Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ovaleap (follitropin alfa) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - G03GA05

Updated on site: 09-Oct-2017

Ime zdravilaOvaleap
ATC kodaG03GA05
Substancafollitropin alfa
ProizvajalecTeva Pharma B.V.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Ovaleap 300 i.e./0,5 ml raztopina za injiciranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En ml raztopine vsebuje 600 i.e. (kar ustreza 44 mikrogramom) folitropina alfa*.

En vložek vsebuje 300 i.e. (kar ustreza 22 mikrogramom) folitropina alfa v 0,5 ml raztopine za injiciranje.

*Folitropin alfa (rekombinantni humani folikle stimulirajoči hormon [r-hFSH]), pridobljen iz celic jajčnika kitajskega hrčka (CHO DHFR) z uporabo tehnologije rekombinante DNA.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za injiciranje (injekcija).

Bistra, brezbarvna raztopina.

pH raztopine je 6,8–7,2.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Pri odraslih ženskah

Anovulacija (vključno s sindromom policističnih jajčnikov) pri ženskah, ki se niso odzvale na zdravljenje s klomifen citratom.

Spodbujanje razvoja več foliklov pri ženskah, pri katerih je potrebno izzvati superovulacijo v postopkih asistirane reprodukcije (ART, assisted reproductive technology), kot so in vitro oploditev (IVF), prenos gamete v jajcevod in prenos zigote v jajcevod.

Zdravilo Ovaleap se priporoča skupaj z luteinizirajočim hormonom (LH) za spodbujanje razvoja foliklov pri ženskah s hudim pomanjkanjem LH in FSH. V kliničnih študijah so bile te bolnice določene na podlagi ravni endogenega LH v serumu < 1,2 i.e./l.

Pri odraslih moških

Zdravilo Ovaleap je s sočasnim zdravljenjem s humanim horionskim gonadotropinom (hCG) indicirano za stimulacijo spermatogeneze pri moških, ki imajo prirojen ali pridobljen hipogonadotropni hipogonadizem.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Posebne zahteve

Zdravljenje s folitropinom alfa se mora pričeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem motenj plodnosti.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek za folitropin alfa je enak kot za urinarni FSH. Klinična ocena folitropina alfa kaže, da njegovi dnevni odmerki, režim uporabe in postopki nadzorovanja zdravljenja ne bi smeli biti drugačni od tistih, ki se trenutno uporabljajo za zdravila z urinarnim FSH. Svetujemo, da se upoštevajo spodaj navedeni priporočeni začetni odmerki.

Primerjalne klinične študije so pokazale, da potrebuje bolnik v povprečju nižji skupni odmerek in krajše trajanje zdravljenja s folitropinom alfa kot z urinarnim FSH. Zato je primerno, da predpišemo nižji skupni odmerek folitropina alfa kot se običajno uporablja za urinarni FSH, ne samo za optimiranje razvoja foliklov, ampak tudi zato, da čim bolj zmanjšamo tveganje za neželeno hiperstimulacijo jajčnikov (glejte poglavje 5.1).

Ženske z anovulacijo (vključno s sindromom policističnih jajčnikov)

Folitropin alfa se lahko daje kot zaporedje dnevnih injekcij. Pri ženskah, ki imajo menstruacijo, se mora zdravljenje pričeti v prvih 7 dneh menstrualnega ciklusa.

Režim, ki se običajno uporablja, se prične z odmerkom 75-150 i.e. FSH na dan, in se ga, če je potrebno, povečuje za 37,5 ali 75 i.e. v 7 ali najbolje v 14 dnevnih intervalih, za doseganje zadostnega, a ne pretiranega odziva. Zdravljenje mora biti prilagojeno odzivu posamezne bolnice in se oceni z merjenjem velikosti folikla z ultrazvokom in/ali merjenjem izločanja estrogena. Maksimalni dnevni odmerek običajno ni večji kot 225 i.e. FSH. Če pri bolnici ni zadovoljivega odziva na zdravljenje po 4 tednih, se mora ta ciklus zdravljenja opustiti, bolnico ponovno oceniti, nato pa bo morda morala ponovno zdravljenje začeti z večjim začetnim odmerkom kot v opuščenem ciklusu.

Ko je dosežen optimalen odziv, se mora dati eno samo injekcijo 250 mikrogramov rekombinantnega humanega horionskega gonadotropina alfa (r-hCG) ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG-ja, 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa. Bolnici se priporoča spolni odnos na isti dan, ko je prejela hCG in naslednji dan. Alternativno se lahko izvede intrauterina inseminacija (IUI).

Če pride do pretiranega odziva, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG (glejte poglavje 4.4). Ponovno zdravljenje v naslednjem ciklusu se mora začeti z manjšimi odmerki kot v predhodnem ciklusu.

Ženske v postopku stimulacije ovarijev za doseganje razvoja več foliklov pred in vitro oploditvijo ali drugimi ART

Režim, ki se običajno uporablja za superovulacijo, vključuje dajanje 150-225 i.e. folitropina alfa na dan, s pričetkom na 2. ali 3. dan ciklusa. Zdravljenje se nadaljuje, dokler ni dosežen zadosten folikularni razvoj (kar se oceni s spremljanjem serumske koncentracije estrogena in/ali ultrazvočnim pregledom), tako da se odmerek prilagaja odzivu bolnice in običajno ni večji od 450 i.e. na dan. Na splošno je zadosten folikularni razvoj v povprečju dosežen do desetega dneva zdravljenja (razpon 5 do 20 dni).

Ena sama injekcija 250 mikrogramov r-hCG ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG se injicira 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa, za sprožitev končnega zorenja foliklov.

Negativna povratna regulacija z agonistom ali antagonistom gonadotropin sproščajočega hormona (GnRH) se danes že običajno uporablja za zaviranje porasta endogenega LH in za kontroliranje toničnih ravni LH. Po protokolu, ki se splošno uporablja, se zdravljenje s folitropinom alfa začne približno 2 tedna po začetku zdravljenja z agonistom in se nadaljuje z dajanjem obeh zdravil, dokler ni

dosežen zadosten folikularni razvoj. Na primer, po dvotedenskem zdravljenju z agonistom se prvih 7 dni daje 150-225 i.e. folitropina alfa. Nato se odmerek prilagodi glede na odziv jajčnikov.

Celokupne izkušnje z IVF kažejo, da je na splošno uspeh zdravljenja v prvih štirih poskusih konstanten, nato pa se postopno zmanjšuje.

Ženske z anovulacijo zaradi hudega pomanjkanja LH in FSH

Pri ženskah s pomanjkanjem LH in FSH (hipogonadotropni hipogonadizem), je cilj zdravljenja s folitropinom alfa skupaj z lutropinom alfa razvoj enega samega zrelega Graafovega folikla, iz katerega se bo sprostilo jajčece po dajanju hCG. Folitropin alfa se mora dajati kot zaporedje vsakodnevnih injekcij sočasno z lutropinom alfa. Ker so te bolnice amenoreične in imajo nizko sekrecijo endogenega estrogena, se lahko zdravljenje začne kadarkoli.

Priporočeni režim se začne s 75 i.e. lutropina alfa na dan skupaj s 75–150 i.e. FSH. Zdravljenje mora biti prilagojeno odzivu posamezne bolnice, ki se oceni z merjenjem velikosti folikla z ultrazvokom in estrogenskim odzivom.

Če se presodi, da je povečanje odmerka FSH primerno, se mora odmerek prilagajati, najbolje po 7-14 dnevnih intervalih in najbolje v korakih po 37,5 do 75 i.e. Sprejemljivo je podaljšanje trajanja stimulacije v kateremkoli ciklusu do 5 tednov.

Ko je dosežen optimalen odziv, se injicira ena sama injekcija 250 mikrogramov r-hCG ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCGja, 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa in lutropina alfa. Bolnici se priporoča spolni odnos na isti dan, ko je prejela hCG in naslednji dan. Alternativno se lahko izvede IUI.

Podpora lutealne faze je morda potrebna, ker lahko pomanjkanje snovi z luteotropnim učinkom (LH/hCG) po ovulaciji vodi do prezgodnje odpovedi rumenega telesca.

Če pride do pretiranega odziva, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG. Ponovno zdravljenje se mora v naslednjem ciklusu začeti z manjšimi odmerki FSH kot v predhodnem ciklusu.

Moški s hipogonadotropnim hipogonadizmom

Folitropin alfa se mora dajati v odmerku 150 i.e., trikrat na teden, sočasno s hCG, najmanj 4 mesece. Če po tem obdobju ni odziva pri bolniku, se lahko zdravljenje s kombinacijo nadaljuje. Sedanje klinične izkušnje kažejo, da je lahko za doseganje spermatogeneze potrebno vsaj 18 mesecev.

Posebne populacije

Starejša populacija

Folitropin alfa ni primeren za uporabo pri starejših bolnikih. Varnost in učinkovitost folitropina alfa pri starejših bolnikih nista bili dokazani.

Okvara ledvic ali jeter

Varnost, učinkovitost in farmakokinetika folitropina alfa pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro niso bili dokazani.

Pediatrična populacija

Folitropin alfa ni primeren za uporabo pri pediatrični populaciji.

Način uporabe

Zdravilo Ovaleap se daje subkutano. Injiciranje prve injekcije zdravila Ovaleap se mora izvesti pod neposrednim zdravniškim nadzorom. Sami si lahko dajejo zdravilo Ovaleap samo bolniki, ki so dobro motivirani, ustrezno poučeni in imajo dostop do strokovnega nasveta.

Ker je zdravilo Ovaleap z večodmernim vložkom namenjeno dajanju več injekcij, mora dobiti bolnik jasna navodila za uporabo, v izogib napačni uporabi večodmerne oblike zdravila.

Vložek zdravila Ovaleap je zasnovan samo za uporabo v povezavi z injekcijskim peresnikom Ovaleap Pen, ki je na voljo ločeno. Za navodilo o dajanju zdravila z injekcijskim peresnikom Ovaleap Pen glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

preobčutljivost na zdravilno učinkovino folitropin alfa, FSH ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

tumorji hipotalamusa ali hipofize

povečanje jajčnika ali ciste jajčnika, katere vzrok ni sindrom policističnega jajčnika

ginekološka krvavitev neznane etiologije

rak na jajčniku, maternici ali dojkah

Zdravila Ovaleap ne smete uporabljati, kadar ni mogoče doseči učinkovitega odziva, kot je npr.:

primarna odpoved jajčnikov

malformacije spolnih organov, ki niso združljive z nosečnostjo

fibroidni tumorji maternice, ki niso združljivi z nosečnostjo

primarna insuficienca testisov

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Folitropin alfa je močna gonadotropna učinkovina, ki lahko povzroči blage do hude neželene učinke in jo zato smejo uporabljati samo zdravniki, ki dobro poznajo težave z neplodnostjo in njihovo obvladovanje.

Zdravljenje z gonadotropinom zahteva od zdravnika in ostalega zdravstvenega osebja določen čas, kakor tudi razpoložljivost ustrezne opreme za nadzorovanje zdravljenja. Pri ženskah je za varno in učinkovito uporabo folitropina alfa potrebno redno nadzorovanje odziva jajčnikov z ultrazvokom ali še bolje z ultrazvokom v kombinaciji z merjenjem serumskih ravni estradiola. Razpon odziva na zdravljenje s FSH se lahko med bolniki razlikuje, pri nekaterih bolnikih je odziv na FSH zelo majhen in pri drugih pretiran. Tako pri moških kot pri ženskah se mora uporabiti najmanjši še učinkoviti odmerek glede na namen zdravljenja.

Porfirija

Bolnike s porfirijo ali s porfirijo v družinski anamnezi moramo med zdravljenjem s folitropinom alfa skrbno nadzorovati. Poslabšanje ali prvi pojav porfirije lahko zahteva prekinitev zdravljenja.

Zdravljenje žensk

Pred začetkom zdravljenja se mora primerno oceniti neplodnost para ter ovrednotiti domnevne kontraindikacije za nosečnost. Bolnike je treba še posebej pregledati na hipotiroidizem, adrenokortikalno insuficienco, hiperprolaktinemijo ter jih ustrezno specifično zdraviti.

Pri bolnicah v postopku stimulacije folikularne rasti, bodisi kot zdravljenje anovulacijske neplodnosti ali v postopkih ART, se lahko povečajo jajčniki ali se razvije hiperstimulacija. Pogostnost takih dogodkov se zmanjša na minimum ob upoštevanju priporočenega odmerka in režima dajanja folitropina alfa ter ob skrbnem nadzorovanju zdravljenja. Za pravilno interpretacijo kazalcev folikularnega razvoja in dozorevanja mora imeti zdravnik izkušnje na področju interpretacije tovrstnih testov.

V kliničnih študijah se je pokazalo, da se poveča občutljivost jajčnikov za folitropin alfa, kadar se uporablja skupaj z lutropinom alfa. Če se presodi, da je povečanje odmerka FSH primerno, se mora odmerek prilagajati najbolje po 7–14 dnevnih intervalih in najbolje v korakih po 37,5 do 75 i.e.

Direktna primerjava med folitropinom alfa/LH in humanim menopavzalnim gonadotropinom (hMG) ni bila izvedena. Primerjava z dosedanjimi podatki nakazuje, da je delež ovulacij, doseženih s folitropinom alfa/LH, podoben tistemu, ki ga dosežemo s hMG.

Sindrom hiperstimulacije jajčnikov (OHSS, Ovarian Hyperstimulation Syndrome)

Določena stopnja povečanja jajčnikov je pričakovan učinek nadzorovane stimulacije jajčnikov. Pogosteje nastopi pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov in običajno izzveni brez zdravljenja.

Za razliko od povečanja jajčnikov brez zapletov je OHSS zdravstveno stanje, ki se lahko izrazi z naraščajočo stopnjo resnosti. Obsega izrazito povečanje jajčnikov, visoko raven spolnih steroidnih hormonov in povečano prepustnostjo žil, kar lahko rezultira v nabiranju tekočine v trebušni votlini, plevralni votlini in redko v perikardialni votlini.

V hudih primerih OHSS je možno opaziti naslednje znake: bolečine v trebuhu, povečanje trebuha, hudo povečanje jajčnikov, pridobivanje telesne mase, dispneo, oligurijo in gastrointestinalne znake vključno s slabostjo bruhanjem in drisko. Klinična ocena lahko razkrije hipovolemijo, hemokoncentracijo, elektrolitsko neravnovesje, ascites, hemoperitonej, plevralni izliv, hidrotoraks ali akutno respiratorno stisko. Pri hudem OHSS je lahko zelo redek zaplet tudi torzija jajčnikov ali trombembolični dogodki kot so pljučni embolizem, ishemični cerebrovaskularni insult ali miokardni infarkt.

Neodvisni dejavniki tveganja za razvoj OHSS vključujejo sindrom policističnih jajčnikov, visoke absolutne ali hitro naraščajoče ravni estradiola v serumu (npr. > 900 pg/ml ali > 3.300 pmol/l v anovulaciji; > 3.000 pg/ml ali > 11.000 pmol/l v ART) in veliko število razvijajočih se ovarijskih foliklov (npr. > 3 folikli s premerom ≥ 14 mm v anovulaciji; ≥ 20 foliklov premera ≥ 12 mm v ART).

Upoštevanje priporočenega odmerka folitropina alfa in režima uporabe lahko zmanjšata tveganje hiperstimulacije jajčnikov (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Za zgodnje odkrivanje dejavnikov tveganja se priporoča nadzor stimulacije ciklusov z ultrazvokom in merjenjem estradiola.

Obstajajo dokazi, ki kažejo na to, da ima hCG odločilno vlogo pri sprožitvi OHSS in da je sindrom lahko hujši in daljši, če pride do nosečnosti. Zato je v primeru pojava znakov hiperstimulacije jajčnikov, kot so ravni estradiola v serumu > 5.500 pg/ml ali > 20.200 pmol/l in/ali skupno

≥40 foliklov, priporočljivo, da se opusti dajanje hCG in se bolnici svetuje, da se vzdrži spolnih odnosov ali uporablja mehanska kontracepcijska sredstva najmanj 4 dni. Ker se lahko OHSS razvije hitro (v 24 urah) ali v nekaj dneh v resen zdravstven zaplet. Najpogosteje se pojavi po prekinitvi hormonskega zdravljenja in doseže maksimum približno 7 do 10 dni po zdravljenju. Zato je treba bolnice spremljati najmanj 2 tedna po dajanju hCG.

Pri ART lahko aspiracija vseh foliklov pred ovulacijo zmanjša pojavnost hiperstimulacije.

Blag do zmeren OHSS običajno izzveni spontano. Če se pojavi hud OHSS, je priporočljivo zdravljenje z gonadotropinom ukiniti, v kolikor še traja, in bolnico sprejeti v bolnišnico in začeti ustrezno zdravljenje OHSS.

Večplodna nosečnost

Pri bolnicah v postopku indukcije ovulacije je pogostnost večplodne nosečnosti, v primerjavi z naravno zanositvijo, povečana. Večino večplodnih zanositev predstavljajo dvojčki. Večplodna nosečnost, zlasti visokega reda, pomeni povečano tveganje za neželen perinatalni izid in neželen izid za mater.

Za zmanjšanje tveganja večplodne nosečnosti se priporoča skrbno spremljanje ovarijskega odziva.

Tveganje večplodne nosečnosti po uporabi tehnik asistirane reprodukcije je v glavnem povezano s številom vsajenih embrijev, njihovo kakovostjo in starostjo bolnice.

Pred pričetkom zdravljenja morajo biti bolnice seznanjene s potencialnim tveganjem večplodnih porodov.

Izguba nosečnosti

Izguba nosečnosti zaradi spontanega splava ali abortusa je pri bolnicah, ki so vključene v postopke stimulacije folikularne rasti za indukcijo ovarijev ali tehnike asistirane reprodukcije, višja kot pri normalni zanositvi.

Zunajmaternična nosečnost

Pri ženskah z boleznijo jajcevodov v anamnezi obstaja tveganje zunajmaternične nosečnosti, ne glede na to ali pride do zanositve spontano ali z zdravljenjem neplodnosti. Poročali so o višji prevalenci zunajmaternične nosečnosti po ART kot pri splošni populaciji.

Novotvorbe reprodukcijskega sistema

Pri ženskah, ki so bile vključene v več režimov zdravljenja neplodnosti, so poročali o novotvorbah na jajčnikih in drugih delih reprodukcijskega sistema, tako benignih kot malignih. Ni pa še ugotovljeno, ali zdravljenje z gonadotropini povečuje tveganje za tovrstne tumorje pri neplodnih ženskah.

Prirojene malformacije

Prevalenca prirojenih malformacij po ART je lahko rahlo večja kot pri spontanih zanositvah. To se pripisuje razlikam lastnosti staršev (npr. materina starost, lastnosti sperme) in večplodnim nosečnostim.

Trombembolični dogodki

Pri ženskah z nedavnimi ali potekajočimi trombemboličnimi boleznimi ali pri ženskah s splošno znanimi dejavniki tveganja za trombembolične dogodke, kot so osebna ali družinska anamneza, lahko zdravljenje z gonadotropini še poveča tveganje za poslabšanje ali pojav teh dogodkov. Pri teh ženskah je treba pretehtati koristi uporabe gonadotropinov glede na tveganje. Vendar pa moramo upoštevati, da nosečnost sama kot tudi OHSS prinašata povečano tveganje za trombembolične dogodke.

Zdravljenje moških

Povišane vrednosti endogenega FSH kažejo na primarno odpoved testisov. Takšni bolniki se na zdravljenje s folitropinom alfa/hCG ne odzivajo. Folitropina alfa se ne sme uporabiti, če ni mogoče doseči učinkovitega odziva.

Kot del ocenjevanja odziva se priporoča analiza semenske tekočine 4 do 6 mesecev po začetku zdravljenja.

Vsebnost natrija

Zdravilo Ovaleap vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Sočasna uporaba folitropina alfa z drugimi zdravili, ki se uporabljajo za stimulacijo ovulacije (npr. hCG, klomifen citrat) lahko potencira folikularani odziv, medtem ko sočasna uporaba agonista ali antagonista GnRH za sprožitev desenzitizacije hipofize lahko poveča odmerek folitropina alfa, ki je potreben za dosego ustreznega odziva jajčnikov. Med zdravljenjem s folitropinom alfa niso poročali o drugih klinično pomembnih interakcijah z zdravili.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Za uporabo zdravila Ovaleap med nosečnostjo ni indikacij. Podatki omejenega števila izpostavljenih nosečnosti (manj kot 300 izidov nosečnosti) ne kažejo na malformacijsko ali feto/neonatalno toksičnost folitropina alfa.

V poskusih na živali niso opazili nobenega teratogenega učinka (glejte poglavje 5.3). Klinični podatki pri nosečnicah, izpostavljenih zdravilu, ne zadoščajo za izključitev teratogenih učinkov folitropina alfa.

Dojenje

Zdravilo Ovaleap ni indicirano v obdobju dojenja.

Plodnost

Zdravilo Ovaleap je indicirano za uporabo pri neplodnosti (glejte poglavje 4.1).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Ovaleap nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali so glavobol, ciste jajčnikov ali lokalne reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali razdraženost na mestu injiciranja).

Pogosto so poročali o blagem ali zmernem OHSS, ki ga je treba obravnavati kot tveganje, značilno za postopek stimulacije. Hud OHSS je občasen (glejte poglavje 4.4).

Trombembolizem se lahko pojavi zelo redko, običajno v povezavi s hudim OHSS (glejte poglavje 4.4).

Tabelarični seznam neželenih učinkov

V nadaljevanju se uporabljajo naslednje navedbe pogostnosti:

Zelo pogosti

≥ 1/10

Pogosti

≥ 1/100 do < 1/10

Občasni

≥ 1/1.000 do < 1/100

Redki

≥ 1/10.000 do < 1/1.000

Zelo redki

≥ 1/10.000

Neznana

ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov

Zdravljenje žensk

Preglednica 1: Neželeni učinki pri ženskah

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni imunskega sistema

zelo redki

blage do hude preobčutljivostne

 

 

reakcije, vključno z

 

 

anafilaktičnimi reakcijami in

 

 

šokom

Bolezni živčevja

zelo pogosti

glavobol

Žilne bolezni

zelo redki

trombembolizem, običajno

 

 

povezan s hudim OHSS (glejte

 

 

poglavje 4.4)

Bolezni dihal, prsnega koša in

zelo redki

ponovni izbruhi ali poslabšanje

mediastinalnega prostora

 

astme

Bolezni prebavil

pogosti:

bolečine v trebuhu, trebušna

 

 

distenzija, nelagodje v trebuhu,

 

 

navzea, bruhanje, driska

Motnje reprodukcije in dojk

zelo pogosti

ciste jajčnikov

 

pogosti

blag do zmeren OHSS

 

 

(vključno s povezanimi

 

 

simptomi)

 

občasni

hud OHSS (vključno s

 

 

povezanimi simptomi) (glejte

 

 

poglavje 4.4)

 

redki

zaplet resnega OHSS

Splošne težave in spremembe na

zelo pogosti

reakcije na mestu injiciranja

mestu aplikacije

 

(npr. bolečina, eritem,

 

 

hematom, oteklina in/ali

 

 

razdraženost na mestu

 

 

injiciranja)

Zdravljenje moških

 

 

Preglednica 2: Neželeni učinki pri moških

 

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni imunskega sistema

zelo redki

blage do hude preobčutljivostne

 

 

reakcije, vključno z

 

 

anafilaktičnimi reakcijami in

 

 

šokom

Bolezni dihal, prsnega koša in

zelo redki

ponovni izbruhi ali poslabšanje

mediastinalnega prostora

 

astme

Bolezni kože in podkožja

pogosti:

akne

Motnje reprodukcije in dojk

pogosti

ginekomastija, varikokela

Splošne težave in spremembe na

zelo pogosti

reakcije na mestu injiciranja

mestu aplikacije

 

(npr. bolečina, eritem,

 

 

hematom, oteklina in/ali

 

 

razdraženost na mestu

 

 

injiciranja)

Preiskave

pogosti

pridobivanje telesne mase

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Učinki prevelikega odmerka folitropina alfa niso znani, vendar pa obstaja možnost, da se pojavi OHSS (glejte poglavje 4.4).

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Spolni hormoni in zdravila za uravnavanje delovanja spolovil, gonadotropni hormoni, oznaka ATC: G03GA05.

Zdravilo Ovaleap je biološko podobno zdravilo, kar pomeni, da je bilo dokazano, da je po kakovosti, varnost in učinkovitosti podobno referenčnemu zdravilu GONAL-f. Podrobnejše informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamični učinki

Pri ženskah je najpomembnejši učinek po parenteralni uporabi FSH razvoj zrelih Graafovih foliklov. Pri ženskah z anovulacijo je cilj zdravljenja s folitropinom alfa razvoj enega zrelega Graafovega folikla, iz katerega se bo po dajanju hCG sprostilo jajčece.

Klinična učinkovitost in varnost pri ženskah

V kliničnih študijah so določili bolnice s hudim pomanjkanjem FSH in LH na podlagi serumske ravni endogenega LH < 1,2 i.e./l, izmerjene v centralnem laboratoriju. Vendar pa je treba upoštevati, da so razlike med rezultati meritev LH, ki so izvedene v različnih laboratorijih.

V kliničnih študijah z zdravilom GONAL-f so primerjali r-hFSH (folitropin alfa) in urinarni FSH pri ART (glejte preglednico 3 spodaj) ter pri indukciji ovulacije. Folitropin alfa je bil glede na nižji skupni odmerek in krajše obdobje zdravljenja, potrebno za dosego dozorevanja foliklov, bolj učinkovito kot urinarni FSH.

Pri ART je folitropin alfa pri nižjem skupnem odmerku in krajšem obdobju zdravljenja glede na urinarni FSH povzročil večje število pridobljenih oocitov kot urinarni FSH.

Preglednica 3: Rezultati študije GF 8407 (randomizirana študija z vzporednima skupinama, pri katerem so primerjali učinkovitost in varnost folitropina alfa z urinarnim FSH pri ART)

 

folitropin alfa

urinarni FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Število pridobljenih oocitov

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Število dni, potrebnih za stimulacijo s

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

FSH

 

 

Skupni odmerek potrebnega FSH

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

(število ampul FSH 75 i.e.)

 

 

Potreba po zvišanju odmerka (%)

56,2

85,3

Razlike med obema skupinama so bile po vseh navedenih merilih statistično značilne (p < 0,05).

Klinična učinkovitost in varnost pri moških

Pri moških s pomanjkanjem FSH sproži vsaj 4-mesečno dajanje folitropina alfa skupaj s hCG-jem spermatogenezo.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Po intravenski uporabi se folitropin alfa porazdeli v zunajcelični prostor z začetnim razpolovnim časom približno 2 uri in izloči iz telesa s končnim razpolovnim časom približno en dan. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je 10 l in celokupni očistek je 0,6 l/h. Ena osmina odmerka folitropin alfa se izloči z urinom.

Po subkutani uporabi je absolutna biološka razpoložljivost 70 %. Po večkratnem dajanju, doseže folitropin alfa trikratno raven v plazmi in doseže stanje dinamičnega ravnovesja v 3 do 4 dneh. Pri ženskah z zavrtim izločanjem endogenega gonadotropina pa se je izkazalo, da folitropin alfa učinkovito spodbuja razvoj foliklov in steroidogenezo, kljub nemerljivim ravnem LH.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij toksičnosti pri enkratnih in ponavljajočih odmerkih in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka, razen že omenjenega v drugih poglavjih tega Povzetka glavnih značilnosti zdravila.

O okvarah plodnosti so poročali pri podganah, ki so bile izpostavljene farmakološkim odmerkom folitropina alfa (≥ 40 i.e./kg/dan) skozi daljše obdobje, in sicer v obliki zmanjšane plodnosti.

V visokih odmerkih (≥ 5 i.e./kg/dan) je folitropin alfa povzročil zmanjšanje števila živih zarodkov brez teratogenega učinka in distocijo, podobno tisti, ki je bila opažena pri urinarnem menopavznem gonadotropinu (hMG). Vendar pa imajo ti podatki le omejen klinični pomen, ker zdravilo Ovaleap ni indicirano v nosečnosti.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

natrijev dihidrogen fosfat dihidrat

natrijev hidroksid (2 M) (za uravnavanje pH) manitol

metionin polisorbat 20 benzilalkohol

benzalkonijev klorid voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

2 leti.

Rok uporabnosti in pogoji shranjevanja po prvem odprtju zdravila

Vložek v injekcijskem peresniku se lahko shranjuje največ 28 dni. Shranjujte pri temperaturi do 25 °C. V bolnikov dnevnik, ki ga prejme z injekcijskim peresnikom Ovaleap Pen, naj bolnik zabeleži datum prve uporabe.

Pokrov peresnika je treba po vsakem injiciranju dati nazaj na peresnik za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C).

Ne zamrzujte.

Vložek shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Pred odprtjem in v času roka uporabnosti se lahko zdravilo vzame iz hladilnika in se shranjuje zunaj njega do 3 mesece. Shranjujte pri temperaturi do 25 °C. Če se ne uporabi, je treba zdravilo po

3 mesecih zavreči.

Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Vložek (steklo tipa I) z gumijastim batom (bromobutilna guma) in zgibano zaporko (aluminij) s pregradno steno (bromobutilna guma), ki vsebuje 0,5 ml raztopine.

Injekcijske igle (nerjavno jeklo: 0,33 mm x 12 mm, 29 G x ½").

Velikost pakiranja 1 vložek in 10 injekcijskih igel.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

Raztopine ne uporabljajte, če vsebuje delce ali ni bistra.

Zdravilo Ovaleap je oblikovano samo za uporabo v povezavi z injekcijskim peresnikom Ovaleap Pen. Navodila za uporabo injekcijskega peresnika je treba natančno upoštevati.

Vsak vložek se lahko uporablja samo pri enem bolniku.

Praznih vložkov ni dovoljeno ponovno napolniti. Vložki zdravila Ovaleap so oblikovani tako, da ne dopuščajo mešanja z drugim zdravilom v vložkih.

Uporabljene injekcijske igle zavrzite takoj po injiciranju.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nizozemska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/13/871/001

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 27. september 2013.

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

Ovaleap 450 i.e./0,75 ml raztopina za injiciranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En ml raztopine vsebuje 600 i.e. (kar ustreza 44 mikrogramom) folitropina alfa*.

En vložek vsebuje 450 i.e. (kar ustreza 33 mikrogramom) folitropina alfa v 0,75 ml raztopine za injiciranje.

*Folitropin alfa (rekombinantni humani folikle stimulirajoči hormon [r-hFSH]), pridobljen iz celic jajčnika kitajskega hrčka (CHO DHFR) z uporabo tehnologije rekombinante DNA.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za injiciranje (injekcija).

Bistra, brezbarvna raztopina.

pH raztopine je 6,8–7,2.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Pri odraslih ženskah

Anovulacija (vključno s sindromom policističnih jajčnikov) pri ženskah, ki se niso odzvale na zdravljenje s klomifen citratom.

Spodbujanje razvoja več foliklov pri ženskah, pri katerih je potrebno izzvati superovulacijo v postopkih asistirane reprodukcije (ART, assisted reproductive technology), kot so in vitro oploditev (IVF), prenos gamete v jajcevod in prenos zigote v jajcevod.

Zdravilo Ovaleap se priporoča skupaj z luteinizirajočim hormonom (LH) za spodbujanje razvoja foliklov pri ženskah s hudim pomanjkanjem LH in FSH. V kliničnih študijah so bile te bolnice določene na podlagi ravni endogenega LH v serumu < 1,2 i.e./l.

Pri odraslih moških

Zdravilo Ovaleap je s sočasnim zdravljenjem s humanim horionskim gonadotropinom (hCG) indicirano za stimulacijo spermatogeneze pri moških, ki imajo prirojen ali pridobljen hipogonadotropni hipogonadizem.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Posebne zahteve

Zdravljenje s folitropinom alfa se mora pričeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem motenj plodnosti.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek za folitropin alfa je enak kot za urinarni FSH. Klinična ocena folitropina alfa kaže, da njegovi dnevni odmerki, režim uporabe in postopki nadzorovanja zdravljenja ne bi smeli biti drugačni od tistih, ki se trenutno uporabljajo za zdravila z urinarnim FSH. Svetujemo, da se upoštevajo spodaj navedeni priporočeni začetni odmerki.

Primerjalne klinične študije so pokazale, da potrebuje bolnik v povprečju nižji skupni odmerek in krajše trajanje zdravljenja s folitropinom alfa kot z urinarnim FSH. Zato je primerno, da predpišemo nižji skupni odmerek folitropina alfa kot se običajno uporablja za urinarni FSH, ne samo za optimiranje razvoja foliklov, ampak tudi zato, da čim bolj zmanjšamo tveganje za neželeno hiperstimulacijo jajčnikov (glejte poglavje 5.1).

Ženske z anovulacijo (vključno s sindromom policističnih jajčnikov)

Folitropin alfa se lahko daje kot zaporedje dnevnih injekcij. Pri ženskah, ki imajo menstruacijo, se mora zdravljenje pričeti v prvih 7 dneh menstrualnega ciklusa.

Režim, ki se običajno uporablja, se prične z odmerkom 75-150 i.e. FSH na dan, in se ga, če je potrebno, povečuje za 37,5 ali 75 i.e. v 7 ali najbolje v 14 dnevnih intervalih, za doseganje zadostnega, a ne pretiranega odziva. Zdravljenje mora biti prilagojeno odzivu posamezne bolnice in se oceni z merjenjem velikosti folikla z ultrazvokom in/ali merjenjem izločanja estrogena. Maksimalni dnevni odmerek običajno ni večji kot 225 i.e. FSH. Če pri bolnici ni zadovoljivega odziva na zdravljenje po 4 tednih, se mora ta ciklus zdravljenja opustiti, bolnico ponovno oceniti, nato pa bo morda morala ponovno zdravljenje začeti z večjim začetnim odmerkom kot v opuščenem ciklusu.

Ko je dosežen optimalen odziv, se mora dati eno samo injekcijo 250 mikrogramov rekombinantnega humanega horionskega gonadotropina alfa (r-hCG) ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG-ja, 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa. Bolnici se priporoča spolni odnos na isti dan, ko je prejela hCG in naslednji dan. Alternativno se lahko izvede intrauterina inseminacija (IUI).

Če pride do pretiranega odziva, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG (glejte poglavje 4.4). Ponovno zdravljenje v naslednjem ciklusu se mora začeti z manjšimi odmerki kot v predhodnem ciklusu.

Ženske v postopku stimulacije ovarijev za doseganje razvoja več foliklov pred in vitro oploditvijo ali drugimi ART

Režim, ki se običajno uporablja za superovulacijo, vključuje dajanje 150-225 i.e. folitropina alfa na dan, s pričetkom na 2. ali 3. dan ciklusa. Zdravljenje se nadaljuje, dokler ni dosežen zadosten folikularni razvoj (kar se oceni s spremljanjem serumske koncentracije estrogena in/ali ultrazvočnim pregledom), tako da se odmerek prilagaja odzivu bolnice in običajno ni večji od 450 i.e. na dan. Na splošno je zadosten folikularni razvoj v povprečju dosežen do desetega dneva zdravljenja (razpon 5 do 20 dni).

Ena sama injekcija 250 mikrogramov r-hCG ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG se injicira 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa, za sprožitev končnega zorenja foliklov.

Negativna povratna regulacija z agonistom ali antagonistom gonadotropin sproščajočega hormona (GnRH) se danes že običajno uporablja za zaviranje porasta endogenega LH in za kontroliranje toničnih ravni LH. Po protokolu, ki se splošno uporablja, se zdravljenje s folitropinom alfa začne približno 2 tedna po začetku zdravljenja z agonistom in se nadaljuje z dajanjem obeh zdravil, dokler ni

dosežen zadosten folikularni razvoj. Na primer, po dvotedenskem zdravljenju z agonistom se prvih 7 dni daje 150-225 i.e. folitropina alfa. Nato se odmerek prilagodi glede na odziv jajčnikov.

Celokupne izkušnje z IVF kažejo, da je na splošno uspeh zdravljenja v prvih štirih poskusih konstanten, nato pa se postopno zmanjšuje.

Ženske z anovulacijo zaradi hudega pomanjkanja LH in FSH

Pri ženskah s pomanjkanjem LH in FSH (hipogonadotropni hipogonadizem), je cilj zdravljenja s folitropinom alfa skupaj z lutropinom alfa razvoj enega samega zrelega Graafovega folikla, iz katerega se bo sprostilo jajčece po dajanju hCG. Folitropin alfa se mora dajati kot zaporedje vsakodnevnih injekcij sočasno z lutropinom alfa. Ker so te bolnice amenoreične in imajo nizko sekrecijo endogenega estrogena, se lahko zdravljenje začne kadarkoli.

Priporočeni režim se začne s 75 i.e. lutropina alfa na dan skupaj s 75–150 i.e. FSH. Zdravljenje mora biti prilagojeno odzivu posamezne bolnice, ki se oceni z merjenjem velikosti folikla z ultrazvokom in estrogenskim odzivom.

Če se presodi, da je povečanje odmerka FSH primerno, se mora odmerek prilagajati, najbolje po 7-14 dnevnih intervalih in najbolje v korakih po 37,5 do 75 i.e. Sprejemljivo je podaljšanje trajanja stimulacije v kateremkoli ciklusu do 5 tednov.

Ko je dosežen optimalen odziv, se injicira ena sama injekcija 250 mikrogramov r-hCG ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCGja, 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa in lutropina alfa. Bolnici se priporoča spolni odnos na isti dan, ko je prejela hCG in naslednji dan. Alternativno se lahko izvede IUI.

Podpora lutealne faze je morda potrebna, ker lahko pomanjkanje snovi z luteotropnim učinkom (LH/hCG) po ovulaciji vodi do prezgodnje odpovedi rumenega telesca.

Če pride do pretiranega odziva, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG. Ponovno zdravljenje se mora v naslednjem ciklusu začeti z manjšimi odmerki FSH kot v predhodnem ciklusu.

Moški s hipogonadotropnim hipogonadizmom

Folitropin alfa se mora dajati v odmerku 150 i.e., trikrat na teden, sočasno s hCG, najmanj 4 mesece. Če po tem obdobju ni odziva pri bolniku, se lahko zdravljenje s kombinacijo nadaljuje. Sedanje klinične izkušnje kažejo, da je lahko za doseganje spermatogeneze potrebno vsaj 18 mesecev.

Posebne populacije

Starejša populacija

Folitropin alfa ni primeren za uporabo pri starejših bolnikih. Varnost in učinkovitost folitropina alfa pri starejših bolnikih nista bili dokazani.

Okvara ledvic ali jeter

Varnost, učinkovitost in farmakokinetika folitropina alfa pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro niso bili dokazani.

Pediatrična populacija

Folitropin alfa ni primeren za uporabo pri pediatrični populaciji.

Način uporabe

Zdravilo Ovaleap se daje subkutano. Injiciranje prve injekcije zdravila Ovaleap se mora izvesti pod neposrednim zdravniškim nadzorom. Sami si lahko dajejo zdravilo Ovaleap samo bolniki, ki so dobro motivirani, ustrezno poučeni in imajo dostop do strokovnega nasveta.

Ker je zdravilo Ovaleap z večodmernim vložkom namenjeno dajanju več injekcij, mora dobiti bolnik jasna navodila za uporabo, v izogib napačni uporabi večodmerne oblike zdravila.

Vložek zdravila Ovaleap je zasnovan samo za uporabo v povezavi z injekcijskim peresnikom Ovaleap Pen, ki je na voljo ločeno. Za navodilo o dajanju zdravila z injekcijskim peresnikom Ovaleap Pen glejte poglavje 6.6.

4.3 Kontraindikacije

preobčutljivost na zdravilno učinkovino folitropin alfa, FSH ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

tumorji hipotalamusa ali hipofize

povečanje jajčnika ali ciste jajčnika, katere vzrok ni sindrom policističnega jajčnika

ginekološka krvavitev neznane etiologije

rak na jajčniku, maternici ali dojkah

Zdravila Ovaleap ne smete uporabljati, kadar ni mogoče doseči učinkovitega odziva, kot je npr.:

primarna odpoved jajčnikov

malformacije spolnih organov, ki niso združljive z nosečnostjo

fibroidni tumorji maternice, ki niso združljivi z nosečnostjo

primarna insuficienca testisov

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Folitropin alfa je močna gonadotropna učinkovina, ki lahko povzroči blage do hude neželene učinke in jo zato smejo uporabljati samo zdravniki, ki dobro poznajo težave z neplodnostjo in njihovo obvladovanje.

Zdravljenje z gonadotropinom zahteva od zdravnika in ostalega zdravstvenega osebja določen čas, kakor tudi razpoložljivost ustrezne opreme za nadzorovanje zdravljenja. Pri ženskah je za varno in učinkovito uporabo folitropina alfa potrebno redno nadzorovanje odziva jajčnikov z ultrazvokom ali še bolje z ultrazvokom v kombinaciji z merjenjem serumskih ravni estradiola. Razpon odziva na zdravljenje s FSH se lahko med bolniki razlikuje, pri nekaterih bolnikih je odziv na FSH zelo majhen in pri drugih pretiran. Tako pri moških kot pri ženskah se mora uporabiti najmanjši še učinkoviti odmerek glede na namen zdravljenja.

Porfirija

Bolnike s porfirijo ali s porfirijo v družinski anamnezi moramo med zdravljenjem s folitropinom alfa skrbno nadzorovati. Poslabšanje ali prvi pojav porfirije lahko zahteva prekinitev zdravljenja.

Zdravljenje žensk

Pred začetkom zdravljenja se mora primerno oceniti neplodnost para ter ovrednotiti domnevne kontraindikacije za nosečnost. Bolnike je treba še posebej pregledati na hipotiroidizem, adrenokortikalno insuficienco, hiperprolaktinemijo ter jih ustrezno specifično zdraviti.

Pri bolnicah v postopku stimulacije folikularne rasti, bodisi kot zdravljenje anovulacijske neplodnosti ali v postopkih ART, se lahko povečajo jajčniki ali se razvije hiperstimulacija. Pogostnost takih dogodkov se zmanjša na minimum ob upoštevanju priporočenega odmerka in režima dajanja folitropina alfa ter ob skrbnem nadzorovanju zdravljenja. Za pravilno interpretacijo kazalcev folikularnega razvoja in dozorevanja mora imeti zdravnik izkušnje na področju interpretacije tovrstnih testov.

V kliničnih študijah se je pokazalo, da se poveča občutljivost jajčnikov za folitropin alfa, kadar se uporablja skupaj z lutropinom alfa. Če se presodi, da je povečanje odmerka FSH primerno, se mora odmerek prilagajati najbolje po 7–14 dnevnih intervalih in najbolje v korakih po 37,5 do 75 i.e.

Direktna primerjava med folitropinom alfa/LH in humanim menopavzalnim gonadotropinom (hMG) ni bila izvedena. Primerjava z dosedanjimi podatki nakazuje, da je delež ovulacij, doseženih s folitropinom alfa/LH, podoben tistemu, ki ga dosežemo s hMG.

Sindrom hiperstimulacije jajčnikov (OHSS, Ovarian Hyperstimulation Syndrome)

Določena stopnja povečanja jajčnikov je pričakovan učinek nadzorovane stimulacije jajčnikov. Pogosteje nastopi pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov in običajno izzveni brez zdravljenja.

Za razliko od povečanja jajčnikov brez zapletov je OHSS zdravstveno stanje, ki se lahko izrazi z naraščajočo stopnjo resnosti. Obsega izrazito povečanje jajčnikov, visoko raven spolnih steroidnih hormonov in povečano prepustnostjo žil, kar lahko rezultira v nabiranju tekočine v trebušni votlini, plevralni votlini in redko v perikardialni votlini.

V hudih primerih OHSS je možno opaziti naslednje znake: bolečine v trebuhu, povečanje trebuha, hudo povečanje jajčnikov, pridobivanje telesne mase, dispneo, oligurijo in gastrointestinalne znake vključno s slabostjo bruhanjem in drisko. Klinična ocena lahko razkrije hipovolemijo, hemokoncentracijo, elektrolitsko neravnovesje, ascites, hemoperitonej, plevralni izliv, hidrotoraks ali akutno respiratorno stisko. Pri hudem OHSS je lahko zelo redek zaplet tudi torzija jajčnikov ali trombembolični dogodki kot so pljučni embolizem, ishemični cerebrovaskularni insult ali miokardni infarkt.

Neodvisni dejavniki tveganja za razvoj OHSS vključujejo sindrom policističnih jajčnikov, visoke absolutne ali hitro naraščajoče ravni estradiola v serumu (npr. > 900 pg/ml ali > 3.300 pmol/l v anovulaciji; > 3.000 pg/ml ali > 11.000 pmol/l v ART) in veliko število razvijajočih se ovarijskih foliklov (npr. > 3 folikli s premerom ≥ 14 mm v anovulaciji; ≥ 20 foliklov premera ≥ 12 mm v ART).

Upoštevanje priporočenega odmerka folitropina alfa in režima uporabe lahko zmanjšata tveganje hiperstimulacije jajčnikov (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Za zgodnje odkrivanje dejavnikov tveganja se priporoča nadzor stimulacije ciklusov z ultrazvokom in merjenjem estradiola.

Obstajajo dokazi, ki kažejo na to, da ima hCG odločilno vlogo pri sprožitvi OHSS in da je sindrom lahko hujši in daljši, če pride do nosečnosti. Zato je v primeru pojava znakov hiperstimulacije jajčnikov, kot so ravni estradiola v serumu > 5.500 pg/ml ali > 20.200 pmol/l in/ali skupno

≥40 foliklov, priporočljivo, da se opusti dajanje hCG in se bolnici svetuje, da se vzdrži spolnih odnosov ali uporablja mehanska kontracepcijska sredstva najmanj 4 dni. Ker se lahko OHSS razvije hitro (v 24 urah) ali v nekaj dneh v resen zdravstven zaplet. Najpogosteje se pojavi po prekinitvi hormonskega zdravljenja in doseže maksimum približno 7 do 10 dni po zdravljenju. Zato je treba bolnice spremljati najmanj 2 tedna po dajanju hCG.

Pri ART lahko aspiracija vseh foliklov pred ovulacijo zmanjša pojavnost hiperstimulacije.

Blag do zmeren OHSS običajno izzveni spontano. Če se pojavi hud OHSS, je priporočljivo zdravljenje z gonadotropinom ukiniti, v kolikor še traja, in bolnico sprejeti v bolnišnico in začeti ustrezno zdravljenje OHSS.

Večplodna nosečnost

Pri bolnicah v postopku indukcije ovulacije je pogostnost večplodne nosečnosti, v primerjavi z naravno zanositvijo, povečana. Večino večplodnih zanositev predstavljajo dvojčki. Večplodna nosečnost, zlasti visokega reda, pomeni povečano tveganje za neželen perinatalni izid in neželen izid za mater.

Za zmanjšanje tveganja večplodne nosečnosti se priporoča skrbno spremljanje ovarijskega odziva.

Tveganje večplodne nosečnosti po uporabi tehnik asistirane reprodukcije je v glavnem povezano s številom vsajenih embrijev, njihovo kakovostjo in starostjo bolnice.

Pred pričetkom zdravljenja morajo biti bolnice seznanjene s potencialnim tveganjem večplodnih porodov.

Izguba nosečnosti

Izguba nosečnosti zaradi spontanega splava ali abortusa je pri bolnicah, ki so vključene v postopke stimulacije folikularne rasti za indukcijo ovarijev ali tehnike asistirane reprodukcije, višja kot pri normalni zanositvi.

Zunajmaternična nosečnost

Pri ženskah z boleznijo jajcevodov v anamnezi obstaja tveganje zunajmaternične nosečnosti, ne glede na to ali pride do zanositve spontano ali z zdravljenjem neplodnosti. Poročali so o višji prevalenci zunajmaternične nosečnosti po ART kot pri splošni populaciji.

Novotvorbe reprodukcijskega sistema

Pri ženskah, ki so bile vključene v več režimov zdravljenja neplodnosti, so poročali o novotvorbah na jajčnikih in drugih delih reprodukcijskega sistema, tako benignih kot malignih. Ni pa še ugotovljeno, ali zdravljenje z gonadotropini povečuje tveganje za tovrstne tumorje pri neplodnih ženskah.

Prirojene malformacije

Prevalenca prirojenih malformacij po ART je lahko rahlo večja kot pri spontanih zanositvah. To se pripisuje razlikam lastnosti staršev (npr. materina starost, lastnosti sperme) in večplodnim nosečnostim.

Trombembolični dogodki

Pri ženskah z nedavnimi ali potekajočimi trombemboličnimi boleznimi ali pri ženskah s splošno znanimi dejavniki tveganja za trombembolične dogodke, kot so osebna ali družinska anamneza, lahko zdravljenje z gonadotropini še poveča tveganje za poslabšanje ali pojav teh dogodkov. Pri teh ženskah je treba pretehtati koristi uporabe gonadotropinov glede na tveganje. Vendar pa moramo upoštevati, da nosečnost sama kot tudi OHSS prinašata povečano tveganje za trombembolične dogodke.

Zdravljenje moških

Povišane vrednosti endogenega FSH kažejo na primarno odpoved testisov. Takšni bolniki se na zdravljenje s folitropinom alfa/hCG ne odzivajo. Folitropina alfa se ne sme uporabiti, če ni mogoče doseči učinkovitega odziva.

Kot del ocenjevanja odziva se priporoča analiza semenske tekočine 4 do 6 mesecev po začetku zdravljenja.

Vsebnost natrija

Zdravilo Ovaleap vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Sočasna uporaba folitropina alfa z drugimi zdravili, ki se uporabljajo za stimulacijo ovulacije (npr. hCG, klomifen citrat) lahko potencira folikularani odziv, medtem ko sočasna uporaba agonista ali antagonista GnRH za sprožitev desenzitizacije hipofize lahko poveča odmerek folitropina alfa, ki je potreben za dosego ustreznega odziva jajčnikov. Med zdravljenjem s folitropinom alfa niso poročali o drugih klinično pomembnih interakcijah z zdravili.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Za uporabo zdravila Ovaleap med nosečnostjo ni indikacij. Podatki omejenega števila izpostavljenih nosečnosti (manj kot 300 izidov nosečnosti) ne kažejo na malformacijsko ali feto/neonatalno toksičnost folitropina alfa.

V poskusih na živali niso opazili nobenega teratogenega učinka (glejte poglavje 5.3). Klinični podatki pri nosečnicah, izpostavljenih zdravilu, ne zadoščajo za izključitev teratogenih učinkov folitropina alfa.

Dojenje

Zdravilo Ovaleap ni indicirano v obdobju dojenja.

Plodnost

Zdravilo Ovaleap je indicirano za uporabo pri neplodnosti (glejte poglavje 4.1).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Ovaleap nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali so glavobol, ciste jajčnikov ali lokalne reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali razdraženost na mestu injiciranja).

Pogosto so poročali o blagem ali zmernem OHSS, ki ga je treba obravnavati kot tveganje, značilno za postopek stimulacije. Hud OHSS je občasen (glejte poglavje 4.4).

Trombembolizem se lahko pojavi zelo redko, običajno v povezavi s hudim OHSS (glejte poglavje 4.4).

Tabelarični seznam neželenih učinkov

V nadaljevanju se uporabljajo naslednje navedbe pogostnosti:

Zelo pogosti

≥ 1/10

Pogosti

≥ 1/100 do < 1/10

Občasni

≥ 1/1.000 do < 1/100

Redki

≥ 1/10.000 do < 1/1.000

Zelo redki

≥ 1/10.000

Neznana

ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov

Zdravljenje žensk

Preglednica 1: Neželeni učinki pri ženskah

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni imunskega sistema

zelo redki

blage do hude preobčutljivostne

 

 

reakcije, vključno z

 

 

anafilaktičnimi reakcijami in

 

 

šokom

Bolezni živčevja

zelo pogosti

glavobol

Žilne bolezni

zelo redki

trombembolizem, običajno

 

 

povezan s hudim OHSS (glejte

 

 

poglavje 4.4)

Bolezni dihal, prsnega koša in

zelo redki

ponovni izbruhi ali poslabšanje

mediastinalnega prostora

 

astme

Bolezni prebavil

pogosti:

bolečine v trebuhu, trebušna

 

 

distenzija, nelagodje v trebuhu,

 

 

navzea, bruhanje, driska

Motnje reprodukcije in dojk

zelo pogosti

ciste jajčnikov

 

pogosti

blag do zmeren OHSS

 

 

(vključno s povezanimi

 

 

simptomi)

 

občasni

hud OHSS (vključno s

 

 

povezanimi simptomi) (glejte

 

 

poglavje 4.4)

 

redki

zaplet resnega OHSS

Splošne težave in spremembe na

zelo pogosti

reakcije na mestu injiciranja

mestu aplikacije

 

(npr. bolečina, eritem,

 

 

hematom, oteklina in/ali

 

 

razdraženost na mestu

 

 

injiciranja)

Zdravljenje moških

 

 

Preglednica 2: Neželeni učinki pri moških

 

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni imunskega sistema

zelo redki

blage do hude preobčutljivostne

 

 

reakcije, vključno z

 

 

anafilaktičnimi reakcijami in

 

 

šokom

Bolezni dihal, prsnega koša in

zelo redki

ponovni izbruhi ali poslabšanje

mediastinalnega prostora

 

astme

Bolezni kože in podkožja

pogosti:

akne

Motnje reprodukcije in dojk

pogosti

ginekomastija, varikokela

Splošne težave in spremembe na

zelo pogosti

reakcije na mestu injiciranja

mestu aplikacije

 

(npr. bolečina, eritem,

 

 

hematom, oteklina in/ali

 

 

razdraženost na mestu

 

 

injiciranja)

Preiskave

pogosti

pridobivanje telesne mase

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Učinki prevelikega odmerka folitropina alfa niso znani, vendar pa obstaja možnost, da se pojavi OHSS (glejte poglavje 4.4).

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Spolni hormoni in zdravila za uravnavanje delovanja spolovil, gonadotropni hormoni, oznaka ATC: G03GA05.

Zdravilo Ovaleap je biološko podobno zdravilo, kar pomeni, da je bilo dokazano, da je po kakovosti, varnost in učinkovitosti podobno referenčnemu zdravilu GONAL-f. Podrobnejše informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamični učinki

Pri ženskah je najpomembnejši učinek po parenteralni uporabi FSH razvoj zrelih Graafovih foliklov. Pri ženskah z anovulacijo je cilj zdravljenja s folitropinom alfa razvoj enega zrelega Graafovega folikla, iz katerega se bo po dajanju hCG sprostilo jajčece.

Klinična učinkovitost in varnost pri ženskah

V kliničnih študijah so določili bolnice s hudim pomanjkanjem FSH in LH na podlagi serumske ravni endogenega LH < 1,2 i.e./l, izmerjene v centralnem laboratoriju. Vendar pa je treba upoštevati, da so razlike med rezultati meritev LH, ki so izvedene v različnih laboratorijih.

V kliničnih študijah z zdravilom GONAL-f so primerjali r-hFSH (folitropin alfa) in urinarni FSH pri ART (glejte preglednico 3 spodaj) ter pri indukciji ovulacije. Folitropin alfa je bil glede na nižji skupni odmerek in krajše obdobje zdravljenja, potrebno za dosego dozorevanja foliklov, bolj učinkovito kot urinarni FSH.

Pri ART je folitropin alfa pri nižjem skupnem odmerku in krajšem obdobju zdravljenja glede na urinarni FSH povzročil večje število pridobljenih oocitov kot urinarni FSH.

Preglednica 3: Rezultati študije GF 8407 (randomizirana študija z vzporednima skupinama, pri katerem so primerjali učinkovitost in varnost folitropina alfa z urinarnim FSH pri ART)

 

folitropin alfa

urinarni FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Število pridobljenih oocitov

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Število dni, potrebnih za stimulacijo s

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

FSH

 

 

Skupni odmerek potrebnega FSH

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

(število ampul FSH 75 i.e.)

 

 

Potreba po zvišanju odmerka (%)

56,2

85,3

Razlike med obema skupinama so bile po vseh navedenih merilih statistično značilne (p < 0,05).

Klinična učinkovitost in varnost pri moških

Pri moških s pomanjkanjem FSH sproži vsaj 4-mesečno dajanje folitropina alfa skupaj s hCG-jem spermatogenezo.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Po intravenski uporabi se folitropin alfa porazdeli v zunajcelični prostor z začetnim razpolovnim časom približno 2 uri in izloči iz telesa s končnim razpolovnim časom približno en dan. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je 10 l in celokupni očistek je 0,6 l/h. Ena osmina odmerka folitropin alfa se izloči z urinom.

Po subkutani uporabi je absolutna biološka razpoložljivost 70 %. Po večkratnem dajanju, doseže folitropin alfa trikratno raven v plazmi in doseže stanje dinamičnega ravnovesja v 3 do 4 dneh. Pri ženskah z zavrtim izločanjem endogenega gonadotropina pa se je izkazalo, da folitropin alfa učinkovito spodbuja razvoj foliklov in steroidogenezo, kljub nemerljivim ravnem LH.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij toksičnosti pri enkratnih in ponavljajočih odmerkih in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka, razen že omenjenega v drugih poglavjih tega Povzetka glavnih značilnosti zdravila.

O okvarah plodnosti so poročali pri podganah, ki so bile izpostavljene farmakološkim odmerkom folitropina alfa (≥ 40 i.e./kg/dan) skozi daljše obdobje, in sicer v obliki zmanjšane plodnosti.

V visokih odmerkih (≥ 5 i.e./kg/dan) je folitropin alfa povzročil zmanjšanje števila živih zarodkov brez teratogenega učinka in distocijo, podobno tisti, ki je bila opažena pri urinarnem menopavznem gonadotropinu (hMG). Vendar pa imajo ti podatki le omejen klinični pomen, ker zdravilo Ovaleap ni indicirano v nosečnosti.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

natrijev dihidrogen fosfat dihidrat

natrijev hidroksid (2 M) (za uravnavanje pH) manitol

metionin polisorbat 20 benzilalkohol

benzalkonijev klorid voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti.

Rok uporabnosti in pogoji shranjevanja po prvem odprtju zdravila

Vložek v injekcijskem peresniku se lahko shranjuje največ 28 dni. Shranjujte pri temperaturi do 25 °C. V bolnikov dnevnik, ki ga prejme z injekcijskim peresnikom Ovaleap Pen, naj bolnik zabeleži datum prve uporabe.

Pokrov peresnika je treba po vsakem injiciranju dati nazaj na peresnik za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C).

Ne zamrzujte.

Vložek shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Pred odprtjem in v času roka uporabnosti se lahko zdravilo vzame iz hladilnika in se shranjuje zunaj njega do 3 mesece. Shranjujte pri temperaturi do 25 °C. Če se ne uporabi, je treba zdravilo po

3 mesecih zavreči.

Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Vložek (steklo tipa I) z gumijastim batom (bromobutilna guma) in zgibano zaporko (aluminij) s pregradno steno (bromobutilna guma), ki vsebuje 0,75 ml raztopine.

Injekcijske igle (nerjavno jeklo: 0,33 mm x 12 mm, 29 G x ½").

Velikost pakiranja 1 vložek in 10 injekcijskih igel.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

Raztopine ne uporabljajte, če vsebuje delce ali ni bistra.

Zdravilo Ovaleap je oblikovano samo za uporabo v povezavi z injekcijskim peresnikom Ovaleap Pen. Navodila za uporabo injekcijskega peresnika je treba natančno upoštevati.

Vsak vložek se lahko uporablja samo pri enem bolniku.

Praznih vložkov ni dovoljeno ponovno napolniti. Vložki zdravila Ovaleap so oblikovani tako, da ne dopuščajo mešanja z drugim zdravilom v vložkih.

Uporabljene injekcijske igle zavrzite takoj po injiciranju.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nizozemska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/13/871/002

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 27. september 2013.

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

Ovaleap 900 i.e./1,5 ml raztopina za injiciranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En ml raztopine vsebuje 600 i.e. (kar ustreza 44 mikrogramom) folitropina alfa*.

En vložek vsebuje 900 i.e. (kar ustreza 66 mikrogramom) folitropina alfa v 1,5 ml raztopine za injiciranje.

*Folitropin alfa (rekombinantni humani folikle stimulirajoči hormon [r-hFSH]), pridobljen iz celic jajčnika kitajskega hrčka (CHO DHFR) z uporabo tehnologije rekombinante DNA.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za injiciranje (injekcija).

Bistra, brezbarvna raztopina.

pH raztopine je 6,8–7,2.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Pri odraslih ženskah

Anovulacija (vključno s sindromom policističnih jajčnikov) pri ženskah, ki se niso odzvale na zdravljenje s klomifen citratom.

Spodbujanje razvoja več foliklov pri ženskah, pri katerih je potrebno izzvati superovulacijo v postopkih asistirane reprodukcije (ART, assisted reproductive technology), kot so in vitro oploditev (IVF), prenos gamete v jajcevod in prenos zigote v jajcevod.

Zdravilo Ovaleap se priporoča skupaj z luteinizirajočim hormonom (LH) za spodbujanje razvoja foliklov pri ženskah s hudim pomanjkanjem LH in FSH. V kliničnih študijah so bile te bolnice določene na podlagi ravni endogenega LH v serumu < 1,2 i.e./l.

Pri odraslih moških

Zdravilo Ovaleap je s sočasnim zdravljenjem s humanim horionskim gonadotropinom (hCG) indicirano za stimulacijo spermatogeneze pri moških, ki imajo prirojen ali pridobljen hipogonadotropni hipogonadizem.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Posebne zahteve

Zdravljenje s folitropinom alfa se mora pričeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem motenj plodnosti.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek za folitropin alfa je enak kot za urinarni FSH. Klinična ocena folitropina alfa kaže, da njegovi dnevni odmerki, režim uporabe in postopki nadzorovanja zdravljenja ne bi smeli biti drugačni od tistih, ki se trenutno uporabljajo za zdravila z urinarnim FSH. Svetujemo, da se upoštevajo spodaj navedeni priporočeni začetni odmerki.

Primerjalne klinične študije so pokazala, da potrebuje bolnik v povprečju nižji skupni odmerek in krajše trajanje zdravljenja s folitropinom alfa kot z urinarnim FSH. Zato je primerno, da predpišemo nižji skupni odmerek folitropina alfa kot se običajno uporablja za urinarni FSH, ne samo za optimiranje razvoja foliklov, ampak tudi zato, da čim bolj zmanjšamo tveganje za neželeno hiperstimulacijo jajčnikov (glejte poglavje 5.1).

Ženske z anovulacijo (vključno s sindromom policističnih jajčnikov)

Folitropin alfa se lahko daje kot zaporedje dnevnih injekcij. Pri ženskah, ki imajo menstruacijo, se mora zdravljenje pričeti v prvih 7 dneh menstrualnega ciklusa.

Režim, ki se običajno uporablja, se prične z odmerkom 75-150 i.e. FSH na dan, in se ga, če je potrebno, povečuje za 37,5 ali 75 i.e. v 7 ali najbolje v 14 dnevnih intervalih, za doseganje zadostnega, a ne pretiranega odziva. Zdravljenje mora biti prilagojeno odzivu posamezne bolnice in se oceni z merjenjem velikosti folikla z ultrazvokom in/ali merjenjem izločanja estrogena. Maksimalni dnevni odmerek običajno ni večji kot 225 i.e. FSH. Če pri bolnici ni zadovoljivega odziva na zdravljenje po 4 tednih, se mora ta ciklus zdravljenja opustiti, bolnico ponovno oceniti, nato pa bo morda morala ponovno zdravljenje začeti z večjim začetnim odmerkom kot v opuščenem ciklusu.

Ko je dosežen optimalen odziv, se mora dati eno samo injekcijo 250 mikrogramov rekombinantnega humanega horionskega gonadotropina alfa (r-hCG) ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG-ja, 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa. Bolnici se priporoča spolni odnos na isti dan, ko je prejela hCG in naslednji dan. Alternativno se lahko izvede intrauterina inseminacija (IUI).

Če pride do pretiranega odziva, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG (glejte poglavje 4.4). Ponovno zdravljenje v naslednjem ciklusu se mora začeti z manjšimi odmerki kot v predhodnem ciklusu.

Ženske v postopku stimulacije ovarijev za doseganje razvoja več foliklov pred in vitro oploditvijo ali drugimi ART

Režim, ki se običajno uporablja za superovulacijo, vključuje dajanje 150-225 i.e. folitropina alfa na dan, s pričetkom na 2. ali 3. dan ciklusa. Zdravljenje se nadaljuje, dokler ni dosežen zadosten folikularni razvoj (kar se oceni s spremljanjem serumske koncentracije estrogena in/ali ultrazvočnim pregledom), tako da se odmerek prilagaja odzivu bolnice in običajno ni večji od 450 i.e. na dan. Na splošno je zadosten folikularni razvoj v povprečju dosežen do desetega dneva zdravljenja (razpon 5 do 20 dni).

Ena sama injekcija 250 mikrogramov r-hCG ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG se injicira 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa, za sprožitev končnega zorenja foliklov.

Negativna povratna regulacija z agonistom ali antagonistom gonadotropin sproščajočega hormona (GnRH) se danes že običajno uporablja za zaviranje porasta endogenega LH in za kontroliranje toničnih ravni LH. Po protokolu, ki se splošno uporablja, se zdravljenje s folitropinom alfa začne približno 2 tedna po začetku zdravljenja z agonistom in se nadaljuje z dajanjem obeh zdravil, dokler ni

dosežen zadosten folikularni razvoj. Na primer, po dvotedenskem zdravljenju z agonistom se prvih 7 dni daje 150-225 i.e. folitropina alfa. Nato se odmerek prilagodi glede na odziv jajčnikov.

Celokupne izkušnje z IVF kažejo, da je na splošno uspeh zdravljenja v prvih štirih poskusih konstanten, nato pa se postopno zmanjšuje.

Ženske z anovulacijo zaradi hudega pomanjkanja LH in FSH

Pri ženskah s pomanjkanjem LH in FSH (hipogonadotropni hipogonadizem), je cilj zdravljenja s folitropinom alfa skupaj z lutropinom alfa razvoj enega samega zrelega Graafovega folikla, iz katerega se bo sprostilo jajčece po dajanju hCG. Folitropin alfa se mora dajati kot zaporedje vsakodnevnih injekcij sočasno z lutropinom alfa. Ker so te bolnice amenoreične in imajo nizko sekrecijo endogenega estrogena, se lahko zdravljenje začne kadarkoli.

Priporočeni režim se začne s 75 i.e. lutropina alfa na dan skupaj s 75–150 i.e. FSH. Zdravljenje mora biti prilagojeno odzivu posamezne bolnice, ki se oceni z merjenjem velikosti folikla z ultrazvokom in estrogenskim odzivom.

Če se presodi, da je povečanje odmerka FSH primerno, se mora odmerek prilagajati, najbolje po 7-14 dnevnih intervalih in najbolje v korakih po 37,5 do 75 i.e. Sprejemljivo je podaljšanje trajanja stimulacije v kateremkoli ciklusu do 5 tednov.

Ko je dosežen optimalen odziv, se injicira ena sama injekcija 250 mikrogramov r-hCG ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCGja, 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa in lutropina alfa. Bolnici se priporoča spolni odnos na isti dan, ko je prejela hCG in naslednji dan. Alternativno se lahko izvede IUI.

Podpora lutealne faze je morda potrebna, ker lahko pomanjkanje snovi z luteotropnim učinkom (LH/hCG) po ovulaciji vodi do prezgodnje odpovedi rumenega telesca.

Če pride do pretiranega odziva, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG. Ponovno zdravljenje se mora v naslednjem ciklusu začeti z manjšimi odmerki FSH kot v predhodnem ciklusu.

Moški s hipogonadotropnim hipogonadizmom

Folitropin alfa se mora dajati v odmerku 150 i.e., trikrat na teden, sočasno s hCG, najmanj 4 mesece. Če po tem obdobju ni odziva pri bolniku, se lahko zdravljenje s kombinacijo nadaljuje. Sedanje klinične izkušnje kažejo, da je lahko za doseganje spermatogeneze potrebno vsaj 18 mesecev.

Posebne populacije

Starejša populacija

Folitropin alfa ni primeren za uporabo pri starejših bolnikih. Varnost in učinkovitost folitropina alfa pri starejših bolnikih nista bili dokazani.

Okvara ledvic ali jeter

Varnost, učinkovitost in farmakokinetika folitropina alfa pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro niso bili dokazani.

Pediatrična populacija

Folitropin alfa ni primeren za uporabo pri pediatrični populaciji.

Način uporabe

Zdravilo Ovaleap se daje subkutano. Injiciranje prve injekcije zdravila Ovaleap se mora izvesti pod neposrednim zdravniškim nadzorom. Sami si lahko dajejo zdravilo Ovaleap samo bolniki, ki so dobro motivirani, ustrezno poučeni in imajo dostop do strokovnega nasveta.

Ker je zdravilo Ovaleap z večodmernim vložkom namenjeno dajanju več injekcij, mora dobiti bolnik jasna navodila za uporabo, v izogib napačni uporabi večodmerne oblike zdravila.

Vložek zdravila Ovaleap je zasnovan samo za uporabo v povezavi z injekcijskim peresnikom Ovaleap Pen, ki je na voljo ločeno. Za navodilo o dajanju zdravila z injekcijskim peresnikom Ovaleap Pen glejte poglavje 6.6.

4.3 Kontraindikacije

preobčutljivost na zdravilno učinkovino folitropin alfa, FSH ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

tumorji hipotalamusa ali hipofize

povečanje jajčnika ali ciste jajčnika, katere vzrok ni sindrom policističnega jajčnika

ginekološka krvavitev neznane etiologije

rak na jajčniku, maternici ali dojkah

Zdravila Ovaleap ne smete uporabljati, kadar ni mogoče doseči učinkovitega odziva, kot je npr.:

primarna odpoved jajčnikov

malformacije spolnih organov, ki niso združljive z nosečnostjo

fibroidni tumorji maternice, ki niso združljivi z nosečnostjo

primarna insuficienca testisov

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Folitropin alfa je močna gonadotropna učinkovina, ki lahko povzroči blage do hude neželene učinke in jo zato smejo uporabljati samo zdravniki, ki dobro poznajo težave z neplodnostjo in njihovo obvladovanje.

Zdravljenje z gonadotropinom zahteva od zdravnika in ostalega zdravstvenega osebja določen čas, kakor tudi razpoložljivost ustrezne opreme za nadzorovanje zdravljenja. Pri ženskah je za varno in učinkovito uporabo folitropina alfa potrebno redno nadzorovanje odziva jajčnikov z ultrazvokom ali še bolje z ultrazvokom v kombinaciji z merjenjem serumskih ravni estradiola. Razpon odziva na zdravljenje s FSH se lahko med bolniki razlikuje, pri nekaterih bolnikih je odziv na FSH zelo majhen in pri drugih pretiran. Tako pri moških kot pri ženskah se mora uporabiti najmanjši še učinkoviti odmerek glede na namen zdravljenja.

Porfirija

Bolnike s porfirijo ali s porfirijo v družinski anamnezi moramo med zdravljenjem s folitropinom alfa skrbno nadzorovati. Poslabšanje ali prvi pojav porfirije lahko zahteva prekinitev zdravljenja.

Zdravljenje žensk

Pred začetkom zdravljenja se mora primerno oceniti neplodnost para ter ovrednotiti domnevne kontraindikacije za nosečnost. Bolnike je treba še posebej pregledati na hipotiroidizem, adrenokortikalno insuficienco, hiperprolaktinemijo ter jih ustrezno specifično zdraviti.

Pri bolnicah v postopku stimulacije folikularne rasti, bodisi kot zdravljenje anovulacijske neplodnosti ali v postopkih ART, se lahko povečajo jajčniki ali se razvije hiperstimulacija. Pogostnost takih dogodkov se zmanjša na minimum ob upoštevanju priporočenega odmerka in režima dajanja folitropina alfa ter ob skrbnem nadzorovanju zdravljenja. Za pravilno interpretacijo kazalcev folikularnega razvoja in dozorevanja mora imeti zdravnik izkušnje na področju interpretacije tovrstnih testov.

V kliničnih študijah se je pokazalo, da se poveča občutljivost jajčnikov za folitropin alfa, kadar se uporablja skupaj z lutropinom alfa. Če se presodi, da je povečanje odmerka FSH primerno, se mora odmerek prilagajati najbolje po 7–14 dnevnih intervalih in najbolje v korakih po 37,5 do 75 i.e.

Direktna primerjava med folitropinom alfa/LH in humanim menopavzalnim gonadotropinom (hMG) ni bila izvedena. Primerjava z dosedanjimi podatki nakazuje, da je delež ovulacij, doseženih s folitropinom alfa/LH, podoben tistemu, ki ga dosežemo s hMG.

Sindrom hiperstimulacije jajčnikov (OHSS, Ovarian Hyperstimulation Syndrome)

Določena stopnja povečanja jajčnikov je pričakovan učinek nadzorovane stimulacije jajčnikov. Pogosteje nastopi pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov in običajno izzveni brez zdravljenja.

Za razliko od povečanja jajčnikov brez zapletov je OHSS zdravstveno stanje, ki se lahko izrazi z naraščajočo stopnjo resnosti. Obsega izrazito povečanje jajčnikov, visoko raven spolnih steroidnih hormonov in povečano prepustnostjo žil, kar lahko rezultira v nabiranju tekočine v trebušni votlini, plevralni votlini in redko v perikardialni votlini.

V hudih primerih OHSS je možno opaziti naslednje znake: bolečine v trebuhu, povečanje trebuha, hudo povečanje jajčnikov, pridobivanje telesne mase, dispneo, oligurijo in gastrointestinalne znake vključno s slabostjo bruhanjem in drisko. Klinična ocena lahko razkrije hipovolemijo, hemokoncentracijo, elektrolitsko neravnovesje, ascites, hemoperitonej, plevralni izliv, hidrotoraks ali akutno respiratorno stisko. Pri hudem OHSS je lahko zelo redek zaplet tudi torzija jajčnikov ali trombembolični dogodki kot so pljučni embolizem, ishemični cerebrovaskularni insult ali miokardni infarkt.

Neodvisni dejavniki tveganja za razvoj OHSS vključujejo sindrom policističnih jajčnikov, visoke absolutne ali hitro naraščajoče ravni estradiola v serumu (npr. > 900 pg/ml ali > 3.300 pmol/l v anovulaciji; > 3.000 pg/ml ali > 11.000 pmol/l v ART) in veliko število razvijajočih se ovarijskih foliklov (npr. > 3 folikli s premerom ≥ 14 mm v anovulaciji; ≥ 20 foliklov premera ≥ 12 mm v ART).

Upoštevanje priporočenega odmerka folitropina alfa in režima uporabe lahko zmanjšata tveganje hiperstimulacije jajčnikov (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Za zgodnje odkrivanje dejavnikov tveganja se priporoča nadzor stimulacije ciklusov z ultrazvokom in merjenjem estradiola.

Obstajajo dokazi, ki kažejo na to, da ima hCG odločilno vlogo pri sprožitvi OHSS in da je sindrom lahko hujši in daljši, če pride do nosečnosti. Zato je v primeru pojava znakov hiperstimulacije jajčnikov, kot so ravni estradiola v serumu > 5.500 pg/ml ali > 20.200 pmol/l in/ali skupno

≥40 foliklov, priporočljivo, da se opusti dajanje hCG in se bolnici svetuje, da se vzdrži spolnih odnosov ali uporablja mehanska kontracepcijska sredstva najmanj 4 dni. Ker se lahko OHSS razvije hitro (v 24 urah) ali v nekaj dneh v resen zdravstven zaplet. Najpogosteje se pojavi po prekinitvi hormonskega zdravljenja in doseže maksimum približno 7 do 10 dni po zdravljenju. Zato je treba bolnice spremljati najmanj 2 tedna po dajanju hCG.

Pri ART lahko aspiracija vseh foliklov pred ovulacijo zmanjša pojavnost hiperstimulacije.

Blag do zmeren OHSS običajno izzveni spontano. Če se pojavi hud OHSS, je priporočljivo zdravljenje z gonadotropinom ukiniti, v kolikor še traja, in bolnico sprejeti v bolnišnico in začeti ustrezno zdravljenje OHSS.

Večplodna nosečnost

Pri bolnicah v postopku indukcije ovulacije je pogostnost večplodne nosečnosti, v primerjavi z naravno zanositvijo, povečana. Večino večplodnih zanositev predstavljajo dvojčki. Večplodna nosečnost, zlasti visokega reda, pomeni povečano tveganje za neželen perinatalni izid in neželen izid za mater.

Za zmanjšanje tveganja večplodne nosečnosti se priporoča skrbno spremljanje ovarijskega odziva.

Tveganje večplodne nosečnosti po uporabi tehnik asistirane reprodukcije je v glavnem povezano s številom vsajenih embrijev, njihovo kakovostjo in starostjo bolnice.

Pred pričetkom zdravljenja morajo biti bolnice seznanjene s potencialnim tveganjem večplodnih porodov.

Izguba nosečnosti

Izguba nosečnosti zaradi spontanega splava ali abortusa je pri bolnicah, ki so vključene v postopke stimulacije folikularne rasti za indukcijo ovarijev ali tehnike asistirane reprodukcije, višja kot pri normalni zanositvi.

Zunajmaternična nosečnost

Pri ženskah z boleznijo jajcevodov v anamnezi obstaja tveganje zunajmaternične nosečnosti, ne glede na to ali pride do zanositve spontano ali z zdravljenjem neplodnosti. Poročali so o višji prevalenci zunajmaternične nosečnosti po ART kot pri splošni populaciji.

Novotvorbe reprodukcijskega sistema

Pri ženskah, ki so bile vključene v več režimov zdravljenja neplodnosti, so poročali o novotvorbah na jajčnikih in drugih delih reprodukcijskega sistema, tako benignih kot malignih. Ni pa še ugotovljeno, ali zdravljenje z gonadotropini povečuje tveganje za tovrstne tumorje pri neplodnih ženskah.

Prirojene malformacije

Prevalenca prirojenih malformacij po ART je lahko rahlo večja kot pri spontanih zanositvah. To se pripisuje razlikam lastnosti staršev (npr. materina starost, lastnosti sperme) in večplodnim nosečnostim.

Trombembolični dogodki

Pri ženskah z nedavnimi ali potekajočimi trombemboličnimi boleznimi ali pri ženskah s splošno znanimi dejavniki tveganja za trombembolične dogodke, kot so osebna ali družinska anamneza, lahko zdravljenje z gonadotropini še poveča tveganje za poslabšanje ali pojav teh dogodkov. Pri teh ženskah je treba pretehtati koristi uporabe gonadotropinov glede na tveganje. Vendar pa moramo upoštevati, da nosečnost sama kot tudi OHSS prinašata povečano tveganje za trombembolične dogodke.

Zdravljenje moških

Povišane vrednosti endogenega FSH kažejo na primarno odpoved testisov. Takšni bolniki se na zdravljenje s folitropinom alfa/hCG ne odzivajo. Folitropina alfa se ne sme uporabiti, če ni mogoče doseči učinkovitega odziva.

Kot del ocenjevanja odziva se priporoča analiza semenske tekočine 4 do 6 mesecev po začetku zdravljenja.

Vsebnost natrija

Zdravilo Ovaleap vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Sočasna uporaba folitropina alfa z drugimi zdravili, ki se uporabljajo za stimulacijo ovulacije (npr. hCG, klomifen citrat) lahko potencira folikularani odziv, medtem ko sočasna uporaba agonista ali antagonista GnRH za sprožitev desenzitizacije hipofize lahko poveča odmerek folitropina alfa, ki je potreben za dosego ustreznega odziva jajčnikov. Med zdravljenjem s folitropinom alfa niso poročali o drugih klinično pomembnih interakcijah z zdravili.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Za uporabo zdravila Ovaleap med nosečnostjo ni indikacij. Podatki omejenega števila izpostavljenih nosečnosti (manj kot 300 izidov nosečnosti) ne kažejo na malformacijsko ali feto/neonatalno toksičnost folitropina alfa.

V poskusih na živali niso opazili nobenega teratogenega učinka (glejte poglavje 5.3). Klinični podatki pri nosečnicah, izpostavljenih zdravilu, ne zadoščajo za izključitev teratogenih učinkov folitropina alfa.

Dojenje

Zdravilo Ovaleap ni indicirano v obdobju dojenja.

Plodnost

Zdravilo Ovaleap je indicirano za uporabo pri neplodnosti (glejte poglavje 4.1).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Ovaleap nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali so glavobol, ciste jajčnikov ali lokalne reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali razdraženost na mestu injiciranja).

Pogosto so poročali o blagem ali zmernem OHSS, ki ga je treba obravnavati kot tveganje, značilno za postopek stimulacije. Hud OHSS je občasen (glejte poglavje 4.4).

Trombembolizem se lahko pojavi zelo redko, običajno v povezavi s hudim OHSS (glejte poglavje 4.4).

Tabelarični seznam neželenih učinkov

V nadaljevanju se uporabljajo naslednje navedbe pogostnosti:

Zelo pogosti

≥ 1/10

Pogosti

≥ 1/100 do < 1/10

Občasni

≥ 1/1.000 do < 1/100

Redki

≥ 1/10.000 do < 1/1.000

Zelo redki

≥ 1/10.000

Neznana

ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov

Zdravljenje žensk

Preglednica 1: Neželeni učinki pri ženskah

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni imunskega sistema

zelo redki

blage do hude preobčutljivostne

 

 

reakcije, vključno z

 

 

anafilaktičnimi reakcijami in

 

 

šokom

Bolezni živčevja

zelo pogosti

glavobol

Žilne bolezni

zelo redki

trombembolizem, običajno

 

 

povezan s hudim OHSS (glejte

 

 

poglavje 4.4)

Bolezni dihal, prsnega koša in

zelo redki

ponovni izbruhi ali poslabšanje

mediastinalnega prostora

 

astme

Bolezni prebavil

pogosti:

bolečine v trebuhu, trebušna

 

 

distenzija, nelagodje v trebuhu,

 

 

navzea, bruhanje, driska

Motnje reprodukcije in dojk

zelo pogosti

ciste jajčnikov

 

pogosti

blag do zmeren OHSS

 

 

(vključno s povezanimi

 

 

simptomi)

 

občasni

hud OHSS (vključno s

 

 

povezanimi simptomi) (glejte

 

 

poglavje 4.4)

 

redki

zaplet resnega OHSS

Splošne težave in spremembe na

zelo pogosti

reakcije na mestu injiciranja

mestu aplikacije

 

(npr. bolečina, eritem,

 

 

hematom, oteklina in/ali

 

 

razdraženost na mestu

 

 

injiciranja)

Zdravljenje moških

 

 

Preglednica 2: Neželeni učinki pri moških

 

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni imunskega sistema

zelo redki

blage do hude preobčutljivostne

 

 

reakcije, vključno z

 

 

anafilaktičnimi reakcijami in

 

 

šokom

Bolezni dihal, prsnega koša in

zelo redki

ponovni izbruhi ali poslabšanje

mediastinalnega prostora

 

astme

Bolezni kože in podkožja

pogosti:

akne

Motnje reprodukcije in dojk

pogosti

ginekomastija, varikokela

Splošne težave in spremembe na

zelo pogosti

reakcije na mestu injiciranja

mestu aplikacije

 

(npr. bolečina, eritem,

 

 

hematom, oteklina in/ali

 

 

razdraženost na mestu

 

 

injiciranja)

Preiskave

pogosti

pridobivanje telesne mase

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Učinki prevelikega odmerka folitropina alfa niso znani, vendar pa obstaja možnost, da se pojavi OHSS (glejte poglavje 4.4).

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Spolni hormoni in zdravila za uravnavanje delovanja spolovil, gonadotropni hormoni, oznaka ATC: G03GA05.

Zdravilo Ovaleap je biološko podobno zdravilo, kar pomeni, da je bilo dokazano, da je po kakovosti, varnost in učinkovitosti podobno referenčnemu zdravilu GONAL-f. Podrobnejše informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamični učinki

Pri ženskah je najpomembnejši učinek po parenteralni uporabi FSH razvoj zrelih Graafovih foliklov. Pri ženskah z anovulacijo je cilj zdravljenja s folitropinom alfa razvoj enega zrelega Graafovega folikla, iz katerega se bo po dajanju hCG sprostilo jajčece.

Klinična učinkovitost in varnost pri ženskah

V kliničnih študijah so določili bolnice s hudim pomanjkanjem FSH in LH na podlagi serumske ravni endogenega LH < 1,2 i.e./l, izmerjene v centralnem laboratoriju. Vendar pa je treba upoštevati, da so razlike med rezultati meritev LH, ki so izvedene v različnih laboratorijih.

V kliničnih študijah z zdravilom GONAL-f so primerjali r-hFSH (folitropin alfa) in urinarni FSH pri ART (glejte preglednico 3 spodaj) ter pri indukciji ovulacije. Folitropin alfa je bil glede na nižji skupni odmerek in krajše obdobje zdravljenja, potrebno za dosego dozorevanja foliklov, bolj učinkovito kot urinarni FSH.

Pri ART je folitropin alfa pri nižjem skupnem odmerku in krajšem obdobju zdravljenja glede na urinarni FSH povzročil večje število pridobljenih oocitov kot urinarni FSH.

Preglednica 3: Rezultati študije GF 8407 (randomizirana študija z vzporednima skupinama, pri katerem so primerjali učinkovitost in varnost folitropina alfa z urinarnim FSH pri ART)

 

folitropin alfa

urinarni FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Število pridobljenih oocitov

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Število dni, potrebnih za stimulacijo s

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

FSH

 

 

Skupni odmerek potrebnega FSH

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

(število ampul FSH 75 i.e.)

 

 

Potreba po zvišanju odmerka (%)

56,2

85,3

Razlike med obema skupinama so bile po vseh navedenih merilih statistično značilne (p < 0,05).

Klinična učinkovitost in varnost pri moških

Pri moških s pomanjkanjem FSH sproži vsaj 4-mesečno dajanje folitropina alfa skupaj s hCG-jem spermatogenezo.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Po intravenski uporabi se folitropin alfa porazdeli v zunajcelični prostor z začetnim razpolovnim časom približno 2 uri in izloči iz telesa s končnim razpolovnim časom približno en dan. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je 10 l in celokupni očistek je 0,6 l/h. Ena osmina odmerka folitropin alfa se izloči z urinom.

Po subkutani uporabi je absolutna biološka razpoložljivost 70 %. Po večkratnem dajanju, doseže folitropin alfa trikratno raven v plazmi in doseže stanje dinamičnega ravnovesja v 3 do 4 dneh. Pri ženskah z zavrtim izločanjem endogenega gonadotropina pa se je izkazalo, da folitropin alfa učinkovito spodbuja razvoj foliklov in steroidogenezo, kljub nemerljivim ravnem LH.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij toksičnosti pri enkratnih in ponavljajočih odmerkih in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka, razen že omenjenega v drugih poglavjih tega Povzetka glavnih značilnosti zdravila.

O okvarah plodnosti so poročali pri podganah, ki so bile izpostavljene farmakološkim odmerkom folitropina alfa (≥ 40 i.e./kg/dan) skozi daljše obdobje, in sicer v obliki zmanjšane plodnosti.

V visokih odmerkih (≥ 5 i.e./kg/dan) je folitropin alfa povzročil zmanjšanje števila živih zarodkov brez teratogenega učinka in distocijo, podobno tisti, ki je bila opažena pri urinarnem menopavznem gonadotropinu (hMG). Vendar pa imajo ti podatki le omejen klinični pomen, ker zdravilo Ovaleap ni indicirano v nosečnosti.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

natrijev dihidrogen fosfat dihidrat

natrijev hidroksid (2 M) (za uravnavanje pH) manitol

metionin polisorbat 20 benzilalkohol

benzalkonijev klorid voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti.

Rok uporabnosti in pogoji shranjevanja po prvem odprtju zdravila

Vložek v injekcijskem peresniku se lahko shranjuje največ 28 dni. Shranjujte pri temperaturi do 25 °C. V bolnikov dnevnik, ki ga prejme z injekcijskim peresnikom Ovaleap Pen, naj bolnik zabeleži datum prve uporabe.

Pokrov peresnika je treba po vsakem injiciranju dati nazaj na peresnik za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C).

Ne zamrzujte.

Vložek shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Pred odprtjem in v času roka uporabnosti se lahko zdravilo vzame iz hladilnika in se shranjuje zunaj njega do 3 mesece. Shranjujte pri temperaturi do 25 °C. Če se ne uporabi, je treba zdravilo po

3 mesecih zavreči.

Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Vložek (steklo tipa I) z gumijastim batom (bromobutilna guma) in zgibano zaporko (aluminij) s pregradno steno (bromobutilna guma), ki vsebuje 1,5 ml raztopine.

Injekcijske igle (nerjavno jeklo: 0,33 mm x 12 mm, 29 G x ½").

Velikost pakiranja 1 vložek in 20 injekcijskih igel.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

Raztopine ne uporabljajte, če vsebuje delce ali ni bistra.

Zdravilo Ovaleap je oblikovano samo za uporabo v povezavi z injekcijskim peresnikom Ovaleap Pen.

Navodila za uporabo injekcijskega peresnika je treba natančno upoštevati.

Vsak vložek se lahko uporablja samo pri enem bolniku.

Praznih vložkov ni dovoljeno ponovno napolniti. Vložki zdravila Ovaleap so oblikovani tako, da ne dopuščajo mešanja z drugim zdravilom v vložkih.

Uporabljene injekcijske igle zavrzite takoj po injiciranju.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nizozemska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/13/871/003

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 27. september 2013.

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept