Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Paglitaz (pioglitazone hydrochloride) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - A10BG03

Updated on site: 09-Oct-2017

Ime zdravilaPaglitaz
ATC kodaA10BG03
Substancapioglitazone hydrochloride
ProizvajalecKrka, d.d., Novo mesto

1.IME ZDRAVILA

Paglitaz 15 mg tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje 15 mg pioglitazona (v obliki pioglitazonijevega klorida).

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje 88,83 mg laktoze (glejte poglavje 4.4).

Bele do skoraj bele, okrogle tablete s prirezanimi robovi in z oznako ‘15’ na eni str ni (premer 7,0 mm).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

 

promet

 

 

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

 

 

tableta

za

 

 

 

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilna učinkovina pioglitazon je indicirana kot drugi a i tret i izbor zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2, kot je opisano spodaj:

kot monoterapija

 

 

-

pri odraslih bolnikih (predvsem bolnikih s prekomerno telesno maso), nezadostno nadzorovanih

 

z dieto in gibanjem, pri katerih je metformin, zaradi kontraindikacij ali neprenašanja,

 

neprimeren.

č

dovoljenja

 

 

 

 

 

kot dvojno peroralno zdravljenje

vekombinaciji:

-z metforminom pri odr slih bolnikih (predvsem bolnikih s prekomerno telesno maso) z nezadostnim nadzorom glikemije kljub najvišjemu toleriranemu odmerku monoterapije z metforminom;

-s sulfonilsečni o, le pri odraslih bolnikih, ki ne prenašajo metformina ali je metformin pri njihnima

kontraindicira , z ezadostnim nadzorom glikemije kljub najvišjemu toleriranemu odmerku monoterapije s sulfonilsečnino.

kot trojno peroralno zdravljenje v kombinaciji:

-z metforminom in s sulfonilsečnino pri odraslih bolnikih (predvsem bolnikih s prekomerno telesno maso) z nezadostnim nadzorom glikemije kljub dvojnemu peroralnemu zdravljenju.

-Pioglitazon je indiciran tudi za kombinacijo z insulinom pri odraslih bolnikih s sladkorno

boleznijo tipa 2 z nezadostnim nadzorom glikemije, ki se zdravijo z insulinom, za katere je metformin, zaradi kontraindikacij ali neprenašanja, neprimeren (glejte poglavje 4.4).Zdravilo

Po začetku zdravljenja s pioglitazonom je treba bolnike pregledati po 3 do 6 mesecih, da se oceni ustreznost odziva na zdravljenje (npr. zmanjšanje HbA1c). Pri bolnikih, ki ne pokažejo ustreznega odziva, je treba pioglitazon ukiniti. Glede na možna tveganja pri dolgotrajni terapiji, mora zdravnik potrditi pri rednih rutinskih pregledih, da je korist pioglitazona ohranjena (glejte poglavje 4.4).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Zdravljenje s pioglitazonom lahko začnemo s 15 mg ali 30 mg enkrat dnevno. Odmerek lahko postopoma zvišujemo do 45 mg enkrat dnevno.

V kombinaciji z insulinom lahko ob uvedbi zdravljenja s pioglitazonom nadaljujemo z dotedanjim odmerkom insulina. Če bolniki poročajo o hipoglikemiji, je treba odmerek insulina znižati.

Posebne populacije

 

Starejši

promet

 

Pri starejših bolnikih odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Zdravniki morajo začeti zdravljenje z najnižjim odmerkom, ki je na voljo in odmerek zviševati postopoma, še posebej, ko se pioglitazon uporablja v kombinaciji z insulinom (glejte poglavje 4.4 Zastajanje tekočine in srčno popuščanje).

Bolniki z okvaro ledvicza

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina > 4 ml/min) odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Podatkov o uporabi pioglitazona pri bolnikih na dializi ni, zato ga pri takih bolnikih ne smemo uporabljati.

Bolniki z okvaro jeter

Pioglitazona pri bolnikih z jetrno okvaro ne smemo up rabljati (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pioglitazona pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista potrjeni.

Podatki niso na voljo.

č

dovoljenja

 

 

 

 

Način uporabe

ve

 

 

 

 

Tablete, ki vsebujejo pioglitazon, se jemljejo peroralno enkrat dnevno s hrano ali brez nje. Tablete je

treba pogoltniti s kozarcem vode.

 

 

4.3

Kontraindikacije

 

 

 

nima

 

 

Pioglitazon je k ntraindiciran pri bolnikih:

 

-

s preobčutlj vostjo na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju

 

6.1,

 

 

-

s srčnim popuščanjem ali srčnim popuščanjem v anamnezi (NYHA razredi od I do IV),

-

z okvarjenim delovanjem jeter,

 

-

z iabetično ketoacidozo,

 

 

-

z rakom mehurja ali rakom mehurja v anamnezi,

-Zdraviloz neraziskano makroskopsko hematurijo.

 

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zastajanje tekočine in srčno popuščanje

Pioglitazon lahko povzroči zastajanje tekočine, to pa lahko poslabša ali pospeši srčno popuščanje. Pri zdravljenju bolnikov, ki imajo vsaj en dejavnik tveganja za razvoj kongestivnega srčnega popuščanja (npr. predhodni miokardni infarkt ali simptomatska koronarna arterijska bolezen ali starejši bolniki), bi moral zdravnik začeti zdravljenje z najnižjim možnim odmerkom in ga postopoma višati. Bolnike je

treba opazovati zaradi znakov in simptomov srčnega popuščanja, povečanja telesne mase ali edema, posebno tiste z zmanjšano srčno rezervo.

V obdobju trženja so poročali o primerih srčnega popuščanja, ko so pioglitazon uporabljali v kombinaciji z insulinom ali pri bolnikih s srčnim popuščanjem v anamnezi. Bolnike je treba opazovati zaradi znakov in simptomov srčnega popuščanja, povečanja telesne mase in edema, ko se pioglitazon uporablja v kombinaciji z insulinom. Ker sta insulin in pioglitazon povezana z zastajanjem tekočine, lahko sočasno jemanje poveča tveganje za edeme. Po prihodu zdravila na trg so o primerih perifernega edema in srčnega popuščanja poročali tudi pri bolnikih, ki so se sočasno zdravili s pioglitazonom in z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, vključno s selektivnimi zaviralci COX-2. Če se pojavi kakršnokoli poslabšanje srčnega statusa, je treba zdravljenje s pioglitazonom ukiniti.

Kardiovaskularno študijo izida s pioglitazonom so opravili pri bolnikih, mlajših od 75 let s sladkorno boleznijo tipa 2 in že obstoječimi težjimi makrovaskularnimi boleznimi. Pioglitazon ali placebo so dodajali k že obstoječemu antidiabetičnemu in kardiovaskularnemu zdravljenju v trajanju do 3,5 l t. Ta študija je pokazala povečanje poročil srčnega popuščanja, vendar to ni vodilo k dvigu s rtnosti v tej študiji.

Starejši

 

promet

 

 

Zaradi povečanega tveganja za hudo srčno odpoved je potrebna previdnost pri kombinirani uporabi z

inzulinom pri starejših.

za

 

 

 

Glede na s starostjo povezana tveganja (zlasti rak mehurja, zlomi in srčno popuščanje), je treba pri

starejših ravnovesje med koristmi in tveganji skrbno pretehtati pred in med zdravljenjem.

Rak mehurja

dovoljenja

 

O primerih raka mehurja so pogosteje poročali v meta-analizi kontroliranih kliničnih preskušanjih s pioglitazonom (19 primerov od 12.506 bolnikov, 0,15 %) kot v kontrolnih skupinah (7 primerov od

10.212 bolnikov, 0,07 %) HR = 2,64 (95% IZ 1,11-6,31, P = 0,029). Ko so izločili bolnike, ki so bili v

 

č

času diagnoze rak mehurja preiskovanemu zdravilu izpostavljeni manj kot eno leto, so ugotovili 7

primerov (0,06 %) raka mehurja pri pioglitazonu in 2 primera (0,02 %) v kontrolnih skupinah.

 

ve

Epidemiološki podatki, ki so na voljo, kaž jo tudi malo večje tveganje za rak mehurja pri bolnikih s

sladkorno boleznijo, zdravljenih s pioglitazonom, zlasti pri bolnikih, ki so zdravljeni najdlje in z

nima

 

najvišjimi kumulativnimi odmerki. Možnega tveganja po kratkotrajnem zdravljenju ni mogoče izključiti.

Dejavnike tveganja za rak ehurja je treba oceniti pred začetkom zdravljenja s pioglitazonom

(tveganja vključujejo starost, kajenje v anamnezi, izpostavljenost nekaterim poklicnim dejavnikom ali Zdravilokemoterapiji npr. cikl fosfamidu ali zdravljenje pred obsevanjem v predelu medenice). Vsako makroskopsko hematurijo je treba preveriti pred začetkom zdravljenja s pioglitazonom.

Bolnikom je treba svetovati, naj nemudoma poiščejo pomoč svojega zdravnika, če se med zdravljenjem pojavi makroskopska hematurija ali drugi simptomi, kot so disurija ali povečana potreba po u ini anju.

Spremljanje delovanja jeter

V okviru izkušenj v obdobju trženja so poročali o redkih primerih hepatocelularne disfunkcije (glejte poglavje 4.8). Zato je priporočeno, da pri bolnikih, zdravljenih s pioglitazonom, redno spremljate vrednosti jetrnih encimov. Jetrne encime je treba pri vseh bolnikih kontrolirati pred uvedbo zdravljenja s pioglitazonom. Pri bolnikih s povišanimi izhodiščnimi ravnmi jetrnih encimov (ALT > 2,5-kratna zgornja meja normalnih vrednosti) ali s kakršnimikoli drugimi znaki jetrne bolezni zdravljenja s pioglitazonom ne smemo začeti.

Po uvedbi zdravljenja s pioglitazonom je priporočeno, da jetrne encime spremljate redno po klinični presoji. Če se med zdravljenjem s pioglitazonom ravni ALT zvišajo do 3-kratne zgornje meje

normalnih vrednosti, je treba ravni jetrnih encimov čimprej ponovno kontrolirati. Če ravni ALT ostanejo > 3-kratne zgornje meje normalnih vrednosti, je treba zdravljenje prekiniti. Če bolnik razvije simptome, ki kažejo na moteno delovanje jeter, kar lahko vključuje nepojasnjeno slabost, bruhanje, bolečine v trebuhu, utrujenost, anoreksijo in/ali temen urin, je treba kontrolirati jetrne encime. Odločitev o tem, ali zdravljenje bolnika s pioglitazonom nadaljevati, naj do laboratorijskih vrednotenj temelji na klinični presoji. Če se pojavi zlatenica, je treba zdravilo ukiniti.

Pridobivanje telesne mase

V kliničnih preskušanjih s pioglitazonom so opažali pridobivanje telesne mase povezano z odmerkom, ki je lahko posledica nabiranja maščob in v nekaterih primerih povezano z zadrževanjem tekočine. V

spremembe so opažali v primerjalnih kontroliranih preskušanjih s pioglita onom pri bolnikih,

zdravljenih z metforminom (hemoglobin 3–4 % in hematokrit 3,6–4,1 % relativna znižanja), in v

dovoljenja

 

manjšem obsegu pri bolnikih, zdravljenih s sulfonilsečnino in insulinom (hemoglobinza

1–2 % in

(4 % relativno znižanje) in hematokrita (4,1 % relativno znižanje), skladno s hemodilucijo.prometPodobne

nekaterih primerih je povečanje telesne mase lahko simptom srčnega popuščanja, zato je treba telesno maso skrbno spremljati. Del zdravljenja sladkorne bolezni je kontrola prehrane. Bolnikom je tr ba svetovati, da se strogo držijo kalorijsko kontrolirane diete.

Hematologija

Med zdravljenjem s pioglitazonom se je pojavljalo majhno znižanje povprečne vrednosti hemoglobina

hematokrit 1–3,2 % relativna znižanja). Hipoglikemija

Kot posledica povečane občutljivosti na insulin, so lahko b lniki, ki prejemajo pioglitazon v dvojnem ali trojnem zdravljenju s sulfonilsečnino ali v dvojnem zdravljenju z insulinom, izpostavljeni tveganju za od odmerka odvisno hipoglikemijo, in je morda p trebno znižati odmerek sulfonilsečnine ali insulina.

Očesne bolezni

č

 

Pri tiazolidindionih, vključno s pioglitazonom, so v poročilih v obdobju trženja poročali o

novonastalih ali poslabšanjih di betičnega makularnega edema z zmanjšanjem vidne ostrine. Mnogo

 

 

ve

teh bolnikov je poročalo o soč snem perifernem edemu. Ni jasno ali obstaja neposredna povezava med

nima

 

pioglitazonom in makularn

edemom, vendar pa morajo biti zdravniki pozorni na možnost

makularnega edema, če bol

k poroča o motnjah vidne ostrine; upoštevati je treba ustrezno

oftalmološko mnenje.

 

 

DrugoZdravilo

V skupni n lizi neželenih učinkov zlomov kosti iz randomiziranih, nadzorovanih, dvojno slepih kliničnih p eskušanj pri več kot 8100 s pioglitazonom in 7400 s primerjalnim zdravilom zdravljenimi bolniki, ki so se zdravili do 3,5 let, so opazili povečano incidenco zlomov kosti pri ženskah.

lome so opazili pri 2,6 % žensk, ki so jemale pioglitazon v primerjavi s 1,7 % žensk, zdravljenih s

primerjalnim zdravilom. Pri moških, zdravljenih s pioglitazonom, niso opazili povečane stopnje

zlomov (1,3 %) v primerjavi s primerjalnim zdravilom (1,5 %).

Izračunana incidenca zlomov je bila 1,9 zlomov na 100 bolniških let pri ženskah, zdravljenih s pioglitazonom in 1,1 zlomov na 100 bolniških let pri ženskah, zdravljenih s primerjalnim zdravilom. Opazovano povečano tveganje za zlom pri ženskah v tej skupini podatkov na pioglitazonu je torej 0,8 zlomov na 100 bolniških let uporabe.

V 3,5 letni PROactive študiji kardiovaskualarnega tveganja, je 44/870 (5,1 %; 1,0 zlom na

100 bolniških let) žensk, zdravljenih s pioglitazonom imelo zlome, v primerjavi s 23/905 (2,5 %; 0,5 zlomov na 100 bolniških let) žensk, zdravljenih s primerjalnim zdravilom. Pri moških, zdravljenih s

pioglitazonom, niso opazili povečane stopnje zlomov (1,7 %) v primerjavi s primerjalnim zdravilom (2,1 %).

Nekatere epidemiološke študije so pokazale podobno povečano tveganje za zlome tako pri moških kot ženskah.

Pri dolgoročnem zdravljenju bolnikov s pioglitazonom je potrebno upoštevati tveganje za zlome.

Zaradi okrepitve delovanja insulina lahko zdravljenje s pioglitazonom pri bolnicah s sindromom policističnih jajčnikov povzroči obnovitev ovulacije. Te bolnice utegnejo zanositi. Zato se morajo tveganja za zanositev zavedati, in če bolnica želi zanositi ali zanosi, je treba zdravljenje prekiniti

(glejte poglavje 4.6).

promet

 

Pri sočasnem dajanju z zaviralci (npr. gemfibrozil) ali induktorji (npr. rifampicin) citokroma P450 2C8 je potrebna previdnost. Potrebno je skrbno spremljanje glikemičnega nadzora. Pretehtati je potrebno prilagoditev odmerka pioglitazona v okviru priporočenega odmerjanja ali sp emeniti zdravljenje sladkorne bolezni (glejte poglavje 4.5).

