Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Izberi jezik

Pemetrexed Lilly (pemetrexed) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01BA04

Updated on site: 09-Oct-2017

Ime zdravilaPemetrexed Lilly
ATC kodaL01BA04
Substancapemetrexed
ProizvajalecEli Lilly Netherlands

1.IME ZDRAVILA

Pemetreksed Lilly 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Pemetreksed Lilly 500 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Pemetreksed Lilly 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje Ena viala vsebuje 100 mg pemetrekseda (v obliki dinatrijevega pemetrekseda).

Pomožna snov z znanim učinkom

Ena viala vsebuje približno 11 mg natrija.

Pemetreksed Lilly 500 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje Ena viala vsebuje 500 mg pemetrekseda (v obliki dinatrijevega pemetrekseda).

Pomožna snov z znanim učinkom

Ena viala vsebuje približno 54 mg natrija.

Po rekonstituciji (glejte poglavje 6.6) ena viala vsebuje 25 mg/ml pemetrekseda.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje.

Bel do svetlorumen ali zelenorumen liofilizirani prašek.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Maligni plevralni mezoteliom

Zdravilo Pemetreksed Lilly je v kombinaciji s cisplatinom indicirano za zdravljenje bolnikov z neresektabilnim malignim plevralnim mezoteliomom, ki jih še nismo zdravili s kemoterapijo.

Nedrobnocelični karcinom pljuč

Zdravilo Pemetreksed Lilly je v kombinaciji s cisplatinom indicirano kot zdravljenje prvega izbora za bolnike z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo Pemetreksed Lilly je indicirano kot monoterapija za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega karcinoma, ki nima pretežno ploščatocelične histologije pri bolnikih, pri katerih bolezen ni napredovala neposredno po kemoterapiji na osnovi platine (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo Pemetreksed Lilly je indicirano kot monoterapija za zdravljenje drugega izbora bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Pemetreksed Lilly smemo dajati le pod nadzorom zdravnika, usposobljenega za uporabo kemoterapije za zdravljenje raka.

Odmerjanje

Pemetreksed Lilly v kombinaciji s cisplatinom

Priporočeni odmerek zdravila Pemetreksed Lilly je 500 mg/m2 telesne površine (TP), dan kot intravenska infuzija v 10 minutah prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa. Priporočeni odmerek cisplatina je 75 mg/m2 TP, infundiran v dveh urah približno 30 minut po zaključku infuzije pemetrekseda prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa. Bolniki morajo prejeti zadostno antiemetično zdravljenje, pred in/ali po prejemanju cisplatina jih moramo tudi ustrezno hidrirati (glejte tudi Povzetek glavnih značilnosti zdravila cisplatina za posebne nasvete o odmerjanju).

Pemetreksed Lilly kot samostojno zdravilo

Pri bolnikih, pri katerih zdravimo nedrobnocelični pljučni karcinom po predhodni kemoterapiji, je priporočeni odmerek zdravila Pemetreksed Lilly 500 mg/m2 TP, dan kot intravenska infuzija v 10 minutah prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa.

Režim premedikacije

Da zmanjšamo incidenco in resnost kožnih reakcij, dajemo kortikosteroid dan pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja pemetrekseda in naslednji dan. Kortikosteroid naj ustreza 4 mg deksametazona, danega peroralno dvakrat dnevno (glejte poglavje 4.4).

Za zmanjšanje toksičnosti moramo bolnikom, ki jih zdravimo s pemetreksedom, dati tudi dopolnila vitaminov (glejte poglavje 4.4). Bolniki morajo dnevno jemati peroralno folno kislino ali multivitaminski pripravek, ki jo vsebuje (350 do 1000 mikrogramov). V sedmih dneh pred prvim odmerkom pemetrekseda morajo vzeti vsaj pet odmerkov folne kisline, odmerjanje pa morajo nadaljevati ves čas zdravljenja in še 21 dni po zadnjem odmerku pemetrekseda. Bolniki morajo prejeti tudi intramuskularno injekcijo vitamina B12 (1000 mikrogramov) v tednu pred prvim odmerkom pemetrekseda in enkrat vsake tri cikluse zatem. Kasnejše injekcije vitamina B12 lahko dajemo isti dan kot pemetreksed.

Spremljanje

Bolnikom, ki prejemajo pemetreksed, moramo pred vsakim odmerkom odvzeti kri za popolno krvno sliko, vključno z diferencialno belo krvno sliko (WCC) in številom trombocitov. Pred vsakim dajanjem kemoterapije opravimo tudi teste biokemije seruma za vrednotenje ledvičnega in jetrnega delovanja. Pred začetkom kateregakoli ciklusa kemoterapije morajo bolniki izpolnjevati naslednja

merila: absolutno število nevtrofilcev (ANC) mora biti ≥ 1500 celic/mm3 ter število trombocitov ≥ 100.000 celic/mm3.

Očistek kreatinina mora biti ≥ 45 ml/min.

Celotni bilirubin mora biti ≤ 1,5-kratnika zgornje meje normalnih vrednosti. Alkalna fosfataza (AF), aspartatna aminotransferaza (AST ali SGOT) in alaninska aminotransferaza (ALT ali SGPT) morajo

biti ≤ 3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti. Če so jetra tumorsko prizadeta, so sprejemljive vrednosti alkalne fosfataze, AST in ALT ≤ 5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti.

Prilagajanja odmerkov

Prilagajanja odmerkov na začetku naslednjega ciklusa naj temeljijo na najnižjih hematoloških vrednostih ali na največji nehematološki toksičnosti iz predhodnega ciklusa zdravljenja. Zdravljenje lahko odložimo, da omogočimo zadosten čas za okrevanje. Po okrevanju bolnike ponovno zdravimo z uporabo smernic v Preglednicah 1, 2 in 3, ki veljajo za zdravilo Pemetreksed Lilly, če ga uporabljamo kot edino učinkovino ali v kombinaciji s cisplatinom.

Preglednica 1 - Preglednica za prilagajanje odmerkov zdravila Pemetreksed Lilly (kot edine učinkovine ali v kombinaciji) in cisplatina – Hematološke toksičnosti

Najnižji ANC < 500 /mm3 in najnižje število

75 % predhodnega odmerka

trombocitov 50.000 /mm3

 

(zdravila Pemetreksed Lilly in cisplatina)

Najnižje število trombocitov < 50.000

/mm3 ne

75 % predhodnega odmerka

glede na najnižji ANC

 

(zdravila Pemetreksed Lilly in cisplatina)

Najnižje število trombocitov < 50.000

/mm3 s

50 % predhodnega odmerka

krvavitvijoa, ne glede na najnižji ANC

(zdravila Pemetreksed Lilly in cisplatina)

aTa merila ustrezajo Merilom pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja

(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998), definiciji za CTC stopnjo krvavitve 2.

Če se pri bolnikih razvijejo nehematološke toksičnosti stopnje 3 (z izjemo nevrološke toksičnosti), moramo dajanje zdravila Pemetreksed Lilly prekiniti, dokler se vrednosti ne povrnejo na manjše ali enake, kot jih je imel bolnik pred zdravljenjem. Z zdravljenjem nadaljujemo skladno s smernicami v Preglednici 2.

Preglednica 2 - Preglednica za prilagajanje odmerkov zdravila Pemetreksed Lilly (kot edine učinkovine ali v kombinaciji) in cisplatina – Nehematološke toksičnostia, b

 

Odmerek Pemetreksed

Odmerek cisplatina

 

Lilly (mg/m2)

(mg/m2)

Katerekoli toksičnosti stopnje 3 ali

75 % predhodnega

75 % predhodnega

4, razen vnetja sluznice

odmerka

odmerka

Kakršnakoli diareja, ki potrebuje

75 % predhodnega

75 % predhodnega

hospitalizacijo (ne glede na stopnjo)

odmerka

odmerka

ali diareja stopnje 3 ali 4

 

 

Vnetje sluznice stopnje 3 ali 4

50 % predhodnega

100 % predhodnega

 

odmerka

odmerka

aMerila pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (CTC v2.0; NCI 1998).

bBrez nevrološke toksičnosti.

Priporočene prilagoditve odmerkov zdravila Pemetreksed Lilly in cisplatina v primeru nevrološke toksičnosti so navedene v Preglednici 3. Če opazimo nevrološko toksičnost stopnje 3 ali 4, zdravljenje prekinemo.

Preglednica 3 – Preglednica za prilagajanje odmerkov zdravila Pemetreksed Lilly (kot edine učinkovine ali v kombinaciji) in cisplatina – Nevrotoksičnost

Stopnja CTC a *

Odmerek Pemetreksed Lilly

Odmerek cisplatina

 

(mg/m2)

(mg/m2)

0 – 1

100 % predhodnega odmerka

100 % predhodnega odmerka

 

 

 

100 % predhodnega odmerka

50 % predhodnega odmerka

a *Merila pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (CTC v2.0; NCI 1998).

Zdravljenje z zdravilom Pemetreksed Lilly moramo prekiniti, če bolnik izkusi kakršnokoli hematološko ali nehematološko toksičnost stopnje 3 ali 4 po 2 znižanjih odmerka ali nemudoma, če opazimo nevrološko toksičnost stopnje 3 ali 4.

Starejši

V kliničnih študijah ni kazalo, da bi bili bolniki, stari 65 let ali več, bolj izpostavljeni tveganju za neželene učinke v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let. Znižanja odmerkov, razen tistih, ki so priporočena za vse bolnike, niso potrebna.

Pediatrična populacija

Pri pediatrični populaciji se zdravila Pemetreksed Lilly ne uporablja za zdravljenje malignega plevralnega mezotelioma in nedrobnoceličnega karcinoma pljuč.

Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic (po standardni formuli Cockcrofta in Gaulta ali hitrost glomerulne filtracije, izmerjena z metodo Tc99m-DPTA serumskega očistka)

Pemetreksed se primarno izloča nespremenjen preko ledvic. V kliničnih študijah bolniki z očistkom

kreatinina ≥ 45 ml/min niso potrebovali prilagajanja odmerkov, razen tistih prilagoditev, ki jih priporočamo za vse bolnike. O uporabi pemetrekseda pri bolnikih z očistkom kreatinina, nižjim od 45 ml/min, ni zadostnih podatkov; zato uporabe pemetrekseda ne priporočamo (glejte poglavje 4.4).

Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter

Ugotovili niso nobenih razmerij med AST (SGOT), ALT (SGPT), ali celokupnim bilirubinom in farmakokinetiko pemetrekseda. Vendar pa bolnikov z okvarjenim delovanjem jeter, ki se kaže kot bilirubin > 1,5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti in/ali aminotransferaza > 3,0-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (brez zasevkov v jetrih) ali > 5,0-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti

(z zasevki v jetrih), niso posebej preučevali.

Način uporabe

Za previdnostne varnostne ukrepe pri pripravi in dajanju zdravila Pemetreksed Lilly glejte poglavje 6.6.

Zdravilo Pemetreksed Lilly se daje kot 10-minutna intravenska infuzija prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa. Za informacije o rekonstituciji in redčenju zdravila Pemetreksed Lilly pred uporabo glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Dojenje (glejte poglavje 4.6).

Sočasno cepljenje proti rumeni mrzlici (glejte poglavje 4.5).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Pemetreksed lahko zavre delovanje kostnega mozga, kar se kaže kot nevtropenija, trombocitopenija in anemija (ali pancitopenija) (glejte poglavje 4.8). Mielosupresija običajno predstavlja toksičnost za omejitev odmerka. Pri bolnikih moramo biti med zdravljenjem pozorni na morebiten pojav mielosupresije, pemetrekseda pa bolnikom ne smemo dajati, dokler se absolutno število nevtrofilcev

(ANC) ne povrne na ≥ 1500 celic/mm3 ter število trombocitov na ≥ 100.000 celic/mm3. Odmerke v naslednjih ciklusih nižamo na podlagi najnižjega ANC, števila trombocitov ter največje nehematološke toksičnosti iz prejšnjega ciklusa (glejte poglavje 4.2).

Poročali so o povprečno manjši toksičnosti ter znižanju hematoloških in nehematoloških toksičnosti stopnje 3/4, denimo nevtropeniji, febrilni nevtropeniji ter okužbi z nevtropenijo stopnje 3/4, kadar so pred zdravljenjem dajali folno kislino in vitamin B12. Zato moramo vsem bolnikom, zdravljenim s pemetreksedom, naročiti, naj jemljejo folno kislino in vitamin B12 kot preprečevalni ukrep za zmanjšanje toksičnosti, povezane z zdravljenjem (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih, ki pred zdravljenjem niso prejemali kortikosteroidov, so poročali o kožnih reakcijah.

Predhodno zdravljenje z deksametazonom (ali drugim ustreznim kortikosteroidom) lahko zmanjša incidenco in resnost kožnih reakcij (glejte poglavje 4.2).

Zadostnega števila bolnikov z očistkom kreatinina pod 45 ml/min niso preučili. Zato uporabe pemetrekseda pri bolnikih z očistkom kreatinina < 45 ml/min ne priporočamo (glejte poglavje 4.2).

Bolniki z blagim do zmernim popuščanjem delovanja ledvic (očistek kreatinina od 45 do 79 ml/min) naj se izogibajo jemanju nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID), denimo, ibuprofena in acetilsalicilne kisline (> 1,3 g dnevno) 2 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.5).

Pri bolnikih z blagim do zmernim popuščanjem delovanja ledvic, ki jih lahko zdravimo s pemetreksedom, naj se jemanje NSAID-ov z dolgimi razpolovnimi časi izločanja prekine vsaj za 5 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še vsaj za 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.5).

Poročali so o resnih ledvičnih primerih, vključno z akutno ledvično odpovedjo, s pemetreksedom samim ali v povezavi z drugimi kemoterapevtiki. Mnogi bolniki, pri katerih so se le-ti pojavili, so imeli v osnovi dejavnike tveganja za razvoj ledvičnih primerov, vključno z dehidracijo ali že prej obstoječo hipertenzijo ali diabetesom.

Učinek tekočine tretjega prostora, denimo plevralnega izliva ali ascitesa, na pemetreksed ni popolnoma opredeljen. V študiji pemetrekseda so v fazi II pri 31 bolnikih s solidnim tumorjem in stabilno tekočino tretjega prostora pokazali, da ni razlike med normalno koncentracijo v plazmi ali očistkom, doseženo glede na odmerek pemetrekseda, v primerjavi z bolniki brez zaloge tekočine tretjega prostora. Zato je pred zdravljenjem s pemetreskedom vredno premisliti o drenaži tekočine tretjega prostora, čeprav to morda ni potrebno.

Kot posledico toksičnosti pemetrekseda v kombinaciji s cisplatinom za prebavila so opažali hudo dehidracijo. Zato moramo bolnike pred prejemanjem terapije in/ali po njej ustrezno hidrirati, prejeti morajo zadostno antiemetično zdravljenje.

Občasno so v kliničnih študijah pemetrekseda, običajno ob sočasnem dajanju z drugo citotoksično učinkovino, poročali o resnih srčnožilnih dogodkih, vključno z miokardnim infarktom in možganskožilnimi dogodki. Večina bolnikov, pri katerih so take dogodke opažali, je imela v preteklosti srčnožilne dejavnike tveganja (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih z rakom je delovanje imunskega sistema pogosto oslabljeno. Zato odsvetujemo uporabo živih oslabljenih cepiv (glejte poglavje 4.3 in 4.5).

Pemetreksed lahko ima gensko škodljive učinke. Spolno zrelim moškim odsvetujemo zaploditev otroka v času zdravljenja in še 6 mesecev zatem. Priporočamo ukrepe prosti zanositvi ali vzdržnost. Zaradi možnosti, da zdravljenje s pemetreksedom povzroči trajno neplodnost, naj se moški pred začetkom zdravljenja posvetujejo o shranjevanju semena.

Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja s pemetreksedom uporabljati učinkovito kontracepcijo

(glejte poglavje 4.6).

Poročali so o primerih radiacijske pljučnice pri bolnikih, ki so jih zdravili z radiacijo pred, med ali po zdravljenju s pemetreksedom. Pri teh bolnikih je potrebna posebna pozornost in previdnost pri uporabi drugih radiosenzitirajočih učinkovin.

Poročali so o radiacijskem izpuščaju pri bolnikih, ki so se zdravili z radioterapijo pred tedni ali leti.

Pomožne snovi

Pemetreksed Lilly 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na vialo, kar v bistvu pomeni, da je »brez natrija«.

Pemetreksed Lilly 500 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

To zdravilo vsebuje približno 54 mg natrija na vialo. To morajo upoštevati bolniki, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Pemetreksed se izloča predvsem preko ledvic nespremenjen s tubulno sekrecijo in v manjšem obsegu z glomerulno filtracijo. Sočasno dajanje nefrotoksičnih zdravil (denimo, aminoglikozidov, diuretikov zanke, spojin platine, ciklosporina) lahko potencialno povzroči zakasnjeni očistek pemetrekseda. To kombinacijo moramo uporabljati previdno. Po potrebi moramo skrbno spremljati očistek kreatinina.

Sočasno dajanje snovi, ki se tudi izločajo s tubulno sekrecijo (denimo, probenecid, penicilin), lahko potencialno povzroči zakasnjeni očistek pemetrekseda. Pri sočasnem dajanju teh zdravil s pemetreksedom je potrebna previdnost. Po potrebi moramo skrbno spremljati očistek kreatinina.

Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina ≥ 80 ml/min) lahko visoki odmerki nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID-i, denimo, ibuprofen > 1600 mg dnevno) in acetilsalicilna

kislina v visokih odmerkih (≥ 1,3 g dnevno) zmanjšajo eliminacijo pemetrekseda in tako lahko povečajo pojavnost neželenih učinkov pemetrekseda. Zato je pri dajanju visokih odmerkov NSAID-ov ali acetilsalicilne kisline sočasno s pemetreksedom bolnikom z normalnim delovanjem ledvic (očistek

kreatinina ≥ 80 ml/min) potrebna previdnost.

Pri bolnikih z blagim do zmernim popuščanjem delovanja ledvic (očistek kreatinina 45 - 79 ml/min) se moramo izogibati sočasnemu dajanju pemetrekseda z NSAID-i (denimo, ibuprofenom) ali acetilsalicilno kislino v visokih odmerkih 2 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.4).

Ker ni podatkov o možnem medsebojnem delovanju pemetrekseda in NSAID-ov z daljšimi razpolovnimi časi, denimo, piroksikama ali rofekoksiba, moramo sočasno dajanje NSAID-ov s pemetreksedom pri bolnikih z blagim do zmernim popuščanjem delovanja ledvic prekiniti vsaj za 5 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še vsaj za 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.4). Če je sočasno dajanje NSAID-ov potrebno, je pri bolnikih potrebno skrbno spremljati toksičnost, predvsem mieolosupresijo in gastrointestinalno toksičnost.

Pemetreksed je podvržen omejeni jetrni presnovi. Izsledki študij in vitro s človeškimi jetrnimi mikrosomi so pokazali, da za pemetreksed ne pričakujemo, da bi povzročil klinično pomembno zaviranje presnovnega očistka zdravil, ki se presnavljajo s CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 in CYP1A2.

Medsebojna delovanja, ki so skupna vsem citotoksičnim zdravilom

Zaradi povečanega tveganja za trombozo pri bolnikih z rakavim obolenjem pogosto uporabljamo antikoagulacijsko zdravljenje. Velika različnost med posamezniki v koagulacijskem statusu v času bolezni ter možnost medsebojnega delovanja med peroralnimi antikoagulacijskimi učinkovinami ter kemoterapijo proti raku zahtevata povečano pogostnost spremljanja INR (International Normalised Ratio), če se odločimo za zdravljenje bolnika s peroralnimi antikoagulacijskimi učinkovinami.

Kontraindicirana sočasna uporaba: Cepivo proti rumeni mrzlici: tveganje za smrtno generalizirano bolezen po cepljenju (glejte poglavje 4.3).

Odsvetovana sočasna uporaba: Živa oslabljena cepiva (razen proti rumeni mrzlici, za katero je sočasna uporaba kontraindicirana): tveganje za sistemsko, potencialno smrtno bolezen. Tveganje je povečano pri ljudeh, ki imajo že zaradi svoje osnovne bolezni oslabljeno delovanje imunskega sistema.

Uporabite inaktivirano cepivo, če to obstaja (poliomielitis) (glejte poglavje 4.4).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja s pemetreksedom uporabljati učinkovito kontracepcijo. Pemetreksed ima lahko genetsko škodljive učinke. Spolno zrelim moškim odsvetujemo zaploditev otroka v času zdravljenja in še 6 mesecev zatem. Priporočamo zaščito proti zanositvi ali vzdržnost.

Nosečnost

Podatkov o uporabi pemetrekseda pri nosečnicah ni, a za pemetreksed, kot za druge anti-metabolite, sumimo, da povzroča resne prirojene okvare, če ga dajemo med nosečnostjo. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Pemetrekseda med nosečnostjo ne smemo uporabljati, če to ni neobhodno potrebno, uporabimo pa ga le po skrbni preučitvi potreb matere in tveganja za plod (glejte poglavje 4.4).

Dojenje

Ni znano, ali se pemetreksed izloča v materino mleko, in neželenih reakcij za dojenčka ne moremo izključiti. Dojenje je treba med zdravljenjem s pemetreksedom prekiniti (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Zaradi možnosti, da zdravljenje s pemetreksedom povzroči trajno neplodnost, naj se moški pred začetkom zdravljenja posvetujejo o shranjevanju sperme.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. Vendar pa so poročali, da lahko pemetreksed povzroči utrujenost. Zato je treba bolnike opozoriti, da naj ne vozijo in upravljajo strojev, če se pojavi utrujenost.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so pri uporabi pemetrekseda, tako v primeru monoterapije kot v kombinaciji z drugimi zdravili, najpogosteje poročali, so bili povezani z zavrtjem delovanja kostnega mozga, kar se je izrazilo kot anemija, nevtropenija, levkopenija, trombocitopenija; in s toksičnostjo za prebavila, kar se je izrazilo kot anoreksija, slabost, bruhanje, diareja, zaprtje, faringitis, mukozitis in stomatitis.

Drugi neželeni učinki vključujejo toksičnost za ledvice, povišane aminotransferaze, alopecijo, utrujenost, dehidracijo, izpuščaj, okužbo/sepso in nevropatijo. Redkeje opaženi učinki so Stevens- Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza.

V tabeli prikazani neželeni učinki

Spodnja preglednica navaja pogostnost in hudost neželenih učinkov, o katerih so poročali pri > 5 % 168 bolnikov z mezoteliomom, ki so jih naključno razporedili, da so prejemali cisplatin in pemetreksed, ter pri 163 bolnikov z mezoteliomom, ki so jih naključno dodelili v skupino, ki je prejemala le eno učinkovino, cisplatin. V obeh vejah zdravljenja so bolniki, ki pred tem še niso prejeli kemoterapije, prejemali dopolnilno folno kislino in vitamin B12.

Pogostnosti so določene kot: zelo pogosto (≥ 1/10), pogosto (≥ 1/100 do < 1/10), občasno (≥ 1/1000 do < 1/100), redko (≥ 1/10.000 do < 1/1000), zelo redko (<1/10.000) in ni znano (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

 

 

Organski

 

 

Pogostnost

 

 

Dogodek*

 

 

Pemetreksed/cisplati

 

Cisplatin

 

 

 

sistem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N = 168)

(N = 163)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Toksičnost

 

Toksičnost

Toksičnost

Toksičnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vseh

 

stopnje

vseh

stopnje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stopenj

 

3 - 4

 

stopenj

3 - 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

(%)

 

 

 

Bolezni krvi

 

Zelo

 

Znižani

56,0

 

23,2

 

13,5

3,1

 

 

 

in

 

pogosto

 

nevtrofilci/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

limfatičnega

 

 

 

 

granulociti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

Znižani

53,0

 

14,9

 

16,6

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

levkociti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Znižan

26,2

 

4,2

 

10,4

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoglobin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Znižani

23,2

 

5,4

 

8,6

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombociti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne in

 

Pogosto

 

Dehidracija

6,5

 

4,2

 

0,6

0,6

 

 

 

prehranske

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

motnje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

Zelo

Nevropatija-

10,1

 

0,0

 

9,8

0,6

 

 

 

živčevja

 

pogosto

senzorična

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pogosto

Motnje okusa

7,7

 

0,0***

 

6,1

0,0***

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Očesne

 

Pogosto

Konjunktivitis

5,4

 

0,0

 

0,6

0,0

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

Zelo

Diareja

16,7

 

3,6

 

8,0

0,0

 

 

 

prebavil

 

pogosto

Bruhanje

56,5

 

10,7

 

49,7

4,3

 

 

 

 

 

 

 

 

Stomatitis/

23,2

 

3,0

 

6,1

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

Faringitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Slabost

82,1

 

11,9

 

76,7

5,5

 

 

 

 

 

 

 

 

Anoreksija

20,2

 

1,2

 

14,1

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaprtje

11,9

 

0,6

 

7,4

0,6

 

 

 

 

 

 

Pogosto

Dispepsija

5,4

 

0,6

 

0,6

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože

 

Zelo

Izpuščaj

16,1

 

0,6

 

4,9

0,0

 

 

 

in podkožja

 

pogosto

Alopecija

11,3

 

0.0***

 

5,5

0.0***

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

Zelo

 

Povišan

10,7

 

0,6

 

9,8

1,2

 

 

 

 

 

 

pogosto

 

kreatinin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Znižan očistek

16,1

 

0,6

 

17,8

1,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kreatinina**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Splošne

 

Zelo

Utrujenost

47,6

 

10,1

 

42,3

9,2

 

 

 

težave in

 

pogosto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

spremembe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

na mestu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aplikacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Glejte CTC Nacionalnega inštituta za rakava obolenja, različico 2, za vsako stopnjo toksičnosti, razen izraza “znižan očistek kreatinina”.

** izhaja iz izraza “ledvični/sečila drugo”.

***V skladu z CTC Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (v2.0; NCI 1998), motnje okusa in alopecija morata biti poročana kot stopnja 1 ali 2.

Za namen te preglednice smo uporabili »cut off« 5 % za vključitev vseh dogodkov, kjer je poročevalec upošteval možno povezavo s pemetreksedom ali cisplatinom.

Klinično pomembne CTC toksičnosti, o katerih so poročali pri > 1 % in ≤ 5 % bolnikov, ki so jih naključno dodelili v skupino, ki je prejemala cisplatin in pemetreksed, vključujejo: odpoved ledvic, okužbo, pireksijo, febrilno nevtropenijo, povišane AST, ALT in GGT, koprivnico in bolečino v prsnem košu.

Klinično pomembne CTC toksičnosti, o katerih so poročali pri < 1 % bolnikov, ki so jih naključno dodelili v skupino, ki je prejemala cisplatin in pemetreksed, vključujejo aritmijo in motorično nevropatijo.

Spodnja preglednica podaja pogostnost in resnost neželenih učinkov, o katerih so poročali pri > 5 % od 265 bolnikov, ki so jih naključno razporedili, da so prejemali eno učinkovino pemetreksed z dopolniloma folno kislino in vitaminom B12, ter pri 276 bolnikih, ki so jih naključno dodelili v skupino, ki je prejemala le eno učinkovino, docetaksel. Vsi bolniki so imeli postavljeno diagnozo lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega karcinoma pljuč ter so v preteklosti prejemali kemoterapijo.

 

Organski

 

 

Pogostnost

 

 

Dogodek *

 

 

Pemetreksed

 

 

Docetaksel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistem

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 265

 

 

N = 276

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Toksičnost

Toksičnost

 

 

Toksičnost

Toksičnos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vseh

stopnje

 

 

vseh

t stopnje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stopenj

3 – 4

 

 

stopenj

3 – 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

(%)

 

 

(%)

(%)

 

 

 

Bolezni krvi

 

Zelo pogosto

 

Znižani

10,9

5,3

 

45,3

40,2

 

 

 

in

 

 

 

 

nevtrofilci/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

limfatičnega

 

 

 

 

granulociti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

Znižani

12,1

4,2

 

34,1

27,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

levkociti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Znižan

19,2

4,2

 

22,1

4,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoglobin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pogosto

 

Znižani

8,3

1,9

 

1,1

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombociti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

Zelo pogosto

 

Diareja

12,8

0,4

 

24,3

2,5

 

 

 

prebavil

 

 

 

 

Bruhanje

16,2

1,5

 

12,0

1,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stomatitis/

14,7

1,1

 

17,4

1,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Faringitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Slabost

30,9

2,6

 

16,7

1,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anoreksija

21,9

1,9

 

23,9

2,5

 

 

 

 

 

 

Pogosto

 

Zaprtje

5,7

0,0

 

4.0

0,0

 

 

 

Bolezni

 

Pogosto

 

Povišanje

7,9

1,9

 

1,4

0,0

 

 

 

jeter,

 

 

 

 

SGPT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

žolčnika in

 

 

 

 

(ALT)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

žolčevodov

 

 

 

 

Povišanje

6,8

1,1

 

0,7

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SGOT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(AST)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože

 

Zelo pogosto

 

Izpuščaj/

14,0

0,0

 

6,2

0,0

 

 

 

in podkožja

 

 

 

 

luščenje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pogosto

 

Srbenje

6,8

0,4

 

1,8

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alopecija

6,4

0,4**

 

37,7

2,2**

 

 

 

Splošne

 

Zelo pogosto

 

Utrujenost

34,0

5,3

 

35,9

5,4

 

 

 

težave in

 

Pogosto

 

Povišana

8,3

0,0

 

7,6

0,0

 

 

 

spremembe

 

 

 

 

telesna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

na mestu

 

 

 

 

temperatura

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aplikacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Glejte CTC Nacionalnega inštituta za rakava obolenja, različico 2, za vsako stopnjo toksičnosti.

**V skladu z CTC Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (v2.0; NCI 1998), alopecija mora biti poročana kot stopnja 1 ali 2.

Za namen te preglednice smo uporabili »cut off« 5 % za vključitev vseh dogodkov, kjer je poročevalec upošteval možno povezavo s pemetreksedom.

Klinično pomembne CTC toksičnosti, o katerih so poročali pri > 1 % in ≤ 5 % bolnikov, ki so jih naključno dodelili v skupino, ki je prejemala pemetreksed, vključujejo: okužbo brez nevtropenije, febrilno nevtropenijo, alergijsko reakcijo/preobčutljivost, povišan kreatinin, motorično nevropatijo, senzorično nevropatijo, multiformni eritem in bolečino v trebuhu.

Klinično pomembne CTC toksičnosti, o katerih so poročali pri < 1 % bolnikov, ki so jih naključno dodelili v skupino, ki je prejemala pemetreksed, vključujejo supraventrikularne aritmije.

Klinično pomembne laboratorijske toksičnosti stopenj 3 in 4 so bile podobne pri integriranih rezultatih faze 2 treh študij pemetrekseda kot edine učinkovine (n = 164) in faze 3 študije pemetrekseda kot edine učinkovine, opisane zgoraj, z izjemo nevtropenije (12,8 % oziroma 5,3 %) in povišanja alaninske aminotransferaze (15,2 % oziroma 1,9 %). Te razlike so bile verjetno posledica različnih populacij bolnikov, saj so v študijah faze 2 sodelovali bolniki, ki še niso prejemali kemoterapije, in tudi bolnice s karcinomom dojke, ki so v preteklosti prejemale kemoterapijo, s predhodno obstoječimi metastazami v jetrih in/ali nenormalnimi izhodiščnimi vrednostmi testov jetrnega delovanja.

Spodnja preglednica podaja pogostnost in resnost neželenih učinkov, ki so jih ocenili kot možno povezane s študijskim zdravilom, o katerih so poročali pri > 5 % od 839 bolnikov z nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki so naključno prejemali cisplatin in pemetreksed in 830 bolnikov z nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki so naključno prejemali cisplatin in gemcitabin. Vsi bolniki so prejemali študijsko terapijo kot začetno zdravljenje za lokalno napredovali ali metastatski nedrobnocelični karcinom pljuč in bolniki v obeh skupinah zdravljenja so prejemali popolno dopolnilo s folno kislino in vitaminom B12.

 

Organski sistem

 

Pogostnost

Dogodek**

 

Pemetreksed/cisplatin

Gemcitabin/cisplati

 

 

 

 

 

 

N = 839

n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 830

 

 

 

 

 

 

Toksičnost

 

Toksičnost

Toksičnost

Toksič

 

 

 

 

 

 

vseh

 

stopnje

vseh

nost

 

 

 

 

 

 

stopenj

 

3 – 4

stopenj

stopnj

 

 

 

 

 

 

(%)

 

(%)

(%)

e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3 – 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

Bolezni krvi in

 

Zelo

Znižan

 

33,0*

 

5,6*

45,7*

9,9*

 

limfatičnega

 

pogosto

hemoglobin

 

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

Znižani

 

29,0*

 

15,1*

38,4*

26,7*

 

 

 

 

nevtrofilci/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

granulociti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Znižani

 

17,8

 

4,8*

20,6

7,6*

 

 

 

 

levkociti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Znižani

 

10,1*

 

4,1*

26,6*

12,7*

 

 

 

 

trombociti

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni živčevja

 

Pogosto

Nevropatija-

 

8,5*

 

0,0*

12,4*

0,6*

 

 

 

 

Senzorična

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Motnje

 

8,1

 

0,0***

8,9

0,0***

 

 

 

 

okusa

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

 

Zelo

Slabost

 

56,1

 

7,2*

53,4

3,9*

 

 

 

pogosto

Bruhanje

 

39,7

 

6,1

35,5

6,1

 

 

 

 

Anoreksija

 

26,6

 

2,4*

24,2

0,7*

 

 

 

 

Zaprtje

 

21,0

 

0,8

19,5

0,4

 

 

 

 

Stomatitis/

 

13,5

 

0,8

12,4

0,1

 

 

 

 

Faringitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diareja brez

12,4

1,3

12,8

1,6

 

 

kolostomije

 

 

 

 

 

Pogosto

Dispepsija/

5,2

0,1

5,9

0,0

 

 

Zgaga

 

 

 

 

Bolezni kože in

Zelo

Alopecija

11,9*

0,0***

21,4*

0,5***

podkožja

pogosto

 

 

 

 

 

Izpuščaj/

6,6

0,1

8,0

0,5

 

 

luščenje

 

 

 

 

Bolezni sečil

Zelo

Povišan

10,1*

0,8

6,9*

0,5

 

pogosto

kreatinin

 

 

 

 

Splošne težave in

Zelo

Utrujenost

42,7

6,7

44,9

4,9

spremembe na

pogosto

 

 

 

 

 

mestu aplikacije

 

 

 

 

 

 

*P-vrednosti < 0,05 v primerjavi pemetreksed/cisplatin proti gemcitabin/cisplatin, z uporabo Fisherjevega Exact testa.

**Glejte CTC Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (v2.0; NCI 1998), za vsako stopnjo toksičnosti.

***V skladu z CTC Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (v2.0; NCI 1998), alopecija mora biti poročana kot stopnja 1 ali 2.

Za namen te preglednice smo uporabili »cut off« 5 % za vključitev vseh dogodkov, kjer je poročevalec upošteval možno povezavo s pemetreksedom.

Klinično pomembne toksičnosti, o katerih so poročali pri > 1 % in ≤ 5 % bolnikov, ki so jih naključno dodelili v skupino, ki je prejemala pemetreksed, vključujejo: povišanje AST, povišanje ALT, okužbo, febrilno nevtropenijo, odpoved ledvic, pireksijo, dehidracijo, konjuktivitis in znižanje očistka kreatinina.

Klinično pomembne toksičnosti, o katerih so poročali pri < 1 % bolnikov, ki so jih naključno dodelili v skupino, ki je prejemala pemetreksed, vključujejo: povišanje GGT, bolečino v prsnem košu, aritmijo in motorično nevropatijo.

Klinično pomembne toksičnosti glede na spol so bile podobne v celotni populaciji pri bolnikih, ki so prejemali pemetreksed skupaj s cisplatinom.

Spodnja preglednica podaja pogostnost in izraženost neželenih učinkov, ki so jih ocenili kot možno povezane s študijskim zdravilom, o katerih so poročali pri > 5 % od 800 bolnikov z nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki so naključno prejemali pemetreksed kot edino zdravilo, in 402 bolnikov, ki so naključno prejemali placebo v študijah vzdrževalnega zdravljenja samo s pemetreksedom (JMEN: N = 663) ter nadaljevalnega zdravljenja s pemetreksedom (PARAMOUNT: N = 539). Vsi bolniki so imeli diagnozo nedrobnoceličnega pljučnega karcinoma IIIB ali IV. stopnje in so predhodno prejemali kemoterapijo na osnovi platine. Bolniki v obeh skupinah zdravljenja so prejemali popolno dopolnilo s folno kislino in vitaminom B12.

 

Organski

Pogostnost*

 

Dogodek**

Pemetreksed***

 

Placebo***

 

 

sistem

 

 

 

 

N = 800

 

N = 402

 

 

 

 

 

 

Toksičnost

Toksičnost

 

Toksič

 

Toksičnost

 

 

 

 

 

 

vseh

 

stopnje

 

nost

 

stopnje

 

 

 

 

 

 

stopenj

 

3 – 4

 

vseh

 

3 – 4

 

 

 

 

 

 

(%)

 

(%)

 

stopenj

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni

Zelo pogosto

 

Znižan

18,0

 

4,5

 

5,2

 

0,5

 

 

krvi in

 

 

hemoglobin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

limfatičneg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pogosto

 

Znižani

5,8

 

1,9

 

0,7

 

0,2

 

 

 

 

 

levkociti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Znižani

8,4

4,4

0,2

0,0

 

 

 

 

nevtrofilci

 

 

 

 

Bolezni

 

Pogosto

 

Nevropatija

7,4

0,6

5,0

0,2

živčevja

 

 

 

- senzorna

 

 

 

 

Bolezni

 

Zelo pogosto

 

Slabost

17,3

0,8

4,0

0,2

prebavil

 

 

 

Anoreksija

12,8

1,1

3,2

0,0

 

 

Pogosto

 

Bruhanje

8,4

0,3

1,5

0,0

 

 

 

 

Mukozitis/

6,8

0,8

1,7

0,0

 

 

 

 

Stomatitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

Pogosto

 

Povišanje

6,5

0,1

2,2

0,0

jeter,

 

 

 

SGPT

 

 

 

 

žolčnika in

 

 

 

(ALT)

 

 

 

 

žolčevodov

 

 

 

Povišanje

5,9

0,0

1,7

0,0

 

 

 

 

SGOT

 

 

 

 

 

 

 

 

(AST)

 

 

 

 

Bolezni

 

Pogosto

 

Izpuščaj/luš

8,1

0,1

3,7

0,0

kože in

 

 

 

čenje

 

 

 

 

podkožja

 

 

 

 

 

 

 

 

Splošne

 

Zelo pogosto

 

Utrujenost

24,1

5,3

10,9

0,7

težave in

 

 

 

 

 

 

 

 

spremembe

 

 

 

 

 

 

 

 

na mestu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pogosto

 

Bolečina

7,6

0,9

4,5

0,0

aplikacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Edem

5,6

0,0

1,5

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

Pogosto

 

Bolezni

7,6

0,9

1,7

0,0

sečil

 

 

 

sečil****

 

 

 

 

Okrajšave: ALT = alaninska aminotransferaza; AST = aspartatna aminotransferaza; CTCAE = običajni terminološki kriteriji za neželene učinke; NCI = nacionalni inštitut za rakava obolenja; SGOT = serumska glutamat oksalocetna aminotransferaza; SGPT = serumska glutamat piruvična aminotransferaza.

*Definicija pogostnosti: Zelo pogosto - > 10 %; Pogosto - > 5 % in < 10 %. Za namen te preglednice smo uporabili »cut off« 5 % za vključitev vseh dogodkov, kjer je poročevalec upošteval možno povezavo s pemetreksedom.

**Glejte CTC Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (verzija 3.0; NCI 2003), za vsako stopnjo toksičnosti. Prikazana pogostnost navedb je skladna s CTCAE, verzija 3.0.

***Skupna preglednica neželenih učinkov združuje rezultate študij vzdrževalnega zdravljenja samo s pemetreksedom JMEN (N = 663) in nadaljevalnega zdravljenja s pemetreksedom (PARAMOUNT: N = 539).

****Skupni izraz vključuje povišan kreatinin v serumu/krvi, znižano stopnjo glomerulne filtracije, ledvično odpoved in ledvice/sečila - drugo.

Klinično pomembne toksičnosti, o katerih so poročali pri > 1 % in ≤ 5 % bolnikov, ki so jih naključno dodelili v skupino, ki je prejemala pemetreksed, vključujejo: febrilno nevtropenijo, infekcijo, znižane trombocite, diarejo, zaprtje, alopecijo, srbenje, vročino (v odsotnosti nevtropenije), bolezni površine očesa (vključno s konjunktivitisom), povečano solzenje, omotico in motorično nevropatijo.

Klinično pomembne toksičnosti, o katerih so poročali pri < 1 % bolnikov, ki so jih naključno dodelili v skupino, ki je prejemala pemetreksed, vključujejo: alergijsko reakcijo/hipersenzitivnost, multiformni eritem, supraventrikularno aritmijo in pljučno embolijo.

Varnost je bila ocenjena pri bolnikih, ki so bili naključno izbrani za prejemanje pemetrekseda (N = 800). Pojavnost neželenih učinkov so ocenili za bolnike, ki so prejeli ≤ 6 ciklov vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom (N = 519) in jo primerjali z bolniki, ki so prejeli > 6 ciklov pemetrekseda (N = 281). Pri dolgotrajnejši izpostavljenosti so opažali zvečanje neželenih učinkov (vseh stopenj).

Znatno povečanje pojavnosti nevtropenije stopnje 3/4, ki je lahko povezano s preučevanim zdravilom, so opazili pri dolgotrajnejši izpostavljenosti pemetreksedu (≤ 6 ciklov: 3,3 %, > 6 ciklov: 6,4 %: p = 0,046). Pri drugih posameznih neželenih učinkih stopnje 3/4/5 pa ni bilo zaznati statistično značilnih razlik pri dolgotrajnejši izpostavljenosti.

Občasno so v kliničnih študijah pemetrekseda, običajno ob sočasnem dajanju z drugo citotoksično učinkovino, poročali o resnih srčnožilnih in možganskožilnih dogodkih, vključno z miokardnim infarktom, angino pektoris, cerebrovaskularnim insultom in prehodnimi ishemičnimi atakami. Večina bolnikov, pri katerih so take dogodke opažali, je imela v preteklosti srčnožilne dejavnike tveganja.

Med kliničnimi študijami s pemetreksedom so poročali o redkih primerih potencialno resnega hepatitisa.

V kliničnih preskušanjih s pemetreksedom so redko poročali o pancitopeniji.

V kliničnih preskušanjih so pri bolnikih, ki so jih zdravili s pemetreksedom, občasno poročali o primerih kolitisa (vključno s črevesnimi krvavitvami in krvavitvami iz danke, ki so bile včasih usodne, črevesnimi perforacijami, črevesno nekrozo in vnetjem slepega črevesa).

V kliničnih preskušanjih so pri bolnikih, ki so jih zdravili s pemetreksedom, občasno poročali o primerih intersticijske pljučnice z respiratorno insuficienco, ki so bili včasih usodni.

Pri bolnikih, zdravljenih s pemetreksedom, so poročali o občasnih primerih edema.

V kliničnih preskušanjih s pemetreksedom so občasno poročali o ezofagitisu/radiacijskem ezofagitisu.

V kliničnih preskušanjih s pemetreksedom so pogosto poročali o sepsi, ki je bila včasih usodna.

V nadzoru po uvedbi zdravila na trg so pri bolnikih, ki so jih zdravili s pemetreksedom, poročali o naslednjih neželenih učinkih:

Poročali so o občasnih primerih akutne odpovedi ledvic s pemetreksedom samim ali v povezavi z drugimi kemoterapevtiki (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o občasnih primerih radiacijske pljučnice pri bolnikih, ki so jih zdravili z radiacijo pred, med ali po njihovem zdravljenju s pemetreksedom (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o redkih primerih radiacijskega izpuščaja pri bolnikih, ki so se v preteklosti zdravili z radioterapijo (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o občasnih primerih periferne ishemije, ki je včasih vodila v nekrozo okončin.

Poročali so o redkih primerih buloznih stanj, kot sta Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza, ki so bila v nekaterih primerih usodna.

Pri bolnikih, ki so se zdravili s permetreksedom, so redko poročali o imunsko pogojeni hemolitični anemiji.

Poročali so o redkih primerih anafilaktičnega šoka.

Poročali so o eritematoznem edemu, ki se je pojavljal predvsem v spodnjih okončinah, z neznano pogostnostjo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Poročani simptomi prevelikega odmerjanja vključujejo nevtropenijo, anemijo, trombocitopenijo, vnetje sluznic, senzorno polinevropatijo in izpuščaj. Pričakovani zapleti prevelikega odmerjanja vključujejo zavrtje delovanja kostnega mozga, kar se kaže kot nevtropenija, trombocitopenija in anemija. Poleg tega lahko opazimo okužbo s povišano telesno temperaturo ali brez nje, diarejo in/ali vnetje sluznic. V primeru suma na preveliko odmerjanje moramo spremljati bolnikovo krvno sliko, po potrebi naj prejema podporno zdravljenje.

Pri zdravljenju prevelikega odmerjanja pemetrekseda velja razmisliti o uporabi kalcijevega folinata /folinične kisline.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, zaviralci celične presnove (antimetaboliti), analogi folne kisline, oznaka ATC: L01BA04

Pemetreksed Lilly (pemetreksed) je večtarčno protirakavo antifolatno zdravilo, ki deluje s porušenjem ključnih presnovnih procesov, odvisnih od folata, ki so nujni za podvajanje celic.

Študije in vitro so pokazale, da se pemetreksed vede kot večtarčni antifolat z zaviranjem timidilatne sintaze (TS), dihidrofolatne reduktaze (DHFR) in glicinamidne ribonukleotidne formiltransferaze

(GARFT), ki so ključni od folata odvisni encimi za de novo biosintezo timidinskih in purinskih nukleotidov. Pemetreksed pride v celice s prenašalcem reduciranega folata in tudi preko membranskih transportnih sistemov folat vezavne beljakovine. Ko je enkrat v celici, se pemetreksed hitro in učinkovito pretvori z encimom folilpoliglutamatno sintetazo v poliglutamatne oblike. Poliglutamatne oblike se zadržujejo v celicah in so še močnejši zaviralci TS in GARFT. Poliglutamacija je proces, odvisen od časa in koncentracije, ki se dogaja v tumorskih celicah, in v manjšem obsegu v normalnih tkivih. Poliglutamirani presnovki imajo podaljšani znotrajcelični razpolovni čas, kar povzroči podaljšano delovanje zdravila v malignih celicah.

Klinična učinkovitost

Mezoteliom

EMPHACIS, multicentrična, randomizirana, enojno slepa študija faze 3 pemetrekseda skupaj s cisplatinom v primerjavi s cisplatinom pri bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, ki v preteklosti še niso prejemali kemoterapije, je pokazala, da so imeli bolniki, zdravljeni s pemetreksedom in cisplatinom, klinično pomembno prednost 2,8-mesečne mediane preživetja pred bolniki, ki so prejemali samo cisplatin.

V trajanju študije so bolnikom uvedli v terapijo nizke odmerke dopolnilne folne kisline in vitamina B12, za zmanjšanje toksičnosti. Primarno analizo te študije so opravili na populaciji vseh bolnikov, ki so bili naključno dodeljeni v vejo zdravljenja, kjer so prejemali zdravilo v preskušanju (randomizirani in zdravljeni). Analizo podskupin so opravili pri bolnikih, ki so prejemali dopolnilna folno kislino in vitamin B12 celoten čas trajanja zdravljenja v študiji (popolno dopolnjevanje). Izsledki teh analiz učinkovitosti so povzeti v spodnji preglednici:

Učinkovitost pemetrekseda skupaj s cisplatinom v primerjavi s cisplatinom pri malignem plevralnem mezoteliomu

 

Randomizirani in zdravljeni

Bolniki s popolnim

 

bolniki

dopolnjevanjem

Parameter učinkovitosti

Pemetreksed

Cisplatin

Pemetreksed

Cisplatin

 

/ cisplatin

 

/ cisplatin

 

 

(N = 226)

(N = 222)

(N = 168)

(N = 163)

Mediana skupnega preživetja (meseci)

12,1

9,3

13,3

10,0

(95 % IZ)

(10,0 - 14,4)

(7,8 - 10,7)

(11,4 - 14,9)

(8,4 - 11,9)

Log Rank p-vrednost*

0,020

0,051

Mediana časa do napredovanja

5,7

3,9

6,1

3,9

tumorja (meseci)

 

 

 

 

(95 % IZ)

(4,9 - 6,5)

(2,8 - 4,4)

(5,3 - 7,0)

(2,8 - 4,5)

Log Rank p-vrednost*

0,001

0,008

Čas do neuspeha zdravljenja (meseci)

4,5

2,7

4,7

2,7

(95 % IZ)

(3,9 - 4,9)

(2,1 - 2,9)

(4,3 - 5,6)

(2,2 - 3,1)

Log Rank p-vrednost*

0,001

0,001

Skupna stopnja odziva**

41,3 %

16,7 %

45,5 %

19,6 %

(95 % IZ)

(34,8 - 48,1)

(12,0 - 22,2)

(37,8 - 53,4)

(13,8 - 26,6)

Fisherjeva točna p-vrednost*

< 0,001

< 0,001

Okrajšava: IZ = interval zaupanja

 

 

 

 

*p-vrednost se nanaša na primerjavo med vejama zdravljenja.

**V veji zdravljenja s pemetreksedom/cisplatinom, randomizirani in zdravljeni (N = 225) ter s popolnim dopolnjevanjem (N = 167).

Z uporabo Lestvice simptomov pljučnega raka (Lung Cancer Symptom Scale) so pokazali statistično značilno izboljšanje klinično pomembnih simptomov (bolečina in dispneja), povezanih z malignim plevralnim mezoteliomom v veji zdravljenja s pemetreksedom/cisplatinom (212 bolnikov) v primerjavi z vejo zdravljenja s cisplatinom samim (218 bolnikov). Opažali so tudi statistično značilne razlike v testih pljučnega delovanja. Razlikovanje med vejama zdravljenja je bilo doseženo z izboljšanjem delovanja pljuč v veji zdravljenja s pemetreksedom/cisplatinom in poslabšanjem pljučnega delovanja s časom v kontrolni veji preskušanja.

O bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, zdravljenih samo s pemetreksedom, so na voljo le omejeni podatki. Pemetreksed kot edino učinkovino so preučevali v odmerku 500 mg/m2 pri 64 bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, ki predhodno še niso prejemali kemoterapije.

Povprečna stopnja odzivnosti je bila 14,1 %.

NSCLC, zdravljenje drugega izbora

Multicentrična, randomizirana študija faze 3 z znanim zdravilom, kjer so preskušali pemetreksed v primerjavi z docetakselom pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC po predhodni kemoterapiji, je pokazala mediano časa preživetja 8,3 mesece pri bolnikih, zdravljenih s pemetreksedom (Populacija z namenom zdraviti n = 283), in 7,9 mesecev pri bolnikih, zdravljenih z docetakselom (NZ n = 288). Predhodna kemoterapija ni vključevala pemetrekseda. Analiza vpliva histologije NSCLC glede učinka zdravljenja na skupno preživetje je bila prednostna za pemetreksed proti docetakselu pri tistih, ki nimajo pretežno luskaste histologije (n = 399, 9,3 proti 8,0 mesecev, prilagojen RT = 0,78; 95 % IZ = 0,61-1,00, p = 0,047) in je bila prednostna za docetaksel za luskasto celično histologijo karcinoma (n = 172, 6,2 proti 7,4 mesecev, prilagojen RT = 1,56; 95 % IZ = 1,08- 2,26, p = 0,018). Za varnostni profil pemetrekseda niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških podskupin.

Omejeni klinični podatki iz ločeno randomiziranih, kontroliranih preskušanj faze 3, nakazujejo, da so podatki o učinkovitosti (skupno preživetje, preživetje brez napredovanja) za pemetreksed podobni med bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni z doksatakselom (n = 41) in bolniki, ki niso prejeli predhodnega zdravljenja z doksatakselom (n = 540).

Učinkovitost pemetrekseda v primerjavi z docetakselom pri NSCLC - Populacija NZ

 

Pemetreksed

 

Docetaksel

Čas preživetja (meseci)

(n = 283)

 

(n = 288)

Mediana (m)

8,3

7,9

95 % IZ za mediano

(7,0 - 9,4)

(6,3 - 9,2)

RT

 

0,99

95 % IZ za RT

(0,82 - 1,20)

Prednostna p-vrednost (RT)

 

0,226

Preživetje brez napredovanja (meseci)

(n = 283)

 

(n = 288)

Mediana

2,9

2,9

RT (95 % IZ)

0,97 (0,82 – 1,16)

Čas do neuspeha zdravljenja (Time to treatment

(n = 283)

 

(n = 288)

failure, TTTF – meseci)

 

 

 

Mediana

2,3

2,1

RT (95 % IZ)

0,84 (0,71 - 0,997)

Odziv (n: ustrezen za odziv)

(n = 264)

 

(n = 274)

Stopnja odzivnosti (%) (95 % IZ)

9,1 (5,9 - 13,2)

8,8 (5,7 - 12,8)

Stabilna bolezen (%)

45,8

46,4

Okrajšave: IZ = interval zaupanja; RT = razmerje tveganja; NZ = namen zdraviti; n = velikost populacije.

NSCLC, zdravljenje prvega izbora

Multicentrična, randomizirana, odprta študija faze 3 pemetrekseda skupaj s cisplatinom proti gemcitabinu skupaj s cisplatinom pri bolnikih, ki v preteklosti še niso prejemali kemoterapije, z lokalno napredovalim ali metastatskim (stopnja IIIb ali IV) nedrobnoceličnim karcinomom pljuč (NSCLC), je pokazala, da je kombinacija pemetrekseda skupaj s cisplatinom (Populacija z namenom zdraviti, [NZ] populacija n = 862) dosegla prvotno končno točko in pokazala podobno klinično učinkovitost, kot gemcitabin skupaj s cisplatinom (NZ n = 863) v skupnem preživetju (prilagojeno razmerje tveganja 0,94; 95 % IZ = 0,84-1,05). Vsi vključeni bolniki v tej študiji so imeli ECOG status učinka 0 ali 1.

Prvotna analiza učinkovitosti je bila osnovana na NZ populaciji. Analize občutljivosti glavne končne točke učinkovitosti so ocenili tudi s protokolom kvalificirano (PK) populacijo. Analiza učinkovitosti z uporabo PK populacije je skladna z analizo NZ populacije in podpira prednost PC proti GC.

Preživetje brez napredovanja (PBN) in celokupno razmerje odziva sta bila podobna med vejama zdravljenja: mediana PBN je bila 4,8 mesecev za pemetreksed skupaj s cisplatinom proti 5,1 mesecev za gemcitabin skupaj s cisplatinom (prilagojeno razmerje tveganja 1,04; 95 % IZ 0,94-1,15) in celokupno razmerje odziva je bilo 30,6 % (95 % IZ 27,3-33,9) za pemetreksed skupaj s cisplatinom proti 28,2 % (95 % IZ 25,0-31,4) za gemcitabin skupaj s cisplatinom. PBN podatki so bili delno potrjeni z neodvisnim pregledom (400/1725 bolnikov je bilo naključno izbranih za pregled).

Analiza vpliva histologije NSCLC na skupno preživetje je pokazala klinično ustrezne razlike v preživetju glede na histologijo, glejte preglednico spodaj.

Učinkovitost pemetrekseda skupaj s cisplatinom proti gemcitabinu skupaj s cisplatinom pri prvem izboru nedrobnoceličnega karcinoma pljuč – NZ populacija in histološke podskupine

 

Mediana skupnega preživetja v mesecih

Prilagojeno

 

NZ populacija

 

(95 % IZ)

 

razmerje

Prednost

in histološke

 

 

 

 

tveganja

p-

podskupine

Pemetreksed + cisplatin

Gemcitabin + cisplatin

(RT)

vrednost

 

 

 

 

 

(95 % IZ)

 

NZ populacija

10,3

N = 862

10,3

N = 863

0,94a

0,259

(N = 1725)

(9,8 – 11,2)

 

(9,6 – 10,9)

 

(0,84 – 1,05)

 

Adenokarcinom

12,6

N = 436

10,9

N = 411

0,84

0,033

(N = 847)

(10,7 – 13,6)

 

(10,2 – 11,9)

 

(0,71 – 0,99)

 

Velike celice

10,4

N = 76

6,7

N = 77

0,67

0,027

(N = 153)

(8,6 – 14,1)

 

(5,5 – 9,0)

 

(0,48 – 0,96)

 

Drugo

8,6

N = 106

9,2

N = 146

1,08

0,586

(N = 252)

(6,8 – 10,2)

 

(8,1 – 10,6)

 

(0,81 – 1,45)

 

Luskaste celice

9,4

N = 244

10,8

N = 229

1,23

0,050

(N = 473)

(8,4 – 10,2)

 

(9,5 – 12,1)

 

(1,00 – 1,51)

 

Okrajšave: IZ = interval zaupanja; NZ = namen zdraviti; N = velikost populacije.

aStatistično pomembna za prednost, s celotnim intervalom zaupanja za RT znatno pod 1,17645 mejo prednosti (p < 0,001).

Kaplan Meier-jeva grafa skupnega preživetja glede na histologijo

Verjetnost preživetja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Adenokarcinom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PC

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

GC

0.7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas preživetja (meseci)

Verjetnost preživetja

1.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Karcinom velikih celic

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PC

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

GC

0.7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas preživetja (meseci)

Za varnostni profil pemetrekseda niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških podskupin.

Bolniki zdravljeni s pemetreksedom in cisplatinom so potrebovali manj transfuzij (16,4 % proti 28,9 %, p < 0,001), transfuzij rdečih krvničk (16,1 % proti 27,3 %, p < 0,001) in transfuzij krvnih ploščic (1,8 % proti 4,5 %, p = 0,002). Bolniki so potrebovali tudi nižje odmerjanje eritropoetin/darbopoetina (10,4 % proti 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % proti 6,1 %, p = 0,004) in pripravkov z železom (4,3 % proti 7,0 %, p = 0,021).

NSCLC, vzdrževalno zdravljenje JMEN

Multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija faze 3 (JMEN) je primerjala učinkovitost in varnost vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom skupaj z najboljšo suportivno oskrbo (BSC) (n = 441) s placebom skupaj z BSC (n = 222) pri bolnikih z lokalno napredovalim (stopnja IIIB) ali metastatskim (stopnja IV) nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom

(NSCLC), ki po 4 ciklih dvojne terapije prvega izbora s cisplatinom ali karboplatinom v kombinaciji z gemcitabinom, paklitakselom ali docetakselom, ni napredoval. Dvojne terapije prvega izbora s

pemetreksedom niso vključili. Vsi bolniki, vključeni v to študijo, so imeli ECOG status učinka 0 ali 1. Bolniki so prejeli vzdrževalno zdravljenje do napredovanja bolezni. Učinkovitost in varnost so merili od časa randomizacije po zaključku terapije prvega izbora (indukcijske terapije). Bolniki so dobili povprečno 5 ciklov vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom in 3,5 cikle placeba. Skupno 213 bolnikov (48,3 %) je zaključilo ≥ 6 ciklov in skupno 103 bolniki (23,4 %) so zaključili ≥ 10 ciklov zdravljenja s pemetreksedom.

Študija je dosegla svojo primarno končno točko in pokazala statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja v skupini s pemetreksedom glede na skupino s placebom (n = 581, neodvisno pregledana populacija; mediana 4,0 mesece in 2,0 meseca) (razmerje tveganja = 0,60, 95 % CI: 0,49- 0,73, p < 0,00001). Neodvisni pregled posnetkov bolnikov je potrdil izsledke ocen preživetja brez napredovanja s strani raziskovalca. Mediana skupnega preživetja za celotno populacijo (n = 663) je bila 13,4 mesece za skupino s pemetreksedom in 10,6 mesecev za skupino s placebom, razmerje tveganja = 0,79 (95 % CI: 0,65 do 0,95; p = 0,01192).

V skladu z ostalimi študijami pemetrekseda so v študiji JMEN tudi opažali razliko v učinkovitosti glede na histologijo NSCLC. Za bolnike z NSCLC , ki nima pretežno ploščatocelične histologije (n = 430, neodvisno pregledana populacija) je bila mediana preživetja brez napredovanja 4,4 mesece za skupino s pemetreksedom in 1,8 meseca za skupino s placebom, razmerje tveganja = 0,47, 95% CI: 0,37-0,60, p = 0,00001). Mediana skupnega preživetja za bolnike z NSCLC, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (n = 481) je bila 15,5 mesecev za skupino s pemetreksedom in 10,3 mesecev za skupino s placebom (razmerje tveganja = 0,70, 95% CI: 0,56-0,88, p = 0,002). Vključno z indukcijsko fazo je bila mediana skupnega preživetja za bolnike z NSCLC, ki nima pretežno ploščatocelične histologije 18,6 mesecev za skupino s pemetreksedom in 13,6 mesecev za skupino s placebom (razmerje tveganja = 0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p = 0,002).

Rezultati preživetja brez napredovanja in skupnega preživetja pri bolnikih z luskasto celično histologijo ne kažejo prednosti za pemetrekseda nad placebom.

Za varnostni profil pemetrekseda niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških podskupin.

JMEN: Kaplan Meier-jeva grafa preživetja brez napredovanja in skupnega preživetja za pemetreksed v primerjavi s placebom pri bolnikih z NSCLC, ki nima pretežno ploščatocelične histologije:

Preživetje brez napredovanja

Skupno preživetje

Verjetnost preživetja brez napredovanja

1.0

 

pemetreksed

 

1.0

 

 

 

 

pemetreksed

 

0.9

 

 

0.9

 

 

 

 

placebo

 

 

0.8

 

placebo

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.7

 

 

 

preživetja

0.7

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

0.5

 

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

 

0.3

 

 

 

Verjetnost

0.3

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas preživetja brez napredovanja (meseci)

 

 

Čas preživetja (meseci)

 

 

PARAMOUNT

V multicentrični, randomizirani, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji v tretji fazi (PARAMOUNT) so primerjali učinkovitost in varnost nadaljevanja vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom in najboljšo podporno oskrbo (n = 359) s placebom in najboljšo podporno oskrbo

(n =1 80) pri bolnikih z lokalno napredovanim (faza IIIB) ali metastatskim (faza IV) nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima prevladujoče ploščatocelične histologije, ter pri katerih ni bilo napredka po

4 ciklih zdravljenja prve izbire z dubletami pemetrekseda v kombinaciji s cisplatinom. Izmed 939 bolnikov, ki so bili zdravljeni s pemetreksedom in indukcijskim zdravilom cisplatina, je bilo naključno izbranih za vzdrževalno zdravljenje s pemetreksedom ali s placebom. Izmed naključno izbranih bolnikov jih je 44,9 % doseglo popoln/delen odziv in 51,9 % jih je doseglo odziv stabilne bolezni na pemetreksed in indukcijsko zdravilo cisplatina. Bolniki, ki so bili naključno izbrani za vzdrževalno zdravljenje so morali imeti indeks zmogljivosti po ECOG 0 ali 1. Mediana časa od začetka zdravljenja s pemetreksedom in indukcijskim zdravilom cisplatina do začetka vzdrževalnega zdravljenja je bila 2,96 meseca tako v skupini s pemetreksedom, kot v skupini s placebom. Naključno izbrani bolniki so prejemali vzdrževalno zdravljenje do napredovanja bolezni. Učinkovitost in varnost sta bili merjeni od časa randomizacije po zaključku zdravljenja prve izbire (indukcije). Bolniki so prejeli mediano 4 cikle vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom in 4 cikle placeba. Skupno je 169 bolnikov (47,1 %) zaključilo ≥ 6 ciklov vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom, kar predstavlja vsaj 10 polnih ciklov pemetrekseda.

Študija je dosegla svoj primarni ciljni učinek in dokazala statistično pomembno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni v skupini, ki je prejemala pemetreksed, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (n = 472, neodvisno pregledana populacija; mediano 3,9 meseca in 2,6 meseca) (razmerje tveganja=0,64, 95 % CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Neodvisni pregled slik bolnikov je potrdil ugotovitve ocen raziskovalcev o preživetju brez napredovanja bolezni. Za naključno izbrane bolnike, merjeno od začetka zdravljenja s pemetreksedom in indukcijskim zdravljenjem prve izbire s cisplatinom, je bilo mediano preživetje brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca 6,9 meseca za skupino, ki je prejemala pemetreksed, in 5,6 meseca za skupino, ki je prejemala placebo (razmerje tveganja = 0,59 95 % CI = 0,47-0,74).

Po indukcijskem zdravljenju s pemetreksedom skupaj s cisplatinom (4 cikli) je bilo zdravljenje s pemetreksedom statistično boljše od placeba glede skupnega preživetja (mediana 13,9 mesecev v primerjavi z 11,0 meseci, razmerje tveganja = 0,78, 95 % CI = 0,64-0,96, p = 0,0195). V času te končne analize preživetja je bilo živih ali ni bilo na voljo za nadaljnje spremljanje 28,7 % bolnikov v kraku s pemetreksedom, v primerjavi z 21,7 % v kraku s placebom. Relativni učinek zdravljenja s pemetreksedom je bil notranje konsistenten med podskupinami (vključno s stopnjo bolezni, odzivom na indukcijsko zdravljenje, stanjem zmogljivosti po ECOG, kajenjem, spolom, histologijo in starostjo) in podoben tistemu, ki so ga opazili pri neprilagojenih analizah skupnega preživetja in preživetja brez napredovanja bolezni. Stopnji preživetja pri 1 in pri 2 letih pri bolnikih, ki so prejemali pemetreksed sta bili 58 % in 32 %, v primerjavi s 45 % in 21 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Od začetka indukcijskega zdravljenja prve izbire s pemetreksedom skupaj s cisplatinom je bilo mediano skupno preživetje bolnikov 16,9 meseca v kraku s pemetreksedom in 14,0 mesecev v kraku s placebom (razmerje tveganja = 0,78, 95% % CI = 0,64-0,96). Odstotek bolnikov, ki so prejeli zdravljenje po študiji, je bil 64,3 % za pemetreksed in 71,7 % za placebo.

PARAMOUNT:

Kaplan Meier-jev graf preživetja brez napredovanja in skupnega preživetja za nadaljevanje vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom v primerjavi s placebom pri bolnikih z nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (merjeno od randomizacije)

Preživetje brez napredovanja

Skupno preživetje

napredovanja

 

 

placebo

 

 

 

1.0

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

pemetreksed

 

 

0.9

 

 

 

 

 

 

 

 

pemetreksed

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

brezpreživetjaVerjetnost

 

 

 

 

 

preživetjaVerjetnost

0.7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas preživetja brez napredovanja (meseci)

 

 

 

 

Čas preživetja (meseci)

 

 

 

 

Profila varnosti vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom iz obeh študij, JMEN in PARAMOUNT, sta bila podobna.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje pemetreksed, za vse podskupine pediatrične populacije za odobrene indikacije zdravila (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetične lastnosti pemetrekseda po dajanju ene učinkovine so vrednotili pri 426 bolnikih z različnimi malignimi trdnimi tumorji v razponu odmerkov od 0,2 do 838 mg/m2, infundiranih v 10 minutah. Pemetreksed ima volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 9 l/m2. Študije in vitro kažejo, da se pemetreksed približno 81 % veže na plazemske beljakovine. Na vezavo različne stopnje popuščanja delovanja ledvic niso opazno vplivale. Pemetreksed je podvržen omejeni presnovi v jetrih. Pemetreksed se primarno izloča z urinom, 70 % do 90 % danega odmerka najdemo nespremenjenega v urinu v prvih 24 urah po dajanju. In vitro študije so pokazale, da se pemetreksed aktivno izloča z OAT3 (prenašalcem organskih anionov). Celotni sistemski očistek pemetrekseda je 91,8 ml/min, razpolovni čas izločanja iz plazme je 3,5 ur pri bolnikih z normalnim ledvičnim delovanjem (očistek kreatinina 90 ml/min). Variabilnost med bolniki v očistku je zmerna, 19,3 %. Celotna sistemska izpostavljenost pemetreksedu (AUC) ter največja plazemska koncentracija naraščata sorazmerno z odmerkom. Farmakokinetika pemetrekseda ostaja po večih ciklusih zdravljenja enaka.

Na farmakokinetične lastnosti pemetrekseda sočasno dani cisplatin ne vpliva. Peroralno jemanje folne kisline in intramuskularno dopolnjevanje z vitaminom B12 ne vplivata na farmakokinetiko pemetrekseda.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Dajanje pemetrekseda brejim mišim je povzročilo zmanjšano preživetje plodov, zmanjšano maso plodov, nepopolno okostenevanje določenih struktur okostja in shize neba.

Dajanje pemetrekseda mišjim samcem je povzročilo reproduktivno toksičnost z nižjimi stopnjami plodnosti ter atrofijo testisov. V 9-mesečni študiji, ki so jo izvedli na psih pasme beagle tako, da so jim dajali intravenske injekcije v bolusu, so opazovali spremembe na testisih (degeneracija/nekroza seminifernega epitelija). To kaže, da pemetreksed lahko okvari moško plodnost. Plodnosti pri ženskah niso raziskovali.

Pemetreksed ni bil mutagen niti v testu kromosomskih aberacij in vitro na celicah jajčnika kitajskih hrčkov niti v testu Ames. Za pemetreksed so pokazali, da je klastogen v testu mikrojedra in vivo pri miših.

Študij za oceno kancerogenega potenciala pemetrekseda niso opravili.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Manitol (E421)

klorovodikova kislina (za uravnavanje pH-vrednosti) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH-vrednosti)

6.2Inkompatibilnosti

Pemetreksed je fizikalno nekompatibilen z vehikli ki vsebujejo kalcij, vključujoč raztopino Ringerjevega laktata ter Ringerjevo raztopino. Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

Neodprta viala.

3 leta.

Rekonstituirane raztopine in raztopine za infundiranje

Po pripravi, skladni z navodili, rekonstituirane raztopine in raztopine zdravila Pemetreksed Lilly za infundiranje ne vsebujejo nobenih protimikrobnih konzervansov. Kemijsko in fizikalno obstojnost za uporabo pripravljenih raztopin pemetrekseda in raztopin pemetrekseda za infundiranje so pokazali za 24 ur v hladilniku. Z mikrobiološkega vidika je treba izdelek uporabiti nemudoma. Če zdravila, pripravljenega za uporabo, ne uporabimo takoj, je za čase shranjevanja in pogoje pred uporabo

odgovoren uporabnik, in naj bi ne presegali 24 ur pri 2 do 8 °C.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Neodprta viala

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Pemetreksed Lilly 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Steklena viala tipa I z gumijasto zaporko, ki vsebuje 100 mg pemetrekseda.

Pakiranje z 1 vialo.

Pemetreksed Lilly 500 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Steklena viala tipa I z gumijasto zaporko, ki vsebuje 500 mg pemetrekseda.

Pakiranje z 1 vialo.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

1.Pri rekonstituciji in nadaljnjemu redčenju pemetrekseda za intravensko infundiranje uporabljajte aseptično metodo.

2.Izračunajte odmerek in število potrebnih vial zdravila Pemetreksed Lilly. Da omogočimo dajanje označene količine, vsaka viala vsebuje presežek pemetrekseda.

3.Pemetreksed Lilly 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

100-miligramske viale pripravite s 4,2 ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje brez konzervansa, tako dobite raztopino, ki vsebuje 25 mg/ml pemetrekseda.

Pemetreksed Lilly 500 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

500-miligramske viale pripravite z 20 ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje brez konzervansa, tako dobite raztopino, ki vsebuje 25 mg/ml pemetrekseda.

Vsako vialo narahlo vrtite, dokler prašek ni popolnoma raztopljen. Raztopina, ki jo dobite, je bistra, brezbarvna do rumena ali zeleno-rumena, barve v tem razponu ne vplivajo na kakovost zdravila. pH pripravljene raztopine je med 6,6 in 7,8. Raztopino moramo še nadalje redčiti.

4.Ustrezno prostornino rekonstituirane raztopine pemetrekseda moramo še nadalje redčiti do

100 ml z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje brez konzervansa, damo jo kot intravensko infuzijo, ki teče 10 minut.

5.Raztopine pemetrekseda za infundiranje, pripravljene, kot je navedeno zgoraj, so skladne s seti za dajanje in infuzijskimi vrečkami iz polivinilklorida in prevlečenimi s poliolefinom.

6.Videz parenteralnih zdravil moramo pred dajanjem vizualno pregledati, da ne vsebujejo trdnih delcev ali da nimajo spremenjene barve. Če opazite trdne delce, te viale ne uporabite.

7.Raztopine pemetrekseda so namenjene samo enkratni uporabi. Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Previdnostni ukrepi pri pripravi in dajanju

Kot pri drugih potencialno toksičnih učinkovinah za zdravljenje raka je potrebna previdnost pri ravnanju z raztopinami pemetrekseda za infundiranje ter pripravi teh raztopin. Priporočamo uporabo rokavic. Če pride raztopina pemetrekseda v stik s kožo, kožo nemudoma in temeljito sperite z milom in vodo. Če pride raztopina pemetrekseda v stik s sluznico, temeljito sperite z vodo. Pemetreksed ni mehurjevec. Za ekstravazacijo pemetrekseda ni specifičnega antidota. Poročali so o nekaj primerih ekstravazacije pemetrekseda, ki jih raziskovalec ni ocenil kot resne. Ob ekstravazaciji ukrepajte skladno z lokalno ustaljeno prakso kot pri drugih učinkovinah, ki niso mehurjevci.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83

3528 BJ Utrecht

Nizozemska

8.ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET

EU/1/15/1034/001

EU/1/15/1034/002

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 14. september 2015

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o tem zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept