Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Procysbi (mercaptamine bitartrate) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - A16AA04

Updated on site: 09-Oct-2017

Ime zdravilaProcysbi
ATC kodaA16AA04
Substancamercaptamine bitartrate
ProizvajalecHorizon Pharma Europe BV

1.IME ZDRAVILA

PROCYSBI 25 mg gastrorezistentne trde kapsule

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena trda kapsula vsebuje 25 mg cisteamina (v obliki merkaptaminijevega bitartrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

gastrorezistentna trda kapsula

Svetlomodre trde kapsule velikosti 3 z odtisnjeno belo oznako »25 mg«

in svetlomoder pokrovček, na katerem je z belim črnilom odtisnjen logotip družbe Raptor.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo PROCYSBI je indicirano za zdravljenje dokazane nefropatske cistinoze. Cisteamin zmanjšuje kopičenje cistina v nekaterih celicah (npr. levkocitih, mišičnih in jetrnih celicah) pri bolnikih z nefropatsko cistinozo in, če se zdravljenje začne dovolj zgodaj, zavira nastanek ledvične odpovedi.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom PROCYSBI se sme uvesti le pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem cistinoze.

Odmerjanje

Cilj zdravljenja, odvisen od analize, je s prilagajanjem odmerka ohraniti koncentracijo cistina v belih krvnih celicah < 1 nmol hemicistina/mg beljakovin 30 minut po zaužitju odmerka. Pri bolnikih, ki jemljejo stalen odmerek zdravila PROCYSBI in ki ne morejo preprosto dostopati do primerne zdravstvene ustanove, kjer bi jim izmerili cistin v belih krvnih celicah, je cilj zdravljenja ohraniti koncentracijo cisteamina v plazmi > 0,1 mg/l 30 minut po zaužitju odmerka.

Prehod bolnikov s trdih kapsul s takojšnjim sproščanjem, ki vsebujejo cisteaminijev bitartrat

Bolniki s cistinozo, ki jemljejo cisteaminijev bitartrat s takojšnjim sproščanjem, lahko preidejo na skupni dnevni odmerek zdravila PROCYSBI, ki ustreza predhodnemu skupnemu dnevnemu odmerku cisteaminijevega bitartrata s takojšnjim sproščanjem. Za določitev omenjenega optimalnega odmerka je treba bolnikom, ki preidejo s cisteaminijevega bitartrata s takojšnjim sproščanjem na zdravilo PROCYSBI, izmeriti vrednosti cistina v belih krvnih celicah po 2 tednih in nato še vsake 3 mesece.

Čas merjenja: vrednosti cistina v belih krvnih celicah in/ali cisteamina v plazmi je treba izmeriti 12,5 ure po večernem odmerku prejšnji dan, tj. 30 minut po zaužitju naslednjega jutranjega odmerka.

Odrasli bolniki z na novo diagnosticirano boleznijo

Pri odraslih bolnikih z na novo diagnosticirano boleznijo je treba zdravljenje začeti z 1/6 do 1/4 ciljnega vzdrževalnega odmerka zdravila PROCYSBI. Ciljni vzdrževalni odmerek je 1,3 grama/m2/dan, ki se ga

daje v dveh deljenih odmerkih v razmiku 12 ur. Odmerek je treba povečati, če je prenašanje primerno dobro in koncentracija cistina v belih krvnih celicah vztraja pri vrednosti > 1 nmol hemicistina/mg

beljakovin. Največji priporočeni odmerek cisteamina je 1,95 g/m2/dan. Uporaba odmerkov, večjih od 1,95 g/m2/dan, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija z na novo diagnosticirano boleznijo

Odmerek, ki približno ustreza ciljnemu vzdrževalnemu odmerku 1,3 g/m2/dan, je mogoče določiti s pomočjo spodnje preglednice, kjer sta upoštevani tako površina kot telesna masa.

Telesna masa v kilogramih

Priporočeni odmerek v mg

vsakih 12 ur

 

0–5

5–10

11–15

16–20

21–25

26–30

31–40

41–50

> 50

1 000

Posebne skupine bolnikov

Bolniki, ki slabo prenašajo zdravilo

Bolniki, ki slabo prenašajo zdravilo, imajo od njega še vedno pomembne koristi, če so vrednosti cistina v belih krvnih celicah pod 2 nmol hemicistina/mg beljakovin. Za zagotovitev te vrednosti se lahko odmerek cisteamina poveča do največ 1,95 grama/m2/dan. Odmerek cisteaminijevega bitartrata s takojšnjim sproščanjem 1,95 grama/m2/dan je povezan z višjo stopnjo prekinitve zdravljenja zaradi nezmožnosti prenašanja zdravila in povečano pojavnostjo neželenih učinkov. Če bolnik na začetku slabo prenaša cisteamin zaradi gastrointestinalnih simptomov ali prehodnih kožnih izpuščajev, je treba zdravljenje začasno prekiniti in ga nato ponovno uvesti pri manjšem odmerku, ki ga je treba postopoma povečevati do ustreznega odmerka (glejte poglavje 4.4).

Bolniki na dializi ali po presaditvi ledvic

Občasne izkušnje kažejo, da bolniki na dializi slabše prenašajo nekatere oblike cisteamina (tj. nekatere oblike pri njih povzročajo več neželenih učinkov kot druge). Pri teh bolnikih je priporočljivo še skrbneje spremljati koncentracije cistina v belih krvnih celicah.

Bolniki z ledvično okvaro

Prilagajanje odmerka običajno ni potrebno; treba pa je spremljati koncentracije cistina v belih krvnih celicah.

Bolniki z jetrno okvaro

Prilagajanje odmerka običajno ni potrebno; treba pa je spremljati koncentracije cistina v belih krvnih celicah.

Način uporabe

Peroralna uporaba. Cisteaminijevega bitartrata se ne sme jemati skupaj s hrano, bogato z maščobami ali beljakovinami, ali z zamrznjeno hrano, kot je sladoled.

Izpuščeni odmerki

Če je bil odmerek izpuščen, ga je treba vzeti, kakor hitro je to mogoče. V primeru, da do naslednjega odmerka manjkajo manj kot štiri ure, izpuščeni odmerek preskočite in nadaljujte z jemanjem po ustaljenem urniku. Ne vzemite dvojnega odmerka.

Jemanje s hrano

Bolniki naj se poskušajo dosledno izogniti obrokom in mlečnim izdelkom najmanj 1 uro pred in 1 uro po uporabi zdravila PROCYSBI. Če to ni mogoče, lahko v uri pred in po uporabi zdravila PROCYSBI

zaužijejo majhno količino hrane ( 100 gramov in po možnosti ogljikove hidrate). Pomembno je, da se zdravilo PROCYSBI jemlje dalj časa na dosleden in ponovljiv način glede na obroke hrane (glejte poglavje 5.2).

Pri pediatričnih bolnikih do približno 6. leta starosti, pri katerih obstaja nevarnost aspiracije, je treba trde kapsule odpreti in vsebino stresti na spodaj navedeno hrano ali tekočino.

Stresanje na hrano

Kapsule za jutranji ali večerni odmerek je treba odpreti in vsebino stresti na približno 100 gramov jabolčnega kompota ali jagodnega želeja. Na rahlo vmešajte vsebino v mehko hrano, tako da dobite mešanico zrn cisteamina in hrane. Pojesti je treba celotno količino mešanice. Nato lahko spijete 250 ml primerne kisle tekočine – sadnega soka (npr. pomarančni sok ali kateri koli kisli sadni sok). Pripravljeno mešanico je treba pojesti v 2 urah in jo je treba po pripravi do uporabe hraniti v hladilniku.

Dajanje zdravila po sondi za hranjenje

Kapsule za jutranji ali večerni odmerek je treba odpreti in vsebino stresti na približno 100 gramov jabolčnega kompota ali jagodnega želeja. Na rahlo vmešajte vsebino v mehko hrano, tako da dobite mešanico zrn cisteamina in hrane. Mešanico je nato treba dati po gastrostomi, nazogastrični sondi ali gastrojejuno anastomozi. Pripravljeno mešanico je treba dati v 2 urah in se jo lahko po pripravi do uporabe hrani v hladilniku.

Stresanje v pomarančni sok ali kateri koli kisel sadni sok

Kapsule za jutranji ali večerni odmerek je treba odpreti in vsebino stresti v 100 do 150 ml kislega sadnega soka. Odmerek se lahko daje na naslednje načine:

1. možnost/brizga: rahlo mešajte 5 minut in nato mešanico zrn cisteamina in kislega sadnega soka potegnite v brizgo za odmerjanje;

2. možnost/skodelica: 5 minut rahlo mešajte v skodelici ali 5 minut nežno stresajte v pokriti skodelici (npr. v otroški steklenički). Popijte mešanico zrn cisteamina in kislega sadnega soka.

Pripravljeno mešanico je treba dati (popiti) v 30 minutah in jo je treba po pripravi do uporabe hraniti v hladilniku.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino, katero koli obliko cisteamina (merkaptamina) ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Preobčutljivost za penicilamin.

Dojenje.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Za zagotovitev maksimalnega učinka je treba zdravljenje s cisteaminom uvesti takoj po potrditvi diagnoze (tj. povišana koncentracija cistina v belih krvnih celicah).

Uporaba odmerkov, večjih od 1,9 g/m2/dan, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.2).

Ni dokazano, da bi peroralna aplikacija cisteamina preprečevala nalaganje cistinskih kristalov v očesu. Kadar se v ta namen uporablja raztopina cisteamina za oči, je zato treba s to terapijo nadaljevati.

Ob ugotovljeni ali načrtovani nosečnosti je treba ponovno skrbno pretehtati odločitev za zdravljenje, bolnico pa seznaniti z možnim tveganjem teratogenosti cisteamina (glejte poglavje 4.6).

Otrokom, mlajšim od približno 6 let, ne smete dajati celih kapsul zdravila PROCYSBI zaradi tveganja aspiracije (glejte poglavje 4.2).

Koža

Pri bolnikih, zdravljenih z velikimi odmerki cisteaminijevega bitartrata s takojšnjim sproščanjem ali drugimi cisteaminovimi solmi, so poročali o resnih kožnih lezijah, ki so se izboljšale po zmanjšanju odmerka cisteamina. Zdravniki morajo redno spremljati kožo in kosti bolnikov, ki prejemajo cisteamin.

Če se pojavijo spremembe na koži ali kosteh, je treba zmanjšati odmerek cisteamina ali prekiniti zdravljenje. Zdravljenje se lahko ponovno uvede pod strogim nadzorom in pri manjšem odmerku, ki se ga nato počasi prilagodi na primeren terapevtski odmerek (glejte poglavje 4.2). Če se razvije hud kožni izpuščaj, na primer bulozni multiformni eritem ali toksična epidermalna nekroliza, se cisteamina ne sme ponovno uporabiti (glejte poglavje 4.8).

Prebavila

Pri bolnikih, ki so prejemali cisteaminijev bitartrat s takojšnjim sproščanjem, so poročali o razjedah in krvavitvah v prebavilih. Zdravniki morajo biti pozorni na znake razjed in krvavitev ter morajo bolnike in/ali njihove skrbnike poučiti o znakih in simptomih resne gastrointestinalne toksičnosti ter o tem, kaj storiti, če jih opazijo.

Prebavni simptomi, ki so jih povezali s cisteaminom, vključujejo navzeo, bruhanje, anoreksijo in bolečine v trebuhu.

Strikture ileocekalnega predela in debelega črevesa (fibrozirajoča kolonopatija) so najprej opazili pri bolnikih s cistično fibrozo, ki so prejemali velike odmerke encimov trebušne slinavke v tabletah z enterično oblogo iz kopolimera metakrilne kisline in etilakrilata, ki je ena od pomožnih snovi zdravila PROCYSBI. Zato je treba ob neobičajnih trebušnih simptomih ali spremembah trebušnih simptomov preventivno obiskati zdravnika, da se izključi možnost fibrozirajoče kolonopatije.

Osrednje živčevje

S cisteaminom so povezani simptomi osrednjega živčevja, kot so epileptični napadi, letargija, somnolenca, depresija in encefalopatija. Če se razvijejo simptomi osrednjega živčevja, je treba bolnika natančno pregledati in ustrezno prilagoditi odmerek. Dokler se ne ugotovi, kakšni so vplivi cisteamina na bolnikove umske sposobnosti, se mora ta izogniti dejavnostim, ki bi lahko bile nevarne (glejte poglavje 4.7).

Levkopenija in nenormalno delovanje jeter

Cisteamin so občasno povezali z reverzibilno levkopenijo in nenormalnim delovanjem jeter. Zato je treba spremljati krvno sliko in delovanje jeter.

Benigna intrakranialna hipertenzija

V povezavi z uporabo cisteaminijevega bitartrata so poročali o benigni intrakranialni hipertenziji

(cerebralnem psevdotumorju) in/ali papiloedemu, ki sta se popravila z dodatnim zdravljenjem z diuretiki

(izkušnje s cisteaminijevim bitartratom s takojšnjim sproščanjem v obdobju trženja). Zdravniki morajo bolnikom naročiti, naj poročajo o katerem koli od naslednjih simptomov: glavobol, tinitus, omotica, navzea, diplopija, zamegljen vid, izguba vida, bolečina za očesom ali bolečina ob premikanju očesa. Da bi preprečili izgubo vida, so potrebni redni pregledi oči za zgodnje odkrivanje te bolezni in pravočasno zdravljenje, če se bolezen pojavi.

Pomembne informacije o nekaterih sestavinah zdravila PROCYSBI

Zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar pomeni, da praktično ne vsebuje natrija.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Ni izključeno, da je cisteamin klinično pomemben induktor encimov CYP, zaviralec P-glikoproteina in BCRP v črevesju ter zaviralec jetrnih privzemnih prenašalcev (OATP1B1, OATP1B3 in OCT1).

Sočasna uporaba s terapijami za nadomeščanje elektrolitov in mineralov

Cisteamin se lahko uporablja skupaj s terapijo za nadomeščanje elektrolitov (razen z bikarbonati) in mineralov, ki je potrebna za obvladovanje Fanconijevega sindroma, ter tudi z vitaminom D in ščitničnimi hormoni. Bikarbonat je treba uporabiti vsaj eno uro pred ali eno uro po zaužitju zdravila PROCYSBI, da se prepreči morebitno prehitro sproščanje cisteamina.

Pri nekaterih bolnikih sta bila sočasno uporabljena indometacin in cisteamin. Pri bolnikih s presajenimi ledvicami so se skupaj s cisteaminom uporabljala tudi zdravila za preprečevanje zavrnitvene reakcije.

Sočasna uporaba zaviralca protonske črpalke omeprazola in zdravila PROCYSBI in vivo ni pokazala vpliva na izpostavljenost cisteaminijevemu bitartratu.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni ustreznih podatkov o uporabi cisteamina pri nosečnicah. V študijah na živalih je bila ugotovljena reproduktivna toksičnost, vključno s teratogenezo (glejte poglavje 5.3). Potencialno tveganje za človeka ni znano. Vpliv nezdravljene cistinoze na nosečnost prav tako ni znan. Zato se cisteaminijevega bitartrata ne sme uporabljati med nosečnostjo, zlasti pa ne v prvem trimesečju, razen če to ni absolutno nujno (glejte poglavje 4.4).

Ob ugotovljeni ali načrtovani nosečnosti je treba ponovno skrbno pretehtati odločitev za zdravljenje, bolnico pa seznaniti z možnim tveganjem teratogenosti cisteamina.

Dojenje

Ni znano, ali se cisteamin izloča v materino mleko. Vendar pa je glede na rezultate študij na živalih pri doječih samicah in novorojenih mladičih (glejte poglavje 5.3) dojenje pri ženskah, ki jemljejo zdravilo PROCYSBI, kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

V študijah na živalih so opazili vpliv na plodnost (glejte poglavje 5.3). Pri moških bolnikih s cistinozo so poročali o azoospermiji.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Cisteamin ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Cisteamin lahko povzroča zaspanost. Ob uvedbi terapije se bolniki ne bi smeli ukvarjati s potencialno nevarnimi dejavnostmi, vse dokler ni pojasnjen učinek, ki ga ima zdravilo na posameznega bolnika.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Pri farmacevtski obliki cisteaminijevega bitartrata s takojšnjim sproščanjem je neželene učinke mogoče pričakovati pri približno 35 % bolnikov. Neželeni učinki običajno prizadenejo prebavila in osrednje živčevje. Kadar se ti učinki pojavijo ob uvedbi zdravljenja s cisteaminom, lahko začasna prekinitev in ponovno postopno uvajanje zdravljenja učinkovito izboljšata toleranco.

V kliničnih študijah z zdravimi prostovoljci so bili najpogostejši neželeni učinki zelo pogosti prebavni simptomi (16 %), ki so se največkrat pojavili samo enkrat in so bili blagi ali zmerni. Profil neželenih učinkov, povezanih z boleznimi prebavil (driska in bolečine v trebuhu), pri zdravih posameznikih je bil podoben kot pri bolnikih.

Preglednica z neželenimi učinki

V nadaljevanju so našteti do sedaj opaženi neželeni učinki, ki so navedeni glede na prizadeti organski sistem in pogostnost. Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 in < 1/10) in občasni (≥ 1/1 000 in < 1/100). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Občasni: levkopenija

Bolezni imunskega sistema

Občasni: anafilaktična reakcija

 

 

 

Presnovne in prehranske motnje

Zelo pogosti: anoreksija

 

 

 

Psihiatrične motnje

Občasni: živčnost, halucinacije

 

 

 

Bolezni živčevja

Pogosti: glavobol, encefalopatija

 

 

 

Občasni: zaspanost, krči

 

 

Bolezni prebavil

Zelo pogosti: bruhanje, slabost, driska

 

Pogosti: bolečine v trebuhu, ustni zadah, dispepsija,

 

gastroenteritis

 

 

 

Občasni: gastrointestinalne razjede

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

Pogosti: nenormalen vonj kože, izpuščaj

 

Občasni: spremembe barve las, kožne strije, nežna

 

koža, ki se zlahka poškoduje (moluskoidni

 

psevdotumor na komolcih)

Bolezni mišično-skeletnega sistema

Občasni: hiperekstenzija sklepov, bolečine v

in vezivnega tkiva

spodnjih udih, genu valgum, osteopenija,

 

kompresijska fraktura, skolioza

Bolezni sečil

Občasni: nefrotski sindrom

Splošne težave in spremembe na

Zelo pogosti: letargija, pireksija

mestu aplikacije

 

Pogosti: oslabelost

 

Preiskave

Pogosti: nenormalni testi delovanja jeter

Opis izbranih neželenih učinkov

Izkušnje iz kliničnih študij z zdravilom PROCYSBI

V kliničnih študijah, v katerih so primerjali zdravilo PROCYSBI s cisteaminijevim bitartratom s takojšnjim sproščanjem, so pri tretjini bolnikov opazili zelo pogoste bolezni prebavil (navzea, bruhanje, bolečine v trebuhu). Zabeležili so tudi pogoste bolezni živčevja (glavobol, somnolenca in letargija) ter pogoste splošne težave (astenija).

Izkušnje s cisteaminijevim bitartratom s takojšnjim sproščanjem v obdobju trženja

Pri uporabi cisteaminijevega bitartrata s takojšnjim sproščanjem so poročali o benigni intrakranialni hipertenziji (cerebralnem psevdotumorju) s papiloedemom; kožnih lezijah, moluskoidnih psevdotumorjih, kožnih strijah, nežni koži, ki se zlahka poškoduje; hiperekstenziji sklepov, bolečinah v spodnjih udih, deformaciji genu valgum, osteopeniji, kompresijski frakturi in skoliozi (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o dveh primerih nefrotskega sindroma, ki se je pojavil v 6 mesecih po začetku zdravljenja in se je po prekinitvi zdravljenja postopoma izboljšal. S histološko preiskavo je bil v enem primeru ugotovljen glomerulonefritis presajene ledvice, v drugem pa intersticijski nefritis, ki je bil posledica preobčutljivosti.

Pri otrocih, kronično zdravljenih z velikimi odmerki različnih oblik cisteamina (cisteaminijev klorhidrat ali cistamin ali cisteaminijev bitartrat), večinoma večjimi od maksimalnega odmerka 1,95 g/m2/dan, so poročali o nekaj primerih sindroma, podobnega Ehlers-Danlosovemu, na komolcih. V nekaterih primerih so bile te kožne lezije povezane s kožnimi strijami in lezijami kosti, ki so jih najprej opazili pri rentgenskem slikanju. Kostne bolezni, o katerih so poročali, so bile genu valgum, bolečine v spodnjih udih in hiperekstenzija sklepov, osteopenija, kompresijske frakture in skolioza. V tistih nekaj primerih, pri katerih so opravili histopatološko preiskavo kože, so rezultati kazali na angioendoteliomatozo. En bolnik je pozneje umrl zaradi akutne možganske ishemije z izrazito vaskulopatijo. Pri nekaterih bolnikih so se kožne lezije na komolcih po zmanjšanju odmerka cisteamina s takojšnjim sproščanjem izboljšale (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Preveliko odmerjanje cisteamina lahko povzroči progresivno letargijo.

Če pride do prevelikega odmerjanja, je treba uvesti ustrezno respiratorno in kardiovaskularno podporno zdravljenje. Specifično protisredstvo ni znano. Ni znano, ali se cisteamin odstrani s hemodializo.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za bolezni prebavil in presnove, oznaka ATC: A16AA04.

Cisteamin je najpreprostejši stabilni aminotiol ter produkt razgradnje aminokisline cisteina. Znotraj lizosomov sodeluje v reakciji izmenjave tiola in disulfida, pri kateri se cistin pretvori v cistein in mešani disulfid cisteina ter cisteamina, ki lahko zapustita lizosom pri bolnikih s cistinozo.

Pri zdravih posameznikih je koncentracija cistina v belih krvnih celicah < 0,2, pri osebah, heterozigotnih za cistinozo, pa je običajno nižja od 1 nmol hemicistina/mg beljakovin. Posamezniki s cistinozo imajo vrednosti cistina v belih krvnih celicah višje od 2 nmol hemicistina/mg beljakovin.

Pri teh bolnikih je treba spremljati vrednosti cistina v belih krvnih celicah, da se določi ustrezen odmerek, pri čemer se koncentracija izmeri 30 minut po zaužitju zdravila PROCYSBI.

V ključni randomizirani navzkrižni farmakokinetični in farmakodinamični študiji 3. faze (ki je bila hkrati sploh prva randomizirana študija s cisteaminijevim bitartratom s takojšnjim sproščanjem) so ugotovili, da so se pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo PROCYSBI vsakih 12 ur (Q12H), v stanju dinamičnega ravnovesja vrednosti cistina v belih krvnih celicah zniževale podobno kot vrednosti cisteaminijevega bitartrata s takojšnjim sproščanjem, ki se daje na 6 ur (Q6H). Randomizirali so triinštirideset (43) bolnikov; sedemindvajset (27) otrok (starih od 6 do 12 let), petnajst (15) mladostnikov (starih od 12 do 21 let) in enega (1) odraslega s cistinozo in nativno ledvično funkcijo glede na ocenjeno vrednost GFR

(popravljeno glede na površino telesa) > 30 ml/minuto/1,73 m2. Od teh triinštiridesetih (43) bolnikov sta dva (2) posameznika, brat in sestra, na koncu prvega obdobja navzkrižnega preskušanja prekinila zdravljenje zaradi predhodno načrtovane operacije enega (1) od njiju; študijo je dokončalo enainštirideset (41) bolnikov. Dva (2) bolnika so izključili iz analize po protokolu, ker so se njune vrednosti cistina v belih krvnih celicah med zdravljenjem s cisteaminom s takojšnjim sproščanjem zvišale nad

2 nmol hemicistina/mg beljakovin. V končno primarno analizo učinkovitosti po protokolu so vključili devetintrideset (39) bolnikov.

Populacija po protokolu (Per Protocol – PP, N = 39)

 

Cisteaminijev bitartrat

PROCYSBI

 

s takojšnjim sproščanjem

 

 

Vrednost cistina v belih krvnih celicah

 

 

(povprečje najmanjših kvadratov ± SN) v

0,44 ± 0,05

0,51 ± 0,05

nmol hemicistina/mg beljakovin

 

 

Učinek zdravljenja

 

 

(povprečje najmanjših kvadratov ± SN;

0,08 ± 0,03; 0,01 do 0,15; < 0,0001

95,8-odstotni IZ; p-vrednost)

 

 

Populacija vseh bolnikov, ki jih je bilo mogoče ovrednotiti (ITT, N = 41)

 

Cisteaminijev bitartrat

PROCYSBI

 

s takojšnjim sproščanjem

 

 

Vrednost cistina v belih krvnih celicah

 

 

(povprečje najmanjših kvadratov ± SN) v

0,74 ± 0,14

0,53 ± 0,14

nmol hemicistina/mg beljakovin

 

 

Učinek zdravljenja

−0,21 ± 0,14; −0,48 do 0,06; < 0,001

(povprečje najmanjših kvadratov ± SN;

 

 

 

 

Populacija po protokolu (Per Protocol – PP, N = 39)

95,8-odstotni IZ; p-vrednost)

Štirideset od enainštiridesetih (40/41) bolnikov, ki so zaključili ključno študijo 3. faze, je nato sodelovalo v prospektivni študiji z zdravilom PROCYSBI, ki je bila odprta, dokler jim zdravila ni lahko predpisal njihov zdravnik. V tej študiji je bila koncentracija cistina v belih krvnih celicah v povprečju ves čas pod optimalnim nadzorom pri < 1 nmol hemicistina/mg beljakovin. Ocenjena hitrost glomerulne filtracije

(eGFR) je pri proučevani populaciji ves čas ostala enaka.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Relativna biološka uporabnost je v primerjavi s cisteaminom s takojšnjim sproščanjem približno 125-odstotna.

Hrana zmanjša absorpcijo zdravila PROCYSBI, če se jo zaužije 30 minut pred odmerkom (približno 35 % manjša izpostavljenost) ali 30 minut po odmerku zdravila (približno 16 oziroma 45 % manjša izpostavljenost pri celih oziroma odprtih kapsulah). Uživanje hrane dve uri po uporabi zdravila PROCYSBI ni vplivalo na njegovo absorpcijo.

Porazdelitev

In vitro se na beljakovine v plazmi, zlasti na albumin, veže približno 54 % cisteamina ne glede na to, ali so koncentracije zdravila v plazmi nad terapevtsko ravnijo.

Biotransformacija

Pri štirih bolnikih se je izločanje cisteamina v nespremenjeni obliki z urinom gibalo med 0,3 % in 1,7 % celotnega dnevnega odmerka; večina cisteamina se izloča v obliki sulfata.

Podatki in vitro kažejo, da se cisteaminijev bitartrat verjetno presnavlja z različnimi encimi CYP, vključno s CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 in CYP2E1. Encima CYP2A6 in CYP3A4 v eksperimentalnih pogojih nista sodelovala pri presnavljanju cisteaminijevega bitartrata.

Izločanje

Končni razpolovni čas cisteaminijevega bitartrata je približno 4 ure.

Cisteaminijev bitartrat in vitro ne zavira encimov CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 in CYP3A4.

In vitro: cisteaminijev bitartrat je substrat P-glikoproteina in OCT2, ni pa substrat BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 in OCT1. Cisteaminijev bitartrat ni zaviralec OAT1, OAT3 in OCT2.

Posebne skupine bolnikov

Farmakokinetike cisteaminijevega bitartrata pri posebnih skupinah bolnikov niso proučevali.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Objavljene so bile študije genotoksičnosti cisteamina, poročali so o pojavu kromosomskih aberacij pri gojenih vrstah evkariontskih celic, v posebnih študijah s cisteaminom Amesov test ni potrdil mutagenega

učinka, enako kot tudi test mikrojeder pri miših ni potrdil klastogenosti. Opravljen je bil bakterijski test povratnih mutacij (»Amesov test«) s cisteaminijevim bitartratom, ki se uporablja za zdravilo PROCYSBI, v katerem cisteaminijev bitartrat ni pokazal mutagenega učinka.

Študije reprodukcije so pokazale embriofetotoksične učinke (resorpcije in izgube po implantaciji) pri podganah v odmerku 100 mg/kg/dan in pri kuncih, ki so dobivali cisteamin v odmerku 50 mg/kg/dan.

Teratogene učinke so opazili pri podganah, ki so dobivale cisteamin v odmerkih 100 mg/kg/dan v obdobju organogeneze.

To pri podganah pomeni 0,6 g/m2/dan, kar je malo manj kot polovica priporočenega kliničnega vzdrževalnega odmerka cisteamina, tj. 1,3 g/m2/dan. Zmanjšanje plodnosti pri podganah so opazili pri 375 mg/kg/dan, tj. pri odmerku, pri katerem je prišlo do zastoja v porastu telesne mase. Pri tem odmerku sta se zmanjšala tudi prirastek telesne mase in preživetje mladičev v obdobju laktacije. Veliki odmerki cisteamina zmanjšujejo sposobnost samic, da v obdobju laktacije prehranjujejo svoje mladiče. Enkratni odmerki zdravila pri živalih zavirajo izločanje prolaktina.

Cisteamin je pri novorojenih podganah povzročil nastanek sive mrene.

Veliki odmerki cisteamina, bodisi peroralni ali parenteralni, povzročajo razjede na dvanajstniku pri podganah in miših, ne pa tudi pri opicah. Eksperimentalno dajanje zdravila je pri mnogih vrstah živali povzročilo znižanje vrednosti somatostatina. Posledice tega za klinično uporabo zdravila niso znane.

Študij kancerogenosti z gastrorezistentnimi trdimi kapsulami cisteaminijevega bitartrata niso izvedli.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule

mikrokristalna celuloza

kopolimer metakrilne kisline in etilakrilata hipromeloza

smukec trietilcitrat natrijev lavrilsulfat

Ovojnica kapsule

želatina

titanov dioksid (E171) indigotin (E132)

Črnilo za tisk

šelak povidon

titanov dioksid (E171)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

18 mesecev

Rok uporabnosti po odprtju: 30 dni.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Pred odprtjem hranite v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zmrzujte.

Po odprtju hranite pri temperaturi do 25 °C.

Vsebnik mora biti tesno zaprt za zagotovitev zaščite pred svetlobo in vlago.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

50 ml bela plastenka iz polietilena visoke gostote, ki vsebuje 60 kapsul, skupaj z enim sušilnim valjčkom 2 v 1 in enim valjčkom za absorpcijo kisika, ter ima polipropilenski zamašek, varen za otroke.

Vsaka plastenka vsebuje dva plastična valjčka, ki zagotavljata dodatno zaščito pred vlago in zrakom. Med uporabo naj oba valjčka ostaneta v posamezni plastenki. Po uporabi lahko valjčka odvržete skupaj s plastenko.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Nizozemska

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/13/861/001

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 06. september 2013

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

PROCYSBI 75 mg gastrorezistentne trde kapsule

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena trda kapsula vsebuje 75 mg cisteamina (v obliki merkaptaminijevega bitartrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

gastrorezistentna trda kapsula

Svetlomodre trde kapsule velikosti 0 z odtisnjeno belo oznako »75 mg« in temnomoder pokrovček, na katerem je z belim črnilom odtisnjen logotip družbe Raptor.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo PROCYSBI je indicirano za zdravljenje dokazane nefropatske cistinoze. Cisteamin zmanjšuje kopičenje cistina v nekaterih celicah (npr. levkocitih, mišičnih in jetrnih celicah) pri bolnikih z nefropatsko cistinozo in, če se zdravljenje začne dovolj zgodaj, zavira nastanek ledvične odpovedi.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom PROCYSBI se sme uvesti le pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem cistinoze.

Odmerjanje

Cilj zdravljenja, odvisen od analize, je s prilagajanjem odmerka ohraniti koncentracijo cistina v belih krvnih celicah < 1 nmol hemicistina/mg beljakovin 30 minut po zaužitju odmerka. Pri bolnikih, ki jemljejo stalen odmerek zdravila PROCYSBI in ki ne morejo preprosto dostopati do primerne zdravstvene ustanove, kjer bi jim izmerili cistin v belih krvnih celicah, je cilj zdravljenja ohraniti koncentracijo cisteamina v plazmi > 0,1 mg/l 30 minut po zaužitju odmerka.

Prehod bolnikov s trdih kapsul s takojšnjim sproščanjem, ki vsebujejo cisteaminijev bitartrat

Bolniki s cistinozo, ki jemljejo cisteaminijev bitartrat s takojšnjim sproščanjem, lahko preidejo na skupni dnevni odmerek zdravila PROCYSBI, ki ustreza predhodnemu skupnemu dnevnemu odmerku cisteaminijevega bitartrata s takojšnjim sproščanjem. Za določitev omenjenega optimalnega odmerka je treba bolnikom, ki preidejo s cisteaminijevega bitartrata s takojšnjim sproščanjem na zdravilo

PROCYSBI, izmeriti vrednosti cistina v belih krvnih celicah po 2 tednih in nato še vsake 3 mesece.

Čas merjenja: vrednosti cistina v belih krvnih celicah in/ali cisteamina v plazmi je treba izmeriti 12,5 ure po večernem odmerku prejšnji dan, tj. 30 minut po zaužitju naslednjega jutranjega odmerka.

Odrasli bolniki z na novo diagnosticirano boleznijo

Pri odraslih bolnikih z na novo diagnosticirano boleznijo je treba zdravljenje začeti z 1/6 do 1/4 ciljnega vzdrževalnega odmerka zdravila PROCYSBI. Ciljni vzdrževalni odmerek je 1,3 grama/m2/dan, ki se ga

daje v dveh deljenih odmerkih v razmiku 12 ur. Odmerek je treba povečati, če je prenašanje primerno dobro in koncentracija cistina v belih krvnih celicah vztraja pri vrednosti > 1 nmol hemicistina/mg

beljakovin. Največji priporočeni odmerek cisteamina je 1,95 g/m2/dan. Uporaba odmerkov, večjih od 1,95 g/m2/dan, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija z na novo diagnosticirano boleznijo

Odmerek, ki približno ustreza ciljnemu vzdrževalnemu odmerku 1,3 g/m2/dan, je mogoče določiti s pomočjo spodnje preglednice, kjer sta upoštevani tako površina kot telesna masa.

Telesna masa v kilogramih

Priporočeni odmerek v mg

vsakih 12 ur

 

0–5

5–10

11–15

16–20

21–25

26–30

31–40

41–50

> 50

1 000

Posebne skupine bolnikov

Bolniki, ki slabo prenašajo zdravilo

Bolniki, ki slabo prenašajo zdravilo, imajo od njega še vedno pomembne koristi, če so vrednosti cistina v belih krvnih celicah pod 2 nmol hemicistina/mg beljakovin. Za zagotovitev te vrednosti se lahko odmerek cisteamina poveča do največ 1,95 grama/m2/dan. Odmerek cisteaminijevega bitartrata s takojšnjim sproščanjem 1,95 grama/m2/dan je povezan z višjo stopnjo prekinitve zdravljenja zaradi nezmožnosti prenašanja zdravila in povečano pojavnostjo neželenih učinkov. Če bolnik na začetku slabo prenaša cisteamin zaradi gastrointestinalnih simptomov ali prehodnih kožnih izpuščajev, je treba zdravljenje začasno prekiniti in ga nato ponovno uvesti pri manjšem odmerku, ki ga je treba postopoma povečevati do ustreznega odmerka (glejte poglavje 4.4).

Bolniki na dializi ali po presaditvi ledvic

Občasne izkušnje kažejo, da bolniki na dializi slabše prenašajo nekatere oblike cisteamina (tj. nekatere oblike pri njih povzročajo več neželenih učinkov kot druge). Pri teh bolnikih je priporočljivo še skrbneje spremljati koncentracije cistina v belih krvnih celicah.

Bolniki z ledvično okvaro

Prilagajanje odmerka običajno ni potrebno; treba pa je spremljati koncentracije cistina v belih krvnih celicah.

Bolniki z jetrno okvaro

Prilagajanje odmerka običajno ni potrebno; treba pa je spremljati koncentracije cistina v belih krvnih celicah.

Način uporabe

Peroralna uporaba. Cisteaminijevega bitartrata se ne sme jemati skupaj s hrano, bogato z maščobami ali beljakovinami, ali z zamrznjeno hrano, kot je sladoled.

Izpuščeni odmerki

Če je bil odmerek izpuščen, ga je treba vzeti, kakor hitro je to mogoče. V primeru, da do naslednjega odmerka manjkajo manj kot štiri ure, izpuščeni odmerek preskočite in nadaljujte z jemanjem po ustaljenem urniku. Ne vzemite dvojnega odmerka.

Jemanje s hrano

Bolniki naj se poskušajo dosledno izogniti obrokom in mlečnim izdelkom najmanj 1 uro pred in 1 uro po uporabi zdravila PROCYSBI. Če to ni mogoče, lahko v uri pred in po uporabi zdravila PROCYSBI

zaužijejo majhno količino hrane ( 100 gramov in po možnosti ogljikove hidrate). Pomembno je, da se zdravilo PROCYSBI jemlje dalj časa na dosleden in ponovljiv način glede na obroke hrane (glejte poglavje 5.2).

Pri pediatričnih bolnikih do približno 6. leta starosti, pri katerih obstaja nevarnost aspiracije, je treba trde kapsule odpreti in vsebino stresti na spodaj navedeno hrano ali tekočino.

Stresanje na hrano

Kapsule za jutranji ali večerni odmerek je treba odpreti in vsebino stresti na približno 100 gramov jabolčnega kompota ali jagodnega želeja. Na rahlo vmešajte vsebino v mehko hrano, tako da dobite mešanico zrn cisteamina in hrane. Pojesti je treba celotno količino mešanice. Nato lahko spijete 250 ml primerne kisle tekočine – sadnega soka (npr. pomarančni sok ali kateri koli kisli sadni sok). Pripravljeno mešanico je treba pojesti v 2 urah in jo je treba po pripravi do uporabe hraniti v hladilniku.

Dajanje zdravila po sondi za hranjenje

Kapsule za jutranji ali večerni odmerek je treba odpreti in vsebino stresti na približno 100 gramov jabolčnega kompota ali jagodnega želeja. Na rahlo vmešajte vsebino v mehko hrano, tako da dobite mešanico zrn cisteamina in hrane. Mešanico je nato treba dati po gastrostomi, nazogastrični sondi ali gastrojejuno anastomozi. Pripravljeno mešanico je treba dati v 2 urah in se jo lahko po pripravi do uporabe hrani v hladilniku.

Stresanje v pomarančni sok ali kateri koli kisel sadni sok

Kapsule za jutranji ali večerni odmerek je treba odpreti in vsebino stresti v 100 do 150 ml kislega sadnega soka. Odmerek se lahko daje na naslednje načine:

1. možnost/brizga: rahlo mešajte 5 minut in nato mešanico zrn cisteamina in kislega sadnega soka potegnite v brizgo za odmerjanje;

2. možnost/skodelica: 5 minut rahlo mešajte v skodelici ali 5 minut nežno stresajte v pokriti skodelici (npr. v otroški steklenički). Popijte mešanico zrn cisteamina in kislega sadnega soka.

Pripravljeno mešanico je treba dati (popiti) v 30 minutah in jo je treba po pripravi do uporabe hraniti v hladilniku.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino, katero koli obliko cisteamina (merkaptamina) ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Preobčutljivost za penicilamin.

Dojenje.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Za zagotovitev maksimalnega učinka je treba zdravljenje s cisteaminom uvesti takoj po potrditvi diagnoze

(tj. povišana koncentracija cistina v belih krvnih celicah).

Uporaba odmerkov, večjih od 1,9 g/m2/dan, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.2).

Ni dokazano, da bi peroralna aplikacija cisteamina preprečevala nalaganje cistinskih kristalov v očesu. Kadar se v ta namen uporablja raztopina cisteamina za oči, je zato treba s to terapijo nadaljevati.

Ob ugotovljeni ali načrtovani nosečnosti je treba ponovno skrbno pretehtati odločitev za zdravljenje, bolnico pa seznaniti z možnim tveganjem teratogenosti cisteamina (glejte poglavje 4.6).

Otrokom, mlajšim od približno 6 let, ne smete dajati celih kapsul zdravila PROCYSBI zaradi tveganja aspiracije (glejte poglavje 4.2).

Koža

Pri bolnikih, zdravljenih z velikimi odmerki cisteaminijevega bitartrata s takojšnjim sproščanjem ali drugimi cisteaminovimi solmi, so poročali o resnih kožnih lezijah, ki so se izboljšale po zmanjšanju odmerka cisteamina. Zdravniki morajo redno spremljati kožo in kosti bolnikov, ki prejemajo cisteamin.

Če se pojavijo spremembe na koži ali kosteh, je treba zmanjšati odmerek cisteamina ali prekiniti zdravljenje. Zdravljenje se lahko ponovno uvede pod strogim nadzorom in pri manjšem odmerku, ki se ga nato počasi prilagodi na primeren terapevtski odmerek (glejte poglavje 4.2). Če se razvije hud kožni izpuščaj, na primer bulozni multiformni eritem ali toksična epidermalna nekroliza, se cisteamina ne sme ponovno uporabiti (glejte poglavje 4.8).

Prebavila

Pri bolnikih, ki so prejemali cisteaminijev bitartrat s takojšnjim sproščanjem, so poročali o razjedah in krvavitvah v prebavilih. Zdravniki morajo biti pozorni na znake razjed in krvavitev ter morajo bolnike in/ali njihove skrbnike poučiti o znakih in simptomih resne gastrointestinalne toksičnosti ter o tem, kaj storiti, če jih opazijo.

Prebavni simptomi, ki so jih povezali s cisteaminom, vključujejo navzeo, bruhanje, anoreksijo in bolečine v trebuhu.

Strikture ileocekalnega predela in debelega črevesa (fibrozirajoča kolonopatija) so najprej opazili pri bolnikih s cistično fibrozo, ki so prejemali velike odmerke encimov trebušne slinavke v tabletah z enterično oblogo iz kopolimera metakrilne kisline in etilakrilata, ki je ena od pomožnih snovi zdravila PROCYSBI. Zato je treba ob neobičajnih trebušnih simptomih ali spremembah trebušnih simptomov preventivno obiskati zdravnika, da se izključi možnost fibrozirajoče kolonopatije.

Osrednje živčevje

S cisteaminom so povezani simptomi osrednjega živčevja, kot so epileptični napadi, letargija, somnolenca, depresija in encefalopatija. Če se razvijejo simptomi osrednjega živčevja, je treba bolnika natančno pregledati in ustrezno prilagoditi odmerek. Dokler se ne ugotovi, kakšni so vplivi cisteamina na bolnikove umske sposobnosti, se mora ta izogniti dejavnostim, ki bi lahko bile nevarne (glejte poglavje 4.7).

Levkopenija in nenormalno delovanje jeter

Cisteamin so občasno povezali z reverzibilno levkopenijo in nenormalnim delovanjem jeter. Zato je treba spremljati krvno sliko in delovanje jeter.

Benigna intrakranialna hipertenzija

V povezavi z uporabo cisteaminijevega bitartrata so poročali o benigni intrakranialni hipertenziji

(cerebralnem psevdotumorju) in/ali papiloedemu, ki sta se popravila z dodatnim zdravljenjem z diuretiki (izkušnje s cisteaminijevim bitartratom s takojšnjim sproščanjem v obdobju trženja). Zdravniki morajo bolnikom naročiti, naj poročajo o katerem koli od naslednjih simptomov: glavobol, tinitus, omotica, navzea, diplopija, zamegljen vid, izguba vida, bolečina za očesom ali bolečina ob premikanju očesa. Da bi preprečili izgubo vida, so potrebni redni pregledi oči za zgodnje odkrivanje te bolezni in pravočasno zdravljenje, če se bolezen pojavi.

Pomembne informacije o nekaterih sestavinah zdravila PROCYSBI

Zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar pomeni, da praktično ne vsebuje natrija.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Ni izključeno, da je cisteamin klinično pomemben induktor encimov CYP, zaviralec P-glikoproteina in

BCRP v črevesju ter zaviralec jetrnih privzemnih prenašalcev (OATP1B1, OATP1B3 in OCT1).

Sočasna uporaba s terapijami za nadomeščanje elektrolitov in mineralov

Cisteamin se lahko uporablja skupaj s terapijo za nadomeščanje elektrolitov (razen z bikarbonati) in mineralov, ki je potrebna za obvladovanje Fanconijevega sindroma, ter tudi z vitaminom D in ščitničnimi hormoni. Bikarbonat je treba uporabiti vsaj eno uro pred ali eno uro po zaužitju zdravila PROCYSBI, da se prepreči morebitno prehitro sproščanje cisteamina.

Pri nekaterih bolnikih sta bila sočasno uporabljena indometacin in cisteamin. Pri bolnikih s presajenimi ledvicami so se skupaj s cisteaminom uporabljala tudi zdravila za preprečevanje zavrnitvene reakcije.

Sočasna uporaba zaviralca protonske črpalke omeprazola in zdravila PROCYSBI in vivo ni pokazala vpliva na izpostavljenost cisteaminijevemu bitartratu.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni ustreznih podatkov o uporabi cisteamina pri nosečnicah. V študijah na živalih je bila ugotovljena reproduktivna toksičnost, vključno s teratogenezo (glejte poglavje 5.3). Potencialno tveganje za človeka ni znano. Vpliv nezdravljene cistinoze na nosečnost prav tako ni znan. Zato se cisteaminijevega bitartrata ne sme uporabljati med nosečnostjo, zlasti pa ne v prvem trimesečju, razen če to ni absolutno nujno (glejte poglavje 4.4).

Ob ugotovljeni ali načrtovani nosečnosti je treba ponovno skrbno pretehtati odločitev za zdravljenje, bolnico pa seznaniti z možnim tveganjem teratogenosti cisteamina.

Dojenje

Ni znano, ali se cisteamin izloča v materino mleko. Vendar pa je glede na rezultate študij na živalih pri doječih samicah in novorojenih mladičih (glejte poglavje 5.3) dojenje pri ženskah, ki jemljejo zdravilo PROCYSBI, kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

V študijah na živalih so opazili vpliv na plodnost (glejte poglavje 5.3). Pri moških bolnikih s cistinozo so poročali o azoospermiji.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Cisteamin ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Cisteamin lahko povzroča zaspanost. Ob uvedbi terapije se bolniki ne bi smeli ukvarjati s potencialno nevarnimi dejavnostmi, vse dokler ni pojasnjen učinek, ki ga ima zdravilo na posameznega bolnika.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Pri farmacevtski obliki cisteaminijevega bitartrata s takojšnjim sproščanjem je neželene učinke mogoče pričakovati pri približno 35 % bolnikov. Neželeni učinki običajno prizadenejo prebavila in osrednje živčevje. Kadar se ti učinki pojavijo ob uvedbi zdravljenja s cisteaminom, lahko začasna prekinitev in ponovno postopno uvajanje zdravljenja učinkovito izboljšata toleranco.

V kliničnih študijah z zdravimi prostovoljci so bili najpogostejši neželeni učinki zelo pogosti prebavni simptomi (16 %), ki so se največkrat pojavili samo enkrat in so bili blagi ali zmerni. Profil neželenih učinkov, povezanih z boleznimi prebavil (driska in bolečine v trebuhu), pri zdravih posameznikih je bil podoben kot pri bolnikih.

Preglednica z neželenimi učinki

V nadaljevanju so našteti do sedaj opaženi neželeni učinki, ki so navedeni glede na prizadeti organski sistem in pogostnost. Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 in < 1/10) in občasni (≥ 1/1 000 in < 1/100). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Občasni: levkopenija

Bolezni imunskega sistema

Občasni: anafilaktična reakcija

 

 

 

Presnovne in prehranske motnje

Zelo pogosti: anoreksija

 

 

 

Psihiatrične motnje

Občasni: živčnost, halucinacije

 

 

 

Bolezni živčevja

Pogosti: glavobol, encefalopatija

 

 

 

Občasni: zaspanost, krči

 

 

Bolezni prebavil

Zelo pogosti: bruhanje, slabost, driska

 

Pogosti: bolečine v trebuhu, ustni zadah, dispepsija,

 

gastroenteritis

 

 

 

Občasni: gastrointestinalne razjede

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

Pogosti: nenormalen vonj kože, izpuščaj

 

Občasni: spremembe barve las, kožne strije, nežna

 

koža, ki se zlahka poškoduje (moluskoidni

 

psevdotumor na komolcih)

Bolezni mišično-skeletnega sistema

Občasni: hiperekstenzija sklepov, bolečine v

in vezivnega tkiva

spodnjih udih, genu valgum, osteopenija,

 

kompresijska fraktura, skolioza

Bolezni sečil

Občasni: nefrotski sindrom

Splošne težave in spremembe na

Zelo pogosti: letargija, pireksija

mestu aplikacije

 

Pogosti: oslabelost

 

Preiskave

Pogosti: nenormalni testi delovanja jeter

Opis izbranih neželenih učinkov

Izkušnje iz kliničnih študij z zdravilom PROCYSBI

V kliničnih študijah, v katerih so primerjali zdravilo PROCYSBI s cisteaminijevim bitartratom s takojšnjim sproščanjem, so pri tretjini bolnikov opazili zelo pogoste bolezni prebavil (navzea, bruhanje, bolečine v trebuhu). Zabeležili so tudi pogoste bolezni živčevja (glavobol, somnolenca in letargija) ter pogoste splošne težave (astenija).

Izkušnje s cisteaminijevim bitartratom s takojšnjim sproščanjem v obdobju trženja

Pri uporabi cisteaminijevega bitartrata s takojšnjim sproščanjem so poročali o benigni intrakranialni hipertenziji (cerebralnem psevdotumorju) s papiloedemom; kožnih lezijah, moluskoidnih psevdotumorjih, kožnih strijah, nežni koži, ki se zlahka poškoduje; hiperekstenziji sklepov, bolečinah v spodnjih udih, deformaciji genu valgum, osteopeniji, kompresijski frakturi in skoliozi (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o dveh primerih nefrotskega sindroma, ki se je pojavil v 6 mesecih po začetku zdravljenja in se je po prekinitvi zdravljenja postopoma izboljšal. S histološko preiskavo je bil v enem primeru ugotovljen glomerulonefritis presajene ledvice, v drugem pa intersticijski nefritis, ki je bil posledica preobčutljivosti.

Pri otrocih, kronično zdravljenih z velikimi odmerki različnih oblik cisteamina (cisteaminijev klorhidrat ali cistamin ali cisteaminijev bitartrat), večinoma večjimi od maksimalnega odmerka 1,95 g/m2/dan, so poročali o nekaj primerih sindroma, podobnega Ehlers-Danlosovemu, na komolcih. V nekaterih primerih so bile te kožne lezije povezane s kožnimi strijami in lezijami kosti, ki so jih najprej opazili pri rentgenskem slikanju. Kostne bolezni, o katerih so poročali, so bile genu valgum, bolečine v spodnjih udih in hiperekstenzija sklepov, osteopenija, kompresijske frakture in skolioza. V tistih nekaj primerih, pri katerih so opravili histopatološko preiskavo kože, so rezultati kazali na angioendoteliomatozo. En bolnik je pozneje umrl zaradi akutne možganske ishemije z izrazito vaskulopatijo. Pri nekaterih bolnikih so se kožne lezije na komolcih po zmanjšanju odmerka cisteamina s takojšnjim sproščanjem izboljšale (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Preveliko odmerjanje cisteamina lahko povzroči progresivno letargijo.

Če pride do prevelikega odmerjanja, je treba uvesti ustrezno respiratorno in kardiovaskularno podporno zdravljenje. Specifično protisredstvo ni znano. Ni znano, ali se cisteamin odstrani s hemodializo.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za bolezni prebavil in presnove, oznaka ATC: A16AA04.

Cisteamin je najpreprostejši stabilni aminotiol ter produkt razgradnje aminokisline cisteina. Znotraj lizosomov sodeluje v reakciji izmenjave tiola in disulfida, pri kateri se cistin pretvori v cistein in mešani disulfid cisteina ter cisteamina, ki lahko zapustita lizosom pri bolnikih s cistinozo.

Pri zdravih posameznikih je koncentracija cistina v belih krvnih celicah < 0,2, pri osebah, heterozigotnih za cistinozo, pa je običajno nižja od 1 nmol hemicistina/mg beljakovin. Posamezniki s cistinozo imajo vrednosti cistina v belih krvnih celicah višje od 2 nmol hemicistina/mg beljakovin.

Pri teh bolnikih je treba spremljati vrednosti cistina v belih krvnih celicah, da se določi ustrezen odmerek, pri čemer se koncentracija izmeri 30 minut po zaužitju zdravila PROCYSBI.

V ključni randomizirani navzkrižni farmakokinetični in farmakodinamični študiji 3. faze (ki je bila hkrati sploh prva randomizirana študija s cisteaminijevim bitartratom s takojšnjim sproščanjem) so ugotovili, da so se pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo PROCYSBI vsakih 12 ur (Q12H), v stanju dinamičnega ravnovesja vrednosti cistina v belih krvnih celicah zniževale podobno kot vrednosti cisteaminijevega bitartrata s takojšnjim sproščanjem, ki se daje na 6 ur (Q6H). Randomizirali so triinštirideset (43) bolnikov; sedemindvajset (27) otrok (starih od 6 do 12 let), petnajst (15) mladostnikov (starih od 12 do 21 let) in enega (1) odraslega s cistinozo in nativno ledvično funkcijo glede na ocenjeno vrednost GFR

(popravljeno glede na površino telesa) > 30 ml/minuto/1,73 m2. Od teh triinštiridesetih (43) bolnikov sta dva (2) posameznika, brat in sestra, na koncu prvega obdobja navzkrižnega preskušanja prekinila zdravljenje zaradi predhodno načrtovane operacije enega (1) od njiju; študijo je dokončalo enainštirideset (41) bolnikov. Dva (2) bolnika so izključili iz analize po protokolu, ker so se njune vrednosti cistina v belih krvnih celicah med zdravljenjem s cisteaminom s takojšnjim sproščanjem zvišale nad

2 nmol hemicistina/mg beljakovin. V končno primarno analizo učinkovitosti po protokolu so vključili devetintrideset (39) bolnikov.

Populacija po protokolu (Per Protocol – PP, N = 39)

 

Cisteaminijev bitartrat

PROCYSBI

 

s takojšnjim sproščanjem

 

 

Vrednost cistina v belih krvnih celicah

 

 

(povprečje najmanjših kvadratov ± SN) v

0,44 ± 0,05

0,51 ± 0,05

nmol hemicistina/mg beljakovin

 

 

Učinek zdravljenja

 

 

(povprečje najmanjših kvadratov ± SN;

0,08 ± 0,03; 0,01 do 0,15; < 0,0001

95,8-odstotni IZ; p-vrednost)

 

 

Populacija vseh bolnikov, ki jih je bilo mogoče ovrednotiti (ITT, N = 41)

 

Cisteaminijev bitartrat

PROCYSBI

 

s takojšnjim sproščanjem

 

 

Vrednost cistina v belih krvnih celicah

 

 

(povprečje najmanjših kvadratov ± SN) v

0,74 ± 0,14

0,53 ± 0,14

nmol hemicistina/mg beljakovin

 

 

Učinek zdravljenja

−0,21 ± 0,14; −0,48 do 0,06; < 0,001

(povprečje najmanjših kvadratov ± SN;

 

 

 

 

Populacija po protokolu (Per Protocol – PP, N = 39)

95,8-odstotni IZ; p-vrednost)

Štirideset od enainštiridesetih (40/41) bolnikov, ki so zaključili ključno študijo 3. faze, je nato sodelovalo v prospektivni študiji z zdravilom PROCYSBI, ki je bila odprta, dokler jim zdravila ni lahko predpisal njihov zdravnik. V tej študiji je bila koncentracija cistina v belih krvnih celicah v povprečju ves čas pod optimalnim nadzorom pri < 1 nmol hemicistina/mg beljakovin. Ocenjena hitrost glomerulne filtracije

(eGFR) je pri proučevani populaciji ves čas ostala enaka.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Relativna biološka uporabnost je v primerjavi s cisteaminom s takojšnjim sproščanjem približno

125-odstotna.

Hrana zmanjša absorpcijo zdravila PROCYSBI, če se jo zaužije 30 minut pred odmerkom (približno 35 % manjša izpostavljenost) ali 30 minut po odmerku zdravila (približno 16 oziroma 45 % manjša izpostavljenost pri celih oziroma odprtih kapsulah). Uživanje hrane dve uri po uporabi zdravila PROCYSBI ni vplivalo na njegovo absorpcijo.

Porazdelitev

In vitro se na beljakovine v plazmi, zlasti na albumin, veže približno 54 % cisteamina ne glede na to, ali so koncentracije zdravila v plazmi nad terapevtsko ravnijo.

Biotransformacija

Pri štirih bolnikih se je izločanje cisteamina v nespremenjeni obliki z urinom gibalo med 0,3 % in 1,7 % celotnega dnevnega odmerka; večina cisteamina se izloča v obliki sulfata.

Podatki in vitro kažejo, da se cisteaminijev bitartrat verjetno presnavlja z različnimi encimi CYP, vključno s CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 in CYP2E1. Encima CYP2A6 in CYP3A4 v eksperimentalnih pogojih nista sodelovala pri presnavljanju cisteaminijevega bitartrata.

Izločanje

Končni razpolovni čas cisteaminijevega bitartrata je približno 4 ure.

Cisteaminijev bitartrat in vitro ne zavira encimov CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 in CYP3A4.

In vitro: cisteaminijev bitartrat je substrat P-glikoproteina in OCT2, ni pa substrat BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 in OCT1. Cisteaminijev bitartrat ni zaviralec OAT1, OAT3 in OCT2.

Posebne skupine bolnikov

Farmakokinetike cisteaminijevega bitartrata pri posebnih skupinah bolnikov niso proučevali.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Objavljene so bile študije genotoksičnosti cisteamina, poročali so o pojavu kromosomskih aberacij pri gojenih vrstah evkariontskih celic, v posebnih študijah s cisteaminom Amesov test ni potrdil mutagenega

učinka, enako kot tudi test mikrojeder pri miših ni potrdil klastogenosti. Opravljen je bil bakterijski test povratnih mutacij (»Amesov test«) s cisteaminijevim bitartratom, ki se uporablja za zdravilo PROCYSBI, v katerem cisteaminijev bitartrat ni pokazal mutagenega učinka.

Študije reprodukcije so pokazale embriofetotoksične učinke (resorpcije in izgube po implantaciji) pri podganah v odmerku 100 mg/kg/dan in pri kuncih, ki so dobivali cisteamin v odmerku 50 mg/kg/dan.

Teratogene učinke so opazili pri podganah, ki so dobivale cisteamin v odmerkih 100 mg/kg/dan v obdobju organogeneze.

To pri podganah pomeni 0,6 g/m2/dan, kar je malo manj kot polovica priporočenega kliničnega vzdrževalnega odmerka cisteamina, tj. 1,3 g/m2/dan. Zmanjšanje plodnosti pri podganah so opazili pri 375 mg/kg/dan, tj. pri odmerku, pri katerem je prišlo do zastoja v porastu telesne mase. Pri tem odmerku sta se zmanjšala tudi prirastek telesne mase in preživetje mladičev v obdobju laktacije. Veliki odmerki cisteamina zmanjšujejo sposobnost samic, da v obdobju laktacije prehranjujejo svoje mladiče. Enkratni odmerki zdravila pri živalih zavirajo izločanje prolaktina.

Cisteamin je pri novorojenih podganah povzročil nastanek sive mrene.

Veliki odmerki cisteamina, bodisi peroralni ali parenteralni, povzročajo razjede na dvanajstniku pri podganah in miših, ne pa tudi pri opicah. Eksperimentalno dajanje zdravila je pri mnogih vrstah živali povzročilo znižanje vrednosti somatostatina. Posledice tega za klinično uporabo zdravila niso znane.

Študij kancerogenosti z gastrorezistentnimi trdimi kapsulami cisteaminijevega bitartrata niso izvedli.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule

mikrokristalna celuloza

kopolimer metakrilne kisline in etilakrilata hipromeloza

smukec trietilcitrat natrijev lavrilsulfat

Ovojnica kapsule

želatina

titanov dioksid (E171) indigotin (E132)

Črnilo za tisk

šelak povidon

titanov dioksid (E171)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

18 mesecev

Rok uporabnosti po odprtju: 30 dni.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Pred odprtjem hranite v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zmrzujte.

Po odprtju hranite pri temperaturi do 25 °C.

Vsebnik mora biti tesno zaprt za zagotovitev zaščite pred svetlobo in vlago.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

400 ml bela plastenka iz polietilena visoke gostote, ki vsebuje 250 kapsul, skupaj z enim sušilnim valjčkom 2 v 1 in dvema valjčkoma za absorpcijo kisika, ter ima polipropilenski zamašek, varen za otroke.

Vsaka plastenka vsebuje tri plastične valjčke, ki zagotavljajo dodatno zaščito pred vlago in zrakom. Med uporabo naj vsi trije valjčki ostanejo v posamezni plastenki. Po uporabi lahko valjčke odvržete skupaj s plastenko.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Nizozemska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/13/861/002

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 06. september 2013

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept