Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Potactasol (topotecan) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XX17

Updated on site: 09-Oct-2017

Ime zdravilaPotactasol
ATC kodaL01XX17
Substancatopotecan
ProizvajalecActavis Group PTC ehf

1.IME ZDRAVILA

Potactasol 1 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 1 mg topotekana (v obliki klorida).

Po pripravi 1 ml koncentrata vsebuje 1 mg topotekana.

Pomožna snov z znanim učinkom

Ena viala vsebuje 0,52 mg (0,0225 mmol) natrija.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

rumen liofilizat

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Samostojno zdravljenje s topotekanom je indicirano pri:

-bolnicah z rakom jajčnika z metastazami, če terapija prve izbire in tudi naslednje terapije niso uspele.

-bolnikih z relapsom drobnoceličnega pljučnega raka, pri katerih ponovno zdravljenje s terapijo prve izbire ni primerno (glejte poglavje 5.1).

Topotekan v kombinaciji s cisplatinom je indiciran pri bolnicah s ponovitvijo carcinoma materničnega vratu po zdravljenju z obsevanjem in bolnicah s stadijem IVB karcinoma materničnega vratu. Pri bolnicah, ki so se predhodno zdravile s cisplatinom mora preteči daljše obdobje brez zdravljenja, da se opraviči zdravljenje s kombinacijo (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Topotekan se sme uporabljati le v ustanovah, ki so specializirane za uporabo citotoksičnih kemoterapevtikov. Uporaba zdravila naj vedno poteka pod nadzorom zdravnika z izkušnjami na področju kemoterapije (glejte poglavje 6.6).

Odmerjanje

Pri uporabi zdravila v kombinaciji s cisplatinom je treba upoštevati tudi navodila za predpisovanje cisplatina.

Pred prvim ciklom zdravljenja s topotekanom morajo imeti bolniki izhodiščno število nevtrofilcev ≥ 1,5 x 109/l, število trombocitov ≥ 100 x 109/l in koncentracijo hemoglobina. 9 g/dl (po transfuziji, če je potrebna).

Karcinom jajčnika in drobnocelični pljučni karcinom

Začetni odmerek

Priporočeni odmerek topotekana je 1,5 mg/m2 telesne površine na dan, z intravensko infuzijo, ki traja po 30 minut dnevno, v ciklih po pet zaporednih dni in s tritedenskimi presledki med začetki vsakega cikla zdravljenja. Če ga bolniki dobro prenašajo, smemo z zdravljenjem nadaljevati, dokler je bolezen v progresiji (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Nadaljevalni odmerki

Pred naslednjo uporabo topotekana mora biti število nevtrofilcev ≥ 1 x 109/l, število trombocitov ≥ 100 x 109/l, vrednost hemoglobina pa ≥ 9 g/dl (po transfuziji, če je le-ta potrebna).

Standardna onkološka praksa za obvladovanje nevtropenije je bodisi uporaba topotekana z drugimi zdravili (npr. G-CSF) bodisi zmanjšanje odmerka za ohranitev števila nevtrofilcev.

Če izberete zmanjšanje odmerka za bolnike, ki se jim pojavi huda, sedem ali več dni trajajoča nevtropenija (število nevtrofilcev < 0,5 x 109/l), huda nevtropenija z zvišano telesno temperaturo ali okužbo, ali jim je bilo zdravljenje odloženo zaradi nevtropenije, morate odmerek zmanjšati po 0,25 mg/m2/dan do 1,25 mg/m2/dan (ali nato do 1,0 mg/m2/dan, če je treba).

Podobno je treba zmanjšati odmerke, če pade število trombocitov pod 25 x 109/l. Med kliničnimi preskušanji so topotekan prenehali uporabljati, če je bil odmerek že zmanjšan na 1,0 mg/m2 in bi ga bilo treba zaradi neželenih učinkov še dodatno zmanjšati.

Karcinom materničnega vratu

Začetni odmerek

Priporočeni odmerek topotekana je 0,75 mg/m2/dan. Bolnica ga 1., 2. in 3. dan prejme v obliki

30 minutne intravenske infuzije enkrat na dan. 1. dan po prejemu odmerka topotekana bolnica prejme še intravensko infuzijo cisplatina v odmerku 50 mg/m2/dan. Takšna shema zdravljenja se ponavlja vsakih 21 dni, šest ciklov ali dokler je bolezen v progresiji.

Naslednji odmerki

Bolnica topotekana ne sme prejeti, če število nevtrofilcev ni večje ali enako 1,5 x 109/l, število trombocitov večje ali enako 100 x 109/l in vrednost hemoglobina večja ali enaka 9 g/dl (po transfuziji,če je le-ta potrebna).

Standardna onkološka praksa za obvladovanje nevtropenije je bodisi uporaba topotekana z drugimi zdravili (npr. G-CSF) bodisi zmanjšanje odmerka za ohranitev števila nevtrofilcev.

Če izberete zmanjšanje odmerka za bolnike, ki se jim pojavi huda, sedem ali več dni trajajoča nevtropenija (število nevtrofilcev manj kot 0,5 x 109/l), huda nevtropenija z zvišano telesno temperaturo ali okužbo, ali jim je bilo zdravljenje odloženo zaradi nevtropenije, morate odmerek za naslednje cikluse zmanjšati za 20 % na 0,60 mg/m2/dan (ali nato na

0,45 mg/m2/dan, če je treba).

Odmerke je treba podobno zmanjšati, če število trombocitov pade pod 25 x 109/l.

Odmerjanje pri bolnikih z ledvično okvaro

Samostojno zdravljenje (karcinom jajčnika in drobnocelični pljučni karcinom)

Za zdravljenje bolnikov z očistkom kreatinina < 20 ml/min ne moremo priporočiti ustreznih odmerkov, saj imamo premalo izkušenj.Majhno število podatkov, ki so na voljo, kaže, da je treba pri zdravljenju bolnikov z zmerno ledvično okvaro odmerek zmanjšati. Priporočeni odmerek topotekana kot samostojnega zdravila pri zdravljenju bolnic s karcinom jajčnika in bolnikov z drobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki imajo očistek kreatinina med 20 in 39 ml/min je 0,75 mg/m2 na dan,

pet zaporednih dni.

Kombinirano zdravljenje (karcinom materničnega vratu)

Med kliničnimi študijami zdravljenja raka materničnega vratu je bilo zdravljenje s topotekanom v kombinaciji s cisplatinom uvedeno le pri bolnicah, ki so imele vrednost serumskega kreatinina manjšo ali enako 1,5 mg/dl. Če med zdravljenjem s kombinacijo topotekan/cisplatin vrednost serumskega kreatinina preseže 1,5 mg/dl, je priporočljivo pregledati navodila za predpisovanje cisplatina glede kakršnegakoli zmanjšanja odmerka cisplatina ali nadaljevanju zdravljenja. Če se pri bolnicah z rakom materničnega vratu zdravljenje s cisplatinom ukine, za nadaljevanje zdravljenja samo s topotekanom ni zadostnih podatkov.

Pediatrična populacija

Izkušnje pri otrocih so nezadostne, zato ni mogoče dati priporočil za zdravljenje pediatričnih bolnikov z zdravilom Potactasol (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Način uporabe

Zdravilo Potactasol je za intravensko infundiranje po rekonstituciji in redčenju.

Pred uporabo ga je potrebno rekonstruirati in nato še nadalje redčiti (glejte poglavje 6.6).

Previdnostni ukrepi pred ravnanjem z zdravilom in njegovo uporabo

Zdravilo mora pripraviti in razredčiti usposobljeno osebje. Zdravilo je treba pripraviti v za to namenjenem prostoru in v aseptičnih pogojih.

Osebje mora nositi ustrezne zaščitne rokavice, očala, haljo in masko. Potrebni so ustrezni previdnostni ukrepi, da bi preprečili naključen stik zdravila z očmi. Če zdravilo pride v oči, jih je treba sprati z veliko količino vode. Potem je potreben pregled pri zdravniku. Če zdravilo pride v stik s kožo, je treba prizadeti predel sprati z veliko količino vode. Po snetju rokavic, si je treba vedno umiti roke. Glejte poglavje 6.6.

Noseče članice osebja ne smejo delati s citotoksičnimi pripravki.

4.3Kontraindikacije

Topotekan je kontraindiciran pri:

-bolnikih, ki imajo v anamnezi hudo preobčutljivostno reakcijo na za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

-bolnicah, ki dojijo (glejte poglavje 4.6);

-bolnikih, ki imajo hudo depresijo kostnega mozga že pred začetkom prvega cikla, kar je razvidno iz izhodiščnega števila nevtrofilcev < 1,5 x 109/l in/ali števila

trombocitov ≤ 100 x 109/l.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Hematološka toksičnost je odvisna od odmerka, zato je treba bolnikom redno nadzorovati celotno krvno sliko, vključno s trombociti (glejte poglavje 4.2).

Tako kot druga citotoksična zdravila lahko tudi topotekan povzroči hudo mielosupresijo. Pri bolnikih, ki so se zdravili s topotekanom, so poročali o mielosupresiji, ki je povzročila sepso in smrti zaradi sepse (glejte poglavje 4.8).

S topotekanom povzročena nevtropenija lahko povzroči nevtropenični kolitis. Med kliničnimi preskušanji s topotekanom so poročali o smrtnih izidih zaradi nevtropeničnega kolitisa. Pri bolnikih s povišano telesno temperaturo, nevtropenijo in odgovarjajočo obliko bolečine v trebuhu je treba pomisliti na možnost nevtropeničnega kolitisa.

Med uporabo topotekana so opisani primeri intersticijske bolezni pljuč (IBP), nekateri s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Med osnovnimi dejavniki tveganja so anamneza (IBP), pljučna fibroza, pljučni rak, izpostavljenost prsnega koša obsevanju in uporaba pnevmotoksičnih snovi in/ali kolonije stimulirajočih faktorjev. Bolnike je treba kontrolirati

glede pljučnih simptomov, ki kažejo na IBP (npr. kašelj, zvišana telesna temperatura, dispneja in/ali hipoksija); če je diagnoza IBP potrjena, je treba zdravljenje s topotekanom prekiniti.

Uporaba samega topotekana in topotekana v kombinaciji s cisplatinom je pogosto povezana s pojavom klinično pomembne trombocitopenije. To je treba upoštevati pri predpisovanju zdravila Potactasol, npr. pri bolnikih, pri katerih obstaja večje tveganje za pojav krvavitve tumorja.

Kot je bilo pričakovati, se bolniki v slabšem telesnem stanju (PS > 1) slabše odzivajo na zdravilo in pri njih tudi pogosteje opažamo zaplete, kot so zvišana telesna temperatura, okužbe in sepsa (glejte poglavje 4.8). Pomembno je, da se bolnikovo telesno stanje ob začetku zdravljenja natančno oceni in zagotovi, da se ne poslabša na stanje 3.

Z uporabo topotekana za zdravljenje bolnikov s hudimi motnjami delovanja ledvic (očistek kreatinina < 20 ml/min) ali s hudo okvaro jetrne funkcije, ki je posledica ciroze (serumski

bilirubin ≥ 10 mg/dl), nimamo dovolj izkušenj. Pri teh skupinah bolnikov zdravljenje s topotekanom ni priporočljivo.

Le manjše število bolnikov z jetrno okvaro (vrednost serumskega bilirubina med 1,5 in 10 mg/dl) je prejelo intravensko odmerek topotekana 1,5 mg/m2 po pet dni na vsake tri tedne. Pri tem so opazili manjši očistek topotekana. Vseeno za sedaj nimamo na voljo zadostne količine podatkov, da bi priporočili odmerek za to skupino bolnikov.

Zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na vialo, kar pomeni, da je praktično "brez-natrija".

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Farmakokinetične študije medsebojnega delovanja zdravila z drugimi zdravili in vivo pri ljudeh niso bile izvedene.

Topotekan ne zavira encimov človeškega citokroma P450 (glejte poglavje 5.2). V populacijski študiji po intravenski aplikaciji niso zasledili, da bi sočasno dajanje granisetrona, ondansetrona, morfina ali kortikosteroidov pomembneje vplivalo na farmakokinetiko celokupnega topotekana (aktivne in neaktivne oblike).

Pri sočasni uporabi topotekana z drugimi kemoterapevtiki bo morda zaradi boljšega prenašanja potrebno zmanjšati odmerek vsakega zdravila. Pri sočasni uporabi s platinovimi spojinami pride do izrazite interakcije, ki je odvisna od zaporedja dajanja zdravil, in sicer od tega ali damo pripravek s platino na 1. ali 5. dan dajanja topotekana. Če dajemo cisplatin ali karboplatin na 1. dan dajanja topotekana, je potrebno zaradi boljšega prenašanja zmanjšati odmerek teh zdravil v primerjavi z odmerki, ki jih lahko dajemo, kadar damo platinove spojine na 5. dan uporabe topotekana.

Pri dajanju topotekana (0,75 mg/m2/dan 5 zaporednih dni) in cisplatina (60 mg/m2/dan na 1. dan) 13 bolnicam z rakom jajčnika so 5. dan opazili rahlo povečanje vrednosti AUC (12 %, n=9) in Cmax (23 %, n=11). Verjetnost, da bi to povečanje imelo klinični pomen je majhna.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Kontracepcijska zaščita moških in žensk

Kot velja za vsako citotoksično kemoterapijo, je treba svetovati uporabo učinkovite kontracepcijske zaščite, če kateri od partnerjev dobiva terapijo s topotekanom.

Ženske v rodni dobi

Predklinične študije so pokazale, da topotekan povzroča smrt in malformacije zarodka oziroma ploda (glejte poglavje 5.3). Tako kot druga citotoksična zdravila lahko tudi topotekan škoduje plodu. Zato je treba ženskam v rodni dobi povedati, da med zdravljenjem s topotekanom ne smejo zanositi.

Nosečnost

Če je topotekan uporabljen med nosečnostjo ali če bolnica zanosi med zdravljenjem s topotekanom, jo je treba opozoriti na možne nevarnosti za plod.

Dojenje

Topotekan je kontraindiciran med obdobjem dojenja (glejte poglavje 4.3). Čeprav ni znano, ali se topotekan pri človeku izloča v materinem mleku, je treba dojenje na začetku zdravljenja prekiniti.

Plodnost

V študijah vpliva na sposobnost razmnoževanja pri podganah niso ugotovili učinkov na plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3). A tako kot druga citotoksična zdravila je tudi topotekan genotoksičen in vpliva na plodnost (tudi na moško plodnost) ni mogoče izključiti.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Če utrujenost in astenija ne mineta, je pri vožnji ali upravljanju s stroji potrebna previdnost.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Preskušanja za določitev odmerka, ki so zajela 523 bolnic z recidivom raka jajčnika in 631 bolnikov z recidivom drobnoceličnega pljučnega raka, so pokazala, da so toksični učinki, ki omejujejo odmerek topotekana v monoterapiji, hematološki. Toksičnost je bila predvidljiva in reverzibilna. Znakov kumulativne hematološke ali nehematološke toksičnosti niso ugotovili.

Pri kombiniranem zdravljenju raka materničnega vratu s cisplatinom med kliničnimi preskušanji so bili neželeni učinki topotekana enaki kot pri samostojnem zdravljenju s topotekanom. Pri bolnikih, ki so se zdravili s topotekanom v kombinaciji s cisplatinom, je bila celotna hematološka toksičnost manjša kot pri samostojnem zdravljenju s topotekanom, vendar večja kot pri samostojnem zdravljenju s cisplatinom.

Pri dajanju topotekana v kombinaciji s cisplatinom so opazili dodatne neželene učinke, vendar pa so bili ti neželeni učinki opaženi tudi pri samostojnem zdravljenju s cisplatinom in jih niso pripisali topotekanu. Za celoten seznam neželenih učinkov, povezanih s cisplatinom, glejte podatke za predpisovanje cisplatina.

V nadaljevanju navajamo povzetek podatkov o varnosti topotekana kot samostojnega zdravila.

Tabelarični prikaz neželenih učinkov

V nadaljevanju navajamo neželene učinke, razvrščene v razrede po organskih sistemih in po absolutni pogostnosti (vsi dogodki, o katerih so poročali). Pogostnost je definirana z izrazi: zelo

pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < /1.000) in zelo redki (< 1/10.000), vključno s posameznimi primeri in ni znano (ni mogoče oceniti na podlagi podatkov, ki so na voljo).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Infekcijske in parazitske bolezni

Zelo pogosti:

okužba

Pogosti:

sepsa1

 

1Pri bolnikih, ki so se zdravili s topotekanom, so poročali o

smrti zaradi sepse (glejte poglavje 4.4)

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Zelo pogosti:

febrilna nevtropenija

 

nevtropenija (glejte Bolezni prebavil, spodaj)

 

trombocitopenija

 

anemija

Pogosti:

levkopenija

pancitopenija

Ni znano:

hude krvavitve (povezane s trombocitopenijo)

Bolezni imunskega sistema

Pogosti:preobčutljivostna reakcija, vključno z izpuščajem

Redki:

anafilaktična reakcija

 

angioedem

 

urtikarija

Presnovne in prehranske motnje

Zelo pogosti: anoreksija (ki je lahko huda)

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Redki:intersticijska bolezen pljuč (nekateri primeri s smrtnim izidom)

Bolezni prebavil

Zelo pogosti: navzea, bruhanje in driska (vsi so lahko hudi), zaprtje bolečine v trebuhu2

mukozitis

2Kot zaplet nevtropenije, nastale zaradi topotekana, so bili opisani primeri nevtropeničnega kolitisa, tudi s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.4).

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Pogosti:hiperbilirubinemija

Bolezni kože in podkožja

Zelo pogosti:

alopecija

Pogosti:

srbenje

Zelo pogosti:

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

pireksija

 

astenija

 

utrujenost

Pogosti:

splošno slabo počutje

Zelo redki:

ekstravazacija3

 

3O ekstravazaciji so poročali zelo redko. Reakcije so bile

 

blage in praviloma niso zahtevale specifičnega zdravljenja.

Pojavnost zgoraj navedenih neželenih učinkov je lahko pogostejša pri bolnikih s slabšim telesnim stanjem (glejte poglavje 4.4).

V nadaljevanju navedena pogostnost hematoloških in nehematoloških neželenih učinkov se nanaša na poročila o neželenih učinkih, ki so bili ali bi lahko bili povezani z zdravljenjem s topotekanom.

Opis posameznih neželenih učinkov

Hematološki

Nevtropenija: Med prvim ciklom zdravljenja je imelo 55% bolnikov hudo obliko nevtropenije (število nevtrofilcev < 0,5 x 109/l), ki je pri 20% bolnikov trajala ≥ sedem dni, pri 77% pa ves čas (39% ciklov zdravljenja). Ob hudi nevtropeniji so med prvim ciklom zdravljenja pri 16% bolnikov opazili zvišano telesno temperaturo ali različne okužbe, 23% bolnikov pa je imelo takšne neželene učinke ves čas (6% ciklov zdravljenja). Mediana časa do začetka hude nevtropenije je bila devet dni, mediana trajanja nevtropenije pa sedem dni. Huda nevtropenija je pri 11% vseh ciklov zdravljenja trajala več kot sedem dni. 11% vseh bolnikov (4% ciklov zdravljenja), ki so se zdravili v kliničnih raziskavah (vključno z bolniki s hudo nevtropenijo in s tistimi, pri katerih se nevtropenija ni pojavila), je imelo zvišano telesno temperaturo, pri 26% (9% ciklov zdravljenja) pa so se pojavile okužbe. Poleg tega je pri 5% vseh zdravljenih bolnikov (1% ciklov zdravljenja) prišlo do sepse (glejte poglavje 4.4).

Trombocitopenija: Huda oblika (število trombocitov manjše od 25 x 109/l) pri 25% bolnikov (8% ciklov zdravljenja); zmerna (število trombocitov med 25,0 in 50,0 x 109/l) pa pri 25% bolnikov (15% ciklov zdravljenja). Mediana časa do pojava hude trombocitopenije je bila 15. dan, mediana trajanja trombocitopenije pa pet dni. V 4% ciklov zdravljenja so bile uporabljene transfuzije trombocitov. Poročila o resnih zapletih, povezanih s trombocitopenijo, vključno s smrtnimi primeri in krvavitvami tumorjev, so bila redka.

Anemija: Zmerna do huda (Hb ≤ 8,0 g/dl) pri 37 % bolnikov (14 % ciklov zdravljenja). 52 % bolnikov je prejelo transfuzijo eritrocitov (21% ciklov zdravljenja).

Nehematološki

Pogostejši nehematološki učinki so bile gastrointestinalne težave, kot so navzea (52%), bruhanje (32%), driska (18%), zaprtje (9%) in mukozitis (14%). Hude oblike (3. ali 4. stopnje) navzea (4%), bruhanje (3%), driska (2%) in mukozitis (1%).

4 % bolnikov je imelo blage bolečine v trebuhu.

Med zdravljenjem s topotekanom so pri približno 25% bolnikov opazili utrujenost, pri 16% pa astenijo. Pojavnost tako hude oblike utrujenosti kot astenije (3. ali 4. stopnje) je bila 3%.

Popolna ali izrazita alopecija se je pojavila pri 30% bolnikov, delna pa pri 15% bolnikov.

Drugi hujši učinki, ki so se pojavili pri bolnikih in so jih ocenili kot posledico ali možno posledico zdravljenja s topotekanom, so bili anoreksija (12%), občutek slabosti (3%) in hiperbilirubinemija (1%).

O preobčutljivostnih reakcijah, vključno z izpuščajem, urtikarijo, angioedemom in anafilaktičnimi reakcijami so poročali redko. Med kliničnimi preskušanji so o izpuščaju poročali pri 4% bolnikov in o pruritusu pri 1,5% bolnikov.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Poročali so o prevelikem odmerjanju pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z intravensko danim topotekanom (do 10-kratni priporočeni odmerek) in topotekanom v kapsulah (do 5-kratni priporočeni odmerek). Opazovani znaki in simptomi prevelikega odmerjanja so v skladu z znanimi neželenimi učinki topotekana (glejte poglavje 4.8). Primarna zapleta prevelikega odmerjanja sta predvsem supresija kostnega mozga in mukozitis. Poleg tega so poročali o zvišanih vrednostih jetrnih encimov v primeru prevelikega odmerjanja z intravensko danim topotekanom.

Antidot za preveliko odmerjanje s topotekanom ni znan. Nadaljnje ravnanje mora biti klinično indicirano ali priporočeno s strani nacionalnega centra za zastrupitve.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), oznaka ATC: L01XX17

Protitumorsko delovanje topotekana vključuje zaviranje encima topoizomeraze I, tesno povezanega s podvojevanjem DNA, saj sprošča torzijsko napetost, ki nastopa pred napredujočimi replikacijskimi vilicami. Topotekan zavira delovanje topoizomeraze I, tako da stabilizira kovalentni kompleks tega encima in ene verige DNA, ki je vmesni produkt katalitičnega mehanizma. Celična posledica zaviranja topoizomeraze I je razpad posameznih verig DNA, na katere se veže encim, na dele.

Relaps raka jajčnikov

Opravljena je bila primerjalna raziskava delovanja topotekana in paklitaksela pri bolnicah z rakom jajčnika, ki so jih pred tem zdravili s kemoterapijo s platinovimi spojinami (n = 112 oziroma 114). Stopnja odzivnosti na zdravljenje (95 % interval zaupanja) je znašala 20,5 % (13 %, 28 %) oziroma 14 % (8 %, 20 %), mediana časa napredovanja pa 19 tednov za topotekan in 15 tednov za paklitaksel (razmerje tveganja 0,7 [0,6, 1,0]). Mediana časa preživetja je bila 62 tednov pri uporabi topotekana in 53 tednov pri zdravljenju s paklitakselom (razmerje tveganja 0,9 0,6, 1,3 ).

Odzivnost na zdravilo za celoten program raziskav raka na jajčnikih (n = 392, pri bolnicah, ki so se pred tem zdravile s cisplatinom ali cisplatinom in paklitakselom) je bila 16 %. Srednji odzivni čas je v kliničnih raziskavah znašal od 7,6 do 11,6 tednov. Pri bolnicah, ki se jim je bolezen kljub zdravljenju s cisplatinom ponovila v roku 3 mesecev, ali ki se niso odzvale na zdravilo (n = 186), pa je bila odzivnost 10 %.

Pri vrednotenju teh podatkov je treba upoštevati vsa dejstva o varnosti zdravila; hematološka toksičnost je še posebej pomembna (glejte poglavje 4.8).

Izvedena je bila še dodatna, retrospektivna analiza podatkov, pridobljenih pri 523 bolnicah, pri katerih se je rak na jajčnikih ponovil. Skupno so zasledili 87 popolnih ali delnih odzivov, od česar se jih je 13 pojavilo med cikloma 5 ali 6, trije pa v poznejših ciklih. Od bolnic, ki so bile deležne več kot šest ciklov zdravljenja, jih je 91 % dokončalo raziskavo kot je bilo predvideno, ali pa so jih zdravili, dokler je bila bolezen v progresiji. Le 3 % bolnic je udeležbo v raziskavi prekinilo zaradi neželenih učinkov.

Relaps drobnoceličnega pljučnega raka

V raziskavi III. faze (študija 478) so primerjali zdravljenje s peroralnim topotekanom v kombinaciji z najboljšo podporno oskrbo (NPO) (n = 71) in NPO samo (n = 70). Raziskava je bila opravljena pri bolnikih, pri katerih je po zdravljenju s terapijo prve izbire prišlo do relapsa (srednji čas do progresije, ki je minil od zdravljenja s terapijo prve izbire: 84 dni za zdravljenje s peroralnim topotekanom v

kombinaciji z NPO; 90 dni za zdravljenje z NPO samo) in pri katerih zdravljenje z intravensko obliko kemoterapije ni bilo primerno. Celotno preživetje v skupini, ki je dobivala peroralni topotekan in NPO, je bilo statistično značilno boljše kot v skupni, ki je bila deležna le NPO (vrednost p za log- rang = 0,0104). Nekorigirano razmerje ogroženosti za skupino s peroralnim topotekanom in NPO glede na skupino s samo NPO je bilo 0,64 (95% IZ: 0,45, 0,90). Celotno preživetje v skupini, ki je dobivala peroralni topotekan in NPO, je bilo statistično značilno boljše kot v skupni, ki je bila deležna le NPO (vrednost p = 0,0104).

Samonavedbe bolnikov o simptomih, pri katerih je bila uporabljena neslepljena ocena, so pokazale dosleden trend k ugodnim spremembam simptomov s peroralnim topotekanom in NPO.

Za oceno učinkovitosti peroralnega topotekana v primerjavi z intravenskim topotekanom pri bolnikih, ki se jim je pojavil recidiv ≥ 90 dni po dokončanju ene predhodne sheme kemoterapije, je bila opravljena ena študija 2. faze (študija 065) in ena študija 3. faze (študija 396) (glejte preglednico 1). Na podlagi neslepljene ocene lestvice simptomov po navedbi bolnikov samih v obeh študijah sta peroralni in intravenski topotekan pri bolnikih z recidivom občutljivega drobnoceličnega pljučnega raka dosegla podobno ublažitev simptomov.

Preglednica 1. Povzetek preživetja, deleža odziva in časa do napredovanja pri bolnikih z drobnoceličnim pljučnim rakom, zdravljenih s peroralnim ali intravenskim topotekanom

 

Študija 065

Študija 396

 

Peroralni

 

Intravenski

Peroralni

 

Intravenski

 

topotekan

 

topotekan

topotekan

 

topotekan

 

(n = 52)

 

(n = 54)

(n = 153)

 

(n = 151)

Mediano preživetje (tedni)

32,3

25,1

33,0

35,0

(95% IZ)

(26,3, 40,9)

(21,1, 33,0)

(29,1, 42,4)

(31,0, 37,1)

Razmerje ogroženosti

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

(95% IZ)

 

 

 

 

 

 

Delež odziva (%)

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(95% IZ)

(11,6, 34,5)

 

(5,3, 24,3)

(12,2, 24,4)

 

(15,3, 28,5)

Razlika v deležu odziva (95

8,3 (-6,6, 23,1)

-3,6 (-12,6, 5,5)

% IZ)

 

 

 

 

 

 

Mediani čas do

14,9

 

13,1

11,9

 

14,6

napredovanja (tedni)

 

 

 

 

 

 

(95% IZ)

(8,3, 21,3)

 

(11,6, 18,3)

(9,7, 14,1)

 

(13,3, 18,9)

Razmerje ogroženosti

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

(95% IZ)

 

 

 

 

 

 

n = celotno število zdravljenih bolnikov IZ = interval zaupanja

V drugi randomizirani raziskavi III. faze so primerjali intravenski topotekan s ciklofosfamidom, doksorubicinom in vinkristinom (CAV). Pri bolnikih z relapsom dovzetnega drobnoceličnega pljučnega raka je bil celoten odstotek odziva na topotekan 24,3%, na kombinacijo CAV pa 18,3%. Srednji čas do progresije je bil v obeh skupinah podoben, in sicer pri topotekanu 13,3 tedna, pri kombinaciji CAV pa 12,3 tedna. Srednji čas preživetja bolnikov v skupini, ki je prejemala topotekan je bil 25,0 tednov, v skupini, ki je prejemala kombinacijo CAV pa 24,7 tedna. Razmerje tveganja za preživetje z intravenskim topotekanom relativno glede na kombinacijo CAV je bilo

1,04 (95% interval zaupanja: 0,78-1,40).

Odstotek odziva na topotekan pri kombiniranem režimu zdravljenja drobnoceličnega pljučnega raka (n = 480) pri bolnikih z relapsom bolezni, dovzetne na zdravljenje s terapijo prve izbire je bil 20,2%. Srednji čas preživetja je bil 30,3 tednov (95% interval zaupanja: 27,6; 33,4).

V skupini bolnikov z neodzivnim drobnoceličnim pljučnim rakom (obliko, ki se ne odziva na zdravljenje s terapijo prve izbire) je bil odziv na topotekan 4,0%.

Karcinom materničnega vratu

Randomizirano primerjalno preskušanje III. faze, ki ga je izvedla ginekološka onkološka skupina (GOG 0179), je primerjalo topotekan in cisplatin (n = 147) s cisplatinom samim (n = 146) pri zdravljenju histološko potrjenega persistentnega rekurentnega karcinoma materničnega vratu ali karcinoma materničnega vratu v stadiju IVB, kjer kurativno zdravljenje s kirurškim posegom in/ali radiacijo ni bilo primerno. Pri vmesni analizi je imela kombinacija topotekana in cisplatina statistično pomembno korist na skupno preživetje v primerjavi z zdravljenjem s samim cisplatinom (log-rank

p = 0,033).

Preglednica 2: Rezultati študije GOG-0179

Vključene bolnice (ITT populacija)

 

cisplatin 50 mg/m2 1. dan

 

Cisplatin 50 mg/m2 1. dan +

 

na 21 dni

 

 

Topotekan 0,75 mg/m2/dan x 3

 

 

 

 

na 21 dni

Preživetje (meseci)

(n = 146)

 

 

(n = 147)

Mediana vrednost (95 %

6.5 (5.8, 8.8)

 

 

9.4 (7.9, 11.9)

interval zaupanja)

 

 

 

 

Razmerje tveganja (95 %

 

0.76 (0.59-0.98)

interval zaupanja)

 

 

 

 

Log rank p-vrednost

 

 

0.033

 

 

 

Bolniki brez predhodne cisplatinske kemoradioterapije

 

cisplatin

 

 

topotekan/cisplatin

Preživetje (meseci)

(n = 46)

 

 

(n = 44)

Mediana vrednost (95 %

8.8 (6.4, 11.5)

 

 

15.7 (11.9, 17.7)

interval zaupanja)

 

 

 

 

Razmerje tveganja (95 %

 

0.51 (0.31, 0.82)

interval zaupanja)

 

 

 

 

 

 

 

Bolniki s predhodno cisplatinsko kemoradioterapijo

 

cisplatin

 

 

topotekan/cisplatin

Preživetje (meseci)

(n = 72)

 

 

(n = 69)

Mediana vrednost (95 %

5.9 (4.7, 8.8)

 

 

7.9 (5.5, 10.9)

interval zaupanja)

 

 

 

 

Razmerje tveganja (95 %

 

0.85 (0.59, 1.21)

interval zaupanja)

 

 

 

 

Pri bolnicah (n = 39) s ponovitvijo v 180 dneh po kemoradioterapiji s cisplatinom je bila mediana vrednost preživetja v skupini, ki je prejemala topotekan in cisplatin, 4,6 meseca (95% interval zaupanja: 2,6; 6,1), v skupini, ki je prejemala cisplatin, pa 4,5 meseca (95% intervala zaupanja: 2,9; 9,6), razmerje tveganja 1,15 (0,59; 2,23). Pri bolnicah (n = 102) s ponovitvijo po 180 dneh je bila mediana vrednost preživetja v skupini, ki je prejemala topotekan in cisplatin, 9,9 meseca (95% interval zaupanja: 7; 12,6) v skupini, ki je prejemala cisplatin, pa 6,3 meseca (95% interval zaupanja: 4,9; 9,5), razmerje tveganja 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatrična populacija

Topotekan so proučevali tudi pri otrocih, vendar je podatkov o učinkovitosti in varnosti pri tej skupini bolnikov malo.

Med odprtim preskušanjem pri otrocih (n = 108, razpon starosti: dojenčki do 16 let) z rekurentnim ali progresivnim solidnim tumorjem so otroci topotekan prejemali v začetnem odmerku 2,0 mg/m2 v

obliki 30-minutne infuzije 5 dni. Zdravljenje se je ponavljalo vsake 3 tedne in trajalo do 1 leta, odvisno od odziva na zdravljenje. Vključene so bile naslednje vrste tumorjev: Ewingov sarkom/primitivni nevroektodermalni tumor, nevroblastom, osteoblastom in rabdomiosarkom. Protitumorsko delovanje je bilo dokazano predvsem pri bolnikih z nevroblastomom. Pri otrocih z rekurentnimi in neodzivnimi solidnimi tumorji je bila toksičnost topotekana podobna toksičnosti, ki je že bila opažena pri odraslih bolnikih. V tej študiji je šestinštirideset (43%) bolnikov po 192 (42,1%) ciklih prejelo G-CSF, petinšestdeset (60%) bolnikov je po 139 (30,5%) ciklih prejelo transfuzijo eritrocitov, petdeset (46 ) bolnikov pa po 159 (34,9 ) ciklih transfuzijo trombocitov. Pri otrocih z neodzivnimi solidnimi tumorji je bil v farmakokinetični študiji na osnovi od odmerka pogojene toksičnosti za mielosupresijo določen največji tolerantni odmerek 2,0 mg/m2/dan pri uporabi G-CSF i 1,4 mg/m2/dan brez uporabe G-CSF (glejte poglavje 5.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Ugotovili so, da je plazemski očistek topotekana po intravenskem infundiranju v odmerku

0,5−1,5 mg/m2 5 zaporednih dni pri času infuzije 30 minut visok, in sicer 62 l/h (SD 22), kar pomeni približno 2/3 pretoka krvi skozi jetra. Topotekan ima tudi velik volumen porazdelitve, približno 132 l (SD 57), in sorazmerno kratko razpolovno dobo, 2-3 ure. Med primerjavo farmakokinetičnih parametrov nismo ugotavljali razlik med farmakokinetičnimi podatki v 5 dneh uporabe topotekana. Površina pod krivuljo je naraščala približno sorazmerno z velikostjo odmerka. Med vsakodnevno uporabo se topotekan kopiči le malo ali sploh ne. Prav tako ni znakov, da bi se farmakokinetika po večkratnem odmerjanju spremenila. Predklinične študije kažejo, da se topotekan le malo veže na beljakovine v plazmi (35%), precej enakomerno pa se razporedi med krvnimi celicami in plazmo.

Izločanje topotekana je pri človeku le delno raziskano. V glavnem se presnavlja s hidrolizo laktonskega obroča do karboksilata z odprtim obročem.

Presnova predstavlja < 10% izločanja topotekana. Presnovek N-desmetil (za katerega so v celičnem testu dokazali, da ima podobno ali manjšo aktivnost kot izvorna učinkovina) so odkrili v urinu, plazmi in blatu. Tako za skupni topotekan kot topotekan lakton je srednje razmerje AUC-jev presnovek: izvorna učinkovina manjše od 10 %. V urinu so odkrili O-glukuronidacijski presnovek topotekana in N-desmetil topotekan.

Celokupno izločanje z zdravilom povezanih snovi po petih dnevnih odmerkih topotekana je bilo od 71 do 76% intravensko prejetega odmerka. Z urinom se izloči približno 51% skupnega topotekana in 3% N-desmetil topotekana. Ocenjeno je, da se z blatom izloči 18% skupnega topotekana in 1,7% N-desmetil topotekana. Presnovek N-desmetil predstavlja v povprečju manj kot 7% (razpon 4-9%) skupnih z zdravilom povezanih snovi prisotnih v urinu in blatu. Topotekan-O-glukuronid in N-desmetil topotekan-O-glukuronid sta v urinu v manj kot 2,0%.

V raziskavi in vitro, v kateri so uporabili mikrosome človeških jeter, so opazili nastanek majhne količine N-demetiliranega topotekana. Topotekan in vitro pri človeku ni zaviral delovanja

encimov P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ali CYP4A). Prav tako ni zaviral citosolskih encimov dihidropirimidina in ksantinoksidaze pri človeku.

Pri dajanju v kombinaciji s cisplatinom (cisplatin 1. dan, topotekan od 1. do 5. dne) je bil 5. dan očistek topotekana v primerjavi s 1. dnem manjši (19,1 l/uro/m2 v primerjavi s 21,3 l/uro/m2 [n = 9]) (glejte poglavje 4.5).

Plazemski očistek pri bolnikih z jetrno okvaro (serumski bilirubin med 1.5 in 10 mg/dl) se je v primerjavi s kontrolno skupino znižal na približno 67%. Razpolovna doba topotekana se je podaljšala za 30%, volumen porazdelitve pa se ni bistveno spremenil. Plazemski očistek celotnega topotekana (aktivne in neaktivne oblike) se je pri teh bolnikih v primerjavi s kontrolno skupino zmanjšal le za približno 10%.

Plazemski očistek pri bolnikih z ledvično okvaro (očistek kreatinina 41−60 ml/min) se je v primerjavi s kontrolno skupino zmanjšal na približno 67%. Volumen porazdelitve je bil malo manjši, zato se je razpolovna doba podaljšala le za 14%. Pri bolnikih z zmerno hudo ledvično okvaro se je plazemski očistek zmanjšal na 34 % vrednosti pri bolnikih v kontrolni skupini. Srednja razpolovna doba se je z 1,9 ure podaljšala na 4,9 ur.

V populacijski študiji številni dejavniki, med drugim starost, telesna masa in ascites, niso značilno vplivali na očistek celotnega topotekana (aktivne in neaktivne oblike).

Pediatrični bolniki

Farmakokinetika topotekana, ki so ga dajali v obliki 30-minutne infuzije 5 dni, je bila ovrednotena v dveh študijah. V eni študiji so otroci (stari od 2 do 12 let, n = 18), mladostniki (stari od 12 do 16 let, n = 9) in mlajši odrasli (stari od 16 do 21 let, n = 9) z neodzivnim solidnim tumorjem prejemali odmerek od 1,4 mg/m2 do 2,4 mg/m2. V drugi študiji so otroci (n = 8), mladostniki (n = 3) in mlajši odrasli (n = 3) z levkemijo prejemali odmerek od 2,0 mg/m2 do 5,2 mg/m2. V teh študijah ni bilo zaznati očitnih razlik v farmakokinetiki topotekana pri otrocih, mladostnikih in mlajših odraslih s solidnim tumorjem ali levkemijo, vendar pa je podatkov premalo, da bi lahko podali definitivne zaključke.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Topotekan je zaradi svojega mehanizma delovanja genotoksičen za celice sesalcev (celice limfoma pri miših in človeške limfocite) in vitro, in celice kostnega mozga pri miših in vivo. Raziskave na kuncih in podganah so pokazale, da topotekan povzroča smrt zarodka oziroma ploda.

V študijah vpliva na sposobnost razmnoževanja pri podganah topotekan ni vplival na plodnost samcev ali samic; so pa pri samicah opazili superovulacijo in rahel porast predimplantacijskih izgub.

Kancerogeni potencial topotekana ni raziskan.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

manitol (E421) vinska kislina (E334) natrijev hidroksid

klorovodikova kislina (E507)

6.2Inkompatibilnosti

Zdravila ne smete mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

6.3Rok uporabnosti

Viale 4 leta

Rekonstituirane in razredčene raztopine

Kemična in fizikalna stabilnost koncentrata je dokazana za 24 ur pri temperaturi 25 ± 2°C v normalnih svetlobnih razmerah in za 24 ur pri temperaturi od 2°C do 8°C, če je zdravilo zaščiteno pred svetlobo.

Kemična in fizikalna stabilnost raztopine po redčenju koncentrata z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9%) raztopino za infundiranje ali glukozo 50 mg/ml (5 %) raztopino za infundiranj je dokazana za

4 ure pri temperaturi 25 ± 2°C v normalnih svetlobnih razmerah. Koncentrati, ki so bili testirani, so bili shranjenih pri temperaturi 25 ± 2°C za 12 ur in 24 ur in potem razredčeni.

Z mikrobiološkega stališča je zdravilo treba uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi od 2°C do 8°C, razen če je bila priprava/redčenje opravljeno v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja pripravljenega in razredčenega zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Steklene viale (5 ml) iz brezbarvnega stekla tipa I s sivim brombutilnim zamaškom in aluminijsko zaporo s plastično snemno zaporko vsebujejo 1 mg topotekana. Viale so lahko obdane z zaščitnim ovojem ali so brez njega.

Potactasol je na voljo v škatlah, ki vsebujejo 1 vialo.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Zdravilo Potactasol 1 mg viale morate rekonstituirati z 1,1 ml vode za injekcije. Ker vsebuje zdravilo Potactasol 10% prebitek, ima nastala bledo rumena raztopina koncentracijo 1 mg topotekana na ml. Ustrezno količino tako pripravljene raztopine morate še dodatno redčiti z natrijevim kloridom

9 mg/ml (0,9%) raztopino za infundiranje ali z glukozo 50 mg/ml( 5%) raztopino za infundiranje, da nastane končna raztopina s koncentracijo med 25 in 50 mikrogramov/ml.

Pri tem morate upoštevati običajne postopke za ustrezno ravnanje z zdravili proti raku in njihovo odstranjevanje, in sicer:

1.Zdravilo mora pripraviti in razredčiti usposobljeno osebje.

2.Zdravilo je treba pripraviti v prostoru, ki je temu namenjen, in v aseptičnih pogojih.

3.Osebje mora nositi ustrezne zaščitne rokavice, očala, haljo in masko.

4.Potrebni so ustrezni previdnostni ukrepi, da bi preprečili naključen stik zdravila z očmi. Če zdravilo pride v oči, jih je treba sprati z veliko količino vode. Potem je potreben pregled pri zdravniku.

5.Če zdravilo pride v stik s kožo, je treba prizadeti predel sprati z veliko količino vode. Potem, ko snamete rokavice, si vedno umijte roke.

6.Noseče članice osebja ne smejo delati s citotoksičnimi zdravili.

7.Pri odstranjevanju predmetov (brizg, igel, itn.), uporabljenih za pripravo in/ali redčenje citotoksičnih zdravil, sta potrebna ustrezna skrb in upoštevanje previdnostnih ukrepov. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Vso opremo za dajanje zdravila ali čiščenje, vključno z rokavicami, je treba dati v vreče za odlaganje zelo tveganih odpadkov za upepelitev pri visoki temperaturi. Tekoče odpadke je mogoče sprati z veliko količino vode.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjörður

Islandija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/10/660/001

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum prve odobritve: 6.1.2011

Datum zadnjega podaljšanja:

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA

Potactasol 4 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 4 mg topotekana (v obliki klorida).

Po pripravi 1 ml koncentrata vsebuje 1 mg topotekana.

Pomožna snov z znanim učinkom

ena viala vsebuje 2,07 mg (0,09 mmol) natrija.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

rumen liofilizat

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Samostojno zdravljenje s topotekanom je indicirano pri:

-bolnicah z rakom jajčnika z metastazami, če terapija prve izbire in tudi naslednje terapije niso uspele.

-bolnikih z relapsom drobnoceličnega pljučnega raka, pri katerih ponovno zdravljenje s terapijo prve izbire ni primerno (glejte poglavje 5.1).

Topotekan v kombinaciji s cisplatinom je indiciran pri bolnicah s ponovitvijo carcinoma materničnega vratu po zdravljenju z obsevanjem in bolnicah s stadijem IVB karcinoma materničnega vratu. Pri bolnicah, ki so se predhodno zdravile s cisplatinom mora preteči daljše obdobje brez zdravljenja, da se opraviči zdravljenje s kombinacijo (glejte poglavje 5.1).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Topotekan se sme uporabljati le v ustanovah, ki so specializirane za uporabo citotoksičnih kemoterapevtikov. Uporaba zdravila naj vedno poteka pod nadzorom zdravnika z izkušnjami na področju kemoterapije (glejte poglavje 6.6).

Odmerjanje

Pri uporabi zdravila v kombinaciji s cisplatinom je treba upoštevati tudi navodila za predpisovanje cisplatina.

Pred prvim ciklom zdravljenja s topotekanom morajo imeti bolniki izhodiščno število nevtrofilcev ≥ 1,5 x 109/l, število trombocitov ≥ 100 x 109/l in koncentracijo hemoglobina. 9 g/dl (po transfuziji, če je potrebna).

Karcinom jajčnika in drobnocelični pljučni karcinom

Začetni odmerek

Priporočeni odmerek topotekana je 1,5 mg/m2 telesne površine na dan, z intravensko infuzijo, ki traja po 30 minut dnevno, v ciklih po pet zaporednih dni in s tritedenskimi presledki med začetki vsakega cikla zdravljenja. Če ga bolniki dobro prenašajo, smemo z zdravljenjem nadaljevati, dokler je bolezen v progresiji (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Nadaljevalni odmerki

Pred naslednjo uporabo topotekana mora biti število nevtrofilcev ≥ 1 x 109/l, število trombocitov ≥ 100 x 109/l, vrednost hemoglobina pa ≥ 9 g/dl (po transfuziji, če je le-ta potrebna).

Standardna onkološka praksa za obvladovanje nevtropenije je bodisi uporaba topotekana z drugimi zdravili (npr. G-CSF) bodisi zmanjšanje odmerka za ohranitev števila nevtrofilcev.

Če izberete zmanjšanje odmerka za bolnike, ki se jim pojavi huda, sedem ali več dni trajajoča nevtropenija (število nevtrofilcev < 0,5 x 109/l), huda nevtropenija z zvišano telesno temperaturo ali okužbo, ali jim je bilo zdravljenje odloženo zaradi nevtropenije, morate odmerek zmanjšati po 0,25 mg/m2/dan do 1,25 mg/m2/dan (ali nato do 1,0 mg/m2/dan, če je treba).

Podobno je treba zmanjšati odmerke, če pade število trombocitov pod 25 x 109/l. Med kliničnimi preskušanji so topotekan prenehali uporabljati, če je bil odmerek že zmanjšan na 1,0 mg/m2 in bi ga bilo treba zaradi neželenih učinkov še dodatno zmanjšati.

Karcinom materničnega vratu

Začetni odmerek

Priporočeni odmerek topotekana je 0,75 mg/m2/dan. Bolnica ga 1., 2. in 3. dan prejme v obliki

30 minutne intravenske infuzije enkrat na dan. 1. dan po prejemu odmerka topotekana bolnica prejme še intravensko infuzijo cisplatina v odmerku 50 mg/m2/dan. Takšna shema zdravljenja se ponavlja vsakih 21 dni, šest ciklov ali dokler je bolezen v progresiji.

Naslednji odmerki

Bolnica topotekana ne sme prejeti, če število nevtrofilcev ni večje ali enako 1,5 x 109/l, število trombocitov večje ali enako 100 x 109/l in vrednost hemoglobina večja ali enaka 9 g/dl (po transfuziji,če je le-ta potrebna).

Standardna onkološka praksa za obvladovanje nevtropenije je bodisi uporaba topotekana z drugimi zdravili (npr. G-CSF) bodisi zmanjšanje odmerka za ohranitev števila nevtrofilcev.

Če izberete zmanjšanje odmerka za bolnike, ki se jim pojavi huda, sedem ali več dni trajajoča nevtropenija (število nevtrofilcev manj kot 0,5 x 109/l), huda nevtropenija z zvišano telesno temperaturo ali okužbo, ali jim je bilo zdravljenje odloženo zaradi nevtropenije, morate odmerek za naslednje cikluse zmanjšati za 20 % na 0,60 mg/m2/dan (ali nato na

0,45 mg/m2/dan, če je treba).

Odmerke je treba podobno zmanjšati, če število trombocitov pade pod 25 x 109/l.

Odmerjanje pri bolnikih z ledvično okvaro

Samostojno zdravljenje (karcinom jajčnika in drobnocelični pljučni karcinom)

Za zdravljenje bolnikov z očistkom kreatinina < 20 ml/min ne moremo priporočiti ustreznih odmerkov, saj imamo premalo izkušenj.Majhno število podatkov, ki so na voljo, kaže, da je treba pri zdravljenju bolnikov z zmerno ledvično okvaro odmerek zmanjšati. Priporočeni odmerek topotekana kot samostojnega zdravila pri zdravljenju bolnic s karcinom jajčnika in bolnikov z drobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki imajo očistek kreatinina med 20 in 39 ml/min je 0,75 mg/m2 na dan,

pet zaporednih dni.

Kombinirano zdravljenje (karcinom materničnega vratu)

Med kliničnimi študijami zdravljenja raka materničnega vratu je bilo zdravljenje s topotekanom v kombinaciji s cisplatinom uvedeno le pri bolnicah, ki so imele vrednost serumskega kreatinina manjšo ali enako 1,5 mg/dl. Če med zdravljenjem s kombinacijo topotekan/cisplatin vrednost serumskega kreatinina preseže 1,5 mg/dl, je priporočljivo pregledati navodila za predpisovanje cisplatina glede kakršnegakoli zmanjšanja odmerka cisplatina ali nadaljevanju zdravljenja. Če se pri bolnicah z rakom materničnega vratu zdravljenje s cisplatinom ukine, za nadaljevanje zdravljenja samo s topotekanom ni zadostnih podatkov.

Pediatrična populacija

Izkušnje pri otrocih so nezadostne, zato ni mogoče dati priporočil za zdravljenje pediatričnih bolnikov z zdravilom Potactasol (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Način uporabe

Zdravilo Potactasol je za intravensko infundiranje po rekonstituciji in razredčenju.

Pred uporabo ga je potrebno rekonstruirati in nato še nadalje redčiti (glejte poglavje 6.6).

Previdnostni ukrepi pred ravnanjem z zdravilom in njegovo uporabo

Zdravilo mora pripraviti in razredčiti usposobljeno osebje. Zdravilo je treba pripraviti v za to namenjenem prostoru in v aseptičnih pogojih.

Osebje mora nositi ustrezne zaščitne rokavice, očala, haljo in masko. Potrebni so ustrezni previdnostni ukrepi, da bi preprečili naključen stik zdravila z očmi. Če zdravilo pride v oči, jih je treba sprati z veliko količino vode. Potem je potreben pregled pri zdravniku. Če zdravilo pride v stik s kožo, je treba prizadeti predel sprati z veliko količino vode. Po snetju rokavic, si je treba vedno umiti roke. Glejte poglavje 6.6.

Noseče članice osebja ne smejo delati s citotoksičnimi pripravki.

4.3 Kontraindikacije

Topotekan je kontraindiciran pri:

-bolnikih, ki imajo v anamnezi hudo preobčutljivostno reakcijo na za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

-bolnicah, ki dojijo (glejte poglavje 4.6);

-bolnikih, ki imajo hudo depresijo kostnega mozga že pred začetkom prvega cikla, kar je razvidno iz izhodiščnega števila nevtrofilcev < 1,5 x 109/l in/ali števila

trombocitov ≤ 100 x 109/l.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Hematološka toksičnost je odvisna od odmerka, zato je treba bolnikom redno nadzorovati celotno krvno sliko, vključno s trombociti (glejte poglavje 4.2).

Tako kot druga citotoksična zdravila lahko tudi topotekan povzroči hudo mielosupresijo. Pri bolnikih, ki so se zdravili s topotekanom, so poročali o mielosupresiji, ki je povzročila sepso in smrti zaradi sepse (glejte poglavje 4.8).

S topotekanom povzročena nevtropenija lahko povzroči nevtropenični kolitis. Med kliničnimi preskušanji s topotekanom so poročali o smrtnih izidih zaradi nevtropeničnega kolitisa. Pri bolnikih s povišano telesno temperaturo, nevtropenijo in odgovarjajočo obliko bolečine v trebuhu je treba pomisliti na možnost nevtropeničnega kolitisa.

Med uporabo topotekana so opisani primeri intersticijske bolezni pljuč (IBP), nekateri s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Med osnovnimi dejavniki tveganja so anamneza (IBP),

pljučna fibroza, pljučni rak, izpostavljenost prsnega koša obsevanju in uporaba pnevmotoksičnih snovi in/ali kolonije stimulirajočih faktorjev. Bolnike je treba kontrolirati glede pljučnih simptomov, ki kažejo na IBP (npr. kašelj, zvišana telesna temperatura, dispneja in/ali hipoksija); če je diagnoza IBP potrjena, je treba zdravljenje s topotekanom prekiniti.

Uporaba samega topotekana in topotekana v kombinaciji s cisplatinom je pogosto povezana s pojavom klinično pomembne trombocitopenije. To je treba upoštevati pri predpisovanju zdravila Potactasol, npr. pri bolnikih, pri katerih obstaja večje tveganje za pojav krvavitve tumorja.

Kot je bilo pričakovati, se bolniki v slabšem telesnem stanju (PS > 1) slabše odzivajo na zdravilo in pri njih tudi pogosteje opažamo zaplete, kot so zvišana telesna temperatura, okužbe in sepsa (glejte poglavje 4.8). Pomembno je, da se bolnikovo telesno stanje ob začetku zdravljenja natančno oceni in zagotovi, da se ne poslabša na stanje 3.

Z uporabo topotekana za zdravljenje bolnikov s hudimi motnjami delovanja ledvic (očistek kreatinina < 20 ml/min) ali s hudo okvaro jetrne funkcije, ki je posledica ciroze (serumski

bilirubin ≥ 10 mg/dl), nimamo dovolj izkušenj. Pri teh skupinah bolnikov zdravljenje s topotekanom ni priporočljivo.

Le manjše število bolnikov z jetrno okvaro (vrednost serumskega bilirubina med 1,5 in 10 mg/dl) je prejelo intravensko odmerek topotekana 1,5 mg/m2 po pet dni na vsake tri tedne. Pri tem so opazili manjši očistek topotekana. Vseeno za sedaj nimamo na voljo zadostne količine podatkov, da bi priporočili odmerek za to skupino bolnikov.

Zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na vialo, kar pomeni, da je praktično "brez-natrija".

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Farmakokinetične študije medsebojnega delovanja zdravila z drugimi zdravili in vivo pri ljudeh niso bile izvedene.

Topotekan ne zavira encimov človeškega citokroma P450 (glejte poglavje 5.2). V populacijski študiji po intravenski aplikaciji niso zasledili, da bi sočasno dajanje granisetrona, ondansetrona, morfina ali kortikosteroidov pomembneje vplivalo na farmakokinetiko celokupnega topotekana (aktivne in neaktivne oblike).

Pri sočasni uporabi topotekana z drugimi kemoterapevtiki bo morda zaradi boljšega prenašanja potrebno zmanjšati odmerek vsakega zdravila. Pri sočasni uporabi s platinovimi spojinami pride do izrazite interakcije, ki je odvisna od zaporedja dajanja zdravil, in sicer od tega ali damo pripravek s platino na 1. ali 5. dan dajanja topotekana. Če dajemo cisplatin ali karboplatin na 1. dan dajanja topotekana, je potrebno zaradi boljšega prenašanja zmanjšati odmerek teh zdravil v primerjavi z odmerki, ki jih lahko dajemo, kadar damo platinove spojine na 5. dan uporabe topotekana.

Pri dajanju topotekana (0,75 mg/m2/dan 5 zaporednih dni) in cisplatina (60 mg/m2/dan na 1. dan) 13 bolnicam z rakom jajčnika so 5. dan opazili rahlo povečanje vrednosti AUC (12 %, n=9) in Cmax (23 %, n=11). Verjetnost, da bi to povečanje imelo klinični pomen je majhna.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Kontracepcijska zaščita moških in žensk

Kot velja za vsako citotoksično kemoterapijo, je treba svetovati uporabo učinkovite kontracepcijske zaščite, če kateri od partnerjev dobiva terapijo s topotekanom.

Ženske v rodni dobi

Predklinične študije so pokazale, da topotekan povzroča smrt in malformacije zarodka oziroma ploda (glejte poglavje 5.3). Tako kot druga citotoksična zdravila lahko tudi topotekan škoduje plodu. Zato je treba ženskam v rodni dobi povedati, da med zdravljenjem s topotekanom ne smejo zanositi.

Nosečnost

Če je topotekan uporabljen med nosečnostjo ali če bolnica zanosi med zdravljenjem s topotekanom, jo je treba opozoriti na možne nevarnosti za plod.

Dojenje

Topotekan je kontraindiciran med obdobjem dojenja (glejte poglavje 4.3). Čeprav ni znano, ali se topotekan pri človeku izloča v materinem mleku, je treba dojenje na začetku zdravljenja prekiniti.

Plodnost

V študijah vpliva na sposobnost razmnoževanja pri podganah niso ugotovili učinkov na plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3). A tako kot druga citotoksična zdravila je tudi topotekan genotoksičen in vpliva na plodnost (tudi na moško plodnost) ni mogoče izključiti.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Če utrujenost in astenija ne mineta, je pri vožnji ali upravljanju s stroji potrebna previdnost.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Preskušanja za določitev odmerka, ki so zajela 523 bolnic z recidivom raka jajčnika in 631 bolnikov z recidivom drobnoceličnega pljučnega raka, so pokazala, da so toksični učinki, ki omejujejo odmerek topotekana v monoterapiji, hematološki. Toksičnost je bila predvidljiva in reverzibilna. Znakov kumulativne hematološke ali nehematološke toksičnosti niso ugotovili.

Pri kombiniranem zdravljenju raka materničnega vratu s cisplatinom med kliničnimi preskušanji so bili neželeni učinki topotekana enaki kot pri samostojnem zdravljenju s topotekanom. Pri bolnikih, ki so se zdravili s topotekanom v kombinaciji s cisplatinom, je bila celotna hematološka toksičnost manjša kot pri samostojnem zdravljenju s topotekanom, vendar večja kot pri samostojnem zdravljenju s cisplatinom.

Pri dajanju topotekana v kombinaciji s cisplatinom so opazili dodatne neželene učinke, vendar pa so bili ti neželeni učinki opaženi tudi pri samostojnem zdravljenju s cisplatinom in jih niso pripisali topotekanu. Za celoten seznam neželenih učinkov, povezanih s cisplatinom, glejte podatke za predpisovanje cisplatina.

V nadaljevanju navajamo povzetek podatkov o varnosti topotekana kot samostojnega zdravila.

Tabelarični prikaz neželenih učinkov

V nadaljevanju navajamo neželene učinke, razvrščene v razrede po organskih sistemih in po absolutni pogostnosti (vsi neželeni učinki, o katerih so poročali). Pogostnost je definirana z izrazi: zelo

pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < /1.000) in zelo redki (< 1/10.000), vključno s posameznimi primeri in ni znano (ni mogoče oceniti na podlagi podatkov, ki so na voljo).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Infekcijske in parazitske bolezni

Zelo pogosti:

okužba

Pogosti:

sepsa1

 

1Pri bolnikih, ki so se zdravili s topotekanom, so poročali o

 

smrti zaradi sepse (glejte poglavje 4.4)

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Zelo pogosti:

febrilna nevtropenija

 

nevtropenija (glejte Bolezni prebavil, spodaj)

 

trombocitopenija

 

anemija

Pogosti:

levkopenija

pancitopenija

Ni znano

hude krvavitve (povezane s trombocitopenijo)

Bolezni imunskega sistema

Pogosti:

preobčutljivostna reakcija, vključno z izpuščajem

Redki:

anafilaktična reakcija

 

angioedem

 

urtikarija

Presnovne in prehranske motnje

Zelo pogosti: anoreksija (ki je lahko huda)

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Redki:

intersticijska bolezen pljuč (nekateri primeri s smrtnim

 

izidom)

Bolezni prebavil

 

Zelo pogosti:

navzea, bruhanje in driska (vsi so lahko hudi), zaprtje

 

bolečine v trebuhu2

 

mukozitis

 

2Kot zaplet nevtropenije, nastale zaradi topotekana, so bili

 

opisani primeri nevtropeničnega kolitisa, tudi s smrtnim

 

izidom (glejte poglavje 4.4).

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Pogosti:hiperbilirubinemija

Bolezni kože in podkožja

Zelo pogosti:

alopecija

Pogosti:srbenje

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

pireksija

 

astenija

 

utrujenost

Pogosti:

splošno slabo počutje

Zelo redki:

ekstravazacija3

3Ekstravazacija je bila opisana zelo redko. Reakcije so bile blage in praviloma niso zahtevale specifičnega zdravljenja.

Pojavnost zgoraj navedenih neželenih učinkov je lahko pogostejša pri bolnikih s slabšim telesnim stanjem (glejte poglavje 4.4).

V nadaljevanju navedena pogostnost hematoloških in nehematoloških neželenih učinkov se nanaša na poročila o neželenih učinkih, ki so bili ali bi lahko bili povezani z zdravljenjem s topotekanom.

Opis posameznih neželenih učinkov

Hematološki

Nevtropenija: Med prvim ciklom zdravljenja je imelo 55% bolnikov hudo obliko nevtropenije (število nevtrofilcev < 0,5 x 109/l), ki je pri 20% bolnikov trajala ≥ sedem dni, pri 77% pa ves čas (39% ciklov zdravljenja). Ob hudi nevtropeniji so med prvim ciklom zdravljenja pri 16% bolnikov opazili zvišano telesno temperaturo ali različne okužbe, 23% bolnikov pa je imelo takšne neželene učinke ves čas (6% ciklov zdravljenja). Mediana časa do začetka hude nevtropenije je bila devet dni, mediana trajanja nevtropenije pa sedem dni. Huda nevtropenija je pri 11% vseh ciklov zdravljenja trajala več kot sedem dni. 11% vseh bolnikov (4% ciklov zdravljenja), ki so se zdravili v kliničnih raziskavah (vključno z bolniki s hudo nevtropenijo in s tistimi, pri katerih se nevtropenija ni pojavila), je imelo zvišano telesno temperaturo, pri 26% (9% ciklov zdravljenja) pa so se pojavile okužbe. Poleg tega je pri 5% vseh zdravljenih bolnikov (1% ciklov zdravljenja) prišlo do sepse (glejte poglavje 4.4).

Trombocitopenija: Huda oblika (število trombocitov manjše od 25 x 109/l) pri 25% bolnikov (8% ciklov zdravljenja); zmerna (število trombocitov med 25,0 in 50,0 x 109/l) pa pri 25% bolnikov (15% ciklov zdravljenja). Mediana časa do pojava hude trombocitopenije je bila 15. dan, mediana trajanja trombocitopenije pa pet dni. V 4% ciklov zdravljenja so bile uporabljene transfuzije trombocitov. Poročila o resnih zapletih, povezanih s trombocitopenijo, vključno s smrtnimi primeri in krvavitvami tumorjev, so bila redka.

Anemija: Zmerna do huda (Hb ≤ 8,0 g/dl) pri 37 % bolnikov (14 % ciklov zdravljenja). 52 % bolnikov je prejelo transfuzijo eritrocitov (21% ciklov zdravljenja).

Nehematološki

Pogostejši nehematološki učinki so bile gastrointestinalne težave, kot so navzea (52%), bruhanje (32%), driska (18%), zaprtje (9%) in mukozitis (14%). Hude oblike (3. ali 4. stopnje) navzea (4%), bruhanje (3%), driska (2%) in mukozitis (1%).

4 % bolnikov je imelo blage bolečine v trebuhu.

Med zdravljenjem s topotekanom so pri približno 25% bolnikov opazili utrujenost, pri 16% pa astenijo. Pojavnost tako hude oblike utrujenosti kot astenije (3. ali 4. stopnje) je bila 3%.

Popolna ali izrazita alopecija se je pojavila pri 30% bolnikov, delna pa pri 15% bolnikov.

Drugi hujši učinki, ki so se pojavili pri bolnikih in so jih ocenili kot posledico ali možno posledico zdravljenja s topotekanom, so bili anoreksija (12%), občutek slabosti (3%) in hiperbilirubinemija (1%).

O preobčutljivostnih reakcijah, vključno z izpuščajem, urtikarijo, angioedemom in anafilaktičnimi reakcijami so poročali redko. Med kliničnimi preskušanji so o izpuščaju poročali pri 4% bolnikov in o pruritusu pri 1,5% bolnikov.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Poročali so o prevelikem odmerjanju pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z intravensko danim topotekanom (do 10-kratni priporočeni odmerek) in topotekanom v kapsulah (do 5-kratni priporočeni odmerek). Opazovani znaki in simptomi prevelikega odmerjanja so v skladu z znanimi neželenimi učinki topotekana (glejte poglavje 4.8). Primarna zapleta prevelikega odmerjanja sta predvsem supresija kostnega mozga in mukozitis. Poleg tega so poročali o zvišanih vrednostih jetrnih encimov v primeru prevelikega odmerjanja z intravensko danim topotekanom.

Antidot za preveliko odmerjanje s topotekanom ni znan. Nadaljne ravnanje mora biti klinično indicirano ali priporočeno s strani nacionalnega centra za zastrupitve.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), oznaka ATC: L01XX17

Protitumorsko delovanje topotekana vključuje zaviranje encima topoizomeraze I, tesno povezanega s podvojevanjem DNA, saj sprošča torzijsko napetost, ki nastopa pred napredujočimi replikacijskimi vilicami. Topotekan zavira delovanje topoizomeraze I, tako da stabilizira kovalentni kompleks tega encima in ene verige DNA, ki je vmesni produkt katalitičnega mehanizma. Celična posledica zaviranja topoizomeraze I je razpad posameznih verig DNA, na katere se veže encim, na dele.

Relaps raka jajčnikov

Opravljena je bila primerjalna raziskava delovanja topotekana in paklitaksela pri bolnicah z rakom jajčnika, ki so jih pred tem zdravili s kemoterapijo s platinovimi spojinami (n = 112 oziroma 114). Stopnja odzivnosti na zdravljenje (95 % interval zaupanja) je znašala 20,5 % (13 %, 28 %) oziroma 14 % (8 %, 20 %), mediana časa napredovanja pa 19 tednov za topotekan in 15 tednov za paklitaksel (razmerje tveganja 0,7 [0,6, 1,0]). Mediana časa preživetja je bila 62 tednov pri uporabi topotekana in 53 tednov pri zdravljenju s paklitakselom (razmerje tveganja 0,9 0,6, 1,3 ).

Odzivnost na zdravilo za celoten program raziskav raka na jajčnikih (n = 392, pri bolnicah, ki so se pred tem zdravile s cisplatinom ali cisplatinom in paklitakselom) je bila 16 %. Srednji odzivni čas je v kliničnih raziskavah znašal od 7,6 do 11,6 tednov. Pri bolnicah, ki se jim je bolezen kljub zdravljenju s cisplatinom ponovila v roku 3 mesecev, ali ki se niso odzvale na zdravilo (n = 186), pa je bila odzivnost 10 %.

Pri vrednotenju teh podatkov je treba upoštevati vsa dejstva o varnosti zdravila; hematološka toksičnost je še posebej pomembna (glejte poglavje 4.8).

Izvedena je bila še dodatna, retrospektivna analiza podatkov, pridobljenih pri 523 bolnicah, pri katerih se je rak na jajčnikih ponovil. Skupno so zasledili 87 popolnih ali delnih odzivov, od česar se jih je 13 pojavilo med cikloma 5 ali 6, trije pa v poznejših ciklih. Od bolnic, ki so bile deležne več kot šest ciklov zdravljenja, jih je 91 % dokončalo raziskavo kot je bilo predvideno, ali pa so jih zdravili, dokler je bila bolezen v progresiji. Le 3 % bolnic je udeležbo v raziskavi prekinilo zaradi neželenih učinkov.

Relaps drobnoceličnega pljučnega raka

V raziskavi III. faze (študija 478) so primerjali zdravljenje s peroralnim topotekanom v kombinaciji z najboljšo podporno oskrbo (NPO) (n = 71) in NPO samo (n = 70). Raziskava je bila opravljena pri bolnikih, pri katerih je po zdravljenju s terapijo prve izbire prišlo do relapsa (srednji čas do progresije,

ki je minil od zdravljenja s terapijo prve izbire: 84 dni za zdravljenje s peroralnim topotekanom v kombinaciji z NPO; 90 dni za zdravljenje z NPO samo) in pri katerih zdravljenje z intravensko obliko kemoterapije ni bilo primerno. Celotno preživetje v skupini, ki je dobivala peroralni topotekan in NPO, je bilo statistično značilno boljše kot v skupni, ki je bila deležna le NPO (vrednost p za log- rang = 0,0104). Nekorigirano razmerje ogroženosti za skupino s peroralnim topotekanom in NPO glede na skupino s samo NPO je bilo 0,64 (95% IZ: 0,45, 0,90). Celotno preživetje v skupini, ki je dobivala peroralni topotekan in NPO, je bilo statistično značilno boljše kot v skupni, ki je bila deležna le NPO (vrednost p = 0,0104).

Samonavedbe bolnikov o simptomih, pri katerih je bila uporabljena neslepljena ocena, so pokazale dosleden trend k ugodnim spremembam simptomov s peroralnim topotekanom in NPO.

Za oceno učinkovitosti peroralnega topotekana v primerjavi z intravenskim topotekanom pri bolnikih, ki se jim je pojavil recidiv ≥ 90 dni po dokončanju ene predhodne sheme kemoterapije, je bila opravljena ena študija 2. faze (študija 065) in ena študija 3. faze (študija 396) (glejte preglednico 1). Na podlagi neslepljene ocene lestvice simptomov po navedbi bolnikov samih v obeh študijah sta peroralni in intravenski topotekan pri bolnikih z recidivom občutljivega drobnoceličnega pljučnega raka dosegla podobno ublažitev simptomov.

Preglednica 1. Povzetek preživetja, deleža odziva in časa do napredovanja pri bolnikih z drobnoceličnim pljučnim rakom, zdravljenih s peroralnim ali intravenskim topotekanom

 

Študija 065

Študija 396

 

 

 

 

 

 

 

 

Peroralni

 

Intravenski

Peroralni

 

Intravenski

 

topotekan

 

topotekan

topotekan

 

topotekan

 

(n = 52)

 

(n = 54)

(n = 153)

 

(n = 151)

Mediano preživetje (tedni)

32,3

25,1

33,0

35,0

(95% IZ)

(26,3, 40,9)

(21,1, 33,0)

(29,1, 42,4)

(31,0, 37,1)

Razmerje ogroženosti

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

(95% IZ)

 

 

 

 

 

 

Delež odziva (%)

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(95% IZ)

(11,6, 34,5)

 

(5,3, 24,3)

(12,2, 24,4)

 

(15,3, 28,5)

Razlika v deležu odziva (95

8,3 (-6,6, 23,1)

-3,6 (-12,6, 5,5)

% IZ)

 

 

 

 

 

 

Mediani čas do

14,9

 

13,1

11,9

 

14,6

napredovanja (tedni)

 

 

 

 

 

 

(95% IZ)

(8,3, 21,3)

 

(11,6, 18,3)

(9,7, 14,1)

 

(13,3, 18,9)

Razmerje ogroženosti

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

(95% IZ)

 

 

 

 

 

 

n = celotno število zdravljenih bolnikov IZ = interval zaupanja

V drugi randomizirani raziskavi III. faze so primerjali intravenski topotekan s ciklofosfamidom, doksorubicinom in vinkristinom (CAV). Pri bolnikih z relapsom dovzetnega drobnoceličnega pljučnega raka je bil celoten odstotek odziva na topotekan 24,3%, na kombinacijo CAV pa 18,3%. Srednji čas do progresije je bil v obeh skupinah podoben, in sicer pri topotekanu 13,3 tedna, pri kombinaciji CAV pa 12,3 tedna. Srednji čas preživetja bolnikov v skupini, ki je prejemala topotekan je bil 25,0 tednov, v skupini, ki je prejemala kombinacijo CAV pa 24,7 tedna. Razmerje tveganja za preživetje z intravenskim topotekanom relativno glede na kombinacijo CAV je bilo

1,04 (95% interval zaupanja: 0,78-1,40).

Odstotek odziva na topotekan pri kombiniranem režimu zdravljenja drobnoceličnega pljučnega raka (n = 480) pri bolnikih z relapsom bolezni, dovzetne na zdravljenje s terapijo prve izbire je bil 20,2%. Srednji čas preživetja je bil 30,3 tednov (95% interval zaupanja: 27,6; 33,4).

V skupini bolnikov z neodzivnim drobnoceličnim pljučnim rakom (obliko, ki se ne odziva na zdravljenje s terapijo prve izbire) je bil odziv na topotekan 4,0%.

Karcinom materničnega vratu

Randomizirano primerjalno preskušanje III. faze, ki ga je izvedla ginekološka onkološka skupina (GOG 0179), je primerjalo topotekan in cisplatin (n = 147) s cisplatinom samim (n = 146) pri zdravljenju histološko potrjenega persistentnega rekurentnega karcinoma materničnega vratu ali karcinoma materničnega vratu v stadiju IVB, kjer kurativno zdravljenje s kirurškim posegom in/ali radiacijo ni bilo primerno. Pri vmesni analizi je imela kombinacija topotekana in cisplatina statistično pomembno korist na skupno preživetje v primerjavi z zdravljenjem s samim cisplatinom (log-rank

p = 0,033).

Preglednica 2: Rezultati študije GOG-0179

Vključene bolnice (ITT populacija)

 

cisplatin 50 mg/m2 1. dan

 

Cisplatin 50 mg/m2 1. dan +

 

na 21 dni

 

 

Topotekan 0,75 mg/m2/dan x 3

 

 

 

 

na 21 dni

Preživetje (meseci)

(n = 146)

 

 

(n = 147)

Mediana vrednost (95 %

6.5 (5.8, 8.8)

 

 

9.4 (7.9, 11.9)

interval zaupanja)

 

 

 

 

Razmerje tveganja (95 %

 

0.76 (0.59-0.98)

interval zaupanja)

 

 

 

 

Log rank p-vrednost

 

 

0.033

 

 

 

Bolniki brez predhodne cisplatinske kemoradioterapije

 

cisplatin

 

 

topotekan/cisplatin

Preživetje (meseci)

(n = 46)

 

 

(n = 44)

Mediana vrednost (95 %

8.8 (6.4, 11.5)

 

 

15.7 (11.9, 17.7)

interval zaupanja)

 

 

 

 

Razmerje tveganja (95 %

 

0.51 (0.31, 0.82)

interval zaupanja)

 

 

 

 

 

 

 

Bolniki s predhodno cisplatinsko kemoradioterapijo

 

cisplatin

 

 

topotekan/cisplatin

Preživetje (meseci)

(n = 72)

 

 

(n = 69)

Mediana vrednost (95 %

5.9 (4.7, 8.8)

 

 

7.9 (5.5, 10.9)

interval zaupanja)

 

 

 

 

Razmerje tveganja (95 %

 

0.85 (0.59, 1.21)

interval zaupanja)

 

 

 

 

Pri bolnicah (n = 39) s ponovitvijo v 180 dneh po kemoradioterapiji s cisplatinom je bila mediana vrednost preživetja v skupini, ki je prejemala topotekan in cisplatin, 4,6 meseca (95% interval zaupanja: 2,6; 6,1), v skupini, ki je prejemala cisplatin, pa 4,5 meseca (95% intervala zaupanja: 2,9; 9,6), razmerje tveganja 1,15 (0,59; 2,23). Pri bolnicah (n = 102) s ponovitvijo po 180 dneh je bila mediana vrednost preživetja v skupini, ki je prejemala topotekan in cisplatin, 9,9 meseca (95% interval zaupanja: 7; 12,6) v skupini, ki je prejemala cisplatin, pa 6,3 meseca (95% interval zaupanja: 4,9; 9,5), razmerje tveganja 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatrična populacija

Topotekan so proučevali tudi pri otrocih, vendar je podatkov o učinkovitosti in varnosti pri tej skupini bolnikov malo.

Med odprtim preskušanjem pri otrocih (n = 108, razpon starosti: dojenčki do 16 let) z rekurentnim ali progresivnim solidnim tumorjem so otroci topotekan prejemali v začetnem odmerku 2,0 mg/m2 v

obliki 30-minutne infuzije 5 dni. Zdravljenje se je ponavljalo vsake 3 tedne in trajalo do 1 leta, odvisno od odziva na zdravljenje. Vključene so bile naslednje vrste tumorjev: Ewingov sarkom/primitivni nevroektodermalni tumor, nevroblastom, osteoblastom in rabdomiosarkom. Protitumorsko delovanje je bilo dokazano predvsem pri bolnikih z nevroblastomom. Pri otrocih z rekurentnimi in neodzivnimi solidnimi tumorji je bila toksičnost topotekana podobna toksičnosti, ki je že bila opažena pri odraslih bolnikih. V tej študiji je šestinštirideset (43%) bolnikov po 192 (42,1%) ciklih prejelo G-CSF, petinšestdeset (60%) bolnikov je po 139 (30,5%) ciklih prejelo transfuzijo eritrocitov, petdeset (46 ) bolnikov pa po 159 (34,9 ) ciklih transfuzijo trombocitov. Pri otrocih z neodzivnimi solidnimi tumorji je bil v farmakokinetični študiji na osnovi od odmerka pogojene toksičnosti za mielosupresijo določen največji tolerantni odmerek 2,0 mg/m2/dan pri uporabi G-CSF i 1,4 mg/m2/dan brez uporabe G-CSF (glejte poglavje 5.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Ugotovili so, da je plazemski očistek topotekana po intravenskem infundiranju v odmerku

0,5−1,5 mg/m2 5 zaporednih dni pri času infuzije 30 minut visok, in sicer 62 l/h (SD 22), kar pomeni približno 2/3 pretoka krvi skozi jetra. Topotekan ima tudi velik volumen porazdelitve, približno 132 l (SD 57), in sorazmerno kratko razpolovno dobo, 2-3 ure. Med primerjavo farmakokinetičnih parametrov nismo ugotavljali razlik med farmakokinetičnimi podatki v 5 dneh uporabe topotekana. Površina pod krivuljo je naraščala približno sorazmerno z velikostjo odmerka. Med vsakodnevno uporabo se topotekan kopiči le malo ali sploh ne. Prav tako ni znakov, da bi se farmakokinetika po večkratnem odmerjanju spremenila. Predklinične študije kažejo, da se topotekan le malo veže na beljakovine v plazmi (35%), precej enakomerno pa se razporedi med krvnimi celicami in plazmo.

Izločanje topotekana je pri človeku le delno raziskano. V glavnem se presnavlja s hidrolizo laktonskega obroča do karboksilata z odprtim obročem.

Presnova predstavlja < 10% izločanja topotekana. Presnovek N-desmetil (za katerega so v celičnem testu dokazali, da ima podobno ali manjšo aktivnost kot izvorna učinkovina) so odkrili v urinu, plazmi in blatu. Tako za skupni topotekan kot topotekan lakton je srednje razmerje AUC-jev presnovek: izvorna učinkovina manjše od 10 %. V urinu so odkrili O-glukuronidacijski presnovek topotekana in N-desmetil topotekan.

Celokupno izločanje z zdravilom povezanih snovi po petih dnevnih odmerkih topotekana je bilo od 71 do 76% intravensko prejetega odmerka. Z urinom se izloči približno 51% skupnega topotekana in 3% N-desmetil topotekana. Ocenjeno je, da se z blatom izloči 18% skupnega topotekana in 1,7% N-desmetil topotekana. Presnovek N-desmetil predstavlja v povprečju manj kot 7% (razpon 4-9%) skupnih z zdravilom povezanih snovi prisotnih v urinu in blatu. Topotekan-O-glukuronid in N-desmetil topotekan-O-glukuronid sta v urinu v manj kot 2,0%.

V raziskavi in vitro, v kateri so uporabili mikrosome človeških jeter, so opazili nastanek majhne količine N-demetiliranega topotekana. Topotekan in vitro pri človeku ni zaviral delovanja

encimov P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ali CYP4A). Prav tako ni zaviral citosolskih encimov dihidropirimidina in ksantinoksidaze pri človeku.

Pri dajanju v kombinaciji s cisplatinom (cisplatin 1. dan, topotekan od 1. do 5. dne) je bil 5. dan očistek topotekana v primerjavi s 1. dnem manjši (19,1 l/uro/m2 v primerjavi s 21,3 l/uro/m2 [n = 9]) (glejte poglavje 4.5).

Plazemski očistek pri bolnikih z jetrno okvaro (serumski bilirubin med 1.5 in 10 mg/dl) se je v primerjavi s kontrolno skupino znižal na približno 67%. Razpolovna doba topotekana se je podaljšala za 30%, volumen porazdelitve pa se ni bistveno spremenil. Plazemski očistek celotnega topotekana (aktivne in neaktivne oblike) se je pri teh bolnikih v primerjavi s kontrolno skupino zmanjšal le za približno 10%.

Plazemski očistek pri bolnikih z ledvično okvaro (očistek kreatinina 41−60 ml/min) se je v primerjavi s kontrolno skupino zmanjšal na približno 67%. Volumen porazdelitve je bil malo manjši, zato se je razpolovna doba podaljšala le za 14%. Pri bolnikih z zmerno hudo ledvično okvaro se je plazemski očistek zmanjšal na 34 % vrednosti pri bolnikih v kontrolni skupini. Srednja razpolovna doba se je z 1,9 ure podaljšala na 4,9 ur.

V populacijski študiji številni dejavniki, med drugim starost, telesna masa in ascites, niso značilno vplivali na očistek celotnega topotekana (aktivne in neaktivne oblike).

Pediatrični bolniki

Farmakokinetika topotekana, ki so ga dajali v obliki 30-minutne infuzije 5 dni, je bila ovrednotena v dveh študijah. V eni študiji so otroci (stari od 2 do 12 let, n = 18), mladostniki (stari od 12 do 16 let, n = 9) in mlajši odrasli (stari od 16 do 21 let, n = 9) z neodzivnim solidnim tumorjem prejemali odmerek od 1,4 mg/m2 do 2,4 mg/m2. V drugi študiji so otroci (n = 8), mladostniki (n = 3) in mlajši odrasli (n = 3) z levkemijo prejemali odmerek od 2,0 mg/m2 do 5,2 mg/m2. V teh študijah ni bilo zaznati očitnih razlik v farmakokinetiki topotekana pri otrocih, mladostnikih in mlajših odraslih s solidnim tumorjem ali levkemijo, vendar pa je podatkov premalo, da bi lahko podali definitivne zaključke.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Topotekan je zaradi svojega mehanizma delovanja genotoksičen za celice sesalcev (celice limfoma pri miših in človeške limfocite) in vitro, in celice kostnega mozga pri miših in vivo. Raziskave na kuncih in podganah so pokazale, da topotekan povzroča smrt zarodka oziroma ploda.

V študijah vpliva na sposobnost razmnoževanja pri podganah topotekan ni vplival na plodnost samcev ali samic; so pa pri samicah opazili superovulacijo in rahel porast predimplantacijskih izgub.

Kancerogeni potencial topotekana ni raziskan.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

manitol (E421) vinska kislina (E334) natrijev hidroksid

klorovodikova kislina (E507)

6.2 Inkompatibilnosti

Zdravila ne smete mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

6.3 Rok uporabnosti

Viale 4 leta

Rekonstituirane in razredčene raztopine

Kemična in fizikalna stabilnost koncentrata je dokazana za 24 ur pri temperaturi 25 ± 2°C v normalnih svetlobnih razmerah in za 24 ur pri temperaturi od 2°C do 8°C, če je zdravilo zaščiteno pred svetlobo.

Kemična in fizikalna stabilnost raztopine po redčenju koncentrata z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9%) raztopino za infundiranje ali glukozo 50 mg/ml (5 %) raztopino za infundiranj je dokazana za

4 ure pri temperaturi 25 ± 2°C v normalnih svetlobnih razmerah. Koncentrati, ki so bili testirani, so bili shranjenih pri temperaturi 25 ± 2°C za 12 ur in 24 ur in potem razredčeni.

Z mikrobiološkega stališča je zdravilo treba uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi od 2°C do 8°C, razen če je bila priprava/redčenje opravljeno v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja pripravljenega in razredčenega zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Steklene viale (8 ml) iz brezbarvnega stekla tipa I s sivim brombutilnim zamaškom in aluminijsko zaporo s plastično snemno zaporko vsebujejo 4 mg topotekana. Viale so lahko obdane z zaščitnim ovojem ali so brez njega.

Potactasol je na voljo v škatlah, ki vsebujejo 1vialo.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Zdravilo Potactasol 4 mg viale morate rekonstituirati z 4 ml vode za injekcije. Koncentrat je bledo rumen in ima koncentracijo 1 mg topotekana na ml. Ustrezno količino tako pripravljene raztopine morate še dodatno redčiti z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9%) raztopino za infundiranje ali z glukozo 50 mg/ml( 5%) raztopino za infundiranje, da nastane končna raztopina s koncentracijo med 25 in 50 mikrogramov/ml.

Pri tem morate upoštevati običajne postopke za ustrezno ravnanje z zdravili proti raku in njihovo odstranjevanje, in sicer:

1.Zdravilo mora pripraviti in razredčiti usposobljeno osebje.

2.Zdravilo je treba pripraviti v prostoru, ki je temu namenjen, in v aseptičnih pogojih.

3.Osebje mora nositi ustrezne zaščitne rokavice, očala, haljo in masko.

4.Potrebni so ustrezni previdnostni ukrepi, da bi preprečili naključen stik zdravila z očmi. Če zdravilo pride v oči, jih je treba sprati z veliko količino vode. Potem je potreben pregled pri zdravniku.

5.Če zdravilo pride v stik s kožo, je treba prizadeti predel sprati z veliko količino vode. Potem, ko snamete rokavice, si vedno umijte roke.

6.Noseče članice osebja ne smejo delati s citotoksičnimi zdravili.

7.Pri odstranjevanju predmetov (brizg, igel, itn.), uporabljenih za pripravo in/ali redčenje citotoksičnih zdravil, sta potrebna ustrezna skrb in upoštevanje previdnostnih ukrepov. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Vso opremo za dajanje zdravila ali čiščenje, vključno z rokavicami, je treba dati v vreče za odlaganje zelo tveganih odpadkov za upepelitev pri visoki temperaturi. Tekoče odpadke je mogoče sprati z veliko količino vode.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjörður

Islandija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/10/660/002

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum prve odobritve: 6.1.2011

Datum zadnjega podaljšanja:

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept