Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Qtern (saxagliptin / dapagliflozin propanediol...) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - A10BD21

Updated on site: 09-Oct-2017

Ime zdravilaQtern
ATC kodaA10BD21
Substancasaxagliptin / dapagliflozin propanediol monohydrate
ProizvajalecAstra Zeneca AB

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Qtern 5 mg/10 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje saksagliptinijev klorid v količini, ki ustreza 5 mg saksagliptina, in dapagliflozin- propandiolmonohidrat v količini, ki ustreza 10 mg dapagliflozina.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje 40 mg laktoze (v obliki brezvodne laktoze).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

Svetlorjave do rjave bikonveksne 0,8 cm velike okrogle filmsko obložene tablete, ki imajo z modrim črnilom na eni strani natisnjeno oznako "5/10" in na drugi strani oznako "1122".

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Qtern (fiksna kombinacija saksagliptina in dapagliflozina) je indicirano pri odraslih, starih 18 let ali več, s sladkorno boleznijo tipa 2:

-za izboljšanje urejenosti glikemije, če metformin in/ali sulfonilsečnina (SS) ter ena od posameznih učinkovin v zdravilu Qtern ne zagotovijo ustrezne urejenosti glikemije,

-v primeru, da se bolnik že zdravi s prosto kombinacijo dapagliflozina in saksagliptina.

(Glejte poglavja 4.2, 4.4, 4.5 in 5.1 za podatke, ki so na voljo o raziskanih kombinacijah.)

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je ena tableta s 5 mg saksagliptina in 10 mg dapagliflozina enkrat na dan (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic

Zdravilo Qtern se lahko uporablja pri bolnikih z blago okvaro ledvic.

Tega zdravila se ne sme uporabljati pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 60 ml/min ali ocenjena hitrost glomerularne filtracije [eGFR - estimated glomerular filtration rate] < 60 ml/min/1,73 m2, glejte poglavja 4.4, 4.8, 5.1 in 5.2). Prav tako se ga ne sme uporabljati pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic (glejte poglavja 4.4, 4.8, in 5.2).

Okvara jeter

To zdravilo se lahko uporablja pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter. Bolnike z zmerno okvaro jeter je treba oceniti pred uvedbo zdravila in jih ocenjevati tudi med zdravljenjem.

Tega zdravila ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.4).

Starejši

Omejitev za uporabo samo glede na starost ni. Vendar pa je treba pri starejših bolnikih (≥ 65 let) upoštevati delovanje ledvic in tveganje za zmanjšanje volumna. Na podlagi zelo skromnih izkušenj pri bolnikih, starih 75 let ali več, zdravila Qtern v tej populaciji ni priporočljivo uvesti (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost tega zdravila pri otrocih in mladostnikih v starosti od 0 do < 18 let še nista ugotovljeni. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Qtern se jemlje peroralno, enkrat na dan, kadar koli tekom dneva, s hrano ali brez nje. Tablete je treba zaužiti cele.

Če bolnik odmerek izpusti in je do naslednjega odmerka ≥ 12 ur, naj odmerek vzame. Če odmerek izpusti in je do naslednjega odmerka < 12 ur, mora izpuščeni odmerek preskočiti; nato naj vzame naslednji odmerek ob običajnem času.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilni učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, ali anamneza resne preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaktično reakcijo, anafilaktičnim šokom ali angioedemom, na kateri koli zaviralec dipeptidilpeptidaze-4 (DPP-4) ali kateri koli zaviralec natrij-glukoznega soprenašalca 2 (SGLT2 – sodium-glucose co-transporter 2) (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 6.1).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Zdravila Qtern se ne sme uporabljati pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1. Prav tako se ga ne sme uporabljati za zdravljenje diabetične ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Uporaba zaviralcev DPP-4 je bila povezana s tveganjem za akutni pankreatitis. Bolnike je treba seznaniti z značilnim simptomom akutnega pankreatitisa: dolgotrajno, hudo bolečino v trebuhu. V primeru suma na pankreatitis je treba prenehati uporabljati to zdravilo; če je akutni pankreatitis potrjen, se ga ne sme ponovno uvesti. Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki imajo v anamnezi pankreatitis.

Med obdobjem trženja saksagliptina so spontano poročali o neželenem učinku akutnem pankreatitisu.

Spremljanje delovanja ledvic

Učinkovitost dapagliflozina je odvisna od delovanja ledvic: pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je učinkovitost manjša, pri bolnikih s hudo okvaro ledvic pa je zdravilo verjetno neučinkovito (glejte poglavje 4.2). Med bolniki z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina < 60 ml/min ali

eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) je v primerjavi s placebom večji delež bolnikov, zdravljenih z dapagliflozinom, imel neželene učinke zvišanja količine kreatinina, fosforja, paratiroidnega hormona (PTH) in hipotenzijo. Zdravila Qtern se ne sme uporabljati pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 60 ml/min ali eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). To zdravilo ni bilo raziskano pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min ali eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) in bolnikih s končno odpovedjo ledvic.

Priporočljivo je redno spremljanje delovanja ledvic kot sledi:

Pred uvedbo tega zdravila in vsaj enkrat na leto po uvedbi (glejte poglavja 4.2, 4.8, 5.1 in 5.2).

Pred uvedbo sočasnih zdravil, ki lahko zmanjšajo delovanje ledvic, in redno po uvedbi takšnih zdravil.

Pri bolnikih, pri katerih se delovanje ledvic približuje zmerni okvari ledvic, vsaj 2- do 4-krat na

leto. Če se delovanje ledvic zmanjša pod očistek kreatinina < 60 ml/min ali eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, je treba zdravljenje z zdravilom Qtern prekiniti.

Uporaba pri bolnikih s tveganjem za zmanjšanje volumna, hipotenzijo in/ali neravnovesje elektrolitov Zaradi mehanizma delovanja dapagliflozina zdravilo Qtern poveča diurezo. To je povezano z zmernim znižanjem krvnega tlaka (glejte poglavje 5.1), ki je lahko izrazitejše pri bolnikih z zelo visoko koncentracijo glukoze v krvi.

Tega zdravila ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih s tveganjem za zmanjšanje volumna (npr. pri bolnikih, ki prejemajo diuretike zanke) (glejte poglavje 4.5) in bolnikih, ki imajo zmanjšan volumen, npr. zaradi akutne bolezni (kakršne so akutne bolezni prebavil z navzeo, bruhanjem ali drisko).

Previdnost je potrebna pri bolnikih, za katere bi z dapagliflozinom povzročen padec krvnega tlaka lahko pomenil tveganje, npr. pri bolnikih z znano srčno-žilno boleznijo, bolnikih, ki se zdravijo z antihipertenzivi in imajo hipotenzijo v anamnezi ali pri starejših bolnikih.

Če se med zdravljenjem z zdravilom Qtern pojavijo bolezni, ki lahko povzročijo zmanjšanje volumna, je bolnikom priporočljivo skrbno kontrolirati volumsko stanje (npr. s kliničnim pregledom, meritvami krvnega tlaka, laboratorijskimi preiskavami, vključno s hematokritom). Če se pri bolniku pojavi zmanjšanje volumna, pride v poštev začasna prekinitev zdravljenja s tem zdravilom, dokler zmanjšanje ni odpravljeno (glejte poglavje 4.8).

Uporaba pri bolnikih z okvaro jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter je izkušenj iz kliničnih preskušanj malo. Izpostavljenost dapagliflozinu in saksagliptinu je pri bolnikih s hudo okvaro jeter večja (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Zdravilo Qtern se lahko uporablja pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter. Bolnike z zmerno okvaro jeter je treba oceniti pred uvedbo zdravila in jih ocenjevati tudi med zdravljenjem. Uporaba tega zdravila ni priporočljiva pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.2).

Diabetična ketoacidoza

V kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja so bili pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci SGLT2 (vključno z dapagliflozinom), opisani redki primeri diabetične ketoacidoze (DKA), med njimi tudi smrtno nevarni. V številnih primerih je bila klinična slika te motnje neznačilna in koncentracija glukoze v krvi je bila le zmerno zvišana, pod 14 mmol/l (250 mg/dl). Ali je verjetnost za DKA med uporabo večjih odmerkov dapagliflozina večja, ni znano.

Če se pojavijo nespecifični simptomi, npr. navzea, bruhanje, anoreksija, bolečine v trebuhu, prekomerna žeja, težko dihanje, zmedenost, neobičajna utrujenost ali zaspanost, je treba upoštevati možnost, da gre za diabetično ketoacidozo. Če se pojavijo ti simptomi, je treba takoj preveriti, ali gre za ketoacidozo, in sicer ne glede na koncentracijo glukoze v krvi.

V primeru suma na DKA ali potrjene DKA je treba zdravljenje z zdravilom Qtern takoj prekiniti.

Zdravljenje je treba prekiniti pri bolnikih, sprejetih v bolnišnico zaradi večjega kirurškega posega ali akutne resne bolezni. V obeh primerih je mogoče dapagliflozin znova uvesti, ko se bolnikovo stanje stabilizira.

Pred uvedbo zdravila Qtern je treba v bolnikovi anamnezi oceniti dejavnike, ki bi lahko povečali nagnjenost h ketoacidozi.

Med bolniki s potencialno večjim tveganjem za DKA so bolniki z majhno funkcijsko rezervo celic beta (npr. bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 z nizko vrednostjo C-peptida ali latentno avtoimunsko

sladkorno boleznijo odraslih (LADA - latent autoimmune diabetes in adults) ali bolniki z anamnezo pankreatitisa), bolniki z boleznimi, ki zmanjšajo uživanje hrane ali povzročijo hudo dehidracijo, bolniki po zmanjšanju odmerka insulina in bolniki s povečano potrebo po insulinu zaradi akutne bolezni, kirurškega posega ali zlorabe alkohola. Pri takšnih bolnikih je treba zaviralce SGLT2 uporabljati previdno.

Bolnikom, ki se jim je kdaj med zdravljenjem z zaviralcem SGLT2 pojavila DKA, zaviralca SGLT2 ni priporočljivo znova uvesti, razen če je ugotovljen in odpravljen kakšen drug nedvomen sprožilni dejavnik.

Varnost in učinkovitost dapagliflozina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 nista ugotovljeni in zdravila Qtern se ne sme uporabljati za zdravljenje takšnih bolnikov. Maloštevilni podatki iz kliničnih preskušanj kažejo, da je DKA pri zdravljenju bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1 z zaviralci SGLT2 pogosta.

Preobčutljivostne reakcije

Zdravila Qtern se ne sme uporabljati pri bolnikih, ki so imeli resno preobčutljivostno reakcijo na kakšen zaviralec DPP-4 ali zaviralec SGLT2 (glejte poglavje 4.3).

Iz izkušenj iz obdobja trženja saksagliptina, vključno s spontanimi poročili in kliničnimi preskušanji, so glede uporabe saksagliptina poročali o naslednjih neželenih učinkih: resnih preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilaktično reakcijo, anafilaktičnim šokom in angioedemom. V primeru suma na resno preobčutljivostno reakcijo je treba zdravljenje z zdravilom Qtern prekiniti. Dogodek je treba oceniti in uvesti drugačno zdravljenje sladkorne bolezni (glejte poglavje 4.8).

Okužbe sečil

V kumulativnih podatkih o varnosti so o okužbah sečil pogosto poročali v 3 terapevtskih skupinah: po 52 tednih so o njih poročali pri 5,7 % bolnikov v skupini s kombinacijo saksagliptina, dapagliflozina in metformina, pri 7,3 % v skupini s kombinacijo saksagliptina in metformina in pri 5,9 % v skupini s kombinacijo dapagliflozina in metformina (glejte poglavje 4.8). Poleg tega so o okužbah sečil pogosto poročali v kliničnih programih saksagliptina in dapagliflozina

Urosepsa in pielonefritis

V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, ki so prejemali dapagliflozin in druge zaviralce SGLT2, poročali o resnih okužbah sečil, vključno z urosepso in pielonefritisom, ki so zahtevali sprejem v bolnišnico. Zdravljenje z zaviralci SGLT2 poveča tveganje za okužbe sečil. Bolnike z znaki in simptomi okužbe sečil je treba ovrednotiti in jih nemudoma zdraviti, če je to indicirano (glejte poglavje 4.8).

Starejši

Pri starejših bolnikih obstaja večja verjetnost za okvarjeno delovanje ledvic in lahko imajo večje tveganje za zmanjšanje volumna. Poleg tega je pri starejših bolnikih verjetneje, da prejemajo antihipertenzivna zdravila, ki lahko spremenijo delovanje ledvic in/ali povzročijo zmanjšanje volumna [npr. zaviralce angiotenzinske konvertaze (ACE) ali antagoniste receptorjev angiotenzina II tipa 1 (ARB - angiotensin II type 1 receptor blockers)]. Zato je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Qtern upoštevati delovanje ledvic in tveganje za zmanjšanje volumna. Glede nadzora delovanja ledvic veljajo za starejše bolnike enaka priporočila kot za vse bolnike (glejte poglavja 4.2, 4.4, 4.8 in 5.1).

Med bolniki, starimi ≥ 65 let, je imelo neželene učinke, povezane z zmanjšanjem volumna in okvaro ali odpovedjo ledvic, več bolnikov, zdravljenih z dapagliflozinom, kot bolnikov, ki so prejemali placebo (glejte poglavje 4.8). Najpogostejši neželeni učinek, povezan z delovanjem ledvic, je bilo zvišanje kreatinina v serumu; večinoma je bilo prehodno in reverzibilno (glejte poglavje 4.8).

Terapevtskih izkušenj z zdravilom Qtern pri bolnikih, starih 65 let ali več, je malo, pri bolnikih, starih 75 let ali več, pa zelo malo. Uvedba tega zdravila v tej populaciji (> 75 let) ni priporočljiva (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2).

Bolezni kože

V predkliničnih toksikoloških študijah saksagliptina so poročali o ulcerativnih in nekrotičnih kožnih spremembah na udih opic (glejte poglavje 5.3). V kliničnih preskušanjih saksagliptina niso opazili večje pojavnosti kožnih sprememb. V skupini zaviralcev DPP-4 je bil v obdobju trženja zdravila opisan izpuščaj. Izpuščaj je zabeležen tudi kot neželen učinek tega zdravila (glejte poglavje 4.8). Zato je v skladu z rutinsko oskrbo sladkornega bolnika priporočljivo spremljanje kožnih sprememb, kot so mehurji, razjede ali izpuščaj.

Srčno popuščanje

Izkušenj z dapagliflozinom v razredih I. in II. po NYHA je malo. Iz kliničnih preskušanj dapagliflozina ni izkušenj v razredih III. in IV. po NYHA. Izkušenj s saksagliptinom v razredih III. in IV. po NYHA je malo.

V preskušanju SAVOR so med bolniki, zdravljenimi s saksagliptinom, opažali majhen porast deleža sprejemov v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, toda vzročne povezave niso ugotovili (glejte poglavje 5.1). Dodatna analiza ni pokazala različnega vpliva med razredi po NYHA.

Zdravilo Qtern je treba uporabljati previdno pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za hospitalizacijo zaradi srčnega popuščanja, npr. pri bolnikih z anamnezo srčnega popuščanja ali z zmerno do hudo okvaro ledvic. Bolnike je treba seznaniti z značilnimi simptomi srčnega popuščanja in jim naročiti, naj o takšnih simptomih takoj poročajo.

Artralgija

V obdobju trženja so med uporabo zaviralcev DPP-4 poročali o bolečinah v sklepih, ki so lahko hude glejte poglavje 4.8). Bolnikom so simptomi po prenehanju jemanja zdravila izginili, nekaterim pa so se znova pojavili po ponovni uvedbi istega ali drugega zaviralca DPP-4. Simptomi se lahko pojavijo kmalu po uvedbi zdravila ali po daljšem obdobju zdravljenja. Če se pojavijo hude bolečine v sklepih, je treba pri vsakem bolniku posebej pretehtati, ali naj še naprej jemlje zdravilo.

Uporaba pri bolnikih, zdravljenih s pioglitazonom

Vzročna povezava med dapagliflozinom in rakom sečnega mehurja sicer ni verjetna (glejte poglavji 4.8 in 5.3), toda iz previdnosti zdravila Qtern ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s pioglitazonom. Razpoložljivi epidemiološki podatki za pioglitazon nakazujejo majhno povečanje tveganja za raka sečnega mehurja pri sladkornih bolnikih, zdravljenih s pioglitazonom.

Imunsko oslabeli bolniki

Saksagliptin v kliničnem programu ni bil raziskan pri imunsko oslabelih bolnikih, npr. bolnikih po presaditvi organa ali bolnikih s sindromom človeške imunske pomanjkljivosti. Profil učinkovitosti in varnosti zdravila Qtern pri teh bolnikih ni ugotovljen.

Zvišanje hematokrita

Med zdravljenjem z dapagliflozinom so opažali zvišanje hematokrita (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, ki že imajo zvišan hematokrit, je zato potrebna previdnost.

Uporaba z zdravili, ki povzročajo hipoglikemijo

Tako saksagliptin kot dapagliflozin lahko vsak zase povečata tveganje za hipoglikemijo, če sta uporabljena v kombinaciji s kakšnim insulinskim sekretagogom. Če je zdravilo Qtern uporabljeno v kombinaciji z insulinskim sekretagogom (sulfonilsečnino), je lahko potrebno zmanjšanje odmerka sulfonilsečnine, da bi zmanjšali tveganje za hipoglikemijo (glejte poglavje 4.8).

Laboratorijske preiskave urina

Zaradi mehanizma delovanja zdravila imajo bolniki, ki jemljejo zdravilo Qtern, pozitiven izvid testa za glukozo v urinu.

Uporaba z močnimi induktorji CYP3A4

Uporaba induktorjev CYP3A4, npr. karbamazepina, deksametazona, fenobarbitala, fenitoina ali

rifampicina, lahko zmanjša vpliv zdravila Qtern na znižanje glukoze v krvi. Če je zdravilo uporabljeno sočasno z močnim induktorjem CYP3A4/5, je treba oceniti urejenost glikemije (glejte poglavje 4.5).

Laktoza

Tablete vsebujejo brezvodno laktozo. Bolniki z redkimi prirojenimi motnjami, kot so galaktozna intoleranca, laponska oblika zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorbcija glukoze-galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Farmakodinamično medsebojno delovanje

Diuretiki

Dapagliflozin lahko poveča učinek tiazidnih diuretikov in diuretikov zanke in lahko poveča tveganje za dehidracijo in hipotenzijo (glejte poglavje 4.4).

Uporaba z zdravili, ki povzročajo hipoglikemijo

Če je zdravilo Qtern uporabljeno v kombinaciji z insulinskim sekretagogom (sulfonilsečnino), je lahko potrebno zmanjšanje odmerka sulfonilsečnine, da bi zmanjšali tveganje za hipoglikemijo (glejte poglavje 4.4).

Farmakokinetično medsebojno delovanje

Saksagliptin: Presnova saksagliptina poteka predvsem s citokromom P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Dapagliflozin: Presnova dapagliflozina poteka predvsem z glukuronidno konjugacijo z UDP-glukuronoziltransferazo 1A9 (UGT1A9).

Medsebojno delovanje z drugimi peroralnimi antidiabetiki ali zdravili za srce in ožilje Saksagliptin: Saksagliptin ni pomembno spremenil farmakokinetike dapagliflozina, metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, diltiazema ali simvastatina. Ta zdravila niso spremenila farmakokinetike saksagliptina ali njegovega glavnega presnovka.

Dapagliflozin: Dapagliflozin ni pomembno spremenil farmakokinetike saksagliptina, metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, vogliboze, hidroklorotiazida, bumetanida, valsartana ali simvastatina. Ta zdravila niso spremenila farmakokinetike dapagliflozina.

Vpliv drugih zdravil na saksagliptin ali dapagliflozin

Saksagliptin: Sočasna uporaba saksagliptina z zmernim zaviralcem CYP3A4/5 diltiazemom je zvišala Cmax saksagliptina za 63 % in njegovo AUC za 2,1-krat ter znižala Cmax aktivnega presnovka za 44 % in njegovo AUC za 34 %. Ti farmakokinetični učinki niso klinično pomembni in ne zahtevajo prilagoditve odmerka.

Sočasna uporaba saksagliptina z močnim zaviralcem CYP3A4/5 ketokonazolom je zvišala Cmax saksagliptina za 62 % in njegovo AUC za 2,5-krat ter je znižala Cmax aktivnega presnovka za 95 % in njegovo AUC za 88 %. Ti farmakokinetični učinki niso klinično pomembni in ne zahtevajo prilagoditve odmerka.

Sočasna uporaba saksagliptina z močnim induktorjem CYP3A4/5 rifampicinom je znižala Cmax saksagliptina za 53 % in njegovo AUC za 76 %. Rifampicin v odmernem intervalu ni vplival na izpostavljenost aktivnemu presnovku ali na zavrtje aktivnosti DPP-4 v plazmi (glejte poglavje 4.4).

Sočasna uporaba saksagliptina z drugimi induktorji CYP3A4/5 razen rifampicina (npr. s karbamazepinom, deksametazonom, fenobarbitalom in fenitoinom) ni raziskana; povzroči lahko znižanje koncentracije saksagliptina v plazmi in zvišanje koncentracije njegovega glavnega presnovka. Če je saksagliptin uporabljen skupaj s kakšnim močnim induktorjem CYP3A4/5, je treba urejenost glikemije skrbno ocenjevati.

Metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoksin, simvastatin, omeprazol, antacidi in famotidin v študijah pri zdravih osebah niso bistveno spremenili farmakokinetike saksagliptina in njegovega glavnega presnovka.

Dapagliflozin: Po sočasnem dajanju dapagliflozina in rifampicina (induktorja različnih aktivnih prenašalcev in encimov za presnovo zdravil) so zabeležili 22-odstotno zmanjšanje sistemske izpostavljenosti (AUC) dapagliflozinu, vendar brez klinično pomembnega vpliva na 24-urno izločanje glukoze v urinu. Odmerka ni potrebno prilagajati. Klinično pomembnega učinka med uporabo z drugimi induktorji (npr. karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom) ni pričakovati.

Po sočasni uporabi dapagliflozina in mefenaminske kisline (zaviralca UGT1A9), so zabeležili 55-odstotno povečanje sistemske izpostavljenosti dapagliflozinu, vendar brez klinično pomembnega učinka na 24-urno izločanje glukoze v urinu.

Vpliv saksagliptina ali dapagliflozina na druga zdravila

Saksagliptin: Saksagliptin ni pomembno spremenil farmakokinetike metformina, glibenklamida (substrat CYP2C9), pioglitazona [substrat CYP2C8 (pomembno) in CYP3A4 (manj pomembno)], digoksina (substrat P-gp), simvastatina (substrat CYP3A4), zdravilnih učinkovin v kombiniranih peroralnih kontraceptivih (etinilestradiola in norgestimata), diltiazema ali ketokonazola.

Dapagliflozin: V študijah medsebojnega delovanja pri zdravih osebah, večinoma z enkratnim odmerkom, dapagliflozin ni spremenil farmakokinetike metformina, pioglitazona [substrat CYP2C8 (pomembno) in CYP3A4 (manj pomembno)], sitagliptina, glimepirida (substrat CYP2C9), hidroklorotiazida, bumetanida, valsartana, digoksina (substrat P-gp) ali varfarina (S-varfarin, substrat CYP2C9) ali antikoagulantnih učinkov varfarina, merjenih z INR. Kombinacija enkratnega odmerka 20 mg dapagliflozina in simvastatina (substrat CYP3A4) je povzročila 19-odstotno zvišanje AUC simvastatina in 31 % zvišanje AUC simvastatinske kisline. Povečanje izpostavljenosti simvastatinu in simvastatinski kislini ne velja za klinično pomembno.

Druga medsebojna delovanja

Vplivi kajenja, prehrane, zdravil rastlinskega izvora in alkohola na farmakokinetiko saksagliptina, dapagliflozina ali tablet s fiksno kombinacijo niso bili raziskani.

Motenje preiskave z 1,5-anhidroglucitolom (1,5-AG)

Spremljanje urejenosti glikemije s preiskavo z določanjem ravni 1,5-anhidroglucitola (1,5-AG) v plazmi ni priporočeno, saj pri bolnikih, ki jemljejo zaviralce SGLT2, z merjenjem vrednosti 1,5-AG ni mogoče zanesljivo spremljati urejenosti glikemije. Pri teh bolnikih je treba za spremljanje urejenosti glikemije uporabljati druge metode.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi saksagliptina in dapagliflozina pri nosečnicah ni. Študije saksagliptina na živalih so pri velikih odmerkih pokazale toksične učinke na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Študije z dapagliflozinom pri podganah so pokazale toksičnost za razvijajoče se ledvice v obdobju, ki ustreza drugemu in tretjemu trimesečju nosečnosti pri človeku (glejte poglavje 5.3). Zato se zdravila Qtern med nosečnostjo ne sme uporabljati. Če bolnica zanosi, je treba prenehati zdravljenje z zdravilom Qtern.

Dojenje

Ni znano, ali se saksagliptin, dapagliflozin in/ali njuni presnovki pri človeku izločajo v materino mleko. Študije na živalih so pokazale izločanje saksagliptina in/ali njegovega presnovka v mleko. Farmakodinamični in toksikološki podatki za živali, ki so na voljo, kažejo na izločanje dapagliflozina oz. njegovih presnovkov v mleko ter farmakološke učinke pri dojenih mladičih (glejte poglavje 5.3). Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti. Zdravila Qtern se med obdobjem dojenja ne sme uporabljati.

Plodnost

Vpliv saksagliptina in dapagliflozina na plodnost pri človeku ni raziskan. Pri podganjih samcih in samicah dapagliflozin v nobenem testiranem odmerku ni vplival na plodnost. Pri podganjih samcih in samicah so učinke na plodnost opazili pri velikih odmerkih saksagliptina, ki so povzročili očitne znake toksičnosti (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Qtern nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. V primeru vožnje ali upravljanja strojev je treba upoštevati, da je bila v študijah kombinirane uporabe saksagliptina in dapagliflozina opisana omotica. Poleg tega je treba bolnike opozoriti na tveganje za hipoglikemijo, če je zdravilo uporabljeno v kombinaciji z drugimi antidiabetičnimi zdravili, za katera je znano, da povzročajo hipoglikemijo (npr. sulfonilsečnine).

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnih značilnosti kombinacije saksagliptina in dapagliflozina

Kombinacijo 5 mg saksagliptina in 10 mg dapagliflozina so pri 1169 odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 (SBT2) in glikemijo, neustrezno urejeno z metforminom, ocenili v treh randomiziranih, dvojno slepih, z zdravilno učinkovino/placebom nadzorovanih multicentričnih kliničnih preskušanjih 3. faze z vzporednimi skupinami, ki so trajala do 52 tednov (glejte poglavje 5.1). Kumulativna analiza varnosti je obsegala 3 terapevtske skupine: saksagliptin z dapagliflozinom in metforminom

(492 preiskovancev), saksagliptin z metforminom (336 preiskovancev) in dapagliflozin z metforminom (341 preiskovancev).Varnostne značilnosti kombinirane uporabe saksagliptina in dapagliflozina ter metformina so bile podobne neželenim učinkom, ugotovljenim za vsako posamezno od teh učinkovin.

Pojavnost hipoglikemije je bila v skupini, ki je prejemala kombinacijo saksagliptina z dapagliflozinom in metforminom, majhna (1,4 %). Zabeležili niso nobenih hudih hipoglikemij in noben bolnik ni zaradi hipoglikemije prenehal zdravljenja s tem zdravilom.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki zdravila Qtern so prikazani v preglednici 1 na podlagi povzetka podatkov iz kumulativnih varnostnih podatkov kliničnih preskušanj kombinacije saksagliptin/dapagliflozin. Neželeni učinki so našteti po organskem sistemu in pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni 1/1000 do < 1/100) in redki

(≥ 1/10.000 do < 1/1000).

Preglednica 1. Strnjen prikaz poročanih neželenih učinkov zdravila Qtern

Organski sistem

Zelo pogosti

PogostiA

ObčasniB

Redki

Infekcijske in

okužba zgornjih

okužba sečil2

glivična okužba

 

parazitske bolezni

dihal1

vulvovaginitis,

 

 

 

 

balanitis in sorodne

 

 

 

 

okužbe spolovil3,

 

 

 

 

gastroenteritisD

 

 

Bolezni imunskega

 

 

preobčutljivostne

anafilaktične

sistema

 

 

reakcijeC

reakcije,

 

 

 

 

vključno z

 

 

 

 

anafilaktičnim

 

 

 

 

šokomC

Presnovne in

hipoglikemijaD

dislipidemija4

zmanjšanje

diabetična

prehranske motnje

(med uporabo s

 

volumnaF, žeja

ketoacidozaC

 

SS)

 

 

 

Bolezni živčevja

 

glavobol, omotica

 

 

Bolezni prebavil

 

bolečine v trebuhuC,

zaprtost, suha usta,

 

 

 

driska, dispepsijaD,

pankreatitisC

 

 

 

gastritisD, navzeaC,

 

 

Organski sistem

Zelo pogosti

PogostiA

ObčasniB

Redki

 

 

bruhanjeD

 

 

Bolezni sečil

 

disurija, poliurijaD,5

nikturija, okvara

 

 

 

 

ledvicF

 

Bolezni kože in

 

izpuščaj6

dermatitisC,

angioedemC

podkožja

 

 

pruritusC,

 

 

 

 

urtikarijaC

 

Bolezni mišično-

 

artralgija, bolečina v

 

 

skeletnega sistema in

 

hrbtu, mialgijaD

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

 

Motnje reprodukcije

 

 

erektilna

 

in dojk

 

 

disfunkcija,

 

 

 

 

genitalni pruritus,

 

 

 

 

vulvovaginalni

 

 

 

 

pruritus

 

Splošne težave in

 

utrujenostD,

 

 

spremembe na mestu

 

periferni edemiD

 

 

aplikacije

 

 

 

 

Preiskave

 

zmanjšan ledvični

zvišanje kreatinina

 

 

 

očistek kreatininaF,

v krviF,

 

 

 

zvišanje

zvišanje sečnine v

 

 

 

hematokritaE

krvi, zmanjšanje

 

 

 

 

telesne mase

 

ANeželeni učinki, o katerih so poročali pri ≥ 2 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo saksagliptina in dapagliflozina v kumulativni analizi varnosti, ali so o njih poročali pri < 2 % v kumulativni analizi varnosti in so temeljili na podatkih o posameznih učinkovinah.

BPogostnosti vseh občasnih neželenih učinkov so temeljile na podatkih o posameznih učinkovinah.

CNeželeni učinki izvirajo iz podatkov o spremljanju med obdobjem trženja saksagliptina oz. dapagliflozina.

DNeželeni učinki, o katerih so poročali pri ≥ 2 % preiskovancev s katero koli od teh učinkovin in pri ≥ 1 % več kot s placebom, ne pa v kumulativni analizi.

EO vrednostih hematokrita > 55 % so poročali pri 1,3 % preiskovancev, zdravljenih z 10 mg dapagliflozina, in pri 0,4 % preiskovancev, ki so prejemali placebo.

FZa dogodke v programu dapagliflozina glejte ustrezna podpoglavja v nadaljevanju.

1Okužba zgornjih dihal vključuje naslednje prednostne izraze: nazofaringitis, gripa, okužba zgornjih dihal, faringitis, rinitis, sinuzitis, bakterijski faringitis, tonzilitis, akutni tonzilitis, laringitis, virusni faringitis in virusna okužba zgornjih dihal

2Okužba sečil obsega naslednje prednostne izraze: okužba sečil, okužba sečil z Escherichio, pielonefritis in prostatitis.

3Vulvovaginitis, balanitis in sorodne okužbe spolovil obsegajo naslednje prednostne izraze: vulvovaginalna glivična okužba, balanopostitis, glivična okužba spolovil, okužba nožnice in vulvovaginitis.

4Dislipidemija obsega naslednje prednostne izraze: dislipidemija, hiperlipidemija, hiperholesterolemija in hipertrigliceridemija.

5Poliurija vključuje naslednje prednostne izraze: poliurija in polakisurija.

6O izpuščaju so poročali med uporabo saksagliptina in dapagliflozina v obdobju trženja. Prednostni izrazi, poročani v kliničnih preskušanjih dapagliflozina, vključeni v zaporedju po pogostnosti: izpuščaj,

generaliziran izpuščaj, srbeč izpuščaj, makularen izpuščaj, makulo-papularen izpuščaj, pustularen izpuščaj, vezikularen izpuščaj in eritematozen izpuščaj.

SS = sulfonilsečnina

Opis izbranih neželenih učinkov

Hipoglikemija

Kombinacija saksagliptina/dapagliflozina: Pojavnost hipoglikemij je bila majhna, zabeležili so jih pri 1,4 % bolnikov v skupini s kombinacijo saksagliptina, dapagliflozina in metformina, 0,3 % v skupini s kombinacijo saksagliptina in metformina in 1,8 % v skupini s kombinacijo dapagliflozina in metformina. O primerih hude hipoglikemije niso poročali in noben bolnik ni prenehal uporabljati raziskovanega zdravila zaradi hipoglikemije (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Zmanjšanje volumna

Kombinacija saksagliptina/dapagliflozina: Učinki, povezani z zmanjšanjem volumna (hipotenzija, dehidracija in hipovolemija) so odražali neželene učinke dapagliflozina; poročali so jih pri 2 preiskovancih (0,4 %), ki sta prejemala kombinacijo saksagliptina, dapagliflozina in metformina (resen neželeni učinek sinkopa in neželeni učinek zmanjšano izločanje urina), in pri 3 preiskovancih (0,9 %), ki so prejemali kombinacijo dapagliflozina in metformina (2 primera neželenega učinka sinkopa in 1 neželeni učinek hipotenzija).

Učinki, povezani z zmanjšanim delovanjem ledvic

Kombinacija saksagliptina/dapagliflozina: V kumulativni analizi varnosti je bila pojavnost neželenih učinkov, povezanih z zmanjšanjem delovanja ledvic, 2,0 % pri prejemnikih kombinacije saksagliptina, dapagliflozina in metformina, 1,8 % pri prejemnikih kombinacije saksagliptina in metformina ter

0,6 % pri prejemnikih kombinacije dapagliflozina in metformina. Preiskovanci z neželenim učinkom okvare ledvic so imeli izhodiščno nižjo eGFR (61,8 ml/min/1,73 m2) kot celotna populacija

(93,6 ml/min/1,73 m2). Večina učinkov ni bila resnih; bili so blagi ali zmerni in so minili. Sprememba povprečnega eGFR od izhodišča do 24. tedna je bila -1,17 ml/min/1,73 m2 pri prejemnikih kombinacije saksagliptina, dapagliflozina in metformina, -0,46 ml/min/1,73 m2 pri prejemnikih kombinacije saksagliptina in metformina ter 0,81 ml/min/1,73 m2 pri prejemnikih kombinacije dapagliflozina in metformina.

Dapagliflozin: V kumulativni analizi 13 kratkotrajnih, s placebom kontroliranih študij so poročane izraze, ki so se nanašali na učinke, povezane z zmanjšanim delovanjem ledvic združili v skupino (npr. zmanjšan ledvični očistek kreatinina, okvara ledvic, zvišan kreatinin v krvi in zmanjšana hitrost glomerularne filtracije). Ta skupina učinkov je bila opisana pri 3,2 % bolnikov, ki so prejemali 10 mg dapagliflozina, in pri 1,8 % tistih, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic ali blago okvaro ledvic (izhodiščni eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2) so o neželenih učinkih, povezanih z zmanjšanim delovanjem ledvic, poročali pri 1,3 % prejemnikov 10 mg dapagliflozina in 0,8 % prejemnikov placeba. Pri bolnikih, ki so imeli izhodiščno eGFR ≥ 30 in < 60 ml/min/1,73 m2, so o teh učinkih poročali pri 18,5 % prejemnikov 10 mg dapagliflozina in 9,3 % prejemnikov placeba. Pri bolnikih, ki so imeli učinke, povezane z zmanjšanim delovanjem ledvic, so nadalje spremljali kreatinin v serumu in večina opaženih zvišanj kreatinina je bila ≤ 0,5 mg/dl od izhodišča. Zvišanja kreatinina so bila med stalnim zdravljenjem na splošno prehodna in po prenehanju zdravljenja reverzibilna.

Vulvovaginitis, balanitis in sorodne okužbe spolovil

Kombinacija saksagliptina/dapagliflozina: Poročani neželeni učinki vulvovaginitis, balanitis in sorodne okužbe spolovil v kumulativni analizi varnosti odražajo varnostne značilnosti dapagliflozina. O neželenem učinku okužbe spolovil so poročali pri 3,0 % prejemnikov kombinacije saksagliptina, dapagliflozina in metformina, pri 0,9 % prejemnikov kombinacije saksagliptina in metformina ter pri 5,9 % prejemnikov kombinacije dapagliflozina in metformina. O večini okužb spolovil so poročali pri ženskah (84 % preiskovancev z okužbo spolovil). Okužbe so bile blage ali zmerne, pojavile so se le enkrat in večina bolnikov je nadaljevala zdravljenje.

Okužbe sečil

Kombinacija saksagliptina/dapagliflozina: V kumulativni analizi varnosti so bile okužbe sečil uravnotežene med 3 terapevtskimi skupinami: o njih so poročali pri 5,7 % bolnikov v skupini s kombinacijo saksagliptina, dapagliflozina in metformina, 7,4 % v skupini s kombinacijo saksagliptina in metformina in 5,6 % v skupini s kombinacijo dapagliflozina in metformina. Pri enem prejemniku kombinacije saksagliptina, dapagliflozina in metformina se je kot resen neželeni učinek pojavil pielonefritis in bolnik je prekinil zdravljenje. O večini okužb sečil so poročali pri ženskah (81 % preiskovancev z okužbo sečil); okužbe so bile blage ali zmerne, pojavile so se le enkrat in večina bolnikov je nadaljevala zdravljenje.

Srčno-žilna varnost

Kombinacija saksagliptina/dapagliflozina: O tistih srčno-žilnih neželenih dogodkih, ki so bili ovrednoteni in potrjeni kot srčno-žilni dogodkih, so poročali pri skupaj 1,0 % prejemnikov kombinacije saksagliptina, dapagliflozina in metformina, pri 0,6 % prejemnikov kombinacije saksagliptina in metformina ter pri 0,9 % prejemnikov kombinacije dapagliflozina in metformina.

Malignomi

Kombinacija saksagliptina/dapagliflozina: O malignih in neopredeljenih novotvorbah so poročali pri 3 bolnikih, zajetih v kumulativnih podatkih o varnosti. Obsegale so novotvorbo želodca, raka trebušne slinavke z metastazami v jetrih in invaziven duktalen karcinom dojke v skupini, ki je prejemala saksagliptin, dapagliflozin in metformin. Glede na kratko latenco med prvo izpostavljenostjo zdravilu in diagnozo tumorja vzročna povezava z nobenim od specifičnih tumorjev ni verjetna.

Dapagliflozin: V kumulativni analizi 21 z aktivno učinkovino in placebom kontroliranih študij je bil celotni delež oseb z malignimi ali neopredeljenimi tumorji med bolniki, zdravljenimi z dapagliflozinom (1,50 %) in bolniki, zdravljenimi s placebom/primerjalnim zdravilom (1,50 %) podoben, pa tudi na živalih dobljeni podatki niso pokazali kancerogenosti ali mutagenosti (glejte poglavje 5.3). Pri obravnavi primerov tumorjev v različnih organskih sistemih je bilo relativno tveganje z dapagliflozinom večje od 1 za nekatere tumorje (sečnega mehurja, prostate, dojke) in manjše od 1 za druge (npr. krvi in limfatičnega sistema, jajčnikov, sečil), ne da bi bilo z dapagliflozinom povezano večje celokupno tveganje za tumorje. Povečanje/zmanjšanje tveganja ni bilo statistično značilno v katerem koli od organskih sistemov. Ker ni izsledkov o tumorjih v predkliničnih študijah in ker je latenca med prvo izpostavljenostjo zdravilu in diagnozo tumorja kratka, vzročna povezava ni verjetna. Številsko neravnovesje tumorjev dojke, sečnega mehurja in prostate je treba interpretirati previdno; dodatno jih bodo raziskali v študijah po odobritvi zdravila.

Laboratorijske preiskave Znižanje števila limfocitov

Saksagliptin: Kumulativno so v 5 s placebom kontroliranih študijah opažali majhno znižanje absolutnega števila limfocitov, približno 100 celic/mikroliter v primerjavi s placebom. Povprečno absolutno število limfocitov je ostalo med 102 tedna trajajočo vsakodnevno uporabo stabilno. To znižanje povprečnega absolutnega števila limfocitov ni bilo povezano s klinično pomembnimi neželenimi učinki.

Lipidi

Kombinacija saksagliptina/dapagliflozina: Podatki terapevtskih skupin s kombinacijo saksagliptina, dapagliflozina in metformina iz 3 preskušanj 3. faze so pokazali trend povprečnega odstotnega zvišanja od izhodišča (zaokroženo na najbližjo desetinko) pri celokupnem holesterolu (cel-h), (od 0,4 % do 3,8 %), h-LDL (od 2,1 % do 6,9 %) in h-HDL (od 2,3 % do 5,2 %), hkrati s povprečnim odstotnim znižanjem od izhodišča pri trigliceridih (od -3,0 % do -10,8 %).

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Kombinacija saksagliptina/dapagliflozina: Od 1169 zdravljenih bolnikov v kumulativnih podatkih o varnosti iz 3 kliničnih preskušanj je bilo 1007 bolnikov (86,1 %) starih < 65 let, 162 (13,9 %) ≥ 65 let in 9 (0,8 %) ≥ 75 let. Na splošno so bili najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, starih ≥ 65 let, podobni kot pri bolnikih, starih < 65 let. Terapevtskih izkušenj pri bolnikih, starih 65 let ali več, je malo, pri bolnikih, starih 75 let ali več pa zelo malo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Kombinacija saksagliptina/dapagliflozina: Informacij o prevelikem odmerjanju zdravila Qtern ni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti ustrezno podporno zdravljenje glede na bolnikovo klinično stanje. Saksagliptin in njegov glavni presnovek se odstranita s hemodializo (23 % odmerka v štirih urah). Odstranjevanje dapagliflozina s hemodializo ni raziskano.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje diabetesa, kombinacije peroralnih antidiabetikov. Oznaka ATC: A10BD21

Mehanizem delovanja zdravila Qtern

Zdravilo Qtern vsebuje saksagliptin in dapagliflozin, ki imata dopolnjujoča se mehanizma delovanja za izboljšanje urejenosti glikemije. Saksagliptin selektivno zavre dipeptidilpeptidazo-4 (DPP-4) in tako izboljša z glukozo posredovano izločanje insulina (inkretinski učinek). Dapagliflozin, selektiven zaviralec natrij-glukoznega soprenašalca 2 (SGLT2), v ledvicah zavre reabsorpcijo glukoze neodvisno od insulina. Delovanje obeh zdravil uravnava koncentracija glukoze v plazmi.

Mehanizem delovanja saksagliptina

Saksagliptin je zelo močan (Ki: 1,3 nM), selektiven, reverzibilen in kompetitiven zaviralec DPP-4, encima, odgovornega za razgradnjo inkretinskih hormonov. Posledica je od glukoze odvisno izločanje insulina in znižanje koncentracije glukoze v krvi na tešče in postprandialno.

Mehanizem delovanja dapagliflozina

Dapagliflozin je zelo močan (Ki: 0,55 nM), selektiven in reverzibilen zaviralec natrij-glukoznega soprenašalca 2 (SGLT2). Dapagliflozin prepreči reabsorpcijo filtrirane glukoze iz segmenta S1 ledvičnih tubulov in učinkovito zniža glukozo v krvi v odvisnosti od glukoze in neodvisno od insulina. Dapagliflozin izboljša koncentracijo glukoze v plazmi na tešče in postprandialno, ker zmanjša ledvično reabsorpcijo glukoze in tako povzroči izločanje glukoze v urinu. Večje izločanje glukoze v urinu zaradi zavrtja SGLT2 povzroči osmotsko diurezo in lahko zniža sistolični krvni tlak.

Farmakodinamični učinki

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je uporaba saksagliptina zavrla aktivnost encima DPP-4 med celotnim 24-urnim obdobjem. Saksagliptin zavre plazemsko aktivnost DPP-4 za vsaj 24 ur po peroralni uporabi zaradi svoje velike moči, velike afinitete in obsežne vezave na aktivno mesto. Po peroralni obremenitvi z glukozo je to povzročilo 2- do 3-kratno zvišanje koncentracije glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1 - glucagon-like peptide-1) in od glukoze odvisnega insulinotropnega polipeptida (GIP - glucose-dependent insulinotropic polypeptide) v obtoku, znižalo je koncentracijo glukagona in povečalo odzivnost celic beta, zaradi česar sta se zvišali koncentracija insulina in C-peptida. Porast insulina iz pankreatičnih celic beta in upad glukagona iz pankreatičnih celic alfa sta bila povezani z nižjo koncentracijo glukoze na tešče in manjšim porastom glukoze po peroralni obremenitvi z glukozo ali po obroku.

Glukuretični učinek dapagliflozina je opazen po prvem odmerku, je stalen v 24-urnem intervalu odmerjanja in se med obdobjem zdravljenja ohrani. Pri zdravih osebah in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 so po uporabi dapagliflozina opažali povečanje izločanja glukoze v urinu. Med 12-tedensko uporabo 10 mg dapagliflozina na dan se je pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 v urinu izločilo približno 70 g glukoze na dan (to ustreza 280 kcal/dan). Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so dobivali 10 mg dapagliflozina na dan do 2 leti, so ugotovili ohranjeno izločanje glukoze. Prehodno se je povečalo tudi izločanje sečne kisline v urinu (za 3 do 7 dni) in spremljalo ga je trajno znižanje koncentracije sečne kisline v serumu. Po 24 tednih je znižanje koncentracije sečne kisline v serumu segalo od -48,3 do -18,3 mikromolov/l (-0,87 do -0,33 mg/dl).

Klinična učinkovitost in varnost

Varnost in učinkovitost fiksne kombinacije 5 mg saksagliptina/10 mg dapagliflozina so proučili v treh randomiziranih, dvojno slepih, z aktivno učinkovino/placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih 3. faze pri 1169 odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2. Eno preskušanje, v katerem so saksagliptin in dapagliflozin sočasno dodali metforminu, je trajalo 24 tednov. Dve preskušanji dodatka zdravljenju – v njih so dodali ali dapagliflozin saksagliptinu in metforminu ali saksagliptin dapagliflozinu in metforminu – sta prav tako trajali 24 tednov, sledilo pa je 28-tedensko obdobje podaljšanega

zdravljenja. Varnostne značilnosti kombinirane uporabe saksagliptina in dapagliflozina v teh preskušanjih do 52 tednov so bile podobne varnostnim značilnostim posameznih učinkovin.

Urejenost glikemije

Sočasno zdravljenje s saksagliptinom in dapagliflozinom pri bolnikih, neustrezno urejenih z metforminom

To 24-tedensko randomizirano, dvojno slepo, z aktivno učinkovino kontrolirano preskušanje je zajelo skupaj 534 odraslih bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, ki glikemije niso imeli ustrezno urejene s samim metforminom (HbA1c ≥ 8 % in ≤ 12 %). Preskušanje je primerjalo kombinacijo saksagliptina in dapagliflozina, dodano metforminu, s saksagliptinom (zaviralec DPP-4) ali dapagliflozinom (zaviralec SGLT2), dodanem metforminu. Bolnike so randomizirali v eno od treh dvojno slepih terapevtskih skupin, tako da so prejemali 5 mg saksagliptina in 10 mg dapagliflozina, dodanih metforminu, ali 5 mg saksagliptina in placebo, dodana metforminu, ali 10 mg dapagliflozina in placebo, dodana metforminu.

Po 24 tednih je skupina, ki je prejemala saksagliptin in dapagliflozin, dosegla značilno večje znižanje HbA1c kot skupina zgolj s saksagliptinom ali skupina zgolj z dapagliflozinom (glejte preglednico 2).

Preglednica 2. HbA1c 24. teden v študiji, kontrolirani z zdravilno učinkovino, ki je primerjala kombinacijo saksagliptina in dapagliflozina, dodano metforminu, s saksagliptinom ali dapagliflozinom, dodanem metforminu

 

5 mg saksagliptina

 

 

 

+ 10 mg

5 mg

10 mg

Parameter učinkovitosti

dapagliflozina

saksagliptina

dapagliflozina

 

+ metformin

+ metformin

+ metformin

 

N = 1792

N = 1762

N = 1792

HbA1c (%) 24. teden1

 

 

 

 

 

 

 

Izhodišče (povprečje)

8,93

9,03

8,87

 

 

 

 

Sprememba od izhodišča

 

 

 

(prilagojeno povprečje3)

−1,47

−0,88

−1,20

(95 % interval zaupanja [IZ])

(−1,62, −1,31)

(−1,03, −0,72)

(−1,35, −1,04)

 

 

 

 

Razlika od saksagliptina +

 

 

 

metformina (prilagojeno povprečje3)

−0,594

 

 

(95 % IZ)

(−0,81, −0,37)

-

-

 

 

 

 

Razlika od dapagliflozina +

 

 

 

metformina (prilagojeno povprečje3)

−0,275

 

 

(95 % IZ)

(−0,48, −0,05)

-

-

1.LPM = longitudinalne ponovljene meritve (z uporabo vrednosti pred reševalnim ukrepanjem)

2.Randomizirani in zdravljeni bolniki z izhodiščno in vsaj še eno poizhodiščno meritvijo učinkovitosti.

3.Povprečje po metodi najmanjših kvadratov, prilagojeno za izhodiščno vrednost.

4.Vrednost p < 0,0001.

5.Vrednost p = 0,0166.

Večina bolnikov v tej študiji je imela izhodiščni HbA1c > 8 % (glejte preglednico 3). Kombinacija saksagliptina in dapagliflozina, dodana metforminu, je HbA1c dosledno znižala bolj (ne glede na izhodiščni HbA1c) kot saksagliptin ali dapagliflozin, dodana metforminu vsak zase. V ločeni vnaprej opredeljeni analizi podskupin so bila povprečna znižanja HbA1c od izhodišča na splošno večja pri bolnikih z višjimi izhodiščnimi vrednostmi HbA1c.

Preglednica 3. Analiza HbA1c v podskupinah randomiziranih bolnikov po 24 tednih glede na izhodiščni HbA1c

 

Prilagojena povprečna sprememba od izhodišča

 

glede na izhodiščni HbA1c

Zdravljenje

 

 

 

< 8,0 %

≥ 8 % do < 9,0 %

≥ 9,0 %

 

Saksagliptin + dapagliflozin +

 

 

 

metformin

 

 

 

Prilagojena povprečna

–0,80

–1,17

–2,03

sprememba od izhodišča

(n = 37)

(n =5 6)

(n = 65)

 

(95 % IZ)

(–1,12, –0,47)

(–1,44, –0,90)

(–2,27, –1,80)

 

 

 

 

Saksagliptin + metformin

 

 

 

Prilagojena povprečna

–0,69

–0,51

–1,32

sprememba od izhodišča

(n = 29)

(n = 51)

(n = 63)

 

(95 % IZ)

(–1,06, –0,33)

(–0,78, –0,25)

(–1,56, –1,09)

Dapagliflozin + metformin

 

 

 

Prilagojena povprečna

–0,45

–0,84

–1,87

sprememba od izhodišča

(n = 37)

(n = 52)

(n = 62)

 

(95 % IZ)

(–0,77, –0,13)

(–1,11, –0,57)

(–2,11, –1,63)

 

 

 

n = število bolnikov, ki niso imeli manjkajoče vrednosti izhodiščno in po 24 tednih.

Delež bolnikov, ki so dosegli HbA1c < 7 %

Enainštirideset celih štiri odstotka (41,4 %) (95 % IZ: 34,5, 48,2) bolnikov v skupini s kombinacijo saksagliptina in dapagliflozina je doseglo HbA1c manj kot 7 %; v skupini s saksagliptinom je bilo takšnih 18,3 % (95 % IZ: 13,0, 23,5) bolnikov in v skupini z dapagliflozinom 22,2 % (95 % IZ: 16,1, 28,3).

Dodatno zdravljenje z dapagliflozinom pri bolnikih, neustrezno urejenih s kombinacijo saksagliptina in metformina

24-tedenska randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija je primerjala zaporedno dodajanje 10 mg dapagliflozina kombinaciji 5 mg saksagliptina in metformina ter dodajanje placeba k 5 mg saksagliptina (zaviralec DPP-4) in metformina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in neustrezno urejeno glikemijo (HbA1c ≥ 7 % in ≤ 10,5 %). Tristodvajset (320) bolnikov so v enakem številu randomizirali ali na dapagliflozin, dodan saksagliptinu in metforminu, ali na placebo, dodan saksagliptinu in metforminu. Bolniki, ki so dokončali začetno 24-tedensko obdobje študije, so lahko vstopili v kontrolirano 28-tedensko dolgoročno podaljšanje študije (52 tednov).

Skupina, ki je dobila dapagliflozin, zaporedno dodan saksagliptinu in metforminu, je po 24 tednih dosegla statistično značilno (vrednost p < 0,0001) večje znižanje HbA1c kot skupina, ki je dobila placebo, zaporedno dodan saksagliptinu in metforminu (glejte preglednico 5). Učinek na HbA1c, opažen 24. teden, se je ohranil do 52. tedna.

Dodatno zdravljenje s saksagliptinom pri bolnikih, neustrezno urejenih s kombinacijo dapagliflozina in metformina

24-tedenska randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in neustrezno urejeno glikemijo (HbA1c ≥ 7 % in ≤ 10,5 %) z metforminom in dapagliflozinom samima, je primerjala zaporedno dodajanje 5 mg saksagliptina kombinaciji 10 mg dapagliflozina in metformina ter dodajanje placeba k 10 mg dapagliflozina in metforminu; 153 bolnikov je bilo randomiziranih na saksagliptin, dodan dapagliflozinu in metforminu, 162 bolnikov pa na placebo, dodan dapagliflozinu in metforminu. Bolniki, ki so dokončali začetno 24-tedensko obdobje študije, so lahko vstopili v kontrolirano 28-tedensko dolgoročno podaljšanje študije

(52 tednov). Varnostne značilnosti saksagliptina, dodanega dapagliflozinu in metforminu med

dolgoročnim obdobjem zdravljenja, so se skladale z značilnostmi, predhodno ugotovljenimi v študiji sočasnega zdravljenja ter opaženimi v 24-tedenskem obdobju te študije.

Skupina, ki je dobila saksagliptin, zaporedno dodan dapagliflozinu in metforminu, je po 24 tednih dosegla statistično značilno (vrednost p < 0,0001) večje znižanje HbA1c kot skupina, ki je dobila placebo, zaporedno dodan dapagliflozinu in metforminu (glejte preglednico 4). Učinek na HbA1c, opažen 24. teden, se je ohranil do 52. tedna.

Preglednica 4. Sprememba HbA1c od izhodišča po 24 tednih, izključujoč podatke po reševalnem ukrepanju, za randomizirane bolnike – študiji MB102129 in CV181168

 

Klinična preskušanja z zaporednim dodajanjem

 

 

 

 

 

 

 

Študija MB102129

 

Študija CV181168

 

 

 

 

 

 

 

10 mg

 

 

5 mg

 

Parameter

dapagliflozina,

 

 

saksagliptina,

 

učinkovitosti

dodanega

Placebo + 5 mg

 

dodanega

Placebo + 10 mg

 

kombinaciji 5 mg

 

kombinaciji 10 mg

 

saksagliptina in

saksagliptina +

 

dapagliflozina in

dapagliflozina +

 

metformina

metformin

 

metformina

metformin

 

(N = 160)

(N = 160)

 

(N = 153)

(N = 162)

HbA1c (%) 24. teden*

 

 

 

 

Izhodišče

8,24

8,16

7,95

7,85

(povprečje)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sprememba od

 

 

 

 

 

izhodišča

 

 

 

 

 

(prilagojeno

 

 

 

 

 

povprečje)

−0,82

−0,10

 

−0,51

−0,16

(95 % IZ)

(−0,96, 0,69)

(−0,24, 0,04)

 

(−0,63, −0,39)

(−0,28, −0,04)

 

 

 

 

 

 

Razlika v učinku

 

 

 

 

 

HbA1c

 

 

 

 

 

Prilagojeno

 

 

 

 

 

povprečje

−0,72

 

−0,35

(95 % IZ)

(−0,91, −0,53)

 

(−0,52, −0,18)

Vrednost p

< 0,0001

< 0,0001

LPM = longitudinalne ponovljene meritve (z uporabo vrednosti pred reševalnim ukrepanjem)

N je število randomiziranih in zdravljenih bolnikov, ki so imeli izhodiščno in vsaj še 1 poizhodiščno meritev učinkovitosti.

Povprečje po metodi najmanjših kvadratov, prilagojeno za izhodiščno vrednost.

saksa = saksagliptin, dapa = dapagliflozin, met = metformin.

Delež bolnikov, ki so dosegli HbA1c < 7 %

Delež bolnikov, ki so 24. teden dosegli HbA1c < 7,0 % v preskušanju, v katerem je bil dapagliflozin dodan saksagliptinu in metforminu, je bil večji v skupini s kombinacijo dapagliflozina, saksagliptina in metformina (38,0 %; 95 % IZ: 30,9-45,1) kot v skupini s kombinacijo placeba, saksagliptina in metformina (12,4 %; 95 % IZ: 7,0-17,9). Učinek na HbA1c, opažen 24. teden, se je ohranil do

52. tedna. Delež bolnikov, ki so dosegli HbA1c < 7,0 % do 24. tedna preskušanja dodatnega zdravljenja s saksagliptinom, dodanega kombinaciji dapagliflozina in metformina, je bil večji v skupini s kombinacijo saksagliptina, dapagliflozina in metformina (35,3 %; 95 % IZ: 28,2, 42,2) kot v skupini s kombinacijo placeba, dapagliflozina in metformina (23,1 %; 95 % IZ: 16,9, 29,3). Učinek na HbA1c, opažen 24. teden, se je ohranil do 52. tedna.

Telesna masa

V sočasni študiji je bila prilagojena povprečna sprememba telesne mase 24. teden v primerjavi z izhodiščem (izključujoč podatke po reševalnem ukrepanju) -2,05 kg (95 % IZ -2,52, -1,58) v skupini s kombinacijo 5 mg saksagliptina, 10 mg dapagliflozina in metformina in -2,39 kg (95 % IZ -

2,87, -1,91) v skupini z 10 mg dapagliflozina in metforminom; v skupini, ki je prejemala 5 mg saksagliptina in metformin, spremembe ni bilo (0,00 kg, 95 % IZ -0,48, 0,49).

Krvni tlak

Zdravljenje z zdravilom Qtern je spremenilo sistolični krvni tlak (KT) v primerjavi z izhodiščem v razponu od -1,3 do -2,2 mmHg in diastolični krvni tlak v razponu od -0,5 do -1,2 mmHg; to je posledica blagega diuretičnega učinka zdravila Qtern. Zmeren učinek na znižanje krvnega tlaka se je ohranil skozi čas in po 24 tednih je imelo v terapevtskih skupinah sistolični KT < 130 mmHg ali diastolični KT < 80 mmHg podobno število bolnikov.

Srčno-žilna varnost

Dapagliflozin: Izvedli so metaanalizo srčno-žilnih dogodkov v kliničnem programu. V kliničnem programu je izhodiščno imelo anamnezo srčno-žilne bolezni (izključujoč hipertenzijo) 34,4 % preiskovancev; hipertenzijo jih je imelo 67,9 %. Razmerje ogroženosti za dapagliflozin v primerjavi s primerjalno učinkovino je bilo 0,79 (95 % IZ: 0,58, 1,07); to kaže, da v tej analizi dapagliflozina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 ne spremlja večje srčno-žilno tveganje. Srčno-žilno smrt, miokardni infarkt in možgansko kap so zabeležili z razmerjem ogroženosti 0,77 (95 % IZ: 0,54, 1,10).

Študija SAVOR: ocena žilnih izidov, zabeleženih pri bolnikih s sladkorno boleznijo ob saksagliptinu - tromboliza pri miokardnem infarktu

Študija SAVOR je bila preskušanje srčno-žilnih izidov pri 16.492 bolnikih s HbA1c ≥ 6,5 % in < 12 % (12.959 z ugotovljeno srčno-žilno boleznijo in 3.533 takšnih, ki so imeli le več dejavnikov tveganja), randomiziranih na saksagliptin (n = 8.280) ali placebo (n = 8.212), dodan regionalnemu standardnemu zdravljenju glede HbA1c in srčno-žilnih dejavnikov tveganja. Populacija v študiji je zajela bolnike, stare ≥ 65 let (n = 8.561) in ≥ 75 let (n = 2.330), z normalnim delovanjem ledvic ali blago okvaro ledvic (n = 13.916) kot tudi z zmerno (n = 2.240) ali hudo (n = 336) okvaro ledvic.

Primarni opazovani dogodek varnosti (neinferiornosti) in učinkovitosti (superiornosti) je bil sestavljen opazovani dogodek, ki je obsegal čas do prvega pojava katerega od naslednjih hudih neželenih srčno-žilnih učinkov (MACE - major adverse cardiac events): srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali možganske kapi brez smrtnega izida.

Po povprečno 2-letnem spremljanju je preskušanje doseglo svoj primarni opazovani dogodek varnosti in je dokazalo, da saksagliptin, dodan trenutnemu osnovnemu zdravljenju, v primerjavi s placebom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 ne poveča srčno-žilnega tveganja.

Opažali niso nobene koristi glede MACE ali umrljivosti zaradi vseh vzrokov.

Delež enega elementa sekundarnega sestavljenega opazovanega dogodka, sprejemov v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja, je bil v skupini s saksagliptinom večji (3,5 %) kot v skupini s placebom (2,8 %); nominalna statistična značilnost je bila v korist placeba [razmerje ogroženosti = 1,27, (95 % IZ: 1,07, 1,51), p = 0,007]. Klinično pomembnih napovednih dejavnikov večjega relativnega tveganja ob zdravljenju s saksagliptinom ni bilo mogoče dokončno ugotoviti. Bolnike z večjim tveganjem za sprejem v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja je bilo mogoče (ne glede na prejeto zdravljenje) prepoznati po znanih dejavnikih tveganja za srčno popuščanje, npr. po izhodiščni anamnezi srčnega popuščanja ali okvarjenem delovanju ledvic. Vendar pa bolniki z izhodiščno anamnezo srčnega popuščanja ali okvaro delovanja ledvic, ki so prejemali saksagliptin, v primerjavi s placebom niso imeli večjega relativnega tveganja za primarni ali sekundarni sestavljeni opazovani dogodek ali za umrljivost zaradi vseh vzrokov.

Drug sekundarni opazovani dogodek, umrljivost zaradi vseh vzrokov, se je v skupini s saksagliptinom pojavil v 5,1 % in v skupini s placebom v 4,6 % (glejte preglednico 5). Srčno-žilne smrti so bile med

terapevtskima skupinama uravnotežene. Obstajalo je številsko neravnovesje smrti zaradi drugih vzrokov, kot so srčno-žilni, in sicer z več dogodki v skupini s saksagliptinom (1,8 %) kot v skupini s placebom (1,4 %) [razmerje ogroženosti 1,27, (95 % IZ: 1,00, 1,62), p = 0,051].

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Qtern za vse podskupine pediatrične populacije za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Kombinacija saksagliptina/dapagliflozina: Farmakokinetika saksagliptina in dapagliflozina se ni klinično pomembno spremenila, če sta bila uporabljena v obliki zdravila Qtern, v primerjavi s samostojnima odmerkoma saksagliptina in dapagliflozina.

V nadaljevanju so prikazane farmakokinetične lastnosti zdravila Qtern, razen kjer je navedeno, da prikazani podatki izvirajo iz uporabe saksagliptina ali dapagliflozina.

Po uporabi enkratnega odmerka na tešče pri zdravih preiskovancih je bila potrjena bioekvivalentnost tablet Qtern 5 mg/10 mg in posamezno uporabljenih tablet 5 mg saksagliptina in tablet 10 mg dapagliflozina. Farmakokinetika dapagliflozina, saksagliptina in njegovega glavnega presnovka je bila pri zdravih preiskovancih in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 podobna.

Uporaba zdravila Qtern z zelo mastnim obrokom zniža Cmax dapagliflozina za do 35 % in podaljša tmax za približno 1,5 ure, ne spremeni pa AUC v primerjavi s stanjem na tešče. Te spremembe ne veljajo za klinično pomembne. Vpliva hrane na saksagliptin niso opazili. Zdravilo Qtern se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Medsebojna delovanja z zdravili:

Kombinacija saksagliptina/dapagliflozina: Študij medsebojnega delovanja zdravila Qtern in drugih zdravil niso izvedli. Takšne študije so izvedli z njegovima posameznima učinkovinama.

Saksagliptin: V študijah in vitro saksagliptin in njegov glavni presnovek nista ne zavrla CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ali 3A4, ne inducirala CYP1A2, 2B6, 2C9 ali 3A4.

Dapagliflozin: V študijah in vitro dapagliflozin ni ne zavrl citokroma P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ne induciral CYP1A2, CYP2B6 ali CYP3A4. Zato ni pričakovati, da bi dapagliflozin spremenil presnovni očistek sočasno uporabljenih zdravil, ki jih presnavljajo ti encimi.

Absorpcija

Saksagliptin: Saksagliptin se je po peroralni uporabi na tešče hitro absorbiral; najvišjo koncentracijo v plazmi (Cmax) je dosegel v 2 urah, njegov glavni presnovek pa v 4 urah (tmax). Vrednosti Cmax in AUC saksagliptina in njegovega glavnega presnovka so naraščale sorazmerno s povečevanjem odmerka saksagliptina; to sorazmernost odmerku so opažali v odmerkih do 400 mg. Pri zdravih preiskovancih je bila po uporabi enega 5 mg odmerka saksagliptina povprečna AUC saksagliptina v plazmi 78 ng h/ml, njegovega glavnega presnovka pa 214 ng h/ml. Ustrezni vrednosti Cmax v plazmi

sta bili 24 ng/ml in 47 ng/ml. Intraindividualna koeficienta variacije Cmax in AUC saksagliptina sta bila manj kot 12 %.

Dapagliflozin: Dapagliflozin se po peroralni uporabi hitro in dobro absorbira. Najvišja koncentracija dapagliflozina v plazmi (Cmax) je bila po navadi dosežena v 2 urah po uporabi na tešče. Geometrična sredina Cmax in AUCτ dapagliflozina v stanju dinamičnega ravnovesja po odmerkih 10 mg enkrat na dan sta bili 158 ng/ml in 628 ng h/ml. Absolutna peroralna biološka uporabnost dapagliflozina po uporabi 10-mg odmerka je 78 %.

Porazdelitev

Saksagliptin: Vezava saksagliptina in njegovega glavnega presnovka na beljakovine v človeškem serumu je in vitro zanemarljiva. Zato ni pričakovati, da bi spremenjena koncentracija beljakovin v krvi pri različnih boleznih (npr. okvari ledvic ali jeter) spremenila odstranjevanje saksagliptina.

Volumen porazdelitve saksagliptina je bil 205 l.

Dapagliflozin: Dapagliflozin je približno 91 % vezan na beljakovine. Različne bolezni (npr. okvara ledvic ali jeter) niso spremenile vezave na beljakovine. Povprečni volumen porazdelitve dapagliflozina v stanju dinamičnega ravnovesja je bil 118 l.

Biotransformacija

Saksagliptin: Biotransformacija saksagliptina poteka predvsem preko citokroma P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Tudi glavni aktivni presnovek saksagliptina, 5-OH-saksagliptin, je selektiven, reverzibilen, kompetitiven zaviralec DPP-4, pol tako močan kot saksagliptin.

Dapagliflozin: Dapagliflozin se obsežno presnovi, predvsem z nastankom dapagliflozin-3-O- glukuronida, ki je neaktiven presnovek. Dapagliflozin-3-O-glukuronid in drugi presnovki ne znižujejo glukoze. Nastajanje dapagliflozin-3-O-glukuronida poteka z encimom UGT1A9, ki je prisoten v jetrih in ledvicah; presnova s sistemom CYP je pri človeku manj pomembna pot očistka.

Izločanje

Saksagliptin: Povprečni plazemski terminalni razpolovni čas (t1/2) saksagliptina je 2,5 ure in njegovega glavnega presnovka 3,1 ure, povprečni t1/2 plazemskega zavrtja DPP-4 pa je 26,9 ure. Saksagliptin se odstrani po ledvični in jetrni poti. Po enem 50-mg odmerku 14C-saksagliptina se je v urinu izločilo 24 % radioaktivnosti v obliki saksagliptina, 36 % v obliki njegovega aktivnega presnovka in 75 % celotne radioaktivnosti. Povprečni ledvični očistek saksagliptina (~230 ml/min) je bil večji od povprečne ocenjene hitrosti glomerularne filtracije (~120 ml/min); to kaže na določeno mero aktivnega ledvičnega izločanja.

Dapagliflozin: Po enkratnem peroralnem odmerku 10 mg dapagliflozina pri zdravih osebah je bil povprečni plazemski terminalni razpolovni čas (t1/2) dapagliflozina 12,9 ure. Povprečni skupni sistemski očistek intravensko uporabljenega dapagliflozina je bil 207 ml/min. Dapagliflozin in sorodni presnovki se izločijo predvsem v urinu, pri čemer je manj kot 2 % nespremenjenega dapagliflozina.

Linearnost

Saksagliptin: Cmax in AUC saksagliptina in njegovega glavnega presnovka so naraščale sorazmerno z odmerkom saksagliptina. Med večkratnim odmerjanjem enkrat na dan ni pri nobenem odmerku prišlo do upoštevanja vrednega kopičenja saksagliptina ali njegovega glavnega presnovka. Med 14-dnevno uporabo saksagliptina v odmerkih od 2,5 mg od 400 mg enkrat na dan niso ugotovili nobene odvisnosti očistka saksagliptina ali njegovega glavnega presnovka od odmerka ali od časa.

Dapagliflozin: Izpostavljenost dapagliflozinu se je v razponu odmerkov od 0,1 do 500 mg povečevala sorazmerno povečanju odmerka in njegova farmakokinetika se s časom med ponavljajočo se vsakodnevno uporabo v obdobju do 24 tednov ni spremenila.

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic

Saksagliptin: Po enkratnem odmerku saksagliptina pri bolnikih z blago, zmerno oziroma hudo okvaro ledvic (ali končno odpovedjo ledvic), opredeljeno glede na očistek kreatinina, je bila AUC saksagliptina 1,2-krat do 2,1-krat, oziroma 4,5-krat višja kot AUC pri osebah z normalnim delovanjem ledvic. Višje so bile tudi vrednosti AUC 5-OH-saksagliptina. Stopnja okvare ledvic ni vplivala na Cmax saksagliptina ali njegovega glavnega presnovka.

Dapagliflozin: V stanju dinamičnega ravnovesja (uporaba dapagliflozina 20 mg enkrat na dan 7 dni) so imeli bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 z blago okvaro ledvic za 32 %, tisti z zmerno okvaro za 60 % in tisti s hudo okvaro za 87 % (stopnja okvare je bila ugotovljena s plazemskim očistkom ioheksola) večjo povprečno sistemsko izpostavljenost dapagliflozinu kot bolniki s sladkorno boleznijo

tipa 2 in normalnim delovanjem ledvic. Štiriindvajseturno izločanje glukoze v urinu v stanju dinamičnega ravnovesja je bilo močno odvisno od delovanja ledvic: pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z normalnim delovanjem ledvic je bilo 85 g glukoze/dan, z blago okvaro ledvic 52 g/dan, z zmerno okvaro 18 g/dan in s hudo okvaro 11 g/dan. Vpliv hemodialize na izpostavljenost dapagliflozinu ni znan.

Okvara jeter

Saksagliptin: V primerjavi z zdravimi osebami je bila pri bolnikih z blago okvaro jeter (Child-Pugh razred A) izpostavljenost saksagliptinu 1,1-krat večja in izpostavljenost BMS-510849 (presnovek saksagliptina) 22 % manjša, z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh razred B) 1,4-krat večja oziroma 7 % manjša ter s hudo okvaro jeter (Child-Pugh razred C) 1,8-krat večja oziroma 33 % manjša.

Dapagliflozin: Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (Child-Pugh razreda A in B) je bila povprečna Cmax dapagliflozina do 12 % višja, njegova AUC pa do 36 % višja kot pri usklajenih zdravih primerjalnih osebah. Te razlike ne veljajo za klinično pomembne. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh razred C) je bila povprečna Cmax dapagliflozina 40 % višja in njegova AUC do 67 % višja kot pri usklajenih zdravih primerjalnih osebah.

Starejši

Saksagliptin: Starejši bolniki (65-80 let) so imeli AUC saksagliptina približno 60 % višjo kot mladi bolniki (18-40 let). To ne velja za klinično pomembno, zato odmerka saksagliptina samo zaradi starosti ni treba prilagoditi.

Dapagliflozin: Bolniki v starosti do 70 let zgolj zaradi starosti nimajo klinično pomembno večje izpostavljenosti. Vendar je mogoče pričakovati večjo izpostavljenost zaradi starostnega zmanjšanja delovanja ledvic. Za sklepanje o izpostavljenosti bolnikov, starejših od 70 let, ni dovolj podatkov.

Spol

Saksagliptin: Sistemska izpostavljenost saksagliptinu je bila pri ženskah približno 25 % večja. Med moškimi in ženskami niso opažali klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki saksagliptina.

Dapagliflozin: Ocenjeno je, da je povprečna AUCss dapagliflozina pri ženskah približno 22 % višja kot pri moških.

Rasa

Saksagliptin: Rasa ni bila statistično značilna sospremenljivka, kar zadeva navidezni očistek saksagliptina in njegovega presnovka.

Dapagliflozin: Sistemska izpostavljenost se med belo, črno in azijsko raso ni klinično pomembno razlikovala.

Telesna masa

Dapagliflozin: Izpostavljenost dapagliflozinu se s povečevanjem telesne mase zmanjšuje. Zato je lahko izpostavljenost pri bolnikih z majhno telesno maso nekoliko večja in pri bolnikih z veliko telesno maso nekoliko manjša. Vendar te razlike ne veljajo za klinično pomembne.

Saksagliptin: Vpliv telesne mase na izpostavljenost saksagliptinu je majhen in klinično ni pomemben. Ženske so imele približno 25 % večjo sistemsko izpostavljenost saksagliptinu; ta razlika ne velja za klinično pomembno.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinične študije na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, genotoksičnosti in kancerogenosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka ne pri saksagliptinu ne pri dapagliflozinu.

Pri opicah cynomolgus je saksagliptin povzročil reverzibilne kožne spremembe (kraste, razjede in nekrozo) na udih (rep, prsti, modnik in/ali nos). Raven brez učinka (NOEL – no effect level) za te

spremembe je 1-kratna človeška izpostavljenost saksagliptinu in 2-kratna človeška izpostavljenost njegovemu glavnemu presnovku, dosežena s priporočenim odmerkom za človeka 5 mg/dan. Klinični pomen kožnih sprememb ni znan in pri človeku kožnih sprememb niso opazili.

Pri vseh testiranih živalskih vrstah so ob izpostavljenostih, ki so se začele s 7-krat tolikšno izpostavljenostjo kot je dosežena s priporočenim odmerkom za človeka, opazili imunske spremembe: minimalno, neprogresivno limfatično hiperplazijo v vranici, bezgavkah in kostnem mozgu, brez neželenih posledic.

Saksagliptin je povzročil gastrointestinalne toksične učinke pri psih, vključno s krvavim ali mukoidnim blatom, in enteropatijo pri večjih odmerkih; NOEL je bila 4-kratnik človeške izpostavljenosti saksagliptinu in 2-kratnik človeške izpostavljenosti glavnemu presnovku, ki je dosežena s priporočenim odmerkom za človeka. Učinek na telesno maso mladičev je bil pri samicah opazen do 92. in pri samcih do 120. postnatalnega dneva.

Reprodukcijska in razvojna toksičnost

Saksagliptin vpliva na plodnost podganjih samcev in samic v velikih odmerkih, ki povzročijo očitne znake toksičnosti. Saksagliptin ni bil teratogen v nobenem odmerku, preizkušenem pri podganah ali kuncih. V velikih odmerkih je saksagliptin pri podganah zmanjšal osifikacijo (razvojna upočasnitev) medenice plodov in telesno maso plodov (v prisotnosti toksičnih učinkov pri samicah materah); NOEL je bila 303-kratnik človeške izpostavljenosti saksagliptinu in 30-kratnik človeške izpostavljenosti njegovemu glavnemu presnovku, dosežene s priporočenim odmerkom za človeka. Pri kuncih so bili učinki saksagliptina omejeni na manjše skeletne spremembe, opazne le pri maternalnih toksičnih odmerkih (NOEL 158-kratnik človeške izpostavljenosti saksagliptinu in 224-kratnik človeške izpostavljenosti njegovemu glavnemu presnovku, dosežene s priporočenim odmerkom za človeka). V študiji pre- in postnatalnega razvoja pri podganah je saksagliptin ob maternalnih toksičnih odmerkih povzročil zmanjšanje telesne mase mladičev; NOEL je bila 488-kratnik človeške izpostavljenosti saksagliptinu in 45-kratnik človeške izpostavljenosti njegovemu glavnemu presnovku, dosežene s priporočenim odmerkom za človeka). Učinek na telesno maso mladičev je bil pri samicah opazen do 92. in pri samcih do 120. postnatalnega dneva.

Neposredna uporaba dapagliflozina pri nedavno odstavljenih podganjih mladičih in posredna izpostavljenost med pozno brejostjo (to ustreza drugemu in tretjemu trimesečju nosečnosti glede na dozorevanje ledvic pri človeku) in obdobjem dojenja sta bili povezani z večjo pojavnostjo in/ali izrazitostjo razširitev ledvičnega meha in tubulov pri potomstvu.

V študiji na mladičih so po neposredni uporabi dapagliflozina pri mladih podganah od 21. do

90. postnatalnega dneva pri vseh ravneh odmerkov ugotovili razširitve ledvičnega meha in tubulov (s povečanjem mase ledvic in makroskopskim povečanjem ledvic, odvisnima od odmerka); izpostavljenost mladičev pri najmanjšem testiranem odmerku je bila ≥ 15-krat tolikšna, kot je z največjim priporočenim odmerkom pri človeku. Razširitve ledvičnega meha in tubulov, ugotovljene pri mladih živalih, med približno 1-mesečnim obdobjem okrevanja niso povsem izginile.

Dapagliflozin, je bil uporabljen pri podganjih samicah-materah od 6. do 21. postnatalnega dneva in mladiči so bili posredno izpostavljeni in utero ter med obdobjem dojenja. Večjo pojavnost ali izrazitost razširitve ledvičnega meha so opažali pri odraslem potomstvu obravnavanih samic-mater, vendar le pri največjem testiranem odmerku (pri katerem je bila izpostavljenost mater dapagliflozinu 1415-krat in mladičev 137-krat večja od izpostavljenosti človeka pri največjem priporočenem odmerku za človeka). Dodatni toksični učinki na razvoj so bili omejeni na z odmerkom povezana zmanjšanja telesne mase mladičev, zabeležili pa so jih le pri odmerkih ≥ 15 mg/kg/dan (izpostavljenost mladičev ≥ 29-krat večja od izpostavljenosti človeka pri največjem priporočenem odmerku za človeka). Maternalna toksičnost je bila opazna le pri največjem testiranem odmerku in je bila omejena na prehodna zmanjšanja telesne mase in uživanja hrane pri tem odmerku. NOAEL za pojav toksičnih učinkov je povezan s sistemsko izpostavljenostjo samice-matere, ki je 19-krat večja od vrednosti pri človeku med uporabo največjega priporočenega odmerka za človeka.

V študijah embrio-fetalnega razvoja pri kuncih dapagliflozin ni v nobenem od testiranih odmerkov povzročil ne maternalnih ne razvojnih toksičnih učinkov; največji testirani odmerek je ustrezal sistemski izpostavljenosti, 1191-krat večji od tiste pri največjem priporočenem odmerku za človeka). Pri podganah dapagliflozin ni bil ne embrioletalen ne teratogen pri izpostavljenostih, ki so bile do 1441-krat večje od vrednosti pri človeku med uporabo največjega priporočenega odmerka za človeka.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete

mikrokristalna celuloza (E460i) premreženi natrijev karmelozat (E468) brezvodna laktoza

magnezijev stearat (E470b) silicijev dioksid, dentalni (E551)

Filmska obloga polivinilalkohol (E1203) makrogol 3350

titanov dioksid (E171) smukec (E553b)

rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172)

Črnilo

šelak

indigotin (E132)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Posebna navodila za shranjevanje niso potrebna.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

PA/Alu/PVC-Alu pretisni omot

Velikosti pakiranj s 14, 28 in 98 filmsko obloženimi tabletami v koledarskih pretisnih omotih. Velikost pakiranj s 30 filmsko obloženimi tabletami v pretisnih omotih.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švedska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/16/1108/001 14 filmsko obloženih tablet

EU/1/16/1108/002 28 filmsko obloženih tablet

EU/1/16/1108/003 98 filmsko obloženih tablet

EU/1/16/1108/004 30 filmsko obloženih tablet

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 15/07/2016

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept