Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Izberi jezik

Pregabalin Mylan (pregabalin) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - N03AX16

Updated on site: 09-Oct-2017

Ime zdravilaPregabalin Mylan
ATC kodaN03AX16
Substancapregabalin
ProizvajalecGenerics (UK) Limited

1.IME ZDRAVILA

Pregabalin Mylan 25 mg trde kapsule

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena trda kapsula vsebuje 25 mg pregabalina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula

Trda želatinasta kapsula, velikosti št. 4, z belim neprozornim telesom kapsule in neprozornim pokrovčkom kapsule svetlo breskove barve. Kapsula je napolnjena z belim do belkastim prahom. Kapsula ima na telesu in pokrovčku kapsule s črnilom vzdolžno odtisnjeno oznako MYLAN preko

PB25.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Nevropatska bolečina

Zdravilo Pregabalin Mylan je indicirano za zdravljenje periferne in centralne nevropatske bolečine pri odraslih.

Epilepsija

Zdravilo Pregabalin Mylan je indicirano kot dodatno zdravljenje pri odraslih s parcialnimi napadi, s sekundarno generalizacijo ali brez nje.

Generalizirana anksiozna motnja

Zdravilo Pregabalin Mylan je indicirano za zdravljenje generalizirane anksiozne motnje (GAD – Generalised Anxiety Disorder) pri odraslih.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Razpon odmerjanja je od 150 do 600 mg na dan, v dveh ali treh deljenih odmerkih.

Nevropatska bolečina

Zdravljenje s pregabalinom se lahko začne s 150 mg na dan v dveh ali treh ločenih odmerkih. Glede na bolnikov odziv in prenašanje je mogoče čez 3 do 7 dni odmerek zvečati na 300 mg na dan in – če je potrebno – čez nadaljnjih 7 dni na največji odmerek 600 mg na dan.

Epilepsija

Zdravljenje s pregabalinom se lahko začne s 150 mg na dan v dveh ali treh ločenih odmerkih. Glede na bolnikov odziv in prenašanje je mogoče odmerek čez 1 teden zvečati na 300 mg na dan. Po dodatnem tednu je mogoče doseči največji odmerek 600 mg na dan.

Generalizirana anksiozna motnja

Razpon odmerjanja je od 150 do 600 mg na dan v dveh ali treh deljenih odmerkih. Potrebo po zdravljenju je treba redno ponovno ocenjevati.

Zdravljenje s pregabalinom se lahko začne z odmerkom 150 mg na dan. Glede na bolnikov odziv in prenašanje se lahko odmerek po enem tednu poveča na 300 mg na dan. Še en teden zatem se lahko odmerek poveča na 450 mg na dan. Največji dovoljeni odmerek, ki se lahko doseže en teden pozneje, je 600 mg na dan.

Ukinitev pregabalina

Če je treba uporabo pregabalina prekiniti, ga je skladno s trenutno klinično prakso, ne glede na indikacijo, priporočljivo zmanjševati postopoma vsaj 1 teden (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Posebne populacije

Okvara ledvic

Pregabalin se iz sistemskega obtoka odstrani predvsem z izločanjem nespremenjenega zdravila skozi ledvice. Očistek pregabalina je neposredno sorazmeren očistku kreatinina (glejte poglavje 5.2), zato je treba pri bolnikih z okrnjenim delovanjem ledvic odmerek individualno prilagoditi glede na očistek kreatinina (OČkr), kot prikazuje preglednica 1, po naslednji formuli:

Hemodializa učinkovito odstrani pregabalin iz plazme (50 % zdravila v 4 urah). Pri bolnikih na hemodializi je treba dnevni odmerek pregabalina prilagoditi delovanju ledvic. Poleg dnevnega odmerka morajo bolniki takoj po vsaki 4-urni hemodializi dobiti dodaten odmerek (glejte preglednico 1).

Preglednica 1. Prilagoditev odmerka pregabalina glede na delovanje ledvic

očistek kreatinina

ni dnevni odmerek pregabalina*

odmerna shema

(OČkr) (ml/min)

 

 

 

 

začetni odmerek

največji odmerek

 

 

(mg/dan)

(mg/dan)

 

 

 

 

 

≥ 60

2- ali 3-krat/dan

≥ 30 - < 60

2- ali 3-krat/dan

≥ 15 - < 30

25-50

1-krat/dan ali

 

 

 

2-krat/dan

< 15

1-krat/dan

dodaten odmerek po hemodializi (mg)

 

 

 

posamičen odmerek+

 

 

 

 

3-krat/dan = tri deljene odmerke

2-krat/dan = dva deljena odmerka

* Celotni dnevni odmerek (mg/dan) je treba razdeliti, kot navaja odmerna shema, da dobimo mg/odmerek.

+ Dodaten odmerek je posamičen dopolnilni odmerek.

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Pregabalin Mylan pri otrocih, starih do 12 let, in pri mladostnikih (12- 17 let) nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar ni mogoče dati priporočil o odmerjanju.

Starejši

Pri starejših bolnikih je potrebno odmerek zmanjšati, če imajo okrnjeno delovanje ledvic (glejte bolniki z okvaro ledvic).

Način uporabe

Zdravilo Pregabalin Mylan se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Zdravilo Pregabalin Mylan je samo za peroralno uporabo.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolniki z diabetesom

Skladno s trenutno klinično prakso moramo bolnikom z diabetesom, ki pri zdravljenju s pregabalinom pridobijo na telesni masi, prilagoditi hipoglikemična zdravila.

Preobčutljivostne reakcije

V obdobju trženja so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z angioedemom. Če se pojavijo simptomi angioedema, npr. otekanje obraza, okrog ust ali v zgornjih dihalih, je treba uporabo pregabalina nemudoma prekiniti.

Omotica, somnolenca, izguba zavesti, zmedenost in poslabšanje mentalnih sposobnosti

Zdravljenje s pregabalinom je bilo povezano z omotico in somnolenco, ki lahko v starejši populaciji zveča pogostnost nezgodnih poškodb (padcev). V obdobju trženja so poročali tudi o izgubi zavesti,

zmedenosti in poslabšanju mentalnih sposobnosti. Zato je bolnikom potrebno svetovati, naj bodo previdni, dokler ni znano, kako zdravilo učinkuje na njih.

Z vidom povezani učinki

V kontroliranih preskušanjih je zamegljen vid navajal večji delež bolnikov, ki so dobivali pregabalin, kot bolnikov, ki so dobivali placebo; med nadaljnjo uporabo je zamegljen vid v večini primerov izginil. V kliničnih študijah, ki so vključevale oftalmološke preglede, je bila incidenca zmanjšane ostrine vida in sprememb vidnega polja večja med bolniki, ki so dobivali pregabalin, kot med tistimi, ki so dobivali placebo, incidenca fundoskopskih sprememb pa je bila večja pri bolnikih, ki so dobivali placebo (glejte poglavje 5.1).

V obdobju trženja so poročali tudi o neželenih učinkih na vid; vključno z izgubo vida, zamegljenostjo vida ali drugimi spremembami ostrine vida, med katerimi so bile mnoge prehodnega značaja. Prenehanje uporabe pregabalina lahko povzroči izboljšanje ali izginotje teh simptomov.

Odpoved ledvic

Poročali so o primerih odpovedi ledvic; ob prekinitvi zdravljenja je bil ta neželeni učinek v nekaterih primerih reverzibilen.

Ukinitev sočasno uporabljenih antiepileptičnih zdravil

Ni zadostnih podatkov za ukinitev sočasno uporabljenih antiepileptičnih zdravil in prehod na monoterapijo s pregabalinom, ko je pri dodatnem zdravljenju s pregabalinom dosežen nadzor nad napadi.

Odtegnitveni simptomi

Po prekinitvi kratkotrajnega in dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom so pri nekaterih bolnikih opazili odtegnitvene simptome. Opisani so naslednji pojavi: nespečnost, glavobol, navzea, anksioznost, diareja, gripozni sindrom, živčnost, depresija, bolečine, krči, hiperhidroza in omotica; le- ti kažejo na fizično odvisnost. Bolnik mora biti s tem seznanjen na začetku zdravljenja.

Med uporabo pregabalina ali kmalu po prekinitvi jemanja se lahko pojavijo krči, vključno z epileptičnim statusom in generaliziranimi krči.

Kar zadeva prekinitev dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom, podatki kažejo, da sta incidenca in resnost odtegnitvenih simptomov lahko odvisni od odmerka.

Kongestivno srčno popuščanje

V obdobju trženja so poročali o primerih kongestivnega srčnega popuščanja pri nekaterih bolnikih, ki so dobivali pregabalin. Takšne reakcije se večinoma pojavijo pri starejših bolnikih s srčnožilnimi boleznimi, ki dobivajo pregabalin za nevropatsko indikacijo. Pregabalin je treba pri takšnih bolnikih uporabljati previdno. Prenehanje njegove uporabe lahko reakcijo odpravi.

Zdravljenje centralne nevropatske bolečine kot posledice poškodbe hrbtenjače

Pri zdravljenju centralne nevropatske bolečine kot posledice poškodbe hrbtenjače je bila zvečana incidenca neželenih učinkov na splošno, neželenih učinkov, povezanih z osrednjim živčnim sistemom, in še posebno somnolence. To je mogoče pripisati učinku kombinacije zdravil, ki se jemljejo sočasno (npr. sredstva proti spastičnosti) in so pri tem zdravljenju potrebna. To je treba upoštevati pri predpisovanju pregabalina za to indikacijo.

Samomorilno razmišljanje in vedenje

Pri bolnikih, ki so se zaradi različnih indikacij zdravili z antiepileptiki, so poročali o samomorilnem razmišljanju in vedenju. Majhno povečanje tveganja za pojav samomorilnega razmišljanja in vedenja je pokazala tudi metaanaliza randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih študij antiepileptikov. Mehanizem tega tveganja še ni znan in razpoložljivi podatki ne izključujejo možnosti povečanega tveganja pri uporabi pregabalina.

Zato je treba bolnike med zdravljenjem nadzirati glede znakov samomorilnega razmišljanja in vedenja ter razmisliti o ustreznem zdravljenju. Bolnikom (in skrbnikom bolnikov) je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo znaki samomorilnega razmišljanja in vedenja.

Zmanjšano delovanje spodnjega gastrointestinalnega trakta

V obdobju trženja so ob sočasni uporabi pregabalina z zdravili, ki povzročajo zaprtost, kot npr. opioidni analgetiki, poročali o učinkih, povezanih z zmanjšanjem delovanja spodnjega gastrointestinalnega trakta (npr. črevesna zapora, paralitični ileus, zaprtje). Ob sočasni uporabi pregabalina in opioidov je potrebno razmisliti o ukrepih za preprečevanje zaprtja (predvsem pri

ženskah in starejših bolnikih).

Nepravilna uporaba, potencial za zlorabo ali odvisnost

Poročali so o primerih nepravilne uporabe, zlorabe in odvisnosti. Pri bolnikih z anamnezo zlorabe prepovedanih snovi je potrebna previdnost in jih je potrebno nadzirati glede možnih simptomov nepravilne uporabe, zlorabe ali odvisnosti od pregabalina (poročali so o razvoju tolerance, povečevanju odmerka in povpraševanju po zdravilu).

Encefalopatija

Poročali so o primerih encefalopatije, predvsem pri bolnikih z osnovnimi stanji, ki lahko izzovejo encefalopatijo.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Ker se pregabalin pretežno izloča nespremenjen v urinu in se pri človeku zanemarljivo presnavlja (< 2 % odmerka se pojavi v urinu v obliki presnovkov), ne zavira presnove zdravil in vitro in ni vezan na beljakovine v plazmi. Zato ni verjetno, da bi povzročal farmakokinetične interakcije ali da bi bil takšnim interakcijam podvržen.

Raziskave in vivo in analiza populacijske farmakokinetike

Skladno s tem v raziskavah in vivo niso ugotovili klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij med pregabalinom in fenitoinom, karbamazepinom, valprojsko kislino, lamotriginom, gabapentinom,

lorazepamom, oksikodonom ali etanolom. Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da peroralni antidiabetiki, diuretiki, insulin, fenobarbital, tiagabin in topiramat nimajo klinično pomembnih učinkov na očistek pregabalina.

Peroralni kontraceptivi, noretisteron in/ali etinilestradiol

Sočasna uporaba pregabalina s peroralnima kontraceptivoma noretisteronom in/ali etinilestradiolom ne vpliva na farmakokinetiko nobene od teh učinkovin v stanju dinamičnega ravnovesja.

Zdravila, ki vplivajo na osrednji živčni sistem

Pregabalin lahko stopnjuje učinke etanola in lorazepama. V nadzorovanih kliničnih preskušanjih večkratni peroralni odmerki pregabalina, uporabljeni sočasno z oksikodonom, lorazepamom ali etanolom, niso klinično pomembno vplivali na dihanje. V obdobju trženja so poročali o primerih respiratorne insuficience in kome pri bolnikih, ki so jemali pregabalin in druga zdravila, ki zavirajo osrednji živčni sistem (CŽS). Kaže, da pregabalin aditivno prispeva k okvari kognitivnega in grobega motoričnega delovanja, ki jo povzroča oksikodon.

Interakcije pri starejših

Specifičnih raziskav farmakodinamičnih interakcij pri starejših prostovoljcih ni bilo. Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene le pri odraslih.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi / Kontracepcija pri moških in ženskah

Ker možno tveganje za ljudi ni znano, je pri ženskah v rodnem obdobju potrebna uporaba učinkovite kontracepcije.

Nosečnost

O uporabi pregabalina pri nosečnicah ni zadostnih podatkov.

Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Zdravila Pregabalin Mylan se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno (če koristi za mater jasno prevladajo nad možnim tveganjem za plod).

Dojenje

Pregabalin se izloča v materino mleko (glejte poglavje 5.2). Učinek pregabalina na novorojenčke/dojenčke ni znan. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prekinitvijo zdravljenja s pregabalinom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Ni kliničnih podatkov o vplivu pregabalina na plodnost pri ženskah.

V kliničnem preskušanju za oceno vpliva pregabalina na motiliteto sperme, so bili zdravi moški izpostavljeni pregabalinu v odmerku 600 mg/dan. Po 3 mesecih zdravljenja, ni bilo vpliva na motiliteto sperme.

Študija plodnosti pri podganjih samicah je pokazala neželene učinke na razmnoževanje. Študije plodnosti na podganjih samcih so pokazale neželene učinke na razmnoževanje in razvoj. Klinični pomen teh ugotovitev ni znan (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Pregabalin Mylan ima lahko blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Zdravilo Pregabalin Mylan lahko povzroči omotico in somnolenco in tako lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnikom je treba svetovati, naj ne vozijo, ne upravljajo z

zapletenimi stroji in ne sodelujejo pri drugih potencialno nevarnih dejavnostih, dokler ni znano, kako to zdravilo vpliva na njihovo zmožnost za takšne dejavnosti.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Klinični program pregabalina je zajel prek 8.900 bolnikov, izpostavljenih temu zdravilu; 5.600 od teh je bilo vključenih v dvojno slepa, s placebom nadzorovana preskušanja. Najpogosteje opisana neželena učinka sta bila omotica in somnolenca. Neželeni učinki so bili ponavadi blagi do zmerni. Delež prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bil v vseh nadzorovanih študijah 12 % med bolniki, ki so dobivali pregabalin, in 5 % med bolniki, ki so dobivali placebo. Omotica in somnolenca sta bila tista neželena učinka, ki sta najpogosteje povzročila prekinitev zdravljenja v skupinah prejemnikov pregabalina.

Preglednica neželenih učinkov

V spodnji preglednici 2 so po organskih sistemih in pogostnosti navedeni vsi neželeni učinki, ki so se pojavili pri več kot enem bolniku in z incidenco, večjo kot pri placebu (zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti)).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Našteti neželeni učinki so lahko povezani tudi z osnovno boleznijo in/ali sočasno uporabljenimi zdravili.

Pri zdravljenju centralne nevropatske bolečine kot posledice poškodbe hrbtenjače je bila povečana incidenca neželenih učinkov na splošno, neželenih učinkov, povezanih z osrednjim živčnim sistemom, in še posebno somnolence (glejte poglavje 4.4).

Dodatni neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja, so v spodnji preglednici navedeni v ležeči pisavi.

Preglednica 2. Neželeni učinki pregabalina

Organski sistem

Neželeni učinki

Infekcije in okužbe

 

Pogosti

nazofaringitis

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Občasni

nevtropenija

Bolezni imunskega sistema

Občasni

preobčutljivost

Redki

angioedem, alergična reakcija

 

 

Presnovne in prehranske motnje

Pogosti

zvečanje apetita

Občasni

anoreksija, hipoglikemija

 

 

Psihiatrične motnje

 

Pogosti

evforično razpoloženje, zmedenost, razdražljivost, dezorientiranost,

 

nespečnost, zmanjšanje libida

Občasni

halucinacije, napadi panike, nemir, agitiranost, depresija, potrtost, vzneseno

 

razpoloženje, agresija, nihanje razpoloženja, depersonalizacija, težave pri

 

iskanju besed, nenormalne sanje, zvečanje libida, anorgazmija, apatija

Redki

dezinhibicija

 

 

Bolezni živčevja

Zelo pogosti

omotica, somnolenca, glavobol

Pogosti

ataksija, poslabšana koordinacija, tremor, disartrija, amnezija, okvara spomina,

 

motnje pozornosti, parestezije, hipestezija, sedacija, motnje ravnotežja,

 

letargija

Občasni

sinkopa, stupor, mioklonus, izguba zavesti, psihomotorična hiperaktivnost,

 

diskinezija, posturalna omotica, intencijski tremor, nistagmus, kognitivne

 

motnje, poslabšanje mentalnih sposobnosti, motnje govora, hiporefleksija,

 

jiperestezija, pekoč občutek, agevzija, splošno slabo počutje

Redki

konvulzije, parozmija, hipokinezija, disgrafija

Očesne bolezni

 

Pogosti

zamegljen vid, diplopija

Občasni

izguba perifernega vida, motnje vida, otekanje oči, defekti vidnega polja,

 

zmanjšanje ostrine vida, bolečine v očeh, astenopija, fotopsija, suhe oči,

 

močnejše solzenje, draženje oči

Redki

izguba vida, keratitis, oscilopsija, spremenjeno vidno zaznavanje globine,

 

midriaza, strabizem, občutek svetlosti pri gledanju

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

 

 

Pogosti

vrtoglavica

Občasni

hiperakuza

Srčne bolezni

 

Občasni

tahikardija, atrioventrikularni blok prve stopnje, sinusna bradikardija,

 

kongestivno srčno popuščanje

Redki

podaljšanje intervala QT, sinusna tahikardija, sinusna aritmija

Žilne bolezni

 

Občasni

hipotenzija, hipertenzija, vročinski oblivi, pordevanje, hladne okončine

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Občasni

dispneja, epistaksa, kašelj, zamašenost nosu, rinitis, smrčanje, suhost nosu

Redki

pljučni edem, tiščanje v žrelu

 

 

Bolezni prebavil

 

Pogosti

bruhanje, navzea, zaprtje, diareja, flatulenca, napetost trebušne stene, suha usta

Občasni

gastroezofagealna refluksna bolezen, čezmerno izločanje sline, hipestezija v

 

ustih

Redki

ascites, pankreatitis, oteklost jezika, disfagija

 

 

Bolezni kože in podkožja

Občasni

papulozni izpuščaj, urtikarija, hiperhidroza, pruritus

Redki

Stevens-Johnsonov sindrom, hladen znoj

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

Pogosti

krči mišic, artralgija, bolečine v hrbtu, bolečine v udih, spazem v vratu

Občasni

otekanje sklepov, mialgija, trzanje mišic, bolečine v vratu, togost mišic

Redki

rabdomioliza

 

 

Bolezni sečil

Občasni

urinska inkontinenca, dizurija

Redki

odpoved ledvic, oligurija, retencija urina

Bolezni reproduktivnega sistema in dojk

Pogosti

motnje erekcije

Občasni

spolna disfunkcija, zapoznela ejakulacija, dismenoreja, bolečine v dojkah

Redki

amenoreja, izcedek iz dojk, povečanje dojk, ginekomastija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosti

periferni edemi, edemi, nenormalna hoja, padec, občutek pijanosti, nenormalno

 

počutje, utrujenost

Občasni

generaliziran edem, edem obraza, tiščanje v prsih, bolečina, pireksija, žeja,

 

mrzlica, astenija

Preiskave

 

Pogosti

zvečanje telesne mase

Občasni

zvišanje keratin fosfokinaze v krvi, zvišanje alanine aminotransferase, zvišanje

 

aspartate aminotrasferaze, zvišanje glukoze v krvi, zmanjšanje števila

 

trombocitov, zvišanje kreatinina v krvi, zmanjšanje telesne mase

Redki

zmanjšanje števila levkocitov

Po prekinitvi kratkotrajnega in dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom so pri nekaterih bolnikih opazili odtegnitvene simptome. Opisani so naslednji odzivi: nespečnost, glavobol, navzea, anksioznost, diareja, gripozni sindrom, krči, živčnost, depresija, bolečine, hiperhidroza in omotica; le- ti kažejo na fizično odvisnost. Bolnik mora biti s tem seznanjen na začetku zdravljenja.

Kar zadeva prekinitev dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom, podatki kažejo, da sta incidenca in resnost odtegnitvenih simptomov lahko odvisni od odmerka.

Pediatrična populacija

Varnostni profil pregabalina, opažen v dveh študijah pri otrocih (študija farmakokinetike in prenašanja zdravila, N = 65; enoletna odprta nadaljevalna študija varnosti, N = 54), je bil podoben tistemu v študijah pri odraslih (glejte poglavja 4.2, 5.1 in 5.2).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Simptomi

V obdobju trženja so bili najpogosteje opisani neželeni učinki ob prevelikem odmerjanju pregabalina somnolenca, zmedenost, agitacija in nemirnost. Poročali so tudi o epileptičnih napadih.

Redko so poročali o primerih kome.

Zdravljenje

Zdravljenje prevelikega odmerjanja pregabalina mora obsegati splošne podporne ukrepe in lahko vključuje hemodializo, če je potrebno (glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antiepileptiki, drugi antiepileptiki, oznaka ATC: N03AX16.

Zdravilna učinkovina pregabalin je analog gama-aminomaslene kisline (S)-3-(aminometil)-5- metilheksanojska kislina].

Mehanizem delovanja

Pregabalin se veže na pomožno podenoto (beljakovino α2- δ) napetostno odvisnih kalcijevih kanalčkov v osrednjem živčevju.

Klinična učinkovitost in varnost

Nevropatska bolečina

Učinkovitost je bila dokazana v preskušanjih diabetične nevropatije, postherpetične nevralgije in poškodbe hrbtenjače. Učinkovitosti niso raziskovali v drugih modelih nevropatske bolečine. Pregabalin so preučevali v 10 kontroliranih kliničnih preskušanjih v trajanju 13 tednov z odmerjanjem 2-krat na dan in do 8 tednov z odmerjanjem 3-krat na dan. Varnost in učinkovitost pri odmerjanju 2- krat na dan je bila podobna tisti pri odmerjanju 3-krat na dan.

V kliničnih preskušanjih v trajanju 12 tednov so tako pri periferni kot centralni nevropatski bolečini že v prvem tednu opazili zmanjšanje bolečine, ki se je ohranilo ves čas zdravljenja.

V kontroliranem kliničnem preskušanju periferne nevropatske bolečine je 35% bolnikov, ki so prejemali pregabalin, in 18% bolnikov, ki so prejemali placebo, izkusilo 50%-no izboljšanje v točkovanju bolečine. Od bolnikov, ki niso izkusili somnolence, jih je o izboljšanju poročalo 33%, ki so prejemali pregabalin, in 18%, ki so prejemali placebo. Od bolnikov, ki so izkusili somnolenco, jih je poročalo o izboljšanju 48%, ki so prejemali pregabalin, in 16%, ki so prejemali placebo.

V kontroliranem kliničnem preskušanju centralne nevropatske bolečine je 22% bolnikov, ki so prejemali pregabalin, in 7% bolnikov, ki so prejemali placebo, izkusilo 50%-no izboljšanje v točkovanju bolečine.

Epilepsija

Dodatno zdravljenje

Pregabalin so preučevali v 3 kontroliranih kliničnih preskušanjih v trajanju 12 tednov z odmerjanjem

2-krat in 3-krat na dan. Varnost in učinkovitost pri odmerjanju 2-krat na dan je bila podobna tisti pri odmerjanju 3-krat na dan.

Že do konca prvega tedna so opazili zmanjšanje pogostnosti napadov.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pregabalina kot dodatnega zdravljenja epilepsije pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 12 let, in pri mladostnikih nista dokazani. Neželeni učinki, opaženi v študiji farmakokinetike in prenašanja, v kateri so sodelovali bolniki, stari od 3 mesecev do 16 let (N = 65), so bili podobni tistim pri odraslih. Rezultati enoletne odprte študije varnosti pri 54 pediatričnih bolnikih z epilepsijo, starih od 3 mesecev do 16 let, kažejo, da so opazili neželene učinke – pireksijo in okužbe zgornjih dihal – pogosteje kot v študijah pri odraslih (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2).

Monoterapija (na novo diagnosticirani bolniki)

Pregabalin so preučevali v 1 kontroliranem kliničnem preskušanju v trajanju 56 tednov z odmerjanjem 2-krat na dan. Kar zadeva 6-mesečno zaustavitev pojavljanja epileptičnih napadov pregabalin ni bil enako učinkovit kot lamotrigin. Pregabalin in lamotrigin sta si bila podobna glede varnosti in bolniki so ju enako dobro prenašali.

Generalizirana anksiozna motnja

Pregabalin so raziskovali v 6 kontroliranih preskušanjih, ki so trajala od 4 do 6 tednov, v študiji starejših bolnikov, ki je trajala 8 tednov, ter v dolgoročni študiji preprečevanja recidiva s 6-mesečno dvojno slepo fazo preprečevanja recidiva.

V skladu z ocenitveno lestvico Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) so se pri bolnikih v prvem tednu zdravljenja zmanjšali simptomi GAD.

V nadzorovanih kliničnih preskušanjih (ki so trajala od 4 do 8 tednov) se je od začetka do končnega cilja preskušanja skupna ocena HAM-A izboljšala za najmanj 50 % pri 52 % bolnikov, ki so prejemali pregabalin, in pri 38 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

V kontroliranih preskušanjih je zamegljen vid navajal večji delež bolnikov, ki so dobivali pregabalin, kot bolnikov, ki so dobivali placebo; med nadaljnjo uporabo je zamegljen vid v večini primerov izginil.

Oftalmološke preiskave (vključno z določanjem ostrine vida, formalnim določanjem vidnega polja in pregledom očesnega ozadja pri razširjeni zenici) so V nadzorovanih kliničnih preskušanjih opravili pri več kot 3.600 bolnikih. Med temi bolniki so zmanjšanje ostrine vida ugotovili pri 6,5 % bolnikov, ki so dobivali pregabalin, in pri 4,8 % tistih, ki so dobivali placebo. Spremembe vidnega polja so odkrili pri 12,4 % bolnikov, ki so dobivali pregabalin, in pri 11,7 % bolnikov, ki so dobivali placebo. Fundoskopske spremembe so ugotovili pri 1,7 % bolnikov, ki so dobivali pregabalin, in pri 2,1 % bolnikov, ki so dobivali placebo.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetika pregabalina v stanju dinamičnega ravnovesja je podobna pri zdravih prostovoljcih, bolnikih z epilepsijo, ki dobivajo antiepileptična zdravila, in bolnikih s kroničnimi bolečinami .

Absorpcija

Na tešče uporabljeni pregabalin se hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo v plazmi v 1 uri, tako po uporabi posamičnega odmerka kot po uporabi več odmerkov. Ocenjena biološka uporabnost pregabalina po peroralni uporabi je ≥ 90 % in ni odvisna od odmerka. Po večkratni uporabi je stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v 24 do 48 urah. Hitrost absorpcije pregabalina se zmanjša, če je uporabljen s hrano; Cmax se zmanjša za približno 25–30 % in tmax se podaljša na približno 2,5 ure. Vendar jemanje pregabalina s hrano nima klinično pomembnega vpliva na delež absorpcije pregabalina.

Porazdelitev

V predkliničnih raziskavah je bilo dokazano, da pregabalin pri miših, podganah in opicah prehaja skozi krvnomožgansko pregrado. Dokazano je, da pregabalin pri podganah prehaja skozi placento in je prisoten v mleku doječih podgan. Pri človeku je navidezni volumen porazdelitve pregabalina po peroralni uporabi približno 0,56 l/kg. Pregabalin ni vezan na beljakovine v plazmi.

Biotransformacija

Pregabalin se pri človeku le zanemarljivo presnavlja. Po odmerku radioaktivno označenega pregabalina je šlo približno 98 % v urinu izločene radioaktivnosti na račun nespremenjenega pregabalina. Na računa N-metiliranega derivata pregabalina, ki je glavni presnovek pregabalina v urinu, je šlo 0,9 % odmerka. V predkliničnih raziskavah ni bilo znakov racemizacije S-enantiomera pregabalina v R-enantiomer.

Izločanje

Pregabalin se iz sistemskega obtoka odstrani predvsem z izločanjem nespremenjenega zdravila skozi ledvice. Povprečni razpolovni čas izločanja pregabalina je 6,3 ure. Plazemski in ledvični očistek pregabalina sta neposredno sorazmerna očistku kreatinina (glejte poglavje 5.2, Okvara ledvic).

Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic in bolnikih na hemodializi je treba odmerek prilagoditi

(glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika pregabalina je v območju priporočenih dnevnih odmerkov linearna. Razlike v farmakokinetiki pregabalina od posameznika do posameznika so majhne (< 20 %). Farmakokinetiko po več odmerkih je mogoče napovedati iz podatkov za posamičen odmerek. Zato plazemskih koncentracij pregabalina ni potrebno rutinsko nadzorovati.

Spol

Klinična preskušanja kažejo, da spol nima klinično pomembnega vpliva na koncentracijo pregabalina v plazmi.

Okvara ledvic

Očistek pregabalina je neposredno sorazmeren očistku kreatinina. Poleg tega hemodializa učinkovito odstrani pregabalin iz plazme (po 4-urni hemodializi se koncentracija pregabalina v plazmi zmanjša za približno 50 %). Ker je izločanje skozi ledvice glavna eliminacijska pot, je treba pri bolnikih z okvaro ledvic odmerek zmanjšati, po hemodializi pa ustrezen odmerek dodati (glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

Okvara jeter

Specifičnih farmakokinetičnih raziskav pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter ni bilo. Pregabalin se ne presnovi v pomembni meri in se v urinu izloči pretežno kot nespremenjeno zdravilo, zato ni pričakovati, da bi okvarjeno delovanje jeter pomembno vplivalo na koncentracijo pregabalina v plazmi.

Pediatrična populacija

Farmakokinetiko pregabalina so ocenili v študiji farmakokinetike in prenašanja pri pediatričnih bolnikih z epilepsijo (starostne skupine: od 1 do 23 mesecev, od 2 do 6 let, od 7 do 11 let in od 12 do 16 let) z odmerki 2,5; 5, 10 in 15 mg/kg/dan.

Po peroralni uporabi pregabalina pri pediatričnih bolnikih na tešče je bil čas do najvišje plazemske koncentracije od 0,5 ure do 2 uri po odmerku in je bil na splošno podoben v celotni starostni skupini.

Parametra Cmax in AUC za pregabalin sta se v vseh starostnih skupinah večala linearno z večanjem odmerka. Vrednost AUC je bila pri pediatričnih bolnikih, lažjih od 30 kg, za 30 % nižja zaradi povečanega očistka, prilagojenega telesni masi, ki je bil pri teh bolnikih 43 % v primerjavi z bolniki s telesno maso 30 kg ali več.

Končni razpolovni čas pregabalina je bil v povprečju približno 3 do 4 ure pri pediatričnih bolnikih, starih do 6 let, ter od 4 do 6 ur pri 7-letnikih in starejših.

Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da je bil kreatininski očistek pomembna sospremenljivka peroralnega očistka pregabalina, medtem ko je bila telesna masa pomembna sospremenljivka navideznega peroralnega volumna porazdelitve pregabalina. Ti razmerji sta bili podobni pri pediatričnihin odraslih bolnikih.

Farmakokinetike pregabalina niso preučevali pri bolnikih, mlajših od 3 mesecev (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.1).

Starejši

Očistek pregabalina se s starostjo praviloma zmanjšuje. Zmanjšanje peroralnega očistka pregabalina je skladno z zmanjšanjem očistka kreatinina, ki je povezan z naraščajočo starostjo. Pri bolnikih, ki imajo starostno oslabelo delovanje ledvic, utegne biti potrebno zmanjšanje odmerka pregabalina (glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

Doječe matere

Farmakokinetiko 150 mg pregabalina, z odmerjanjem na 12 ur (300 mg dnevno), so preučevali pri 10

doječih materah, pri katerih je od poroda minilo najmanj 12 tednov. Dojenje ni imelo vpliva na farmakokinetiko pregabalina, oziroma je bil vpliv dojenja zanemarljiv. Povprečna koncentracija v materino mleko izločenega pregabalina je v stanju dinamičnega ravnovesja znašala približno 76 % materine plazemske koncentracije. Ocenjeni odmerek, ki ga je dojenček prejel z materinim mlekom

(ob upoštevanju predvidene povprečne količine zaužitega mleka 150 ml/kg/dan), je pri materah, ki so dnevno zaužile 300 mg pregabalina, znašal 0,31 mg/dan, pri materah, ki so dnevno zaužile maksimalen odmerek pregabalina 600 mg, pa 0,62 mg/kg/dan. Na osnovi ocene mg/kg znašajo ocenjene vrednosti odmerka približno 7% celotnega materinega prejetega odmerka.

5.3Predklinični podatki o varnosti

V običajnih raziskavah farmakološke varnosti pri živalih so le-te pregabalin v klinično pomembnih odmerkih dobro prenašale. V raziskavah toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih pri podganah in opicah so opažali učinke na osrednjem živčevju, vključno s hipoaktivnostjo, hiperaktivnostjo in ataksijo. Opazili so povečano pojavnost atrofije retine pri starejših albino podganah, pri dolgotrajnih izpostavljenostih pregabalinu, ki so bile ≥ 5-krat večje od največje priporočene izpostavljenosti pri človeku.

Pregabalin ni bil teratogen pri miših, podganah ali kuncih. Fetotoksični učinki so se pri podganah in kuncih pojavili šele pri izpostavljenosti, ki je bila v zadostni meri večja od izpostavljenosti pri človeku. V raziskavah prednatalne/ponatalne toksičnosti je pregabalin povzročil razvojno toksičnost za potomstvo podgan pri izpostavljenostih, ki so bile > 2-krat večje od največje priporočene izpostavljenosti pri človeku.

Neželene učinke na plodnost pri podganjih samcih in samicah so opazili le pri izpostavljenosti, ki je bila v zadostni meri večja od terapevtske izpostavljenosti. Neželeni učinki na moške spolne organe in na lastnosti sperme so bili reverzibilni in so se pojavili samo pri izpostavljenosti, ki je bila v zadostni meri večja od terapevtske izpostavljenosti ali pa so bili povezani s spontanim degenerativnim procesom v spolnih organih pri podganjih samcih. Zato se vplivi smatrajo kot malo ali klinično nepomembni.

Na podlagi izsledkov skupine preizkusov in vitro in in vivo pregabalin ni genotoksičen.

Dvoletna študija kancerogenosti s pregabalinom je bila narejena na miših in podganah. Pri podganah, pri do 24-kratni izpostavljenosti za človeka pri največjem priporočenem kliničnem odmerku 600 mg/dan, niso opazili nobenega tumorja. Pri miših niso opazili povečane pojavnosti tumorjev pri izpostavljenosti, podobni tisti pri človeku, toda pri večji izpostavljenosti so opazili povečano pojavnost hemangiosarkoma. Negenotoksični mehanizem formacije tumorjev, inducirane s pregabalinom, pri miših vključuje spremembe trombocitov in s tem povezano proliferacijo endotelijskih celic. Kot kažejo podatki kratkotrajnih in omejeni podatki dolgotrajnih študij, te spremembe trombocitov niso prisotne pri podganah niti pri ljudeh. Ni podatkov, ki bi kazali na povezano tveganje za človeka.

Pri mladih podganah se tipi toksičnosti ne razlikujejo kvalitativno od tistih, opaženih pri odraslih podganah. Vendar pa so mlade podgane bolj občutljive. Pri izpostavljenosti terapevtskim odmerkom so bili opaženi klinični znaki prekomernega delovanja osrednjega živčnega sistema in bruksizma ter nekatere spremembe v rasti (prehodna supresija povečanja telesne mase). Pri 5-kratni terapevtski izpostavljenosti za človeka so opazili učinke na ciklus estrusa. Pri mladih podganah so 1 do 2 tedna po izpostavljenosti, ki je bila več kot dvakrat tolikšna kot terapevtska izpostavljenost pri človeku, opazili zmanjšano odzivnost na slušni dražljaj. 9 tednov po izpostavitvi tega učinka ni bilo več možno opaziti.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule hidroksipropilceluloza koruzni škrob

smukec

Ovojnica kapsule

rumeni železov oksid (E172) titanov dioksid (E171) eritrozin (E127)

želatina

natrijev lavrilsulfat

Črnilo

šelak

črni železov oksid (E172) makrogol

amonijak, koncentrirana raztopina kalijev hidroksid

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leti

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

PVC/PVDC/aluminijev pretisni omot s po 14, 21, 56, 84 in 100 trdimi kapsulami. PVC/PVDC/aluminijev perforirani pretisni omot s posameznimi odmerki s po 56 x 1, 84 x 1 in 100 x 1 trdo kapsulo.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Generics UK] Limited,

Station Close

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/15/997/001

EU/1/15/997/002

EU/1/15/997/003

EU/1/15/997/004

EU/1/15/997/005

EU/1/15/997/006

EU/1/15/997/007

EU/1/15/997/008

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum pridobitve dovoljenja: 25. junij 2015

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA

Pregabalin Mylan 50 mg trde kapsule

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena trda kapsula vsebuje 50 mg pregabalina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula

Trda želatinasta kapsula, velikosti št. 3, z belim neprozornim telesom kapsule in neprozornim pokrovčkom kapsule temno breskove barve. Kapsula je napolnjena z belim do belkastim prahom. Kapsula ima na telesu in pokrovčku kapsule s črnilom vzdolžno odtisnjeno oznako MYLAN preko

PB50.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Nevropatska bolečina

Zdravilo Pregabalin Mylan je indicirano za zdravljenje periferne in centralne nevropatske bolečine pri odraslih.

Epilepsija

Zdravilo Pregabalin Mylan je indicirano kot dodatno zdravljenje pri odraslih s parcialnimi napadi, s sekundarno generalizacijo ali brez nje.

Generalizirana anksiozna motnja

Zdravilo Pregabalin Mylan je indicirano za zdravljenje generalizirane anksiozne motnje (GAD – Generalised Anxiety Disorder) pri odraslih.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Razpon odmerjanja je od 150 do 600 mg na dan, v dveh ali treh deljenih odmerkih.

Nevropatska bolečina

Zdravljenje s pregabalinom se lahko začne s 150 mg na dan v dveh ali treh ločenih odmerkih. Glede na bolnikov odziv in prenašanje je mogoče čez 3 do 7 dni odmerek zvečati na 300 mg na dan in – če je potrebno – čez nadaljnjih 7 dni na največji odmerek 600 mg na dan.

Epilepsija

Zdravljenje s pregabalinom se lahko začne s 150 mg na dan v dveh ali treh ločenih odmerkih. Glede na bolnikov odziv in prenašanje je mogoče odmerek čez 1 teden zvečati na 300 mg na dan. Po dodatnem tednu je mogoče doseči največji odmerek 600 mg na dan.

Generalizirana anksiozna motnja

Razpon odmerjanja je od 150 do 600 mg na dan v dveh ali treh deljenih odmerkih. Potrebo po zdravljenju je treba redno ponovno ocenjevati.

Zdravljenje s pregabalinom se lahko začne z odmerkom 150 mg na dan. Glede na bolnikov odziv in prenašanje se lahko odmerek po enem tednu poveča na 300 mg na dan. Še en teden zatem se lahko odmerek poveča na 450 mg na dan. Največji dovoljeni odmerek, ki se lahko doseže en teden pozneje, je 600 mg na dan.

Ukinitev pregabalina

Če je treba uporabo pregabalina prekiniti, ga je skladno s trenutno klinično prakso, ne glede na indikacijo, priporočljivo zmanjševati postopoma vsaj 1 teden (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Posebne populacije

Okvara ledvic

Pregabalin se iz sistemskega obtoka odstrani predvsem z izločanjem nespremenjenega zdravila skozi ledvice. Očistek pregabalina je neposredno sorazmeren očistku kreatinina (glejte poglavje 5.2), zato je treba pri bolnikih z okrnjenim delovanjem ledvic odmerek individualno prilagoditi glede na očistek kreatinina (OČkr), kot prikazuje preglednica 1, po naslednji formuli:

Hemodializa učinkovito odstrani pregabalin iz plazme (50 % zdravila v 4 urah). Pri bolnikih na hemodializi je treba dnevni odmerek pregabalina prilagoditi delovanju ledvic. Poleg dnevnega odmerka morajo bolniki takoj po vsaki 4-urni hemodializi dobiti dodaten odmerek (glejte preglednico 1).

Preglednica 1. Prilagoditev odmerka pregabalina glede na delovanje ledvic

očistek kreatinina

ni dnevni odmerek pregabalina*

odmerna shema

(OČkr) (ml/min)

 

 

 

 

začetni odmerek

največji odmerek

 

 

(mg/dan)

(mg/dan)

 

 

 

 

 

≥ 60

2- ali 3-krat/dan

≥ 30 - < 60

2- ali 3-krat/dan

≥ 15 - < 30

25-50

1-krat/dan ali

 

 

 

2-krat/dan

< 15

1-krat/dan

dodaten odmerek po hemodializi (mg)

 

 

 

posamičen odmerek+

 

 

 

 

3-krat/dan = tri deljene odmerke

2-krat/dan = dva deljena odmerka

* Celotni dnevni odmerek (mg/dan) je treba razdeliti, kot navaja odmerna shema, da dobimo mg/odmerek.

+ Dodaten odmerek je posamičen dopolnilni odmerek.

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Pregabalin Mylan pri otrocih, starih do 12 let, in pri mladostnikih (12- 17 let) nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar ni mogoče dati priporočil o odmerjanju.

Starejši

Pri starejših bolnikih je potrebno odmerek zmanjšati, če imajo okrnjeno delovanje ledvic (glejte bolniki z okvaro ledvic).

Način uporabe

Zdravilo Pregabalin Mylan se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Zdravilo Pregabalin Mylan je samo za peroralno uporabo.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolniki z diabetesom

Skladno s trenutno klinično prakso moramo bolnikom z diabetesom, ki pri zdravljenju s pregabalinom pridobijo na telesni masi, prilagoditi hipoglikemična zdravila.

Preobčutljivostne reakcije

V obdobju trženja so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z angioedemom. Če se pojavijo simptomi angioedema, npr. otekanje obraza, okrog ust ali v zgornjih dihalih, je treba uporabo pregabalina nemudoma prekiniti.

Omotica, somnolenca, izguba zavesti, zmedenost in poslabšanje mentalnih sposobnosti

Zdravljenje s pregabalinom je bilo povezano z omotico in somnolenco, ki lahko v starejši populaciji zveča pogostnost nezgodnih poškodb (padcev). V obdobju trženja so poročali tudi o izgubi zavesti, zmedenosti in poslabšanju mentalnih sposobnosti. Zato je bolnikom potrebno svetovati, naj bodo previdni, dokler ni znano, kako zdravilo učinkuje na njih.

Z vidom povezani učinki

V kontroliranih preskušanjih je zamegljen vid navajal večji delež bolnikov, ki so dobivali pregabalin, kot bolnikov, ki so dobivali placebo; med nadaljnjo uporabo je zamegljen vid v večini primerov izginil. V kliničnih študijah, ki so vključevale oftalmološke preglede, je bila incidenca zmanjšane ostrine vida in sprememb vidnega polja večja med bolniki, ki so dobivali pregabalin, kot med tistimi, ki so dobivali placebo, incidenca fundoskopskih sprememb pa je bila večja pri bolnikih, ki so dobivali placebo (glejte poglavje 5.1).

V obdobju trženja so poročali tudi o neželenih učinkih na vid; vključno z izgubo vida, zamegljenostjo vida ali drugimi spremembami ostrine vida, med katerimi so bile mnoge prehodnega značaja. Prenehanje uporabe pregabalina lahko povzroči izboljšanje ali izginotje teh simptomov.

Odpoved ledvic

Poročali so o primerih odpovedi ledvic; ob prekinitvi zdravljenja je bil ta neželeni učinek v nekaterih primerih reverzibilen.

Ukinitev sočasno uporabljenih antiepileptičnih zdravil

Ni zadostnih podatkov za ukinitev sočasno uporabljenih antiepileptičnih zdravil in prehod na monoterapijo s pregabalinom, ko je pri dodatnem zdravljenju s pregabalinom dosežen nadzor nad napadi.

Odtegnitveni simptomi

Po prekinitvi kratkotrajnega in dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom so pri nekaterih bolnikih opazili odtegnitvene simptome. Opisani so naslednji pojavi: nespečnost, glavobol, navzea, anksioznost, diareja, gripozni sindrom, živčnost, depresija, bolečine, krči, hiperhidroza in omotica; le- ti kažejo na fizično odvisnost. Bolnik mora biti s tem seznanjen na začetku zdravljenja.

Med uporabo pregabalina ali kmalu po prekinitvi jemanja se lahko pojavijo krči, vključno z

epileptičnim statusom in generaliziranimi krči.

Kar zadeva prekinitev dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom, podatki kažejo, da sta incidenca in resnost odtegnitvenih simptomov lahko odvisni od odmerka.

Kongestivno srčno popuščanje

V obdobju trženja so poročali o primerih kongestivnega srčnega popuščanja pri nekaterih bolnikih, ki so dobivali pregabalin. Takšne reakcije se večinoma pojavijo pri starejših bolnikih s srčnožilnimi boleznimi, ki dobivajo pregabalin za nevropatsko indikacijo. Pregabalin je treba pri takšnih bolnikih uporabljati previdno. Prenehanje njegove uporabe lahko reakcijo odpravi.

Zdravljenje centralne nevropatske bolečine kot posledice poškodbe hrbtenjače

Pri zdravljenju centralne nevropatske bolečine kot posledice poškodbe hrbtenjače je bila zvečana incidenca neželenih učinkov na splošno, neželenih učinkov, povezanih z osrednjim živčnim sistemom, in še posebno somnolence. To je mogoče pripisati učinku kombinacije zdravil, ki se jemljejo sočasno (npr. sredstva proti spastičnosti) in so pri tem zdravljenju potrebna. To je treba upoštevati pri predpisovanju pregabalina za to indikacijo.

Samomorilno razmišljanje in vedenje

Pri bolnikih, ki so se zaradi različnih indikacij zdravili z antiepileptiki, so poročali o samomorilnem razmišljanju in vedenju. Majhno povečanje tveganja za pojav samomorilnega razmišljanja in vedenja je pokazala tudi metaanaliza randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih študij antiepileptikov. Mehanizem tega tveganja še ni znan in razpoložljivi podatki ne izključujejo možnosti povečanega tveganja pri uporabi pregabalina.

Zato je treba bolnike med zdravljenjem nadzirati glede znakov samomorilnega razmišljanja in vedenja ter razmisliti o ustreznem zdravljenju. Bolnikom (in skrbnikom bolnikov) je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo znaki samomorilnega razmišljanja in vedenja.

Zmanjšano delovanje spodnjega gastrointestinalnega trakta

V obdobju trženja so ob sočasni uporabi pregabalina z zdravili, ki povzročajo zaprtost, kot npr. opioidni analgetiki, poročali o učinkih, povezanih z zmanjšanjem delovanja spodnjega gastrointestinalnega trakta (npr. črevesna zapora, paralitični ileus, zaprtje). Ob sočasni uporabi pregabalina in opioidov je potrebno razmisliti o ukrepih za preprečevanje zaprtja (predvsem pri

ženskah in starejših bolnikih).

Nepravilna uporaba, potencial za zlorabo ali odvisnost

Poročali so o primerih nepravilne uporabe, zlorabe in odvisnosti. Pri bolnikih z anamnezo zlorabe prepovedanih snovi je potrebna previdnost in jih je potrebno nadzirati glede možnih simptomov nepravilne uporabe, zlorabe ali odvisnosti od pregabalina (poročali so o razvoju tolerance, povečevanju odmerka in povpraševanju po zdravilu).

Encefalopatija

Poročali so o primerih encefalopatije, predvsem pri bolnikih z osnovnimi stanji, ki lahko izzovejo encefalopatijo.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Ker se pregabalin pretežno izloča nespremenjen v urinu in se pri človeku zanemarljivo presnavlja (< 2 % odmerka se pojavi v urinu v obliki presnovkov), ne zavira presnove zdravil in vitro in ni vezan na beljakovine v plazmi. Zato ni verjetno, da bi povzročal farmakokinetične interakcije ali da bi bil takšnim interakcijam podvržen.

Raziskave in vivo in analiza populacijske farmakokinetike

Skladno s tem v raziskavah in vivo niso ugotovili klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij med pregabalinom in fenitoinom, karbamazepinom, valprojsko kislino, lamotriginom, gabapentinom, lorazepamom, oksikodonom ali etanolom. Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da

peroralni antidiabetiki, diuretiki, insulin, fenobarbital, tiagabin in topiramat nimajo klinično pomembnih učinkov na očistek pregabalina.

Peroralni kontraceptivi, noretisteron in/ali etinilestradiol

Sočasna uporaba pregabalina s peroralnima kontraceptivoma noretisteronom in/ali etinilestradiolom ne vpliva na farmakokinetiko nobene od teh učinkovin v stanju dinamičnega ravnovesja.

Zdravila, ki vplivajo na osrednji živčni sistem

Pregabalin lahko stopnjuje učinke etanola in lorazepama. V nadzorovanih kliničnih preskušanjih večkratni peroralni odmerki pregabalina, uporabljeni sočasno z oksikodonom, lorazepamom ali etanolom, niso klinično pomembno vplivali na dihanje. V obdobju trženja so poročali o primerih respiratorne insuficience in kome pri bolnikih, ki so jemali pregabalin in druga zdravila, ki zavirajo osrednji živčni sistem (CŽS). Kaže, da pregabalin aditivno prispeva k okvari kognitivnega in grobega motoričnega delovanja, ki jo povzroča oksikodon.

Interakcije pri starejših

Specifičnih raziskav farmakodinamičnih interakcij pri starejših prostovoljcih ni bilo. Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene le pri odraslih.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi / Kontracepcija pri moških in ženskah

Ker možno tveganje za ljudi ni znano, je pri ženskah v rodnem obdobju potrebna uporaba učinkovite kontracepcije.

Nosečnost

O uporabi pregabalina pri nosečnicah ni zadostnih podatkov.

Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Zdravila Pregabalin Mylan se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno (če koristi za mater jasno prevladajo nad možnim tveganjem za plod).

Dojenje

Pregabalin se izloča v materino mleko (glejte poglavje 5.2). Učinek pregabalina na novorojenčke/dojenčke ni znan. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prekinitvijo zdravljenja s pregabalinom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Ni kliničnih podatkov o vplivu pregabalina na plodnost pri ženskah.

V kliničnem preskušanju za oceno vpliva pregabalina na motiliteto sperme, so bili zdravi moški izpostavljeni pregabalinu v odmerku 600 mg/dan. Po 3 mesecih zdravljenja, ni bilo vpliva na motiliteto sperme.

Študija plodnosti pri podganjih samicah je pokazala neželene učinke na razmnoževanje. Študije plodnosti na podganjih samcih so pokazale neželene učinke na razmnoževanje in razvoj. Klinični pomen teh ugotovitev ni znan (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Pregabalin Mylan ima lahko blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Zdravilo Pregabalin Mylan lahko povzroči omotico in somnolenco in tako lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnikom je treba svetovati, naj ne vozijo, ne upravljajo z zapletenimi stroji in ne sodelujejo pri drugih potencialno nevarnih dejavnostih, dokler ni znano, kako

to zdravilo vpliva na njihovo zmožnost za takšne dejavnosti.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Klinični program pregabalina je zajel prek 8.900 bolnikov, izpostavljenih temu zdravilu; 5.600 od teh je bilo vključenih v dvojno slepa, s palcebom nadzorovana preskušanja. Najpogosteje opisana neželena učinka sta bila omotica in somnolenca. Neželeni učinki so bili ponavadi blagi do zmerni. Delež prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bil v vseh nadzorovanih študijah 12 % med bolniki, ki so dobivali pregabalin, in 5 % med bolniki, ki so dobivali placebo. Omotica in somnolenca sta bila tista neželena učinka, ki sta najpogosteje povzročila prekinitev zdravljenja v skupinah prejemnikov pregabalina.

Preglednica neželenih učinkov

V spodnji preglednici 2 so po organskih sistemih in pogostnosti navedeni vsi neželeni učinki, ki so se pojavili pri več kot enem bolniku in z incidenco, večjo kot pri placebu (zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti)).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Našteti neželeni učinki so lahko povezani tudi z osnovno boleznijo in/ali sočasno uporabljenimi zdravili.

Pri zdravljenju centralne nevropatske bolečine kot posledice poškodbe hrbtenjače je bila povečana incidenca neželenih učinkov na splošno, neželenih učinkov, povezanih z osrednjim živčnim sistemom, in še posebno somnolence (glejte poglavje 4.4).

Dodatni neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja, so v spodnji preglednici navedeni v ležeči pisavi.

Preglednica 2. Neželeni učinki pregabalina

Organski sistem

Neželeni učinki

Infekcije in okužbe

 

Pogosti

nazofaringitis

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Občasni

nevtropenija

Bolezni imunskega sistema

Občasni

preobčutljivost

Redki

angioedem, alergična reakcija

 

 

Presnovne in prehranske motnje

Pogosti

zvečanje apetita

Občasni

anoreksija, hipoglikemija

 

 

Psihiatrične motnje

 

Pogosti

evforično razpoloženje, zmedenost, razdražljivost, dezorientiranost,

 

nespečnost, zmanjšanje libida

Občasni

halucinacije, napadi panike, nemir, agitiranost, depresija, potrtost, vzneseno

 

razpoloženje, agresija, nihanje razpoloženja, depersonalizacija, težave pri

 

iskanju besed, nenormalne sanje, zvečanje libida, anorgazmija, apatija

Redki

dezinhibicija

Bolezni živčevja

Zelo pogosti

omotica, somnolenca, glavobol

Pogosti

ataksija, poslabšana koordinacija, tremor, disartrija, amnezija, okvara spomina,

 

motnje pozornosti, parestezije, hipestezija, sedacija, motnje ravnotežja,

 

letargija

Občasni

sinkopa, stupor, mioklonus, izguba zavesti, psihomotorična hiperaktivnost,

 

diskinezija, posturalna omotica, intencijski tremor, nistagmus, kognitivne

 

motnje, poslabšanje mentalnih sposobnosti, motnje govora, hiporefleksija,

 

jiperestezija, pekoč občutek, agevzija, splošno slabo počutje

Redki

konvulzije, parozmija, hipokinezija, disgrafija

Očesne bolezni

 

Pogosti

zamegljen vid, diplopija

Občasni

izguba perifernega vida, motnje vida, otekanje oči, defekti vidnega polja,

 

zmanjšanje ostrine vida, bolečine v očeh, astenopija, fotopsija, suhe oči,

 

močnejše solzenje, draženje oči

Redki

izguba vida, keratitis, oscilopsija, spremenjeno vidno zaznavanje globine,

 

midriaza, strabizem, občutek svetlosti pri gledanju

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

 

 

Pogosti

vrtoglavica

Občasni

hiperakuza

Srčne bolezni

 

Občasni

tahikardija, atrioventrikularni blok prve stopnje, sinusna bradikardija,

 

kongestivno srčno popuščanje

Redki

podaljšanje intervala QT, sinusna tahikardija, sinusna aritmija

Žilne bolezni

 

Občasni

hipotenzija, hipertenzija, vročinski oblivi, pordevanje, hladne okončine

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Občasni

dispneja, epistaksa, kašelj, zamašenost nosu, rinitis, smrčanje, suhost nosu

Redki

pljučni edem, tiščanje v žrelu

Bolezni prebavil

 

Pogosti

bruhanje, navzea, zaprtje, diareja, flatulenca, napetost trebušne stene, suha usta

Občasni

gastroezofagealna refluksna bolezen, čezmerno izločanje sline, hipestezija v

 

ustih

Redki

ascites, pankreatitis, oteklost jezika, disfagija

 

 

Bolezni kože in podkožja

Občasni

papulozni izpuščaj, urtikarija, hiperhidroza, pruritus

Redki

Stevens-Johnsonov sindrom, hladen znoj

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

Pogosti

krči mišic, artralgija, bolečine v hrbtu, bolečine v udih, spazem v vratu

Občasni

otekanje sklepov, mialgija, trzanje mišic, bolečine v vratu, togost mišic

Redki

rabdomioliza

 

 

Bolezni sečil

Občasni

urinska inkontinenca, dizurija

Redki

odpoved ledvic, oligurija, retencija urina

Bolezni reproduktivnega sistema in dojk

Pogosti

motnje erekcije

Občasni

spolna disfunkcija, zapoznela ejakulacija, dismenoreja, bolečine v dojkah

Redki

amenoreja, izcedek iz dojk, povečanje dojk, ginekomastija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosti

periferni edemi, edemi, nenormalna hoja, padec, občutek pijanosti, nenormalno

 

počutje, utrujenost

Občasni

generaliziran edem, edem obraza, tiščanje v prsih, bolečina, pireksija, žeja,

 

mrzlica, astenija

Preiskave

 

Pogosti

zvečanje telesne mase

Občasni

zvišanje keratin fosfokinaze v krvi, zvišanje alanine aminotransferase, zvišanje

 

aspartate aminotrasferaze, zvišanje glukoze v krvi, zmanjšanje števila

 

trombocitov, zvišanje kreatinina v krvi, zmanjšanje telesne mase

Redki

zmanjšanje števila levkocitov

Po prekinitvi kratkotrajnega in dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom so pri nekaterih bolnikih opazili odtegnitvene simptome. Opisani so naslednji odzivi: nespečnost, glavobol, navzea, anksioznost, diareja, gripozni sindrom, krči, živčnost, depresija, bolečine, hiperhidroza in omotica; le- ti kažejo na fizično odvisnost. Bolnik mora biti s tem seznanjen na začetku zdravljenja.

Kar zadeva prekinitev dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom, podatki kažejo, da sta incidenca in resnost odtegnitvenih simptomov lahko odvisni od odmerka.

Pediatrična populacija

Varnostni profil pregabalina, opažen v dveh študijah pri otrocih (študija farmakokinetike in prenašanja zdravila, N = 65; enoletna odprta nadaljevalna študija varnosti, N = 54), je bil podoben tistemu v študijah pri odraslih (glejte poglavja 4.2, 5.1 in 5.2).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Simptomi

V obdobju trženja so bili najpogosteje opisani neželeni učinki ob prevelikem odmerjanju pregabalina somnolenca, zmedenost, agitacija in nemirnost. Poročali so tudi o epileptičnih napadih.

Redko so poročali o primerih kome.

Zdravljenje

Zdravljenje prevelikega odmerjanja pregabalina mora obsegati splošne podporne ukrepe in lahko vključuje hemodializo, če je potrebno (glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antiepileptiki, drugi antiepileptiki, oznaka ATC: N03AX16.

Zdravilna učinkovina pregabalin je analog gama-aminomaslene kisline (S)-3-(aminometil)-5- metilheksanojska kislina].

Mehanizem delovanja

Pregabalin se veže na pomožno podenoto (beljakovino α2- δ) napetostno odvisnih kalcijevih kanalčkov v osrednjem živčevju.

Klinična učinkovitost in varnost

Nevropatska bolečina

Učinkovitost je bila dokazana v preskušanjih diabetične nevropatije, postherpetične nevralgije in poškodbe hrbtenjače. Učinkovitosti niso raziskovali v drugih modelih nevropatske bolečine. Pregabalin so preučevali v 10 kontroliranih kliničnih preskušanjih v trajanju 13 tednov z odmerjanjem 2-krat na dan in do 8 tednov z odmerjanjem 3-krat na dan. Varnost in učinkovitost pri odmerjanju 2- krat na dan je bila podobna tisti pri odmerjanju 3-krat na dan.

V kliničnih preskušanjih v trajanju 12 tednov so tako pri periferni kot centralni nevropatski bolečini že v prvem tednu opazili zmanjšanje bolečine, ki se je ohranilo ves čas zdravljenja.

V kontroliranem kliničnem preskušanju periferne nevropatske bolečine je 35% bolnikov, ki so prejemali pregabalin, in 18% bolnikov, ki so prejemali placebo, izkusilo 50%-no izboljšanje v točkovanju bolečine. Od bolnikov, ki niso izkusili somnolence, jih je o izboljšanju poročalo 33%, ki so prejemali pregabalin, in 18%, ki so prejemali placebo. Od bolnikov, ki so izkusili somnolenco, jih je poročalo o izboljšanju 48%, ki so prejemali pregabalin, in 16%, ki so prejemali placebo.

V kontroliranem kliničnem preskušanju centralne nevropatske bolečine je 22% bolnikov, ki so prejemali pregabalin, in 7% bolnikov, ki so prejemali placebo, izkusilo 50%-no izboljšanje v točkovanju bolečine.

Epilepsija

Dodatno zdravljenje

Pregabalin so preučevali v 3 kontroliranih kliničnih preskušanjih v trajanju 12 tednov z odmerjanjem

2-krat in 3-krat na dan. Varnost in učinkovitost pri odmerjanju 2-krat na dan je bila podobna tisti pri odmerjanju 3-krat na dan.

Že do konca prvega tedna so opazili zmanjšanje pogostnosti napadov.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pregabalina kot dodatnega zdravljenja epilepsije pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 12 let, in pri mladostnikih nista dokazani. Neželeni učinki, opaženi v študiji farmakokinetike in prenašanja, v kateri so sodelovali bolniki, stari od 3 mesecev do 16 let (N = 65), so bili podobni tistim pri odraslih. Rezultati enoletne odprte študije varnosti pri 54 pediatričnih bolnikih z epilepsijo, starih od 3 mesecev do 16 let, kažejo, da so opazili neželene učinke – pireksijo in okužbe zgornjih dihal – pogosteje kot v študijah pri odraslih (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2).

Monoterapija (na novo diagnosticirani bolniki)

Pregabalin so preučevali v 1 kontroliranem kliničnem preskušanju v trajanju 56 tednov z odmerjanjem 2-krat na dan. Kar zadeva 6-mesečno zaustavitev pojavljanja epileptičnih napadov pregabalin ni bil enako učinkovit kot lamotrigin. Pregabalin in lamotrigin sta si bila podobna glede varnosti in bolniki so ju enako dobro prenašali.

Generalizirana anksiozna motnja

Pregabalin so raziskovali v 6 kontroliranih preskušanjih, ki so trajala od 4 do 6 tednov, v študiji starejših bolnikov, ki je trajala 8 tednov, ter v dolgoročni študiji preprečevanja recidiva s 6-mesečno dvojno slepo fazo preprečevanja recidiva.

V skladu z ocenitveno lestvico Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) so se pri bolnikih v prvem tednu zdravljenja zmanjšali simptomi GAD.

V nadzorovanih kliničnih preskušanjih (ki so trajala od 4 do 8 tednov) se je od začetka do končnega cilja preskušanja skupna ocena HAM-A izboljšala za najmanj 50 % pri 52 % bolnikov, ki so prejemali pregabalin, in pri 38 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

V kontroliranih preskušanjih je zamegljen vid navajal večji delež bolnikov, ki so dobivali pregabalin, kot bolnikov, ki so dobivali placebo; med nadaljnjo uporabo je zamegljen vid v večini primerov izginil.

Oftalmološke preiskave (vključno z določanjem ostrine vida, formalnim določanjem vidnega polja in pregledom očesnega ozadja pri razširjeni zenici) so V nadzorovanih kliničnih preskušanjih opravili pri več kot 3.600 bolnikih. Med temi bolniki so zmanjšanje ostrine vida ugotovili pri 6,5 % bolnikov, ki so dobivali pregabalin, in pri 4,8 % tistih, ki so dobivali placebo. Spremembe vidnega polja so odkrili pri 12,4 % bolnikov, ki so dobivali pregabalin, in pri 11,7 % bolnikov, ki so dobivali placebo. Fundoskopske spremembe so ugotovili pri 1,7 % bolnikov, ki so dobivali pregabalin, in pri 2,1 % bolnikov, ki so dobivali placebo.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetika pregabalina v stanju dinamičnega ravnovesja je podobna pri zdravih prostovoljcih, bolnikih z epilepsijo, ki dobivajo antiepileptična zdravila, in bolnikih s kroničnimi bolečinami .

Absorpcija

Na tešče uporabljeni pregabalin se hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo v plazmi v 1 uri, tako po uporabi posamičnega odmerka kot po uporabi več odmerkov. Ocenjena biološka uporabnost pregabalina po peroralni uporabi je ≥ 90 % in ni odvisna od odmerka. Po večkratni uporabi je stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v 24 do 48 urah. Hitrost absorpcije pregabalina se zmanjša, če je uporabljen s hrano; Cmax se zmanjša za približno 25–30 % in tmax se podaljša na približno 2,5 ure. Vendar jemanje pregabalina s hrano nima klinično pomembnega vpliva na delež absorpcije pregabalina.

Porazdelitev

V predkliničnih raziskavah je bilo dokazano, da pregabalin pri miših, podganah in opicah prehaja skozi krvnomožgansko pregrado. Dokazano je, da pregabalin pri podganah prehaja skozi placento in je prisoten v mleku doječih podgan. Pri človeku je navidezni volumen porazdelitve pregabalina po peroralni uporabi približno 0,56 l/kg. Pregabalin ni vezan na beljakovine v plazmi.

Biotransformacija

Pregabalin se pri človeku le zanemarljivo presnavlja. Po odmerku radioaktivno označenega pregabalina je šlo približno 98 % v urinu izločene radioaktivnosti na račun nespremenjenega pregabalina. Na računa N-metiliranega derivata pregabalina, ki je glavni presnovek pregabalina v urinu, je šlo 0,9 % odmerka. V predkliničnih raziskavah ni bilo znakov racemizacije S-enantiomera pregabalina v R-enantiomer.

Izločanje

Pregabalin se iz sistemskega obtoka odstrani predvsem z izločanjem nespremenjenega zdravila skozi ledvice. Povprečni razpolovni čas izločanja pregabalina je 6,3 ure. Plazemski in ledvični očistek pregabalina sta neposredno sorazmerna očistku kreatinina (glejte poglavje 5.2, Okvara ledvic).

Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic in bolnikih na hemodializi je treba odmerek prilagoditi

(glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika pregabalina je v območju priporočenih dnevnih odmerkov linearna. Razlike v farmakokinetiki pregabalina od posameznika do posameznika so majhne (< 20 %). Farmakokinetiko po več odmerkih je mogoče napovedati iz podatkov za posamičen odmerek. Zato plazemskih koncentracij pregabalina ni potrebno rutinsko nadzorovati.

Spol

Klinična preskušanja kažejo, da spol nima klinično pomembnega vpliva na koncentracijo pregabalina v plazmi.

Okvara ledvic

Očistek pregabalina je neposredno sorazmeren očistku kreatinina. Poleg tega hemodializa učinkovito odstrani pregabalin iz plazme (po 4-urni hemodializi se koncentracija pregabalina v plazmi zmanjša za približno 50 %). Ker je izločanje skozi ledvice glavna eliminacijska pot, je treba pri bolnikih z okvaro ledvic odmerek zmanjšati, po hemodializi pa ustrezen odmerek dodati (glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

Okvara jeter

Specifičnih farmakokinetičnih raziskav pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter ni bilo. Pregabalin se ne presnovi v pomembni meri in se v urinu izloči pretežno kot nespremenjeno zdravilo, zato ni pričakovati, da bi okvarjeno delovanje jeter pomembno vplivalo na koncentracijo pregabalina v plazmi.

Pediatrična populacija

Farmakokinetiko pregabalina so ocenili v študiji farmakokinetike in prenašanja pri pediatričnih bolnikih z epilepsijo (starostne skupine: od 1 do 23 mesecev, od 2 do 6 let, od 7 do 11 let in od 12 do 16 let) z odmerki 2,5; 5, 10 in 15 mg/kg/dan.

Po peroralni uporabi pregabalina pri pediatričnih bolnikih na tešče je bil čas do najvišje plazemske koncentracije od 0,5 ure do 2 uri po odmerku in je bil na splošno podoben v celotni starostni skupini.

Parametra Cmax in AUC za pregabalin sta se v vseh starostnih skupinah večala linearno z večanjem odmerka. Vrednost AUC je bila pri pediatričnih bolnikih, lažjih od 30 kg, za 30 % nižja zaradi povečanega očistka, prilagojenega telesni masi, ki je bil pri teh bolnikih 43 % v primerjavi z bolniki s telesno maso 30 kg ali več.

Končni razpolovni čas pregabalina je bil v povprečju približno 3 do 4 ure pri pediatričnih bolnikih, starih do 6 let, ter od 4 do 6 ur pri 7-letnikih in starejših.

Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da je bil kreatininski očistek pomembna sospremenljivka peroralnega očistka pregabalina, medtem ko je bila telesna masa pomembna sospremenljivka navideznega peroralnega volumna porazdelitve pregabalina. Ti razmerji sta bili podobni pri pediatričnihin odraslih bolnikih.

Farmakokinetike pregabalina niso preučevali pri bolnikih, mlajših od 3 mesecev (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.1).

Starejši

Očistek pregabalina se s starostjo praviloma zmanjšuje. Zmanjšanje peroralnega očistka pregabalina je skladno z zmanjšanjem očistka kreatinina, ki je povezan z naraščajočo starostjo. Pri bolnikih, ki imajo starostno oslabelo delovanje ledvic, utegne biti potrebno zmanjšanje odmerka pregabalina (glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

Doječe matere

Farmakokinetiko 150 mg pregabalina, z odmerjanjem na 12 ur (300 mg dnevno), so preučevali pri 10

doječih materah, pri katerih je od poroda minilo najmanj 12 tednov. Dojenje ni imelo vpliva na farmakokinetiko pregabalina, oziroma je bil vpliv dojenja zanemarljiv. Povprečna koncentracija v materino mleko izločenega pregabalina je v stanju dinamičnega ravnovesja znašala približno 76 % materine plazemske koncentracije. Ocenjeni odmerek, ki ga je dojenček prejel z materinim mlekom (ob upoštevanju predvidene povprečne količine zaužitega mleka 150 ml/kg/dan), je pri materah, ki so dnevno zaužile 300 mg pregabalina, znašal 0,31 mg/dan, pri materah, ki so dnevno zaužile maksimalen odmerek pregabalina 600 mg, pa 0,62 mg/kg/dan. Na osnovi ocene mg/kg znašajo ocenjene vrednosti odmerka približno 7% celotnega materinega prejetega odmerka.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

V običajnih raziskavah farmakološke varnosti pri živalih so le-te pregabalin v klinično pomembnih odmerkih dobro prenašale. V raziskavah toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih pri podganah in opicah so opažali učinke na osrednjem živčevju, vključno s hipoaktivnostjo, hiperaktivnostjo in ataksijo. Opazili so povečano pojavnost atrofije retine pri starejših albino podganah, pri dolgotrajnih izpostavljenostih pregabalinu, ki so bile ≥ 5-krat večje od največje priporočene izpostavljenosti pri človeku.

Pregabalin ni bil teratogen pri miših, podganah ali kuncih. Fetotoksični učinki so se pri podganah in kuncih pojavili šele pri izpostavljenosti, ki je bila v zadostni meri večja od izpostavljenosti pri človeku. V raziskavah prednatalne/ponatalne toksičnosti je pregabalin povzročil razvojno toksičnost za potomstvo podgan pri izpostavljenostih, ki so bile > 2-krat večje od največje priporočene izpostavljenosti pri človeku.

Neželene učinke na plodnost pri podganjih samcih in samicah so opazili le pri izpostavljenosti, ki je bila v zadostni meri večja od terapevtske izpostavljenosti. Neželeni učinki na moške spolne organe in na lastnosti sperme so bili reverzibilni in so se pojavili samo pri izpostavljenosti, ki je bila v zadostni meri večja od terapevtske izpostavljenosti ali pa so bili povezani s spontanim degenerativnim procesom v spolnih organih pri podganjih samcih. Zato se vplivi smatrajo kot malo ali klinično nepomembni.

Na podlagi izsledkov skupine preizkusov in vitro in in vivo pregabalin ni genotoksičen.

Dvoletna študija kancerogenosti s pregabalinom je bila narejena na miših in podganah. Pri podganah, pri do 24-kratni izpostavljenosti za človeka pri največjem priporočenem kliničnem odmerku 600 mg/dan, niso opazili nobenega tumorja. Pri miših niso opazili povečane pojavnosti tumorjev pri izpostavljenosti, podobni tisti pri človeku, toda pri večji izpostavljenosti so opazili povečano pojavnost hemangiosarkoma. Negenotoksični mehanizem formacije tumorjev, inducirane s pregabalinom, pri miših vključuje spremembe trombocitov in s tem povezano proliferacijo endotelijskih celic. Kot kažejo podatki kratkotrajnih in omejeni podatki dolgotrajnih študij, te spremembe trombocitov niso prisotne pri podganah niti pri ljudeh. Ni podatkov, ki bi kazali na povezano tveganje za človeka.

Pri mladih podganah se tipi toksičnosti ne razlikujejo kvalitativno od tistih, opaženih pri odraslih podganah. Vendar pa so mlade podgane bolj občutljive. Pri izpostavljenosti terapevtskim odmerkom so bili opaženi klinični znaki prekomernega delovanja osrednjega živčnega sistema in bruksizma ter nekatere spremembe v rasti (prehodna supresija povečanja telesne mase). Pri 5-kratni terapevtski izpostavljenosti za človeka so opazili učinke na ciklus estrusa. Pri mladih podganah so 1 do 2 tedna po izpostavljenosti, ki je bila več kot dvakrat tolikšna kot terapevtska izpostavljenost pri človeku, opazili zmanjšano odzivnost na slušni dražljaj. 9 tednov po izpostavitvi tega učinka ni bilo več možno opaziti.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule hidroksipropilceluloza koruzni škrob

smukec

Ovojnica kapsule

rumeni železov oksid (E172) titanov dioksid (E171) eritrozin (E127)

želatina

natrijev lavrilsulfat

Črnilo

šelak

črni železov oksid (E172) makrogol

amonijak, koncentrirana raztopina kalijev hidroksid

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leti

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

PVC/PVDC/aluminijev pretisni omot s po 14, 21, 56, 84 in 100 trdimi kapsulami. PVC/PVDC/aluminijev perforirani pretisni omot s posameznimi odmerki s po 56 x 1, 84 x 1 in 100 x 1 trdo kapsulo.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Generics UK] Limited,

Station Close

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/15/997/009

EU/1/15/997/010

EU/1/15/997/011

EU/1/15/997/012

EU/1/15/997/013

EU/1/15/997/014

EU/1/15/997/015

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum pridobitve dovoljenja: 25. junij 2015

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA

Pregabalin Mylan 75 mg trde kapsule

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena trda kapsula vsebuje 75 mg pregabalina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula

Trda želatinasta kapsula, velikosti št. 4, z neprozornim telesom in pokrovčkom kapsule svetlo breskove barve. Kapsula je napolnjena z belim do belkastim prahom. Kapsula ima na telesu in pokrovčku kapsule s črnilom vzdolžno odtisnjeno oznako MYLAN preko PB75.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Nevropatska bolečina

Zdravilo Pregabalin Mylan je indicirano za zdravljenje periferne in centralne nevropatske bolečine pri odraslih.

Epilepsija

Zdravilo Pregabalin Mylan je indicirano kot dodatno zdravljenje pri odraslih s parcialnimi napadi, s sekundarno generalizacijo ali brez nje.

Generalizirana anksiozna motnja

Zdravilo Pregabalin Mylan je indicirano za zdravljenje generalizirane anksiozne motnje (GAD – Generalised Anxiety Disorder) pri odraslih.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Razpon odmerjanja je od 150 do 600 mg na dan, v dveh ali treh deljenih odmerkih.

Nevropatska bolečina

Zdravljenje s pregabalinom se lahko začne s 150 mg na dan v dveh ali treh ločenih odmerkih. Glede na bolnikov odziv in prenašanje je mogoče čez 3 do 7 dni odmerek zvečati na 300 mg na dan in – če je potrebno – čez nadaljnjih 7 dni na največji odmerek 600 mg na dan.

Epilepsija

Zdravljenje s pregabalinom se lahko začne s 150 mg na dan v dveh ali treh ločenih odmerkih. Glede na bolnikov odziv in prenašanje je mogoče odmerek čez 1 teden zvečati na 300 mg na dan. Po dodatnem tednu je mogoče doseči največji odmerek 600 mg na dan.

Generalizirana anksiozna motnja

Razpon odmerjanja je od 150 do 600 mg na dan v dveh ali treh deljenih odmerkih. Potrebo po zdravljenju je treba redno ponovno ocenjevati.

Zdravljenje s pregabalinom se lahko začne z odmerkom 150 mg na dan. Glede na bolnikov odziv in

prenašanje se lahko odmerek po enem tednu poveča na 300 mg na dan. Še en teden zatem se lahko odmerek poveča na 450 mg na dan. Največji dovoljeni odmerek, ki se lahko doseže en teden pozneje, je 600 mg na dan.

Ukinitev pregabalina

Če je treba uporabo pregabalina prekiniti, ga je skladno s trenutno klinično prakso, ne glede na indikacijo, priporočljivo zmanjševati postopoma vsaj 1 teden (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Posebne populacije

Okvara ledvic

Pregabalin se iz sistemskega obtoka odstrani predvsem z izločanjem nespremenjenega zdravila skozi ledvice. Očistek pregabalina je neposredno sorazmeren očistku kreatinina (glejte poglavje 5.2), zato je treba pri bolnikih z okrnjenim delovanjem ledvic odmerek individualno prilagoditi glede na očistek kreatinina (OČkr), kot prikazuje preglednica 1, po naslednji formuli:

Hemodializa učinkovito odstrani pregabalin iz plazme (50 % zdravila v 4 urah). Pri bolnikih na hemodializi je treba dnevni odmerek pregabalina prilagoditi delovanju ledvic. Poleg dnevnega odmerka morajo bolniki takoj po vsaki 4-urni hemodializi dobiti dodaten odmerek (glejte preglednico 1).

Preglednica 1. Prilagoditev odmerka pregabalina glede na delovanje ledvic

očistek kreatinina

ni dnevni odmerek pregabalina*

odmerna shema

(OČkr) (ml/min)

 

 

 

 

začetni odmerek

največji odmerek

 

 

(mg/dan)

(mg/dan)

 

 

 

 

 

≥ 60

2- ali 3-krat/dan

≥ 30 - < 60

2- ali 3-krat/dan

≥ 15 - < 30

25-50

1-krat/dan ali

 

 

 

2-krat/dan

< 15

1-krat/dan

dodaten odmerek po hemodializi (mg)

 

 

 

posamičen odmerek+

 

 

 

 

3-krat/dan = tri deljene odmerke

2-krat/dan = dva deljena odmerka

* Celotni dnevni odmerek (mg/dan) je treba razdeliti, kot navaja odmerna shema, da dobimo mg/odmerek.

+ Dodaten odmerek je posamičen dopolnilni odmerek.

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Pregabalin Mylan pri otrocih, starih do 12 let, in pri mladostnikih (12- 17 let) nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar ni mogoče dati priporočil o odmerjanju.

Starejši

Pri starejših bolnikih je potrebno odmerek zmanjšati, če imajo okrnjeno delovanje ledvic (glejte

bolniki z okvaro ledvic).

Način uporabe

Zdravilo Pregabalin Mylan se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Zdravilo Pregabalin Mylan je samo za peroralno uporabo.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolniki z diabetesom

Skladno s trenutno klinično prakso moramo bolnikom z diabetesom, ki pri zdravljenju s pregabalinom pridobijo na telesni masi, prilagoditi hipoglikemična zdravila.

Preobčutljivostne reakcije

V obdobju trženja so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z angioedemom. Če se pojavijo simptomi angioedema, npr. otekanje obraza, okrog ust ali v zgornjih dihalih, je treba uporabo pregabalina nemudoma prekiniti.

Omotica, somnolenca, izguba zavesti, zmedenost in poslabšanje mentalnih sposobnosti

Zdravljenje s pregabalinom je bilo povezano z omotico in somnolenco, ki lahko v starejši populaciji zveča pogostnost nezgodnih poškodb (padcev). V obdobju trženja so poročali tudi o izgubi zavesti, zmedenosti in poslabšanju mentalnih sposobnosti. Zato je bolnikom potrebno svetovati, naj bodo previdni, dokler ni znano, kako zdravilo učinkuje na njih.

Z vidom povezani učinki

V kontroliranih preskušanjih je zamegljen vid navajal večji delež bolnikov, ki so dobivali pregabalin, kot bolnikov, ki so dobivali placebo; med nadaljnjo uporabo je zamegljen vid v večini primerov izginil. V kliničnih študijah, ki so vključevale oftalmološke preglede, je bila incidenca zmanjšane ostrine vida in sprememb vidnega polja večja med bolniki, ki so dobivali pregabalin, kot med tistimi, ki so dobivali placebo, incidenca fundoskopskih sprememb pa je bila večja pri bolnikih, ki so dobivali placebo (glejte poglavje 5.1).

V obdobju trženja so poročali tudi o neželenih učinkih na vid; vključno z izgubo vida, zamegljenostjo vida ali drugimi spremembami ostrine vida, med katerimi so bile mnoge prehodnega značaja. Prenehanje uporabe pregabalina lahko povzroči izboljšanje ali izginotje teh simptomov.

Odpoved ledvic

Poročali so o primerih odpovedi ledvic; ob prekinitvi zdravljenja je bil ta neželeni učinek v nekaterih primerih reverzibilen.

Ukinitev sočasno uporabljenih antiepileptičnih zdravil

Ni zadostnih podatkov za ukinitev sočasno uporabljenih antiepileptičnih zdravil in prehod na monoterapijo s pregabalinom, ko je pri dodatnem zdravljenju s pregabalinom dosežen nadzor nad napadi.

Odtegnitveni simptomi

Po prekinitvi kratkotrajnega in dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom so pri nekaterih bolnikih opazili odtegnitvene simptome. Opisani so naslednji pojavi: nespečnost, glavobol, navzea, anksioznost, diareja, gripozni sindrom, živčnost, depresija, bolečine, krči, hiperhidroza in omotica; le- ti kažejo na fizično odvisnost. Bolnik mora biti s tem seznanjen na začetku zdravljenja.

Med uporabo pregabalina ali kmalu po prekinitvi jemanja se lahko pojavijo krči, vključno z epileptičnim statusom in generaliziranimi krči.

Kar zadeva prekinitev dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom, podatki kažejo, da sta incidenca in resnost odtegnitvenih simptomov lahko odvisni od odmerka.

Kongestivno srčno popuščanje

V obdobju trženja so poročali o primerih kongestivnega srčnega popuščanja pri nekaterih bolnikih, ki so dobivali pregabalin. Takšne reakcije se večinoma pojavijo pri starejših bolnikih s srčnožilnimi boleznimi, ki dobivajo pregabalin za nevropatsko indikacijo. Pregabalin je treba pri takšnih bolnikih uporabljati previdno. Prenehanje njegove uporabe lahko reakcijo odpravi.

Zdravljenje centralne nevropatske bolečine kot posledice poškodbe hrbtenjače

Pri zdravljenju centralne nevropatske bolečine kot posledice poškodbe hrbtenjače je bila zvečana incidenca neželenih učinkov na splošno, neželenih učinkov, povezanih z osrednjim živčnim sistemom, in še posebno somnolence. To je mogoče pripisati učinku kombinacije zdravil, ki se jemljejo sočasno (npr. sredstva proti spastičnosti) in so pri tem zdravljenju potrebna. To je treba upoštevati pri predpisovanju pregabalina za to indikacijo.

Samomorilno razmišljanje in vedenje

Pri bolnikih, ki so se zaradi različnih indikacij zdravili z antiepileptiki, so poročali o samomorilnem razmišljanju in vedenju. Majhno povečanje tveganja za pojav samomorilnega razmišljanja in vedenja je pokazala tudi metaanaliza randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih študij antiepileptikov. Mehanizem tega tveganja še ni znan in razpoložljivi podatki ne izključujejo možnosti povečanega tveganja pri uporabi pregabalina.

Zato je treba bolnike med zdravljenjem nadzirati glede znakov samomorilnega razmišljanja in vedenja ter razmisliti o ustreznem zdravljenju. Bolnikom (in skrbnikom bolnikov) je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo znaki samomorilnega razmišljanja in vedenja.

Zmanjšano delovanje spodnjega gastrointestinalnega trakta

V obdobju trženja so ob sočasni uporabi pregabalina z zdravili, ki povzročajo zaprtost, kot npr. opioidni analgetiki, poročali o učinkih, povezanih z zmanjšanjem delovanja spodnjega gastrointestinalnega trakta (npr. črevesna zapora, paralitični ileus, zaprtje). Ob sočasni uporabi pregabalina in opioidov je potrebno razmisliti o ukrepih za preprečevanje zaprtja (predvsem pri

ženskah in starejših bolnikih).

Nepravilna uporaba, potencial za zlorabo ali odvisnost

Poročali so o primerih nepravilne uporabe, zlorabe in odvisnosti. Pri bolnikih z anamnezo zlorabe prepovedanih snovi je potrebna previdnost in jih je potrebno nadzirati glede možnih simptomov nepravilne uporabe, zlorabe ali odvisnosti od pregabalina (poročali so o razvoju tolerance, povečevanju odmerka in povpraševanju po zdravilu).

Encefalopatija

Poročali so o primerih encefalopatije, predvsem pri bolnikih z osnovnimi stanji, ki lahko izzovejo encefalopatijo.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Ker se pregabalin pretežno izloča nespremenjen v urinu in se pri človeku zanemarljivo presnavlja (< 2 % odmerka se pojavi v urinu v obliki presnovkov), ne zavira presnove zdravil in vitro in ni vezan na beljakovine v plazmi. Zato ni verjetno, da bi povzročal farmakokinetične interakcije ali da bi bil takšnim interakcijam podvržen.

Raziskave in vivo in analiza populacijske farmakokinetike

Skladno s tem v raziskavah in vivo niso ugotovili klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij med pregabalinom in fenitoinom, karbamazepinom, valprojsko kislino, lamotriginom, gabapentinom, lorazepamom, oksikodonom ali etanolom. Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da peroralni antidiabetiki, diuretiki, insulin, fenobarbital, tiagabin in topiramat nimajo klinično pomembnih učinkov na očistek pregabalina.

Peroralni kontraceptivi, noretisteron in/ali etinilestradiol

Sočasna uporaba pregabalina s peroralnima kontraceptivoma noretisteronom in/ali etinilestradiolom ne vpliva na farmakokinetiko nobene od teh učinkovin v stanju dinamičnega ravnovesja.

Zdravila, ki vplivajo na osrednji živčni sistem

Pregabalin lahko stopnjuje učinke etanola in lorazepama. V nadzorovanih kliničnih preskušanjih večkratni peroralni odmerki pregabalina, uporabljeni sočasno z oksikodonom, lorazepamom ali etanolom, niso klinično pomembno vplivali na dihanje. V obdobju trženja so poročali o primerih respiratorne insuficience in kome pri bolnikih, ki so jemali pregabalin in druga zdravila, ki zavirajo osrednji živčni sistem (CŽS). Kaže, da pregabalin aditivno prispeva k okvari kognitivnega in grobega motoričnega delovanja, ki jo povzroča oksikodon.

Interakcije pri starejših

Specifičnih raziskav farmakodinamičnih interakcij pri starejših prostovoljcih ni bilo. Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene le pri odraslih.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi / Kontracepcija pri moških in ženskah

Ker možno tveganje za ljudi ni znano, je pri ženskah v rodnem obdobju potrebna uporaba učinkovite kontracepcije.

Nosečnost

O uporabi pregabalina pri nosečnicah ni zadostnih podatkov.

Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Zdravila Pregabalin Mylan se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno (če koristi za mater jasno prevladajo nad možnim tveganjem za plod).

Dojenje

Pregabalin se izloča v materino mleko (glejte poglavje 5.2). Učinek pregabalina na novorojenčke/dojenčke ni znan. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prekinitvijo zdravljenja s pregabalinom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Ni kliničnih podatkov o vplivu pregabalina na plodnost pri ženskah.

V kliničnem preskušanju za oceno vpliva pregabalina na motiliteto sperme, so bili zdravi moški izpostavljeni pregabalinu v odmerku 600 mg/dan. Po 3 mesecih zdravljenja, ni bilo vpliva na motiliteto sperme.

Študija plodnosti pri podganjih samicah je pokazala neželene učinke na razmnoževanje. Študije plodnosti na podganjih samcih so pokazale neželene učinke na razmnoževanje in razvoj. Klinični pomen teh ugotovitev ni znan (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Pregabalin Mylan ima lahko blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Zdravilo Pregabalin Mylan lahko povzroči omotico in somnolenco in tako lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnikom je treba svetovati, naj ne vozijo, ne upravljajo z zapletenimi stroji in ne sodelujejo pri drugih potencialno nevarnih dejavnostih, dokler ni znano, kako to zdravilo vpliva na njihovo zmožnost za takšne dejavnosti.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Klinični program pregabalina je zajel prek 8.900 bolnikov, izpostavljenih temu zdravilu; 5.600 od teh je bilo vključenih v dvojno slepa, s palcebom nadzorovana preskušanja. Najpogosteje opisana neželena učinka sta bila omotica in somnolenca. Neželeni učinki so bili ponavadi blagi do zmerni. Delež prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bil v vseh nadzorovanih študijah 12 % med bolniki, ki so dobivali pregabalin, in 5 % med bolniki, ki so dobivali placebo. Omotica in somnolenca sta bila tista neželena učinka, ki sta najpogosteje povzročila prekinitev zdravljenja v skupinah prejemnikov pregabalina.

Preglednica neželenih učinkov

V spodnji preglednici 2 so po organskih sistemih in pogostnosti navedeni vsi neželeni učinki, ki so se pojavili pri več kot enem bolniku in z incidenco, večjo kot pri placebu (zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti)). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Našteti neželeni učinki so lahko povezani tudi z osnovno boleznijo in/ali sočasno uporabljenimi zdravili.

Pri zdravljenju centralne nevropatske bolečine kot posledice poškodbe hrbtenjače je bila povečana incidenca neželenih učinkov na splošno, neželenih učinkov, povezanih z osrednjim živčnim sistemom, in še posebno somnolence (glejte poglavje 4.4).

Dodatni neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja, so v spodnji preglednici navedeni v ležeči pisavi.

Preglednica 2. Neželeni učinki pregabalina

Organski sistem

Neželeni učinki

Infekcije in okužbe

 

Pogosti

nazofaringitis

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Občasni

nevtropenija

Bolezni imunskega sistema

Občasni

preobčutljivost

Redki

angioedem, alergična reakcija

 

 

Presnovne in prehranske motnje

Pogosti

zvečanje apetita

Občasni

anoreksija, hipoglikemija

 

 

Psihiatrične motnje

 

Pogosti

evforično razpoloženje, zmedenost, razdražljivost, dezorientiranost,

 

nespečnost, zmanjšanje libida

Občasni

halucinacije, napadi panike, nemir, agitiranost, depresija, potrtost, vzneseno

 

razpoloženje, agresija, nihanje razpoloženja, depersonalizacija, težave pri

 

iskanju besed, nenormalne sanje, zvečanje libida, anorgazmija, apatija

Redki

dezinhibicija

Bolezni živčevja

Zelo pogosti

omotica, somnolenca, glavobol

Pogosti

ataksija, poslabšana koordinacija, tremor, disartrija, amnezija, okvara spomina,

 

motnje pozornosti, parestezije, hipestezija, sedacija, motnje ravnotežja,

 

letargija

Občasni

sinkopa, stupor, mioklonus, izguba zavesti, psihomotorična hiperaktivnost,

 

diskinezija, posturalna omotica, intencijski tremor, nistagmus, kognitivne

 

motnje, poslabšanje mentalnih sposobnosti, motnje govora, hiporefleksija,

 

jiperestezija, pekoč občutek, agevzija, splošno slabo počutje

Redki

konvulzije, parozmija, hipokinezija, disgrafija

Očesne bolezni

 

Pogosti

zamegljen vid, diplopija

Občasni

izguba perifernega vida, motnje vida, otekanje oči, defekti vidnega polja,

 

zmanjšanje ostrine vida, bolečine v očeh, astenopija, fotopsija, suhe oči,

 

močnejše solzenje, draženje oči

Redki

izguba vida, keratitis, oscilopsija, spremenjeno vidno zaznavanje globine,

 

midriaza, strabizem, občutek svetlosti pri gledanju

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

 

 

Pogosti

vrtoglavica

Občasni

hiperakuza

Srčne bolezni

 

Občasni

tahikardija, atrioventrikularni blok prve stopnje, sinusna bradikardija,

 

kongestivno srčno popuščanje

Redki

podaljšanje intervala QT, sinusna tahikardija, sinusna aritmija

Žilne bolezni

 

Občasni

hipotenzija, hipertenzija, vročinski oblivi, pordevanje, hladne okončine

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Občasni

dispneja, epistaksa, kašelj, zamašenost nosu, rinitis, smrčanje, suhost nosu

Redki

pljučni edem, tiščanje v žrelu

Bolezni prebavil

 

Pogosti

bruhanje, navzea, zaprtje, diareja, flatulenca, napetost trebušne stene, suha usta

Občasni

gastroezofagealna refluksna bolezen, čezmerno izločanje sline, hipestezija v

 

ustih

Redki

ascites, pankreatitis, oteklost jezika, disfagija

 

 

Bolezni kože in podkožja

Občasni

papulozni izpuščaj, urtikarija, hiperhidroza, pruritus

Redki

Stevens-Johnsonov sindrom, hladen znoj

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

Pogosti

krči mišic, artralgija, bolečine v hrbtu, bolečine v udih, spazem v vratu

Občasni

otekanje sklepov, mialgija, trzanje mišic, bolečine v vratu, togost mišic

Redki

rabdomioliza

 

 

Bolezni sečil

Občasni

urinska inkontinenca, dizurija

Redki

odpoved ledvic, oligurija, retencija urina

Bolezni reproduktivnega sistema in dojk

Pogosti

motnje erekcije

Občasni

spolna disfunkcija, zapoznela ejakulacija, dismenoreja, bolečine v dojkah

Redki

amenoreja, izcedek iz dojk, povečanje dojk, ginekomastija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosti

periferni edemi, edemi, nenormalna hoja, padec, občutek pijanosti, nenormalno

 

počutje, utrujenost

Občasni

generaliziran edem, edem obraza, tiščanje v prsih, bolečina, pireksija, žeja,

 

mrzlica, astenija

Preiskave

 

Pogosti

zvečanje telesne mase

Občasni

zvišanje keratin fosfokinaze v krvi, zvišanje alanine aminotransferase, zvišanje

 

aspartate aminotrasferaze, zvišanje glukoze v krvi, zmanjšanje števila

 

trombocitov, zvišanje kreatinina v krvi, zmanjšanje telesne mase

Redki

zmanjšanje števila levkocitov

Po prekinitvi kratkotrajnega in dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom so pri nekaterih bolnikih opazili odtegnitvene simptome. Opisani so naslednji odzivi: nespečnost, glavobol, navzea, anksioznost, diareja, gripozni sindrom, krči, živčnost, depresija, bolečine, hiperhidroza in omotica; le- ti kažejo na fizično odvisnost. Bolnik mora biti s tem seznanjen na začetku zdravljenja.

Kar zadeva prekinitev dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom, podatki kažejo, da sta incidenca in resnost odtegnitvenih simptomov lahko odvisni od odmerka.

Pediatrična populacija

Varnostni profil pregabalina, opažen v dveh študijah pri otrocih (študija farmakokinetike in prenašanja zdravila, N = 65; enoletna odprta nadaljevalna študija varnosti, N = 54), je bil podoben tistemu v študijah pri odraslih (glejte poglavja 4.2, 5.1 in 5.2).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Simptomi

V obdobju trženja so bili najpogosteje opisani neželeni učinki ob prevelikem odmerjanju pregabalina somnolenca, zmedenost, agitacija in nemirnost. Poročali so tudi o epileptičnih napadih.

Redko so poročali o primerih kome.

Zdravljenje

Zdravljenje prevelikega odmerjanja pregabalina mora obsegati splošne podporne ukrepe in lahko vključuje hemodializo, če je potrebno (glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antiepileptiki, drugi antiepileptiki, oznaka ATC: N03AX16.

Zdravilna učinkovina pregabalin je analog gama-aminomaslene kisline (S)-3-(aminometil)-5- metilheksanojska kislina .

Mehanizem delovanja

Pregabalin se veže na pomožno podenoto (beljakovino α2- δ) napetostno odvisnih kalcijevih kanalčkov v osrednjem živčevju.

Klinična učinkovitost in varnost

Nevropatska bolečina

Učinkovitost je bila dokazana v preskušanjih diabetične nevropatije, postherpetične nevralgije in poškodbe hrbtenjače. Učinkovitosti niso raziskovali v drugih modelih nevropatske bolečine. Pregabalin so preučevali v 10 kontroliranih kliničnih preskušanjih v trajanju 13 tednov z odmerjanjem 2-krat na dan in do 8 tednov z odmerjanjem 3-krat na dan. Varnost in učinkovitost pri odmerjanju 2- krat na dan je bila podobna tisti pri odmerjanju 3-krat na dan.

V kliničnih preskušanjih v trajanju 12 tednov so tako pri periferni kot centralni nevropatski bolečini že v prvem tednu opazili zmanjšanje bolečine, ki se je ohranilo ves čas zdravljenja.

V kontroliranem kliničnem preskušanju periferne nevropatske bolečine je 35% bolnikov, ki so prejemali pregabalin, in 18% bolnikov, ki so prejemali placebo, izkusilo 50%-no izboljšanje v točkovanju bolečine. Od bolnikov, ki niso izkusili somnolence, jih je o izboljšanju poročalo 33%, ki so prejemali pregabalin, in 18%, ki so prejemali placebo. Od bolnikov, ki so izkusili somnolenco, jih je poročalo o izboljšanju 48%, ki so prejemali pregabalin, in 16%, ki so prejemali placebo.

V kontroliranem kliničnem preskušanju centralne nevropatske bolečine je 22% bolnikov, ki so prejemali pregabalin, in 7% bolnikov, ki so prejemali placebo, izkusilo 50%-no izboljšanje v točkovanju bolečine.

Epilepsija

Dodatno zdravljenje

Pregabalin so preučevali v 3 kontroliranih kliničnih preskušanjih v trajanju 12 tednov z odmerjanjem

2-krat in 3-krat na dan. Varnost in učinkovitost pri odmerjanju 2-krat na dan je bila podobna tisti pri odmerjanju 3-krat na dan.

Že do konca prvega tedna so opazili zmanjšanje pogostnosti napadov.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pregabalina kot dodatnega zdravljenja epilepsije pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 12 let, in pri mladostnikih nista dokazani. Neželeni učinki, opaženi v študiji farmakokinetike in prenašanja, v kateri so sodelovali bolniki, stari od 3 mesecev do 16 let (N = 65), so bili podobni tistim pri odraslih. Rezultati enoletne odprte študije varnosti pri 54 pediatričnih bolnikih z epilepsijo, starih od 3 mesecev do 16 let, kažejo, da so opazili neželene učinke – pireksijo in okužbe zgornjih dihal – pogosteje kot v študijah pri odraslih (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2).

Monoterapija (na novo diagnosticirani bolniki)

Pregabalin so preučevali v 1 kontroliranem kliničnem preskušanju v trajanju 56 tednov z odmerjanjem 2-krat na dan. Kar zadeva 6-mesečno zaustavitev pojavljanja epileptičnih napadov pregabalin ni bil enako učinkovit kot lamotrigin. Pregabalin in lamotrigin sta si bila podobna glede varnosti in bolniki so ju enako dobro prenašali.

Generalizirana anksiozna motnja

Pregabalin so raziskovali v 6 kontroliranih preskušanjih, ki so trajala od 4 do 6 tednov, v študiji starejših bolnikov, ki je trajala 8 tednov, ter v dolgoročni študiji preprečevanja recidiva s 6-mesečno dvojno slepo fazo preprečevanja recidiva.

V skladu z ocenitveno lestvico Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) so se pri bolnikih v prvem tednu zdravljenja zmanjšali simptomi GAD.

V nadzorovanih kliničnih preskušanjih (ki so trajala od 4 do 8 tednov) se je od začetka do končnega cilja preskušanja skupna ocena HAM-A izboljšala za najmanj 50 % pri 52 % bolnikov, ki so prejemali pregabalin, in pri 38 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

V kontroliranih preskušanjih je zamegljen vid navajal večji delež bolnikov, ki so dobivali pregabalin, kot bolnikov, ki so dobivali placebo; med nadaljnjo uporabo je zamegljen vid v večini primerov izginil.

Oftalmološke preiskave (vključno z določanjem ostrine vida, formalnim določanjem vidnega polja in pregledom očesnega ozadja pri razširjeni zenici) so V nadzorovanih kliničnih preskušanjih opravili pri več kot 3.600 bolnikih. Med temi bolniki so zmanjšanje ostrine vida ugotovili pri 6,5 % bolnikov, ki so dobivali pregabalin, in pri 4,8 % tistih, ki so dobivali placebo. Spremembe vidnega polja so odkrili pri 12,4 % bolnikov, ki so dobivali pregabalin, in pri 11,7 % bolnikov, ki so dobivali placebo. Fundoskopske spremembe so ugotovili pri 1,7 % bolnikov, ki so dobivali pregabalin, in pri 2,1 % bolnikov, ki so dobivali placebo.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetika pregabalina v stanju dinamičnega ravnovesja je podobna pri zdravih prostovoljcih, bolnikih z epilepsijo, ki dobivajo antiepileptična zdravila, in bolnikih s kroničnimi bolečinami .

Absorpcija

Na tešče uporabljeni pregabalin se hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo v plazmi v 1 uri, tako po uporabi posamičnega odmerka kot po uporabi več odmerkov. Ocenjena biološka uporabnost pregabalina po peroralni uporabi je ≥ 90 % in ni odvisna od odmerka. Po večkratni uporabi je stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v 24 do 48 urah. Hitrost absorpcije pregabalina se zmanjša, če je uporabljen s hrano; Cmax se zmanjša za približno 25–30 % in tmax se podaljša na približno 2,5 ure. Vendar jemanje pregabalina s hrano nima klinično pomembnega vpliva na delež absorpcije pregabalina.

Porazdelitev

V predkliničnih raziskavah je bilo dokazano, da pregabalin pri miših, podganah in opicah prehaja skozi krvnomožgansko pregrado. Dokazano je, da pregabalin pri podganah prehaja skozi placento in je prisoten v mleku doječih podgan. Pri človeku je navidezni volumen porazdelitve pregabalina po peroralni uporabi približno 0,56 l/kg. Pregabalin ni vezan na beljakovine v plazmi.

Biotransformacija

Pregabalin se pri človeku le zanemarljivo presnavlja. Po odmerku radioaktivno označenega pregabalina je šlo približno 98 % v urinu izločene radioaktivnosti na račun nespremenjenega pregabalina. Na računa N-metiliranega derivata pregabalina, ki je glavni presnovek pregabalina v urinu, je šlo 0,9 % odmerka. V predkliničnih raziskavah ni bilo znakov racemizacije S-enantiomera pregabalina v R-enantiomer.

Izločanje

Pregabalin se iz sistemskega obtoka odstrani predvsem z izločanjem nespremenjenega zdravila skozi ledvice. Povprečni razpolovni čas izločanja pregabalina je 6,3 ure. Plazemski in ledvični očistek pregabalina sta neposredno sorazmerna očistku kreatinina (glejte poglavje 5.2, Okvara ledvic).

Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic in bolnikih na hemodializi je treba odmerek prilagoditi

(glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika pregabalina je v območju priporočenih dnevnih odmerkov linearna. Razlike v farmakokinetiki pregabalina od posameznika do posameznika so majhne (< 20 %). Farmakokinetiko po več odmerkih je mogoče napovedati iz podatkov za posamičen odmerek. Zato plazemskih koncentracij pregabalina ni potrebno rutinsko nadzorovati.

Spol

Klinična preskušanja kažejo, da spol nima klinično pomembnega vpliva na koncentracijo pregabalina v plazmi.

Okvara ledvic

Očistek pregabalina je neposredno sorazmeren očistku kreatinina. Poleg tega hemodializa učinkovito odstrani pregabalin iz plazme (po 4-urni hemodializi se koncentracija pregabalina v plazmi zmanjša za približno 50 %). Ker je izločanje skozi ledvice glavna eliminacijska pot, je treba pri bolnikih z okvaro ledvic odmerek zmanjšati, po hemodializi pa ustrezen odmerek dodati (glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

Okvara jeter

Specifičnih farmakokinetičnih raziskav pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter ni bilo. Pregabalin se ne presnovi v pomembni meri in se v urinu izloči pretežno kot nespremenjeno zdravilo, zato ni pričakovati, da bi okvarjeno delovanje jeter pomembno vplivalo na koncentracijo pregabalina v plazmi.

Pediatrična populacija

Farmakokinetiko pregabalina so ocenili v študiji farmakokinetike in prenašanja pri pediatričnih bolnikih z epilepsijo (starostne skupine: od 1 do 23 mesecev, od 2 do 6 let, od 7 do 11 let in od 12 do 16 let) z odmerki 2,5; 5, 10 in 15 mg/kg/dan.

Po peroralni uporabi pregabalina pri pediatričnih bolnikih na tešče je bil čas do najvišje plazemske koncentracije od 0,5 ure do 2 uri po odmerku in je bil na splošno podoben v celotni starostni skupini.

Parametra Cmax in AUC za pregabalin sta se v vseh starostnih skupinah večala linearno z večanjem odmerka. Vrednost AUC je bila pri pediatričnih bolnikih, lažjih od 30 kg, za 30 % nižja zaradi povečanega očistka, prilagojenega telesni masi, ki je bil pri teh bolnikih 43 % v primerjavi z bolniki s telesno maso 30 kg ali več.

Končni razpolovni čas pregabalina je bil v povprečju približno 3 do 4 ure pri pediatričnih bolnikih, starih do 6 let, ter od 4 do 6 ur pri 7-letnikih in starejših.

Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da je bil kreatininski očistek pomembna sospremenljivka peroralnega očistka pregabalina, medtem ko je bila telesna masa pomembna sospremenljivka navideznega peroralnega volumna porazdelitve pregabalina. Ti razmerji sta bili podobni pri pediatričnihin odraslih bolnikih.

Farmakokinetike pregabalina niso preučevali pri bolnikih, mlajših od 3 mesecev (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.1).

Starejši

Očistek pregabalina se s starostjo praviloma zmanjšuje. Zmanjšanje peroralnega očistka pregabalina je skladno z zmanjšanjem očistka kreatinina, ki je povezan z naraščajočo starostjo. Pri bolnikih, ki imajo starostno oslabelo delovanje ledvic, utegne biti potrebno zmanjšanje odmerka pregabalina (glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

Doječe matere

Farmakokinetiko 150 mg pregabalina, z odmerjanjem na 12 ur (300 mg dnevno), so preučevali pri 10

doječih materah, pri katerih je od poroda minilo najmanj 12 tednov. Dojenje ni imelo vpliva na farmakokinetiko pregabalina, oziroma je bil vpliv dojenja zanemarljiv. Povprečna koncentracija v materino mleko izločenega pregabalina je v stanju dinamičnega ravnovesja znašala približno 76 % materine plazemske koncentracije. Ocenjeni odmerek, ki ga je dojenček prejel z materinim mlekom (ob upoštevanju predvidene povprečne količine zaužitega mleka 150 ml/kg/dan), je pri materah, ki so dnevno zaužile 300 mg pregabalina, znašal 0,31 mg/dan, pri materah, ki so dnevno zaužile maksimalen odmerek pregabalina 600 mg, pa 0,62 mg/kg/dan. Na osnovi ocene mg/kg znašajo ocenjene vrednosti odmerka približno 7% celotnega materinega prejetega odmerka.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

V običajnih raziskavah farmakološke varnosti pri živalih so le-te pregabalin v klinično pomembnih odmerkih dobro prenašale. V raziskavah toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih pri podganah in opicah so opažali učinke na osrednjem živčevju, vključno s hipoaktivnostjo, hiperaktivnostjo in ataksijo. Opazili so povečano pojavnost atrofije retine pri starejših albino podganah, pri dolgotrajnih izpostavljenostih pregabalinu, ki so bile ≥ 5-krat večje od največje priporočene izpostavljenosti pri človeku.

Pregabalin ni bil teratogen pri miših, podganah ali kuncih. Fetotoksični učinki so se pri podganah in kuncih pojavili šele pri izpostavljenosti, ki je bila v zadostni meri večja od izpostavljenosti pri človeku. V raziskavah prednatalne/ponatalne toksičnosti je pregabalin povzročil razvojno toksičnost za potomstvo podgan pri izpostavljenostih, ki so bile > 2-krat večje od največje priporočene izpostavljenosti pri človeku.

Neželene učinke na plodnost pri podganjih samcih in samicah so opazili le pri izpostavljenosti, ki je bila v zadostni meri večja od terapevtske izpostavljenosti. Neželeni učinki na moške spolne organe in na lastnosti sperme so bili reverzibilni in so se pojavili samo pri izpostavljenosti, ki je bila v zadostni meri večja od terapevtske izpostavljenosti ali pa so bili povezani s spontanim degenerativnim procesom v spolnih organih pri podganjih samcih. Zato se vplivi smatrajo kot malo ali klinično nepomembni.

Na podlagi izsledkov skupine preizkusov in vitro in in vivo pregabalin ni genotoksičen.

Dvoletna študija kancerogenosti s pregabalinom je bila narejena na miših in podganah. Pri podganah, pri do 24-kratni izpostavljenosti za človeka pri največjem priporočenem kliničnem odmerku 600 mg/dan, niso opazili nobenega tumorja. Pri miših niso opazili povečane pojavnosti tumorjev pri izpostavljenosti, podobni tisti pri človeku, toda pri večji izpostavljenosti so opazili povečano pojavnost hemangiosarkoma. Negenotoksični mehanizem formacije tumorjev, inducirane s pregabalinom, pri miših vključuje spremembe trombocitov in s tem povezano proliferacijo endotelijskih celic. Kot kažejo podatki kratkotrajnih in omejeni podatki dolgotrajnih študij, te spremembe trombocitov niso prisotne pri podganah niti pri ljudeh. Ni podatkov, ki bi kazali na povezano tveganje za človeka.

Pri mladih podganah se tipi toksičnosti ne razlikujejo kvalitativno od tistih, opaženih pri odraslih podganah. Vendar pa so mlade podgane bolj občutljive. Pri izpostavljenosti terapevtskim odmerkom so bili opaženi klinični znaki prekomernega delovanja osrednjega živčnega sistema in bruksizma ter nekatere spremembe v rasti (prehodna supresija povečanja telesne mase). Pri 5-kratni terapevtski izpostavljenosti za človeka so opazili učinke na ciklus estrusa. Pri mladih podganah so 1 do 2 tedna po izpostavljenosti, ki je bila več kot dvakrat tolikšna kot terapevtska izpostavljenost pri človeku, opazili zmanjšano odzivnost na slušni dražljaj. 9 tednov po izpostavitvi tega učinka ni bilo več možno opaziti.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule hidroksipropilceluloza koruzni škrob

smukec

Ovojnica kapsule

rumeni železov oksid (E172) titanov dioksid (E171) eritrozin (E127)

želatina

natrijev lavrilsulfat

Črnilo

šelak

črni železov oksid (E172) makrogol

amonijak, koncentrirana raztopina kalijev hidroksid

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leti

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Pretisni omot: Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

Plastenka: Plastenko shrnajujte tesno zaprto za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

PVC/PVDC/aluminijev pretisni omot s po 14, 56 in 100 trdimi kapsulami.

PVC/PVDC/aluminijev perforirani pretisni omot s posameznimi odmerki s po 56 x 1, 84 x 1 in 100 x 1 trdo kapsulo.

HDPE plastenka z 200 trdimi kapsulami.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Generics UK] Limited,

Station Close

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/15/997/016

EU/1/15/997/017

EU/1/15/997/018

EU/1/15/997/019

EU/1/15/997/020

EU/1/15/997/022

EU/1/15/997/022

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum pridobitve dovoljenja: 25. junij 2015

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/

1. IME ZDRAVILA

Pregabalin Mylan 100 mg trde kapsule

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena trda kapsula vsebuje 100 mg pregabalina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula

Trda želatinasta kapsula, velikosti št. 3, z neprozornim telesom in pokrovčkom kapsule temno breskove barve. Kapsula je napolnjena z belim do belkastim prahom. Kapsula ima na telesu in pokrovčku kapsule s črnilom vzdolžno odtisnjeno oznako MYLAN preko PB100.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Nevropatska bolečina

Zdravilo Pregabalin Mylan je indicirano za zdravljenje periferne in centralne nevropatske bolečine pri odraslih.

Epilepsija

Zdravilo Pregabalin Mylan je indicirano kot dodatno zdravljenje pri odraslih s parcialnimi napadi, s sekundarno generalizacijo ali brez nje.

Generalizirana anksiozna motnja

Zdravilo Pregabalin Mylan je indicirano za zdravljenje generalizirane anksiozne motnje (GAD – Generalised Anxiety Disorder) pri odraslih.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Razpon odmerjanja je od 150 do 600 mg na dan, v dveh ali treh deljenih odmerkih.

Nevropatska bolečina

Zdravljenje s pregabalinom se lahko začne s 150 mg na dan v dveh ali treh ločenih odmerkih. Glede na bolnikov odziv in prenašanje je mogoče čez 3 do 7 dni odmerek zvečati na 300 mg na dan in – če je potrebno – čez nadaljnjih 7 dni na največji odmerek 600 mg na dan.

Epilepsija

Zdravljenje s pregabalinom se lahko začne s 150 mg na dan v dveh ali treh ločenih odmerkih. Glede na bolnikov odziv in prenašanje je mogoče odmerek čez 1 teden zvečati na 300 mg na dan. Po dodatnem tednu je mogoče doseči največji odmerek 600 mg na dan.

Generalizirana anksiozna motnja

Razpon odmerjanja je od 150 do 600 mg na dan v dveh ali treh deljenih odmerkih. Potrebo po zdravljenju je treba redno ponovno ocenjevati.

Zdravljenje s pregabalinom se lahko začne z odmerkom 150 mg na dan. Glede na bolnikov odziv in

prenašanje se lahko odmerek po enem tednu poveča na 300 mg na dan. Še en teden zatem se lahko odmerek poveča na 450 mg na dan. Največji dovoljeni odmerek, ki se lahko doseže en teden pozneje, je 600 mg na dan.

Ukinitev pregabalina

Če je treba uporabo pregabalina prekiniti, ga je skladno s trenutno klinično prakso, ne glede na indikacijo, priporočljivo zmanjševati postopoma vsaj 1 teden (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Posebne populacije

Okvara ledvic

Pregabalin se iz sistemskega obtoka odstrani predvsem z izločanjem nespremenjenega zdravila skozi ledvice. Očistek pregabalina je neposredno sorazmeren očistku kreatinina (glejte poglavje 5.2), zato je treba pri bolnikih z okrnjenim delovanjem ledvic odmerek individualno prilagoditi glede na očistek kreatinina (OČkr), kot prikazuje preglednica 1, po naslednji formuli:

Hemodializa učinkovito odstrani pregabalin iz plazme (50 % zdravila v 4 urah). Pri bolnikih na hemodializi je treba dnevni odmerek pregabalina prilagoditi delovanju ledvic. Poleg dnevnega odmerka morajo bolniki takoj po vsaki 4-urni hemodializi dobiti dodaten odmerek (glejte preglednico 1).

Preglednica 1. Prilagoditev odmerka pregabalina glede na delovanje ledvic

očistek kreatinina

ni dnevni odmerek pregabalina*

odmerna shema

(OČkr) (ml/min)

 

 

 

 

začetni odmerek

največji odmerek

 

 

(mg/dan)

(mg/dan)

 

 

 

 

 

≥ 60

2- ali 3-krat/dan

≥ 30 - < 60

2- ali 3-krat/dan

≥ 15 - < 30

25-50

1-krat/dan ali

 

 

 

2-krat/dan

< 15

1-krat/dan

dodaten odmerek po hemodializi (mg)

 

 

 

posamičen odmerek+

 

 

 

 

3-krat/dan = tri deljene odmerke

2-krat/dan = dva deljena odmerka

* Celotni dnevni odmerek (mg/dan) je treba razdeliti, kot navaja odmerna shema, da dobimo mg/odmerek.

+ Dodaten odmerek je posamičen dopolnilni odmerek.

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Pregabalin Mylan pri otrocih, starih do 12 let, in pri mladostnikih (12- 17 let) nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar ni mogoče dati priporočil o odmerjanju.

Starejši

Pri starejših bolnikih je potrebno odmerek zmanjšati, če imajo okrnjeno delovanje ledvic (glejte

bolniki z okvaro ledvic).

Način uporabe

Zdravilo Pregabalin Mylan se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Zdravilo Pregabalin Mylan je samo za peroralno uporabo.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolniki z diabetesom

Skladno s trenutno klinično prakso moramo bolnikom z diabetesom, ki pri zdravljenju s pregabalinom pridobijo na telesni masi, prilagoditi hipoglikemična zdravila.

Preobčutljivostne reakcije

V obdobju trženja so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z angioedemom. Če se pojavijo simptomi angioedema, npr. otekanje obraza, okrog ust ali v zgornjih dihalih, je treba uporabo pregabalina nemudoma prekiniti.

Omotica, somnolenca, izguba zavesti, zmedenost in poslabšanje mentalnih sposobnosti

Zdravljenje s pregabalinom je bilo povezano z omotico in somnolenco, ki lahko v starejši populaciji zveča pogostnost nezgodnih poškodb (padcev). V obdobju trženja so poročali tudi o izgubi zavesti, zmedenosti in poslabšanju mentalnih sposobnosti. Zato je bolnikom potrebno svetovati, naj bodo previdni, dokler ni znano, kako zdravilo učinkuje na njih.

Z vidom povezani učinki

V kontroliranih preskušanjih je zamegljen vid navajal večji delež bolnikov, ki so dobivali pregabalin, kot bolnikov, ki so dobivali placebo; med nadaljnjo uporabo je zamegljen vid v večini primerov izginil. V kliničnih študijah, ki so vključevale oftalmološke preglede, je bila incidenca zmanjšane ostrine vida in sprememb vidnega polja večja med bolniki, ki so dobivali pregabalin, kot med tistimi, ki so dobivali placebo, incidenca fundoskopskih sprememb pa je bila večja pri bolnikih, ki so dobivali placebo (glejte poglavje 5.1).

V obdobju trženja so poročali tudi o neželenih učinkih na vid; vključno z izgubo vida, zamegljenostjo vida ali drugimi spremembami ostrine vida, med katerimi so bile mnoge prehodnega značaja. Prenehanje uporabe pregabalina lahko povzroči izboljšanje ali izginotje teh simptomov.

Odpoved ledvic

Poročali so o primerih odpovedi ledvic; ob prekinitvi zdravljenja je bil ta neželeni učinek v nekaterih primerih reverzibilen.

Ukinitev sočasno uporabljenih antiepileptičnih zdravil

Ni zadostnih podatkov za ukinitev sočasno uporabljenih antiepileptičnih zdravil in prehod na monoterapijo s pregabalinom, ko je pri dodatnem zdravljenju s pregabalinom dosežen nadzor nad napadi.

Odtegnitveni simptomi

Po prekinitvi kratkotrajnega in dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom so pri nekaterih bolnikih opazili odtegnitvene simptome. Opisani so naslednji pojavi: nespečnost, glavobol, navzea, anksioznost, diareja, gripozni sindrom, živčnost, depresija, bolečine, krči, hiperhidroza in omotica; le- ti kažejo na fizično odvisnost. Bolnik mora biti s tem seznanjen na začetku zdravljenja.

Med uporabo pregabalina ali kmalu po prekinitvi jemanja se lahko pojavijo krči, vključno z epileptičnim statusom in generaliziranimi krči.Kar zadeva prekinitev dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom, podatki kažejo, da sta incidenca in resnost odtegnitvenih simptomov lahko odvisni od

odmerka.

Kongestivno srčno popuščanje

V obdobju trženja so poročali o primerih kongestivnega srčnega popuščanja pri nekaterih bolnikih, ki so dobivali pregabalin. Takšne reakcije se večinoma pojavijo pri starejših bolnikih s srčnožilnimi boleznimi, ki dobivajo pregabalin za nevropatsko indikacijo. Pregabalin je treba pri takšnih bolnikih uporabljati previdno. Prenehanje njegove uporabe lahko reakcijo odpravi.

Zdravljenje centralne nevropatske bolečine kot posledice poškodbe hrbtenjače

Pri zdravljenju centralne nevropatske bolečine kot posledice poškodbe hrbtenjače je bila zvečana incidenca neželenih učinkov na splošno, neželenih učinkov, povezanih z osrednjim živčnim sistemom, in še posebno somnolence. To je mogoče pripisati učinku kombinacije zdravil, ki se jemljejo sočasno (npr. sredstva proti spastičnosti) in so pri tem zdravljenju potrebna. To je treba upoštevati pri predpisovanju pregabalina za to indikacijo.

Samomorilno razmišljanje in vedenje

Pri bolnikih, ki so se zaradi različnih indikacij zdravili z antiepileptiki, so poročali o samomorilnem razmišljanju in vedenju. Majhno povečanje tveganja za pojav samomorilnega razmišljanja in vedenja je pokazala tudi metaanaliza randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih študij antiepileptikov. Mehanizem tega tveganja še ni znan in razpoložljivi podatki ne izključujejo možnosti povečanega tveganja pri uporabi pregabalina.

Zato je treba bolnike med zdravljenjem nadzirati glede znakov samomorilnega razmišljanja in vedenja ter razmisliti o ustreznem zdravljenju. Bolnikom (in skrbnikom bolnikov) je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo znaki samomorilnega razmišljanja in vedenja.

Zmanjšano delovanje spodnjega gastrointestinalnega trakta

V obdobju trženja so ob sočasni uporabi pregabalina z zdravili, ki povzročajo zaprtost, kot npr. opioidni analgetiki, poročali o učinkih, povezanih z zmanjšanjem delovanja spodnjega gastrointestinalnega trakta (npr. črevesna zapora, paralitični ileus, zaprtje). Ob sočasni uporabi pregabalina in opioidov je potrebno razmisliti o ukrepih za preprečevanje zaprtja (predvsem pri

ženskah in starejših bolnikih).

Nepravilna uporaba, potencial za zlorabo ali odvisnost

Poročali so o primerih nepravilne uporabe, zlorabe in odvisnosti. Pri bolnikih z anamnezo zlorabe prepovedanih snovi je potrebna previdnost in jih je potrebno nadzirati glede možnih simptomov nepravilne uporabe, zlorabe ali odvisnosti od pregabalina (poročali so o razvoju tolerance, povečevanju odmerka in povpraševanju po zdravilu).

Encefalopatija

Poročali so o primerih encefalopatije, predvsem pri bolnikih z osnovnimi stanji, ki lahko izzovejo encefalopatijo.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Ker se pregabalin pretežno izloča nespremenjen v urinu in se pri človeku zanemarljivo presnavlja (< 2 % odmerka se pojavi v urinu v obliki presnovkov), ne zavira presnove zdravil in vitro in ni vezan na beljakovine v plazmi. Zato ni verjetno, da bi povzročal farmakokinetične interakcije ali da bi bil takšnim interakcijam podvržen.

Raziskave in vivo in analiza populacijske farmakokinetike

Skladno s tem v raziskavah in vivo niso ugotovili klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij med pregabalinom in fenitoinom, karbamazepinom, valprojsko kislino, lamotriginom, gabapentinom, lorazepamom, oksikodonom ali etanolom. Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da peroralni antidiabetiki, diuretiki, insulin, fenobarbital, tiagabin in topiramat nimajo klinično pomembnih učinkov na očistek pregabalina.

Peroralni kontraceptivi, noretisteron in/ali etinilestradiol

Sočasna uporaba pregabalina s peroralnima kontraceptivoma noretisteronom in/ali etinilestradiolom ne vpliva na farmakokinetiko nobene od teh učinkovin v stanju dinamičnega ravnovesja.

Zdravila, ki vplivajo na osrednji živčni sistem

Pregabalin lahko stopnjuje učinke etanola in lorazepama. V nadzorovanih kliničnih preskušanjih večkratni peroralni odmerki pregabalina, uporabljeni sočasno z oksikodonom, lorazepamom ali etanolom, niso klinično pomembno vplivali na dihanje. V obdobju trženja so poročali o primerih respiratorne insuficience in kome pri bolnikih, ki so jemali pregabalin in druga zdravila, ki zavirajo osrednji živčni sistem (CŽS). Kaže, da pregabalin aditivno prispeva k okvari kognitivnega in grobega motoričnega delovanja, ki jo povzroča oksikodon.

Interakcije pri starejših

Specifičnih raziskav farmakodinamičnih interakcij pri starejših prostovoljcih ni bilo. Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene le pri odraslih.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi / Kontracepcija pri moških in ženskah

Ker možno tveganje za ljudi ni znano, je pri ženskah v rodnem obdobju potrebna uporaba učinkovite kontracepcije.

Nosečnost

O uporabi pregabalina pri nosečnicah ni zadostnih podatkov.

Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Zdravila Pregabalin Mylan se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno (če koristi za mater jasno prevladajo nad možnim tveganjem za plod).

Dojenje

Pregabalin se izloča v materino mleko (glejte poglavje 5.2). Učinek pregabalina na novorojenčke/dojenčke ni znan. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prekinitvijo zdravljenja s pregabalinom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Ni kliničnih podatkov o vplivu pregabalina na plodnost pri ženskah.

V kliničnem preskušanju za oceno vpliva pregabalina na motiliteto sperme, so bili zdravi moški izpostavljeni pregabalinu v odmerku 600 mg/dan. Po 3 mesecih zdravljenja, ni bilo vpliva na motiliteto sperme.

Študija plodnosti pri podganjih samicah je pokazala neželene učinke na razmnoževanje. Študije plodnosti na podganjih samcih so pokazale neželene učinke na razmnoževanje in razvoj. Klinični pomen teh ugotovitev ni znan (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Pregabalin Mylan ima lahko blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Zdravilo Pregabalin Mylan lahko povzroči omotico in somnolenco in tako lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnikom je treba svetovati, naj ne vozijo, ne upravljajo z zapletenimi stroji in ne sodelujejo pri drugih potencialno nevarnih dejavnostih, dokler ni znano, kako to zdravilo vpliva na njihovo zmožnost za takšne dejavnosti.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Klinični program pregabalina je zajel prek 8.900 bolnikov, izpostavljenih temu zdravilu; 5.600 od teh je bilo vključenih v dvojno slepa, s palcebom nadzorovana preskušanja. Najpogosteje opisana neželena učinka sta bila omotica in somnolenca. Neželeni učinki so bili ponavadi blagi do zmerni. Delež prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bil v vseh nadzorovanih študijah 12 % med bolniki, ki so dobivali pregabalin, in 5 % med bolniki, ki so dobivali placebo. Omotica in somnolenca sta bila tista neželena učinka, ki sta najpogosteje povzročila prekinitev zdravljenja v skupinah prejemnikov pregabalina.

Preglednica neželenih učinkov

V spodnji preglednici 2 so po organskih sistemih in pogostnosti navedeni vsi neželeni učinki, ki so se pojavili pri več kot enem bolniku in z incidenco, večjo kot pri placebu (zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti)). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Našteti neželeni učinki so lahko povezani tudi z osnovno boleznijo in/ali sočasno uporabljenimi zdravili.

Pri zdravljenju centralne nevropatske bolečine kot posledice poškodbe hrbtenjače je bila povečana incidenca neželenih učinkov na splošno, neželenih učinkov, povezanih z osrednjim živčnim sistemom, in še posebno somnolence (glejte poglavje 4.4).

Dodatni neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja, so v spodnji preglednici navedeni v ležeči pisavi.

Preglednica 2. Neželeni učinki pregabalina

Organski sistem

Neželeni učinki

Infekcije in okužbe

 

Pogosti

nazofaringitis

 

 

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Občasni

nevtropenija

Bolezni imunskega sistema

Občasni

preobčutljivost

Redki

angioedem, alergična reakcija

 

 

Presnovne in prehranske motnje

Pogosti

zvečanje apetita

Občasni

anoreksija, hipoglikemija

 

 

Psihiatrične motnje

 

Pogosti

evforično razpoloženje, zmedenost, razdražljivost, dezorientiranost,

 

nespečnost, zmanjšanje libida

Občasni

halucinacije, napadi panike, nemir, agitiranost, depresija, potrtost, vzneseno

 

razpoloženje, agresija, nihanje razpoloženja, depersonalizacija, težave pri

 

iskanju besed, nenormalne sanje, zvečanje libida, anorgazmija, apatija

Redki

dezinhibicija

 

 

Bolezni živčevja

Zelo pogosti

omotica, somnolenca, glavobol

Pogosti

ataksija, poslabšana koordinacija, tremor, disartrija, amnezija, okvara spomina,

 

motnje pozornosti, parestezije, hipestezija, sedacija, motnje ravnotežja,

 

letargija

Občasni

sinkopa, stupor, mioklonus, izguba zavesti, psihomotorična hiperaktivnost,

 

diskinezija, posturalna omotica, intencijski tremor, nistagmus, kognitivne

 

motnje, poslabšanje mentalnih sposobnosti, motnje govora, hiporefleksija,

 

hiperestezija, pekoč občutek, agevzija, splošno slabo počutje

Redki

konvulzije, parozmija, hipokinezija, disgrafija

Očesne bolezni

 

Pogosti

zamegljen vid, diplopija

Občasni

izguba perifernega vida, motnje vida, otekanje oči, defekti vidnega polja,

 

zmanjšanje ostrine vida, bolečine v očeh, astenopija, fotopsija, suhe oči,

 

močnejše solzenje, draženje oči

Redki

izguba vida, keratitis, oscilopsija, spremenjeno vidno zaznavanje globine,

 

midriaza, strabizem, občutek svetlosti pri gledanju

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

 

 

Pogosti

vrtoglavica

Občasni

hiperakuza

Srčne bolezni

 

Občasni

tahikardija, atrioventrikularni blok prve stopnje, sinusna bradikardija,

 

kongestivno srčno popuščanje

Redki

podaljšanje intervala QT, sinusna tahikardija, sinusna aritmija

Žilne bolezni

 

Občasni

hipotenzija, hipertenzija, vročinski oblivi, pordevanje, hladne okončine

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Občasni

dispneja, epistaksa, kašelj, zamašenost nosu, rinitis, smrčanje, suhost nosu

Redki

pljučni edem, tiščanje v žrelu

 

 

Bolezni prebavil

 

Pogosti

bruhanje, navzea, zaprtje, diareja, flatulenca, napetost trebušne stene, suha usta

Občasni

gastroezofagealna refluksna bolezen, čezmerno izločanje sline, hipestezija v

 

ustih

Redki

ascites, pankreatitis, oteklost jezika, disfagija

Bolezni kože in podkožja

Občasni

papulozni izpuščaj, urtikarija, hiperhidroza, pruritus

Redki

Stevens-Johnsonov sindrom, hladen znoj

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

Pogosti

krči mišic, artralgija, bolečine v hrbtu, bolečine v udih, spazem v vratu

Občasni

otekanje sklepov, mialgija, trzanje mišic, bolečine v vratu, togost mišic

Redki

rabdomioliza

Bolezni sečil

Občasni

urinska inkontinenca, dizurija

Redki

odpoved ledvic, oligurija, retencija urina

Bolezni reproduktivnega sistema in dojk

Pogosti

motnje erekcije

Občasni

spolna disfunkcija, zapoznela ejakulacija, dismenoreja, bolečine v dojkah

Redki

amenoreja, izcedek iz dojk, povečanje dojk, ginekomastija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosti

periferni edemi, edemi, nenormalna hoja, padec, občutek pijanosti, nenormalno

 

počutje, utrujenost

Občasni

generaliziran edem, edem obraza, tiščanje v prsih, bolečina, pireksija, žeja,

 

mrzlica, astenija

Preiskave

 

Pogosti

zvečanje telesne mase

Občasni

zvišanje keratin fosfokinaze v krvi, zvišanje alanine aminotransferase, zvišanje

 

aspartate aminotrasferaze, zvišanje glukoze v krvi, zmanjšanje števila

 

trombocitov, zvišanje kreatinina v krvi, zmanjšanje telesne mase

Redki

zmanjšanje števila levkocitov

Po prekinitvi kratkotrajnega in dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom so pri nekaterih bolnikih opazili odtegnitvene simptome. Opisani so naslednji odzivi: nespečnost, glavobol, navzea, anksioznost, diareja, gripozni sindrom, krči, živčnost, depresija, bolečine, hiperhidroza in omotica; le- ti kažejo na fizično odvisnost. Bolnik mora biti s tem seznanjen na začetku zdravljenja.

Kar zadeva prekinitev dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom, podatki kažejo, da sta incidenca in resnost odtegnitvenih simptomov lahko odvisni od odmerka.

Pediatrična populacija

Varnostni profil pregabalina, opažen v dveh študijah pri otrocih (študija farmakokinetike in prenašanja zdravila, N = 65; enoletna odprta nadaljevalna študija varnosti, N = 54), je bil podoben tistemu v študijah pri odraslih (glejte poglavja 4.2, 5.1 in 5.2).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Simptomi

V obdobju trženja so bili najpogosteje opisani neželeni učinki ob prevelikem odmerjanju pregabalina somnolenca, zmedenost, agitacija in nemirnost. Poročali so tudi o epileptičnih napadih.

Redko so poročali o primerih kome.

Zdravljenje

Zdravljenje prevelikega odmerjanja pregabalina mora obsegati splošne podporne ukrepe in lahko vključuje hemodializo, če je potrebno (glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antiepileptiki, drugi antiepileptiki, oznaka ATC: N03AX16.

Zdravilna učinkovina pregabalin je analog gama-aminomaslene kisline (S)-3-(aminometil)-5- metilheksanojska kislina].

Mehanizem delovanja

Pregabalin se veže na pomožno podenoto (beljakovino α2-δ) napetostno odvisnih kalcijevih kanalčkov v osrednjem živčevju.

Klinična učinkovitost in varnost

Nevropatska bolečina

Učinkovitost je bila dokazana v preskušanjih diabetične nevropatije, postherpetične nevralgije in poškodbe hrbtenjače. Učinkovitosti niso raziskovali v drugih modelih nevropatske bolečine. Pregabalin so preučevali v 10 kontroliranih kliničnih preskušanjih v trajanju 13 tednov z odmerjanjem 2-krat na dan in do 8 tednov z odmerjanjem 3-krat na dan. Varnost in učinkovitost pri odmerjanju 2- krat na dan je bila podobna tisti pri odmerjanju 3-krat na dan.

V kliničnih preskušanjih v trajanju 12 tednov so tako pri periferni kot centralni nevropatski bolečini že v prvem tednu opazili zmanjšanje bolečine, ki se je ohranilo ves čas zdravljenja.

V kontroliranem kliničnem preskušanju periferne nevropatske bolečine je 35% bolnikov, ki so prejemali pregabalin, in 18% bolnikov, ki so prejemali placebo, izkusilo 50%-no izboljšanje v točkovanju bolečine. Od bolnikov, ki niso izkusili somnolence, jih je o izboljšanju poročalo 33%, ki so prejemali pregabalin, in 18%, ki so prejemali placebo. Od bolnikov, ki so izkusili somnolenco, jih je poročalo o izboljšanju 48%, ki so prejemali pregabalin, in 16%, ki so prejemali placebo.

V kontroliranem kliničnem preskušanju centralne nevropatske bolečine je 22% bolnikov, ki so prejemali pregabalin, in 7% bolnikov, ki so prejemali placebo, izkusilo 50%-no izboljšanje v točkovanju bolečine.

Epilepsija

Dodatno zdravljenje

Pregabalin so preučevali v 3 kontroliranih kliničnih preskušanjih v trajanju 12 tednov z odmerjanjem

2-krat in 3-krat na dan. Varnost in učinkovitost pri odmerjanju 2-krat na dan je bila podobna tisti pri odmerjanju 3-krat na dan.

Že do konca prvega tedna so opazili zmanjšanje pogostnosti napadov.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pregabalina kot dodatnega zdravljenja epilepsije pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 12 let, in pri mladostnikih nista dokazani. Neželeni učinki, opaženi v študiji farmakokinetike in prenašanja, v kateri so sodelovali bolniki, stari od 3 mesecev do 16 let (N = 65), so bili podobni tistim pri odraslih. Rezultati enoletne odprte študije varnosti pri 54 pediatričnih bolnikih z epilepsijo, starih od 3 mesecev do 16 let, kažejo, da so opazili neželene učinke – pireksijo in okužbe zgornjih dihal – pogosteje kot v študijah pri odraslih (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2).

Monoterapija (na novo diagnosticirani bolniki)

Pregabalin so preučevali v 1 kontroliranem kliničnem preskušanju v trajanju 56 tednov z odmerjanjem 2-krat na dan. Kar zadeva 6-mesečno zaustavitev pojavljanja epileptičnih napadov pregabalin ni bil enako učinkovit kot lamotrigin. Pregabalin in lamotrigin sta si bila podobna glede varnosti in bolniki so ju enako dobro prenašali.

Generalizirana anksiozna motnja

Pregabalin so raziskovali v 6 kontroliranih preskušanjih, ki so trajala od 4 do 6 tednov, v študiji starejših bolnikov, ki je trajala 8 tednov, ter v dolgoročni študiji preprečevanja recidiva s 6-mesečno dvojno slepo fazo preprečevanja recidiva.

V skladu z ocenitveno lestvico Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) so se pri bolnikih v prvem tednu zdravljenja zmanjšali simptomi GAD.

V nadzorovanih kliničnih preskušanjih (ki so trajala od 4 do 8 tednov) se je od začetka do končnega cilja preskušanja skupna ocena HAM-A izboljšala za najmanj 50 % pri 52 % bolnikov, ki so prejemali pregabalin, in pri 38 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

V kontroliranih preskušanjih je zamegljen vid navajal večji delež bolnikov, ki so dobivali pregabalin, kot bolnikov, ki so dobivali placebo; med nadaljnjo uporabo je zamegljen vid v večini primerov izginil.

Oftalmološke preiskave (vključno z določanjem ostrine vida, formalnim določanjem vidnega polja in pregledom očesnega ozadja pri razširjeni zenici) so V nadzorovanih kliničnih preskušanjih opravili pri več kot 3.600 bolnikih. Med temi bolniki so zmanjšanje ostrine vida ugotovili pri 6,5 % bolnikov, ki so dobivali pregabalin, in pri 4,8 % tistih, ki so dobivali placebo. Spremembe vidnega polja so odkrili pri 12,4 % bolnikov, ki so dobivali pregabalin, in pri 11,7 % bolnikov, ki so dobivali placebo. Fundoskopske spremembe so ugotovili pri 1,7 % bolnikov, ki so dobivali pregabalin, in pri 2,1 % bolnikov, ki so dobivali placebo.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetika pregabalina v stanju dinamičnega ravnovesja je podobna pri zdravih prostovoljcih, bolnikih z epilepsijo, ki dobivajo antiepileptična zdravila, in bolnikih s kroničnimi bolečinami .

Absorpcija

Na tešče uporabljeni pregabalin se hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo v plazmi v 1 uri, tako po uporabi posamičnega odmerka kot po uporabi več odmerkov. Ocenjena biološka uporabnost pregabalina po peroralni uporabi je ≥ 90 % in ni odvisna od odmerka. Po večkratni uporabi je stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v 24 do 48 urah. Hitrost absorpcije pregabalina se zmanjša, če je uporabljen s hrano; Cmax se zmanjša za približno 25–30 % in tmax se podaljša na približno 2,5 ure. Vendar jemanje pregabalina s hrano nima klinično pomembnega vpliva na delež absorpcije pregabalina.

Porazdelitev

V predkliničnih raziskavah je bilo dokazano, da pregabalin pri miših, podganah in opicah prehaja skozi krvnomožgansko pregrado. Dokazano je, da pregabalin pri podganah prehaja skozi placento in je prisoten v mleku doječih podgan. Pri človeku je navidezni volumen porazdelitve pregabalina po peroralni uporabi približno 0,56 l/kg. Pregabalin ni vezan na beljakovine v plazmi.

Biotransformacija

Pregabalin se pri človeku le zanemarljivo presnavlja. Po odmerku radioaktivno označenega pregabalina je šlo približno 98 % v urinu izločene radioaktivnosti na račun nespremenjenega pregabalina. Na računa N-metiliranega derivata pregabalina, ki je glavni presnovek pregabalina v urinu, je šlo 0,9 % odmerka. V predkliničnih raziskavah ni bilo znakov racemizacije S-enantiomera pregabalina v R-enantiomer.

Izločanje

Pregabalin se iz sistemskega obtoka odstrani predvsem z izločanjem nespremenjenega zdravila skozi ledvice. Povprečni razpolovni čas izločanja pregabalina je 6,3 ure. Plazemski in ledvični očistek pregabalina sta neposredno sorazmerna očistku kreatinina (glejte poglavje 5.2, Okvara ledvic).

Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic in bolnikih na hemodializi je treba odmerek prilagoditi

(glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika pregabalina je v območju priporočenih dnevnih odmerkov linearna. Razlike v farmakokinetiki pregabalina od posameznika do posameznika so majhne (< 20 %). Farmakokinetiko po več odmerkih je mogoče napovedati iz podatkov za posamičen odmerek. Zato plazemskih koncentracij pregabalina ni potrebno rutinsko nadzorovati.

Spol

Klinična preskušanja kažejo, da spol nima klinično pomembnega vpliva na koncentracijo pregabalina v plazmi.

Okvara ledvic

Očistek pregabalina je neposredno sorazmeren očistku kreatinina. Poleg tega hemodializa učinkovito odstrani pregabalin iz plazme (po 4-urni hemodializi se koncentracija pregabalina v plazmi zmanjša za približno 50 %). Ker je izločanje skozi ledvice glavna eliminacijska pot, je treba pri bolnikih z okvaro ledvic odmerek zmanjšati, po hemodializi pa ustrezen odmerek dodati (glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

Okvara jeter

Specifičnih farmakokinetičnih raziskav pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter ni bilo. Pregabalin se ne presnovi v pomembni meri in se v urinu izloči pretežno kot nespremenjeno zdravilo, zato ni pričakovati, da bi okvarjeno delovanje jeter pomembno vplivalo na koncentracijo pregabalina v plazmi.

Pediatrična populacija

Farmakokinetiko pregabalina so ocenili v študiji farmakokinetike in prenašanja pri pediatričnih bolnikih z epilepsijo (starostne skupine: od 1 do 23 mesecev, od 2 do 6 let, od 7 do 11 let in od 12 do 16 let) z odmerki 2,5; 5, 10 in 15 mg/kg/dan.

Po peroralni uporabi pregabalina pri pediatričnih bolnikih na tešče je bil čas do najvišje plazemske koncentracije od 0,5 ure do 2 uri po odmerku in je bil na splošno podoben v celotni starostni skupini.

Parametra Cmax in AUC za pregabalin sta se v vseh starostnih skupinah večala linearno z večanjem odmerka. Vrednost AUC je bila pri pediatričnih bolnikih, lažjih od 30 kg, za 30 % nižja zaradi povečanega očistka, prilagojenega telesni masi, ki je bil pri teh bolnikih 43 % v primerjavi z bolniki s telesno maso 30 kg ali več.

Končni razpolovni čas pregabalina je bil v povprečju približno 3 do 4 ure pri pediatričnih bolnikih, starih do 6 let, ter od 4 do 6 ur pri 7-letnikih in starejših.

Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da je bil kreatininski očistek pomembna sospremenljivka peroralnega očistka pregabalina, medtem ko je bila telesna masa pomembna sospremenljivka navideznega peroralnega volumna porazdelitve pregabalina. Ti razmerji sta bili podobni pri pediatričnihin odraslih bolnikih.

Farmakokinetike pregabalina niso preučevali pri bolnikih, mlajših od 3 mesecev (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.1).

Starejši

Očistek pregabalina se s starostjo praviloma zmanjšuje. Zmanjšanje peroralnega očistka pregabalina je skladno z zmanjšanjem očistka kreatinina, ki je povezan z naraščajočo starostjo. Pri bolnikih, ki imajo starostno oslabelo delovanje ledvic, utegne biti potrebno zmanjšanje odmerka pregabalina (glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

Doječe matere

Farmakokinetiko 150 mg pregabalina, z odmerjanjem na 12 ur (300 mg dnevno), so preučevali pri 10

doječih materah, pri katerih je od poroda minilo najmanj 12 tednov. Dojenje ni imelo vpliva na farmakokinetiko pregabalina, oziroma je bil vpliv dojenja zanemarljiv. Povprečna koncentracija v materino mleko izločenega pregabalina je v stanju dinamičnega ravnovesja znašala približno 76 % materine plazemske koncentracije. Ocenjeni odmerek, ki ga je dojenček prejel z materinim mlekom (ob upoštevanju predvidene povprečne količine zaužitega mleka 150 ml/kg/dan), je pri materah, ki so dnevno zaužile 300 mg pregabalina, znašal 0,31 mg/dan, pri materah, ki so dnevno zaužile maksimalen odmerek pregabalina 600 mg, pa 0,62 mg/kg/dan. Na osnovi ocene mg/kg znašajo ocenjene vrednosti odmerka približno 7% celotnega materinega prejetega odmerka.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

V običajnih raziskavah farmakološke varnosti pri živalih so le-te pregabalin v klinično pomembnih odmerkih dobro prenašale. V raziskavah toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih pri podganah in opicah so opažali učinke na osrednjem živčevju, vključno s hipoaktivnostjo, hiperaktivnostjo in ataksijo. Opazili so povečano pojavnost atrofije retine pri starejših albino podganah, pri dolgotrajnih izpostavljenostih pregabalinu, ki so bile ≥ 5-krat večje od največje priporočene izpostavljenosti pri človeku.

Pregabalin ni bil teratogen pri miših, podganah ali kuncih. Fetotoksični učinki so se pri podganah in kuncih pojavili šele pri izpostavljenosti, ki je bila v zadostni meri večja od izpostavljenosti pri človeku. V raziskavah prednatalne/ponatalne toksičnosti je pregabalin povzročil razvojno toksičnost za potomstvo podgan pri izpostavljenostih, ki so bile > 2-krat večje od največje priporočene izpostavljenosti pri človeku.

Neželene učinke na plodnost pri podganjih samcih in samicah so opazili le pri izpostavljenosti, ki je bila v zadostni meri večja od terapevtske izpostavljenosti. Neželeni učinki na moške spolne organe in na lastnosti sperme so bili reverzibilni in so se pojavili samo pri izpostavljenosti, ki je bila v zadostni meri večja od terapevtske izpostavljenosti ali pa so bili povezani s spontanim degenerativnim procesom v spolnih organih pri podganjih samcih. Zato se vplivi smatrajo kot malo ali klinično nepomembni.

Na podlagi izsledkov skupine preizkusov in vitro in in vivo pregabalin ni genotoksičen.

Dvoletna študija kancerogenosti s pregabalinom je bila narejena na miših in podganah. Pri podganah, pri do 24-kratni izpostavljenosti za človeka pri največjem priporočenem kliničnem odmerku 600 mg/dan, niso opazili nobenega tumorja. Pri miših niso opazili povečane pojavnosti tumorjev pri izpostavljenosti, podobni tisti pri človeku, toda pri večji izpostavljenosti so opazili povečano pojavnost hemangiosarkoma. Negenotoksični mehanizem formacije tumorjev, inducirane s pregabalinom, pri miših vključuje spremembe trombocitov in s tem povezano proliferacijo endotelijskih celic. Kot kažejo podatki kratkotrajnih in omejeni podatki dolgotrajnih študij, te spremembe trombocitov niso prisotne pri podganah niti pri ljudeh. Ni podatkov, ki bi kazali na povezano tveganje za človeka.

Pri mladih podganah se tipi toksičnosti ne razlikujejo kvalitativno od tistih, opaženih pri odraslih podganah. Vendar pa so mlade podgane bolj občutljive. Pri izpostavljenosti terapevtskim odmerkom so bili opaženi klinični znaki prekomernega delovanja osrednjega živčnega sistema in bruksizma ter nekatere spremembe v rasti (prehodna supresija povečanja telesne mase). Pri 5-kratni terapevtski izpostavljenosti za človeka so opazili učinke na ciklus estrusa. Pri mladih podganah so 1 do 2 tedna po izpostavljenosti, ki je bila več kot dvakrat tolikšna kot terapevtska izpostavljenost pri človeku, opazili zmanjšano odzivnost na slušni dražljaj. 9 tednov po izpostavitvi tega učinka ni bilo več možno opaziti.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule hidroksipropilceluloza koruzni škrob

smukec

Ovojnica kapsule

rumeni železov oksid (E172) titanov dioksid (E171) eritrozin (E127)

želatina

natrijev lavrilsulfat

Črnilo

šelak

črni železov oksid (E172) makrogol

amonijak, koncentrirana raztopina kalijev hidroksid

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leti

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

PVC/PVDC/aluminijev pretisni omot s po 21, 84 in 100 trdimi kapsulami.

PVC/PVDC/aluminijev perforirani pretisni omot s posameznimi odmerki s po 56 x 1, 84 x 1 in 100 x 1 trdo kapsulo.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Generics UK] Limited,

Station Close

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/15/997/023

EU/1/15/997/024

EU/1/15/997/025

EU/1/15/997/026

EU/1/15/997/027

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum pridobitve dovoljenja: 25. junij 2015

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA

Pregabalin Mylan 150 mg trde kapsule

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena trda kapsula vsebuje 150 mg pregabalina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula

Trda želatinasta kapsula, velikosti št. 2, z neprozornim telesom kapsule svetlo breskove barve in belim neprozornim pokrovčkom kapsule. Kapsula je napolnjena z belim do belkastim prahom. Kapsula ima na telesu in pokrovčku kapsule s črnilom vzdolžno odtisnjeno oznako MYLAN preko PB150.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Nevropatska bolečina

Zdravilo Pregabalin Mylan je indicirano za zdravljenje periferne in centralne nevropatske bolečine pri odraslih.

Epilepsija

Zdravilo Pregabalin Mylan je indicirano kot dodatno zdravljenje pri odraslih s parcialnimi napadi, s sekundarno generalizacijo ali brez nje.

Generalizirana anksiozna motnja

Zdravilo Pregabalin Mylan je indicirano za zdravljenje generalizirane anksiozne motnje (GAD – Generalised Anxiety Disorder) pri odraslih.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Razpon odmerjanja je od 150 do 600 mg na dan, v dveh ali treh deljenih odmerkih.

Nevropatska bolečina

Zdravljenje s pregabalinom se lahko začne s 150 mg na dan v dveh ali treh ločenih odmerkih. Glede na bolnikov odziv in prenašanje je mogoče čez 3 do 7 dni odmerek zvečati na 300 mg na dan in – če je potrebno – čez nadaljnjih 7 dni na največji odmerek 600 mg na dan.

Epilepsija

Zdravljenje s pregabalinom se lahko začne s 150 mg na dan v dveh ali treh ločenih odmerkih. Glede na bolnikov odziv in prenašanje je mogoče odmerek čez 1 teden zvečati na 300 mg na dan. Po dodatnem tednu je mogoče doseči največji odmerek 600 mg na dan.

Generalizirana anksiozna motnja

Razpon odmerjanja je od 150 do 600 mg na dan v dveh ali treh deljenih odmerkih. Potrebo po zdravljenju je treba redno ponovno ocenjevati.

Zdravljenje s pregabalinom se lahko začne z odmerkom 150 mg na dan. Glede na bolnikov odziv in prenašanje se lahko odmerek po enem tednu poveča na 300 mg na dan. Še en teden zatem se lahko odmerek poveča na 450 mg na dan. Največji dovoljeni odmerek, ki se lahko doseže en teden pozneje, je 600 mg na dan.

Ukinitev pregabalina

Če je treba uporabo pregabalina prekiniti, ga je skladno s trenutno klinično prakso, ne glede na indikacijo, priporočljivo zmanjševati postopoma vsaj 1 teden (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Posebne populacije

Okvara ledvic

Pregabalin se iz sistemskega obtoka odstrani predvsem z izločanjem nespremenjenega zdravila skozi ledvice. Očistek pregabalina je neposredno sorazmeren očistku kreatinina (glejte poglavje 5.2), zato je treba pri bolnikih z okrnjenim delovanjem ledvic odmerek individualno prilagoditi glede na očistek kreatinina (OČkr), kot prikazuje preglednica 1, po naslednji formuli:

Hemodializa učinkovito odstrani pregabalin iz plazme (50 % zdravila v 4 urah). Pri bolnikih na hemodializi je treba dnevni odmerek pregabalina prilagoditi delovanju ledvic. Poleg dnevnega odmerka morajo bolniki takoj po vsaki 4-urni hemodializi dobiti dodaten odmerek (glejte preglednico 1).

Preglednica 1. Prilagoditev odmerka pregabalina glede na delovanje ledvic

očistek kreatinina

ni dnevni odmerek pregabalina*

odmerna shema

(OČkr) (ml/min)

 

 

 

 

začetni odmerek

največji odmerek

 

 

(mg/dan)

(mg/dan)

 

 

 

 

 

≥ 60

2- ali 3-krat/dan

≥ 30 - < 60

2- ali 3-krat/dan

≥ 15 - < 30

25-50

1-krat/dan ali

 

 

 

2-krat/dan

< 15

1-krat/dan

dodaten odmerek po hemodializi (mg)

 

 

 

posamičen odmerek+

3-krat/dan = tri deljene odmerke

2-krat/dan = dva deljena odmerka

* Celotni dnevni odmerek (mg/dan) je treba razdeliti, kot navaja odmerna shema, da dobimo mg/odmerek.

+ Dodaten odmerek je posamičen dopolnilni odmerek.

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Pregabalin Mylan pri otrocih, starih do 12 let, in pri mladostnikih (12- 17 let) nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar ni mogoče dati priporočil o odmerjanju.

Starejši

Pri starejših bolnikih je potrebno odmerek zmanjšati, če imajo okrnjeno delovanje ledvic (glejte

bolniki z okvaro ledvic).

Način uporabe

Zdravilo Pregabalin Mylan se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Zdravilo Pregabalin Mylan je samo za peroralno uporabo.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolniki z diabetesom

Skladno s trenutno klinično prakso moramo bolnikom z diabetesom, ki pri zdravljenju s pregabalinom pridobijo na telesni masi, prilagoditi hipoglikemična zdravila.

Preobčutljivostne reakcije

V obdobju trženja so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z angioedemom. Če se pojavijo simptomi angioedema, npr. otekanje obraza, okrog ust ali v zgornjih dihalih, je treba uporabo pregabalina nemudoma prekiniti.

Omotica, somnolenca, izguba zavesti, zmedenost in poslabšanje mentalnih sposobnosti

Zdravljenje s pregabalinom je bilo povezano z omotico in somnolenco, ki lahko v starejši populaciji zveča pogostnost nezgodnih poškodb (padcev). V obdobju trženja so poročali tudi o izgubi zavesti, zmedenosti in poslabšanju mentalnih sposobnosti. Zato je bolnikom potrebno svetovati, naj bodo previdni, dokler ni znano, kako zdravilo učinkuje na njih.

Z vidom povezani učinki

V kontroliranih preskušanjih je zamegljen vid navajal večji delež bolnikov, ki so dobivali pregabalin, kot bolnikov, ki so dobivali placebo; med nadaljnjo uporabo je zamegljen vid v večini primerov izginil. V kliničnih študijah, ki so vključevale oftalmološke preglede, je bila incidenca zmanjšane ostrine vida in sprememb vidnega polja večja med bolniki, ki so dobivali pregabalin, kot med tistimi, ki so dobivali placebo, incidenca fundoskopskih sprememb pa je bila večja pri bolnikih, ki so dobivali placebo (glejte poglavje 5.1).

V obdobju trženja so poročali tudi o neželenih učinkih na vid; vključno z izgubo vida, zamegljenostjo vida ali drugimi spremembami ostrine vida, med katerimi so bile mnoge prehodnega značaja. Prenehanje uporabe pregabalina lahko povzroči izboljšanje ali izginotje teh simptomov.

Odpoved ledvic

Poročali so o primerih odpovedi ledvic; ob prekinitvi zdravljenja je bil ta neželeni učinek v nekaterih primerih reverzibilen.

Ukinitev sočasno uporabljenih antiepileptičnih zdravil

Ni zadostnih podatkov za ukinitev sočasno uporabljenih antiepileptičnih zdravil in prehod na monoterapijo s pregabalinom, ko je pri dodatnem zdravljenju s pregabalinom dosežen nadzor nad napadi.

Odtegnitveni simptomi

Po prekinitvi kratkotrajnega in dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom so pri nekaterih bolnikih opazili odtegnitvene simptome. Opisani so naslednji pojavi: nespečnost, glavobol, navzea, anksioznost, diareja, gripozni sindrom, živčnost, depresija, bolečine, krči, hiperhidroza in omotica; le- ti kažejo na fizično odvisnost. Bolnik mora biti s tem seznanjen na začetku zdravljenja.

Med uporabo pregabalina ali kmalu po prekinitvi jemanja se lahko pojavijo krči, vključno z epileptičnim statusom in generaliziranimi krči.

Kar zadeva prekinitev dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom, podatki kažejo, da sta incidenca in resnost odtegnitvenih simptomov lahko odvisni od odmerka.

Kongestivno srčno popuščanje

V obdobju trženja so poročali o primerih kongestivnega srčnega popuščanja pri nekaterih bolnikih, ki so dobivali pregabalin. Takšne reakcije se večinoma pojavijo pri starejših bolnikih s srčnožilnimi boleznimi, ki dobivajo pregabalin za nevropatsko indikacijo. Pregabalin je treba pri takšnih bolnikih uporabljati previdno. Prenehanje njegove uporabe lahko reakcijo odpravi.

Zdravljenje centralne nevropatske bolečine kot posledice poškodbe hrbtenjače

Pri zdravljenju centralne nevropatske bolečine kot posledice poškodbe hrbtenjače je bila zvečana incidenca neželenih učinkov na splošno, neželenih učinkov, povezanih z osrednjim živčnim sistemom, in še posebno somnolence. To je mogoče pripisati učinku kombinacije zdravil, ki se jemljejo sočasno (npr. sredstva proti spastičnosti) in so pri tem zdravljenju potrebna. To je treba upoštevati pri predpisovanju pregabalina za to indikacijo.

Samomorilno razmišljanje in vedenje

Pri bolnikih, ki so se zaradi različnih indikacij zdravili z antiepileptiki, so poročali o samomorilnem razmišljanju in vedenju. Majhno povečanje tveganja za pojav samomorilnega razmišljanja in vedenja je pokazala tudi metaanaliza randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih študij antiepileptikov. Mehanizem tega tveganja še ni znan in razpoložljivi podatki ne izključujejo možnosti povečanega tveganja pri uporabi pregabalina.

Zato je treba bolnike med zdravljenjem nadzirati glede znakov samomorilnega razmišljanja in vedenja ter razmisliti o ustreznem zdravljenju. Bolnikom (in skrbnikom bolnikov) je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo znaki samomorilnega razmišljanja in vedenja.

Zmanjšano delovanje spodnjega gastrointestinalnega trakta

V obdobju trženja so ob sočasni uporabi pregabalina z zdravili, ki povzročajo zaprtost, kot npr. opioidni analgetiki, poročali o učinkih, povezanih z zmanjšanjem delovanja spodnjega gastrointestinalnega trakta (npr. črevesna zapora, paralitični ileus, zaprtje). Ob sočasni uporabi pregabalina in opioidov je potrebno razmisliti o ukrepih za preprečevanje zaprtja (predvsem pri

ženskah in starejših bolnikih).

Nepravilna uporaba, potencial za zlorabo ali odvisnost

Poročali so o primerih nepravilne uporabe, zlorabe in odvisnosti. Pri bolnikih z anamnezo zlorabe prepovedanih snovi je potrebna previdnost in jih je potrebno nadzirati glede možnih simptomov nepravilne uporabe, zlorabe ali odvisnosti od pregabalina (poročali so o razvoju tolerance, povečevanju odmerka in povpraševanju po zdravilu).

Encefalopatija

Poročali so o primerih encefalopatije, predvsem pri bolnikih z osnovnimi stanji, ki lahko izzovejo encefalopatijo.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Ker se pregabalin pretežno izloča nespremenjen v urinu in se pri človeku zanemarljivo presnavlja (< 2 % odmerka se pojavi v urinu v obliki presnovkov), ne zavira presnove zdravil in vitro in ni vezan na beljakovine v plazmi. Zato ni verjetno, da bi povzročal farmakokinetične interakcije ali da bi bil takšnim interakcijam podvržen.

Raziskave in vivo in analiza populacijske farmakokinetike

Skladno s tem v raziskavah in vivo niso ugotovili klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij med pregabalinom in fenitoinom, karbamazepinom, valprojsko kislino, lamotriginom, gabapentinom, lorazepamom, oksikodonom ali etanolom. Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da peroralni antidiabetiki, diuretiki, insulin, fenobarbital, tiagabin in topiramat nimajo klinično pomembnih učinkov na očistek pregabalina.

Peroralni kontraceptivi, noretisteron in/ali etinilestradiol

Sočasna uporaba pregabalina s peroralnima kontraceptivoma noretisteronom in/ali etinilestradiolom ne vpliva na farmakokinetiko nobene od teh učinkovin v stanju dinamičnega ravnovesja.

Zdravila, ki vplivajo na osrednji živčni sistem

Pregabalin lahko stopnjuje učinke etanola in lorazepama. V nadzorovanih kliničnih preskušanjih večkratni peroralni odmerki pregabalina, uporabljeni sočasno z oksikodonom, lorazepamom ali etanolom, niso klinično pomembno vplivali na dihanje. V obdobju trženja so poročali o primerih respiratorne insuficience in kome pri bolnikih, ki so jemali pregabalin in druga zdravila, ki zavirajo osrednji živčni sistem (CŽS). Kaže, da pregabalin aditivno prispeva k okvari kognitivnega in grobega motoričnega delovanja, ki jo povzroča oksikodon.

Interakcije pri starejših

Specifičnih raziskav farmakodinamičnih interakcij pri starejših prostovoljcih ni bilo. Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene le pri odraslih.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi / Kontracepcija pri moških in ženskah

Ker možno tveganje za ljudi ni znano, je pri ženskah v rodnem obdobju potrebna uporaba učinkovite kontracepcije.

Nosečnost

O uporabi pregabalina pri nosečnicah ni zadostnih podatkov.

Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Zdravila Pregabalin Mylan se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno (če koristi za mater jasno prevladajo nad možnim tveganjem za plod).

Dojenje

Pregabalin se izloča v materino mleko (glejte poglavje 5.2). Učinek pregabalina na novorojenčke/dojenčke ni znan. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prekinitvijo zdravljenja s pregabalinom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Ni kliničnih podatkov o vplivu pregabalina na plodnost pri ženskah.

V kliničnem preskušanju za oceno vpliva pregabalina na motiliteto sperme, so bili zdravi moški izpostavljeni pregabalinu v odmerku 600 mg/dan. Po 3 mesecih zdravljenja, ni bilo vpliva na motiliteto sperme.

Študija plodnosti pri podganjih samicah je pokazala neželene učinke na razmnoževanje. Študije plodnosti na podganjih samcih so pokazale neželene učinke na razmnoževanje in razvoj. Klinični pomen teh ugotovitev ni znan (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Pregabalin Mylan ima lahko blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Zdravilo Pregabalin Mylan lahko povzroči omotico in somnolenco in tako lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnikom je treba svetovati, naj ne vozijo, ne upravljajo z zapletenimi stroji in ne sodelujejo pri drugih potencialno nevarnih dejavnostih, dokler ni znano, kako to zdravilo vpliva na njihovo zmožnost za takšne dejavnosti.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Klinični program pregabalina je zajel prek 8.900 bolnikov, izpostavljenih temu zdravilu; 5.600 od teh je bilo vključenih v dvojno slepa, s palcebom nadzorovana preskušanja. Najpogosteje opisana neželena učinka sta bila omotica in somnolenca. Neželeni učinki so bili ponavadi blagi do zmerni. Delež prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bil v vseh nadzorovanih študijah 12 % med bolniki, ki so dobivali pregabalin, in 5 % med bolniki, ki so dobivali placebo. Omotica in somnolenca sta bila tista neželena učinka, ki sta najpogosteje povzročila prekinitev zdravljenja v skupinah prejemnikov pregabalina.

Preglednica neželenih učinkov

V spodnji preglednici 2 so po organskih sistemih in pogostnosti navedeni vsi neželeni učinki, ki so se pojavili pri več kot enem bolniku in z incidenco, večjo kot pri placebu (zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti)). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Našteti neželeni učinki so lahko povezani tudi z osnovno boleznijo in/ali sočasno uporabljenimi zdravili.

Pri zdravljenju centralne nevropatske bolečine kot posledice poškodbe hrbtenjače je bila povečana incidenca neželenih učinkov na splošno, neželenih učinkov, povezanih z osrednjim živčnim sistemom, in še posebno somnolence (glejte poglavje 4.4).

Dodatni neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja, so v spodnji preglednici navedeni v ležeči pisavi.

Preglednica 2. Neželeni učinki pregabalina

Organski sistem

Neželeni učinki

Infekcije in okužbe

 

Pogosti

nazofaringitis

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Občasni

nevtropenija

Bolezni imunskega sistema

Občasni

preobčutljivost

Redki

angioedem, alergična reakcija

 

 

Presnovne in prehranske motnje

Pogosti

zvečanje apetita

Občasni

anoreksija, hipoglikemija

 

 

Psihiatrične motnje

 

Pogosti

evforično razpoloženje, zmedenost, razdražljivost, dezorientiranost,

 

nespečnost, zmanjšanje libida

Občasni

halucinacije, napadi panike, nemir, agitiranost, depresija, potrtost, vzneseno

 

razpoloženje, agresija, nihanje razpoloženja, depersonalizacija, težave pri

 

iskanju besed, nenormalne sanje, zvečanje libida, anorgazmija, apatija

Redki

dezinhibicija

 

 

Bolezni živčevja

Zelo pogosti

omotica, somnolenca, glavobol

Pogosti

ataksija, poslabšana koordinacija, tremor, disartrija, amnezija, okvara spomina,

 

motnje pozornosti, parestezije, hipestezija, sedacija, motnje ravnotežja,

 

letargija

Občasni

sinkopa, stupor, mioklonus, izguba zavesti, psihomotorična hiperaktivnost,

 

diskinezija, posturalna omotica, intencijski tremor, nistagmus, kognitivne

 

motnje, poslabšanje mentalnih sposobnosti, motnje govora, hiporefleksija,

 

jiperestezija, pekoč občutek, agevzija, splošno slabo počutje

Redki

konvulzije, parozmija, hipokinezija, disgrafija

Očesne bolezni

 

Pogosti

zamegljen vid, diplopija

Občasni

izguba perifernega vida, motnje vida, otekanje oči, defekti vidnega polja,

 

zmanjšanje ostrine vida, bolečine v očeh, astenopija, fotopsija, suhe oči,

 

močnejše solzenje, draženje oči

Redki

izguba vida, keratitis, oscilopsija, spremenjeno vidno zaznavanje globine,

 

midriaza, strabizem, občutek svetlosti pri gledanju

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

 

 

Pogosti

vrtoglavica

Občasni

hiperakuza

Srčne bolezni

 

Občasni

tahikardija, atrioventrikularni blok prve stopnje, sinusna bradikardija,

 

kongestivno srčno popuščanje

Redki

podaljšanje intervala QT, sinusna tahikardija, sinusna aritmija

Žilne bolezni

 

Občasni

hipotenzija, hipertenzija, vročinski oblivi, pordevanje, hladne okončine

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Občasni

dispneja, epistaksa, kašelj, zamašenost nosu, rinitis, smrčanje, suhost nosu

Redki

pljučni edem, tiščanje v žrelu

Bolezni prebavil

 

Pogosti

bruhanje, navzea, zaprtje, diareja, flatulenca, napetost trebušne stene, suha usta

Občasni

gastroezofagealna refluksna bolezen, čezmerno izločanje sline, hipestezija v

 

ustih

Redki

ascites, pankreatitis, oteklost jezika, disfagija

Bolezni kože in podkožja

Občasni

papulozni izpuščaj, urtikarija, hiperhidroza, pruritus

Redki

Stevens-Johnsonov sindrom, hladen znoj

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

Pogosti

krči mišic, artralgija, bolečine v hrbtu, bolečine v udih, spazem v vratu

Občasni

otekanje sklepov, mialgija, trzanje mišic, bolečine v vratu, togost mišic

Redki

rabdomioliza

 

 

Bolezni sečil

Občasni

urinska inkontinenca, dizurija

Redki

odpoved ledvic, oligurija, retencija urina

Bolezni reproduktivnega sistema in dojk

Pogosti

motnje erekcije

Občasni

spolna disfunkcija, zapoznela ejakulacija, dismenoreja, bolečine v dojkah

Redki

amenoreja, izcedek iz dojk, povečanje dojk, ginekomastija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosti

periferni edemi, edemi, nenormalna hoja, padec, občutek pijanosti, nenormalno

 

počutje, utrujenost

Občasni

generaliziran edem, edem obraza, tiščanje v prsih, bolečina, pireksija, žeja,

 

mrzlica, astenija

Preiskave

 

Pogosti

zvečanje telesne mase

Občasni

zvišanje keratin fosfokinaze v krvi, zvišanje alanine aminotransferase, zvišanje

 

aspartate aminotrasferaze, zvišanje glukoze v krvi, zmanjšanje števila

 

trombocitov, zvišanje kreatinina v krvi, zmanjšanje telesne mase

Redki

zmanjšanje števila levkocitov

Po prekinitvi kratkotrajnega in dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom so pri nekaterih bolnikih opazili odtegnitvene simptome. Opisani so naslednji odzivi: nespečnost, glavobol, navzea, anksioznost, diareja, gripozni sindrom, krči, živčnost, depresija, bolečine, hiperhidroza in omotica; le- ti kažejo na fizično odvisnost. Bolnik mora biti s tem seznanjen na začetku zdravljenja.

Kar zadeva prekinitev dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom, podatki kažejo, da sta incidenca in resnost odtegnitvenih simptomov lahko odvisni od odmerka.

Pediatrična populacija

Varnostni profil pregabalina, opažen v dveh študijah pri otrocih (študija farmakokinetike in prenašanja zdravila, N = 65; enoletna odprta nadaljevalna študija varnosti, N = 54), je bil podoben tistemu v študijah pri odraslih (glejte poglavja 4.2, 5.1 in 5.2).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Simptomi

V obdobju trženja so bili najpogosteje opisani neželeni učinki ob prevelikem odmerjanju pregabalina somnolenca, zmedenost, agitacija in nemirnost. Poročali so tudi o epileptičnih napadih.

Redko so poročali o primerih kome.

Zdravljenje

Zdravljenje prevelikega odmerjanja pregabalina mora obsegati splošne podporne ukrepe in lahko vključuje hemodializo, če je potrebno (glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antiepileptiki, drugi antiepileptiki, oznaka ATC: N03AX16.

Zdravilna učinkovina pregabalin je analog gama-aminomaslene kisline (S)-3-(aminometil)-5- metilheksanojska kislina].

Mehanizem delovanja

Pregabalin se veže na pomožno podenoto (beljakovino α2- δ) napetostno odvisnih kalcijevih kanalčkov v osrednjem živčevju.

Klinična učinkovitost in varnost

Nevropatska bolečina

Učinkovitost je bila dokazana v preskušanjih diabetične nevropatije, postherpetične nevralgije in poškodbe hrbtenjače. Učinkovitosti niso raziskovali v drugih modelih nevropatske bolečine. Pregabalin so preučevali v 10 kontroliranih kliničnih preskušanjih v trajanju 13 tednov z odmerjanjem 2-krat na dan in do 8 tednov z odmerjanjem 3-krat na dan. Varnost in učinkovitost pri odmerjanju 2- krat na dan je bila podobna tisti pri odmerjanju 3-krat na dan.

V kliničnih preskušanjih v trajanju 12 tednov so tako pri periferni kot centralni nevropatski bolečini že v prvem tednu opazili zmanjšanje bolečine, ki se je ohranilo ves čas zdravljenja.

V kontroliranem kliničnem preskušanju periferne nevropatske bolečine je 35% bolnikov, ki so prejemali pregabalin, in 18% bolnikov, ki so prejemali placebo, izkusilo 50%-no izboljšanje v točkovanju bolečine. Od bolnikov, ki niso izkusili somnolence, jih je o izboljšanju poročalo 33%, ki so prejemali pregabalin, in 18%, ki so prejemali placebo. Od bolnikov, ki so izkusili somnolenco, jih je poročalo o izboljšanju 48%, ki so prejemali pregabalin, in 16%, ki so prejemali placebo.

V kontroliranem kliničnem preskušanju centralne nevropatske bolečine je 22% bolnikov, ki so prejemali pregabalin, in 7% bolnikov, ki so prejemali placebo, izkusilo 50%-no izboljšanje v točkovanju bolečine.

Epilepsija

Dodatno zdravljenje

Pregabalin so preučevali v 3 kontroliranih kliničnih preskušanjih v trajanju 12 tednov z odmerjanjem

2-krat in 3-krat na dan. Varnost in učinkovitost pri odmerjanju 2-krat na dan je bila podobna tisti pri odmerjanju 3-krat na dan.

Že do konca prvega tedna so opazili zmanjšanje pogostnosti napadov.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pregabalina kot dodatnega zdravljenja epilepsije pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 12 let, in pri mladostnikih nista dokazani. Neželeni učinki, opaženi v študiji farmakokinetike in prenašanja, v kateri so sodelovali bolniki, stari od 3 mesecev do 16 let (N = 65), so bili podobni tistim pri odraslih. Rezultati enoletne odprte študije varnosti pri 54 pediatričnih bolnikih z epilepsijo, starih od 3 mesecev do 16 let, kažejo, da so opazili neželene učinke – pireksijo in okužbe zgornjih dihal – pogosteje kot v študijah pri odraslih (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2).

Monoterapija (na novo diagnosticirani bolniki)

Pregabalin so preučevali v 1 kontroliranem kliničnem preskušanju v trajanju 56 tednov z odmerjanjem 2-krat na dan. Kar zadeva 6-mesečno zaustavitev pojavljanja epileptičnih napadov pregabalin ni bil enako učinkovit kot lamotrigin. Pregabalin in lamotrigin sta si bila podobna glede varnosti in bolniki so ju enako dobro prenašali.

Generalizirana anksiozna motnja

Pregabalin so raziskovali v 6 kontroliranih preskušanjih, ki so trajala od 4 do 6 tednov, v študiji starejših bolnikov, ki je trajala 8 tednov, ter v dolgoročni študiji preprečevanja recidiva s 6-mesečno dvojno slepo fazo preprečevanja recidiva.

V skladu z ocenitveno lestvico Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) so se pri bolnikih v prvem tednu zdravljenja zmanjšali simptomi GAD.

V nadzorovanih kliničnih preskušanjih (ki so trajala od 4 do 8 tednov) se je od začetka do končnega cilja preskušanja skupna ocena HAM-A izboljšala za najmanj 50 % pri 52 % bolnikov, ki so prejemali pregabalin, in pri 38 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

V kontroliranih preskušanjih je zamegljen vid navajal večji delež bolnikov, ki so dobivali pregabalin, kot bolnikov, ki so dobivali placebo; med nadaljnjo uporabo je zamegljen vid v večini primerov izginil.

Oftalmološke preiskave (vključno z določanjem ostrine vida, formalnim določanjem vidnega polja in pregledom očesnega ozadja pri razširjeni zenici) so V nadzorovanih kliničnih preskušanjih opravili pri več kot 3.600 bolnikih. Med temi bolniki so zmanjšanje ostrine vida ugotovili pri 6,5 % bolnikov, ki so dobivali pregabalin, in pri 4,8 % tistih, ki so dobivali placebo. Spremembe vidnega polja so odkrili pri 12,4 % bolnikov, ki so dobivali pregabalin, in pri 11,7 % bolnikov, ki so dobivali placebo. Fundoskopske spremembe so ugotovili pri 1,7 % bolnikov, ki so dobivali pregabalin, in pri 2,1 % bolnikov, ki so dobivali placebo.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetika pregabalina v stanju dinamičnega ravnovesja je podobna pri zdravih prostovoljcih, bolnikih z epilepsijo, ki dobivajo antiepileptična zdravila, in bolnikih s kroničnimi bolečinami .

Absorpcija

Na tešče uporabljeni pregabalin se hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo v plazmi v 1 uri, tako po uporabi posamičnega odmerka kot po uporabi več odmerkov. Ocenjena biološka uporabnost pregabalina po peroralni uporabi je ≥ 90 % in ni odvisna od odmerka. Po večkratni uporabi je stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v 24 do 48 urah. Hitrost absorpcije pregabalina se zmanjša, če je uporabljen s hrano; Cmax se zmanjša za približno 25–30 % in tmax se podaljša na približno 2,5 ure. Vendar jemanje pregabalina s hrano nima klinično pomembnega vpliva na delež absorpcije pregabalina.

Porazdelitev

V predkliničnih raziskavah je bilo dokazano, da pregabalin pri miših, podganah in opicah prehaja skozi krvnomožgansko pregrado. Dokazano je, da pregabalin pri podganah prehaja skozi placento in je prisoten v mleku doječih podgan. Pri človeku je navidezni volumen porazdelitve pregabalina po peroralni uporabi približno 0,56 l/kg. Pregabalin ni vezan na beljakovine v plazmi.

Biotransformacija

Pregabalin se pri človeku le zanemarljivo presnavlja. Po odmerku radioaktivno označenega pregabalina je šlo približno 98 % v urinu izločene radioaktivnosti na račun nespremenjenega pregabalina. Na računa N-metiliranega derivata pregabalina, ki je glavni presnovek pregabalina v urinu, je šlo 0,9 % odmerka. V predkliničnih raziskavah ni bilo znakov racemizacije S-enantiomera pregabalina v R-enantiomer.

Izločanje

Pregabalin se iz sistemskega obtoka odstrani predvsem z izločanjem nespremenjenega zdravila skozi ledvice. Povprečni razpolovni čas izločanja pregabalina je 6,3 ure. Plazemski in ledvični očistek pregabalina sta neposredno sorazmerna očistku kreatinina (glejte poglavje 5.2, Okvara ledvic).

Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic in bolnikih na hemodializi je treba odmerek prilagoditi

(glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika pregabalina je v območju priporočenih dnevnih odmerkov linearna. Razlike v farmakokinetiki pregabalina od posameznika do posameznika so majhne (< 20 %). Farmakokinetiko po več odmerkih je mogoče napovedati iz podatkov za posamičen odmerek. Zato plazemskih koncentracij pregabalina ni potrebno rutinsko nadzorovati.

Spol

Klinična preskušanja kažejo, da spol nima klinično pomembnega vpliva na koncentracijo pregabalina v plazmi.

Okvara ledvic

Očistek pregabalina je neposredno sorazmeren očistku kreatinina. Poleg tega hemodializa učinkovito odstrani pregabalin iz plazme (po 4-urni hemodializi se koncentracija pregabalina v plazmi zmanjša za približno 50 %). Ker je izločanje skozi ledvice glavna eliminacijska pot, je treba pri bolnikih z okvaro ledvic odmerek zmanjšati, po hemodializi pa ustrezen odmerek dodati (glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

Okvara jeter

Specifičnih farmakokinetičnih raziskav pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter ni bilo. Pregabalin se ne presnovi v pomembni meri in se v urinu izloči pretežno kot nespremenjeno zdravilo, zato ni pričakovati, da bi okvarjeno delovanje jeter pomembno vplivalo na koncentracijo pregabalina v plazmi.

Pediatrična populacija

Farmakokinetiko pregabalina so ocenili v študiji farmakokinetike in prenašanja pri pediatričnih bolnikih z epilepsijo (starostne skupine: od 1 do 23 mesecev, od 2 do 6 let, od 7 do 11 let in od 12 do 16 let) z odmerki 2,5; 5, 10 in 15 mg/kg/dan.

Po peroralni uporabi pregabalina pri pediatričnih bolnikih na tešče je bil čas do najvišje plazemske koncentracije od 0,5 ure do 2 uri po odmerku in je bil na splošno podoben v celotni starostni skupini.

Parametra Cmax in AUC za pregabalin sta se v vseh starostnih skupinah večala linearno z večanjem odmerka. Vrednost AUC je bila pri pediatričnih bolnikih, lažjih od 30 kg, za 30 % nižja zaradi povečanega očistka, prilagojenega telesni masi, ki je bil pri teh bolnikih 43 % v primerjavi z bolniki s telesno maso 30 kg ali več.

Končni razpolovni čas pregabalina je bil v povprečju približno 3 do 4 ure pri pediatričnih bolnikih, starih do 6 let, ter od 4 do 6 ur pri 7-letnikih in starejših.

Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da je bil kreatininski očistek pomembna sospremenljivka peroralnega očistka pregabalina, medtem ko je bila telesna masa pomembna sospremenljivka navideznega peroralnega volumna porazdelitve pregabalina. Ti razmerji sta bili podobni pri pediatričnihin odraslih bolnikih.

Farmakokinetike pregabalina niso preučevali pri bolnikih, mlajših od 3 mesecev (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.1).

Starejši

Očistek pregabalina se s starostjo praviloma zmanjšuje. Zmanjšanje peroralnega očistka pregabalina je skladno z zmanjšanjem očistka kreatinina, ki je povezan z naraščajočo starostjo. Pri bolnikih, ki imajo starostno oslabelo delovanje ledvic, utegne biti potrebno zmanjšanje odmerka pregabalina (glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

Doječe matere

Farmakokinetiko 150 mg pregabalina, z odmerjanjem na 12 ur (300 mg dnevno), so preučevali pri 10

doječih materah, pri katerih je od poroda minilo najmanj 12 tednov. Dojenje ni imelo vpliva na farmakokinetiko pregabalina, oziroma je bil vpliv dojenja zanemarljiv. Povprečna koncentracija v materino mleko izločenega pregabalina je v stanju dinamičnega ravnovesja znašala približno 76 % materine plazemske koncentracije. Ocenjeni odmerek, ki ga je dojenček prejel z materinim mlekom (ob upoštevanju predvidene povprečne količine zaužitega mleka 150 ml/kg/dan), je pri materah, ki so dnevno zaužile 300 mg pregabalina, znašal 0,31 mg/dan, pri materah, ki so dnevno zaužile maksimalen odmerek pregabalina 600 mg, pa 0,62 mg/kg/dan. Na osnovi ocene mg/kg znašajo ocenjene vrednosti odmerka približno 7% celotnega materinega prejetega odmerka.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

V običajnih raziskavah farmakološke varnosti pri živalih so le-te pregabalin v klinično pomembnih odmerkih dobro prenašale. V raziskavah toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih pri podganah in opicah so opažali učinke na osrednjem živčevju, vključno s hipoaktivnostjo, hiperaktivnostjo in ataksijo. Opazili so povečano pojavnost atrofije retine pri starejših albino podganah, pri dolgotrajnih izpostavljenostih pregabalinu, ki so bile ≥ 5-krat večje od največje priporočene izpostavljenosti pri človeku.

Pregabalin ni bil teratogen pri miših, podganah ali kuncih. Fetotoksični učinki so se pri podganah in kuncih pojavili šele pri izpostavljenosti, ki je bila v zadostni meri večja od izpostavljenosti pri človeku. V raziskavah prednatalne/ponatalne toksičnosti je pregabalin povzročil razvojno toksičnost za potomstvo podgan pri izpostavljenostih, ki so bile > 2-krat večje od največje priporočene izpostavljenosti pri človeku.

Neželene učinke na plodnost pri podganjih samcih in samicah so opazili le pri izpostavljenosti, ki je bila v zadostni meri večja od terapevtske izpostavljenosti. Neželeni učinki na moške spolne organe in na lastnosti sperme so bili reverzibilni in so se pojavili samo pri izpostavljenosti, ki je bila v zadostni meri večja od terapevtske izpostavljenosti ali pa so bili povezani s spontanim degenerativnim procesom v spolnih organih pri podganjih samcih. Zato se vplivi smatrajo kot malo ali klinično nepomembni.

Na podlagi izsledkov skupine preizkusov in vitro in in vivo pregabalin ni genotoksičen.

Dvoletna študija kancerogenosti s pregabalinom je bila narejena na miših in podganah. Pri podganah, pri do 24-kratni izpostavljenosti za človeka pri največjem priporočenem kliničnem odmerku 600 mg/dan, niso opazili nobenega tumorja. Pri miših niso opazili povečane pojavnosti tumorjev pri izpostavljenosti, podobni tisti pri človeku, toda pri večji izpostavljenosti so opazili povečano pojavnost hemangiosarkoma. Negenotoksični mehanizem formacije tumorjev, inducirane s pregabalinom, pri miših vključuje spremembe trombocitov in s tem povezano proliferacijo endotelijskih celic. Kot kažejo podatki kratkotrajnih in omejeni podatki dolgotrajnih študij, te spremembe trombocitov niso prisotne pri podganah niti pri ljudeh. Ni podatkov, ki bi kazali na povezano tveganje za človeka.

Pri mladih podganah se tipi toksičnosti ne razlikujejo kvalitativno od tistih, opaženih pri odraslih podganah. Vendar pa so mlade podgane bolj občutljive. Pri izpostavljenosti terapevtskim odmerkom so bili opaženi klinični znaki prekomernega delovanja osrednjega živčnega sistema in bruksizma ter nekatere spremembe v rasti (prehodna supresija povečanja telesne mase). Pri 5-kratni terapevtski izpostavljenosti za človeka so opazili učinke na ciklus estrusa. Pri mladih podganah so 1 do 2 tedna po izpostavljenosti, ki je bila več kot dvakrat tolikšna kot terapevtska izpostavljenost pri človeku, opazili zmanjšano odzivnost na slušni dražljaj. 9 tednov po izpostavitvi tega učinka ni bilo več možno opaziti.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule hidroksipropilceluloza koruzni škrob

smukec

Ovojnica kapsule

rumeni železov oksid (E172) titanov dioksid (E171) eritrozin (E127)

želatina

natrijev lavrilsulfat

Črnilo šelak

črni železov oksid (E172) makrogol

amonijak, koncentrirana raztopina kalijev hidroksid

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leti

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Pretisni omot: Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago. Plastenka:Plastenko shranjujte tesno zaprto za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

PVC/PVDC/aluminijev pretisni omot s po 14, 56 in 100 trdimi kapsulami.

PVC/PVDC/aluminijev perforirani pretisni omot s posameznimi odmerki s po 56 x 1, 84 x 1 in 100 x 1 trdo kapsulo.

HDPE plastenka z 200 trdimi kapsulami.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Generics UK] Limited,

Station Close

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/15/997/028

EU/1/15/997/029

EU/1/15/997/030

EU/1/15/997/031

EU/1/15/997/032

EU/1/15/997/033

EU/1/15/997/034

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum pridobitve dovoljenja: 25. junij 2015

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA

Pregabalin Mylan 200 mg trde kapsule

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena trda kapsula vsebuje 200 mg pregabalina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula

Trda želatinasta kapsula, velikosti št. 1, z neprozornim telesom in pokrovčkom kapsule svetlo breskove barve. Kapsula je napolnjena z belim do belkastim prahom. Kapsula ima na telesu in pokrovčku kapsule s črnilom vzdolžno odtisnjeno oznako MYLAN preko PB200.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Nevropatska bolečina

Zdravilo Pregabalin Mylan je indicirano za zdravljenje periferne in centralne nevropatske bolečine pri odraslih.

Epilepsija

Zdravilo Pregabalin Mylan je indicirano kot dodatno zdravljenje pri odraslih s parcialnimi napadi, s sekundarno generalizacijo ali brez nje.

Generalizirana anksiozna motnja

Zdravilo Pregabalin Mylan je indicirano za zdravljenje generalizirane anksiozne motnje (GAD – Generalised Anxiety Disorder) pri odraslih.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Razpon odmerjanja je od 150 do 600 mg na dan, v dveh ali treh deljenih odmerkih.

Nevropatska bolečina

Zdravljenje s pregabalinom se lahko začne s 150 mg na dan v dveh ali treh ločenih odmerkih. Glede na bolnikov odziv in prenašanje je mogoče čez 3 do 7 dni odmerek zvečati na 300 mg na dan in – če je potrebno – čez nadaljnjih 7 dni na največji odmerek 600 mg na dan.

Epilepsija

Zdravljenje s pregabalinom se lahko začne s 150 mg na dan v dveh ali treh ločenih odmerkih. Glede na bolnikov odziv in prenašanje je mogoče odmerek čez 1 teden zvečati na 300 mg na dan. Po dodatnem tednu je mogoče doseči največji odmerek 600 mg na dan.

Generalizirana anksiozna motnja

Razpon odmerjanja je od 150 do 600 mg na dan v dveh ali treh deljenih odmerkih. Potrebo po zdravljenju je treba redno ponovno ocenjevati.

Zdravljenje s pregabalinom se lahko začne z odmerkom 150 mg na dan. Glede na bolnikov odziv in

prenašanje se lahko odmerek po enem tednu poveča na 300 mg na dan. Še en teden zatem se lahko odmerek poveča na 450 mg na dan. Največji dovoljeni odmerek, ki se lahko doseže en teden pozneje, je 600 mg na dan.

Ukinitev pregabalina

Če je treba uporabo pregabalina prekiniti, ga je skladno s trenutno klinično prakso, ne glede na indikacijo, priporočljivo zmanjševati postopoma vsaj 1 teden (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Posebne populacije

Okvara ledvic

Pregabalin se iz sistemskega obtoka odstrani predvsem z izločanjem nespremenjenega zdravila skozi ledvice. Očistek pregabalina je neposredno sorazmeren očistku kreatinina (glejte poglavje 5.2), zato je treba pri bolnikih z okrnjenim delovanjem ledvic odmerek individualno prilagoditi glede na očistek kreatinina (OČkr), kot prikazuje preglednica 1, po naslednji formuli:

Hemodializa učinkovito odstrani pregabalin iz plazme (50 % zdravila v 4 urah). Pri bolnikih na hemodializi je treba dnevni odmerek pregabalina prilagoditi delovanju ledvic. Poleg dnevnega odmerka morajo bolniki takoj po vsaki 4-urni hemodializi dobiti dodaten odmerek (glejte preglednico 1).

Preglednica 1. Prilagoditev odmerka pregabalina glede na delovanje ledvic

očistek kreatinina

ni dnevni odmerek pregabalina*

odmerna shema

(OČkr) (ml/min)

 

 

 

 

začetni odmerek

največji odmerek

 

 

(mg/dan)

(mg/dan)

 

 

 

 

 

≥ 60

2- ali 3-krat/dan

≥ 30 - < 60

2- ali 3-krat/dan

≥ 15 - < 30

25-50

1-krat/dan ali

 

 

 

2-krat/dan

< 15

1-krat/dan

dodaten odmerek po hemodializi (mg)

 

 

 

posamičen odmerek+

 

 

 

 

3-krat/dan = tri deljene odmerke

2-krat/dan = dva deljena odmerka

* Celotni dnevni odmerek (mg/dan) je treba razdeliti, kot navaja odmerna shema, da dobimo mg/odmerek.

+ Dodaten odmerek je posamičen dopolnilni odmerek.

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Pregabalin Mylan pri otrocih, starih do 12 let, in pri mladostnikih (12- 17 let) nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar ni mogoče dati priporočil o odmerjanju.

Starejši

Pri starejših bolnikih je potrebno odmerek zmanjšati, če imajo okrnjeno delovanje ledvic (glejte

bolniki z okvaro ledvic).

Način uporabe

Zdravilo Pregabalin Mylan se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Zdravilo Pregabalin Mylan je samo za peroralno uporabo.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolniki z diabetesom

Skladno s trenutno klinično prakso moramo bolnikom z diabetesom, ki pri zdravljenju s pregabalinom pridobijo na telesni masi, prilagoditi hipoglikemična zdravila.

Preobčutljivostne reakcije

V obdobju trženja so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z angioedemom. Če se pojavijo simptomi angioedema, npr. otekanje obraza, okrog ust ali v zgornjih dihalih, je treba uporabo pregabalina nemudoma prekiniti.

Omotica, somnolenca, izguba zavesti, zmedenost in poslabšanje mentalnih sposobnosti

Zdravljenje s pregabalinom je bilo povezano z omotico in somnolenco, ki lahko v starejši populaciji zveča pogostnost nezgodnih poškodb (padcev). V obdobju trženja so poročali tudi o izgubi zavesti, zmedenosti in poslabšanju mentalnih sposobnosti. Zato je bolnikom potrebno svetovati, naj bodo previdni, dokler ni znano, kako zdravilo učinkuje na njih.

Z vidom povezani učinki

V kontroliranih preskušanjih je zamegljen vid navajal večji delež bolnikov, ki so dobivali pregabalin, kot bolnikov, ki so dobivali placebo; med nadaljnjo uporabo je zamegljen vid v večini primerov izginil. V kliničnih študijah, ki so vključevale oftalmološke preglede, je bila incidenca zmanjšane ostrine vida in sprememb vidnega polja večja med bolniki, ki so dobivali pregabalin, kot med tistimi, ki so dobivali placebo, incidenca fundoskopskih sprememb pa je bila večja pri bolnikih, ki so dobivali placebo (glejte poglavje 5.1).

V obdobju trženja so poročali tudi o neželenih učinkih na vid; vključno z izgubo vida, zamegljenostjo vida ali drugimi spremembami ostrine vida, med katerimi so bile mnoge prehodnega značaja. Prenehanje uporabe pregabalina lahko povzroči izboljšanje ali izginotje teh simptomov.

Odpoved ledvic

Poročali so o primerih odpovedi ledvic; ob prekinitvi zdravljenja je bil ta neželeni učinek v nekaterih primerih reverzibilen.

Ukinitev sočasno uporabljenih antiepileptičnih zdravil

Ni zadostnih podatkov za ukinitev sočasno uporabljenih antiepileptičnih zdravil in prehod na monoterapijo s pregabalinom, ko je pri dodatnem zdravljenju s pregabalinom dosežen nadzor nad napadi.

Odtegnitveni simptomi

Po prekinitvi kratkotrajnega in dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom so pri nekaterih bolnikih opazili odtegnitvene simptome. Opisani so naslednji pojavi: nespečnost, glavobol, navzea, anksioznost, diareja, gripozni sindrom, živčnost, depresija, bolečine, krči, hiperhidroza in omotica; le- ti kažejo na fizično odvisnost. Bolnik mora biti s tem seznanjen na začetku zdravljenja.

Med uporabo pregabalina ali kmalu po prekinitvi jemanja se lahko pojavijo krči, vključno z epileptičnim statusom in generaliziranimi krči.

Kar zadeva prekinitev dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom, podatki kažejo, da sta incidenca in resnost odtegnitvenih simptomov lahko odvisni od odmerka.

Kongestivno srčno popuščanje

V obdobju trženja so poročali o primerih kongestivnega srčnega popuščanja pri nekaterih bolnikih, ki so dobivali pregabalin. Takšne reakcije se večinoma pojavijo pri starejših bolnikih s srčnožilnimi boleznimi, ki dobivajo pregabalin za nevropatsko indikacijo. Pregabalin je treba pri takšnih bolnikih uporabljati previdno. Prenehanje njegove uporabe lahko reakcijo odpravi.

Zdravljenje centralne nevropatske bolečine kot posledice poškodbe hrbtenjače

Pri zdravljenju centralne nevropatske bolečine kot posledice poškodbe hrbtenjače je bila zvečana incidenca neželenih učinkov na splošno, neželenih učinkov, povezanih z osrednjim živčnim sistemom, in še posebno somnolence. To je mogoče pripisati učinku kombinacije zdravil, ki se jemljejo sočasno (npr. sredstva proti spastičnosti) in so pri tem zdravljenju potrebna. To je treba upoštevati pri predpisovanju pregabalina za to indikacijo.

Samomorilno razmišljanje in vedenje

Pri bolnikih, ki so se zaradi različnih indikacij zdravili z antiepileptiki, so poročali o samomorilnem razmišljanju in vedenju. Majhno povečanje tveganja za pojav samomorilnega razmišljanja in vedenja je pokazala tudi metaanaliza randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih študij antiepileptikov. Mehanizem tega tveganja še ni znan in razpoložljivi podatki ne izključujejo možnosti povečanega tveganja pri uporabi pregabalina.

Zato je treba bolnike med zdravljenjem nadzirati glede znakov samomorilnega razmišljanja in vedenja ter razmisliti o ustreznem zdravljenju. Bolnikom (in skrbnikom bolnikov) je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo znaki samomorilnega razmišljanja in vedenja.

Zmanjšano delovanje spodnjega gastrointestinalnega trakta

V obdobju trženja so ob sočasni uporabi pregabalina z zdravili, ki povzročajo zaprtost, kot npr. opioidni analgetiki, poročali o učinkih, povezanih z zmanjšanjem delovanja spodnjega gastrointestinalnega trakta (npr. črevesna zapora, paralitični ileus, zaprtje). Ob sočasni uporabi pregabalina in opioidov je potrebno razmisliti o ukrepih za preprečevanje zaprtja (predvsem pri

ženskah in starejših bolnikih).

Nepravilna uporaba, potencial za zlorabo ali odvisnost

Poročali so o primerih nepravilne uporabe, zlorabe in odvisnosti. Pri bolnikih z anamnezo zlorabe prepovedanih snovi je potrebna previdnost in jih je potrebno nadzirati glede možnih simptomov nepravilne uporabe, zlorabe ali odvisnosti od pregabalina (poročali so o razvoju tolerance, povečevanju odmerka in povpraševanju po zdravilu).

Encefalopatija

Poročali so o primerih encefalopatije, predvsem pri bolnikih z osnovnimi stanji, ki lahko izzovejo encefalopatijo.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Ker se pregabalin pretežno izloča nespremenjen v urinu in se pri človeku zanemarljivo presnavlja (< 2 % odmerka se pojavi v urinu v obliki presnovkov), ne zavira presnove zdravil in vitro in ni vezan na beljakovine v plazmi. Zato ni verjetno, da bi povzročal farmakokinetične interakcije ali da bi bil takšnim interakcijam podvržen.

Raziskave in vivo in analiza populacijske farmakokinetike

Skladno s tem v raziskavah in vivo niso ugotovili klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij med pregabalinom in fenitoinom, karbamazepinom, valprojsko kislino, lamotriginom, gabapentinom, lorazepamom, oksikodonom ali etanolom. Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da peroralni antidiabetiki, diuretiki, insulin, fenobarbital, tiagabin in topiramat nimajo klinično pomembnih učinkov na očistek pregabalina.

Peroralni kontraceptivi, noretisteron in/ali etinilestradiol

Sočasna uporaba pregabalina s peroralnima kontraceptivoma noretisteronom in/ali etinilestradiolom ne vpliva na farmakokinetiko nobene od teh učinkovin v stanju dinamičnega ravnovesja.

Zdravila, ki vplivajo na osrednji živčni sistem

Pregabalin lahko stopnjuje učinke etanola in lorazepama. V nadzorovanih kliničnih preskušanjih večkratni peroralni odmerki pregabalina, uporabljeni sočasno z oksikodonom, lorazepamom ali etanolom, niso klinično pomembno vplivali na dihanje. V obdobju trženja so poročali o primerih respiratorne insuficience in kome pri bolnikih, ki so jemali pregabalin in druga zdravila, ki zavirajo osrednji živčni sistem (CŽS). Kaže, da pregabalin aditivno prispeva k okvari kognitivnega in grobega motoričnega delovanja, ki jo povzroča oksikodon.

Interakcije pri starejših

Specifičnih raziskav farmakodinamičnih interakcij pri starejših prostovoljcih ni bilo. Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene le pri odraslih.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi / Kontracepcija pri moških in ženskah

Ker možno tveganje za ljudi ni znano, je pri ženskah v rodnem obdobju potrebna uporaba učinkovite kontracepcije.

Nosečnost

O uporabi pregabalina pri nosečnicah ni zadostnih podatkov.

Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Zdravila Pregabalin Mylan se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno (če koristi za mater jasno prevladajo nad možnim tveganjem za plod).

Dojenje

Pregabalin se izloča v materino mleko (glejte poglavje 5.2). Učinek pregabalina na novorojenčke/dojenčke ni znan. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prekinitvijo zdravljenja s pregabalinom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Ni kliničnih podatkov o vplivu pregabalina na plodnost pri ženskah.

V kliničnem preskušanju za oceno vpliva pregabalina na motiliteto sperme, so bili zdravi moški izpostavljeni pregabalinu v odmerku 600 mg/dan. Po 3 mesecih zdravljenja, ni bilo vpliva na motiliteto sperme.

Študija plodnosti pri podganjih samicah je pokazala neželene učinke na razmnoževanje. Študije plodnosti na podganjih samcih so pokazale neželene učinke na razmnoževanje in razvoj. Klinični pomen teh ugotovitev ni znan (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Pregabalin Mylan ima lahko blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Zdravilo Pregabalin Mylan lahko povzroči omotico in somnolenco in tako lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnikom je treba svetovati, naj ne vozijo, ne upravljajo z zapletenimi stroji in ne sodelujejo pri drugih potencialno nevarnih dejavnostih, dokler ni znano, kako to zdravilo vpliva na njihovo zmožnost za takšne dejavnosti.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Klinični program pregabalina je zajel prek 8.900 bolnikov, izpostavljenih temu zdravilu; 5.600 od teh je bilo vključenih v dvojno slepa, s palcebom nadzorovana preskušanja. Najpogosteje opisana neželena učinka sta bila omotica in somnolenca. Neželeni učinki so bili ponavadi blagi do zmerni. Delež prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bil v vseh nadzorovanih študijah 12 % med bolniki, ki so dobivali pregabalin, in 5 % med bolniki, ki so dobivali placebo. Omotica in somnolenca sta bila tista neželena učinka, ki sta najpogosteje povzročila prekinitev zdravljenja v skupinah prejemnikov pregabalina.

Preglednica neželenih učinkov

V spodnji preglednici 2 so po organskih sistemih in pogostnosti navedeni vsi neželeni učinki, ki so se pojavili pri več kot enem bolniku in z incidenco, večjo kot pri placebu (zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti)).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Našteti neželeni učinki so lahko povezani tudi z osnovno boleznijo in/ali sočasno uporabljenimi zdravili.

Pri zdravljenju centralne nevropatske bolečine kot posledice poškodbe hrbtenjače je bila povečana incidenca neželenih učinkov na splošno, neželenih učinkov, povezanih z osrednjim živčnim sistemom, in še posebno somnolence (glejte poglavje 4.4).

Dodatni neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja, so v spodnji preglednici navedeni v ležeči pisavi.

Preglednica 2. Neželeni učinki pregabalina

Organski sistem

Neželeni učinki

Infekcije in okužbe

 

Pogosti

nazofaringitis

 

 

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Občasni

nevtropenija

Bolezni imunskega sistema

Občasni

preobčutljivost

Redki

angioedem, alergična reakcija

 

 

Presnovne in prehranske motnje

Pogosti

zvečanje apetita

Občasni

anoreksija, hipoglikemija

 

 

Psihiatrične motnje

 

Pogosti

evforično razpoloženje, zmedenost, razdražljivost, dezorientiranost,

 

nespečnost, zmanjšanje libida

Občasni

halucinacije, napadi panike, nemir, agitiranost, depresija, potrtost, vzneseno

 

razpoloženje, agresija, nihanje razpoloženja, depersonalizacija, težave pri

 

iskanju besed, nenormalne sanje, zvečanje libida, anorgazmija, apatija

Redki

dezinhibicija

 

 

Bolezni živčevja

Zelo pogosti

omotica, somnolenca, glavobol

Pogosti

ataksija, poslabšana koordinacija, tremor, disartrija, amnezija, okvara spomina,

 

motnje pozornosti, parestezije, hipestezija, sedacija, motnje ravnotežja,

 

letargija

Občasni

sinkopa, stupor, mioklonus, izguba zavesti, psihomotorična hiperaktivnost,

 

diskinezija, posturalna omotica, intencijski tremor, nistagmus, kognitivne

 

motnje, poslabšanje mentalnih sposobnosti, motnje govora, hiporefleksija,

 

jiperestezija, pekoč občutek, agevzija, splošno slabo počutje

Redki

konvulzije, parozmija, hipokinezija, disgrafija

Očesne bolezni

 

Pogosti

zamegljen vid, diplopija

Občasni

izguba perifernega vida, motnje vida, otekanje oči, defekti vidnega polja,

 

zmanjšanje ostrine vida, bolečine v očeh, astenopija, fotopsija, suhe oči,

 

močnejše solzenje, draženje oči

Redki

izguba vida, keratitis, oscilopsija, spremenjeno vidno zaznavanje globine,

 

midriaza, strabizem, občutek svetlosti pri gledanju

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

 

 

Pogosti

vrtoglavica

Občasni

hiperakuza

Srčne bolezni

 

Občasni

tahikardija, atrioventrikularni blok prve stopnje, sinusna bradikardija,

 

kongestivno srčno popuščanje

Redki

podaljšanje intervala QT, sinusna tahikardija, sinusna aritmija

Žilne bolezni

 

Občasni

hipotenzija, hipertenzija, vročinski oblivi, pordevanje, hladne okončine

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Občasni

dispneja, epistaksa, kašelj, zamašenost nosu, rinitis, smrčanje, suhost nosu

Redki

pljučni edem, tiščanje v žrelu

Bolezni prebavil

 

Pogosti

bruhanje, navzea, zaprtje, diareja, flatulenca, napetost trebušne stene, suha usta

Občasni

gastroezofagealna refluksna bolezen, čezmerno izločanje sline, hipestezija v

 

ustih

Redki

ascites, pankreatitis, oteklost jezika, disfagija

Bolezni kože in podkožja

Občasni

papulozni izpuščaj, urtikarija, hiperhidroza, pruritus

Redki

Stevens-Johnsonov sindrom, hladen znoj

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

Pogosti

krči mišic, artralgija, bolečine v hrbtu, bolečine v udih, spazem v vratu

Občasni

otekanje sklepov, mialgija, trzanje mišic, bolečine v vratu, togost mišic

Redki

rabdomioliza

Bolezni sečil

Občasni

urinska inkontinenca, dizurija

Redki

odpoved ledvic, oligurija, retencija urina

Bolezni reproduktivnega sistema in dojk

Pogosti

motnje erekcije

Občasni

spolna disfunkcija, zapoznela ejakulacija, dismenoreja, bolečine v dojkah

Redki

amenoreja, izcedek iz dojk, povečanje dojk, ginekomastija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosti

periferni edemi, edemi, nenormalna hoja, padec, občutek pijanosti, nenormalno

 

počutje, utrujenost

Občasni

generaliziran edem, edem obraza, tiščanje v prsih, bolečina, pireksija, žeja,

 

mrzlica, astenija

Preiskave

 

Pogosti

zvečanje telesne mase

Občasni

zvišanje keratin fosfokinaze v krvi, zvišanje alanine aminotransferase, zvišanje

 

aspartate aminotrasferaze, zvišanje glukoze v krvi, zmanjšanje števila

 

trombocitov, zvišanje kreatinina v krvi, zmanjšanje telesne mase

Redki

zmanjšanje števila levkocitov

Po prekinitvi kratkotrajnega in dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom so pri nekaterih bolnikih opazili odtegnitvene simptome. Opisani so naslednji odzivi: nespečnost, glavobol, navzea, anksioznost, diareja, gripozni sindrom, krči, živčnost, depresija, bolečine, hiperhidroza in omotica; le- ti kažejo na fizično odvisnost. Bolnik mora biti s tem seznanjen na začetku zdravljenja.

Kar zadeva prekinitev dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom, podatki kažejo, da sta incidenca in resnost odtegnitvenih simptomov lahko odvisni od odmerka.

Pediatrična populacija

Varnostni profil pregabalina, opažen v dveh študijah pri otrocih (študija farmakokinetike in prenašanja zdravila, N = 65; enoletna odprta nadaljevalna študija varnosti, N = 54), je bil podoben tistemu v študijah pri odraslih (glejte poglavja 4.2, 5.1 in 5.2).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Simptomi

V obdobju trženja so bili najpogosteje opisani neželeni učinki ob prevelikem odmerjanju pregabalina somnolenca, zmedenost, agitacija in nemirnost. Poročali so tudi o epileptičnih napadih.

Redko so poročali o primerih kome.

Zdravljenje

Zdravljenje prevelikega odmerjanja pregabalina mora obsegati splošne podporne ukrepe in lahko vključuje hemodializo, če je potrebno (glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antiepileptiki, drugi antiepileptiki, oznaka ATC: N03AX16.

Zdravilna učinkovina pregabalin je analog gama-aminomaslene kisline (S)-3-(aminometil)-5- metilheksanojska kislina)].

Mehanizem delovanja

Pregabalin se veže na pomožno podenoto (beljakovino α2- δ) napetostno odvisnih kalcijevih kanalčkov v osrednjem živčevju.

Klinična učinkovitost in varnost

Nevropatska bolečina

Učinkovitost je bila dokazana v preskušanjih diabetične nevropatije, postherpetične nevralgije in poškodbe hrbtenjače. Učinkovitosti niso raziskovali v drugih modelih nevropatske bolečine. Pregabalin so preučevali v 10 kontroliranih kliničnih preskušanjih v trajanju 13 tednov z odmerjanjem

2-krat na dan in do 8 tednov z odmerjanjem 3-krat na dan. Varnost in učinkovitost pri odmerjanju 2- krat na dan je bila podobna tisti pri odmerjanju 3-krat na dan.

V kliničnih preskušanjih v trajanju 12 tednov so tako pri periferni kot centralni nevropatski bolečini že v prvem tednu opazili zmanjšanje bolečine, ki se je ohranilo ves čas zdravljenja.

V kontroliranem kliničnem preskušanju periferne nevropatske bolečine je 35% bolnikov, ki so prejemali pregabalin, in 18% bolnikov, ki so prejemali placebo, izkusilo 50%-no izboljšanje v točkovanju bolečine. Od bolnikov, ki niso izkusili somnolence, jih je o izboljšanju poročalo 33%, ki so prejemali pregabalin, in 18%, ki so prejemali placebo. Od bolnikov, ki so izkusili somnolenco, jih je poročalo o izboljšanju 48%, ki so prejemali pregabalin, in 16%, ki so prejemali placebo.

V kontroliranem kliničnem preskušanju centralne nevropatske bolečine je 22% bolnikov, ki so prejemali pregabalin, in 7% bolnikov, ki so prejemali placebo, izkusilo 50%-no izboljšanje v točkovanju bolečine.

Epilepsija

Dodatno zdravljenje

Pregabalin so preučevali v 3 kontroliranih kliničnih preskušanjih v trajanju 12 tednov z odmerjanjem

2-krat in 3-krat na dan. Varnost in učinkovitost pri odmerjanju 2-krat na dan je bila podobna tisti pri odmerjanju 3-krat na dan.

Že do konca prvega tedna so opazili zmanjšanje pogostnosti napadov.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pregabalina kot dodatnega zdravljenja epilepsije pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 12 let, in pri mladostnikih nista dokazani. Neželeni učinki, opaženi v študiji farmakokinetike in prenašanja, v kateri so sodelovali bolniki, stari od 3 mesecev do 16 let (N = 65), so bili podobni tistim pri odraslih. Rezultati enoletne odprte študije varnosti pri 54 pediatričnih bolnikih z epilepsijo, starih od 3 mesecev do 16 let, kažejo, da so opazili neželene učinke – pireksijo in okužbe zgornjih dihal – pogosteje kot v študijah pri odraslih (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2).

Monoterapija (na novo diagnosticirani bolniki)

Pregabalin so preučevali v 1 kontroliranem kliničnem preskušanju v trajanju 56 tednov z odmerjanjem 2-krat na dan. Kar zadeva 6-mesečno zaustavitev pojavljanja epileptičnih napadov pregabalin ni bil enako učinkovit kot lamotrigin. Pregabalin in lamotrigin sta si bila podobna glede varnosti in bolniki so ju enako dobro prenašali.

Generalizirana anksiozna motnja

Pregabalin so raziskovali v 6 kontroliranih preskušanjih, ki so trajala od 4 do 6 tednov, v študiji starejših bolnikov, ki je trajala 8 tednov, ter v dolgoročni študiji preprečevanja recidiva s 6-mesečno dvojno slepo fazo preprečevanja recidiva.

V skladu z ocenitveno lestvico Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) so se pri bolnikih v prvem tednu zdravljenja zmanjšali simptomi GAD.

V nadzorovanih kliničnih preskušanjih (ki so trajala od 4 do 8 tednov) se je od začetka do končnega cilja preskušanja skupna ocena HAM-A izboljšala za najmanj 50 % pri 52 % bolnikov, ki so prejemali pregabalin, in pri 38 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

V kontroliranih preskušanjih je zamegljen vid navajal večji delež bolnikov, ki so dobivali pregabalin, kot bolnikov, ki so dobivali placebo; med nadaljnjo uporabo je zamegljen vid v večini primerov izginil.

Oftalmološke preiskave (vključno z določanjem ostrine vida, formalnim določanjem vidnega polja in pregledom očesnega ozadja pri razširjeni zenici) so V nadzorovanih kliničnih preskušanjih opravili pri več kot 3.600 bolnikih. Med temi bolniki so zmanjšanje ostrine vida ugotovili pri 6,5 % bolnikov, ki so dobivali pregabalin, in pri 4,8 % tistih, ki so dobivali placebo. Spremembe vidnega polja so odkrili pri 12,4 % bolnikov, ki so dobivali pregabalin, in pri 11,7 % bolnikov, ki so dobivali placebo. Fundoskopske spremembe so ugotovili pri 1,7 % bolnikov, ki so dobivali pregabalin, in pri 2,1 % bolnikov, ki so dobivali placebo.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetika pregabalina v stanju dinamičnega ravnovesja je podobna pri zdravih prostovoljcih, bolnikih z epilepsijo, ki dobivajo antiepileptična zdravila, in bolnikih s kroničnimi bolečinami .

Absorpcija

Na tešče uporabljeni pregabalin se hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo v plazmi v 1 uri, tako po uporabi posamičnega odmerka kot po uporabi več odmerkov. Ocenjena biološka uporabnost pregabalina po peroralni uporabi je ≥ 90 % in ni odvisna od odmerka. Po večkratni uporabi je stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v 24 do 48 urah. Hitrost absorpcije pregabalina se zmanjša, če je uporabljen s hrano; Cmax se zmanjša za približno 25–30 % in tmax se podaljša na približno 2,5 ure. Vendar jemanje pregabalina s hrano nima klinično pomembnega vpliva na delež absorpcije pregabalina.

Porazdelitev

V predkliničnih raziskavah je bilo dokazano, da pregabalin pri miših, podganah in opicah prehaja skozi krvnomožgansko pregrado. Dokazano je, da pregabalin pri podganah prehaja skozi placento in je prisoten v mleku doječih podgan. Pri človeku je navidezni volumen porazdelitve pregabalina po peroralni uporabi približno 0,56 l/kg. Pregabalin ni vezan na beljakovine v plazmi.

Biotransformacija

Pregabalin se pri človeku le zanemarljivo presnavlja. Po odmerku radioaktivno označenega pregabalina je šlo približno 98 % v urinu izločene radioaktivnosti na račun nespremenjenega pregabalina. Na računa N-metiliranega derivata pregabalina, ki je glavni presnovek pregabalina v urinu, je šlo 0,9 % odmerka. V predkliničnih raziskavah ni bilo znakov racemizacije S-enantiomera pregabalina v R-enantiomer.

Izločanje

Pregabalin se iz sistemskega obtoka odstrani predvsem z izločanjem nespremenjenega zdravila skozi ledvice. Povprečni razpolovni čas izločanja pregabalina je 6,3 ure. Plazemski in ledvični očistek pregabalina sta neposredno sorazmerna očistku kreatinina (glejte poglavje 5.2, Okvara ledvic).

Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic in bolnikih na hemodializi je treba odmerek prilagoditi

(glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika pregabalina je v območju priporočenih dnevnih odmerkov linearna. Razlike v farmakokinetiki pregabalina od posameznika do posameznika so majhne (< 20 %). Farmakokinetiko po več odmerkih je mogoče napovedati iz podatkov za posamičen odmerek. Zato plazemskih koncentracij pregabalina ni potrebno rutinsko nadzorovati.

Spol

Klinična preskušanja kažejo, da spol nima klinično pomembnega vpliva na koncentracijo pregabalina v plazmi.

Okvara ledvic

Očistek pregabalina je neposredno sorazmeren očistku kreatinina. Poleg tega hemodializa učinkovito odstrani pregabalin iz plazme (po 4-urni hemodializi se koncentracija pregabalina v plazmi zmanjša za približno 50 %). Ker je izločanje skozi ledvice glavna eliminacijska pot, je treba pri bolnikih z okvaro ledvic odmerek zmanjšati, po hemodializi pa ustrezen odmerek dodati (glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

Okvara jeter

Specifičnih farmakokinetičnih raziskav pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter ni bilo. Pregabalin se ne presnovi v pomembni meri in se v urinu izloči pretežno kot nespremenjeno zdravilo, zato ni pričakovati, da bi okvarjeno delovanje jeter pomembno vplivalo na koncentracijo pregabalina v plazmi.

Pediatrična populacija

Farmakokinetiko pregabalina so ocenili v študiji farmakokinetike in prenašanja pri pediatričnih bolnikih z epilepsijo (starostne skupine: od 1 do 23 mesecev, od 2 do 6 let, od 7 do 11 let in od 12 do 16 let) z odmerki 2,5; 5, 10 in 15 mg/kg/dan.

Po peroralni uporabi pregabalina pri pediatričnih bolnikih na tešče je bil čas do najvišje plazemske koncentracije od 0,5 ure do 2 uri po odmerku in je bil na splošno podoben v celotni starostni skupini.

Parametra Cmax in AUC za pregabalin sta se v vseh starostnih skupinah večala linearno z večanjem odmerka. Vrednost AUC je bila pri pediatričnih bolnikih, lažjih od 30 kg, za 30 % nižja zaradi povečanega očistka, prilagojenega telesni masi, ki je bil pri teh bolnikih 43 % v primerjavi z bolniki s telesno maso 30 kg ali več.

Končni razpolovni čas pregabalina je bil v povprečju približno 3 do 4 ure pri pediatričnih bolnikih, starih do 6 let, ter od 4 do 6 ur pri 7-letnikih in starejših.

Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da je bil kreatininski očistek pomembna sospremenljivka peroralnega očistka pregabalina, medtem ko je bila telesna masa pomembna sospremenljivka navideznega peroralnega volumna porazdelitve pregabalina. Ti razmerji sta bili podobni pri pediatričnihin odraslih bolnikih.

Farmakokinetike pregabalina niso preučevali pri bolnikih, mlajših od 3 mesecev (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.1).

Starejši

Očistek pregabalina se s starostjo praviloma zmanjšuje. Zmanjšanje peroralnega očistka pregabalina je skladno z zmanjšanjem očistka kreatinina, ki je povezan z naraščajočo starostjo. Pri bolnikih, ki imajo starostno oslabelo delovanje ledvic, utegne biti potrebno zmanjšanje odmerka pregabalina (glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

Doječe matere

Farmakokinetiko 150 mg pregabalina, z odmerjanjem na 12 ur (300 mg dnevno), so preučevali pri 10

doječih materah, pri katerih je od poroda minilo najmanj 12 tednov. Dojenje ni imelo vpliva na farmakokinetiko pregabalina, oziroma je bil vpliv dojenja zanemarljiv. Povprečna koncentracija v materino mleko izločenega pregabalina je v stanju dinamičnega ravnovesja znašala približno 76 % materine plazemske koncentracije. Ocenjeni odmerek, ki ga je dojenček prejel z materinim mlekom (ob upoštevanju predvidene povprečne količine zaužitega mleka 150 ml/kg/dan), je pri materah, ki so dnevno zaužile 300 mg pregabalina, znašal 0,31 mg/dan, pri materah, ki so dnevno zaužile maksimalen odmerek pregabalina 600 mg, pa 0,62 mg/kg/dan. Na osnovi ocene mg/kg znašajo ocenjene vrednosti odmerka približno 7% celotnega materinega prejetega odmerka.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

V običajnih raziskavah farmakološke varnosti pri živalih so le-te pregabalin v klinično pomembnih odmerkih dobro prenašale. V raziskavah toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih pri podganah in opicah so opažali učinke na osrednjem živčevju, vključno s hipoaktivnostjo, hiperaktivnostjo in ataksijo. Opazili so povečano pojavnost atrofije retine pri starejših albino podganah, pri dolgotrajnih izpostavljenostih pregabalinu, ki so bile ≥ 5-krat večje od največje priporočene izpostavljenosti pri človeku.

Pregabalin ni bil teratogen pri miših, podganah ali kuncih. Fetotoksični učinki so se pri podganah in kuncih pojavili šele pri izpostavljenosti, ki je bila v zadostni meri večja od izpostavljenosti pri človeku. V raziskavah prednatalne/ponatalne toksičnosti je pregabalin povzročil razvojno toksičnost za potomstvo podgan pri izpostavljenostih, ki so bile > 2-krat večje od največje priporočene izpostavljenosti pri človeku.

Neželene učinke na plodnost pri podganjih samcih in samicah so opazili le pri izpostavljenosti, ki je bila v zadostni meri večja od terapevtske izpostavljenosti. Neželeni učinki na moške spolne organe in na lastnosti sperme so bili reverzibilni in so se pojavili samo pri izpostavljenosti, ki je bila v zadostni meri večja od terapevtske izpostavljenosti ali pa so bili povezani s spontanim degenerativnim procesom v spolnih organih pri podganjih samcih. Zato se vplivi smatrajo kot malo ali klinično nepomembni.

Na podlagi izsledkov skupine preizkusov in vitro in in vivo pregabalin ni genotoksičen.

Dvoletna študija kancerogenosti s pregabalinom je bila narejena na miših in podganah. Pri podganah, pri do 24-kratni izpostavljenosti za človeka pri največjem priporočenem kliničnem odmerku 600 mg/dan, niso opazili nobenega tumorja. Pri miših niso opazili povečane pojavnosti tumorjev pri izpostavljenosti, podobni tisti pri človeku, toda pri večji izpostavljenosti so opazili povečano pojavnost hemangiosarkoma. Negenotoksični mehanizem formacije tumorjev, inducirane s pregabalinom, pri miših vključuje spremembe trombocitov in s tem povezano proliferacijo endotelijskih celic. Kot kažejo podatki kratkotrajnih in omejeni podatki dolgotrajnih študij, te spremembe trombocitov niso prisotne pri podganah niti pri ljudeh. Ni podatkov, ki bi kazali na povezano tveganje za človeka.

Pri mladih podganah se tipi toksičnosti ne razlikujejo kvalitativno od tistih, opaženih pri odraslih podganah. Vendar pa so mlade podgane bolj občutljive. Pri izpostavljenosti terapevtskim odmerkom so bili opaženi klinični znaki prekomernega delovanja osrednjega živčnega sistema in bruksizma ter nekatere spremembe v rasti (prehodna supresija povečanja telesne mase). Pri 5-kratni terapevtski izpostavljenosti za človeka so opazili učinke na ciklus estrusa. Pri mladih podganah so 1 do 2 tedna po izpostavljenosti, ki je bila več kot dvakrat tolikšna kot terapevtska izpostavljenost pri človeku, opazili zmanjšano odzivnost na slušni dražljaj. 9 tednov po izpostavitvi tega učinka ni bilo več možno opaziti.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule: hidroksipropilceluloza koruzni škrob

smukec

Ovojnica kapsule:

rumeni železov oksid (E172) titanov dioksid (E171) eritrozin (E127)

želatina

natrijev lavrilsulfat

Črnilo:

šelak

črni železov oksid (E172) makrogol

amonijak, koncentrirana raztopina kalijev hidroksid

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leti

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

PVC/PVDC/aluminijev pretisni omot s po 21, 84 in 100 trdimi kapsulami.

PVC/PVDC/aluminijev perforirani pretisni omot s posameznimi odmerki s po 56 x 1, 84 x 1 in 100 x 1 trdo kapsulo.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Generics UK] Limited,

Station Close

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/15/997/035

EU/1/15/997/036

EU/1/15/997/037

EU/1/15/997/038

EU/1/15/997/039

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum pridobitve dovoljenja: 25. junij 2015

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA

Pregabalin Mylan 225 mg trde kapsule

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena trda kapsula vsebuje 225 mg pregabalina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula

Trda želatinasta kapsula, velikosti št. 1, z neprozornim telesom in pokrovčkom kapsule temno breskove barve. Kapsula je napolnjena z belim do belkastim prahom. Kapsula ima na telesu in pokrovčku kapsule s črnilom vzdolžno odtisnjeno oznako MYLAN preko PB225.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Nevropatska bolečina

Zdravilo Pregabalin Mylan je indicirano za zdravljenje periferne in centralne nevropatske bolečine pri odraslih.

Epilepsija

Zdravilo Pregabalin Mylan je indicirano kot dodatno zdravljenje pri odraslih s parcialnimi napadi, s sekundarno generalizacijo ali brez nje.

Generalizirana anksiozna motnja

Zdravilo Pregabalin Mylan je indicirano za zdravljenje generalizirane anksiozne motnje (GAD – Generalised Anxiety Disorder) pri odraslih.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Razpon odmerjanja je od 150 do 600 mg na dan, v dveh ali treh deljenih odmerkih.

Nevropatska bolečina

Zdravljenje s pregabalinom se lahko začne s 150 mg na dan v dveh ali treh ločenih odmerkih. Glede na bolnikov odziv in prenašanje je mogoče čez 3 do 7 dni odmerek zvečati na 300 mg na dan in – če je potrebno – čez nadaljnjih 7 dni na največji odmerek 600 mg na dan.

Epilepsija

Zdravljenje s pregabalinom se lahko začne s 150 mg na dan v dveh ali treh ločenih odmerkih. Glede na bolnikov odziv in prenašanje je mogoče odmerek čez 1 teden zvečati na 300 mg na dan. Po dodatnem tednu je mogoče doseči največji odmerek 600 mg na dan.

Generalizirana anksiozna motnja

Razpon odmerjanja je od 150 do 600 mg na dan v dveh ali treh deljenih odmerkih. Potrebo po zdravljenju je treba redno ponovno ocenjevati.

Zdravljenje s pregabalinom se lahko začne z odmerkom 150 mg na dan. Glede na bolnikov odziv in prenašanje se lahko odmerek po enem tednu poveča na 300 mg na dan. Še en teden zatem se lahko odmerek poveča na 450 mg na dan. Največji dovoljeni odmerek, ki se lahko doseže en teden pozneje, je 600 mg na dan.

Ukinitev pregabalina

Če je treba uporabo pregabalina prekiniti, ga je skladno s trenutno klinično prakso, ne glede na indikacijo, priporočljivo zmanjševati postopoma vsaj 1 teden (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Posebne populacije

Okvara ledvic

Pregabalin se iz sistemskega obtoka odstrani predvsem z izločanjem nespremenjenega zdravila skozi ledvice. Očistek pregabalina je neposredno sorazmeren očistku kreatinina (glejte poglavje 5.2), zato je treba pri bolnikih z okrnjenim delovanjem ledvic odmerek individualno prilagoditi glede na očistek kreatinina (OČkr), kot prikazuje preglednica 1, po naslednji formuli:

Hemodializa učinkovito odstrani pregabalin iz plazme (50 % zdravila v 4 urah). Pri bolnikih na hemodializi je treba dnevni odmerek pregabalina prilagoditi delovanju ledvic. Poleg dnevnega odmerka morajo bolniki takoj po vsaki 4-urni hemodializi dobiti dodaten odmerek (glejte preglednico 1).

Preglednica 1. Prilagoditev odmerka pregabalina glede na delovanje ledvic

očistek kreatinina

ni dnevni odmerek pregabalina*

odmerna shema

(OČkr) (ml/min)

 

 

 

 

začetni odmerek

največji odmerek

 

 

(mg/dan)

(mg/dan)

 

 

 

 

 

≥ 60

2- ali 3-krat/dan

≥ 30 - < 60

2- ali 3-krat/dan

≥ 15 - < 30

25-50

1-krat/dan ali

 

 

 

2-krat/dan

< 15

1-krat/dan

dodaten odmerek po hemodializi (mg)

 

 

 

posamičen odmerek+

 

 

 

 

3-krat/dan = tri deljene odmerke

2-krat/dan = dva deljena odmerka

* Celotni dnevni odmerek (mg/dan) je treba razdeliti, kot navaja odmerna shema, da dobimo mg/odmerek.

+ Dodaten odmerek je posamičen dopolnilni odmerek.

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Pregabalin Mylan pri otrocih, starih do 12 let, in pri mladostnikih (12- 17 let) nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar ni mogoče dati priporočil o odmerjanju.

Starejši

Pri starejših bolnikih je potrebno odmerek zmanjšati, če imajo okrnjeno delovanje ledvic (glejte bolniki z okvaro ledvic).

Način uporabe

Zdravilo Pregabalin Mylan se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Zdravilo Pregabalin Mylan je samo za peroralno uporabo.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolniki z diabetesom

Skladno s trenutno klinično prakso moramo bolnikom z diabetesom, ki pri zdravljenju s pregabalinom pridobijo na telesni masi, prilagoditi hipoglikemična zdravila.

Preobčutljivostne reakcije

V obdobju trženja so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z angioedemom. Če se pojavijo simptomi angioedema, npr. otekanje obraza, okrog ust ali v zgornjih dihalih, je treba uporabo pregabalina nemudoma prekiniti.

Omotica, somnolenca, izguba zavesti, zmedenost in poslabšanje mentalnih sposobnosti

Zdravljenje s pregabalinom je bilo povezano z omotico in somnolenco, ki lahko v starejši populaciji zveča pogostnost nezgodnih poškodb (padcev). V obdobju trženja so poročali tudi o izgubi zavesti, zmedenosti in poslabšanju mentalnih sposobnosti. Zato je bolnikom potrebno svetovati, naj bodo previdni, dokler ni znano, kako zdravilo učinkuje na njih.

Z vidom povezani učinki

V kontroliranih preskušanjih je zamegljen vid navajal večji delež bolnikov, ki so dobivali pregabalin, kot bolnikov, ki so dobivali placebo; med nadaljnjo uporabo je zamegljen vid v večini primerov izginil. V kliničnih študijah, ki so vključevale oftalmološke preglede, je bila incidenca zmanjšane ostrine vida in sprememb vidnega polja večja med bolniki, ki so dobivali pregabalin, kot med tistimi, ki so dobivali placebo, incidenca fundoskopskih sprememb pa je bila večja pri bolnikih, ki so dobivali placebo (glejte poglavje 5.1).

V obdobju trženja so poročali tudi o neželenih učinkih na vid; vključno z izgubo vida, zamegljenostjo vida ali drugimi spremembami ostrine vida, med katerimi so bile mnoge prehodnega značaja. Prenehanje uporabe pregabalina lahko povzroči izboljšanje ali izginotje teh simptomov.

Odpoved ledvic

Poročali so o primerih odpovedi ledvic; ob prekinitvi zdravljenja je bil ta neželeni učinek v nekaterih primerih reverzibilen.

Ukinitev sočasno uporabljenih antiepileptičnih zdravil

Ni zadostnih podatkov za ukinitev sočasno uporabljenih antiepileptičnih zdravil in prehod na monoterapijo s pregabalinom, ko je pri dodatnem zdravljenju s pregabalinom dosežen nadzor nad napadi.

Odtegnitveni simptomi

Po prekinitvi kratkotrajnega in dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom so pri nekaterih bolnikih opazili odtegnitvene simptome. Opisani so naslednji pojavi: nespečnost, glavobol, navzea, anksioznost, diareja, gripozni sindrom, živčnost, depresija, bolečine, krči, hiperhidroza in omotica; le- ti kažejo na fizično odvisnost. Bolnik mora biti s tem seznanjen na začetku zdravljenja.

Med uporabo pregabalina ali kmalu po prekinitvi jemanja se lahko pojavijo krči, vključno z

epileptičnim statusom in generaliziranimi krči.

Kar zadeva prekinitev dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom, podatki kažejo, da sta incidenca in resnost odtegnitvenih simptomov lahko odvisni od odmerka.

Kongestivno srčno popuščanje

V obdobju trženja so poročali o primerih kongestivnega srčnega popuščanja pri nekaterih bolnikih, ki so dobivali pregabalin. Takšne reakcije se večinoma pojavijo pri starejših bolnikih s srčnožilnimi boleznimi, ki dobivajo pregabalin za nevropatsko indikacijo. Pregabalin je treba pri takšnih bolnikih uporabljati previdno. Prenehanje njegove uporabe lahko reakcijo odpravi.

Zdravljenje centralne nevropatske bolečine kot posledice poškodbe hrbtenjače

Pri zdravljenju centralne nevropatske bolečine kot posledice poškodbe hrbtenjače je bila zvečana incidenca neželenih učinkov na splošno, neželenih učinkov, povezanih z osrednjim živčnim sistemom, in še posebno somnolence. To je mogoče pripisati učinku kombinacije zdravil, ki se jemljejo sočasno (npr. sredstva proti spastičnosti) in so pri tem zdravljenju potrebna. To je treba upoštevati pri predpisovanju pregabalina za to indikacijo.

Samomorilno razmišljanje in vedenje

Pri bolnikih, ki so se zaradi različnih indikacij zdravili z antiepileptiki, so poročali o samomorilnem razmišljanju in vedenju. Majhno povečanje tveganja za pojav samomorilnega razmišljanja in vedenja je pokazala tudi metaanaliza randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih študij antiepileptikov. Mehanizem tega tveganja še ni znan in razpoložljivi podatki ne izključujejo možnosti povečanega tveganja pri uporabi pregabalina.

Zato je treba bolnike med zdravljenjem nadzirati glede znakov samomorilnega razmišljanja in vedenja ter razmisliti o ustreznem zdravljenju. Bolnikom (in skrbnikom bolnikov) je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo znaki samomorilnega razmišljanja in vedenja.

Zmanjšano delovanje spodnjega gastrointestinalnega trakta

V obdobju trženja so ob sočasni uporabi pregabalina z zdravili, ki povzročajo zaprtost, kot npr. opioidni analgetiki, poročali o učinkih, povezanih z zmanjšanjem delovanja spodnjega gastrointestinalnega trakta (npr. črevesna zapora, paralitični ileus, zaprtje). Ob sočasni uporabi pregabalina in opioidov je potrebno razmisliti o ukrepih za preprečevanje zaprtja (predvsem pri

ženskah in starejših bolnikih).

Nepravilna uporaba, potencial za zlorabo ali odvisnost

Poročali so o primerih nepravilne uporabe, zlorabe in odvisnosti. Pri bolnikih z anamnezo zlorabe prepovedanih snovi je potrebna previdnost in jih je potrebno nadzirati glede možnih simptomov nepravilne uporabe, zlorabe ali odvisnosti od pregabalina (poročali so o razvoju tolerance, povečevanju odmerka in povpraševanju po zdravilu).

Encefalopatija

Poročali so o primerih encefalopatije, predvsem pri bolnikih z osnovnimi stanji, ki lahko izzovejo encefalopatijo.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Ker se pregabalin pretežno izloča nespremenjen v urinu in se pri človeku zanemarljivo presnavlja (< 2 % odmerka se pojavi v urinu v obliki presnovkov), ne zavira presnove zdravil in vitro in ni vezan na beljakovine v plazmi. Zato ni verjetno, da bi povzročal farmakokinetične interakcije ali da bi bil takšnim interakcijam podvržen.

Raziskave in vivo in analiza populacijske farmakokinetike

Skladno s tem v raziskavah in vivo niso ugotovili klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij med pregabalinom in fenitoinom, karbamazepinom, valprojsko kislino, lamotriginom, gabapentinom, lorazepamom, oksikodonom ali etanolom. Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da peroralni antidiabetiki, diuretiki, insulin, fenobarbital, tiagabin in topiramat nimajo klinično

pomembnih učinkov na očistek pregabalina.

Peroralni kontraceptivi, noretisteron in/ali etinilestradiol

Sočasna uporaba pregabalina s peroralnima kontraceptivoma noretisteronom in/ali etinilestradiolom ne vpliva na farmakokinetiko nobene od teh učinkovin v stanju dinamičnega ravnovesja.

Zdravila, ki vplivajo na osrednji živčni sistem

Pregabalin lahko stopnjuje učinke etanola in lorazepama. V nadzorovanih kliničnih preskušanjih večkratni peroralni odmerki pregabalina, uporabljeni sočasno z oksikodonom, lorazepamom ali etanolom, niso klinično pomembno vplivali na dihanje. V obdobju trženja so poročali o primerih respiratorne insuficience in kome pri bolnikih, ki so jemali pregabalin in druga zdravila, ki zavirajo osrednji živčni sistem (CŽS). Kaže, da pregabalin aditivno prispeva k okvari kognitivnega in grobega motoričnega delovanja, ki jo povzroča oksikodon.

Interakcije pri starejših

Specifičnih raziskav farmakodinamičnih interakcij pri starejših prostovoljcih ni bilo. Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene le pri odraslih.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi / Kontracepcija pri moških in ženskah

Ker možno tveganje za ljudi ni znano, je pri ženskah v rodnem obdobju potrebna uporaba učinkovite kontracepcije.

Nosečnost

O uporabi pregabalina pri nosečnicah ni zadostnih podatkov.

Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Zdravila Pregabalin Mylan se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno (če koristi za mater jasno prevladajo nad možnim tveganjem za plod).

Dojenje

Pregabalin se izloča v materino mleko (glejte poglavje 5.2). Učinek pregabalina na novorojenčke/dojenčke ni znan. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prekinitvijo zdravljenja s pregabalinom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Ni kliničnih podatkov o vplivu pregabalina na plodnost pri ženskah.

V kliničnem preskušanju za oceno vpliva pregabalina na motiliteto sperme, so bili zdravi moški izpostavljeni pregabalinu v odmerku 600 mg/dan. Po 3 mesecih zdravljenja, ni bilo vpliva na motiliteto sperme.

Študija plodnosti pri podganjih samicah je pokazala neželene učinke na razmnoževanje. Študije plodnosti na podganjih samcih so pokazale neželene učinke na razmnoževanje in razvoj. Klinični pomen teh ugotovitev ni znan (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Pregabalin Mylan ima lahko blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Zdravilo Pregabalin Mylan lahko povzroči omotico in somnolenco in tako lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnikom je treba svetovati, naj ne vozijo, ne upravljajo z zapletenimi stroji in ne sodelujejo pri drugih potencialno nevarnih dejavnostih, dokler ni znano, kako to zdravilo vpliva na njihovo zmožnost za takšne dejavnosti.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Klinični program pregabalina je zajel prek 8.900 bolnikov, izpostavljenih temu zdravilu; 5.600 od teh je bilo vključenih v dvojno slepa, s palcebom nadzorovana preskušanja. Najpogosteje opisana neželena učinka sta bila omotica in somnolenca. Neželeni učinki so bili ponavadi blagi do zmerni. Delež prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bil v vseh nadzorovanih študijah 12 % med bolniki, ki so dobivali pregabalin, in 5 % med bolniki, ki so dobivali placebo. Omotica in somnolenca sta bila tista neželena učinka, ki sta najpogosteje povzročila prekinitev zdravljenja v skupinah prejemnikov pregabalina.

Preglednica neželenih učinkov

V spodnji preglednici 2 so po organskih sistemih in pogostnosti navedeni vsi neželeni učinki, ki so se pojavili pri več kot enem bolniku in z incidenco, večjo kot pri placebu (zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti)). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Našteti neželeni učinki so lahko povezani tudi z osnovno boleznijo in/ali sočasno uporabljenimi zdravili.

Pri zdravljenju centralne nevropatske bolečine kot posledice poškodbe hrbtenjače je bila povečana incidenca neželenih učinkov na splošno, neželenih učinkov, povezanih z osrednjim živčnim sistemom, in še posebno somnolence (glejte poglavje 4.4).

Dodatni neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja, so v spodnji preglednici navedeni v ležeči pisavi.

Preglednica 2. Neželeni učinki pregabalina

Organski sistem

Neželeni učinki

Infekcije in okužbe

 

Pogosti

nazofaringitis

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Občasni

nevtropenija

Bolezni imunskega sistema

Občasni

preobčutljivost

Redki

angioedem, alergična reakcija

Presnovne in prehranske motnje

Pogosti

zvečanje apetita

Občasni

anoreksija, hipoglikemija

Psihiatrične motnje

 

Pogosti

evforično razpoloženje, zmedenost, razdražljivost, dezorientiranost,

 

nespečnost, zmanjšanje libida

Občasni

halucinacije, napadi panike, nemir, agitiranost, depresija, potrtost, vzneseno

 

razpoloženje, agresija, nihanje razpoloženja, depersonalizacija, težave pri

 

iskanju besed, nenormalne sanje, zvečanje libida, anorgazmija, apatija

Redki

dezinhibicija

Bolezni živčevja

Zelo pogosti

omotica, somnolenca, glavobol

Pogosti

ataksija, poslabšana koordinacija, tremor, disartrija, amnezija, okvara spomina,

 

motnje pozornosti, parestezije, hipestezija, sedacija, motnje ravnotežja,

 

letargija

Občasni

sinkopa, stupor, mioklonus, izguba zavesti, psihomotorična hiperaktivnost,

 

diskinezija, posturalna omotica, intencijski tremor, nistagmus, kognitivne

 

motnje, poslabšanje mentalnih sposobnosti, motnje govora, hiporefleksija,

 

jiperestezija, pekoč občutek, agevzija, splošno slabo počutje

Redki

konvulzije, parozmija, hipokinezija, disgrafija

Očesne bolezni

 

Pogosti

zamegljen vid, diplopija

Občasni

izguba perifernega vida, motnje vida, otekanje oči, defekti vidnega polja,

 

zmanjšanje ostrine vida, bolečine v očeh, astenopija, fotopsija, suhe oči,

 

močnejše solzenje, draženje oči

Redki

izguba vida, keratitis, oscilopsija, spremenjeno vidno zaznavanje globine,

 

midriaza, strabizem, občutek svetlosti pri gledanju

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

 

 

Pogosti

vrtoglavica

Občasni

hiperakuza

Srčne bolezni

 

Občasni

tahikardija, atrioventrikularni blok prve stopnje, sinusna bradikardija,

 

kongestivno srčno popuščanje

Redki

podaljšanje intervala QT, sinusna tahikardija, sinusna aritmija

Žilne bolezni

 

Občasni

hipotenzija, hipertenzija, vročinski oblivi, pordevanje, hladne okončine

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Občasni

dispneja, epistaksa, kašelj, zamašenost nosu, rinitis, smrčanje, suhost nosu

Redki

pljučni edem, tiščanje v žrelu

Bolezni prebavil

 

Pogosti

bruhanje, navzea, zaprtje, diareja, flatulenca, napetost trebušne stene, suha usta

Občasni

gastroezofagealna refluksna bolezen, čezmerno izločanje sline, hipestezija v

 

ustih

Redki

ascites, pankreatitis, oteklost jezika, disfagija

Bolezni kože in podkožja

Občasni

papulozni izpuščaj, urtikarija, hiperhidroza, pruritus

Redki

Stevens-Johnsonov sindrom, hladen znoj

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

Pogosti

krči mišic, artralgija, bolečine v hrbtu, bolečine v udih, spazem v vratu

Občasni

otekanje sklepov, mialgija, trzanje mišic, bolečine v vratu, togost mišic

Redki

rabdomioliza

Bolezni sečil

Občasni

urinska inkontinenca, dizurija

Redki

odpoved ledvic, oligurija, retencija urina

Bolezni reproduktivnega sistema in dojk

Pogosti

motnje erekcije

Občasni

spolna disfunkcija, zapoznela ejakulacija, dismenoreja, bolečine v dojkah

Redki

amenoreja, izcedek iz dojk, povečanje dojk, ginekomastija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosti

periferni edemi, edemi, nenormalna hoja, padec, občutek pijanosti, nenormalno

 

počutje, utrujenost

Občasni

generaliziran edem, edem obraza, tiščanje v prsih, bolečina, pireksija, žeja,

 

mrzlica, astenija

Preiskave

 

Pogosti

zvečanje telesne mase

Občasni

zvišanje keratin fosfokinaze v krvi, zvišanje alanine aminotransferase, zvišanje

 

aspartate aminotrasferaze, zvišanje glukoze v krvi, zmanjšanje števila

 

trombocitov, zvišanje kreatinina v krvi, zmanjšanje telesne mase

Redki

zmanjšanje števila levkocitov

Po prekinitvi kratkotrajnega in dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom so pri nekaterih bolnikih opazili odtegnitvene simptome. Opisani so naslednji odzivi: nespečnost, glavobol, navzea, anksioznost, diareja, gripozni sindrom, krči, živčnost, depresija, bolečine, hiperhidroza in omotica; le- ti kažejo na fizično odvisnost. Bolnik mora biti s tem seznanjen na začetku zdravljenja.

Kar zadeva prekinitev dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom, podatki kažejo, da sta incidenca in resnost odtegnitvenih simptomov lahko odvisni od odmerka.

Pediatrična populacija

Varnostni profil pregabalina, opažen v dveh študijah pri otrocih (študija farmakokinetike in prenašanja zdravila, N = 65; enoletna odprta nadaljevalna študija varnosti, N = 54), je bil podoben tistemu v študijah pri odraslih (glejte poglavja 4.2, 5.1 in 5.2).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Simptomi

V obdobju trženja so bili najpogosteje opisani neželeni učinki ob prevelikem odmerjanju pregabalina somnolenca, zmedenost, agitacija in nemirnost. Poročali so tudi o epileptičnih napadih.

Redko so poročali o primerih kome.

Zdravljenje

Zdravljenje prevelikega odmerjanja pregabalina mora obsegati splošne podporne ukrepe in lahko vključuje hemodializo, če je potrebno (glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antiepileptiki, drugi antiepileptiki, oznaka ATC: N03AX16.

Zdravilna učinkovina pregabalin je analog gama-aminomaslene kisline (S)-3-(aminometil)-5- metilheksanojska kislina].

Mehanizem delovanja

Pregabalin se veže na pomožno podenoto (beljakovino (α2- δ) napetostno odvisnih kalcijevih kanalčkov v osrednjem živčevju.

Klinična učinkovitost in varnost

Nevropatska bolečina

Učinkovitost je bila dokazana v preskušanjih diabetične nevropatije, postherpetične nevralgije in poškodbe hrbtenjače. Učinkovitosti niso raziskovali v drugih modelih nevropatske bolečine. Pregabalin so preučevali v 10 kontroliranih kliničnih preskušanjih v trajanju 13 tednov z odmerjanjem 2-krat na dan in do 8 tednov z odmerjanjem 3-krat na dan. Varnost in učinkovitost pri odmerjanju 2- krat na dan je bila podobna tisti pri odmerjanju 3-krat na dan.

V kliničnih preskušanjih v trajanju 12 tednov so tako pri periferni kot centralni nevropatski bolečini že v prvem tednu opazili zmanjšanje bolečine, ki se je ohranilo ves čas zdravljenja.

V kontroliranem kliničnem preskušanju periferne nevropatske bolečine je 35% bolnikov, ki so prejemali pregabalin, in 18% bolnikov, ki so prejemali placebo, izkusilo 50%-no izboljšanje v točkovanju bolečine. Od bolnikov, ki niso izkusili somnolence, jih je o izboljšanju poročalo 33%, ki so prejemali pregabalin, in 18%, ki so prejemali placebo. Od bolnikov, ki so izkusili somnolenco, jih je poročalo o izboljšanju 48%, ki so prejemali pregabalin, in 16%, ki so prejemali placebo.

V kontroliranem kliničnem preskušanju centralne nevropatske bolečine je 22% bolnikov, ki so prejemali pregabalin, in 7% bolnikov, ki so prejemali placebo, izkusilo 50%-no izboljšanje v točkovanju bolečine.

Epilepsija

Dodatno zdravljenje

Pregabalin so preučevali v 3 kontroliranih kliničnih preskušanjih v trajanju 12 tednov z odmerjanjem

2-krat in 3-krat na dan. Varnost in učinkovitost pri odmerjanju 2-krat na dan je bila podobna tisti pri odmerjanju 3-krat na dan.

Že do konca prvega tedna so opazili zmanjšanje pogostnosti napadov.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pregabalina kot dodatnega zdravljenja epilepsije pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 12 let, in pri mladostnikih nista dokazani. Neželeni učinki, opaženi v študiji farmakokinetike in prenašanja, v kateri so sodelovali bolniki, stari od 3 mesecev do 16 let (N = 65), so bili podobni tistim pri odraslih. Rezultati enoletne odprte študije varnosti pri 54 pediatričnih bolnikih z epilepsijo, starih od 3 mesecev do 16 let, kažejo, da so opazili neželene učinke – pireksijo in okužbe zgornjih dihal – pogosteje kot v študijah pri odraslih (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2).

Monoterapija (na novo diagnosticirani bolniki)

Pregabalin so preučevali v 1 kontroliranem kliničnem preskušanju v trajanju 56 tednov z odmerjanjem 2-krat na dan. Kar zadeva 6-mesečno zaustavitev pojavljanja epileptičnih napadov pregabalin ni bil enako učinkovit kot lamotrigin. Pregabalin in lamotrigin sta si bila podobna glede varnosti in bolniki so ju enako dobro prenašali.

Generalizirana anksiozna motnja

Pregabalin so raziskovali v 6 kontroliranih preskušanjih, ki so trajala od 4 do 6 tednov, v študiji starejših bolnikov, ki je trajala 8 tednov, ter v dolgoročni študiji preprečevanja recidiva s 6-mesečno dvojno slepo fazo preprečevanja recidiva.

V skladu z ocenitveno lestvico Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) so se pri bolnikih v prvem tednu zdravljenja zmanjšali simptomi GAD.

V nadzorovanih kliničnih preskušanjih (ki so trajala od 4 do 8 tednov) se je od začetka do končnega cilja preskušanja skupna ocena HAM-A izboljšala za najmanj 50 % pri 52 % bolnikov, ki so prejemali pregabalin, in pri 38 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

V kontroliranih preskušanjih je zamegljen vid navajal večji delež bolnikov, ki so dobivali pregabalin, kot bolnikov, ki so dobivali placebo; med nadaljnjo uporabo je zamegljen vid v večini primerov izginil. Oftalmološke preiskave (vključno z določanjem ostrine vida, formalnim določanjem vidnega polja in pregledom očesnega ozadja pri razširjeni zenici) so V nadzorovanih kliničnih preskušanjih opravili pri več kot 3.600 bolnikih. Med temi bolniki so zmanjšanje ostrine vida ugotovili pri 6,5 % bolnikov, ki so dobivali pregabalin, in pri 4,8 % tistih, ki so dobivali placebo. Spremembe vidnega polja so odkrili pri 12,4 % bolnikov, ki so dobivali pregabalin, in pri 11,7 % bolnikov, ki so dobivali placebo. Fundoskopske spremembe so ugotovili pri 1,7 % bolnikov, ki so dobivali pregabalin, in pri 2,1 % bolnikov, ki so dobivali placebo.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetika pregabalina v stanju dinamičnega ravnovesja je podobna pri zdravih prostovoljcih, bolnikih z epilepsijo, ki dobivajo antiepileptična zdravila, in bolnikih s kroničnimi bolečinami .

Absorpcija

Na tešče uporabljeni pregabalin se hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo v plazmi v 1 uri, tako po uporabi posamičnega odmerka kot po uporabi več odmerkov. Ocenjena biološka uporabnost pregabalina po peroralni uporabi je ≥ 90 % in ni odvisna od odmerka. Po večkratni uporabi je stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v 24 do 48 urah. Hitrost absorpcije pregabalina se zmanjša, če je uporabljen s hrano; Cmax se zmanjša za približno 25–30 % in tmax se podaljša na približno 2,5 ure. Vendar jemanje pregabalina s hrano nima klinično pomembnega vpliva na delež absorpcije pregabalina.

Porazdelitev

V predkliničnih raziskavah je bilo dokazano, da pregabalin pri miših, podganah in opicah prehaja skozi krvnomožgansko pregrado. Dokazano je, da pregabalin pri podganah prehaja skozi placento in je prisoten v mleku doječih podgan. Pri človeku je navidezni volumen porazdelitve pregabalina po peroralni uporabi približno 0,56 l/kg. Pregabalin ni vezan na beljakovine v plazmi.

Biotransformacija

Pregabalin se pri človeku le zanemarljivo presnavlja. Po odmerku radioaktivno označenega pregabalina je šlo približno 98 % v urinu izločene radioaktivnosti na račun nespremenjenega pregabalina. Na računa N-metiliranega derivata pregabalina, ki je glavni presnovek pregabalina v urinu, je šlo 0,9 % odmerka. V predkliničnih raziskavah ni bilo znakov racemizacije S-enantiomera pregabalina v R-enantiomer.

Izločanje

Pregabalin se iz sistemskega obtoka odstrani predvsem z izločanjem nespremenjenega zdravila skozi ledvice. Povprečni razpolovni čas izločanja pregabalina je 6,3 ure. Plazemski in ledvični očistek pregabalina sta neposredno sorazmerna očistku kreatinina (glejte poglavje 5.2, Okvara ledvic).

Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic in bolnikih na hemodializi je treba odmerek prilagoditi (glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika pregabalina je v območju priporočenih dnevnih odmerkov linearna. Razlike v farmakokinetiki pregabalina od posameznika do posameznika so majhne (< 20 %). Farmakokinetiko po več odmerkih je mogoče napovedati iz podatkov za posamičen odmerek. Zato plazemskih koncentracij pregabalina ni potrebno rutinsko nadzorovati.

Spol

Klinična preskušanja kažejo, da spol nima klinično pomembnega vpliva na koncentracijo pregabalina v plazmi.

Okvara ledvic

Očistek pregabalina je neposredno sorazmeren očistku kreatinina. Poleg tega hemodializa učinkovito odstrani pregabalin iz plazme (po 4-urni hemodializi se koncentracija pregabalina v plazmi zmanjša za približno 50 %). Ker je izločanje skozi ledvice glavna eliminacijska pot, je treba pri bolnikih z okvaro ledvic odmerek zmanjšati, po hemodializi pa ustrezen odmerek dodati (glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

Okvara jeter

Specifičnih farmakokinetičnih raziskav pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter ni bilo. Pregabalin se ne presnovi v pomembni meri in se v urinu izloči pretežno kot nespremenjeno zdravilo, zato ni pričakovati, da bi okvarjeno delovanje jeter pomembno vplivalo na koncentracijo pregabalina v plazmi.

Pediatrična populacija

Farmakokinetiko pregabalina so ocenili v študiji farmakokinetike in prenašanja pri pediatričnih bolnikih z epilepsijo (starostne skupine: od 1 do 23 mesecev, od 2 do 6 let, od 7 do 11 let in od 12 do 16 let) z odmerki 2,5; 5, 10 in 15 mg/kg/dan.

Po peroralni uporabi pregabalina pri pediatričnih bolnikih na tešče je bil čas do najvišje plazemske koncentracije od 0,5 ure do 2 uri po odmerku in je bil na splošno podoben v celotni starostni skupini.

Parametra Cmax in AUC za pregabalin sta se v vseh starostnih skupinah večala linearno z večanjem odmerka. Vrednost AUC je bila pri pediatričnih bolnikih, lažjih od 30 kg, za 30 % nižja zaradi povečanega očistka, prilagojenega telesni masi, ki je bil pri teh bolnikih 43 % v primerjavi z bolniki s telesno maso 30 kg ali več.

Končni razpolovni čas pregabalina je bil v povprečju približno 3 do 4 ure pri pediatričnih bolnikih, starih do 6 let, ter od 4 do 6 ur pri 7-letnikih in starejših.

Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da je bil kreatininski očistek pomembna sospremenljivka peroralnega očistka pregabalina, medtem ko je bila telesna masa pomembna sospremenljivka navideznega peroralnega volumna porazdelitve pregabalina. Ti razmerji sta bili podobni pri pediatričnihin odraslih bolnikih.

Farmakokinetike pregabalina niso preučevali pri bolnikih, mlajših od 3 mesecev (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.1).

Starejši

Očistek pregabalina se s starostjo praviloma zmanjšuje. Zmanjšanje peroralnega očistka pregabalina je skladno z zmanjšanjem očistka kreatinina, ki je povezan z naraščajočo starostjo. Pri bolnikih, ki imajo starostno oslabelo delovanje ledvic, utegne biti potrebno zmanjšanje odmerka pregabalina (glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

Doječe matere

Farmakokinetiko 150 mg pregabalina, z odmerjanjem na 12 ur (300 mg dnevno), so preučevali pri 10 doječih materah, pri katerih je od poroda minilo najmanj 12 tednov. Dojenje ni imelo vpliva na farmakokinetiko pregabalina, oziroma je bil vpliv dojenja zanemarljiv. Povprečna koncentracija v

materino mleko izločenega pregabalina je v stanju dinamičnega ravnovesja znašala približno 76 % materine plazemske koncentracije. Ocenjeni odmerek, ki ga je dojenček prejel z materinim mlekom (ob upoštevanju predvidene povprečne količine zaužitega mleka 150 ml/kg/dan), je pri materah, ki so dnevno zaužile 300 mg pregabalina, znašal 0,31 mg/dan, pri materah, ki so dnevno zaužile maksimalen odmerek pregabalina 600 mg, pa 0,62 mg/kg/dan. Na osnovi ocene mg/kg znašajo ocenjene vrednosti odmerka približno 7% celotnega materinega prejetega odmerka.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

V običajnih raziskavah farmakološke varnosti pri živalih so le-te pregabalin v klinično pomembnih odmerkih dobro prenašale. V raziskavah toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih pri podganah in opicah so opažali učinke na osrednjem živčevju, vključno s hipoaktivnostjo, hiperaktivnostjo in ataksijo. Opazili so povečano pojavnost atrofije retine pri starejših albino podganah, pri dolgotrajnih izpostavljenostih pregabalinu, ki so bile ≥ 5-krat večje od največje priporočene izpostavljenosti pri človeku.

Pregabalin ni bil teratogen pri miših, podganah ali kuncih. Fetotoksični učinki so se pri podganah in kuncih pojavili šele pri izpostavljenosti, ki je bila v zadostni meri večja od izpostavljenosti pri človeku. V raziskavah prednatalne/ponatalne toksičnosti je pregabalin povzročil razvojno toksičnost za potomstvo podgan pri izpostavljenostih, ki so bile > 2-krat večje od največje priporočene izpostavljenosti pri človeku.

Neželene učinke na plodnost pri podganjih samcih in samicah so opazili le pri izpostavljenosti, ki je bila v zadostni meri večja od terapevtske izpostavljenosti. Neželeni učinki na moške spolne organe in na lastnosti sperme so bili reverzibilni in so se pojavili samo pri izpostavljenosti, ki je bila v zadostni meri večja od terapevtske izpostavljenosti ali pa so bili povezani s spontanim degenerativnim procesom v spolnih organih pri podganjih samcih. Zato se vplivi smatrajo kot malo ali klinično nepomembni.

Na podlagi izsledkov skupine preizkusov in vitro in in vivo pregabalin ni genotoksičen.

Dvoletna študija kancerogenosti s pregabalinom je bila narejena na miših in podganah. Pri podganah, pri do 24-kratni izpostavljenosti za človeka pri največjem priporočenem kliničnem odmerku 600 mg/dan, niso opazili nobenega tumorja. Pri miših niso opazili povečane pojavnosti tumorjev pri izpostavljenosti, podobni tisti pri človeku, toda pri večji izpostavljenosti so opazili povečano pojavnost hemangiosarkoma. Negenotoksični mehanizem formacije tumorjev, inducirane s pregabalinom, pri miših vključuje spremembe trombocitov in s tem povezano proliferacijo endotelijskih celic. Kot kažejo podatki kratkotrajnih in omejeni podatki dolgotrajnih študij, te spremembe trombocitov niso prisotne pri podganah niti pri ljudeh. Ni podatkov, ki bi kazali na povezano tveganje za človeka.

Pri mladih podganah se tipi toksičnosti ne razlikujejo kvalitativno od tistih, opaženih pri odraslih podganah. Vendar pa so mlade podgane bolj občutljive. Pri izpostavljenosti terapevtskim odmerkom so bili opaženi klinični znaki prekomernega delovanja osrednjega živčnega sistema in bruksizma ter nekatere spremembe v rasti (prehodna supresija povečanja telesne mase). Pri 5-kratni terapevtski izpostavljenosti za človeka so opazili učinke na ciklus estrusa. Pri mladih podganah so 1 do 2 tedna po izpostavljenosti, ki je bila več kot dvakrat tolikšna kot terapevtska izpostavljenost pri človeku, opazili zmanjšano odzivnost na slušni dražljaj. 9 tednov po izpostavitvi tega učinka ni bilo več možno opaziti.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule: hidroksipropilceluloza koruzni škrob

smukec

Ovojnica kapsule:

rumeni železov oksid (E172) titanov dioksid (E171) eritrozin (E127)

želatina

natrijev lavrilsulfat

Črnilo:

šelak

črni železov oksid (E172) makrogol

amonijak, koncentrirana raztopina kalijev hidroksid

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leti

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

PVC/PVDC/aluminijev pretisni omot s po 14, 56 in 100 trdimi kapsulami.

PVC/PVDC/aluminijev perforirani pretisni omot s posameznimi odmerki s po 56 x 1, 84 x 1 in 100 x 1 trdo kapsulo.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Generics UK] Limited,

Station Close

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

EU/1/15/997/040

EU/1/15/997/041

EU/1/15/997/042

EU/1/15/997/043

EU/1/15/997/044

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum pridobitve dovoljenja: 25. junij 2015

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA

Pregabalin Mylan 300 mg trde kapsule

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena trda kapsula vsebuje 300 mg pregabalina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula

Trda želatinasta kapsula, velikosti št. 0, z neprozornim belim telesom kapsule in neprozornim pokrovčkom capsule svetlo breskove barve. Kapsula je napolnjena z belim do belkastim prahom.

Kapsula ima na telesu in pokrovčku kapsule s črnilom vzdolžno odtisnjeno oznako MYLAN preko

PB300.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Nevropatska bolečina

Zdravilo Pregabalin Mylan je indicirano za zdravljenje periferne in centralne nevropatske bolečine pri odraslih.

Epilepsija

Zdravilo Pregabalin Mylan je indicirano kot dodatno zdravljenje pri odraslih s parcialnimi napadi, s sekundarno generalizacijo ali brez nje.

Generalizirana anksiozna motnja

Zdravilo Pregabalin Mylan je indicirano za zdravljenje generalizirane anksiozne motnje (GAD – Generalised Anxiety Disorder) pri odraslih.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Razpon odmerjanja je od 150 do 600 mg na dan, v dveh ali treh deljenih odmerkih.

Nevropatska bolečina

Zdravljenje s pregabalinom se lahko začne s 150 mg na dan v dveh ali treh ločenih odmerkih. Glede na bolnikov odziv in prenašanje je mogoče čez 3 do 7 dni odmerek zvečati na 300 mg na dan in – če je potrebno – čez nadaljnjih 7 dni na največji odmerek 600 mg na dan.

Epilepsija

Zdravljenje s pregabalinom se lahko začne s 150 mg na dan v dveh ali treh ločenih odmerkih. Glede na bolnikov odziv in prenašanje je mogoče odmerek čez 1 teden zvečati na 300 mg na dan. Po dodatnem tednu je mogoče doseči največji odmerek 600 mg na dan.

Generalizirana anksiozna motnja

Razpon odmerjanja je od 150 do 600 mg na dan v dveh ali treh deljenih odmerkih. Potrebo po zdravljenju je treba redno ponovno ocenjevati.

Zdravljenje s pregabalinom se lahko začne z odmerkom 150 mg na dan. Glede na bolnikov odziv in prenašanje se lahko odmerek po enem tednu poveča na 300 mg na dan. Še en teden zatem se lahko odmerek poveča na 450 mg na dan. Največji dovoljeni odmerek, ki se lahko doseže en teden pozneje, je 600 mg na dan.

Ukinitev pregabalina

Če je treba uporabo pregabalina prekiniti, ga je skladno s trenutno klinično prakso, ne glede na indikacijo, priporočljivo zmanjševati postopoma vsaj 1 teden (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Posebne populacije

Okvara ledvic

Pregabalin se iz sistemskega obtoka odstrani predvsem z izločanjem nespremenjenega zdravila skozi ledvice. Očistek pregabalina je neposredno sorazmeren očistku kreatinina (glejte poglavje 5.2), zato je treba pri bolnikih z okrnjenim delovanjem ledvic odmerek individualno prilagoditi glede na očistek kreatinina (OČkr), kot prikazuje preglednica 1, po naslednji formuli:

Hemodializa učinkovito odstrani pregabalin iz plazme (50 % zdravila v 4 urah). Pri bolnikih na hemodializi je treba dnevni odmerek pregabalina prilagoditi delovanju ledvic. Poleg dnevnega odmerka morajo bolniki takoj po vsaki 4-urni hemodializi dobiti dodaten odmerek (glejte preglednico 1).

Preglednica 1. Prilagoditev odmerka pregabalina glede na delovanje ledvic

očistek kreatinina

ni dnevni odmerek pregabalina*

odmerna shema

(OČkr) (ml/min)

 

 

 

 

začetni odmerek

največji odmerek

 

 

(mg/dan)

(mg/dan)

 

 

 

 

 

≥ 60

2- ali 3-krat/dan

≥ 30 - < 60

2- ali 3-krat/dan

≥ 15 - < 30

25-50

1-krat/dan ali

 

 

 

2-krat/dan

< 15

1-krat/dan

dodaten odmerek po hemodializi (mg)

 

 

 

posamičen odmerek+

 

 

 

 

3-krat/dan = tri deljene odmerke

2-krat/dan = dva deljena odmerka

* Celotni dnevni odmerek (mg/dan) je treba razdeliti, kot navaja odmerna shema, da dobimo mg/odmerek.

+ Dodaten odmerek je posamičen dopolnilni odmerek.

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Pregabalin Mylan pri otrocih, starih do 12 let, in pri mladostnikih (12- 17 let) nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar ni mogoče dati priporočil o odmerjanju.

Starejši

Pri starejših bolnikih je potrebno odmerek zmanjšati, če imajo okrnjeno delovanje ledvic (glejte bolniki z okvaro ledvic).

Način uporabe

Zdravilo Pregabalin Mylan se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Zdravilo Pregabalin Mylan je samo za peroralno uporabo.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolniki z diabetesom

Skladno s trenutno klinično prakso moramo bolnikom z diabetesom, ki pri zdravljenju s pregabalinom pridobijo na telesni masi, prilagoditi hipoglikemična zdravila.

Preobčutljivostne reakcije

V obdobju trženja so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z angioedemom. Če se pojavijo simptomi angioedema, npr. otekanje obraza, okrog ust ali v zgornjih dihalih, je treba uporabo pregabalina nemudoma prekiniti.

Omotica, somnolenca, izguba zavesti, zmedenost in poslabšanje mentalnih sposobnosti

Zdravljenje s pregabalinom je bilo povezano z omotico in somnolenco, ki lahko v starejši populaciji zveča pogostnost nezgodnih poškodb (padcev). V obdobju trženja so poročali tudi o izgubi zavesti, zmedenosti in poslabšanju mentalnih sposobnosti. Zato je bolnikom potrebno svetovati, naj bodo previdni, dokler ni znano, kako zdravilo učinkuje na njih.

Z vidom povezani učinki

V kontroliranih preskušanjih je zamegljen vid navajal večji delež bolnikov, ki so dobivali pregabalin, kot bolnikov, ki so dobivali placebo; med nadaljnjo uporabo je zamegljen vid v večini primerov izginil. V kliničnih študijah, ki so vključevale oftalmološke preglede, je bila incidenca zmanjšane ostrine vida in sprememb vidnega polja večja med bolniki, ki so dobivali pregabalin, kot med tistimi, ki so dobivali placebo, incidenca fundoskopskih sprememb pa je bila večja pri bolnikih, ki so dobivali placebo (glejte poglavje 5.1).

V obdobju trženja so poročali tudi o neželenih učinkih na vid; vključno z izgubo vida, zamegljenostjo vida ali drugimi spremembami ostrine vida, med katerimi so bile mnoge prehodnega značaja. Prenehanje uporabe pregabalina lahko povzroči izboljšanje ali izginotje teh simptomov.

Odpoved ledvic

Poročali so o primerih odpovedi ledvic; ob prekinitvi zdravljenja je bil ta neželeni učinek v nekaterih primerih reverzibilen.

Ukinitev sočasno uporabljenih antiepileptičnih zdravil

Ni zadostnih podatkov za ukinitev sočasno uporabljenih antiepileptičnih zdravil in prehod na monoterapijo s pregabalinom, ko je pri dodatnem zdravljenju s pregabalinom dosežen nadzor nad napadi.

Odtegnitveni simptomi

Po prekinitvi kratkotrajnega in dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom so pri nekaterih bolnikih opazili odtegnitvene simptome. Opisani so naslednji pojavi: nespečnost, glavobol, navzea, anksioznost, diareja, gripozni sindrom, živčnost, depresija, bolečine, krči, hiperhidroza in omotica; le- ti kažejo na fizično odvisnost. Bolnik mora biti s tem seznanjen na začetku zdravljenja.

Med uporabo pregabalina ali kmalu po prekinitvi jemanja se lahko pojavijo krči, vključno z

epileptičnim statusom in generaliziranimi krči.

Kar zadeva prekinitev dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom, podatki kažejo, da sta incidenca in resnost odtegnitvenih simptomov lahko odvisni od odmerka.

Kongestivno srčno popuščanje

V obdobju trženja so poročali o primerih kongestivnega srčnega popuščanja pri nekaterih bolnikih, ki so dobivali pregabalin. Takšne reakcije se večinoma pojavijo pri starejših bolnikih s srčnožilnimi boleznimi, ki dobivajo pregabalin za nevropatsko indikacijo. Pregabalin je treba pri takšnih bolnikih uporabljati previdno. Prenehanje njegove uporabe lahko reakcijo odpravi.

Zdravljenje centralne nevropatske bolečine kot posledice poškodbe hrbtenjače

Pri zdravljenju centralne nevropatske bolečine kot posledice poškodbe hrbtenjače je bila zvečana incidenca neželenih učinkov na splošno, neželenih učinkov, povezanih z osrednjim živčnim sistemom, in še posebno somnolence. To je mogoče pripisati učinku kombinacije zdravil, ki se jemljejo sočasno (npr. sredstva proti spastičnosti) in so pri tem zdravljenju potrebna. To je treba upoštevati pri predpisovanju pregabalina za to indikacijo.

Samomorilno razmišljanje in vedenje

Pri bolnikih, ki so se zaradi različnih indikacij zdravili z antiepileptiki, so poročali o samomorilnem razmišljanju in vedenju. Majhno povečanje tveganja za pojav samomorilnega razmišljanja in vedenja je pokazala tudi metaanaliza randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih študij antiepileptikov. Mehanizem tega tveganja še ni znan in razpoložljivi podatki ne izključujejo možnosti povečanega tveganja pri uporabi pregabalina.

Zato je treba bolnike med zdravljenjem nadzirati glede znakov samomorilnega razmišljanja in vedenja ter razmisliti o ustreznem zdravljenju. Bolnikom (in skrbnikom bolnikov) je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo znaki samomorilnega razmišljanja in vedenja.

Zmanjšano delovanje spodnjega gastrointestinalnega trakta

V obdobju trženja so ob sočasni uporabi pregabalina z zdravili, ki povzročajo zaprtost, kot npr. opioidni analgetiki, poročali o učinkih, povezanih z zmanjšanjem delovanja spodnjega gastrointestinalnega trakta (npr. črevesna zapora, paralitični ileus, zaprtje). Ob sočasni uporabi pregabalina in opioidov je potrebno razmisliti o ukrepih za preprečevanje zaprtja (predvsem pri

ženskah in starejših bolnikih).

Nepravilna uporaba, potencial za zlorabo ali odvisnost

Poročali so o primerih nepravilne uporabe, zlorabe in odvisnosti. Pri bolnikih z anamnezo zlorabe prepovedanih snovi je potrebna previdnost in jih je potrebno nadzirati glede možnih simptomov nepravilne uporabe, zlorabe ali odvisnosti od pregabalina (poročali so o razvoju tolerance, povečevanju odmerka in povpraševanju po zdravilu).

Encefalopatija

Poročali so o primerih encefalopatije, predvsem pri bolnikih z osnovnimi stanji, ki lahko izzovejo encefalopatijo.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Ker se pregabalin pretežno izloča nespremenjen v urinu in se pri človeku zanemarljivo presnavlja (< 2 % odmerka se pojavi v urinu v obliki presnovkov), ne zavira presnove zdravil in vitro in ni vezan na beljakovine v plazmi. Zato ni verjetno, da bi povzročal farmakokinetične interakcije ali da bi bil takšnim interakcijam podvržen.

Raziskave in vivo in analiza populacijske farmakokinetike

Skladno s tem v raziskavah in vivo niso ugotovili klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij med pregabalinom in fenitoinom, karbamazepinom, valprojsko kislino, lamotriginom, gabapentinom, lorazepamom, oksikodonom ali etanolom. Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da peroralni antidiabetiki, diuretiki, insulin, fenobarbital, tiagabin in topiramat nimajo klinično

pomembnih učinkov na očistek pregabalina.

Peroralni kontraceptivi, noretisteron in/ali etinilestradiol

Sočasna uporaba pregabalina s peroralnima kontraceptivoma noretisteronom in/ali etinilestradiolom ne vpliva na farmakokinetiko nobene od teh učinkovin v stanju dinamičnega ravnovesja.

Zdravila, ki vplivajo na osrednji živčni sistem

Pregabalin lahko stopnjuje učinke etanola in lorazepama. V nadzorovanih kliničnih preskušanjih večkratni peroralni odmerki pregabalina, uporabljeni sočasno z oksikodonom, lorazepamom ali etanolom, niso klinično pomembno vplivali na dihanje. V obdobju trženja so poročali o primerih respiratorne insuficience in kome pri bolnikih, ki so jemali pregabalin in druga zdravila, ki zavirajo osrednji živčni sistem (CŽS). Kaže, da pregabalin aditivno prispeva k okvari kognitivnega in grobega motoričnega delovanja, ki jo povzroča oksikodon.

Interakcije pri starejših

Specifičnih raziskav farmakodinamičnih interakcij pri starejših prostovoljcih ni bilo. Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene le pri odraslih.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi / Kontracepcija pri moških in ženskah

Ker možno tveganje za ljudi ni znano, je pri ženskah v rodnem obdobju potrebna uporaba učinkovite kontracepcije.

Nosečnost

O uporabi pregabalina pri nosečnicah ni zadostnih podatkov.

Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Zdravila Pregabalin Mylan se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno (če koristi za mater jasno prevladajo nad možnim tveganjem za plod).

Dojenje

Pregabalin se izloča v materino mleko (glejte poglavje 5.2). Učinek pregabalina na novorojenčke/dojenčke ni znan. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prekinitvijo zdravljenja s pregabalinom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Ni kliničnih podatkov o vplivu pregabalina na plodnost pri ženskah.

V kliničnem preskušanju za oceno vpliva pregabalina na motiliteto sperme, so bili zdravi moški izpostavljeni pregabalinu v odmerku 600 mg/dan. Po 3 mesecih zdravljenja, ni bilo vpliva na motiliteto sperme.

Študija plodnosti pri podganjih samicah je pokazala neželene učinke na razmnoževanje. Študije plodnosti na podganjih samcih so pokazale neželene učinke na razmnoževanje in razvoj. Klinični pomen teh ugotovitev ni znan (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Pregabalin Mylan ima lahko blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Zdravilo Pregabalin Mylan lahko povzroči omotico in somnolenco in tako lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnikom je treba svetovati, naj ne vozijo, ne upravljajo z zapletenimi stroji in ne sodelujejo pri drugih potencialno nevarnih dejavnostih, dokler ni znano, kako to zdravilo vpliva na njihovo zmožnost za takšne dejavnosti.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Klinični program pregabalina je zajel prek 8.900 bolnikov, izpostavljenih temu zdravilu; 5.600 od teh je bilo vključenih v dvojno slepa, s palcebom nadzorovana preskušanja. Najpogosteje opisana neželena učinka sta bila omotica in somnolenca. Neželeni učinki so bili ponavadi blagi do zmerni. Delež prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bil v vseh nadzorovanih študijah 12 % med bolniki, ki so dobivali pregabalin, in 5 % med bolniki, ki so dobivali placebo. Omotica in somnolenca sta bila tista neželena učinka, ki sta najpogosteje povzročila prekinitev zdravljenja v skupinah prejemnikov pregabalina.

Preglednica neželenih učinkov

V spodnji preglednici 2 so po organskih sistemih in pogostnosti navedeni vsi neželeni učinki, ki so se pojavili pri več kot enem bolniku in z incidenco, večjo kot pri placebu (zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti)).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Našteti neželeni učinki so lahko povezani tudi z osnovno boleznijo in/ali sočasno uporabljenimi zdravili.

Pri zdravljenju centralne nevropatske bolečine kot posledice poškodbe hrbtenjače je bila povečana incidenca neželenih učinkov na splošno, neželenih učinkov, povezanih z osrednjim živčnim sistemom, in še posebno somnolence (glejte poglavje 4.4).

Dodatni neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja, so v spodnji preglednici navedeni v ležeči pisavi.

Preglednica 2. Neželeni učinki pregabalina

Organski sistem

Neželeni učinki

Infekcije in okužbe

 

Pogosti

nazofaringitis

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Občasni

nevtropenija

Bolezni imunskega sistema

Občasni

preobčutljivost

Redki

angioedem, alergična reakcija

Presnovne in prehranske motnje

Pogosti

zvečanje apetita

Občasni

anoreksija, hipoglikemija

Psihiatrične motnje

 

Pogosti

evforično razpoloženje, zmedenost, razdražljivost, dezorientiranost,

 

nespečnost, zmanjšanje libida

Občasni

halucinacije, napadi panike, nemir, agitiranost, depresija, potrtost, vzneseno

 

razpoloženje, agresija, nihanje razpoloženja, depersonalizacija, težave pri

 

iskanju besed, nenormalne sanje, zvečanje libida, anorgazmija, apatija

Redki

dezinhibicija

 

 

Bolezni živčevja

Zelo pogosti

omotica, somnolenca, glavobol

Pogosti

ataksija, poslabšana koordinacija, tremor, disartrija, amnezija, okvara spomina,

 

motnje pozornosti, parestezije, hipestezija, sedacija, motnje ravnotežja,

 

letargija

Občasni

sinkopa, stupor, mioklonus, izguba zavesti, psihomotorična hiperaktivnost,

 

diskinezija, posturalna omotica, intencijski tremor, nistagmus, kognitivne

 

motnje, poslabšanje mentalnih sposobnosti, motnje govora, hiporefleksija,

 

jiperestezija, pekoč občutek, agevzija, splošno slabo počutje

Redki

konvulzije, parozmija, hipokinezija, disgrafija

Očesne bolezni

 

Pogosti

zamegljen vid, diplopija

Občasni

izguba perifernega vida, motnje vida, otekanje oči, defekti vidnega polja,

 

zmanjšanje ostrine vida, bolečine v očeh, astenopija, fotopsija, suhe oči,

 

močnejše solzenje, draženje oči

Redki

izguba vida, keratitis, oscilopsija, spremenjeno vidno zaznavanje globine,

 

midriaza, strabizem, občutek svetlosti pri gledanju

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

 

 

Pogosti

vrtoglavica

Občasni

hiperakuza

Srčne bolezni

 

Občasni

tahikardija, atrioventrikularni blok prve stopnje, sinusna bradikardija,

 

kongestivno srčno popuščanje

Redki

podaljšanje intervala QT, sinusna tahikardija, sinusna aritmija

Žilne bolezni

 

Občasni

hipotenzija, hipertenzija, vročinski oblivi, pordevanje, hladne okončine

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Občasni

dispneja, epistaksa, kašelj, zamašenost nosu, rinitis, smrčanje, suhost nosu

Redki

pljučni edem, tiščanje v žrelu

Bolezni prebavil

 

Pogosti

bruhanje, navzea, zaprtje, diareja, flatulenca, napetost trebušne stene, suha usta

Občasni

gastroezofagealna refluksna bolezen, čezmerno izločanje sline, hipestezija v

 

ustih

Redki

ascites, pankreatitis, oteklost jezika, disfagija

Bolezni kože in podkožja

Občasni

papulozni izpuščaj, urtikarija, hiperhidroza, pruritus

Redki

Stevens-Johnsonov sindrom, hladen znoj

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

Pogosti

krči mišic, artralgija, bolečine v hrbtu, bolečine v udih, spazem v vratu

Občasni

otekanje sklepov, mialgija, trzanje mišic, bolečine v vratu, togost mišic

Redki

rabdomioliza

Bolezni sečil

Občasni

urinska inkontinenca, dizurija

Redki

odpoved ledvic, oligurija, retencija urina

Bolezni reproduktivnega sistema in dojk

Pogosti

motnje erekcije

Občasni

spolna disfunkcija, zapoznela ejakulacija, dismenoreja, bolečine v dojkah

Redki

amenoreja, izcedek iz dojk, povečanje dojk, ginekomastija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosti

periferni edemi, edemi, nenormalna hoja, padec, občutek pijanosti, nenormalno

 

počutje, utrujenost

Občasni

generaliziran edem, edem obraza, tiščanje v prsih, bolečina, pireksija, žeja,

 

mrzlica, astenija

Preiskave

 

Pogosti

zvečanje telesne mase

Občasni

zvišanje keratin fosfokinaze v krvi, zvišanje alanine aminotransferase, zvišanje

 

aspartate aminotrasferaze, zvišanje glukoze v krvi, zmanjšanje števila

 

trombocitov, zvišanje kreatinina v krvi, zmanjšanje telesne mase

Redki

zmanjšanje števila levkocitov

Po prekinitvi kratkotrajnega in dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom so pri nekaterih bolnikih opazili odtegnitvene simptome. Opisani so naslednji odzivi: nespečnost, glavobol, navzea, anksioznost, diareja, gripozni sindrom, krči, živčnost, depresija, bolečine, hiperhidroza in omotica; le- ti kažejo na fizično odvisnost. Bolnik mora biti s tem seznanjen na začetku zdravljenja.

Kar zadeva prekinitev dolgotrajnega zdravljenja s pregabalinom, podatki kažejo, da sta incidenca in resnost odtegnitvenih simptomov lahko odvisni od odmerka.

Pediatrična populacija

Varnostni profil pregabalina, opažen v dveh študijah pri otrocih (študija farmakokinetike in prenašanja zdravila, N = 65; enoletna odprta nadaljevalna študija varnosti, N = 54), je bil podoben tistemu v študijah pri odraslih (glejte poglavja 4.2, 5.1 in 5.2).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Simptomi

V obdobju trženja so bili najpogosteje opisani neželeni učinki ob prevelikem odmerjanju pregabalina somnolenca, zmedenost, agitacija in nemirnost. Poročali so tudi o epileptičnih napadih.

Redko so poročali o primerih kome.

Zdravljenje

Zdravljenje prevelikega odmerjanja pregabalina mora obsegati splošne podporne ukrepe in lahko vključuje hemodializo, če je potrebno (glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antiepileptiki, drugi antiepileptiki, oznaka ATC: N03AX16.

Zdravilna učinkovina pregabalin je analog gama-aminomaslene kisline (S)-3-(aminometil)-5- metilheksanojska kislina].

Mehanizem delovanja

Pregabalin se veže na pomožno podenoto (beljakovino α2- δ) napetostno odvisnih kalcijevih kanalčkov v osrednjem živčevju.

Klinična učinkovitost in varnost

Nevropatska bolečina

Učinkovitost je bila dokazana v preskušanjih diabetične nevropatije, postherpetične nevralgije in poškodbe hrbtenjače. Učinkovitosti niso raziskovali v drugih modelih nevropatske bolečine. Pregabalin so preučevali v 10 kontroliranih kliničnih preskušanjih v trajanju 13 tednov z odmerjanjem 2-krat na dan in do 8 tednov z odmerjanjem 3-krat na dan. Varnost in učinkovitost pri odmerjanju 2- krat na dan je bila podobna tisti pri odmerjanju 3-krat na dan.

V kliničnih preskušanjih v trajanju 12 tednov so tako pri periferni kot centralni nevropatski bolečini že v prvem tednu opazili zmanjšanje bolečine, ki se je ohranilo ves čas zdravljenja.

V kontroliranem kliničnem preskušanju periferne nevropatske bolečine je 35% bolnikov, ki so prejemali pregabalin, in 18% bolnikov, ki so prejemali placebo, izkusilo 50%-no izboljšanje v točkovanju bolečine. Od bolnikov, ki niso izkusili somnolence, jih je o izboljšanju poročalo 33%, ki so prejemali pregabalin, in 18%, ki so prejemali placebo. Od bolnikov, ki so izkusili somnolenco, jih je poročalo o izboljšanju 48%, ki so prejemali pregabalin, in 16%, ki so prejemali placebo.

V kontroliranem kliničnem preskušanju centralne nevropatske bolečine je 22% bolnikov, ki so prejemali pregabalin, in 7% bolnikov, ki so prejemali placebo, izkusilo 50%-no izboljšanje v točkovanju bolečine.

Epilepsija

Dodatno zdravljenje

Pregabalin so preučevali v 3 kontroliranih kliničnih preskušanjih v trajanju 12 tednov z odmerjanjem 2-krat in 3-krat na dan. Varnost in učinkovitost pri odmerjanju 2-krat na dan je bila podobna tisti pri odmerjanju 3-krat na dan.

Že do konca prvega tedna so opazili zmanjšanje pogostnosti napadov.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pregabalina kot dodatnega zdravljenja epilepsije pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 12 let, in pri mladostnikih nista dokazani. Neželeni učinki, opaženi v študiji farmakokinetike in prenašanja, v kateri so sodelovali bolniki, stari od 3 mesecev do 16 let (N = 65), so bili podobni tistim pri odraslih. Rezultati enoletne odprte študije varnosti pri 54 pediatričnih bolnikih z epilepsijo, starih od 3 mesecev do 16 let, kažejo, da so opazili neželene učinke – pireksijo in okužbe zgornjih dihal – pogosteje kot v študijah pri odraslih (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2).

Monoterapija (na novo diagnosticirani bolniki)

Pregabalin so preučevali v 1 kontroliranem kliničnem preskušanju v trajanju 56 tednov z odmerjanjem 2-krat na dan. Kar zadeva 6-mesečno zaustavitev pojavljanja epileptičnih napadov pregabalin ni bil enako učinkovit kot lamotrigin. Pregabalin in lamotrigin sta si bila podobna glede varnosti in bolniki so ju enako dobro prenašali.

Generalizirana anksiozna motnja

Pregabalin so raziskovali v 6 kontroliranih preskušanjih, ki so trajala od 4 do 6 tednov, v študiji starejših bolnikov, ki je trajala 8 tednov, ter v dolgoročni študiji preprečevanja recidiva s 6-mesečno dvojno slepo fazo preprečevanja recidiva.

V skladu z ocenitveno lestvico Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) so se pri bolnikih v prvem tednu zdravljenja zmanjšali simptomi GAD.

V nadzorovanih kliničnih preskušanjih (ki so trajala od 4 do 8 tednov) se je od začetka do končnega cilja preskušanja skupna ocena HAM-A izboljšala za najmanj 50 % pri 52 % bolnikov, ki so prejemali pregabalin, in pri 38 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

V kontroliranih preskušanjih je zamegljen vid navajal večji delež bolnikov, ki so dobivali pregabalin, kot bolnikov, ki so dobivali placebo; med nadaljnjo uporabo je zamegljen vid v večini primerov izginil. Oftalmološke preiskave (vključno z določanjem ostrine vida, formalnim določanjem vidnega polja in pregledom očesnega ozadja pri razširjeni zenici) so V nadzorovanih kliničnih preskušanjih opravili pri več kot 3.600 bolnikih. Med temi bolniki so zmanjšanje ostrine vida ugotovili pri 6,5 % bolnikov, ki so dobivali pregabalin, in pri 4,8 % tistih, ki so dobivali placebo. Spremembe vidnega polja so odkrili pri 12,4 % bolnikov, ki so dobivali pregabalin, in pri 11,7 % bolnikov, ki so dobivali placebo. Fundoskopske spremembe so ugotovili pri 1,7 % bolnikov, ki so dobivali pregabalin, in pri 2,1 % bolnikov, ki so dobivali placebo.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetika pregabalina v stanju dinamičnega ravnovesja je podobna pri zdravih prostovoljcih, bolnikih z epilepsijo, ki dobivajo antiepileptična zdravila, in bolnikih s kroničnimi bolečinami .

Absorpcija

Na tešče uporabljeni pregabalin se hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo v plazmi v 1 uri, tako po uporabi posamičnega odmerka kot po uporabi več odmerkov. Ocenjena biološka uporabnost pregabalina po peroralni uporabi je ≥ 90 % in ni odvisna od odmerka. Po večkratni uporabi je stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v 24 do 48 urah. Hitrost absorpcije pregabalina se zmanjša, če je uporabljen s hrano; Cmax se zmanjša za približno 25–30 % in tmax se podaljša na približno 2,5 ure. Vendar jemanje pregabalina s hrano nima klinično pomembnega vpliva na delež absorpcije pregabalina.

Porazdelitev

V predkliničnih raziskavah je bilo dokazano, da pregabalin pri miših, podganah in opicah prehaja skozi krvnomožgansko pregrado. Dokazano je, da pregabalin pri podganah prehaja skozi placento in je prisoten v mleku doječih podgan. Pri človeku je navidezni volumen porazdelitve pregabalina po peroralni uporabi približno 0,56 l/kg. Pregabalin ni vezan na beljakovine v plazmi.

Biotransformacija

Pregabalin se pri človeku le zanemarljivo presnavlja. Po odmerku radioaktivno označenega pregabalina je šlo približno 98 % v urinu izločene radioaktivnosti na račun nespremenjenega pregabalina. Na računa N-metiliranega derivata pregabalina, ki je glavni presnovek pregabalina v urinu, je šlo 0,9 % odmerka. V predkliničnih raziskavah ni bilo znakov racemizacije S-enantiomera pregabalina v R-enantiomer.

Izločanje

Pregabalin se iz sistemskega obtoka odstrani predvsem z izločanjem nespremenjenega zdravila skozi ledvice. Povprečni razpolovni čas izločanja pregabalina je 6,3 ure. Plazemski in ledvični očistek pregabalina sta neposredno sorazmerna očistku kreatinina (glejte poglavje 5.2, Okvara ledvic).

Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic in bolnikih na hemodializi je treba odmerek prilagoditi

(glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika pregabalina je v območju priporočenih dnevnih odmerkov linearna. Razlike v farmakokinetiki pregabalina od posameznika do posameznika so majhne (< 20 %). Farmakokinetiko po več odmerkih je mogoče napovedati iz podatkov za posamičen odmerek. Zato plazemskih koncentracij pregabalina ni potrebno rutinsko nadzorovati.

Spol

Klinična preskušanja kažejo, da spol nima klinično pomembnega vpliva na koncentracijo pregabalina v plazmi.

Okvara ledvic

Očistek pregabalina je neposredno sorazmeren očistku kreatinina. Poleg tega hemodializa učinkovito odstrani pregabalin iz plazme (po 4-urni hemodializi se koncentracija pregabalina v plazmi zmanjša za približno 50 %). Ker je izločanje skozi ledvice glavna eliminacijska pot, je treba pri bolnikih z okvaro ledvic odmerek zmanjšati, po hemodializi pa ustrezen odmerek dodati (glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

Okvara jeter

Specifičnih farmakokinetičnih raziskav pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter ni bilo. Pregabalin se ne presnovi v pomembni meri in se v urinu izloči pretežno kot nespremenjeno zdravilo, zato ni pričakovati, da bi okvarjeno delovanje jeter pomembno vplivalo na koncentracijo pregabalina v plazmi.

Pediatrična populacija

Farmakokinetiko pregabalina so ocenili v študiji farmakokinetike in prenašanja pri pediatričnih bolnikih z epilepsijo (starostne skupine: od 1 do 23 mesecev, od 2 do 6 let, od 7 do 11 let in od 12 do 16 let) z odmerki 2,5; 5, 10 in 15 mg/kg/dan.

Po peroralni uporabi pregabalina pri pediatričnih bolnikih na tešče je bil čas do najvišje plazemske koncentracije od 0,5 ure do 2 uri po odmerku in je bil na splošno podoben v celotni starostni skupini.

Parametra Cmax in AUC za pregabalin sta se v vseh starostnih skupinah večala linearno z večanjem odmerka. Vrednost AUC je bila pri pediatričnih bolnikih, lažjih od 30 kg, za 30 % nižja zaradi povečanega očistka, prilagojenega telesni masi, ki je bil pri teh bolnikih 43 % v primerjavi z bolniki s telesno maso 30 kg ali več.

Končni razpolovni čas pregabalina je bil v povprečju približno 3 do 4 ure pri pediatričnih bolnikih, starih do 6 let, ter od 4 do 6 ur pri 7-letnikih in starejših.

Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da je bil kreatininski očistek pomembna sospremenljivka peroralnega očistka pregabalina, medtem ko je bila telesna masa pomembna sospremenljivka navideznega peroralnega volumna porazdelitve pregabalina. Ti razmerji sta bili podobni pri pediatričnihin odraslih bolnikih.

Farmakokinetike pregabalina niso preučevali pri bolnikih, mlajših od 3 mesecev (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.1).

Starejši

Očistek pregabalina se s starostjo praviloma zmanjšuje. Zmanjšanje peroralnega očistka pregabalina je skladno z zmanjšanjem očistka kreatinina, ki je povezan z naraščajočo starostjo. Pri bolnikih, ki imajo starostno oslabelo delovanje ledvic, utegne biti potrebno zmanjšanje odmerka pregabalina (glejte poglavje 4.2, preglednico 1).

Doječe matere

Farmakokinetiko 150 mg pregabalina, z odmerjanjem na 12 ur (300 mg dnevno), so preučevali pri 10 doječih materah, pri katerih je od poroda minilo najmanj 12 tednov. Dojenje ni imelo vpliva na farmakokinetiko pregabalina, oziroma je bil vpliv dojenja zanemarljiv. Povprečna koncentracija v

materino mleko izločenega pregabalina je v stanju dinamičnega ravnovesja znašala približno 76 % materine plazemske koncentracije. Ocenjeni odmerek, ki ga je dojenček prejel z materinim mlekom (ob upoštevanju predvidene povprečne količine zaužitega mleka 150 ml/kg/dan), je pri materah, ki so dnevno zaužile 300 mg pregabalina, znašal 0,31 mg/dan, pri materah, ki so dnevno zaužile maksimalen odmerek pregabalina 600 mg, pa 0,62 mg/kg/dan. Na osnovi ocene mg/kg znašajo ocenjene vrednosti odmerka približno 7% celotnega materinega prejetega odmerka.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

V običajnih raziskavah farmakološke varnosti pri živalih so le-te pregabalin v klinično pomembnih odmerkih dobro prenašale. V raziskavah toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih pri podganah in opicah so opažali učinke na osrednjem živčevju, vključno s hipoaktivnostjo, hiperaktivnostjo in ataksijo. Opazili so povečano pojavnost atrofije retine pri starejših albino podganah, pri dolgotrajnih izpostavljenostih pregabalinu, ki so bile ≥ 5-krat večje od največje priporočene izpostavljenosti pri človeku.

Pregabalin ni bil teratogen pri miših, podganah ali kuncih. Fetotoksični učinki so se pri podganah in kuncih pojavili šele pri izpostavljenosti, ki je bila v zadostni meri večja od izpostavljenosti pri človeku. V raziskavah prednatalne/ponatalne toksičnosti je pregabalin povzročil razvojno toksičnost za potomstvo podgan pri izpostavljenostih, ki so bile > 2-krat večje od največje priporočene izpostavljenosti pri človeku.

Neželene učinke na plodnost pri podganjih samcih in samicah so opazili le pri izpostavljenosti, ki je bila v zadostni meri večja od terapevtske izpostavljenosti. Neželeni učinki na moške spolne organe in na lastnosti sperme so bili reverzibilni in so se pojavili samo pri izpostavljenosti, ki je bila v zadostni meri večja od terapevtske izpostavljenosti ali pa so bili povezani s spontanim degenerativnim procesom v spolnih organih pri podganjih samcih. Zato se vplivi smatrajo kot malo ali klinično nepomembni.

Na podlagi izsledkov skupine preizkusov in vitro in in vivo pregabalin ni genotoksičen.

Dvoletna študija kancerogenosti s pregabalinom je bila narejena na miših in podganah. Pri podganah, pri do 24-kratni izpostavljenosti za človeka pri največjem priporočenem kliničnem odmerku 600 mg/dan, niso opazili nobenega tumorja. Pri miših niso opazili povečane pojavnosti tumorjev pri izpostavljenosti, podobni tisti pri človeku, toda pri večji izpostavljenosti so opazili povečano pojavnost hemangiosarkoma. Negenotoksični mehanizem formacije tumorjev, inducirane s pregabalinom, pri miših vključuje spremembe trombocitov in s tem povezano proliferacijo endotelijskih celic. Kot kažejo podatki kratkotrajnih in omejeni podatki dolgotrajnih študij, te spremembe trombocitov niso prisotne pri podganah niti pri ljudeh. Ni podatkov, ki bi kazali na povezano tveganje za človeka.

Pri mladih podganah se tipi toksičnosti ne razlikujejo kvalitativno od tistih, opaženih pri odraslih podganah. Vendar pa so mlade podgane bolj občutljive. Pri izpostavljenosti terapevtskim odmerkom so bili opaženi klinični znaki prekomernega delovanja osrednjega živčnega sistema in bruksizma ter nekatere spremembe v rasti (prehodna supresija povečanja telesne mase). Pri 5-kratni terapevtski izpostavljenosti za človeka so opazili učinke na ciklus estrusa. Pri mladih podganah so 1 do 2 tedna po izpostavljenosti, ki je bila več kot dvakrat tolikšna kot terapevtska izpostavljenost pri človeku, opazili zmanjšano odzivnost na slušni dražljaj. 9 tednov po izpostavitvi tega učinka ni bilo več možno opaziti.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule: hidroksipropilceluloza koruzni škrob

smukec

Ovojnica kapsule:

rumeni železov oksid (E172) titanov dioksid (E171) eritrozin (E127)

želatina

natrijev lavrilsulfat

Črnilo:

šelak

črni železov oksid (E172) makrogol

amonijak, koncentrirana raztopina kalijev hidroksid

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leti

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Pretisni omot: Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago. Plastenka: Plastenko shranjujte tesno zaprto za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

PVC/PVDC/aluminijev pretisni omot s po 14, 56 in 100 trdimi kapsulami.

PVC/PVDC/aluminijev perforirani pretisni omot s posameznimi odmerki s po 56 x 1, 84 x 1 in 100 x 1 trdo kapsulo.

HDPE plastenka z 200 trdimi kapsulami.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Generics UK] Limited,

Station Close

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/15/997/045

EU/1/15/997/046

EU/1/15/997/047

EU/1/15/997/048

EU/1/15/997/049

EU/1/15/997/050

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum pridobitve dovoljenja: 25. junij 2015

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept