Vsebina članka
- 1. IME ZDRAVILA
- 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
- 3. FARMACEVTSKA OBLIKA
- 4. KLINIČNI PODATKI
- 4.1 Terapevtske indikacije
- 4.2 Odmerjanje in način uporabe
- 4.3 Kontraindikacije
- 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi
- 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
- 4.6 Plodnost nosečnost in dojenje
- 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
- 4.8 Neželeni učinki
- 4.9 Preveliko odmerjanje
- 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
- 6. FARMACEVTSKI PODATKI
- 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
- 8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM
- 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
- 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA
Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.
1.IME ZDRAVILA
OLYSIO 150 mg trde kapsule
2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Ena trda kapsula vsebuje 150 mg simeprevirja v obliki natrijevega simeprevirja.
Pomožne snovi z znanim učinkom: ena kapsula vsebuje 78,4 mg laktoze (v obliki laktoze monohidrata).
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
3.FARMACEVTSKA OBLIKA
trda kapsula (kapsula)
Bela želatinska kapsula dolžine približno 22 mm z oznako "TMC435 150", natisnjeno s črnim barvilom.
4.KLINIČNI PODATKI
4.1Terapevtske indikacije
Zdravilo OLYSIO je indicirano v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje kroničnega hepatitisa C (CHC - chronic hepatitis C) pri odraslih bolnikih (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).
Za aktivnost, specifično za genotip virusa hepatitisa C (HCV), glejte poglavji 4.4 in 4.5.
4.2Odmerjanje in način uporabe
Zdravljenje z zdravilom OLYSIO mora uvesti in spremljati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov s CHC.
Odmerjanje
Priporočeno odmerjanje zdravila OLYSIO je ena 150 mg kapsula enkrat na dan skupaj s hrano.
Zdravilo OLYSIO je treba uporabljati v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje CHC (glejte poglavje 5.1). Kadar se odločate za zdravilo OLYSIO skupaj s peginterferonom alfa in ribavirinom, je treba bolnike s HCV genotipa 1 pred začetkom zdravljenja testirati na prisotnost polimorfizma
NS3 Q80K (glejte poglavje 4.4).
Glejte tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila za zdravila, ki se uporabljajo v kombinaciji z zdravilom OLYSIO.
Priporočeno(a) zdravilo(a), ki se daje(jo) sočasno in trajanje zdravljenja s kombinirano terapijo z zdravilom OLYSIO je (so) opisano(i) v preglednicah1 in 2.

Preglednica 1: Priporočeno trajanje zdravljenja z zdravilom OLYSIO v kombinaciji s sofosbuvirjem in ribavirinom ali brez ribavirina pri bolnikih s HCV genotipa 1 ali 4
Populacija bolnikov | Trajanje zdravljenja |
Bolniki brez ciroze | 12 tednov OLYSIO + sofosbuvir |
Bolniki s cirozo1 | 24 tednov OLYSIO + sofosbuvir |
| ali |
| 12 tednov OLYSIO + sofosbuvir + ribavirin2 |
12 tednov OLYSIO + sofosbuvir (brez ribavirina) se lahko pretehta pri bolnikih z ocenjenim majhnim tveganjem za klinično napredovanje bolezni in možnostmi za kasnejše ponovno zdravljenje (glejte poglavji 4.4 in 5.1)
1Pred začetkom zdravljenja z zdravilom OLYSIO v kombinaciji s sofosbuvirjem lahko pri bolnikih s cirozo, okuženih s HCV genotipa 1a razmislite o testiranju na prisotnost polimorfizma Q80K (glejte poglavje 4.4).
2Dnevni odmerek ribavirina temelji na telesni masi (< 75 kg = 1.000 mg in ≥ 75 kg = 1.200 mg) in se daje peroralno v dveh razdeljenih odmerkih s hrano. Glejte tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila za ribavirin.
Preglednica 2: Priporočeno trajanje zdravljenja z zdravilom OLYSIO v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom1 pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1 ali 4
Populacija bolnikov | Trajanje zdravljenja |
Bolniki, ki še niso bili zdravljeni ali so po predhodnem zdravljenju ponovno zboleli2 | |
s cirozo ali brez ciroze, ki niso | 24 tednov3 |
okuženi tudi s HIV | Zdravilo OLYSIO je treba uvesti in 12 tednov dajati v |
brez ciroze, ki so okuženi tudi s | |
HIV | kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom. Nato naj |
| bolniki peginterferon alfa in ribavirin prejemajo še dodatnih |
| 12 tednov. |
s cirozo, ki so okuženi tudi s | 48 tednov3 |
HIV | Zdravilo OLYSIO je treba uvesti in 12 tednov dajati v |
| kombinaciji s pegintereferonom alfa in ribavirinom. Nato naj |
| bolniki peginterferon alfa in ribavirin prejemajo še dodatnih |
| 36 tednov. |
Bolniki z nezadostnim odzivom (vključno z bolniki z delnim odzivom ali brez odziva)2 | |
s cirozo ali brez ciroze ter s | 48 tednov3 |
sočasno okužbo s HIV ali brez | Zdravljenje z zdravilom OLYSIO je treba uvesti in 12 tednov |
nje | dajati v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom. Nato |
| naj bolniki peginterferon alfa in ribavirin prejemajo še dodatnih |
| 36 tednov. |
1Kadar se odločate za zdravljenje z zdravilom OLYSIO v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom pri bolnikih s HCV genotipa 1a, jih je treba pred uvedbo zdravljenja testirati na prisotnost polimorfizma NS3 Q80K (glejte poglavje 4.4).
2Po predhodnem zdravljenju z interferonom (pegiliranim ali nepegiliranim), skupaj z ribavirinom ali brez ribavirina (glejte poglavje 5.1).
3Priporočeno trajanje zdravljenja, pod pogojem, da bolnik ne doseže smernic za ukinitev zdravljenja (glejte preglednico 3).
Smernice za ukinitev zdravljenja glede na koncentracije RNK virusa hepatitisa C (HCV RNA) po 4, 12 in 24 tednih zdravljenja bolnikov, ki so prejemali zdravilo OLYSIO, peginterferon alfa in ribavirin, so navedene v preglednici 3.
Ukinitev zdravljenja pri bolnikih nezadostnim virološkim odzivom Zdravilo OLYSIO v kombinaciji s sofosbuvirjem
Smernic za ukinitev zdravljenja z zdravilom OLYSIO v kombinaciji s sofosbuvirjem ni.
Zdravilo OLYSIO v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom
Ker je malo verjetno, da bodo bolniki z nezadostnim virološkim odzivom dosegli trajni virološki odziv (SVR – sustained virologic response), je priporočljivo, da tem bolnikom zdravljenje ukinete. Pražne koncentracije HCV RNK, pri katerih je treba zdravljenje ukiniti, (tj. smernice za ukinitev zdravljenja), so prikazane v preglednici 3.
Preglednica 3: Smernice za ukinitev zdravljenja pri bolnikih z nezadostnim virološkim odzivom v času zdravljenja z zdravilom OLYSIO v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom
HCV RNK | Ukrep |
po 4. tednu zdravljenja: ≥ 25 i.e./ml | ukinite zdravljenje z zdravilom OLYSIO, peginterferonom |
| alfa in ribavirinom |
po 12. tednu zdravljenja: ≥ 25 i.e./ml1 | ukinite zdravljenje s peginterferonom alfa in ribavirinom |
| (zdravljenje z zdravilom OLYSIO je po 12 tednih že |
| zaključeno) |
po 24. tednu zdravljenja: ≥ 25 i.e./ml1 | ukinite zdravljenje s peginterferonom alfa in ribavirinom |
1V primeru izvida koncentracije HCV RNK ≥ 25 i.e./ml (po predhodni nezaznavni koncentraciji HCV RNK) je pred odločitvijo za ukinitev zdravljenja proti virusu hepatitisa C za potrditev izvida priporočljivo ponovno določiti koncentracijo HCV RNK.
Prilagajanje odmerkov ali začasna prekinitev zdravljenja z zdravilom OLYSIO
Odmerjanja zdravila OLYSIO se ne sme zmanjšati ali prekinjati, da ne bi prišlo do neuspeha zdravljenja. Če je treba zdravljenje z zdravilom OLYSIO prekiniti zaradi neželenih učinkov ali nezadostnega virološkega odziva v času zdravljenja, zdravila OLYSIO ne smete ponovno uvesti.
Prilagajanje odmerkov ali začasna prekinitev zdravljenja z zdravili, ki se uporabljajo v kombinaciji z zdravilom OLYSIO za zdravljenje CHC
Če se pojavijo neželeni učinki, ki bi bili lahko povezani z uporabo zdravil, ki se uporabljajo v kombinaciji z zdravilom OLYSIO za zdravljenje CHC in zaradi katerih bi bilo treba prilagoditi odmerjanje ali prekiniti zdravljenje s temi zdravili, je treba upoštevati navodila v povzetku glavnih značilnosti zdravila teh zdravil.
Če je zaradi katerega koli vzroka treba prekiniti zdravljenje z zdravili, ki se uporabljajo za zdravljenje CHC v kombinaciji z zdravilom OLYSIO, je treba ukiniti tudi zdravilo OLYSIO. Če se uporablja kombinacija zdravilo OLYSIO, sofosbuvir, ribavirin in je potrebno ukiniti ribavirin, se zdravljenje lahko nadaljuje samo z zdravilom OLYSIO in sofosbuvirjem (glejte poglavje 5.1).
Pozabljen odmerek
Če bolnik pozabi vzeti odmerek zdravila OLYSIO in to opazi v 12 urah od običajnega časa odmerjanja, mu naročite naj čimprej vzame pozabljeni odmerek zdravila OLYSIO s hrano, naslednji odmerek zdravila OLYSIO pa naj vzame po običajnem razporedu.
Če se bolnik na pozabljeni odmerek zdravila OLYSIO spomni po več kot 12 urah od običajnega časa odmerjanja, naj ne vzame pozabljenega odmerka zdravila OLYSIO, ampak naj nadaljuje z odmerjanjem zdravila OLYSIO skupaj s hrano po običajnem razporedu.
Posebne skupine bolnikov
Starejši (stari več kot 65 let)
Podatki o varnosti in učinkovitosti uporabe zdravila OLYSIO pri bolnikih, starejših od 65 let, so omejeni. Podatkov o varnosti in učinkovitosti uporabe zdravila OLYSIO pri bolnikih, starejših od 75 let, ni. Pri starostnikih prilagajanje odmerkov zdravila OLYSIO ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic prilagajanje odmerkov zdravila OLYSIO ni potrebno. Pri posameznikih s hudo okvaro ledvic so opažali povečano izpostavljenost simeprevirju. Zdravila OLYSIO niso proučevali pri bolnikih, okuženih s HCV in hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina manj kot 30 ml/min) ali končno ledvično odpovedjo, vključno z bolniki, ki potrebujejo hemodializo.
Izpostavljenost se lahko poveča pri bolnikih, okuženih s HCV in s hudo okvaro jeter, zato je pri predpisovanju zdravila OLYSIO tem bolnikom priporočljiva previdnost (glejte poglavje 5.2). Glede uporabe zdravil v kombinaciji z zdravilom OLYSIO pri bolnikih z okvaro ledvic glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila ustreznega zdravila.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter (razred A po
Uporaba zdravila OLYSIO pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter ni priporočljiva (razreda B ali C po
Rasa
Prilagajanje odmerkov glede na rasno pripadnost ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila OLYSIO pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Sočasna okužba s HCV/virusom humane imunske
Pri bolnikih s sočasno okužbo s
Uporaba zdravila OLYSIO v kombinaciji s sofosbuvirjem: bolnike s sočasno okužbo s
Uporaba zdravila OLYSIO v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom: bolnike s sočasno okužbo s
36 tednov prejemajo peginterferon alfa in ribavirin (do skupnega trajanja zdravljenja 48 tednov).
Za podatke o medsebojnem delovanju s posameznimi protiretrovirusnimi zdravili glejte poglavji 4.4 in 4.5.
Način uporabe
Zdravilo OLYSIO je treba jemati peroralno enkrat na dan, skupaj s hrano (glejte poglavje 5.2). Kapsule je treba pogoltniti cele.
4.3Kontraindikacije
Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi
Splošno
Učinkovitosti zdravila OLYSIO niso preučevali pri bolnikih s HCV genotipa 2, 3, 5 ali 6, zato se zdravila OLYSIO pri teh bolnikih ne sme uporabljati (glejte poglavje 5.1).
Zdravila OLYSIO se ne sme uporabljati v monoterapiji. Zdravilo OLYSIO je treba predpisati v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje CHC.
Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom OLYSIO preberite povzetek glavnih značilnosti zdravila sočasno predpisanih zdravil. Opozorila in varnostni ukrepi povezani s temi zdravili veljajo tudi za uporabo pri zdravljenju v kombinaciji z zdravilom OLYSIO.
Kliničnih podatkov o uporabi zdravila OLYSIO za ponovno zdravljenje bolnikov, pri katerih zdravljenje HCV z zaviralci proteaze HCV
Dekompenzacija in odpoved jeter
V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, ki so zdravilo OLYSIO prejemali v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom ali v kombinaciji s sofosbuvirjem, poročali o dekompenzaciji in odpovedi jeter, vključno s smrtnimi primeri. Vzročno povezavo je težko ugotoviti zaradi osnovne napredovale jetrne bolezni, kljub temu morebitnega tveganja ne moremo izključiti.
Zato je treba pri bolnikih z velikim tveganjem za dekompenzacijo in odpoved jeter spremljati teste delovanja jeter pred in med (kot je klinično indicirano) kombiniranim zdravljenjem z zdravilom OLYSIO.
Okvara jeter
Uporaba zdravila OLYSIO pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter ni priporočljiva (razreda B ali C po
Huda bradikardija in srčni blok
Pri uporabi zdravila OLYSIO v kombinaciji s sofosbuvirjem in amiodaronom so opazili primere bradikardije. Mehanizem tega pojava ni pojasnjen.
Ti pojavi so lahko življensko nevarni, zato se pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo OLYSIO v kombinaciji sofosbuvirjem, lahko amidaron uporablja le kadar so druga antiaritmična zdravila kontraindicirana ali jih bolnik ne prenaša.
Kadar je potrebno sočasno zdravljenje z amiodaronom, je priporočljivo skrbno spremljanje bolnika ob uvedbi kombiniranega zdravljenja z zdravilom OLYSIO in sofosbuvirjem. Bolnike, z velikom tveganjem za pojav bradikardije je treba 48 ur neprekinjeno spremljati v ustreznem kliničnem okolju. Zaradi dolgega razpolovnega časa izločanja amiodarona, je potrebno tudi ustrezno spremljanje bolnikov, ki so v preteklih mesecih prenehali jemati amiodaron in bodo začeli s kombiniranim zdravljenjem z zdravilom OLYSIO in sofosbuvirjem.
Vse bolnike, ki prejemajo zdravilo OLYSIO in sofosbuvir v kombinaciji z amiodaronom (z ali brez drugih zdravil, ki zmanjšujejo srčno frekvenco) je treba opozoriti na simptome bradikardije in srčnega bloka in jim svetovati naj v primeru pojava teh simptomov takoj poiščejo zdravniško pomoč.
Testiranje na prisotnost polimorfizma NS3 Q80K pred uvedbo zdravljenja pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1a
Zdravilo OLYSIO v kombinaciji s sofosbuvirjem
Pri bolnikih s cirozo, okuženih s HCV genotipa 1a, se lahko pred uvedbo zdravljenja z zdravilom OLYSIO v kombinaciji s sofosbuvirjem razmisli o testiranju na prisotnost polimorfizma NS3 Q80K (glejte poglavje 5.1).
Prisotnost polimorfizma NS3 Q80K (glejte poglavje 5.1), pri bolnikih s HCV genotipa 1 brez ciroze ni vplivala na učinkovitost simeprevirja v kombinaciji s sofosbuvirjem med priporočenim
Zdravilo OLYSIO v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom
Učinkovitost simeprevirja v kombinaciji s peginterferonom alfa in z ribavirinom je znatno zmanjšana pri bolnikih, okuženih s hepatitisom C genotipa 1a s polimorfizmom NS3 Q80K na začetku zdravljenja v primerjavi z bolniki, okuženimi s hepatitisom C genotipa 1a brez polimorfizmom NS3 Q80K (glejte poglavje 5.1). Pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1a se pred zdravljenjem z zdravilom OLYSIO v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom močno priporoča testiranje na prisotnost polimorfizma Q80K. Pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1a in s polimorfizmom Q80K in v primerih kjer testiranje ni možno, je treba razmisliti o alternativnem zdravljenju.
Sočasno dajanje z drugimi zdravili proti HCV z neposrednim delovanjem na viruse
Zdravilo OLYSIO se sme dajati sočasno z drugimi zdravili z neposrednim delovanjem na viruse le, če se na podlagi razpoložljivih podatkov oceni, da je korist zdravljenja večja od tveganj. Podatkov, ki bi podprli sočasno uporabo zdravila OLYSIO s telaprevirjem ali boceprevirjem, ni. Za te zaviralce HCV proteaze se predvideva, da so navzkrižno odporni, zato se njihova sočasna uporaba ne priporoča (glejte tudi poglavje 4.5).
Uporaba zdravila OLYSIO v kombinaciji s peginterferonom
Bolniki, ki so bili v kliničnih študijah randomiziranih na simeprevir v kombinaciji s peginterferonom
Nosečnost in kontracepcija
Zdravilo OLYSIO se lahko uporablja med nosečnostjo ali pri ženskah v rodnem obdobje le, kadar koristi opravičujejo tveganja. Bolnice v rodnem obdobju morajo uporabljati učinkovito obliko kontracepcije (glejte poglavje 4.6).
Kontraindikacije in opozorila glede nosečnosti in zahteve po kontracepcije pri uporabi sočasnih zdravil veljajo tudi za zdravljenje v kombinaciji z zdravilom OLYSIO.
Ribavirin lahko povzroča prirojene nepravilnosti in/ali smrt izpostavljenega ploda, zato je treba zelo skrbno preprečevati nosečnost pri bolnicah in partnerkah moških bolnikov (glejte poglavje 4.6).
Fotosenzitivnost
Pri kombiniranem zdravljenju z zdravilom OLYSIO so opažali fotosenzitivnostne reakcije (glejte poglavje 4.8). Med zdravljenjem z zdravilom OLYSIO morajo biti bolniki seznanjeni glede tveganja za pojav fotosenzitivnostne reakcije in pomembnosti uporabe ustreznih sredstev za zaščito pred sončnimi žarki. Med zdravljenjem z zdravilom OLYSIO se je treba izogibati prekomernemu izpostavljanju sončni svetlobi in uporabi solarijev. Če se pojavijo fotosenzitivnostne reakcije, je treba razmisliti o prenehanju uporabe zdravila OLYSIO, bolnika pa spremljati do izboljšanja.
Izpuščaj
Pri kombiniranem zdravljenju z zdravilom OLYSIO so poročali o izpuščaju (glejte poglavje 4.8). Bolnike z blagim do zmernim izpuščajem je treba spremljati glede pojava napredovanja izpuščaja, vključno z razvojem znakov na sluznici ali sistemskih simptomov. Če se pojavi hud izpuščaj je treba zdravljenje z zdravilom OLYSIO in drugimi sočasnimi zdravili za zdravljenje CHC ukiniti, bolnike pa skrbno spremljati dokler simptomi ne izginejo.
Laboratorijske preiskave med zdravljenjem z zdravilom OLYSIO, peginterferonom alfa in ribavirinom Koncentracije HCV RNK je treba spremljati v 4. in 12. tednu zdravljenja ter glede na klinične indikacije (glejte tudi smernice glede trajanja in ukinitve zdravljenja v poglavju 4.2). Za spremljanje koncentracije HCV RNK med zdravljenjem je priporočljiva uporaba občutljive kvantitativne metode določanja koncentracije HCV RNK.
Za laboratorijske preiskave, ki jih je treba opraviti pred, med ter po zaključku zdravljenja s peginterferonom alfa in ribavirinom, vključno s hematološkimi in biokemijskimi preiskavami (koncentracije jetrnih encimov in bilirubina) ter test nosečnosti, preberite povzetek glavnih značilnosti zdravila obeh zdravil.
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
Sočasna uporaba zdravila OLYSIO z zdravili, ki zmerno ali močno inducirajo ali zavirajo citokrom P450 3A (CYP3A4), ni priporočljiva, saj lahko bistveno zmanjša oziroma poveča izpostavljenost simeprevirju.
Za interakcije z drugimi zdravili glejte poglavje 4.5.
Sočasna okužba z virusom hepatitisa B (HBV)
Med zdravljenjem ali po zdravljenju z zdravili z direktnim delovanjem na viruse so poročali o reaktivaciji virusa hepatitisa B (HBV), nekateri primeri so bili smrtni. Pri vseh bolnikih je treba pred začetkom zdravljenja izvesti presejanje za HBV . Pri bolnikih s sočasno okužbo s HBV/HCV obstaja tveganje za reaktivacijo HBV, zato jih je treba spremljati in zdraviti po trenutno veljavnih kliničnih smernicah.
Bolniki po presaditvi organa
Sočasna uporaba zdravila OLYSIO s ciklosporinom ni priporočljiva, ker pomembno zveča izpostavljenost simeprevirju (glejte poglavje 4.5).
Pomožna snov v kapsulah zdravila OLYSIO
Kapsule zdravila OLYSIO vsebujejo laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Zdravila, ki vplivajo na izpostavljenost simeprevirju
Poglavitni encim, ki sodeluje pri biotransformaciji simeprevirja, je CYP3A4 (glejte poglavje 5.2), zato lahko zaradi vpliva na CYP3A4 pride do klinično pomembnih učinkov drugih zdravil na farmakokinetiko simeprevirja. Sočasna uporaba zdravila OLYSIO z zmernimi ali močnimi zaviralci CYP3A4 lahko bistveno poveča izpostavljenost simeprevirju v plazmi, medtem ko lahko sočasna uporaba zmernih ali močnih induktorjev CYP3A4 bistveno zmanjša izpostavljenost simeprevirju v plazmi in zmanjša njegovo učinkovitost (glejte preglednico 4). Zato sočasna uporaba zdravila OLYSIO z učinkovinami, ki zmerno ali močno zavirajo ali inducirajo CYP3A4, ni priporočljiva. Privzem simeprevirja v jetrih je povezan s prenašalcem OATP1B1/3. Zaviralci OATP1B1/3, kot sta eltrombopag ali gemfibrozil, lahko povzročita zvečanje koncentracije simeprevirja v plazmi.
Zdravila, na katera vpliva simeprevir
Simeprevir blago zavira delovanje CYP1A2 in delovanje CYP3A4 v črevesju, ne vpliva pa na delovanje CYP3A4 v jetrih. Sočasna uporaba zdravila OLYSIO z zdravili, ki se presnavljajo predvsem s CYP3A4, lahko zveča koncentracijo teh zdravil v plazmi (glejte preglednico 4). Simeprevir in vivo ne vpliva na CYP2C9, CYP2C19 in CYP2D6.
Simeprevir zavira prenašalce OATP1B1/3,
Bolniki, ki se zdravijo z antagonisti vitamina K
Ker se delovanje jeter v času zdravljenja z zdravilom OLYSIO lahko spremeni, se priporoča natančno spremljanje vrednosti mednarodnega normaliziranega razmerja (INR).
Preglednica interakcij
V preglednici 4 so navedene dokazane in teoretične interakcije med simeprevirjem in izbranimi zdravili (navedena so razmerja geometričnega povprečja najmanjših kvadratov z
Preglednica 4: Interakcije in priporočila za odmerjanje z drugimi zdravili
Zdravila po | Vpliv na koncentracije zdravil | Priporočilo glede sočasne |
terapevtskih področjih | - razmerje povprečja najmanjših kvadratov | uporabe |
| (90%IZ) |
|
ANALEPTIKI |
|
|
kofein | AUC kofeina 1,26 | Prilagajanje odmerkov ni |
150 mg | Cmax kofeina 1,12 | potrebno. |
| Cmin kofeina niso preučevali |
|

ANTIARITMIKI
digoksin | AUC digoksina 1,39 | Koncentracije digoksina je |
0,25 mg | Cmax digoksina 1,31 | treba spremljati in njihove |
| Cmin digoksina niso preučevali | vrednosti uporabiti za |
|
| titriranje odmerka |
| (zaviranje prenašalca | digoksina do želenega |
|
| kliničnega učinka. |
amiodaron | Niso preučevali. Pri peroralni uporabi je | Režimi zdravljenja brez |
| mogoče pričakovati blago zvečanje | sofosbuvirja: |
| koncentracije amiodarona. | Potrebna je previdnost. Pri |
|
| peroralni uporabi je |
| (zaviranje CYP3A4 v črevesju) | priporočljivo terapevtsko |
|
| spremljanje uporabe |
| Zaradi zaviranja CYP3A4 z amiodaronom | amiodarona in/ali klinično |
| lahko pride do blagega zvečanja koncentracij | spremljanje bolnikov (npr. |
| simeprevirja v plazmi. | z EKG). |
|
| Režimi zdravljenja s |
|
| sofosbuvirjem: |
|
| Uporabljati samo, kadar ni |
|
| druge možnosti. Kadar se |
|
| amidaron uporablja v |
|
| kombinaciji z zdravilom |
|
| OLYSIO in sofosbuvirjem |
|
| je priporočljivo skrbno |
|
| spremljanje bolnika (glejte |
|
| poglavje 4.4). |
dizopiramid | Niso preučevali. Pri peroralni uporabi je | Potrebna je previdnost. Pri |
flekainid | mogoče pričakovati blago zvečanje | peroralni uporabi je |
meksiletin | koncentracije navedenih antiaritmikov. | priporočljivo terapevtsko |
propafenon |
| spremljanje uporabe teh |
kinidin |
| antiaritmikov in/ali |
| (zaviranje CYP3A4 v črevesju) | klinično spremljanje |
|
| bolnikov (npr. z EKG). |
ANTIKOAGULANTI |
|
|
Varfarin in drugi | 10 mg varfarina: | Čeprav ni pričakovati |
antagonisti vitamina K | AUC | nobenih sprememb |
| Cmax | farmakokinetike, se pri |
| Cmin | vseh antagonistih vitamina |
|
| K priporoča natančno |
|
| spremljanje vrednosti INR. |
|
| Razlog za to so možne |
|
| spremembe delovanja jeter |
|
| pri zdravljenju z zdravilom |
|
| OLYSIO. |
ANTIKONVULZIVI |
|
|
karbamazepin | Niso preučevali. Pričakovano je pomembno | Sočasna uporaba |
okskarbazepin | zmanjšanje koncentracije simeprevirja v | navedenih antikonvulzivov |
fenobarbital | plazmi. | z zdravilom OLYSIO ni |
fenitoin |
| priporočljiva, saj lahko |
| (močna indukcija CYP3A4) | povzroči izgubo |
|
| terapevtskega učinka |
|
| zdravila OLYSIO. |

ANTIDEPRESIVI
escitalopram | AUC escitaloprama 1,00 | Prilagajanje odmerkov ni |
10 mg enkrat na dan | Cmax escitaloprama 1,03 | potrebno. |
| Cmin escitaloprama 1,00 |
|
| AUC simeprevirja 0,75 |
|
| Cmax simeprevirja 0,80 |
|
| Cmin simeprevirja 0,68 |
|
ANTIHISTAMINIKI |
|
|
astemizol | Niso preučevali. Astemizol in terfenadin lahko | Sočasna uporaba zdravila |
terfenadin | povzročata aritmije. Mogoče je blago zvečanje | OLYSIO z astemizolom |
| koncentracij navedenih antihistaminikov. | ali s terfenadinom ni |
| (zaviranje CYP3A4 v črevesju) | priporočljiva. |
|
| |
PROTIMIKROBNA ZDRAVILA |
| |
Antibiotiki – makrolidi (sistemska uporaba) |
| |
azitromicin | Niso preučevali. Na osnovi poti izločanja | Prilagajanje odmerkov ni |
| azitromicina se ne pričakuje interakcij med | potrebno. |
| azitromicinom in simeprevirjem. |
|
eritromicin | AUC eritromicina 1,90 | Sočasna uporaba zdravila |
500 mg trikrat na dan | Cmax eritromicina 1,59 | OLYSIO s sistemskim |
| Cmin eritromicina 3,08 | eritromicinom ni |
| AUC simeprevirja 7,47 | priporočljiva. |
| Cmax simeprevirja 4,53 |
|
| Cmin simeprevirja 12,74 |
|
| (eritromicin in simeprevir zavirata CYP3A4 in |
|
| prenašalec |
|
klaritromicin | Niso preučevali. Pričakovano je zvečanje | Sočasna uporaba zdravila |
telitromicin | koncentracije simeprevirja v plazmi. | OLYSIO s |
|
| klaritromicinom ali |
| (močno zaviranje CYP3A4) | telitromicinom ni |
|
| priporočljiva. |
Antimikotiki (sistemska uporaba) |
| |
itrakonazol | Niso preučevali. Pričakuje se pomembno | Sočasna uporaba zdravila |
ketokonazol* | zvečanje koncentracije simeprevirja v plazmi. | OLYSIO s sistemsko |
posakonazol |
| obliko itrakonazola, |
| (močno zaviranje CYP3A4) | ketokonazola ali |
|
| posakonazola ni |
|
| priporočljiva. |
flukonazol | Niso preučevali. Pričakuje se pomembno | Sočasna uporaba zdravila |
vorikonazol | zvečanje koncentracije simeprevirja v plazmi. | OLYSIO s sistemskim |
|
| flukonazolom ali |
| (šibko do zmerno zaviranje CYP3A4) | vorikonazolom ni |
|
| priporočljiva. |
Učinkovine za zdravljenje infekcij z mikobakterijani |
| |
bedakilin | Niso preučevali. Klinično pomembnih | Prilagajanje odmerkov ni |
| interakcij med zdraviloma ni pričakovati. | potrebno. |
rifampicin1 |
| AUC rifampicina 1,00 | Sočasna uporaba |
600 mg enkrat na dan |
| Cmax rifampicina 0,92 | rifampicina z zdravilom |
|
| Cmin rifampicina niso preučevali | OLYSIO ni priporočljiva, |
|
| AUC | saj lahko povzroči izgubo |
|
|
| terapevtskega učinka |
|
| Cmax | zdravila OLYSIO. |
|
| ↔ |
|
|
| Cmin |
|
|
| AUC simeprevirja 0,52 |
|
|
| Cmax simeprevirja 1,31 |
|
|
| Cmin simeprevirja 0,08 |
|
|
| (indukcija CYP3A4) |
|
rifabutin |
| Niso preučevali. Pričakovano je pomembno | Sočasna uporaba zdravila |
rifapentin |
| zmanjšanje koncentracije simeprevirja v | OLYSIO z rifabutinom ali |
|
| plazmi. | rifapentinom ni |
|
|
| priporočljiva, saj lahko |
|
| (indukcija CYP3A4) | zmanjša terapevtski učinek |
|
|
| zdravila OLYSIO. |
ANTITUSIKI |
|
| |
dekstrometorfan |
| AUC dekstrometorfana 1,08 | Prilagajanje odmerkov ni |
(DXM) |
| Cmax dekstrometorfana 1,21 | potrebno. |
30 mg |
| Cmin dekstrometorfana niso preučevali |
|
|
| AUC dekstrorfana 1,09 |
|
|
| Cmax dekstrorfana 1,03 |
|
|
| Cmin dekstrorfana nisi preučevali |
|
ZAVIRALCI KALCIJEVIH KANALČKOV (peroralna uporaba) |
| ||
amlodipin |
| Niso preučevali. Pričakovati je mogoče | Potrebna je previdnost. Pri |
bepridil |
| zvečanje koncentracije peroralnih zaviralcev | peroralnem dajanju teh |
diltiazem |
| kalcijevih kanalčkov. | zaviralcev kalcijevih |
felodipin |
|
| kanalčkov, se priporoča |
nikardipin |
| (zaviranje CYP3A4 in prenašalca | klinično spremljanje |
nifedipin |
| črevesju) | bolnikov. |
nisoldipin |
|
|
|
verapamil |
| Zaradi blagega zaviranja CYP3A4 z |
|
|
| amlodipinom in zmernega zaviranja CYP3A4 |
|
|
| z diltiazemom in verapamilom se lahko |
|
|
| pričakuje zvečanje koncentracij simeprevirja. |
|
GLUKOKORTIKOIDI |
|
| |
deksametazon |
| Niso preučevali. Pričakovano je zmanjšanje | Sočasna uporaba zdravila |
(sistemski) |
| koncentracije simeprevirja v plazmi. | OLYSIO s sistemsko |
|
|
| obliko deksametazona ni |
|
| (zmerna indukcija CYP3A4) | priporočljiva, saj lahko |
|
|
| povzroči izgubo |
|
|
| terapevtskega učinka |
|
|
| zdravila OLYSIO. |
budezonid |
| Niso preučevali. Klinično pomembnih | Prilagajanje odmerkov ni |
flutikazon |
| interakcij med zdravili ni pričakovati. | potrebno. |
metilprednizolon |
|
|
|
prednizon |
|
|
|
ZDRAVILA Z DELOVANJEM NA PREBAVILA |
| ||
Antacidi |
|
| |
aluminijev ali |
| Niso preučevali. Klinično pomembnih | Prilagajanje odmerkov ni |
magnezijev hidroksid |
| interakcij med zdravili ni pričakovati. | potrebno. |
kalcijev karbonat |
|
|
|

Antagonisti histaminskih receptorjev H2
cimetidin | Niso preučevali. Klinično pomembnih | Prilagajanje odmerkov ni |
nizatidin | interakcij med zdravili ni pričakovati. | potrebno. |
ranitidin |
|
|
Propulzivi |
|
|
cisaprid | Niso preučevali. Cisaprid lahko povzroča | Sočasna uporaba zdravila |
| aritmije. Lahko pride do zvečanja | OLYSIO s cisapridom ni |
| koncentracije cisaprida. | priporočljiva. |
| (zaviranje CYP3A4 v črevesju) |
|
Zaviralci protonske črpalke |
| |
omeprazol | AUC omeprazola 1,21 | Prilagajanje odmerkov ni |
40 mg | Cmax omeprazola 1,14 | potrebno. |
| Cmin omeprazola niso preučevali |
|
dekslansoprazol | Niso preučevali. Klinično pomembnih | Prilagajanje odmerkov ni |
esomeprazol | interakcij med zdravili ni pričakovati. | potrebno. |
lansoprazol |
|
|
pantoprazol |
|
|
rabeprazol |
|
|
ZDRAVILA PROTI OKUŽBI Z VIRUSOM HEPATITISA C |
| |
Protivirusna zdravila |
|
|
daklatasvir | AUC daklatasvirja 1,96 | Prilagajanje odmerkov |
60 mg enkrat na dan | Cmax daklatasvirja 1,50 | daklatasvirja ali zdravila |
| Cmin daklatasvirja 2,68 | OLYSIO ni potrebno. |
| AUC simeprevirja 1,44 |
|
| Cmax simeprevirja 1,39 |
|
| Cmin simeprevirja 1,49 |
|
ledipasvir2 | ledipasvir AUC 1,75 | Sočasna uporaba zdravila |
90 mg enkrat na dan | ledipasvir Cmax 1,64 | OLYSIO z zdravili, ki |
| ledipasvir Cmin 1,74 | vsebujejo ledipasvir, ni |
| simeprevir AUC 3,05 | priporočljiva. |
| simeprevir Cmax 2,34 |
|
| simeprevir Cmin 4,69 |
|
sofosbuvir3 | AUC sofosbuvirja 3,16 | Povečanje izpostavljenosti |
400 mg enkrat na dan | Cmax sofosbuvirja 1,91 | sofosbuvirju, ki so ga |
| Cmin sofosbuvirja niso proučevali | opažali v farmakokinetični |
| AUC | podštudiji, ni klinično |
| Cmax | pomembno. |
| Cmin |
|
| AUC simeprevirja 0,94 |
|
| Cmax simeprevirja 0,96 |
|
| Cmin simeprevirja niso preučevali |
|
ZDRAVILA RASTLINSKEGA IZVORA |
| |
pegasti badelj (Silybum | Niso preučevali. Pričakovano je zvečanje | Sočasna uporaba zdravila |
marianum) | koncentracije simeprevirja v plazmi. | OLYSIO s pegastim |
| (zaviranje CYP3A4) | badljem ni priporočljiva |
|
| |
šentjanževka | Niso preučevali. Pričakovano je pomembno | Sočasna uporaba zdravila |
(Hypericum | zmanjšanje koncentracije simeprevirja v | OLYSIO s pripravki, ki |
perforatum) | plazmi. | vsebujejo šentjanževko, ni |
|
| priporočljiva, saj lahko |
| (indukcija CYP3A4) | povzroči izgubo |
|
| terapevtskega učinka |
|
| zdravila OLYSIO. |

ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE OKUŽBE S HIV
Protiretrovirusna zdravila – antagonist CCR5
maravirok | Niso preučevali. Klinično pomembnih | Pri sočasni uporabi |
| interakcij med zdraviloma ni pričakovati. | zdravila OLYSIO z |
|
| maravirokom ni potrebno |
|
| prilagajati odmerjanja |
|
| nobenega od obeh zdravil. |
Protiretrovirusna zdravila – zaviralec integraze |
| |
raltegravir | AUC raltegravirja 1,08 | Prilagajanje odmerkov ni |
400 mg dvakrat na dan | Cmax raltegravirja 1,03 | potrebno. |
| Cmin raltegravirja 1,14 |
|
| AUC simeprevirja 0,89 |
|
| Cmax simeprevirja 0,93 |
|
| Cmin simeprevirja 0,86 |
|
dolutegravir | Niso preučevali. Klinično pomembnih | Prilagajanje odmerkov ni |
| interakcij med zdravili ni pričakovati. | potrebno. |
Protiretrovirusna zdravila – nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI) | ||
efavirenz | AUC efavirenza 0,90 | Sočasna uporaba zdravila |
600 mg enkrat na dan | Cmax efavirenza 0,97 | OLYSIO z efavirenzom ni |
| Cmin efavirenza 0,87 | priporočljiva, saj lahko |
| AUC simeprevirja 0,29 | povzroči izgubo |
| Cmax simeprevirja 0,49 | terapevtskega učinka |
| Cmin simeprevirja 0,09 | zdravila OLYSIO. |
| (indukcija CYP3A4) |
|
rilpivirin | AUC rilpivirina 1,12 | Prilagajanje odmerkov ni |
25 mg enkrat na dan | Cmax rilpivirina 1,04 | potrebno. |
| Cmin rilpivirina 1,25 |
|
| AUC simeprevirja 1,06 |
|
| Cmax simeprevirja 1,10 |
|
| Cmin simeprevirja 0,96 |
|
drugi nenukleozidni | Niso preučevali. Pričakovana je sprememba | Sočasna uporaba zdravila |
zaviralci reverzne | koncentracije simeprevirja v plazmi. | OLYSIO z delavirdinom, |
transkriptaze |
| etravirinom ali |
(delavirdin, etravirin, | (indukcija [etravirin in nevirapin] CYP3A4 ali | nevirapinom ni |
nevirapin) | zaviranje [delavirdin] CYP3A4) | priporočljiva. |
Protiretrovirusna zdravila – nukleozidni ali nukleotidni zaviralci reverzne transkriptaze – | ||
(N(t)RTI) |
|
|
dizoproksiltenofovirijev | AUC tenofovirja 1,18 | Prilagajanje odmerkov ni |
fumarat | Cmax tenofovirja 1,19 | potrebno. |
300 mg enkrat na dan | Cmin tenofovirja 1,24 |
|
| AUC simeprevirja 0,86 |
|
| Cmax simeprevirja 0,85 |
|
| Cmin simeprevirja 0,93 |
|
drugi nukleozidni | Niso preučevali. Klinično pomembnih | Prilagajanje odmerkov ni |
zaviralci reverzne | interakcij med zdravili ni pričakovati. | potrebno. |
transkriptaze |
|
|
(abakavir, didanozin, |
|
|
emtricitabin, lamivudin, |
|
|
stavudin, zidovudin) |
|
|

Protiretrovirusna zdravila – zaviralci proteaze (PI)
darunavir/ritonavir4 | AUC darunavirja 1,18 | Sočasna uporaba zdravila |
800/100 mg enkrat na | Cmax darunavirja 1,04 | OLYSIO z darunavirjem |
dan | Cmin darunavirja 1,31 | oziroma ritonavirjem ni |
| AUC ritonavirja 1,32 | priporočljiva. |
| Cmax ritonavirja 1,23 |
|
| Cmin ritonavirja 1,44 |
|
| AUC simeprevirja 2,59 |
|
| Cmax simeprevirja 1,79 |
|
| Cmin simeprevirja 4,58 |
|
| * darunavir/ritonavir + 50 mg simeprevirja v primerjavi |
|
| s 150 mg simeprevirja samostojno |
|
| (močno zaviranje CYP3A4) |
|
ritonavir1 | AUC simeprevirja 7,18 | Sočasna uporaba zdravila |
100 mg dvakrat na dan | Cmax simeprevirja 4,70 | OLYSIO z ritonavirjem ni |
| Cmin simeprevirja 14,35 | priporočljiva. |
| (močno zaviranje CYP3A4) |
|
drugi zaviralci proteaz, | Niso preučevali. Pričakovana je sprememba | Sočasna uporaba zdravila |
okrepljeni z | koncentracije simeprevirja v plazmi | OLYSIO s katerimkoli |
ritonavirjem ali ne |
| zaviralcem proteaze virusa |
(atazanavir, amprenavir, | (indukcija ali zaviranje CYP3A4) | HIV, skupaj z ritonavirjem |
fosamprenavir, |
| ali brez njega, ni |
lopinavir, indinavir, |
| priporočljiva. |
nelfinavir, sakvinavir, |
|
|
tipranavir) |
|
|
zdravila, ki vsebujejo | Niso preučevali. Pričakovano je pomembno | Sočasna uporaba zdravila |
kobicistat | zvečanje koncentracije simeprevirja v plazmi. | OLYSIO z zdravili, ki |
|
| vsebujejo kobicistat, ni |
| (močno zaviranje CYP3A4) | priporočljiva. |
|
| |
ZAVIRALCI REDUKTAZE |
| |
rosuvastatin | AUC rosuvastatina 2,81 | Pri sočasni uporabi z |
10 mg | Cmax rosuvastatina 3,17 | zdravilom OLYSIO |
| Cmin rosuvastatina niso preučevali | previdno titrirajte odmerek |
|
| rosuvastatina in |
| (zaviranje prenašalcev OATP1B1/3, BCRP) | uporabljajte najnižji |
|
| odmerek, ki je potreben, |
|
| pri tem pa spremljajte |
|
| varnost sočasnega |
|
| odmerjanja. |
pitavastatin | Niso preučevali. Pričakovano je zvečanje | Pri sočasni uporabi z |
pravastatin | koncentracij pitavastatina oziroma pravastatina | zdravilom OLYSIO |
| v plazmi. | previdno titrirajte odmerek |
|
| pitavastatina oziroma |
| (zaviranje prenašalca OATP1B1/3) | pravastatina in uporabljajte |
|
| najnižji odmerek, ki je |
|
| potreben, pri tem pa |
|
| spremljajte varnost |
|
| sočasnega odmerjanja. |
atorvastatin | AUC atorvastatina 2,12 | Pri sočasni uporabi z |
40 mg | Cmax atorvastatina 1,70 | zdravilom OLYSIO |
| Cmin atorvastatina niso proučevali | previdno titrirajte odmerek |
| AUC | atorvastatina in |
| Cmax | uporabljajte najnižji |
| Cmin | odmerek, ki je potreben, |
|
| pri tem pa spremljajte |
| (zaviranje prenašalca OATP1B1/3 in/ali | varnost sočasnega |
| CYP3A4) | odmerjanja. |
| Zaradi zaviranja OATP1B1 z atorvastatinom |
|
| se lahko pričakuje zvečanje koncentracij |
|
| simeprevirja. |
|
simvastatin | AUC simvastatina 1,51 | Pri sočasni uporabi z |
40 mg | Cmax simvastatina 1,46 | zdravilom OLYSIO |
| Cmin simvastatina niso preučevali | previdno titrirajte odmerek |
| AUC simvastatinske kisline 1,88 | simvastatina in |
| Cmax simvastatinske kisline 3,03 | uporabljajte najnižji |
| Cmin simvastatinske kisline niso preučevali | odmerek, ki je potreben, |
|
| pri tem pa spremljajte |
| (zaviranje prenašalca OATP1B1 in/ali | varnost sočasnega |
| CYP3A4) | odmerjanja. |
lovastatin | Niso preučevali. Pričakovano je zvečanje | Pri sočasni uporabi z |
| koncentracij lovastatina v plazmi | zdravilom OLYSIO |
|
| previdno titrirajte odmerek |
| (zaviranje prenašalca OATP1B1 in/ali | lovastatina in uporabljajte |
| CYP3A4) | najnižji odmerek, ki je |
|
| potreben, pri tem pa |
|
| spremljajte varnost |
|
| sočasnega odmerjanja. |
fluvastatin | Niso preučevali. Klinično pomembnih | Prilagajanje odmerkov ni |
| interakcij med zdraviloma ni pričakovati. | potrebno. |
HORMONSKI KONTRACEPTIVI |
| |
etinilestradiol in | AUC etinilestradiola 1,12 | Prilagajanje odmerkov ni |
noretindron | Cmax etinilestradiola 1,18 | potrebno. |
0,035 mg enkrat na | Cmin etinilestradiola 1,00 |
|
dan/1 mg enkrat na dan | AUC noretindrona 1,15 |
|
| Cmax noretindrona 1,06 |
|
| Cmin noretindrona 1,24 |
|
IMUNOSUPRESIVI |
|
|
ciklosporin | AUC ciklosporina 1,19 | Sočasna uporaba zdravila |
100 mg | Cmax ciklosporina 1,16 | OLYSIO in ciklosporina |
odmerek, prilagojen | Cmin ciklosporina niso preučevali | ni priporočljiva. |
AUC simeprevirja 5,68 |
| |
posameznemu bolniku5 | Cmax simeprevirja 4,53 |
|
| Cmin simeprevirja niso preučevali5 |
|
| (zaviranje OATP1B1/3, |
|
| ciklosporini) |
|
takrolimus | AUC takrolimusa 0,83 | Pri sočasni uporabi |
2 mg | Cmax takrolimusa 0,76 | zdravila OLYSIO in |
| Cmin takrolimusa niso proučevali | takrolimusa prilagajanje |
odmerek, prilagojen | AUC simeprevirja 1,90 | odmerkov ni potrebno. |
posameznemu bolniku5 | Cmax simeprevirja 1,85 | Priporočeno je spremljanje |
| Cmin simeprevirja niso preučevali7 | koncentracije takrolimusa |
|
| v krvi. |
| (zaviranje OATP1B1 s takrolimusom) |
|
sirolimus | Niso preučevali. Lahko pride do blagega | Priporočeno je spremljanje |
| zvečanja ali zmanjšanja koncentracije | koncentracije sirolimusa v |
| sirolimusa v plazmi. | krvi. |
OPIOIDNI ANALGETIKI |
| |
metadon8 | AUC | Prilagajanje odmerkov ni |
Cmax | potrebno. | |
dan, individualno | Cmin |
|
odmerjanje |
|
|
buprenorfin | Niso preučevali. Klinično pomembnih | Prilagajanje odmerkov ni |
nalokson | interakcij med zdravili ni pričakovati. | potrebno. |
ZAVIRALCI FOSFODIESTERAZE TIPA 5 |
| |
sildenafil | Niso preučevali. Pričakovati je mogoče blago | Prilagajanje odmerkov ni |
tadalafil | zvečanje koncentracije zaviralcev | potrebno pri sočasni |
vardenafil | fosfodiesteraze tipa 5. | uporabi zdravila OLYSIO |
|
| s sildenafilom, |
| (zaviranje CYP3A4 v črevesju) | vardenafilom ali |
|
| tadalafilom v odmerkih, ki |
| Zaradi šibkega zaviranja OATP1B1 s | so indicirani za zdravljenje |
| sildenafilom se lahko pričakuje blago zvečanje | erektilne disfunkcije. |
| koncentracij simeprevirja. | Prilagajanje odmerkov |
|
| |
|
| zaviralcev fosfodiesteraze |
|
| tipa 5 je lahko potrebno pri |
|
| sočasni uporabi zdravila |
|
| OLYSIO s sildenafilom ali |
|
| tadalafilom pri kronični |
|
| uporabi v odmerkih, ki se |
|
| uporabljajo pri zdravljenju |
|
| pljučne arterijske |
|
| hipertenzije. Razmisliti |
|
| velja o začetku zdravljenja |
|
| z najnižjim odmerkom |
|
| zaviralca fosfodiesteraze |
|
| tipa 5 in zviševanju |
|
| odmerka po potrebi skupaj |
|
| z ustreznim kliničnim |
|
| spremljanjem bolnika. |

SEDATIVI/ANKSIOLITIKI
midazolam | peroralni: | Pri intravenskem vnosu |
peroralni: 0,075 mg/kg | AUC midazolama 1,45 | midazolama ni prišlo do |
intravenski: | Cmax midazolama 1,31 | spremembe njegove |
0,025 mg/kg | Cmin midazolama niso proučevali | koncentracije v plazmi, ker |
|
| simeprevir ne zavira |
| intravenski: | encima CYP3A4 v jetrih. |
| AUC midazolama 1,10 | Pri peroralnem vnosu tega |
| Cmax midazolama 0,78 | zdravila z ozkim |
| Cmin midazolama niso preučevali | terapevtskim indeksom in |
|
| sočasni uporabi zdravila |
| (šibko zaviranje CYP3A4 v črevesju) | OLYSIO je potrebna |
|
| previdnost. |
triazolam (peroralni) | Niso preučevali. Pričakovati je mogoče blago | Pri peroralnem vnosu tega |
| zvečanje koncentracije triazolama. | zdravila z ozkim |
|
| terapevtskim indeksom in |
| (zaviranje CYP3A4 v črevesju) | sočasni uporabi zdravila |
|
| OLYSIO je potrebna |
|
| previdnost. |
PSIHOSTIMULANSI |
|
|
metilfenidat | Niso preučevali. Klinično pomembnih | Prilagajanje odmerkov ni |
| interakcij med zdraviloma ni pričakovati. | potrebno. |
Smer puščice (↑ = zvečanje, ↓ = zmanjšanje, ↔ = ni spremembe) za vsak farmakokinetični parameter temelji na 90% intervalu zaupanja za razmerje geometrične sredine, ki je v okviru razpona 0,80 - 1,25 (↔) ali pod (↓) oziroma nad (↑) njim.
1V tej interakcijski študiji so uporabljali večji odmerek simeprevirja od priporočenega, da bi lahko ocenili največji učinek na sočasno uporabljano zdravilo. Priporočilo za odmerjanje se nanaša na priporočeni odmerek 150 mg simeprevirja enkrat na dan.
2Medsebojno delovanje med simeprevirjem in tem zdravilom so ocenjevali v farmakokinetični študiji faze 2 pri 20 bolnikih, okuženih s HCV.
3Primerjava s podatki zgodovinskih kontrol. Medsebojno delovanje med simeprevirjem in tem zdravilom so ocenjevali v farmakokinetični podštudiji v okviru študije faze 2 pri 22 bolnikih, okuženih s HCV.
4V tej interakcijski študiji so 50 mg simeprevirja v kombinaciji z darunavirjem oziroma ritonavirjem primerjali s 150 mg simeprevirja samostojno.
5Odmerek, prilagojen posameznemu bolniku po presoji zdravnika glede na lokalne klinične smernice.
6Primerjava s podatki zgodovinskih kontrol. Podatki iz študije faze 2 pri 9 bolnikih s presaditvijo jeter, okuženih s HCV.
7Primerjava s podatki zgodovinskih kontrol. Podatki iz študije faze 2 pri 11 bolnikih s presaditvijo jeter, okuženih s HCV.
8Medsebojno delovanje med simeprevirjem in tem zdravilom so ocenjevali v farmakokinetični študiji pri odraslih, odvisnih od opioidov, na stabilnem metadonskem vzdrževalnem zdravljenju.
* ketokonazol: oznaka ATC še ni dodeljena.
4.6Plodnost nosečnost in dojenje
Nosečnost
Pri nosečnicah niso opravili primernih in dobro nadzorovanih študij s simeprevirjem. Rezultati študij pri živalih kažejo učinke na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravilo OLYSIO se lahko uporablja med nosečnostjo ali pri ženskah v rodnem obdobje le, kadar koristi opravičujejo tveganja. Bolnice v rodnem obdobju morajo uporabljati učinkovito obliko kontracepcije.
Ker je treba zdravilo OLYSIO uporabljati sočasno z drugimi zdravili za zdravljenje CHC, veljajo kontraindikacije in opozorila pri teh zdravilih tudi za uporabo kombinacije z zdravilom OLYSIO (glejte poglavje 4.3).
Pri vseh živalskih vrstah, ki so bile izpostavljene ribavirinu, so dokazali pomembne teratogene in/ali embriocidne učinke tega zdravila. Bolnice in partnerke bolnikov morajo nadvse skrbno paziti, da ne bi zanosile. Bolnice, ki so v rodni dobi, in bolniki s partnerkami v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito metodo kontracepcije v času zdravljenja in po zaključku zdravljenja z ribavirinom še tako dolgo, kot je opredeljeno v Povzetku glavnih značilnosti zdravila za ribavirin.
Dojenje
Ni znano, ali se simprevir oziroma njegovi presnovki izločajo v materinem mleku. Po odmerjanju doječim podganam so v plazmi dojenih podgan izmerili določeno koncentracijo simeprevirja, verjetno zaradi izločanja simprevirja v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom OLYSIO, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
O vplivu simeprevirja na plodnost pri ljudeh ni podatkov. V študijah na živalih niso opazili vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).
4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Zdravilo OLYSIO nima vpliva ali ima le zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Kombinirano zdravljenje z zdravilom OLYSIO in drugimi zdravili za zdravljenje CHC, lahko zmanjša bolnikovo sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Glede možnosti vpliva sočasno prejetih zdravil na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila teh zdravil.
4.8Neželeni učinki
Povzetek varnostnega profila
Celokupni varnostni profil simeprevirja temelji na podatkih 580 bolnikov, okuženih s HCV
genotipa 1, ki so prejemali simeprevir v kombinaciji s sofosbuvirjem, z ribavirinom ali brez ribavirina (združeni podatki iz klinične študije faze 2 (študija HPC2002) in kliničnih študij faze 3 (HPC3017 in HPC3018)) in na podatkih 1.486 bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1, ki so prejemali simeprevir (ali placebo) v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom (združeni podatki kliničnih študij faze 2 (študiji C205 in C206) in kliničnih študij faze 3 (študije C208, C216 in HPC3007).
Varnostni profil simeprevirja pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 4 in HCV genotipa 1, ki so prejemali simeprevir v kombinaciji s sofosbuvirjem ali v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom, je primerljiv.
Simeprevir v kombinaciji s sofosbuvirjem
Varnostni profil simeprevirja v kombinaciji s sofosbuvirjem pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1, s cirozo ali brez ciroze, temelji na na združenih podatkih iz študije faze 2 (študija HPC2002) in študij faze 3 (študiji HPC3017 in HPC3018), v katere so vključili 472 bolnikov, ki so prejemali simeprevir s sofosbuvirjem brez ribavirina (155, 286 in 31 bolnikov je prejelo 8, 12 oziroma 24 tednov zdravljenja) in 108 bolnikov, ki so prejemali simeprevir s sofosbuvirjem in ribavirinom (po 54 bolnikov je prejelo 12 oziroma 24 tednov zdravljenja).
Večina poročanih neželenih učinkov je bila stopnje jakosti 1. O stopnji 2 in 3 so poročali pri 3,5% (n = 10) oziroma pri 0,3% (n = 1) bolnikov, ki so 12 tednov prejemali simeprevir in sofosbuvir. O neželenih učinkih stopnje 4 niso poročali. Pri bolnikih, ki so 24 tednov prejemali simeprevir v
kombinaciji s sofosbuvirjem, o neželenih učinkih stopnje 2 ali 3 niso poročali. Pri 1 bolniku (3,2%) se je pojavil neželeni učinek stopnje 4 (‘zvečanje koncentracije bilirubina’). O resnih neželenih učinkih niso poročali.
Najpogosteje poročani neželeni učinki (s pogostnostjo ≥ 5% po 12 ali 24 tednih zdravljenja) so bili izpuščaj, srbenje, zaprtje in fotosenzitivne reakcije (glejte poglavje 4.4).
V
Simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom
Varnostni profil simeprevirja v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1, temelji na združenih podatkih iz študij faze 2 in študij faze 3
(študije C205, C206, C208, C216 in HPC3007), v katerih je sodelovalo 924 bolnikov, ki so prejemali 150 mg simeprevirja enkrat na dan 12 tednov in 540 bolnikov, ki so prejemali placebo s peginterferonom alfa in z ribavirinom.
V bazi združenih podatkov o varnosti študij faze 3 je večina neželenih učinkov, poročanih v 12 tednih zdravljenja s simeprevirjem, dosegla stopnjo jakosti 1 do 2. O neželenih učinkih stopnje 3 ali 4 so poročali pri 3,1% bolnikov, ki so prejemali simeprevir skupaj s peginterferonom alfa in z ribavirinom, v primerjavi z 0,5% pri bolnikih, ki so prejemali placebo skupaj s peginterferonom alfa in z ribavirinom. O resnih neželenih učinkih so poročali pri 0,3% bolnikov, ki so prejemali simeprevir
(2 fotosenzitivnostna dogodka, ki sta zahtevala hospitalizacijo), in pri nobenem od tistih, ki so prejemali placebo skupaj s peginterferonom alfa in z ribavirinom.
V prvih 12 tednih zdravljenja so najpogosteje (pri ≥ 5%) poročali o naslednjih neželenih učinkih: navzea, izpuščaj, srbenje, dispneja, zvečanje koncentracije bilirubina v krvi in fotosenzitivnostna reakcija (glejte poglavje 4.4).
Do prekinitve uporabe simeprevirja zaradi neželenih učinkov je prišlo pri 0,9% bolnikov, ki so prejemali simeprevir skupaj s peginterferonom alfa in z ribavirinom.
Tabelarični prikaz neželenih učinkov
Neželeni učinki simeprevirja v kombinaciji s sofosbuvirjem ali v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom, o katerih so poročali pri odraslih bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1, so navedeni v preglednici 5. Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti: zelo pogosti
(≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000).
Preglednica 5: Neželeni učinki, ugotovljeni s simeprevirjem v kombinaciji s sofosbuvirjem ali s simeprevirjem v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom1
Organski | simeprevir + sofosbuvir | simeprevir + | |
sistem | 12 tednov | 24 tednov | peginterferon alfa + |
Kategorija | n = 286 | n = 31 | ribavirin |
pogostnosti |
|
| n = 781 |
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora: |
| ||
zelo pogosti |
|
| dispneja* |
Bolezni prebavil: |
|
| |
zelo pogosti |
|
| navzea |
pogosti | zaprtje | zaprtje | zaprtje |
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov: |
|
| |
pogosti | zvečana koncentracija | zvečana koncentracija | zvečana koncentracija |
| bilirubina* | bilirubina* | bilirubina* |
Bolezni kože in podkožja: |
|
| |
zelo pogosti |
| izpuščaj* | izpuščaj*, srbenje * |
pogosti | izpuščaj*, srbenje*, | srbenje *, | fotosenzitivnostna |
| fotosenzitivnostna | fotosenzitivnostna | reakcija* |
| reakcija* | reakcija* |
|
1Simeprevir v kombinaciji s sofosbuvirjem: združene študije HPC2002, HPC3017 in HPC3018 (12 tednov) ali študija HPC2002 (24 tednov); simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa and ribavirinom: združene študije faze 3 C208, C216 in HPC3007 (prvih 12 tednov zdravljenja).
* Za podrobne podatke glejte spodnje poglavje.
Opis izbranih neželenih učinkov
Izpuščaj in srbenje
Večina primerov izpuščaja in srbenja pri bolnikih, ki so prejemali simeprevir, je bila blagih ali zmernih (stopnje 1 ali 2).
Simeprevir v kombinaciji s sofosbuvirjem: o izpuščaju in srbenju so poročali pri 8,0% oziroma 8,4% bolnikov, ki so zdravljenje prejemali 12 tednov, v primerjavi z 12,9% oziroma 3,2% bolnikov, ki so zdravljenje prejemali 24 tednov (vse stopnje). O izpuščaju stopnje 3, ki je vodil v prekinitev zdravljenja, so poročali pri enem bolniku (0,3%; skupina, ki je zdravljenje prejemala 12 tednov); pri nobenem bolniku se ni pojavil izpuščaj stopnje 4. Pri nobenem bolniku se ni pojavilo srbenje stopnje 3 ali 4 in noben bolnik ni zaradi srbenja prekinil zdravljenja.
Med
Simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom: med 12 tedenskim zdravljenjem s simeprevirjem so o izpuščaju in srbenju poročali pri 21,8% in 21,9% bolnikov, ki so se zdravili s simeprevirjem, v primerjavi s 16,6% in 14,6% bolnikov, ki so se zdravili s placebom (vse stopnje, združeni podatki iz študij faze 3). Izpuščaj ali srbenje stopnje 3 sta se pojavila pri 0,5% oziroma 0,1% bolnikov, ki so prejemali simeprevir. Do prekinitve zdravljenja s simeprevirjem zaradi izpuščaja ali srbenja je prišlo pri 0,8% in 0,1% bolnikov, ki so se zdravili s simeprevirjem, v primerjavi z 0,3% in 0% bolnikov, ki so prejemali placebo.
Zvečana koncentracija bilirubina v krvi
Pri bolnikih, zdravljenih s simeprevirjem, so poročali o zvečanju koncentracije direktnega in indirektnega bilirubina in v večini primerov je bilo zvečanje blago do zmerno. Zvečanje koncentracije bilirubina na večinoma ni bilo povezano z zvečanjem koncentracij jetrnih aminotransferaz, vrednosti pa so se po zaključku zdravljenja normalizirale.
Simeprevir v kombinaciji s sofosbuvirjem: o 'zvečanju koncentracije bilirubina v krvi' so poročali pri 1,0% bolnikov, ki so zdravljenje prejemali 12 tednov, v primerjavi s 3,2% bolnikov, ki so zdravljenje prejemali 24 tednov (vse stopnje). O 'zvečanju koncentracije bilirubina v krvi' stopnje 2 so poročali pri enem bolniku (0,3%; skupina, ki je zdravljenje prejemala 12 tednov). O primerih stopnje 3 niso poročali. Pri enem bolniku (3,2%), ki je prejemal zdravljenje 24 tednov, je prišlo do 'zvečanja koncentracije bilirubina v krvi' stopnje 4. Noben bolnik pa ni prekinil zdravljenja zaradi 'zvečanja koncentracije bilirubina v krvi'.
V študiji HPC2002 so o zvečanju koncentracije bilirubina poročali pri 0% bolnikov, ki so12 tednov prejemali simeprevir in sofosbuvir brez ribavirina, v primerjavi z 9,3% bolnikov, ki so 12 tednov prejemali simeprevir s sofosbuvirjem in ribavirinom
Simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom: med 12 tedenskim zdravljenjem s simeprevirjem so o zvečanju koncentracije bilirubina v krvi poročali pri 7,4% bolnikov, ki so se zdravili s simeprevirjem, v primerjavi z 2,8% bolnikov, ki so prejemali placebo (vse stopnje, združeni podatki iz študij faze 3). Pri 2% oziroma 0,3% bolnikov, ki so prejemali simeprevir, so poročali o zvečani koncentraciji bilirubina v krvi stopnje 3 oziroma 4 (združeni podatki iz študij faze 3). Prekinitev zdravljenja s simeprevirjem zaradi zvečanja koncentracije bilirubina v krvi je bila redka (0,1%; n = 1).
Fotosenzitivne reakcije
Simeprevir v kombinaciji s sofosbuvirjem: o fotosenzitivnih reakcijah so poročali pri 3,1% bolnikov, ki so zdravljenje s simeprevirjem prejemali 12 tednov, v primerjavi s 6,5% bolnikov, ki so zdravljenje prejemali 24 tednov (vse stopnje). Večina fotosenzitivnih reakcij je bila blagih (stopnja 1), o fotosenzitivnih reakcijah stopnje 2 so poročali pri dveh bolnikih (0,7%), ki sta prejemala zdravljenje
12 tednov. O fotosenzitivnih reakcijah stopnje 3 ali 4 niso poročali in noben bolnik zdravljenja ni prekinil zaradi fotosenzitivnih reakcij.
V študiji HPC2002 so o fotosenzitivnih reakcijah (skupni termin) po poročali pri 7,1% bolnikov, ki so12 tednov prejemali simeprevir in sofosbuvir brez ribavirina, v primerjavi s 5,6% bolnikov, ki so 12 tednov prejemali simeprevir s sofosbuvirjem in ribavirinom
Simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom: med
Dispneja
Simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom:
Srčne aritmije
Pri uporabi zdravila OLYSIO v kombinaciji s sofosbuvirjem in amiodaronom so opazili primere bradikardije (glejte poglavje 4.4 in 4.5).
Nenormalni laboratorijski izvidi
Simeprevir v kombinaciji s sofosbuvirjem
Z zdravljenjem povzročene nenormalnosti laboratorijskih izvidov amilaze in lipaze so opazili pri bolnikih, zdravljenih s simeprevirjem v kombinaciji s sofosbuvirjem (preglednica 6). Zvečanje koncentracij amilaze in lipaze je bilo prehodno in večinoma blago do zmerno. Zvečanje koncentracij amilaze in lipaze ni bilo povezano s pankreatitisom.
Preglednica 6: Z zdravljenjem povzočene nenormalnosti laboratorijskih izvidov amilaze in lipaze pri bolnikih, ki so 12 ali 24 tednov prejemali zdravljenje s simeprevirjem v kombinaciji s sofosbuvirjem (12 tednov: združene študije HPC2002, HPC3017 in HPC3018; 24 tednov: študija HPC2002)
Laboratorijski | Okvir posamezne | 12 tednov simeprevir | 24 tednov simeprevir + | |
parameter | stopnje toksičnosti po | + sofosbuvir | sofosbuvir | |
|
| SZO1 | N = 286 | N = 31 |
|
|
| n (%) | n (%) |
biokemijski parametri |
|
|
| |
Amilaza |
|
|
| |
| stopnja 1 | ≥ 1,1 do ≤ 1,5 x ZMN | 34 (11,9%) | 8 (25,8%) |
| stopnja 2 | > 1,5 do ≤ 2,0 x ZMN | 15 (5,2%) | 2 (6,5%) |
| stopnja 3 | > 2,0 do ≤ 5,0 x ZMN | 13 (4,5%) | 3 (9,7%) |
Lipaza |
|
|
| |
| stopnja 1 | ≥ 1,1 do ≤ 1,5 x ZMN | 13 (4,5%) | 1 (3,2%) |
| stopnja 2 | > 1,5 to ≤ 3,0 x ZMN | 22 (7,7%) | 3 (9,7%) |
| stopnja 3 | > 3,0 to ≤ 5,0 x ZMN | 1 (0,3%) | 1 (3,2%) |
| stopnja 4 | > 5,0 x ZMN | 1 (0,3%) | 1 (3,2%) |
največja stopnja toksičnosti po SZO 1 do 4 |
|
| ||
|
|
|
ZMN = zgornja meja normalnih vrednosti.
Simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom
Koncentracije hemoglobina, število nevtrofilcev oziroma trombocitov se med obema študijskima skupinama niso razlikovale. Z zdravljenjem povzročene nenormalnosti laboratorijskih izvidov, ki so jih z večjo pogostnostjo opažali pri bolnikih, ki so prejemali simeprevir, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo, peginterferon alfa in ribavirin, so navedeni v preglednici 7.
Preglednica 7: Z zdravljenjem povzročene nenormalnosti laboratorijskih izvidov, ki so jih pogosteje opažali pri bolnikih, ki so prejemali simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom (združeni podatki iz študij faze 3: študije C208, C216 in HPC3007; prvih 12 tednov zdravljenja)
Laboratorijski parameter |
| Okvir posamezne stopnje | simeprevir + | ||
|
|
| toksičnosti po SZO1 | peginterferon alfa + | |
|
|
|
| ribavirin | |
|
|
|
| N = 781 | |
|
|
|
| n (%) | |
biokemijski parametri |
|
|
| ||
alkalna fosfataza |
|
|
| ||
| stopnja 1 |
| ≥ 1,25 do ≤ 2,50 x ZMN | (3,3%) | |
| stopnja 2 |
| > 2,50 do ≤ 5,00 x ZMN | 1 (0,1%) | |
Hiperbilirubinemija |
|
|
| ||
| stopnja 1 |
| ≥ 1,1 do ≤ 1,5 x ZMN | (26,7%) | |
| stopnja 2 |
| > 1,5 do ≤ 2,5 x ZMN | (18,3%) | |
| stopnja 3 |
| > 2,5 do ≤ 5,0 x ZMN | (4,1%) | |
| stopnja 4 |
| > 5,0 x ZMN | 3 (0,4%) | |
največja stopnja toksičnosti po SZO 1 do 4 |
|
|
| ||
|
|
|
|
ZMN = zgornja meja normalnih vrednosti
Druge posebne skupine bolnikov
Bolniki, sočasno okuženi z virusom
Varnostni profil simeprevirja v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom pri bolnikih, sočasno okuženih s HCV genotipa 1in s sočasno okužbo s
Bolniki azijskega porekla
Varnostni profil zdravila OLYSIO 150 mg v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom v študiji faze 3 pri bolnikih azijskega porekla na Kitajskem in v Južni Koreji je primerljiv z varnostnim profilom pri bolnikih, ki niso azijskega porekla. Razlika je le v večji pogostnosti dogodkov zvečanja koncentracije bilirubina v krvi (glejte preglednico 8).
Preglednica 8: ‘Zvečanje koncentracije bilirubina v krvi ’ pri bolnikih azijskega porekla v študiji faze 3 HPC3005 v primerjavi z združenimi podatki študij faze 3 C208, C216 in HPC3007 pri bolnikih, ki so prejemali simeprevir ali placebo v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom (prvih 12 tednov zdravljenja)
Zvišanje | Študija faze 3 pri bolnikih azijskega | Združeni podatki študij faze 3 | ||
koncentracije | porekla |
|
| |
bilirubina | simeprevir + | placebo + | simeprevir + | placebo + |
| peginterferon alfa | peginterferon alfa | peginterferon alfa | peginterferon alfa |
| + ribavirin | + ribavirin | + ribavirin | + ribavirin |
| N = 152 | N = 152 | N = 781 | N = 397 |
| n (%) | n (%) | n (%) | n (%) |
vse stopnje | 67 (44,1%) | 28 (18,4%) | 58 (7,4%) | 11 (2,8%) |
stopnja 3 | 10 (6,6%) | 2 (1,3%) | 16 (2,0%) | 2 (0,5%) |
stopnja 4 | 0 (0%) | 0 (0%) | 2 (0,3%) | 0 (0%) |
povezane | 1 (0,7%) | 0 (0%) | 1 (0,1%) | 0 (0%) |
prekinitve |
|
|
|
|

Med jemanjem simeprevirja v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom zvečanje direktnega in indirektnega bilirubina na splošno ni bilo povezano z zvečanjem koncentracije jetrnih transaminaz. Po koncu zdravljenja so se koncentracije vrnile na normalno raven.
Okvara jeter
Izpostavljenost simeprevirju se pomembno zviša pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 5.2). Z zvečanjem izpostavljenosti simeprevirju v plazmi so opazili tudi zvišanje koncentracije bilirubina. Zvečanje koncentracije bilirubina ni bilo povezano s pojavom neželenih učinkov na jetrih. Vendar so v obdobju trženja ob zdravljenju z zdravilom Olysio poročali o dekompenzaciji jeter in jetrni odpovedi (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih z napredovalo fibrozo, ki so prejemali simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom, so poročali so o večjem pojavu anemije.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
4.9Preveliko odmerjanje
Izkušenj s prevelikim odmerjanje zdravila simeprevirja pri ljudeh je zelo malo. Pri zdravih odraslih osebah, ki so prejele enkraten odmerek do 600 mg ali pa so 5 dni enkrat na dan prejemale odmerke do 400 mg, in pri odraslih bolnikih z okužbo s HCV, ki so 4 tedne prejemali odmerek 200 mg enkrat na dan, so se neželeni učinki ujemali s tistimi, ki so jih opažali v kliničnih študijah pri uporabi priporočenega odmerka (glejte poglavje 4.8).
Za preveliko odmerjanje zdravila OLYSIO ni specifičnega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja zdravila OLYSIO se priporočajo splošni podporni ukrepi in spremljanje klinične slike bolnika.
Simeprevir se obsežno veže na beljakovine, zato ga z dializo po vsej verjetnosti ni mogoče v večji meri odstraniti iz telesa (glejte poglavje 5.2).
5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
5.1Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, protivirusna zdravila z neposrednim delovanjem, oznaka ATC: J05AE14
- Caelyx - Janssen-Cilag International N.V.
- Invokana - Janssen-Cilag International N.V.
- Edurant - Janssen-Cilag International N.V.
- Sirturo - Janssen-Cilag International N.V.
- Darzalex - Janssen-Cilag International N.V.
Seznam zdravil na recept. Proizvajalec: "Janssen-Cilag International N.V."
Mehanizem delovanja
Simeprevir je specifičen zaviralec serinske proteaze HCV NS3/4A, ki je bistvena za replikacijo virusov. V biokemičnem testu je simeprevir zaviral proteolitično aktivnost rekombinantnih proteaz HCV NS3/4A genotipa 1a in 1b z medianima vrednostima inhibicijske konstante Ki 0,5 nM in 1,4 nM.
Protivirusno delovanje in vitro
Mediani vrednosti EC50 in EC90 simeprevirja za replikon virusa hepatitisa C genotipa 1b sta bili 9,4 nM (7,05 ng/ml) in 19 nM (14,25 ng/ml). Himerni replikoni, ki so vsebovali sekvence za NS3, pridobljene pri bolnikih s HCV genotipa 1a in genotipa 1b, ki pred tem še niso prejemali zaviralcev proteaz, so pokazali mediano
oziroma
izolatom genotipa 3 (N = 2) pa 1.014. Mediane vrednosti količnika spremembe aktivnosti simeprevirja proti izhodiščnim izolatom genotipa 4a, genotipa 4 in drugih genotipov 4, so bile 0,5 (N = 38), 0,4
(N = 24) oziroma 0,8 (N = 29). Prisotnost 50% človeškega seruma je zmanjšala aktivnost simeprevirja proti replikonu za
Protivirusno delovanje in vivo
Kratkoročni podatki o zdravljenju s simeprevirjem v monoterapiji v študiji C201 (genotip 1) in C202 (genotip 2, 3, 4, 5 in 6) pri bolnikih, ki so prejemali 200 mg simeprevirja enkrat na dan 7 dni so podani v preglednici 9.
Preglednica 9: Protivirusno delovanje 200 mg simeprevirja v monoterapiji (študiji C201 in C202)
genotipe | |
| (log10 i.e./ml) |
genotip 1 (N = 9) | |
genotip 2 (N = 6) | |
genotip 3 (N = 8) | |
genotip 4 (N = 8) | |
genotip 5 (N = 7) | |
genotip 6 (N = 8) |
Odpornost
Odpornost v celični kulturi
Odpornost na simeprevir so ovrednotili v celicah, ki so vsebovale replikon HCV z genotipom 1a in 1b. Šestindevetdeset odstotkov replikonov genotipa 1, izbranih s simeprevirjem, je vključevalo eno ali več substitucij aminokislin proteaze NS3 na položajih 43, 80, 155, 156 in/ali 168, pri čemer so najbolj pogosto opažali substitucije NS3 na položaju D168 (78%). Odpornost na simeprevir so vrednotili tudi s testiranjem replikona HCV genotipa 1a in 1b s pomočjo mutant s točkovno usmerjeno mutacijo in himernih replikonov, ki vsebujejo sekvence za NS3, pridobljene iz kliničnih izolatov. Substitucije aminokislin NS3 na položajih 43, 80, 122, 155, 156 in 168 so zmanjšale delovanje simeprevirja in vitro. Substitucije, kot sta D168V ali A in R155K, običajno zmanjšajo občutljivost simeprevirja in vitro (več kot
Odpornost v kliničnih študijah
Rezultati analize združenih podatkov bolnikov, ki so prejemali 150 mg simeprevirja v kombinaciji s peginterferonom alfa in z ribavirinom in v nadzorovanih študijah faze 2b in faze 3 (študije C205, C206, C208, C216, HPC3007) niso dosegli trajnega virološkega odziva, kažejo da je prišlo do substitucij aminokislin NS3 na položajih 80, 122, 155 in/ali 168 pri 180 od 197 (91%) bolnikov. Najpogosteje je prišlo do substitucij D168V in R155K, bodisi samostojno ali v kombinaciji z drugimi mutacijami na teh položajih (preglednica 10). Za večino navedenih substitucij, ki so se pojavile, so s testi replikonov v celičnih kulturah dokazali, da zmanjšujejo delovanje simeprevirja proti HCV.
Pri bolnikih, ki niso dosegli SVR, so opažali vzorec substitucij aminokislin, ki ga je povzročilo zdravljenje s simeprevirjem in je bil specifičen za podtip HCV genotipa 1. Pri bolnikih s HCV genotipa 1a je večinoma prišlo do substitucije R155K samostojno ali v kombinaciji s substitucijami aminokislin NS3 na položajih 80, 122 in/ali 168, medtem ko je pri bolnikih s HCV genotipa 1b najpogosteje prišlo do substitucije D168V (preglednica 10). Pri bolnikih s HCV genotipa 1a, ki so imeli ob izhodišču substitucijo aminokislin Q80K, so ob neuspehu zdravljenja najpogosteje opažali pojav substitucije R155K.
Preglednica 10: Z zdravljenjem povzročene substitucije aminokislin po združenih podatkih študij faze 2b in faze 3: bolniki, ki niso dosegli SVR s 150 mg odmerkom simeprevirja v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom
nove substitucije | vsi genotipi HCV | genotip 1a1 | genotip 1b | |||
aminokislin v proteinu | N = 197 | N = 116 | N = 81 | |||
NS3 | % (n) | % (n) | % (n) | |||
katera koli substitucija | 91,4% | (180) | 94,8% (110) | 86,4% | (70) | |
na položaju NS3 43, 80, |
|
|
|
|
|
|
122, 155, 156 ali 1682 |
|
|
|
|
|
|
D168E | 15,7% (31) | 14,7% | (17) | 17,3% | (14) | |
D168V | 31,0% (61) | 10,3% | (12) | 60,5% | (49) | |
Q80R3 | 7,6% | (15) | 4,3% | (5) | 12,3% | (10) |
R155K | 45,2% (89) | 76,7% | (89) | 0% (0) | ||
Q80X+D168X4 | 8,1% | (16) | 4,3% | (5) | 13,6% | (11) |
R155X+ D168X4 | 9,1% | (18) | 12,9% | (15) | 3,7% | (3) |
Q80K3, S122A/G/I/T3, |
|
|
|
|
|
|
S122R, R155Q, D168A, | manj kot 10% | manj kot 10% | manj kot 10% | |||
D168F3, D168H, | ||||||
D168T, I170T5 |
|
|
|
|
|
|
1Lahko vključuje nekaj bolnikov z virusom hepatitisa C, ki niso genotipa 1a ali 1b.
2Samostojno ali v kombinaciji z drugimi substitucijami (vključuje mešanice).
3Substitucije, ki so jih opažali samo v kombinacijah z drugimi novimi substitucijami na enem ali več položajih NS3: 80, 122, 155 in/ali 168.
4Bolniki z navedenimi kombinacijami so šteti tudi v drugih vrsticah, v katerih so navedene samostojne substitucije. X predstavlja več aminokislin. Druge dvojne in trojne mutacije so opažali manj pogosto.
5Pri dveh bolnikih je prišlo do enojne substitucije I170T.
Opozoriti velja na substituciji NS3 na položajih 43 in 156, ki sta in vitro zmanjšali aktivnost simeprevirja, pri bolnikih pa ju v času neuspeha zdravljenja niso opažali.
V študiji HPC3011, pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 4, je pri 28 od 32 bolnikov (88%), ki niso dosegli SVR, prišlo do substitucije aminokislin NS3 na položajih 80, 122, 155, 156 in/ali 168 (predvsem substitucije na položaju 168; pri 24 od 32 [75%] bolnikov), podobno kot pri substituciji aminokislin, opaženi pri bolnikih, okuženih z genotipom 1.
V študiji HPC2002, pri bolnikih, okuženih z genotipom 1, ki so se zdravili s simeprevirjem v kombinaciji s sofosbuvirjem in z ribavrinom ali brez ribavirina, je pri 5 od 6 bolnikov (83%) s ponovitvijo bolezni prišlo do substitucije aminokislin R155K ali D168E. Pri večini bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1, zdravljenih s simeprevirjem v kombinaciji s sofosbuvirjem (z ribavirinom ali brez ribavirina) 12 ali 24 tednov, ki niso dosegli SVR zaradi viroloških razlogov in so bili za njih na voljo podatki iz sekvenciranja, je prišlo do substitucije aminokislin NS3 na mestu 168 in/ali R155K: 5 od 6 bolnikov v študiji HPC2002, 1 od 3 bolnikov v študiji HPC3017 in 11 od 13 bolnikov v študiji HPC3018. Pojav substitucije aminokislin NS3 je bil podoben tistemu, ki so ga opazili pri bolnikih, ki niso dosegli SVR po zdravljenju s simeprevirjem v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom. Substitucije aminokislin NS5B, povezane z odpornostjo na sofosbuvir, pri bolnikih, ki po 12 ali 24 tednih zdravljenja s simeprevirjem v kombinaciji s sofosbuvirjem (z ribavirinom ali brez ribavirina) niso dosegli SVR, niso opažali.
Trajnost substitucij, ki so povezane z odpornostjo
Po neuspehu zdravljenja so ocenjevali trajnost substitucij aminokislin NS3, ki povzročajo odpornost na simeprevir.
Rezultati analize združenih podatkov bolnikov, ki so prejemali 150 mg odmerek simeprevirja v kombinaciji s peginterferonom alfa in z ribavirinom v nadzorovanih študijah faze 2 in faze 3, kažejo, da variant virusa z odpornostjo na simeprevir, do katere je prišlo med zdravljenjem, ni bilo več mogoče zaznati pri 90 od 180 bolnikov (pri 50%) ob koncu študije po mediano 28 tednih spremljanja bolnikov (od 0 do 70 tednov). Pri 32 od 48 bolnikov (pri 67%), pri katerih je prišlo do enojne
substitucije D168V, in pri 34 od 66 bolnikov (pri 52%), pri katerih je prišlo do enojne substitucije R155K, so bile ob koncu študije koncentracije te variante virusa nezaznavne.
Podatki
Dolgoročni klinični pomen pojavljanja oziroma vztrajanja substitucij, ki povzročajo odpornost na simeprevir, ni znan.
Vpliv prisotnosti polimorfizma virusa hepatitis C ob izhodišču na odziv na zdravljenje
Analizirali so podatke, da bi raziskali povezavo med naravnimi substitucijami aminokislin NS3/4A, ki so prisotne že ob izhodišču (kar je polimorfizem), in izidom zdravljenja.
Izhodiščni polimorfizem NS3 na položajih 43, 80, 122, 155, 156, in/ali 168, ki je povezan z zmanjšano aktivnostjo simeprevirja in vitro, pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1 (n = 2.007; združene študije faze 2 in 3 s simeprevirjem v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom) večinoma ni bil pogost (v 1,3%), z izjemo substitucije Q80K pri bolnikih s HCV genotipa 1a, ki so jo opazili pri 30% bolnikov s HCV genotipa 1a in 0,5% bolnikov s HCV genotipa 1b. V Evropi je bila prevalenca manjša, 19% (73/377) pri bolnikih s HCV genotipa 1a in 0,3% (3/877) pri bolnikih s HCV
genotipa 1b.
Pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 4, polimorfizma Q80K niso opažali.
Prisotnost polimorfizma Q80K ob izhodišču je bila povezana z manjšo pogostnostjo doseganja SVR pri bolnikih s HCV genotipa 1a, ki so prejemali simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom (preglednice 19, 21, 22).
Navzkrižna odpornost
Za nekatere substitucije aminokislin NS3, do katerih je prišlo v času zdravljenja in so jih odkrili pri bolnikih, ki so v kliničnih študijah (npr. v študiji R155K) prejemali simeprevir, niso pa dosegli trajnega virološkega odziva, so dokazali, da zmanjšujejo protivirusno aktivnost telaprevirja, boceprevirja in drugih zaviralcev proteaze NS3/4A. Vpliva predhodne izpostavljenosti simeprevirju na učinkovitost nadaljnjega zdravljenja z zaviralci proteaze HCV NS3/4A pri bolnikih, ki niso dosegli SVR, niso dokazali. Kliničnih podatkov o učinkovitosti simeprevirja pri bolnikih, ki so bili že izpostavljeni zaviralcema proteaze HCV NS3/4A telaprevirju ali boceprevirju, ni.
Navzkrižne odpornosti med zdravili z direktnim delovanjem na viruse z različnimi mehanizmi delovanja ni pričakovati. Raziskovane, na simeprevir odporne variante virusa so ostale občutljive na predstavnike nukleozidnih in nenukleozidnih zaviralcev polimeraz ter na zaviralce NS5A. Variante virusa s substitucijami aminokislin, ki povzročajo zmanjšano občutljivost na zaviralce NS5A (L31F/V, Y93C/H) ter na nukleozidne (S282T) in nenukleozidne zaviralce (C316N, M414I/L, P495A) polimeraz, so ostale občutljive na simeprevir in vitro.
Klinična učinkovitost in varnost
Trajni virološki odziv (SVR- sustained virologic response) je bil primarni opazovani dogodek v vseh študijah, opredeljen kot koncentracija HCV RNK manj kot spodnja meja kvantifikacije
Bolniki so imeli kompenzirano bolezen jeter (vključno s cirozo), koncentracijo HCV RNK najmanj 10.000 i.e./ml in histopatološki izvid jetrne biopsije skladen z diagnozo kroničnega hepatitisa C (če je bil na voljo).
Simeprevir v kombinaciji s sofosbuvirjem
Učinkovitost simeprevirja (150 mg enkrat na dan) kot del režima odmerjanja brez interferona (sofosbuvir, 400 mg enkrat na dan) so ocenili pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1 ali 4, ki se predhodno še niso zdravili ali pa so zdravljenje že prejemali (po predhodnem zdravljenju z interferonom) (preglednica 11).
Preglednica 11: Študije s simeprevirjem in sofosbuvirjem: populacija in povzetek načrta študij
Študija1 | Populacija | Število | Povzetek načrta študije |
|
| vključenih |
|
|
| bolnikov |
|
HPC3017 | genotip 1, predhodno nezdravljeni | 8 ali 12 tednov SMV + | |
ali že zdravljeni bolniki2, brez ciroze |
| sofosbuvir | |
faza 3) |
|
|
|
HPC3018 | genotip 1, predhodno nezdravljeni | 12 tednov SMV + sofosbuvir | |
ali že zdravljeni bolniki2, s |
|
| |
faza 3) | kompenzirano cirozo |
|
|
HPC2002 | genotip 1, predhodno nezdravljeni | 12 ali 24 tednov SMV + | |
(COSMOS; | bolniki ali bolniki brez odziva3, s |
| sofosbuvir, brez ribavirina ali z |
faza 2) | kompenzirano cirozo ali brez ciroze |
| ribavirinom4 |
HPC2014 | genotip 4, predhodno nezdravljeni | Bolniki brez ciroze: 8 ali | |
(OSIRIS; | ali že zdravljeni bolniki2, s |
| 12 tednov SMV + sofosbuvir; |
faza 2) | kompenzirano cirozo ali brez ciroze |
| Bolniki s cirozo: 12 tednov |
|
|
| SMV + sofosbuvir |
HPC3021 | genotip 4, predhodno nezdravljeni | 12 tednov SMV + sofosbuvir | |
(PLUTO; | ali že zdravljeni bolniki2, s |
|
|
faza 3) | kompenzirano cirozo ali brez ciroze |
|
|
SMV = simeprevir
1Odprte, randomizirane študije, razen študij HPC3018 in HPC3021, ki sta bili enokraki, in študije HPC2014, ki je bila delno randomizirana.
2Vključuje bolnike s ponovitvijo bolezni, bolnike z delnim odzivom ali brez odziva na predhodno zdravljenje z interferonom (pegiliranim ali nepegiliranim), z ribavirinom ali brez ribavirina.
3Predhodno zdravljenje s peginterferonom alfa in ribavirinom.
4Odmerjanje ribavirina glede na telesno maso, dvakrat na dan, v skladu s povzetkom glavnih značilnosti zdravila za ribavirin.
Učinkovitost pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1
V študijah HPC3017
Preglednica 12: Demografske in izhodiščne značilnosti (študiji HPC3017 in HPC3018)
| HPC3017 | HPC3018 |
| N = 310 | N = 103 |
Starost (leta) |
|
|
mediana (razpon) | 56 | 58 |
% nad 65 let | 6% | 6% |
Moški | 55% | 81% |
Rasa |
|
|
belci | 80% | 81% |
črna rasa/afroameričani | 18% | 19% |
Latinoameričani | 16% |
| 16% |
ITM ≥ 30 kg/m2 | 34% |
| 40% |
Mediane izhodiščne koncentracije HCV RNA (log10 | 6,8 |
| 6,8 |
i.e./ml) |
|
|
|
Prisotnost ciroze |
|
|
|
brez ciroze | 100% |
| 0% |
s cirozo | 0% |
| 100% |
Podatki o predhodnem zdravljenju |
|
|
|
predhodno nezdravljeni | 70% |
| 49% |
predhodno zdravljeni1 | 30% |
| 51% |
genotip IL28B |
|
|
|
CC | 27% |
| 28% |
73% |
| 72% | |
HCV geno/podtip in prisotnost polimorfizma Q80K ob izhodišču pri HCV genotipa 1a |
| ||
HCV genotip 1a | 75% |
| 70% |
s Q80K | 41% |
| 47% |
HCV genotip 1b | 25% |
| 30% |
1Vključuje bolnike s ponovitvijo bolezni, bolnike z delnim odzivom ali brez odziva na predhodno zdravljenje z interferonom (pegiliranim ali nepegiliranim), z ribavirinom ali brez ribavirina, in bolnike, ki ne prenešajo interferona.
Celokupna stopnja SVR12 za bolnike brez ciroze, ki so 8 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir, je bila 83% (128/155); pri vseh bolnikih, ki niso dosegli SVR12, se je bolezen ponovila (17%; 27/155). Stopnje odziva bolnikov s cirozo ali brez ciroze, ki so 12 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir, so prikazane v preglednici 13.
Preglednica 13: Izid zdravljenja bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1, ki so 12 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir (študiji HPC3017 in HPC3018)
Izid zdravljenja |
| Bolniki brez ciroze | Bolniki s cirozo |
|
| N = 155 | N = 103 |
|
| % (n/N) | % (n/N) |
SVR12 |
| 97% (150/155)1 | 83% (86/103)1 |
Izid za bolnike brez SVR12 |
|
|
|
neuspeh v času zdravljenja2 |
| 0% (0/155) | 3% (3/103) |
ponovitev bolezni3 |
| 3% (4/154) | 13% (13/99) |
Stopnje SVR12 za izbrane podskupine |
| ||
Podatki o predhodnem zdravljenju |
|
| |
predhodno nezdravljeni |
| 97% (112/115) | 88% (44/50) |
predhodno zdravljeni4 |
| 95% (38/40) | 79% (42/53) |
HCV geno/podtip in prisotnost polimorfizma Q80K ob izhodišču pri HCV genotipa 1a | |||
genotip 1a |
| 97% (112/116) | 83% (60/72) |
s Q80K |
| 96% (44/46) | 74% (25/34) |
brez Q80K |
| 97% (68/70) | 92% (35/38) |
genotip 1b |
| 97% (38/39) | 84% (26/31) |
1Superioren v primerjavi s predhodnimi kontrolami (predhodne stopnje SVR odobrene kombinacije zdravljenja z direktnim delovanjem na viruse s peginterferonom alfa in ribavirinom).
2Med 3 bolniki z neuspehom v času zdravljenja sta imela 2 bolnika virusni preboj, en bolnik pa je zdravljenje kmalu zaključil zaradi neželenega učinka.
3Pogostnost ponovitve bolezni je izračunana na podlagi imenovalca, ki predstavlja število bolnikov z nezaznavno (ali nepotrjeno zaznavno) koncentracijo HCV RNK ob dejanskem zaključku zdravljenja.
4Vključuje bolnike s ponovitvijo bolezni, bolnike z delnim odzivom ali brez odziva na predhodno zdravljenje z interferonom (pegiliranim ali nepegiliranim), z ribavirinom ali brez ribavirina.
COSMOS
V študiji HPC2002 (COSMOS) so bolniki, ki se niso odzvali na predhodno zdravljenje, z oceno fibroze po klasifikaciji METAVIR
24 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir, z ribavirinom ali brez ribavirina (glejte preglednico 11). 167 vključenih bolnikov je imelo mediano starost 57 let (razpon 27 do 70 let; 5% starejših od 65 let); 64% je bilo moških, 81% belcev, 19% črne rase ali afroameričanov in 21% latinskoameriške etnične skupine; 37% jih je imelo ITM ≥ 30 kg/m2; mediana izhodiščne koncentracije HCV RNK je bila
6,7 log10 i.e./ml; 75% ni imelo ciroze (ocena fibroze po klasifikaciji METAVIR
V preglednici 14 so prikazane stopnje odziva bolnikov brez ciroze (ocena po klasifikaciji METAVIR
Preglednica 14: Izid zdravljenja bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1, brez ciroze, ki so 12 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir, z ribavirinom ali brez ribavirina (študija HPC2002)
Izid zdravljenja | simeprevir + sofosbuvir | simeprevir + sofosbuvir + ribavirin | |||
| N = 21 | N = 43 | |||
| % (n/N) | % (n/N) | |||
SVR12 | 95% | (20/21) | 95% | (41/43) | |
Izid zdravljenja pri bolnikih brez SVR12 |
|
| |||
neuspeh v času | 0% | (0/21) | 0% | (0/43) | |
zdravljenja | |||||
|
|
|
| ||
ponovitev bolezni1 | 5% | (1/21) | 5%(2/43) |
1Pogostnost ponovitve bolezni je izračunana na podlagi imenovalca, ki predstavlja število bolnikov z nezaznavno koncentracijo HCV RNK ob dejanskem zaključku zdravljenja in z najmanj eno meritvijo koncentracije HCV RNK v času spremljanja po zaključku zdravljenja.
Preglednica 15: Izidi zdravljenja bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1, s cirozo, ki so 12 ali 24 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir, z ribavirinom ali brez ribavirina (študija HPC2002)
Izid zdravljenja | 12 tednov |
| 24 tednov |
| |||
| simeprevir + |
| simeprevir + | simeprevir + | simeprevir + | ||
| sofosbuvir |
| sofosbuvir | sofosbuvir | sofosbuvir | ||
|
|
| + ribavirin |
| + ribavirin | ||
| N = 7 |
| N = 11 | N = 10 | N = 13 | ||
| % (n/N) |
| % (n/N) | % (n/N) | % (n/N) | ||
SVR12 | 86% (6/7) |
| 91% | (10/11) | 100% (10/10) | 92% | (12/13) |
Izid zdravljenja pri bolnikih brez SVR12 |
|
|
|
|
| ||
neuspeh v času |
|
|
|
|
|
|
|
zdravljenja1 | 0% (0/7) |
| 0% | (0/11) | 0% (0/10) | 8% | (1/13) |
ponovitev bolezni2 | 14% (1/7) |
| 9% | (1/11) | 0% (0/10) | 0% | (0/12) |
1En bolnik z neuspehom v času zdravljenja je zdravljenje kmalu zaključil zaradi neželenega učinka.
2Pogostnost ponovitve bolezni je izračunana na podlagi imenovalca, ki predstavlja število bolnikov z nezaznavno koncentracijo HCV RNK ob dejanskem zaključku zdravljenja in z najmanj eno meritvijo koncentracije HCV RNK v času spremljanja po zaključku zdravljenja.
Učinkovitost pri odraslih, okuženih s HCV genotipa 4
V študiji HPC2014 (OSIRIS) so bolniki 8 tednov (bolniki brez ciroze) ali 12 tednov (bolniki s cirozo ali brez ciroze) prejemali simeprevir + sofosbuvir (glejte preglednico 11). 63 vključenih bolnikov je imelo mediano starost 51 let (razpon 24 do 68 let; z 2% starejših od 65 let); 54% je bilo moških; 43%
je imelo ITM ≥ 30 kg/m2; mediana izhodiščne koncentracije HCV RNK je bila 6,01 log10 i.e./ml; 37% jih je imelo cirozo; 30% je bilo okuženih s HCV genotipa 4a, in 56% okužbo s HCV genotipa 4c ali 4d; 79% jih je imelo
V študiji HPC3021 (PLUTO) so bolniki 12 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir (glejte preglednico 11). 40 vključenih bolnikov je imelo mediano starost 51 let (razpon 29 do 69 let; s 5% starejših od 65 let); 73% je bilo moških; 18% jih je imelo ITM ≥ 30 kg/m2; mediana izhodiščne koncentracije HCV RNK je bila 6,35 log10 i.e./ml; 18% jih je imelo cirozo; 25% bolnikov je bilo okuženih s HCV genotipa 4a in 73% okužbo s HCV genotipa 4d; 85% jih je imelo
Celokupna stopnja SVR12 za bolnike brez ciroze, ki so 8 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir, je bila 75% (15/20); pri vseh bolnikih, ki niso dosegli SVR12, se je bolezen ponovila (25%; 5/20). Vsi bolniki s cirozo ali brez ciroze, ki so 12 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir, so dosegli SVR12 (preglednica 16).
Preglednica 16: Izid zdravljenja pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 4, ki so 12 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir (študiji HPC2014 in HPC3021)
Izid zdravljenja | študija HPC2014 | študija HPC3021 |
| N = 43 | N = 40 |
| % (n/N) | % (n/N) |
SVR12 | 100% (43/43) | 100% (40/40) |
brez ciroze | 100% (20/20) | 100% (33/33) |
s cirozo | 100% (23/23) | 100% (7/7) |
Simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom
Učinkovitost simeprevirja v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom so ocenjevali pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1 ali 4, z ali brez sočasne okužbe s
Preglednica 17: Študije, izvedene s kombinacijo simeprevir + peginterferon alfa + ribavirin: populacija in povzetek načrta študij
Študija1 | Populacija | Število | Povzetek načrta študije |
|
| vključenih |
|
|
| bolnikov |
|
C208 - C216 | genotip 1, nezdravljeni bolniki | 12 tednov SMV + | |
s kompenzirano cirozo ali brez |
| RBV, nato 12 ali 36 tednov | |
ciroze |
| ||
faza 3) |
|
| kontrolna skupina: 48 tednov placebo |
HPC3007 | genotip 1, bolniki s | + | |
(PROMISE; | ponovitvijo bolezni2, s |
|
|
faza 3) | kompenzirano cirozo ali brez |
|
|
| ciroze |
|
|
C206 | genotip 1, že zdravljeni | 12, 24 ali 48 tednov SMV v | |
(ASPIRE; | bolniki4 s kompenzirano |
| kombinaciji |
faza 2) | cirozo ali brez ciroze |
| 48 tednov; |
|
|
| kontrolna skupina: 48 tednov placebo |
|
|
| + |
C212 | genotip 1, nezdravljeni ali že | nezdravljeni bolniki ali bolniki s | |
(faza 3) | zdravljeni bolniki4, s sočasno |
| ponovitvijo bolezni brez ciroze: |
| okužbo s |
| 12 tednov SMV + |
| kompenzirano cirozo ali brez |
| RBV, nato 12 ali 36 tednov |
| ciroze |
| |
|
|
| bolniki brez odziva (z delnim |
|
|
| odzivom ali brez odziva) brez ciroze |
|
|
| in vsi nezdravljeni ter že zdravljeni |
|
|
| bolniki s cirozo: 12 tednov SMV + |
|
|
| |
|
|
| |
HPC3011 | genotip 4, nezdravljeni ali že | nezdravljeni bolniki ali bolniki s | |
(RESTORE; | zdravljeni bolniki4 s |
| ponovitvijo bolezni: 12 tednov SMV |
faza 3) | kompenzirano cirozo ali brez |
| + |
| ciroze |
| 36 tednov |
|
|
| bolniki brez odziva (z delnim |
|
|
| odzivom ali brez odziva): 12 tednov |
|
|
| SMV + |
|
|
| 36 tednov |
1Dvojno slepa, randomizirana, nadzorovana s placebom, z izjemo študij C212 in HPC3011, ki sta bili odprti študiji z eno skupino.
2Ponovitev bolezni po predhodnem zdravljenju na osnovi interferona.
3Celokupno trajanje zdravljenja s
4Vključuje bolnike s ponovitvijo bolezni, bolnike z delnim odzivom ali brez odziva na predhodno zdravljenje z peginterferonom in ribavirinom.
Preglednica 18: Študije, izvedene s kombinacijo simeprevir + peginterferon alfa + ribavirin: demografske in izhodiščne značilnosti
| Združeni |
|
| C2121 |
|
| podatki | HPC3007 | C206 | HPC3011 | |
| študij C208 |
|
|
|
|
| in C216 | N = 393 | N = 462 | N = 106 | N = 107 |
| N = 785 |
|
|
|
|
Starost (leta) |
|
|
|
|
|
mediana (razpon) | 47 | 52 | 50 | 48 | 49 |
% več kot 65 let | 2% | 3% | 3% | 2% | 5% |
Moški | 56% | 66% | 67% | 85% | 79% |
Rasa |
|
|
|
|
|
belci | 91% | 94% | 93% | 82% | 72% |
črna rasa/afroameričani | 7% | 3% | 5% | 14% | 28% |
azijskega porekla | 1% | 2% | 2% | 1% | - |
latinoameričani | 17% | 7% | - | 6% | 7% |
ITM ≥ 30 kg/m2 | 23% | 26% | 25% | 12% | 14% |
Izhodiščne koncentracije | 78% | 84% | 86% | 86% | 60% |
HCV RNK > 800,000 i.e./ml |
|
|
|
|
|
Stopnja fibroze po klasifikaciji METAVIR |
|
|
|
| |
74% | 69% | 63% | 67% | 57% | |
F3 | 16% | 15% | 19% | 19% | 14% |
F4 | 10% | 15% | 18% | 13% | 29% |
genotip IL28B |
|
|
|
|
|
CC |
| 29% | 24% | 18% | 27% | 8% |
CT |
| 56% | 64% | 65% | 56% | 58% |
TT |
| 15% | 12% | 18% | 17% | 35% |
HCV geno/podtip in prisotnost polimorfizma Q80K ob izhodišču pri HCV genotipa 1 |
| |||||
HCV genotipa 1a |
| 48% | 42% | 41% | 82% | - |
s Q80K |
| 34% | 31% | 27% | 34% | - |
HCV genotipa 1b |
| 51% | 58% | 58% | 17% | - |
HCV genotipa 4a - 4d |
| - | - | - | - | 42% - 24% |
Podatki o predhodnem zdravljenju |
|
|
|
|
| |
predhodno nezdravljeni |
| 100% | - | - | 50% | 33% |
predhodno zdravljeni2 |
| - |
|
|
|
|
ponovitev bolezni |
|
| 100% | 40% | 14% | 21% |
delni odziv |
|
| - | 35% | 9% | 9% |
brez odziva |
|
| - | 25% | 26% | 37% |
1bolniki s sočasno okužbo s
2predhodno zdravljeni s peginterferonom alfa in ribavirinom
Učinkovitost pri predhodno nezdravljenih bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1
V študijah
V preglednici 19 so prikazane stopnje posameznih odzivov v času zdravljenja pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1, ki predhodno niso bili zdravljeni.
Preglednica 19: Izid zdravljenja pri predhodno nezdravljenih bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1 (združeni podatki iz študij C208 in C216)
Izid zdravljenja | Simeprevir + peginterferon | placebo +peginterferon alfa + | |
| alfa + ribavirin | ribavirin | |
| N = 521 | N = 264 | |
| % (n/N) | % (n/N) | |
Celokupen SVR12 | 80% (419/521)1 | 50% (132/264) | |
Izid zdravljenja pri bolnikih, ki | niso dosegli SVR12 |
| |
neuspeh v času zdravljenja | 8% | (42/521) | 33% (87/264) |
ponovitev bolezni2 | 11% (51/470) | 23% (39/172) | |
Stopnje SVR za izbrane podskupine |
|
| |
Stopnja fibroze po klasifikaciji METAVIR |
|
| |
84% | (317/378) | 55% (106/192) | |
68% (89/130 | 36% (26/72) | ||
F4 | 60% (29/48) | 34% (11/32) | |
genotip IL28B |
|
|
|
CC | 95% | (144/152) | 80% (63/79) |
CT | 78% | (228/292) | 41% (61/147) |
TT | 61% (47/77) | 21% (8/38) | |
HCV geno/podtip in prisotnost polimorfizma Q80K ob izhodišču pri HCV genotipa 1 | |||
genotip 1a | 75% | (191/254) | 47% (62/131) |
s Q80K | 58% (49/84) | 52% (23/44) | |
brez Q80K | 84% | (138/165) | 43% (36/83) |
genotip 1b | 85% | (228/267) | 53% (70/133) |
1p < 0,001
2Pogostnost ponovitve bolezni je izračunana na podlagi imenovalca, ki predstavlja število bolnikov z nezaznavno koncentracijo HCV RNK ob dejanskem zaključku zdravljenja. Vključuje tudi podatke 4 bolnikov, ki so prejemali simeprevir in pri katerih je prišlo do ponovitve bolezni po doseženem SVR12.
Oseminosemdeset odstotkov (459/521) bolnikov, ki so prejemali simeprevir, je bilo primernih za skupno trajanje zdravljenja 24 tednov, med temi bolniki jih je 88% doseglo SVR12. Devetinsedemdeset odstotkov (404/509) bolnikov, ki so prejemali simeprevir, je imelo po 4 tednih nezaznavno koncentracijo HCV RNK. Med temi bolniki jih je 90% doseglo SVR12. Delež bolnikov, zdravljenih s simeprevirjem, s koncentracijo HCV RNK < 25 i.e./ml, zaznavno po 4 tednih, je bil 14% (70/509), 67% jih je doseglo SVR12.
V združeni analizi študij C208 in C216 je bilo 69% (58/84) bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1a s polimorfizmom Q80K na začetku zdravljenja, zdravljenih s simeprevirjem, primernih za skupno trajanje zdravljenja 24 tednov. Med temi bolniki je bila stopnja SVR12 78%. Petinšestdeset odstotkov (53/81) bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1a s polimorfizmom Q80K, zdravljenih s simeprevirjem, je imelo nezaznavno koncentracijo HCV RNK po 4 tednih, med temi bolniki jih je 79% doseglo SVR12.
Deleži bolnikov, ki so dosegli SVR12, so bili statistično značilno večji pri bolnikih, ki so prejemali simeprevir in peginterferon
Učinkovitost pri predhodno zdravljenih bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1
V študiji HPC3007 (PROMISE) so bolniki s ponovitvijo bolezni po predhodnem zdravljenju na podlagi IFN 12 tednov prejemali simeprevir (150 mg enkrat na dan) + peginterferon
V študiji C206 (ASPIRE) so bolniki, pri katerih predhodno zdravljenje s
V preglednici 20 so prikazane stopnje posameznih odzivov pri že zdravljenih bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1. V preglednici 21 pa so prikazani deleži bolnikov s SVR pri izbranih podskupinah v študiji HPC3007.
Preglednica 20: Izidi zdravljenja pri že zdravljenih bolnikih1, okuženih s HCV genotipa 1 (študiji HPC3007 in C206)
Izid zdravljenja | Študija HPC3007 | Študija C206 | ||
| simeprevir | placebo | 150 mg | placebo |
| % (n/N) | % (n/N) | simeprevir | % (n/N) |
|
|
| 12 tednov |
|
|
|
| % (n/N) |
|
SVR2 |
|
|
|
|
bolniki s ponovitvijo | 79% (206/260)3 | 37% (49/133) | 77% (20/26) | 37% (10/27) |
bolezni |
|
|
|
|
bolniki z delnim | - | - | 65% (15/23) | 9% (2/23) |
odzivom na zdravljenje |
|
|
|
|
bolniki brez odziva na | - | - | 53% (9/17) | 19% (3/16) |
zdravljenje |
|
|
|
|
Izid zdravljenja pri bolnikih | brez SVR12 |
|
|
|
Neuspeh v času zdravljenja |
|
|
|
|
bolniki s ponovitvijo | 3% (8/260) | 27% (36/133) | 8% (2/26) | 22% (6/27) |
bolezni |
|
|
|
|
bolniki z delnim | - | - | 22% (5/23) | 78% (18/23) |
odzivom na zdravljenje |
|
|
|
|
bolniki brez odziva na | - | - | 35% (6/17) | 75% (12/16) |
zdravljenje |
|
|
|
|
Ponovitev bolezni4 |
|
|
|
|
bolniki s ponovitvijo | 19% (46/249) | 48% (45/93) | 13% (3/23) | 47% (9/19) |
bolezn |
|
|
|
|
bolniki z delnim | - | - | 6% (1/17) | 50% (2/4) |
odzivom na zdravljenje |
|
|
|
|
bolniki brez odziva na | - | - | 18% (2/11) | 25% (1/4) |
zdravljenje |
|
|
|
|
1predhodno zdravljeni s peginterferonom alfa in ribavirinom
2SVR: SVR12 za študijo HPC3007 in SVR24 za študijo C206
3p < 0,001
4Pogostnost ponovitve bolezni je izračunana na podlagi imenovalca, ki predstavlja število bolnikov z nezaznavno koncentracijo HCV RNK ob dejanskem zaključku zdravljenja in z najmanj eno meritvijo koncentracije HCV RNK v času spremljanja po zaključku zdravljenja.Študija HPC3007: vključuje 5 bolnikov, zdravljenih s simeprevirjem, pri katerih se je bolezen ponovila po SVR12.
Preglednica 21: Stopnje SVR12 za izbrane podskupine (študija HPC3007)
Podskupina | simeprevir + peginterferon + |
| placebo + peginterferon + |
| ribavirin |
| ribavirin |
| % (n/N) |
| % (n/N) |
Stopnja fibroze po klasifikaciji METAVIR |
| ||
82% (137/167) |
| 41% (40/98) | |
73% (61/83) |
| 24% (8/34) | |
F4 | 74% (29/39) |
| 26% (5/19) |
genotip IL28B |
|
|
|
CC | 89% (55/62) |
| 53% (18/34) |
CT | 78% (131/167) |
| 34% (28/83) |
TT | 65% (20/31) |
| 19% (3/16) |
HCV geno/podtip in prisotnost polimorfizma Q80K HCV genotipa 1a |
| ||
genotip 1a | 70% (78/111) |
| 28% (15/54) |
s Q80K | 47% (14/30) |
| 30% (6/20) |
brez Q80K | 79% (62/79) |
| 26% (9/34) |
genotip 1b | 86% (128/149) |
| 43% (34/79) |
V študiji HPC3007 je bilo 93% (241/260) bolnikov, ki so prejemali simeprevir, primernih za skupno trajanje zdravljenja 24 tednov. Med temi bolniki jih je 83% doseglo SVR12.
Sedeminsedemdeset odstotkov (200/259) bolnikov, ki so prejemali simeprevir, je imelo po 4 tednih nezaznavno koncentracijo HCV RNK. Med temi bolniki jih je 87% doseglo SVR12. Delež bolnikov, zdravljenih s simeprevirjem, s koncentracijo HCV RNK < 25 i.e./ml, zaznavno po 4 tednih, je bil 18% (47/259), 60% jih je doseglo SVR12.
V študiji HPC3007 je bilo 80% (24/30) bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1 s polimorfizmom Q80K na začetku zdravljenja, zdravljenih s simeprevirjem, primernih za skupno trajanje zdravljenja
24 tednov. Med temi bolniki je bila stopnja SVR12 58%. Petinštirideset odstotkov (13/29) bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1a s polimorfizmom Q80K, zdravljenih s simeprevirjem, je imelo nezaznavno koncentracijo HCV RNK po 4 tednih, med temi bolniki jih je 77% doseglo SVR12
Učinkovitost pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1 in sočasno okužbo s
V študiji C212 so bolniki s sočasno okužbo s
V preglednici 22 so prikazani stopnje odzivov pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1 in s sočasno okužbo s
Preglednica 22: Izid zdravljenja pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1 in s sočasno okužbo s
Izid zdravljenja | Predhodno | Bolniki s | Bolniki z | Bolniki brez | |
| nezdravljeni | ponovitvijo | delnim | odziva na | |
| bolniki | bolezni po | odzivom na | predhodno | |
| N = 53 | predhodnem | predhodno | zdravljenje | |
| % (n/N) | zdravljenju | zdravljenje | N = 28 | |
|
|
| N = 15 | N = 10 | % (n/N) |
|
|
| % (n/N) | % (n/N) |
|
SVR12 | 79% (42/53)1 | 87% (13/15) | 70% (7/10) | 57% (16/28)1 | |
Rezultati zdravljenja pri bolnikih, ki niso dosegli SVR12 |
|
| |||
neuspeh v času zdravljenja | 9% | (5/53) | 0% (0/15) | 20% (2/10) | 39% (11/28) |
ponovitev bolezni2 | 10% (5/48) | 13% (2/15) | 0% (0/7) | 12% (2/17) | |
brez podatkov o SVR125 | 2% | (1/53) | 0% (0/15) | 10% (1/10) | 0% (0/28) |
Stopnje SVR za izbrane podskupine |
|
|
|
| |
Stopnja fibroze po klasifikaciji METAVIR |
|
|
| ||
89% | (24/27) | 78% (7/9) | 50% (1/2) | 57% (4/7) | |
57% (4/7) | 100% (2/2) | 67% (2/3) | 60% (6/10) | ||
F4 | 100% (2/2) | 100% (1/1) | 100% (1/1) | 60% (3/5) | |
genotip IL28B |
|
|
|
|
|
CC | 100% (15/15) | 100% (7/7) | 100% (1/1) | 80% (4/5) | |
CT | 70% | (19/27) | 100% (6/6) | 71% (5/7) | 53% (10/19) |
TT | 80% (8/10) | 0% (0/2) | 50% (1/2) | 50% (2/4) | |
HCV geno/podtip in prisotnost polimorfizma Q80K HCV genotipa 1a |
| ||||
genotip 1a | 77% | (33/43) | 83% (10/12 | 67% (6/9) | 54% (13/24) |
s Q80K | 86% | (12/14) | 33% (1/3) | 100% (1/1) | 50% (6/12) |
brez Q80K | 72% | (21/29) | 33% (1/3) | 63% (5/8) | 58% (7/12) |
genotip 1b | 90% (9/10) | 100% (3/3) | 100% (1/1) | 75% (3/4) |
1p < 0,001 v primerjavi z zgodovinskimi kontrolami, za uporabo peginterferona alfa in ribavirina.
2Pogostnost ponovitve bolezni je izračunana na podlagi imenovalca, ki predstavlja število bolnikov z nezaznavno koncentracijo HCV RNK ob dejanskem zaključku zdravljenja in z najmanj eno meritvijo koncentracije HCV RNK v času spremljanja po zaključku zdravljenja. Vključno s podatki enega bolnika, pri katerem ni bilo odziva na predhodnje zdravljenje; po dosegu SVR12 v študiji je prišlo do ponovitve bolezni, in za katerega (na podlagi filogenetske analize) menijo, da je se je ponovno okužil s HCV.
Devetinosemdeset odstotkov (54/61) bolnikov, ki so prejemali simeprevir, niso imeli ciroze in predhodno niso bili zdravljeni, je bilo primernih za
Enainsedemdeset odstotkov (37/52) bolnikov brez predhodnega zdravljenja, 93% (14/15) bolnikov s ponovitvijo bolezni po predhodnem zdravljenju, 80% (8/10) bolnikov z delnim odzivom na predhodno zdravljenje in 36% (10/28) bolnikov brez odziva na predhodno zdravljenje (vsi navedeni bolniki so prejemali simeprevir) je imelo po 4 tednih nezaznavno koncentracijo HCV RNK. Med temi bolniki jih je 89%, 93%, 75% oziroma 90% doseglo SVR12.
Pri dveh bolnikih je prišlo do HIV virološkega neuspeha zdravljenja, ki je bil opredeljen kot potrjeno zvečanje koncentracije kopij
Učinkovitost pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 4
V študiji HPC3011 (RESTORE) so še nezdravljeni bolniki ali bolniki, pri katerih predhodno zdravljenje s
Preglednica 23: Izidi zdravljenja pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 4 (študija HPC3011)
Izid zdravljenja1 | predhodno | ponovitev | delni odgovor | brez odgovora | ||
| nezdravljeni | bolezni po | po | na predhodno | ||
| bolniki | predhodnem | predhodnem | zdravljenje | ||
| n = 35 | zdravljenju | zdravljenju | n = 40 | ||
| % (n/N) | n = 22 | n = 10 | % (n/N) | ||
|
|
| % (n/N) | % (n/N) |
| |
SVR12 | 83% | (29/35) | 86% | (19/22) | 60% (6/10) | 40% (16/40) |
Izid zdravljenja pri bolnikih, | ki niso dosegli SVR12 |
|
|
| ||
neuspeh v času | 9% | (3/35) | 9% | (2/22) | 20% (2/10) | 45% (18/40) |
zdravljenja |
|
|
|
|
|
|
ponovitev bolezni3 | 9% | (3/35) | 5% | (1/22) | 20% (2/10) | 15% (6/40) |
Stopnje SVR za izbrane podskupine |
|
|
|
| ||
Stopnja fibroze po klasifikaciji METAVIR |
|
|
|
| ||
85% | (22/26) | 91% | (10/11) | 100% (5/5) | 47% (8/17) | |
78% (7/9) | 82% (9/11) | 20% (1/5) | 35% (7/20) | |||
F4 | 50% (1/2) | 78% (7/9) | 20% (1/5) | 36% (5/14) | ||
genotip IL28B |
|
|
|
|
|
|
CC | 100% (7/7) | 100% (1/1) | - | - | ||
CT | 82% | (14/17) | 82% | (14/17) | 60% (3/5) | 41% (9/22) |
TT | 80% (8/10) | 100% (4/4) | 60% (3/5) | 39% (7/18) |
1Ponovitev bolezni je izračunana na podlagi imenovalca, ki predstavlja število bolnikov z nezaznavno (ali nepotrjeno zaznavno) koncentracijo HCV RNK ob zaključku zdravljenja.
Devetinosemdeset odstotkov (51/57) bolnikov, ki so prejemali simeprevir in predhodno še niso bili zdravljeni ali se je po predhodnem zdravljenju bolezen ponovila, je bilo primernih za skupno trajanje zdravljenja 24 tednov. Pri teh bolnikih je bila stopnja SVR12 94%.
Po 4. tednu je imelo nezaznavno koncentracijo HCV RNK 80% (28/35) predhodno nezdravljenih bolnikov, 90% (18/20) bolnikov s ponovitvijo bolezni po predhodnem zdravljenju, 40% (4/10) bolnikov z delnim odzivom na predhodnje zdravljenje in 49% (19/39) bolnikov brez odziva na predhodnje zdravljenje. V prej navedenih skupinah so bile stopnje SVR12 96% pri predhodno nezdravljenih bolnikih, 94% pri bolnikih s ponovitvijo bolezni po predhodnem zdravljenju, 100% pri bolnikih z delnim odzivom na predhodnje zdravljenje in 68% pri bolnikih brez odziva na predhodnje zdravljenje.
Stopnje virusnega preboja so bile 24% (11/45) pri bolnikih z genotipom 4a, 20% (5/25) pri bolnikih z genotipom 4d in 11% (4/36) pri bolnikih z ostalimi podtipi genotipa 4. Klinični pomen razlik v stopnjah virusnega preboja med različnimi podskupinami ni znan.
Klinične študije, v katerih so preučevali interval QT
Vpliv
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij s simeprevirjem za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri preiskovancih, ki so stari od 3 do manj kot 18 let za zdravljenje kroničnega virusnega hepatitisa C (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
5.2Farmakokinetične lastnosti
Farmakokinetične lastnosti simeprevirja so ocenjevali pri zdravih odraslih in pri odraslih bolnikih, okuženih s HCV. Izpostavljenost simeprevirju v plazmi (AUC) je bila pri bolnikih, okuženih s HCV;
približno 2- do
Absorpcija
Po zaužitju enkratnega 150 mg odmerka simeprevirja v stanju sitosti je povprečna absolutna biološka uporabnost simeprevirja 62%. Učinkovina doseže najvišjo koncentracijo v plazmi (Cmax) praviloma 4 do 6 ur po odmerjanju.
In vitro testiranja na človeških celicah
Vpliv hrane na absorpcijo
V primerjavi z vnosom zdravila brez hrane je pri zdravih osebah odmerjanje simeprevirja skupaj s hrano povečalo AUC za 61% po zaužitju zelo kaloričnega zajtrka (928 kcal) z veliko vsebnostjo maščob, za 69% pa po zaužitju zajtrka z normalnim številom kalorij (533 kcal), pri čemer je prišlo do zakasnitve absorpcije za 1 uro oziroma za 1, 5 ure.
Simeprevir je treba jemati s hrano (glejte poglavje 4.2). Vrsta hrane ne vpliva na izpostavljenost simeprevirju.
Porazdelitev
Simeprevir se močno veže na beljakovine v plazmi (> 99,9%), največ na albumin in manj na
Biotransformacija
Simeprevir se presnavlja v jetrih. Poskusi s človeškimi jetrnimi mikrosomi in vitro kažejo, da je simeprevir podvržen predvsem oksidativnemu metabolizmu s sistemom CYP3A4 v jetrih, ni pa mogoče izključiti tudi vpletenosti encimov CYP2C8 in CYP2C19. Zmerni ali močni zaviralci CYP3A4 pomembno povečajo izpostavljenost simeprevirju v plazmi, zmerni ali močni induktorji CYP3A4 pa pomembno zmanjšajo izpostavljenost simeprevirju v plazmi. Simeprevir in vitro ne inducira CYP1A2 ali CYP3A4. Simeprevir ni klinično pomemben zaviralec encimske dejavnosti katepsina A.
Poskusi in vitro kažejo, da je simeprevir substrat prenašalcev zdravilnih učinkovin
Po enkratnem peroralnem odmerjanju 200 mg s 14C označenega simeprevirja zdravim osebam je bilo večino (do 98%) radioaktivnosti v plazmi mogoče pripisati nespremenjeni učinkovini, le majhen del radioaktivnosti v plazmi pa izvira iz presnovkov (pri čemer nobeden od njih ni glavni presnovek).
Metaboliti, ki so jih odkrili v blatu, so nastali z oksidacijo na makrociklični ali aromatski skupini ali na obeh in z
Izločanje
Simeprevir se izloča z žolčem. Izločanje učinkovine skozi ledvice je nepomembno. Po enkratnem peroralnem odmerku 200 mg s 14C označenega simeprevirja zdravim osebam so povprečno 91% celotne radioaktivnosti prestregli v blatu. Manj kot 1% danega odmerka so prestregli v urinu. Nespremenjeni simeprevir v blatu je predstavljal povprečno 31% danega odmerka.
Končni razpolovni čas izločanja simeprevirja je 10 do 13 ur pri zdravih osebah in 41 ur pri bolnikih, okuženih s HCV, ki prejemajo odmerek 200 mg simeprevirja.
Linearnost/nelinearnost
Po večkratnih odmerkih od 75 mg do 200mg enkrat na dan sta se Cmax v plazmi in površina pod krivuljo časovnega poteka koncentracije v plazmi (AUC) povečali bolj kot sorazmerno z odmerkom,
ker je pri ponavljanju odmerjanja prišlo do kopičenja. Do stanja dinamičnega ravnovesja je prišlo po 7 dneh odmerjanja enkrat na dan.
Posebne skupine bolnikov
Starejši (stari več kot 65 let)
Podatki o uporabi simeprevirja pri bolnikih, starejših od 65 let, so omejeni. Po podatkih populacijske farmakokinetične analize bolnikov (n = 21, starost nad 65 let), ki so okuženi s HCV in so prejemali simeprevir, starost
Okvara ledvic
Obseg izločanja simeprevirja skozi ledvice je zanemarljiv, zato ni pričakovati, da bi okvara ledvic lahko klinično pomembno vplivala na izpostavljenost simeprevirju.
Povprečna vrednost AUC simeprevirja v stanju dinamičnega ravnovesja je bila pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (z ocenjeno glomerulno filtracijo (eGFR) manj kot 30 ml/min) za
Simeprevir se v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, zato ga z dializo po vsej verjetnosti ni mogoče v večji meri odstraniti iz telesa.
Glede uporabe zdravil, ki se uporabljajo v kombinaciji s simeprevirjem pri bolnikih z okvaro ledvic glejte ustrezen Povzetek glavnih značilnosti posameznega zdravila.
Okvara jeter
Simeprevir se presnavlja predvsem v jetrih.
Pri bolnikih z okužbo s HCV je bila izpostavljenost simeprevirju v plazmi približno 2- do
V primerjavi z zdravimi osebami z normalnim delovanjem jeter je bila povprečna vrednost AUC simeprevirja v stanju dinamičnega ravnovesja
Pri bolnikih z blago okvaro jeter prilagajanje odmerkov simeprevirja ni potrebno. Pri bolnikih, okuženih s HCV in z zmerno ali hudo okvaro jeter (razreda B ali C po
Glede uporabe zdravil, ki se uporabljajo v kombinaciji s simeprevirjem pri bolnikih z okvaro jeter glejte ustrezen Povzetek glavnih značilnosti posameznega zdravila.
Spol
Prilagajanje odmerkov na podlagi spola ni potrebno. Po podatkih populacijske farmakokinetične analize bolnikov, ki so okuženi s HCV in so prejemali zdravilo simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom, spol ni klinično pomembno vplival na farmakokinetiko simeprevirja.
Telesna masa
Prilagajanje odmerkov na podlagi telesne mase ali indeksa telesne mase ni potrebno. Po podatkih populacijske farmakokinetične analize bolnikov, ki so okuženi s HCV in so prejemali zdravilo
simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom, navedeni karakteristiki nista klinično pomembno vplivali na farmakokinetiko simeprevirja.
Rasna pripadnost
Po ocenah populacijske farmakokinetike je izpostavljenost simeprevirju, pri bolnikih z okužbo s HCV, zdravljenih s simeprevirjem v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom, pri pripadnikih bele ali črne rase oziroma Afroameričanih, primerljiva.
V študiji faze 3, izvedeni na Kitajskem in v Južni Koreji, je bila povprečna izpostavljenost simeprevirju pri bolnikih azijskega porekla, okuženih s HCV,
Prilagajanje odmerkov glede na raso ni potrebno.
Bolniki s sočasno okužbo s
Farmakokinetični parametri simeprevirja so pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1 s sočasno okužbo s
Pediatrična populacija
Farmakokinetike simeprevirja niso raziskovali pri otrocih, mlajših od 18 let.
5.3Predklinični podatki o varnosti
Pri glodalcih je simeprevir izzval toksične učinke na jetra, pankreas in gastrointestinalni sistem. Odmerjanje pri živalih je pokazalo podobno (psi) ali manjšo (podgane) izpostavljenost kot tisto, ki so jo opažali pri ljudeh pri uporabi priporočenega odmerka 150 mg enkrat na dan.
Pri psih je bil simeprevir povezan z reverzibilno multifokalno hepatocelularno nekrozo in s pridruženimi zvečanji koncentracij
Simeprevir je in vitro povzročil zelo blago draženje oči. In vitro je simeprevir sprožil fototoksičen odziv pri fibroblastih BALB/c 3T3 po izpostavljenosti UVA svetlobi ob dodatku beljakovin ali brez njih. Simeprevir ni dražil kože pri kuncih in verjetno ne povzroča senzitizacije kože.
V študijah na živalih simeprevir ni izkazoval neželenega delovanja na vitalne funkcije (na delovanje srca, dihal in centralnega živčevja).
Karcinogenost in mutagenost
V vrsti testov in vitro in in vivo simeprevir ni bil genotoksičen. Študij karcinogenosti simeprevirja niso izvedli.
Vpliv na sposobnost razmnoževanja
Rezultati študij na podganah ne kažejo pomembnega vpliva na plodnost, razvoj zarodka oziroma ploda in na prenatalni ter postnatalni razvoj pri nobenem od testiranih odmerkov (glede na sistemsko izpostavljenost pri podganah, ki je bila podobna ali manjša kot izpostavljenost pri ljudeh pri uporabi priporočenega odmerka 150 mg enkrat na dan). Pri miših so poročali o nadštevilčnih rebrih in zapozneli osifikaciji pri izpostavljenosti, ki je
Pri brejih podganah je bila koncentracija simeprevirja v placenti, plodovih jetrih in plodu nižja od koncentracije v krvi. Po odmerjanju doječim podganam so v plazmi dojenih podgan izmerili določeno koncentracijo simeprevirja, verjetno zaradi izločanja simprevirja v mleko.
Ocena tveganja za okolje (ERA)
Simeprevir je opredeljen kot snov, ki izpolnjuje kriterije PBT (je obstojen, bioakumulativen in strupen) (glejte poglavje 6.6).
6.FARMACEVTSKI PODATKI
6.1Seznam pomožnih snovi
Vsebina kapsule natrijev lavrilsulfat magnezijev stearat
koloidni brezvodni silicijev dioksid premreženi natrijev karmelozat laktoza monohidrat
Ovojnica kapsule želatina
titanov dioksid (E171)
Tiskarsko črnilo šelak (E904)
črni železov oksid (E172)
6.2Inkompatibilnosti
Navedba smiselno ni potrebna.
6.3Rok uporabnosti
3 leta
6.4Posebna navodila za shranjevanje
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.
6.5Vrsta ovojnine in vsebina
Neprozoren pretisni trak iz polivinilklorida/polietilena/polivinilidenklorida (PVC/PE/PVDC) z aluminijastim pokritjem, skozi katerega se potisne kapsulo. Pretisni trak vsebuje 7 kapsul.
Velikost pakiranja: 7 ali 28 kapsul.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje
To zdravilo lahko predstavlja tveganje za okolje (glejte poglavje 5.3). Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.
7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Turnhoutseweg 30
Belgija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM
EU/1/14/924/001 (7 kapsul)
EU/1/14/924/002 (28 kapsul)
9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Datum prve odobritve: 14. maj 2014
10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA
Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.
Komentarji