Zdravilo Paglitaz vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galzaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jem ti tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike inter kcij

Študije medsebojnih delovanj so pokazale, da pioglitazon nima pomembnega učinka na farmakokinetiko ali farmakodinamiko digoksina, varfarina, f nprokumona in metformina. Ni videti, da bi sočasno dajanje pioglitazona s sulfonilsečninami vpliva na farmakokinetiko sulfonilsečnine. Študije pri človeku ne kažejo nobenih indukcij poglavitnih inducibilnih citokromov P450, 1A, 2C8/9 in 3A4. Študije in vitro niso pokazale inhibicije kakega podtipa citokroma P450. Interakcij s snovmi,

ki jih presnavljajo ti encimi, npr. s peroralnimi k

ntracepcijskimi sredstvi, ciklosporinom, zaviralci

kalcijevih kanalčkov in inhibitorji HMGCoA re

uktaze, ni pričakovati.

dovoljenja

Poročali so, da sočasno dajanje pioglitazona z gemfibrozilom (zaviralec citokroma P450 2C8)

č

 

povzroči 3-kratno povečanje AUC pioglitazona. Ker obstaja možnost povečanja od odmerka odvisnih

neželenih učinkov, bo morda ob sočasnem dajanju gemfibrozila potrebno znižati odmerek

pioglitazona. Pretehtati je potrebno skrbno spremljanje glikemičnega nadzora (glejte poglavje 4.4).

nima

ve

Poročali so, da sočasno dajanje pioglitazona z rifampicinom (induktor citokroma P450 2C8) povzroči 54 % zmanjšanje AUC p ogl tazona. Morda bo ob sočasnem dajanju rifampicina potrebno povišati odmerek pioglitazona. Pretehtati je potrebno skrbno spremljanje glikemičnega nadzora (glejte

poglavje 4.4).

Nosečnost

4.6ZdraviloPlodnost, n sečnost in dojenje

Za ugot vlj nje varnosti pioglitazona med nosečnostjo ni zadostnih podatkov iz preskušanj pri človeku. V študijah s pioglitazonom na živalih so opažali zastoj v rasti plodu. To pripisujemo delovanju pioglitazona pri zniževanju materine hiperinsulinemije in povečani rezistenci na insulin, ki se pojavi med nosečnostjo, ter posledičnemu zmanjšanju razpoložljivosti presnovnih substratov za rast plodu. Pomen takega mehanizma pri ljudeh ni jasen, pioglitazona pa se med nosečnostjo ne sme uporabljati.

Dojenje

Pioglitazon so dokazali v mleku doječih podgan. Ni znano, ali se pioglitazon izloča v materino mleko. Zato se pioglitazona doječim ženskam ne sme dajati.

Plodnost

V študijah plodnosti pri živalih ni bilo vpliva na parjenje, oploditev ali rodnost.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Pioglitazon nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar pa morajo biti bolniki, ki so imeli motnje vida, previdni pri vožnji ali upravljanju s stroji.

4.8Neželeni učinki

Neželeni učinki, o katerih so poročali večkrat (> 0,5%) kot pri placebu in več kot enkrat pri bolnikih, ki so prejemali pioglitazon v dvojno slepih študijah, so našteti spodaj, in sicer po razredih organskih sistemov in absolutni pogostnosti, kot je priporočeno po MedDRA. Pogostnosti so določene kot:

-

zelo pogosti (1/10),

 

-

pogosti (1/100 do < 1/10),

promet

-

občasni (1/1.000 do < 1/100),

-

redki (1/10.000 do < 1/1.000),

-

zelo redki (< 1/10.000),

-

neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči pogostnosti in resnosti. Preglednica neželenih učinkov

 

 

 

 

 

za

 

Neželeni učinki

Pogostnost neželenih učinkov pioglitazona glede na režim zdravljenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombi

acija

 

 

 

Mono-

z metfor-

s su f nil-

 

z metfor-

z insulinom

 

 

terapija

minom

sečnino

 

minom in

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfonil-

 

 

 

 

 

 

 

 

sečnino

 

 

Infekcijske in

 

č

dovoljenja

 

 

parazitske

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

okužba zgornjih

pogosti

pogosti

pogosti

 

pogosti

pogosti

 

dihal

 

ve

 

 

 

 

 

 

bronhitis

 

 

 

 

 

 

pogosti

 

sinusitis

obč sni

občasni

občasni

 

občasni

občasni

 

Bolezni krvi in

nima

 

 

 

 

 

 

 

limfatičnega

 

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

anemija

 

pogosti

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

 

 

 

 

 

 

imunskega

 

 

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

preobčutljivost in

neznana

neznana

neznana

 

neznana

neznana

 

alergijske

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcije1

 

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne in

 

 

 

 

 

 

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

 

 

 

prehranske

 

 

 

 

 

 

 

 

motnje

 

 

 

 

 

 

 

 

hipoglikemija

 

 

 

občasni

 

zelo pogosti

pogosti

 

povečan apetit

 

 

 

občasni

 

 

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

 

 

 

 

hipestezija

pogosti

pogosti

pogosti

 

pogosti

pogosti

 

glavobol

 

pogosti

občasni

 

 

 

 

omotica

 

 

 

pogosti

 

 

 

 

nespečnost

občasni

občasni

občasni

 

občasni

občasni

Neželeni učinki

Očesne bolezni

motnje vida2

makularni edem3

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

vrtoglavica

Srčne bolezni

srčno popuščanje4

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

rak mehurja

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

dispneja

Bolezni prebavil

flatulenca

Bolezni kože in podkožja

znojenje

Bolezni mišično- skeletnega

Zdravilosistema in

vezivnega tk va

zlomi kosti5

artralgija

bolečine v hrbtu

Bolezni sečil

hematurija

glikozurija

proteinurija

Motnje reprodukcije in dojk

erektilna disfunkcija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogostnost neželenih učinkov pioglitazona glede na režim zdravljenja

 

 

Kombinacija

 

Mono-

z metfor-

s sulfonil-

z metfor-

z insulinom

terapija

minom

sečnino

minom in

 

 

 

 

sulfonil-

 

 

 

 

sečnino

 

pogosti

neznana

občasni

nima

pogosti

občasni

 

 

neznana

neznana

neznana

 

 

občasni

 

 

 

dovoljenja

za

občasni

 

 

bčasni

občasni

č

 

 

 

 

ve

 

pogosti

 

 

občasni

 

 

občasni

neznana

prometogosti

občasni

pogosti

pogosti

pogosti

 

pogosti

pogosti

pogosti

 

pogosti

 

 

pogosti

pogosti

 

 

 

 

 

pogosti

 

pogosti

 

občasni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

občasni

 

 

pogosti

 

Neželeni učinki

Pogostnost neželenih učinkov pioglitazona glede na režim zdravljenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombinacija

 

 

 

 

 

Mono-

z metfor-

s sulfonil-

z metfor-

z insulinom

 

 

 

terapija

minom

sečnino

minom in

 

 

 

 

 

 

 

sulfonil-

 

 

 

 

 

 

 

sečnino

 

 

 

edem

 

 

 

 

 

zelo pogosti

 

 

utrujenost

 

 

občasni

 

 

 

 

 

Preiskave

 

 

 

 

 

 

 

 

povečanje telesne

pogosti

pogosti

pogosti

pogosti

pogosti

 

 

mase6

 

 

 

 

 

 

 

 

povišana

 

 

 

pogosti

 

 

 

vrednost kreatin

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfokinaze v

 

 

 

 

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

 

 

 

 

povišana

 

 

občasni

 

 

promet

 

 

vrednost laktatne

 

 

 

 

 

 

 

dehidrogenaze

 

 

 

 

 

 

 

 

zvišana vrednost

neznana

neznana

neznana

ne nana

neznana

 

 

alanin-

 

 

 

 

za

 

 

 

aminotransferaze7

 

 

 

 

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

 

 

 

 

 

 

1 V poročilih po pridobitvi dovoljenja za promet so por čali preobčutljivostnih reakcijah pri bolnikih

zdravljenih s pioglitazonom. Te reakcije vključujejo anafilakso, angioedem in urtikarijo.

 

 

 

dovoljenja

 

 

 

2 O motnjah vida so poročali predvsem zgodaj v poteku zdravljenja, povezane pa so s spremembami

vrednosti glukoze v krvi zaradi začasnih spremembč turgidnosti in refrakcijskega indeksa leče, kot jih opažamo tudi pri zdravljenju z drugimi hipoglikemiki.

3 O edemih so poročali pri 6–9 % bolnikove, zdravljenih s pioglitazonom leto dni v kontroliranih kliničnih preskušanjih. Stopnje poj vnosti edemov primerjalnih skupin (sulfonilsečnina, metformin) so

4 V kontroliranih kli ičnimaih preskušanjih je bila incidenca poročil o srčnem popuščanju ob zdravljenju s pioglitazonom enaka k t v skupinah zdravljenja s placebom, metforminom in sulfonilsečnino, vendar je bila povečana pri uporabi kombiniranega zdravljenju z insulinom. V študiji izida bolnikov z že

bile 2–5 %. Edemi, o katerih so poročali, so bili v splošnem blagi do zmerni in običajno niso zahtevali prekinitve zdravljenja.

obstoječimiZdravilotežjimi makrovaskularnimi boleznimi, je bila incidenca resnega srčnega popuščanja 1,6 % višja s pioglit zonom kot s placebom, dodanim k zdravljenju, ki je vključevalo insulin. Vendar to ni vo ilo k povečanju smrtnosti v tej študiji. V tej študiji so pri bolnikih, ki so se zdravili s pioglitazonom in z insulinom, večji odstotek srčnega popuščanja opazili pri bolnikih, starih 65 let in starejših, v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let (9,7 % v primerjavi s 4,0 %). Pri bolnikih, ki so se zdravili samo z insulinom, brez pioglitazona, je odstotek srčnega popuščanja pri bolnikih, starih 65 let in starejših, znašal 8,2 %, pri bolnikih, mlajših od 65 let, pa 4,0 %. O srčnem popuščanju so poročali tudi pri tržni uporabi pioglitazona, in sicer pogosteje pri uporabi pioglitazona v kombinaciji z insulinom ali pri bolnikih z anamnezo srčnega popuščanja.

5 Opravljena je bila skupna analiza neželenih učinkov zlomov kosti iz randomiziranih, s primerjalnim zdravilom nadzorovanih, dvojno slepih kliničnih preskušanj pri več kot 8100 bolnikov v skupini zdravljeni s pioglitazonom in 7400 v skupini zdravljeni s primerjalnim zdravilom, ki so trajale do 3,5 let. Opazili so višjo stopnjo zlomov pri ženskah, ki so jemale pioglitazon (2,6 %) v primerjavi s primerjalnim zdravilom (1,7 %). Pri moških, zdravljenih s pioglitazonom, niso opazili povečane stopnje zlomov (1,3 %) v primerjavi s primerjalnim zdravilom (1,5 %).

V 3,5 letni PROactive študiji, je 44/870 (5,1 %) žensk, zdravljenih s pioglitazonom imelo zlome, v primerjavi s 23/905 (2,5 %) žensk, zdravljenih s primerjalnim zdravilom. Pri moških, zdravljenih s pioglitazonom, niso opazili povečane stopnje zlomov (1,7 %) v primerjavi s primerjalnim zdravilom (2,1 %).

6V kontroliranih preskušanjih s primerjalnim zdravilom je bilo povprečno povečanje telesne mase pri pioglitazonu, dajanemu kot monoterapija, 2–3 kg v enem letu. To je podobno opažanjem v primerjalni skupini s sulfonilsečnino. V preskušanjih kombiniranega zdravljenja je pioglitazon, dodan metforminu, povzročil povprečno povečanje telesne mase v enem letu za 1,5 kg oziroma, dodan sulfonilsečnini, za 2,8 kg. V primerjalnih skupinah je dodatek sulfonilsečnine metforminu povzročil povprečno povečanje telesne mase za 1,3 kg in dodatek metformina sulfonilsečnini povprečno zmanjšanje telesne mase za 1,0 kg.

7V kliničnih preskušanjih pioglitazona je bila incidenca povišanih vrednosti ALT, prometvišjih kot trikratna zgornja meja normalnih vrednosti, enaka kot pri placebu, vendar nižja kot v primerjalnih skupinah z metforminom ali sulfonilsečnino. Povprečne koncentracije jetrnih encimov so se z zd avljenjem s pioglitazonom nižale. V okviru izkušenj v obdobju trženja so se pojavljali redki rime i povišanih vrednosti jetrnih encimov in hepatocelularne disfunkcije. Čeprav so v zelo redkih rimerih poročali o smrtnem izidu, vzročno razmerje ni bilo ugotovljeno.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

dovoljenja

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovol en

za prometza je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveg

i zdr vila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem nežele em učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Simptomi

V kliničnih študijah so bolniki jemali pioglitazon v višjem od najvišjega priporočenega odmerka 45 g

 

 

 

 

č

dnevno. Najvišji poročani odmerek 120 mg/dan štiri dni, zatem pa 180 mg/dan sedem dni ni bil

povezan s kakšnimi simptomi.

ve

 

 

 

V kombinaciji s sulfonilsečninami ali insulinom se lahko pojavi hipoglikemija.

Obravnava

nima

 

 

 

 

 

V primerih prevelikega od erjanja so potrebni splošni podporni ukrepi ter lajšanje simptomov.

5.

FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1

Farmakod namične lastnosti

 

FarmakoteZdravilopevtska skupina: Zdravila za zdravljenje diabetesa, zdravila za zniževanje krvnega sla ko ja, brez insulinov, oznaka ATC: A10BG03.

Mehanizem delovanja

Na učinke pioglitazona lahko vpliva zmanjšanje insulinske rezistence. Videti je, da pioglitazon deluje prek aktivacije specifičnih jedrnih receptorjev (s peroksisomskim proliferatorjem aktiviran receptor gama), kar povzroča povečano občutljivost za insulin v celicah jeter, maščobnem tkivu ter celicah skeletnih mišic živali. Dokazali so, da zdravljenje s pioglitazonom znižuje izločanje glukoze iz jeter ter povišuje periferno porabo glukoze v primeru insulinske rezistence.

Farmakodinamični učinki

Nadzor glikemije med stradanjem in po obrokih se izboljša pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Izboljšan nadzor glikemije je povezan z znižanjem plazemskih koncentracij insulina tako med stradanjem kot po obrokih.

Klinična učinkovitost in varnost

Za oceno časa do neuspeha zdravljenja (definirano kot pojav HbA1c ≥ 8,0 % po prvih šest mesecih zdravljenja) so klinično preskušanje pioglitazona v primerjavi z gliklazidom kot monoterapiji podaljšali na dve leti. Kaplan-Meier-jeva analiza je pokazala krajši čas do neuspeha zdravljenja pri bolnikih, zdravljenih z gliklazidom, v primerjavi s pioglitazonom. Po dveh letih je nadzor glikemije (definiran kot HbA1c < 8,0 %) vztrajal pri 69 % bolnikov, zdravljenih s pioglitazonom, v primerjavi s 50 % bolnikov, ki so prejemali gliklazid. V dvoletni študiji kombiniranega zdravljenja, kjer so primerjali pioglitazon z gliklazidom, kadar jih uporabljamo v kombinaciji z metforminom, je bil nadzor glikemije, ki ga merimo kot povprečno spremembo HbA1c od izhodiščne vrednosti, po enem letu v obeh skupinah podoben. Stopnja slabšanja HbA1c v drugem letu je bila pri pioglitazonu nižja kot pri gliklazidu.

V študiji, kontrolirani s placebom, so bili bolniki z nezadostnim nadzorom glikemije, kljub trimesečnemu obdobju optimizacije insulina, 12 mesecev naključno zdravljeni s pioglitazonom ali placebom. Bolniki, ki so prejemali pioglitazon, so imeli povprečno znižan HbA1c za 0,45 % v primerjavi s tistimi, ki so nadaljevali zdravljenje samo z insulinom, in znižan odme ek insulina v skupini zdravljeni s pioglitazonom.

 

 

promet

Analiza HOMA kaže, da pioglitazon izboljša delovanje beta celic in tudi povečuje občutljivost za

insulin. Dvoletne klinične študije so pokazale vzdrževanje tega učinka.

za

 

 

 

V enoletnih kliničnih preskušanjih je pioglitazon vedno statistič o z čilno znižal razmerje

albumin/kreatinin v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi.

 

 

dovoljenja

 

 

Učinek pioglitazona (45 mg monoterapija v primerjavi s p acebom) so preučevali v majhnem

18-tedenskem preskušanju pri diabetikih tipa 2. Pioglitaz n je bil povezan z značilnim povečanjem telesne mase. Količina visceralnega maščevja se je značilno zmanjšala, medtem ko se je masa

ekstraabdominalnega maščevja zvečala. Podobne spremembe porazdelitve telesnega maščevja med

jemanjem pioglitazona je spremljalo izboljšanje občutljivosti za insulin. V večini kliničnih preskušanj

so opažali znižane skupne plazemske koncentraciječ trigliceridov in prostih maščobnih kislin ter ve

povišane ravni HDL holesterola v prim rjavi s placebom, z majhnimi, vendar ne klinično značilnimi povišanji ravni LDL holesterola.

V kliničnih preskušanjih,nimaki so tr j la do dve leti, je pioglitazon znižal skupne plazemske trigliceride in proste maščobne kisline ter poviš l ravni HDL holesterola v primerjavi s placebom, metforminom ali gliklazidom. Pioglitazon ni povzročil statistično značilnih povišanj ravni LDL holesterola v primerjavi s placebom, pri etforminu in gliklazidu pa so opazili znižanja teh vrednosti. V

20-tedenski študiji je pioglitazon znižal raven trigliceridov na tešče, pa tudi hipertrigliceridemijo po Zdravilobroku prek učink vanja na absorbirane in v jetrih sintetizirane trigliceride. Ti učinki niso bili odvisni od pioglitazonov h učinkov na glikemijo in so se statistično značilno razlikovali od glibenklamida.

V PRO kti ni kardiovaskularni študiji izida je bilo 5238 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in že prej obstoječimi težjimi makrovaskularnimi boleznimi naključno dodatno zdravljenih s pioglitazonom ali placebom k že obstoječemu antidiabetičnemu in kardiovaskularnemu zdravljenju, v trajanju do 3,5 let. Starost študijske populacije je bila v povprečju 62 let; povprečno trajanje sladkorne bolezni je bilo 9,5 let. Približno ena tretjina bolnikov je prejemala insulin v kombinaciji z metforminom in/ali sulfonilsečnino. Da bi bolniki ustrezali kriterijem, so morali imeti v anamnezi eno ali več od sledečega: miokardni infarkt, kap, perkutano srčno intervencijo ali koronarni arterijski transplantatni obvod, akutni koronarni sindrom, koronarno arterijsko bolezen ali periferno arterijsko obstrukcijsko bolezen. Skoraj polovica bolnikov je predhodno doživela miokardni infarkt in približno 20 % je doživelo kap. Približno polovica študijske populacije je ustrezala vsaj dvema vstopnima kriterijema kardiovaskularne anamneze. Skoraj vse osebe (95 %) so prejemale kardiovaskularna zdravila (beta blokatorje, ACE inhibitorje, antagoniste angiotenzina II, zaviralce kalcijevih kanalčkov, nitrate, diuretike, aspirin, statine, fibrate).

Čeprav študija ni dosegla svojega prvotnega cilja, ki je bil sestavljen iz smrtnosti iz vseh razlogov,

neusodnih miokardnih infarktov, kapi, akutnih koronarnih sindromov, težjih amputacij nog, koronarnih revaskularizacij in revaskularizacij nog, rezultati kažejo, da ni dolgoročnih kardiovaskularnih skrbi glede uporabe pioglitazona. Vendar je bila povečana incidenca edemov, pridobivanja telesne mase in srčnih odpovedi. Dviga smrtnosti zaradi srčne odpovedi niso opazili.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je opustila obveznost predložitve rezultatov študij s pioglitazonom pri vseh podskupinah pediatrične populacije z diabetesom tipa 2. Za informacije o pediatrični uporabi glejte poglavje 4.2.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po peroralnem dajanju se pioglitazon hitro absorbira, maksimalne plazemske koncentracije

nespremenjenega pioglitazona so običajno dosežene 2 uri po dajanju. Za odmerke od 2 do 60 g so opažali sorazmerna povišanja plazemskih koncentracij. Stanje dinamičnega ravnovesja je d seženo po

promet

4–7 dnevih odmerjanja. Večkratno odmerjanje ne povzroči kopičenja učinkovine ali

esnovkov. Vnos

hrane ne vpliva na absorpcijo. Absolutna biološka uporabnost je večja od 80 %.

 

Porazdelitev

 

Ocenjeni volumen porazdelitve pri človeku je 0,25 l/kg.

 

dovoljenja

 

Pioglitazon in vsi aktivni presnovki se v veliki meri vežejo na plazemske beljakovineza

(> 99 %).

Biotransformacija

Pioglitazon je podvržen obsežni jetrni presnovi s hidroksi aci o alifatskih metilenskih skupin. Ta poteka predvsem prek citokromov P450 2C8, v manjši meri pa so lahko vpletene tudi druge izooblike. Trije od šestih znanih presnovkov so aktivni (M-II, M-III in M-IV). Če upoštevamo aktivnost, koncentracije in vezavo na beljakovine, je delež učinko itosti pioglitazona in presnovka M-III enak.

Na tej podlagi je delež učinkovitosti M-IV enak približno trikratniku deleža pioglitazona, medtem ko

je relativna učinkovitost M-II minimalna.

 

č

Študije in vitro niso dale dokazov, da pioglitazon inhibira katerikoli podtip citokroma P450. Indukcije

 

ve

poglavitnih inducibilnih P450 izoencimov 1A, 2C8/9 in 3A4 pri človeku ni.

nima

 

Študije medsebojnih delovanj so pok zale, da pioglitazon nima pomembnega učinka na

farmakokinetiko ali farmakodin miko digoksina, varfarina, fenprokumona in metoformina. Poročali so, da sočasno dajanje p ogl tazona z gemfibrozilom (zaviralec citokroma P450 2C8) ali rifampicina (induktor citokroma P450 2C8) poviša oziroma zniža plazemsko koncentracijo pioglitazona (glejte

poglavje 4.5). IzločanjeZdravilo

Po peroralnem dajanju radioaktivno označenega pioglitazona človeku so označevalec zaznali predvsem bl tu (55 %) in manjšo količino v urinu (45 %). Pri živalih se lahko zazna samo majhno količino nespremenjenega pioglitazona v urinu ali blatu. Povprečni razpolovni čas plazemskega izločanja nespremenjenega pioglitazona pri človeku je 5 do 6 ur in za njegove skupne aktivne presnovke 16 do 23 ur.

Starejši

Farmakokinetiki stanja dinamičnega ravnovesja sta pri bolnikih, starih 65 let in več, ter mladih osebah podobni.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z ledvično okvaro so plazemske koncentracije pioglitazona in njegovih presnovkov nižjekot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic, vendar je peroralni očistek izvorne učinkovinepodoben. Torej je koncentracija prostega (nevezanega) pioglitazona nespremenjena.

Okvara jeter

Celotna plazemska koncentracija pioglitazona ni spremenjena, povečan pa je volumen porazdelitve. Intrinzični očistek je tako znižan, skupaj z večjim deležem nevezanega pioglitazona.

5.3Predklinični podatki o varnosti

V toksikoloških študijah so se po večkratnem odmerjanju mišim, podganam, psom in opicam stalno pojavljali povečanje volumna plazme s hemodilucijo, anemija in reverzibilna ekscentrična hipertrofija srca. Poleg tega so opažali povečano odlaganje in infiltracijo maščob. Te ugotovitve so potrdila opažanja pri vseh vrstah pri plazemskih koncentracijah ≤ 4-kratne plazemske koncentracije pri klinični izpostavitvi. Pri študijah pioglitazona na živalih so opažali zastoj rasti ploda. To so pripisovali

se pojavi v nosečnosti, in posledičnemu zmanjšanju razpoložljivosti presnovnih substratov za rast plodu.

delovanju pioglitazona pri zniževanju materine hiperinsulinemije in povečani rezistenciprometna insulin, ki

V obsežnem naboru genotoksičnih raziskav in vivo ter in vitro pioglitazon ni imel gen t ksičnega potenciala. Pri podganah, ki so prejemale pioglitazon do 2 leti, so opažali povišano incidenco hiperplazije (samci in samice) ter tumorjev (samci) povrhnjice sečnega mehurja.

Domnevali so, da je nastajanje in prisotnost kamnov v sečilih s poznejšim dr ženjem in hiperplazijo,

predstavljalo mehansko osnovo opaženega tumorogenega odgovora pri samcih podgan. 24 mesecev

dovoljenja

 

trajajoča mehanska raziskava na samcih podgan je pokazala, da je d n e pioglitazonaza

povzročilo

povečano incidenco hiperplastičnih sprememb v mehurju. Hrana, ki povzroča zakisanje je signifikantno zmanjšala, vendar ni odpravila incidence tumorjev. Prisotnost mikrokristalov je poslabšala hiperplastični odgovor, vendar se ne šteje za g avni vzrok nastalih hiperplastičnih sprememb. Pomena za ljudi glede tumorogenih ugotovitev pri samcih podgan, ni mogoče izključiti.

Pri miših obeh spolov ni bilo tumorogenega odziva. Hiperplazije sečnega mehurja pri psih ali opicah, ki so prejemali pioglitazon do 12 mesecev, niso pažali.

 

 

č

Pri živalskem modelu familiarne adenomatozne polipoze (FAP) je zdravljenje z dvema drugima

 

 

ve

tiazolidindionoma povečalo število tumorj v v kolonu. Pomen te ugotovitve ni znan.

Ocena tveganja za okolje: ob klinični uporabi pioglitazona ni pričakovati vpliva na okolje.

6.

 

nima

FARMACEVTSKI PODATKI

6.1

Seznam pomož ih s ovi

NavedbaZdravilosmiselno ni potrebna.

laktoza monoh drat

 

hidroksiprop lceluloza (E463)

premreženi n trijev karmelozat

magnezijev stearat (E572)

6.2

Inkompatibilnosti

6.3Rok uporabnosti

5 let

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omoti (OPA/Al/PVC-Al folija): 14, 28, 30, 56, 60, 90 in 98 tablet v škatli.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7.

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

promet

KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

 

8.

ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z

 

ZDRAVILOM

 

14 tablet: EU/1/11/721/001

za

28 tablet: EU/1/11/721/002

30 tablet: EU/1/11/721/003

56 tablet: EU/1/11/721/004

 

60 tablet: EU/1/11/721/005

 

90 tablet: EU/1/11/721/006

 

98 tablet: EU/1/11/721/007

 

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 21. marec 2012

č

nima

ve

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila

http://www.ema.europa.eu/. Zdravilo

1. IME ZDRAVILA

Paglitaz 30 mg tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje 30 mg pioglitazona (v obliki pioglitazonijevega klorida).

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje 176,46 mg laktoze (glejte poglavje 4.4).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

 

promet

 

 

3.

FARMACEVTSKA OBLIKA

 

 

tableta

za

 

Bele do skoraj bele, okrogle tablete s prirezanimi robovi (premer 8,0 mm).

 

 

 

4.

KLINIČNI PODATKI

 

 

4.1 Terapevtske indikacije

- pri odraslih bolnikih (predvsem bolnikihčsdovoljenjaprekomerno telesno maso), nezadostno nadzorovanih ve

Zdravilna učinkovina pioglitazon je indicirana kot drugi ali tretji izbor zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2, kot je opisano spodaj:

kot monoterapija

z dieto in gibanjem, pri katerih je m tformin, zaradi kontraindikacij ali neprenašanja, neprimeren.

kot dvojno peroralno zdravljenje v kombinaciji:

-z metforminom pri odr slih bolnikih (predvsem bolnikih s prekomerno telesno maso) z nezadostnim nadzorom glikemije kljub najvišjemu toleriranemu odmerku monoterapije z metforminom;

-s sulfonilsečni o, le pri odraslih bolnikih, ki ne prenašajo metformina ali je metformin pri njih

kontraindiciran, z nezadostnim nadzorom glikemije kljub najvišjemu toleriranemu odmerku monoterap je s sulfonilsečnino.nima

kot trojno peroralno zdravljenje v kombinaciji:

-z metforminom in s sulfonilsečnino pri odraslih bolnikih (predvsem bolnikih s prekomerno telesno maso) z nezadostnim nadzorom glikemije kljub dvojnemu peroralnemu zdravljenju.

-Pioglitazon je indiciran tudi za kombinacijo z insulinom pri odraslih bolnikih s sladkorno

boleznijo tipa 2 z nezadostnim nadzorom glikemije, ki se zdravijo z insulinom, za katere je metformin, zaradi kontraindikacij ali neprenašanja, neprimeren (glejte poglavje 4.4).Zdravilo

Po začetku zdravljenja s pioglitazonom je treba bolnike pregledati po 3 do 6 mesecih, da se oceni ustreznost odziva na zdravljenje (npr. zmanjšanje HbA1c). Pri bolnikih, ki ne pokažejo ustreznega odziva, je treba pioglitazon ukiniti. Glede na možna tveganja pri dolgotrajni terapiji, mora zdravnik potrditi pri rednih rutinskih pregledih, da je korist pioglitazona ohranjena (glejte poglavje 4.4).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Zdravljenje s pioglitazonom lahko začnemo s 15 mg ali 30 mg enkrat dnevno. Odmerek lahko postopoma zvišujemo do 45 mg enkrat dnevno.

V kombinaciji z insulinom lahko ob uvedbi zdravljenja s pioglitazonom nadaljujemo z dotedanjim odmerkom insulina. Če bolniki poročajo o hipoglikemiji, je treba odmerek insulina znižati.

Posebne populacije

Starejši

Pri starejših bolnikih odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Zdravniki morajo začeti zdravljenje z najnižjim odmerkom, ki je na voljo in odmerek zviševati postopoma, še posebej, ko se pioglitazon uporablja v kombinaciji z insulinom (glejte poglavje 4.4 Zastajanje tekočine in srčno popuščanje).

Bolniki z okvaro ledvic

 

 

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina > 4 ml/min) odmerka ni treba

 

 

promet

prilagajati (glejte poglavje 5.2). Podatkov o uporabi pioglitazona pri bolnikih na di lizi ni, zato ga pri

takih bolnikih ne smemo uporabljati.

za

 

Bolniki z okvaro jeter

 

 

 

Pioglitazona pri bolnikih z jetrno okvaro ne smemo uporab ati (gl jte poglavji 4.3 in 4.4).

Pediatrična populacija

Način uporabe

č

dovoljenja

 

Varnost in učinkovitost pioglitazona pri otrocih in mlad stnikih, mlajših od 18 let, nista potrjeni. Podatki niso na voljo.

Tablete, ki vsebujejo pioglitazon, se jemljejo peroralno enkrat dnevno s hrano ali brez nje. Tablete je

treba pogoltniti s kozarcem vode.

ve

 

 

 

4.3

Kontraindikacije

 

Pioglitazon je kontrai diciran pri bolnikih:

-

s preobčutljiv stjo na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju

 

6.1,

nima

 

 

 

 

-

s srčn m popuščanjem ali srčnim popuščanjem v anamnezi (NYHA razredi od I do IV),

-

z ok rjenim delovanjem jeter,

-

z di betično ketoacidozo,

 

-

z akom mehurja ali rakom mehurja v anamnezi,

-

z neraziskano makroskopsko hematurijo.

Zdravilo

 

 

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zastajanje tekočine in srčno popuščanje

Pioglitazon lahko povzroči zastajanje tekočine, to pa lahko poslabša ali pospeši srčno popuščanje. Pri zdravljenju bolnikov, ki imajo vsaj en dejavnik tveganja za razvoj kongestivnega srčnega popuščanja (npr. predhodni miokardni infarkt ali simptomatska koronarna arterijska bolezen ali starejši bolniki), bi moral zdravnik začeti zdravljenje z najnižjim možnim odmerkom in ga postopoma višati. Bolnike je treba opazovati zaradi znakov in simptomov srčnega popuščanja, povečanja telesne mase ali edema, posebno tiste z zmanjšano srčno rezervo.

V obdobju trženja so poročali o primerih srčnega popuščanja, ko so pioglitazon uporabljali v kombinaciji z insulinom ali pri bolnikih s srčnim popuščanjem v anamnezi. Bolnike je treba opazovati zaradi znakov in simptomov srčnega popuščanja, povečanja telesne mase in edema, ko se pioglitazon uporablja v kombinaciji z insulinom. Ker sta insulin in pioglitazon povezana z zastajanjem tekočine, lahko sočasno jemanje poveča tveganje za edeme. Po prihodu zdravila na trg so o primerih perifernega edema in srčnega popuščanja poročali tudi pri bolnikih, ki so se sočasno zdravili s pioglitazonom in z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, vključno s selektivnimi zaviralci COX-2. Če se pojavi kakršnokoli poslabšanje srčnega statusa, je treba zdravljenje s pioglitazonom ukiniti.

Kardiovaskularno študijo izida s pioglitazonom so opravili pri bolnikih, mlajših od 75 let s sladkorno boleznijo tipa 2 in že obstoječimi težjimi makrovaskularnimi boleznimi. Pioglitazon ali placebo so dodajali k že obstoječemu antidiabetičnemu in kardiovaskularnemu zdravljenju v trajanju do 3,5 let. Ta študija je pokazala povečanje poročil srčnega popuščanja, vendar to ni vodilo k dvigu smrtnos i v tej študiji.

Starejši

Zaradi povečanega tveganja za hudo srčno odpoved je potrebna previdnost pri kombinirani uporabi z

inzulinom pri starejših.

promet

Glede na s starostjo povezana tveganja (zlasti rak mehurja, zlomi in srčno popuščanje),za je treba pri starejših ravnovesje med koristmi in tveganji skrbno pretehtati pred in med zdravljenjem.

Rak mehurja

O primerih raka mehurja so pogosteje poročali v meta-ana izi kontroliranih kliničnih preskušanjih s pioglitazonom (19 primerov od 12.506 bolnikov, 0,15 %) k t v kontrolnih skupinah (7 primerov od 10.212 bolnikov, 0,07 %) HR = 2,64 (95% IZ 1,11-6,31, P = 0,029). Ko so izločili bolnike, ki so bili v času diagnoze rak mehurja preiskovanemu zdravilu izp stavljeni manj kot eno leto, so ugotovili 7 primerov (0,06 %) raka mehurja pri pioglitazonu in 2 primera (0,02 %) v kontrolnih skupinah.

Epidemiološki podatki, ki so na voljo, kažejo tu i malo večje tveganje za rak mehurja pri bolnikih s

 

 

 

dovoljenja

sladkorno boleznijo, zdravljenih s pioglitazonom, zlasti pri bolnikih, ki so zdravljeni najdlje in z

 

 

č

najvišjimi kumulativnimi odmerki. Možn ga tveganja po kratkotrajnem zdravljenju ni mogoče

izključiti.

 

ve

 

 

 

 

Dejavnike tveganja za rak mehurja je treba oceniti pred začetkom zdravljenja s pioglitazonom

 

nima

 

 

(tveganja vključujejo starost, kajenje v anamnezi, izpostavljenost nekaterim poklicnim dejavnikom ali kemoterapiji npr. ciklofosfa idu ali zdravljenje pred obsevanjem v predelu medenice). Vsako

po urinir nju.

makroskopsko hematurijo je treba preveriti pred začetkom zdravljenja s pioglitazonom. BolnikomZdraviloje treba svet vati, naj nemudoma poiščejo pomoč svojega zdravnika, če se med zdravljenjem pojavi makroskopska hematurija ali drugi simptomi, kot so disurija ali povečana potreba

Spremljanje delovanja jeter

V okviru izkušenj v obdobju trženja so poročali o redkih primerih hepatocelularne disfunkcije (glejte poglavje 4.8). Zato je priporočeno, da pri bolnikih, zdravljenih s pioglitazonom, redno spremljate vrednosti jetrnih encimov. Jetrne encime je treba pri vseh bolnikih kontrolirati pred uvedbo zdravljenja s pioglitazonom. Pri bolnikih s povišanimi izhodiščnimi ravnmi jetrnih encimov (ALT > 2,5-kratna zgornja meja normalnih vrednosti) ali s kakršnimikoli drugimi znaki jetrne bolezni zdravljenja s pioglitazonom ne smemo začeti.

Po uvedbi zdravljenja s pioglitazonom je priporočeno, da jetrne encime spremljate redno po klinični presoji. Če se med zdravljenjem s pioglitazonom ravni ALT zvišajo do 3-kratne zgornje meje normalnih vrednosti, je treba ravni jetrnih encimov čimprej ponovno kontrolirati. Če ravni ALT ostanejo > 3-kratne zgornje meje normalnih vrednosti, je treba zdravljenje prekiniti. Če bolnik razvije

simptome, ki kažejo na moteno delovanje jeter, kar lahko vključuje nepojasnjeno slabost, bruhanje, bolečine v trebuhu, utrujenost, anoreksijo in/ali temen urin, je treba kontrolirati jetrne encime. Odločitev o tem, ali zdravljenje bolnika s pioglitazonom nadaljevati, naj do laboratorijskih vrednotenj temelji na klinični presoji. Če se pojavi zlatenica, je treba zdravilo ukiniti.

Pridobivanje telesne mase

V kliničnih preskušanjih s pioglitazonom so opažali pridobivanje telesne mase povezano z odmerkom, ki je lahko posledica nabiranja maščob in v nekaterih primerih povezano z zadrževanjem tekočine. V nekaterih primerih je povečanje telesne mase lahko simptom srčnega popuščanja, zato je treba telesno maso skrbno spremljati. Del zdravljenja sladkorne bolezni je kontrola prehrane. Bolnikom je treba svetovati, da se strogo držijo kalorijsko kontrolirane diete.

Hematologija

promet

 

Med zdravljenjem s pioglitazonom se je pojavljalo majhno znižanje povprečne vredn sti hemoglobina

manjšem obsegu pri bolnikih, zdravljenih s sulfonilsečnino in insulinom (hemoglobin 1–2 % in hematokrit 1–3,2 % relativna znižanja).

(4 % relativno znižanje) in hematokrita (4,1 % relativno znižanje), skladno s hemodilucijo. Podobne spremembe so opažali v primerjalnih kontroliranih preskušanjih s pioglitazonom ri bolnikih, zdravljenih z metforminom (hemoglobin 3–4 % in hematokrit 3,6–4,1 % relzativna znižanja), in v

Hipoglikemija

dovoljenja

 

Kot posledica povečane občutljivosti na insulin, so lahko bo niki, ki prejemajo pioglitazon v dvojnem ali trojnem zdravljenju s sulfonilsečnino ali v dvojnem zdrav en u z insulinom, izpostavljeni tveganju za od odmerka odvisno hipoglikemijo, in je morda potrebno znižati odmerek sulfonilsečnine ali insulina.

Očesne bolezni

 

Pri tiazolidindionih, vključno s pioglitazonom, so v poročilih v obdobju trženja poročali o

 

č

novonastalih ali poslabšanjih diabetičn ga makularnega edema z zmanjšanjem vidne ostrine. Mnogo

Drugo

teh bolnikov je poročalo o sočasnem perifernem edemu. Ni jasno ali obstaja neposredna povezava med

pioglitazonom in makularnim edemom, vendar pa morajo biti zdravniki pozorni na možnost

 

ve

makularnega edema, če bolnik poroč o motnjah vidne ostrine; upoštevati je treba ustrezno

oftalmološko mnenje.

 

nima

 

bolniki, ki so se zdravili do 3,5 let, so opazili povečano incidenco zlomov kosti pri ženskah.

VZdraviloskupni anal zi neželenih učinkov zlomov kosti iz randomiziranih, nadzorovanih, dvojno slepih kliničnih preskušanj pri več kot 8100 s pioglitazonom in 7400 s primerjalnim zdravilom zdravljenimi

Zlome so opazili pri 2,6 % žensk, ki so jemale pioglitazon v primerjavi s 1,7 % žensk, zdravljenih s primerjalnim zdravilom. Pri moških, zdravljenih s pioglitazonom, niso opazili povečane stopnje zlomov (1,3 %) v primerjavi s primerjalnim zdravilom (1,5 %).

Izračunana incidenca zlomov je bila 1,9 zlomov na 100 bolniških let pri ženskah, zdravljenih s pioglitazonom in 1,1 zlomov na 100 bolniških let pri ženskah, zdravljenih s primerjalnim zdravilom. Opazovano povečano tveganje za zlom pri ženskah v tej skupini podatkov na pioglitazonu je torej 0,8 zlomov na 100 bolniških let uporabe.

V 3,5 letni PROactive študiji kardiovaskualarnega tveganja, je 44/870 (5,1 %; 1,0 zlom na

100 bolniških let) žensk, zdravljenih s pioglitazonom imelo zlome, v primerjavi s 23/905 (2,5 %; 0,5 zlomov na 100 bolniških let) žensk, zdravljenih s primerjalnim zdravilom. Pri moških, zdravljenih s pioglitazonom, niso opazili povečane stopnje zlomov (1,7 %) v primerjavi s primerjalnim zdravilom (2,1 %).

Nekatere epidemiološke študije so pokazale podobno povečano tveganje za zlome tako pri moških kot ženskah.

Pri dolgoročnem zdravljenju bolnikov s pioglitazonom je potrebno upoštevati tveganje za zlome.

Zaradi okrepitve delovanja insulina lahko zdravljenje s pioglitazonom pri bolnicah s sindromom policističnih jajčnikov povzroči obnovitev ovulacije. Te bolnice utegnejo zanositi. Zato se morajo tveganja za zanositev zavedati, in če bolnica želi zanositi ali zanosi, je treba zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.6).

Pri sočasnem dajanju z zaviralci (npr. gemfibrozil) ali induktorji (npr. rifampicin) citokroma P450 2C8 je potrebna previdnost. Potrebno je skrbno spremljanje glikemičnega nadzora. Pretehtati je potr bno prilagoditev odmerka pioglitazona v okviru priporočenega odmerjanja ali spremeniti zdravljenje sladkorne bolezni (glejte poglavje 4.5).

Zdravilo Paglitaz vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, la onsko obliko

zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila..

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

promet

Študije medsebojnih delovanj so pokazale, da pioglitazon nima pomembnegazaučinka na

farmakokinetiko ali farmakodinamiko digoksina, varfarina, fenprokumona in metformina. Ni videti, da bi sočasno dajanje pioglitazona s sulfonilsečninami vplivalo na farmakokinetiko sulfonilsečnine. Študije pri človeku ne kažejo nobenih indukcij poglavitnih inducibilnih citokromov P450, 1A, 2C8/9 in 3A4. Študije in vitro niso pokazale inhibicije kakega p dtipa citokroma P450. Interakcij s snovmi, ki jih presnavljajo ti encimi, npr. s peroralnimi kontracepcijskimi sredstvi, ciklosporinom, zaviralci kalcijevih kanalčkov in inhibitorji HMGCoA reduktaze, ni pričakovati.

Poročali so, da sočasno dajanje pioglitazona z gemfibrozilom (zaviralec citokroma P450 2C8)

povzroči 3-kratno povečanje AUC pioglitazona. Ker obstaja možnost povečanja od odmerka odvisnih

 

dovoljenja

neželenih učinkov, bo morda ob sočasn m dajanju gemfibrozila potrebno znižati odmerek

č

 

pioglitazona. Pretehtati je potrebno skrbno spremljanje glikemičnega nadzora (glejte poglavje 4.4).

Poročali so, da sočasno dajanje pioglitazona z rifampicinom (induktor citokroma P450 2C8) povzroči

 

ve

54 % zmanjšanje AUC pioglit zona. Morda bo ob sočasnem dajanju rifampicina potrebno povišati

odmerek pioglitazona. Preteht ti je potrebno skrbno spremljanje glikemičnega nadzora (glejte

poglavje 4.4).

 

4.6 Plodnost, noseč ost in dojenje

 

nima

NosečnostZdravilo

Za ugotavljanje arnosti pioglitazona med nosečnostjo ni zadostnih podatkov iz preskušanj pri

človeku. V študijah s pioglitazonom na živalih so opažali zastoj v rasti plodu. To pripisujemo delovanju pioglitazona pri zniževanju materine hiperinsulinemije in povečani rezistenci na insulin, ki se pojavi med nosečnostjo, ter posledičnemu zmanjšanju razpoložljivosti presnovnih substratov za rast plo u. Pomen takega mehanizma pri ljudeh ni jasen, pioglitazona pa se med nosečnostjo ne sme uporabljati.

Dojenje

Pioglitazon so dokazali v mleku doječih podgan. Ni znano, ali se pioglitazon izloča v materino mleko. Zato se pioglitazona doječim ženskam ne sme dajati.

Plodnost

V študijah plodnosti pri živalih ni bilo vpliva na parjenje, oploditev ali rodnost.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Pioglitazon nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar pa morajo biti bolniki, ki so imeli motnje vida, previdni pri vožnji ali upravljanju s stroji.

4.8 Neželeni učinki

Neželeni učinki, o katerih so poročali večkrat (> 0,5%) kot pri placebu in več kot enkrat pri bolnikih, ki so prejemali pioglitazon v dvojno slepih študijah, so našteti spodaj, in sicer po razredih organskih sistemov in absolutni pogostnosti, kot je priporočeno po MedDRA. Pogostnosti so določene kot:

-

zelo pogosti (1/10),

 

-

pogosti (1/100 do < 1/10),

promet

-

občasni (1/1.000 do < 1/100),

-

redki (1/10.000 do < 1/1.000),

-

zelo redki (< 1/10.000),

-

neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči pogostnosti in resnosti. Preglednica neželenih učinkov

 

 

 

 

 

za

 

Neželeni učinki

Pogostnost neželenih učinkov pioglitazona glede na režim zdravljenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombi

acija

 

 

 

Mono-

z metfor-

s su f nil-

 

z metfor-

z insulinom

 

 

terapija

minom

sečnino

 

minom in

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfonil-

 

 

 

 

 

 

 

 

sečnino

 

 

Infekcijske in

 

č

dovoljenja

 

 

parazitske

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

okužba zgornjih

pogosti

pogosti

pogosti

 

pogosti

pogosti

 

dihal

 

ve

 

 

 

 

 

 

bronhitis

 

 

 

 

 

 

pogosti

 

sinusitis

obč sni

občasni

občasni

 

občasni

občasni

 

Bolezni krvi in

nima

 

 

 

 

 

 

 

limfatičnega

 

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

anemija

 

pogosti

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

 

 

 

 

 

 

imunskega

 

 

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

preobčutljivost in

neznana

neznana

neznana

 

neznana

neznana

 

alergijske

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcije1

 

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne in

 

 

 

 

 

 

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

 

 

 

prehranske

 

 

 

 

 

 

 

 

motnje

 

 

 

 

 

 

 

 

hipoglikemija

 

 

 

občasni

 

zelo pogosti

pogosti

 

povečan apetit

 

 

 

občasni

 

 

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

 

 

 

 

hipestezija

pogosti

pogosti

pogosti

 

pogosti

pogosti

 

glavobol

 

pogosti

občasni

 

 

 

 

omotica

 

 

 

pogosti

 

 

 

 

nespečnost

občasni

občasni

občasni

 

občasni

občasni

Neželeni učinki

Očesne bolezni

motnje vida2

makularni edem3

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

vrtoglavica

Srčne bolezni

srčno popuščanje4

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

rak mehurja

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

dispneja

Bolezni prebavil

flatulenca

Bolezni kože in podkožja

znojenje

Bolezni mišično- skeletnega

Zdravilosistema in

vezivnega tk va

zlomi kosti5

artralgija

bolečine v hrbtu

Bolezni sečil

hematurija

glikozurija

proteinurija

Motnje reprodukcije in dojk

erektilna disfunkcija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogostnost neželenih učinkov pioglitazona glede na režim zdravljenja

 

 

Kombinacija

 

Mono-

z metfor-

s sulfonil-

z metfor-

z insulinom

terapija

minom

sečnino

minom in

 

 

 

 

sulfonil-

 

 

 

 

sečnino

 

pogosti

neznana

občasni

nima

pogosti

občasni

 

 

neznana

neznana

neznana

 

 

občasni

 

 

 

dovoljenja

za

občasni

 

 

bčasni

občasni

č

 

 

 

 

ve

 

pogosti

 

 

občasni

 

 

občasni

neznana

prometogosti

občasni

pogosti

pogosti

pogosti

 

pogosti

pogosti

pogosti

 

pogosti

 

 

pogosti

pogosti

 

 

 

 

 

pogosti

 

pogosti

 

občasni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

občasni

 

 

pogosti

 

Neželeni učinki

Pogostnost neželenih učinkov pioglitazona glede na režim zdravljenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombinacija

 

 

 

 

 

Mono-

z metfor-

s sulfonil-

z metfor-

z insulinom

 

 

 

terapija

minom

sečnino

minom in

 

 

 

 

 

 

 

sulfonil-

 

 

 

 

 

 

 

sečnino

 

 

 

edem

 

 

 

 

 

zelo pogosti

 

 

utrujenost

 

 

občasni

 

 

 

 

 

Preiskave

 

 

 

 

 

 

 

 

povečanje telesne

pogosti

pogosti

pogosti

pogosti

pogosti

 

 

mase6

 

 

 

 

 

 

 

 

povišana

 

 

 

pogosti

 

 

 

vrednost kreatin

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfokinaze v

 

 

 

 

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

 

 

 

 

povišana

 

 

občasni

 

 

promet

 

 

vrednost laktatne

 

 

 

 

 

 

 

dehidrogenaze

 

 

 

 

 

 

 

 

zvišana vrednost

neznana

neznana

neznana

ne nana

neznana

 

 

alanin-

 

 

 

 

za

 

 

 

aminotransferaze7

 

 

 

 

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

 

 

 

 

 

 

1 V poročilih po pridobitvi dovoljenja za promet so por čali preobčutljivostnih reakcijah pri bolnikih

zdravljenih s pioglitazonom. Te reakcije vključujejo anafilakso, angioedem in urtikarijo.

 

 

 

dovoljenja

 

 

 

2 O motnjah vida so poročali predvsem zgodaj v poteku zdravljenja, povezane pa so s spremembami

vrednosti glukoze v krvi zaradi začasnih spremembč turgidnosti in refrakcijskega indeksa leče, kot jih opažamo tudi pri zdravljenju z drugimi hipoglikemiki.

3 O edemih so poročali pri 6–9 % bolnikove, zdravljenih s pioglitazonom leto dni v kontroliranih kliničnih preskušanjih. Stopnje poj vnosti edemov primerjalnih skupin (sulfonilsečnina, metformin) so

4 V kontroliranih kli ičnimaih preskušanjih je bila incidenca poročil o srčnem popuščanju ob zdravljenju s pioglitazonom enaka k t v skupinah zdravljenja s placebom, metforminom in sulfonilsečnino, vendar je bila povečana pri uporabi kombiniranega zdravljenju z insulinom. V študiji izida bolnikov z že

bile 2–5 %. Edemi, o katerih so poročali, so bili v splošnem blagi do zmerni in običajno niso zahtevali prekinitve zdravljenja.

obstoječimiZdravilotežjimi makrovaskularnimi boleznimi, je bila incidenca resnega srčnega popuščanja 1,6 % višja s pioglit zonom kot s placebom, dodanim k zdravljenju, ki je vključevalo insulin. Vendar to ni vo ilo k povečanju smrtnosti v tej študiji. V tej študiji so pri bolnikih, ki so se zdravili s pioglitazonom in z insulinom, večji odstotek srčnega popuščanja opazili pri bolnikih, starih 65 let in starejših, v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let (9,7 % v primerjavi s 4,0 %). Pri bolnikih, ki so se zdravili samo z insulinom, brez pioglitazona, je odstotek srčnega popuščanja pri bolnikih, starih 65 let in starejših, znašal 8,2 %, pri bolnikih, mlajših od 65 let, pa 4,0 %. O srčnem popuščanju so poročali tudi pri tržni uporabi pioglitazona, in sicer pogosteje pri uporabi pioglitazona v kombinaciji z insulinom ali pri bolnikih z anamnezo srčnega popuščanja.

5 Opravljena je bila skupna analiza neželenih učinkov zlomov kosti iz randomiziranih, s primerjalnim zdravilom nadzorovanih, dvojno slepih kliničnih preskušanj pri več kot 8100 bolnikov v skupini zdravljeni s pioglitazonom in 7400 v skupini zdravljeni s primerjalnim zdravilom, ki so trajale do 3,5 let. Opazili so višjo stopnjo zlomov pri ženskah, ki so jemale pioglitazon (2,6 %) v primerjavi s primerjalnim zdravilom (1,7 %). Pri moških, zdravljenih s pioglitazonom, niso opazili povečane stopnje zlomov (1,3 %) v primerjavi s primerjalnim zdravilom (1,5 %).

V 3,5 letni PROactive študiji, je 44/870 (5,1 %) žensk, zdravljenih s pioglitazonom imelo zlome, v primerjavi s 23/905 (2,5 %) žensk, zdravljenih s primerjalnim zdravilom. Pri moških, zdravljenih s pioglitazonom, niso opazili povečane stopnje zlomov (1,7 %) v primerjavi s primerjalnim zdravilom (2,1 %).

6V kontroliranih preskušanjih s primerjalnim zdravilom je bilo povprečno povečanje telesne mase pri pioglitazonu, dajanemu kot monoterapija, 2–3 kg v enem letu. To je podobno opažanjem v primerjalni skupini s sulfonilsečnino. V preskušanjih kombiniranega zdravljenja je pioglitazon, dodan metforminu, povzročil povprečno povečanje telesne mase v enem letu za 1,5 kg oziroma, dodan sulfonilsečnini, za 2,8 kg. V primerjalnih skupinah je dodatek sulfonilsečnine metforminu povzročil povprečno povečanje telesne mase za 1,3 kg in dodatek metformina sulfonilsečnini povprečno zmanjšanje telesne mase za 1,0 kg.

7V kliničnih preskušanjih pioglitazona je bila incidenca povišanih vrednosti ALT, prometvišjih kot trikratna zgornja meja normalnih vrednosti, enaka kot pri placebu, vendar nižja kot v primerjalnih skupinah z metforminom ali sulfonilsečnino. Povprečne koncentracije jetrnih encimov so se z zd avljenjem s pioglitazonom nižale. V okviru izkušenj v obdobju trženja so se pojavljali redki rime i povišanih vrednosti jetrnih encimov in hepatocelularne disfunkcije. Čeprav so v zelo redkih rimerih poročali o smrtnem izidu, vzročno razmerje ni bilo ugotovljeno.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

dovoljenja

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovol en

za prometza je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveg

i zdr vila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem nežele em učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Simptomi

V kliničnih študijah so bolniki jemali pioglitazon v višjem od najvišjega priporočenega odmerka 45 g

 

 

 

 

č

dnevno. Najvišji poročani odmerek 120 mg/dan štiri dni, zatem pa 180 mg/dan sedem dni ni bil

povezan s kakšnimi simptomi.

ve

 

 

 

V kombinaciji s sulfonilsečninami ali insulinom se lahko pojavi hipoglikemija.

Obravnava

nima

 

 

 

 

 

V primerih prevelikega od erjanja so potrebni splošni podporni ukrepi ter lajšanje simptomov.

5.

FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1

Farmakod namične lastnosti

 

FarmakoteZdravilopevtska skupina: Zdravila za zdravljenje diabetesa, zdravila za zniževanje krvnega sla ko ja, brez insulinov, oznaka ATC: A10BG03.

Mehanizem delovanja

Na učinke pioglitazona lahko vpliva zmanjšanje insulinske rezistence. Videti je, da pioglitazon deluje prek aktivacije specifičnih jedrnih receptorjev (s peroksisomskim proliferatorjem aktiviran receptor gama), kar povzroča povečano občutljivost za insulin v celicah jeter, maščobnem tkivu ter celicah skeletnih mišic živali. Dokazali so, da zdravljenje s pioglitazonom znižuje izločanje glukoze iz jeter ter povišuje periferno porabo glukoze v primeru insulinske rezistence.

Farmakodinamični učinki

Nadzor glikemije med stradanjem in po obrokih se izboljša pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Izboljšan nadzor glikemije je povezan z znižanjem plazemskih koncentracij insulina tako med stradanjem kot po obrokih.

Klinična učinkovitost in varnost

Za oceno časa do neuspeha zdravljenja (definirano kot pojav HbA1c ≥ 8,0 % po prvih šest mesecih zdravljenja) so klinično preskušanje pioglitazona v primerjavi z gliklazidom kot monoterapiji podaljšali na dve leti. Kaplan-Meier-jeva analiza je pokazala krajši čas do neuspeha zdravljenja pri bolnikih, zdravljenih z gliklazidom, v primerjavi s pioglitazonom. Po dveh letih je nadzor glikemije (definiran kot HbA1c < 8,0 %) vztrajal pri 69 % bolnikov, zdravljenih s pioglitazonom, v primerjavi s 50 % bolnikov, ki so prejemali gliklazid. V dvoletni študiji kombiniranega zdravljenja, kjer so primerjali pioglitazon z gliklazidom, kadar jih uporabljamo v kombinaciji z metforminom, je bil nadzor glikemije, ki ga merimo kot povprečno spremembo HbA1c od izhodiščne vrednosti, po enem letu v obeh skupinah podoben. Stopnja slabšanja HbA1c v drugem letu je bila pri pioglitazonu nižja kot pri gliklazidu.

V študiji, kontrolirani s placebom, so bili bolniki z nezadostnim nadzorom glikemije, kljub trimesečnemu obdobju optimizacije insulina, 12 mesecev naključno zdravljeni s pioglitazonom ali placebom. Bolniki, ki so prejemali pioglitazon, so imeli povprečno znižan HbA1c za 0,45 % v primerjavi s tistimi, ki so nadaljevali zdravljenje samo z insulinom, in znižan odme ek insulina v skupini zdravljeni s pioglitazonom.

 

 

promet

Analiza HOMA kaže, da pioglitazon izboljša delovanje beta celic in tudi povečuje občutljivost za

insulin. Dvoletne klinične študije so pokazale vzdrževanje tega učinka.

za

 

 

 

V enoletnih kliničnih preskušanjih je pioglitazon vedno statistič o z čilno znižal razmerje

albumin/kreatinin v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi.

 

 

dovoljenja

 

 

Učinek pioglitazona (45 mg monoterapija v primerjavi s p acebom) so preučevali v majhnem

18-tedenskem preskušanju pri diabetikih tipa 2. Pioglitaz n je bil povezan z značilnim povečanjem telesne mase. Količina visceralnega maščevja se je značilno zmanjšala, medtem ko se je masa

ekstraabdominalnega maščevja zvečala. Podobne spremembe porazdelitve telesnega maščevja med

jemanjem pioglitazona je spremljalo izboljšanje občutljivosti za insulin. V večini kliničnih preskušanj

so opažali znižane skupne plazemske koncentraciječ trigliceridov in prostih maščobnih kislin ter ve

povišane ravni HDL holesterola v prim rjavi s placebom, z majhnimi, vendar ne klinično značilnimi povišanji ravni LDL holesterola.

V kliničnih preskušanjih,nimaki so tr j la do dve leti, je pioglitazon znižal skupne plazemske trigliceride in proste maščobne kisline ter poviš l ravni HDL holesterola v primerjavi s placebom, metforminom ali gliklazidom. Pioglitazon ni povzročil statistično značilnih povišanj ravni LDL holesterola v primerjavi s placebom, pri etforminu in gliklazidu pa so opazili znižanja teh vrednosti. V

20-tedenski študiji je pioglitazon znižal raven trigliceridov na tešče, pa tudi hipertrigliceridemijo po Zdravilobroku prek učink vanja na absorbirane in v jetrih sintetizirane trigliceride. Ti učinki niso bili odvisni od pioglitazonov h učinkov na glikemijo in so se statistično značilno razlikovali od glibenklamida.

V PRO kti ni kardiovaskularni študiji izida je bilo 5238 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in že prej obstoječimi težjimi makrovaskularnimi boleznimi naključno dodatno zdravljenih s pioglitazonom ali placebom k že obstoječemu antidiabetičnemu in kardiovaskularnemu zdravljenju, v trajanju do 3,5 let. Starost študijske populacije je bila v povprečju 62 let; povprečno trajanje sladkorne bolezni je bilo 9,5 let. Približno ena tretjina bolnikov je prejemala insulin v kombinaciji z metforminom in/ali sulfonilsečnino. Da bi bolniki ustrezali kriterijem, so morali imeti v anamnezi eno ali več od sledečega: miokardni infarkt, kap, perkutano srčno intervencijo ali koronarni arterijski transplantatni obvod, akutni koronarni sindrom, koronarno arterijsko bolezen ali periferno arterijsko obstrukcijsko bolezen. Skoraj polovica bolnikov je predhodno doživela miokardni infarkt in približno 20 % je doživelo kap. Približno polovica študijske populacije je ustrezala vsaj dvema vstopnima kriterijema kardiovaskularne anamneze. Skoraj vse osebe (95 %) so prejemale kardiovaskularna zdravila (beta blokatorje, ACE inhibitorje, antagoniste angiotenzina II, zaviralce kalcijevih kanalčkov, nitrate, diuretike, aspirin, statine, fibrate).

Čeprav študija ni dosegla svojega prvotnega cilja, ki je bil sestavljen iz smrtnosti iz vseh razlogov,

neusodnih miokardnih infarktov, kapi, akutnih koronarnih sindromov, težjih amputacij nog, koronarnih revaskularizacij in revaskularizacij nog, rezultati kažejo, da ni dolgoročnih kardiovaskularnih skrbi glede uporabe pioglitazona. Vendar je bila povečana incidenca edemov, pridobivanja telesne mase in srčnih odpovedi. Dviga smrtnosti zaradi srčne odpovedi niso opazili.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je opustila obveznost predložitve rezultatov študij s pioglitazonom pri vseh podskupinah pediatrične populacije z diabetesom tipa 2. Za informacije o pediatrični uporabi glejte poglavje 4.2.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po peroralnem dajanju se pioglitazon hitro absorbira, maksimalne plazemske koncentracije

nespremenjenega pioglitazona so običajno dosežene 2 uri po dajanju. Za odmerke od 2 do 60 g so opažali sorazmerna povišanja plazemskih koncentracij. Stanje dinamičnega ravnovesja je d seženo po

promet

4–7 dnevih odmerjanja. Večkratno odmerjanje ne povzroči kopičenja učinkovine ali

esnovkov. Vnos

hrane ne vpliva na absorpcijo. Absolutna biološka uporabnost je večja od 80 %.

 

Porazdelitev

 

Ocenjeni volumen porazdelitve pri človeku je 0,25 l/kg.

 

dovoljenja

 

Pioglitazon in vsi aktivni presnovki se v veliki meri vežejo na plazemske beljakovineza

(> 99 %).

Biotransformacija

Pioglitazon je podvržen obsežni jetrni presnovi s hidroksi aci o alifatskih metilenskih skupin. Ta poteka predvsem prek citokromov P450 2C8, v manjši meri pa so lahko vpletene tudi druge izooblike. Trije od šestih znanih presnovkov so aktivni (M-II, M-III in M-IV). Če upoštevamo aktivnost, koncentracije in vezavo na beljakovine, je delež učinko itosti pioglitazona in presnovka M-III enak.

Na tej podlagi je delež učinkovitosti M-IV enak približno trikratniku deleža pioglitazona, medtem ko

je relativna učinkovitost M-II minimalna.

 

č

Študije in vitro niso dale dokazov, da pioglitazon inhibira katerikoli podtip citokroma P450. Indukcije

 

ve

poglavitnih inducibilnih P450 izoencimov 1A, 2C8/9 in 3A4 pri človeku ni.

nima

 

Študije medsebojnih delovanj so pok zale, da pioglitazon nima pomembnega učinka na

farmakokinetiko ali farmakodin miko digoksina, varfarina, fenprokumona in metoformina. Poročali so, da sočasno dajanje p ogl tazona z gemfibrozilom (zaviralec citokroma P450 2C8) ali rifampicina (induktor citokroma P450 2C8) poviša oziroma zniža plazemsko koncentracijo pioglitazona (glejte

poglavje 4.5). IzločanjeZdravilo

Po peroralnem dajanju radioaktivno označenega pioglitazona človeku so označevalec zaznali predvsem bl tu (55 %) in manjšo količino v urinu (45 %). Pri živalih se lahko zazna samo majhno količino nespremenjenega pioglitazona v urinu ali blatu. Povprečni razpolovni čas plazemskega izločanja nespremenjenega pioglitazona pri človeku je 5 do 6 ur in za njegove skupne aktivne presnovke 16 do 23 ur.

Starejši

Farmakokinetiki stanja dinamičnega ravnovesja sta pri bolnikih, starih 65 let in več, ter mladih osebah podobni.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z ledvično okvaro so plazemske koncentracije pioglitazona in njegovih presnovkov nižjekot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic, vendar je peroralni očistek izvorne učinkovinepodoben. Torej je koncentracija prostega (nevezanega) pioglitazona nespremenjena.

Okvara jeter

Celotna plazemska koncentracija pioglitazona ni spremenjena, povečan pa je volumen porazdelitve. Intrinzični očistek je tako znižan, skupaj z večjim deležem nevezanega pioglitazona.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

V toksikoloških študijah so se po večkratnem odmerjanju mišim, podganam, psom in opicam stalno pojavljali povečanje volumna plazme s hemodilucijo, anemija in reverzibilna ekscentrična hipertrofija srca. Poleg tega so opažali povečano odlaganje in infiltracijo maščob. Te ugotovitve so potrdila opažanja pri vseh vrstah pri plazemskih koncentracijah ≤ 4-kratne plazemske koncentracije pri klinični izpostavitvi. Pri študijah pioglitazona na živalih so opažali zastoj rasti ploda. To so pripisovali

delovanju pioglitazona pri zniževanju materine hiperinsulinemije in povečani rezistenci na insulin, ki

potenciala. Pri podganah, ki so prejemale pioglitazon do 2 leti, so opažali povišanoprometincidenco hiperplazije (samci in samice) ter tumorjev (samci) povrhnjice sečnega mehurja.

se pojavi v nosečnosti, in posledičnemu zmanjšanju razpoložljivosti presnovnih substratov za rast plodu.

V obsežnem naboru genotoksičnih raziskav in vivo ter in vitro pioglitazon ni imel genotoksičnega

trajajoča mehanska raziskava na samcih podgan je pokazala, da je dajanjezapioglitazona povzročilo povečano incidenco hiperplastičnih sprememb v mehurju. Hrana, ki povzroča zakisanje je

Domnevali so, da je nastajanje in prisotnost kamnov v sečilih s poznejšim dr ženjem in hiperplazijo,

predstavljalo mehansko osnovo opaženega tumorogenega odgovora pri samcih podgan. 24 mesecev

signifikantno zmanjšala, vendar ni odpravila incidence tumorjev. Prisotnost mikrokristalov je poslabšala hiperplastični odgovor, vendar se ne šteje za glavni vzrok astalih hiperplastičnih sprememb. Pomena za ljudi glede tumorogenih ugotovitev pri samcih podgan, ni mogoče izključiti.

Pri miših obeh spolov ni bilo tumorogenega odziva. Hiperplazije sečnega mehurja pri psih ali opicah, ki so prejemali pioglitazon do 12 mesecev, niso opažali.

Navedba smiselno ni potrebna.

Pri živalskem modelu familiarne adenomatozne polipoze (FAP) je zdravljenje z dvema drugima

tiazolidindionoma povečalo število tumorjev v kolonu. Pomen te ugotovitve ni znan.

 

 

 

č

dovoljenja

Ocena tveganja za okolje: ob klinični uporabi pioglitazona ni pričakovati vpliva na okolje.

6.

 

 

ve

 

FARMACEVTSKI PODATKI

 

6.1

Seznam pomož h s ovi

 

 

laktoza monohidrat

nima

 

 

 

 

 

 

hidroksiprop ce u za (E463)

 

 

premreženi natr jev karmelozat

 

 

magnezijev stearat (E572)

 

 

6.2

Inkompatibilnosti

 

 

Zdravilo

 

 

 

6.3Rok uporabnosti

5 let

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omoti (OPA/Al/PVC-Al folija): 14, 28, 30, 56, 60, 90 in 98 tablet v škatli.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7.

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

 

promet

KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

 

 

 

8.

ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z

 

ZDRAVILOM

 

 

14 tablet: EU/1/11/721/008

za

 

28 tablet: EU/1/11/721/009

 

30 tablet: EU/1/11/721/010

 

56 tablet: EU/1/11/721/011

 

60 tablet: EU/1/11/721/012

90 tablet: EU/1/11/721/013

98 tablet: EU/1/11/721/014

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 21. marec 2012

č

 

 

 

ve

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

 

nima

 

 

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila

http://www.ema.europa.eu/.

 

 

Zdravilo

 

 

 

1. IME ZDRAVILA

Paglitaz 45 mg tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje 45 mg pioglitazona (v obliki pioglitazonijevega klorida).

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje 264,68 mg laktoze (glejte poglavje 4.4).

Bele do skoraj bele, okrogle tablete s prirezanimi robovi in z oznako ‘45’ na eni str ni (premer 10,0 mm).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

 

promet

 

 

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

 

 

tableta

za

 

 

 

4.KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilna učinkovina pioglitazon je indicirana kot drugi ali tretji izbor zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2, kot je opisano spodaj:

kot monoterapija

 

dovoljenja

 

 

- pri odraslih bolnikih (predvsem bolnikih s prekomerno telesno maso), nezadostno nadzorovanih

 

č

 

 

ve

 

z dieto in gibanjem, pri katerih je m tformin, zaradi kontraindikacij ali neprenašanja, neprimeren.

kot dvojno peroralno zdravljenje v kombinaciji:

-z metforminom pri odraslih bolnikih (predvsem bolnikih s prekomerno telesno maso) z nezadostnim nadzorom glikemije kljub najvišjemu toleriranemu odmerku monoterapije z metforminom;

-s sulfonilsečnin , le pri odraslih bolnikih, ki ne prenašajo metformina ali je metformin pri njih

kontra nd c ran, z nezadostnim nadzorom glikemije kljub najvišjemu toleriranemu odmerku monoterap je s sulfonilsečnino.nima

kot t ojno peroralno zdravljenje v kombinaciji:

-z metforminom in s sulfonilsečnino pri odraslih bolnikih (predvsem bolnikih s prekomerno telesno maso) z nezadostnim nadzorom glikemije kljub dvojnemu peroralnemu zdravljenju.

-Pioglitazon je indiciran tudi za kombinacijo z insulinom pri odraslih bolnikih s sladkorno

boleznijo tipa 2 z nezadostnim nadzorom glikemije, ki se zdravijo z insulinom, za katere je metformin, zaradi kontraindikacij ali neprenašanja, neprimeren (glejte poglavje 4.4).Zdravilo

Po začetku zdravljenja s pioglitazonom je treba bolnike pregledati po 3 do 6 mesecih, da se oceni ustreznost odziva na zdravljenje (npr. zmanjšanje HbA1c). Pri bolnikih, ki ne pokažejo ustreznega odziva, je treba pioglitazon ukiniti. Glede na možna tveganja pri dolgotrajni terapiji, mora zdravnik potrditi pri rednih rutinskih pregledih, da je korist pioglitazona ohranjena (glejte poglavje 4.4).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Zdravljenje s pioglitazonom lahko začnemo s 15 mg ali 30 mg enkrat dnevno. Odmerek lahko postopoma zvišujemo do 45 mg enkrat dnevno.

V kombinaciji z insulinom lahko ob uvedbi zdravljenja s pioglitazonom nadaljujemo z dotedanjim odmerkom insulina. Če bolniki poročajo o hipoglikemiji, je treba odmerek insulina znižati.

Posebne populacije

 

Starejši

promet

 

Pri starejših bolnikih odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Zdravniki morajo začeti zdravljenje z najnižjim odmerkom, ki je na voljo in odmerek zviševati postopoma, še posebej, ko se pioglitazon uporablja v kombinaciji z insulinom (glejte poglavje 4.4 Zastajanje tekočine in srčno popuščanje).

Bolniki z okvaro ledvicza

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina > 4 ml/min) odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Podatkov o uporabi pioglitazona pri bolnikih na dializi ni, zato ga pri takih bolnikih ne smemo uporabljati.

Bolniki z okvaro jeter

Pioglitazona pri bolnikih z jetrno okvaro ne smemo up rabljati (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pioglitazona pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista potrjeni.

Podatki niso na voljo.

č

dovoljenja

 

 

 

 

Način uporabe

ve

 

 

 

 

Tablete, ki vsebujejo pioglitazon, se jemljejo peroralno enkrat dnevno s hrano ali brez nje. Tablete je

treba pogoltniti s kozarcem vode.

 

 

4.3

Kontraindikacije

 

 

 

nima

 

 

Pioglitazon je k ntraindiciran pri bolnikih:

 

-

s preobčutlj vostjo na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju

 

6.1,

 

 

-

s srčnim popuščanjem ali srčnim popuščanjem v anamnezi (NYHA razredi od I do IV),

-

z okvarjenim delovanjem jeter,

 

-

z iabetično ketoacidozo,

 

 

-

z rakom mehurja ali rakom mehurja v anamnezi,

-Zdraviloz neraziskano makroskopsko hematurijo.

 

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zastajanje tekočine in srčno popuščanje

Pioglitazon lahko povzroči zastajanje tekočine, to pa lahko poslabša ali pospeši srčno popuščanje. Pri zdravljenju bolnikov, ki imajo vsaj en dejavnik tveganja za razvoj kongestivnega srčnega popuščanja (npr. predhodni miokardni infarkt ali simptomatska koronarna arterijska bolezen ali starejši bolniki), bi moral zdravnik začeti zdravljenje z najnižjim možnim odmerkom in ga postopoma višati. Bolnike je

treba opazovati zaradi znakov in simptomov srčnega popuščanja, povečanja telesne mase ali edema, posebno tiste z zmanjšano srčno rezervo.

V obdobju trženja so poročali o primerih srčnega popuščanja, ko so pioglitazon uporabljali v kombinaciji z insulinom ali pri bolnikih s srčnim popuščanjem v anamnezi. Bolnike je treba opazovati zaradi znakov in simptomov srčnega popuščanja, povečanja telesne mase in edema, ko se pioglitazon uporablja v kombinaciji z insulinom. Ker sta insulin in pioglitazon povezana z zastajanjem tekočine, lahko sočasno jemanje poveča tveganje za edeme. Po prihodu zdravila na trg so o primerih perifernega edema in srčnega popuščanja poročali tudi pri bolnikih, ki so se sočasno zdravili s pioglitazonom in z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, vključno s selektivnimi zaviralci COX-2. Če se pojavi kakršnokoli poslabšanje srčnega statusa, je treba zdravljenje s pioglitazonom ukiniti.

Kardiovaskularno študijo izida s pioglitazonom so opravili pri bolnikih, mlajših od 75 let s sladkorno boleznijo tipa 2 in že obstoječimi težjimi makrovaskularnimi boleznimi. Pioglitazon ali placebo so dodajali k že obstoječemu antidiabetičnemu in kardiovaskularnemu zdravljenju v trajanju do 3,5 l t. Ta študija je pokazala povečanje poročil srčnega popuščanja, vendar to ni vodilo k dvigu s rtnosti v tej študiji.

Starejši

 

promet

 

 

Zaradi povečanega tveganja za hudo srčno odpoved je potrebna previdnost pri kombinirani uporabi z

inzulinom pri starejših.

za

 

 

 

Glede na s starostjo povezana tveganja (zlasti rak mehurja, zlomi in srčno popuščanje), je treba pri

starejših ravnovesje med koristmi in tveganji skrbno pretehtati pred in med zdravljenjem.

Rak mehurja

dovoljenja

 

O primerih raka mehurja so pogosteje poročali v meta-analizi kontroliranih kliničnih preskušanjih s pioglitazonom (19 primerov od 12.506 bolnikov, 0,15 %) kot v kontrolnih skupinah (7 primerov od

10.212 bolnikov, 0,07 %) HR = 2,64 (95% IZ 1,11-6,31, P = 0,029). Ko so izločili bolnike, ki so bili v

 

č

času diagnoze rak mehurja preiskovanemu zdravilu izpostavljeni manj kot eno leto, so ugotovili 7

primerov (0,06 %) raka mehurja pri pioglitazonu in 2 primera (0,02 %) v kontrolnih skupinah.

 

ve

Epidemiološki podatki, ki so na voljo, kaž jo tudi malo večje tveganje za rak mehurja pri bolnikih s

sladkorno boleznijo, zdravljenih s pioglitazonom, zlasti pri bolnikih, ki so zdravljeni najdlje in z

nima

 

najvišjimi kumulativnimi odmerki. Možnega tveganja po kratkotrajnem zdravljenju ni mogoče izključiti.

Dejavnike tveganja za rak ehurja je treba oceniti pred začetkom zdravljenja s pioglitazonom

(tveganja vključujejo starost, kajenje v anamnezi, izpostavljenost nekaterim poklicnim dejavnikom ali Zdravilokemoterapiji npr. cikl fosfamidu ali zdravljenje pred obsevanjem v predelu medenice). Vsako makroskopsko hematurijo je treba preveriti pred začetkom zdravljenja s pioglitazonom.

Bolnikom je treba svetovati, naj nemudoma poiščejo pomoč svojega zdravnika, če se med zdravljenjem pojavi makroskopska hematurija ali drugi simptomi, kot so disurija ali povečana potreba po u ini anju.

Spremljanje delovanja jeter

V okviru izkušenj v obdobju trženja so poročali o redkih primerih hepatocelularne disfunkcije (glejte poglavje 4.8). Zato je priporočeno, da pri bolnikih, zdravljenih s pioglitazonom, redno spremljate vrednosti jetrnih encimov. Jetrne encime je treba pri vseh bolnikih kontrolirati pred uvedbo zdravljenja s pioglitazonom. Pri bolnikih s povišanimi izhodiščnimi ravnmi jetrnih encimov (ALT > 2,5-kratna zgornja meja normalnih vrednosti) ali s kakršnimikoli drugimi znaki jetrne bolezni zdravljenja s pioglitazonom ne smemo začeti.

Po uvedbi zdravljenja s pioglitazonom je priporočeno, da jetrne encime spremljate redno po klinični presoji. Če se med zdravljenjem s pioglitazonom ravni ALT zvišajo do 3-kratne zgornje meje

normalnih vrednosti, je treba ravni jetrnih encimov čimprej ponovno kontrolirati. Če ravni ALT ostanejo > 3-kratne zgornje meje normalnih vrednosti, je treba zdravljenje prekiniti. Če bolnik razvije simptome, ki kažejo na moteno delovanje jeter, kar lahko vključuje nepojasnjeno slabost, bruhanje, bolečine v trebuhu, utrujenost, anoreksijo in/ali temen urin, je treba kontrolirati jetrne encime. Odločitev o tem, ali zdravljenje bolnika s pioglitazonom nadaljevati, naj do laboratorijskih vrednotenj temelji na klinični presoji. Če se pojavi zlatenica, je treba zdravilo ukiniti.

Pridobivanje telesne mase

V kliničnih preskušanjih s pioglitazonom so opažali pridobivanje telesne mase povezano z odmerkom, ki je lahko posledica nabiranja maščob in v nekaterih primerih povezano z zadrževanjem tekočine. V

spremembe so opažali v primerjalnih kontroliranih preskušanjih s pioglita onom pri bolnikih,

zdravljenih z metforminom (hemoglobin 3–4 % in hematokrit 3,6–4,1 % relativna znižanja), in v

dovoljenja

 

manjšem obsegu pri bolnikih, zdravljenih s sulfonilsečnino in insulinom (hemoglobinza

1–2 % in

(4 % relativno znižanje) in hematokrita (4,1 % relativno znižanje), skladno s hemodilucijo.prometPodobne

nekaterih primerih je povečanje telesne mase lahko simptom srčnega popuščanja, zato je treba telesno maso skrbno spremljati. Del zdravljenja sladkorne bolezni je kontrola prehrane. Bolnikom je tr ba svetovati, da se strogo držijo kalorijsko kontrolirane diete.

Hematologija

Med zdravljenjem s pioglitazonom se je pojavljalo majhno znižanje povprečne vrednosti hemoglobina

hematokrit 1–3,2 % relativna znižanja). Hipoglikemija

Kot posledica povečane občutljivosti na insulin, so lahko b lniki, ki prejemajo pioglitazon v dvojnem ali trojnem zdravljenju s sulfonilsečnino ali v dvojnem zdravljenju z insulinom, izpostavljeni tveganju za od odmerka odvisno hipoglikemijo, in je morda p trebno znižati odmerek sulfonilsečnine ali insulina.

Očesne bolezni

č

 

Pri tiazolidindionih, vključno s pioglitazonom, so v poročilih v obdobju trženja poročali o

novonastalih ali poslabšanjih di betičnega makularnega edema z zmanjšanjem vidne ostrine. Mnogo

 

 

ve

teh bolnikov je poročalo o soč snem perifernem edemu. Ni jasno ali obstaja neposredna povezava med

nima

 

pioglitazonom in makularn

edemom, vendar pa morajo biti zdravniki pozorni na možnost

makularnega edema, če bol

k poroča o motnjah vidne ostrine; upoštevati je treba ustrezno

oftalmološko mnenje.

 

 

DrugoZdravilo

V skupni n lizi neželenih učinkov zlomov kosti iz randomiziranih, nadzorovanih, dvojno slepih kliničnih p eskušanj pri več kot 8100 s pioglitazonom in 7400 s primerjalnim zdravilom zdravljenimi bolniki, ki so se zdravili do 3,5 let, so opazili povečano incidenco zlomov kosti pri ženskah.

lome so opazili pri 2,6 % žensk, ki so jemale pioglitazon v primerjavi s 1,7 % žensk, zdravljenih s

primerjalnim zdravilom. Pri moških, zdravljenih s pioglitazonom, niso opazili povečane stopnje

zlomov (1,3 %) v primerjavi s primerjalnim zdravilom (1,5 %).

Izračunana incidenca zlomov je bila 1,9 zlomov na 100 bolniških let pri ženskah, zdravljenih s pioglitazonom in 1,1 zlomov na 100 bolniških let pri ženskah, zdravljenih s primerjalnim zdravilom. Opazovano povečano tveganje za zlom pri ženskah v tej skupini podatkov na pioglitazonu je torej 0,8 zlomov na 100 bolniških let uporabe.

V 3,5 letni PROactive študiji kardiovaskualarnega tveganja, je 44/870 (5,1 %; 1,0 zlom na

100 bolniških let) žensk, zdravljenih s pioglitazonom imelo zlome, v primerjavi s 23/905 (2,5 %; 0,5 zlomov na 100 bolniških let) žensk, zdravljenih s primerjalnim zdravilom. Pri moških, zdravljenih s

pioglitazonom, niso opazili povečane stopnje zlomov (1,7 %) v primerjavi s primerjalnim zdravilom (2,1 %).

Nekatere epidemiološke študije so pokazale podobno povečano tveganje za zlome tako pri moških kot ženskah.

Pri dolgoročnem zdravljenju bolnikov s pioglitazonom je potrebno upoštevati tveganje za zlome.

Zaradi okrepitve delovanja insulina lahko zdravljenje s pioglitazonom pri bolnicah s sindromom policističnih jajčnikov povzroči obnovitev ovulacije. Te bolnice utegnejo zanositi. Zato se morajo tveganja za zanositev zavedati, in če bolnica želi zanositi ali zanosi, je treba zdravljenje prekiniti

(glejte poglavje 4.6).

promet

 

Pri sočasnem dajanju z zaviralci (npr. gemfibrozil) ali induktorji (npr. rifampicin) citokroma P450 2C8 je potrebna previdnost. Potrebno je skrbno spremljanje glikemičnega nadzora. Pretehtati je potrebno prilagoditev odmerka pioglitazona v okviru priporočenega odmerjanja ali spremeniti zd avljenje sladkorne bolezni (glejte poglavje 4.5).

Zdravilo Paglitaz vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galzaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jem ti tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike inter kcij

Študije medsebojnih delovanj so pokazale, da pioglitazon nima pomembnega učinka na farmakokinetiko ali farmakodinamiko digoksina, varfarina, f nprokumona in metformina. Ni videti, da bi sočasno dajanje pioglitazona s sulfonilsečninami vpliva na farmakokinetiko sulfonilsečnine. Študije pri človeku ne kažejo nobenih indukcij poglavitnih inducibilnih citokromov P450, 1A, 2C8/9 in 3A4. Študije in vitro niso pokazale inhibicije kakega podtipa citokroma P450. Interakcij s snovmi,

ki jih presnavljajo ti encimi, npr. s peroralnimi k

ntracepcijskimi sredstvi, ciklosporinom, zaviralci

kalcijevih kanalčkov in inhibitorji HMGCoA re

uktaze, ni pričakovati.

dovoljenja

Poročali so, da sočasno dajanje pioglitazona z gemfibrozilom (zaviralec citokroma P450 2C8)

č

 

povzroči 3-kratno povečanje AUC pioglitazona. Ker obstaja možnost povečanja od odmerka odvisnih

neželenih učinkov, bo morda ob sočasnem dajanju gemfibrozila potrebno znižati odmerek

pioglitazona. Pretehtati je potrebno skrbno spremljanje glikemičnega nadzora (glejte poglavje 4.4).

nima

ve

Poročali so, da sočasno dajanje pioglitazona z rifampicinom (induktor citokroma P450 2C8) povzroči 54 % zmanjšanje AUC p ogl tazona. Morda bo ob sočasnem dajanju rifampicina potrebno povišati odmerek pioglitazona. Pretehtati je potrebno skrbno spremljanje glikemičnega nadzora (glejte

poglavje 4.4).

Nosečnost

4.6ZdraviloPlodnost, n sečnost in dojenje

Za ugot vlj nje varnosti pioglitazona med nosečnostjo ni zadostnih podatkov iz preskušanj pri človeku. V študijah s pioglitazonom na živalih so opažali zastoj v rasti plodu. To pripisujemo delovanju pioglitazona pri zniževanju materine hiperinsulinemije in povečani rezistenci na insulin, ki se pojavi med nosečnostjo, ter posledičnemu zmanjšanju razpoložljivosti presnovnih substratov za rast plodu. Pomen takega mehanizma pri ljudeh ni jasen, pioglitazona pa se med nosečnostjo ne sme uporabljati.

Dojenje

Pioglitazon so dokazali v mleku doječih podgan. Ni znano, ali se pioglitazon izloča v materino mleko. Zato se pioglitazona doječim ženskam ne sme dajati.

Plodnost

V študijah plodnosti pri živalih ni bilo vpliva na parjenje, oploditev ali rodnost.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Pioglitazon nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar pa morajo biti bolniki, ki so imeli motnje vida, previdni pri vožnji ali upravljanju s stroji.

4.8 Neželeni učinki

Neželeni učinki, o katerih so poročali večkrat (> 0,5%) kot pri placebu in več kot enkrat pri bolnikih, ki so prejemali pioglitazon v dvojno slepih študijah, so našteti spodaj, in sicer po razredih organskih sistemov in absolutni pogostnosti, kot je priporočeno po MedDRA. Pogostnosti so določene kot:

-

zelo pogosti (1/10),

 

-

pogosti (1/100 do < 1/10),

promet

-

občasni (1/1.000 do < 1/100),

-

redki (1/10.000 do < 1/1.000),

-

zelo redki (< 1/10.000),

-

neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči pogostnosti in resnosti. Preglednica neželenih učinkov

 

 

 

 

 

za

 

Neželeni učinki

Pogostnost neželenih učinkov pioglitazona glede na režim zdravljenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombi

acija

 

 

 

Mono-

z metfor-

s su f nil-

 

z metfor-

z insulinom

 

 

terapija

minom

sečnino

 

minom in

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfonil-

 

 

 

 

 

 

 

 

sečnino

 

 

Infekcijske in

 

č

dovoljenja

 

 

parazitske

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

okužba zgornjih

pogosti

pogosti

pogosti

 

pogosti

pogosti

 

dihal

 

ve

 

 

 

 

 

 

bronhitis

 

 

 

 

 

 

pogosti

 

sinusitis

obč sni

občasni

občasni

 

občasni

občasni

 

Bolezni krvi in

nima

 

 

 

 

 

 

 

limfatičnega

 

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

anemija

 

pogosti

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

 

 

 

 

 

 

imunskega

 

 

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

preobčutljivost in

neznana

neznana

neznana

 

neznana

neznana

 

alergijske

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcije1

 

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne in

 

 

 

 

 

 

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

 

 

 

prehranske

 

 

 

 

 

 

 

 

motnje

 

 

 

 

 

 

 

 

hipoglikemija

 

 

 

občasni

 

zelo pogosti

pogosti

 

povečan apetit

 

 

 

občasni

 

 

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

 

 

 

 

hipestezija

pogosti

pogosti

pogosti

 

pogosti

pogosti

 

glavobol

 

pogosti

občasni

 

 

 

 

omotica

 

 

 

pogosti

 

 

 

 

nespečnost

občasni

občasni

občasni

 

občasni

občasni

Neželeni učinki

Očesne bolezni

motnje vida2

makularni edem3

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

vrtoglavica

Srčne bolezni

srčno popuščanje4

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

rak mehurja

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

dispneja

Bolezni prebavil

flatulenca

Bolezni kože in podkožja

znojenje

Bolezni mišično- skeletnega

Zdravilosistema in

vezivnega tk va

zlomi kosti5

artralgija

bolečine v hrbtu

Bolezni sečil

hematurija

glikozurija

proteinurija

Motnje reprodukcije in dojk

erektilna disfunkcija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogostnost neželenih učinkov pioglitazona glede na režim zdravljenja

 

 

Kombinacija

 

Mono-

z metfor-

s sulfonil-

z metfor-

z insulinom

terapija

minom

sečnino

minom in

 

 

 

 

sulfonil-

 

 

 

 

sečnino

 

pogosti

neznana

občasni

nima

pogosti

občasni

 

 

neznana

neznana

neznana

 

 

občasni

 

 

 

dovoljenja

za

občasni

 

 

bčasni

občasni

č

 

 

 

 

ve

 

pogosti

 

 

občasni

 

 

občasni

neznana

prometogosti

občasni

pogosti

pogosti

pogosti

 

pogosti

pogosti

pogosti

 

pogosti

 

 

pogosti

pogosti

 

 

 

 

 

pogosti

 

pogosti

 

občasni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

občasni

 

 

pogosti

 

Neželeni učinki

Pogostnost neželenih učinkov pioglitazona glede na režim zdravljenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombinacija

 

 

 

 

 

Mono-

z metfor-

s sulfonil-

z metfor-

z insulinom

 

 

 

terapija

minom

sečnino

minom in

 

 

 

 

 

 

 

sulfonil-

 

 

 

 

 

 

 

sečnino

 

 

 

edem

 

 

 

 

 

zelo pogosti

 

 

utrujenost

 

 

občasni

 

 

 

 

 

Preiskave

 

 

 

 

 

 

 

 

povečanje telesne

pogosti

pogosti

pogosti

pogosti

pogosti

 

 

mase6

 

 

 

 

 

 

 

 

povišana

 

 

 

pogosti

 

 

 

vrednost kreatin

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfokinaze v

 

 

 

 

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

 

 

 

 

povišana

 

 

občasni

 

 

promet

 

 

vrednost laktatne

 

 

 

 

 

 

 

dehidrogenaze

 

 

 

 

 

 

 

 

zvišana vrednost

neznana

neznana

neznana

ne nana

neznana

 

 

alanin-

 

 

 

 

za

 

 

 

aminotransferaze7

 

 

 

 

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

 

 

 

 

 

 

1 V poročilih po pridobitvi dovoljenja za promet so por čali preobčutljivostnih reakcijah pri bolnikih

zdravljenih s pioglitazonom. Te reakcije vključujejo anafilakso, angioedem in urtikarijo.

 

 

 

dovoljenja

 

 

 

2 O motnjah vida so poročali predvsem zgodaj v poteku zdravljenja, povezane pa so s spremembami

vrednosti glukoze v krvi zaradi začasnih spremembč turgidnosti in refrakcijskega indeksa leče, kot jih opažamo tudi pri zdravljenju z drugimi hipoglikemiki.

3 O edemih so poročali pri 6–9 % bolnikove, zdravljenih s pioglitazonom leto dni v kontroliranih kliničnih preskušanjih. Stopnje poj vnosti edemov primerjalnih skupin (sulfonilsečnina, metformin) so

4 V kontroliranih kli ičnimaih preskušanjih je bila incidenca poročil o srčnem popuščanju ob zdravljenju s pioglitazonom enaka k t v skupinah zdravljenja s placebom, metforminom in sulfonilsečnino, vendar je bila povečana pri uporabi kombiniranega zdravljenju z insulinom. V študiji izida bolnikov z že

bile 2–5 %. Edemi, o katerih so poročali, so bili v splošnem blagi do zmerni in običajno niso zahtevali prekinitve zdravljenja.

obstoječimiZdravilotežjimi makrovaskularnimi boleznimi, je bila incidenca resnega srčnega popuščanja 1,6 % višja s pioglit zonom kot s placebom, dodanim k zdravljenju, ki je vključevalo insulin. Vendar to ni vo ilo k povečanju smrtnosti v tej študiji. V tej študiji so pri bolnikih, ki so se zdravili s pioglitazonom in z insulinom, večji odstotek srčnega popuščanja opazili pri bolnikih, starih 65 let in starejših, v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let (9,7 % v primerjavi s 4,0 %). Pri bolnikih, ki so se zdravili samo z insulinom, brez pioglitazona, je odstotek srčnega popuščanja pri bolnikih, starih 65 let in starejših, znašal 8,2 %, pri bolnikih, mlajših od 65 let, pa 4,0 %. O srčnem popuščanju so poročali tudi pri tržni uporabi pioglitazona, in sicer pogosteje pri uporabi pioglitazona v kombinaciji z insulinom ali pri bolnikih z anamnezo srčnega popuščanja.

5 Opravljena je bila skupna analiza neželenih učinkov zlomov kosti iz randomiziranih, s primerjalnim zdravilom nadzorovanih, dvojno slepih kliničnih preskušanj pri več kot 8100 bolnikov v skupini zdravljeni s pioglitazonom in 7400 v skupini zdravljeni s primerjalnim zdravilom, ki so trajale do 3,5 let. Opazili so višjo stopnjo zlomov pri ženskah, ki so jemale pioglitazon (2,6 %) v primerjavi s primerjalnim zdravilom (1,7 %). Pri moških, zdravljenih s pioglitazonom, niso opazili povečane stopnje zlomov (1,3 %) v primerjavi s primerjalnim zdravilom (1,5 %).

V 3,5 letni PROactive študiji, je 44/870 (5,1 %) žensk, zdravljenih s pioglitazonom imelo zlome, v primerjavi s 23/905 (2,5 %) žensk, zdravljenih s primerjalnim zdravilom. Pri moških, zdravljenih s pioglitazonom, niso opazili povečane stopnje zlomov (1,7 %) v primerjavi s primerjalnim zdravilom (2,1 %).

6V kontroliranih preskušanjih s primerjalnim zdravilom je bilo povprečno povečanje telesne mase pri pioglitazonu, dajanemu kot monoterapija, 2–3 kg v enem letu. To je podobno opažanjem v primerjalni skupini s sulfonilsečnino. V preskušanjih kombiniranega zdravljenja je pioglitazon, dodan metforminu, povzročil povprečno povečanje telesne mase v enem letu za 1,5 kg oziroma, dodan sulfonilsečnini, za 2,8 kg. V primerjalnih skupinah je dodatek sulfonilsečnine metforminu povzročil povprečno povečanje telesne mase za 1,3 kg in dodatek metformina sulfonilsečnini povprečno zmanjšanje telesne mase za 1,0 kg.

7V kliničnih preskušanjih pioglitazona je bila incidenca povišanih vrednosti ALT, višjihprometkot trikratna zgornja meja normalnih vrednosti, enaka kot pri placebu, vendar nižja kot v primerjalnih skupinah z metforminom ali sulfonilsečnino. Povprečne koncentracije jetrnih encimov so se z zd avljenjem s pioglitazonom nižale. V okviru izkušenj v obdobju trženja so se pojavljali redki rime i povišanih vrednosti jetrnih encimov in hepatocelularne disfunkcije. Čeprav so v zelo redkih rimerih poročali o smrtnem izidu, vzročno razmerje ni bilo ugotovljeno.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

dovoljenja

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovol en

za prometza je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveg

i zdr vila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem nežele em učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Simptomi

V kliničnih študijah so bolniki jemali pioglitazon v višjem od najvišjega priporočenega odmerka 45 g

 

 

 

 

č

dnevno. Najvišji poročani odmerek 120 mg/dan štiri dni, zatem pa 180 mg/dan sedem dni ni bil

povezan s kakšnimi simptomi.

ve

 

 

 

V kombinaciji s sulfonilsečninami ali insulinom se lahko pojavi hipoglikemija.

Obravnava

nima

 

 

 

 

 

V primerih prevelikega od erjanja so potrebni splošni podporni ukrepi ter lajšanje simptomov.

5.

FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1

Farmakod namične lastnosti

 

FarmakoteZdravilopevtska skupina: Zdravila za zdravljenje diabetesa, zdravila za zniževanje krvnega sla ko ja, brez insulinov, oznaka ATC: A10BG03.

Mehanizem delovanja

Na učinke pioglitazona lahko vpliva zmanjšanje insulinske rezistence. Videti je, da pioglitazon deluje prek aktivacije specifičnih jedrnih receptorjev (s peroksisomskim proliferatorjem aktiviran receptor gama), kar povzroča povečano občutljivost za insulin v celicah jeter, maščobnem tkivu ter celicah skeletnih mišic živali. Dokazali so, da zdravljenje s pioglitazonom znižuje izločanje glukoze iz jeter ter povišuje periferno porabo glukoze v primeru insulinske rezistence.

Farmakodinamični učinki

Nadzor glikemije med stradanjem in po obrokih se izboljša pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Izboljšan nadzor glikemije je povezan z znižanjem plazemskih koncentracij insulina tako med stradanjem kot po obrokih.

Klinična učinkovitost in varnost

Za oceno časa do neuspeha zdravljenja (definirano kot pojav HbA1c ≥ 8,0 % po prvih šest mesecih zdravljenja) so klinično preskušanje pioglitazona v primerjavi z gliklazidom kot monoterapiji podaljšali na dve leti. Kaplan-Meier-jeva analiza je pokazala krajši čas do neuspeha zdravljenja pri bolnikih, zdravljenih z gliklazidom, v primerjavi s pioglitazonom. Po dveh letih je nadzor glikemije (definiran kot HbA1c < 8,0 %) vztrajal pri 69 % bolnikov, zdravljenih s pioglitazonom, v primerjavi s 50 % bolnikov, ki so prejemali gliklazid. V dvoletni študiji kombiniranega zdravljenja, kjer so primerjali pioglitazon z gliklazidom, kadar jih uporabljamo v kombinaciji z metforminom, je bil nadzor glikemije, ki ga merimo kot povprečno spremembo HbA1c od izhodiščne vrednosti, po enem letu v obeh skupinah podoben. Stopnja slabšanja HbA1c v drugem letu je bila pri pioglitazonu nižja kot pri gliklazidu.

V študiji, kontrolirani s placebom, so bili bolniki z nezadostnim nadzorom glikemije, kljub trimesečnemu obdobju optimizacije insulina, 12 mesecev naključno zdravljeni s pioglitazonom ali placebom. Bolniki, ki so prejemali pioglitazon, so imeli povprečno znižan HbA1c za 0,45 % v primerjavi s tistimi, ki so nadaljevali zdravljenje samo z insulinom, in znižan odme ek insulina v skupini zdravljeni s pioglitazonom.

 

 

promet

Analiza HOMA kaže, da pioglitazon izboljša delovanje beta celic in tudi povečuje občutljivost za

insulin. Dvoletne klinične študije so pokazale vzdrževanje tega učinka.

za

 

 

 

V enoletnih kliničnih preskušanjih je pioglitazon vedno statistič o z čilno znižal razmerje

albumin/kreatinin v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi.

 

 

dovoljenja

 

 

Učinek pioglitazona (45 mg monoterapija v primerjavi s p acebom) so preučevali v majhnem

18-tedenskem preskušanju pri diabetikih tipa 2. Pioglitaz n je bil povezan z značilnim povečanjem telesne mase. Količina visceralnega maščevja se je značilno zmanjšala, medtem ko se je masa

ekstraabdominalnega maščevja zvečala. Podobne spremembe porazdelitve telesnega maščevja med

jemanjem pioglitazona je spremljalo izboljšanje občutljivosti za insulin. V večini kliničnih preskušanj

so opažali znižane skupne plazemske koncentraciječ trigliceridov in prostih maščobnih kislin ter ve

povišane ravni HDL holesterola v prim rjavi s placebom, z majhnimi, vendar ne klinično značilnimi povišanji ravni LDL holesterola.

V kliničnih preskušanjih,nimaki so tr j la do dve leti, je pioglitazon znižal skupne plazemske trigliceride in proste maščobne kisline ter poviš l ravni HDL holesterola v primerjavi s placebom, metforminom ali gliklazidom. Pioglitazon ni povzročil statistično značilnih povišanj ravni LDL holesterola v primerjavi s placebom, pri etforminu in gliklazidu pa so opazili znižanja teh vrednosti. V

20-tedenski študiji je pioglitazon znižal raven trigliceridov na tešče, pa tudi hipertrigliceridemijo po Zdravilobroku prek učink vanja na absorbirane in v jetrih sintetizirane trigliceride. Ti učinki niso bili odvisni od pioglitazonov h učinkov na glikemijo in so se statistično značilno razlikovali od glibenklamida.

V PRO kti ni kardiovaskularni študiji izida je bilo 5238 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in že prej obstoječimi težjimi makrovaskularnimi boleznimi naključno dodatno zdravljenih s pioglitazonom ali placebom k že obstoječemu antidiabetičnemu in kardiovaskularnemu zdravljenju, v trajanju do 3,5 let. Starost študijske populacije je bila v povprečju 62 let; povprečno trajanje sladkorne bolezni je bilo 9,5 let. Približno ena tretjina bolnikov je prejemala insulin v kombinaciji z metforminom in/ali sulfonilsečnino. Da bi bolniki ustrezali kriterijem, so morali imeti v anamnezi eno ali več od sledečega: miokardni infarkt, kap, perkutano srčno intervencijo ali koronarni arterijski transplantatni obvod, akutni koronarni sindrom, koronarno arterijsko bolezen ali periferno arterijsko obstrukcijsko bolezen. Skoraj polovica bolnikov je predhodno doživela miokardni infarkt in približno 20 % je doživelo kap. Približno polovica študijske populacije je ustrezala vsaj dvema vstopnima kriterijema kardiovaskularne anamneze. Skoraj vse osebe (95 %) so prejemale kardiovaskularna zdravila (beta blokatorje, ACE inhibitorje, antagoniste angiotenzina II, zaviralce kalcijevih kanalčkov, nitrate, diuretike, aspirin, statine, fibrate).

Čeprav študija ni dosegla svojega prvotnega cilja, ki je bil sestavljen iz smrtnosti iz vseh razlogov,

neusodnih miokardnih infarktov, kapi, akutnih koronarnih sindromov, težjih amputacij nog, koronarnih revaskularizacij in revaskularizacij nog, rezultati kažejo, da ni dolgoročnih kardiovaskularnih skrbi glede uporabe pioglitazona. Vendar je bila povečana incidenca edemov, pridobivanja telesne mase in srčnih odpovedi. Dviga smrtnosti zaradi srčne odpovedi niso opazili.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je opustila obveznost predložitve rezultatov študij s pioglitazonom pri vseh podskupinah pediatrične populacije z diabetesom tipa 2. Za informacije o pediatrični uporabi glejte poglavje 4.2.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po peroralnem dajanju se pioglitazon hitro absorbira, maksimalne plazemske koncentracije

nespremenjenega pioglitazona so običajno dosežene 2 uri po dajanju. Za odmerke od 2 do 60 g so opažali sorazmerna povišanja plazemskih koncentracij. Stanje dinamičnega ravnovesja je d seženo po

promet

4–7 dnevih odmerjanja. Večkratno odmerjanje ne povzroči kopičenja učinkovine ali

esnovkov. Vnos

hrane ne vpliva na absorpcijo. Absolutna biološka uporabnost je večja od 80 %.

 

Porazdelitev

 

Ocenjeni volumen porazdelitve pri človeku je 0,25 l/kg.

 

dovoljenja

 

Pioglitazon in vsi aktivni presnovki se v veliki meri vežejo na plazemske beljakovineza

(> 99 %).

Biotransformacija

Pioglitazon je podvržen obsežni jetrni presnovi s hidroksi aci o alifatskih metilenskih skupin. Ta poteka predvsem prek citokromov P450 2C8, v manjši meri pa so lahko vpletene tudi druge izooblike. Trije od šestih znanih presnovkov so aktivni (M-II, M-III in M-IV). Če upoštevamo aktivnost, koncentracije in vezavo na beljakovine, je delež učinko itosti pioglitazona in presnovka M-III enak.

Na tej podlagi je delež učinkovitosti M-IV enak približno trikratniku deleža pioglitazona, medtem ko

je relativna učinkovitost M-II minimalna.

 

č

Študije in vitro niso dale dokazov, da pioglitazon inhibira katerikoli podtip citokroma P450. Indukcije

 

ve

poglavitnih inducibilnih P450 izoencimov 1A, 2C8/9 in 3A4 pri človeku ni.

nima

 

Študije medsebojnih delovanj so pok zale, da pioglitazon nima pomembnega učinka na

farmakokinetiko ali farmakodin miko digoksina, varfarina, fenprokumona in metoformina. Poročali so, da sočasno dajanje p ogl tazona z gemfibrozilom (zaviralec citokroma P450 2C8) ali rifampicina (induktor citokroma P450 2C8) poviša oziroma zniža plazemsko koncentracijo pioglitazona (glejte

poglavje 4.5). IzločanjeZdravilo

Po peroralnem dajanju radioaktivno označenega pioglitazona človeku so označevalec zaznali predvsem bl tu (55 %) in manjšo količino v urinu (45 %). Pri živalih se lahko zazna samo majhno količino nespremenjenega pioglitazona v urinu ali blatu. Povprečni razpolovni čas plazemskega izločanja nespremenjenega pioglitazona pri človeku je 5 do 6 ur in za njegove skupne aktivne presnovke 16 do 23 ur.

Starejši

Farmakokinetiki stanja dinamičnega ravnovesja sta pri bolnikih, starih 65 let in več, ter mladih osebah podobni.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z ledvično okvaro so plazemske koncentracije pioglitazona in njegovih presnovkov nižjekot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic, vendar je peroralni očistek izvorne učinkovinepodoben. Torej je koncentracija prostega (nevezanega) pioglitazona nespremenjena.

Okvara jeter

Celotna plazemska koncentracija pioglitazona ni spremenjena, povečan pa je volumen porazdelitve. Intrinzični očistek je tako znižan, skupaj z večjim deležem nevezanega pioglitazona.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

V toksikoloških študijah so se po večkratnem odmerjanju mišim, podganam, psom in opicam stalno pojavljali povečanje volumna plazme s hemodilucijo, anemija in reverzibilna ekscentrična hipertrofija srca. Poleg tega so opažali povečano odlaganje in infiltracijo maščob. Te ugotovitve so potrdila opažanja pri vseh vrstah pri plazemskih koncentracijah ≤ 4-kratne plazemske koncentracije pri klinični izpostavitvi. Pri študijah pioglitazona na živalih so opažali zastoj rasti ploda. To so pripisovali

se pojavi v nosečnosti, in posledičnemu zmanjšanju razpoložljivosti presnovnih substratov za rast plodu.

delovanju pioglitazona pri zniževanju materine hiperinsulinemije in povečani rezistenciprometna insulin, ki

V obsežnem naboru genotoksičnih raziskav in vivo ter in vitro pioglitazon ni imel gen t ksičnega potenciala. Pri podganah, ki so prejemale pioglitazon do 2 leti, so opažali povišano incidenco hiperplazije (samci in samice) ter tumorjev (samci) povrhnjice sečnega mehurja.

Domnevali so, da je nastajanje in prisotnost kamnov v sečilih s poznejšim dr ženjem in hiperplazijo,

predstavljalo mehansko osnovo opaženega tumorogenega odgovora pri samcih podgan. 24 mesecev

dovoljenja

 

trajajoča mehanska raziskava na samcih podgan je pokazala, da je d n e pioglitazonaza

povzročilo

povečano incidenco hiperplastičnih sprememb v mehurju. Hrana, ki povzroča zakisanje je signifikantno zmanjšala, vendar ni odpravila incidence tumorjev. Prisotnost mikrokristalov je poslabšala hiperplastični odgovor, vendar se ne šteje za g avni vzrok nastalih hiperplastičnih sprememb. Pomena za ljudi glede tumorogenih ugotovitev pri samcih podgan, ni mogoče izključiti.

Pri miših obeh spolov ni bilo tumorogenega odziva. Hiperplazije sečnega mehurja pri psih ali opicah, ki so prejemali pioglitazon do 12 mesecev, niso pažali.

 

 

č

Pri živalskem modelu familiarne adenomatozne polipoze (FAP) je zdravljenje z dvema drugima

 

 

ve

tiazolidindionoma povečalo število tumorj v v kolonu. Pomen te ugotovitve ni znan.

Ocena tveganja za okolje: ob klinični uporabi pioglitazona ni pričakovati vpliva na okolje.

6.

 

nima

FARMACEVTSKI PODATKI

6.1

Seznam pomož ih s ovi

NavedbaZdravilosmiselno ni potrebna.

laktoza monoh drat

 

hidroksiprop lceluloza (E463)

premreženi n trijev karmelozat

magnezijev stearat (E572)

6.2

Inkompatibilnosti

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omoti (OPA/Al/PVC-Al folija): 14, 28, 30, 56, 60, 90 in 98 tablet v škatli.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7.

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

promet

KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

 

8.

ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z

 

ZDRAVILOM

 

14 tablet: EU/1/11/721/015

za

28 tablet: EU/1/11/721/016

30 tablet: EU/1/11/721/017

56 tablet: EU/1/11/721/018

 

60 tablet: EU/1/11/721/019

 

90 tablet: EU/1/11/721/020

 

98 tablet: EU/1/11/721/021

 

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 21. marec 2012

č

nima

ve

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila

http://www.ema.europa.eu/. Zdravilo

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept