Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pergoveris (follitropin alfa /lutropin alfa) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - G03GA30

Updated on site: 09-Oct-2017

Ime zdravilaPergoveris
ATC kodaG03GA30
Substancafollitropin alfa /lutropin alfa
ProizvajalecMerck Serono Europe Ltd.  

1.IME ZDRAVILA

Pergoveris 150 i.e./75 i.e. prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 150 i.e. (kar ustreza 11 mikrogramom) folitropina alfa* (r-hFSH) in 75 i.e. (kar ustreza 3 mikrogramom) lutropina alfa* (r-hLH).

Po rekonstituciji vsak ml raztopine vsebuje 150 i.e. r-hFSH in 75 i.e. r-hLH na mililiter.

* pridobljen v jajčnih celicah kitajskih hrčkov (CHO), pridobljenih zgenetskim inženiringom.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Prašek: bele do sivo bele liofilizirane pelete

Vehikel: bistra brezbarvna raztopina

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Pergoveris je indicirano za spodbujanje razvoja foliklov pri odraslih ženskah s hudim pomanjkanjem LH in FSH.

V kliničnih preskušanjih so te bolnice opredelili glede na serumsko raven endogenega LH < 1,2 i.e./l.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Pergoveris se mora začeti pod nadzorom zdravnika, ki je izkušen v zdravljenju težav s plodnostjo.

Odmerjanje

Pri ženskah s pomanjkanjem LH in FSH (hipogonadotropni hipogonadizem) je cilj zdravljenja z zdravilom Pergoveris razvoj enega samega dozorelega Graafovega folikla, iz katerega se bo po dajanju humanega horionskega gonadotropina (hCG-ja) sprostil oocit. Zdravilo Pergoveris moramo dajati kot serijo vsakodnevnih injekcij. Ker so te bolnice amenoreične in imajo nizko izločanje endogenega estrogena, se zdravljenje lahko začne kadar koli.

Zdravljenje mora biti prilagojeno individualnemu odzivu bolnice, katerega ovrednotimo z merjenjem velikosti folikla z ultrazvokom in estrogenskega odziva.

Priporočeni režim se začne z eno vialozdravila Pergoveris na dan. Pri uporabi manj kot ene viale na dan, je lahko razvoj foliklov nezadosten zaradi premajhne količine lutropina alfa (glejte poglavje 5.1).

Če se izkaže kot primerno povečanje odmerka FSH, moramo prilagoditev odmerka izvesti po možnosti v 7-14 dnevnih intervalih s povečanji po 37,5 i.e. do 75 i.e. z uporabo pripravka folitropina alfa z dovoljenjem za promet. Sprejemljivo je podaljšanje trajanja stimulacije v katerem koli ciklusu vse do 5 tednov.

Ko je dosežen optimalni odziv, se mora v 24-48 urah po zadnji injekciji zdravila Pergoveris dati eno samo injekcijo z 250 mikrogrami r-hCG ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG. Bolnici svetujemo, da ima spolni odnos na sam dan in dan po tistem, ko je dobila hCG.

Alternativno, se lahko izvede intrauterina oploditev (IUI - Intrauterine Insemination).

Pretehta naj se ali je potrebna podpora lutealne faze, ker pomanjkanje snovi z luteotropno aktivnostjo (LH/hCG) po ovulaciji lahko privede do prezgodnje odpovedi rumenega telesca.

Če pride do pretiranega odziva, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG. Ponovno zdravljenje v naslednjem ciklusu se mora začeti z nižjim odmerkom FSH kot v predhodnem ciklusu.

Posebne populacije

Starejši

Zdravilo Pergoveris ni namenjeno za uporabo pri starejših bolnikih. Varnost in učinkovitost tega zdravila pri starejših bolnikih nista bili dokazani.

Ledvične in jetrne poškodbe

Varnost, učinkovitost in farmakokinetika tega zdravila pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter niso bile dokazane.

Pediatrična populacija

To zdravilo ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji.

Način uporabe

Zdravilo Pergoveris se daje subkutano. Injiciranje prve injekcije se mora izvesti pod neposrednim zdravniškim nadzorom. Prašek je treba rekonstituirati tik pred uporabo s priloženim vehiklom. Samo bolniki, ki so dobro motivirani, ustrezno poučeni in imajo dostop do strokovnega nasveta, si lahko dajejo zdravilo sami.

Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Zdravilo Pergoveris je kontraindicirano pri bolnicah:

s preobčutljivostjo na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

s tumorji hipotalamusa in hipofize;

s povečanjem jajčnikov ali cisto jajčnika, ki ni povezana s policistično boleznijo ovarijev in je neznanega izvora;

z ginekološkimi krvavitvami neznanega izvora;

z ovarijskim, materničnim karcinomom ali karcinomom dojke.

Zdravila Pergoveris se ne sme uporabljati, kadar ni mogoče doseči učinkovitega odziva, kot pri:

primarni odpovedi jajčnikov;

malformaciji spolnih organov, ki niso združljive z nosečnostjo;

fibroidnih tumorjih maternice, ki niso združljivi z nosečnostjo.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zdravilo Pergoveris vsebuje močni gonadotropni učinkovini, ki lahko povzročita blage do hude neželene učinke in ga zato smejo uporabljati samo zdravniki, ki dobro poznajo težave neplodnosti in njihovo obvladovanje.

Zdravljenje z gonadotropini zahteva od zdravnika in drugega zdravstvenega osebja določen čas, kakor tudi razpoložljivost ustrezne opreme za nadzorovanje zdravljenja. Pri ženskah je za varno in učinkovito uporabo zdravila Pergoveris potrebno redno nadzorovanje odziva jajčnikov z ultrazvokom

ali po možnosti z ultrazvokom v kombinaciji z merjenjem serumskih ravni estradiola. Razpon odziva na zdravljenje s FSH/LH se lahko med bolnicami razlikuje, pri nekaterih bolnicah je odziv na dajanje

FSH/LH zelo majhen. Pri ženskah se mora uporabiti najmanjši še učinkoviti odmerek glede na cilj zdravljenja.

Porfirija

Bolnice s porfirijo ali s porfirijo v družinski anamnezi, morajo biti med zdravljenjem z zdravilom Pergoveris skrbno nadzorovane. Pri teh bolnicah lahko zdravilo Pergoveris poveča tveganje za akutni napad. Poslabšanje ali prvi pojav porfirije lahko zahteva prekinitev zdravljenja.

Zdravljenje žensk

Pred začetkom zdravljenja se mora oceniti neplodnost para kot primerno ter ovrednotiti domnevne kontraindikacije za nosečnost. Bolnike je treba še posebej pregledati na hipotiroidizem, adrenokortikalno insuficienco, hiperprolaktinemijo ter jih ustrezno specifično zdraviti.

Pri bolnicah v postopku stimulacije folikularne rasti je povečano tveganje za razvoj hiperstimulacije, ki se lahko kaže kot pretiran estrogenski odziv in razvoj multiplih foliklov.

Sindrom hiperstimulacije jajčnikov (OHSS - Ovarian Hyperstimulation Syndrome)

Določena stopnja povečanja jajčnikov je pričakovan učinek nadzorovane stimulacije jajčnikov. Pogosteje nastopi pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov in običajno izzveni brez zdravljenja.

Za razliko od povečanja jajčnikov brez zapletov je OHSS zdravstveno stanje, ki se lahko izrazi z naraščajočo stopnjo resnosti. Obsega izrazito povečanje jajčnikov, visoko serumsko raven spolnih steroidnih hormonov in povečano prepustnost žil, kar lahko rezultira v nabiranju tekočine v trebušni votlini, plevralni votlini in redko v osrčniku.

V hudih primerih OHSS lahko opazimo naslednje znake: bolečine v trebuhu, povečanje trebuha, hudo povečanje jajčnikov, pridobivanje telesne mase, dispnejo, oligurijo in gastrointestinalne znake vključno s slabostjo, bruhanjem in drisko.

Klinična ocena lahko razkrije hipovolemijo, hemokoncentracijo, elektrolitsko neravnovesje, ascites, hemoperitonej, plevralni izliv, hidrotoraks ali akutno respiratorno stisko in trombembolične dogodke.

Pri hudem OHSS je lahko zelo redek zaplet tudi torzija jajčnikov ali trombembolični dogodki, kot so pljučni embolizem, ishemični cerebrovaskularni insult ali miokardni infarkt.

Neodvisni dejavniki tveganja za razvoj OHSS vključujejo mladost, mršavo telesno maso, sindrom policističnih jajčnikov, večje odmerke eksogenih gonadotropinov, visoke absolutne ali hitro naraščajoče serumske koncentracije estradiola ( > 900 pg/ml ali > 3.300 pmol/l v anovulaciji), predhodnje epizode OHSS in veliko število razvijajočih se ovarijskih foliklov (3 folikle s premerom ≥ 14 mm v anovulaciji).

Upoštevanje priporočenega odmerjanja zdravila Pergoveris in FSH in režima dajanja lahko zmanjšata tveganje hiperstimulacije jajčnikov. Priporočeno je nadzorovanje ciklov stimulacije z ultrazvokom ter meritve estradiola za zgodnje odkrivanje dejavnikov tveganja.

Obstajajo dokazi, da ima hCG pomembno vlogo pri sprožanju OHSS ter da bi bil sindrom hujši in dolgotrajnejši, če bi prišlo do nosečnosti. Zato je v primeru pojava znakov OHSS, kot so ravni estradiola v serumu > 5.500 pg/ml ali > 20.200 pmol/l in/ali skupno ≥ 40 foliklov, priporočljivo, da se opusti dajanje hCG in se bolnici svetuje, da se vzdrži spolnih odnosov ali uporablja mehanska kontracepcijska sredstva najmanj 4 dni. OHSS se lahko razvije hitro (v 24 urah) ali v nekaj dneh v resen zdravstven zaplet. Najpogosteje se pojavi po prekinitvi hormonskega zdravljenja in doseže

maksimum približno sedem do deset dni po zdravljenju. OHSS običajno spontano izzveni ob nastopu menstruacije. Zato je treba bolnice spremljati najmanj dva tedna po dajanju hCG.

Če se pojavi hud OHSS, se mora ukiniti zdravljenje z gonadotropinom, v kolikor še traja. Bolnico se mora sprejeti v bolnišnico in začeti s specifičnim zdravljenjem OHSS. Ta sindrom se pogosteje pojavi pri bolnicah s policističnimi jajčniki.

V primeru domneve tveganja za OHSS je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Torzija jajčnika

O torziji jajčnika so poročali po zdravljenju z ostalimi gonadotropini. To je lahko povezano z ostalimi dejavniki tveganja, kot so OHSS, nosečnost, predhodne operacije v trebušni votlini, torzija jajčnika v anamnezi, predhodna ali trenutna cista jajčnika ali sindrom policističnega jajčnika. Poškodbe jajčnika zaradi slabše prekrvavitve se lahko omeji z zgodnjo diagnozo in takojšnjo detorzijo.

Večplodna nosečnost

Pri bolnicah v postopku indukcije ovulacije, je pogostnost večplodnih nosečnosti in porodov v primerjavi z naravno zanositvijo, povečana. Večino večplodnih zanositev predstavljajo dvojčki. Večplodna nosečnost, zlasti visokega reda, predstavlja povečano tveganje za neželen izid nosečnosti za mater in otroka.

Za zmanjšanje tveganja večplodne nosečnosti, se priporoča skrbno spremljanje ovarijskega odziva. Pred začetkom zdravljenja morajo biti bolnice seznanjene s potencialnim tveganjem večplodnih porodov. V primeru domneve tveganja večplodnih nosečnosti je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Izguba nosečnosti

Pogostnost izgube nosečnosti zaradi spontanega splava ali abortusa je pri bolnicah, ki so v postopku stimulacije folikularne rasti za indukcijo ovulacije, večja kot pri normalni populaciji.

Zunajmaternična nosečnost

Pri ženskah z boleznijo jacevodov v anamnezi, obstaja tveganje zunajmaternične nosečnosti, ne glede na to ali pride do zanositve spontano ali z zdravljenjem neplodnosti. Po postopkih asistirane reprodukcije (ART - Assisted Reproductive Technologies) so poročali o višji prevalenci zunajmaternične nosečnosti v primerjavi s splošno populacijo.

Novotvorbe na reprodukcijskem sistemu

Pri ženskah, ki so se bile v postopku zdravljenja neplodnosti z več zdravili, so poročali o novotvorbah na jajčnikih in drugih delih reprodukcijskega sistema, tako benignih kot malignih. Ni pa še ugotovljeno, ali zdravljenje z gonadotropini povečuje tveganje teh tumorjev pri neplodnih ženskah.

Prirojene malformacije

Prevalenca prirojenih malformacij po ART je lahko rahlo večja kot pri spontanih zanositvah. To se pripisuje razlikam lastnosti staršev (npr. materina starost, lastnosti sperme) in večplodnim nosečnostim.

Trombembolični dogodki

Pri ženskah z nedavno ali trenutno prisotno trombembolično boleznijo ali ženskah s splošno znanimi dejavniki tveganja za trombembolične dogodke, kot so osebna ali družinska anamneza, trombofilija ali huda debelost (indeks telesne mase > 30 kg/m2) lahko zdravljenje z gonadotropini še poveča tveganje.

Pri teh ženskah je treba pretehtati koristi uporabe gonadotropinov glede na tveganje. Vendar pa je

treba omeniti, da tudi nosečnost sama, kot tudi OHSS prinaša povečano tveganje za trombembolične dogodke.

Natrij

Zdravilo Pergoveris vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni „brez natrija“.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zdravila Pergoveris se ne sme dajati v obliki mešanice z drugimi zdravili v isti injekcijski brizgi, razen s folitropinom alfa, za katerega so študije pokazale, da njegovo sočasno dajanje ne spremeni pomembno učinka, stabilnosti, farmakokinetičnih ali farmakodinamičnih lastnosti učinkovin.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Za uporabo zdravila Pergoveris med nosečnostjo ni indikacij. Podatki, zbrani primajhnem številu nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu, ne kažejo na možnost neželenih učinkov folitropina alfa in lutropina alfa na nosečnost, razvoj zarodka ali plodu, porod ali postnatalni razvoj po nadzorovani stimulaciji jajčnikov. Študije na živalih ne kažejo teratogenih učinkov takih gonadotropinov. Za zdravilo Pergoveris ni na voljo kliničnih podatkov od nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu, da bi izključili teratogene učinke zdravila Pergoveris.

Dojenje

Zdravilo Pergoveris ni indicirano med dojenjem.

Plodnost

Zdravilo Pergoveris je indicirano za uporabo pri neplodnosti (glejte poglavje 4.1).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Pergoveris nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali so glavobol, ciste jajčnikov in lokalne reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali razdraženost na mestu injiciranja). Pogosto so poročali o blagem ali zmernem OHSS, ki ga je treba obravnavati kot tveganje, značilno za postopek stimulacije. Hud OHSS je občasen (glejte poglavje 4.4).

Trombembolizem se lahko pojavi zelo redko, običajno v povezavi s hudim OHSS (glejte poglavje 4.4).

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Neželeni učinki so spodaj razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti glede na klasifikacijo MedDRA. Uporabljene so naslednje kategorije pogostnosti: zelo pogosti (≥1/10), pogosti

(≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) , neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Bolezni imunskega sistema

Zelo redki: blage do hude reakcije preobčutljivosti, vključno z anafilaktičnimi reakcijami in

šokom

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol

Žilne bolezni

 

Zelo redki:

trombembolija, običajno povezana s hudim OHSS

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo redki: ponovni izbruhi ali poslabšanje astme

Bolezni prebavil

Pogosti: bolečina v trebuhu, trebušna distenzija, nelagodje v trebuhu, navzea, bruhanje, driska

Motnje reprodukcije in dojk

Zelo pogosti:

ciste jajčnikov

Pogosti:

bolečine v prsnem košu, bolečine v medenici, blag do zmeren OHSS (vključno s

 

povezanimi simptomi)

Občasni:

hud OHSS (vključno s povezanimi simptomi) (glejte poglavje 4.4)

Redki:

zaplet hudega OHSS

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti: blage do resne reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, modrice, oteklina in/ali razdraženost na mestu injiciranja)

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila nanacionalni center za poročanje, ki je naveden vPrilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Simptomi

Učinki prevelikega odmerka zdravila Pergoveris niso znani. Vendar pa lahko pričakujemo pojav sindroma hiperstimulacije jajčnikov, ki je podrobno opisan v poglavju4.4.

Vodenje zdravljenja

Simptomatsko zdravljenje.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: spolni hormoni in zdravila za uravnavanje delovanja spolovil, gonadotropni hormoni; oznaka ATC: G03GA30.

Zdravilo Pergoveris je pripravek z rekombinantnim humanim stimulirajočim hormonom (folitropin alfa, r-hFSH) in rekombinantnim humanim luteinizirajočim hormonom (lutropin alfa, r-hLH), ki sta pridobljena v celicah jajčnika kitajskega hrčka (CHO - Chinese Hamster Ovary) s tehnologijo rekombinantne DNA.

Mehanizem delovanja

V kliničnih preskušanjih z ženskami s hipogonadotropnim hipogonadizmom so potrdili učinkovitost kombinacije folitropina alfa in lutropina alfa.

Pri stimulaciji razvoja foliklov pri ženskah brez ovulacije s pomankanjem LH in FSH, je primarni učinek dajanja lutropina alfa povečanje izločanja estradiola iz foliklov, katerih rast je spodbujena z

FSH.

Farmakodinamični učinki

V kliničnih preskušanjih so bile bolnice s hudim pomanjkanjem FSH in LH opredeljene na podlagi serumske ravni endogenega LH < 1,2 i.e./l, izmerjene v centralnem laboratoriju. Vendar pa moramo upoštevati, da se LH meritve v posameznih laboratorijih razlikujejo. V teh preskušanjih je bila stopnja ovulacije na ciklus 70-75 %.

Klinična učinkovitost

V klinični študiji z ženskami s hipogonadotropnim hipogonadizmom in endogeno koncentracijo LH manjšo od 1,2 i.e./l, so proučevali ustrezen odmerek r-hLH. Z dnevnim odmerkom 75 i.e. r-hLH (v kombinaciji s 150 i.e. r-hFSH) so dosegli primeren razvoj foliklov in izločanje estrogena. Z dnevnim odmerkom 25 i.e. r-hLH (v kombinaciji s 150 i.e. r-hFSH), je bil dosežen razvoj foliklov nezadosten. Zato lahko dajanje manj kot ene viale zdravila Pergoveris dnevno, rezultira v premajhni aktivnosti LH za zagotovitev ustreznega razvoja foliklov.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Folitropin alfa in lutropin alfa kažeta enak farmakokinetični profil, kot folitropin alfa in lutropin alfa vsak posebej.

Folitropin alfa

Porazdelitev

Po intravenskem dajanju, se folitropin alfa porazdeli v zunajcelični prostor z začetnim razpolovnim časom približno 2 uri in izloči iz telesa s končnim razpolovnim časom približno en dan. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je 10 l.

Po subkutani aplikaciji je absolutna biološka uporabnost 70 %. Po večkratnem dajanju, se folitropin alfa trikratno kopiči in doseže stanje dinamičnega ravnovesja v 3 do 4dneh. Pri ženskah z zavrtim izločanjem endogenih gonadotropinov, je folitropin alfa vseeno učinkovito spodbujal razvoj foliklov in steroidogenezo, kljub nemerljivim ravnem LH.

Izločanje

Skupni očistek je 0,6 l/h in ena osmina odmerka folitropina alfa se izloči z urinom.

Lutropin alfa

Porazdelitev

Po intravenskem dajanju se lutropin alfa hitro porazdeli z začetnim razpolovnim časom približno 1 uro in se izloči iz telesa s končnim razpolovnim časom približno 10–12 ur. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je približno 10-14 l. Lutropin alfa kaže linearne farmakokinetične lastnosti, kot so ocenili z AUC, ki je direktno sorazmerna danemu odmerku.

Po subkutani aplikaciji je absolutna biološka uporabnost okoli 60 %; končni razpolovni čas je rahlo podaljšan. Farmakokinetika lutropina alfa po enkratnem in večkratnem dajanju lutropina alfa je primerljiva in stopnja akumulacije lutropina alfa je minimalna. Srednji čas zadrževanja je približno 5 ur.

Izločanje

Celokupni očistek je približno 2 l/h in manj kot 5 % odmerka se izloči z urinom.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Pri sočasnem dajanju s folitropinom alfa ni farmakokinetičnih interakcij.

Klinične študije z zdravilom Pergoveris so bile izvedene z liofiliziranim pripravkom. Primerjalna klinična študija med liofiliziranim in tekočim pripravkom je pokazala bioekvivalenco med tema dvema pripravkoma.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Prašek

saharoza polisorbat 20 metionin

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat monohidrat

fosforjeva kislina, koncentrirana (za uravnavanje pH) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)

Vehikel

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

6.3Rok uporabnosti

Neodprte viale

3 leta

Rekonstituirana raztopina

Zdravilo Pergoveris je treba po prvem odprtju in rekonstituciji porabiti takoj. Zato odprtega in rekonstituiranega zdravila ni dovoljeno shranjevati.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Prašek: 3 ml viale (steklo Tipa I) z zamaškom (bromobutilna guma) in aluminijasto snemljivo zaporko.

Ena viala vsebuje 11 mikrogramov r-hFSH in 3 mikrograme r-hLH.

Vehikel: 3 ml viale (steklo Tipa I) z gumijastim zamaškom prevlečenim s Teflonom in aluminijasto snemljivo zaporko.

Ena viala z vehiklom vsebuje 1 ml vode za injekcije.

Zdravilo je na voljo v velikostih pakiranja po 1, 3 in 10 vial z ustreznim številom vial vehikla (1, 3 in 10 ).

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Za takojšnjo in enkratno uporabo po prvem odprtju in rekonstituciji.

Rekonstitucija

pH rekonstituirane raztopine je 6,5 - 7,5.

Zdravilo Pergoveris morate pred uporabo rekonstituirati z vehiklom z blagim vrtinčenjem. Rekonstituirane raztopine ne smete uporabiti, če vsebuje delce ali ni bistra.

Zdravilo Pergoveris lahko mešate s folitropinom alfa in ga dajete sočasno kot eno samo injekcijo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/07/396/001

EU/1/07/396/002

EU/1/07/396/003

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 25. junij 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 22. maj 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA

Pergoveris (300 i.e. + 150 i.e.)/0,48 ml raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En večodmerni napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 300 i.e. (kar ustreza 22 mikrogramom) folitropina alfa* (r-hFSH) in 150 i.e. (kar ustreza 6 mikrogramom) lutropina alfa* (r-hLH) v 0,48 ml raztopine.

*rekombinantni humani folitropin alfa in rekombinantni humani lutropin alfa sta pridobljena iz celic jajčnikov kitajskega hrčka (CHO) s tehnologijo rekombinantne DNA.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje (injekcija)

Bistra, brezbarvna do rumenkasta raztopina

pH raztopine je 6,5 - 7,5; osmolalnost je 250 - 400 mOsm/kg.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Pergoveris je indicirano za spodbujanje razvoja foliklov pri odraslih ženskah s hudim pomanjkanjem LH in FSH.

V kliničnih preskušanjih so te bolnice opredelili glede na serumsko raven endogenega LH < 1,2 i.e./l.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Pergoveris se mora začeti pod nadzorom zdravnika, ki je izkušen v zdravljenju težav s plodnostjo.

Odmerjanje

Pri ženskah s pomanjkanjem LH in FSH (hipogonadotropni hipogonadizem) je cilj zdravljenja z zdravilom Pergoveris razvoj enega samega dozorelega Graafovega folikla, iz katerega se bo po dajanju humanega horionskega gonadotropina (hCG-ja) sprostil oocit. Zdravilo Pergoveris moramo dajati kot serijo vsakodnevnih injekcij. Ker so te bolnice amenoreične in imajo nizko izločanje endogenega estrogena, se zdravljenje lahko začne kadar koli.

Zdravljenje mora biti prilagojeno individualnemu odzivu bolnice, katerega ovrednotimo z merjenjem velikosti folikla z ultrazvokom in estrogenskega odziva.

Režim zdravljenja se začne s priporočenim odmerkom zdravila Pergoveris, ki vsebuje 150 i.e. r-hFSH/75 i.e. r-hLH na dan. Pri uporabi dnevnega odmerka zdravila Pergoveris, ki je manjši od priporočenega, je lahko razvoj foliklov nezadosten zaradi premajhne količine lutropina alfa (glejte poglavje 5.1).

Če se izkaže kot primerno povečanje odmerka FSH, moramo prilagoditev odmerka izvesti po možnosti v 7-14 dnevnih intervalih s povečanji po 37,5 i.e. do 75 i.e. z uporabo pripravka folitropina

alfa z dovoljenjem za promet. Sprejemljivo je podaljšanje trajanja stimulacije v kateremkoli ciklusu vse do 5 tednov.

Ko je dosežen optimalni odziv, se mora v 24-48 urah po zadnji injekciji zdravila Pergoveris dati eno samo injekcijo z 250 mikrogrami r-hCG ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG. Bolnici svetujemo, da ima spolni odnos na sam dan in dan po tistem, ko je dobila hCG.

Alternativno, se lahko izvede intrauterina oploditev (IUI - Intrauterine Insemination).

Pretehta naj se ali je potrebna podpora lutealne faze, ker pomanjkanje snovi z luteotropno aktivnostjo (LH/hCG) po ovulaciji lahko privede do prezgodnje odpovedi rumenega telesca.

Če pride do pretiranega odziva, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG. Ponovno zdravljenje v naslednjem ciklusu se mora začeti z nižjim odmerkom FSH kot v predhodnem ciklusu.

Posebne populacije

Starejši

Zdravilo Pergoveris ni namenjeno za uporabo pri starejših bolnikih. Varnost in učinkovitost tega zdravila pri starejših bolnikih nista bili dokazani.

Ledvične in jetrne poškodbe

Varnost, učinkovitost in farmakokinetika tega zdravila pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter niso bile dokazane.

Pediatrična populacija

To zdravilo ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji.

Način uporabe

Zdravilo Pergoveris se daje subkutano. Injiciranje prve injekcije se mora izvesti pod neposrednim zdravniškim nadzorom. Samo bolniki, ki so dobro motivirani, ustrezno poučeni in imajo dostop do strokovnega nasveta, si lahko dajejo zdravilo sami.

Za navodila glede uporabe zdravila glejte poglavje 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Zdravilo Pergoveris je kontraindicirano pri bolnicah:

s preobčutljivostjo na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

s tumorji hipotalamusa in hipofize;

s povečanjem jajčnikov ali cisto jajčnika, ki ni povezana s policistično boleznijo ovarijev in je neznanega izvora;

z ginekološkimi krvavitvami neznanega izvora;

z ovarijskim, materničnim karcinomom ali karcinomom dojke

Zdravila Pergoveris se ne sme uporabljati, kadar ni mogoče doseči učinkovitega odziva, kot pri:

primarni odpovedi jajčnikov

malformaciji spolnih organov, ki niso združljive z nosečnostjo

fibroidnih tumorjih maternice, ki niso združljivi z nosečnostjo

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zdravilo Pergoveris vsebuje močni gonadotropni učinkovini, ki lahko povzročita blage do hude neželene učinke in ga zato smejo uporabljati samo zdravniki, ki dobro poznajo težave neplodnosti in njihovo obvladovanje.

Zdravljenje z gonadotropini zahteva od zdravnika in drugega zdravstvenega osebja določen čas, kakor tudi razpoložljivost ustrezne opreme za nadzorovanje zdravljenja. Pri ženskah je za varno in učinkovito uporabo zdravila Pergoveris potrebno redno nadzorovanje odziva jajčnikov z ultrazvokom ali po možnosti z ultrazvokom v kombinaciji z merjenjem serumskih ravni estradiola. Razpon odziva na zdravljenje s FSH/LH se lahko med bolnicami razlikuje, pri nekaterih bolnicah je odziv na dajanje

FSH/LH zelo majhen. Pri ženskah se mora uporabiti najmanjši še učinkoviti odmerek glede na cilj zdravljenja.

Porfirija

Bolnice s porfirijo ali s porfirijo v družinski anamnezi, morajo biti med zdravljenjem z zdravilom

Pergoveris skrbno nadzorovane. Pri teh bolnicah lahko zdravilo Pergoveris poveča tveganje za akutni napad. Poslabšanje ali prvi pojav porfirije lahko zahteva prekinitev zdravljenja.

Zdravljenje žensk

Pred začetkom zdravljenja se mora oceniti neplodnost para kot primerno ter ovrednotiti domnevne kontraindikacije za nosečnost. Bolnike je treba še posebej pregledati na hipotiroidizem, adrenokortikalno insuficienco, hiperprolaktinemijo ter jih ustrezno specifično zdraviti.

Pri bolnicah v postopku stimulacije folikularne rasti je povečano tveganje za razvoj hiperstimulacije, ki se lahko kaže kot pretiran estrogenski odziv in razvoj multiplih foliklov.

Sindrom hiperstimulacije jajčnikov (OHSS - Ovarian Hyperstimulation Syndrome)

Določena stopnja povečanja jajčnikov je pričakovan učinek nadzorovane stimulacije jajčnikov. Pogosteje nastopi pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov in običajno izzveni brez zdravljenja.

Za razliko od povečanja jajčnikov brez zapletov je OHSS zdravstveno stanje, ki se lahko izrazi z naraščajočo stopnjo resnosti. Obsega izrazito povečanje jajčnikov, visoko serumsko raven spolnih steroidnih hormonov in povečano prepustnost žil, kar lahko rezultira v nabiranju tekočine v trebušni votlini, plevralni votlini in redko v osrčniku.

V hudih primerih OHSS lahko opazimo naslednje znake: bolečine v trebuhu, povečanje trebuha, hudo povečanje jajčnikov, pridobivanje telesne mase, dispnejo, oligurijo in gastrointestinalne znake vključno s slabostjo, bruhanjem in drisko.

Klinična ocena lahko razkrije hipovolemijo, hemokoncentracijo, elektrolitsko neravnovesje, ascites, hemoperitonej, plevralni izliv, hidrotoraks ali akutno respiratorno stisko in trombembolične dogodke.

Pri hudem OHSS je lahko zelo redek zaplet tudi torzija jajčnikov ali trombembolični dogodki, kot so pljučni embolizem, ishemični cerebrovaskularni insult ali miokardni infarkt.

Neodvisni dejavniki tveganja za razvoj OHSS vključujejo mladost, mršavo telesno maso, sindrom policističnih jajčnikov, večje odmerke eksogenih gonadotropinov, visoke absolutne ali hitro naraščajoče serumske koncentracije estradiola ( > 900 pg/ml ali > 3.300 pmol/l v anovulaciji), predhodnje epizode OHSS in veliko število razvijajočih se ovarijskih foliklov (3 folikle s premerom ≥ 14 mm v anovulaciji).

Upoštevanje priporočenega odmerjanja zdravila Pergoveris in FSH in režima dajanja lahko zmanjšata tveganje hiperstimulacije jajčnikov. Priporočeno je nadzorovanje ciklov stimulacije z ultrazvokom ter meritve estradiola za zgodnje odkrivanje dejavnikov tveganja.

Obstajajo dokazi, da ima hCG pomembno vlogo pri sprožanju OHSS ter da bi bil sindrom hujši in dolgotrajnejši, če bi prišlo do nosečnosti. Zato je v primeru pojava znakov OHSS, kot so ravni estradiola v serumu > 5.500 pg/ml ali > 20.200 pmol/l in/ali skupno ≥ 40 foliklov, priporočljivo, da se

opusti dajanje hCG in se bolnici svetuje, da se vzdrži spolnih odnosov ali uporablja mehanska kontracepcijska sredstva najmanj 4 dni. OHSS se lahko razvije hitro (v 24 urah) ali v nekaj dneh v resen zdravstven zaplet. Najpogosteje se pojavi po prekinitvi hormonskega zdravljenja in doseže maksimum približno sedem do deset dni po zdravljenju. OHSS običajno spontano izzveni ob nastopu menstruacije. Zato je treba bolnice spremljati najmanj dva tedna po dajanju hCG.

Če se pojavi hud OHSS, se mora ukiniti zdravljenje z gonadotropinom, v kolikor še traja. Bolnico se mora sprejeti v bolnišnico in začeti s specifičnim zdravljenjem OHSS. Ta sindrom se pogosteje pojavi pri bolnicah s policističnimi jajčniki.

V primeru domneve tveganja za OHSS je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Torzija jajčnika

O torziji jajčnika so poročali po zdravljenju z ostalimi gonadotropini. To je lahko povezano z ostalimi dejavniki tveganja, kot so OHSS, nosečnost, predhodne operacije v trebušni votlini, torzija jajčnika v anamnezi, predhodna ali trenutna cista jajčnika ali sindrom policističnega jajčnika. Poškodbe jajčnika zaradi slabše prekrvavitve se lahko omeji z zgodnjo diagnozo in takojšnjo detorzijo.

Večplodna nosečnost

Pri bolnicah v postopku indukcije ovulacije, je pogostnost večplodnih nosečnosti in porodov v primerjavi z naravno zanositvijo, povečana. Večino večplodnih zanositev predstavljajo dvojčki. Večplodna nosečnost, zlasti visokega reda, predstavlja povečano tveganje za neželen izid nosečnosti za mater in otroka.

Za zmanjšanje tveganja večplodne nosečnosti, se priporoča skrbno spremljanje ovarijskega odziva. Pred začetkom zdravljenja morajo biti bolnice seznanjene s potencialnim tveganjem večplodnih porodov. V primeru domneve tveganja večplodnih nosečnosti je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Izguba nosečnosti

Pogostnost izgube nosečnosti zaradi spontanega splava ali abortusa je pri bolnicah, ki so v postopku stimulacije folikularne rasti za indukcijo ovulacije, večja kot pri normalni populaciji.

Zunajmaternična nosečnost

Pri ženskah z boleznijo jacevodov v anamnezi, obstaja tveganje zunajmaternične nosečnosti, ne glede na to ali pride do zanositve spontano ali z zdravljenjem neplodnosti. Po postopkih asistirane reprodukcije (ART - Assisted Reproductive Technologies) so poročali o višji prevalenci zunajmaternične nosečnosti v primerjavi s splošno populacijo.

Novotvorbe na reprodukcijskem sistemu

Pri ženskah, ki so se bile v postopku zdravljenja neplodnosti z več zdravili, so poročali o novotvorbah na jajčnikih in drugih delih reprodukcijskega sistema, tako benignih kot malignih. Ni pa še ugotovljeno, ali zdravljenje z gonadotropini povečuje tveganje teh tumorjev pri neplodnih ženskah.

Prirojene malformacije

Prevalenca prirojenih malformacij po ART je lahko rahlo večja kot pri spontanih zanositvah. To se pripisuje razlikam lastnosti staršev (npr. materina starost, lastnosti sperme) in večplodnim nosečnostim.

Trombembolični dogodki

Pri ženskah z nedavno ali trenutno prisotno trombembolično boleznijo ali ženskah s splošno znanimi dejavniki tveganja za trombembolične dogodke, kot so osebna ali družinska anamneza, trombofilija ali huda debelost (indeks telesne mase > 30 kg/m2) lahko zdravljenje z gonadotropini še poveča tveganje. Pri teh ženskah je treba pretehtati koristi uporabe gonadotropinov glede na tveganje. Vendar pa je treba omeniti, da tudi nosečnost sama, kot tudi OHSS prinaša povečano tveganje za trombembolične dogodke.

Natrij

Zdravilo Pergoveris vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni „brez natrija“.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zdravilo Pergoveris raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku se ne sme dajati v obliki mešanice z drugimi zdravili v isti injekcijski brizgi.

Zdravilo Pergoveris raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku se lahko daje sočasno s pripravkom folitropina alfa z dovoljenjem za promet v ločenih injekcijah.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Za uporabo zdravila Pergoveris med nosečnostjo ni indikacij. Podatki, zbrani primajhnem številu nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu, ne kažejo na možnost neželenih učinkov folitropina alfa in lutropina alfa na nosečnost, razvoj zarodka ali plodu, porod ali postnatalni razvoj po nadzorovani stimulaciji jajčnikov. Študije na živalih ne kažejo teratogenih učinkov takih gonadotropinov. Za zdravilo Pergoveris ni na voljo kliničnih podatkov od nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu, da bi izključili teratogene učinke zdravila Pergoveris.

Dojenje

Zdravilo Pergoveris ni indicirano med dojenjem.

Plodnost

Zdravilo Pergoveris je indicirano za uporabo pri neplodnosti (glejte poglavje 4.1).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Pergoveris nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali so glavobol, ciste jajčnikovin lokalne reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali razdraženost na mestu injiciranja). Pogosto so poročali o blagem ali zmernem OHSS, ki ga je treba obravnavati kot tveganje, značilno za postopek stimulacije. Hud OHSS je občasen (glejte poglavje 4.4).

Trombembolizem se lahko pojavi zelo redko, običajno v povezavi s hudim OHSS (glejte poglavje 4.4).

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Neželeni učinki so spodaj razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti glede na klasifikacijo MedDRA. Uporabljene so naslednje kategorije pogostnosti: zelo pogosti (≥1/10), pogosti

(≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) , neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Bolezni imunskega sistema

Zelo redki: blage do hude reakcije preobčutljivosti, vključno z anafilaktičnimi reakcijami in

šokom

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol

Žilne bolezni

 

Zelo redki:

trombembolija, običajno povezana s hudim OHSS

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo redki: ponovni izbruhi ali poslabšanje astme

Bolezni prebavil

Pogosti: bolečina v trebuhu, trebušna distenzija, nelagodje v trebuhu, navzea, bruhanje, driska

Motnje reprodukcije in dojk

Zelo pogosti:

ciste jajčnikov

Pogosti:

bolečine v prsnem košu, bolečine v medenici, blag do zmeren OHSS (vključno s

 

povezanimi simptomi)

Občasni:

hud OHSS (vključno s povezanimi simptomi) (glejte poglavje 4.4)

Redki:

zaplet hudega OHSS

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti: blage do resne reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, modrice, oteklina in/ali razdraženost na mestu injiciranja)

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila nanacionalni center za poročanje, ki je naveden vPrilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Simptomi

Učinki prevelikega odmerka zdravila Pergoveris niso znani. Vendar pa lahko pričakujemo pojav sindroma hiperstimulacije jajčnikov, ki je podrobno opisan v poglavju4.4.

Vodenje zdravljenja

Simptomatsko zdravljenje.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: spolni hormoni in zdravila za uravnavanje delovanja spolovil, gonadotropni hormoni; oznaka ATC: G03GA30.

Zdravilo Pergoveris je pripravek z rekombinantnim humanim stimulirajočim hormonom (folitropin alfa, r-hFSH) in rekombinantnim humanim luteinizirajočim hormonom (lutropin alfa, r-hLH), ki sta pridobljena v celicah jajčnika kitajskega hrčka (CHO - Chinese Hamster Ovary) s tehnologijo rekombinantne DNA.

Mehanizem delovanja

V kliničnih preskušanjih z ženskami s hipogonadotropnim hipogonadizmom so potrdili učinkovitost kombinacije folitropina alfa in lutropina alfa.

Pri stimulaciji razvoja foliklov pri ženskah brez ovulacije s pomankanjem LH in FSH, je primarni učinek dajanja lutropina alfa povečanje izločanja estradiola iz foliklov, katerih rast je spodbujena z

FSH.

Farmakodinamični učinki

V kliničnih preskušanjih so bile bolnice s hudim pomanjkanjem FSH in LH opredeljene na podlagi serumske ravni endogenega LH < 1,2 i.e./l, izmerjene v centralnem laboratoriju. Vendar pa moramo upoštevati, da se LH meritve v posameznih laboratorijih razlikujejo. V teh preskušanjih je bila stopnja ovulacije na ciklus 70-75 %.

Klinična učinkovitost

V klinični študiji z ženskami s hipogonadotropnim hipogonadizmom in endogeno koncentracijo LH manjšo od 1,2 i.e./l, so proučevali ustrezen odmerek r-hLH. Z dnevnim odmerkom 75 i.e. r-hLH (v kombinaciji s 150 i.e. r-hFSH) so dosegli primeren razvoj foliklov in izločanje estrogena. Z dnevnim odmerkom 25 i.e. r-hLH (v kombinaciji s 150 i.e. r-hFSH), je bil dosežen razvoj foliklov nezadosten. Zato lahko dajanje zdravila Pergoveris, ki vsebuje manj kot 75 i.e. r-hLH dnevno rezultira v premajhni aktivnosti LH za zagotovitev ustreznega razvoja foliklov.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Folitropin alfa in lutropin alfa kažeta enak farmakokinetični profil, kot folitropin alfa in lutropin alfa vsak posebej.

Folitropin alfa

Porazdelitev

Po intravenskem dajanju, se folitropin alfa porazdeli v zunajcelični prostor z začetnim razpolovnim časom približno 2 uri in izloči iz telesa s končnim razpolovnim časom približno en dan. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je 10 l.

Po subkutani aplikaciji je absolutna biološka uporabnost 70 %. Po večkratnem dajanju, se folitropin alfa trikratno kopiči in doseže stanje dinamičnega ravnovesja v 3 do 4dneh. Pri ženskah z zavrtim izločanjem endogenih gonadotropinov, je folitropin alfa vseeno učinkovito spodbujal razvoj foliklov in steroidogenezo, kljub nemerljivim ravnem LH.

Izločanje

Skupni očistek je 0,6 l/h in ena osmina odmerka folitropina alfa se izloči z urinom.

Lutropin alfa

Porazdelitev

Po intravenskem dajanju se lutropin alfa hitro porazdeli z začetnim razpolovnimčasom približno 1 uro in se izloči iz telesa s končnim razpolovnim časom približno 10–12 ur. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je približno 10-14 l. Lutropin alfa kaže linearne farmakokinetične lastnosti, kot so ocenili z AUC, ki je direktno sorazmerna danemu odmerku.

Po subkutani aplikaciji je absolutna biološka uporabnost okoli 60 %; končni razpolovni čas je rahlo podaljšan. Farmakokinetika lutropina alfa po enkratnem in večkratnem dajanju lutropina alfa je primerljiva in stopnja akumulacije lutropina alfa je minimalna. Srednji čas zadrževanja je približno

5 ur.

Izločanje

Celokupni očistek je približno 2 l/h in manj kot 5 % odmerka se izloči z urinom.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Pri sočasnem dajanju s folitropinom alfa ni farmakokinetičnih interakcij.

Klinične študije z zdravilom Pergoveris so bile izvedene z liofiliziranim pripravkom. Primerjalna klinična študija med liofiliziranim in tekočim pripravkom je pokazala bioekvivalenco med tema dvema pripravkoma.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

saharoza

argininijev monoklorid poloksamer 188 metionin

fenol

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat monohidrat natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)

koncentrirana fosforjeva(V) kislina (za uravnavanje pH) voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti

Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo je bila dokazana za 28 dni pri 25 °C.

Odprto zdravilo se lahko shranjuje največ 28 dni pri 25 °C. Za drugačen čas in pogoje shranjevanja je odgovoren uporabnik.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja med uporabo glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Brezbarvni 3-ml stekleni vložek (borosilikatno steklo tipa I s sivim batnim zamaškom iz bromobutilne gume in zgibano zaporko iz sivega gumijastega tesnila in aluminija), sestavljen v napolnjenem injekcijskem peresniku.

Eno zdravilo Pergoveris (300 i.e. + 150 i.e.)/0,48 ml napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 0,48 ml raztopine za injiciranje in lahko zagotovi dva odmerka zdravila Pergoveris 150 i.e./75 i.e..

Pakiranje z 1 zdravilom Pergoveris (300 i.e. + 150 i.e.)/0,48 ml napolnjen injekcijski peresnik in 5 injekcijskih igel.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Uporabljajte samo bistro raztopino brez delcev.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Za navodila o uporabi tega zdravila glejte poglavje „Navodila za uporabo“ v priloženem navodilu.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/07/396/004

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 25. junij 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 22. maj 2012

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA

Pergoveris (450 i.e. + 225 i.e.)/0,72 ml raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En večodmerni napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 450 i.e. (kar ustreza 33 mikrogramom) folitropina alfa* (r-hFSH) in 225 i.e. (kar ustreza 9 mikrogramom) lutropina alfa* (r-hLH) v 0,72 ml raztopine.

*rekombinantni humani folitropin alfa in rekombinantni humani lutropin alfa sta pridobljena iz celic jajčnikov kitajskega hrčka (CHO) s tehnologijo rekombinantne DNA.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje (injekcija)

Bistra, brezbarvna do rumenkasta raztopina

pH raztopine je 6,5 - 7,5; osmolalnost je 250 - 400 mOsm/kg.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Pergoveris je indicirano za spodbujanje razvoja foliklov pri odraslih ženskah s hudim pomanjkanjem LH in FSH.

V kliničnih preskušanjih so te bolnice opredelili glede na serumsko raven endogenega LH < 1,2 i.e./l.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Pergoveris se mora začeti pod nadzorom zdravnika, ki je izkušen v zdravljenju težav s plodnostjo.

Odmerjanje

Pri ženskah s pomanjkanjem LH in FSH (hipogonadotropni hipogonadizem) je cilj zdravljenja z zdravilom Pergoveris razvoj enega samega dozorelega Graafovega folikla, iz katerega se bo po dajanju humanega horionskega gonadotropina (hCG-ja) sprostil oocit. Zdravilo Pergoveris moramo dajati kot serijo vsakodnevnih injekcij. Ker so te bolnice amenoreične in imajo nizko izločanje endogenega estrogena, se zdravljenje lahko začne kadar koli.

Zdravljenje mora biti prilagojeno individualnemu odzivu bolnice, katerega ovrednotimo z merjenjem velikosti folikla z ultrazvokom in estrogenskega odziva.

Režim zdravljenja se začne s priporočenim odmerkom zdravila Pergoveris, ki vsebuje 150 i.e. r-hFSH/75 i.e. r-hLH na dan. Pri uporabi dnevnega odmerka zdravila Pergoveris, ki je manjši od priporočenega, je lahko razvoj foliklov nezadosten zaradi premajhne količine lutropina alfa (glejte poglavje 5.1).

Če se izkaže kot primerno povečanje odmerka FSH, moramo prilagoditev odmerka izvesti po možnosti v 7-14 dnevnih intervalih s povečanji po 37,5 i.e. do 75 i.e. z uporabo pripravka folitropina

alfa z dovoljenjem za promet. Sprejemljivo je podaljšanje trajanja stimulacije v kateremkoli ciklusu vse do 5 tednov.

Ko je dosežen optimalni odziv, se mora v 24-48 urah po zadnji injekciji zdravila Pergoveris dati eno samo injekcijo z 250 mikrogrami r-hCG ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG. Bolnici svetujemo, da ima spolni odnos na sam dan in dan po tistem, ko je dobila hCG.

Alternativno, se lahko izvede intrauterina oploditev (IUI - Intrauterine Insemination).

Pretehta naj se ali je potrebna podpora lutealne faze, ker pomanjkanje snovi z luteotropno aktivnostjo (LH/hCG) po ovulaciji lahko privede do prezgodnje odpovedi rumenega telesca.

Če pride do pretiranega odziva, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG. Ponovno zdravljenje v naslednjem ciklusu se mora začeti z nižjim odmerkom FSH kot v predhodnem ciklusu.

Posebne populacije

Starejši

Zdravilo Pergoveris ni namenjeno za uporabo pri starejših bolnikih. Varnost in učinkovitost tega zdravila pri starejših bolnikih nista bili dokazani.

Ledvične in jetrne poškodbe

Varnost, učinkovitost in farmakokinetika tega zdravila pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter niso bile dokazane.

Pediatrična populacija

To zdravilo ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji.

Način uporabe

Zdravilo Pergoveris se daje subkutano. Injiciranje prve injekcije se mora izvesti pod neposrednim zdravniškim nadzorom. Samo bolniki, ki so dobro motivirani, ustrezno poučeni in imajo dostop do strokovnega nasveta, si lahko dajejo zdravilo sami.

Za navodila glede uporabe zdravila glejte poglavje 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Zdravilo Pergoveris je kontraindicirano pri bolnicah:

s preobčutljivostjo na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

s tumorji hipotalamusa in hipofize;

s povečanjem jajčnikov ali cisto jajčnika, ki ni povezana s policistično boleznijo ovarijev in je neznanega izvora;

z ginekološkimi krvavitvami neznanega izvora;

z ovarijskim, materničnim karcinomom ali karcinomom dojke

Zdravila Pergoveris se ne sme uporabljati, kadar ni mogoče doseči učinkovitega odziva, kot pri:

primarni odpovedi jajčnikov

malformaciji spolnih organov, ki niso združljive z nosečnostjo

fibroidnih tumorjih maternice, ki niso združljivi z nosečnostjo

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zdravilo Pergoveris vsebuje močni gonadotropni učinkovini, ki lahko povzročita blage do hude neželene učinke in ga zato smejo uporabljati samo zdravniki, ki dobro poznajo težave neplodnosti in njihovo obvladovanje.

Zdravljenje z gonadotropini zahteva od zdravnika in drugega zdravstvenega osebja določen čas, kakor tudi razpoložljivost ustrezne opreme za nadzorovanje zdravljenja. Pri ženskah je za varno in učinkovito uporabo zdravila Pergoveris potrebno redno nadzorovanje odziva jajčnikov z ultrazvokom ali po možnosti z ultrazvokom v kombinaciji z merjenjem serumskih ravni estradiola. Razpon odziva na zdravljenje s FSH/LH se lahko med bolnicami razlikuje, pri nekaterih bolnicah je odziv na dajanje

FSH/LH zelo majhen. Pri ženskah se mora uporabiti najmanjši še učinkoviti odmerek glede na cilj zdravljenja.

Porfirija

Bolnice s porfirijo ali s porfirijo v družinski anamnezi, morajo biti med zdravljenjem z zdravilom

Pergoveris skrbno nadzorovane. Pri teh bolnicah lahko zdravilo Pergoveris poveča tveganje za akutni napad. Poslabšanje ali prvi pojav porfirije lahko zahteva prekinitev zdravljenja.

Zdravljenje žensk

Pred začetkom zdravljenja se mora oceniti neplodnost para kot primerno ter ovrednotiti domnevne kontraindikacije za nosečnost. Bolnike je treba še posebej pregledati na hipotiroidizem, adrenokortikalno insuficienco, hiperprolaktinemijo ter jih ustrezno specifično zdraviti.

Pri bolnicah v postopku stimulacije folikularne rasti je povečano tveganje za razvoj hiperstimulacije, ki se lahko kaže kot pretiran estrogenski odziv in razvoj multiplih foliklov.

Sindrom hiperstimulacije jajčnikov (OHSS - Ovarian Hyperstimulation Syndrome)

Določena stopnja povečanja jajčnikov je pričakovan učinek nadzorovane stimulacije jajčnikov. Pogosteje nastopi pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov in običajno izzveni brez zdravljenja.

Za razliko od povečanja jajčnikov brez zapletov je OHSS zdravstveno stanje, ki se lahko izrazi z naraščajočo stopnjo resnosti. Obsega izrazito povečanje jajčnikov, visoko serumsko raven spolnih steroidnih hormonov in povečano prepustnost žil, kar lahko rezultira v nabiranju tekočine v trebušni votlini, plevralni votlini in redko v osrčniku.

V hudih primerih OHSS lahko opazimo naslednje znake: bolečine v trebuhu, povečanje trebuha, hudo povečanje jajčnikov, pridobivanje telesne mase, dispnejo, oligurijo in gastrointestinalne znake vključno s slabostjo, bruhanjem in drisko.

Klinična ocena lahko razkrije hipovolemijo, hemokoncentracijo, elektrolitsko neravnovesje, ascites, hemoperitonej, plevralni izliv, hidrotoraks ali akutno respiratorno stisko in trombembolične dogodke.

Pri hudem OHSS je lahko zelo redek zaplet tudi torzija jajčnikov ali trombembolični dogodki, kot so pljučni embolizem, ishemični cerebrovaskularni insult ali miokardni infarkt.

Neodvisni dejavniki tveganja za razvoj OHSS vključujejo mladost, mršavo telesno maso, sindrom policističnih jajčnikov, večje odmerke eksogenih gonadotropinov, visoke absolutne ali hitro naraščajoče serumske koncentracije estradiola ( > 900 pg/ml ali > 3.300 pmol/l v anovulaciji), predhodnje epizode OHSS in veliko število razvijajočih se ovarijskih foliklov (3 folikle s premerom ≥ 14 mm v anovulaciji).

Upoštevanje priporočenega odmerjanja zdravila Pergoveris in FSH in režima dajanja lahko zmanjšata tveganje hiperstimulacije jajčnikov. Priporočeno je nadzorovanje ciklov stimulacije z ultrazvokom ter meritve estradiola za zgodnje odkrivanje dejavnikov tveganja.

Obstajajo dokazi, da ima hCG pomembno vlogo pri sprožanju OHSS ter da bi bil sindrom hujši in dolgotrajnejši, če bi prišlo do nosečnosti. Zato je v primeru pojava znakov OHSS, kot so ravni estradiola v serumu > 5.500 pg/ml ali > 20.200 pmol/l in/ali skupno ≥ 40 foliklov, priporočljivo, da se

opusti dajanje hCG in se bolnici svetuje, da se vzdrži spolnih odnosov ali uporablja mehanska kontracepcijska sredstva najmanj 4 dni. OHSS se lahko razvije hitro (v 24 urah) ali v nekaj dneh v resen zdravstven zaplet. Najpogosteje se pojavi po prekinitvi hormonskega zdravljenja in doseže maksimum približno sedem do deset dni po zdravljenju. OHSS običajno spontano izzveni ob nastopu menstruacije. Zato je treba bolnice spremljati najmanj dva tedna po dajanju hCG.

Če se pojavi hud OHSS, se mora ukiniti zdravljenje z gonadotropinom, v kolikor še traja. Bolnico se mora sprejeti v bolnišnico in začeti s specifičnim zdravljenjem OHSS. Ta sindrom se pogosteje pojavi pri bolnicah s policističnimi jajčniki.

V primeru domneve tveganja za OHSS je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Torzija jajčnika

O torziji jajčnika so poročali po zdravljenju z ostalimi gonadotropini. To je lahko povezano z ostalimi dejavniki tveganja, kot so OHSS, nosečnost, predhodne operacije v trebušni votlini, torzija jajčnika v anamnezi, predhodna ali trenutna cista jajčnika ali sindrom policističnega jajčnika. Poškodbe jajčnika zaradi slabše prekrvavitve se lahko omeji z zgodnjo diagnozo in takojšnjo detorzijo.

Večplodna nosečnost

Pri bolnicah v postopku indukcije ovulacije, je pogostnost večplodnih nosečnosti in porodov v primerjavi z naravno zanositvijo, povečana. Večino večplodnih zanositev predstavljajo dvojčki. Večplodna nosečnost, zlasti visokega reda, predstavlja povečano tveganje za neželen izid nosečnosti za mater in otroka.

Za zmanjšanje tveganja večplodne nosečnosti, se priporoča skrbno spremljanje ovarijskega odziva. Pred začetkom zdravljenja morajo biti bolnice seznanjene s potencialnim tveganjem večplodnih porodov. V primeru domneve tveganja večplodnih nosečnosti je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Izguba nosečnosti

Pogostnost izgube nosečnosti zaradi spontanega splava ali abortusa je pri bolnicah, ki so v postopku stimulacije folikularne rasti za indukcijo ovulacije, večja kot pri normalni populaciji.

Zunajmaternična nosečnost

Pri ženskah z boleznijo jacevodov v anamnezi, obstaja tveganje zunajmaternične nosečnosti, ne glede na to ali pride do zanositve spontano ali z zdravljenjem neplodnosti. Po postopkih asistirane reprodukcije (ART - Assisted Reproductive Technologies) so poročali o višji prevalenci zunajmaternične nosečnosti v primerjavi s splošno populacijo.

Novotvorbe na reprodukcijskem sistemu

Pri ženskah, ki so se bile v postopku zdravljenja neplodnosti z več zdravili, so poročali o novotvorbah na jajčnikih in drugih delih reprodukcijskega sistema, tako benignih kot malignih. Ni pa še ugotovljeno, ali zdravljenje z gonadotropini povečuje tveganje teh tumorjev pri neplodnih ženskah.

Prirojene malformacije

Prevalenca prirojenih malformacij po ART je lahko rahlo večja kot pri spontanih zanositvah. To se pripisuje razlikam lastnosti staršev (npr. materina starost, lastnosti sperme) in večplodnim nosečnostim.

Trombembolični dogodki

Pri ženskah z nedavno ali trenutno prisotno trombembolično boleznijo ali ženskah s splošno znanimi dejavniki tveganja za trombembolične dogodke, kot so osebna ali družinska anamneza, trombofilija ali huda debelost (indeks telesne mase > 30 kg/m2) lahko zdravljenje z gonadotropini še poveča tveganje. Pri teh ženskah je treba pretehtati koristi uporabe gonadotropinov glede na tveganje. Vendar pa je treba omeniti, da tudi nosečnost sama, kot tudi OHSS prinaša povečano tveganje za trombembolične dogodke.

Natrij

Zdravilo Pergoveris vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni „brez natrija“.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zdravilo Pergoveris raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku se ne sme dajati v obliki mešanice z drugimi zdravili v isti injekcijski brizgi.

Zdravilo Pergoveris raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku se lahko daje sočasno s pripravkom folitropina alfa z dovoljenjem za promet v ločenih injekcijah.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Za uporabo zdravila Pergoveris med nosečnostjo ni indikacij. Podatki, zbrani pri majhnem številu nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu, ne kažejo na možnost neželenih učinkovfolitropina alfa in lutropina alfa na nosečnost, razvoj zarodka ali plodu, porod ali postnatalni razvoj po nadzorovani stimulaciji jajčnikov. Študije na živalih ne kažejo teratogenih učinkov takih gonadotropinov. Za zdravilo Pergoveris ni na voljo kliničnih podatkov od nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu, da bi izključili teratogene učinke zdravila Pergoveris.

Dojenje

Zdravilo Pergoveris ni indicirano med dojenjem.

Plodnost

Zdravilo Pergoveris je indicirano za uporabo pri neplodnosti (glejte poglavje 4.1).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Pergoveris nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali so glavobol, ciste jajčnikov in lokalne reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali razdraženost na mestu injiciranja). Pogosto so poročali o blagem ali zmernem OHSS, ki ga je treba obravnavati kot tveganje, značilno za postopek stimulacije. Hud OHSS je občasen (glejte poglavje 4.4).

Trombembolizem se lahko pojavi zelo redko, običajno v povezavi s hudim OHSS (glejte poglavje 4.4).

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Neželeni učinki so spodaj razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti glede na klasifikacijo MedDRA. Uporabljene so naslednje kategorije pogostnosti: zelo pogosti (≥1/10), pogosti

(≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) , neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Bolezni imunskega sistema

Zelo redki: blage do hude reakcije preobčutljivosti, vključno z anafilaktičnimi reakcijami in

šokom

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol

Žilne bolezni

 

Zelo redki:

trombembolija, običajno povezana s hudim OHSS

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo redki: ponovni izbruhi ali poslabšanje astme

Bolezni prebavil

Pogosti: bolečina v trebuhu, trebušna distenzija, nelagodje v trebuhu, navzea, bruhanje, driska

Motnje reprodukcije in dojk

Zelo pogosti:

ciste jajčnikov

Pogosti:

bolečine v prsnem košu, bolečine v medenici, blag do zmeren OHSS (vključno s

 

povezanimi simptomi)

Občasni:

hud OHSS (vključno s povezanimi simptomi) (glejte poglavje 4.4)

Redki:

zaplet hudega OHSS

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti: blage do resne reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, modrice, oteklina in/ali razdraženost na mestu injiciranja)

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila nanacionalni center za poročanje, ki je naveden vPrilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Simptomi

Učinki prevelikega odmerka zdravila Pergoveris niso znani. Vendar pa lahko pričakujemo pojav sindroma hiperstimulacije jajčnikov, ki je podrobno opisan v poglavju4.4.

Vodenje zdravljenja

Simptomatsko zdravljenje.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: spolni hormoni in zdravila za uravnavanje delovanja spolovil, gonadotropni hormoni; oznaka ATC: G03GA30.

Zdravilo Pergoveris je pripravek z rekombinantnim humanim stimulirajočim hormonom (folitropin alfa, r-hFSH) in rekombinantnim humanim luteinizirajočim hormonom (lutropin alfa, r-hLH), ki sta pridobljena v celicah jajčnika kitajskega hrčka (CHO - Chinese Hamster Ovary) s tehnologijo rekombinantne DNA.

Mehanizem delovanja

V kliničnih preskušanjih z ženskami s hipogonadotropnim hipogonadizmom so potrdili učinkovitost kombinacije folitropina alfa in lutropina alfa.

Pri stimulaciji razvoja foliklov pri ženskah brez ovulacije s pomankanjem LH in FSH, je primarni učinek dajanja lutropina alfa povečanje izločanja estradiola iz foliklov, katerih rast je spodbujena z

FSH.

Farmakodinamični učinki

V kliničnih preskušanjih so bile bolnice s hudim pomanjkanjem FSH in LH opredeljene na podlagi serumske ravni endogenega LH < 1,2 i.e./l, izmerjene v centralnem laboratoriju. Vendar pa moramo upoštevati, da se LH meritve v posameznih laboratorijih razlikujejo. V teh preskušanjih je bila stopnja ovulacije na ciklus 70-75 %.

Klinična učinkovitost

V klinični študiji z ženskami s hipogonadotropnim hipogonadizmom in endogeno koncentracijo LH manjšo od 1,2 i.e./l, so proučevali ustrezen odmerek r-hLH. Z dnevnim odmerkom 75 i.e. r-hLH (v kombinaciji s 150 i.e. r-hFSH) so dosegli primeren razvoj foliklov in izločanje estrogena. Z dnevnim odmerkom 25 i.e. r-hLH (v kombinaciji s 150 i.e. r-hFSH), je bil dosežen razvoj foliklov nezadosten. Zato lahko dajanje zdravila Pergoveris, ki vsebuje manj kot 75 i.e. r-hLH dnevno rezultira v premajhni aktivnosti LH za zagotovitev ustreznega razvoja foliklov.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Folitropin alfa in lutropin alfa kažeta enak farmakokinetični profil, kot folitropin alfa in lutropin alfa vsak posebej.

Folitropin alfa

Porazdelitev

Po intravenskem dajanju, se folitropin alfa porazdeli v zunajcelični prostor z začetnim razpolovnim časom približno 2 uri in izloči iz telesa s končnim razpolovnim časom približno en dan. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je 10 l.

Po subkutani aplikaciji je absolutna biološka uporabnost 70 %. Po večkratnem dajanju, se folitropin alfa trikratno kopiči in doseže stanje dinamičnega ravnovesja v 3 do 4dneh. Pri ženskah z zavrtim izločanjem endogenih gonadotropinov, je folitropin alfa vseeno učinkovito spodbujal razvoj foliklov in steroidogenezo, kljub nemerljivim ravnem LH.

Izločanje

Skupni očistek je 0,6 l/h in ena osmina odmerka folitropina alfa se izloči z urinom.

Lutropin alfa

Porazdelitev

Po intravenskem dajanju se lutropin alfa hitro porazdeli z začetnim razpolovnimčasom približno 1 uro in se izloči iz telesa s končnim razpolovnim časom približno 10–12 ur. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je približno 10-14 l. Lutropin alfa kaže linearne farmakokinetične lastnosti, kot so ocenili z AUC, ki je direktno sorazmerna danemu odmerku.

Po subkutani aplikaciji je absolutna biološka uporabnost okoli 60 %; končni razpolovni čas je rahlo podaljšan. Farmakokinetika lutropina alfa po enkratnem in večkratnem dajanju lutropina alfa je primerljiva in stopnja akumulacije lutropina alfa je minimalna. Srednji čas zadrževanja je približno

5 ur.

Izločanje

Celokupni očistek je približno 2 l/h in manj kot 5 % odmerka se izloči z urinom.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Pri sočasnem dajanju s folitropinom alfa ni farmakokinetičnih interakcij.

Klinične študije z zdravilom Pergoveris so bile izvedene z liofiliziranim pripravkom. Primerjalna klinična študija med liofiliziranim in tekočim pripravkom je pokazala bioekvivalenco med tema dvema pripravkoma.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

saharoza

argininijev monoklorid poloksamer 188 metionin

fenol

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat monohidrat natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)

koncentrirana fosforjeva(V) kislina (za uravnavanje pH) voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti

Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo je bila dokazana za 28 dni pri 25 °C.

Odprto zdravilo se lahko shranjuje največ 28 dni pri 25 °C. Za drugačen čas in pogoje shranjevanja je odgovoren uporabnik.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja med uporabo glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Brezbarvni 3-ml stekleni vložek (borosilikatno steklo tipa I s sivim batnim zamaškom iz bromobutilne gume in zgibano zaporko iz sivega gumijastega tesnila in aluminija), sestavljen v napolnjenem injekcijskem peresniku.

Eno zdravilo Pergoveris (450 i.e. + 225 i.e.)/0,72 ml napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 0,72 ml raztopine za injiciranje in lahko zagotovi tri odmerke zdravila Pergoveris 150 i.e./75 i.e..

Pakiranje z 1 zdravilom Pergoveris (450 i.e. + 225 i.e.)/0,72 ml napolnjen injekcijski peresnik in 7 injekcijskih igel.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Uporabljajte samo bistro raztopino brez delcev.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Za navodila o uporabi tega zdravila glejte poglavje „Navodila za uporabo“ v priloženem navodilu.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/07/396/005

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 25. junij 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 22. maj 2012

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA

Pergoveris (900 i.e. + 450 i.e.)/1,44 ml raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En večodmerni napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 900 i.e. (kar ustreza 66 mikrogramom) folitropina alfa* (r-hFSH) in 450 i.e.(kar ustreza 18 mikrogramom) lutropina alfa* (r-hLH) v 1,44 ml raztopine.

*rekombinantni humani folitropin alfa in rekombinantni humani lutropin alfa sta pridobljena iz celic jajčnikov kitajskega hrčka (CHO) s tehnologijo rekombinantne DNA.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje (injekcija)

Bistra, brezbarvna do rumenkasta raztopina

pH raztopine je 6,5 - 7,5; osmolalnost je 250 - 400 mOsm/kg.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Pergoveris je indicirano za spodbujanje razvoja foliklov pri odraslih ženskah s hudim pomanjkanjem LH in FSH.

V kliničnih preskušanjih so te bolnice opredelili glede na serumsko raven endogenega LH < 1,2 i.e./l.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Pergoveris se mora začeti pod nadzorom zdravnika, ki je izkušen v zdravljenju težav s plodnostjo.

Odmerjanje

Pri ženskah s pomanjkanjem LH in FSH (hipogonadotropni hipogonadizem) je cilj zdravljenja z zdravilom Pergoveris razvoj enega samega dozorelega Graafovega folikla, iz katerega se bo po dajanju humanega horionskega gonadotropina (hCG-ja) sprostil oocit. Zdravilo Pergoveris moramo dajati kot serijo vsakodnevnih injekcij. Ker so te bolnice amenoreične in imajo nizko izločanje endogenega estrogena, se zdravljenje lahko začne kadar koli.

Zdravljenje mora biti prilagojeno individualnemu odzivu bolnice, katerega ovrednotimo z merjenjem velikosti folikla z ultrazvokom in estrogenskega odziva.

Režim zdravljenja se začne s priporočenim odmerkom zdravila Pergoveris, ki vsebuje 150 i.e. r-hFSH/75 i.e. r-hLH na dan. Pri uporabi dnevnega odmerka zdravila Pergoveris, ki je manjši od priporočenega, je lahko razvoj foliklov nezadosten zaradi premajhne količine lutropina alfa (glejte poglavje 5.1).

Če se izkaže kot primerno povečanje odmerka FSH, moramo prilagoditev odmerka izvesti po možnosti v 7-14 dnevnih intervalih s povečanji po 37,5 i.e. do 75 i.e. z uporabo pripravka folitropina

alfa z dovoljenjem za promet. Sprejemljivo je podaljšanje trajanja stimulacije v kateremkoli ciklusu vse do 5 tednov.

Ko je dosežen optimalni odziv, se mora v 24-48 urah po zadnji injekciji zdravila Pergoveris dati eno samo injekcijo z 250 mikrogrami r-hCG ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG. Bolnici svetujemo, da ima spolni odnos na sam dan in dan po tistem, ko je dobila hCG.

Alternativno, se lahko izvede intrauterina oploditev (IUI - Intrauterine Insemination).

Pretehta naj se ali je potrebna podpora lutealne faze, ker pomanjkanje snovi z luteotropno aktivnostjo (LH/hCG) po ovulaciji lahko privede do prezgodnje odpovedi rumenega telesca.

Če pride do pretiranega odziva, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG. Ponovno zdravljenje v naslednjem ciklusu se mora začeti z nižjim odmerkom FSH kot v predhodnem ciklusu.

Posebne populacije

Starejši

Zdravilo Pergoveris ni namenjeno za uporabo pri starejših bolnikih. Varnost in učinkovitost tega zdravila pri starejših bolnikih nista bili dokazani.

Ledvične in jetrne poškodbe

Varnost, učinkovitost in farmakokinetika tega zdravila pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter niso bile dokazane.

Pediatrična populacija

To zdravilo ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji.

Način uporabe

Zdravilo Pergoveris se daje subkutano. Injiciranje prve injekcije se mora izvesti pod neposrednim zdravniškim nadzorom. Samo bolniki, ki so dobro motivirani, ustrezno poučeni in imajo dostop do strokovnega nasveta, si lahko dajejo zdravilo sami.

Za navodila glede uporabe zdravila glejte poglavje 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Zdravilo Pergoveris je kontraindicirano pri bolnicah:

s preobčutljivostjo na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

s tumorji hipotalamusa in hipofize;

s povečanjem jajčnikov ali cisto jajčnika, ki ni povezana s policistično boleznijo ovarijev in je neznanega izvora;

z ginekološkimi krvavitvami neznanega izvora;

z ovarijskim, materničnim karcinomom ali karcinomom dojke

Zdravila Pergoveris se ne sme uporabljati, kadar ni mogoče doseči učinkovitega odziva, kot pri:

primarni odpovedi jajčnikov

malformaciji spolnih organov, ki niso združljive z nosečnostjo

fibroidnih tumorjih maternice, ki niso združljivi z nosečnostjo

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zdravilo Pergoveris vsebuje močni gonadotropni učinkovini, ki lahko povzročita blage do hude neželene učinke in ga zato smejo uporabljati samo zdravniki, ki dobro poznajo težave neplodnosti in njihovo obvladovanje.

Zdravljenje z gonadotropini zahteva od zdravnika in drugega zdravstvenega osebja določen čas, kakor tudi razpoložljivost ustrezne opreme za nadzorovanje zdravljenja. Pri ženskah je za varno in učinkovito uporabo zdravila Pergoveris potrebno redno nadzorovanje odziva jajčnikov z ultrazvokom ali po možnosti z ultrazvokom v kombinaciji z merjenjem serumskih ravni estradiola. Razpon odziva na zdravljenje s FSH/LH se lahko med bolnicami razlikuje, pri nekaterih bolnicah je odziv na dajanje

FSH/LH zelo majhen. Pri ženskah se mora uporabiti najmanjši še učinkoviti odmerek glede na cilj zdravljenja.

Porfirija

Bolnice s porfirijo ali s porfirijo v družinski anamnezi, morajo biti med zdravljenjem z zdravilom

Pergoveris skrbno nadzorovane. Pri teh bolnicah lahko zdravilo Pergoveris poveča tveganje za akutni napad. Poslabšanje ali prvi pojav porfirije lahko zahteva prekinitev zdravljenja.

Zdravljenje žensk

Pred začetkom zdravljenja se mora oceniti neplodnost para kot primerno ter ovrednotiti domnevne kontraindikacije za nosečnost. Bolnike je treba še posebej pregledati na hipotiroidizem, adrenokortikalno insuficienco, hiperprolaktinemijo ter jih ustrezno specifično zdraviti.

Pri bolnicah v postopku stimulacije folikularne rasti je povečano tveganje za razvoj hiperstimulacije, ki se lahko kaže kot pretiran estrogenski odziv in razvoj multiplih foliklov.

Sindrom hiperstimulacije jajčnikov (OHSS - Ovarian Hyperstimulation Syndrome)

Določena stopnja povečanja jajčnikov je pričakovan učinek nadzorovane stimulacije jajčnikov. Pogosteje nastopi pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov in običajno izzveni brez zdravljenja.

Za razliko od povečanja jajčnikov brez zapletov je OHSS zdravstveno stanje, ki se lahko izrazi z naraščajočo stopnjo resnosti. Obsega izrazito povečanje jajčnikov, visoko serumsko raven spolnih steroidnih hormonov in povečano prepustnost žil, kar lahko rezultira v nabiranju tekočine v trebušni votlini, plevralni votlini in redko v osrčniku.

V hudih primerih OHSS lahko opazimo naslednje znake: bolečine v trebuhu, povečanje trebuha, hudo povečanje jajčnikov, pridobivanje telesne mase, dispnejo, oligurijo in gastrointestinalne znake vključno s slabostjo, bruhanjem in drisko.

Klinična ocena lahko razkrije hipovolemijo, hemokoncentracijo, elektrolitsko neravnovesje, ascites, hemoperitonej, plevralni izliv, hidrotoraks ali akutno respiratorno stisko in trombembolične dogodke.

Pri hudem OHSS je lahko zelo redek zaplet tudi torzija jajčnikov ali trombembolični dogodki, kot so pljučni embolizem, ishemični cerebrovaskularni insult ali miokardni infarkt.

Neodvisni dejavniki tveganja za razvoj OHSS vključujejo mladost, mršavo telesno maso, sindrom policističnih jajčnikov, večje odmerke eksogenih gonadotropinov, visoke absolutne ali hitro naraščajoče serumske koncentracije estradiola ( > 900 pg/ml ali > 3.300 pmol/l v anovulaciji), predhodnje epizode OHSS in veliko število razvijajočih se ovarijskih foliklov (3 folikle s premerom ≥ 14 mm v anovulaciji).

Upoštevanje priporočenega odmerjanja zdravila Pergoveris in FSH in režima dajanja lahko zmanjšata tveganje hiperstimulacije jajčnikov. Priporočeno je nadzorovanje ciklov stimulacije z ultrazvokom ter meritve estradiola za zgodnje odkrivanje dejavnikov tveganja.

Obstajajo dokazi, da ima hCG pomembno vlogo pri sprožanju OHSS ter da bi bil sindrom hujši in dolgotrajnejši, če bi prišlo do nosečnosti. Zato je v primeru pojava znakov OHSS, kot so ravni estradiola v serumu > 5.500 pg/ml ali > 20.200 pmol/l in/ali skupno ≥ 40 foliklov, priporočljivo, da se

opusti dajanje hCG in se bolnici svetuje, da se vzdrži spolnih odnosov ali uporablja mehanska kontracepcijska sredstva najmanj 4 dni. OHSS se lahko razvije hitro (v 24 urah) ali v nekaj dneh v resen zdravstven zaplet. Najpogosteje se pojavi po prekinitvi hormonskega zdravljenja in doseže maksimum približno sedem do deset dni po zdravljenju. OHSS običajno spontano izzveni ob nastopu menstruacije. Zato je treba bolnice spremljati najmanj dva tedna po dajanju hCG.

Če se pojavi hud OHSS, se mora ukiniti zdravljenje z gonadotropinom, v kolikor še traja. Bolnico se mora sprejeti v bolnišnico in začeti s specifičnim zdravljenjem OHSS. Ta sindrom se pogosteje pojavi pri bolnicah s policističnimi jajčniki.

V primeru domneve tveganja za OHSS je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Torzija jajčnika

O torziji jajčnika so poročali po zdravljenju z ostalimi gonadotropini. To je lahko povezano z ostalimi dejavniki tveganja, kot so OHSS, nosečnost, predhodne operacije v trebušni votlini, torzija jajčnika v anamnezi, predhodna ali trenutna cista jajčnika ali sindrom policističnega jajčnika. Poškodbe jajčnika zaradi slabše prekrvavitve se lahko omeji z zgodnjo diagnozo in takojšnjo detorzijo.

Večplodna nosečnost

Pri bolnicah v postopku indukcije ovulacije, je pogostnost večplodnih nosečnosti in porodov v primerjavi z naravno zanositvijo, povečana. Večino večplodnih zanositev predstavljajo dvojčki. Večplodna nosečnost, zlasti visokega reda, predstavlja povečano tveganje za neželen izid nosečnosti za mater in otroka.

Za zmanjšanje tveganja večplodne nosečnosti, se priporoča skrbno spremljanje ovarijskega odziva. Pred začetkom zdravljenja morajo biti bolnice seznanjene s potencialnim tveganjem večplodnih porodov. V primeru domneve tveganja večplodnih nosečnosti je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Izguba nosečnosti

Pogostnost izgube nosečnosti zaradi spontanega splava ali abortusa je pri bolnicah, ki so v postopku stimulacije folikularne rasti za indukcijo ovulacije, večja kot pri normalni populaciji.

Zunajmaternična nosečnost

Pri ženskah z boleznijo jacevodov v anamnezi, obstaja tveganje zunajmaternične nosečnosti, ne glede na to ali pride do zanositve spontano ali z zdravljenjem neplodnosti. Po postopkih asistirane reprodukcije (ART - Assisted Reproductive Technologies) so poročali o višji prevalenci zunajmaternične nosečnosti v primerjavi s splošno populacijo.

Novotvorbe na reprodukcijskem sistemu

Pri ženskah, ki so se bile v postopku zdravljenja neplodnosti z več zdravili, so poročali o novotvorbah na jajčnikih in drugih delih reprodukcijskega sistema, tako benignih kot malignih. Ni pa še ugotovljeno, ali zdravljenje z gonadotropini povečuje tveganje teh tumorjev pri neplodnih ženskah.

Prirojene malformacije

Prevalenca prirojenih malformacij po ART je lahko rahlo večja kot pri spontanih zanositvah. To se pripisuje razlikam lastnosti staršev (npr. materina starost, lastnosti sperme) in večplodnim nosečnostim.

Trombembolični dogodki

Pri ženskah z nedavno ali trenutno prisotno trombembolično boleznijo ali ženskah s splošno znanimi dejavniki tveganja za trombembolične dogodke, kot so osebna ali družinska anamneza, trombofilija ali huda debelost (indeks telesne mase > 30 kg/m2) lahko zdravljenje z gonadotropini še poveča tveganje. Pri teh ženskah je treba pretehtati koristi uporabe gonadotropinov glede na tveganje. Vendar pa je treba omeniti, da tudi nosečnost sama, kot tudi OHSS prinaša povečano tveganje za trombembolične dogodke.

Natrij

Zdravilo Pergoveris vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni „brez natrija“.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zdravilo Pergoveris raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku se ne sme dajati v obliki mešanice z drugimi zdravili v isti injekcijski brizgi.

Zdravilo Pergoveris raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku se lahko daje sočasno s pripravkom folitropina alfa z dovoljenjem za promet v ločenih injekcijah.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Za uporabo zdravila Pergoveris med nosečnostjo ni indikacij. Podatki, zbrani pri majhnem številu nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu, ne kažejo na možnost neželenih učinkovfolitropina alfa in lutropina alfa na nosečnost, razvoj zarodka ali plodu, porod ali postnatalni razvoj po nadzorovani stimulaciji jajčnikov. Študije na živalih ne kažejo teratogenih učinkov takih gonadotropinov. Za zdravilo Pergoveris ni na voljo kliničnih podatkov od nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu, da bi izključili teratogene učinke zdravila Pergoveris.

Dojenje

Zdravilo Pergoveris ni indicirano med dojenjem.

Plodnost

Zdravilo Pergoveris je indicirano za uporabo pri neplodnosti (glejte poglavje 4.1).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Pergoveris nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali so glavobol, ciste jajčnikov in lokalne reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali razdraženost na mestu injiciranja). Pogosto so poročali o blagem ali zmernem OHSS, ki ga je treba obravnavati kot tveganje, značilno za postopek stimulacije. Hud OHSS je občasen (glejte poglavje 4.4).

Trombembolizem se lahko pojavi zelo redko, običajno v povezavi s hudim OHSS (glejte poglavje 4.4).

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Neželeni učinki so spodaj razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti glede na klasifikacijo MedDRA. Uporabljene so naslednje kategorije pogostnosti: zelo pogosti (≥1/10), pogosti

(≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) , neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Bolezni imunskega sistema

Zelo redki: blage do hude reakcije preobčutljivosti, vključno z anafilaktičnimi reakcijami in

šokom

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol

Žilne bolezni

 

Zelo redki:

trombembolija, običajno povezana s hudim OHSS

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo redki: ponovni izbruhi ali poslabšanje astme

Bolezni prebavil

Pogosti: bolečina v trebuhu, trebušna distenzija, nelagodje v trebuhu, navzea, bruhanje, driska

Motnje reprodukcije in dojk

Zelo pogosti:

ciste jajčnikov

Pogosti:

bolečine v prsnem košu, bolečine v medenici, blag do zmeren OHSS (vključno s

 

povezanimi simptomi)

Občasni:

hud OHSS (vključno s povezanimi simptomi) (glejte poglavje 4.4)

Redki:

zaplet hudega OHSS

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti: blage do resne reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, modrice, oteklina in/ali razdraženost na mestu injiciranja)

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila nanacionalni center za poročanje, ki je naveden vPrilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Simptomi

Učinki prevelikega odmerka zdravila Pergoveris niso znani. Vendar pa lahko pričakujemo pojav sindroma hiperstimulacije jajčnikov, ki je podrobno opisan v poglavju4.4.

Vodenje zdravljenja

Simptomatsko zdravljenje.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: spolni hormoni in zdravila za uravnavanje delovanja spolovil, gonadotropni hormoni; oznaka ATC: G03GA30.

Zdravilo Pergoveris je pripravek z rekombinantnim humanim stimulirajočim hormonom (folitropin alfa, r-hFSH) in rekombinantnim humanim luteinizirajočim hormonom (lutropin alfa, r-hLH), ki sta pridobljena v celicah jajčnika kitajskega hrčka (CHO - Chinese Hamster Ovary) s tehnologijo rekombinantne DNA.

Mehanizem delovanja

V kliničnih preskušanjih z ženskami s hipogonadotropnim hipogonadizmom so potrdili učinkovitost kombinacije folitropina alfa in lutropina alfa.

Pri stimulaciji razvoja foliklov pri ženskah brez ovulacije s pomankanjem LH in FSH, je primarni učinek dajanja lutropina alfa povečanje izločanja estradiola iz foliklov, katerih rast je spodbujena z

FSH.

Farmakodinamični učinki

V kliničnih preskušanjih so bile bolnice s hudim pomanjkanjem FSH in LH opredeljene na podlagi serumske ravni endogenega LH < 1,2 i.e./l, izmerjene v centralnem laboratoriju. Vendar pa moramo upoštevati, da se LH meritve v posameznih laboratorijih razlikujejo. V teh preskušanjih je bila stopnja ovulacije na ciklus 70-75 %.

Klinična učinkovitost

V klinični študiji z ženskami s hipogonadotropnim hipogonadizmom in endogeno koncentracijo LH manjšo od 1,2 i.e./l, so proučevali ustrezen odmerek r-hLH. Z dnevnim odmerkom 75 i.e. r-hLH (v kombinaciji s 150 i.e. r-hFSH) so dosegli primeren razvoj foliklov in izločanje estrogena. Z dnevnim odmerkom 25 i.e. r-hLH (v kombinaciji s 150 i.e. r-hFSH), je bil dosežen razvoj foliklov nezadosten. Zato lahko dajanje zdravila Pergoveris, ki vsebuje manj kot 75 i.e. r-hLH dnevno rezultira v premajhni aktivnosti LH za zagotovitev ustreznega razvoja foliklov.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Folitropin alfa in lutropin alfa kažeta enak farmakokinetični profil, kot folitropin alfa in lutropin alfa vsak posebej.

Folitropin alfa

Porazdelitev

Po intravenskem dajanju, se folitropin alfa porazdeli v zunajcelični prostor z začetnim razpolovnim časom približno 2 uri in izloči iz telesa s končnim razpolovnim časom približno en dan. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je 10 l.

Po subkutani aplikaciji je absolutna biološka uporabnost 70 %. Po večkratnem dajanju, se folitropin alfa trikratno kopiči in doseže stanje dinamičnega ravnovesja v 3 do 4dneh. Pri ženskah z zavrtim izločanjem endogenih gonadotropinov, je folitropin alfa vseeno učinkovito spodbujal razvoj foliklov in steroidogenezo, kljub nemerljivim ravnem LH.

Izločanje

Skupni očistek je 0,6 l/h in ena osmina odmerka folitropina alfa se izloči z urinom.

Lutropin alfa

Porazdelitev

Po intravenskem dajanju se lutropin alfa hitro porazdeli z začetnim razpolovnimčasom približno 1 uro in se izloči iz telesa s končnim razpolovnim časom približno 10–12 ur. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je približno 10-14 l. Lutropin alfa kaže linearne farmakokinetične lastnosti, kot so ocenili z AUC, ki je direktno sorazmerna danemu odmerku.

Po subkutani aplikaciji je absolutna biološka uporabnost okoli 60 %; končni razpolovni čas je rahlo podaljšan. Farmakokinetika lutropina alfa po enkratnem in večkratnem dajanju lutropina alfa je primerljiva in stopnja akumulacije lutropina alfa je minimalna. Srednji čas zadrževanja je približno

5 ur.

Izločanje

Celokupni očistek je približno 2 l/h in manj kot 5 % odmerka se izloči z urinom.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Pri sočasnem dajanju s folitropinom alfa ni farmakokinetičnih interakcij.

Klinične študije z zdravilom Pergoveris so bile izvedene z liofiliziranim pripravkom. Primerjalna klinična študija med liofiliziranim in tekočim pripravkom je pokazala bioekvivalenco med tema dvema pripravkoma.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

saharoza

argininijev monoklorid poloksamer 188 metionin

fenol

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat monohidrat natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)

koncentrirana fosforjeva(V) kislina (za uravnavanje pH) voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti

Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo je bila dokazana za 28 dni pri 25 °C.

Odprto zdravilo se lahko shranjuje največ 28 dni pri 25 °C. Za drugačen čas in pogoje shranjevanja je odgovoren uporabnik.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja med uporabo glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Brezbarvni 3-ml stekleni vložek (borosilikatno steklo tipa I s sivim batnim zamaškom iz bromobutilne gume in zgibano zaporko iz sivega gumijastega tesnila in aluminija), sestavljen v napolnjenem injekcijskem peresniku.

Eno zdravilo Pergoveris (900 i.e. + 450 i.e.)/1,44 ml napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 1,44 ml raztopine za injiciranje in lahko zagotovi šest odmerkov zdravila Pergoveris 150 i.e./75 i.e..

Pakiranje z 1 zdravilom Pergoveris (900 i.e. + 450 i.e.)/1,44 ml napolnjen injekcijski peresnik in 14 injekcijskih igel.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Uporabljajte samo bistro raztopino brez delcev.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Za navodila o uporabi tega zdravila glejte poglavje „Navodila za uporabo“ v priloženem navodilu.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/07/396/006

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 25. junij 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 22. maj 2012

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept