotipa 1a in 1b s pomočjo mutant s točkovno usmerjeno mutacijo in himernih replikonov, ki vsebujejo sekvence za NS3, pridobljene iz kliničnih izolatov. Substitucije aminokislin NS3 na položajih 43, 80, 122, 155, 156 in 168 so zmanjšale delovanje simeprevirja in vitro. Substitucije, kot sta D168V ali A in R155K, običajno zmanjšajo občutljivost simeprevirja in vitro (več kot 50-kratno zvečanje EC50), medtem ko druge substitucije, kot so Q80K ali R, S122R in D168E, pomenijo in vitro nizko stopnjo odpornosti (od 2 do 50-kratno zvečanje EC50). Druge substitucije, kot so Q80G ali L in S122G, N ali T, niso zmanjšale delovanje simeprevirja (sprememba EC50 za ≤ 2-krat). Substitucije aminokislin NS3 na položajih 80, 122, 155 in/ali 168 povzročijo in vitro nizko stopnjo odpornosti na simeprevir, če so prisotne samostojno, v kombinaciji pa zmanjšajo delovanje simeprevirja za več kot 50-krat.

Odpornost v kliničnih študijah

Rezultati analize združenih podatkov bolnikov, ki so prejemali 150 mg simeprevirja v kombinaciji s peginterferonom alfa in z ribavirinom in v nadzorovanih študijah faze 2b in faze 3 (študije C205, C206, C208, C216, HPC3007) niso dosegli trajnega virološkega odziva, kažejo da je prišlo do substitucij aminokislin NS3 na položajih 80, 122, 155 in/ali 168 pri 180 od 197 (91%) bolnikov. Najpogosteje je prišlo do substitucij D168V in R155K, bodisi samostojno ali v kombinaciji z drugimi mutacijami na teh položajih (preglednica 10). Za večino navedenih substitucij, ki so se pojavile, so s testi replikonov v celičnih kulturah dokazali, da zmanjšujejo delovanje simeprevirja proti HCV.

Pri bolnikih, ki niso dosegli SVR, so opažali vzorec substitucij aminokislin, ki ga je povzročilo zdravljenje s simeprevirjem in je bil specifičen za podtip HCV genotipa 1. Pri bolnikih s HCV genotipa 1a je večinoma prišlo do substitucije R155K samostojno ali v kombinaciji s substitucijami aminokislin NS3 na položajih 80, 122 in/ali 168, medtem ko je pri bolnikih s HCV genotipa 1b najpogosteje prišlo do substitucije D168V (preglednica 10). Pri bolnikih s HCV genotipa 1a, ki so imeli ob izhodišču substitucijo aminokislin Q80K, so ob neuspehu zdravljenja najpogosteje opažali pojav substitucije R155K.

Preglednica 10: Z zdravljenjem povzročene substitucije aminokislin po združenih podatkih študij faze 2b in faze 3: bolniki, ki niso dosegli SVR s 150 mg odmerkom simeprevirja v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom

1Lahko vključuje nekaj bolnikov z virusom hepatitisa C, ki niso genotipa 1a ali 1b.

2Samostojno ali v kombinaciji z drugimi substitucijami (vključuje mešanice).

3Substitucije, ki so jih opažali samo v kombinacijah z drugimi novimi substitucijami na enem ali več položajih NS3: 80, 122, 155 in/ali 168.

4Bolniki z navedenimi kombinacijami so šteti tudi v drugih vrsticah, v katerih so navedene samostojne substitucije. X predstavlja več aminokislin. Druge dvojne in trojne mutacije so opažali manj pogosto.

5Pri dveh bolnikih je prišlo do enojne substitucije I170T.

Opozoriti velja na substituciji NS3 na položajih 43 in 156, ki sta in vitro zmanjšali aktivnost simeprevirja, pri bolnikih pa ju v času neuspeha zdravljenja niso opažali.

V študiji HPC3011, pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 4, je pri 28 od 32 bolnikov (88%), ki niso dosegli SVR, prišlo do substitucije aminokislin NS3 na položajih 80, 122, 155, 156 in/ali 168 (predvsem substitucije na položaju 168; pri 24 od 32 [75%] bolnikov), podobno kot pri substituciji aminokislin, opaženi pri bolnikih, okuženih z genotipom 1.

V študiji HPC2002, pri bolnikih, okuženih z genotipom 1, ki so se zdravili s simeprevirjem v kombinaciji s sofosbuvirjem in z ribavrinom ali brez ribavirina, je pri 5 od 6 bolnikov (83%) s ponovitvijo bolezni prišlo do substitucije aminokislin R155K ali D168E. Pri večini bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1, zdravljenih s simeprevirjem v kombinaciji s sofosbuvirjem (z ribavirinom ali brez ribavirina) 12 ali 24 tednov, ki niso dosegli SVR zaradi viroloških razlogov in so bili za njih na voljo podatki iz sekvenciranja, je prišlo do substitucije aminokislin NS3 na mestu 168 in/ali R155K: 5 od 6 bolnikov v študiji HPC2002, 1 od 3 bolnikov v študiji HPC3017 in 11 od 13 bolnikov v študiji HPC3018. Pojav substitucije aminokislin NS3 je bil podoben tistemu, ki so ga opazili pri bolnikih, ki niso dosegli SVR po zdravljenju s simeprevirjem v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom. Substitucije aminokislin NS5B, povezane z odpornostjo na sofosbuvir, pri bolnikih, ki po 12 ali 24 tednih zdravljenja s simeprevirjem v kombinaciji s sofosbuvirjem (z ribavirinom ali brez ribavirina) niso dosegli SVR, niso opažali.

Trajnost substitucij, ki so povezane z odpornostjo

Po neuspehu zdravljenja so ocenjevali trajnost substitucij aminokislin NS3, ki povzročajo odpornost na simeprevir.

Rezultati analize združenih podatkov bolnikov, ki so prejemali 150 mg odmerek simeprevirja v kombinaciji s peginterferonom alfa in z ribavirinom v nadzorovanih študijah faze 2 in faze 3, kažejo, da variant virusa z odpornostjo na simeprevir, do katere je prišlo med zdravljenjem, ni bilo več mogoče zaznati pri 90 od 180 bolnikov (pri 50%) ob koncu študije po mediano 28 tednih spremljanja bolnikov (od 0 do 70 tednov). Pri 32 od 48 bolnikov (pri 67%), pri katerih je prišlo do enojne

substitucije D168V, in pri 34 od 66 bolnikov (pri 52%), pri katerih je prišlo do enojne substitucije R155K, so bile ob koncu študije koncentracije te variante virusa nezaznavne.

Podatki 3-letne študije spremljanja bolnikov kažejo, da pri bolnikih, ki v predhodnih študijah faze 2 ali faze 3 niso dosegli trajnega virološkega odziva na shemo zdravljenja s simeprevirjem v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom, v 86% (37/43) novih mutacij v času neuspeha zdravljenja v prejšnji študiji ni bilo več mogoče zaznati po medianem trajanju spremljanja 180 tednov (od 47 do 230 tednov) (študija HPC3002).

Dolgoročni klinični pomen pojavljanja oziroma vztrajanja substitucij, ki povzročajo odpornost na simeprevir, ni znan.

Vpliv prisotnosti polimorfizma virusa hepatitis C ob izhodišču na odziv na zdravljenje

Analizirali so podatke, da bi raziskali povezavo med naravnimi substitucijami aminokislin NS3/4A, ki so prisotne že ob izhodišču (kar je polimorfizem), in izidom zdravljenja.

Izhodiščni polimorfizem NS3 na položajih 43, 80, 122, 155, 156, in/ali 168, ki je povezan z zmanjšano aktivnostjo simeprevirja in vitro, pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1 (n = 2.007; združene študije faze 2 in 3 s simeprevirjem v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom) večinoma ni bil pogost (v 1,3%), z izjemo substitucije Q80K pri bolnikih s HCV genotipa 1a, ki so jo opazili pri 30% bolnikov s HCV genotipa 1a in 0,5% bolnikov s HCV genotipa 1b. V Evropi je bila prevalenca manjša, 19% (73/377) pri bolnikih s HCV genotipa 1a in 0,3% (3/877) pri bolnikih s HCV

genotipa 1b.

Pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 4, polimorfizma Q80K niso opažali.

Prisotnost polimorfizma Q80K ob izhodišču je bila povezana z manjšo pogostnostjo doseganja SVR pri bolnikih s HCV genotipa 1a, ki so prejemali simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom (preglednice 19, 21, 22).

Navzkrižna odpornost

Za nekatere substitucije aminokislin NS3, do katerih je prišlo v času zdravljenja in so jih odkrili pri bolnikih, ki so v kliničnih študijah (npr. v študiji R155K) prejemali simeprevir, niso pa dosegli trajnega virološkega odziva, so dokazali, da zmanjšujejo protivirusno aktivnost telaprevirja, boceprevirja in drugih zaviralcev proteaze NS3/4A. Vpliva predhodne izpostavljenosti simeprevirju na učinkovitost nadaljnjega zdravljenja z zaviralci proteaze HCV NS3/4A pri bolnikih, ki niso dosegli SVR, niso dokazali. Kliničnih podatkov o učinkovitosti simeprevirja pri bolnikih, ki so bili že izpostavljeni zaviralcema proteaze HCV NS3/4A telaprevirju ali boceprevirju, ni.

Navzkrižne odpornosti med zdravili z direktnim delovanjem na viruse z različnimi mehanizmi delovanja ni pričakovati. Raziskovane, na simeprevir odporne variante virusa so ostale občutljive na predstavnike nukleozidnih in nenukleozidnih zaviralcev polimeraz ter na zaviralce NS5A. Variante virusa s substitucijami aminokislin, ki povzročajo zmanjšano občutljivost na zaviralce NS5A (L31F/V, Y93C/H) ter na nukleozidne (S282T) in nenukleozidne zaviralce (C316N, M414I/L, P495A) polimeraz, so ostale občutljive na simeprevir in vitro.

Klinična učinkovitost in varnost

Trajni virološki odziv (SVR- sustained virologic response) je bil primarni opazovani dogodek v vseh študijah, opredeljen kot koncentracija HCV RNK manj kot spodnja meja kvantifikacije (LLOQ-lower limit of quantification), zaznavna ali nezaznavna 12 tednov (SVR12) ali 24 tednov (SVR24) po načrtovanem zaključku zdravljenja (študije C206, C208, C212, C216, HPC2002, HPC3007 in HPC3011) ali po dejanskem zaključku zdravljenja (študije HPC2014, HPC3017, HPC3018 in HPC3021) (LLOQ 25 i.e./ml in meja zaznavnosti 15 i.e./ml, razen v študijah HPC2014 in HPC302, kjer sta bili LLOQ in meja zaznavnosti 15 i.e./ml).

Bolniki so imeli kompenzirano bolezen jeter (vključno s cirozo), koncentracijo HCV RNK najmanj 10.000 i.e./ml in histopatološki izvid jetrne biopsije skladen z diagnozo kroničnega hepatitisa C (če je bil na voljo).

Simeprevir v kombinaciji s sofosbuvirjem

Učinkovitost simeprevirja (150 mg enkrat na dan) kot del režima odmerjanja brez interferona (sofosbuvir, 400 mg enkrat na dan) so ocenili pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1 ali 4, ki se predhodno še niso zdravili ali pa so zdravljenje že prejemali (po predhodnem zdravljenju z interferonom) (preglednica 11).

Preglednica 11: Študije s simeprevirjem in sofosbuvirjem: populacija in povzetek načrta študij

SMV = simeprevir

1Odprte, randomizirane študije, razen študij HPC3018 in HPC3021, ki sta bili enokraki, in študije HPC2014, ki je bila delno randomizirana.

2Vključuje bolnike s ponovitvijo bolezni, bolnike z delnim odzivom ali brez odziva na predhodno zdravljenje z interferonom (pegiliranim ali nepegiliranim), z ribavirinom ali brez ribavirina.

3Predhodno zdravljenje s peginterferonom alfa in ribavirinom.

4Odmerjanje ribavirina glede na telesno maso, dvakrat na dan, v skladu s povzetkom glavnih značilnosti zdravila za ribavirin.

Učinkovitost pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1

V študijah HPC3017 (OPTIMIST-1) in HPC3018 (OPTIMIST-2) so bolniki prejemali simeprevir + sofosbuvir 8 tednov (samo študija HPC3017) ali 12 tednov (HPC3017 in HPC3018) (glejte preglednico 11). V študijo HPC3017 so vključili bolnike brez ciroze, v študijo HPC3018 pa bolnike s cirozo (preglednica 12).

Preglednica 12: Demografske in izhodiščne značilnosti (študiji HPC3017 in HPC3018)

1Vključuje bolnike s ponovitvijo bolezni, bolnike z delnim odzivom ali brez odziva na predhodno zdravljenje z interferonom (pegiliranim ali nepegiliranim), z ribavirinom ali brez ribavirina, in bolnike, ki ne prenešajo interferona.

Celokupna stopnja SVR12 za bolnike brez ciroze, ki so 8 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir, je bila 83% (128/155); pri vseh bolnikih, ki niso dosegli SVR12, se je bolezen ponovila (17%; 27/155). Stopnje odziva bolnikov s cirozo ali brez ciroze, ki so 12 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir, so prikazane v preglednici 13.

Preglednica 13: Izid zdravljenja bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1, ki so 12 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir (študiji HPC3017 in HPC3018)

1Superioren v primerjavi s predhodnimi kontrolami (predhodne stopnje SVR odobrene kombinacije zdravljenja z direktnim delovanjem na viruse s peginterferonom alfa in ribavirinom).

2Med 3 bolniki z neuspehom v času zdravljenja sta imela 2 bolnika virusni preboj, en bolnik pa je zdravljenje kmalu zaključil zaradi neželenega učinka.

3Pogostnost ponovitve bolezni je izračunana na podlagi imenovalca, ki predstavlja število bolnikov z nezaznavno (ali nepotrjeno zaznavno) koncentracijo HCV RNK ob dejanskem zaključku zdravljenja.

4Vključuje bolnike s ponovitvijo bolezni, bolnike z delnim odzivom ali brez odziva na predhodno zdravljenje z interferonom (pegiliranim ali nepegiliranim), z ribavirinom ali brez ribavirina.

COSMOS

V študiji HPC2002 (COSMOS) so bolniki, ki se niso odzvali na predhodno zdravljenje, z oceno fibroze po klasifikaciji METAVIR F0-F2 ali predhodno nezdravljeni bolniki in bolniki brez odziva na zdravljenje, z oceno fibroze po klasifikaciji METAVIR F3-F4 in kompenzirano boleznijo jeter, 12 ali

24 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir, z ribavirinom ali brez ribavirina (glejte preglednico 11). 167 vključenih bolnikov je imelo mediano starost 57 let (razpon 27 do 70 let; 5% starejših od 65 let); 64% je bilo moških, 81% belcev, 19% črne rase ali afroameričanov in 21% latinskoameriške etnične skupine; 37% jih je imelo ITM ≥ 30 kg/m2; mediana izhodiščne koncentracije HCV RNK je bila

6,7 log10 i.e./ml; 75% ni imelo ciroze (ocena fibroze po klasifikaciji METAVIR F0-3), 25% jih je imelo cirozo (ocena fibroze po klasifikaciji METAVIR F4); 78% je bilo okuženih s HCV genotipa 1a, od katerih jih je 45% imelo polimorfizem Q80K ob začetku študije, 22% je bilo okuženih s HCV genotipa 1b, 86% jih je imelo ne- CC IL28B alele (CT ali TT), 76% bolnikov se ni odzvalo na predhodno zdravljenje s peginterferonom alfa in ribavirinom in 24% jih še ni prejemalo zdravljenja.

V preglednici 14 so prikazane stopnje odziva bolnikov brez ciroze (ocena po klasifikaciji METAVIR F0-3), ki so 12 tednov prejemali simeprevir +sofosbuvir, z ribavirinom ali brez ribavirina. Podaljšanje zdravljenja na 24 tednov ni zvečalo stopnje odziva v primerjavi z 12-tedenskim zdravljenjem. Uporaba ribavirina in status pred zdravljenjem (predhodno nezdravljeni in bolniki brez odziva na zdravljenje) nista vplivala na izid zdravljenja. Celokupna stopnja SVR12 je bila pri bolnikih, ki so prejemali simeprevir + sofosbuvir, z ribavirinom ali brez ribavirina, podobna. Stopnje odzivov bolnikov s cirozo (ocena po klasifikaciji METAVIR F4), ki so 12 ali 24 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir, so prikazene v preglednici 15.

Preglednica 14: Izid zdravljenja bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1, brez ciroze, ki so 12 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir, z ribavirinom ali brez ribavirina (študija HPC2002)

1Pogostnost ponovitve bolezni je izračunana na podlagi imenovalca, ki predstavlja število bolnikov z nezaznavno koncentracijo HCV RNK ob dejanskem zaključku zdravljenja in z najmanj eno meritvijo koncentracije HCV RNK v času spremljanja po zaključku zdravljenja.

Preglednica 15: Izidi zdravljenja bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1, s cirozo, ki so 12 ali 24 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir, z ribavirinom ali brez ribavirina (študija HPC2002)

1En bolnik z neuspehom v času zdravljenja je zdravljenje kmalu zaključil zaradi neželenega učinka.

2Pogostnost ponovitve bolezni je izračunana na podlagi imenovalca, ki predstavlja število bolnikov z nezaznavno koncentracijo HCV RNK ob dejanskem zaključku zdravljenja in z najmanj eno meritvijo koncentracije HCV RNK v času spremljanja po zaključku zdravljenja.

Učinkovitost pri odraslih, okuženih s HCV genotipa 4

V študiji HPC2014 (OSIRIS) so bolniki 8 tednov (bolniki brez ciroze) ali 12 tednov (bolniki s cirozo ali brez ciroze) prejemali simeprevir + sofosbuvir (glejte preglednico 11). 63 vključenih bolnikov je imelo mediano starost 51 let (razpon 24 do 68 let; z 2% starejših od 65 let); 54% je bilo moških; 43%

je imelo ITM ≥ 30 kg/m2; mediana izhodiščne koncentracije HCV RNK je bila 6,01 log10 i.e./ml; 37% jih je imelo cirozo; 30% je bilo okuženih s HCV genotipa 4a, in 56% okužbo s HCV genotipa 4c ali 4d; 79% jih je imelo ne-CC IL28B alele (CT ali TT); 52% bolnikov še ni bilo zdravljenih, in 48% bolnikov je že bilo zdravljenih.

V študiji HPC3021 (PLUTO) so bolniki 12 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir (glejte preglednico 11). 40 vključenih bolnikov je imelo mediano starost 51 let (razpon 29 do 69 let; s 5% starejših od 65 let); 73% je bilo moških; 18% jih je imelo ITM ≥ 30 kg/m2; mediana izhodiščne koncentracije HCV RNK je bila 6,35 log10 i.e./ml; 18% jih je imelo cirozo; 25% bolnikov je bilo okuženih s HCV genotipa 4a in 73% okužbo s HCV genotipa 4d; 85% jih je imelo ne-CC IL28B alele (CT ali TT); 33% bolnikov še ni bilo zdravljenih, in 68% bolnikov je že bilo zdravljenih.

Celokupna stopnja SVR12 za bolnike brez ciroze, ki so 8 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir, je bila 75% (15/20); pri vseh bolnikih, ki niso dosegli SVR12, se je bolezen ponovila (25%; 5/20). Vsi bolniki s cirozo ali brez ciroze, ki so 12 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir, so dosegli SVR12 (preglednica 16).

Preglednica 16: Izid zdravljenja pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 4, ki so 12 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir (študiji HPC2014 in HPC3021)

Simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom

Učinkovitost simeprevirja v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom so ocenjevali pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1 ali 4, z ali brez sočasne okužbe s HIV-1, ki še niso bili zdravljeni ali pa so zdravljenje že prejemali (po predhodnem zdravljenju na osnovi interferona) (preglednici 17 in 18).

Preglednica 17: Študije, izvedene s kombinacijo simeprevir + peginterferon alfa + ribavirin: populacija in povzetek načrta študij

peg-IFN-alfa = peginterferon alfa; RBV = ribavirin (odmerjanje ribavirina glede na telesno maso, dvakrat na dan, v skladu s povzetkom glavnih značilnosti zdravila za ribavirin); SMV = simeprevir.

1Dvojno slepa, randomizirana, nadzorovana s placebom, z izjemo študij C212 in HPC3011, ki sta bili odprti študiji z eno skupino.

2Ponovitev bolezni po predhodnem zdravljenju na osnovi interferona.

3Celokupno trajanje zdravljenja s peg-IFN-alfa in RBV je bilo odvisno od odziva. Načrtovano skupno trajanje zdravljenja HCV je bilo 24 tednov, če so bili doseženi naslednji od odziva odvisni in v protokolu določeni kriteriji: zaznavna koncentracija HCV RNK < 25 i.e./ml ali nezaznavna po 4. tednu IN nezaznavna koncentracija HCV RNK po 12. tednu. Za pravočasno ukinitev zdravljenja s HCV so pri bolnikih z nezadostnim virološkim odzivom uporabili smernice za ukinitev zdravljenja s HCV.

4Vključuje bolnike s ponovitvijo bolezni, bolnike z delnim odzivom ali brez odziva na predhodno zdravljenje z peginterferonom in ribavirinom.

Preglednica 18: Študije, izvedene s kombinacijo simeprevir + peginterferon alfa + ribavirin: demografske in izhodiščne značilnosti

1bolniki s sočasno okužbo s HCV/HIV-1

2predhodno zdravljeni s peginterferonom alfa in ribavirinom

Učinkovitost pri predhodno nezdravljenih bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1

V študijah C208(QUEST-1) in C216 (QUEST-2) so predhodno nezdravljeni bolniki 12 tednov prejemali simeprevir (150 mg enkrat na dan) + peginterferon alfa + ribavirin, nato pa dodatnih 12 ali 36 tednov peginterferon alfa + ribavirin (glejte preglednici 17 in 18). V študiji C208 so vsi bolniki prejemali peginterferon alfa-2a; v študij C216 je 69% bolnikov prejemalo peginterferon alfa-2a in 31% peginterferon alfa-2b.

V preglednici 19 so prikazane stopnje posameznih odzivov v času zdravljenja pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1, ki predhodno niso bili zdravljeni.

Preglednica 19: Izid zdravljenja pri predhodno nezdravljenih bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1 (združeni podatki iz študij C208 in C216)

1p < 0,001

2Pogostnost ponovitve bolezni je izračunana na podlagi imenovalca, ki predstavlja število bolnikov z nezaznavno koncentracijo HCV RNK ob dejanskem zaključku zdravljenja. Vključuje tudi podatke 4 bolnikov, ki so prejemali simeprevir in pri katerih je prišlo do ponovitve bolezni po doseženem SVR12.

Oseminosemdeset odstotkov (459/521) bolnikov, ki so prejemali simeprevir, je bilo primernih za skupno trajanje zdravljenja 24 tednov, med temi bolniki jih je 88% doseglo SVR12. Devetinsedemdeset odstotkov (404/509) bolnikov, ki so prejemali simeprevir, je imelo po 4 tednih nezaznavno koncentracijo HCV RNK. Med temi bolniki jih je 90% doseglo SVR12. Delež bolnikov, zdravljenih s simeprevirjem, s koncentracijo HCV RNK < 25 i.e./ml, zaznavno po 4 tednih, je bil 14% (70/509), 67% jih je doseglo SVR12.

V združeni analizi študij C208 in C216 je bilo 69% (58/84) bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1a s polimorfizmom Q80K na začetku zdravljenja, zdravljenih s simeprevirjem, primernih za skupno trajanje zdravljenja 24 tednov. Med temi bolniki je bila stopnja SVR12 78%. Petinšestdeset odstotkov (53/81) bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1a s polimorfizmom Q80K, zdravljenih s simeprevirjem, je imelo nezaznavno koncentracijo HCV RNK po 4 tednih, med temi bolniki jih je 79% doseglo SVR12.

Deleži bolnikov, ki so dosegli SVR12, so bili statistično značilno večji pri bolnikih, ki so prejemali simeprevir in peginterferon alfa-2a oziroma peginterferon alfa-2b ter ribavirin (88% oziroma 78%) v primerjavi s tovrstnimi deleži pri bolnikih, ki so prejemali placebo in peginterferon alfa-2a oziroma peginterferon alfa-2b ter ribavirin (62% oziroma 42%) (študija C216).

Učinkovitost pri predhodno zdravljenih bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1

V študiji HPC3007 (PROMISE) so bolniki s ponovitvijo bolezni po predhodnem zdravljenju na podlagi IFN 12 tednov prejemali simeprevir (150 mg enkrat na dan) + peginterferon alfa-2a + ribavirin, nato pa naslednjih 12 ali 36 tednov peginterferon alfa-2a + ribavirin (glejte preglednici 17 in 18).

V študiji C206 (ASPIRE) so bolniki, pri katerih predhodno zdravljenje s peg-IFN/RBV ni bilo uspešno, 12, 24 ali 48 tednov prejemali simeprevir (100 mg ali 150 mg enkrat na dan) in 48 tednov peginterferon alfa-2a + ribavirin (glejte preglednici 17 in 18).

V preglednici 20 so prikazane stopnje posameznih odzivov pri že zdravljenih bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1. V preglednici 21 pa so prikazani deleži bolnikov s SVR pri izbranih podskupinah v študiji HPC3007.

Preglednica 20: Izidi zdravljenja pri že zdravljenih bolnikih1, okuženih s HCV genotipa 1 (študiji HPC3007 in C206)

1predhodno zdravljeni s peginterferonom alfa in ribavirinom

2SVR: SVR12 za študijo HPC3007 in SVR24 za študijo C206

3p < 0,001

4Pogostnost ponovitve bolezni je izračunana na podlagi imenovalca, ki predstavlja število bolnikov z nezaznavno koncentracijo HCV RNK ob dejanskem zaključku zdravljenja in z najmanj eno meritvijo koncentracije HCV RNK v času spremljanja po zaključku zdravljenja.Študija HPC3007: vključuje 5 bolnikov, zdravljenih s simeprevirjem, pri katerih se je bolezen ponovila po SVR12.

Preglednica 21: Stopnje SVR12 za izbrane podskupine (študija HPC3007)

V študiji HPC3007 je bilo 93% (241/260) bolnikov, ki so prejemali simeprevir, primernih za skupno trajanje zdravljenja 24 tednov. Med temi bolniki jih je 83% doseglo SVR12.

Sedeminsedemdeset odstotkov (200/259) bolnikov, ki so prejemali simeprevir, je imelo po 4 tednih nezaznavno koncentracijo HCV RNK. Med temi bolniki jih je 87% doseglo SVR12. Delež bolnikov, zdravljenih s simeprevirjem, s koncentracijo HCV RNK < 25 i.e./ml, zaznavno po 4 tednih, je bil 18% (47/259), 60% jih je doseglo SVR12.

V študiji HPC3007 je bilo 80% (24/30) bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1 s polimorfizmom Q80K na začetku zdravljenja, zdravljenih s simeprevirjem, primernih za skupno trajanje zdravljenja

24 tednov. Med temi bolniki je bila stopnja SVR12 58%. Petinštirideset odstotkov (13/29) bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1a s polimorfizmom Q80K, zdravljenih s simeprevirjem, je imelo nezaznavno koncentracijo HCV RNK po 4 tednih, med temi bolniki jih je 77% doseglo SVR12

Učinkovitost pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1 in sočasno okužbo s HIV-1

V študiji C212 so bolniki s sočasno okužbo s HIV-1, ki še niso bili zdravljeni ali pri katerih predhodno zdravljenje s peg-IFN/RBV ni bilo uspešno, 12 tednov prejemali simeprevir (150 mg enkrat na dan) + peginterferon alfa-2a + ribavirin, nato pa naslednjih 12 ali 36 tednov peginterferon alfa-2a + ribavirin (glejte preglednici 17 in 18). Oseminosemdeset odstotkov (n = 93) bolnikov se je zdravilo zaradi okužbe s HIV, najpogosteje z dvema NRTI + raltegravirjem. Pri bolnikih, ki so prejemali visoko aktivno protiretrovirusno zdravljenje (HAART, highly active antiretroviral therapy), je bilo ob izhodišču mediano število celic CD4+ 561 x 106 celic/ml (od 275 do 1.407 x 106 celic/ml).

V preglednici 22 so prikazani stopnje odzivov pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1 in s sočasno okužbo s HIV-1.

Preglednica 22: Izid zdravljenja pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1 in s sočasno okužbo s HIV-1 (študija C212)