Palonosetron Accord (palonosetron) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - A04AA05

1.IME ZDRAVILA

Palonosetron Accord 250 mikrogramov raztopina za injiciranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En ml raztopine vsebuje 50 mikrogramov palonosetrona (v obliki palonosetronijevega klorida). Ena viala (5 mililitrov raztopine) vsebuje 250 mikrogramov palonosetrona (v obliki palonosetronijevega klorida).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za injiciranje.

Bistra, brezbarvna raztopina.

Vrednost pH: od 3,0 do 3,9

Osmolarnost: 260–320 mOsm/l

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Palonosetron Accord je indicirano pri odraslih za:

•preprečevanje akutne navzee in bruhanja, povezanih z visoko emetogenimi kemoterapijami pri zdravljenju raka,

•preprečevanje slabosti in bruhanja, povezanih z zmerno emetogenimi kemoterapijami pri zdravljenju raka.

Zdravilo Palonosetron Accord je indicirano pri pediatričnih bolnikih od starosti 1 meseca naprej za:

•preprečevanje akutne slabosti in bruhanja, povezanih z visoko emetogenimi kemoterapijami pri zdravljenju raka in preprečevanje slabosti in bruhanja, povezanih z zmerno emetogenimi kemoterapijami pri zdravljenju raka.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Palonosetron Accord se sme uporabiti samo pred dajanjem kemoterapije. To zdravilo sme uporabljati samo zdravstveni delavec pod ustreznim medicinskim nadzorom.

Odmerjanje

Odrasli

Odmerek 250 mikrogramov palonosetrona dajemo kot enkratni intravenski bolus približno 30 minut pred pričetkom kemoterapije. Zdravilo Palonosetron Accord je potrebno injicirati v 30 sekundah.

Učinkovitost palonosetrona pri preprečevanju slabosti in bruhanja, povzročenih z visoko emetogenimi kemoterapijami, se poveča, če pred kemoterapijo dodamo kortikosteroid.

Starejša populacija

Odmerjanja pri starejših ni potrebno prilagoditi.

Pediatrična populacija

Otroci in mladostniki (stari od 1 meseca do 17 let):

20 mikrogramov/kg (največji skupni odmerek ne sme preseči 1500 mikrogramov) palonosetrona, danega v obliki ene 15-minutne intravenske infuzije, ki se začne približno 30 minut pred začetkom kemoterapije.

Varnost in učinkovitost palonosetrona pri otrocih, mlajših od 1 meseca, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Podatkov o uporabi palonosetrona za preprečevanje navzee in bruhanja pri otrocih, mlajših od 2 let, je malo.

Jetrna okvara

Pri bolnikih z jetrno okvaro odmerjanja ni potrebno prilagajati.

Ledvična okvara

Pri bolnikih z ledvično okvaro odmerjanja ni potrebno prilagajati.

Ni podatkov za bolnike s končno ledvično okvaro na hemodializi.

Način uporabe

Za intravensko uporabo.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Ker palonosetron lahko podaljša čas prehoda skozi široko črevo, je potrebno bolnike, ki so zaprti ali so imeli subakutno obstrukcijo črevesja, po dajanju palonosetrona spremljati. V povezavi z jemanjem palonosetrona 750 mikrogramov so poročali o dveh primerih s konstipacijo in zaprtjem z blatom, ki sta potrebovala hospitalizacijo.

V vseh preskušanih odmerkih palonosetron ni induciral klinično pomembnega podaljšanja QT intervala. Pri zdravih prostovoljcih so opravili posebno temeljito študijo QT/QTc, da bi pridobili dokončne podatke, ki bi pokazali učinek palonosetrona na interval QT/QTc (glejte poglavje 5.1).

Toda, kot pri drugih 5-HT3 antagonistih je potrebna previdnost pri uporabi palonosetrona pri bolnikih, ki imajo ali pri katerih se bo verjetno razvilo podaljšanje intervala QT. To vključuje bolnike z osebno ali rodbinsko anamnezo podaljšanja QT, elektrolitskih motenj, kongestivnega popuščanja srca, bradiaritmij, prevodnih motenj in bolnike, ki jemljejo antiaritmike ali druga zdravila, ki povzročajo podaljšanje intervala QT ali elektrolitske motnje. Hipokaliemijo in hipomagneziemijo je treba korigirati pred uvedbo antagonistov 5-HT3.

Pri uporabi antagonistov serotoninskih 5-HT3 receptorjev, bodisi samih bodisi skupaj z drugimi serotoninergičnimi zdravili (vključno s selektivnimi zaviralci privzema serotonina (SSRI) in zaviralci privzema serotonina in noradrenalina (SNRI)), so poročali o serotoninskem sindromu. Priporočljivo je ustrezno opazovanje bolnikov glede simptomov, podobnih serotoninskemu sindromu.

Zdravilo Palonosetron Accord se ne sme uporabljati za preprečevanje ali zdravljenje navzee in bruhanja v dneh po kemoterapiji, razen če se uporabi zaradi dajanja naslednje kemoterapije.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Palonosetron večinoma metabolizira encim CYP2D6, nekaj pa tudi izoencima CYP3A4 in CYP1A2. Glede na in vitro raziskave, palonosetron v klinično pomembnih koncentracijah ne inhibira ali inducira izoencima citokrom P450.

Kemoterapevtiki

V predkliničnih študijah palonosetron ni inhibiral antitumorske aktivnosti petih preiskovanih kemoterapevtikov (cisplatina, ciklofosfamida, citarabina, doksorubicina in mitomicina C).

Metoklopramid

Klinična študija ni pokazala nobenih pomembnih farmakokinetičnih interakcij po enkratnem intravenskem odmerku palonosetrona in peroralno danem metoklopramidu (ki je CYP2D6 inhibitor) v ravnotežni koncentraciji.

Induktorji in inhibitorji CYP2D6

Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala pomembnega vpliva na očistek palonosetrona pri sočasnem jemanju CYP2D6 induktorjev (deksametazona in rifampicina) ali inhibitorjev (vključno z amiodaronom, celekoksibom, klorpromazinom, cimetidinom, doksorubicinom, fluoksetinom, haloperidolom, paroksetinom, kvinidinom, ranitidinom, ritonavirjem, sertralinom ali terbinafinom).

Kortikosteroidi

Palonosetron je varen pri sočasni uporabi s kortikosteroidi.

Serotoninergična zdravila (npr. SSRI in SNRI)

Po sočasni uporabi antagonistov serotoninskih 5-HT3 receptorjev in drugih serotoninergičnih zdravil (vključno z SSRI in SNRI) so poročali o serotoninskem sindromu.

Druga zdravila

Palonosetron je varen pri sočasnem jemanju z analgetiki, antiemetiki/zdravili proti slabosti, spazmolitiki in antiholinergiki.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Za palonosetron ni na voljo kliničnih podatkov od nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu.Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj. O prehodu skozi placento je na voljo le omejena količina podatkov, pridobljenih v študijah na živalih (glejte poglavje 5.3).

Izkušenj s palonosetronom pri človeških nosečnostih ni. Zato naj se palonosetron uporablja pri nosečih ženskah le, če zdravnik meni, da je to nujno potrebno.

Dojenje

Ker ni podatkov o izločanju palonosetrona v materino mleko, je potrebno med zdravljenjem s palonosetronom dojenje prekiniti.

Plodnost

Ni podatkov o vplivu palonosetrona na plodnost.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene.

Ker lahko palonosetron povzroči omotico, zaspanost in utrujenost, je potrebno bolnike, ki upravljajo s stroji in voznike na te učinke opozoriti.

4.8Neželeni učinki

V kliničnih študijah pri odraslih pri odmerku 250 mikrogramov (skupaj 633 bolnikov) sta bila najpogostejša neželena učinka, ki ju je mogočepripisati palonosetronu, glavobol (9 %) in zaprtje (5 %).

V kliničnih študijah so opažali naslednje neželene učinke, ki jih je mogoče pripisati jemanju palonosetrona. Te so razvrstili kot pogoste (≥1/100 do <1/10) in občasne (≥1/1.000 do <1/100). V študijah po prihodu zdravila na trg so poročali o zelo redkih(<1/10.000) neželenih učinkih.

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

*Obsega naslednje: občutek pečenja, zatrdlino, neugodje in bolečino.

Pediatrična populacija

V pediatričnih kliničnih preskušanjih za preprečevanje navzee in bruhanja kot posledica zmerno ali visoko emetogene kemoterapije je 402 bolnikov prejelo enkratni odmerek palonosetrona (3, 10 ali 20 mcg/kg). Poročali so o naslednjih pogostih ali občasnih neželenih učinkih za palonosetron, o nobenem neželenem učinku niso poročali s pogostnostjo >1 %.

Neželene učinke so ocenjevali pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali palonosetron do 4 kemoterapevtske cikle.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila nanacionalni center za poročanje, ki je naveden vPrilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Ni poročil o primerih prevelikega odmerjanja.

V kliničnih študijah pri odraslih so uporabljali odmerke do 6 mg. V skupini z najvišjim odmerkom je pogostost neželenih učinkov bila podobna pogostosti pri drugih skupinah odmerka. Učinkov odvisnih od odmerka niso opazili. V malo verjetnem primeru prevelikega odmerka palonosetrona je potrebno le podporno zdravljenje. Raziskave z dializo niso bile opravljene, vendar zaradi velikega volumna porazdelitve, zdravljenje z dializo najverjetneje ni učinkovito pri prevelikem odmerku palonosetrona.

Pediatrična populacija

V pediatričnih kliničnih študijah niso poročali o nobenem primeru prevelikega odmerjanja.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antiemetiki in zdravila proti slabosti, antagonisti serotoninskih 5-HT3 receptorjev. Oznaka ATC: A04AA05.

Palonosetron je selektiven antagonist 5-HT3 receptorjev z veliko afiniteto.

V dveh randomiziranih, dvojno slepih študijah v katerih je sodelovalo 1132 bolnikov, ki so prejemali zmerno emetogeno kemoterapijo, ki je vključevala cisplatin ≤50 mg/m2, karboplatin, ciklofosfamid

≤1500 mg/m2 in doksorubicin >25 mg/m2, so primerjali odmerka palonosetrona 250 mikrogramov in 750 mikrogramov v primerjavi z ondansetronom 32 mg (razpolovni čas 4 ure) ali dolasetronom

100 mg (razpolovni čas 7,3 ure), danih intravensko prvi dan kemoterapije, brez deksametazona. V randomizirani, dvojno slepi študiji, v kateri je sodelovalo 667 bolnikov, ki so prejemali visoko emetogeno kemoterapijo, ki je vključevala cisplatin >60 mg/m2, ciklofosfamid >1500 mg/m2 in

dakarbazin, so primerjali odmerka 250 mikrogramov in 750 mikrogramov palonosetrona v primerjavi z ondansetronom 32 mg, danim prvi dan kemoterapije. 67 % bolnikov je prejemalo deksametazon profilaktično pred kemoterapijo.

Osrednje študije niso bile zasnovane tako, da ocenjujejo učinkovitost palonosetrona pri odloženem nastopu slabosti in bruhanja. Antiemetično učinkovitost so opazovali od 0-24 ur, 24-120 ur in 0- 120 ur. Rezultati študij pri zmerno in visoko emetogenih kemoterapijah so povzeti v naslednjih tabelah.

Palonosetron je bil v akutni fazi bruhanja enako učinkovit, tako pri zmerno kot visoko emetogeni kemoterapiji, kot primerjana zdravila.

Čeprav v kontroliranih kliničnih študijah niso dokazali primerjalne učinkovitosti palonosetrona v multiplih ciklusih, je 875 bolnikov, vključenih v tretje faze 3-eh preskušanj, nadaljevalo v odprti študiji varnosti in so prejemali palonosetron 750 mikrogramov še v 9 dodatnih ciklusih kemoterapije. Celotna varnost je obdržana v teku vseh ciklusov.

Preglednica 1: Odstotek bolnikova, ki reagirajo na zdravljenje, glede na vrsto zdravljenja in stopnjo zdravljenja v študiji zmerno emetogene kemoterapije v primerjavi z ondansetronom

aKohorta z namenom zdravljenja.

bŠtudija je bila zasnovana tako, da prikaže ne-manjvrednost. Spodnja meja višja od –15 % dokazuje ne- manjvrednost palonosetrona proti primerjanemu zdravilu.

cHi kvadrat test. Signifikanca je α = 0,05.

Preglednica 2: Odstotek bolnikova, ki reagirajo na zdravljenje, glede na vrsto zdravljenja in stopnjo zdravljenja v študiji zmerno emetogene kemoterapije v primerjavi z dolasetronom

aKohorta z namenom zdravljenja.

bŠtudija je bila zasnovana tako, da prikaže ne-manjvrednost. Spodnja meja višja od –15 % dokazuje ne- manjvrednost palonosetrona proti primerjanemu zdravilu.

cHi kvadrat test. Signifikanca je α = 0,05

Preglednica 3: Odstotek bolnikova, ki reagirajo na zdravljenje, glede na vrsto zdravljenja in stopnjo zdravljenja v študiji visoko emetogene kemoterapije v primerjavi z ondansetronom

aKohorta z namenom zdravljenja.

bŠtudija je bila zasnovana tako, da prikaže ne-manjvrednost. Spodnja meja višja od –15 % dokazuje ne- manjvrednost palonosetrona proti primerjanemu zdravilu

cHi kvadrat test. Signifikanca je α = 0,05

Učinki palonosetrona na krvni tlak, srčno frekvencoin parametre EKG, vključno z intervalomQTc, so bile primerljivi z učinki ondansetrona in dolasetrona v kliničnih študijah CINV. V nekliničnih študijah ima palonosetron sposobnost blokiranja ionskih kanalčkov, ki so vpleteni v ventrikularno depolarizacijo in repolarizacijo, in podaljšanja trajanja akcijskega potenciala.

Učinek palonosetrona na interval QTc so ocenili v dvojno slepem, randomiziranem, paralelnem, s placebom in pozitivno (moksifloksacin) kontroliranem preskušanju na odraslih moških in ženskah. Namen je bil oceniti učinke intravensko danega palonosetrona v enkratnih odmerkih po 0,25, 0,75 ali 2,25 mg na EKG pri 221 zdravih osebah. Študija ni pokazala nikakršnega učinka na trajanje intervala

QT/QTc ali na kakšen drug EKG interval v odmerkih do 2,25 mg. Pokazale se niso nikakršne klinično pomembne spremembe srčne frekvence, atrioventrikularnega (AV) prevajanja in repolarizacije srca.

Pediatrična populacija

Preprečevanje s kemoterapijo povzročene navzee in bruhanja (Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting – CINV):

Varnost in učinkovitost palonosetrona intravensko pri enojnem odmerku 3 mcg/kg in 10 mcg/kg so raziskovali v prvi klinični študiji z 72 bolniki v naslednjih starostnih skupinah: >28 dni do 23 mesecev (12 bolnikov), 2 do 11 let (31 bolnikov) in 12 do 17 let (29 bolnikov), ki so prejemali zelo ali zmerno emetogeno kemoterapijo. Pri nobeni stopnji odmerka ni bilo varnostnih pomislekov. Primarna spremenljivka učinkovitosti je bilo razmerje bolnikov s popolnim odgovorom (opredeljen kot brez bruhanja in dodatnega zdravila) v prvih 24 urah po uvedbi kemoterapije. Učinkovitost po dajanju palonosetrona 10 mcg/kg je bila 54,1 % in učinkovitost palonosetrona 3 mcg/kg je bila 37,1 %.

Učinkovitost palonosetrona za preprečevanje navzee in bruhanja, ki ju povzroča kemoterapija, pri pediatričnih bolnikih z rakom, so pokazali v drugem ključnem preskušanju ne-manjvrednosti, v katerem so primerjali enkratno intravensko infuzijo palonosetrona z intravensko shemo odmerjanja ondansetrona. Vsega skupaj 493 pediatričnih bolnikov, starih od 64 dni do 16,9 let, ki so prejemali zmerno (69,2 %) ali visoko emetogeno kemoterapijo (30,8 %), so zdravili s palonosteronom

10 mcg/kg (največji odmerek 0,75 mg), palonosetronom 20 mcg/kg (največji odmerek 1,5 mg) ali ondansetronom (3 x 0,15 mg/kg , največji celotni odmerek 32 mg) 30 minut pred začetkom emetogene kemoterapije med ciklom 1. Večina bolnikov (78,5 %) v vseh zdravljenih skupinah je prej že prejemala kemoterapijo. Emetogene kemoterapije, ki so jih uporabljali, so vključevale doksorubicin, ciklofosfamid (<1500 mg/m2), ifosfamid, cisplatin, daktinomicin, karboplatin in davnorubicin. Adjuvantne kortikosteroide, vključno z deksametazonom, so dajali skupaj s kemoterapijo pri 55 % bolnikov. Primarni kriterij učinkovitosti je bil popoln odziv v akutni fazi prvega cikla kemoterapije, ki so ga definirali kot brez bruhanja, brez siljenja na bruhanje in brez rešilnega zdravila v prvih 24 urah po začetku kemoterapije. Učinkovitost je temeljila na prikazu ne-manjvrednosti intravenskega palonosterona v primerjavi z intravenskim ondansetronom. Kriteriji ne-manjvrednosti so bili izpolnjeni, če je bila spodnja meja 97,5-odstotnega intervala za razliko med pogostnostjo popolnega odziva pri intravenskem palonosetronu in pri intravenskem ondansetronu večja kot -15 %. V skupinah s palonosetronom 10 mcg/kg, 20 mcg/kg in ondansetroom je bil delež bolnikov s CR0-24h 54,2 %,

59,4 % in 58,6 %. Ker je bil 97,5-odstotni interval zaupanja (stratifikacija prilagojena Mantel- Haenszelovemu testu) razlike v CR0-24h med palonosetronom 20 mcg/kg in ondansetronom [-11,7 %, 12,4 %], je bil palonosetron v odmerku 20 mcg/kg ne-manjvreden ondansetronu. Medtem ko je ta

študija pokazala, da je pri pediatričnih bolnikih za preprečevanje navzee in bruhanja, ki ju povzroča kemoterapija, potreben večji odmerek palonosetrona kot pri odraslih, se varnostni profil sklada z uveljavljenim profilom pri odraslih (glejte poglavje 4.8). Farmakokinetične informacije so navedene v poglavju 5.2.

Preprečevanje pooperativne navzee in bruhanja (Post Operative Nausea and Vomiting – PONV):

Opravili so dve pediatrični preskušanji. Varnost in učinkovitost palonosetrona intravensko pri enojnem odmerku 1 mcg/kg in 3 mcg/kg so primerjali v prvi klinični študiji s 150 bolniki v naslednjih starostnih skupinah: > 28 dni do 23 mesecev (7 bolnikov), 2 do 11 let (96 bolnikov) in 12 do 16 let (47 bolnikov) z elektivno operacijo. V nobeni skupini zdravljenja ni bilo varnostnih pomislekov. Razmerje bolnikov brez bruhanja v 0-72 urah po operaciji je bilo podobno pri uporabi palonosetrona 1 mcg/kg (88 %) in 3 mcg/kg (84 %).

Drugo pediatrično preskušanje je bila multicentrična, dvojno slepa, dvojno zakrita randomizirana študija ne-manjvrednosti s paralelnimi skupinami, aktivnimi kontrolami in enkratnim odmerkom, v kateri so primerjali intravenski palonosetron (1 µg/kg, največji odmerek 0,075 mg) z intravenskim ondansetronom. Sodelovalo je vsega skupaj 670 pediatričnih kirurških bolnikov, starih od 30 dni do 16,9 leta. Primarni kriterij učinkovitosti, popolni odziv (CR: brez bruhanja, brez siljenja na bruhanje in brez rešilnega zdravila) med prvimi 24 urami po operaciji je doseglo 78,2 % bolnikov v skupini s palonosetronom in 82,7 % v skupini z ondansetronom. Ob vnaprej določeni meji ne-manjvrednosti, ki je bila -10 %, je bil Mantel-Haenszlov statistični ne-manjvrednostni interval zaupanja s prilagojeno stratifikacijo za razliko v primarnem kriteriju, popolnem odgovoru (CR), [-10,5, 1,7 %], kar pomeni, da ne-manjvrednost ni bila dokazana. V nobeni od zdravljenih skupin se ni pojavilo nobeno novo skrb vzbujajoče vprašanje glede varnosti.

Za informacije o pediatrični uporabi glejte poglavje 4.2.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po intravenski aplikaciji sledi prvotnemu padcu plazemske koncentracije postopna odstranitev iz telesa s srednjim končnim eleminacijskim razpolovnim časom približno 40 ur. Srednja maksimalna

plazemska koncentracija (Cmax) in površina pod krivuljo koncentracija-čas (AUC0 - ∞) sta običajno v območju odmerka 0,3–90 mcg/kg pri zdravih osebah in osebah z rakom večinoma proporcionalna odmerku.

Po intravenskem dajanju palonosetrona v odmerku 0,25 mg vsak drugi dan je po 3 odmerkih pri 11 bolnikih z rakom mod koncentracija v plazmi od 1. do 5. dne povprečno (± SD) zrasla za 42 ± 34 %. Po intravenskem dajanju palonosetrona 12 zdravim osebam v odmerku 0,25 mg enkrat na dan 3 dni je koncentracija palonosetrona v plazmi od 1. do 3. dne povprečno (± SD) zrasla za 110 ± 45 %.

Farmakokinetične simulacije kažejo, da je bila celotna izpostavljenost (AUC0-∞) po 0,25 mg intravenskega palonosetrona, dajanega enkrat na dan 3 zaporedne dni, podobna kot po enkratnem intravenskem odmerku 0,75 mg, čeprav je bila Cmax enkratnega odmerka 0,75 mg višja.

Porazdelitev

Palonosetron se v priporočenem odmerku v telesu v veliki meri porazdeli, z volumnom porazdelitve približno 6,9 do 7,9 l/kg. Približno 62 % palonosetrona je vezanega na plazemske proteine.

Biotransformacija

Palonosetron se iz telesa izloča po dveh poteh. Približno 40 % se ga izloči preko ledvic, 50 % pa se ga metabolizira v dva primarna metabolita, ki imata manj kot 1 % aktivnosti antagonista receptorja 5HT3 palonosetrona. Študije metabolizma in vitro so pokazale, da so v metabolizem palonosetrona vključeni CYP2D6 in v manjši meri CYP3A4 in CYP1A2 izoencimi. Vendar pa klinični farmakokinetični parametri niso pomembno različni med bolj in manj učinkovitimi substancami, ki metabolizirajo CYP2D6 substrate. Palonosetron pri klinično pomembnih koncentracijah ne inhibira ali inducira citokrom P450 izoencimov.

Izločanje

Po enojnem intravenskem odmerku 10 mikrogramov/kg [14C] - palonosetrona, se 80 % odmerka v 144 urah izloči v urinu, kjer je 40 % danega odmerka palonosetrona aktivna nespremenjena substanca.

Po enkratnem intravenskem bolusu danem zdravim preiskovancem je očistek palonosetrona

173 ± 29 ml/min in ledvični očistek 53 ± 29 ml/min. Zaradi nizkega očistka in visokega volumna porazdelitve je končni eliminacijski razpolovni čas v plazmi približno 40 ur. Deset odstotkov bolnikov ima srednji končni eliminacijski razpolovni čas višji od 100 ur.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Starejši

Starost ne vpliva na farmakokinetiko palonosetrona. Za starejše bolnike ni potrebno prilagajati odmerka.

Spol

Spol bolnika ne vpliva na farmakokinetiko palonosetrona. Odmerka glede na spol bolnika ni potrebno prilagajati.

Pediatrična populacija

Farmakokinetične podatke o enkratnem odmerku intravensko danega palonosetrona so pridobili iz podskupine pediatričnih bolnikov z rakom (n=280), ki so prejeli 10 mcg/kg ali 20 mcg/kg. Ko so odmerek zvečali z 10 mcg/kg na 20 mcg/kg, so opazili odmerku sorazmerno zvečanje povprečne

AUC. Po intravenski infuziji palonosetrona v enkratnem odmerku 20 mcg/kg so bile najvišje koncentracije v plazmi (CT) na koncu 15-minutne infuzije v vseh starostnih skupinah zelo variabilne, so se pa nagibale k temu, da bi bile manjše pri bolnikih, mlajših od 6 let, kot pri starejših pediatričnih bolnikih. Mediana razpolovna doba v vseh starostnih skupinah skupaj je bila 29,5 ure, v posameznih starostnih skupinah pa je bila po dajanju 20 mcg/kg v mejah od okrog 20 do 30 ur.

Celotni telesni očistek (l/h/kg) pri bolnikih, starih 12 do 17 let, je bil podoben kot pri zdravih odraslih. V volumnu porazdelitve, izraženem v l/kg, ni očitnih razlik.

Preglednica 4 Farmakokinetični parametri pri pediatričnih bolnikih z rakom po intravenski infuziji palonosetrona s hitrostjo 20 mcg/kg v času 15 min in pri odraslih bolnikih z rakom, ki so prejeli odmerka 3 in 10 mcg/kg palonosetrona v obliki intravenskega bolusa.

aFK parametri so izraženi kot geometrična sredina (CV), razen T½, ki so mediane vrednosti.

bFK parametri so izraženi kot aritmetična sredina (SD).

cOčistek in volumen porazdelitve pri pediatričnih bolnikih sta bila izračunana za skupino, združeno iz skupin z odmerkoma 10 mcg/kg in 20 mcg/kg, popravljeni za telesno maso. Pri odraslih sta različni ravni odmerkov navedeni v glavi stolpcev.

dVss je naveden za pediatrične bolnike z rakom, Vz pa je naveden za odrasle bolnike z rakom.

Ledvična okvara

Blaga do zmerna ledvična okvara bistveno ne vpliva nafarmakokinetične parametre palonosetrona. Huda ledvična okvara zmanjša ledvični očistek, vendar je celotni očistek pri teh bolnikih podoben zdravim preiskovancem. Pri bolnikih z ledvično insuficienco ni potrebno prilagajati odmerka. Za bolnike na hemodializi ni farmakokinetičnih podatkov.

Jetrna okvara

Jetrna okvara v primerjavi z zdravimi preiskovanci ne vpliva pomembno na celotni očistek palonosetrona. Čeprav sta končni eliminacijski razpolovni čas in povprečna sistemska izpostavljenost bila povečana pri bolnikih z hudo jetrno okvaro, odmerka ni potrebno zmanjšati.

5.3Predklinični podatki o varnosti

V predkliničnih študijah so učinke opazili samo pri izpostavljenosti, ki je močno presegala največjo izpostavljenost pri človeku, kar kaže na majhen pomen za klinično uporabo.

Predklinične študije kažejo na to, da palonosetron lahko blokira ionske kanalčke udeležene pri ventrikularni de in repolarizaciji, ter s tem podaljša trajanje akcijskega potenciala le v zelo visokih koncentracijah.

Študije na živalih ne kažejo na neposredne ali posredne škodljive vplive na nosečnost, razvoj zarodka/ploda, porod ali postnatalni razvoj. O prehodu skozi placento je na voljo le malo podatkov iz študij na živalih (glejte poglavje 4.6).

Palonosetron ni mutagen. Visoki odmerki palonosetrona (vsak odmerek 30 krat večji od človeškega terapevtskega odmerka) apliciranih dnevno v obdobju dveh let, so povzročili povišano pojavljanje jetrnih tumorjev, endokrinih neoplazem (v ščitnici, hipofizi, trebušni slinavki in sredici nadledvičnice) in kožnih tumorjev pri podganah, vendar ne pri miših. Odgovorni mehanizmi niso znani, vendar ti podatki zaradi visokih uporabljenih odmerkov in nameravane uporabe palonosetrona kot enkratne aplikacije pri ljudeh, klinično niso relevantni.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

manitol

citronska kislina monohidrat natrijev citrat

dinatrijev edetat

natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)

klorovodikova kislina, koncentrirana (za uravnavanje pH) voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

Po odprtju viale zdravilo takoj porabite in vso neporabljeno raztopino zavrzite.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

6 ml cevasta viala iz prozornega stekla tipa I, zaprta z zamaškom iz klorobutilne gume in zapečatena z aluminijastim pokrovčkom.

Na voljo je v pakiranju po 1 vialo, ki vsebuje 5 ml raztopine.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Za enkratno uporabo, vso neporabljeno raztopino zavrzite.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/16/1104/001

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve:

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.